CZ244597A3 - Indolový derivát jako antagonista 5-HT receptoru - Google Patents

Indolový derivát jako antagonista 5-HT receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ244597A3
CZ244597A3 CZ972445A CZ244597A CZ244597A3 CZ 244597 A3 CZ244597 A3 CZ 244597A3 CZ 972445 A CZ972445 A CZ 972445A CZ 244597 A CZ244597 A CZ 244597A CZ 244597 A3 CZ244597 A3 CZ 244597A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxy
trifluoromethylindoline
pyrid
phenylcarbamoyl
pyridyl
Prior art date
Application number
CZ972445A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294097B6 (cs
Inventor
Laramie Mary Gaster
Paul Adrian Wyman
Keith Raymond Mulholland
David Thomas Davies
David Malcom Duckworth
Ian Thomson Forbes
Graham Elgin Jones
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9502052.5A external-priority patent/GB9502052D0/en
Priority claimed from GBGB9508327.5A external-priority patent/GB9508327D0/en
Priority claimed from GBGB9508967.8A external-priority patent/GB9508967D0/en
Priority claimed from GBGB9516845.6A external-priority patent/GB9516845D0/en
Priority claimed from GBGB9517542.8A external-priority patent/GB9517542D0/en
Priority claimed from GBGB9518574.0A external-priority patent/GB9518574D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of CZ244597A3 publication Critical patent/CZ244597A3/cs
Publication of CZ294097B6 publication Critical patent/CZ294097B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Indolový derivát jako antagonista 5-HT receptoru
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, které mají farmakologickou aktivitu, způsobu jejich přípravy, kompozic, které je obsahují, a jejich použití při léčení poruch centrálního nervového systému.
Dos avadn i s tav techn i ky
Spis WO 94/04533 (SmithKline Beecham plc.) popisuje deriváty indolu a indolinu, které jsou popsány jako látky, které mají aktivitu antagonisty receptoru 5HT2r·. Nyní byla objevena strukturálně odlišná třída sloučenin, u kterých bylo zjištěno, že také vykazují aktivitu antagonisty 5HT2.2. Jisté sloučeniny podle vynálezu také vykazují aktivitu antagonisty 5HT2b- Má se za to, že antagonisté receptoru 5HT22/2B mají potenciální využití při léčení poruch centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese, epilepsie, obsesivní nutkavé chování, migréna, Alzheimerova choroba, poruchy spánku, problémy s jídlem jako je anorexie a bulimie, záchvaty paniky, odnavykání závislosti na drogách, jako je kokain, ethanol, nikotin a benzodiazepiny, schizofrenie a také poruchy spojené s úrazem páteře a/nebo úrazy hlavy jako je hydrocefalus. U sloučenin podle vynálezu se také předpokládá, že mají použití při léčení určitých gastrointestinálních poruch, jako je IBS, stejně jako mikrovaskulárních chorob, jako je makulární edém a retinopathie.
• ··· • · · · ♦ * · · · · ···· · • · ···· ··· ··» ·· ·· ·* ít ii
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje jako první aspekt sloučeninu vzorce I
ve kterém
P1 a P~ jsou nezávisle fenyl, aromatický nebo částečně nasycený monocyklický nebo bicyklický heterocyklický kruh obsahující až tři heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry;
A je vazba, řetězec 1 až 5 atomů případně substituovaný alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku nebo je A případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující až tři heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry;
skupiny R1 a R3 jsou každá nezávisle na sobě vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovaný NR1_R13, alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, halogen, CF3, C2F5, NR12R13, CONR12R13, NR12COR13, S (0) pNR12R13, CHO, ocf3, SCF3, COR14, CH2OR14, CO2R14 nebo OR14, kde p je 1 nebo 2 a
R1, Rl3 a R14 jsou nezávisle vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituovaný aryl nebo případně
substituovaný aralkyl obsahující 1 až 6 atomů v alkylové části;
n a m jsou nezávisle na sobě 0, 1 nebo 2;
R? je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R’ je skupina vzorce i) (CR9R10)2
R8
(i) ve kterém
X a Y jsou oba dusík, jeden je dusík a druhý je uhlík nebo CR5 skupina nebo jeden je CR5 skupina a druhý je uhlík nebo CR' skupina;
skupiny Ro, R6, R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů v alkoxylové části, alkinyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylthioskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylthioskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, halogen, nitroskupina, OCF3, SCF3, «ι · » * » · 9 · · #· ·' « ft · « · • · · · ♦ * · · · « · · , · ··· « · · · · * ··· « · — 4 — · * ···· ··· ··· ·· ·* »» ·· ·*
SO2CF3, SO2F, formyl, alkanoyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, případně substituovaný fenyl nebo thienyl, NR13R13, CONR12R13 nebo CO2Ri4, kde R13, R13 a Ri4 mají stejný význam, jako je definován u R1; nebo
R6 a R7 tvoří část případně substituovaného pěti- nebo šestičlenného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu;
R'1 a Rlu jsou nezávisle vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo R4 je skupina vzorce ii)
ve které X a Y jsou oba dusík, jeden je dusík a druhý je CR5 skupina nebo X a Y jsou oba CR5 skupiny a R5, R6, R7 a Ra mají význam uvedený u vzorce I; a
R'1 je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
R4 je skupina vzorce iii)
(iií) ve které R6, R7, X a Y jsou definovány ve vzorci i) a
Z je O, S, CH2 nebo NR15, kde R15 je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a její sůl.
Alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku samotné nebo jako část jiných skupin mohou mít přímé nebo rozvětvené řetězce.
A je výhodně vazba nebo řetězec o 1 až 5 atomech případně substituovaný alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady takových řetězců zahrnují (CH2)PX nebo X(CH2)p, kde p je 1 až 4 a X je CO, O, S(O)X, kde x je 0 až 2, nebo A je NR, CONR, NRCO, NRCONR, CO, CH(OH), alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, CH=CH, CH=CF, CF=CF, O, S(O)X , kde x je 1 nebo 2, NR nebo NRSO2, kde R je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Výhodně je A vazba nebo skupina CH2O, OCH2 nebo O.
Výhodně je A případně substituovaná fenylová skupina nebo případně substituovaný 5- nebo β-členný heterocyklický kruh obsahující až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry. Výhodně je A thiazolyl, isothiazolyl, oxaz.olyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl nebo pyrazinyl. Nejvýhodněji je A thiazolyl. Případné substitueny, když A je fenyl nebo heterocyklická skupina, zahrnují ty skupiny, které jsou uvedeny výše jako R1 a Rž.
Močovinová část může být připojena na uhlík nebo jakýkoli vhodný dusíkový atom kruhu P2, výhodně je připojena na uhlíkový atom. Výhodné části, když kruhy P1 a P2 jsou 5-členné aromatické heterocyklické kruhy, zahrnují isothiazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl a triazolyl. Výhodné části, když kruhy P1 a P2 jsou 6-členné aromatické kruhy, zahrnují například pyridyl, pyrimidyl • · • 44
4«
4' 9
4 4 4 · • 4 O <0
4 · 4 • 4 44 nebo pyrazinyl. Případné substituenty pro skupiny P2 a P2 zahrnují ty skupiny, které jsou uvedeny výše jako R1 a R2.
Když je A vazba, P1 je výhodně fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl, výhodně fenyl nebo pyridyl, zvláště 3-pyridyl.
Když je A řetězec o 1 až 5 atomech, je P1 výhodně fenyl nebo pyridyl a P: je výhodně fenyl nebo pyridyl, zvláště 3-pyridyl.
Když je A případně substituovaná fenylová skupina nebo případně substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh, P1 je výhodně fenyl nebo pyridyl a P~ je výhodně fenyl nebo pyridyl, zvláště 3-pyridyl.
Výhodně je R1 vodík nebo methyl.
Výhodně je R2 vodík, halogen, methyl, CF3 nebo 0F3.
Výhodně je R2 vodík.
Výhodně je R4 skupina vzorce i) . Výhodně X a Y tvoří část fenylového kruhu, to znamená, že jeden z X nebo Y je uhlík a druhý je skupina CH, nebo jak X, tak Y jsou skupiny CH. Nej výhodněji je R4 skupina vzorce A:
(A) ve které
Rs a R7 jsou stejné, jako u vzorce i).
Výhodně jsou skupiny R6 a R7 nezávisle na sobě vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, například CF3 nebo C2F5, • 9 · · · · · · * < Μ • ··· t · · · · « ··· · «
-7 · ♦···· · · · / ··· ·· t· ♦· ·· «· alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů v alkoxylové části, alkinyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylthioskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylthioskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů uhlíku a alkylové části, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, halogen, nitroskupina, CF3, C2F5, OCF3, SCF3,
SOjCF3, SO3F, formyl, alkanoyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, případně substituovaný fenyl nebo thienyl, NR12R13, CONR12R13 nebo CO2R14, kde R12, R13 a R14 mají stejný význam, jako je definován u R1; nebo R6 a R7 tvoří část případně substituovaného pěti- nebo šestičlenného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu. Přklady takových kruhů zahrnují cyklopentanový a dihydrofuranový kruh.
Výhodně je R6 trifluormethyl nebo halogen a R7 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště methoxyskupina, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště methylthioskupina, nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště methyl.
Výhodně jsou n a m nezávisle 0, 1 nebo 2. Výhodně jsou n a m oba 1.
Sloučeniny podle vynálezu zvláště zahrnují:
1-[(3-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluorme thyl indol in, • · » ·
• · · • *· • · · · · • · · • · · ·
1-[(4-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin,
1-[(3-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin,
1-[(3-pyridyl)-4-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[(4-pyridyl)-4-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethyl indol in,
1-[(2-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[4-methyl-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[3-fluor-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[2-fluor-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[5-fenylpyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[5-fenylpyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin,
1-[5-(3-pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[5-(4-trifluormethylfenyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy
6-trifluormethylindolin,
1-[5-(4-methylfenyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[5-(2-thienyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, • · « · » · * · • 9 99
9 9 9 9
9 4 ♦ · ♦ ·
1- [5- (3-thienyl) pyrid-3-ylkarbamoyl] -5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[5-(2-pyrrolyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[5-(4-pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[2-(3-pyridyl)thiazol-4-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[2-(2-pyridyl)thien-5-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[3-fluor-5-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy
6-trifluormethylindolin,
1-[5-(2,6-difluorfenyl)-3-pyridylkarbamoyl)-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
6-chlor-5-methyl-l-(4-methyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl) indolin,
1-[4-methyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-thiomethyl-6trifluoromethylindolin,
1- [3-fluor-5-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-thiomethyl-6trifluormethylindolin,
1-[4-chlor-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
5-methoxy-l-[5-methyl-(1,2,4-oxadiazol-3-yl) fenylkarbamoyl] -6-trifluormethylindolin,
1-[4-methyl-3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[5-brom-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin, • · · ·» · • · · φ φ φφφ φφ φφ φφφφ φ φφφ φφφ ·· φφ φφ φ·
1-[4-terc.-butyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6 trifluormethylindolin,
1-[4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[5-fluor-4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[3-brom-4-methyl-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy6-trifluormethylindolin,
1- [3- (4-isochinolyl) fenylkarbamoyl] -5-met.hoxy-6trifluormethylindolin,
1-[5-(4-methyl-3-pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[6-(3-pyridylpyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[5-(2-furyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[2-(pyrazinyl)thiazol-4-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[3-(5-pyrimidyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[5-ethyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
5- methoxy-l-[5-fenyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-6trifluormethylindolin,
6- chlor-5-methyl-l-[4-methyl-3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]indolin, • · 9 »
W 9 · 9
9 9 9 • · * * 9
9 · ·
1—[3—(pyrid-3-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[3-(pyrid-3-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methylthio 6-trifluormethylindolin,
1-[3-(pyrid-4-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methylthio 6-trifluormethylindolin,
1-[4-(pyrid-3-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methylthio 6-trifluormethylindolin,
1-[4-(pyrid-4-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methylthio 6-trifluormethylindolin,
1-[3-(3-pyridylkarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[3-(pyrid-3-ylaminosulfonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[6-(pyrid-3-yloxy)-pyrid-3 yl-karbamoyl)indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(pyrid-3-yloxy)pyrid-3ylkarbamoyl]indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-4-ylmethoxy)fenylkarbamoyl]indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(pyrid-4-yl-methoxy)-pyrid 3-yl-karbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-4-ylmethylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]indolin, trans-5-methylthio-6-trifluormethyl-1-[4-/2-ethenyl-(4— pyridyl)/fenylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/2-ethyl-(4-pyridyl)/fenylkarbamoyl]indolin, • ·« * *
1-[1-(4-pyridyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylinolin,
5-methoxy-6-trifluormethy1-1-[4-(pyrid-4-ylthiomethyl)fenylkarbamoyl]indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-4-ylsulfonylmethyl)fenylkarbamoyl]indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-1-[4-(pyrid-4-ylmethylthio)fenylkarbamoylJindolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-1-[(β-fenoxy)-3-pyridylkarbamoyl]indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[2-(pyrid-3-yloxy)pyrid-4yikarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-1-[6-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-1-[6-(6-methylpyrid-3yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(pyrid-3-ylthio)pyrid-3ylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-1-[4-(pyrid-3-ylmethyl)amidofenylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[3-(pyrid-4-ylmethyl)amidofenylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-1-[4-(pyrid-2-ylmethyl)amidofenylkarbamoyl]indolin,
1-[1-(3-pyridylmethyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[1-(4-pyridylmethyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin, to · to· · · · • « » · · · to • •to · to ·> ♦ • · · a · ·* ·· «« • to * ·· · to to · · to to · · · • · · • to «·
1-[1-(3-pyridyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-1-[3-/2-(3-pyridyl)thiazol-4 yl/fenylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-1-[4-/2-(4-pyridyl)thiazol-4 yl/fenylkarbamoyl]indolin,
5- methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/2-(3-pyridyl)thiazol-4 yl/fenylkarbamoyl]indolin,
1-[4-fluor-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[3-fluor-5-(pyrimidin-5-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[4-chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy
6- trifluormethylindolin,
1-[2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5-ylkarbamoyl]-5methoxy-6-trifluormethylindolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(4-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodné sloučeniny jsou ty, které jsou uvedeny v příkladech 83 až 177 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit adiční soli s kyselinami, kde kyselinami jsou obvyklé farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová,
• * · • ·· *» · · · • · · • · * · fumarová, salicylová, citrónová, mléčná, mandlová, vinná a methansulfonová. Výhodnými solemi jsou mesylátové soli.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také tvořit N-oxidy nebo solváty, jako jsou hydráty, a vynález také zahrnuje tyto formy. Pojem „sloučenina obecného vzorce I, ve významu, jak je zde používán, zahrnuje také tyto formy.
Určité sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné existence ve stereoisomerních formách včetně enantiomeru a vynález zahrnuje také každou z těchto stereoisomerních form a jejich směsí, včetně racemátů. Různé stereoisomerní formy mohou být odděleny jedna od druhé obvyklými metodami nebo jakýkoli daný isomer může být získán stereospecifickou nebo asymetrickou syntézou. Vynález také zahrnuje jakékoli tautomerní formy a jejich směsi.
Tento vynález také poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který zahrnuje:
a) sloučení sloučeniny obecného vzorce II (II) se sloučeninou obecného vzorce III
D-R4 (III) ve kterýchžto vzorcích
A, P1 a P2 jsou stejné, jako u vzorce I ·· ·· ·· ♦ 9 9 9
9 9 999
99999 9 9 ♦ f * · » 9 9
99 99
9 9
9
9 9 ·
• ·
C a D obsahují vhodnou funkční skupinu nebo skupiny nezbytnou/nezbytné pro tvorbu skupiny -NR3 CO při sloučení, substituenty R1 , R2 , R3 a R4 odpovídají R1, R2, R3 a R , jak jsou uvedeny u vzorce I, nebo jsou to skupiny na ně převeditelné, a poté, popřípadě pokud je to nezbytné, a v jakémkoli vhodném pořadí, konverzi jakékoliv ze skupin R1 , R3 , R3 a R4 , pokud jsou jiné než R1, R2, R3 a R4, na R1, R2, R3 a R4, interkonverzi R1, R2, R3 a R4 a vytvoření farmaceuticky přijatelné soli takové sloučeniny, nebo
b) sloučení sloučeniny obecného vzorce IV
R1-—ř-Ρ1 (IV) se sloučeninou obecného vzorce V
v kterýchžto vzorcích
P1, P2, R1 , R2 , R3 a R4 mají význam jako je definován výše a
E a G obsahují vhodnou funkční skupinu nebo skupiny nezbytné pro tvorbu skupiny A při sloučení, •··· · · ·· • · · · »· · · · • 9 · · · « · · · • · · ·« · · «· · · « » a poté popřípadě pokud je to nezbytné a v jakémkoli vhodném pořadí, konverzi jakékoliv ze skupin R1 , R2 , R3 a R4 , pokud jsou jiné než R1, R2, R3 a R4, na R1, R2, R3 a R4, interkonverzi R1, R~, R3 a R4 a vytvoření farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
Výhodné příklady skupin C a D zahrnují:
i) C je -N=C=O a D je vodík, ii) C je -NRJ COL a D je vodík, iii) C je - NHR3 a D je COL, nebo
C je halogen a D je -CONHR3 , kde R3 má význam jako je definován výše a L je odštěpítelná skupina. Příklady vhodných odštěpitelných skupin L zahrnují halogen, jako je chlor, brom, zbytek imidazolu, fenoxyskupinu nebo fenylthioskupinu, které jsou popřípadě substituované, například halogenem.
Výhodné příklady skupiny R2 , která je konvertovatelná na R2, zahrnují alkoxykarbonyl a benzyloxy- nebo paramethyoxybenzyloxyskupinu, které jsou konvertovatelné za použití obvyklých podmínek na skupinu, kde R2 je hydroxyskupina.
Interkonverze R1, R2 a R3 jsou prováděny obvyklými způsoby. Například R1 ve významu halogenskupiny, může být zaveden selektivní halogenací kruhu P1 za použití obvyklých podmínek. V některých případech může být vhodné chránit substituenty R1 až R3 ve významu atom vodíku, u kterých se nepožaduje, aby došlo k jejich interkonverzi.
Vhodné chránící skupiny a způsoby jejich připojení a odstranění jsou obvyklé skupiny používané v oblasti organické chemie, jako jsou například ty, které popsal
999*9
Greene T.W. „Protective groups in organic synthesis New York, Wiley (1981).
Sloučeniny obecného vzorce II a III mohou být připraveny známými způsoby nebo analogiemi známých způsobů, například za použití způsobů popsaných ve WO 95/01976. Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých C je NH2, N02 nebo CO2H, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII
R (VI)
R(VII) v kterýchžo vzorcích
R1 , R2 , P1 a P2 mají význam jako je definován u vzorce II a
T a Q obsahují vhodné funkční skupiny nezbytné k tvorbě skupiny A.
Tak například:
a) když A je vazba, jeden z T a Q je B(OH)2 nebo Sn(Bu)3 a druhý je halogen nebo OTf (viz například Adv. Het. Chem., 62, 306 (1995)).
b) když A je řetězec, jeden z T a Q je chlorid kyseliny a druhý je aminoskupina, nebo jeden z T a Q je hydroxyskupina a druhý je chlor nebo chlormethyl; nebo
c) když A je heterocyklický kruh, jeden z T a Q je thioamidová skupina a druhý je BrCH3C=O.
• · · · • · ·· • ··· · · standardních způsobů, jako jsou způsoby uvedené ve WO 94/04533 nebo WO 95/01976.
Farmaceuticky přijatelné soli mohou být připraveny obvyklými reakcemi s odpovídající kyselinou nebo derivátem kyseliny. N-Oxidy mohou vznikat běžnou reakcí s peroxidem vodíku nebo peroxykarboxylovými kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají aktivitu antagonistů 5HT2b/2c receptorů a má se za to, že mají potenciální použití při léčeni nebo profylaxi poruch centrálního nervového systému jako je úzkost, deprese, epilepsie, obsesivní nutkavé chování, migréna, Alzheimerova choroba, poruchy spánku, problémy s jídlem jako je anorexie a bulimie, záchvaty paniky, odnavykání závislosti na drogách, jako je kokain, ethanol, nikotin a benzodiazepiny, schizofrenie a také poruchy spojené s úrazem páteře a/nebo úrazy hlavy jako je hydrocefalus. U sloučenin podle vynálezu se také předpokládá použití při léčbě poruch gastrointestinálního traktu, jako je IBS, stejně jako mikrovaskulární choroby, jako je makulární edém nebo retinopathie. .
Vynález tak také poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl pro použití jako terapeutická substance, zvláště při léčbě nebo profylaxi výše uvedených poruch.
Vynález dále poskytuje způsob léčení nebo profylaxe výše uvedených chorob u savců včetně lidí, který zahrnuje podávání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Jako další aspekt vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli ··· · · • ··· · · ··
9 9 · 99 9 9 9
9 9 9 9 9
9· 9· ·· « »
Sloučenina obecného vzorce III může být připravena známými způsoby nebo analogiemi známých způsobů, například
a) z odpovídajícího anilinu přes tvorbu indolu (Nordlander, JOC, 1981, 778, nebo Sundberg JOC 1984, 249), následovaným redukcí indolového kruhu za použití natriumkyanborhydridu. V některých případech může být výhodné, aby byla vytvořena směs indolů, která může být oddělena v této fázi nebo pozděj i;
b) z odpovídajícího ortho-methylnitrobenzenu přes tvorbu indolu (Leimgruberovým způsobem podle Org. Syn. Col., sv. VII, str. 34) následovaným redukcí indolového kruhu;
c) aromatickou substitucí vhodně chráněného indolového/indolánového prekurzoru, například alkylthioskupiny mohou být vytvořeny thiokyanací indolového kruhu následovanou hydrolýzou a alkylací; nebo
d) z odpovídajícího nitrobenzenu přes tvorbu indolu aromatickou nukleofilní substitucí (J. Med. Chem., 1990, 2089), následovanou redukcí indolu za použití natriumkyanborhydridu.
Nové meziprodukty obecného vzorce III také tvoří část tohoto vynálezu.
Výhodné příklady reakcí sloučenin obecných vzorců IV a V jsou ty, kde Έ a G jsou stejné jako T a Q ve výše uvedených sloučeninách obecných vzorců VI a VII. Sloučeniny obecného vzorce IV jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny za použití standardních způsobů. Sloučeniny oebcného vzorce V mohou být připraveny za použití
- 20 • · · · · · • · ··· φ φ φφ • · φ φφ ··· · · • φφφ · · · • ΦΦΦ ·· ·· při výrobě léčiva pro léčení nebo profylaxi výše uvedených poruch.
Vynález také poskytuje farmaceutickou kompozici, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu, která může být připravena smícháním, výhodně při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku, je obvykle uzpůsobena pro orální, parenterální nebo rektální podávání a jako taková může být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných preparátů, prášků, granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků, roztoků nebo suspenzí schopných podání ve formě injekce nebo infuze, nebo čípků. Obecně se dává přednost orálně podávaným kompozicím.
Tablety nebo kapsle pro orální podávání mohou být ve formě dávkových jednotek, a mohou obsahovat obvyklé excipienty, jako jsou pojivá, plnidla, tabletovací lubrikanty, rozvolňovadla a přijatelná smáčedla. Tablety mohou být potaženy způsoby, které jsou dobře známé v běžné farmaceutické praxi.
Orální kapalné.preparáty mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být ve formě suchých produktů pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před užitím. Tyto kapalné preparáty mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou suspendační přísady, emulgátory, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), konzervovadla a, pokud je to žádoucí, běžná ochucovadla a barviva.
Pro parenterální podávání jsou kapalné jednotkové dávkové formy připraveny za použití sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli a ··*· ··· ···· • · · · ···· · · ·· • ····· ·· · · ··· 9 9
sterilního vehikula. Sloučenina může být v závislosti na použitém vehikulu a koncentraci buď suspendována nebo rozpuštěna ve vehikulu. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna pro injekci a filtračně sterilována před naplněním do vhodných lékovek nebo ampulek a zatavena. Výhodně jsou adjuvans, jako jsou lokální anestetika, konzervační a pufrovací přípravky rozpuštěna ve vehikulu. Pro zvýšení stability může být kompozice zmražena po naplnění do lékovky a voda může být odstraněna za vakua. Parenterální suspenze jsou připraveny v zásadě stejným způsobem s tím rozdílem, že sloučenina je suspendována ve vehikulu místo toho, aby byla rozpuštěna, a sterilizace nemůže být provedena filtrací. Sloučenina může být sterilizována vystavením ethylenoxidu před suspendováním v sterilním vehikulu. Výhodně jev kompozici zahrnuto povrchově aktivní nebo smáčecí činidlo pro zjednodušení jednotné distribuce sloučeniny.
