SA05260357B1 - مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به - Google Patents

مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به Download PDF

Info

Publication number
SA05260357B1
SA05260357B1 SA05260357A SA05260357A SA05260357B1 SA 05260357 B1 SA05260357 B1 SA 05260357B1 SA 05260357 A SA05260357 A SA 05260357A SA 05260357 A SA05260357 A SA 05260357A SA 05260357 B1 SA05260357 B1 SA 05260357B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
phenyl
methyl
pyrazol
ethoxy
compound
Prior art date
Application number
SA05260357A
Other languages
English (en)
Inventor
برادلي تيجاردين
بيتر آي . دوسا
جيرج ليهمان
ديفيد جيه. يونيت
روبرت ام. جونيس
سونجا ستراه ـ بلينت
كونراد فيشتينجير
مارتين كاسبير
هونابا جاياكومار
ييفينج زيونج
Original Assignee
ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك filed Critical ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك
Publication of SA05260357B1 publication Critical patent/SA05260357B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي ببعض مشتقات -3 phenyl-pyrazole لها الصيغة (Ia) وتركيباتها الصيدلانية والتي تعدل نشاط مستقبل -5 serotonin HT2A.يتم استخدام مركبات وتركيبات صيدلانية من تلك المشتقات في طرق مفيدة في علاج تكتل الصفائحالدموية platelet aggreagation و مرض الشريان التاجي coronary artery disease و احتشاء عضلة القلب myocardial infarction و نوبة فقر الدم المؤقتة transient ischemic attack و الذبحة angina والسكتة الدماغية stroke والتليف الأذيني atrial fibrillation وتقليل مخاطر تكون الجلطة الدموية reducing the risk of blood clot formation والربو asthma أو أعراضه symptoms والهياج agitation أو أعراضهsymptoms واضطرابات السلوك behavioraldisorders والذهان الناتج عن تناول العقاقير drug induced psychosis والذهان المثير excitative psychosis ومتلازمة جل دي لا توريت Gilles de la Tourette's syndrome والاضطراب الهوسي manic disorder والذهان psychosis العضوي organic أو NOS والاضطراب الذهاني psychotic disorder والذهان psychosisوالفصام العقلي schizophrenia الحاد acute schizophrenia والفصام العقلي schizophrenia المزمن chronic schizophrenia والفصام العقلي NOS schizophrenia وما يصاحبه من اضطرابات واضطرابات النوم sleep disorders والاضطرابات المتعلقة بمرض السكر diabetic-related disorders وإعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤرات progressive multifocal leukoencephalopathy وما شابه ذلك.يتعلق الاختراع الحالي أيضا بطرق لعلاج اضطرابات سببها مستقبل serotonin 5-HT2A بالاشتراك مع عوامل صيدلانية تعطى منفصلة أو معبعضها

Description

- ‏داس‎ ‏مشتقات ١-فينيل -بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين ,5-1117 مفيدة في علاج‎ ‏الاضطرابات المتعلقة به‎ 3.PHENYL-PYRAZOLE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE §-HT,
SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS
RELATED THERETO
‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع ‎٠‏ يتعلق الاختراع الحالي ببعض مشتقات ‎3-phenyl-pyrazole‏ لها الصيغة ‎(la)‏ وتركيباتها الصيدلانية والتي تعدل نشاط مستقبل ‎serotonin‏ . ويتم استخدام المركبات وتركيباتها الصيدلانية في طرق مفيدة في علاج تكتل الصفائح الدموية ‎platelet aggreagation‏ ومرض الشريان التاجي ‎coronary artery disease‏ واحتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ ونوبات فقر الدم المؤقتة والذبحة ‎angina‏ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ والتليف الأذيني ‎atrial fibrillation‏ وتقليل ‎٠‏ مخاطر تكون الجلطات الدموية والربو ‎asthma‏ أو أعراضه 8 والهياج ‎agitation‏ أو أعراضه 5 والاضطرابات السلوكية ‎behavioral disorders‏ والذهان ‎psychosis‏ الناتج عن العقاقير والذهان ‎psychosis‏ المثير ‎excitative psychosis‏ ومتلازمة ‎Gilles de la‏ ‎Tourette's‏ والاضطراب الهوسي ‎manic disorder‏ والذهان ‎psychosis‏ العضوي ‎organic‏ أو والاضطراب الذهاني ‎psychotic disorder‏ والذهان ‎psychosis‏ والفقصام العقلي ‎acute schizophrenia Jal schizophrenia ٠‏ والفصام العقلي ‎schizophrenia‏ المزمن ‎chronic‏ ‎schizophrenia‏ والفصام العقلي ‎NOS schizophrenia‏ والاضطرابات ذات الصلة واضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ والاضطرابات المتعلقة بمرض السكر ‎diabetic-related disorders‏ وإعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤرات ‎progressive multifocal Jeukoencephalopathy‏ وما شابه ذلك.
YAY
يه ويتعلق أيضاً الاختراع الحالي بطرق لعلاج اضطرابات بسبب ‎(fame‏ م517 ‎erotonin‏ ‏بالاشتراك مع عوامل صيدلانية تعطى منفصلة أو مع بعضها. مستقبلات مقرنة ببروتين 6: تشارك المستقبلات المقترنة ببروتين © في صيغة بنائية عامة. وتتضمن كل تلك المستقبلات 0 سبع متواليات بين ‎YE YY‏ حمض أميني غير أليف للماء ‎hydrophobic amino acids‏ والتي تشكل سبع لفات حلزونية على شكل ألفا ؛ كل منها يمتد على طول الغشاء. ويتم ربط اللفات الحلزونية عبر الأغشية بواسطة جدائل ‎amino acids‏ ذات حلقة أكبر بين ‎All‏ الحلزونية عبر الغشاء» الر ابعة والخامسة على الجانب الخارجي للخلية بالنسبة للغشاء. تربط حلقة أكبر أخرى تتكون أساساً من ‎amino acids‏ أليفة للماء اللفات الحلزونية عبر الغشاء الخامسة والسادسة على ‎٠‏ الجانب الداخلي للخلية في الغشاء. يقع طرف ‎carboxy‏ للمستقبل داخل الخلية مع طرف ‎amino‏ ‏في الحيز خارج الخلية. يعتقد أن الحلقة التي تربط اللفات الحلزونية الخامسة والسادسة؛ إلى جانب طرف ‎carboxy‏ ؛ تتفاعل مع البروتين ‎.G‏ وحالياً ‎Gq id‏ و68 ‎Gos Gis‏ بروتينات ‎G‏ ‏تم تحديدها. في ‎Jb‏ ظروف فسيولوجية ‎3a) 55 physiological‏ مستقبلات مقترنة ببروتين © في غشاء ‎١‏ _الخلية في ‎Als‏ توازن بين حالتين مختلفتين أو في أشكال: حالة "غير نشطة ‎inactive‏ " وحالة ‎aay‏ 6 ". ويكون المستقبل في الحالة غير النشطة غير قادر على الارتباط مع مسار التحول الجيني داخل الخلية لإنتاج استجابة بيولوجية ‎biological‏ يسمح تحول شكل المستقبل إلى الحالة النشطة بالارتباط بمسار التحول الجيني وينتج الاستجابة البيولوجية ‎biological response‏ ا
و
. يمكن تثبيت المستقبل في حالة نشطة بواسطة مركب ترابطي داخلي ‎Land‏ أو مركب ترابطي مضاد خارجي المنشاً. توفر الاكتشافات الأخيرة مثل؛ وليس على سبيل الحصر: التعديلات على متوالية الحمض الأميني للمستقبل؛ وسيلة بخلاف المركبات الترابطية لتثبيت شكل الحالة النشطة. ويعني ذلك التثبيت الفعال للمستقبل في ‎Ala‏ نشطة بمحاكاة تأثير مركب ترابطي يرتبط
‎oe‏ بالمستقبل. ويشار للتثبيت بمثل الوسيلة غير المعتمدة على مركب ترابطي باسم 'تتشيط مستقبل أساسي". مستقبلات ‎serotonin‏ :- تعتبر مستقبلات ‎serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT)‏ فئة هامة من المستقبلات المقرنة ببروتين 6. ويعتقد أن ‎nl serotonin‏ دوراً في عملية تعلق بالذاكرة والتحصيل والنوم ‎٠‏ وتنظيم الحرارة والمزاج والنشاط الحركي والألم والسلوك الجنسي والعدواني والشهية وتنظيم الضمور العصبي والإيقاعات البيولوجية. وليس من المستغرب؛ أن يرتبط ‎serotonin‏ بحالات فسيولوجية مرضية مثل القلق ‎anxiety‏ والاكتئاب ‎depression‏ واضطرابات الوسواس القهري ‎compulsive disorders‏ 06 والقصام العقكلي ‎schizophrenia‏ والانتحار ‎suicide‏ ‏والانطواء ‎autism‏ والصداع النصفي ‎migraine‏ والقيء ‎lays vomiting‏ الكحول ‎alcoholism ٠‏ واضطرابات ضمور الأعصاب ‎neurodegenerative disorders‏ . بالنسبة لطرق العلاج المقاومة للذهان التي تركز على مستقبلات ‎«serotonin‏ يمكن بشكل عام تقسيم أنواع الأدوية إلى فئتين؛ الأولى "نمطية" والثائية "غير نمطية". وكلتاهما ذات آثار مضادة ‎cdl‏ ولكن النمطية أيضاً لها آثار جانبية متعلقة بالحركة المصاحبة (متلازمات هرمية إضافية؛ على سبيل المثال مص الشفاة وإخراج اللسان والحركات اللا إرادية وغيرها). ويعتقد أن تلك الآثار الجانبية ‎Ye‏ تكون مصاحبة لمركبات تتفاعل مع مستقبلات ‎ssa)‏ مثل مستقبل ‎dopamine‏ 72 البشري في
+ - مسار أسود مخطط. وبالتالي؛ يفضل العلاج غير النمطي. ويتم اعتبار ‎Haloperidol Jie‏ من النوع النمطي المضاد للذهان ويعتبر عقار ‎clozapine‏ من النوع غير النمطي المضاد للذهان. يتم تقسيم مستقبلات ‎serotonin‏ إلى سبع عائلات فرعية؛ يشار إليها بالتعبيرات من 5-1171 إلى 57 ويتم تقسيم تلك العائلات الفرعية أيضاً إلى أنواع ثانوية. على سبيل المثال؛ يتم تقسيم العائلة الفرعية 5-1112 إلى ثلاشة أنواع ثانوية مستقبلة وهي: ‎5-HTyps 5-HTa‏ ‎.5-HTacs‏ وتم لأول مرة عزل مستقبل :5-137 البشري واستنساخه في العام ‎VAY‏ وتم لأول مرة عزل مستقبل ‎5-HToa‏ واستتساخه في العام 199+6. ويعتقد أن هذين المستقبلين هما موضع تأثير عقاقير الهلوسة. وبشكل إضافي؛ فإن مضادات مستقبلات مد5-111 ‎5-HTyc9‏ يعتقد أنها مفيدة في علاج الاكتئاب ‎depression‏ والقلق ‎anxiety‏ والذهان ‎psychosis‏ واضطرابات الأكل ‎eating disorders ٠‏ . تصف براءة الاختراع الأمريكية رقم 7 _عملية عزل ومواصفات والتعبير الوراثي عن نسيلة ‎cDNA‏ وظيفية مشفرة لمستقبل 5-1170 بشري كامل (حالياً يعرف بمستقبل ‎(5-HT ae‏ تصنف براءة الاختراع الأمريكية رقم 0151074 ورقم 1541704 عملية عزل ومواصفات والتعبير الوراثي عن نسيلة ‎cDNA‏ وظيفية مشفرة لمستقبل مو5-11172. ‎١‏ وقد تم إدراج الطفرات في الأشكال داخلية ‎Lana‏ لمستقبلات م5-1112 في جرذ ومستقبلات -5 ©1112 في جرذ للوصول إلى تنشيط أساسي لتلك المستقبلات ‎Casey, C. et al. (1996) Society for Neuroscience Abstracts, 22:699. 10,‏ :رد 5-111) ‎hereinafter “Casey”; 5-1117 Herrick-Davis, K., and Teitler, M. (1996) Society for‏ ‎Neuroscience Abstracts, 22:699.18, hereinafter “Herrick-Davis 1”; and Herrick-Davis,‏ ‎K. et al. (1997) J.
Neurochemistry 69(3): 1138, hereinafter “Herrick-Davis-27).‏
‎Vv —_‏ __ ويصف ‎Casey‏ تحول وحدات بنائية ‎die cysteine‏ الموضع ؟؟ في مستقبل 5-1118 في جرذ إلى ‎«(C322K) lysine‏ وعسمتنسمداع ‎(C322R) arginine (C322Q)‏ والتي تؤدي بشكل متكرر إلى تنشيط أساسي ‎٠‏ ويصف ‎Herrick-Davis2 s Herrick-Davisl‏ تحولات الوحدات البنائية للسيرين عند الموضع ‎TY‏ في مستقبل 5-1112 في جرذ إلى ‎(S312F) phenylalanine‏ ‎«(S312K) lysine ©‏ والتي تؤدي بشكل متكرر إلى تنشيط أساسي. وصف عام للاختراع يتضمن أحد مظاهر الاختراع الحالي بعض مشتقات ‎3-phenyl-pyrazole‏ كما هو موضح في الصيغة (ه1): ل ب ب 85 ‎Re 7‏ ‎Ri‏ ‎N‏ ‏© يرح بكسيو ‎R‏ ِ ‎Rg 7‏ ‎Rs Ro‏ ‎(Ia)‏ ‎٠‏ أو أملاح أو ‎hydrate‏ أو ذوابات مقبولة صيدلانياً من ذلك؛ حيث:- ‎S=0) §S JO AV ٠‏ أر ‎S(=0);‏ أر ‎NRyp‏ ‎٠‏ 57 هي ب ‎alkylene‏ به استبدال اختياري بعدد من الاستبدالات يتراوح من ‎١‏ إلى / يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة من بر ‎alkyl‏ ريه ‎alkoxy‏ ‎0x09 halogens haloalkyl C135 cyanos carboxy Vo‏ ؛ أو 7 لا تكون موجودة. ‎X o‏ هي ‎C(=0)‏ § 0-50 أو لا تكون موجودة؛
— A — £50 9 94 ‏ب هي 0 أو رخا أو لا تكون‎ ‏بكل منها استبدال اختياري بعدد من‎ ¢ cycloalkylene Ca. ‏أو‎ © alkylene ‏بن‎ AZ © ‏يثم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة من‎ A ‏إلى‎ ١ ‏الاستبدالات يتر اوح من‎ halogens haloalkyl ‏وبر‎ cyano carboxys alkoxy Cia alkyl Cis ‏ومعه ؛ أو 7 لا تكون موجودة؛‎ hydroxyls ° ‏وم‎ alkenyl Crs. alkyl ‏وى‎ H ‏لخ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ ‏؛‎ cycloalkyl ‏رجو‎ alkynyl : ‏اختيارها من المجموعة المكونة من‎ ZR, oe ‏من‎ acyl, ‏م‎ acyloxy, ‏مين‎ alkenyl, ‏مر‎ alkoxy, ‏من‎ alkyl, ‏م‎ ‎alkylcarboxamide, ‏مين‎ alkynyl, Ci alkylsulfonamide, Cy. alkylsulfinyl, 6 ye alkylsulfonyl, ‏من‎ alkylthio, ‏من‎ alkylureyl, amino, ‏م‎ alkylamino, ‏مون‎ dialkylamino, carbo-C ¢-alkoxy, carboxamide, carboxy, cyano, Cs; cycloalkyl, Cys dialkylcarboxamide, ‏مين‎ dialkylsulfonamide, halogen, ‏مه‎ haloalkoxy, Ci.6 haloalkyl, ‏ين‎ haloalkylsulfinyl, ‏م‎ haloalkylsulfonyl, Ci. haloalkylthio, hydroxyl, thiol, nitro and sulfonamide; \o : ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ R; ‏بير‎ ‏يمن‎ alkynyl ‏ومين‎ alkylcarboxamide Ci 5 alkyl C165 alkenyl C26 ‏و‎ H ‏رين‎ cyano carboxy carboxamide s alkoxy — Ci¢~ carbo alkylsulfonamide ‏وحيث‎ ¢ phenyl ‏و‎ heteroaryl s halogen s dialkylcarboxamide ‏ومين‎ cycloalkyl 7 ‏وبين‎ alkylsulfonamide Cig alkynyl Coss alkyl Cres alkenyl Cos ‏أن كل من‎ 2
Jai ‏استبدال اختياري بعدد من‎ le phenyl ‏ومجموعات‎ heteroaryl s cycloalkyl : ‏من ) \ ( إلى م( المذكورة يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة من‎
- oq -
Ciss alkyl Cigs alkoxy Ci4s alkenyl C65 alkoxy Cissy acyl Cis ‏رمن‎ alkynyl Cys alkylcarboxamide ‏ور‎ dialkylamino ‏بثك‎ alkylamino ‏رمن‎ alkylthio ‏رين‎ alkylsulfonyl ‏و بن‎ alkylsulfinyl Ci alkylsulfonamide cyano sy carboxy s carboxamide s alkoxy — Ci carbo amino alkylureyl ‏و‎ cycloalkyl Cs. ° ‎halogens dialkylcarboxamide Cy‏ وير ‎haloalkoxy‏ وي ‎haloalkyl‏ و ‎hydroxyl s haloalkylthio ‏وير‎ haloalkylsulfonyl ‏وير‎ haloalkylsulfinyl ‏مر‎ ‎¢ sulfonamide s nitro ‏هي مجموعة ثنائية الحلقات غير متجانسة أو مجموعة حلقية غير متجانسة أو‎ Ry ٠ ‏استبدال اختياري يتم اختياره كل على حدة من المجموعة المكونة‎ Lie ‏_بكل‎ ©0101 ٠١ ‏من ؛‎ alkoxycarbonylamino C3 alkoxy Cis alkenyl Cys acyloxy ‏ويب‎ acyl ‏من‎ ‎Cys alkylcarboxamide ‏وبر‎ dialkylamino ‏ويد‎ alkylamino Cis alkyl ‏وما‎ ‏ريمن‎ alkylsulfonyl C14 alkylsulfinyl ‏وبين‎ alkylsulfonamide ‏بير‎ alkynyl carboxy carboxamide s alkoxy — ‏-مر0‎ carbos amino alkylureyl ‏وير‎ alkylthio ١٠ dialkylcarboxamide ‏وميا‎ cycloalkylcarbonyl ‏وجرن‎ cycloalkyl C365 cyano ‏ريمن‎ haloalkylsulfinyl Cy4s haloalkyl ‏وبر‎ haloalkoxy Cis halogens formyl, « sulfonamides phenyls nitros hydroxyls haloalkylthio ‏وبر‎ haloalkylsulfonyl ‏رومن‎ alkyl Cis alkoxy Cia acyloxy Ciss acyl Cis ‏حيث يكون بكل من مجموعات‎
Janu) saa ‏على‎ heteroaryl y alkoxy - Cj¢~ carbo amino s alkylcarboxamide ٠
- ١١. acyl Crs alkyl ‏اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ير‎ ‏رمن‎ alkylcarboxamide ‏وير‎ dialkylamino ‏ومين‎ alkylamino ‏وير‎ alkoxy Cj. cyano sy carboxy carboxamide alkoxy - Cis— carbos amino alkylsulfonyl
Co phenyl 5 hydroxyls haloalkyl Cis haloalkoxy Cis halogen s cycloalkyl ‏ومو‎ ‎acyl Cres H ‏في وم وبع كل على حدة يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ o 0 ‏وم‎ alkyl ‏وم‎ alkoxy ‏ور‎ alkenyl Cy. acyloxy Ci. alkylsulfinyl C165 alkylsulfonamide C6 alkynyl ‏وم‎ alkylcarboxamide
Cis amino alkylureyl Ci. alkylthio Cis alkylsulfonyl Ci. carboxamide s alkoxy ‏م0‎ — carbo dialkylamino ‏مويو‎ alkylamino ‏وين‎ dialkylcarboxamide Cjg cycloalkyl ‏وجول‎ cyano s carboxy s ye ‏رمن‎ haloalkyl Cis haloalkoxy ‏ومن‎ halogens dialkylsulfonamide ‏ومجموعة حلقية‎ haloalkylthio Cis haloalkylsulfonyl Cis haloalkylsulfinyl ¢ phenyl ‏و‎ phenoxy s nitro s thiol 5 hydroxyl 5 ‏متجاتسة‎ ye heteroaryl ‏أو‎ cycloalkyl Cs. ‏أو‎ aryl ‏أو‎ alkenyl ‏أو مجن‎ alkyl ‏يز[ مسي يرن‎ ٠ ‏منها استبدال اختياري بعدد من الاستبدالات يتم اختيارما كل على حدة من‎ JS Vo alkoxy ‏وم‎ alkenyl Coss acyloxy Cres acyl Cres H ‏المجموعة المكونة من‎ alkylsulfonamide ‏وير‎ alkynyl C,_ alkylcarboxamide ‏رن‎ alkyl ‏وير‎ ‎alkylureyl C16 alkylthio Cis alkylsulfonyl Cig alkylsulfinyl Cy carbo alkylimino ‏م‎ 3 dialkylamino C;35 alkylamino Ci¢s amino
Coss cycloalkyl C375 cyanos carboxys carboxamidey alkoxy Cig - Y.
YAR
- ١١ = haloalkoxy ‏ومر0‎ halogen dialkylsulfonamide ‏وي‎ dialkylcarboxamide
Cis haloalkylsulfonyl ‏مير‎ haloalkylsulfinyl C;._s haloalkyl Cj. phenoxy. nitros thiols hydroxyls ‏ومجموعة حلقية غير متجانسة‎ haloalkylthio ‎phenyl 5‏ + أو تشكل مجموعتا استبدال متجاورتان مع مجموعة ‎heteroaryl § aryl‏ ‏المذكورة ‎cycloalkyl Cs‏ يشتمل اختياريا على ذرة ‎oxygen‏ أو ذرتين وبه استبدال اختياري ب © أو ‎Cl‏ أو :8؛ وحيث يكون بكل من المجموعات المذكورة يي ‎alkenyl‏ ‏وم ‎alkyl‏ 5 مي ‎alkynyl‏ ومن ‎alkylamino‏ مير ‎alkylimino‏ بين ‎ dialkylamino‏ والمجموعة الحلقية غير المتجانسة ‎phenyl‏ استبدال اختياري بعدد ‏من الاستبدالات من ‎١‏ إلى © يتم اختيارها كل على حدة المجموعة المكونة من ‎Cig‏ ‎١ acyl ye‏ وم ‎alkenyl Cos sacyloxy‏ ومن ‎alkoxy‏ ومن ‎alkyl‏ ومن ‎alkylsulfonamide Cis alkynyl Cy alkylcarboxamide‏ وم ‎alkylsulfinyl‏ ‎Cis amino alkylureyl C69 alkylthio ‏زمر‎ alkylsulfonyl Ci. carboxamide y alkoxy C;¢ — carbo dialkylamino ‏وبين‎ alkylamino ‎dialkylcarboxamide C,.5 5 cycloalkyl C3735 cyano carboxy s‏ ويل ‎haloalkyl Css haloalkoxy Cis halogen dialkylsulfonamide \o‏ يمن ‎haloalkylsulfonyl C69 haloalkylsulfinyl‏ ومن ‎hydroxyls haloalkylthio‏ ‎nitro ¢ thiol 5‏ «¢ و وما وويق وري كل على حدة يتم اختيارها من ‎alkyl Cig of H‏ ¢ بشرط أن لا يكون المركب : ‎N-[4-oxiranylmethoxy-3-(2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamide Y.
يتضمن أحد مظاهر الاختراع الحالي تركيبات صيدلانية تشتمل على مركب طبقاً للاختراع الحالي ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً. يشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق لتعديل نشاط مستقيل ‎serotonin SHTza‏ بتلامس المستقبل مع مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. ‎٠‏ يتضمن الاختراع الحالي في أحد مظاهره طرقاً لعلاج اضطراب بسبب م:5-111 في شخص؛ وتشتمل الطرق المذكورة على إعطاء الشخص المذكور الذي هو في حاجة لذلك كمية فعالة صيدلانيا من مركب طبقاً لأي من النماذج التي تم وصفها هنا أو تركيبة صيدلانية منه. ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق لعلاج تكتل الصفائح لدى شخص ماء وتتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً علاجياً من مركب طبقاً لأي من ‎٠‏ النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية منه. يجب إدراك أن علاج تكتل الصفائح الدموية ‎platelet aggreagation‏ يشير إلى أي تقليل في تكتل الصفائح مما يؤدي إلى تخفيف الحالة المرضية المصاحبة لتكتل الصفائح. ويتضمن الاختراع الحالي في أحد مظاهره طرقاً لعلاج ‎Ala‏ واحدة أو أكثر مصاحبة لتكتل الصفائح الدموية ‎platelet aggreagation‏ في ‎add‏ في ‎(gail‏ وتشتمل الطرق المذكورة على إعطاء الشخص المذكور الذي هو في حاجة لذلك كمية فعالة صيدلانيا من مركب طبقاً لأي من النماذج التي تم وصفها هنا أو تركيبة صيدلانية منه. ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق لعلاج حالة مرضية مختارة من المجموعة التي تتكون من مرض الشرايين التاجية واحتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ بسبب ‎A‏ الدم الموضعية العابرة والذبحة ‎angina‏ والسكتة الدماغية ‎stroke‏
YAY
والتليف الأذيني ‎atrial fibrillation‏ لدى شخص ماء تتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً علاجياً من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيد لانية . ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق لتقليل مخاطر تكوين جلطة دموية في جراحات تقويم الأوعية أو تحويل الشريان التاجي لشخص ‎cle‏ تتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً علاجياً من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. ويشتمل الاختراع الحالي ف أحد مظاهره على طرق لتقليل مخاطر تكوين جلطة دموية لدى شخص يعاني من التليف الأذيني ‎atrial fibrillation‏ ؛ تتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج ‎٠‏ لذلك مقداراً فعالاً علاجياً من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيد لانية . ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق لعلاج الربو ‎sal asthma‏ شخص ‎(La‏ ‏تتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً علاجياً من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. ‎vo‏ ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق لعلاج أعراض الربو ‎sa asthma‏ شخص ‎cle‏ تتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً علاجياً من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق لعلاج الهياج ‎agitation‏ أو أعراضه ‎sal symptoms‏ شخص ماء تتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً علاجياً ا
من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. وفي بعض النماذج؛ يكون الشخص المذكور عبارة عن شخص كبير السن سليم الإدراك. ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق لعلاج الهياج ‎agitation‏ أو أعراضه ‎symptoms‏ لدى شخص ما يعاني من العته ‎dementia‏ ؛ تتضمن إعطاء الشخص المذكور ‎٠‏ المحتاج لذلك مقدار فعال علاجياً من مضاد المستقبل ‎D2‏ ومركب طبقاً لأي من النماذج التي يتم وصفها في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. وفي بعض النماذج؛ يكون مضاد المستقبل ‎dopamine‏ 172 عبارة عن ‎Haloperidol‏ . وفي بعض النماذج؛ يكون العته ‎dementia‏ بسبب ضمور الجهاز العصبي. وفي بعض النماذج؛ يكون العته ‎dementia‏ بسبب مرض الزهايمر ‎Alzheimers disease‏ أو ‎Lewy Body‏ 0 مرض ‎Parkinson's disease‏ أو مرض ‎Huntington's 01986886 ٠‏ . وفي بعض النماذج؛ يكون العته ‎dementia‏ بسبب الأمراض التي تؤثر على الأوعية الدموية. وفي بعض النماذج؛ يكون العته ‎dementia‏ بسبب السكتة الدماغية ‎stroke‏ ‏أو عته متعدد الاحتشاء ‎multi-infarct dementia‏ . ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق لعلاج شخص يعاني من حالة مرضية واحدة على الأقل يتم اختيارها من المجموعة المكونة الاضطرابات السلوك ‎behavioral‏ ‎disorders ٠‏ والذهان ‎mall psychosis‏ عن العقاقير والذهان ‎psychosis‏ المثتير ‎excitative‏ ‏55 ومتلازمة ‎Gilles de la Tourette's‏ والاضطراب الهوسي ‎manic disorder‏ والذهان يع العضوي ‎organic‏ أو ‎NOS‏ والاضطراب الذهاني ‎psychotic disorder‏ والذهان 58 والفصام العقلي الحاد ‎acute schizophrenia‏ والفصام العقلي المزمن ‎chronic‏ ‎schizophrenia‏ والفصام العقلي ‎NOS schizophrenia‏ ؛ تتضمن إعطاء الشخص المذكور © المحتاج لذلك مقدار فعال علاجياً من مضاد المستقبل 12 ومركب طبقاً لأي من النماذج التي يتم
- ١و‎
وصفها في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. وفي بعض النماذج؛ يكون مضاد المستقبل
. Haloperidol ‏عبارة عن‎ D2 dopamine
ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق لعلاج شخص يعاني من الأنانية التلقائية
في مرحلة الطفولة أو رقص هنتجثون أو الغثيان ‎nausea‏ والقيئ من العلاج الكيماوي
‎chemotherapy ©‏ أو أجسام مضادة تستخدم في العلاج الكيماوي ‎chemotherapeutic antibodies‏
‏؛ تتضمن ‎plac)‏ الشخص المذكور المحتاج لذلك مقدار فعال علاجياً من مضاد المستقبل ‎D2‏
‏ومركب طبقاً لأي من النماذج التي يتم وصفها في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. وفي بض
‏النماذج؛ يكون مضاد المستقبل ‎dopamine‏ 02 عبارة عن ‎Haloperidol‏ .
‏ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق لعلاج الفصام العقلي ‎sal schizophrenia‏ ‎٠‏ شخص ‎cle‏ تتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقدار فعال علاجياً من مضاد
‏المستقبل 12 ومركب طبقاً لأي من النماذج التي يتم وصفها في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية.
‏وفي بعض النماذج؛ يكون مضاد المستقبل ‎D2 dopamine‏ عبارة عن ‎Haloperidol‏ .
‏ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق لعلاج الأعراض السالبة للقصام العقلي
‏الناتجة عن إعطاء ‎Haloperidol‏ إلى شخص يعاني من الفصام العقلي ‎schizophrenia‏ المذكورء ‎oe‏ وتتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقدار فعال علاجياً من مركب طبقاً لأي من
‏النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. وفي بعض النماذج؛ يتم إعطاء
‎Haloperidol‏ والمركب أو التركيبة الصيدلانية في صور جرعات منفصلة. وفي بعض النماذج؛
‏يتم إعطاء ‎Haloperidol‏ والمركب أو التركيبة الصيدلانية في صورة جرعة واحدة.
‏ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق لعلاج اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ © لدى شخص ‎cla‏ تتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً علاجياً من مركب
‎YAY
- yn ‏طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. وفي بعض النماذج؛ تكون‎ ‏عبارة عن خلل في وظيفة النوم. وفي بعض النماذج؛ يتم‎ sleep disorders ‏اضطرابات النوم‎ ‏من المجموعة التي تتكون من الأرق النفسي‎ sleep disorders ‏اختيار اضطرابات النوم‎ ‏الفسيولوجي وعدم إدراك حالة النوم والأرق الغامض السبب ومتلازمة عسر التنفس الساد مؤقتاً‎ ‏م أثاء النوم والمتلازمة المركزية لعسر التنفس مؤقتاً أثناء النوم والمتلازمة المركزية لنقص‎ ‏التهوية السنخية والاضطرابات الدورية لحركة الأطراف ومتلازمة الساق المتعبة والنوم غير‎ ‏بسبب الوسط المحيط والأرق الناجم عن‎ sleep disorder ‏الملاثم صحياً واضطراب النوم‎ ‏الارتفاعات ومتلازمة تضبيط مواعيد النوم ومتلازمة النوم غير الكاف والاضطرابات الناتجة‎ ‏عن الحد من التقلب أثناء النوم والاضطرابات المرتبطة ببدء النوم والمتلازمة الناتجة عن الأكل‎ ‏الناتجة عن الاعتماد على منوم واضطرابات‎ sleep disorders ‏واضطرابات النوم‎ Sul ‏أو الشرب‎ ٠ sleep disorders ‏الناتجة عن الاعتماد على منشط واضطرابات النوم‎ sleep disorders ‏النوم‎ ‏الناتج عن السموم‎ sleep disorder asl ‏الناتجة عن الاعتماد على الكحول واضطراب‎ sleep ‏والمتلازمة الناتجة عن التغير في الزمن بسبب السفر (فارق التوقيت) واضطراب النوم‎ ‏التغير في نوبات العمل ومتلازمة مرحلة النوم المتأخرة ومتلازمة مرحلة النوم‎ Guu disorder ‏يكون‎ ial ‏ساعة. وفي بعض‎ YE ‏المبكرة والاضطراب الناتج عن البقاء بدون نوم لمدة‎ ve ‏عبارة عن اضطراب غير سوي للنوم. وفي بعض النماذج؛‎ sleep disorder ‏اضطراب النوم‎ ‏غير السوية من المجموعة التي تتكون من‎ sleep disorders ‏يتم اختيار اضطرابات النوم‎ ‏اضطرابات الإيقاظ الارتباكية واضطرابات المشي أثناء النوم والذعر أثناء النوم واضطراب‎ ‏النوم واضطرابات التحدث أثناء النوم وتقلصات الساق ليلاً. في‎ ey ‏الحركة النظمية واضطرابات‎ ‏بعض النماذج؛ يتم ارتباط النوم باضطرابات طبية أو نفسية. وفي بعض النماذج؛ يتم اختيار‎ - © ‏والاضطرابات‎ psychosis ‏الاضطراب الطبي أو النفسي من المجموعة التي تتكون من الذهان‎
YAY
‎yy -‏ - المزاجية واضطرابات القلق ‎anxiety‏ واضطرابات الذعر وإدمان الكحول ‎alcoholism‏ ‏واضطرابات ضمور المخ والعته ‎dementia‏ ومرض ‎Parkinson's disease‏ والأرق العائلي المميت ‎fatal familial insomnia‏ والصرع المرتبط بالنوم ‎sleep-related epilepsy‏ وحدوث نشاط كهربائي صرعي أثناء النوم واضطرابات الصداع المرتبطة بالنوم ومرض النوم ‎Sleeping sickness ©‏ وقلة الدم الموضعية بالقلب ليلاً ‎Nocturnal cardiac ischemia‏ ومرض الانسداد $0 المزمن ‎Chronic obstructive pulmonary disease‏ والربو ‎asthma‏ المرتبط بالنوم والترجيع المعدي والمرثي المرتبط ‎a gills‏ ومرض قرحة المعدة ‎Peptic ulcer disease‏ ومتلازمة التليف الالتهابي ‎Fibrositis syndrome‏ والتهاب المفاصل العظمي ‎Osteoarthritis‏ ‏والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎Rheumatoid arthritis‏ وألم العضلات الناتج عن التليف ‎٠‏ واضطراب نوم ما بعد الجراحة. ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره بطرق لعلاج الاضطراب المرتبط بمرض السكر لدى شخص ماء يتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً علاجياً من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. وفي بعض النماذج؛ يكون الاضطراب المرتبط بالسكر عبارةعن اعتلال الأعصاب الطرفية بسبب مرض السكر. وفي ‎٠‏ بعض النماذج؛ يكون الاضطراب المرتبط بالسكر عبارة عن اعتلال كلوي بسبب من السكر. ‎Ag‏ بعض النماذج؛ يكون الاضطراب المرتبط بالسكر عبارة عن اعتلال الشبكية بسبب مرض السكر. يشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهرة على طرق لعلاج إعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤرات ض ‎progressive multifocal leukoencephalopathy‏ لدى شخص ماء تتضمن إعطاء الشخص ض © المحتاج لذلك كمية فعالة علاجياً من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة؛ أو ‎٠١ ١‏
تركيبة صيدلانية منها. وفي بعض النماذج؛ يكون الشخص المحتاج لذلك مصاباً باضطراب ‎HIS‏ ‏الخلايا الليمفاوية. وفي بعض النماذج؛ يكون الشخص المحتاج لذلك مصاباً بالسرطان. وفي بعض النماذج؛ يكون الشخص المحتاج لذلك معرضاً لأمراض مناعية. وفي بعض النماذج؛ يكون الشخص المحتاج لذلك مصاباً ب ‎HIV‏ وفي بعض النماذج يكون للشخص المصاب ب ‎HIV‏ ‏° عدد خلايا 4+ < .. "لمم '. وفي بعض النماذج يعاني الشخص المصاب ب 7]آ1من مضاعفات متعلقة ب ‎(ARC) AIDS‏ . وفي بعض النماذج يعاني الشخص المصاب ب ‎HIV‏ من مرض ‎AIDS‏ . وفي ‎an‏ النماذج؛ يخضع الشخص المحتاج لذلك لعلاج كابت للمناعة. وفي بعض النماذج؛ يخفضع الشخص المحتاج لذلك لعلاج كابت للمناعة بعد عملية زرع أعضاء.