Kompozice může obsahovat od 0,1 do 99 % hmotnostních, výhodně od 10 do 60 % hmotnostních aktivní látky, v závislosti na způsobu podávání.
Dávka sloučeniny použité při léčení výše uvedených poruch se bude měnit obvyklým způsobem v závislosti na vážnosti poruch, hmotnosti postiženého a jiných podobných okolnostech. Avšak jako obecné vodítko vhodná jednotková dávka může být od 0,05 až do 1000 mg, výhodněji od 0,05 do 20,0 mg, například od 0,2 do 5 mg, a tyto jednotkové dávky mohou být podávány více než jednou denně, například dvakrát až třikrát denně, takže celková denní dávka je v rozmezí od asi 0,5 do 100 mg; a taková terapie může pokračovat po řadu týdnů nebo měsíců.
• · · · • · · · • · 99 9 9 9
Pokud se podávání provádí v souladu s tímto vynálezem, nejsou předpokládány nepřijatelné toxikologické účinky u sloučenin podle vynálezu.
Následující popisné příklady a příklady ilustrují přípravu sloučeniny podle vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Popisný příklad 1
6-Trifluormethylindolin (Dl)
6-Trifluormethylindol (A. N. Tischler a T. J. Lanza, Tet. Lett., 2 6, 1653 (1986)) (5, 27 g, 28,5 mmol) v ledové kyselině octové (50 ml) byl podroben reakci s natriumkyanborhydridem (3,60 g, 57,0 mmol) při postupném dávkování při teplotě místnosti za míchání. Po 3 hodinách při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna vodou (100 ml) a alkalizována 401 vodným roztokem NaOH za chlazení. Směs byla poté extrahována dichlormethanem (3 x 150 ml) a spojené extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (4,83 g, 91 %) jako hnědá pevná látka.
!h NMR (CDC13) δ: 3,07 (2H, t, J - 8), 3,62 (2H, t,
J = 8), 6,80 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8), 7,15 (1H, d, J = 8) .
Popisný příklad 2
5-Thiokyanato-6-trifluormethylindolin (D2)
Směs 6-trifluormethylindolinu (Dl) (9,7 g, 52 mmol) a thiokyanátu draselného (10,09 g, 104 mmol) v methanolu (200 ml) byla podrobena reakci s roztokem bromu (2,82 ml, 55 • v·· ··· · • · ···· · · ·· ···· · · · · ·· · · · • · · · · ··· ·· · · ·· ·· ·<
mmol) v methanolu (35 ml) přidávaným po kapkách během 0,5 hodiny při -5 až 0 °C. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a byla míchána přes noc, poté byla odpařena dosucha. Odparek byl rozdělen mezi vodný K2CO3 (100 ml) a dichlormethan (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny a odparek byl podroben chromatografií na silikagelu za použití 2 až 30% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla, čímž byla získána titulní sloučenina (9,1 g, 72 %) jako žlutá pevná látka.
iH NMR (CDC13) δ: 3,12 (2H, t, J = 8), 3,72 (3H, t,
J=8), 4,23 (1H, široký s), 6,89 (1H, s), 7,50 (1H, s).
Popisný příklad 3
Di-[5-(6-trifluormethylindolinyl)]disulfid (D3)
Thikyanát (D2) (28,5 g, 0,116 mol) v dioxanu (200 ml) a vodě (100 ml) byl podroben reakci s vodným amoniakem (880, 200 ml) při 90 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla ochlazena a odpařena, čímž byl získán odparek, který byl rozdělen mezi vodu (300 ml) a dichlormethan (4 x 300 ml). Spojené extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (25,5 g, 100 %) jako žlutá pevná látka.
!h NMR (CDCI3) δ: 3,03 (2H, t, J = 8), 3,67 (2H, t, J = 8), 4,00 (1H, široký s), 6,80 (1H, s) , 7,49 (1H, s) .
Popisný příklad 4
Di-[5-(l-acetyl-6-trifluormethylindolinyl)]disulfid (D4) ·· • · · · · ··· · · 99 • ··· ♦ · 9 · 9 9 999 9 9 • · ···· · · ·
999 ·· *· ·· φφ
- 24 Disulfid (D3) (26 g, 0,119 mol) v dichlormethanu (300 ml) a triethylamin (47,3 ml, 0,339 mol) byly podrobeny reakci s po kapkách přidávaným roztokem acetanhydridu (22,5 ml, 0,238 mol) v dichlormethanu (50 ml) při 0 °C. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, míchána po dobu 1 hodiny, poté nalita do 2,5M vodné HC1 (400 ml). Organické vrstvy byly odděleny a vodná byla dále extrahována dichlormethanem (200 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (Na^SOJ a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (29,1 g, 94 %) jako žlutá pevná látka.
!h NMR (CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 3,21 (2H, t), 4,10 (2H, t), 7,68 (1H, s), 8,47 (1H, s) .
Popisný příklad 5 l-Acetyl-5-merkapto-6-trifluormethylindolin (D5)
Směs diacětyldisulfidu (D4)(28,5 g, 54,8 mmol), trifenylfosfinu (20,85 g, 79,5 mmol) a koncentrované vodné HCl (1 ml) v dioxanu (300 ml) a vodě (75 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a odpařena na odparek, který byl rozdělen mezi dichlormethan (300 ml) a 1% vodný roztok NaOH (300 ml). Organická fáze byla dále extrahována 1% vodným roztokem NaOH (200 ml) a spojené vodné frakce byly opatrně okyseleny a extrahovány dichlormethanem (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (26 g, 91 %) jako žlutá pevná látka.
TH NMR (CDCI3) δ: 2,24 (3H, s) , 3,20 (2H, t) , 3,68 (1H, m), 4,11 (2H, t), 7,22 (1H, s), 8,51 (1H, s).
·«· • · · · · · * • · · · · · · · · • · ·· · e ···· · • » · · · · · · t «···» · · ·« ·> · ··
- 25 Popisný příklad 6 l-Acetyl-5-methylthio-6-trifluormethylindolin (D6)
Směs thiolu (D5) (26 g, 99 mmol), bezvodého K2CO3 (15,12 g, 109 mmol) a jodmethanu (18,6 ml, 300 mmol) v suchém dimethylformamidu (100 ml) byla zahřívána na 80 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena, odpařena za vakua a rozdělena mezi vodu (200 ml) a dichlormethan (3 x 200 ml). Spojené organické frakce byly promyty vodou (400 ml), vysušeny (Na3SO4) a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (26,3 g, 97 %) jako žlutý olej.
NMR (CDC13) δ: 2,22 (3H, s) , 2,49 (3H, s), 3,24 (2H, t, J = 8), 4,12 (2H, t, J = 8), 7,23 (1H, s), 8,51 (1H, s) .
Popisný příklad 7
5-Methylthio-5-trifluormethylindolin (D7)
Způsob a)
Acetylindolin (D6) (26,3 g, 95 mmol) byl podroben reakci s NaOH (30 g, 750 ml) ve vodě (150 ml) a ethanolu (200 ml) při refluxu po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena, zředěna vodou (200 ml) a většina ethanolu byla odpařena za vakua. Zbylá směs byla extrahovaná dichlormethanem (3 x 200 ml) a spojené extrakty byly vysušeny (Na3SO4) a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (21,9 g, 99 %) jako žlutý olej.
!h NMR (CDCI3) δ: 2,41 (3H, s) , 3,07 (2H, t) , 3,63 (2H, t) , 3,90 (1H, široký s), 6,88 (1H, s) , 7,30 (1H, s) .
c · ·» · · *· » · · · · · · • · · · · · · · · • · · · * · · · · · · • ♦ · · · · · · « ····· ·» i · · » · *
Způsob b)
Míchaný roztok thiokyanátu draselného (38,6 g, 0,39 mol) v methanolu (470 ml) při -2 °C pod argonem byl zpracován po kapkách během 10 minut přidávaným bromem (10,3 ml, 0,195 mol), čímž se dostala žlutá sraženina. Reakční směs byla míchána při 0 °C po dalších 15 minut, poté byla zreagována s roztokem 6-triflormethylindolinu (Dl) (33,2 g, 0,177 mol) v methanolu (320 ml) a ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána po dobu 4 hodin. Roztok hydroxidu draselného (49,5 g, 0,88 mol) ve vodě (300 ml) byl přidán v jedná dávce, což způsobilo zvýšení teploty na 43 °C a produkci hnědého roztoku. Směs byla míchána při 43 až 45 °C po dobu 25 minut, poté ochlazena na 12 °C a zpracována jodmethanem (10,9 ml, 0,177 mol). Výsledná směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a byla míchána po 1,5 hodiny, poté odpařena za vakua na přibližně 350 ml. Zbylá vodná směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 400 ml) a spojené extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny za vakua, čímž byl získán hnědý olej (43 g) , který byl podroben chromatografii na silikagelu s elucí dichlormethanem, čímž byla získána titulní sloučenina (D7) jako slabě hnědá pevná látka (25,3 g, 61 %) se spektrálními vlastnostmi, které jsou identické s výše popsanými.
Popisný příklad 8 l-Methoxy-4-nitro-2-trifluormethylbenzen (D8)
Sodík (11,78 g, 0,512 mol) byl rozpuštěn v bezvodém methanolu (1 litr) a do výsledného roztoku byl přidán roztok l-chlor-4-nitro-2-trifluormethylbenzen (96,22 g, e « ·· · · · e ·· » · · · « · 9 · · » · · · · »·· ««* * * » · · · ··· * · • ···· · · · «· · · <»9 · · · ·
0,427 mol) v methanolu (100 ml). Reakční směs byla refluxována po dobu 3 hodin, poté ochlazena a odpařena za vakua. Odparek byl rozdělen mezi vodu (500 ml) a dichlormethan (3 x 400 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina 93,76 g, 99 %) jako bílá pevná látka.
^•H NMR (CDC13) δ: 4,05 (3H, s) , 7,12 (1H, d) , 8,45 (1H, dd) , 8,52 (1H, d) .
Popisný příklad 9 (5-Methoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)acetonitril (D9)
Směs l-methoxy-4-nitro-2-trifluormethylbenzenu (D8) (93 g, 0,421 mol) a 4-chlorfenoxyacetonitrilu (77,55 g, 0,463 mol) v suchém dimethylformamidu (500 ml) byla přidána po kapkách během 0,75 hodiny do míchaného roztoku KOcBu (103,85 g, 0,927 mol) v suchém dimethylformamidu (400 ml) při -10 °C. Po ukončení přídavku byl výsledný purpurový roztok udržován při -10 °C po dobu 1 hodiny, poté nalit do směsi led/voda (1,5 litru) a 5 M vodné HCl (1,5 litr) . Výsledná směs byla extrahována dichlormethanem (3x1 litr). Spojené extrakty byly promyty vodou (3 litry), vysušeny (Na2SO4) a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití 10 až 40% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla, čímž byl získán surový produkt, který byl rekrystlizován ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Tak byla získána titulní sloučenina (85,13 g, 78 %) jako bílá pevná látka. Teplota tání 103 až 104 °C.
!h NMR (CDCI3) δ: 4,10 (3H, s) , 4,37 (2H, s) , 7,34 (1H, s), 8,53 (1H, s).
• · · 9 9 · · • 999 9 9 9 9 · · · • · 9 9 9999 9 999
999f9 99 90 9999 0
9 9999 999
9 9 9 9 9 9 '* 9' 9.9 9 9
Popisný příklad 10
5-Methoxy-6-trifluormethylindol (D10) (5-Methoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)acetonitril (D9) .(85 g, 0, 327 mol) ve směsi ethanol/voda (9:1, 1,6 litr) a ledové kyseliny octové (16 ml) byl hydrogenován na 101 paladiu na uhlí (50 g) při tlaku 344 kPa (50 psi) po dobu 0,5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla přefiltrována a odpařena za vakua. Odparek byl rozdělen mezi vodný K2CO3 (1 litr) a dichlormethan (2x1 litr) a spojené organické extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny, čímž byl získán indol (67,63 g, 96 %) jako šedá pevná látka.
NMR (CDC13) δ: 3,94 (3H, s), 6,53 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,64 (1H, s), 8,25 (1H, široký s).
Popisný příklad 11
5-Nethoxy-6-trifluormethylindolin (Dli)
Indol (D10) (67,63 g, 0,315 mol) byl podroben reakci s natriumkyanborhydridem (40 g, 0,637 mol) v ledové kyselině octové (500 ml), jako v popisném příkladu 1, čímž byl získán titulní indolin (67,73 g, 99 %) jako bělavá pevná látka.
i-H NMR (CDCI3) δ: 3,07 (2H, t) , 3,58 (2H, t) , 3,67 (1H, široký s), 3,83 (3H, s) , 6,83 (1H, s), 6,88 (1H, s) .
Popisný příklad 12
3-(4-Pyridyl)anilin (D12) • 9 9 9 9 9 9 · · · 9 • · 9 « · 9 · · · 9 ·
9« 9 9 9999 9 999
99999 99 99 9999 9 • 9 9 · « 9 9 9 9 •9999 99 ·9 9 9 99
3-Bromanilin (0,24 ml, 2,2 mmol) a uhličitan sodný (0,70 g, 6,6 mmol) byly suspendovány ve směsi 1,2dimethoxyethanu (16 ml) a vody (4 ml) . Reakční směs byla poté podrobena reakci s kyselinou 4-pyridylboritou (0,27 g, 2,2 mmol) a propláchnuta argonu. Poté bylo přidáno tetrakis (trifenylfosf in) palladium (0) (0,35 g) a směs byla zahřívána k refluxu pod argonem po dobu 24 hodin. Reakční směs byla poté ponechána ochladnout, načež byla rozdělena mezi dichlormethan a vodu. Vodná vrstva byla opět extrahována dichlormethanem. Spojené extrakty byly poté vysušeny (Na2SO4) a odpařeny za vakua, čímž byla získána světle žlutá pevná látka (0,35 g). Ta byla podrobena chromatografii na silikagelu při eluování ethylacetátátem, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0, 15 g, 41 %) .
!η NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,63 (dm, 2H), 7,45 (dm, 2H) , 7,35 (t, 1H) , 7,0 (dm, 1H) , 6,91 (m, 1H) , 6,75 (dm, 1H) 3,75 (b, 2H).
Popisný příklad 13
3-(3-Pyridyl)anilin (D13)
Směs 3-brompyridinu (2,9 ml, 4,74 g, 30 mmol), kyseliny 3-aminofenylborité (4,63 g, 30 mmol), uhličitanu sodného (10 g, 90 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) (0,9 g) v 1,2-dimethoxyethanu (150 ml) a vodě (50 ml) byla zahřívána k refluxu pod argonem po dobu 12 hodin. Směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a zředěný roztok chloridu sodného. Organický extrakt byl vysušen a odpařen, čímž byla získána hnědá gumovitá látka (6 g). Chromatografie na silikagelu za eluování 50% ethylacetátem v • · • · · · · ··· « · * « • · » · ♦ Λ · ·· »99 petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a poté ethylacetátem poskytla produkt jako žlutou krystalickou látku (4,8 g, 95 %).
!h NMR (200 MHz, CDC13): 3,8 (2H, 6s), 6,70 (1H, dm),
6.85 (1H, m) , 6,95 (1H, m) . 7,25 (1H, t) , 7,35 (1H, m) ,
7.85 (1H, m) , 8,60 (1H, dd) , 8,85 (1H, d) .
Popisný příklad 14
1- (5-Brompyrid-3-ylkarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylinolin (D14)
Roztok 5-brompyrid-3-ylacylazidu (3,16 g, 13,9 mmol) v toluenu (500 ml) byla zahřívána k refluxu pod argonem po dobu 1 hodiny. Roztok byl ponechán ochladnou na teplotu místosti a poté byl přidán roztok 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (2,7 g, 12,5 mmol) v dichlormethanu (200 ml). Směs byla ponechána v lednici po dobu 1 hodiny, poté přefiltrována a vysušena, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (4,62 g, 89 %), teplota tání 220 až 222 °C.
!h NMR (dg-DMSO) 3,30 (2H, t) , 3,85 (3H, s) , 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,35 (2H, m), 8,75 (1H,
s) , 8, 95 (1H, s) .
Popisný příklad 15
2- (3-Pyridyl)thiazol-4-karbonylazid (D15)
Suspenze 2-(3-pyridyl)thiazol-4-karboxylové kyseliny (0,824 g, 4 mmol) v systému dichlormethan (30 ml) a chloroform (15 ml) byla podrobena reakci s triethylaminem (0,75 ml, 0,5 g, 5 mmol) a poté isobutylchlorformiátem • · • 9 • ·
9
999 9999 • φ 99·· · 999 •9999 99 99 9999 · · · 9 9 999 •9 99 99 9* ·· (0,65 ml, 0,68 g, 5 mmol). Po 1 hodině byla směs odpařena dosucha a odparek byl suspendován v tetrahydrofuranu (30 ml) a byl přidán roztok natriumazidu (0,46 g, 7 mmol) ve vodě (10 ml). Po 1 hodině byla směs odpařena (rotační odparka) a rozdělena mezi dichlormethan a roztok chloridu sodného. Organický extrakt byl promyt polonasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen a odpařen. Triturace s petroletherem, filtrace a vysušení za vakua (pozor nezahřívat) vedla k titulní sloučenině jako hnědé pevné látce (0,37 g, 40 %).
Popisný příklad 16
2-(2-Pyridyl)thiofen-5-karbonylazid (D16)
Byl připraven s 45% výtěžností stejným způsobem, jako v popisném příkladu 15.
Popisný příklad 17
1-(3-Fluor-5-jodfenylkarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (D17)
Směs 3-fluor-5-jodanilinu (0,47 g, 1,98 mmol) a 1,1'karbonyldiimidazolu (0,33 g, 2 mmol) v dichlormethanu (40 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a poté odpařena dosucha. K odparku byl přidán dimethylformamid (10 ml) a roztok 5-methoxy-6-trifluormethylinolinu (Dli, 0,44 g, 2 mmol) v dimethylformamidu (5 ml). Směs byla zahřívána na 80 °C přes noc, poté ochlazena a nalita do vody. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu a eluován dichlormethanem. Eluovaný produkt byl • · · • · · · · · · • ···· · · ·· • · · · · · ·· · · « • · · · · ··· * ♦ · · ♦ · v « rekrystalizován z dichlormethanu, čímž byla získána titulní sloučenina (0,38 g, 40 %), teplota tání 221 až 224 °C.
ΧΗ NMR (dg-DMSO) δ: 3,27 (2H, t, J = 8), 3,84 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 8), 7,20 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 7) 7,57 (1H, d, J = 12), 7,84 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,78 (1H, s).
MS (El) m/z = 480 (M+) , Ci7H13N2O2F4I odpovídá M = 480.
Popisný příklad 18
Ethyl-[5-(2,6-difluorfenyl)nikotinát] (D18)
Směs (2,β-difluorfenyl)tributylcínu (1,18 g, 2,9 mmol) ethyl-[5-bromnikotinátu] (0,69 g, 3 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0)(0,10 g) v xylenu (10 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 24 hodin, poté byla ochlazena, přefiltrována a odpařena. Odparek byl podroben chromatografii na silikagelu s elucí 20% ethylacetátem v petroletheru, čímž byla získána titulní sloučenina (0,64 g, 84 %) .
!h NMR (CDC13) δ: 1,43 (3H, t, J = 7), 4,44 (2H, q, J = 7), 7,06 (2H, t, J = 7), 7,39 (1H, kvintet, J = 7), 8,42 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,23 (1H, s).
MS (API) m/z = 264 (MH+) , Ci4HnNO2F2 odpovídá Μ + 1 =
264 .
Popisný příklad 19
5-(2,6-Difluorfenyl)nikotinoylhydrazid (D19)
Směs esteru (D18, 0,64 g, 2,4 mmol) a 98% hydrátu hydrazinu (1 ml) v methanolu (10 ml) byla zahřívána pod refluxem přes noc a poté ochlazena v ledu. Sraženina byla • 99 • » · · « odfiltrována. Filtrát byl odpařen a odparek byl triturován vodou před spojením s původní sraženinou. Surový produkt byl promyt etherem a vysušen za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina (0,50 g, 84 %).
!h NMR (dg-DMSO) δ: 4,60 (2H, s) , 7,29 (2H, t, J = 7), 7,57 (1H, kvintet, J = 7), 8,28 (1H, s), 8,80 (1H, s),
9, 03 (1H, s), 10,05 (1H, s) .
MS (API) m/z = 250 (MH+), Ci2H9N3OF2 odpovídá Μ + 1 =
250.
Popisný příklad 20
5-(2,6-Difluorfenyl)nikotinoylazid (D20)
K suspenzi hydrazidu (D19, 0,50 g, 1,99 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (3 ml) a vodě (2 ml) při -5 °C byl přidán po kapkách roztok dusitanu sodného (0,14 g, 2,0 mmol) ve vodě (2 ml). Směs byla míchána při -5 °C po dobu 0,5 hodin, poté byl opatrně přidán roztok uhličitanu draselného (2,3 g) ve vodě (25 ml). Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena za vakua při teplotě místnosti, čímž byla získána titulní sloučenina (0,48 g, 93 %) .
lH NMR (CDD13) δ: 7,05 (2H, t, J = 7), 7,40 (1H, kvintet, J=7), 8,41 (1H, s), 8,93 (1H, s), 9,22 (1H, s).
MS (API) 261 (MH+), 233 (MH+-N2) .
Popisný příklad 21
Fenyl-[N-/3-brom-5-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamat] (D21) ·· ··· · · 9 · • 9 9 9 9 99 · · 9 9
99999 99 9 9 99 9 9 «
9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9.· 9 9
Titulní sloučenina byla připravena z 3-brom-5-(pyrid3-yl)anilinu za použití způsobu popsaného v popisném příkladu 67.
NMR (250 MHz, CDD13) δ: 7,1-7,9 (m, 9H) , 8,6 8,7 (široký, 1H, Ar), 8,8 - 8,9 (široký, 1H, Ar).
Popisný příklad 22
Fenyl-[N-/4-terc.-butyl-3-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamát] (D22)
Titulní sloučenina (0,18 g, 68 %) byla připravena z 4terc.-butyl-3-(pyrid-3-yl)anilinu (0,175 g, 0,00077 mol) za použití způsobu popsaného v popisném příkladu 67.
!h NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,18 (9H, s), 7,02 - 7,65 (11H, m), 8,49- 8,62 (2H, m).
Popisný příklad 23
Fenyl-[N-/4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamát] (D23)
Titulní sloučenina (0,48 g, 75 %) byla připravena z 4methoxy-3-(pyrid-3-yl)anilinu (0,40 g, 0,002 mol) za použití způsobu popsaného v popisném příkladu 67.
!η NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 3,80 (3H, s), 6,90 - 7,57 (10H, m), 7,88 (1H, dt), 8,56 (1H, dd), 8,78 (1H, d).
Popisný příklad 24
Fenyl-[N-/5-fluor-4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamat] (D24) • ·« · ·
Titulní sloučenina (0,48 g, 79 %) byla připravena z 5fluor-4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)anilinu (0,40 g, 0,0018 mol) za použití způsobu podle popisného příkladu 67.
!η NMR (200 MHz, CDC13) δ: 3,75 (3H, s), 7,01 - 7,67 (8H, m) , 7, 82 - 8, 02 (2H, m) , 8,64 (1H, d) , 8,80 (1H, s).
Popisný příklad 25
1-(3,5-Dibrom-4-methylfenylkarbamoyl)-5-methoxy-6trifluormethylindolin (D25)
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1 z 3,5-dibrom-4-methylanilinu (2,64 g, 10 mmol),
1,1'-karbonyldiimidazolu (1,64 g, 10 mmol) a 5-methoxy-6trifluormethylindolinu (Dli) (2,2 g, 10 mmol). Surový produkt byl rekrystalizován z vodného dimethylsulfoxidu a promyt methanolem a etherem, čímž byla získána titulní sloučenina (2,64 g, 52 %), teplota tání vyšší než 250 °C.
!h NMR (dg-DMSO) δ: 2,43 (3H, s) , 3,26 (2H, t, J =
8), 3,84 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 8), 7,20 (1H, s) , 7,96 (2H, s), 8,10 (1H, s), 8,72 (1H, s).
MS (API) 507 (MH+, 79Br2) , 509 (MH+, 79Br81Br) , 511 (MH4, 81Br2) .
Popisný příklad 26
1-[5-Brom-(3-pyridylkarbamoyl)]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (D26)
5-Brom-3-pyridylkarbonylazid (3,7 g, 16 mmol) byl zahříván pod refluxem v suchém toluenu (100 ml) 1 hodinu.
Po ochlazení byl výsledný roztok isokyanátu podroben reakci • 9 • 99 • ·
• · • · 99 s roztokem 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli) (3,5 g, 16 mmol) v dichlormethanu (600 ml) a míchán přes noc. Směs byla odpařena za vakua a odparek byl triturován diethyletherem. Filtrace a promytí s dalším diethyletherem daly titulní sloučeninu (D26) (5,4 g, 81 %).
2Η NMR (d6-DMSO) δ: 3,30 (2H, t, J=8Hz), 3,83 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 8 Hz), 7,20 (1H, s), 8,10 (1H, s),
8,30 - 8,35 (1H, m), 8,71 (1H, s), 8,92 (1H, s).
Popisný příklad 27
Fenyl-[N-/6-(pyrid-3-yl)pyrid-3-yl)/karbamat] (D27)
Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v popisném příkladu 67 z odpovídajícího anilinu. Takto byla získána titulní sloučenina (0,66 g, 100 %).
MS (API) zjištěno m/z 292 (MH+) , C17H13N3O2 odpovídá
292.
Popisný příklad 28
Fenyl-[N-/3-(4-methylpyrid-3-yl)fenyl/karbamat] (D28)
Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle popisného příkladu 67 z odpovídajícího anilinu. Byla získána titulní sloučenina (0,8 g, 100 %) .
NMR (CDC13) δ: 2,29 (3H, s) 7,10 - 7,40 (11H, m), 8,42 - 8,49 (2H, m) .
Popisný příklad 29
3-(5-Pyrimidyl)anilin (D29) ·· ·· • ♦ · • · ··· ·· ·
Sloučenina byla připravena z 5-brompyrimidinu a kyseliny 3-aminofenylborité s 84% výtěžkem stejným způsobem, jako v popisném příkladu 12.
1H NMR (CDC13) : 3,80 (2H, bs) , 6,80 (1H, dd) , 6,90 (1H, m), 7,00 (1H, d) , 7,30 (2H, m) , 8,95 (2H, s), 9,20 (1H, s) .
Popisný příklad 30
Fenyl-[N-/3-ethyl-5-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamat ] (D30)
Titulní sloučenina (0,276 g, 0,87 mmol) byla připravena způsobem podle popisného příkladu 67 za použití 3-ethyl-5-(pyrid-3-yl)anilinu, fenylchlorformiátu (0,13 ml, 0,96 mmol) a triethylaminu (0,13 ml, 0,96 mmol) v dichlormethanu (10 ml).
!η NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 8,78 (s, 1H, Ar), 8,51 (m, 1H, Ar), 7,08 - 7,92 (m, 5H, Ar), 2,51 (t, 2H, CH2), 1,20 (q, 3H, Me).
Popisný příklad 31
Fenyl-[N-/5-fenyl-3-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamat]
Titulní sloučenina (0,289 g, 100 %) byla připravena způsobem podle popisného příkladu 67 za použití 5-fenyl-3(pyrid-3-yl)anilinu (0,194 mg, 0,79 mmol), fenylchlorformiátu (0,12 ml, 0,87 mmol) a triethylaminu (0,12 ml,
0,81 mmol) v dichlormethanu (10 ml).
!h NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 8,92 (široký, 1H, Ar), 8,65 (d, 1H, Ar), 7,95 (d, 1H, Ar), 7,82 (s, 1H, Ar), 7,72 7,12 (m, 8H, Ar).
• · · · · · · · · ·· φ · φφφ ···· ··· · φ φ · ·· ··· φ φ • · · φ φ · · · φ·· φφ · φ φ φ · φ
Popisný příklad 32
3-(3-Nitrobenzoylamino)pyridin
Roztok 3-aminopyridinu (2 g, 20 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl podroben reakci s triethylaminem (3 ml, 2,2 g, 22 mmol) při 0 °C a poté s roztokem 3nitrobenzoylchloridu (3,7 g, 20 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Po 0,5 hodině byla reakční směs zředěna vodou (400 ml) a ponechána v ledničce po dobu 3 dnů. Filtrace a vysušení poskytlo titulní sloučeninu jako purpurovou krystalickou pevnou látku (4,82 g, 99 %).
!h NMR (de.-DMSO) : 7,40 (1H, m) , 7,85 (1H, t, J = 8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8 Hz), 8,30 - 8,50 (3H, m) , 8,80 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 2 Hz).
Popisný příklad 33
3-(3-Aminobenzoylamino)pyridin
Roztok 3-(3-nitrobenzoylamino)pyridinu (2 g, 8,23 mmol) v ethanolu (200 ml) byl podroben hydrogenaci na 10% paladiu na uhlí (0,5 g) za atmosférického tlaku po dobu 4 hodin. Filtrace a odpaření poskytlo produkt jako bílou pevnou látku (1,51 g, 86 %).
!h NMR (dg-DMSO) ; 5,40 (2H, bs) , 6,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,0 - 7,2 (3H, m), 7,40 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 8 Hz) , 8,30 (1H, m), 8,90 (1H, d, J = 2 Hz) .
Popisný příklad 34 • · · · · · · · ··· ··· · · · · ft · ftftft ft · • «··· ··· ··· ·· ·· ·· ftft
5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-(3-ethoxykarbonylfenylkarbamoyl)indolin
K míchanému roztoku karbonyldiimidazolu (1,782 g, 11 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl po kapkách přidán roztok ethyl-3-aminobenzoatu (1,65 g, 10 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Po 1 hodině byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku před tím, než byla podrobena reakci s 5methylthio-6-trifluormethylindolinem (2,33 g, 10 mmol) a dimethylformamidem (30 ml) a zahřáta na 100 °C. Po 1 hodině byla reakční směs ochlazena a byla přidána voda, což vedlo k tvorbě žluté sraženiny. Ta byla odfiltrována a vysušena, což vedlo k produktu jako žluté pevné látce (4,19 g, 99 %), teplota tání 195 až 197 °C.
l-H NMR (DMSO) δ: 8,85 (1H, s) , 8,2 (2H, d, J = 6 Hz),
7,9 (1H, d, J = 7 Hz), 7,6 (1H, d, J = 7 Hz), 7,4 (2H, t, J = 6 Hz), 4,3 (2H, q, J = 7 Hz), 4,2 (2H, t, J = 8 Hz), 3,25 (2H, t, J = 8 Hz), 2,5 (3H, s) 1,3 (3H, t, J = 7 Hz).
Popisný příklad 35
5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-(4-ethoxykarbonylfenylkarbamoyl)indolin
Sloučenina byla získána stejným způsobem jako v popisném příkladu 34 za.použití ethyl-4-aminobenzoatu, čímž byl získán produkt jako žlutá sraženina (3,948 g, 93 %), teplota tání vyšší než 200 ’C.
^H NMR (DMSO) δ: 8,95 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (2H, d, J - 7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7 Hz), 7,4 (1H, s), 4,2 (4H, m) , 3,25 (2H, t, J = 8 Hz), 2,5 (3H, s) 1,3 (3H, t, J = 7 Hz) .
• ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · ···· • · · · · ··· · · ·· • ····· ·· · · · · · · · • · · · · · ··· • · · · · · · ·· · · ··
Popisný příklad 36
5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-(3-karboxyfenylkarbamoyl)indolin
K suspenzi 5-methylthio-6-trifluormethyl-1-(3ethoxykarbonylfenylkarbamoyl)indolinu (3 g, 7,1 mmol) v ethanolu (30 ml) byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (5 M)(7,1 ml, 35,5 mmol) a směs byla opatrně zahřívána po dobu 2 hodin. Reakční směs byla dále ponechána ochladnout a byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou (5M) za tvorby bílé sraženiny, která byla odfiltrována a vysušena, čímž
byl získán produkt jako bílá pevná látka (2,324 g, 83 %) ,
teplota tání vyšší než 200 °C.
!h NMR (DMSO) δ: 12,95 (1H, s) , 8,85 (1H, s) , 8,2 (2H,
s), 7,85 (1H, d, J - 7 Hz) , 7,6 (1H d, J = 7 Hz) , 7,4 (2H,
t, J = 7 Hz) , 4,2 (2H, t, J = 6 Hz) , 3,25 (2H, t, J = 6
Hz) , 2,5 (3H, s) .
Popisný příklad 37
5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-(4-karboxyfenylkarbamoyl)indolin
Sloučenina byla vyrobena stejným způsobem, jako byl popsán v popisném příkladu 36 za použití 5-methylthio-6trifluormethyl-1-(4-ethoxykarbonylfenylkarbamoyl)inolinu, čímž byl získán produkt jako světle zelená pevná látka (2,455 g, 88 %), teplota tání vyšší než 200 °C.
!h NMR (DMSO) δ: 1,27 (1H, s), 8,9 (1H, s), 8,2 (1H, s) , 7,9 (2H, d, J = 7 Hz), 7,7 (2H, d, J = 7 Hz), 7,4 (1H, • · · · • · ·· ·· · · 9
9 9
99
s), 4,2 (2H, t, J = 8 Hz), 3,75 (2H, t, J = 8 Hz), 2,5 (3H, s) .
Popisný příklad 38
3-(Pyrid-3-ylaminosulfonyl)nitrobenzen
K míchanému roztoku 3-aminopyridinu (2 g, 21,3 mmol) v pyridinu (100 ml) byl přidán 3-nitrobenzensulfonylchlorid (4,43 g, 20 mmol) a směs byla zahřívána na 50 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení byla reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva byla promyta vodou (2 x) a z poloviny nasyceným roztokem chloridu sodného, oddělena, vysušena a odpařena, čímž byl získán surový produkt ve výtěžku 4,96 g. Produkt byl pak triturován dichlormethanem a sonifikován po dobu 0,25 hodiny před tím, než byl přefiltrován a vysušen, čímž byl získán produkt jako růžová pevná látka (4,279 g, 72 %) .
!η NMR (DMSO) δ: 10,9 (1H, s), 8,45 (2H, d, J = 7 Hz), 8,3 (2H, s), 8,15 (1H, d, J = 7 Hz), 7,9 (1H, t, J = 7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7 Hz), 7,3 (1H, q, J = 5 Hz).
Popisný příklad 39
3-(Pyrid-3-ylaminosulfonyl)aminobenzen
K roztoku 3-(pyrid-3-ylaminosulfonyl)nitrobenzenu (4,279 g, 15,3 mmol) v ethanolu (500 ml) a dimethylformamidu (50 ml) byl přidán 10% paladiový katalyzátor na aktivním uhlí (1 g) a reakční směs byla hydrogenována při atmosférickém tlaku po dobu 2 hodin. Reakční směs byla poté přefiltrována přes infuzoriovou hlinku před tím, než byla • ·· ·· ·· ·· ·· ····»·· · · · · • · · · · ··· · · ·· • ·»· · · · · · · ··· · · /O · ····· ··· *4Ζ “ ··· ·· ·· ·· ·»· ·· odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán produkt jako
bílá pevná látka (3,749 g, 98 %) ·
!h NMR (DMSO) δ: 10, 4 (1H , s) , 8,25 (1H, s) 8,2 (1H,
d, J = 5 Hz) , 7,5 (1H, d, J = 7 Hz) , 7,3 (1H, q, J = 5 Hz) ,
7,15 (1H, t, J = 7 Hz) , 6, 95 ( 1H, s), 6,8 (1H, d, J = 7
Hz) , 6,7 (1H, d, J = 7 Hz) , 5, 6 (2H, s) .
Popisný příklad 40
3-(3-Nitrobenzoyl)pyridin
Titulní sloučenina (1,55 g, 25 %) byla připravena za použití způsobu dle Langhals a kol. (Liebigs Ann. Chem. 1982, 930 - 949) a přečištěna velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu při eluování 30% ethylacetátem v petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C).
!η NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 7,40 - 7,60 (1H, m), 7,75 (1H, t), 7, 98 - 8,23 (2H, m) , 8,50 (1H, dd) , 8,59 - 8,70 (1H, m), 8,90 (1H, dd) , 9,01 (1H, d) ,
Popisný příklad 41
3-(3-Aminobenzoyl)pyridin
3-(3-Nitrobenzoyl)pyridin (1,55 g, 0,006 mol) byl suspendován v ethanolu (35 ml) a zpracován po dávkách roztokem chloridu cínatého (4,56, 0,024 mmol) v konc. HC1 (7 ml). Reakční směs byla míchána při 50 °C po 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla přidána voda (50 ml) a směs byla zalkalizována 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, extrahována ethylacetátem, vysušena (Na2SO4) a odpařena za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina (1,14 g, 85 %) jako světlý olej.
• 99 9 9
9 9
9 9 9 !h NMR (200 MHz, CDC13) δ: 3,90 (2H, s), 6,81 - 7,03 (1H, m), 7,03 - 7,20 (2H, m) , 7,28 (1H, t) , 7,39 - 7,59 (1H, m), 8,14 (1H, dd), 8,80 (1H, dd), 9,01 (1H, s).
Popisný příklad 42 trans-4-[2-Ethenyl-(4-pyridyl)]nitrobenzen (D42)
Roztok (4-nitrobenzyl)trifenylfosfoniumbromidu (32 g, 66 mmol) v ethanolu (100 ml) byl zpracován methoxidem sodným (3,6 g, 66 mmol). Po 0,75 h byl přidán pyrid-4karboxaldehyd (5,04 ml, 52,8 mmol) a směs byla míchána po dobu 16 hodin. Směs byla podrobena zpracování systémem ethylacetát a zředěný roztok chloridu sodného. Vysušení, odpaření a chromatografie poskytly produkt jako rovnou směs izomerů. Rekrystalizace ze systému ethalacetát - petrolether poskytla sloučeninu (jeden izomer) jako žlutou pevnou látku (2,72 g, 17 %).
rf NMR (de-DMSO) 7,50 (1H, d) , 7,65 (2H, d) , 7,70 (1H, d) , 7,95 (2H, d) , 8,30 (2H, d) , 8,65 (2H, d) .
Popisný příklad 43 trans-4-[2-Ethenyl-(4-pyridyl)]anilin (D43)
Suspenze trans-4-[2-ethenyl-(4-pyridyl)]nitrobenzenu (D42) (0,5 g, 2,2 mmol) v ethanolu (30 ml) při 50 °C byla podrobena reakci s roztokem chloridu cínatého (1,25 g, 6,6 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (2 ml). Směs byla ponechána při 50 °C přes noc a poté odpařena do sucha. Odparek byla rozdělen mezi ethylacetát a 5M vodný roztok hydroxidu sodného. Vysušeni a odpaření daly žlutou pevnou látku, která byla triturována se systémem ether - petrol• · · · · • · · • · · ·· • r · · · • · · *
ether (1 : 1), což poskytlo titulní sloučeninu jako žlutou pevnou látku (100 mg, 23 %).
1H NMR (dg-DMSO) 5,50 (2H, bs) , 6,60 (2H, d) , 6,85 (1H, d) , 7,30 - 7,50 (5H, m) , 8,45 (2H, d) .
Popisný příklad 44
4-Nitro-2-(pyrid-3-yloxy)pyrid-N-oxid (D44)
Natriumhydrid (0,27 g, 80% disperze v oleji, 9 mmol) byl přidán k roztoku 3-hydroxypyridinu (0,854 g, 9 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) při 0 °C. Směs byla poté míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti před tím, než byl přidán 2-chlor-4-nitropyrid-N-oxid (G. C. Finger a L. D. Starr, J. Am. Chem. Soc., 81, 2674 (1959)) (2 g, 9 mmol).
Výsledná směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 16 hodin, ochlazena, nalita do vody (100 ml) a extrahována dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny. Odparek byl podroben chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž byla získána titulní sloučenina (1,74 g, 83 %) jako pevná látka.
NMR (250MHz, CDC13) δ: 7,42 (2H, m), 7,83 (1H, m), 8,00 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz), 8,51 (1H, m) , 8,59 (1H, m) .
Popisný příklad 45
4-Amino-2-(pyrid-3-yloxy)pyridin (D45)
4-Nitro-2-(pyrid-3-yloxy)pyrid-N-oxid (D44) (1 g, 4,3 mmol) v kyselině octové (75 ml) byl podroben reakci s práškovým železem (1,2 g, 21,4 mmol) při teplotě místnosti.
• ·» ·· 9t 11 91 • 119 9 · · · *· « • Λ · · ···» « «·· • ···(*· « « · · ···· · • · · · · · · · fe ···«'· « · fe · » « «·
Po 2 hodinách byla směs odpařena za sníženého tlaku a rozdělena mezi 2M vodný roztok NaOH (100 ml) a dichlormethan (4 x 100 ml). Spojené extrakty byly vysušeny a odpařeny na bílou krystalickou pevnou látku (0,75 g, 93 %), která byla použita po dalším přečištění.
!h NMR (250 MHz, CDC13) δ: 4,25 (2H, široký), 6,17 (1H, d, J = 2 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 7,26 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7,48 (1H, m, J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7 Hz), 8,42 (1H, m, J = 5 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2 Hz).
Popisný příklad 46
5-Nitro-l-(3-pyridylmethyl)indol (D46)
5-Nitroindol (0,49, 3 mmol) byl podroben reakci s natriumhydridem (0,198 g, 6,6 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml). Po 15 minutách při teplotě místnosti byl přidán hydrochlorid 3-pikolylchloridu (0,49 g, 3 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a poté nalita do vody. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena, čímž byla získána titulní sloučenina (0,67 g, 88 %) , teplota tání 131 až 134 °C.
!h NMR (CDCI3) δ: 5,40 (2H, s) , 6,75 (1H, d, J = 3) ,
7,2 - 7,4 (4H, m) , 8,09 (1H, dd, J = 8,2), 8,52 (1H, s),
8,57 (1H, d, J = 4), 8,61 (1H, d, J = 2).
MS(API) m/z = 254 (MH+).
Popisný příklad 47
5-Nitro-l-(4-pyridylmethyl)indol (D47) • · · * · • · φ 9 · · • · · · · · · · • · » 9 ·· · · · • * · ♦ « · » · · ··· ·· ·♦ ·· »« «»
Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle popisného příkladu 46 za použití hydrochioridu 4pikolylchloridu. Výtěžnost 87 %, teplota tání 134 až 136 °C.
XH NMR (CDC13) δ: 5,41 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 3), 6,93 (2H, d, J = 7), 7,23 (1H, d, J = 8), 7,30 (1H, d, J = 3), 8,10 (1H, dd, J = 8,2), 8,57 (2H, d, J = 7), 8,64 (1H, d, J = 2) .
MS(API) m/z = 254 (MH+).
Popisný příklad 48
5-Amino-l-(3-pyridylmethyl)indol (D48)
K míchané suspenzi nitroindolu (D46) (0,63 g, 2,5 mmol) a práškového železa (0,41 g, 7,2 mmol) v methanolu (20 ml) byl přidán roztok chloridu amonného (0,66 g, 12,4 mmol) ve vodě (13 ml). Směs byla poté zahřívána pod refluxem po dobu 12 hodin, poté přefiltrována za horka a odpařena. Odparek byl rozředěn vodou a extrahován dichlormethanem. Organické extrakty byly promyty roztokem chloridu sodného, vysušeny .a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (0,40 g, 72 %) jako gumovitá látka.
!ří NMR (CDCI3) δ: 5,25 (2H, s) , 6,38 (1H, d, J = 3),
6,63 (1H, dd, J = 8,2), 6,94 (1H, d, J = 2), 7,03 (1H, d, J = 8), 7,05 (1H, d, J = 3), 7,18 (1H, dd, J = 7,4), 7,29 (1H, d, J = 7), 8,52 (2H, široký s).
MS(API) m/z = 224 (MH+).
Popisný příklad 49 • to • to · to * · • · · · to 9 9 9 9
9 to · · · » · · · to
99999 « to « Q to to to to 9 * » · · · · φ · • toto · · ·· *·
5-Amino-l-(4-pyridylmethyl)indol (D49)
Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle popisného příkladu 48 z nitroinolu D47. Výtěžnost 87 %.
!η NMR (CDCI3) δ: 3,52 (2H, široký), 5,27 (2H, s) ,
6,41 '(1H, d, J = 3), 6,63 (1H, dd, J = 8,2), 6,90 - 7,0 (4H, m) , 7,05 (1H, d, J = 3) , 8,50 (2H, d, J = 7) .
MS(API) m/z = 224 (MH+).
Popisný příklad 50
5-Nitro-l-(3-pyridyl)indol (D50)
Směs 5-nitroindolu (0,49 g, 3 mmol), 3-brompyridinu (0,95 g, 6 mmol), bromidu měďného (60 mg, 0,42 mmol) a uhličitanu draselného (0,62 g, 4,5 mmol) v pyridinu (2 ml) a nitrobenzenu (0,6 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 4 hodin. Po ochlazení byla směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen a odpařen. Odparek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce ethylacetátem, čímž byla získána titulní sloučenina (0,62 g, 86,5 %), teplota tání 164 až 165 °C.
!h NMR (CDCI3) δ: 6,93 (1H, d, J = 3), 7,49 (1H, d, J - 3), 7,51 (1H, dd, J - 8), 7,57 (1H, dd, J = 7,5), 7,87 (1H, dm, J = 7), 8,18 (1H, dd, J = 8,2), 8,72 (1H, d, J =
5) , 8, 85 (1H, d, J = 2) .
MS(API) m/z = 240 (MH+).
Popisný příklad 51
5-Nitro-l-(4-pyridyl)indol (D51) • · · • · · « · • · ««·· » · <
— - «·· *· ·· ·♦ *· ·♦
Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle popisného příkladu 50 za použití 4-brompyridinu. Výtěžek 0,42 g (59 %) .
!h NMR (CDC13) δ: 7,09 (1H, d, J = 3), 7,79 (1H, d, J = 6),. 7,94 (1H, d, J = 8), 8,09 (1H, d, J = 3), 8,13 (1H, dd, J = 8,2),8,69 (1H, d, J = 2), 8,80 (2H, široký).
MS(API) m/z = 240 (MH+).
Popisný příklad 52
5-Amino-l-(3-pyridyl)indol (D52)
Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle popisného příkladu 48 z nitroindolu (D50). Surový produkt byla podroben chromatografii na silikagelu za eluce ethylacetátem, čímž byla získána titulní sloučenina (0,34 g, 63 %) jako gumovitá látka.
XH NMR (CDCI3) δ: 3,59 (2H, široký), 6,55 (1H, d, J = 3), 6,71 (1H, dd, J = 8,2), 6,98 (1H, d, J = 2), 7,25 (1H, d, J = 3), 7,37 (1H, d, J = 8), 7,64 (1H, dd, J = 7,5),
7,82 (1H, dm, J = 7), 8,58 (1H, d, J = 5), 8,81 (1H, d, J = 2) .
MS(API) m/z = 210 (MH+).
Popisný příklad 53
5-Amino-l-(4-pyridyl)indol (D53)
Směs nitroindolu (D51, 0,41 g, 1,8 mmol), chloridu cínatého (1,7 g, 8,8 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml) v ethanolu (10 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 70 min. Směs byla odpařena a odparek byl * · » · · · • · » · · · · · · · · ····· ·· ·« · · · · · • ·«·· ··· t> · 4 · · · · · « · rozpuštěn ve vodě, zalkalizován zředěným roztokem hydroxidu sodného a extrahován dichlormethanem. Extrakt byl vysušen a odpařen, čímž byla získána titulní sloučenina (0,36 g, 96 %) .
!h NMR (CDC13) δ: 3,62 (2H, široký), 6,56 (1H, d, J = 3), 6,72 (1H, dd, J = 8,2), 6,95 (1H, d, J = 2), 7,32 (1HZ d, J = 3), 7,41 (2H, d, J = 6), 7,54 (1H, d, J = 8), 8,68 (2H, d, J = 6) .