‎٠‏ يشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهرة على طرق لعلاج الضغط المرتفع لدى شخص ماء تتضمن إعطاء الشخص المحتاج لذلك كمية فعالة علاجياً من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة؛ أو تركيبة صيدلانية منها. يشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهرة على طرق لعلاج الضغط المرتفع لعلاج الألم ‎treatment of pain‏ )53( شخص ‎Lo‏ تتضمن إعطاء الشخص المحتاج لذلك كمية فعالة علاجياً
‎١‏ .من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة؛ أو تركيبة صيدلانية منها. ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على عمليات لتحضير تركيبة تتضمن مزج مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً. ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب ‎disorder‏ بسبب مد5111.
‎YAN
_ 5 3 _ ‎Judy‏ أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب ‎disorder‏ بسبب م51112؛ حيث يكون الاضطراب :© عبارة عن تكتل للصسفائح الدموية. ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب ‎LAY‏ دواء للاستعمال في علاج ه اضطراب بسبب م51112؛ حيث يتم اختيار الاضطراب ‎(a disorder‏ المجموعة التي تتكون من مرض الشرايين التاجية واحتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ ‏بسبب ‎AB‏ الدم الموضعية العابرة والذبحة ‎angina‏ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ والتليف الأذيني ‎atrial fibrillation‏ . ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج - ‎٠‏ اضطراب بسبب م51112؛ ‎Cua‏ يكون الاضطراب ‎disorder‏ عبارة عن تكوين لجلطة دموية لدى شخص خاضع لجراحات تقويم للأوعية أو تحويل للشريان التاجي . ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب بسبب م51112؛ حيث يكون الاضطراب عبارة عن تكوين لجلطة دموية لدى ‎add‏ ‏يعاني من التليف الأذيني ‎atrial fibrillation‏ . ‎١‏ ويتمثل أحد ‎alae‏ الاختراع ‎Mal‏ في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج االضطراب النوم ‎(Jie «sleep disorder‏ ما تم الكشف عنه منها. ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب النوم ‎sleep disorder‏ .
#١.
ويتمثل أحد مظاهر الاختراع ‎Mall‏ في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب النوم ‎sleep disorder‏ غير السوي. ‎Jia‏ أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب متعلق بمرض السكر ‎.diabetic-related disorder‏
ويتمثل ‎alae asl‏ الاختراع ‎Jad‏ في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب بسبب مد5111؛ حيث يكون الاضطراب عبارة عن ربو ااضطراب النوم ‎sleep disorder‏ . ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب بسبب م51117؛ حيث يكون الاضطراب عبارة عن أعراض ‎asthma sa,‏ .
‎٠‏ ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب بسبب م:5111؛ حيث يكون الاضطراب عبارة عن اضطراب أو أعراض له لدى شخص ‎La‏ وفي بعض ‎oz atl‏ يكون الشخص المذكور عبارة عن شخص كبير ‎Cad‏ سليم الإدراك. ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج
‎١‏ اضطراب بسبب م511120؛ ‎Cus‏ يكون الاضطراب المذكور عبارة عن الهياج ‎agitation‏ أو أعراضه ‎symptoms‏ لدى شخص يعاني من العته ‎dementia‏ . وفي بعض النماذج؛ يكون العته ‎cans dementia‏ ضمور الجهاز العصبي. وفي بعض النماذج؛ يكون العته ‎dementia‏ بسبب مرض الزهايمر ‎Alzheimers disease‏ أر 800 :ع1 أرو مرض ‎Parkinson's disease‏ أو مرض ‎Huntington's disease‏ . وفي بعض النماذج؛ يكون ‎dementia Gall‏ بسبب الأمراض التي
إل تؤثر على الأوعية الدموية. وفي بعض النماذج؛ يكون العته ‎dementia‏ بسبب السكتة الدماغية . multi-infarct dementia ‏أو عته متعدد الاحتشاء‎ stroke ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب بسبب م51112؛ يتضمن أيضاً مضاد مستقبل 12 ‎dopamine‏ حيث يتم اختيار م الاضطراب من المجموعة التي تتكون من الاضطرابات السلوك ‎behavioral disorders‏ 4
Gilles de la 4 Day ‏التهيجي‎ psychosis ‏الناتج عن العقاقير والذهان‎ psychosis ‏والذهان‎ ‎Tourette's‏ والاضطراب الهوسي ‎manic disorder‏ والذهان ‎psychosis‏ العضوي ‎organic‏ أو ‎NOS‏ والاضطراب الذهاني ‎psychotic disorder‏ والذهان ‎psychosis‏ والفقصام العقلي ‎chronic (jell schizophrenia ‏والفصام العقلي‎ acute schizophrenia ‏الحاد‎ schizophrenia ‏وفي بعض النماذج؛ يكون مضاد‎ . NOS schizophrenia ‏والفصام العقلي‎ schizophrenia ٠ ‏المستقبل ‎dopamine‏ 02 عبارة عن ‎Haloperidol‏ . ‏ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج ‏اضطراب بسبب م51117؛ يتضمن أيضاً مضاد المستقبل ‎D2 dopamine‏ حيث يكون الاضطراب ‏عبارة عن أنانية تلقائية ‎Lan‏ في مرحلة الطفولة 4 رقص ‎Huntington's chorea‏ أو الغثيان ‎vomiting el ynausea ٠‏ .من العلاج الكيماوي ‎chemotherapy‏ أو أجسام مضادة تستخدم في ‏العلاج الكيماوي ‎chemotherapeutic antibodies‏ . وفي بعض النماذج؛ يكون مضاد المستقبل ‎. Haloperidol ‏عبارة عن‎ D2 dopamine ‏ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج ‏اضطراب بسبب م51117؛ يتضمن أيضاً مضاد المستقبل ‎Cua D2 dopamine‏ يكون الاضطراب
- لال عبارة عن فصام عقلي. وفي بعض النماذج؛ يكون مضاد المستقبل ‎D2 dopamine‏ عبارة عن ‎Haloperidol‏ . ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب بسبب م51110؛ ‎Cus‏ يكون الاضطراب عبارة عن تسكين للعرض أو الأعراض © السالبة للفصام ‎(all‏ بسبب إعطاء ‎Haloperidol‏ . ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب بسبب ‎SHTp‏ حيث يتم إعطاء ‎Haloperidol‏ والمركب أو التركيبة الصيدلانية في صور جرعات منفصلة ‎.separate dosage forms‏ ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج ‎٠‏ اضطراب بسبب م51270؛ حيث يتم إعطاء ‎Haloperidol‏ والمركب أو التركيبة الصيدلانية في صورة جرعة واحدة ‎.single dosage form‏ ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب بسبب مد5-111, حيث يكون الاضطراب هو إعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤرات ‎progressive multifocal leukoencephalopathy‏ ‎vo‏ ويتمثل ‎asf‏ مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج ارتفاع الضغط ‎hypertension‏ . ويتمثل أحد مظاهر الاختراع ‎Mall‏ في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج الألم ‎treatment of pain‏ . ‎٠١ ١‏
‎Y Y —‏ — ويتمثل الاختراع الحالي في أحد مظاهره في مركبات طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة للاستخدام في طريقة لعلاج الجسم البشري أو الحيواني بواسطة علاج بالعقاقير. ويتمثل الاختراع الحالي في أحد مظاهره في مركبات طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة للاستخد ‎al‏ في طريقة لعلاج اضطراب ناتج عن م5111 مما يتم وصف ذلك في هذه © الوثيقة؛ في الجسم البشري أو الحيواني بالعلاج بالعقاقير. ويتمثل الاختراع الحالي في أحد مظاهره في مركبات طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة للاستخدام في طريقة لعلاج اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ ؛ مثلما يتم وصف ذلك في هذه الوثيقة؛ في الجسم البشري أو الحيواني بالعلاج بالعقاقير. ويتمثل الاختراع الحالي في أحد مظاهره في مركبات طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه ‎٠‏ - الوثيقة للاستخدام في طريقة لعلاج تكتل الصفائح الدموية ‎platelet aggreagation‏ في الجسم البشري أو الحيواني بالعلاج بالعقاقير. ويتمثل الاختراع الحالي في أحد مظاهرة في مركبات طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة للاستخدام في طريقة لعلاج إحدى الحالات المتعددة المصاحبة لتكتل الصفائح الدموية ‎platelet aggreagation‏ في الجسم البشري أو الحيواني بالعلاج بالعقاقير. ‎ve‏ ويتمثل الاختراع الحالي في أحد مظاهرة في مركبات طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة للاستخدام في طريقة لعلاج إعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤرات ‎progressive‏ ‎multifocal leukoencephalopathy‏ المتقدم في الجسم البشري أو الحيواني بالعلاج بالعقاقير. ‎YAY‏
ويتمثل الاختراع الحالي في أحد مظاهرة في مركبات طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة للاستخدام في طريقة لعلاج ارتفاع الضغط ‎hypertension‏ في الجسم البشري أو الحيواني بالعلاج بالعقاقير. ويتمثل الاختراع الحالي في أحد مظاهرة في مركبات طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة للاستخدام في طريقة لعلاج الألم ‎treatment of pain‏ 3 الجسم البشري أو الحيواني بالعلاج بالعقاقير. سوف تتضح كل تلك المظاهر وغيرها طبقاً للاختراع الذي تم الكشف ‎die‏ هنا في هذه الوثيقة بمزيد من التفصيل كلما استمر الكشف عن براءة الاختراع. شرح مختصر للرسومات ‎yo.‏ شكل رقم ) ‎١‏ ( : عبارة عن مخطط تخليقي عام لتحضير مركبات وسيطة للاختراع الحالي ‎٠‏ ويبين شكل ‎)١(‏ عموما طريقة إقران بين ‎pyrazole boronic acid‏ و ‎aryl triflate‏ « ويجب إدراك أنه يمكن استخدام طرق إقران مماثلة معروفة في هذا المجال؛ ويمكن استخدام ‎halide‏ ؛ مثل ‎I‏ أو ‎Br‏ ‏أو ‎C1‏ بدلا من ‎triflate‏ . شكل رقم (7): يبين المخطط التخليقي العام لتحضير المركبات الوسيطة طبقاً للاختراع الحالي؛ ‎yo‏ حيث "7" تكون ‎oxygen‏ . ويبين شكل ‎)١(‏ عموما طريقة إقران بين ‎pyrazole boronic acid‏ ‎halide phenyl‏ باستخدام طرق إقران معروفة في هذا المجال؛ ‎Jie‏ إقران ‎Suzuki‏ ¢ وما شابه ذلك. ويبين أيضاً شكل ) ‎Y‏ ( استخدام مجموعات حامية متعامدة لل ‎nitrogen (v=0) oxygen‏ . وبعد تفاعل الإقران يتم نزع ‎phenol de sana‏ الحامية ويمكن إدخال مجموعات مختلفة من
‎Yo —‏ — ‎WoR,‏ -. وبالتالي يمكن تحليل مجموعة ‎alkyl amide‏ الحامية بالماء لتوفير الأمين الوسيط ‎amine intermediate‏ طبقاً للاختراع. شكل رقم (©): يبين المخطط التخليقي العام لتحضير المركبات الوسيطة طبقاً للإختراع الحالي. وتبين طريقة الإقران العامة بين ‎pyrazol-3-yl-boronic acid‏ به استبدال في الموضع ؟ و م ‎aryl triflate‏ ¢ يجب إدراك أنه يمكن استخدام طرق إقران مماثلة معروفة في هذا المجال؛ ويمكن استخدام ‎Jie halide‏ 1 أو ‎Br‏ أو ‎Cl‏ بدلا من ‎triflate‏ . شكل رقم )£( يبين المخطط التخليقي العام لتحضير المركبات الوسيطة طبقاً للاختراع الحالي. يبين شكل (4) تفاعل عام لمركبات ‎hydrazines‏ مع مركبات ‎chromen-4-ones‏ بها استبدال لتحضير بعض مركبات ‎-2-(pyrazol-3-yl)-phenols‏ ويبين شكل (4) أيضاً تفاعلات الألكلة ‎alkylation ٠‏ العامة لإدخال مجموعة ‎W-Rs‏ ‏شكل رقم (*5): يبين المخطط التخليقي العام لتحضير المركبات الوسيطة طبقاً للاختراع الحالي. يوضح شكل رقم ) 0( طرقا عامة لإدخال ‎de gana‏ مختلفة من ‎halogens‏ على مركبات الاختراع. يجب إدراك أنه يمكن إجراء تفاعل الهلجنة ‎halogenation reaction‏ المذكور ‎Lad‏ بعد في التخليق؛ على سبيل المثال كخطوة أخيرة. ‎vo‏ شكل رقم (1): يبين المخطط التخليقي العام لتحضير المركبات الوسيطة طبقاً للاختراع الحالي. يبين شكل )1( تفاعلات عامة مثل ألكلة ‎alkylation‏ وتفاعلات تشبه ‎Mitsunobu‏ ؛ لإدخال ‎WR, ie sana‏ شكل رقم (7): يبين المخطط التخليقي العام لتحضير المركبات الوسيطة طبقاً للاختراع الحالي. يبين شكل رقم ‎(V)‏ تفاعلات الإقران العامة لمركب الأنيلين الوسيط ‎aniline intermediate‏ مع
أنواع مختلفة من أليفات الإلكترونات ‎electrophils‏ مقثل ‎carboxylic acids, acyl halides,‏ ‎isocyanates, isothiocyanates, haloformates‏ وما شابه ذلك. شكل رقم ‎(M)‏ : عبارة عن المخطط التخليقي العام لتحضير مركبات وسيطة ومركبات طبقا للاختراع. © شكل رقم (5): عبارة عن التفاعل العام لتحضير مركبات ‎diaryl amines‏ ومركبات ‎heteroaryl‏ ‎aryl -‏ أمين. يوضح شكل )3( إقران مركب الأثيلين الوسيط ‎aniline intermediate‏ مع ‎halo — heteroaryl‏ أو ‎halo — aryl‏ للحصول على مركبات ‎heteroaryl s diaryl amines‏ طبقاً للاختراع الحالي. شكل رقم ‎:)٠١(‏ يبين المخطط التخليقي العام لتحضير المركبات الوسيطة طبقاً للاختراع الحالي؛ ‎٠‏ حيث يتم إدخال مجموعة 17-84 في الخطوة (الخطوات) الأخيرة. ويبين شكل رقم ‎)٠١(‏ التفاعلات العامة؛ مثل الألكلة ‎alkylation‏ وتفاعل تشبه ‎Mitsunobu‏ ؛ لإدخال ‎ic sana‏ ‎-W-R4‏ ‏شكل رقم ‎:)١١(‏ يبين المخطط التخليقي العام لتحضير المركبات الوسيطة طبقاً للاختراع الحالي؛ ‎Vv Cua‏ هي ‎S‏ أو ‎NRig‏ ويثم إدخال المجموعة ‎W-R4‏ في الخطوة (الخطوات) الأخيرة. ويبين ‎١‏ شكل رقم ‎(V1)‏ التفاعلات العامة؛ متل تفاعلات الألكلة ‎alkylation‏ لإدخال ‎W-Ry de sana‏ حيث ‎Vv‏ هي ‎S‏ أو ‎NRjo‏ ‏شكل رقم (17): يبين المخطط التخليقي العام لتحضير المركبات الوسيطة طبقاً للاختراع الحالي؛ حيث 7 هي (5)0 أو :(5)0. ‎YAR‏
‎Y 7 _‏ — الوصف التفصيلي تعريفات: تتبنى النشرة العلمية التي تهتم بالمستقبلات عدداً من التعبيرات تشير إلى مركبات ترابطية ذات تأثيرات على المستقبلات. وللتوضيح وأغراض الإتساق؛ سيتم استخدام التعريفات التالية خلال ‎٠‏ الوثيقة الحالية. يعني التعبير ‎Jul se”‏ مساعدة أجزاء تتفاعل مع المستقبل وتنشطه؛ مثل مستقبل ‎fay 5- Hop‏ خواص الاستجابة الفسيولوجية أو الدوائية للمستقبل. على سبيل ‎(JB‏ عندما تتنشط الأجزاء استجابة داخل الخلية عند الربط مع المستقبل أو تعزز ربط ‎GTP‏ مع الأغشية. يعني التعبير "أجسام ‎"Balas‏ أجزاء ترتبط بشكل تنافسي بمستقبل عند نفس الموضع كعوامل ‎٠‏ -_ مساعدة (على سبيل المثال؛ مادة ترابطية داخلية المنشاً)؛ ولكنها لا تنشط الاستجابة داخل الخلية والتي ‎fas‏ بواسطة الصورة الفعالة للمستقبل؛ وبالتالي يمكن أن تثبط الاستجابات داخل الخلية بواسطة عوامل مساعدة أو عوامل مساعدة جزئية. لا تقلل الأجسام المضادة استجابة خط الأساس داخل الخلية في غياب العامل المساعد أو العامل المساعد الجزئي. المجموعة أو الجزء أو الشق الكيميائي: ‎vo‏ يشير التعبير "© ‎"alkyl‏ إلى شق ‎alkyl Cre‏ يتصل ‎carbonyl‏ حيث يحمل ‎alkyl‏ نفس التعريف السابق الذي تم وصفه هنا في هذه الوثيقة؛ وتحتوي بعض الأمثلة وليس على سبيل الحصر على : ‎YAN‏ acetyl, propionyl, n-butanoyl, iso-butanoyl, sec-butanoyl, ‏الإمصقتناطا‎ (i.e., pivaloyl), ‏وما شابه ذلك.‎ pentanoyl oad acyl ‏يكون لل‎ Cus oxygen ‏يتصل بذرة‎ aryl ‏إلى شق‎ "acyloxy Crip" ‏يشير التعبير‎ ‏عبارة عن رمن‎ acyloxy ‏بعض النماذج تكون عندما يكون‎ lia ‏التعريف الذي سبق وصفه‎ ‏بعض النماذج‎ «acyloxy Cio ‏عبارة عن‎ acyloxy ‏ء بعض النماذج تكون عندما يكون‎ acyloxy ‏؛ بعض النماذج تكون عندما يكون‎ acyloxy Crag ‏عبارة عن‎ acyloxy ‏تكون عندما يكون‎
Cis ‏عبارة عن‎ acyloxy ‏بعض النماذج تكون عندما يكون‎ ¢ acyloxy Cis ‏عبارة عن‎ acyloxy ‏بعض النماذج‎ ¢ acyloxy Cra ‏عبارة عن‎ acyloxy ‏بعض النماذج تكون عندما يكون‎ ¢ acyloxy ‏بعض النماذج تكون عندما يكون‎ ¢ acyloxy ‏عبارة عن 2م‎ acyloxy ‏تكون عندما يكون‎ : ‏؛ وتحتوي بعض الأمثلة؛ وليس على سبيل الحصرء؛‎ acyloxy ‏عبارة عن مع‎ acyloxy ٠ acetyloxy, propionyloxy, butanoyloxy, iso-butanoyloxy, sec-butanoyloxy, t-butanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, octanoyloxy, nonanoyloxy, decanoyloxy, undecanoyloxy, dodecanoyloxy, tridecanoyloxy ‏وما شابه ذلك.‎ ‏إلى شق يحتوي على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ؟ إلى‎ "alkenyl Co ‏يشير التعبير‎ ve ‏وتشتمل بعض النماذج‎ «JY ‏توجد رابطة مزدوجة كربون - كربون واحدة على‎ Cua oY ١ ‏؛ ذرات كربون ؛ وبعض النماذج يشتمل على عدد يتراوح من‎ JY ‏على عدد يتراوح من‎ ‏إلى “ ذرات كربون ؛ وبعض النماذج يحتوي على ذرتين من الكربون . ويتم تضمين كل من‎ "alkenyl" ‏علاوة على ذلك؛ يحتوي التعبير‎ ." alkenyl' ‏داخل التعبير‎ 7 isomers E isomer
YAY
‎q —_‏ 7 _ على ‎di and tri-alkenyls‏ . وبناء على ‎lly‏ إذا وجدت أكثر من رابطة مزدوجة واحدة فإن الروابط كلها يمكن أن تكون ‎JE‏ 7 أو مخاليط من 5 و2. وتحتوي أمثلة ‎alkenyl‏ على : ‎vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 3-‏ ‎hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexanyl, 2,4-hexadienyl‏ هه وما شابه ذلك . ويشير التعبير ",© ‎LS” alkoxy‏ هو مستخدم هنا في هذه الوثيقة إلى شق ‎alkyl‏ ؛ كما تم تحديد ذلك هنا في هذه ‎ABS‏ يتصل مباشرة بذرة ‎oxygen‏ . وتحتوي أمثلة ذلك على : ‎methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, t-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy‏ وما شابه ذلك. ‎٠‏ بشير التعبير "ىر ‎alkoxycarbonylamino‏ " إلى المجموعة الممثلة بالصيغة. ‎lkkyl—O 1‏ 0 ‎alKyl—‏ و كيح ‎N‏ طح لإكال8 1-6 : 0 حيث يكون لمجموعة ‎alkyl Cig‏ نفس التعريف المذكور هنا. تحتوي أمثلة ‎Crs‏ ‎alkoxycarbonylamino‏ على : ‎methoxycarbonylamino‏ و ‎ethoxycarbonylamino‏ و ‎٠ isopropoxycarbonylamino‏ ‎٠‏ ويشير التعبير ‎alkyl Cp’‏ " إلى شق كربوني مستقيم أو متفرع يحتوي على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ‎١‏ إلى ‎A‏ وفي بعض النماذج من ‎١‏ إلى 76 وفي البعض الآخر من ‎١‏ إلى ؛
د وم - وفي البعض منها “ ذرات كربون وفي بعض النماذج يتراوح عدد ذرات الكربون من ‎١‏ إلى ". وتحتوي أمثلة ‎alkyl‏ ؛ ولكن ليس على سبيل الحصر على : ‎methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, t-butyl, pentyl, iso-‏ ‎pentyl, #-pentyl, neo-pentyl, 1-methylbutyl [i.e., -CH(CH3)CH,CH,CHj], 2-methylbutyl‏ ‎[i.e., -CH,CH(CH3)CH,CHj3], n-hexyl °‏ وما شابه ذلك. يشير التعبير ‎carboxamide alkyl Cig"‏ و" ‎carboxamide alkyl Ci" sl‏ ' إلى مجموعة ‎Cis‏ ‎alkyl‏ فردية متصلة بذرة ‎nitrogen‏ لمجموعة أميد ¢ حيث يحمل ‎alkyl‏ نفس التعريف المذكور هنا في هذه الوثيقة. ويمكن تمثيل ‎carboxamide alkyl Cig‏ و بما يلي ب 0 0 ‎alkyl‏ 1.6 ‎alkyl‏ مل ‎alKy‏ 1-6 ل ‎H H‏ \ . وتحتوي أمثلة ذلك ليس على سبيل الحصر على : ‎N-methylcarboxamide, N-ethylcarboxamide, N-n-propylcarboxamide, N- iso-‏ ‎propylcarboxamide, N-n-butylcarboxamide, N-sec-butylcarboxamide, N- iso-‏ ‎butylcarboxamide, N-z-butylcarboxamide‏ ‎yo‏ وما شابه ذلك. يشير التعبير ‎"alkylene Cp’‏ إلى مجموعة كربوني ة مستقيمة ثنائية التكافؤ ‎Cry‏ تحتوي على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ‎١‏ إلى ؛ ويكون هناك في بعض النماذج من ‎١‏ إلى ؟
‎Y \ —‏ _ ذرات كربون ‎As‏ بعضها من ‎١‏ إلى ؟. وفي بعض النماذج يشير التعبير ‎alkylene‏ « على سبيل المثال؛ إلى ‎-CH,CH,CH,- 5 -CH;CHy- 5 -CHo-‏ وما شابه ذلك. يشير التعبير "ىه ‎alkylsulfinyl‏ " إلى شق من ‎alkyl‏ يتصل بشق ‎sulfoxide‏ له الصيغة:- (5)0- حيث يكون لشق ‎alkyl‏ نفس التعريف كما ثم وصف ذلك هنا في هذه الوثيقة. وتحتوي ° الأمثلة؛ ولكن ليس على سبيل الحصر ¢ على : ‎methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, iso-propylsulfinyl, n-butylsulfinyl, sec-‏ ‎butylsuifinyl, iso-butylsulfinyl, t-butylsulfinyl‏ وما شابه ذلك. يشير التعبير ‎alkylsulfonamide Cr’‏ " إلى المجموعات:- ‎SN‏ ار م ~ لإكال8 1-6 ‎alkyl‏ وب“ ‎TN 8 NN”‏ 2% ‎٠١ H H‏ حيث تحمل المجموعة 6 ‎alkyl‏ نفس التعريف الذي سبق وصفه هنا في هذه ‎Aad gl‏ يشير التعبير ‎alkylsulfonyl Cig‏ " إلى شق ‎alkyl Crs‏ يتصل بشق ‎sulfone‏ له الصيغة - ‎S(O)‏ حيث يحمل شق ‎alkyl‏ نفس التعريف الذي سبق وصفه هنا في هذه الوثيقة. وتحتوي أمثلة ذلك ولكن ليس على سبيل الحصرء على : ‎methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl, sec- Vo‏ ‎butylsulfonyl, iso-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl,‏ وما شابه ذلك. ‎YAR‏
‎Y 7 _-‏ — يشير التعبير ‎alkylthio Cre‏ ' إلى شق مر ‎alkyl‏ يتصل بشق ‎sulfide‏ له الصيغة -8- حيث يحمل شق ‎alkyl‏ نفس التعريف الذي سبق وصفه هنا في هذه الوثيقة. وتحتوي أمثلة ذلك ولكن ليس على سبيل الحصر على : ‎methylsulfanyl (i.e., CH3S-), ethylsulfanyl, n-propylsulfanyl, iso-propylsulfanyl, n-‏ ‎butylsulfanyl, sec-butylsulfanyl, iso-butylsulfanyl, z-butylsulfanyl °‏ وما شابه ذلك. يشير التعبير مر ‎carboxamide alkylthio‏ " إلى ‎thicamide‏ 4 الصيغ البنائية التالية:- 5 ‎ML creaky so J‏ ‎YON NT Cy. alkyl‏ ‎H H‏ حيث تحمل المجموعة مر ‎alkyl‏ نفس التعريف الذي سبق وصفه هنا في هذه الوثيقة.
‎٠‏ يشير التعبير "مر الإععدانولله " إلى المجموعة التي لها الصيغة: ‎Cus -NC(O)N-‏ يكون هناك استبدال على ‎Baal‏ من ذرتي ‎alkyl ©. Ole sana; nitrogen‏ متشابهة أو مختلفة ويحمل ‎alkyl‏ نفس التعريف الذي سبق وصفه هنا. وتحتوي أمثلة ‎alkylureyl‏ ؛ ولكن ليس على سبيل الحصر على: ‎NH,C(O)NCH;-5 CH3NHC(O)NH-‏ و 11ر00 ري011) . ‎(CH;),NC(O)NH-5‏
‏م ‎«CH;CH,NHC(O)NCHa 3 CH;CH,NHC(O)NH- 5 (CH3),NC(O)NCHsz-5‏ وما شابه ذلك. ‎١ ١‏
دسم يشير التعبير ‎alkynyl Co’‏ شق يحتوي على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ؟ إلى ‎١‏ ورابطة ثلاثية كربون - كربون واحدة على الأقل ؛ وفي بعض النماذج يتراوح عدد ذرات الكربون من ؟ إلى ؛ وفي بعضها من ؟ إلى 7 وفي البعض منها ‎ly‏ عدد ذرات الكربون 7. وتحتوي أمثلة ‎alkynyl‏ 3 ولكن ليس على سبيل الحصر ‘ على : ‎ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1 -pentynyl, 2-pentynyl, ٠‏ ‎3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl‏ وما شابه ذلك ‎٠‏ ويحتوي التعبير ‎alkynyl"‏ " على مركبات داي — وتراي - ين . ‎٠‏ يشير التعبير ‎amino’‏ " إلى المجموعة 11112-. يشير التعبير يرن ‎J" alkylamino‏ شق ‎alkyl‏ واحد يتصل بشق ‎Cus amino‏ يحمل شق ‎alkyl ٠‏ نفس التعريف الذي سبق وصفه هنا في هذه الوثيقة. وتحتوي بعض الأمثلة ولكن ليس على سبيل الحصر على : ‎methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino, n-butylamino, sec-‏ ‎butylamino, iso-butylamino, ¢-butylamino‏ وما شابه ذلك. وتتمثل بعض النماذج في ‎alkylamino Ci"‏ ". ‎١‏ _يشير التعبير "ا " إلى شق حلقة عطرية يحتوي على عدد من ذرات الكربون يتراوح من د“ إلى ‎٠‏ ذرات كربون في الحلقة. وتحتوي أمثلة ذلك على ‎phenyl‏ و ‎naphthyl‏ .
يشير التعبير ‎"alkyl aryl’‏ إلى يمرن ‎-CH,CH,- 5 -CH, Jie ١ alkylene‏ وما شابه ذلك والذي يكون به استبدال أيضاً بمجموعة 1 . وتحتوي ‎alkyl aryl’ i bud‏ " على ‎benzyl‏ ‎phenethylene s‏ وما شابه ذلك. يشير التعبير ‎carboxamide aryl’‏ و" إلى مجموعة ‎aryl‏ فردية متصلة بذرة ‎nitrogen‏ في هت ‎amide ic gana‏ ‘ حيث يحمل ‎aryl‏ نفس التعريف الذي سبق وصفه هنا . ومن أمثلة ذلك هناك ‎carboxamide phenyl ~N‏ . يشير التعبير ‎aryl’‏ يوريل" إلى مجموعة ‎Cun -NC(O)N-‏ يكون هناك استبدال على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة بمجموعة ‎aryl‏ . يشير التعبير ‎benzyl"‏ " إلى المجموعة و11م011:0-. ‎٠‏ يشير التعبير "ثنائي الحلقات" إلى مجموعتي ‎cycloalkyl Cag‏ تشارك بذرتي كربون في الحلقة وبالتالي تشكل إما حلقة مدمجة أو مجسرة. وتحتوي أمثلة المجموعات ثنائية الحلقات؛ ولكن ليس على سبيل الحصر ‘ على : ‎bicyclo[1.1.1]pentyl, bicyclo[2.1.1 Jhexyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[2.2.2]octyl,‏ ‎bicyclo[3.1.17heptyl, bicyclo[3.2. 1]octyl,‏ ‎٠‏ وما شابه ذلك.. يشير التعبير ‎carbo”‏ = م0- ‎alkoxy‏ " إلى ‎«alkyl ester of a carboxylic acid Cig‏ حيث تحمل مجموعة ‎alkyl‏ نفس التعريف السابق هنا. وتحتوي ‎AR‏ ذلك ولكن ليس على سبيل الحصر على: ‎YAR‏
‎Yo —‏ -— ‎carbomethoxy, carboethoxy, carbopropoxy, carboisopropoxy, carbobutoxy, carbo-sec-‏ ‎butoxy, carbo-iso-butoxy, carbo-t-butoxy, carbo-n-pentoxy, carbo-iso-pentoxy, carbo-z-‏ ‎pentoxy, carbo-neo-pentoxy, carbo-n-hexyloxy‏ وما شابه ذلك. © ويشير التعبير ‎carboxamide’‏ " إلى المجموعة ‎.-CONH,‏ ‏ويشير التعبير ‎carboxy"‏ " أو ‎carboxyl"‏ " إلى المجموعة ‎«COM‏ ويشير ‎Lad‏ إلى مجموعة ‎carboxylic acid‏ . يشير التعبير ‎cyano”‏ " إلى المجموعة ‎CN‏ ‏يشير التعبير "جيه ‎cycloalkenyl‏ ' إلى شق حلقة غير عطرية تحتوي على عدد من ذرات ‎٠‏ الكربون يتراوح من ؛ إلى ‎١‏ في الحلقة ورابطة مزدوجة واحدة على الأقل ؛ وفي بعض النماذج يتراوح عدد ذرات الكربون من ؛ إلى ‎١‏ وفي البعض ‎AY‏ يتراوح من ؛ إلى © وفي بعضها ‎dy‏ عدد ذرات الكربون ؛ ذرات في الحلقة. وتحتوي أمثلة ذلك على : ‎cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl‏ وما شابه ذلك. يشير التعبير ‎GY" cycloalkyl Ca‏ شق حلقي مشبع يحتوي على عدد من ذرات الكربون ‎١‏ يتراوح من ‎Y‏ إلى ‎JV‏ وفي بعض النماذج يتراوح العدد من ؟ إلى 1 وفي بعضها ‎AY‏ يتراوح من ؟ إلى © وفي البعض منها يتراوح العدد من © إلى ‎١‏ وفي بعضها يتراوح من ؟ إلى ؛ ذرات كربون في الحلقة. وتحتوي أمثلة ذلك على : ‎cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl‏ وما شابه ذلك.