MS(API) m/z = 210 (MH+).
Popisný příklad 54
5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-(3-ethoxykarbonylfenylkarbamoyl)indolin (D54)
Sloučenina byla připravena s 74% výtěžností přípravou močoviny, reakcí mezi 3-aminobenzoatem a 5-methylthio-6trifluormethylindolem (D7) za použití karbonyldiimidazolu jako spojovacího prostředku.
Popisný příklad 55
5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-(3-karboxyfenylkarbamoyl)indolin (D55)
Sloučenina byla připravena s 86% výtěžností zásaditou hydrolýzou odpovídajícího esteru D54.
1H NMR (CDCI3) δ: 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,40 - 7,50 (2H, m) , 7,60 (1H, m) , 7,85 (1H, d) ,
8,25 (2H, m), 8,80 (1H, s).
Popisný příklad 56 • · ·
Hydrobromidová sůl 4-(3-nitrofenyl)-2-(3-pyridyl)thiazolu
Směs 2-brom-3'-nitroacetofenonu (5 g, 20 mmol) a thionikotinamidu (2,76 g, 20 mmol) v ethanolu (25 ml) byla zahřívaná k refluxu po dobu 1 hodiny, během které docházelo k rozsáhlému srážení. Filtrace a vysušení poskytly produkt jako žlutou pevnou látku (6,7 g, 92 %) .
!h NMR δ (DMSO): 7,80 (1H, t), 7,95 (1H, m), 8,25 (1H, dd) , 8,55 (1H, d) , 8,70 (1H, s), 8,90 (3H, m) , 9,45 (1H, d) .
Popisný příklad 57
4-(3-Aminofenyl)-2-(3-pyridyl)thiazol
Suspenze hydrobromidu 4-(3-nitrofenyl)-2-(3-pyridyl)thiazolu (3,6 g, 10 mmol) v ethanolu (150 ml) byla zpracována s roztokem chloridu cínatého (3,7 g, 30 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (12 ml). Směs byla zahřívána na 50 °C po dobu 16 h. Další část chloridu cínatého (2,9 g, 15 mmol) byla přidána k reakční směsi a směs byla zahřívána na 50 °C po další 4 hodiny před tím, než byla odpařena do sucha. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a ÍM vodný roztok hydroxidu sodného. Ethylacetátový extrakt byl vysušen (Na2SO4) a přefiltrován přes. silikagelové lóže. Odpaření poskytlo titulní sloučeninu jako žlutou pevnou látku (2,15 g, 85 %).
!h NMR (CDC13) δ: 3,80 (2H, bs), 6,70 (1H, dd), 7,20 (2H, m) , 7,40 (2H, m) , 7,50 (1H, s), 8,30 (1H, dt) , 8,65 (1H, dd), 9,25'(1H, d) .
Popisný příklad 58 • · · · · • ·
4-(4-Nitrofenyl)-2-(4-pyridyl)thiazol
Sloučenina byla připravena stejným způsobem, jako hydrobromidová sůl 4-(3-nitrofenyl)-2-(3-pyridyl)thiazolu a uvolněna na volnou bázi pomocí 5M NaOH, přičemž byl získán produkt jako hnědá pevná látka (4 g, 69 %).
1H NMR (CDCI3) δ: 8,8 (2H, d) , 8,35 (2H, d) , 8,15 (2H, d) , 7,9 (2H, d) , 7,8 (1H, s) .
Popisný příklad 59
4-Fluor-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbonylazid (D59)
3-Brom-4-fluorbenzotrifluorid byl kondenzován s kyselinou 3-pyridylboritou za použití Suzukiho postupu. Hydrolýza produktu za použití koncentrované kyseliny sírové a chlorsulfonové byla následována esterifikací v methanolu a koncentrované kyselině sírové, přičemž se dal 4-fluor-3(pyrid-3-yl)benzoat. Reakce s hydrazinhydrátem poskytla hydrazin, který byl diazotován pomocí dusitanu sodného a alkalizován pomocí uhličitanu draselného za vzniku titulní sloučeniny.
!h NMR (250 MHz) δ: 8,82 (široký, 1H), 8,67 (široký, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,42 (m,
1H), 7,30 (m, 1H).
Popisný příklad 60
3-Fluor-5-(pyrimidin-5-yl)fenylkarbonylazid (D60)
3-Brom-5-fluorbenzotrifluorid byl lithiován n-butyllithiem a podroben reakci s triisopropylborátem za vzniku kyseliny 3-fluor-5-trifluormethylfenylborité. Ta byla • ·· ·· ·· ·· ·* • · · · · · · · · · • · * · ···· · · ·· • -99999 99 · * 99 9 9 « sloučena s 5-brompyrimidinem za použití Suzukiho postupu, čímž byl získán 3-fluor-5-(pyrimidin-5-yl)benzotrifluorid. Hydrolýza koncentrovanou kyselinou sírovou a kyselinou chlorsulfonovou vedla ke kyselině 3-fluor-5-(pyrimidin-5yl)benzoové. Ta byla přeměněna na methylester reakcí s methanolem a koncentrovanou kyselinou sírovou a na hydrazid reakcí s hydrazinhydrátem. Diazotace a reakce s uhličitanem draselným vedla k titulní sloučenině.
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,57 (1H, dt, J =
1,8), 7,83 (1H, m) , 8,06 (1H, t, J = 1), 8,99 (2H, s) , 9,29 (1H, s) .
Popisný příklad 61
4-Chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl)nitrobenzen (D61)
Titulní sloučenina byla připravena Suzukiho kondenzací 3-brom-4-chlornitrobenzenu a 4-methyl-3-pyridylborité kyseliny. Byla získána sloučenina (D61) (0,2 g, 33 %).
Popisný příklad 62
4-Chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl)anilin (D62)
Titulní sloučenina byla připravena redukcí nitrosloučeniny (D61) chloridem cínatým. Tak byla získána sloučenina (D62) (0,105 g, 95 %).
Popisný příklad 63
2,3-Dihydro-5-nitro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran (D63)
2,3-Dihydro-7-jod-5-nitrobenzofuran (0,76 g, 0,0026 mol) a kyselina 3-pyridylboritá (0,32 g, 0,0026 mol) v 50% • ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · · • ····· ·· · • · · « · · vodném 1,2-dimethoxyethanu (50 ml) byly podrobeny reakci pod argonem s uhličitanem sodným (1,17 g, 0,0011 mol) a tetrakis(trifenylfosfin) paladiem (0)(0,06 g, 0,000052 mol) a zahřívány pod refluxem po dobu 18 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu místnosti, byla zředěna deionizovanou vodou, extrahována ethylacetátem, vysušena (Na2SO4) a odpařena za vakua. Odparek byl přečištěn velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu při eluování 30% ethylacetátem v petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C), čímž byla získána titulní sloučenina (0,19 g, 30 %) jako žlutá pevná látka.
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,40 (2H, t, J = 9), 4,83 (2H, t, J = 9), 7,40 (1H, q, J = 3,5), 8,02 (1H, dt, J = 1,9), 8,12 (1H, m) , 8,30 (1H, d, J = 3), 8,62 (1H, dd, J = 1,5) 8,98 (1H, d, J = 1) .
Popisný příklad 64
5-Amino-2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran (D64)
2,3-Dihydro-5-nitro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran (D63) (0,19 g, 0,00079 mol) v ethanolu (20 ml) byl podroben reakci s roztokem chloridu cínatého (0,75 g, 0,0040 mol) v konc. kyselině chlorovodíkové (1 ml) a zahříván na 50 °C po dobu 2 hodin. K reakční směsi byl přidán další chlorid cínatý (0,38 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (0,5 ml) a směs byla zahřívána při 50 °C po dobu půl hodiny a míchána při teplotě místnosti po 18 hodin. Byla přidána deionizovaná voda (5 ml) a směs byla zalkalizována 10% roztokem hydroxidu sodného, extrahována ethylacetátem, vysušena (Na2SO4) a odpařena za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina (0,13 g, 82 %) jako tmavý olej.
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 ·99 9 9 !η NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,20 (2Η, t, J = 9),
3, 43 - 3,70 (2H, široký s) , 4,57 (2H, t, J = 9), 6,63 (2H, s), 7,32 (1H, m), 8,01 (1H, dt, J = 1,5), 8,51 (1H, dd, J =
1.5) , 8,89 (1H, t, J = 1) .
Popisný příklad 65
Fenyl-[N-/2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5-yl/karbamat] (D65)
5-Amino-2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran (D64) (0,13 g, 0,00062 mol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml) a ochlazen na 0 °C pod argonem. K reakční směsi byl přidán triethylamin (0,09 ml, 0,00068 mol), poté po kapkách fenylchlorformiát (0,08 ml, 0,00065 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs byla promyta deionizovanou vodou, vysušena (Na2SO4) a odpařena za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina (0,20 g, 97 %) jako krémová pevná látka.
!h NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 3,38 (2H, t, J = 9), 4,64 (2H, t, J = 9), 7,05 - 7, 58 (9H, m) , 8,06 (1H, dt, J =
1.5) , 8,57 (1H, dd, J = 1,5) , 8,95 (1H, d, J = 1) .
Popisný příklad 66
Fenyl-[N-{3-fluor-5-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamat] (D66)
3-Fluor-5-(pyrid-3-yl)anilin (1,05 g, 0,0050 mol) v suchém dichlormethanu byl podroben reakci pod argonem s triethylaminem (1,12 ml, 0,0080 mol), načež byl přikapán fenylchlorformiát (0,97 ml, 0,0077 mol) a míchán při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs byla promyta (2 x) deionizovanou vodou, vysušena (Na2SO4) a odpařena za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina (1,1 g, 71 %) jako bělavá pevná látka.
!h NMR (200 MHz, d6-DMSO) δ: 7,20 - 7, 49 (3H, m) , 7,49 7,59 (5H, m) , 7,63 (1H, d) , 8,07 (1H, dt) , 8,63 (1H, d) , 8, 87 (1H, s), 10,61 (1H, s) .
Popisný příklad 67
Fenyl-[N-/4-chlor-3-(pyřid-3-yl)fenyl/karbamat] (D67)
4-Chlor-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,08 g, 0,00039 mol) v isopropylalkoholu (8 ml) .byl ochlazen na -40 °C a podroben pod argonem reakci s triethylaminem (0,06 ml, 0,00043 mol), a následuj9c9m přidáním chlorformiátu (0,051 ml, 0,00041 mol) po kapkách. Reakční směs byla míchána při -40 °C půl hodiny a ponechána ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt vodou, vysušen (Na2SO4) a odpařen za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina (0,12 g, 95 %) jako oranžová pevná látka.
. !h NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,05 - 7,56 (10H, m) , 7,82 (1H, dt), 8,64 (1H, dd) , 8,71 (1H, d) .
Popisný příklad 68
Fenyl-[N-/5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl/karbamat] (D68)
Titulní sloučenina (0,23 g, 97 %) byla připravena užitím způsobu uvedeného u D67.
!h NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 2,65 (3H, s) , 7,08 (1H, s),
7,16 - 7,53 (6H, m) , 7, 66 - 7, 87 (2H, m) , 8,06 (1H, t) .
• · · · · · · · · · ··· · · ·· · · ···· · • ···· · · · ·· ·· »· ·· ··
Popisný příklad 69
Fenyl- [N-/4-methyl-3- (4-methylpyrid-3-yl) fenyl/karbamat] (D69)
Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle popisného příkladu 67 z odpovídajícího anilinu. Byl získán olej (2,1 g, 97 %).
1H NMR (CDC13) δ: 2,0 (3H, s), 2,15 (3H, s), 7,08 7,45 (10H, m) , 8,30 (1H, s) , 8,48 (1H, d, J = 8 Hz) .
Příklad 1
1-[(3-Pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
3-(3-Pyridyl)anilin (0,27 g, 1,6 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byl přikapán během 5 minut do roztoku 1,1karbonyldiimidazolu (0,28 g, 1,75 mmol) v dichlormethanu (5 ml) . Po 2 hodinách byla směs odpařena do sucha a odparek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (20 ml). 5-Methoxy-6trifluormethylindolin (0,35 g, 1,6 mmol) byl přidán k reakční směsi a směs byla zahřívána na 100 °C po dobu 1 hodiny. Byla přidána voda (30 ml) a směs byla ponechána v ledničce po dobu 1 hodiny. Filtrací a vysušením byla získána hnědá pevná látka (0,59 g). Chromatografie na silikageliu, eluování s gradientem 0 až 3 % methanolu v dichlormethanu poskytly titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,56 g, 85 %), teplota tání 193 až 194 °C.
1H NMR (de-DMSO) : 3,25 (2H, t) , 3,85 (3H, s) , 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,40 (2H, m) , 7,50 (1H, m) , 7,90 • ··· · · · · • * ···· · ··· ··· ·· ·· · · ···· · • · · · · · · · ·· ·· ·» ·· ·· (1H, s), 8,05 (1H, dm), 8,15 (1H, s), 8,60 (1H, dm), 8,70 (1H, s), 8,85 (1H, s).
Mesylátová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
Obdobným způsobem byly připraveny:
Příklad 2
1-[(4-Pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 25 %.
!h NMR (dg-DMSO) : 2,52 (3H, s) , 3,30 (2H, t) , 4,25 (2H, t), 7,50 (3H, m) , 7,70 (3H, m), 8,02 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,70 (2H, dd), 8,80 (1H, s) .
Příklad 3
1-[(3-Pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethyl indolin
Výtěžnost = 42 %, ^-H NMR (d6-DMSO) : teplota tání 208 až 210 °C.
2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t) , 4,20
(2H, t), 7,40 (3H, m), 7,50 (1H, m) , 7, 65 (1H, m), 7, 90
(1H, s), 8,10 (1H, dm) , 8,20 (1H, s) , 8, 60 (1H , m) , 8,8
(1H, s) , 8,90 (1H, m) .
Mesylátová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
Příklad 4 • ·
- 58 1-[(3-Pyridyl)-4-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethyl indolin
Výtěžnost = 85 %, teplota tání >230 °C.
1H NMR (dg-DMSO): 3,30 (2H, t) , 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,70 (4H, m), 8,05 (1H, m) , 8,15 (1H, s) , 8,55 (1H,. m) , 8,70 (1H, s) , 8,90 (1H, m) .
Příklad 5
1-[(4-Pyridyl)-4-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethyl indolin
Výtěžnost = 5 %, teplota tání >210 °C.
1H NMR (dg-DMSO): 3,30 (2H, t) , 3,85 (3H, s) , 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,70 (2H, d), 7,75 (4H, m), 8,15 (1H, s), 8,60 (2H, d), 8,85 (1H, s).
Příklad 6
1-[(2-Pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethyl indolin
Výtěžnost = 40 %, teplota tání 220 až 225 °C.
A NMR (dg-DMSO): 3,30 (2H, t) , 3,85 (3H, s) , 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,70 (2H, m), 7,90 (2H, m) , 8,15 (1H, s), 8,35 (1H, s) , 8,65 (1H, m) , 8,70 (1H, s) .
Příklad 7 • 99 · · • · • ··· • 9
9 9 9
9 99
9999 9
9 9999 999
999 ·· 99 99 99 99
1-[4-Methyl-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin
Výtěžnost = 26 %, teplota tání 211 až 212 ’C.
!h NMR (dg-DMSO) : 2,2 (3H, s), 3,28 (2H, t) , 3,85 (3H, s), 4,11 (2H, t), 6,44 (1H, s) , 6,85 (1H, s), 7,18 - 7,45 (4H, m) , 7,59 - 7,72 (1H, m) , 8,22 (1H, s) , 8,49 - 8,69 (2H, m) .
Mesylatová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
Příklad 8
1-[3-Fluor-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 26 %, teplota tání 220 až 223 °C.
iH NMR (dg-DMSO) : 3,29 (2H, t) , 3,85 (3H, s), 4,21
(2H, t), 7,23 (1H, s), 7,30 (1H, t), 7,54 (2H, m), 7, 65
(1H, dt), 7,76 (1H, s) , 8,09 (1H, dt ), 8,15 (1H, s ), 8,62
(1H, dd) , 8,78- 9, 00 (2H, m) .
Mesylatová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu. Teplota tání 198 až 199 °C.
Příklad 9
1-[2-Fluor-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 10 %, teplota tání 233 °C (rozklad).
1H NMR (dg-DMSO) : 3,20 (2H, t) , 3,82 (3H, s) , 3,94 (2H, t), 7,13 - 7,28 (2H, m) , 7, 38 - 7,58 (3H, m) , 7,87 ·· ·· • · · · • · · · ··· · · • · · ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · • · · · · ··· • ··· · · · · · • · · · · · ··· ·· ·« ·· ·· (1H, dt), 7,98 (1H, s) , 8,35 (1H, s) , 8,55 (1H, dd) , 8,64 (1H, d) .
Příklad 10
1- (5-Fenylpyrid-3-ylkarbamoyl) -5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Směs 1-(5-brompyrid-3-ylkarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (D14, 208 mg, 0,5 mmol), kyseliny fenylborité (300 mg, 2,4 mmol), uhličitanu sodného (0,32 g, 3 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin) paladia (0) (30 mg) v systému dimethoxyethan (5 ml) - voda (1 ml) byla zahřívána k refluxu pod argonem po dobu 10 hodin. Ochlazená reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a polonasycený roztok chloridu sodného. Organický extrakt byl vysušen a odpařen, čímž byla získána hnědá pevná látka (0,14 g). Chromatografie na silikagelu za eluování gradientem 0 až 5 % methanolu v ethylacetátu poskytla titulní sloučeninu jako bílou krystalickou pevnou látku (100 mg, 48 %) , teplota tání 162 až 164 °C.
!h NMR (dg-DMSO) : 3,30 (2H, t) , 3,85 (3H, S) , 4,20
3H, t), 7,20 (1H, s), 7, 50 (3H, m) , 7,70 (2H, m) , 8,10
1H, s), 8,30 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,75 (1H, m) , 8,85
(1H, s) .
Mesylatová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
Obdobným způsobem byly připraveny sloučeniny z následujících příkladů:
Příklad 11 • ·· · ·
1-(5-Fenylpyrid-3-ylkarbamoyl)-5-methylthio-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 73 %, teplota tání 208 až 214 °C.
!h NMR (dg-DMSO): 2,50 (2H, s) , 3,30 (2H,t), 4,20 (2H, t), 7,50 (3H, m) , 7,70 (2H, m) , 8,20 (1H, s) , 8,30 (1H, m) 8,60 (1H, m) , 8,75 (1H, m) , 8,95 (1H, s) .
Příklad 12
1- [5- (3-Pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 29 %, teplota tání 113 až 114 ’C.
1h NMR (d6-DM£ !O) : 3, 30 (2H, t) , 3,85 (3H, s), 4,20
(2H, t), 7,20 (1H, s) , 7,55 (1H, m) , 8,10 (1H, m), 8,15
(1H, s) , 8,30 (1H, m) , 8,60 (1H) , 8, 65 (1H, dd), 8,80 (1H
d) , 8,95 (2H, m) .
Mesylatová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
Přiklad 13
1-[5-(4-Trifluormethylfenyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy 6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 48 %, teplota tání 199 až 202 °C.
!h NMR (dg.-DMSO) : 3,30 (2H, t), 3, 85 (3H, s), 4,20
(2H, t), 7,20 (1H, s), 7,89 (4H, m), 8, 10 (1H, s) , 8,35
(1H, m) , 8,60 (1H, d) , 8,80 (1H, d), 8,95 (1H, s) .
• · · ·
-62-.
Příklad 14
1—[5—(4-Methylfenyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 57 %, !h NMR (dg-DMSO) : teplota tání 190 až 191 °C.
2,35 (3H, s) , 3,30 (2H, t) , 3, 85
(3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, S) , 7,30 (2H, s) , 7, 60
(2H, d), 8,15 (1H, s), 8,25 (1H, m) , 8,55 (1H, d) , 8,75
(1H, d) , 8, 85 (1H, s) .
Příklad 15
1-[5-(2-Thienyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluorme thylindolin
Výtěžnost = 53 %, teplota tání 193 až 208 °C.
!h NMR (dg-DMSO) : 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20
(2H, t), 7,20 (2H, m) , 7, 65 (2H, m) , 8,10 (1H, s) , 8,25
(1H, t), 8,60 (1H, d), 8,75 (1H, d), 8,90 (1H, s) .
Mesylatová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
Příklad 16
1-[5-(3-Thienyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 30 %, teplota tání 165 až 167 °C.
!h NMR (dg-DMSO) : 3,30 (2H, t), 3,85 ( 3H, s), 4,20
2H, t), 7,20 (1H, s), 7,60 (1H, dd) , 7,75 (1H, m) , 8,0
1H, m), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, t), 8,65 (1H, d) , 8,70
1H, d) , 8,90 (1H, S) .
• · • ·
Příklad 17
1-[5-(2-Pyrrolyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 20 %, teplota tání 218 až 219 °C.
^H NMR (d6-DMSO) : 3, 30 (2H, t) , 3,85 (3H, s), 4,20
2H, t) , 6,20 (1H, m), 6, 55 (1H, m), 6,90 (1H, m), 7,20
1H, s) , 8,15 (2H, m), 8, 50 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,80
(1H, s) .
Příklad 18
1-[5-(4-Pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost.= 71 %, teplota tání 230 až 234 ’C.
lH NMR (d6-DMS O) : 3, 30 (2H, t) , 3, 85 (3H, s), 4,20
(2H, t) , 7,20 (1H, s) , 7, 75 (2H, m) , 8,15 (1H, s), 8,40
(1H, t) , 8,65 (1H, d) , 8,70 (2H, m) , 8, 85 (1H, d) .
Příklad 19
1-[2-(3-Pyridyl)thiazol-4-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Roztok acylazidu (D15) (370 mg, 1,6 mmol) v toluenu (5 ml), byl zahříván k refluxu po dobu 0,25 h. Po ochlazení na teplotu místnosti byl přidán k roztoku 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (0,35 g, 1,6 mmol) v dichlormethanu (10 ml) roztok isokyanátu. Filtrace a vysušení poskytly titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (100 mg, 15 %), teplota tání >200 °C.
• · · · ·
9 99 9 9 99
9 99 9999 9 • · 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9 9
NMR: 3,30 (2H, t) , 3,85 (3H, s) , 4,20 (2H, t) , 7,2 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,55 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, dt), 8,65 (1H, dd), 9,15 (1H, m), 9,85 (1H, s) .
Příklad 20
1-[2-(2-Pyridyl)thien-5-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Sloučenina byla připravena z odpovídajícího acylazidu (D16) za použití stejného způsobu jako v příkladu 19, což vedlo k titulní sloučenině jako světle žluté pevné látce
0,45 g, 73 %), teplota tání 205 až 215 °C •
1H NMR (d6-DMSO) : 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20
2H, t), 6, 80 (1H, d), 7,15 (1H, m) , 7,25 (1H, s), 7,50
1H, d), 7, 75 (2H, m) , 8,20 (1H, s), 8,45 (1H, m) , 9,95
(1H, s) .
Příklad 21
1-[3-Fluor-5-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy 6-trifluormethylindolin
Směs 1-(3-fluor-5-jodfenylkarbamoyl)-5-methoxy-6trifluormethylindolinu (D17, 0,31 g, 0,65 mmol), kyseliny 4-methyl-3-pyridylborité (88 mg, 0,65 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) paladia (0) (23 mg, 0,02 mmol) a uhličitanu sodného (0,31 g, 3,0 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (20 ml) a vodě (2 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 24 hodin, poté ochlazena a nalita do vody. Vodná směs byla extrahována dichlormethanem/methanolem a organický extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen a odpařen. Odparek byl podroben chromatografii na silikagelu, při • ·
eluování 2 až 3% mehanolem v dichlormethanu, čímž byla získána titulní sloučenina, která byla rekrystalizována ze systému dichlormethan/benzín (80 mg, 28 %) , teplota tání 191 až 195 °C.
1HNMR (dg-DMSO) δ: 2,32 (3H, s) , 3,28 (2H, t, J = 8),
3,85 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 8) , 6, 94 (1H, d, J = 8) ,
7,22 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 6), 7,42 (1H, s), 7,61 (1H,
d, J = 12), 8,12 (1H, s) , 8 ,40 (1H, s), 8, 4 6 (1H, d, J =
6) , 8,82 (1H, s) .
MS (API): nalezeno m/z = 446 (MH+), C23H19N3°2F4
odpovídá M+l = 446.