-— 1 7 — يشير التعبير "بين ‎cycloalkylcarbonyl‏ ' إلى ‎LS cycloalkyl Cas ic seme‏ تم وصف ذلك هناء مربوطة بكربون مجموعة ‎carbonyl‏ [أي -(0ح)-] ‎٠.‏ تحتوي أمظ 4 مي ‎cycloalkylcarbonyl‏ ولكن ليس على سبيل الحصرء على : ‎cyclopropylearbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl‏ وما شابه ذلك. © بشير التعبير ‎cycloalkylene Cig‏ إلى شق ‎SLE cycloalkyl‏ التكافؤ؛. حيث يكون ‎cycloalkyl‏ كما ثم تعريفه ‎lia‏ يحتوي على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ؟ إلى ؛ وتحتوي بعض النماذج من ؟ إلى 5 ذرات كربون وبعضها يحتوي من * إلى ؛. وفي بعض النماذج؛ يكون لمجموعة ‎cycloalkyl Cae‏ مجموعتي ربط على نفس ذرة الكربون بالحلقة؛ على سبيل المثال : ‎1,1-cyclopropyl 0 CJ‏ د بوه ‎ES aw‏ لاف ‎WS‏ ‏وفي بعض النماذج يكون لمجموعة من ‎Je seas cycloalkylene‏ ربط على ذرات كربون مختلفة. يجب إدراك أنه عندما تكون مجموعتي ‎cycloalkylene Cre‏ على ذرات كربون مختلفة يمكن أن يكونا سيس أو ترائس أو مخاليط من ذلك بالنسبة لبعضهما البعض: يشير التعبير ‎dialkylamino Cog"‏ " إلى ‎amino‏ _به استبدال بشقين ‎alkyl Cra‏ متشابهين أو ‎١‏ مختلفين حيث يحمل شق ‎alkyl‏ نفس التعريف الذي سبق وصفه هنا ‎٠‏ وتحتوي بعض أمثلة ذلك ولكن ليس على سبيل الحصر على :
‎vv —‏ — ‎dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, methylpropylamino,‏ ‎methylisopropylamino, ethylpropylamino, ethylisopropylamino, dipropylamino,‏ ‎propylisopropylamino‏ ‏وما شابه ذلك. وتتمثل بعض النماذج في "بين ‎dialkylamino‏ ". © يشير التعبير ‎dialkylcarboxamido Cag"‏ و" أو ‎dialkylcarboxamido Ca.’‏ " إلى شقى ‎alkyl‏ ‏متشابهين أو مختلفين» يتصلان بمجموعة عل80010؛ حيث يحمل ‎alkyl‏ نفس التعريف الذي سبق وصفه هنا. يمكن تمثيل مين ‎dialkylcarboxamide‏ بالمجموعات التالية:- 0 0 ‎J‏ ب ‎Cia alkyl‏ ال ‎N 7 N Cia alkyl‏ ب ‎Cq.4 alkyl Cq.4 alkyl‏ حيث يحمل التعبير ‎Cia‏ نفس التعريف الذي وصفه سابقاً. وتحتوي ‎dialkylcarboxamide ibd‏ ‎١‏ ولكن ليس على سبيل الحصر على : ‎N,N-dimethylcarboxamide, N-methyl-N-ethylcarboxamide, N,N-diethylcarboxamide, N-‏ , ‎methyl-N-isopropylcarboxamide‏ ‏وما شابه ذلك. يشير التعبير ‎dialkylsulfonamide Cog’‏ " إلى واحدة من المجموعات الموضحة التالية:- ‎Xa SX‏ > @ 1-4 ‎N” “Cy. alkyl‏ عل 7 ‎alkyl C4 -4 alkyl \o‏ 4 01
‎YAR
‎YA —‏ _ ‎Cas‏ يحمل التعبير ‎Cry‏ نفس التعريف الذي تم وصفه سابقاء على سبيل المثال وليس الحصرء ‎methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl‏ .وما شابه ذلك. يشير التعبير ‎dialkylthiocarboxamido Cas’‏ و" أر ‎dialkylthiocarbox-amide Cos‏ " إلى شقى ‎alkyl‏ متشابهين أو مختلفين يتصلان بمجموعة ‎thioamide‏ ؛ حيث يحمل ‎alkyl‏ نفس التعريف الذي تم وصفه سابقا هنا. يمكن تمقيل. مي ‎dialkylthiocarboxamido‏ و أر ‎Cys‏ ‎dialkylthiocarboxamido‏ بالمجموعات التالية:- 1 ‎Cq.4 alkyl Se‏ ال ‎Ce N’ 1-4 81 N” “Ci.q alkyl‏ ‎alkyl C1.4 alkyl .‏ 1-4 وتحتوي أمثلة ‎dialkylthiocarboxamido‏ ولكن ليس على سبيل الحصر على : ‎N,N-dimethylthiocarboxamide, N-methyl-N-ethylthiocarboxamide‏ وما شابه ذلك. ‎nds ٠‏ التعبير ‎formyl’‏ " إلى المجموعة ‎CHO‏ ‏يشير التعبير ‎haloalkoxy Cis’‏ " إلى م ‎haloalkyl‏ ؛ كما تم تعريف ذلك هناء والذي يتصل مباشرة بذرة ‎Oxygen‏ . وتحتوي أمثلة ذلك؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على : ‎difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy‏ وما شابه ذلك. ‎ve‏ يشير التعبير ‎("haloalkyl Cig’‏ مجموعة ‎alkyl Cig‏ ؛ كالتي ثم تعريفها هناء حيث يكون ‎aryl‏ استبدال ‎halogen‏ واحد وحتى وضع الاستبدالات الكاملة ويمكن تمثيل مر ‎haloalkyl‏ ‏به استبدالات كاملة بالصيغة بوضلون ‎L Cua‏ شي ‎"n" 9 halogen‏ هي ‎١‏ أو ‎Y‏ أو 7 أو ¢¢
حيث يتواجد أكثر من ‎halogen‏ واحد متشابه أو مختلفة ويتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎Cl F‏ و:3 و1 ويفضل 7. تحتوي أمثلة مجموعات ‎haloalkyl Cia‏ ؛ ولكن ليس على سبيل الحصر على : ‎fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl,‏ ‎pentafluoroethyl °‏ وما شابه ذلك. يشير التعبير ‎carboxamide alkyl Cpe"‏ ' إلى ‎carboxamide alkyl ic sane‏ ؛ كما تم تحديدها هناء ‎Cus‏ يكون بمجموعة ‎alkyl‏ استبدال 0 وحتى وضع الاستبدالات الكاملة ‎Jaall‏ ‏بالصيغة ,مآ حيث .1 تكون ‎halogen‏ و« هي ‎١‏ أو ‎JY JY‏ 4؛. عند تواجد أكثر من ‎٠‏ «ععملفط يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة ويتم اختيارها من المجموعة المكونة من 17و01 ‎Br‏ و1 ويفضل ‎F‏ ‏يشير التعبير ‎haloalkylsulfinyl Cre’‏ " إلى شق ‎haloalkyl‏ يتصل بمجموعة ‎sulfoxide‏ لها الصيغة: -(5)0- حيث يحمل شق ‎haloalkyl‏ نفس التعريف السابق وصفه هنا. وتحتوي أمثلة ذلك وليس على سبيل الحصرء على : ‎trifluoromethylsulfinyl, 2,2,2-trifluoroethylsulfinyl, 2,2-difluoroethylsulfinyl Vo‏ وما شابه ذلك. يشير التعبير ‎haloalkylsulfonyl Cie‏ " إلى شق ‎haloalkyl‏ يتصل بمجموعة ‎sulfone‏ لها الصيغة: -(5)0- حيث يحمل شق ‎haloalkyl‏ نفس التعرف السابق وصفه ‎Lia‏ وتحتوي ‎ibd‏ ‏ذلك وليس على سبيل الحصر ‘ على :
.يت ‎trifluoromethylsulfonyl, 2.2 2-trifluoroethylsulfonyl, 2,2-difluoroethylsulfonyl‏ وما شابه ذلك. يشير التعبير ‎haloalkylthio Cre‏ " إلى شق ‎haloalkyl‏ يتصل مباشرة بذرة كبريت حيث يحمل ‎haloalkyl‏ نفس التعريف الذي سبق وصفه هنا. وتحتوي أمثلة ذلك ولكن ليس على سبيل هت لاحصر على تر اي فلورو ‎methyl‏ شيو (أي ‎«CF3S-‏ يشسار ‎al‏ أيضاً بأاسم ‎trifluoromethylsulfanyl‏ وما شابه ذلك. يشير التعبير "1816880 " أو ‎halo’‏ " إلى مجموعة ‎.fluoro, chloro, bromo or iodo‏ يشير التعبير ‎heteroaryl"‏ " إلى نظام حلقي عطري يمكن أن يكون أحادي الحلقة أو يتكون من حلقتين مندمجتين أو ثلاث حلقات مندمجة حيث يكون هناك استبدال على ذرة كربون واحدة ‎٠١‏ بذرة غير متجانسة يتم اختيارها ولكن ليس على سبيل الحصر 6 من المجموعة المكونة من © و5 ‎Ny‏ حيث يمكن أن يكون ل ‎N‏ أستبد ال اختياري ب 11 أو 1-4 0 ‎acyl‏ أو ‎alkyl Cia‏ . وتحتوي أمثلة ‎heteroaryl Ole gana‏ ولكن ليس على سبيل الحصرء على : ‎pyridyl, benzofuranyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl,‏ ‎benzoxazolyl, benzothiazolyl, 1H-benzimidazolyl, isoquinolinyl, quinazolinyl,‏ ‎quinoxalinyl Vo‏ وما شابه ذلك ‎٠‏ وفي بعض النماذج تكون الذرة غير المتجانسة هي © و8 ‎NH‏ وتحتوي أمثلة ذلك ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على 0770171 و ‎indolyl‏ وما شابه ذلك. وتحتوي أمثلة أخرى ولكن ليس على سبيل الحصر ¢ على تلك الموضحة في الجدولين ) \ ( و) أ ( وما شابه ذلك. ‎YAR‏
‎4١ =‏ - يشير التعبير ‎de send’‏ ثنائية الحلقات غير متجانسة' إلى حلقة ثنائية غير عطرية؛ كما تم وصف ذلك ‎Cus ls‏ يتم استبدال ذرة كربون واحدة أو ذرتين أو ثلاثة بالحلقة بذرة غير متجانسة من المجموعة المحتوية ‎ele‏ وليس على سبيل المثال الحصر؛ على 0و8 ‎S(=0),.5 S(=0)5‏ ‎(NH‏ حيث يمكن استبدال ذرة الكربون بشكل اختياري ويمكن استبدال ذرة كربون واحدة أو ذرثين أو ثلاثة بالحلقة ب ‎oxo‏ أو ثيو 0ه_وبالتالي فإنها تكون معاً مجموعة ‎carbonyl‏ أو ‎thiocarbonyl‏ وتحتوي أمثلة المجموعة ثنائية الحلقات غير المتجانسة؛ ولكن ليس على سبيل المثال الحصر على ‎2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl, 7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl‏ « وما شابه ذلك. يشير التعبير “مجموعة حلقية غير متجانسة" على حلقة كربون غير عطرية (أي ‎Cor‏ ‎cycloalkyl ٠‏ أو ‎cycloalkenyl Cag‏ كما تم تعريفها هنا في هذه الوثيقة) حيث يكون هناك استبدال على ذرة أو ذرتين أو ثلاث ذرات كربون بالحلقة بذرة غير متجانسة يتم اختيارما ولكن ليس على سبيل الحصر من المجموعة المكونة من 0 و8 و(0-)5 و(0-)5 ‎Cus (NH.‏ يمكن أن يكون ب © استبدال اختياري كما تم وصف ذلك هناء في بعض النماذج؛ يتم بشكل اختياري استبدال ‎nitrogen‏ — ب ‎acyl‏ أو مر ‎«alkyl‏ ويكون بذرات الكعربون بالحلقة ‎١٠‏ استبدال اختياري بمجموعة 0*0 أو ‎thiooxo‏ تشكل بالتالي مجموعة ‎carbonyl‏ أو شيو ‎carbonyl‏ . وتكون المجموعة الحلقية غير المتجانسة عبارة عن حلقة تحتوي على أو أو © أو > أو ‎١‏ ذرات. وتحتوي أمثلة المجموعة الحلقية غير المتجانسة ولكن ليس على سبيل الحصر على : ‎aziridin-1-yl, aziridin-2-yl, azetidin-1-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-yl, piperidin-1-yl, |‏ ‎piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, Y.‏ morpholin-4-yl, piperzin-1-yl, piperzin-2-yl, piperzin-3-yl, piperzin-4-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, [1 ,3]-dioxolan-2-yl, thiomorpholin-4-yl, [1,4)oxazepan- 4-yl, 1,1-dioxo- 1)5-thiomorpholin-4-yl, azepan-1-yl, azepan-2-yl, azepan-3-yl, azepan-4- yl ‏وما شابه ذلك.‎ 0 .-011 ‏إلى المجموعة‎ " hydroxyl’ ‏يشير التعبير‎
NO; ‏إلى المجموعة‎ " nitro” ‏يشير التعبير‎ ‏وبالتالي عند استبدال ذرة الكربون‎ «=O ‏إلى الاستبدال‎ " oxo" ‏كما هو مستخدم هنا يشير التعبير‎ ‏بمجموعة 0 فإن المجموعة الجديدة الناتجة من الكربون و00 معاً تكون عبارة عن‎ . carbonyl ‏مجموعة‎ ٠ .CgHsO- ‏إلى المجموعة‎ " phenoxy" ‏يشبر التعبير‎ ‏إلى المجموعة وآ061.‎ " phenyl’ ‏يشير التعبير‎ ‏إلى المجموعة 11ر50-.‎ "sulfonic acid’ ‏يشير التعبير‎ .-511 ‏إلى المجموعة‎ " thiol" ‏يشير التعبير‎ ‏يعني التعبير 'تركيبة' مادة تشتمل على مركبين أو مكونين على الأقل؛ على سبيل المثال وليس‎ ve ‏الحصر؛ تكون التركيبة الصيدلانية عبارة عن تركيبة تشتمل على مركب الاختراع الحالي ومادة‎ ‏مقبولة صيدلانيا.‎ carrier dala
EP
‏أو ملامسة" وضع الأجزاء المشار إليها معاًء سواء في نظام معملي أو نظام‎ ud ‏يعني التعبير‎ ‏وبالتالي؛ فإن عملية "ملامسة' مستقبل م:5-111 مع مركب الاختراع تحتوي‎ ٠ ‏في الكائن الحي‎ ‏على إعطاء مركب الاختراع الحالي لحالة مرضية؛ يفضل من البشر؛ تحمل مستقبل‎ ‏جانب؛ على سبيل المثال؛ إدخال مركب الاختراع إلى عينة تحتوي على مستحضر‎ SHA 5-HTon ‏خلوي أو أكثر نقاء يحتوي على مستقبل‎ © ‏يشير التعبير "في حاجة إلى علاج" كما هو مستخدم هنا في هذه الوثيقة إلى قرار يتخذه القائم‎ ‏بالعناية بالمريض (على سبيل المثال طبيب؛ ممرضة؛ أخصائي تمريض؛ وغيرهم» في حالة‎ ‏في ذلك كل أنواع الكائنات الحية ما عدا‎ Lay ‏البشرء والطبيب البيطري في حالة الحيوانات؛‎ ‏الإنسان) مفاده أن الفرد أو الحيوان يحتاج أو يستفيد من العلاج. ويتم اتخاذ القرار بناء على عدد‎ ‏_من العوامل تعتمد على خبرة القائم بالعناية بالمريض؛ ولكن التي تحتوي على معرفة أن‎ ٠ ‏الشخص أو الحيوان يكون مريضاً أو سوف يمرض؛ نتيجة لمرض أو حالة أو اضطراب يمكن‎ ‏علاجها بمركبات الاختراع الحالي. وبشكل عام؛ يشير التعبير "في حاجة إلى الوقاية" إلى قرار‎ ‏أتخذذ بواسطة القائم بالعناية مفاده أن الشخص سوف يمرض. وبناء على ذلك يتم استخدام‎ ‏مركبات الاختراع بطريقة وقائية أو للحماية؛ أو أن مركبات الاختراع الحالي يتم استخدامها‎ ‏لتخفيف أو تثبيط أو تسكين المرض أو الحالة أو الاضطراب.‎ _ ١ mill ‏يشير التعبير 'حالة' كما هو مستخدم هنا أي حيوان؛ بما في ذلك الثدييات؛ ويفضل‎ ‏والجرذان والقوارض الأخرى والأرانب والكلاب والقطط والخنزير والماشية والأغنام والخيول‎ ‏والرئيسيات؛ ومن المفضل أكثر الإنسان.‎ ‏يعني التعبير 'يثبط' أو 'مثبط"؛ في علاقة مع التعبير "استجابة" أن الاستجابة سوف تقل أو تتلاشى‎ ‏في وجود مركب على عكس ما يتم في غياب ذلك المركب.‎ ٠
يعني التعبير 'مساعدات عكسية' أجزاء تربط الشكل داخلي ‎Lina)‏ للمستقبل أو يعني الصورة
المنشطة بنائياً للمستقبل؛ والتي تثبط استجابة خط الأساس داخل الخلية التي تبداً بالصورة الفعالة
للمستقبل والتي تقل عن مستوى خط الأساس العادي للنشاط والذي يلاحظ في عدم وجود العوامل
المساعدة أو العوامل المساعدة الجزئية؛ أو تقلل ربط ‎GTP‏ بالأغشية. ومن المفضل؛ أن يتم ‎٠‏ تثبيط استجابة خط الأساس داخل الخلية في وجود العامل المساعد العكسي بحوالي ‎77١8‏ ومن
المفضل أكثر بنسبة ‎75٠‏ على الأقل والأكثر تفضيلاً أقل من 775 مقارنة باستجابة خط الأساس
في غياب العامل المساعد العكسي.
وكما هو مستخدم هناء يعني التعبير 'يعدل" أو "معدل" الإشارة إلى زيادة أو نقص في كمية
ونوعية الاستجابة أو تأثير النشاط الخاص أو الوظيفة أو الجزئ.
‎٠‏ يعني التعبير تركيبة صيدلانية تركيبة تشتمل على مكون ‎Jad‏ واحد على الأقل؛ بما في ذلك وليس على سبيل الحصرء الأملاح والذوابات ‎hydrates‏ الخاصة بمركبات الصيغة (10)؛ حيث تكون التركيبة قادرة على إحداث نتائج خاصة وفعالة في الثدييات ‎Je)‏ سبيل المثال وليس الحصرء الإنسان). وسوف يفهم ويدرك ذوو الخبرة العادية في هذا المجال التقنيات الملائمة لتحديد ما إذا كان للمكون الفعال النتيجة الفعالة المطلوبة بناء على متطلبات الحالة.
‎Jill ‏كما هو مستخدم هنا في هذه الوثيقة إلى كمية المكون‎ "Ladle ‏ويشير التعبير 'كمية فعالة‎ Vo ‏أو العامل الصيدلاني الذي يحدث الاستجابة البيولوجية أو الطبية في النسيج أو النظام أو الحيوان‎ ‏أو الحالة أو الإنسان قيد البحث بواسطة الباحث أو الطبيب البيطري أو الطبيب المعالج أو أي‎ ‏معالج إكلينيكي آخرء والتي تتضمن واحدة مما يلي:-‎
‎YAY
— م $ ب )0( الوقاية من المرض؛ على سبيل المثال الوقاية من مرض أو حالة أو اضطراب في شخص مستعد للإصابة بمرض أو حالة أو اضطراب ولكنه لم يعاني بعد ولم يظهر عليه المرض أو أعراضه ‎.symptoms thereof‏ ‎(Y)‏ تثبيط المرض ‎٠‏ على سبيل المثال؛ تثبيط مرض أو حالة أو اضطراب في شخص ° يعاني من أو يظهر عليه المرض أو الحالة أو الاضشطراب أو أعراضه ‎symptoms‏ ‏(أي إيقاف أي تطور للمرض و/أو أعراضه ‎«(symptoms thereof‏ و (") تخفيف المرض؛ على سبيل المثال تخفيف مرض أو ‎Alls‏ أو اضطراب في شخص يعاني من أو يظهر عليه المرض أو الحالة أو الاضطراب أو أعراضة ‎symptoms‏ ‏(أي مقاومة المرض و/أو أعراضه ‎(symptoms thereof‏ . ‎٠‏ . مركبات الاختراع: يتضمن الاختراع الحالي في أحد مظاهره بعض مشتقات ‎3-phenyl-pyrazole‏ كما هو موضح في الصيغة (ه1): ‎Ra‏ 5 !ا وه ‎Re 7‏ 81 ‎on‏ برح بدت سوم ‎Rg 17‏ ‎Ra Ro‏ ‎(Ta)‏ ‏أو ملح أو ‎hydrate‏ أو ذوابة ‎solvate‏ _من ذلك مقبولة صيدلانياء حيث يكون لكل من ‎Ros Ry‏ ‎٠‏ ويا ‎٠١ ١‏
= _ ‎Res Rrs Rey Rss Ras‏ وما ولا ‎Xs Ws‏ ولا و7 نفس التعريفات السابقة في هذه الوثيقة سابقاً ولاحقاً بشرط ألا يكون المركب: ‎N-[4-oxiranylmethoxy-3-(2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamide‏ ‎Ao‏ ‏0 ‎H‏ 0 ‎PN N >‏ ‎N N‏ ‎H \ J‏ ‎٠‏ في بعض النماذج يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة ‎ofa)‏ كما تم وصف ذلك هناء أو ملح أو ‎hydrate‏ أو ذوابة ‎solvate‏ أو ‎N-oxide‏ منها مقبول صيدلانياً. في بعض النماذج يتعلق الاختراع الحالي بمركبات ‎Cua‏ تحتوي مجموعة ‎Ry‏ على ‎N-oxide‏ . في بعض النماذج يتعلق الاختراع الحالي ببعض مشتقات ‎3-phenyl-pyrazole‏ كما هو موضح في الصيغة ‎(Ia)‏ : ‎٠‏ . أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك؛ حيث:- ‎V ٠‏ هي 0 أو ‎S‏ أو ‎S(=0),; 0 S(=0)‏ أو ‎¢tNR;g‏ ‎٠‏ 57 هي ‎alkylene Cig‏ به استبدال اختياري بعدد من الاستبدالات يتراوح من ‎١‏ إلى / يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة من ‎alkoxy Cia alkyl Cis‏ ‎cyano carboxy.
Ve‏ وير ‎oxo halogens haloalkyl‏ ؛ أو 7 لا تكون موجودة.
— $ VY —_— ‏أو لا تكون موجودة؛‎ OES) C=0) AX ٠ ‏لآ هي © أو :.118 أو لا تكون موجودة؛‎ 8 ‏إلى م‎ ١ ‏بها استبدال اختياري بعدد من الاستبدالات يتراوح من‎ alkylene ‏هي ير‎ © alkoxy Cia alkyl ‏يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة من ب‎ ‏؛ أو 7 لا تكون‎ oxo hydroxyls halogens haloalkyl ‏ري‎ cyano carboxys ° ‏موجودة؛‎ ‎Cres alkenyl Cres alkyl Cis H ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ Ry ¢ cycloalkyl C375 alkynyl acyloxy Cis acyl Cis H ‏يتم اختيارما من المجموعة المكونة من‎ R, ٠ ‏ومين‎ alkylcarboxamide ‏ومرن‎ alkyl C165 alkoxy Cis alkenyl Cos ‏و‎ ٠١
Cis alkylsulfonyl ‏رمن‎ alkylsulfinyl ‏رم‎ alkylsulfonamide ‏زمر‎ alkynyl dialkylamino C,35 alkylamino Cy amino s alkylureyl C165 alkylthio cycloalkyl C375 cyanoys carboxy carboxamide 3 alkoxy Cis — carbo
Cis halogen ‏و‎ dialkylsulfonamide Cg dialkylcarboxamide ‏ومين‎ ‎haloalkylsulfonyl Cy. haloalkylsulfinyl ‏زومر‎ haloalkyl ‏زمر‎ haloalkoxy Vo « sulfonamide s nitros thiol s hydroxyls haloalkylthio Cie ‏ومن‎ alkyl ‏ومن‎ alkenyl Cos s H ‏اختيارها من المجموعة المكونئة من‎ ZUR; oe - Cs— carbo alkylsulfonamide Cis alkynyl Coss alkylcarboxamide
Coss cycloalkyl C373 cyano carboxys carboxamides alkoxy
- ‏م4‎ ‏؛ وحيث أن كل من من‎ phenyls heteroaryl s halogens dialkylcarboxamide
Cass alkylsulfonamide Cis alkynyl Coss alkyl Cis ‏المسذكور‎ alkenyl ‏بها استبدال اختياري بعدد من‎ phenyl ‏ومجموعات‎ heteroaryl cycloalkyl ‏الاستبدال من ) 0( إلى )°( المذكورة يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة‎ ‏رمن‎ alkyl ‏رمم‎ alkoxy Cras alkenyl ‏ومين‎ alkoxy Cis acyl Crs ‏من‎ ° ‏من‎ alkynyl Cy. alkylcarboxamide Cis dialkylamino ‏ومين‎ alkylamino alkylthio ‏وير‎ alkylsulfonyl ‏وير‎ alkylsulfinyl ‏وين‎ alkylsulfonamide 4 carboxy s carboxamide y alkoxy — ‏حي‎ carbo amino alkylureyl Cis
Cras halogen s dialkylcarboxamide ‏مدنا‎ cycloalkyl Css cyano haloalkylsulfonyl ‏مين‎ haloalkylsulfinyl ‏رمن‎ haloalkyl Cy. haloalkoxy ٠١ ¢ sulfonamide s nitro s hydroxyls haloalkylthio Cia ‏منها استبدال اختياري يتم‎ JS heteroaryl ‏مجموعة حلقية غير متجانسة أو‎ ARs @ ‏وم‎ acyloxy ‏ريد‎ acyl ‏اختياره كل على حدة من المجموعة المكونة من مير‎ dialkylamino ‏رمي‎ alkylamino Cy alkyl C65 alkoxy Cras alkenyl
Cia alkylsulfonamide ‏يمرن‎ alkynyl ‏رمي‎ alkylcarboxamide ‏وبل‎ Vo amino s alkylureyl Cis alkylthio Cia alkylsulfonyl C14 alkylsulfinyl cycloalkyl ‏ومين‎ cyano s carboxy s carboxamide s alkoxy — ‏ض‎ C,6— carbo ‏وبين‎ haloalkyl ‏رين‎ haloalkoxy Cis halogen 5 dialkylcarboxamide ‏ومين‎ ‎hydroxyls haloalkylthio ‏وير‎ haloalkylsulfonyl Cia haloalkylsulfinyl ‏رومن‎ acyl Crs ‏حيث يكون بكل من مجموعات‎ ٠ sulfonamide 5 phenyl s nitro s Y. ‏على حدة‎ alkoxy Cig” carbo s alkylcarboxamide ‏وبر‎ alkyl ‏ومر0‎ acyloxy
- ‏!و‎ - alkyl ‏استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ىر‎ ‏ريمن‎ dialkylamino ‏روم‎ alkylamino ‏ومين‎ alkoxy ‏ومن‎ acyl Cis alkoxy —Ci.— carbo amino alkylsulfonyl C4 alkylcarboxamide ‏يبي‎ halogen cycloalkyl C365 cyano carboxy s carboxamide s ¢ phenyl ‏و‎ hydroxyls haloalkyl ‏وير‎ haloalkoxy °
Crs acyl Cres H ‏فك وم وبع كل على حدة يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ @ alkylcarboxamide ‏مر‎ alkyl C163 alkoxy ‏بم‎ alkenyl ‏ومين‎ acyloxy ¢ alkylsulfonyl ‏رمن‎ alkylsulfinyl ‏وم‎ alkylsulfonamide C5 alkynyl Cos © Cogs alkylamino Ci.6 amino alkylureyl Ci alkylthio ‏ومن‎ ‎cyanoy carboxys carboxamide s alkoxy ‏م0‎ — carbo dialkylamino ye dialkylsulfonamide C8 dialkylcarboxamide C89 cycloalkyl ‏وجول‎ ‏رمن‎ haloalkylsulfinyl ‏وم‎ haloalkyl C165 haloalkoxy C165 halogens hydroxyl 5 ‏ومجموعة حلقية غير متجانسة‎ haloalkylthio Cig haloalkylsulfonyl ¢ phenyl ‏و‎ phenoxy s nitro s thiols . ‏بكل منها استدال‎ heteroaryl ‏أو‎ aryl ‏أو‎ alkenyl ‏أو مد‎ alkyl ‏هي من‎ Rg © yo
H ‏اختياري بعدد من الاستبدالات يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة من‎
C169 alkyl ‏ثم‎ alkoxy ‏زمر‎ alkenyl ‏وي‎ acyloxy Cie. acyl ‏ويم‎ ‎alkylsulfinyl ‏ومن‎ alkylsulfonamide Ci.65 alkynyl ‏وميه‎ alkylcarboxamide ‏و0‎ amino alkylureyl Ci. alkylthio ‏ور‎ alkylsulfonyl ‏وير‎ ‎alkoxy ‏م0‎ — carbo alkylimino ‏من‎ s dialkylamino ‏رين‎ alkylamino Y.