Příklad 22
1-[5-(2,6-difluorfenyl)-3-pyridylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin
Roztok 5-(2,6-difluorfenyl)nikotinoylazidu (D20, 0,46 g, 1,8 mmol) v toluenu (10 ml) byl zahříván pod refluxem po dobu 2 hodin. Po ochlazení byl přidán roztok 5-methoxy-6trifluormethylindolinu (Dli, 0,40 g, 1,8 mmol) v dichlorethanu (10 ml) a směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Sraženina byla odfiltrována a promyta benzínem. Surový produkt byla rekrystalizován ze systému dichlormethan/benzín, čímž byla získána titulní sloučenina (0,66 g, 82 %) . Teplota tání 217 až 219 °C.
1H NMR (dg-DMSO) δ: 3,29 (2H, t, J = 8),3,84 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 8), 7,22 (1H, s), 7,29 (2H, t, J = 7),
7,56 (1H, kvintet, J= 7), 8,11 (1H, s) , 8,15 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,93 (1H, s).
· · · · • · • 999 9 · · ·
9
MS (API): m/z - 450 (MH+), C22H16N3O2F5 odpovídá M+l =
450.
Nalezeno: C, 54,84; H, 3,69; N, 8,64 %, pro c22h16n3°2f5 vypočteno: C, 58,80; H, 3,59; N, 9,35 %.
Příklad 23
6-Chlor-5-methyl-l-[4-methyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]indolin
4-Methyl-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,30 g, 0,0016 mol) v suchém dichlormethanu (20 ml) byl přidán pod argonem k 1,1'-karbonyldiimidazolu v suchém dichlormethanu (10 ml) (0,30 g, 0,0018 mol) a míchán při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a odparek byl rozpuštěn v suchém dimethylformamidu (30 ml). Byl přidán 6-chlor-5-methylindolin (viz WO 95/01976) (0,27 g,
0,0016 mol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) a směs byla zahřívána na 100 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odpařeno za vakua a odparek byl zředěn deionizovanou vodou (15 ml), extrahován dichlormethanem (2 x 20 ml) , vysušen (Na2SO4) a odpařen za vakua. Odparek byl přečištěn velmi rychlou chromatografií na silikagelu za eluování 3% methanolem v dichlormethanu a výsledná pevná látka byla rekrystalizována ze systému ethylacetát/methanol/petroleter (teplota varu 60 až 80 °C), čímž byla získána titulní sloučenina jako krémová pevná látka (0,31 g, 57 %) (teplota tání 202 až 203 °C).
1H NMR (270 MHz, d6-DMSO) 6: 2,20 (3H, s), 2,24 (3H,
s), 3,12 (2H, t, J = 7), 4,13 (2H, t, J = 7), 7,14 (1H, s), • · · · · • · 9 9 9 9
9999 9 9 99
99 9999 · • · 9 9 9 9
7,25 (1H, d, J = 7), 7,42 - 7,61 (3H, m) , 7,81 (1H, dt, J = 3,7), 7,89 (1H, s) , 8,49 - 8,69 (3H, m) .
MS (El): m/z = 377 (M+).
Mesylatová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
Příklad 24
1-[4-Methyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-thiomethyl-6trifluormethylindolin
4-Methyl-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,35 g, 0,0019 mol) v suchém dichlormethanu (20 ml) byl přidán pod argonem k 1,1'-karbonyldiimidazolu (0,34 g, 0, 0021 mol) v suchém dichlormethanu (10 ml) a míchán při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a odparek byl rozpuštěn v suchém dimethylformamidu (10 ml). Byl přidán 5-thiomethyl-6-trifluormethylindolin (D7) (0,44 g, 0,0019 mol) 'v suchém dimethylformamidu (5 ml) a směs byla zahřívána na 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua a odparek byl zředěn deionizovanou vodou (15 ml), extrahován dichlormethanem (2 x 20 ml) , vysušen (Na2SO4) a odpařen za vakua. Odparek byl přečištěn velmi rychlou chromatografií na silikagelu za eluování 3% methanolem v dichlormethanu a výsledná pevná látka byla rekrystalizována ze systému ethylacetát/petroleter (teplota varu 60 až 80 °C), čímž byla získána titulní sloučenina (0,11 g, 13 %) jako krémová pevná látka, teplota tání 221 až 223 °C.
ςΗ NMR (200 MHz, dg-DMSO) δ: 2,20 (3H, s) , 2,55 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 8), 4,20 (2H, t, J = 8), 7,26 (1H, d, • ·
J = 9), 7,41 - 7,61 (4H, m) , 7,81 (1H, dt, J = 3,9), 8,20 (1H, s), 8,51 - 8,63 (2H, m), 8,69 (1H, s).
MS (Cl): m/z = 444 (MH+).
Příklad 25
Hydrochlorid 1-[3-fluor-5-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5thiomethyl-6-trifluormethylindolinu
Fenyl-N-[3-fluor-5-(pyrid-3-yl)fenyl]karbamat (D66) (0,55 g, 0,0018 mol) v suchém dichlormethanu (30 ml) byl podroben reakci pod argonem s hydrochloridem 5-thiomethyl6-trifluormethylindolinu (D7) (0,49 g, 0,0018 mol) a triethylaminem (0,5 ml, 0,0036 mol) a zahříván na 100 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odpařeno za vakua. Odparek byl přečištěn velmi rychlou chromatografii na silikagelu za eluování 3% methanolem v dichlormethanu a výsledná pevná látka byla rekrystalizována ze systému ethylacetát/petrolether (teplota varu 60 až 80 °C), čímž byla získána titulní sloučenina (0,39 g, 49 %) jako bělavá pevná látka, teplota
tání 202 až 203 °C.
XH NMR (250 MHz , dg-DMSO) δ: 2,52 (3H, s), 3,32 (2H,
t, J = 8), 4,22 (2H, t, J = 8) , 7,30 ( 1H, d, J = 8) , 7,45 -
7, 58 (3H, m), 7, 64 ( 1H, d, J = 11), 7, 78 (1H, s), 8, 09 (1H,
d, J = 8), 8,23 (1H, s) , 8, 63 (1H, d, J = 6) , 8,87- 9, 01
(2H, m) .
MS (proud elektronů): m/z = 448 (MH+).
Příklad 26 ··· · · • «toto
1-[4-Chlor-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin
Fenyl-[N-/4-chlor-3-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamat] (D67) (0,12 g, 0,00037 mol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) byl podroben reakci pod argonem s 5-methoxy-6-tri.f luormethylindolinem (Dli) (0,08 g, 0,00037 mol) a zahříván na 120 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odpařeno za vakua. Odparek byl rozdělen mezi IN vodný roztok hydroxidu sodného a dichlormethan. Organické vrstva byla vysušena (Na2SO4) a odpařena za vakua. Odparek byl triturován diethyletherem, přefiltrován a odpařen za vakua při 60 °C, čímž byla získána titulní sloučenina (0,06 g, 36 %) jako šedozelená pevná látka, teplota tání 210 až 213 °C.
!h NMR (200 MHz, CDC13) δ: 3,30 (2H, t, J = 9) , 3,87 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 9) , 6,56 (1H, s) , 6,87 (1H, s), 7,29 - 7,58 (4H, m), 7,81 (1H, d, J = 8), 8,21 (1H, s),
8, 60 (1H, d, J = 5) , 8, 69 (1H, d, J = 3) .
MS (El): m/z = 447 (M+).
Příklad 27
5-Methoxy-l-[5-methyl-(1,2-4-oxadiazol-3-yl)fenylkarbamoyl ] -6-trif luormethylindolin (E27)
Fenyl-[N-/5-methyl-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl·/karbamat] (D68) (0,23 g, 0,00078 mol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) byl podroben reakci pod argonem s 5methoxy-6-trifluormethylindolinem (Dli) (0,17 g, 0,00078 mol) a zahříván na 120 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua. Odparek byl rozdělen mezi vodu a dichlormethan a organická
ΦΦΦ φ φ • · · · φ φ φ φφφ φ · φφ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ ·· · · vrstva byla vysušena (Na2SO4) a odpařena za vakua. Odparek byl přečištěn velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu za eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Výsledná pevná látka byla rekrystalizována ze systému ethylacetát/petroleter (teplota varu 60 až 80 ’C), čímž byla získána titulní sloučenina (0,11 g, 34 %) jako béžová pevná látka, teplota tání 203 až 204 °C.
!h NMR (250 MHz, d6-DMSO) δ: 2,68 (3H, s) , 3,30 (2H, t, J. = 8), 3,85 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 8), 7,21 (1H, s), 7,49 (1H, t, J = 7), 7,66 (1H, d, J = 7), 7,81 (1H, d, J = 7), 8,16 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,82 (1H, s) .
MS (proud elektronů): m/z =419 (MH+).
Příklad 28
1-[4-Methyl-3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5methoxy-6-trifluormethylindolin (E28)
Fenyl-[N-/4-methyl-3-(4-methylpyrid-3-yl)fenyl/karbamat] (D69) (0,5 g, 0,0016 mol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) byl podroben reakci s 5-mehoxy-6trifluromethylindolimem (Dli) (0,34 g, 0,0016 mol) pod argonem a směs byla zahřívána na 100 °C po dobu 6 hodin. Směs byla ponechána ochladnout a byla odpařena dosucha za vakua. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a roztok byl promyt 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (2 x 20 ml) a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 ml) . Organická fáze byla poté vysušena (Na2SO4), přefiltrována a odpařena dosucha. Odparek byl přečištěn velmi rychlou chromatografií na silikagelu za eluování 1% methanolem v dichlormethanu. Triturace výsledného zbytku diethyletherem
9 9 ·
9 9
99
9 9 I • 9
9 99 poskytla titulní sloučeninu (E28) (0,326 g, 47 %) , teplota tání 138 až 140 °C.
!h NMR (CDCI3) δ: 2,00 (3H, s), 2,13 (3H, s), 3,25
(2H, t, J = 8 Hz) , 3,82 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 8 Hz),
6, 62 (1H, s) , 6,81 (1H, s) , 7,11 - 7,29 (3H, m) , 7,39-
7, 45 (1H, m) , 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,44 (1H, d, J
Hz) .
MS zjištěné = 442 (MH+), C24H22N3O2F3H+ odpovídá 442.
Příklad 29
1-[5-Brom-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin (E29)
Titulní sloučenina byla připravena z fenyl-[N-/3-brom5-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamatu] (D21) a 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli) za použití způsobu podle příkladu
28.
!h NMR (250 MHz, CDC13) δ: 8,74 (1H, s, Ar), 8,54 (dd, 1H, Ar), 8,19 (s, 1H, Ar), 7,88 (d, 1H, Ar), 7,74 (s, 1H, Ar), 7,6 (s, 1H, Ar), 7,32 - 7,44 (m, 2H, Ar), 6,82 (široký s, 1H, Ar), 4,15 (t, 2H, indolin), 3,85 (s, 3H, Me), 3,25 (t, 2H, indolin).
Příklad 30
1-[4-terc.-Butyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin (E30)
Titulní sloučenina (0,055 g, 23 %) byla připravena z fenyl-[N-/4-terc.-butyl-3-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamatu] ···· ··· · · · · • · · · · ··· · · ·· • ··· · · · · · · ··· · · • · ···· · · · ··· ·· ·· ·· «· ·· (D22) (0,18 g, 0, 00052 mol) a 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli) za použití způsobu podle příkladu 28.
!h NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,25 (9H, s) , 3,27 (2H, t, J = 11), 3,85 (3H, s), 4,09 (2H, t, J = 11), 6,43 (1H, s), 6,85 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 1), 7,18 - 7,35 (1H, m), 7,39 - 7, 69 (3H, m) , 8,20 (1H, s) , 8,42 - 8,69 (2H, m) .
MS (elektronový proud) m/z = 470 (MH+).
Příklad 31
1-[4-Methoxy-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin (E31)
Titulní sloučenina (0,21 g, 32 %) byla připravena z fenyl-[N-/4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamatu] (D23)(0,48 g, 0,0015 mol) a 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli) za použití způsobu podle příkladu 28.
!h NMR (200 MHz, d6-DMSO) δ: 3,26 (2H,. t, J = 9) , 3,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 9), 7,10 (1H, d, J = 7), 7,19 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J = 1,5), 7,54 (1H, s), .7,59 (1H, d, J = 3), 7,87 (1H, dt, J = 1,5), 8,10 (1H, s) , 8, 47 - 8, 55 (2H, m) , 8, 67 (1H, d, J = 3) .
MS (elektronový proud) m/z = 444 (MH+).
Mesylátová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
Příklad 32
1-[5-Fluor-4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5methoxy-6-trifluormethylindolin (E32)
Titulní sloučenina (0,34 g, 53 %) byla připravena z fenyl-[N-/5-fluor-4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamatu](D24 )(0,48 g, 0,0014 mol) a 5-methoxy-6trifluormethylindolinu (Dli) za použití způsobu podle příkladu 28.
!h NMR (200 MHz, dg-DMSO) δ: 3,38 (2H, t, J = 8), 3,68 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 8), 7,21 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 5,9), 7,66 (1H, dd, J = 3,20), 7,91 (1H, dt, J=l,8), 8,12 (1H, s) , 8,61 (1H, dd,
J = 3,5), 8,70 (1H, d, J = 3), 8,75 (1H, s).
MS (elektronový proud) m/z = 462 (MH+).
Příklad 33
1-[3-Brom-4-methyl-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy6-trifluormethylindolin (E33)
Směs 1-(3,5-dibrom-4-methylfenylkarbamoyl) -5-methoxy6-trifluromethylindolinu (D25, 0,51 g, 1 mmmol), kyseliny 3-pyridylborité (0,12 g, 1 mmol), tetrakis(trifenylfosfin) paladia (0) (35 mg, 0,03 mmol) a uhličitanu sodného (0,41 g, 4 mmol) v dimethoxyethanu (30 ml) a vodě (3 ml) byla zahřívána pod refluxem pod argonem po dobu 18 hodin. Směs byla ochlazena a nalita do vody. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena. Surový produkt byl podroben chromatografii na silkagelu, eluován ethylacetátem a poté byl eluovaný materiál triturován etherem, aby se dostala titulní sloučenina (0,14 g, 28 %) , teplota tání 216 až 218 °C.
^H NMR (dg-DMSO) δ: 2,20 (3H, s) , 3,25 (2H, t, J = 8),
3,84 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 8), 7,20 (1H, s) , 7,50 (1H, • · ·
Ώ· • · s + 1H, m) , 7,82 (1H, d, J = 7), 8,03 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 4), 8,71 (1H, s) .
MS (API) m/z 506 (MH+, 79Br) , 508 (MH+, 81Br) .
Příklad 34
1-[3-(4-Isochinolyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin
Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 23 z 4-(3-aminofenyl)isochinolinu (0,41 g, 1,9 mmol), 1,1'-karbonyldiimidazolu (0,33 g, 2 mmol) a 5methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli) (0,41 g, 1,9 mmol). Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu a eluován 5% methanolem v dichlormethanu a eluovaný materiál byl rekrystalizován z dichlormethanu. Tak se dostala titulní sloučenina (0,22 g, 25 %), teplota tání 211 až 215 °C.
^-NMR (dg-DMSO) δ: 3 ,28 (2H, t, J = 8), 3,85 (3H, s),
4, 21 (2H, t, J = 8), 7,20 (1H, d, J = 7) , 7,22 (1H, s) ,
7, 50 (1H, t, J = 8) , 7,76 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,82 (1H,
t, J = 7), 7,93 (1H, d, J = 8), 8,1 (1H, s) , 8,25 (1H, d,
= 8) , 8,47 (1H, s), 8 ,73 1 (1H, s) , 9,38 (1H, s) .
Nalezeno: C, 67,01; H, 4,51; N, 9,03 %, pro C26H20N3O2F3 vypočteno: C, 67, 38; H, 4,35; N, 9,07 %.
MS (API) 464 (MH+).
Mesylátová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
Příklad 35 • 9
9 · 9 9 9*9» • 9 · 9 9 9 9 · 9 9 9
999 «· 9 9 « « 9 9 9 9 9 • · · · · · · e • 4 · 9 <S 9 9 · 99
1-[5-(4-Methyl-3-pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin (E35)
1-[5-Brom-(3-pyridylkarbamoyl)]-5-methoxy-6trifluormethylindolin (D26) (0,3 g, 0,7 mmol) a kyselina 4 methyl-3-pyridylboritá (0,12 g, 0,9 mmol) byly zahřívány pod refluxem v dimethoxyethanu (80 ml) a vodě (10 ml) s uhličitanem sodným (0,15 g, 1,4 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin) palladiem (0) (0,1 g, 12 % mol.) pod atmosférou inertního plynu po dobu 18 hodin. Po ochlazení byla směs rozdělena mezi ethylacetát (250 ml) a vodu (200 ml) . Organická vrstva byla oddělena a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a poté vysušena (Na2SO4) .
Odpaření rozpouštědla následované velmi rychlou chromatografií na silikagelu při eluci 3-7% MeOH/CH2Cl2 a rekrystalizace z ethylacetátu /benzínu (teplota varu 60 až 80 °C dalo titulní sloučeninu (E35) (0,2 g, 65 %), teplota
tání 125 až 128 °C.
1H NMR (CDC13) 5: 2,32 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 8
Hz) , 3,85 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 8 Hz), 6,90 ( 2H, s),
7,21 (1H, d, J = 4 Hz), 8,10 (1H, s), 8,18 (1H, s ), 8,27
(1H, s), 8,40 (1H, s), 8,45 - 8,53 (2H, m) .
MS zjištěné = 429 (MH+) , C22Hi9N4O2F3 odpovídá 429.
Příklad 36
1- [6-(3-Pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6t r i fluo rme thy1indo1in
Reakce fenyl-[N-/6-(pyrid-3-yl)pyrid-3-yl/karbamatu] (D27) (0,66 g, 2,3 mmol) s 5-methoxy-6-trifluormethylindolinem (Dli) (0,5 g, 2,3 mmol) jako při způsobu z • 9 • · · ·
• · · · ·· ·» • · · · • · ♦ · • · · « · • » « « * o · příkladu 28 poskytla titulní sloučeninu (E36) (0,73 g, 78
%), teplota tání >270 °C.
!h NMR (dg-DMSO) δ: 3,32 (2H, t, J = 8 Hz), 3,88 (3H,
s), 4,23 (2H, t, J = 8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,45 - 7, 55 (1H,
m) , 7,98 - 8,18 (3H, m) , 8,35 - 8, 43 (1H, m) 8,55 - 8,60 (1H, m) , 8,85 (1H, d, J = 4 Hz), 8,91 (1H, s), 9,23 (1H,
s) .
MS (API) zjištěno m/z = 415 (MH+), C21H1.7N4O2F3 odpovídá
415.
Příklad 37
1-[5-(2-Furyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (E37)
Sloučenina byla připravena z l-(5-brompyrid-3-ylkarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolinu a kyseliny 2 furylborité stejným způsobem, jako v příkladu 10, čímž byl získána titulní sloučenina jako světle hnědá krystalická pevná látka v 80% výtěžku, teplota tání 92 až 94 °C.
!h NMR (d 6-dm: 30) : 3, 30 (2H, t) , 3, 85 (3H, s) , 4,20
(2H, t), 6,65 (1H, m) , 7,10 (1H, d) , 7,25 (1H, s) , 7, 85
(1H, s), 8,15 (1H, s) , 8,30 (1H, t) , 8, 60 (1H, d) , 8, 65
(1H, d) , 8,90 (1H, bs)
Příklad 38
1-[2-(4-Pyridyl)thiazol-4-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin
Sloučenina byla připravena z 2-(4-pyridyl)thiazol-4karboxylové kyseliny stejným způsobem, jako v popisném • ··· ··· · · příkladu 15 a příkladu 19, čímž byla získána titulní sloučenina jako žlutá krystalická pevná látka v 8% výtěžku, teplota tání >220°C.
XH NMR (dg-DMSO) : 3,30 (2H, t) , 3,85 (3H, s) , 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,75 (1H, s) , 7,90 (2H, d) , 8,15 (1H, s), 8,70 (2H, d) , 9,90 (1H, bs).
Příklad 39
1-[2-(Pyrazinyl)thiazol-4-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Sloučenina byla připravena z 2-pyrazinylthiazol-4karboxylové kyseliny stejným způsobem, jako v popisném příkladu 15 a příkladu 19, čímž byla získána titulní sloučenina jako žlutá krystalická pevná látka v celkovOm výtěžku 45 %, teplota tání >240 °C.
1H NMR (dg-DMSO): 3,30 (2H, t) , 3,85 (3H, s) , 4,20 (2H,.t), 7,20 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,75 (2H, m), 9,30 (1H, s), 9,90 (1H, s).
Příklad 40
1-[3-(5-Pyrimidyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethyl indolin
Sloučenina byla připravena z 3-(5-pyrimidyl)anilinu (D29) a 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu .(Dli) stejným způsobem, jako v příkladu 1, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá krystalická pevná látka v 69% výtěžku, teplota tání 226 až 228 °C.
1HNMR (dg-DMSO): 3,30 (2H, t) , 3,85 (3H, s) , 4,20
2H, t) , 7,20 (1H, s) , 7,45 (2H, m) , 7, 70 (1H, m) , 7,95
1H, s) , 8,15 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9, 10 (2H, s) , 9,20
1H, s) .
Příklad 41
1-[3-(4-Methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin
Reakce fenyl-[N-/3-(4-methylpyrid-3-yl)fenyl/karbamatu] (D28) (0,4 g, 1,3 mmol) s 5-methoxy-6-trifluormethylindolinem (Dli) (0,28 g, 1,3 mmol) jako u způsobu z příkladu 28 poskytla titulní sloučeninu (E41) (0,19 g, 34
%), teplota tání 178 až 180 ’C.
1H NMR (dg-DMSO) δ: 2,29 (3H, s) , 3,29 (2H, t, J = 8 Hz), 3,84 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 8 Hz), 7,01 (1H , d, J = 6 Hz), 7,20 (1H, s), 7,31 - 7,43 (2H, m), 7,55 - 7,62 (2H, m) , 8,10 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 6 Hz) , 8, 62 (1H, s) .
MS (API) zjištěno m/z = 428 (MH+) , C23H20N3O2F3 odpovídá
428 .
Příklad 42
1- [5-Ethyl-3- (pyrid-3-yl) fenylkarbamoyl] -5-methoxy-6trifluormethylindolin
Titulní sloučenina (0,15 g, 40 %) byla připravena jako žlutohnědý prášek za použití způsobu z příkladu 28 z fenyl[N-(3-ethyl-5-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamatu] (D30) (0,26 g,
0,81 mmol) a 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli) (0,177 g, 0,81 mmol) v dimethylformamidu (10 ml), teplota tání 205 až 207 °C.
!h NMR (250 MHz, cdci3: 1 δ: 8,81 (s, 1H, Ar ·) , 8,58 (d,
1H, Ar), 8,22 (s, 1H, Ar) , 7,88 (m, 1H, Ar), 7 ,48 (s, 1H,
Ar) , 7,32 (m, 2H, Ar) , 7,12 (s, 1H, Ar), 6,85 (s, 1H, Ar) ,
6, 52 (s, 1H, NH), 4,12 (t, 2H, indolin), 3,88 (s, 3H, Me) ,
3,28 (t, 2H, indolin), 2, 60 (q, 2H, CH2), 1,3 (t, 3H, Me) .
Hmotn. spektr, m/z = 442 [M+l]4'.
Příklad 43
5- Methoxy-l-[5-fenyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-6trifluormethylindolin (E43)
Titulní sloučenina (0,74 g, 47 %) byla připravena jako bělavá pevná látka způsobem podle příkladu 28 za použití N[5-fenyl-3-(pyrid-3-yl)fenyl]karbamatu (D31)(0,27 g, 0,76 mmol) a 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli) (0,182 mg, 0,83 mmol) v dimethylformamidu (10 ml), teplota tání 150 až 151 °C.
!h NMR (250 MHz, CDC13) δ: 8,87 (s, 1H, Ar), 8,60 (d, 1H, Ar), 8,24 (s, 1H, Ar), 7,90 (m, 1H, Ar), 7,70 - 7,55 (m, 4H, Ar), 7,50 - 7,30 (m, 5H, Ar), 6,85 (široký, 1H,
Ar), 6,65 (široký, 1H, NH), 4,12 (t, 2H, indolin, 3,85 (s, 3H, Me), 3,28 (t, 2H, indolin).
Příklad 44
6- Chlor-5-methyl-l-[4-methyl-3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]indolin fe · * fe ♦ fe fe « · fe • · · · · · · ··· « « · « . , • · » · · • · · · · ·
Reakce fenyl-[N-/4-methyl-3-(4-methylpyrid-3-yl)fenyl/karbamatu]karbamatu (D69) (0,5 g, 1,6 mmol) s 6chlor-5-methylindolinem (viz WO 95/01976) (0,26 g, 1,6 mmol) jako při způsobu z příkladu 28 poskytla titulní sloučeninu (E44) (0,23 g, 38 %) , teplota tání 178 až 180 °C.
!h NMR (CDCI3) δ: 2,01 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,29
(3H, s) , 3, 15 (2H, t, J = 8 Hz) , 4,07 (2H, t, J = 8 Hz),
• 6, 60 (1H, s ), 6,95 (1H, s), 7, 15 - 7,28 (3H, m) , 7,38-
7,43 (1H, m ), 7,95 (1H, s), 8, 30 (1H, s), 8,42 (1H, s) .
MS (API) zjištěno m/z = 392 (MH+, 35C1) , 394 (MH+, 37C1) .
C23H22N3OCI odpovídá 392,394.
Příklad 45
1-[3-(Pyrid-3-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin
Směs 3-(3-aminobenzoylamino)pyridinu (D33) (0,416 g, 2 mmol) a karbonyldiimidazolu (0,34 g, 2 mmol) v systému dichlomethan/N,N-dimethylformamid (25 ml/0,25 ml) byla zahřívána k refluxu po dobu 0,25 h a poté odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (15 ml) a byl přidán 5-methoxy-6-trifluormethylindolin (0,416 g, 2 mmol). Směs byla zahřívána na 100 ’C po dobu 1 hodiny a poté byla přidána voda (30 ml). Filtrace a odpaření poskytlo bílou pevnou látku (0,5 g). Chromatografie na silikagelu za eluování gradientem 0 až 20 % methanolu v ethylacetátu poskytla titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,17 g, 19 %), teplota tání vyšší než 220 °C.
• · • 9 999 • 9 9
9 « • I «9 • · · » 9 9 9 9 • 999 9 ΧΗ NMR (dg-DMSO) δ: 3,25 (2Η, t, J = 8 Hz), 3,85 (3H,
s) 1,20 (2H, t, J = 8 Hz) , 7,25 (1H, S) , 7, 40 - 7,55 (2H
m) , 7,65 ( 2H, d, J = 8 Hz) , 7 ,90 (1H, d, J = 8 Hz) , 8,10 -
8, 30 (3H, m), 8,40 (1H, d, J = 2 Hz) , 8,10 - 8, 30 (3H, m) ,
8, 40 (1H, d, J = 2 Hz), 8, 85 (1H, s) , 8,90 (1H, d, J = 2
Hz ) , 10, 50 (1H, s) .
m/e = 457 (MH+) , CzbH^NaO^ odpovídá 457.
Příklad 46
1-[3-(Pyrid-3-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methylthio6-trifluormethylindolin
K suspenzi 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-(3karboxyfenylkarbamoyl)indolinu (D36) (0,5 g, 1,25 mmol) v dichlormethanu byl přidán oxalylchlorid (0,324 g, 2,5 mmol) a dimethylformamid (3 kapky). Poté, co se uklidnilo kypění, reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku před tím, než byla odparek rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a vzniklá roztok po kapkách přidán k roztoku 3-aminopyridinu (0,133 mg, 1,4 mmol) a triethylaminu (0,141 g, 1,4 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při 0 °C.
Po 1 hodině byla přidána voda za tvorby sraženiny, která byla odfiltrována a vysušena, čímž byl získán produkt jako bílá pevná látka (0, 435 g, 73 %) , teplota tání 195 až 197 °C.
!h NMR (DMSO) δ: 10,5 (1H, s); 9,0 (2H, d, J = 5 Hz) ;
8,4 (1H, d, J = 5 Hz) / 8 (1H, s) ; 8 ,25 (1H, s) ; 8,2 (1H,
s) ; 7,9 (1H, d, J = 7 Hz) ; 7,7 (1H, d, J = 7 Hz) ; 7,5 (3H,
m) ; 4,3 (2H, t, J = 8 Hz) ; 3,3 (2H, t, J = 8 Hz) ; 2,5 (3H,
s) .
• · · ·
Příklad 47
1-[3-(Pyrid-4-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methlythio6-trifluormethylindolin
Sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 46 za použití roztoku 4-aminopyridinu, čímž byl získán produkt jako broskvově zbarvená pevná látka (0,45 g, 76 %), teplota tání >200 °C.
!h : NMR (DMSO) δ: 10,7 (1H, s); 8,95 (1H, s) ; 8,5 (2H,
d, J = 7 Hz); 8,2 (1H, s); 8,1 (1H, s); 7 , 85 (1H, d, J = 7
Hz) ; 7,8 (2H, d, J = 7 Hz); 7,65 (1H, d, J = 7 Hz ); 7,45
(2H, m) ; 4,25 (2H, t, J = 7 Hz); 3,3 (2H, t, J = 7 Hz) ; 2,5
(3H, s) .
m/e = 472, C23H19F3N4O2S odpovídá 472.
Příklad 48
1-[4-(Pyrid-3-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methylthio6-trifluormethylindolin
Sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 46 za použití 5-methylthio-6-trifluormethyl-l(4-karboxyfenylkarbamoyl)indolinu (D37), čímž byl získán
produkt jako světle žlutá pevná látka ( 0, 327 g, 55 %),
teplota tání >200 °C.
1h NMR (DMSO) δ: 10,6 (1H, s); 9,1 (1H, s); 9,0 (1H,
s) ; 8,4 (2H, d, J = 7 Hz) ; 8,2 (1H, s) ; 8,0 (1H, d, J = 7
Hz); 7,8 (2H, d, J = 7 Hz) ; 7,6 (1H, q, J = 5 Hz); 7,4 (1H,
s); 4,25 (2H, t, J = 7 Hz) ; 3,3 (2H, t, J = 7 Hz); 2,5 (3H,
s) .
• · »·φ • φ • ·Φ • · • ·» · ♦ · · • * • · · · • · · · • · · · » • φ φ ·· Μ m/e = 472, C23H19F3N4O2S odpovídá 472.
Příklad 49
1-[4-(Pyrid-4-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methylthio6-trifluormethylindolin
Sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 48 za použití roztoku 4-aminopyridinu, čímž byl získán produkt jako oranžová pevná látka (0,352 g, 59 %), teplota tání 158 až 160 °C.
1H NMR (DMSO) δ: 10,5 (1H, s) ; 8,95 (1H, s); 8,5 ( :2H,
d, J = 5 Hz) ; 8,2 (1H, s); 7,9 (2H, d, J = 7 Hz); 7,85 (2H,
d, J = 5 Hz) ; 7,8 (2H, d, J = 7 Hz) ; 7,5 (1H, s); 4,25 (2H,
t, J = 7 Hz) ; 3,3 (2H, t, J = 7 Hz) ; 2,5 (3H, s) .
m/e = 472, C23Hi9F3N4O2S odpovídá 472.
Příklad 50
1-[3-(3-Pyridylkarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin
Titulní sloučenina (0,17 g, 26 %) byla připravena za použití způsobu z příkladu 45 a byla přečištěna velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu za eluce 2% methanolem v dichlormethanu a rekrystalizací z ethylacetátu /methanolu/petroletheru (teplota varu 60 až 80 ’C).
1H NMR (200 MHz, dg-DMSO) δ: 3,28 (2H, t) , 3,75 (3H,
s), 4,20 (2H, t), 7,22 (1H, s) , 7, 38 - 7,49 (1H, m) , 7,52 (1H, t), 7,63 (1H, q) , 7, 93 - 8, 00 (1H, m) , 8,02 (1H, d) , 8,08 - 8,20 (2H, m) , 8,78 - 8, 99 (2H, m) , 9,02 (1H, d) .
Příklad 51
1-[3-(Pyrid-3-ylaminosulfonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin
Suspenze 3-(pyrid-3-ylaminosulfonyl)aminobenzenu (D39) (0,5 g, 2 mmol) v chloroformu (40 ml) byla podrobena reakci s triethylaminem (5 ml) a chlortrimethylsilanem (5 ml) . Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu (20 ml). Karbonyldiimidazol (0,32 g, 2 mmol) byl přidán k reakční směsi a po 1 h byla směs odpařena dosucha. K odparku byl přidán dimethylformamid (20 ml) a 5-methoxy-6-trifluormethylindolin (0,43 g, 2 mmol) a směs byla zahřívána na 100 °C po dobu 2 hodin. Ochlazený roztok byl zředěn vodou (60 ml). Filtrace a vysušení poskytlo hnědou pevnou látku (0,6 g). Chromatografie, za elucování 0 až 5 % methanolem v ethylacetátu, poskytla produkt jako bílou pevnou látku (0,26 g, 26 %), teplota tání >215 *C.
1H NMR (DMSO) δ: 10,6 (1H, s) ; 8,9 (1H, s) ; 8,30 (1H,
d, J == 2 Hz) ; 8,25 (1H, dd, J = 5 Hz, 2 Hz ); 8,2 (1H, t, J
= 2 Hz) Z 8, 10 (1H, s) , 7,80 (1H, d, J = 7 Hz); 7,35 - 7, 55
(3H, m) Z 7,30 (1H, m) , 7,20 (1H, s), 4,20 (2H, t, J = 8
Hz) ; 3, 85 (3H, s) , 3,25 (2H, t, J = 8 Hz) .
Příklad 52
5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[6-(pyrid-3-yloxy)pyrid-3ylkarbamoyl]indolin .5-Amino-2-(pyrid-3-yloxy)pyridin (0,5 g, 2,7 mmol) v dichlormethanu (25 ml) byl podroben reakci s triethylaminem (0,4 ml, 2,9 mmol), poté byl přikapán fenylchlorformiát (0,34 ml, 2,7 mmol) při -20 °C. Reakční směs to· ·· • · * · · • · · · ··· • to
byla ponechána ohřát na teplotu místnosti během 1 hodiny, poté byla nalita do zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny, čímž byl získán surový fenylkarbamat (0,84 g) jako krystalizující olej. Tento materiál byl uveden do suchého dimethylformamidu (10 ml) a triethylaminu (0,5 ml) a podroben reakci s hydrochloridem 5-methylthio-6-trifluormethylindolinu (0,63 g, 2,32 mmol) při 100 °C po 0,5 h. Po ochlazení byl dimethylformamid odpařen za sníženého tlaku a odparek byl rozdělen mezi 5% vodný rozotk hydroxidu sodného (100 ml) a dichlormethan (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a.odpařeny. Chromatografie za použití 2 % methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla následovaná rekrystalizací z ethylacetátu/ petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) poskytla titulní sloučeninu (0,88 g, 73 %) jako bílou krystalickou pevnou látku, teplota tání 193 až 194 °C.
ΧΗ NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz) , 3,37 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 9 Hz),
7,42 - 7,51 (2H, m) , 7,61 (1H, m) , 8,08 (1H, dd, J = 8 Hz,
Hz), 8,21 (1H, s) 8,27 (1H, d, J = 2 Hz), 8,40 - 8,48 (2H, m) , 8,86 (1H, s) .
MS (El) m/e = 447 (MH+) .
Příklad 53
5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(pyrid-3-yloxy)pyrid-3ylkarbamoyl]indolin • ·
5-Amino-2-(pyrid-3-yloxy)pyridin (0,2 g, 1,1 mmol) byl podroben reakci s fenylchlorformiátem za vzniku fenylkarbamátu, který byl podroben reakci s 5-methoxy-6-trifluormethylindolinem (0,23 g, 1,1 mmol) podle způsobu z příkladu 52 za vzniku titulní sloučeniny (0,34 g, 74 %)
j ako bílé pevné látky, teplota tání 202 až 20 4 ’C •
!h NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3, 28 (2H, t, J = 8 Hz ), 3 , 86
(3H, s), 4,18 (2H, t, J = 8 Hz) , Ί, 12 (1H, d, J = 9 Hz) ,
7,22 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J = 7 Hz, 5 Hz), 7,5: 1 ( 1H, m,
J 7 ' Hz), 8,08 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,10 (1H, s) , 8, 27
(1H, d, J = 2 Hz), 8,40 - 8,47 (2H, m) , 8,7 8 (1H, s) •
MS (El) m/e = 431 (MH+) .
Příklad 54
5- Methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-4-ylmethoxy)fenylkarbamoyl] indolin
4-(Pyrid-4-ylmethoxy)anilin (0,5 g, 2,5 mmol) byl konvertován na fenylkarbamat a podroben reakci s 5-methoxy6- trifluormethylindolinem (0,54 g, 2,5 mmol) podle způsobu z příkladu 52. Chromatografie za použití ethylacetátu jako elučního činidla následovaná rekrystalizací z ethylacetátu/ petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) poskytla titulní sloučeninu (0,23 g, 24 %) jako bělavou krystalickou pevnou látku, teplota tání 205 až 207 °C.
xh : NMR . (250 MHz, DMSO) δ: 3, 26 (2H, t, J = 8 Hz ), 3,82
(3H, s), 4,0 7 (2H, t, J = 8 Hz) Z 5,06 (2H, s) , 6, 29 (1H,
s) , 6,83 (1H , s) , 6, 91 (2H, d, J = 10 Hz), 7,28 - 7, 48 (4H,
m) , 8,22 (1H , s), 8,60 (2H, d, J 7 Hz) .
MS (El) m/e = 444 (MH+)
»·· · • 9 ··· « 9 9 • · ·
9 99
99 9
Příklad 55
5-Methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(pyrid-4-ylmethoxy)pyrid-3ylkarbamoyl]indolin
5-Amino-2-(pyrid-4-ylmethoxy)pyridin (0,5 g, 2,5 mmol) byl konvertován na fenylkarbamat a podroben reakci s 5methoxy-6-trifluormethylindolinem (0,54 g, 2,5 mmol) jako při způsobu z příkladu 52. Chromatografie za použití ethylacetátu jako elučního činidla následovaná rekrystalizací z ethylacetátu/petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) poskytla titulní sloučeninu (0,13 g, 13 %) jako bělavou pevnou látku, teplota tání 187 až 189 °C.
!h NMR (250 MHz, CDC13) δ: 3,31 (2H, t, J = 8 Hz) ,
3,88 (3H, s), 4,12 (3H, t, J = 8 Hz), 5,40 (2H, s), 6,32 (1H, s), 6,88 (1H, m) , 7,35 (2H, d, J = 6 Hz) , 7,91 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2 H), 8,22 (1H, s),
8,59 (2H, d, J = 6 Hz).
MS (El) m/e = 445 (MH+) .
Příklad 56
5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[4-(pyrid-4-ylmethylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]indolin
Sloučenina byla připravena stejným způsobem, jako v příkladu 69. Titulní sloučenina se dostala v 11% výtěžku jako bílá pevná látka, teplota tání 230 až 232 °C.
1H NMR (dg-DMSO) 3,50 (3H, s) , 3,25 (2H, t) , 3,45 (3H,
s), 4,20 (2H, t), 7,15 (2H, d) , 7,25 (2H, d) , 7,50 (3H, m) , 8,20 (1H, s), 8,45 (2H, d) , 8,80 (1H, s) .
• 9 · • · ··· • · · * · · • Λ ··
Příklad 57 trans-5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/(2-ethenyl-(4pyridyl)/fenylkarbamoyl]indolin
Sloučenina byla připravena z trans-4-[(2-ethenyl-(4pyridyl)]anilinu (D43) a 5-methylthio-6-trifluormethylindolinu (D7) za použití fenylchlorformiátového způsobu jako v popisném příkladu 18 a příkladu 26. Titulní sloučenina se dostala v 18% výtěžku jako žlutá pevná látka, teplota tání 157 až 159 °C.
NMR (dg-DMSO) 2,50 (3H, s) , 3,30 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,15 (1H, d) , 7,45 (1H, s) , 7,55 (2H, d) , 7,65 (5H, m) ,
8,25 (1H, s), 8,55 (2H, d) , 8,80 (1H, s) .
Příklad 58
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/(2-ethyl-(4-pyridyl)]fenylkarbamoyl]indolin
Sloučenina byla připravena hydrogenací sloučeniny D42 následovanou sloučením s 5-methylthio-6-trifluormethylindolinem (D7) .za použití fenylchlorformiátového způsobu. Titulní sloučenina se dostala v 20% výtěžku jako bílá pevná
látka , teplota tání 158 až 161 °C.
!h NMR (DMSO) 2,50 (3H, s), 2,85 (4H, m) , 3,25 (2H,
t) , 4 ,20 (2H, t) , 7,15 (2H, d) , 7,25 (2H, d), 7,45 (4H, m) ,
8,20 (1H, s), 8,45 (2H, d), 8,60 (1H, s) .
Příklad 59
9 99 9
9 9 9
9 9 9
9
999
1-[1-(4-Pyridyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin
Sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 73 z aminoindolu (D53). Výtěžnost 62 %, teplota tání 206 až 211 °C.
!h NMR (CDC13) 6: 3,29 (2H, t, J = 8), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 8), 6,78 (1H, d, J = 3), 7,20 (1H, s),
7,41 (1H, dd, J = 8, 2), 7,72 (2H, d, J = 6) , 7,78 (1H, d,
J = 8), 7,83 (1H, d, J = 3), 7,92 (1H, d, J = 2), 8,16 (1H, s), 8,58 (1H, s) , 8,70 (2H, d, J = 6) .
MS (API) m/z = 453 (MH+) .
Příklad 60
5-Methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-4-ylthiomethyl)fenylkarbamoyl}indolin
4- (Pyrid-4-ylthiomethyl) anilin (0,37 g,. 1,71 mmol) byl převeden na fenylkarbamat a podroben reakci s 5-methoxy-6trifluormethylindolinem (Dli) (0,37 g, 1,71 mmol) jako při způsobu z příkladu 26, čímž byla získána titulní sloučenina (0,5 g, 64 %) jako bílá krystalická pevná látka, teplota tání 174 až 175 ’C.
!h NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,26 (2H, t, J = 8 Hz) , 3,84
(3H, s), 4,16 (2H, t, J = 8 Hz) , 4,32 (2H, s), 7,20 (1H,
s), 7,32 (2H, d, J = 7 Hz), 7, 37 (2H, d, J = 8Hz), 7,52
(2H, d, J = 8 Hz), 8,11 (1H, S) , 8,37 (2H, d, J = 7 Hz) ,
8,58 (1H, s) .
MS (El) m/e = 460 (MH+) .
Příklad 61 * ··· ···· • · ···· · · ·· ···*· ·· ·· ··· · ·
5-Methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-4-ylsulfonylmethyl) fenylkarbamoyl]indolin
4-(Pyrid-4-ylsulfonylmethyl)anilin byl převeden na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 60, čímž byla získána bílá krystalická pevná látka (46 %) , teplota tání 240 až 242 ’C.
!h NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,26 (2H, t, J = 8 Hz), 3,84 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 8 Hz), 4,77 (2H, s), 7,08 (2H, d, J 8 = Hz), 7,20 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8 Hz), 7,70 (2H, d, J = 7 Hz), 8,10 (1H, s), 8,59 (1H, s) , 8,88 (2H, d, J =
Hz) .
MS (El) m/e = 492 (MH+) .
Příklad 62
5-Methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-4-ylmethylthio)fenylkarbamoyl]indolin
4-(Pyrid-4-ylmethylthio)anilin byl převeden na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 60, čímž byla získána
bílá krystalická p evná látka (63 %) , teplota tání 160 až
163 °C.
1H NMR (250 M) Hz; C :dci3) δ: 3 ,27 (2H, t, J = 8 Hz)
3, 85 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 8 Hz), 6 ,41
(1H, s), 6,84 (1H, s) , 7,12 (2H, d, J = 7 Hz), 7,23 (2H
d, J = 8Hz), 7,33 (2H, d, J =8 Hz), 8,21 (1H, s), 8, 48
(2H, d, J = 7 Hz).
MS (El) m/e = 460 (MH+)
Příklad 63 • ··· • · · ·*· · · • · ♦ ·· · · *· *· «·
5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[(6-fenoxy)-3-pyridylkarbamoyl] indolin
Sloučenina byla připravena z 6-fenoxy-3-aminopyridnu a 5-methylthio-6-trifluormethylindolinu (D7) podobným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána titulní
sloučenina při výtěžku 39%, ve formě žluté pevné látky,
teplota tání 86 až 88 °C.
^-NMR (dg-DMSO) : 2,50 (3H, s), 3, 30 (2H, t) , 4,20
(2H, t), 7,00 (1H, d), 7,10 (2H, m), 7,20 (1H, m) , 7,45
(3H, m), 8,05 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, d) , 8, 85
(1H, s) .
Příklad 64
5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[2-(pyrid-3-yloxy)pyrid-4ylkarbamoyl]indolin
4-Amino-2-(pyrid-3-yloxy)pyridin (D45) byl převeden na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 60, čímž byla získána bělavá krystalická pevná látka (89 %), teplota tání 223 až 225 ’C.
ΧΗ NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,86 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, s), 7,39 (1H, a), 7,40 - 7,5 (2H, m) , 7,62 (1H, m, J = 9 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7 Hz), 8,13 (1H, s) , 8, 40 - 8, 48 (2H, m) , 9,10 (1H, s) . .
MS (El) m/e = 431 (MH+) .
Příklad 65
5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[6-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin ··· · · • · * ··· • · • · · · ·· ·· ··
5-Amino-2-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyridin byl převeden na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 60, čímž byla získána světle žlutá pevná látka (30 %), teplota tání 204 až 207 ’C.
!h NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t , J = 8 Hz ), 3,34
(3H, s), 4,19 (2H, t, J = 8 Hz) , 7, 10 (1H, d, J = 8 Hz) ,
7, 31 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz) , 7, 44 - 7,53 (1H, m) t 8,06
(1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz) , 8,21 (1H, s) , 8, 32 (2H, d, J = 5
Hz) , 8, 82 (1H, s) .
MS (El) m/e = 4 61 (MH+) .
Příklad 66
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[6-(6-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin
5-Amino-2-(6-methylpyrid-3-yloxy)pyridin byl převeden na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 60, čímž byla získána bělavá pevná látka (44 %), teplota tání 206 až 208 ’C.
!h NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz) , 3,37
(3H, s), 4, 19 (2H, t, J = 8 Hz) z 7, 09 (i: H, d, J = 7 Hz: ) z
7,32 (1H, d , J = 7 Hz )z 7,45 - 7,53 (2H, m) , 8,06 (1H, dd,
J = 7 Hz, 2 Hz) , 8,20 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 2 Hz) , 8,30
(1H, d, J = 2 Hz) i z 8, 84 (1H, s) 9
MS (El) m/e = 461 (MH+) .
Příklad 67
5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(pyrid-3-ylthio)pyrid-3ylkarbamoyl]indolin ··· · · ”·· « «· • ··· · · ·· ·· · · «··· · • · · · · » ·· ·· ·· ··
5-Amino-2-(pyrid-3-ylthio)pyridin byl převeden na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 60, čímž byla získána bílá krystalická pevná látka (51 %), teplota tání 208 až 210 ’C.
!h NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz) , 3, 85
(3H, s), 4,17 (2H, t, J = 8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7 Hz ) ,
7,22 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J = 7 Hz, 5 Hz) , Ί,Μ - 7, 99
(2H, m) , 8,11 (1H, s), 8,57 -8,68 (3H, m) , 8,84 (1H, s) .
Μ (El) m/e = 447 (MH+) .
Příklad 68
5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[4-(pyrid-3-ylmethyl)amidofenylkarbamoyl]indolin
Sloučenina byla připravena s výtěžkem 61 % stejným
způsobem, jako v příkladu 69, teplota tání >250 °C.
^-NMR (dg-DMSO) δ: 2,50 (3H, s), 3, 30 (2H, t), 4,25
(2H, t), 4,50 (2H, d) , 7,40 (1H, m), 7 , 50 (1H, s), 7,70
(3H, m) , 7,85 (2H, d) , 8,25 (1H, s), 8 ,45 (1H, m), 8,55
(1H, m) , 8,80 (1H, s) , 9,00 (1H, t) .