.مج dialkylcarboxamide C35 cycloalkyl C375 cyano carboxy carboxamide s ‏رومن‎ haloalkyl ‏ومن‎ haloalkoxy ‏وم‎ halogens dialkylsulfonamide ‏ومين‎ ‏ومجموعة حلقية‎ haloalkylthio Cig haloalkylsulfonyl Cie haloalkylsulfinyl ‏أو‎ « alkylimino 5 « phenyl s phenoxy s nitro thiols hydroxyls ‏غير متجانسة‎ ‏المذكورة مي‎ heteroaryl ‏أو‎ aryl ic gana ‏تشكل مجموعتا استبدال متجاورتان مع‎ 0 7 ‏أو ذرتين وبه استبدال اختياري ب‎ oxygen ‏يشتمل اختياريا على ذرة‎ cycloalkyl alkyl ‏ومن‎ alkenyl Cog ‏أو !© أو :؛ وحيث يكون بكل من المجموعات المذكورة‎ dialkylamino ‏وبي‎ alkylimino Cy alkylamino ‏ومن‎ alkynyl ‏و م‎ ‏استبدال اختياري بعدد من الاستبدالات‎ phenyl ‏والمجموعة الحلقية غير المتجانسة‎ ‏رمن‎ acyl ‏إلى © يتم اختيارها كل على حدة المجموعة المكونة من من‎ ١ ‏من‎
C,. 5 alkylcarboxamide Cis alkyl Cis alkoxy ‏ومن‎ alkenyl ‏مون‎ acyloxy alkylsulfonyl ‏رمن‎ alkylsulfinyl Cj. alkylsulfonamide ‏ومن‎ alkynyl ‏م‎ ‎Cus. alkylamino ‏وير‎ amino alkylureyl Cis alkylthio Cis ‏وبى‎ cyano s carboxy s carboxamide 3 alkoxy ‏مر‎ — carbo dialkylamino halogen s dialkylsulfonamide ‏مين‎ dialkylcarboxamide Cz. cycloalkyl Vo ‎haloalkylsulfinyl Cis haloalkyl Cy. haloalkoxy Ci.6.9‏ و ‏من ‎nitro g thiols hydroxyl s haloalkylthio Ci. haloalkylsulfonyl‏ »مو ‎JSRisRiosRy‏ على حدة يتم اختيارها من ‎H‏ أر من ‎alkyl‏ ¢ بشرط أن لا يكون ‎N-[4-oxiranylmethoxy-3-(2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamideS sal‏ :
- ١ه‏ - ويجب إدراك أن بعض مظاهر الاختراع؛ والتي لأغراض التوضيح تم وصفها في نماذج مفضلة؛ يمكن أيضاً توفيرها في توليفة مع نموذج فردي. وعلى العكس من ذلك؛ يمكن أيضاً توفير مظاهر متنوعة للاختراع الحالي والتي لأغراض الإيجاز تم وصفها في سياق نموذج فردي؛ بشكل مفضل أو في توليفة فرعية مناسبة. كل توليفات النماذج المتعلقة بالمجموعات ‎٠‏ الكيميائية الممثلة بالمتغيرات (على سبيل المثال ‎Xs Ras Ras Ros Ry‏ و17 و7 وغير ذلك) والمحتواة ضمن الصيغ الكيميائية العامة التي تم وصفها هنا ‎(Ta) Je]‏ و(1) ‎(le) s‏ وغيرها] يتضمنها الاختراع الحالي بشكل خاص بمجرد وصفها بوضوح إلى الحد الذي تتضمن فيه تلك التوليفات مركبات تعطى مركبات ثابتة (أي مركبات يمكن عزلها ووصفها واختيارها للوقوف على نشاطها الحيوي). بالإضافة إلى ذلك؛ فإن كل التوليفات الفرعية للمجموعات الكيميائية ‎٠‏ المدرجة في النماذج طبقاً لتلك المتغيرات؛ إلى جانب كل التوليفات الفرعية للاستخدامات ودواعي الاستعمال الطبي كما تم وصف ذلك هناء يتم أيضاً تضمينها داخل الاختراع الحالي بمجرد الكشف بوضوح عن أي مجموعة فرعية من المجموعات الكيميائية والمجموعة الفرعية للاستخدامات ودواعي الاستعمال هنا في هذه الوثيقة. كما هو مستخدم هنا يشير التعبير "به استبدال" إلى أن ذرة ‎hydrogen‏ واحدة على الأقل من ‎١‏ المجموعة الكيميائية يتم استبدالها ببديل أو مجموعة استبدال غير ‎hydrogen‏ . يمكن أن يكون البديل أو مجموعة الاستبدال غير ‎hydrogen‏ أحادية أو ثنائية التكافؤ. عندما يكون البديل أو مجموعة الاستبدال ثنائية التكافؤء يجب إدراك أن تلك المجموعة يكون بها استبدال آخر بأي بديل أو مجموعة استبدال أخرى. عندما يكون هناك "استبدال فرعي" في مجموعة كيميائية طبقاً لهذه ‎«aid‏ يمكن أن يصل عدد الاستبدالات بها إلى التكافؤ الكامل؛ على سبيل ‎Jd‏ يمكن أن ‎٠‏ يكون بمجموعة ‎aac methyl‏ من الاستبدالات يبلغ ‎١‏ أو ‎١‏ أو ¥ ويمكن أن يكون بمجموعة ‎methylene‏ استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين ويمكن أن يكون بمجموعة ‎phenyl‏ ‎Yo AY‏
جه - استبدال بعدد من الاستبدالات يبلغ ‎١‏ أو أو أو ‎Jt‏ © ويمكن أن يكون بمجموعة ‎naphthyl‏ ‏عدد من الاستبدالات يبلغ ‎١‏ أو 7 أو © أو ؛ أو © أو 6 أو 7 وما شابه ذلك. وبالمثل يشير التعبير "به استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر إلى الاستبدال على مجموعة بواسطة مجموعة استبدال واحدة وحتى عدد كلي من مجموعات الاستبدال تسمح به طبيعة المجموعة. ‎Lady, ©‏ عندما يكون بمجموعة استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر فإن تلك المجموعات يمكن أن تكون مماثلة أو مختلفة. ويمكن أن تحتوي ‎Lad‏ مركبات الاختراع على أشكال صنوية؛ مثل الأشكال الصنوية كيكو - إينول وما شابه ذلك. يمكن أن تكون الأشكال الصنوية في حالة توازن أو معاق فراغياً في نموذج واحد بعمل استبدال مناسب. ومن المعروف أن أشكالاً صنوية مختلفة تكون ضمن مجال ‎٠‏ مركبات الاختراع الحالي. يمكن أن تحتوي أيضاً مركبات الاختراع الحالي على نظائر ذرات تحدث في المركبات الوسيطة و/أو المركبات النهائية. وتحتوي النظائر على تلك الذرات لها نفس العدد الذري ولكنها تختلف في العدد الكتلي. على سبيل المثال»؛ تحتوي تنظائر ‎hydrogen‏ على ‎deuterium‏ و ‎tritium‏ ‏ومن المعروف والذي يجب إدراكه أن مركبات الاختراع الحالي يمكن أن يكون لها ‎chiral Se‏ ‎٠‏ واحد أو أكثر؛ وبالتالي يمكن أن تتواجد مركبات الاختراع في صورة متشاكلات و/أو مزدوجات تجاسم ‎diastereomers‏ . ومن المفهوم أن الاختراع يمتد ليغطي ويتضمن كل تلك المتشاكلات ومزدوجات التجاسم ومخاليط ‎clio‏ بما في ذلك ولكن ليس على سبيل الحصرء الراسيمات. وبناء على ذلك؛ تتعلق بعض نماذج الاختراع الحالي بمركبات الاختراع الحالي والتي تعد متشاكلات ‎R‏ بالإضافة إلى ذلك؛ تتعلق بعض نماذج الاختراع الحالي بمركبات الاختراع الحالي والتي تعد ‎٠‏ متشاكلات 5. في الأمثلة التي تتواجد فيها أكثر من مركز كيرال واحد؛ تحتوي بعض نماذج ‎YAY‏
_— 7 م — الاختراع الحالي مركبات عبارة عن متشاكلات 87 ‎SR‏ وفي نماذج أخرى. تتمثل مركبات من الاختراع الحالي في متشاكلات ‎RR‏ أو 5. ومن المعروف أن مركبات الاختراع الحالي يتم إعدادها لتمثل كل المتشاكلات الفردية ومخاليط منهاء ما لم يتم ذكر أو توضيح خلاف ذلك. تتضمن بعض نماذج الاختراع الحالي مشتقات ‎3-phenyl-pyrazole‏ معينة كما هو موضح في © الصيغة ‎(Ic)‏ التالية:- ‎Rs‏ ب ‎Rs ¥‏ ‎Re Vv 8‏ ‎N‏ ‎Zo Xo .‏ ‎Rg” 7 \ N‏ ‎Rg 17‏ ‎Rj Ro‏ ‎(Ie) .‏ تشتمل بعض نماذج الاختراع الحالي على بعض مشتقات ‎3-phenyl-pyrazole‏ كما هو موضح في الصيغة ‎(le)‏ ‏م م ل ‎Rs‏ ‎Re Vv‏ ‎N >“‏ ‎NR‏ 2 ا حم ‎A —‏ ‎Rg 7‏ ‎Rj Ro‏ ‎(Ie) .‏ ‎١‏ في بعض النماذج؛ تكون 0 تشتمل بعض نماذج الاختراع الحالي على بعض مشتقات ‎3-phenyl-pyrazole‏ كما هو موضح في الصيغة ‎(Ig)‏ :
— 0% — ‎Rs‏ م ‎Rs 4‏ ‎Re 90‏ ‎N ~‏ ‎X ~ N \ N‏ م 7 ~ ‎Zz‏ 8 ‎J‏ 1 ) ‎Ro 7‏ ‎Ra Ra‏ ‎(Ig)‏ ‏حيث أن كل متغير في الصيغة ‎(Tg)‏ يكون له نفس المعنى كما تم وصف ذلك هنا سابقاً ولاحقاً. في بعض النماذج؛ 17 هي مر ‎alkylene‏ به استبدال اختياري ب ‎0x0‏ . في بعض النماذج؛ 177 هي ‎-CHy-‏ أ متتعيتا- ‎-CHCH,CHy§ -CH,C(=0)-§‏ أ ‎ -CHoCH(CHy-J C(CH3:C(=0)- ©‏ أمتدوتعاته- ‎C(CH),CHy-§‏ أ ‎-CH,C(CHa),-‏ ‏في بعض النماذج؛ ‎W‏ هي ‎CH,CH,CH,- § -CH,C(=0)- § -CH,CHp- 5 -CHy-‏ . في بعض النماذج؛ ‎Ww‏ هي ‎-CH,CH,-‏ . في بعض النماذج؛ ‎W‏ غير موجودة. ‎٠١‏ في بعض ‎X ez ail‏ هي في بعض النماذج؛ ‎X‏ غير موجودة. في بعض النماذج؛ 5 هي ‎NH‏ أو 0 أو غير موجودة. في بعض النماذج؛ ‎Y‏ هي ‎NH‏ أو غير موجودة. في بعض النماذج؛ ‎Y‏ هي ‎NH‏ . أو 0 أو غير موجودة. ‎YAY‏
‎oo —‏ - في بعض النماذج؛ 57 هي 0. في بعض النماذج؛ لا غير موجودة. في بعض النماذج؛ ‎Z‏ هي بر ‎alkylene‏ أو مون ‎cycloalkylene‏ 43 استبدال اختياري بعدد من مجموعات الاستبدال يتراوح من ‎١‏ إلى $ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎alkyl Cis‏ ‎halogens ©‏ ومعه. في بعض النماذج؛ 7 غير موجودة أو هي ‎J -C(CHj)-§ -CFps -CH(OH)-§ -CHp‏ ‎-CH;CHy- 5 1,1-cyclopropyl‏ أ -متتعيتاعيتت- ‎-CH(CHy)- J‏ أر-ردض- . في بعض ‎Z zilaill‏ غير موجودة ‎-CHy-‏ أو ‎~CH(OH)-‏ ‏في بعض النماذج؛ ‎Z‏ غير موجودة أو -0112. ‎٠١‏ في بعض النماذج؛ ‎Z‏ غير موجودة. في بعض النماذج؛ ‎R;‏ هي من ‎alkyl‏ . في ‎an‏ النماذج؛ ‎R,‏ هي ‎.—CH;—‏ ‏في بعض النماذج؛ ‎HAR,‏ ‏يجب إدراك أنه ‎Lexie‏ تكون ‎Ry‏ عبارة عن 11 تكون المركبات الصنوية لها ممكنة. ومن ‎vo‏ المعروف جداً في هذا المجال أن مركبات ‎pyrazoles‏ يمكن تواجدها في صور صنوية مختلفة. ويتم فيما يلي توضيح إثنتين من تلك الصور الصنوية ‎tautomeric forms‏ .
‎oY -‏ - ‎Ra‏ وب ‎Ra‏ م )ا ‎Rs Rs‏ ‎Re V 86 /‏ يه ‎AN 2 NJ‏ 2 / | — ‎Rg 7‏ ا ‎Ry‏ ‎Rj Ro Ra Ro‏ ‎(Xi) di"‏ يجب أيضاً إدراك أن الصور الصنوية ‎tautomeric forms‏ يمكن أن يكون لها تسميات مناظرة لكل مركب صنوي ممثل؛ على سبيل المثال؛ ‎(Say‏ تمثيل مجموعات ‎pyrazol-3-yl‏ في الصيغة (نا) والصيغة ‎(I)‏ بالأسماء الكيميائية ‎1H-pyrazol-3-yli—alall‏ و ‎2H-pyrazol-3-yl‏ على ‎٠‏ الترتيب ‎٠‏ وبالتالي؛ ‎old‏ الاختراع الحالي يحتوي على كل المركبات الصنوية والتسميات المميزة المختلفة. في بعض النماذج؛ يآ هي ‎H‏ ‏في بعض ‎oz ail‏ دحآ هي ‎H‏ أو ‎halogen‏ . في بعض النماذج؛ يع هي 11 أو ‎dF‏ © أو ‎Br‏ ‎١‏ في بعض النماذج؛ ‎Rj‏ هي ‎H‏ أو ‎Cl‏ أو ‎.Br‏ ‏في بعض النماذج؛ بك هي ‎H‏ ‏في بعض النماذج؛ ‎Ry‏ هي مجموعة أخرى بخلاف مجموعة ‎oxiranyl‏ . في بعض النماذج؛ ‎Re‏ هي مجموعة ثنائية الحلقات غير متجانسة أو حلقية غير متجانسة أوريل ‎١٠‏ المجموعة المكونة من :
— oy — ‏ين‎ acyl, ‏ور‎ acyloxy, ‏مون‎ alkenyl, ‏بن‎ alkoxy, ‏مره‎ alkoxycarbonylamino, Ci alkyl,
Ci. alkylamino, Cys dialkylamino, ‏مر‎ alkylcarboxamide, Cy. alkynyl, ‏من‎ ‎alkylsulfonamide, ‏مر‎ alkylsulfinyl, ‏مر‎ alkylsulfonyl, ‏مط‎ alkylthio, ‏مره‎ alkylureyl, amino, carbo-Cj.¢-alkoxy, carboxamide, carboxy, cyano, 6 cycloalkyl, ‏مين‎ ‎dialkylcarboxamide, formyl, halogen, ‏ب‎ haloalkoxy, ‏بر‎ haloalkyl, ‏مل‎ ° haloalkylsulfinyl, ‏مر‎ haloalkylsulfonyl, ‏مرن‎ haloalkylthio, heteroaryl, hydroxyl, nitro, phenyl and sulfonamide
Cras alkyl Cis alkoxy Cis acyloxy Cis acyl Crs ‏يكون بكل من مجموعات‎ dua ‏على حدة استبدال‎ heteroaryl sy alkoxy - Cc carbos amino s alkylcarboxamide acyl ‏ومن‎ alkyl ‏اختثياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من مي‎ ٠ ‏ومن‎ alkylcarboxamide ‏وبر‎ dialkylamino Cj. alkylamino Cs alkoxy ‏وير‎ ‎cyano s carboxy s carboxamide alkoxy - C,6— carbos amino alkylsulfonyl ¢ phenyl s hydroxyls haloalkyl Cia haloalkoxy ‏ومن‎ halogens cycloalkyl ‏رمو‎ ‏هي مجموعة ثنائية الحلقات غير متجانسة أو حلقية غير متجانسة أوريل‎ Ry ‏في بعض النماذج؛‎ ‏غير متجانسة بكل منها استبدال اختياري بعد من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها من‎ ٠ : ‏المجموعة المكونة من‎ alkylamino Cy. alkyl ‏زمر‎ alkoxycarbonylamino Ci. acyloxy Ci.125 acyl ‏من‎ ‎Cia alkylsulfonamide ‏ومرن‎ alkylcarboxamide ‏يبرن‎ dialkylamino C33 carboxamide 5 alkoxy — Ci— carbo amino alkylureyl ‏وبر‎ alkylsulfonyl halogens formyls dialkylcarboxamide ‏ومين‎ cycloalkyl C365 cyano carboxy s ٠.
مه - ‎haloalkoxy Cras‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة ‎phenyl 3 hydroxyls‏ ء حيث يكون بكل من مجموعات ‎acyl Cis‏ ومر0 ‎acyloxy‏ رين ‎alkoxy‏ ومن ‎alkyl‏ ربمن ‎alkylcarboxamide‏ ومصتصتة ‎carbo s‏ مر - ‎alkoxy‏ و ‎heteroaryl‏ على حدة ‎Janu‏ ‏اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎acyl Crs alkyl Cig‏ © وير ‎dialkylamino Cp alkylamino Ci alkoxy‏ ومرن ‎alkylcarboxamide‏ رمن ‎carbo amino alkylsulfonyl‏ من - ‎cyano carboxys carboxamide alkoxy‏ و ‎halogens cycloalkyl Cs‏ وير ‎haloalkoxy‏ وير ‎phenyl 5 hydroxyl s haloalkyl‏ ¢ في بعض النماذج؛ ‎Ry‏ هي مجموعة ثائية الحلقات غير متجانسة أو حلقية غير متجانسة أوريل غير متجائسة ‎JS)‏ منها استبدال اختياري بعد من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها من ‎٠‏ المجموعة المكونة من : من ‎alkoxycarbonylamino Cy. acyloxy Ci.12. acyl‏ وير ‎alkoxy‏ زمر ‎alkyl‏ ثم ‎alkylcarboxamide 4‏ مي ‎alkylsulfonyl Ci. alkylsulfonamide‏ مم ‎alkylureyl‏ ‎carbos amino‏ حي - ‎dialkylcarboxamide Cy carboxy s carboxamide 5 alkoxy‏ ‎ haloalkoxy Cia halogens formyl 5‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة رو ‎hydroxyl‏ ‎«phenyl ٠‏ حيث يكون بكل من مجموعات ‎acyl Crs‏ رمن ‎acyloxy‏ بون ‎Cis alkoxy‏ ‎carbos amino alkylcarboxamide Cj4 alkyl‏ م0 - ‎heteroaryl 5 alkoxy‏ على حدة استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎alkyl Cp‏ و ‎carbo‏ هر - ‎carboxamide alkoxy‏ ولإتمتقه 5 ‎phenyl‏ ¢ في بعض النماذج؛ ‎Ra‏ هي مجموعة حلقية غير متجانسة ‎JS heteroaryl‏ منها استبدال اختياري ‎٠‏ بعد من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من : من ‎acyl‏ رين ‎YAR‏
‎oq —‏ - ‎acyloxy‏ وبر ‎alkoxy‏ ومن ‎Cia dialkylamino C35 alkylamino Cj alkyl‏ ‎alkylcarboxamide‏ رمي ‎alkylsulfonyl‏ برب ‎carbos amino alkylureyl‏ صن - ‎carboxys carboxamide s alkoxy‏ وممصم ‎halogens cycloalkyl C365‏ رين ‎haloalkoxy‏ وب ‎hydroxyls haloalkyl‏ « حيث يكون بكل من مجموعات ‎Cissy acyl Cis‏ ‎heteroaryl 5 alkoxy - Ci6~ carbo alkylcarboxamide Cj 45 alkyl Cj. acyloxy o‏ على حدة استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎Cis‏ ‎acyl‏ وير ‎alkoxy‏ زمر ‎alkylamino‏ يي ‎ dialkylamino‏ وبين ‎alkylcarboxamide‏ ‏روي ‎carbos amino alkylsulfonyl‏ من — ‎carboxy y carboxamide s alkoxy‏ ‎cyano‏ رمي ‎hydroxyl s haloalkyl C145 haloalkoxy C145 halogens cycloalkyl‏ ‎phenyl ٠‏ ¢ في بعض النماذج؛ ‎Ry‏ هي مجموعة حلقية غير متجانسة أوريل غير متجانسة بكل منها استبدال اختياري بعد من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من : ‎Cry acyl Cig‏ ين ‎acyloxy‏ وير ‎alkyl Ci. alkoxy‏ وبن ‎alkylcarboxamide‏ بون ‎alkylureyl‏ ‎carbo amino g‏ -مر0 - ‎hydroxyl s carboxy s alkoxy‏ ¢ حيث يكون بكل من مجموعات ‎acyloxy Ci. acyl Cis ٠‏ رين ‎alkyl‏ ري ‎carbo alkylcarboxamide‏ مر - ‎alkoxy‏ ‏على حدة استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎carbo‏ ‏-ي © - ‎phenyl 3 carboxy alkoxy‏ ¢ في بعض النماذج؛ يكون ‎heteroaryl‏ عبارة عن ‎heteroaryl‏ من © ذرات؛ على سبيل المثال ‎heteroaryl‏ من * ذرات كما هو موضح في جدول ‎:)١(‏ ‎YAR‏
— و — جدول رقم ‎)١(‏ ‏= يج = س1 1 22 / 2-3 / ‎xO NS‏ ايج م لاسي 0 ‎H ’ s ’ ’‏ 9 ’ جد ‎Ned‏ يدص يدص يد ‎Os N‏ ناج ‎NH N‏ ~ 5 ب ف“ ‎N=N =‏ ‎Need‏ جد ‎pms Mes Say‏ بي ‎Nos Ng NH NN | “Z and‏ حيث يتم ربط ‎heteroaryl‏ 53 الخمس ذرات في أي موضع متاح في الحلقة؛ على سبيل المثال؛ يمكن ربط حلقة ‎imidazole‏ يل على واحدة من ذرات ‎nitrogen‏ بالحلقة (أي مجموعة ‎imidazol-1-yl‏ ) أو عند واحدة من ذرات الكربون بالحلقة (أي مجموعة : ‎.(imidazol-2-yl, imidazol-4-yl or imiadazol-5-yl ٠‏ وفي بعض النماذج؛ تكون ‎Ry‏ عبارة عن ‎heteroaryl‏ به 1 ذرات في الحلقة؛ على سبيل ‎Jad‏ ‏1 به ‎١‏ ذرات كالموضح في جدول ؟: جدول رقم ‎(Y)‏ ‏ير ‎wm‏ 2 2 ‎N SE 00 HK i$ NH NN‏ صم
J : I : Lv : on , ‏كا‎ NEN ‏بي‎ 1 َ ; ‎Cua‏ تربط مجموعة ‎heteroaryl‏ بأي ذرة كربون بالحلقة. ‎١‏ في بعض النماذج؛ يتم اختيار ‎Ry‏ من المجموعة المكونة من : ‎YAR‏
- +1١ - pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyridinyl, azetidinyl, thiomorpholinyl 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptyl, [1,4]oxazepanyl, 1,1-dioxo-1A%- thiomorpholinyl, azepanyl, and 3-oxo-piperazinyl, aza-bicyclo[2.2.1]heptyl, and imidazolyl ‏م بكل منها استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة‎ alkyl ‏ومن‎ alkoxycarbonylamino ‏ومن‎ alkoxy ‏وب‎ acyloxy ‏ري‎ acyl Cig ‏من‎ ‎alkylureyl C145 alkylsulfonyl ‏يبن‎ alkylsulfonamide ‏ري‎ alkylcarboxamide C4 dialkylcarboxamide ‏رمي‎ carboxy carboxamide g alkoxy = C;6— carbo amino ‏؛ حيث يكون بكل‎ phenyl s hydroxyl s heteroaryl s haloalkyl ‏رب‎ halogens formyl
Cras alkyl Cis alkoxy Cis acyloxy Css acyl Cis ‏من مجموعات‎ ‏على حدة استدال‎ heteroaryl 5 alkoxy - ‏حير‎ carbo amino s alkylcarboxamide - carbo alkyl Cig ‏اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ ¢ phenyl ‏و‎ carboxy alkoxy —Ci¢ : ‏من المجموعة المكونة من‎ Ry ‏في بعض النماذج؛ يتم اختيار‎ pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyridinyl, azetidinyl, Vo thiomorpholinyl, 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1Theptyl, [1,4]oxazepanyl, 1,1-dioxo-125- thiomorpholinyl, azepanyl, 3-oxo-piperazinyl, 7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-y1, and imidazolyl ‏بكل منها استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة‎ ‏و‎ OH NHC(=0)O t-butyl 5 C(=0)OEty C(=0)OHs ‏ورمح‎ t-butyl CH; ‏من:‎ ٠٠
— +١7 ‏و‎ C(=0)NHCH,C(=0)OHs NHC(=0)CH,C(=0)OCHj3 5 C(=0)NHCH,C(=0)OCHj3 ‏و‎ OC(=0)CH,CH,C(=0)OCHas 5 C(=0)OCH;_s NHC(=0)CH,C(=O)OH ‏و‎ CH,C(=0)OHs OCH;s CH,C(=0)OCH,CHj3s OC(=0)CH,CH,CH,CH;CHj3 — C(=0)0CH,5 C(=0)CH3;s CH,CH,C(=0)OCHj3;3 OC(=0)CH,CH,C(=O)OCH; ‏و‎ phenyly Fs C(=0)CH,CH,C(=0)OH3 C(=0)CH,CH,C(=0)OCH33 phenyl o ‏و‎ C(=0O)NH,s phenyl — CH, phenyl - OCH, S(=0),CHj3s CH,C(=0)OCHj; 3-methyl- 3 -CF3;5 NHS(=0),CH;s C(=O)N(CH3),s NHC(=O)CH;s -NH,s CHO .[1,2,4]oxadiazol-5-yl, and CH(CHs), : ‏من المجموعة المكونة من‎ Ry ‏في بعض النماذج؛ يتم اختيار‎ pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, morpholin- ٠١ 4-71, piperazin-1-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, azetidin-1-yl, thiomorpholin- 4-yl, morpholin-2-yl, 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl, [1,4]oxazepan-4-yl, 1,1-dioxo- 1AS-thiomorpholin-4-yl, piperidin-2-yl, azepan-1-yl, pyrrolidin-3-yl, 3-oxo-piperazin-1- yl, 7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl, and imidazol-1-yl ‏و‎ CHy ‏بكل منها استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ v0 ‏و‎ OHs NHC(=0)O— t-butyl 3 C(=0)OEts ‏رلتلاورمحن‎ C(=0)O - t-butyl ‏و‎ C(=0)NHCH,C(=0)0OH 3 NHC(=0)CH,C(=0)OCHj3 3 C(=0)NHCH,C(=0)OCHj3 ‏و‎ OC(=0)CH,CH,C(=0)OCH; 5 C(=0)OCH;_y NHC(=0)CH,C(=0)OH
- ay - ‏و‎ CH,C(=0)OHs OCH;s CH,C(=0)OCH,CHj;s OC(=0)CH,CH,CH,CH,CH; - phenyl ‏و‎ C(=0)CHss CH,CH,C(=0)OCH;_s OC(=0)CH,CH,C(=0)OCH3 ‏و‎ Fs C(=0)CH,CH,C(=0)OH C(=0)CH,CH,C(=0)OCH;_s C(=0)OCH,
CHy~ phenyl OCH; phenyl ‏و‎ S(=0),CH3s CH,C(=0)OCH;3 phenyl -CF3 3 NHS(=0)2CH3 3 C(=O)N(CH3), 3s NHC(=0O)CH3 5 -NH, s CHO y C(=O)NH, © .CH(CH3)2 ‏و‎ 3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl ‏و‎ ‎: ‏من المجموعة المكونة من‎ Ry ‏وفي بعض النماذج يتم اختيار‎ pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyridinyl, azetidinyl, thiomorpholinyl and 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptyl ‏اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة من‎ a ‏بها استبدال اختياري بمجموعة استبدالات‎ ٠١ ‏و بين‎ alkylcarboxamide ‏و بين‎ alkyl ‏و مر‎ alkoxy ‏بير‎ acyloxy ‏و م‎ acyl Cis ‏؛ حيث يكون بكل‎ hydroxyls carboxy s alkoxy - ‏حي‎ carboy amino alkylureyl — Cis = carbo alkylcarboxamide Ci. alkyl ‏ب‎ acyloxy Cis ‏و‎ acyl Cis ‏من‎ ‎. phenyl ‏و‎ carboxy s alkoxy - Cis~ carbo de ganas ‏استبدال اختياري‎ alkoxy : ‏وفي بعض النماذج يتم اختيار و من المجموعة المكونة من‎ \o pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyridinyl, azetidinyl, thiomorpholinyl and 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptyl
بها استبدال اختياري بمجموعة استبدالات يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة من ‎CH;‏ و ‎C(=0)OEts C(=0)OHs C(=0)O— t-butyl‏ ر ‎OH NHC(=0)O- t-butyl‏ و ‎C(=0)NHCH;C(=0)OHy NHC(=0)CH,C(=0)OCHj3;_ C(=O)NHCH,C(=0)OCHj;‏ و ‎OC(=0)CH,CH,C(=0)OCHj3 5 C(=0)OCHj;_s NHC(=O)CH,C(=0O)OH‏ و ٠ه ‎CH,C(=0)OCH,CH;3 OC(=0)CH,CH,CH,CH,CH;‏ و00 ‎CH,C(=0)OHs‏ و ‎phenyly C(=0)CH3y CH;CH,C(=0)OCH;_s OC(=0)CH,CH,C(=0)OCHj;‏ - ‎.C(=0)OCH;‏ ‏في بعض النماذج؛ يثم اختيار ‎Rs‏ من المجموعة المكونة من : ‎pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl,-piperidin-3-yl, morpholin-‏ ‎4-yl, piperazin-1-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, azetidin-1-yl, thiomorpholin- ٠‏ ‎4-yl and 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptyl‏ ‎JS‏ منها استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎CH;‏ و ممح ‎NHCE=O)O— t-butyl , C(=0)OEty C(=O)OHj t-butyl‏ و0121 و ‎C(=O)NHCH,C(=0)OHs NHC(=0)CH,C(=0)OCH;_s C(=0)NHCH,C(=0)OCHj,‏ و ‎OC(=0)CH,CH,C(=0)OCH3 3 C(=0)OCHj;_3 NHC(=0)CH,C(=0)OH ٠‏ و ‎CH,C(=0)OCH,CH33 OC(=0)CH,CH,CH,CH,CHj3‏ و00 ‎CH;C(=0)OHy;‏ و ‎phenyl 3 C(=0)CHss CH,CH,C(=0)OCHj;_ OC(=0)CH,CH,C(=0)OCHj3‏ — ‎.C(=0)OCH;,‏ ‏في بعض النماذج؛ يتم اختيار ‎Ry‏ من المجموعة المكونة من : ‎٠١ ١‏
م 45 ب ‎morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, and 7-aza-bicyclo[2.2. 1]hept-7-yl‏ ء ويكون ‎piperazin-1-yl‏ ‏استبدال إما ب ‎.C(=0)NH; J C(=0)CH;‏ ‎A‏ بعض النماذج؛ تكون ‎Re‏ عبارة عن : ‎4-acetyl-piperazin-1-yl, morpholin-4-yl, piperidin-4-yl or pyrrolidin-1-yl.‏ 0 في بعض النماذج ‎R; 3R¢ 5s Rs‏ جميعاً هي ‎H‏ ‏في بعض النماذج؛ ‎Rs‏ هي 11. في بعض النماذج؛ ‎Rg‏ هي 11. في ‎pony‏ النماذج؛ ‎Rg‏ هي 11. في بعض النماذج؛ ‎Rg‏ هي من ‎alkyl‏ § من ‎aryl 5 alkenyl‏ أر بين ‎cycloalkyl‏ أو ‎Lae JS heteroaryl ٠‏ استبدال اختياري بعدد من الاستبدالات يتم اختيارها من كل على حدة من المجموعة المكونة مني ‎alkoxy Cis 5 acyl‏ و م ‎alkyl‏ و من ‎alkylsulfonyl‏ ‎amino‏ ير ‎alkylamino‏ و بين ‎alkoxy - 0: carbo y dialkylamino‏ ‎cyano carboxy s carboxamide g‏ و ‎haloalkoxy Cis 5 halogens cycloalkyl C37‏ و ‎haloalkyl Cig‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة 5 ‎phenyl s nitro hydroxyl‏ « أو تشكل م١‏ مجموعتان متجاورتان مع ‎aryl‏ أو ‎heteroaryl‏ بين ‎cycloalkyl‏ يشتمل بشكل اختياري على ذرة أو ذرتين ‎oxygen‏ وبه استبدال اختياري ب 7. في بعض النماذج؛ ‎Rg‏ هي من ‎alkyl‏ أر م ‎alkenyl‏ أو ‎aryl‏ أو ‎heteroaryl‏ بكل منها استبدال اختياري بعدد من الاستبدالات يتم اختيارها من كل على حدة من المجموعة المكونة من مر ‎acyl‏ و ‎alkyl Cis 5 alkoxy Cis‏ و ‎aminoy alkylsulfonyl Crs‏ و ‎Cis‏ ‎YAR‏
‎qq -‏ - ‎ alkylamino‏ و يو ‎dialkylamino‏ و ‎alkoxy —Cj.s— carbos alkylamino C14‏ ‎cyanos carboxy. carboxamide‏ و ‎halogens cycloalkyl C3;‏ و ‎haloalkoxy Cis‏ و ‎haloalkyl Cis‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة 5 ‎phenyl s nitro 5 hydroxyl‏ » أو تشكل مجموعتان متجاورتان مع ‎cycloalkyl Cs; heteroaryl § aryl‏ يشتمل بشكل اختياري ‎٠‏ على ذرة أو ذرتين ‎oxygen‏ وبه استبدال اختياري ب 1. في بعض ‎Rg «zi ail‏ هي ‎alkyl Cis‏ 5 ميل ‎of cycloalkyl Cs 0 aryl 0 alkenyl‏ ‎heteroaryl‏ بكل منها استبدال اختياري بعدد من الاستبدالات يتم اختيارها من ‎JS‏ على حدة من المجموعة المكونة من ‎acyl Cig‏ و ‎alkoxy Cis‏ و م0 ‎alkyl‏ ومهدن ‎halogens‏ و من ‎ haloalkoxy‏ و ‎hydroxyls haloalkyl Cis‏ ¢ أو تشكل مجموعتان متجاورتان مع ‎aryl‏ أو ‎٠‏ الصدمعاعط ‎cycloalkyl Cs;‏ يشتمل بشكل اختياري على ذرة أو ذرتين ‎oxygen‏ وبه استبدال اختياري ب ‎F‏ ‏في بعض النماذج؛ ‎Rg‏ هي ‎alkyl Cig‏ و من ‎alkenyl‏ أو ‎aryl‏ أو ‎heteroaryl‏ بكل منها استبدال اختياري بعدد من الاستبدالات يتم اختيارها من كل على حدة من المجموعة المكونة من ‎acyl Cy‏ و ‎alkoxy Cis‏ و ‎halogens alkyl Cig‏ و م ‎haloalkyl‏ و ‎hydroxyl‏ « أو ‎١‏ تشكل مجموعتان متجاورتان مع ‎cycloalkyl Cs; heteroaryl aryl‏ يشتمل بشكل اختياري على ذرة أو ذرتين ‎oxygen‏ وبه استبدال اختياري ب 1. في بعض النماذج؛ ‎Rg‏ هي من ‎alkyl‏ أن ‎aryl 5 alkenyl Co‏ أر بين ‎J cycloalkyl‏ ‎heteroaryl‏ بكل منها استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة من ‎CH; 5 OCH; 5 C(=0)CH;‏ 5 تر ‎hydroxyls CF35 Br 5Cl‏ و cycloalkyl Cs; heteroaryl ‏أو‎ aryl ‏أو تشكل مجموعتان متجاورتان مع‎ «CN ‏و‎ OCF; .7 ‏وبه استبدال اختياري ب‎ oxygen ‏يشتمل بشكل اختياري على ذرة أو ذرتين‎ ‏منها‎ JS heteroaryl ‏أو‎ aryl ‏أو‎ alkenyl Cos ‏أو‎ alkyl Cig ‏هي‎ Rg ‏في بعض النماذج؛»‎ ‏استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة من‎ ‏أو تشكل مجموعتان‎ hydroxyl s ‏و 01و 1و 01و :3ر1‎ OCH; ‏ول0)0(01 و‎ © ‏يشتمل بشكل اختياري على ذرة أو‎ cycloalkyl ‏بو‎ heteroaryl ‏أو‎ aryl ‏متجاورتان مع‎ .7 ‏وبه استبدال اختياري ب‎ oxygen ‏ذرتين‎ ‎: ‏يثم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ Rg ‏في بعض النماذج؛‎ methyl, iso-propyl, iso-butyl, n-propyl, n-butyl, 2-methyl-propenyl, 3-methyl-butyl, phenyl, napthalenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, pyridinyl, benzoimidazolyl, ٠١ benzooxazolyl, benzothiazolyl, thienyl, furanyl, benzothienyl, thiazolyl, isoxazolyl, and pyridin-4-yl ‏منها استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة‎ JS ‏أو‎ «CN ‏و‎ OCF; ‏و‎ hydroxyl s CF3 3s 3: ‏و‎ 01 sF 3 CH; ‏و‎ OCH; 5 C(=0)CH; ‏من‎ ‏تشتمل على ذرتي‎ cycloalkyl Cs ‏مجموعة‎ phenyl ‏تشكل مجموعتان متجاورتان مع‎ ١ . ‏استبدال اختياري ب‎ Les oxygen : ‏يثم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ Rg ‏النماذج؛‎ an ‏في‎ ‎methyl, iso-propyl, iso-butyl, n-propyl, n-butyl, 2-methyl-propenyl, phenyl, pyridinyl, benzoimidazolyl, benzooxazolyl and benzothiazolyl
بكل منها استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة من ‎C(=0)CH;‏ و ‎OCH;‏ و ‎CH;‏ و و © و +3 ‎hydroxyls CFs‏ ؛ أو تشكل مجموعتان متجاورتان مع ‎phenyl‏ مجموعة ‎cycloalkyl Cs‏ تشتمل على ذرتي ‎oxygen‏ وبها استدال اختياري ب 1. هه وفي ‎ax‏ النماذج؛ ‎Ry‏ يثم اختيارها من المجموعة المكونة من : ‎methyl, iso-propyl, iso-butyl, n-propyl, n-butyl, 2-methyl-propenyl, phenyl, naphthalen-‏ ‎1-yl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, 1H-benzoimidazol-‏ ‎2-yl, benzooxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl, thiophen-2-yl, furan-2-yl, benzothiophen-2-yl,‏ ‎thiazol-2-yl, isoxazol-3-yl, and pyridin-4-yl‏ ‎٠‏ - بكل منها استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة من ميق رمح و ‎sCl sF 5 CH; 5 OCH;‏ :3ر055 ‎hydroxyl s‏ و ‎«CN 5 OCF;‏ أو تشكل مجموعتان متجاورتان مع ‎phenyl‏ مجموعة ‎cycloalkyl Cs‏ تشتمل على ذرتي ‎oxygen‏ وبها استبدال اختياري ب ‎F‏ ‏وفي بعض النماذج؛ ‎Rg‏ يثم اختيارها من المجموعة المكونة من : ‎methyl, iso-propyl, iso-butyl, n-propyl, n-butyl, 2-methyl-propenyl, phenyl, pyridin-2-yl, Vo‏ ‎pyridin-3-yl, 1H-benzoimidazol-2-yl, benzooxazol-2-yl and benzothiazol-2-yl‏ بكل منها استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة من ‎OCH; 5 C(=0)CH;‏ 5 بتك بعر 0 و ‎CF; 3 Br‏ و ‎hydroxyl‏ أو تشكل ‎YAR‏
- qq — ‏وبها‎ oxygen ‏تشتمل على ذرتي‎ cycloalkyl Cs ‏مجموعة‎ phenyl ‏مجموعتان متجاورتان مع‎ .1 ‏استبدال اختياري ب‎ : ‏من المجموعة المكونة من‎ Rg ‏وفي بعض النماذج؛ يتم اختيار‎ 4-chloro-phenyl, 2,4-difluoro-phenyl, 4-fluoro-phenyl, 3-chloro-phenyl, 2,2- difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl, 4-hydroxy-phenyl, 4-chloro-2-hydroxy-phenyl, phenyl, ° 3-fluoro-phenyl, 2-fluoro-phenyl, 2-chloro-phenyl, 4-bromo-phenyl, 4-methoxy-phenyl, 4-trifluoromethyl-phenyl, 3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl, 2-fluoro-5-methyl-phenyl, 3- methoxy-phenyl, 3-acetyl-phenyl, 4-methyl-phenyl, 3-trifluoromethyl-phenyl, 3,5- difluoro-phenyl, 2,4-dichloro-phenyl, 4-chloro-2-trifluoromethyl-phenyl, 3,4-difluoro- phenyl, 2,5-difluoro-phenyl, 2,6-difluoro-phenyl, naphthalen-1-yl, 4-trifluoromethoxy- ٠١ phenyl, 3-cyano-phenyl, 2-trifluoromethoxy-phenyl, 4-chloro-2-fluoro-phenyl, 2,3- difluoro-phenyl, 2,4,5-trifluoro-phenyl, 2,3 ,4-trifluoro-phenyl, 3,4-dichloro-phenyl, 4- fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl, 5-fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl, 2-trifluoromethyl- phenyl, 3-methyl-phenyl, 2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl, 4-chloro-3-fluoro-phenyl, 3- fluoro-4-methyl-phenyl, 4-fluoro-3-methyl-phenyl, 3-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl, 3- Vo chloro-4-fluoro-phenyl, 2,6-dichloro-phenyl, 4-cyano-phenyl, and 2,5-dichloro-phenyl. : ‏من المجموعة المكونة من‎ Rg ‏وفي بعض النماذج؛ يتم اختيار‎ 4-chloro-phenyl, 2,4-difluoro-phenyl, 4-fluoro-phenyl, 3-chloro-phenyl, 2,2- difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl, 4-hydroxy-phenyl, 4-chloro-2-hydroxy-phenyl, phenyl, 3-fluoro-phenyl, 2-fluoro-phenyl, 2-chloro-phenyl, 4-bromo-phenyl, 4-methoxy-phenyl, 7
4-trifluoromethyl-phenyl, 3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl, 2-fluoro-5-methyl-phenyl, 3-
methoxy-phenyl, 3-acetyl-phenyl, 4-methyl-phenyl, 3-trifluoromethyl-phenyl, 3,5-
difluoro-phenyl, 2,4-dichloro-phenyl, 4-chloro-2-trifluoromethyl-phenyl, 3,4-difluoro-
phenyl, 2,5-difluoro-phenyl, 2,6-difluoro-phenyl, naphthalen-1-yl, 4-trifluoromethoxy-
phenyl, 3-cyano-phenyl, 2-trifluoromethoxy-phenyl, 4-chloro-2-fluoro-phenyl, 2,3- ° difluoro-phenyl, 2,4,5-trifluoro-phenyl, 2,3,4-trifluoro-phenyl, 3 ,4-dichloro-phenyl, 4-
fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl, 5-fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl, 2-trifluoromethyl-
phenyl, 3-methyl-phenyl, 2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl, 4-chloro-3-fluoro-phenyl, 3- fluoro-4-methyl-phenyl, 4-fluoro-3-methyl-phenyl, 3-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl, 3- chloro-4-fluoro-phenyl, 2,6-dichloro-phenyl, 4-cyano-phenyl, 2,5-dichloro-phenyl, and Ve benzo[1,3]dioxol-5-yl.