Příklad 69
5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[3-(pyrid-4-ylmethyl)amidofenylkarbamoyl]indolin
Suspenze 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-(3karboxyfenylkarbamoyl)indolinu (D55) (0,5 g, 1,26 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byla podrobena reakci s oxalyl999 *» · —Λ • 999 9 9 99 • · 9 9 999 · 9 • · · · · · 9 · · 99 99 chloridem (0,2 ml, 0,3 g, 2,4 mmol) a N,N-dimethylformamidem (3 kapky). Po 1 h byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml) a přidán do roztoku 4-aminomethylpyridinu (0,15 ml, 1,39 mmol) a triethylaminu (0,2 ml, 0,15 g, 1,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při 0 °C. Po 1 h byl přidán 5M vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a poté voda (20 ml). Filtrace a vysušení poskytly produkt jako žlutou pevnou látku (0,58 g, 94 %), teplota tání 122 až 123 ’C.
XH-NMR (dg-DMSO) δ: 2,50 (3H, s) , 3,30 (2H, t), 4,20
(2H, t) , 4,50 (2H, d) , 7,30 (2H, d), 7, 40 (1H, t), 7, 45
(1H, s) , 7, 60 (1H, d), 7, 80 (1H, d), 8, 05 (1H, s), 8,25
(1H, s) , 8,50 (,2H, • d), , 8,85 (1H, • bs) , 9, 15 (1H, t)
Příklad 70
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-2-ylmethyl)amidofenylkarbamoyl]indolin
Sloučenina byla připravena stejným způsobem, jako v příkladu 69, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku s 84% výtěžností, teplota tání 203 až 205 °C.
A-NMR (dg-DMSO) δ: 2,50 (3H, s) , 3,30 (2H, t) , 4,20 (2H, t), 4,55 (2H, d) , 7,25 - 7, 35 (2H, m) , 7,45 (1H, s),
7, 65 - 7, 75 (3H, m) , 7,90 (2H, d) , 8,25 (1H, s), 8,50 (1H,
d) , 8, 85 (1H, s) , 9,00 (1H, t) .
Příklad 71
1-[1-(3-Pyridylmethyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin
-95-.
• · toto * · . · · · · * · • · ···· · ··· ····· ·· ·· ··♦· ♦ • ···· · · · • · ·· · · · · · ·
Roztok aminoindolu (D48,0,40 g, 1,8 mmol) a 1,1'karbonyldiimidazolu (0,30 g, 1,8 mmol) v dichlormethanu (40 ml) byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1,75 h, poté byl odpařen. K odparku byl přidán dimethylformamid (DMF, 10 ml) a roztok 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli, 0,39 g, 1,8 mmol) v dimethylformamidu.(5 ml) . Směs byla míchána při 110 °C přes noc, poté nalita do vody a extrahována dichlormethanem. Extrakt byl promyt vodou, vysušen a odpařen. Odparek byl triturován etherem za vzniku šedé pevné látky, která byla rekrystalizována z dichlormethanu/ methanolu za vzniku titulní sloučeniny (0,15 g, 18 %) , teplota tání 243 až 246 °C.
l-H NMR (CDCls) δ: 3,26 (2H, t, J = 8) , 3,83 (3H, s) ,
4,17 (2H, t, J = 8) , 5,45 (2H, s) , 6,45 (1H, d, J = 3),
7,19. (1H, s) , 7,22 ( 1H, d, . J = 8), 7,33 (1H, dd, J = 7, 5) ,
7,42 (1H, d, J = 8) , 7,51 (1H, d, J = 3), 7, 5 (1H, d, J =
8), 7,72 ( ,1H, s) , 8, 12 (1H , s) , 8, 41 (1H, s) , 8,46 (1H, d,
J = 5) , 8, 51 (1H, s) •
MS (API) m/z = 467 (MH+) .
Příklad 72
1-[1-(4-Pyridylmethyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin
Směs aminoindolu (D49, 0,46 g, 2,1 mmol), fenylchlorformiátu (0,26 ml, 2,1 mmol) a triethylaminu (0,29 ml, 2,1 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 h. Směs byla zředěna dichlormethanem, promyta vodou, vysušena a odpařena. Odparek byl rozpuštěn v acetonitrilu (10 ml). Ke směsi byl přidán 5-methoxy-6trifluormethylindolin (Dli, 0,45 g, 2,1 mmol) a triethylamin (0,29 ml, 2,1 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs byla zpracována jako v příkladu 71 a pevná látka získaná po trituraci byla rekrystalizována z dichlorměthanu/benzínu za vzniku titulní
sloučeniny ( 0,26 g, 27 %) , teplota tání 215 až 218 °C.
!h NMR (CDCI3) 5: 3,26 (2H, t, J = 8) , 3, 83 (3H, s) ,
4,16 (2H, t, J = 8) z 5,48 (2H, s) , 6, 49 (1H, d, J = 3) ,
7,04 (1H, d, J = 6) , 7,20 (2H, m) , 7,30 (1H, d, J = 8) ,
7,49 (1H, d, s), 8,47 (2H J = 3) z d, J z 7,73 = 6) . (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,42 (1H,
MS (API) m/z = 4 67 (MH+) .
Příklad 73
1-[1-(3-Pyridyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 72 z aminoindolinu (D52, 0,34 g, 1,63 mmol). Přidáni reakční směsi do vody vedlo ke sraženině, která byla odfiltrována, vysušena a rekrystalizována z dichlormethanu/benzínu za vzniku titulní sloučeniny (0,61 g, 84 %), teplota tání 202 až 204 °C.
!h NMR (CDC13) δ: 3,28 (2H, t, J = 8), 3,84 (3H, s) , 4,19 (2H, t, J = 8), 6,73 (1H, d, J = 3), 7,21 (1H, s) , 7,38 (1H, dd, J = 8,2), 7,55 (1H, d, J = 8), 7,62 (1H, dd, J = 7,5), 7,73 (1H, d, J = 3), 7,89 (1H, d, J = 2), 8,09 (1H, d, J = 7), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, s) , 8,60 (1H, d, J = 5) , 8,89 (1H, d, J = 2) .
MS (API) m/z = 453 (MH+) .
• · • · · 4 · • · • ··
Příklad 74
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[3-/2-(3-pyridyl)thiazol-4 yl/fenylkarbamoyl]indolin
Roztok 4-(3-aminofenyl)-2-(3-pyridyl)thiazolu (0,76 g 3 mmol) v chloroformu (30 ml) byl přidán k roztoku karbonyldiimidazolu (0,49 g, 3 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po 1 h byla reakční směs odpařena. Byl přidán 5methylthio-6-trifluormethylindolin (0,7 g, 3 mmol) a N,Ndimethylformamid (20 ml). Směs byla zahřívána na 100 °C po lha poté zředěna vodou (50 ml). Filtrace a odpaření poskytlo žlutou pevnou látku (1,1 g). Rekrystalizace z ethylacetátu/benzínu poskytla titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,53 g, 35 %), teplota tání 154 až 155 °C.
iH NMR (DMSO) 2,50 (3H, s), 3, 30 (2H, t) , 4,25 (2H,
t), 7,45 (1H, t) , 7,50 (1H, s), 7,55 (2H, m), 7, 70 (1H,
m) , 8,25 (2H, m) , 8,40 < (1H, dt), 8,70 (1H, d)., 8, 80 (1H,
s) , 9,25 (1H, d) .
Příklad 75
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/2-(4-pyridyl)thiazol-4 yl/fenylkarbamoyl]indolin
Sloučenina byla připravena stejným způsobem jako 5methylthio-6-trifluormethyl-l-[3-/2-(3-pyridyl)thiazol-4yl/fenylkarbamoyl]indolin za vzniku produktu jako žluté pevné látky (0,2 g, 31 %), teplota tání 253 až 254 °C.
!h NMR (DMSO) δ: 8,8 (3H, m) , 8,2 (2H, s), 8,0 (4H, m) , 7,7 (2H, d), 7,4 (1H, s), 4,2 (2H, t), 3,3 (2H, t), 2, (3H, s).
999 9 · · · • 9 9 · • · « 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 99
Příklad 76
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/2-(3-pyridyl)thiazol-4yl/fenylkarbamoyl]indolin
Sloučenina byla připravena stejným způsobem jako 5methylthio-6-trifluormethyl-l-[3-/2-(3-pyridyl)thiazol-4yl/fenylkarbamoyl]indolin za vzniku produktu jako žluté pevné látky (0,25 g, 39 %), teplota tání >250 °C.
. !h NMR i (DMSO) δ: 9,2 (1H, s) 8,8 (1H, s ), 8,7 (1H, d),
8,4 (1H, d), 8,2 ( 1H, s) , 8,1 (1H, s) , 7,95 (2H, d), 7,7
(2H, d) , 7,6 (1H, q), 7,4 (1H, s), 4, 2 (2H, t), 3,3 (2H,
t) , 2,5 (3H, s) .
Příklad 77
1-[4-Fluor-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin
Roztok 4-fluor-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbonylazidu (D59) (270 mg, 1,1 mmol) v toluenu (10 ml) byl refluxován pod argonem po dobu 45 minut a ochlazen. K míchanému roztoku indolinu (Dli) (266 mg, 1,1 ekv.) v dichlormethanu byl přidán roztok isokyanátu. Celkový roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti, odpařen dosucha a podroben chromatogafii (EtOAc -> 5% MeOH/EtOAc, SiO2) . Odpaření frakcí poskytlo titulní sloučeninu jako bílý prášek (315 mg, 66 %), teplota tání 210 až 212 °C.
!h NMR (250 MHz) δ: 8,73 (d, 2H) , 8,60 (dd, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,97 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 7,54 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,27 (t, 2H).
• · * 9 · • · * · • ··· · · • · · • ·
Hmotn. spektr, m/z = 432 MH+.
Příklad 78
1-[3-Fluor-5-(pyrimidin-5-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin
3-Fluor-5-(pyrimidin-5-yl)fenylkarbonylazid (D60) (0,22 g, 0,00091 mol) byl rozpuštěn v suchém toluenu (15 ml) a zahříván pod refluxem pod argonem po dobu 0,5 hodiny. Po ochlazení při teplotě místnosti byl přidán 5-methoxy-6trifluormethlindolin (Dli) (0,20 g, 0,00091 mol) v dichlormethanu (8 ml) a směs byla míchána po dobu 18 h. Dichlormethan byl odpařen za vakua a výsledná sraženina přefiltrována a vysušena za vakua. Sraženina byla rekrystalizována z ethylacetátu/petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C), čímž byla získána titulní sloučenina (0,17 g, 43 %).
. XH-NMR (dg-DMSO) δ (ppm): 3,30 (2H, t, J = 8), 3,87 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 8), 7,22 (1H, s) , 7,38 (1H, dt, J = 3, 9), 7,68 (1H, dt, J = 3, 11), 7,79 (1H, s) , 8,14 (1H,
s), 8,90 (1H, s), 9,12 (2H, s) , 9,24 (1H, s) .
Příklad 79
1-[4-Chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy6-trifluormethylindolin
4-Chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl)anilin (D62) byl převeden na fenylkarbamat obvyklým způsobem a poté podroben reakci s 5-methoxy-6-trifluormethylindolinem (Dli).
Přečištění získaného odparku velmi rychlou chromatografií na silikagelu dalo titulní sloučeninu (E79) (0,115 g, 49
%), teplota tání 140 až 141 °C.
• · • ···
!η NMR (CDC13) δ: 2 ,19 (3H, s) , 3, ,28 1 (2H, t, J = 8
Hz) , 3,82 (3H, s), 4, 15 (2H, t, J = 8 Hz) , 6,81 (1H, s) ,
7, 09 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 6 Hz) i , 7,25 (1H, s), 7 ,40
(1H, d, J = 8 Hz), 7, 52 - 7,59 (1H, m) , 8, 20 (1H, s), 8,30
(1H, s), 8,45 (1H, d, J = 6 Hz)
Příklad 80
1-[2,3-Dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5-ylkarbamoyl]-5methoxy-6-trifluormethylindolin
Fenyl-[N-/2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5yl/karbamat] (D65) (0,20 g, 0,00060 mol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) byl podroben reakci' pod argonem s 5-methoxy-6-trifluormethylindolinem (Dli) (0,13 g, 0,00060 mol) a zahříván pod refluxem po dobu 18 hodin. Reakční směs byla poté ponechána ochladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt deionizovanou vodou a 10% roztokem hydroxidu sodného, vysušen (Na2SO4) a odpařeno za vakua. Výsledný hnědý olej byl přečištěn velmi rychlou chromatografií na silikagelu při eluování 2% methanolem v dichlormethanu, a poté rekrystalizován z ethylacetátu/ petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C), čímž byla získána titulní sloučenina (0,07 g, 26 %) jako béžová pevná látka.
^-NMR (200 Mhz, dg-DMSO) δ (ppm): 3,12 - 3,49 (4H,
m) , 3,85 (3H, s) , 4,15 (2H, t, J = 8) , 4,61 (2H, t, J =
10), 7,21 (1H, s), 7,40 - 7,58 (3H, m), 8,07 (1H, dt, J =
1, 7), 8,13 (1H, s), 8,43 - 8, 60 (2H, m) , 8,88 (1H, d, J =
1) ·
Příklad 81
101 ·· «· ** ·· • · · * · · · • · ··· · · »· • · · · ·· ···· · • · · · · · · • · · · · · ··
5-Methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(2-methylpyrid-3-yioxy) pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin
5-Amino-2-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyridin byl převeden na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 60, čímž byla získána bílá krystalická pevná látka (71 %), teplota tání 227 až 230 °C.
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,85 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 8 Hz),7,09 (1H, d, J = 8 Hz),
7,21 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7,49 (1H, d,
J = 8 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,10 (1H, d, J =
Hz) , 8,32 (1H, d, J = 5 Hz), 8,72 (1H, s) .
MS (El) m/e = 445 (MH+) .
Příklad 82
5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(4-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin
5-Amino-2-(4-methylpyrid-3-yloxy)pyridin byl převeden na titulní sloučeninu způsobem z příkladu 60, čímž byla získána bílá krystalická pevná látka (51 %), teplota tání 188 až 191 °C.
!h NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,83 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,20 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 5 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,10 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 2 Hz), 8,29 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 5 Hz), 8,72 (1H, s).
MS (El) m/e = 445 (MH+) .
Následující příklady byly připraveny za použití podobných technik:
• fe · · ·· 9· fe· • fe · · · ···« fe fe · ···· · ···
Př. č. Ri r2 r3 t.t. °c
83 3-(3-pyridyl)fenyl OMe cf3 192-193
84 2-methoxy-3-(3- pyridyl)fenyl OMe cf3 196-197
85 2-chlor-3-(3-pyridyl)fenyl OMe cf3 214-216
86 3-(3-chinolyl)fenyl OMe cf3 240 (roz- klad)
87 5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl OMe cf3 >200
88 5-(3,5-difluorfenyl)-3- pyridyl OMe cf3 226-229
89 5-(4-chlorfenyl)-3-pyridyl OMe cf3 198-199
90 5-(2-methylfenyl)-3-pyridyl OMe cf3 103-105
91 5-(2-formylfenyl)-3-pyridyl OMe cf3 114-116
92 5-(2-hydroxymethylfenyl)-3- pyridyl OMe cf3 190-192
93 5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3- pyridyl OMe cf3 113-115
94 6-fenyl-3-pyridyl OMe cf3 204-207
95 5-(3-pyridyl)-2-pyridyl OMe cf3 >225
96 6-(1-pyrazolyl)-3-pyridyl OMe cf3 >225
97 3-(4-N, řídíme thylamino fenyl) fenyl OMe cf3 213-215
• ·
- 103 • · · · ··· · · ·· ····· · · · · ··· · • · · · · · · • * ·· ·· · · · ·
98 3-(4-N,řídíme thylaminomethylf enyl) fenyl OMe cf3 209-211
99 3- (3-N,řídíme thylaminome thyl fenyl ) fenyl OMe cf3 185-187
100 3- (5-ří,řídíme thylaminomethyl-1, 2,4- oxadiazol-3-yl)fenyl OMe cf3 154-155
101 3-(l-dimethylaminoethyl-2- pyrrolyl)fenyl OMe cf3 158-159
102 3-(2-pyrrolyl)fenyl OMe cf3 >240
103 3-(3-pyridyl)fenyl OMe cf3 208-210
104 5-ethenyl-3-(3- pyridyl)fenyl OMe cf3 138-140
105 3-(3-pyridyl)-5- (trifluormehyl)fenyl OMe cf3 220-222
106 5-chlor-3-(3-pyridyl)fenyl OMe cf3 183-185
107 5-acetyl-3-(3-pyridyl) fenyl OMe cf3 174-176
108 4-methoxy-3-(3-pyridyl) -5- (trifluormethyl)fenyl OMe cf3 180-181
109 4-methyl-3-(4-methyl-3- pyridyl)fenyl OMe cf3 153-155
110 3-(2-methyl-3-pyridyl)fenyl OMe cf3 178-180
111 3-(2,4-dimethyl-3- pyridyl)fenyl OMe cf3 202-204
112 3-(6-methyl-3-pyridyl)fenyl OMe cf3 228-230
113 3-(2-methyl-4- pyrimidyl)fenyl OMe cf3 >220
114 3,5-(di-3-pyridyl)fenyl OMe cf3 155-156
- 104 « · · * • · · · ··· • 99 · · · · • · · · • · · · · · ·
115 3-(3-pyridyl)-5-(4- pyridyl)fenyl OMe cf3 153-154
116 5-fluor-3-(6-methyl-3- pyridyl)fenyl OMe cf3 213-215
117 3-(4,6-dimethyl-3- pyridyl)fenyl OMe cf3 161-162
118 5-fluor-3-(3- pyridazinyl)fenyl OMe cf3 230-231
119 3-(5-pyrimidinyl)fenyl OMe cf3 245-250
120 3-(2-pyrazinyl)fenyl OMe cf3 208-209
121 3-(6-methyl-(3- pyridazinyl)fenyl OMe cf3 229-231
122 3-(3-pyridyl)-5- trifluormethoxy)fenyl OMe cf3 168-170
123 3-(3-pyridyl)-4- trifluormethoxy)fenyl OMe cf3 99-100
124 5-fluor-4-methyl-3-(3- pyridyl)fenyl OMe cf3 244-247
125 5-fluor-3-(2-methyl-3- pyridyl)fenyl OMe cf3 204-205
126 5-fluor-3-(2- pyrazinyl)fenyl OMe cf3 230-231
127 5-fluor-3-(4,6- dimethylpyrid-3-yl)fenyl OMe cf3 215-218
128 5-fluor-4-methyl-3- (pyrimidin-3-yl)fenyl OMe cf3 188-189
129 5-fluor-4-methyl-3-(pyrid- 3-yl)fenyl Me Cl 233-235
130 5-(5-pyrimidinylj-3-pyridyl OMe cf3 120-121 215-216
- 105 - . • · • · · • • ·· • · · · · • · · · · · • · · · • · · ·
131 5-fluor-3-(2- pyrazinyl)fenyl Me Cl 226-227
132 5-fluor-3-(5- pyrimidinyl)fenyl Me Cl 222-226
133 3-(3-pyridyl)fenyl C(Me2)- CH2CH2 91-92
134 5-fluor-3-(2-methy1-3- pyridyl)fenyl Me Cl 205-206
135 4-fluor-3-(3-pyridyl)fenyl Cl Cl 200-202
136 4-fluor-3-(3-pyridyl)fenyl Me Cl 185-186
137 3-(pyrid-3-ylmethoxy)fenyl OMe CFa 202-204
138 4-(pyrid-3-ylmethoxy)fenyl OMe cf3 215-217
139 3~(pyrid-3- yloxymethyl)fenyl OMe cf3 188-190
140 5-methyl-6-(pyrid-3- yl)pyrid-3-yl OMe cf3 230-232
141 5-chlor-6-(pyrid-3- yl)pyrid-3-yl SMe cf3 245-250
142 6-(5-chlorpyrid-3-yl)pyrid- 3-yl SMe cf3 193-195
143 4-(pyrid-3-yloxy)fenyl OMe cf3 193-194
144 6-(pyrid-3-ylthio)pyrid-3- yi SMe cf3 204-206
145 6-(pyrid-4-ylthio)pyrid-3- yi SMe cf3 214-216
146 6-(pyrid-4-ylthio)pyrid-3- yi OMe cf3 204-206
147 4-(pyrid-4-ylmethyl)fenyl SMe cf3 206-209
148 3-(pyrid-3- ylmethylaminokarbonyl)fenyl SMe cf3 210-215
·· • ·
- 106
149 3-[3-(pyrid-2- yl)propionyl]fenyl SMe cf3 145-146
150 3-[3-(pyrid-2-yl)-1- hydroxypropyl]fenyl SMe cf3 78-80
151 4-(pyrid-4- ylmethylaminokarbonyl)fenyl SMe cf3 138-140
152 3-[1-(pyrid-2- yl)propionyl]fenyl SMe cf3 110-112
153 3-[2-(pyrid-2- yl)ethylkarbamoyl]fenyl SMe cf3 92-94
154 3-[(pyrid-2- yl)methylkarbamoyl]fenyl SMe cf3 116-118
155 6-(fenoxy)pyrid-3-yl OMe cf3 202-203
156 6-(2,4-dimethylpyrid-3- yloxy)pyrid-3-yl OMe CF3 218-221
157 6-(2-methylfenoxy)pyrid-3- yi OMe cf3 226-228
158 6-(3-methoxyfenoxy)pyrid-3- yi OMe cf3 188-189
159 6-(4-fluor-2- methylfenoxy)pyrid-3-yl OMe cf3 208-209
160 6-(2,4-dimethylfenoxy) pyrid-3-yl OMe cf3 236-238
161 6-(2-chlorpyrid-3- yloxy)pyrid-3-yl OMe cf3 238-240
162 6-(2-ethylfenoxy)pyrid-3-yl OMe cf3 215-220
163 6-(4-karbamoylfenoxy)pyrid- 3-yl OMe cf3 245-248
164 6-(2-trifluormethylfenoxy) pyrid-3-yl OMe cf3 237-238
- 107 ·· · 9 * ···· ·· · · ·*· · · ·· «·· « · 99 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99
165 6-(3-trifluormethyl- fenoxy)pyrid-3-yl OMe cf3 193-194
166 6-(2,6-dimethylpyrid-3-. yloxy)pyrid-3-yl OMe cf3 230-233
167 6-(2-methylpyrid-3- yloxy)pyrid-3-yl Me Cl 181-183
.168 6-(2-methylpyrid-3- yloxy)pyrid-3-yl Cl Cl 225-228
169 4-fluor-3-(5- pyrimidinyl)fenyl Cl Cl 132-135
170 5-fluor-3-(5- pyrimidinyl)fenyl Cl Cl 260
171 4-fluor-3-(5- pyrimidinyl)fenyl Me Cl 211-213
172 5-fluor-3-(5- pyrimidinyl)fenyl Br cf3 214-218
173 6-(2-methyl-l-oxopyrid-3- yloxy)pyrid-3-yl OMe cf3 252-257
174 4-fluor-3-(3-pyridyl)fenyl Br cf3 200-201
175 6-(3-kyanfenoxy)pyrid-3-yl OMe cf3 136-138
176 6-(4-kyanfenoxy)pyrid-3-yl OMe cf3 188-189
177 6-(2-methylpyrid-3- yloxy)pyrid-3-yl Br cf3 211-213
Farmakologická data
Vazba [3H]-mesulerginu ke krysím nebo lidským 5-HT2C klonům exprimovaným v buňkám 293 in vitro
Sloučeniny byly testovány podle procedury uvedené v WO 94/04533. Sloučeniny v příkladech 1 až 165 mají pKj. hodnoty 5,8 až 9,7.
- 108 ·· ·· ·· ·* · · · · · ···· • * * · · ··· · · ·· • ····· ·· · · ···· « • · ···· · · · ··· ·· ·· ·· 9· ··
Reversní MCPP-indukovaná hypolokomoce
Sloučeniny byly testovány podle procedury popsané ve WO 94/04533. Sloučeniny v příkladech 1, 3, 7/ 8, 21, 24, 25, 26, 31, 40, 42, 52, 53, 54, 55, 77, 78, 79, 80 a 81 mají hodnoty ID50 mezi 0,5 a 5,5 mg/kg p.o.