وفي بعض النماذج؛ يتم اختيار ‎Rg‏ من المجموعة المكونة من :
4-chloro-phenyl, 2,4-difluoro-phenyl, 4-fluoro-phenyl, 3-chloro-phenyl, 2,2- difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl, 4-hydroxy-phenyl, 4-chloro-2-hydroxy-phenyl, phenyl, 3-fluoro-phenyl, 2-fluoro-phenyl, 2-chloro-phenyl, 4-bromo-phenyl, 4-methoxy-phenyl, Vo 4-trifluoromethyl-phenyl, 3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl, 2-fluoro-5-methyl-phenyl, 3- methoxy-phenyl, 3-acetyl-phenyl, 4-methyl-phenyl and 3 -trifluoromethyl-phenyl.
: ‏من المجموعة المكونة من‎ Rg ‏بعض النماذج؛ يتم اختيار‎ A methyl, iso-propyl, iso-butyl, n-propyl, n-butyl, 2-methyl-propenyl, 3-methyl- butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl. ٠ ٠١ |ّ
- إلا - وفي بعض ‎og al‏ يتم اختيار ‎Rg‏ من المجموعة المكونة من : ‎methyl, iso-propyl, iso-butyl, n-propyl, n-butyl, and 2-methyl-propenyl.‏ في بعض النماذج؛» ‎Rg‏ هي ‎heteroaryl‏ من © ذرات يتم اختياره من المجموعة المدرجة في جدول رقم )1( ° في ‎(ary‏ النماذج؛ ‎Rg‏ هي ‎heteroaryl‏ من 1 ذرات يثم اختياره من المجموعة ‎iad‏ في جدول رقم )7( في ‎ans‏ النماذج؛ يثم اختيار ‎Rg‏ من المجموعة المكونة من : ‎pyridin-3-yl, 6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl, 3-hydroxy-pyridin-2-yl, 6-methyl-pyridin-3-‏ ‎yl, 6-hydroxy-pyridin-3-yl, 1H-benzoimidazol-2-yl, benzooxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl,‏ ‎thiophen-2-yl, furan-2-yl, 5-chloro-thiophen-2-yl, benzothiophen-2-yl, thiazol-2-yl, 5- ٠١‏ ‎methyl-isoxazol-3-yl, and pyridin-4-yl.‏ في بعض النماذج؛ يتم اختيار ‎Rg‏ من المجموعة المكونة من : ‎pyridin-3-yl, 6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl, 3-hydroxy-pyridin-2-yl, 6-methyl-pyridin-3-‏ ‎yl, 6-hydroxy-pyridin-3-yl, 1H-benzoimidazol-2-yl, benzooxazol-2-yl and benzothiazol-‏ ‎2-yl. \o‏ في بعض النماذج؛ ‎Rg‏ هي ‎-H‏ ‏في ‎and‏ النماذج؛ ‎Ry‏ هي ‎alkyl Cig‏ . ‎٠١ ١‏
في بعض النماذج؛ ‎Ryo‏ هي 11. في ‎Jay‏ النماذج؛ ‎Rio‏ هي ‎alkyl Cis‏ . في ‎ar‏ النماذج؛ ‎Ry‏ هي ‎H‏ ‏في بعض النماذج؛ ‎Rip‏ هي ‎alkyl Cig‏ . ه تشتمل بعض ‎glad‏ الاختراع الحالي على مشتقات ‎3-phenyl-pyrazole‏ معينة كما هو موضح في الصيغة ‎~i(Ik)‏ ‏8 ‎Ww” 4‏ ‎A‏ 0 ‎X NJ‏ 2 ‎ENN N‏ ‎Re \ J‏ ‎Ra‏ ‎(Ik)‏ ‏أو ملح منها مقبول صيدلانيا؛ حيث:- ‎-CHC(=0)-§ -CH,CH,-J -CHy يهأ# o ٠‏ أ لمتتممتعيت- أ- ‎C(CH3),C(=0)-‏ أر ‎-C(CH3%,CHp-J -CH(CHs)CH- J -CH,CH(CH3)-‏ أً- ‎(CHC(CH),-‏ أو 77 لا تكون موجودة؛ ‎X .‏ هي ‎C(=0)‏ 0 غير موجودة؛ ‎AY ٠‏ 1071 أو ‎JO‏ غير موجودة؛
سل ‎٠‏ 7 غير موجودة أو هي ‎1,1-cyclopropyl‏ أو ‎-CH,-‏ أو ‎-CH(OH)-‏ أو ‎-CF,-‏ أو- ‎C(CHa),-‏ أ ‎-CH,CH,-‏ أر ‎-CH,CH,CH,-‏ أر -٠يتن)7--‏ أر ‎-C(=0)-‏ ¢ . +[ هي مر ‎alkyl‏ ¢ ‎Rs .‏ هي ‎H‏ أو ‎halogen‏ ؛ مه باهي مجموعة ثنائية الحلقات غير متجانسة أو مجموعة حلقية غير متجانسة أو ‎ie JS heteroaryl‏ استبدال اختياري يتم اختياره كل على حدة من المجموعة المكونة من ‎acyl Ci‏ ودر ‎acyloxy‏ وير ‎alkoxycarbonylamino Cj. 5 alkoxy‏ رومن ‎alkyl‏ رب ‎alkylcarboxamide‏ رومن ‎alkylsulfonamide‏ رمن ‎alkylsulfonyl‏ رمن ‎carboxys carboxamides alkoxy —Cj¢— carbos amino s alkylureyl‏ رمن ‎heteroaryl sy haloalkyl C4. halogens formyl s dialkylcarboxamide Vo‏ ‎phenyl s hydroxyl‏ حيث يكون ‎JS‏ من مجموعات ‎Cres acyloxy Cis acyl Cis‏ ‎alkoxy‏ رومن ‎alkyl‏ وم ‎carbo amino y alkylcarboxamide‏ ير = ‎alkoxy‏ ‎heteroaryl‏ على حدة استبدال اختياري ‎Cle gana‏ استبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎carbo alkyl Cig‏ -م:0 - ‎carboxy alkoxy‏ و ‎phenyl‏ ¢ ‎Rg ٠ Vo‏ هي ‎alkyl Cig‏ و مي ‎alkenyl‏ أى ‎aryl‏ أى ‎heteroaryl cycloalkyl C7‏ ‎JS‏ منها استبدال اختياري بعدد من الاستبدالات يتم اختيارها من كل على حدة من المجموعة المكونة من ‎acyl Cig‏ و ‎alkoxy Cis‏ و ‎alkyl C16‏ و من ‎alkylsulfonyl‏ ‎amino‏ و ‎alkylamino Cis‏ و مي ‎ dialkylamino‏ 5 مر ‎carbo alkylamino‏ جم - ‎cyanos carboxys carboxamide s alkoxy‏ و ‎halogens cycloalkyl C37‏ فل وو بن ‎haloalkoxy‏ و ‎haloalkyl Cig‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة 3 ‎hydroxyl‏
Cs.; heteroaryl ‏أو‎ aryl ‏أو تشكل مجموعتان متجاورتان مع‎ ¢ phenyl ‏و‎ nitro ‏وبه استبدال اختياري ب‎ oxygen ‏يشتمل بشكل اختياري على ذرة أو ذرتين‎ cycloalkyl .F ‏معينة كما هو موضح في‎ 3-phenyl-pyrazole ‏تشتمل بعض نماذج الاختراع الحالي على مشتقات‎ ¢ ‏فيما سبق؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً‎ ¢ (I) ‏الصيغة‎ ° ‏حيث:-‎ ‏أ-‎ CHCH,CHyJ -CH,C(=0)-4 -CH,CH,-§ -CHy ‏هي‎ W ٠ -J -C(CH;%CHp-sl -CH(CH;)CHy sl -CH,CH(CH:)- ‏أر‎ C(CH;),C(=0)- ‏أو 177 لا تكون موجودة؛‎ ¢CH,C(CHy),- ‏أو غير موجودة؛‎ C(=0) ‏هي‎ ٠. ٠١ ‏أو 0 أو غير موجودة؛‎ NH ‏هي‎ Y . ‏أو-(1)017©- أو غير موجودة؛‎ CH AZ 0 ٠ ¢ alkyl Cis ‏هي‎ R; . ¢ halogen 0 H ‏و[ هي‎ . ‏استبدال اختياري يتم‎ Lie JS heteroaryl ‏حلقية غير متجانسة أو‎ de gene ‏هي‎ Ry . Vo
Cras acyloxy Cras acyl Crp ‏من المجموعة المكونة من‎ 32a ‏اختياره كل على‎ ‏و0‎ dialkylamino ‏وبل‎ alkylamino ‏وير‎ alkyl ‏وبر‎ alkoxy - Cy carboy amino alkylureyl Cj.4 alkylsulfonyl ‏رمم‎ alkylcarboxamide
— نل“ ‎cyanos carboxys carboxamide s alkoxy‏ ومو ‎halogens cycloalkyl‏ رب ‎haloalkoxy‏ رب ‎hydroxyls haloalkyl‏ ؛ حيث يكون بكل من مجموعات ‎acyl Crs‏ وعر ‎alkyl Cis acyloxy‏ يبن ‎carbo y alkylcarboxamide‏ م0 - ‎alkoxy‏ على حدة استبدال اختياري ° بمجموعات استبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎acyl Crs‏ وبر ‎alkoxy‏ ‏ومين ‎alkylamino‏ ويول ‎dialkylamino‏ ور ‎alkylcarboxamide‏ من ‎carboy amino s alkylsulfonyl‏ جين0- ‎cyano carboxys carboxamide alkoxy‏ ‎halogens cycloalkyl Css‏ ومر© ‎haloalkyl C145 haloalkoxy‏ و ‎hydroxyl‏ ‎phenyl s‏ ¢ ض ‎Rg . ٠١‏ هي ‎of alkyl Cig‏ بين ‎alkenyl‏ أو ‎aryl‏ أو ‎heteroaryl‏ بكل منها استبدال اختياري بعدد من الاستبدالات يتم اختيارها من كل على حدة من المجموعة المكونة من ‎acyl Cy‏ و ‎alkoxy Cis‏ 5 م ‎alkyl‏ و ‎alkylsulfonyl Cig‏ وممنصة و ‎Cis‏ ‎alkylamino‏ 5 ييل ‎carbo alkylamino C4 dialkylamino‏ ص0 - ‎alkoxy‏ ‎halogens cycloalkyl C3; 5 cyano carboxyy carboxamide‏ و ‎Cis‏ ‎haloalkoxy Vo‏ و ‎haloalkyl Cig‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة 3 ‎nitro y hydroxyl‏ و ‎phenyl‏ ؛ أو تشكل مجموعتان متجاورتان مع ‎aryl‏ أو ‎cycloalkyl Cs; heteroaryl‏ يشتمل بشكل اختياري على ذرة أو ذرتين ‎oxygen‏ وبه استبدال اختياري ب 1. تشتمل بعض نماذج الاختراع ‎Jal‏ على مشتقات ‎3-phenyl-pyrazole‏ معينة كما هو موضح في الصيغة (1)؛ فيما سبق؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً؛ ا حيث:-
‎٠‏ 1# هي ‎-CHy‏ أ ‎-CH,CH,‏ أ رمصعيته- ألمتتممتعس- أ- ‎C(CHa),C(=0)-‏ § -ليتن)تت يتات - . ‎ -C(CH3),CH,- J -CH(CH;)CHy-§‏ أ - -(و11:0)011 ؛ أو ب لا تكون موجودة؛ ‎AX ٠‏ (0-)0 أو غير موجودة؛ ‎Y . 8‏ هي ‎NH‏ أو 0 أو غير موجودة؛ ‎٠‏ 0 7 غير موجودة أو هي ‎I,l-cyclopropyl‏ أو -32©- ‎-CHOH)-§‏ أو-7-- أو- -يايتتة)ه § ‎-CH(CHs)- § -CH,CH,CHy-§ -CH,CH,-‏ أر -رمح- ؛ ‎R; .‏ هي ‎alkyl Ci‏ ¢ ‎R; ٠‏ هي ‎H‏ أو ‎halogen‏ ؛ 0« باهي مجموعة ثنائية الحلقات غير متجانسة أو مجموعة حلقية غير متجانسة أو ‎heteroaryl‏ بكل منها استبدال اختياري يثم اختياره كل على حدة من المجموعة المكونة ‎acyl Cig (y—‏ ري ‎acyloxy‏ رمي ‎alkoxycarbonylamino Cy alkoxy‏ رومن ‎alkyl‏ وبر ‎alkylsulfonamide Cj. alkylcarboxamide‏ يبن ‎alkylsulfonyl‏ يبنل ‎C265 carboxy carboxamide alkoxy —C,s~ carbos amino alkylureyl‏ ‎dialkylcarboxamide \o‏ و ‎heteroaryl haloalkoxy Cj_4.s halogen formyl‏ ‎phenyl s hydroxyl s‏ ؛ حيث يكون بكل من مجموعات ‎Cia acyloxy Cis acyl Cis‏ ‎alkoxy‏ و ‎alkyl Ci‏ رين ‎alkoxy - Cp4~ carbo amino y alkylcarboxamide‏ ‎heteroaryl‏ على حدة استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎carbo alkyl Cig‏ -ير© - ‎phenyl ys carboxy alkoxy‏ ؛
— ‏الا‎ ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من:‎ Rg . 4-chloro-phenyl, 2,4-difluoro-phenyl, 4-fluoro-phenyl, 3-chloro-phenyl, 2,2- difluoro-benzo(1,3]dioxol-5-yl, 4-hydroxy-phenyl, 4-chloro-2-hydroxy-phenyl, phenyl, 3-fluoro-phenyl, 2-fluoro-phenyl, 2-chloro-phenyl, 4-bromo-phenyl, 4-methoxy-phenyl, 4-trifluoromethyl-phenyl, 3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl, 2-fluoro-5-methyl-phenyl, 3- ° methoxy-phenyl, 3-acetyl-phenyl, 4-methyl-phenyl, 3-trifluoromethyl-phenyl, 3,5- difluoro-phenyl, 2,4-dichloro-phenyl, 4-chloro-2-trifluoromethyl-phenyl, 3,4-difluoro- phenyl, 2,5-difluoro-phenyl, 2,6-difluoro-phenyl, naphthalen-1-yl, 4-trifluoromethoxy- phenyl, 3-cyano-phenyl, 2-trifluoromethoxy-phenyl, 4-chloro-2-fluoro-phenyl, 2,3- difluoro-phenyl, 2,4,5-trifluoro-phenyl, 2,3 ,4-trifluoro-phenyl, 3 ,4-dichloro-phenyl, 4- Ve fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl, 5-fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl, 2-trifluoromethyl- phenyl, 3-methyl-phenyl, 2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl, 4-chloro-3-fluoro-phenyl, 3- fluoro-4-methyl-phenyl, 4-fluoro-3-methyl-phenyl, 3-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl, 3- chloro-4-fluoro-phenyl, 2,6-dichloro-phenyl, 4-cyano-phenyl, 2,5-dichloro-phenyl, and benzo[1,3]dioxol-5-yl. ‏و‎ ‏معينة كما هو موضح في‎ 3-phenyl-pyrazole ‏تشتمل بعض نماذج الاختراع الحالي على مشتقات‎ 4 (Im) ‏الصيغة‎
_R ‏لا‎ 4 0 0 1 2 ‏يلا‎ ‏بح ا‎ N N
Re H \
Rs (Im) ‏أو ملح منها مقبول صيدلانياً؛‎ ‏حيث:-‎ ‏أ-‎ CH,CHCHy-§l CHC(=0)-J ‏أ متتعيته-‎ -CHy (a W ٠٠ ‏أً-‎ -C(CH3),CH,-§ -CH(CH5)CHy-§ -CH,CH(CHy)- J C(CH3),C(=0)- ° ‏أو 77 لا تكون موجودة؛‎ «CH,C(CHy),- ‏أو غير موجودة؛‎ C(=0) ‏هي‎ #٠ ‏أو 0 أو غير موجودة؛‎ NH ‏هي‎ Y ° ‏أو-‎ -CF,- 4 -CH(OH)- ‏أو‎ -CH,- ‏أو‎ 1,1-cyclopropyl ‏غير موجودة أو هي‎ 27 . ‏أو رمح - ؛‎ -CH(CH3)- ‏أر‎ -CH,CH,CH,- ‏أر‎ -CH,CHy- ‏أر‎ C(CHa),- Ve ¢ alkyl Cis ‏هي‎ 11 ٠. ¢ halogen ‏أو‎ H ‏يك[ هي‎ . : ‏بت يثم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ 0
- va - pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyridinyl, azetidinyl, thiomorpholinyl 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptyl, [1,4] oxazepanyl, 1,1-dioxo-1A°%- thiomorpholinyl, azepanyl, and 3-oxo-piperazinyl, aza-bicyclo[2.2.1]heptyl, and imidazolyl ‏بكل منها استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة‎ 0 ‏رمن‎ alkyl Cis alkoxy ‏وير‎ acyloxy ‏ريم‎ acyl ‏المكونفة مسن م‎ alkylureyl ‏يرن‎ alkylsulfonyl ‏مم‎ alkylsulfonamide ‏رمن‎ alkylcarboxamide dialkylcarboxamide ‏ومين‎ carboxy carboxamide s alkoxy —C;.6— carbo amino ‏يكون‎ Cua «phenyl 5 hydroxyls heteroaryl s haloalkyl Cy. halogens formyl s
Cras alkyl ‏رمن‎ alkoxy Cia acyloxy Css acyl Cis ‏بكل من مجموعات‎ \ ‏استبدال‎ saa ‏على‎ heteroaryl 5 alkoxy - © ‏جهي‎ carbo y ‏ومملصتة‎ alkylcarboxamide - carbo alkyl Cig ‏اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ ‏؛‎ phenyl ‏و‎ carboxy alkoxy ‏م©-‎ ‎: ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ Rg ‏في بعض النماذج؛‎ . methyl, iso-propyl, iso-butyl, n-propyl, n-butyl, 2-methyl-propenyl, 3-methyl-butyl, Vo phenyl, napthalenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, pyridinyl, benzoimidazolyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, thienyl, furanyl, benzothienyl, thiazolyl, isoxazolyl, and pyridin-4-yl ‏منها استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة‎ JS ‏و 005 و‎ hydroxyls ‏ع8 رق‎ Cl sF ‏م‎ CH; 5 OCH; 5 C(=0)CH; ‏المكونة من‎ Y. ٠١ ١
‎Av —‏ - ‎«CN‏ أو تشكل مجموعتان متجاورتان مع ‎phenyl‏ مجموعة ‎cycloalkyl Cs‏ تشستمل على ذرتي ‎oxygen‏ وبها استبدال اختياري ب ‎Fo‏ ‏تشتمل بعض نماذج الاختراع ‎Jal‏ على مشتقات ‎3-phenyl-pyrazole‏ معينة كما هو موضح في الصيغة ‎(Im)‏ ¢ فيما سبق أو ملح منها مقبول صيد ‎Loy‏ ¢ ° حيث اح" ‎Ww .‏ هي ‎-CH,-‏ أو ‎-CH,CH,-‏ أ ‎-CH,C(=0)-‏ أو ‎-CH,CH,CH,-‏ ¢ أو 7 لا تكون موجودة؛ ‎٠‏ * هي (0-)0 أو غير موجودة؛ ‎Y .‏ هي ‎NH‏ أو © أو غير موجودة؛ ‎Zo 0‏ غير موجودة -وتات-أو ‎CH(OH)-‏ ؛ . 1 هي ‎alkyl Cis‏ 3 ‎R; .‏ هي ‎H‏ أو ‎halogen‏ ¢ 0 في بعض النماذج؛ يتم اختيار ‎Ry‏ من المجموعة المكونة من : ‎pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyridinyl, azetidinyl,‏ ‎thiomorpholinyl and 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptyl Vo‏ بكل منها استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها كل على حدةمن المجموعة المكونة من ير ‎acyl‏ رمن ‎acyloxy‏ رين ‎alkoxy‏ رم ‎alkyl‏ رن ‎alkylureyl‏ ‎YAR‏ acyl Cis ‏من مجموعات‎ JS ‏يكون‎ Cus « hydroxyls alkoxy - ‏-مر‎ carbos amino ‏حدة‎ Je alkoxy — Cig carbo y alkylcarboxamide ‏روب‎ alkyl ‏وير‎ acyloxy ‏معن‎ ‎- Cie carbo ‏استبدال اختياري بمجموعات استبدال يثم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ ¢ phenyl 5 carboxy alkoxy : ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ Rg ‏في بعض النماذج؛‎ . 0 methyl, iso-propyl, iso-butyl, n-propyl, n-butyl, 2-methyl-propenyl, phenyl, pyridin-2- yl, pyridin-3-yl, 1H-benzoimidazol-2-yl, benzooxazol-2-yl and benzothiazol-2-yl ‏بكل منها استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها كل على حدةمن المجموعة‎ ‏؛ أو تشكل‎ hydroxyl s ‏و15‎ Br ‏17و 0و‎ 3CH; ‏و‎ OCH; ‏و‎ C(=0)CH; ‏المكونة من‎
Oxygen ‏تشتمل على ذرتسي‎ cycloalkyl Cs ‏مجموعة‎ phenyl ‏مجموعتان متجاورتان مع‎ ٠١ .1 ‏وبها استبدال اختياري ب‎ ‏معينة كما هو موضح في‎ 3-phenyl-pyrazole ‏تشتمل بعض نماذج الاختراع الحالي على مشتقات‎ ‏فيما سبق أو ملح منها مقبول صيدلانيا؛‎ om) ‏الصبغة‎ ‏حيث:-‎ ‏أ‎ -CHCHCHy- J ‏أو امتتعيلات- .أ -(قجاعيتت-.‎ -CHy (a W ٠ ‏م‎ ‏اً-‎ -C(CH3,CHy§ -CH(CH;)CH,§ -CH,CH(CH3)- ‏عيزوت ) أ‎ ‏أو 17 لا تكون موجودة؛‎ ¢CH,C(CHS),- ‏أو غير موجودة؛‎ C(=0) AX ٠
— ا ‎A‏ ب ‎Y .‏ هي ‎NH‏ أو 0 أو غير موجودة؛ ‎0٠‏ 27 غير موجودة أو هي ‎1,1-cyclopropyl‏ أو ‎-CH(OH)-§ -CHy‏ أو-ة0- أو- ‎C(CHz)y-‏ أر ‎-CH,CH,-‏ أر ‎-C(=0)- sl -CH(CHj)- § -CH,CH,CH,-‏ ؛ ‎٠.‏ 1 هي ‎alkyl Cis‏ ¢ ‎Rs ٠ °‏ هي 11 أو ‎halogen‏ ¢ . مع يثم اختيارها من المجموعة المكونة من ؛ ‎pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl,‏ ‎morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, azetidin-1 -yl,‏ ‎thiomorpholin-4-yl, morpholin-2-yl, 2,5-diaza-bicyclof2.2.1 Jhept-2-yl, [1,4]oxazepan-‏ ‎4-yl, 1,1-dioxo- 1A5-thiomorpholin-4-yl, piperidin-2-yl, azepan-1-yl, pyrrolidin-3-yl, 3- ٠١‏ ‎oxo-piperazin-1-yl, 7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl, and imidazol-1-yl‏ بكل منها استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من : ‎CHjs, C(=0)O-#-butyl, C(=0)OH, C(=0)OEt, NHC(=0)O-z-butyl, OH,‏ ‎C(=0)NHCH,C(=0)OCH;, NHC(=0)CH,C(=0)OCH3, C(=0)NHCH,C(=0)OH,‏ ‎NHC(=0)CH,C(=0)OH, C(=0)OCH3, OC(=0)CH,CH,C(=0)OCHs, Ve‏ ‎CH,C(=0)0H,‏ ,يتنه ‎OC(=0)CH,CH,CH,CH,CHj3, CH,C(=0)OCH,CH3;,‏ ‎OC(=0)CH,CH,C(=0)OCHs3, CH,CH,C(=0)OCHj3, C(=0)CHs, and C(=0)OCH,-‏ ‎phenyl, C(=0)CH,CH,C(=0)OCHj;, C(=0)CH,CH,C(=0)OH, F, phenyl,‏
- AY —
CH,C(=0)OCH3s, S(=0),CHjs, OCH,-phenyl, CH,-phenyl, C(=0)NH,, CHO, -NH,,
NHC(=0)CHj3, C(=0)N(CH3),, NHS(=0),CHj3, -CF3, 3-methyl-[1,2,4]Joxadiazol-5-yl, and CH(CHj;),; : ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ Rg ٠ 4-chloro-phenyl, 2,4-difluoro-phenyl, 4-fluoro-phenyl, 3-chloro-phenyl, 2,2-difluoro- ° benzo[1,3]dioxol-5-yl, 4-hydroxy-phenyl, 4-chloro-2-hydroxy-phenyl, phenyl, 3-fluoro- phenyl, 2-fluoro-phenyl, 2-chloro-phenyl, 4-bromo-pheny, 4-methoxy-phenyl, 4- trifluoromethyl-phenyl, 3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl, 2-fluoro-5-methyl-phenyl, 3- methoxy-phenyl, 3-acetyl-phenyl, 4-methyl-phenyl, 3-trifluoromethyl-phenyl, 3,5- difluoro-phenyl, 2,4-dichloro-phenyl, 4-chloro-2-trifluoromethyl-phenyl, 3,4-difluoro- ٠١ phenyl, 2,5-difluoro-phenyl, 2,6-difluoro-phenyl, naphthalen-1-yl, 4-trifluoromethoxy- phenyl, 3-cyano-phenyl, 2-trifluoromethoxy-phenyl, 4-chloro-2-fluoro-phenyl, 2,3- difluoro-phenyl, 2,4,5-trifluoro-phenyl, 2,3 ,4-trifluoro-phenyl, 3,4-dichloro-phenyl, 4- fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl, 5-fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl, 2-trifluoromethyl- phenyl, 3-methyl-phenyl, 2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl, 4-chloro-3-fluoro-phenyl, 3- ‏مد‎ ‎fluoro-4-methyl-phenyl, 4-fluoro-3-methyl-phenyl, 3-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl, 3- chloro-4-fluoro-phenyl, 2,6-dichloro-phenyl, 4-cyano-phenyl, and 2,5-dichloro-phenyl. ‏معينة كما هو موضح في‎ 3-phenyl-pyrazole ‏تشتمل بعض نماذج الاختراع الحالي على مشتقات‎ © الصيغة ‎(Im)‏ فيما سبق أو ملح منها مقبول صيدلانياً؛
حيث:- ف اللآآاهي ‎-CH;C(=0)-§ -CH,CH,- § -CH,-‏ أ ‎-CH,CH,CH,-‏ ؛ أو 7 لا تكون موجودة؛
‎٠‏ لا هي 101 أو ‎JO‏ غير موجودة؛ ‎oo‏ 27 غير موجودة أو ‎-CHy-‏ أو -(0120117- ؛
‎alkyl Cis ‏هي‎ R; .