Claims (10)

1. Sloučenina obecného vzorce I
R3 \
(R ) n
m (I) ve kterém
P1 a P2 jsou nezávisle fenyl, aromatický nebo částečně nasycený monocyklický nebo bicyklický heterocyklický kruh obsahující až tři heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry;
A je vazba, řetězec 1 až 5 atomů případně substituovaný alkylem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku nebo je A případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující až tři heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry;
skupiny R1 a R2 jsou každá nezávisle na sobě vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovaný skupinou NR12R13, alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, halogen, CF3, C2F5, NR12R13, C0NR12R13, NR12COR13, S (O) PNR12R13, CHO, OCF3, SCF3, COR14, CH2OR14, CO2R14 nebo OR14, kde p je 1 nebo 2 a • 9 ·
- 110
9 9 9 9999 · •·· * · · 9 99 ····
R”, R' a R'·4 jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl obsahující 1 až o arcmú uhlíku, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný aralkyl obsahující 1 až 6 atomů v alkylové části;
n a m jsou nezávisle 0, 1 nebo 2;
R“ je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R’ je skupina vzorce i) kde
X a Y jsou oba dusík, jeden je dusík a druhý je uhlík nebo CR3 skupina nebo jeden je CR5 skupina a druhý je uhlík nebo CR3 skupina;
skupiny R3, R6, R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloaikylalkoxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů v alkoxylové části, alkinyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylthioskupina
111 • · · · · * ···· 9 999 ·· 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylthioskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až β atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, halogen, nitroskupina, OCF3, SCF3, SO2CF3, SO2F, formyl, alkanoyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, případně substituovaný fenyl nebo thienyl, NR12R13, C0NR12R13 nebo CO2R14, kde R12, R13 a R14 mají stejný význam, jako je definován u R1;
nebo R6 a R7 tvoří část případně substituovaného pěti- nebo šestičlenného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu;
R9 a R10 jsou nezávisle vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo
R4 je skupina vzorce ii) (ii) ve které
X a Y jsou oba dusík, jeden je dusík a druhý je CR5 skupina nebo X a Y jsou oba CR5 skupiny a
R5, R6, R7 a R8 mají význam uvedený u vzorce I; a
R11 je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo • ftft
112 • · • · · ♦ • ft
R4 je skupina vzorce iii) ve které
R6, R7, X a Y mají význam jako je definován u vzorce i) a
Z je 0, S, CH2 nebo NR15, kde R15 je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo její sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které A je vazba nebo skupina CH2O, 0CH2 nebo 0.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které je R2 vodík, halogen, methyl, CF3 nebo OCF3.
4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, ve které je R3 vodík.
5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, ve které je R4 skupina vzorce A (A) ve kterém
R6 a R7 mají význam, jako je definován u vzorce i).
113 « ♦ · · • · · · • · · · · * ♦ • · · · · · ·
6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, ve které R6 je trifluormethyl nebo halogen a R7 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
1-[(3-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[(4-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin,
1-[(3-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin,
1-[(3-pyridyl)-4-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[(4-pyridyl)-4-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[(2-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[4-methyl-3-(3-pyridyl)-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[3-fluor-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[2-fluor-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-(5-fenylpyrid-3-ylkarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
- 114 • · · · «·· ···· • · · · 9 999 9 999
9 999 99 99 99 999 9 9 • · · · · · · · 9
99 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9
1-(5-fenylpyrid-3-ylkarbamoyl)-5-methylthio-6-trifluorme thyl indolin,
1-[5-(3-pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluorme thyl indolin,
1-[5-(4-trifluormethylfenyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy6-trifluormethylindolin,
1-[5-(4-methylfenyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[5-(2-thienyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluorme thyl indolin,
1-[5-(3-thienyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[5-(2-pyrrolyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[5-(4-pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluorme thylindolin,
1-[2-(3-pyridyl)thiazol-4-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[2-(2-pyridyl)thien-5-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluorme thyl indolin,
1-[3-fluor-5-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy6-trifluormethylindolin,
1-[5-(2,β-difluorfenyl)-3-pyridylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
6-chlor-5-methyl-l-[4-methyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]indolin,
1-[4-methyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-thiomethyl-6trifluoromethylindolin, • · · * 9 • 9
- 115
99 99 99 99
1-[3-fluor-5-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-thiomethyl-6trifluormethylindolin,
1-[4-chlor-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
5- methoxy-l-[5-methyl-(1,2,-4-oxadiazol-3-yl)fenylkarbamoyl]-6-trifluormethylindolin,
1-[4-methyl-3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[5-brom-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[4-terc.-butyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[4-methoxy-3- (pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[5-fluor-4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[3-brom-4-methyl-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy6- trifluormethylindolin,
1-[3-(4-isochinolyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[5-(4-methyl-3-pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[6-(3-pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[5-(2-furyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[2-(pyrazinyl)thiazol-4-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
116 • · • 9 ·♦ • ·
1- [3- (5-pyrimidyl) fenylkarbamoyl] -5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[5-ethyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
5- methoxy-l-[5-fenyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-6trifluormethylindolin,
6- chlor-5-methyl-l-[4-methyl-3- (4-methyl-3-pyridyl) fenylkarbamoyl] indolin,
1- [3- (pyrid-3-ylaminokarbonyl) fenylkarbamoyl] -5-methoxy-6t r i f1uo rme thy1indolín,
1-[3-(pyrid-3-ylaminokarbonyl) fenylkarbamoyl]-5-methylthio6-trifluormethylindolin,
1-[3-(pyríd-4-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methylthio6-trifluormethylindolin,
1—[4—(pyrid-3-ylaminokarbonyl) fenylkarbamoyl]-5-methylthio6-trifluormethylindolin,
1-[4-(pyrid-4-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methylthio6-trifluormethylindolin,
1-[3-(3-pyridylkarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[3-(pyrid-3-ylaminosulfonyl) fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[6-(pyrid-3-yloxy)pyrid-3ylkarbamoyl)indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(pyrid-3-yloxy)pyrid-3ylkarbamoyl]indolin,
117
5-methoxy-6-trifluormethyl-1-[4-(pyrid-4-ylmethoxy)fenylkarbamoyl] indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(pyrid-4-ylmethoxy)pyrid-3ylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-4-ylmethylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]indolin, trans-5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/2-ethenyl-4— pyridyl)/fenylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/2-ethyl(4-pyridyl)/fenylkarbamoyl]indolin,
1-[1-(4-pyridyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylinolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-4-ylthiomethyl)fenylkarbamoyl]indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-4-ylsulfonylmethyl)fenylkarbamoyl], indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-1-[4-(pyríd-4-ylmethylthio)fenylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[(6-fenoxy)-3-pyridylkarbamoyl]indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[2-(pyrid-3-yloxy)pyrid-4-ylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[6-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-1-[6-(6-methylpyrid-3yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(pyrid-3-ylthio)pyrid-3ylkarbamoyl]indolin,
- 118 • · · · · · · · · • · · · · · · · · · · ··· · · · · · * ··· φ · • · · · · · · · • · · 9t ·· ·· · ·
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4- (pyrid-3-ylmethyl) amidofenylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[3-(pyrid-4-ylmethyl)amidofenylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-2-ylmethyl)amidofenylkarbamoyl]indolin,
1-[1-(3-pyridylmethyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1- [1- (4-pyridylmethyl) -5-indolylkarbamoyl] -5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[1-(3-pyridyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[3-/2-(3-pyridyl)thiazol-4yl/fenylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-tr.ifluormethyl-l- [4-/2- (4-pyridyl) thiazol-4yl/fenylkarbamoyl]indolin,
5- methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/2-(3-pyridyl)thiazol-4yl/fenylkarbamoyl]indolin,
1-[4-fluor-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
1-[3-fluor-5-(pyrimidin-5-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6trifluormethylindolin,
1-[4-chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl) fenylkarbamoyl]-5-methoxy6- trifluormethylindolin,
1-[2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl) benzofuran-5-ylkarbamoyl]-5methoxy-6-trifluormethylindolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin, • · ··
- 119 • · · • · · • · · • · ·
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(4-methylpyrid-3-yloxy) pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin, a její farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7 pro použití při terapii.
9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 7 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje
a) sloučení sloučeniny obecného vzorce II
R1—+-P1- —AR'
2' (II) se sloučeninou obecného vzorce III
D-R4 (III) v kterýchžto vzorcích
A, P1 a P2 mají význam, jako je definován u vzorce I,
C a D obsahují vhodnou funkční skupinu nezbytnou/vhodné funkční skupiny nezbytné pro tvorbu skupiny -NR3C0 při sloučení,
- 120 substituenty R1 , R2 , R3 a R4 odpovídají R1, R2, R3 a R4 , jak jsou uvedeny u vzorce I, nebo jsou to skupiny na ně převeditelné, a potom případně, a pokud je to nezbytné, a v jakémkoli vhodném pořadí, konverzi jakékoliv ze skupin R1 , R2 , R3 a R4 , pokud jsou jiné než R1, R2, R3 a R4, na R1, R2, R3 a R4, interkonverzí R1, R2, R3 a R4 a vytvoření její farmaceuticky přijatelné soli; nebo
b) sloučeni sloučeniny obecného vzorce IV
R1(IV) se sloučeninou obecného vzorce V (V) ve kterém
P1, P2, R1 , R2 , R3 a R4 mají význam jako je definován výše a
E a G obsahují vhodnou funkční skupinu nezbytnou/vhodné funkční skupiny nezbytné pro tvorbu skupiny A při sloučení, a potom případně, a pokud je to nezbytné, a v jakémkoli vhodném pořadí, konverzi jakéhokoliv ze skupin R1', R2', R3’ a R4 , pokud jsou jiné než R1, R2, R3 a R4, na R1, R2, R3 a ·«
- 121 • · · · · • · · · ·«· ··· · · · · • · · · • ·· ·· ·· • · ··· • · ··
R4, interkonverzí R1, R2, R3 a R4 a vytvoření její farmaceuticky přijatelné soli.
CZ19972445A 1995-02-02 1996-01-26 Indolový derivátŹ způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ294097B6 (cs)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9502052.5A GB9502052D0 (en) 1995-02-02 1995-02-02 Novel compounds
GBGB9508327.5A GB9508327D0 (en) 1995-04-25 1995-04-25 Novel compounds
GBGB9508967.8A GB9508967D0 (en) 1995-05-03 1995-05-03 Novel compounds
GBGB9516845.6A GB9516845D0 (en) 1995-08-17 1995-08-17 Novel compounds
GBGB9517542.8A GB9517542D0 (en) 1995-08-26 1995-08-26 Novel compounds
GBGB9518574.0A GB9518574D0 (en) 1995-09-12 1995-09-12 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ244597A3 true CZ244597A3 (cs) 1998-09-16
CZ294097B6 CZ294097B6 (cs) 2004-10-13

Family

ID=27547235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972445A CZ294097B6 (cs) 1995-02-02 1996-01-26 Indolový derivátŹ způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (33)

Country Link
US (3) US5990133A (cs)
EP (1) EP0808312B1 (cs)
JP (1) JPH10513442A (cs)
KR (1) KR19980701879A (cs)
CN (1) CN1151147C (cs)
AP (1) AP657A (cs)
AR (1) AR002705A1 (cs)
AT (1) ATE197300T1 (cs)
AU (1) AU699727B2 (cs)
BG (1) BG101806A (cs)
BR (1) BR9607016A (cs)
CA (1) CA2212061A1 (cs)
CZ (1) CZ294097B6 (cs)
DE (1) DE69610822T2 (cs)
DK (1) DK0808312T3 (cs)
EA (1) EA000304B1 (cs)
ES (1) ES2151652T3 (cs)
FI (1) FI973205A7 (cs)
GR (1) GR3035075T3 (cs)
HU (1) HU223601B1 (cs)
IL (1) IL116998A (cs)
MA (1) MA23792A1 (cs)
MY (1) MY132229A (cs)
NO (1) NO313520B1 (cs)
NZ (1) NZ301265A (cs)
OA (1) OA10502A (cs)
PL (1) PL184490B1 (cs)
PT (1) PT808312E (cs)
RO (1) RO115522B1 (cs)
SI (1) SI0808312T1 (cs)
SK (1) SK103897A3 (cs)
TR (1) TR199700749T1 (cs)
WO (1) WO1996023783A1 (cs)

Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI0808312T1 (cs) * 1995-02-02 2001-02-28 Smithkline Beecham Plc
GB9517559D0 (en) * 1995-08-26 1995-10-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9607219D0 (en) * 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9612883D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9612885D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6541209B1 (en) 1997-04-14 2003-04-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6420541B1 (en) 1998-04-14 2002-07-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
GB9710523D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-16 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU751139B2 (en) 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
WO1999043650A2 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Smithkline Beecham Plc Process(es) for the preparation of 6-trifluoromethyl-indoline derivatives
MXPA00010060A (es) * 1998-04-14 2004-04-23 Arena Pharm Inc Receptores de serotonina humana constitutivamente activados, no endogenos y moduladores de molecula pequenos de los mismos.
US6140509A (en) * 1998-06-26 2000-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6150393A (en) * 1998-12-18 2000-11-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
CA2378243C (en) * 1999-08-04 2012-05-15 Icagen, Inc. Methods for treating or preventing pain and anxiety
AUPQ319899A0 (en) 1999-10-01 1999-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HN2001000008A (es) * 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
AU2001241128A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amide compounds
US6448293B1 (en) 2000-03-31 2002-09-10 Pfizer Inc. Diphenyl ether compounds useful in therapy
FR2807754A1 (fr) * 2000-04-13 2001-10-19 Adir Nouveaux derives de cyclobuta-indole carboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2004501083A (ja) 2000-04-18 2004-01-15 アゴーロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾール
GB0019950D0 (en) * 2000-08-12 2000-09-27 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
US6610747B2 (en) 2000-08-31 2003-08-26 Pfizer Inc. Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
JP4160295B2 (ja) * 2000-12-08 2008-10-01 武田薬品工業株式会社 ３−ピリジル基を有する置換チアゾール誘導体、その製造法および用途
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
GB2380190A (en) * 2001-08-28 2003-04-02 Bayer Ag Antiinflammatory heterocyclic sulphones
EP1438795B1 (en) 2001-09-29 2012-02-08 LG Electronics, Inc. Method for transferring and /or receiving data in communication system and apparatus thereof
WO2003042174A1 (en) 2001-11-14 2003-05-22 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
GB0200283D0 (en) * 2002-01-08 2002-02-20 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2003086394A1 (en) 2002-04-08 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
JP4451136B2 (ja) 2002-04-08 2010-04-14 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性阻害薬
MXPA04012704A (es) 2002-06-19 2005-03-23 Schering Corp Agonistas de los receptores canabinoides.
WO2004004720A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Astex Technology Limited 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
JP4667867B2 (ja) 2002-08-02 2011-04-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換フロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
KR20050033653A (ko) * 2002-08-23 2005-04-12 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｈｃｖ 감염의 치료 또는 예방에 유용한 피리딜 치환 헤테로사이클
US20040102360A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-27 Barnett Stanley F. Combination therapy
AU2003284981B2 (en) 2002-10-30 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
EP1581472A2 (en) * 2002-12-20 2005-10-05 MIGENIX Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
US20040198777A1 (en) * 2002-12-20 2004-10-07 Mitokor, Inc. Ligands of adenine nucleotide translocase (ANT) and compositions and methods related thereto
WO2004058722A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
US7638530B2 (en) 2003-04-24 2009-12-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
JP2006524641A (ja) * 2003-04-25 2006-11-02 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 置換されたインドリンおよびインドール誘導体
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
WO2005002673A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
TW200523253A (en) * 2003-07-22 2005-07-16 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005037199A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2005103011A1 (en) 2004-03-23 2005-11-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n’-[3-(1h-pyrazol-5-yl) phenyl] ureas and intermediates thereof
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
CA2579002C (en) * 2004-09-02 2012-11-27 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
PE20061130A1 (es) 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
US20080015223A1 (en) * 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
AU2006206687A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis or treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy
CN101253152A (zh) * 2005-09-02 2008-08-27 安斯泰来制药株式会社 作为rock抑制剂的酰胺衍生物
WO2007054257A2 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Indene derivatives, their preparation and use as medicaments
JP5389642B2 (ja) 2006-05-18 2014-01-15 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしての３−ピラゾリル−ベンズアミド−４−エーテル、二級アミンおよびその誘導体
USRE45336E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CA2646081C (en) 2006-05-18 2017-06-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2008003770A1 (de) * 2006-07-07 2008-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phenyl substituierte heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel
EP1884515A1 (en) 2006-07-31 2008-02-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted indanyl sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
SI2848610T1 (en) * 2006-11-15 2018-02-28 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
US9187485B2 (en) 2007-02-02 2015-11-17 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders
EP2155643B1 (en) 2007-06-08 2016-08-10 MannKind Corporation Ire-1a inhibitors
JP2010531850A (ja) * 2007-07-02 2010-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
PE20090837A1 (es) * 2007-07-02 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos quimicos
DE602007012683D1 (de) 2007-07-19 2011-04-07 Esteve Labor Dr Substituierte Tetrahydro-Chinolinsulfonamidverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente
EP2190844B3 (en) 2007-08-15 2013-07-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
JP5603869B2 (ja) 2008-09-29 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
HRP20180589T1 (hr) * 2008-10-28 2018-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pripravci modulatora serotoninskog receptora 5-ht2a koji su korisni za liječenje s njim povezanih poremećaja
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
US8940732B2 (en) 2009-01-16 2015-01-27 Massachusetts Institute Of Technology Diagnosis of autism spectrum disorders and its treatment with an antagonist or inhibitor of the 5-HT2c receptor signaling pathway
WO2011035209A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-24 Vanderbilt Universtiy Substituted benzamide analogs as mglur5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2011117381A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh B-raf kinase inhibitors
US8865703B2 (en) 2010-03-26 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridyltriazoles
US9751847B2 (en) 2010-10-14 2017-09-05 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to neuroactive thiazoline compounds
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
EP2762466B1 (en) * 2011-09-29 2017-06-21 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Phenyl derivative
US9309236B2 (en) 2011-10-05 2016-04-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University PI-kinase inhibitors with broad spectrum anti-infective activity
US9926309B2 (en) 2011-10-05 2018-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2014114928A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2015077246A1 (en) 2013-11-19 2015-05-28 Vanderbilt University Substituted imidazopyridine and triazolopyridine compounds as negative allosteric modulators of mglur5
US9533982B2 (en) 2014-03-20 2017-01-03 Vanderbilt University Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators
US9550778B2 (en) 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
CN109562085A (zh) 2015-06-12 2019-04-02 阿速万科学有限责任公司 用于预防和治疗rem睡眠行为障碍的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
PT3319959T (pt) 2015-07-06 2021-12-06 Alkermes Inc Inibidores hetero-halo de histona desacetilase
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
EP3353182A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin derivatives and their use as bace inhibitors
US10300155B2 (en) 2015-12-31 2019-05-28 Washington University Alpha-synuclein ligands
EP3419980B1 (en) 2016-02-26 2025-01-01 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity
MX394242B (es) 2017-01-11 2025-03-24 Rodin Therapeutics Inc Inhibidores biciclicos de histona desacetilasa
MD3664802T2 (ro) 2017-08-07 2022-07-31 Alkermes Inc Inhibitori biciclici ai deacetilazei histonei
BR112020015581A2 (pt) 2018-01-31 2021-02-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc terapia de combinação para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais
NZ766710A (en) 2018-01-31 2025-08-29 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of mastocytosis
KR20220035322A (ko) 2019-03-21 2022-03-22 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 Pi4-키나아제 억제제 및 이의 사용 방법
TWI878335B (zh) 2019-08-12 2025-04-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
AU2020329956B2 (en) 2019-08-12 2023-11-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
CN115135308B (zh) 2019-12-30 2025-01-28 德西费拉制药有限责任公司 非晶型激酶抑制剂制剂及其使用方法
RS66335B1 (sr) 2019-12-30 2025-01-31 Deciphera Pharmaceuticals Llc Kompozicije 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea
US20250101001A1 (en) * 2021-12-15 2025-03-27 Delix Therapeutics, Inc. Constrained amine psychoplastogens and uses thereof
AU2022415426A1 (en) * 2021-12-15 2024-07-25 Delix Therapeutics, Inc. Fused pyrrolidine psychoplastogens and uses thereof
MX2024007221A (es) * 2021-12-15 2024-08-27 Delix Therapeutics Inc Psicoplastogenos sustituidos con fenoxi y benciloxi y sus usos.
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE581862A (cs) * 1958-08-22
SE370866B (cs) * 1968-03-21 1974-11-04 Ciba Geigy Ag
WO1992005170A1 (en) * 1990-09-13 1992-04-02 Beecham Group Plc Indole ureas as 5 ht receptor antagonist
WO1994004533A1 (en) * 1992-08-20 1994-03-03 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
GB9306460D0 (en) * 1993-03-29 1993-05-19 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9313913D0 (en) * 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SI0808312T1 (cs) * 1995-02-02 2001-02-28 Smithkline Beecham Plc

Also Published As

Publication number Publication date
US6235758B1 (en) 2001-05-22
NO313520B1 (no) 2002-10-14
MA23792A1 (fr) 1996-10-01
CN1179156A (zh) 1998-04-15
US6638953B2 (en) 2003-10-28
PL184490B1 (pl) 2002-11-29
US20030105139A1 (en) 2003-06-05
HUP9901115A2 (hu) 1999-07-28
NO973543L (no) 1997-10-01
EA199700156A1 (ru) 1997-12-30
FI973205L (fi) 1997-10-01
FI973205A7 (fi) 1997-10-01
BR9607016A (pt) 1997-10-28
US5990133A (en) 1999-11-23
HK1003883A1 (en) 1998-11-13
RO115522B1 (ro) 2000-03-30
HUP9901115A3 (en) 2000-02-28
GR3035075T3 (en) 2001-03-30
ES2151652T3 (es) 2001-01-01
NO973543D0 (no) 1997-08-01
WO1996023783A1 (en) 1996-08-08
SK103897A3 (en) 1998-02-04
AP9701036A0 (en) 1997-07-31
JPH10513442A (ja) 1998-12-22
KR19980701879A (ko) 1998-06-25
AP657A (en) 1998-08-06
AR002705A1 (es) 1998-04-29
PL321706A1 (en) 1997-12-22
HU223601B1 (hu) 2004-10-28
ATE197300T1 (de) 2000-11-15
AU699727B2 (en) 1998-12-10
SI0808312T1 (cs) 2001-02-28
TR199700749T1 (xx) 1998-02-21
DE69610822T2 (de) 2001-06-07
IL116998A0 (en) 1996-09-12
EP0808312B1 (en) 2000-11-02
AU4664696A (en) 1996-08-21
CZ294097B6 (cs) 2004-10-13
IL116998A (en) 2001-08-08
MY132229A (en) 2007-09-28
DE69610822D1 (de) 2000-12-07
EA000304B1 (ru) 1999-04-29
PT808312E (pt) 2001-03-30
OA10502A (en) 2002-04-12
CA2212061A1 (en) 1996-08-08
CN1151147C (zh) 2004-05-26
EP0808312A1 (en) 1997-11-26
BG101806A (bg) 1998-04-30
NZ301265A (en) 1998-12-23
FI973205A0 (fi) 1997-08-01
DK0808312T3 (da) 2001-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ244597A3 (cs) Indolový derivát jako antagonista 5-HT receptoru
CA2442114C (en) N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
US6310079B1 (en) Benzimidazole cyclooxygenase-2 inhibitors
US7504401B2 (en) Anti-cancer agents and uses thereof
CN102791690B (zh) 作为抗癌药的二取代吡啶衍生物
US6506747B1 (en) Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
CA2758289A1 (en) Substituted aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
US5866586A (en) CNS-active pyridinylurea derivatives
WO1999000373A1 (fr) Derives de benzimidazole
WO1997008167A1 (en) 5ht2c and 5ht2b antagonists
WO2004078723A1 (ja) ４－ピリジルアルキルチオ基を置換基として有する新規化合物
AU751015B2 (en) Novel sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
CA2485298C (en) Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
CZ20023955A3 (cs) Derivát heterocyklického aminoalkylpyridinu jakožto psychofarmaceutické činidlo, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2005539035A (ja) ２−チオ置換イミダゾール誘導体および製薬におけるその使用
HK1003883B (en) Indole derivatives as 5-ht receptor antagonist
MXPA97005992A (en) Indol derivatives as receptor antagonists5

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060126