‎H Rj ٠‏ أو ‎halogen‏ ؛
‎: ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ Ry ٠
‎pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, morpholin- 4-yl, piperazin-1-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, azetidin-1 -yl, thiomorpholin- ٠
‎4-yl and 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptyl
‏بكل منها استبدال اختياري بمجموعات استيدال يثم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎CH;‏ 3
‎C(=0)OEts C(=0)OH. t-butyl C(=0)0O‏ رادت ‎NHC(=0)O-‏ و0101 و
‎C(=0)NHCH,C(=0)0OH3 NHC(=0)CH,C(=0)OCHj s C(=O)NHCH,C(=0)OCHj3;‏ و م٠ ‎OC(=0)CH,CH,C(=0)OCH3 3 C(=0)OCH; 9 NHC(=0)CH,C(=0)OH‏ و
‎CH,C(=0)OHy OCH;s CH,C(=0)OCH,CH; s OC(=0)CH,CH,CH,CH,CHj;‏ و
‎- phenyly C(=0)CH3s CH,CH,C(=0)OCH; s OC(=0)CH,CH,C(=0)OCH3
‎.C(=0)OCH;,
— م ‎A‏ _ ‎Rg .‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من : ‎4-chloro-phenyl, 2,4-difluoro-phenyl, 4-fluoro-phenyl, 3-chloro-phenyl, 2,2-‏ ‎difluoro-benzo[ 1,3]1dioxol-5-yl, 4-hydroxy-phenyl, 4-chloro-2-hydroxy-phenyl, phenyl,‏ ‎3-fluoro-phenyl, 2-fluoro-phenyl, 2-chloro-phenyl, 4-bromo-phenyl, 4-methoxy-phenyl,‏ ‎4-trifluoromethyl-phenyl, 3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl, 2-fluoro-5-methyl-phenyl, 3- °‏ ‎methoxy-phenyl, 3-acetyl-phenyl, 4-methyl-phenyl and 3 -trifluoromethyl-phenyl.‏ تشتمل بعض نماذج الاختراع الحالي على مشتقات ‎3-phenyl-pyrazole‏ معينة كما هو موضح في الصيغة (1)؛ فيما سبق أو ملح منها مقبول صيدلانياً؛ حيث:- ‎-CHy- AW #٠‏ أ -يتتعيتت- أ ‎“C(CH3):C(=0)- 5 -CH;CH,CHy- 3 -CH,C(=0)-‏ ‎-CH(CH;)CHy- 3 -CH,CH(CHs)- 4‏ أ ‎-CHC(CH3)-§ -C(CH3),CHp-‏ ¢ أر ‎YW‏ ‏تكون موجودة؛ ‎Y .‏ هي ‎NH‏ أو 0 أو غير موجودة؛ ‎٠‏ 27غير موجودةأو هي ‎-CFr-4 -CH(OH)- J -CH,- J 1,1-cyclopropyl‏ أو - ‎Vo‏ -وابتتن) § ‎CH,CH,-‏ أر -يتتتمتاتيتاه- ‎-CH(CHy)- s|‏ أر ‎-C(=0)-‏ ‏. رج هي ‎alkyl Cy‏ ¢ ‎Rs 0‏ هي ‎halogen JH‏ ؛ ‎Ry .‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من : ‎YAR‏
— A "1 — pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, azetidin- 1-yl, thiomorpholin-4-yl, morpholin-2-yl, 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-y1, [1 ,/4]Joxazepan- 4-yl, 1,1-dioxo- 11%-thiomorpholin-4-yl, piperidin-2-yl, azepan-1-yl, pyrrolidin-3-yl, 3- oxo-piperazin-1-yl, 7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl, and imidazol-1-yl ° ‏بكل منها استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها من المجموعة المكونة من:‎
CHs, )-0(0-2 ‏,1ط‎ C(=0)OH, C(=0)OEt, 11110-0(0-27 1, OH, .
C(=0)NHCH,C(=0)OCHj3, NHC(=0)CH,C(=0)OCH3, C(=0)NHCH,C(=0)OH,
NHC(=0)CH,C(=0)OH, C(=0)OCH3;, OC(=0)CH,CH,C(=0)OCHj,
OC(=0)CH,CH,CH,CH,CH3, CH,C(=0)OCH,CH3, OCH3;, CH,C(=0)OH, ١
OC(=0)CH,CH,C(=0)OCH3, CH,CH,C(=0)OCH;, ‏,حتت رمح‎ and C(=0)OCH,- phenyl, C(=0)CH,CH,C(=0)OCHs3, C(=0)CH,CH,C(=0)OH, F, phenyl,
CH,C(=0)OCHj3, S(=0),CHj;, OCH,-phenyl, CH,-phenyl, C(=0)NH,, CHO, -NH,,
NHC(=0)CHs, C(=0)N(CHj3),, NHS(=0),CHj, -CF3, 3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl, and CH(CHas),; Yo : ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ Ry 0 methyl, iso-propyl, iso-butyl, n-propyl, n-butyl, 2-methyl-propenyl, 3-methyl- butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl.
تشتمل بعض نماذج الاختراع الحالي على مشتقات ‎3-phenyl-pyrazole‏ معينة كما هو موضح في الصيغة (:1)؛ ‎Las‏ سبق؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً؛ حيث:- ‎-CH,CHy- J -CH,- AW oe‏ أر ‎-CH,C(=0)-‏ أ ‎-CH,CH,CHy-‏ أو 7 لاتكون ‎gx ga o‏ £82 ‎Y ٠.‏ هي ‎NH‏ أو 0 أو غير موجودة؛ ‎٠‏ 7 غير موجودة أو ‎-CHp-‏ أو ‎-CH(OH)-‏ ‎Ri ٠.‏ هي مين ‎alkyl‏ ؛ ‎halogen JH Rs .‏ ؛ ‎Vo‏ . معز يتم اختيارها من المجموعة المكونة من : ‎pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl,‏ ‎morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, azetidin- 1-y1,‏ ‎thiomorpholin-4-yl and 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1 Jheptyl‏ كل متها به استبدال بمجموعات استبدال يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة من ‎yo‏ يتن و ‎t-butyl‏ -وروهح) ‎C(=0)OEts C(=0)OH;‏ و1110-0(0 ‎t-butyl‏ و08 و ‎C(=0)NHCH,C(=0)OH 5 NHC(=0)CH,C(=0)OCH; ; C(=0)NHCH,C(=0)OCH;‏ و ‎NHC(=0)CH,C(=0)OH‏ ر ‎OC(=0)CH,CH,C(=0)OCHj C(=0)OCHj3‏ و ‎CHC(=0O)OHs; OCH;s CH,C(=0)OCH,CHj OC(=0)CH,CH,CH,CH,CH;‏ و
ب0(00-)- :2-0-1011 ‎CH,CH,C(=0)OCH; 3s‏ ,0-0011 والإصعطم - ‎«C(=0)OCH,‏ و ‎Rg ٠.‏ يثم اختيارها من المجموعة المكونة من : ‎methyl, iso-propyl, iso-butyl, n-propyl, n-butyl, and 2-methyl-propenyl.‏ تشتمل بعض © نماذج الاختراع الحالي على مشتقات ‎3-phenyl-pyrazole‏ معينة ‎LS‏ هو موضح في الصيغة ‎(Im)‏ فيما سبق؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً؛ حيث:- ‎-CHCHy AW ٠‏ أو ‎INH AY‏ غير موجودة و ‎AR‏ و11 و يع[ هي : ‎4-acetyl-piperazin-1-yl, morpholin-4-yl, piperidin-4-yl or pyrrolidin-1-yl‏ ‎Rg ٠‏ هي ‎phenyl‏ أو بين ‎JS «cycloalkyl‏ منها استبدال اختياري ‎de sana‏ استبدال واحدة أو مجموعتين أو ثلاثة يتم اختيارها كل على حدة من المجموعة المكونة من ‎-F 5 CH; 5 -OCH3 5 -C(=0)CH;‏ ©- ر:3- 3 ‎-CF3‏ و ‎hydroxyl‏ - تشتمل بعض نماذج الاختراع الحالي على مشتقات ‎3-phenyl-pyrazole‏ معينة كما هو موضح في الصيغة ‎(IK)‏ فيما سبق؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً؛ ‎No‏ حيث:- ‎-CH,C(=0)- § -CH,CH,- § -CH,- AW‏ أ ‎-CH,CH,CHy-‏ أ ‎-C(CH;),C(=0)-‏ ‏أ ‎-CH,CH(CH;)-‏ أ ‎-CH(CH;)CH,-‏ أ ‎-CH,C(CHs)- sl -C(CH3),CH,-‏ ¢ أر ‎YW‏ ‏تكون موجودة؛
‎C(=0) AX ٠‏ أو غير موجودة؛ ‎Y ٠.‏ هي ‎NH‏ أو 0 أو غير موجودة؛ ‎oe‏ 27غير موجودة أو هي ‎1,1-cyclopropyl‏ أو ‎-CF,-4 -CH(OH)- 5 -CHy-‏ أو- 011:01 -و(7ن))ن أو ‎-CH,CH,CH,-‏ أو ‎-CH(CH3)-‏ أو ‎-C(=0)-‏ ؛ هه ‎R; ٠.‏ هي ‎alkyl Ci‏ ؛ ‎Rs .‏ هي ‎H‏ أو ‎halogen‏ ¢ . ا يتم اختيارها من المجموعة المكونة من : ‎pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl,‏ ‎morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, azetidin-1-yI,‏ ‎thiomorpholin-4-yl, morpholin-2-yl, 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1 Thept-2-yl, [1,4]oxazepan- Ve‏ ‎4-yl, 1,1-dioxo- 1\%-thiomorpholin-4-yl, piperidin-2-yl, azepan-1-yl, pyrrolidin-3-yl, 3-‏ ‎oxo-piperazin-1-yl, 7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl, and imidazol-1 -yl‏ ‎JS‏ منها استبدال اختياري يتم اختياره كل على حدة من المجموعة المكونة من: ‎C(=0)OH, C(=0)OEt, NHC(=0)O-t-butyl, OH,‏ ,الجن +-0(0-)0 ‎CHj,‏ ‎C(=0)NHCH,C(=0)OCH3;, NHC(=0)CH,C(=0)OCHs, C(=0)NHCH,C(=0)OH, Vo‏ ‎NHC(=0)CH,C(=0)OH, C(=0)OCH;, OC(=0)CH,CH,C(=0)OCHs,‏ ‎OC(=0)CH,CH,CH,CH,CH;, CH,C(=0)OCH,CH;, OCH;, CH,C(=0)OH,‏ ‎OC(=0)CH,CH,C(=0)OCHs, CH,CH,C(=0)OCH3, C(=0)CHs, and C(=0)OCHj,-‏ phenyl, C(=0)CH,CH,C(=0)OCHj, C(=0)CH,CH,C(=0)OH, F, phenyl,
CH,C(=0)OCHj3, S(=0),CHj;, OCH,-phenyl, CH;-phenyl, C(=O)NH,, CHO, -NH,,
NHC(=0)CHjs, C(=0)N(CH3),, NHS(=0),CHj, -CF3, 3-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl, and CH(CH;),; : ‏يتم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ Rg . 0° pyridin-3-yl, 6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl, 3-hydroxy-pyridin-2-yl, 6-methyl- pyridin-3-yl, 6-hydroxy-pyridin-3-yl, 1H-benzoimidazol-2-yl, benzooxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl, thiophen-2-yl, furan-2-yl, 5-chloro-thiophen-2-yl, benzothiophen-2-yl, thiazol-2-yl, 5-methyl-isoxazol-3-yl, and pyridin-4-yl. ‏معينة كما هو موضح في‎ 3-phenyl-pyrazole ‏تشتمل بعض نماذج الاختراع الحالي على مشتقات‎ ٠ ‏الصيغة (10)؛ فيما سبق أو ملح منها مقبول صيدلانيا؛‎ ‏حيث:-‎ ‏؛ أو 17 لا تكون‎ -CHCH,CHy- ‏أو‎ -CH,C(=0)- ‏أ‎ -CH,CHy- ‏أ‎ CH, ‏هي‎ Wo ‏موجودة؛‎ ‏أو غير موجودة؛‎ C(=0) AX oo ‏أو 0 أو غير موجودة؛‎ NH ‏هي‎ Y . ¢-CHOH)- ‏أو‎ -CHy ‏غير موجودة أو‎ 7 ٠ ¢ alkyl Cis ‏هي‎ R; .
‎HR; 0‏ أو ‎halogen‏ ؛ ‎٠‏ مع هي : ‎pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl,‏ ‎morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl or pyridin-4-yl,‏ ° بكل منها استبدال اختياري بمجموعات يدم اختيارها من المجموعة المكونة من: ‎C(=0)O-t-butyl, C(=0)OH, C(=0)OEt, NHC(=0)O-#-butyl, OH, ٠‏ ,مقن ‎C(=0)NHCH,C(=0)OCH;, NHC(=0)CH,C(=0)OCHj, C(=O)NHCH,C(=0)OH,‏ ‎NHC(=0)CH,C(=0)OH, C(=0)OCHs, OC(=0)CH,CH,C(=0)OCHs,‏ ‎OC(=0)CH,CH,CH,CH,CHj;, CH,C(=0)OCH,CH;, OCH, CH,C(=0)OH,‏ ‎OC(=0)CH,CH,C(=0)OCH;, CH,CH,C(=0)OCHj, C(=0)CH3, and C(=0)OCH,- IK‏ ‎phenyl‏ ‎Rg‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من : ‎pyridin-3-yl, 6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl, 3-hydroxy-pyridin-2-yl, 6-methyl- ٠‏ ‎pyridin-3-yl, 6-hydroxy-pyridin-3-yl, 1H-benzoimidazol-2-yl, benzooxazol-2-yl and‏ ‎benzothiazol-2-yl. yo‏ تشتمل بعض نماذج الاختراع الحالي على مشتقات ‎3-phenyl-pyrazole‏ معينة كما هو موضح في الصيغة (م1):- ‎YAR‏
1 4 0 8
Rs ~ N ~
N N
H \ J
Rs (Io) ‏أو ملح منها مقبول صيدلانياً؛‎ ‏حيث:‎ ‏؛‎ -CH,C(=0)- ‏أ‎ -CH,CH,- 4 -CHy- AW ٠ ¢ alkyl Cy ‏هي‎ Ri ٠. 0 ¢ halogen ‏أو‎ H ‏هي‎ Ry ٠. : ‏ب هي‎ ® pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, pyridin-3 -yl, pyridin-2-yl or pyridin-4-yl t- 4 CH; ‏اختيارهاً من المجموعة المكونة من؛‎ aL ‏بكل منها استبدال اختياري بمجموعات‎ yo. ‏و‎ OH, t-butyl NHC(=0)05 C(=0)Octs C(=0)OH.s butyl C(=0)0 ‏و‎ C(=0)NHCH,C(=0)OH ys NHC(=0)CH,C(=0)OCH; ‏و‎ C(=0)NHCH,C(=0)OCHj3 ‏و‎ OC(=0)CH,CH,C(=0)OCHj s C(=0)OCH3 sy NHC(=0)CH,C(=0)OH ‏و‎ CH,C(=O)OHs OCH;s CH,C(=0)OCH,CH; s OC(=0)CH,CH,CH,CH,CHj,
داسو - ‎C(=0)CHs;, 5 CH,CH,C(=O)OCH; i OC(=0)CH,CH,C(=0)OCHj;‏ و ‎phenyl‏ - ‎C(=0)OCH,‏ ؛ و ‎Rg oe‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من : 1H-benzoimidazol-2-yl, benzooxazol-2-yl and benzothiazol-2-yl. م٠‏ تحتوي بعض نماذج الاختراع الحالي على كل توليفة من مركب أو أكثر يتم اختيارما من ‎AD de pend)‏ حيث أن الرقم الذي يسبق كل مركب يشير إلى رقم المركب الذي سوف ‏يستخدم في موضع في هذا الكشف. ‎1-3 -(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1 -yl-ethoxy)-phenyl]- 3-(4-chloro-phenyl)-urea; #2: 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea; #3: 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H- Ve pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea: #4: 1-(4-
Chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]- ‎urea; #5: 1-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea; #6: 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4- (2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea; #7: [3-(4-Bromo-2- Vo methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl])-carbamic acid isopropyl ester; #8: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)-phenyl]-urea; #9: 1-1 3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4-methyl- piperazin-1-yl)-ethoxy]-phenyl } -3-(4-chloro-phenyl)-urea; #10: 1-[3-(4-Bromo-2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-4-ylmethoxy)-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea: Ya
#11: 1[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3- (2,4-difluoro-phenyl)-urea; #12: [3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- piperidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-carbamic acid isopropyl ester; #13: 1-[3-(4-Chloro-2- methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-3 -(2,4-difluoro-phenyl)- urea; #14: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)- ° phenyl] -3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea; #15: 1-3 _(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- 4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy] -phenyl}-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea; #16: 1-[3- (4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl] -3-(2,4- difluoro-phenyl)-urea; #17: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea; #18: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H- ٠١ pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea; #19: 1-[3- (4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-chloro- phenyl)-urea; #20: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)- phenyl]-acetamide; #21: 1 -[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1- yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-fluoro-phenyl)-urea; #22: 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol- \o 3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl}-3-(3-chloro-phenyl)-urea; #23: [3-(4-Bromo- 2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-carbamic acid isobutyl ester; #24: 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)- phenyl]-3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-urea; #25: 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-hydroxy-phenyl)-urea; #26: 1- ١ [3 -(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-
YAR
- qo — chloro-2-hydroxy-phenyl)-urea; #27: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-urca; #28: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)- 3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(pyridin-2-ylmethoxy)-phenyl}-urea; #29: 1-(2,4-
Difluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(pyridin-3-ylmethoxy)-phenyl]- urea; #30: [3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(pyridin-3-ylmethoxy)-phenyl]-carbamic ° acid isopropyl ester; #31: (R)-3-[4-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; #32: N-[3-(2-
Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-acetamide; #33: [3-(2-
Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-carbamic acid isopropyl ester; #34: [3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-carbamic ٠ acid isobutyl ester; #35: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)- phenyl]-2-phenyl-acetamide; #36: 4-[4-Acetylamino-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenoxymethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; #37: (R)-3-[4-
Isopropoxycarbonylamino-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyrrolidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester; #38: (S)-3-[4-[3-(4-Fluoro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl- \o 2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; #39: (S)-3-[4- [3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyrrolidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester; #40: (S)-2-[4-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)-ureido]-2-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxymethyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; #41: (S)-2-[4-[3-(4-Fluoro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- Y. phenoxymethyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; #42: (R)-2-[4-[3-(4-
YAR
-97 - ض ‎Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxymethyl}-pyrrolidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester; #43: 2-(4-Chloro-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-‏ ‎yD)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-acetamide; #44: 1-Benzyl-3-[3-(2-methyl-2H-‏ ‎pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #45: 1-(4-Chloro-benzyl)-3-[3-‏ ‎(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #46: 1-(4-Fluoro- ٠‏ ‎phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #47:‏ ‎1-(3-Fluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-‏ ‎phenyl]-urea; #48: 4-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-‏ ‎phenoxymethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; #49: 4-[4-[3-(4-Fluoro-‏ ‎phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxymethyl]-piperidine-1-carboxylic "1‏ ‎acid tert-butyl ester; #50: 4-[4-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-‏ ‎pyrazol-3-yl)-phenoxymethyl]-piperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester; #51: 1-(2,4-‏ ‎Difluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(pyridin-4-ylmethoxy)-phenyl]-‏ ‎urea; #52: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-4-‏ ‎ylmethoxy)-phenyl]-urea; #53: 1-(4-Fluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- Vo‏ ‎(piperidin-4-ylmethoxy)-phenyl}-urea; #54: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-‏ ‎pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-4-ylmethoxy)-phenyl]-urea; #55: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-‏ ‎[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((S)-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-urea; #56: 1-(4-‏ ‎Fluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((S)-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-‏ ‎urea; #57: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((S)-pyrrolidin-3- Yo.‏ ‎yloxy)-phenyl]-urea; #58: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-‏
- ay - ((S)-1-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-phenyl]-urea; #59: 1-(4-Fluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-((S)-1-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-phenyl]-urea; #60: 1-(4-Chloro- phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((R)-1-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-phenyl}- urea; #61: (2R,4R)-4-[4-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3- yl)-phenoxy]-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester; #62: (2R,4R)-4-[4-[3- ° (4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyrrolidine-1,2- dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester; #63: (2R,4R)-4-[4-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)-ureido]- 2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyrrolidine-2-carboxylic acid; #64: (2R,4R)-4- [4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyrrolidine-2- carboxylic acid; #65: 1-(2-Fluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-(2- Vo piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #66: 1-(3-Chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #67: 1-(2-Chloro-phenyl)-3-[3- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #68: 1-[3-(2-
Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-phenyl-urea; #69: 1-(4-
Bromo-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]- Vo urea; #70: 1-(3,5-Difluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl- ethoxy)-phenyl]-urea; #71: 1-(4-Methoxy-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #72: 1-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-urea; #73: 1-(3,5-Bis- trifluoromethyl-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)- ٠ phenyl]-urea; #74: 1-(2-Fluoro-5-methyl-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-
YAY piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #75: 1-(3-Methoxy-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #76: 1-(3-Acetyl-phenyl)-3-[3- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #77: (2S,4S)-4- [4-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyrrolidine- 1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester; #78: (2S,4S)-4-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]- © 2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy}-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester; #79: (25,4S)-4-[4-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenoxy]-pyrrolidine-2-carboxylic acid; #80: 1-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-p-tolyl-urea; #81: 1-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-urea; #82: (2S,4S)-4-[4- yo [3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyrrolidine-2- carboxylic acid; #83: 1-[4-(2-Azetidin-1-yl-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenyl]-3-(4-fluoro-phenyl)-urea; #84: 1-[4-(2-Azetidin-1-yl-ethoxy)-3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea; #85: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-(1- methyl-piperidin-4-yloxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #86: 1-[4-(2- \o
Azetidin- 1-yl-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)- urea; #87: 1-[4-(2-Azetidin-1-yl-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(2,2- difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-urea; #88: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-[2-(4-methyl- piperazin-1-yl)-2-oxo-ethoxy}-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #89: 4-[4-[2- (4-Chloro-phenyl)-acetylamino]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxymethyl]- Y. piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; #90: 4-[4-Isobutoxycarbonylamino-2-(2-
- qq —
methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxymethyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; #91: 4-[4-Isopropoxycarbonylamino-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxymethyl]- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; #92: [3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- (piperidin-4-ylmethoxy)-phenyl]-carbamic acid isopropyl ester; #93: 2-(4-Chloro- phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-4-ylmethoxy)-phenyl]-acetamide; ° #94: [3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-4-ylmethoxy)-phenyl]-carbamic acid isobutyl ester; #95: 2-(4-Chloro-phenyl)-2-hydroxy-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-acetamide; #96: 3-Methyl-N-[3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-butyramide; #97: 1-(4-Chloro- phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #98: ٠ 1-{2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl }- piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester; #99: (1-{2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -piperidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester; #100: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-[2-((S)-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #101: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl- Vo 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #102: 1-(4-Fluoro-phenyl)- 3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #103: 1-{2- [4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } - piperidine-4-carboxylic acid; #104: 1-[4-[2-(4- Amino-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea; #105: N-[3-(4-Chloro-2- Y. methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-acetamide; #106: 3-
: ‏ا‎ ‎Methyl-but-2-enoic acid [3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl- ethoxy)-phenyl]-amide; #107: [(1-{2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -piperidine-4-carbonyl)-amino]-acetic acid methyl ester; #108: N-(1-{2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]- ethyl}-piperidin-4-yl)-malonamic acid methyl ester; #109: [(1-{2-[4-[3-(4-Chloro- ° phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -piperidine-4-carbonyl)- amino]-acetic acid; #110: N-(1-{2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido}-2-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl }-piperidin-4-yl)-malonamic acid; #111: (S)-1-{2-[4-[3-(4-
Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -piperidine-3- carboxylic acid methyl ester; #112: 1-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4- Ve yl-ethoxy)-phenyl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-urea; #113: [3-(2-Methyl-2H-pyrazol- 3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-carbamic acid isopropyl ester; #114: (S)-1- {2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } - piperidine-3-carboxylic acid; #115: 1-(3-Chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3- yD-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #116: 1-(3-Fluoro-phenyl)-3-{3-(2- Vo methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #117: 2-(4-Chloro- phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]- acetamide; #118: [((S)-1-{2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol- 3-yl)-phenoxy]-ethyl } -piperidine-3-carbonyl)-amino]-acetic acid methyl ester; #119: [((S)-1-{2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]- Y. ethyl }-piperidine-3-carbonyl)-amino]-acetic acid; #120: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-[2-(4-
YAR
- ١١١ - hydroxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #121: 1- (2-{2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[(pyridine-3-carbonyl)-amino]-phenoxy} -ethyl)- piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester; #122: 1-{2-[4-(3-Methyl-butyrylamino)-2-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester; #123: 1-{2-[4-Butyrylamino-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -piperidine- ° 4-carboxylic acid ethyl ester; #124: 1-{2-[2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- pentanoylamino-phenoxy]-ethyl } -piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester; #125: 1-{2- [4-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } - pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester; #126: 1-{2-[4-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)- ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -piperidine-2-carboxylic acid Ve ethyl ester; #127: 4-[4-[3-(2,2-Difluoro-benzo(1,3]dioxol-5-yl)-ureido]-2-(2-methyl-2H- pyrazol-3 -yl)-phenoxymethyl}-piperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester; #128: 1-(4-
Chloro-phenyl)-3-[4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3- yl)-phenyl]-urea; #129: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)- ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #130: 1-(4-Fluoro-phenyl)-3-[4-[2- Vo (4-methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #131: 1- (4-Chloro-benzyl)-3-[4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3- yb)-phenyl]-urea; #132: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- thiomorpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #133: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-thiomorpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #134: 1-(2-{2-(2- 7.
Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[(6-trifluoromethyl-pyridine-3-carbonyl)-amino]-phenoxy} -
- ١.7 -
ethyl)-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester; #135: Succinic acid 1-{2-[4-[3-(4- chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -piperidin-4-yl ester methyl ester; #136: Hexanoic acid 1-{2-[4-[3-(4-chloro-phenyl)-ureido]-2-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl }-piperidin-4-yl ester; #137: 1-(2,4-Difluoro- phenyl)-3-[3-(4-fluoro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]- ° urea; #138: (1-{2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenoxy]-ethyl }-piperidin-4-yl)-acetic acid ethyl ester; #139: 1-(2,2-Difluoro- benzo[1,3]dioxol-5-y1)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-4-ylmethoxy)- ‏ض‎ ّ phenyl]-urea; #140: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-
ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #141: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-[2- . ٠ (4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #142: (1-{2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } - piperidin-4-yl)-acetic acid; #143: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-[2-(3-hydroxy-azetidin-1- yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #144: N-[3-(4-Bromo-2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-methyl-butyramide; \o #145: 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyridin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4- chloro-phenyl)-urea; #146: 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-4- yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea; #147: [3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol- 3-y1)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-carbamic acid isobutyl ester; #148: Succinic acid (S)-1-{2-[4-[3-(4-chloro-phenyl)-ureido] -2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]- Y. ethyl }-piperidin-3-yl ester methyl ester; #149: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[4-[2-(3-
ا ‎hydroxy-azetidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl}-urea; #150: N-[3-‏ ‎(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-methyl-‏ ‎butyramide; #151: 3-(1-{2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-‏ ‎yl)-phenoxy]-ethyl }-piperidin-4-yl)-propionic acid methyl ester; #152: 1-(2,4-Difluoro-‏ ‎phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-urea; °‏ ‎1-(4-Chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-morpholin-4-yl-‏ :#153 ‎propoxy)-phenyl]-urea; #154: [3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-morpholin-4-yl-‏ ‎propoxy)-phenyl]-carbamic acid isopropyl ester; #155: [3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-‏ ‎4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-carbamic acid isobutyl ester; #156: 1-(4-Chloro-‏ ‎phenyl)-3-[4-[2-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- ٠١‏ ‎phenyl]-urea; #157: (1-{2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-‏ ‎yl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin-3-yl)-acetic acid ethyl ester; #158: 4-{2-[4-[3-(4-Chloro-‏ ‎phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -piperazine- 1-carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester; #159: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-[2-((S)-3-methoxy-piperidin-1-yl)-‏ م٠ ‎ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #160: 2-(4-Fluoro-phenyl)-N-[3-(2-‏ ‎methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-acetamide; #161: 2-(4-‏ ‎Methoxy-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-‏ ‎phenyl]-acetamide; #162: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-‏ ‎ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #163: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-‏ ‎[4-[2-(3-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; Y.‏ ‎1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-[2-((R)-3-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-‏ :#164 ‎YAR‏
- ١١.0 2H-pyrazol-3-yl)-phenylj-urea; #165: 2-(2,4-Difluoro-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-acetamide; #166: N-[4-[2-((2S,6R)- 2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamide; #167: 1-[4-[2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]- 3-(4-chloro-phenyl)-urea; #168: Pentanoic acid [3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- ‏ه‎ ‎4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amide; #169: 3-Hydroxy-pyridine-2-carboxylic acid [3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]- amide; #170: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- phenyl]-6-trifluoromethyl-nicotinamide; #171: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3- y1)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-6-methyl-nicotinamide; #172: 5-{2-[4-[3-(4- ٠١
Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl }-2,5-diaza- bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid tert-butyl ester; #173: 2-[4-[3-(4-Chloro- phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxymethyl]-morpholine-4-carboxylic acid benzyl ester; #174: 1-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(morpholin-2-ylmethoxy)- phenyl]-3-phenyl-urea; #175: (1-{2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H- Yo pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl }-piperidin-3-yl)-acetic acid; #176: 4-(4-{2-[4-[3-(4-
Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -piperazin-1-yl)- 4-oxo-butyric acid methyl ester; #177: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-[2-(2,5-diaza- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #178: N- [3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-6- Y. hydroxy-nicotinamide; #179: Pentanoic acid {3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-
- Veo — [2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-amide; #180: Pentanoic acid {3-(4- chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl } - amide; #181: N-{3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4-hydroxy-piperidin-1- yD-ethoxy]-phenyl}-6-methyl-nicotinamide; #182: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[4-[2- ((2R,6S)-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-3 ~(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl] - ° urea; #183: 1-[4-[2-((2R,65)-2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(4-fluoro-phenyl)-urea; #184: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-[2- ((2R,65)-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]- urea; #185: 1-{2-[2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-pentanoylamino-phenoxy]-ethyl }- piperidine-4-carboxylic acid; #186: 4-Chloro-N-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3- Ve yD-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #187: 4-(5-{2-[4-[3-(4-Chloro- phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl }-2,5-diaza- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-4-oxo-butyric acid methyl ester; #188: 1-(4-Chloro-phenyl)-3- [3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #189: 1-[4-[2- ((2R,65)-2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]- Vo
3-(3-fluoro-phenyl)-urea; #190: 2-(4-Chloro-phenyl)-N-[4-[2-((2R,6S)-2,6-dimethyl- morpholin-4-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamide; #191: 4-(4- {2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido}-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl }- piperazin-1-yl)-4-oxo-butyric acid; #192: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[4-(1-methyl- piperidin-4-yloxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #193: [4-[2-((2S,6R)- Y. 2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl}-carbamic
- ١.1 acid isopropyl ester; #194: [(1-{2-[2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-pentanoylamino- phenoxy]-ethyl }-piperidine-4-carbonyl)-amino]-acetic acid methyl ester; #195: [(1-{2- [2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-pentanoylamino-phenoxy]-ethyl } -piperidine-4- carbonyl)-amino]-acetic acid; #196: (1H-Benzoimidazol-2-yl)-[3-(4-bromo-2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl}-amine; #197: 1-{2-[4- 0 (Benzooxazol-2-ylamino)-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -piperidine-4- carboxylic acid; #198: Benzothiazol-2-yl-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-amine; #199: Benzooxazol-2-yl-[3-(4-bromo-2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-amine; #200: [(1-{2-[4- (Benzooxazol-2-ylamino)-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -piperidine-4- ٠١ carbonyl)-amino]-acetic acid methyl ester; #201: 1-{2-[4-(Benzooxazol-2-ylamino)-2- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl }-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester; #202: [(1-{2-[4-(Benzooxazol-2-ylamino)-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]- ethyl }-piperidine-4-carbonyl)-amino]-acetic acid; #203: Pentanoic acid [4-[2-(4- hydroxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-amide; #204: 3- Vo (4-{2-[2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-pentanoylamino-phenoxy]-ethyl } -piperazin-1- yl)-propionic acid ethyl ester; #205: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)-phenyl]-urea; #206: (4-{2-[2-(2-Methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-pentanoylamino-phenoxy] oy }-piperazin-1-yl)-acetic acid; #207: 3- (4-{2-[2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-pentanoylamino-phenoxy]-ethyl }-piperazin-1- ٠٠ yl)-propionic acid; #208: N-[4-[2-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-
YAR
RV pyrazol-3-yl)-phenyl]-6-trifluoromethyl-nicotinamide; #209: (4-{2-[4-[3-(4-Chloro- phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -piperazin-1-yl)-acetic acid methyl ester; #210: 4-(5-{2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl}-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-4-ox0-butyric acid; #211: 3-(1-{2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]- ° ethyl }-piperidin-4-yl)-propionic acid; #212: (4-{2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl }-piperazin-1-yl)-acetic acid; #213:
Pentanoic acid [4-[2-(3-methanesulfonyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-phenyl]-amide; #214: [3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-thiomorpholin- 4-yl-ethoxy)-phenyl]-carbamic acid isopropyl ester; #215: [3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3- Ve yl)-4-(2-[1,4]oxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]-carbamic acid isopropyl ester; #216: 1-(4-
Chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[1,4]oxazepan-4-yl-ethoxy)- phenyl]-urea; #217: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- [1,4]oxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #218: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-(2-imidazol- 1-yl-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #219: 1-(2,4-Difluoro- Vo phenyl)-3-[4-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #220: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[4-[2-(1,1-dioxo-1 AS-thiomorpholin-4-yl)-ethoxy]-3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #221: 3-Methyl-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3- yb)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-butyramide; #222: N-[4-[2-(3-Methoxy- azetidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamide; #223: 4- Y.
Methyl-pentanoic acid {3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4-hydroxy-
- ١١م‎ ٍ piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-amide; #224: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-[2-(3-methoxy- azetidin- 1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #225: N-{3-(4-
Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-[2-(4,4-difluoro-piperidin- 1-yl)-ethoxy]-phenyl } -3- trifluoromethyl-benzamide; #226: N-{3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4- phenyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-3-trifluoromethyl-benzamide; #227: 1-(2,4- °
Difluoro-phenyl)-3-[4-[2-(3-methoxy-azetidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3- yl)-phenyl]-urea; #228: 2-(4-Chloro-phenyl)-N-[4-[2-(3-methoxy-azetidin-1-yl)- ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamide; #229: 1-[3-(4-Chloro-2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(3-fluoro-phenyl)-urea; #230: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]- ٠١ 3-(2-fluoro-phenyl)-urea; #231: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl}-3-(3-chloro-phenyl)-urea; #232: 1-[3-(4-Chloro-2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-phenyl-urea, #233: 1- [3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(3,5- difluoro-phenyl)-urea; #234: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- Vo morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea; #235: 1-[3-(4-Chloro-2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-chloro-2- trifluoromethyl-phenyl)-urea; #236: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-p-tolyl-urea; #237: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-methoxy-phenyl)-urea; #238: ٠ (1-{2-[2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-pentanoylamino-phenoxy]-ethyl } -piperidin-4-
- ١.8 —
yl)-acetic acid methyl ester; #239: N-{3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4- methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-3-trifluoromethyl-benzamide; #240: (1-{2-[2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-pentanoylamino-phenoxy]-ethyl } -piperidin-4- yl)-acetic acid; #241: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl- ethoxy)-phenyl]-acetamide; #242: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- ° piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-acetamide; #243: [4-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)- ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-carbamic acid isopropyl ester; #244: [4- [2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-carbamic acid butyl ester; #245: 1-(3-Fluoro-phenyl)-3-[4-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #246: 1-(2-Fluoro-phenyl)-3-[4-(1-methyl- ٠١ piperidin-4-yloxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #247: 1-(4-Methoxy- phenyl)-3-[4-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #248: 1-(3-Chloro-phenyl)-3-[4-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3- yl)-phenyl]-urea; #249: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[1,4]oxazepan-4-yl- ethoxy)-phenyl}-acetamide; #250: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-[2-(1,1-dioxo-1 AS- yo thiomorpholin-4-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #251: 1-[4-{2- (1,1-Dioxo-1A%-thiomorpholin-4-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(4- fluoro-phenyl)-urea; #252: 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- thiomorpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea; #253: 1-[3-(4-Bromo-2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-thiomorpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(2,4-difluoro- Y. phenyl)-urea; #254: 1-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(1,1-dioxo-1 AS-
- ١١. — thiomorpholin-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-3 -(4-chloro-phenyl)-urea; #255: 1-{3-(4-Bromo- 2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(1,1-dioxo-1 AS-thiomorpholin-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-3- (2,4-difluoro-phenyl)-urea; #256: 1 _[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-(2- [1,4]Joxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea; #257: 1-[3-(4-Bromo-2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-{1,4] oxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(2,4-difluoro- ° phenyl)-urea; #258: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)-phenyl]-3-(3,4-difluoro-phenyl)-urea; #259: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H- pyrazol-3 -yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(3 -trifluoromethyl-phenyl)-urea; #260: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]- 3-(3-methoxy-phenyl)-urea; #261: 1-(3-Acetyl-phenyl)-3-[3-(4-chloro-2-methyl-2H- ٠١ pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #262: 1-[3-(4-Chloro-2- methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(2,5 -difluoro-phenyl)- urea; #263: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- phenyl]-3-(2,6-difluoro-phenyl)-urea; #264: 1-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3-[3-(4- chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #265: 1- Vo [3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3- naphthalen-1-yl-urea; #266: N-{ 3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3- methoxy-azetidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-acetamide; #267: 1- {3-(4-Bromo-2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-methoxy-azetidin-1 -yl)-ethoxy]-phenyl}-3-(4-chloro-phenyl)-urea; #268: 1-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-methoxy-azetidin-1 -71(- Y. ethoxy]-phenyl }-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea; #269: N-{ 3-(4-Bromo-2-methyl-2H-
- ١١١ - pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-methoxy-azetidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-2-(4-chloro-phenyl)- acetamide; #270: 1-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-methoxy-azetidin- 1-yl)-ethoxy]-phenyl }-3-(4-fluoro-phenyl)-urea; #271: Cyclopropanecarboxylic acid [3- (4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amide; #272: Thiophene-2-carboxylic acid [3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- ° morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amide; ; ; #273: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-4-fluoro-benzamide; #274: N-[3-(4-
Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2-(4-chloro- phenyl)-acetamide; #275: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1- yl-ethoxy)-phenyl]-3-methyl-butyramide; #276: N-[4-[2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)- ٠١ ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-methyl-butyramide; #277: N- {3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4-hydroxy-piperidin- 1-yl)-ethoxy]- phenyl}-3-methyl-butyramide; #278: N-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2- (3-hydroxy-azetidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-acetamide; #279: 1-{3-(4-Bromo-2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl } -3-(4-chloro-phenyl)- \o urea; #280: 4-Fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- phenyl]-benzamide; #281: 2,4-Difluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #282: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide; #283: N-[3-(2-
Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-4-trifluoromethoxy- Y. benzamide; #284: 1-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-hydroxy-azetidin-
YAY
- ١١٠١ - 1-yl)-ethoxyl]-phenyl }-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea; #285: 1-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl } -3-(4-fluoro-phenyl)-urea; #286: 1-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)- ~ ethoxyl-phenyl }-3-(2-fluoro-phenyl)-urea; #287: Furan-2-carboxylic acid [3-(4-chloro- 2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amide; #288: N-[3-(4- °
Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2-fluoro- benzamide; #289: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)-phenyl]-3-fluoro-benzamide; #290: 1-[4-(1-Methyl-piperidin-4-yloxy)-3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-p-tolyl-urea; #291: 1-(3-Cyano-phenyl)-3-[4-(1- methyl-piperidin-4-yloxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #292: 1-(2- yo
Fluoro-5-methyl-phenyl)-3-[4-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3- yl)-phenyl]-urea; #293: N-[4-[2-((2R,6S)-2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamide; #294: Cyclopropanecarboxylic acid [3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-amide; #295: Thiophene- 2-carboxylic acid [3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]- Vo amide; #296: Furan-2-carboxylic acid [3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1- yl-ethoxy)-phenyl]-amide; #297: 4-Fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- piperidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #298: 1-{3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol- 3-yl)-4-[2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-ethoxy}-phenyl }-3-(4-chloro-phenyl)-urea; #299: 1-{3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-ethoxy]- Y. phenyl }-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea; #300: [1-(2-{2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[(6-
- ١١“ - trifluoromethyl-pyridine-3-carbonyl)-amino]-phenoxy} -ethyl)-piperidin-4-yl}-acetic acid methyl ester; #301: [1-(2-{ 2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[(6-trifluoromethyl- pyridine-3-carbonyl)-amino]-phenoxy} -ethyl)-piperidin-4-yl]-acetic acid; #302: 3-
Fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]- benzamide; #303: 2-Fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin- 1-yl- ° ethoxy)-phenyl]-benzamide; #304: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol- 3-y1)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-urea; #305: [3-(4-Chloro-2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-(4-chloro-phenyl)-amine; #306: N- [3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2- cyclopropyl-acetamide; #307: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- ٠١ morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2-cyclopentyl-acetamide; #308:
Cyclopropanecarboxylic acid [3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4- yl-ethoxy)-phenyl]-amide; #309: Cyclobutanecarboxylic acid [3-(4-bromo-2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amide; #310:
Cyclopentanecarboxylic acid [3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4- Vo yl-ethoxy)-phenyl]-amide; #311: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- 4-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-phenyl]-urea; #312: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-{3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-phenyl]-urea; #313: 2-(4-
Chloro-phenyl)-2,2-difluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)-phenyl]-acetamide; #314: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- Y. piperidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-fluoro-phenyl)-urea; #315: 1-[3-(4-Chloro-2-
- ١١٠ - methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-methoxy-phenyl)- urea; #316: 1-(4-Bromo-phenyl)-3-[4-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #317: 1-[4-(1-Methyl-piperidin-4-yloxy)-3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(2-trifluoromethoxy-phenyl)-urea; #318: 1-[4-(1 -Methyl- piperidin-4-yloxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- (4-trifluoromethyl-phenyl)- ° urea; #319: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-[2-((2S,6R)-2,6-dimethyl-piperidin-1 -yl)-ethoxy]- 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #320: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[4-[2- ((2S,6R)-2,6-dimethyl-piperidin- 1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]- urea; #321: 1-[4-[2-((2S,6R)-2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(4-fluoro-phenyl)-urea; #322: 4-(2-{ 2-(4-Bromo-2-methyl-2H- ١ pyrazol-3-yl)-4-[3-(4-chloro-phenyl)-ureido]-phenoxy} -ethyl)-piperidine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester; #323: 4-{2-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[3-(4-chloro- ‏ض‎ ‎phenyl)-ureido]-phenoxymethyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; #324: 1- [4-[2-((2R,6S)-2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenyl]-3-(4-methoxy-phenyl)-urea; #325: 2-(4-Chloro-phenyl)-N-[4-[2-((2S,6R)-2,6- yo dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamide; ‏ض‎ ‎#326: N-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-methoxy-azetidin-1-yl)- ethoxy]-phenyl }-3-methyl-butyramide; #327: Thiophene-2-carboxylic acid [3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[1,4]oxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amide; #328: 2-(4-
Chloro-phenyl)-2,2-difluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[1,4]oxazepan-4-yl- | Y. ethoxy)-phenyl}-acetamide; #329: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-{3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-
- ١١ج‎ — y1)-4-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-phenyl [ -urea; #330: 3-Methyl-N-{3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-phenyl } -butyramide; #331: (R)-2-{2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenoxy]-ethyl }-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; #332: 4-{2-(2-Methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-[(thiophene-2-carbonyl)-amino]-phenoxymethyl } -piperidine-1- 0 carboxylic acid tert-butyl ester; #333: 5-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid [3-(4- chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amide; #334: 1- [4-(1-Acetyl-piperidin-4-ylmethoxy)-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- (4-chloro-phenyl)-urea; #335: 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(1-methyl- piperidin-4-ylmethoxy)-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea; #336: Thiophene-2- ٠١ carboxylic acid [3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]- amide; #337: Thiophene-2-carboxylic acid [4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-amide; #338: Thiophene-2-carboxylic acid [3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amide; #339: 1-(4-
Chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((R)-2-piperidin-2-yl-ethoxy)- \o phenyl]-urea; #340: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-0x0-2-pyrrolidin-1-yl- ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #341: N-{3-(4-Bromo-2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-2-(4-chloro-phenyl)- acetamide; #342: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl- ethoxy)-phenyl]-2-(4-chloro-phenyl)-2,2-difluoro-acetamide; #343: N-[3-(2-Methyl-2H- ٠ pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide; #344:
- ١١٠1 -
Thiophene-2-carboxylic acid [3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-(piperidin-4-ylmethoxy)- phenyl]-amide; #345: Thiophene-2-carboxylic acid [3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol- 3-y1)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-amide; #346: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(2,5-difluoro-phenyl)-urea; #347:
Thiophene-2-carboxylic acid [3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-morpholin-4-yl- ° propoxy)-phenyl]-amide; #348: Thiophene-2-carboxylic acid [3-(4-chloro-2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-amide; #349: (R)-4-Benzyloxy-2-{2- [4-[3-(4-fluoro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl }- pyrrolidine-1-carboxylic acid ethyl ester; #350: 1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-3-(4- bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea; #351: 1-[4-(2- Ve
Azepan-1-yl-ethoxy)-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(2,4-difluoro- phenyl)-urea; #352: [4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenyl]-carbamic acid isopropyl ester; #353: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-[2-((R)-1- methyl-piperidin-2-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #354: N-{3- (4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-methoxy-azetidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-2- yo (4-chloro-phenyl)-2,2-difluoro-acetamide; #355: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-urea; #356: 1-(4-Chloro-2- fluoro-phenyl)-3-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- phenyl]-urea; #357: Thiophene-2-carboxylic acid [4-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)- 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-amide; #358: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[3-(2- Y. methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-urea; #359: 1-(4-
YAR
- MY -
Fluoro-phenyl)-3-{3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]- urea; #360: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- phenyl]-4-fluoro-benzamide; #361: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-(4-chloro-phenyl)-acetamide; #362: N-[3-(4-Bromo- 2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-cyclopentyl- ° acetamide; #363: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #364: (R)-3-[4-[2-(4-Chloro-phenyl)-2-hydroxy- acetylamino}-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyrrolidine- 1-carboxylic acid tert- butyl ester; #365: (R)-3-[4-[3-(4-Fluoro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenoxy]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; #366: (R)-3-[2-(2-Methyl-2H- ٠١ pyrazol-3-yl)-4-(4-trifluoromethyl-benzoylamino)-phenoxy]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; #367: 2-(4-Chloro-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-(2- morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-acetamide; #368: 2-(4-Chloro-phenyl)-2,2-difluoro-
N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-acetamide; #369: 2-(4-Chloro-phenyl)-N-[4-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-3-(2-methyl-2H- Vo pyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamide; #370: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-(1-methyl-2- morpholin-4-yl-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #371: 2-(4-Chloro- phenyl)-2-hydroxy-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((R)-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]- acetamide; #372: 1-(4-Fluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((R)- pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-urea; #373: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((R)- Y. pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide; #374: 4-[4-Acetylamino-2-
يما - (4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxymethyl}-piperidine- 1-carboxylic acid tert- butyl ester; #375: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[4-(1-methyl-2-morpholin-4-yl-ethoxy)-3- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #376: 2-(4-Chloro-phenyl)-N-[4-(1-methyl-2- morpholin-4-yl-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamide; #377: N-[3- (4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-(4-chloro- ° phenyl)-acetamide; #378: 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-3- yloxy)-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea; #379: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3- yD)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(2,3-difluoro-phenyl)-urea; #380: Thiophene- 2-carboxylic acid [3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-4-ylmethoxy)- phenyl]-amide; #381: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-4- ٠١ ylmethoxy)-phenyl]-2-(4-chloro-phenyl)-acetamide; #382: Thiophene-2-carboxylic acid [3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-phenyl]}- amide; #383: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(1-methyl-piperidin-4- ylmethoxy)-phenyl]-2-(4-chloro-phenyl)-acetamide; #384: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(2,4,5-trifluoro-phenyl)-urea; Vo #385: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-3- (2,3 4-trifluoro-phenyl)-urea; #386: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((R)- pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide; #387: N-[3-(4-Bromo-2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((R)-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-4-chloro-benzamide; #388:
N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((R)-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-4-fluoro- Y. benzamide; #389: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((R)-pyrrolidin-3-
- ١١ - yloxy)-phenyl}-2,4-difluoro-benzamide; #390: 4-Chloro-N-[3-(4-chloro-2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #391: 1-[3-(4-Bromo-2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((R)-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea; #392: 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((R)-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-3- (2,4-difluoro-phenyl)-urea; #393: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- ٠ 4-(piperidin-3-yloxy)-phenyl]-urea; #394: 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- (piperidin-3-yloxy)-phenyl]-3-(4-fluoro-phenyl)-urea; #395: N-[3-(4-Bromo-2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-3-yloxy)-phenyl}-4-chloro-benzamide; #396: N-[3-(4-
Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-3-yloxy)-phenyl}-4-fluoro-benzamide; #397: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-3-yloxy)-phenyl]-2,4- ٠١ difluoro-benzamide; #398: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-3- yloxy)-phenyl]-2-(4-fluoro-phenyl)-2-hydroxy-acetamide; #399: 4-Fluoro-N-[3-(4- fluoro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl |-benzamide; #400: 2-(4-Chloro-phenyl)-N-[3-(4-fluoro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4- yl-ethoxy)-phenyl]-acetamide; #401: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2- ١ pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #402: N-[3-(2-
Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-3-yloxy)-phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide; #403: 1-[4-(1,1-Dimethyl-2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenyl]-3-(4-fluoro-phenyl)-urea; #404: 2-(4-Chloro-phenyl)-N-[4-(1,1 -dimethyl-2- pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamide; #405: 1-[4-[2- ٠٠ (7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(4-
- yy. - chloro-phenyl)-urea; #406: 1-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2. 1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(4-fluoro-phenyl)-urea; #407: 1-(2,4-Difluoro- phenyl)-3-[4-(1,1-dimethyl-2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenyl]-urea; #408: 3 /4-Difluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin- 1-yl- ethoxy)-phenyl}-benzamide; #409: 2,4-Dichloro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- ° piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #410; 3,4-Dichloro-N-[3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #411: 3-Fluoro-N-[3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-4-trifluoromethyl- benzamide; #412: 3-Fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1 -yl- ethoxy)-phenyl]-2-trifluoromethyl-benzamide; #413: 3,5-Difluoro-N-[3-(2-methyl-2H- Vo pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #414: N-[3-(2-Methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl] -4-trifluoromethyl-benzamide; #415: 2-(4-Chloro-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin- 1-yl- ethoxy)-phenyl]-isobutyramide; #416: 1-(4-Chloro-phenyl)-cyclopropanecarboxylic acid [3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-amide; #417: N-[3- Vo (4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1 -yl-ethoxy)-phenyl]-2-(4-chloro- phenyl)-isobutyramide; #418: 1-(4-Chloro-phenyl)-cyclopropanecarboxylic acid [3-(4- ‏ض‎ bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-amide; #419:
N- (3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-(4- chloro-phenyl)-2-hydroxy-acetamide; #420: 1 -[4-((R)-1-Benzyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3- Y. (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea: #421: 1-(4-Chloro-
YAR ‏ض‎
- ١7١ - phenyl)-3-[4-[2-((S)-3-fluoro-pyrrolidin-1 -yl)-ethoxy]-3 -(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenyl]-urea; #422: 1 -(4-Chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((R)- piperidin-3-yloxy)-phenyl]-urea; 6: 2-(4-Chloro-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-((R)-piperidin-3-yloxy)-phenyl]-acetamide; #424: 2,4-Difluoro-N-[3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #425: N-[3- ° (2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-3-trifluoromethyl- benzamide; #426: N- [3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)- phenyl]-2-trifluoromethyl-benzamide; #427; N-{4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1 Jhept-7-yl)- ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-2-(4-chloro-phenyl)-acetamide: #428: 1- [4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1 Jhept-7-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- Vo (2,4-difluoro-phenyl)-urea; #429: 1-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2. 1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(2,5-difluoro-phenyl)-urea; #430: N-[4-[2-(7-Aza- bicyclo[2.2.11hept-7-yl)-ethoxy]-3 -(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-4-chloro- benzamide; #431: N-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2. 1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-phenyl]-4-fluoro-benzamide; #432: Benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid yo [3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-amide: #433: 2-(4-
Chloro-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -YD-4-((S)-piperidin-3-yloxy)-phenyl]- acetamide; #434: 2-(4-Chloro-phenyl)-2-hydroxy-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- ((S)-piperidin-3-yloxy)-phenyl]-acetamide; #435: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- (2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #436: N-[3-(2-Methyl- ٠ 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-2-thiophen-2-yl-acetamide; #437:
- ١77 -
N-[3 -(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4- fluoro-phenyl)-propionamide; #438: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-4-yloxy)-phenyl]-urea; #439: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-4-yloxy)-phenyl] urea; #440: N-[3-(4-Chloro-2- methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl] -4-trifluoromethyl- ° benzamide; #441: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)-phenyl]-3,4-difluoro-benzamide; #442: 1 -(4-Chloro-phenyl)-3- [3-(2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-methyl-2-pyrrolidin- 1-yl-propoxy)-phenyl]-urea; #443: 2-(4-
Chloro-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-methyl-2-pyrrolidin- 1-yl- propoxy)-phenyl]-acetamide; #444: 3,4-Difluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- ٠١ (piperidin-4-yloxy)-phenyl]-benzamide; #445: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- (piperidin-4-yloxy)-phenyl] -4-trifluoromethyl-benzamide; #446: N-[3-(2-Methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-methyl-2-pyrrolidin-1 -yl-propoxy)-phenyl]-4-trifluoromethy!- benzamide; #447: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin- 1-yl- ethoxy)-phenyl]-2-(4-fluoro-phenyl)-2-hydroxy-acetamide; #448: N-[3-(4-Bromo-2- Vo methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin- 1 -yl-ethoxy)-phenyl] -2-(2-chloro-phenyl)-2- hydroxy-acetamide; #449; N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin- 1- yl-ethoxy)-phenyl]-4-fluoro-benzamide; #450: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3- yD)-4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-fluoro-benzamide; #451: N-[4-[2-(7-Aza- bicyclo[2.2.1Thept-7-yl)-ethoxy]-3 -(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-4- ‏ىن‎ ‎trifluoromethyl-benzamide; #452: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-
- ١١7 - piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide: #453: N-[3-(4-Bromo-2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin- 1 -yl-ethoxy)-phenyl]-3,4-difluoro-benzamide; #454: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]- 4-trifluoromethyl-benzamide; #455: N-[3 -(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-fluoro-benzamide; #456: N-[3-(4-Bromo-2-methyl- ° 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-3 4-difluoro-benzamide: #457:
N-[4-[2-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3 -(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-4- trifluoromethyl-benzamide; #458: 3 -Fluoro-N-[4-[2-(2-methyl-piperidin-1 -yb)-ethoxy]- 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-benzamide; #459: 3,4-Difluoro-N-[4-[2-(2- methyl-piperidin-1 -yD-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-benzamide: #460: ٠ 1-(4-Chloro-phenyl)-3- [4-[2-(2-methyl-piperidin-1 -yD)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol- 3-yl)-phenyl]-urea; #461: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1- yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-propionamide; #462: N-[3-(4-Bromo-2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)- propionamide; #463: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl- \o ethoxy)-phenyl]-3-thiazol-2-yl-propionamide; #464: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H- pyrazol-3-y)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-pyridin-3-yl-propionamide: #465:
N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3 -yD-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4- hydroxy-phenyl)-propionamide; #466: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-(2- pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-methoxy-phenyl)-propionamide; #467: 2-(4- Y.
Chloro-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -y)-4-(piperidin-4-yloxy)-phenyl]- ٠١ ١
- ١76 - acetamide; #468: 2,4-Difluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl- ethoxy)-phenyl]-benzamide; #469: 3,4-Dichloro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- ٠ pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #470: N-[4- [2-((S)-3-Fluoro-pyrrolidin-1- yD)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide; #471;
N-[4-[2-((S)-3-Fluoro-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3 -(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- ° trifluoromethyl-benzamide; #472: N-[4-[2-((S)-3-Fluoro-pyrrolidin-1 -yl)-ethoxy]-3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-methyl-benzamide; #473: 3-Fluoro-N-[4-[2-((S)-3- fluoro-pyrrolidin-1 -yD-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-benzamide; #474:
N-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3 -yD-4-[2-((S)-3-fluoro-pyrrolidin-1 -yl)-ethoxy]- phenyl}-4-fluoro-benzamide; #475: N-{3 -(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2- ٠١ ((S8)-3-fluoro-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl 3 -fluoro-benzamide; #476: 4-Chloro-N- [3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-4-(2-methyl-2-pyrrolidin-1 -yl-propoxy)-phenyl}- benzamide; #477: 2-Fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)-phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide; #478: 1-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)- 4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-urea; #479: 4- Veo
Chloro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yD-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]- benzamide; #480: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #481: N-[4-[2-(4-Fluoro-piperidin-1-yl)-ethoxy]- 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl}-4-trifluoromethyl-benzamide: #482: N-[4-[2-(4-
Fluoro-piperidin-1 -yD-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-trifluoromethyl- Y. benzamide; #483: 3 4-Difluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl- ٠١ ١
- ١7م‎ ethoxy)-phenyl]-benzamide; #484: 3-Chloro-4-fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- 4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #485: 4-Fluoro-N-[3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #486: 4-Fluoro-3-methyl-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- phenyl]-benzamide; #487: 3-Fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-(2-pyrrolidin-1- ٠ yl-ethoxy)-phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide; #488: 3-Fluoro-4-methyl-N-[3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #489: 4-
Chloro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yD)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]- benzamide; #490: 3,4-Dichloro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)-phenyl]-benzamide; #491: 4-Fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-y})-4-(2- ٠١ morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #492: N-[4-[2-(7-Aza- bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy] -3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- trifluoromethyl-benzamide; #493: 3-Chloro-4-fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- 4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #494: 4-Fluoro-N-[3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3 -trifluoromethyl-benzamide; #495: Vo 3-Fluoro-4-methyl-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)- phenyl]-benzamide; #496: 4-Fluoro-3-methyl-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #497; N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol- 3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-2,4-difluoro-benzamide; #498: N-[3-(4-
Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-4-chloro- Y. benzamide; #499: N-[3 -(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-
ethoxy)-phenyl]-4-methyl-benzamide; #500: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3- yD-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #501: N-[3-(4-
Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-chloro- benzamide; #502: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl- ethoxy)-phenyl]-benzamide; #503: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- ° piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2,4-difluoro-benzamide; #504: N-[3-(4-Bromo-2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-4-chloro-benzamide; #505: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-4- methyl-benzamide; #506: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1- yl-ethoxy)-phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #507: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H- Ve pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-chloro-benzamide; #508: N-[3-(4-
Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #509: 4-Fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]- benzamide; #510: 4-Methyl-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl- ethoxy)-phenyl]-benzamide; #511: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1- \o yl-ethoxy)-phenyl]-4-trifluoromethoxy-benzamide: #512: 3-Chloro-N-[3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl}-benzamide; #513: 3-Fluoro-N-[3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #514: 1-(4-
Chloro-phenyl)-3 -[4-(2-methyl-2-morpholin-4-yl-propoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3- yl)-phenyl]-urea; #515: N-[4-(2-Methyl-2-morpholin-4-yl-propoxy)-3-(2-methyl-2H- 7 pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #516: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-
- ١١١7 - 2H-pyrazol-3-y1)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-fluoro-benzamide: #517: N- [3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3 -yD)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl}-4-fluoro- benzamide; #518: N-[4-(2-Methyl-2-morpholin-4-yl-propoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol- 3-yD)-phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide; #519: 4-Chloro-3-fluoro-N-[3-(2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #520: 4-Chloro-N-[3- ٠ (4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-fluoro- benzamide; #521: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)-phenyl]-3-(4-fluoro-phenyl)-propionamide; #522: N-[3-(4-Chloro-2-methyl- 2H-pyrazol-3 -y1)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(3 -fluoro-phenyl)- propionamide; #523: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl- ٠١ ethoxy)-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-propionamide; #524: N-[3-(4-Chloro-2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2,4-difluoro-benzamide: #525: 3,4-Dichloro-N- [3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- phenyl]-benzamide; #526: 3-Chloro-N-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-4-fluoro-benzamide; #527: N-[3-(4-Chloro-2-methyl- Vo 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl] -3-trifluoromethyl-benzamide;
#528: 3-Chloro-N-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-
phenyl]-benzamide; #529: N-{3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-
4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-methyl-benzamide; #530: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-
3-y1)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-4-trifluoromethoxy-benzamide: #531: N-[3- Y.
(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3 -Y1)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl] -4-methoxy-
- VYA- benzamide; #532: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)-phenyl]-4-methyl-benzamide; #533: N-{3 -(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(1- methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-phenyl } -3-trifluoromethyl-benzamide; #534: 2,4-
Difluoro-N-{3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(1 -methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]- phenyl }-benzamide; #535: 3-Chloro-4-fluoro-N- {3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(1- ° methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-phenyl }-benzamide; #536: N-[4- [2-(3,3-Difluoro- pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-phenyl]-3-trifluoromethyl- benzamide; #537: 4-Fluoro-N-[4-[2-(4-fluoro-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-methyl-benzamide; #538: 3-Chloro-4-fluoro-N-[4-[2-(4-fluoro- piperidin- 1-yD)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-benzamide; #539: N-[3- Vo (2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((S)-1 -methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-phenyl]-3- trifluoromethyl-benzamide; #540: 3-Chloro-4-fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- 4-((S)-1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-phenyl]-benzamide; #541: 4-Chloro-3-fluoro-
N- [3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yD-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide: #542: N- [3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]- ١ 3-pyridin-3-yl-propionamide; #543: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-thiophen-2-yl-propionamide; #544: N-[3-(4-Chloro- 2-methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3 -thiazol-2-yl- propionamide; #545: 3-Chloro-N-[4-[2-(3,3-difluoro-pyrrolidin- 1-yl)-ethoxy]-3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-4-fluoro-benzamide; #546: N-[4-[2-(3,3-Difluoro- Yo pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3 -(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-4-fluoro-3 -methyl-
- ١78 - benzamide; #547: 4-Fluoro-3-methyl-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((S)- 1-methyl- pyrrolidin-2-ylmethoxy)-phenyl]-benzamide; #548: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2,4-difluoro-benzamide: #549: 5-
Methyl-isoxazole-3-carboxylic acid [3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amide; #550: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3- 0 yD)-4~(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(2 4-dichloro-phenyl)-propionamide: #551:
N-[3 *(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl] -3-(2- chloro-phenyl)-propionamide; #552: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl}-3-(2,6-dichloro-phenyl)-propionamide; #553: N-[3-(4-
Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-methoxy- Vo phenyl)-propionamide; #554: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionamide: #555: N-[3-(2-
Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((R)-1 -methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl] -3-trifluoromethyl- benzamide; #556: 3-Chloro-4-fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(R)-1-methyl- pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-benzamide; #557: 5-Methyl-isoxazole-3-carboxylic acid [3- Vo (2-methyl-2H-pyrazol-3 -yD-4-((R)-1-methyl-pyrrolidin-3 -yloxy)-phenyl]-amide; #558:
N-[3 -(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pheny] -3- fluoro-4-trifluoromethyl-benzamide; #559: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- 4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-fluoro-4-methyl-benzamide: #560: N-[3-(4-
Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-4-fluoro-3- ٠١ trifluoromethyl-benzamide; #561: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-
- ‏.وس‎ — morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-4-fluoro-3-methyl-benzamide; #562: N-[3-(4-Chloro-2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-isonicotinamide; #563:
N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]- nicotinamide; #564: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)-phenyl]-benzamide; #565: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- ° morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-4-cyano-benzamide; #566: N-[3-(2-Methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-[1,4]oxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide; #567: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[1,4Joxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]-4- trifluvoromethoxy-benzamide; #568: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- [1,4]Joxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #569: 3,4-Difluoro- ١
N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[1 ~4Joxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl] -benzamide; #570: 4-Fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[1,4]oxazepan-4-yl-ethoxy)- phenyl]-benzamide; #571: 4-Fluoro-3-methyl-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- [1,4]oxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #572: N-{3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3- y1)-4-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl } -3-trifluoromethyl-benzamide; \o #573: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl}- 2-fluoro-4-trifluoromethyl-benzamide; #574: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3- ‏ض‎ y1)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-propionamide; #575: N-[4-[2-((S)-3-Hydroxy-pyrrolidin- 1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-y)- phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #576: 3-Chloro-4-fluoro-N-[4-[2-((S)-3-hydroxy- | ٠ pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl}-benzamide; #577: N-{3-
- ١١ - (4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-((S)-3-fluoro-pyrrolidin- 1-yl)-ethoxy]- phenyl }-2,4-difluoro-benzamide; #578: 3-Chloro-4-fluoro-N-{3-(2-methyl-2H-pyrazol- 3-yl)-4-[2-(2-methyl-pyrrolidin- 1-yl)-ethoxy]-phenyl } -benzamide; #579: N-{3-(4-
Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl } -3,4- difluoro-benzamide; #580: N-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(2-methyl- ° pyrrolidin-1-yl)-ethoxy}-phenyl }-2,4-difluoro-benzamide; #581: N-[3-(2-Methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-acetamide; #582: 4-Fluoro-N-[4-[2- (4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- trifluoromethyl-benzamide; #583: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((R)-1- methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-2,4-difluoro-benzamide; #584: N-[4-[2-((R)-3- Ve
Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- trifluoromethyl-benzamide; #585: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((R)-1- methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-3,4-difluoro-benzamide; #586: N-[4-[2-((S)-3-
Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-4- trifluoromethyl-benzamide; #587: N-[4-((S)-4-Benzyl-morpholin-3-ylmethoxy)-3-(2- \o methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #588: N-[4-[2-(7-Aza- bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- trifluoromethyl-benzamide; #589: N-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3- (4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide; #590: 1-[4- [2-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(4- Y. trifluoromethyl-phenyl)-urea; #591: 1-{4-[2-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-
YAR
- YY - methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-urea; #592: N-[3-(2-
Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((S)-1-morpholin-3-ylmethoxy)-phenyl]-3-trifluoromethyl- benzamide; #593: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((R)-1-morpholin-3-ylmethoxy)- phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #594: N-[4-((R)-4-Benzyl-morpholin-3- ylmethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #595: °
N-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1}hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenyl]-4-fluoro-benzamide; #3596: N- [4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2. 1Thept-7-yl)-ethoxy]-3- (4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-fluoro-benzamide; #597: 3-Fluoro-N- [4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-4- trifluoromethyl-benzamide; #598: 3,4-Difluoro-N-{4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)- ٠١ ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-benzamide; #599: N-[4-[2-(7-Aza- bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-2-(4- chloro-phenyl)-acetamide; #600: N-[4-[2-(4-Methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide; #601: N-[4-[2-(7-Aza- bicyclo{2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-4- \o chloro-benzamide; #602: N-{4-[2-(4-Methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #603: N-[4-[2-(7-Aza- bicyclo[2.2.1}hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- chloro-benzamide; #604: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- [1,4]Joxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide; #605: N-[3-(4- 7
Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[1,4]oxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-
- YY - trifluoromethyl-benzamide; #606: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- [1,4]oxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-fluoro-4-trifluoromethyl-benzamide; #607: N-[3- (4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[1,4]oxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]-4-fluoro- 3-methyl-benzamide; #608: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- [1,4}oxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]}-4-fluoro-3-trifluoromethyl-benzamide; #609: N-[3- ° (4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-thiomorpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-4- trifluoromethyl-benzamide; #610: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- thiomorpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #611: 1-[4-[2-(4-
Methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(4- trifluoromethyl-phenyl)-urea; #612: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- ١ thiomorpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-fluoro-4-trifluoromethyl-benzamide; #613: 1-[4- [2-(4-Methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-urea; #614: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- thiomorpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-4-fluoro-3-trifluoromethyl-benzamide; #615: N-{3- (4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-((S)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]- \o phenyl }-2,4-difluoro-benzamide; #616: N-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- [2-((S)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl } -4-chloro-benzamide; #617: 1-[4- ((R)-4-Benzyl-morpholin-3-ylmethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(4- chloro-phenyl)-urea; #618: 4-Chloro-N-[4-[2-((R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]- 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-benzamide; #619: 2-(4-Chloro-phenyl)-N-[4-[2- ١ ((R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-
- ١74 - acetamide; #620: N-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4-bromo-2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-fluoro-4-trifluoromethyl-benzamide; #621: N-[4-[2- (7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]- 4-fluoro-3-trifluoromethyl-benzamide; #622: N-{3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3- oxo-piperazin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-3-trifluoromethyl-benzamide; #623: 2-(4-Chloro- ° phenyl)-N-{3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-0xo-piperazin-1-yl)-ethoxy]-phenyl } - acetamide; #624: 4-Fluoro-3-methyl-N-{3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-0xo0- piperazin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-benzamide; #625: N-[4-[2-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)- ethoxyl}-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #626: N- [4-[2-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-4- Ve trifluoromethyl-benzamide; #627: N-[4-{2-[4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- piperidin-1-yl]-ethoxy}-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-4-trifluoromethyl- benzamide; #628: 2-(4-Chloro-phenyl)-N-[4-{2-[4-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- piperidin-1-yl}-ethoxy}-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamide; #629: 4-
Fluoro-3-methyl-N-[4-{2-[4-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-y])-piperidin-1-yl]-ethoxy}-3- \o (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-benzamide; #630: 2-(4-Chloro-phenyl)-N-[4-[2-(4- methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamide; #631: 1-(4-Chloro-benzyl)-3-[4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #632: 1-(4-Fluoro-benzyl)-3-[4-[2-(4-methoxy-piperidin-1- yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #633: N-{3-(4-Chloro-2- ‏ىن‎ ‎methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl ( -4-
- \Yo - trifluoromethyl-benzamide; #634: N-{3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4- methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-3-trifluoromethyl-benzamide; #635: N-{3-(4-
Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl } - 3,4-difluoro-benzamide; #636: N-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4- methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-4-fluoro-benzamide; #637: N-{3-(4-Bromo-2- ٠ methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4-methoxy-piperidin- 1-yl)-ethoxy]-phenyl } -3-fluoro- benzamide; #638: N-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4-bromo-2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-2,4-difluoro-benzamide; #639: N-[4-[2-(7-Aza- bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl}-3,4- dichloro-benzamide; #640: N-{3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(2-methyl- ٠١ piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-4-trifluoromethyl-benzamide; #641: N-{3-(4-Chloro-2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(2-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-3,4-difluoro- benzamide; #642: 1-(4-Chloro-benzyl)-3-{3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2- (2-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-urea; #643: 1-{3-(4-Chloro-2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-[2-(2-methyl-piperidin- 1-yl)-ethoxy]-phenyl } -3-(4-fluoro-benzyl)-urea; Vo #644: N-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(2-methyl-piperidin-1-yl)- ethoxy]-phenyl }-4-trifluoromethyl-benzamide; #645: N-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-[2-(2-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-3,4-difluoro-benzamide; #646: 1-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(2-methyl-piperidin-1-yl)- ethoxy]-phenyl }-3-(4-fluoro-benzyl)-urea; #647: 4-Chloro-N-{3-(4-chloro-2-methyl- Yo. 2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-oxo-piperazin-1-yl)-ethoxy]-phenyl } -benzamide; #648: 1-(4-
- AY -
Chloro-benzyl)-3-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- phenyl]-urea; #649: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)-phenyl]-3-(4-fluoro-benzyl)-urea; #650: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol- 3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl] -3-(3-fluoro-benzyl)-urea; #651: 4-{2-[2-(2-
Methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-(4-trifluoromethyl-benzoylamino)-phenoxy]-ethyl }- ° piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester; #652: N-{ 3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3- yl)-4-[2-(3-oxo0-piperazin-1-yl)-ethoxy]-phenyl} -4-fluoro-benzamide; #653: 4-{2-[4-(3-
Fluoro-benzoylamino)-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -piperazine-1- carboxylic acid ethyl ester; #654: 4-{ 2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester; #655: (1-{2- 0٠ [4-(3-Fluoro-benzoylamino)-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy] -ethyl } -piperidin-4- yl)-carbamic acid tert-butyl ester; #656: (1-{ 2-[2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3- trifluoromethyl-benzoylamino)-phenoxy]-ethyl } -piperidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester; #657: (1-{ 2-[4-[2-(4-Chloro-phenyl)-acetylamino]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenoxy]-ethyl }-piperidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester; #658: 1-[4-[2-(7-Aza- Vo bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- benzyl-urea; #659: N-[4-[2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol- 3-yl)-phenyl}-3-trifluoromethyl-benzamide; #660: N-[4-[2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)- ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-fluoro-benzamide; #661: N-[4-[2-(4-
Acetyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-2-(4-chloro- Y. phenyl)-acetamide; #662: (1-{2-{4-(3 -Fluoro-benzoylamino)-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-
- ١7 - yl)-phenoxy]-ethyl ( -piperidin-4-yl)-carbamic acid ethyl ester; #663: (1-{2-[2-(2-
Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-trifluoromethyl-benzoylamino)-phenoxy]-ethyl } - piperidin-4-yl)-carbamic acid ethyl ester; #664: 1-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3- morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-urea; #665: 1-[3-(2-
Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-3-(3-trifluoromethyl- 0 phenyl)-urea; #666: 1-(4-Chloro-benzyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3- morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-urea; #667: 2-(4-Chloro-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-acetamide; #668: N-[3-(2-Methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide; #669: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-3- ٠١ trifluoromethyl-benzamide; #670: N-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3- oxo0-piperazin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-3-chloro-benzamide; #671: 1-(3-Fluoro-benzyl)-3- [3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-urea; #672: 4-
Chloro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl}- benzamide; #673: 3,4-Difluoro-N-{3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-morpholin-4-yl- Vo propoxy)-phenyl]-benzamide; #674: N-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2- (3-oxo-piperazin-1-yl)-ethoxy}-phenyl }-3-trifluoromethyl-benzamide; #675: 1-{3-(4-
Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-oxo-piperazin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-3-(4- chloro-phenyl)-urea; #676: 1-(4-Fluoro-benzyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3- morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-urea; #677: N-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3- Y. yb)-4-[2-(3-ox0-piperazin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-3-fluoro-benzamide; #678: N-{3-(4-
- \YA-
Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1 -yl)-ethoxy}- phenyl}-3-trifluoromethyl-benzamide; #679: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-(3- pyrrolidin-1-yl-propoxy)-phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide; #680: N-[3-(2-Methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)-phenyl]-3 -trifluoromethyl-benzamide; #681: 4-Chloro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)-phenyl]- ٠ benzamide: #682: 3,4-Difluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-pyrrolidin-1-yl- propoxy)-phenyl]-benzamide; #683: 2-(4-Chloro-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3- yl)-4-(3-pyrrolidin- 1-yl-propoxy)-phenyl]-acetamide; #684: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3- [3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-pyrrolidin- 1-yl-propoxy)-phenyl}-urea; #685: 1-(4-
Chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-pyrrolidin-1 -yl-propoxy)-phenyl]- Vo urea; #686: 1-(4-Chloro-benzyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-pyrrolidin-1-yl- propoxy)-phenyl]-urea; #687: N-{ 3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-oxo0- piperazin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-3-trifluoromethyl-benzamide; #688: N-[4-(3-Imidazol- 1-yl-propoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl] -4-trifluoromethyl-benzamide; #689: N-[4-(3-Imidazol-1-yl-propoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- Vo trifluoromethyl-benzamide; #690: 2-(4-Chloro-phenyl)-N-[4-(3-imidazol-1-yl-propoxy)- 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl}-acetamide; #691: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-(3- imidazol-1-yl-propoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea; #692: 1-[4-((S)-4-
Benzyl-morpholin-3-ylmethoxy)-3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(4- fluoro-phenyl)-urea; #693: 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((S)-1- Y. morpholin-3-ylmethoxy)-phenyl]-3-(4-fluoro-phenyl)-urea; #694: N-[4-((S)-4-Benzyl-
- Ava - morpholin-3-ylmethoxy)-3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- trifluoromethyl-benzamide; #695: 3-Chloro-N-{3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- 4-[2-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl)-ethoxy]-phenyl } -benzamide; #696: N-[3-(4-
Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-((S)-1-morpholin-3-ylmethoxy)-phenyl]-3- trifluoromethyl-benzamide; #697: 4-{2-[2-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3- 0 trifluoromethyl-benzoylamino)-phenoxy]-ethyl ( -4-methyl-morpholin-4-ium; #698: 1- [4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenyl]-3-(2-fluoro-benzyl)-urea; #699: 1-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)- ethoxy}-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(3-fluoro-benzyl)-urea; #700: 1-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-y1)-ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- ٠١ phenyl]-3-(4-fluoro-benzyl)-urea; #701: 1-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)- ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(2,4-dichloro-benzyl)-urea; #702: 1-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(1-phenyl-ethyl)-urea; #703: N-[4-[2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)- ethoxy]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; Vo #704: N-[4-[2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenyl]-3-fluoro-benzamide; #705: N-[4-[2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(4- chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-chloro-benzamide; #706: N-[4-[2-(4-
Acetyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-chloro-4-fluoro- benzamide; #707: N-[4-[2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3- ٠ yl)-phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide; #708: N-[4-[2-(4-Acetyl-piperazin- 1-yD)-
- ١4. ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-chloro-benzamide; #709: 1-[4-[2-(7-
Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3 -(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- (4-trifluoromethyl-benzyl)-urea; #710: 1-[4- [2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]- 3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(3 -trifluoromethyl-benzyl)-urea; #711: 1-[4-[2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-phenyl]- ° 3-(4-fluoro-phenyl)-urea; #712: 1-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4- bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(4-chloro-benzyl)-urea; #713: (S)-1-{2-[2- (4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3 -trifluoromethyl-benzoylamino)-phenoxy]- ethyl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide; #714: N-{ 3-(4-Chloro-2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-[2-(4-formyl-piperazin-1-yl)-ethoxy] -phenyl }-3-trifluoromethyl- ٠١ benzamide; #715: 1-1 2-[2-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-(3-trifluoromethyl- benzoylamino)-phenoxy]-ethyl } -piperidine-4-carboxylic acid amide; #716: 4-{2-[2-(4-
Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3 -trifluoromethyl-benzoylamino)-phenoxy}]-ethyl ( - piperazine-1-carboxylic acid amide; #717: 11-3 -(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)- 4-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-acetamide; #718: (1-{ 2-[2-(4-Chloro-2-methyl- Vo 2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-trifluoromethyl-benzoylamino)-phenoxy] -ethyl}-piperidin-4-yl)- : carbamic acid tert-butyl ester; #719: N-[4-[2-(4-Amino-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(4- chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #720: N-[4-[2- (4-Acetylamino-piperidin- 1-yl)-ethoxy]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3 -yb)-phenyl]- 3-trifluoromethyl-benzamide; #721: 1-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-y])-ethoxy}]-3- Ye. (4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(2-chloro-benzyl)-urea; #722: 1-[4-[2-
- VEN — (7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(2- fluoro-benzyl)-urea; #723: 4-{2-[2-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3- trifluoromethyl-benzoylamino)-phenoxy]-ethyl}-piperazine-1-carboxylic acid dimethylamide; #724: N-{3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- [2-(4-isopropyl- piperazin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-3-trifluoromethyl-benzamide; #725: N-{3 -(4-Chloro-2- ‏هه‎ ‎methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3,3-difluoro-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl } -3- trifluoromethyl-benzamide; #726: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(1- methyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #727: 3-Chloro-N-[3- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #728: N- [3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-(1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-phenyl]-3- ١ trifluoromethyl-benzamide; #729: 3-Fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #730: 3,4-Difluoro-N-[3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #731: N-[4-[2-(4-
Acetyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-2,4-difluoro- benzamide; #732: 3-Fluoro-4-methyl-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin- yo 4-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #733: 3-Methoxy-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #734: 1-[4-[2-(7-Aza- bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(2,4- difluoro-benzyl)-urea; #735: N-{3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-y})-4-[2-(3,3- difluoro-azetidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-3-trifluoromethyl-benzamide; #736: 1-[4-[2-(7- ٠
Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-
- VEY - (3-fluoro-benzyl)-urea; #737: 1-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4- chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(2-fluoro-benzyl)-urea; #738: 1-[4-[2-(7-
Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy}-3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- (4-fluoro-benzyl)-urea; #739: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(1-methyl- piperidin-4-yloxy)-phenyl]-4-fluoro-benzamide; #740: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H- ° pyrazol-3-yl)-4-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-3-fluoro-benzamide; #741: N-[3- (4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-2-fluoro- benzamide; #742: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(1-methyl-piperidin-4- yloxy)-phenyl]-3-methoxy-benzamide; #743: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3- yl)-4-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-4-methyl-benzamide; #744: N-[3-(4-Chloro- ٠ 2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-3-fluoro-4-methyl- benzamide; #745: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(1-methyl-piperidin-4- yloxy)-phenyl]-4-fluoro-3-methyl-benzamide; #746: 1-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2. 1]hept- 7-y1)-ethoxy]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl}-3-benzyl-urea; #747: 1- {2-[4-(3-Fluoro-benzoylamino)-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxyl-ethyl } - Vo piperidine-4-carboxylic acid amide; #748: 4-{2-[4-(3-Fluoro-benzoylamino)-2-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -piperazine- 1-carboxylic acid amide; #749: 1- [4-{2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenyl]-3-benzoyl-urea; #750: N-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4- chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-benzamide; #751: N-{3-(4-Chloro-2-methyl- | ٠ 2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4-methyl-piperazin- 1-yl)-2-oxo-ethoxy]-phenyl } -3-
trifluoromethyl-benzamide; #752: 3-Fluoro-N-[4-[2-(4-formyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]- 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-benzamide; #753: 3-Fluoro-N-[4-[2-(4- methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-ethoxy}-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]- benzamide; #754: 3-Fluoro-N-{3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4-trifluoromethyl- piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-benzamide; #755: N-[4-[2- (4-Acetyl-piperazin-1-yl)- ° ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-methoxy-benzamide; #756: N-[3-(4-
Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-oxo-2-piperazin-1-yl-ethoxy)-phenyl}-3- trifluoromethyl-benzamide; #757: N-{3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4- methanesulfonylamino-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-3-trifluoromethyl-benzamide; #758: N-[4-[2-(4-Acetyl-[1,4]diazepan-1-yl)-ethoxy]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol- ٠١ 3-yl)-phenyl]-2,4-difluoro-benzamide; #759: 2,5-Difluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol- 3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #760: 3,5-Dimethoxy-N-[3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #761: 3,5-
Difluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]- ‏ض‎ ‎benzamide; #762: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- Vo phenyl]-2-phenyl-acetamide; #763: 2-(2-Chloro-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3- yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-acetamide; #764: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol- 3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl}-2-(2-trifluoromethyl-phenyl)-acetamide; #765: 2-(2-Methoxy-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)-phenyl]-acetamide; #766: 2-(3-Fluoro-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3- Y. yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-acetamide; #767: 2-(3-Chloro-phenyl)-N-[3-
YAR
- ١464 - (2-methyl. 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl-acetamide; #768: N- [3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl] -2-(3- trifluoromethyl-phenyl)-acetamide; #769: 2-(3-Methoxy-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-acetamide; #770: N-[3-(2-Methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2-m-tolyl-acetamide; #771: N- ° [3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl] -2-p-tolyl- acetamide; #772: 28201 3]dioxol-5-y1-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-acetamide; #773: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2-o-tolyl-acetamide; #774: N-[3-(4-Chloro-2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[1,4]diazepan- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-2,4-difluoro- \ benzamide; #775: N- {3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4-methyl- [1,4]diazepan-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-2 4-difluoro-benzamide; #776: N-[4-[2-(4-Acetyl- piperazin-1-yl)-ethoxy]-3 -(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl] -2,4-difluoro- benzamide; #777: 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-y)-4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)-phenyl]-3-(3-fluoro-benzyl)-urea; #778: N-[4-[2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-yl)- yo ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-fluoro-benzamide; #779:
Cyclobutanecarboxylic acid [3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4- yl-ethoxy)-phenyl}-amide; #780: Cyclopentanecarboxylic acid [3-(4-chloro-2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amide; #781:
Cyclohexanecarboxylic acid {3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4- Y. yl-ethoxy)-phenyl}-amide; #782: N-{3 -(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4-
- V$o — formyl-[1,4]diazepan-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-2 ,4-difluoro-benzamide; #783: 1-[4-[2-(4-
Acetyl-piperazin- 1-yl)-ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(3- fluoro-benzyl)-urea; #784: N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(1-methyl- piperidin-4-yloxy)-phenyl]-2,4-difluoro-benzamide; #785: N-[3-(4-Chloro-2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-3-methyl-benzamide; #786: 4- © {2-[4-(2,4-Difluoro-benzoylamino)-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } - piperazine-1-carboxylic acid amide; #787: N-[4-[2-(4-Acetyl-piperazin- 1-yl)-ethoxy]-3- (4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-2-fluoro-benzamide; #788: 1-{2-[2-(4-
Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-fluoro-benzoylamino)-phenoxy]-ethyl } - piperidine-4-carboxylic acid amide; #789: 3-Methoxy-N-{3-(2-methyl-2H-pyrazol-3- \ y1)-4-[2-(4-trifluoromethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl }-benzamide; #790: N-[3-(4-
Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2,4-difluoro- benzamide; #791: 4-{2-[4-(3-Methoxy-benzoylamino)-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenoxy]-ethyl}-piperazine-1-carboxylic acid amide; #792: N-[3-(2-Methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2-pyridin-3-yl-acetamide; #793: 2- Vo (2-Fluoro-phenyl)-N-[3 -(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- phenyl]-acetamide; #794: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)-phenyl]-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-acetamide; #795: N-[3-(2-Methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2-thiophen-2-yl-acetamide; #796: 3-
Fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperazin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]- Y. benzamide; #797: N-[4-[2-(4-Cyclopropanecarbony!-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-
YAR
- ١57 - methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-fluoro-benzamide; #798: 3-Fluoro-N-[4-{2-(4- isobutyryl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-phenyl]-benzamide; #799: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl] -2-pyridin- 2-yl-acetamide; #800: (R)-1-{2- [2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-trifluoromethyl- benzoylamino)-phenoxy]-ethyl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide; #801: (R)-1-{2- ° [4-(3-Chloro-4-fluoro-benzoylamino)-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-phenoxy]-ethyl}- pyrrolidine-2-carboxylic acid amide; #802: (S)-1-{ 2-[2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- (4-trifluoromethyl-benzoylamino)-phenoxy]-ethyl} -pyrrolidine-2-carboxylic acid amide; #803: (S)-1-{2-[4-(3 -Chloro-4-fluoro-benzoylamino)-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenoxy]-ethyl }-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide; #804: (S)-1-{2-[2-(2-Methyl-2H- ١ pyrazol-3-yl)-4-(3-trifluoromethyl-benzoylamino)-phenoxy] -ethyl }-pyrrolidine-2- carboxylic acid amide; #805: N-[4-[2-(4-Amino-piperidin-1 -yl)-ethoxy]-3-(2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-fluoro-benzamide; #806: N-[4-[2-(4-Amino-piperidin-1-yl)- ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #807: N- [4-[2-(4- Amino-piperidin-1-yl)-ethoxy] -3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-2-(4- yo chloro-phenyl)-acetamide; #808: [3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-(4-trifluoromethyl-phenyl)-amine; #809: [3-(4-Bromo- 2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-(4-chloro-phenyl)- amine; #810: [3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- phenyl]-(4-fluoro-phenyl)-amine; #811: [3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- ‏ىل‎ pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-(3-fluoro-phenyl)-amine; #812: [3-(4-Chloro-2-methyl-
YAR
- Viv - 2H-pyrazol-3-yl)-4- (2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl] -(4-trifluoromethyl-phenyl)- amine; #813: [3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- phenyl]-(4-fluoro-phenyl)-amine; #814: [3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-(3-chloro-phenyl)-amine; #815: [3-(4-Chloro-2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-(3-fluoro-phenyl)-amine; #816: ° [3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl] -(3,4- difluoro-phenyl)-amine; #817: [3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin- 4-yl-ethoxy)-phenyl]-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-amine; 4818: [3-(4-Chloro-2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-pyridin-3-yl-amine; #819: 1-{3- (4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-ethoxy]-phenyl ( -3- yo (4-chloro-phenyl)-urea; #820: Thiophene-2-carboxylic acid [3-(4-bromo-2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl}-amide; #821: N-[3-(4-Bromo-2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl}-4-fluoro-benzamide; #822: N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl}- 2-(4-chloro-phenyl)-acetamide; #823: 3,4-Dichloro-N- [3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- \o (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-benzamide; #824: N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yD)- 4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl] -4-trifluoromethyl-benzamide; #825: N-[3-(4-
Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl}-3-fluoro- benzamide; #826: 4-Fluoro-N-[4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide; #827: N-[4-[2-(8-Acetyl-3,8- Y. diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-phenyl]-3-fluoro-
- ١4/8 - benzamide; #828: N-[4-[2-(3-Acetyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-ethoxy]-3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-fluoro-benzamide; #829: N-[4-[2-(8-Acetyl-3,8- diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl}-3-methoxy- benzamide; #830: N-[4-[2-(3-Acetyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-ethoxy]-3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-methoxy-benzamide; #831: (S)-3-[4-[3-(2.,4- °
Difluoro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyrrolidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester; #832: (R)-3-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy}-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; #833: (R)-2-[4-[3-(2,4-Difluoro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenoxymethyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester; #834: (R)-2-[4-[3-(4- Ve
Fluoro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxymethyl]-pyrrolidine-1- carboxylic acid tert-butyl ester; #835: 1-(4-Chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol- 3-y1)-4-((R)-pyrrolidin-3-yloxy)-phenyl]-urea; and #836: 1 -(4-Fluoro-phenyl)-3-[3-(2- methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((S)-1-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-phenyl}-urea. ‏والصيغ المتعلقة بها كل‎ (I) ‏الصيغة‎ Jie ‏بالإضافة إلى ذلك » تتضمن مركبات الاختراع الحالي؛‎ ١ الأملاح والذوابات وبشكل خاص ‎hydrate‏ المقبولة صيدلانياً الخاصة بتلك المركبات. يجب إدراك أن الاختراع الحالي يتضمن كل مزدوجات التجاسم والمتشاكلات ومخاليط منها بالنسبة لكل مركب والصيغ العامة التي يتم وصفها هنا بمجرد الكشف عنها بشكل فردي مع إعطاء اسم كيميائي فراغي خاص لكل ‎chiral atom‏ ؛ على سبيل المثال» ذرة كربون .
‎Vee —‏ - يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(fa)‏ طبقاً للاختراع الحالي وفقاً لمخططات التخليق العام الموضحة في الأشكال من ‎)١(‏ إلى (7) إلى جانب الإجراءات الواردة فيما تم نشره بخصوص هذا الموضوع والتي يمكن أن يستخدمها ذوو الخبرة في هذا المجال. تتضح الكواشف النموذجية والإجرا ءات الخاصة بتلك التفاعلات في هذه الوثيقة فيما بعد في الأمثلة العملية. يمكن 1 إجراء عمليات الحماية ونزع الحماية بإجراءات معروفة عموماً في الفن (راجع؛ على سبيل المثال: 37 ‎Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., ProtedtingGroups in Organic Synthesis,‏ ‎Edition, 1999 [Wiley].‏ والتي تم تضمينها بالكامل من هنا في هذه الوثيقة كمرجع). يتضمن أيضاً الاختراع الحالي مزدوجات تجاسم ‎diastereomers‏ إلى جانب ايسومرات ضوئية ‎optical isomers ٠‏ « على سبيل المثال مخاليط متشاكلات تحتوي على مخاليط ‎racemic‏ « بالإضافة إلى متشاكلات فردية 35 ومزدوجات تجاسم ‎diastereomers‏ « والتي ‎Law‏ ‏نتيجة للهياكل غير المتمائلة في بعض مركبات ‎SAY)‏ اع. تتحقق عملية فصل للايسومرات الفردية ‎individual isomers‏ مثل ‎CHIRAL HPLC ٠‏ وإعادة تبللر خليط مزدوجات تجاسم ‎diastereomers‏ وما شابه ذلك أو ‎ala‏ , الانتقائي مثل التخليق الإنتقائي للمتشاكلات وما شابه ‎vo‏ ذلك للايسومرات الفردية بتطبيق طرق مختلفة معروفة جيدة لذوي الخبرة في هذا المجال. دواعي وطرق العلاج : بالإضافة إلى الاستخدامات المفيدة السابقة بالنسبة لمعدلات نشاط مستقبل مو5-117 والتي ثم الكشف عنها هنا في هذه الوثيقة؛ ويعتقد أن المركبات التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة مفيدة في علاج أمر اض واضطرابات إضافية مختلفة؛ وفي تخفيف الأعراض المصاحبة لها. ويتضمن
— وج \ _ ذلك وبدون ‎pad‏ على ما يلي:- (5-HT2a ‏العلاج المضاد لتجمع الصفائح الدموية (تجمع الصفائح الدموية بتأثير مستقبل‎ -١ ‏توصف العوامل المضادة لتجمع الصفائح الدموية (مضادات تجمع الصفائح) لأشكال مختلفة من‎ coronary artery disease ‏الحالات . على سبيل المثال؛ يتم استخدامها في مرض الشريان التاجي‎ © للمساعدة في تجنب احتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ أو السكتة الدماغية ‎stroke‏ في مرضى معرضين لحدوث جلطات دموية سادة (على سبيل المثال جلطة الشريان التاجي ‎coronary thrombosis‏ ). في حالة احتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ (النوبة القلبية ‎٠ ( heart attack‏ لا تستقبل عضلة القلب الدم الكافي الغني بال ‎oxygen‏ نتيجة لإنسداد في الأوعية الدموية التاجية. إذا تم +. ‏إعطاء مضادات تجمع الصفائح الدموية أثناء النوم أو بعدها مباشرة (من المفضل خلال‎ ٠ ‏دقيقة)؛ فمن الممكن أن تقلل مقدار الضرر الذي يحدث في القلب.‎ ‏البسيطة") هي الخلل البسيط‎ dy 4 "TIA") transient ischemic attack ‏نوبة فقر الدم المؤقتة‎
Alaa ‏إلى المخ نتيجة للانخفاض في الدم المتدفق خلال الشرايين؛ عادة بسبب‎ oxygen ‏في تدفق‎ ‏الدموية السادة. وقد وجد أن العقاقير المضادة لتجمع الصفائح فعالة في تجنب حدوث ق118.‎ ‎\o‏ الذبحة ‎angina‏ هي ألم صدري مؤقت وفي الغالب يكون متكرر الحدوث ¢ يحدث فيه ‎haa‏ أو عدم راحة بسبب التدفق غير الكافي من الدم الغني بال ‎oxygen‏ (فقر الدم) إلى بمعض أجزاء القلب. وفي مرضى الذبحة ‎angina‏ ؛ يمكن أن يقلل العلاج المضاد لتجمع الصفائح تأثيرات الذبحة ‎angina‏ والتعرض لمخاطر احتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ . ‎YAR
‎yoy -‏ - السكتة الدماغية ‎stroke‏ هي حالة لا يستقبل فيها المخ الكمية الكافية من الدم الغني بال ‎oxygen‏ ‏؛٠‏ عادة نتيجة لانسداد وعاء دموي في المخ نتيجة لجلطة دموية. في المرضى الأكثر تعرضاً لمخاطر السكتة الدماغية ‎stroke‏ ؛ وجد أن استخدام مضادات تجمع الصفائح الدموية بانتظام تمنع تكون الجلطات الدموية والتي تسبب في السكتة الدماغية ‎stroke‏ الأولى أو الثانية.
‎٠‏ تقويم الأوعية جراحياً عبارة عن تقنية مبنية على القثطرة تستخدم لتفتيح الشرايين المسدودة بالجلطة الدموية. وسواء تم عمل التشكيل مباشرة بعد ذلك الإجراء للمحافظة على بقاء الشريان مفتوحاً أو لم يتم؛ فإن مضادات الصفائح الدموية يمكن أن تقلل مخاطر تكوين جلطات دموية إضافية بعد الإجراء (الإجراءات). جراحة تحويل الشرايين التاجية هي طريقة جراحية يتم فيها أخذ شريان أو وريد من مكان آجر
‎٠‏ بالجسم ويرقع به الشريان التاجي المسدود؛ مما يؤدي إلى إعادة توجيه الدم حول الجزء المسدود من خلال الوعاء الموصل الجديد. وبعد ذلك الإجراء؛ يمكن أن تقلل مضادات الصفائح الدموية من مخاطر حدوث الجلطات الدموية الثانوية. التليف الأذيني ‎fibrillation‏ 011 هو النوع الأكثر شيوعاً من أداء القلب غير المنتظم بشكل دائم (عدم الإنتظام). يتعرض للتليف الأذيني حوالي ؟ مليون أمريكي كل عام. وفي التليف الأذيني د ‎atrial fibrillation‏ ؛ يرسل الأذينات (الحجرة العلوية من القلب) إشارات كهربائية بشكل سريع تجعلها ترجف فضلاً عن الانقباض العادي. وتتمثل النتيجة في دقات قلب سريعة بشكل غير عادي وغير منتظمة إلى حد كبير. وعند إعطاء مضادات تجمع الصفائح الدموية؛ بعد حدوث عملية التليف الأذيني ‎atrial fibrillation‏ ؛ فإنها تقلل مخاطر تكون الجلطات الدموية في القلب ونقلها إلى المخ (الانسداد).
الاو - يتم تعديل مستقبلات ‎5-HTpa‏ في عضلة ملساء للأوعية الدموية وتتسبب ‎SHT‏ المفرزة بواسطة الصفائح الدموية المنشطة في إنقباض الأوعية إلى جانب تنشيط الصفائح الدموية الإضافية أثناء التجلط. ومن الواضح أن المساعد العكسي لمستقبل م5-1112 يشبط تجميع الصفائح الدموية وبالتالي يعتبر علاج فعال مضاد لتجمع الصفائح راجع : ‎Satimura, K, et al., Clin Cardiol 2002 Jan. 25 (I): 28 - 32; and Wilson, HCetal, °‏ ‎thromb Haemost 1991 Sep 2; 66 (3): 355 - 60)‏ يمكن استخدام المساعدات العكسية ل م51170 لعلاج؛ على سبيل ‎(JB‏ العرج أو أمراض الشرايين المحيطية إلى جانب المضاعفات القلبية الوعائية ‎(Br.
Med.
J. 298: 424 — 430, aa)‏ 9 والجلطات الشريانية (إراجع ,270 - 259 :90 ‎(Pawlak, D. et al.
Thrombosis Research‏ ‎٠‏ 1998 والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ (راجع :168 ‎Hayashi, T. et al.
Atherosclerosis‏ 2003 ,31 - 23( وتضيق الأوعية؛ بسبب ‎serotonin‏ (راجع ‎Fujiwara, T. and Chiba, S.‏ ‎(Journal of Cardiovascular Pharmacology 26: 503 — 510, 1995‏ وإعادة تضيق الشرايين بعد تقويم الأوعية جراحياً أو وضع قالب (راجع 2003 145:16 ‎(Fujita, M. et al.
Am Heart J.‏ يمكن أيضاً استخدامه بمفرده أو بالاشتراك مع علاج حال للجلطة؛ على سبيل المثال ‎tPA‏ ‎Vo‏ (راجع « 2000 ,332 — 30:321 ‎(Yamashita, T. et al.
Haemostasis‏ لتوفير حماية للقلب بعد ‎MI‏ ‏أو الخلل الوظيفي في عضلة القلب بعد نوبات فقر الدم (راجع ‎Muto, T. et al.
Mol.
Cell.‏ ‎(Biochem. 272: 119-132, 5‏ أو الوقاية من الإصابة بفقر الدم أثناء التدخل التاجي تحت الجلد (إراجع 4 ,72 - 68 :68 ‎(Horibe, E.
Circulation Research‏ وما شابه ذلك؛ بما في ذلك المضاعفات الناتجة عن ذلك.
‎Voy -‏ - ا
‏يمكن أن تزيد المضادات العكسية ل م:5-177 من شحم النكتين في مرضى؛ ‎Cum‏ تصبح مفيدة في وقاية المرضى من الأعراض المرتبطة بشحم النكتين؛ على سبيل المثال إصابة إعادة الإرواء في حالة فقر دم عضلة القلب والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ (راجع ‎Nomura, Shosaku,‏ ‎(et al.
Blood Coagulation and Fibrinolysis 2005, 16, 423-428‏ .
‏م توفر المساعدات العكسية لمستقبل م1112 -5 والتي تم الكشف عنها هنا في هذه الوثيقة تحسيناً مفيداً في الدورة الدموية الصغرى في مرضى يحتاجون إلى علاج مضاد لتجمع الصفائح بجعل المنتجات القابضة ‎due SU‏ عوامل مضادة لتجمع الصفائح الدموية؛ على سبيل المثال لا الحصرء في دواعي الاستعمال التي تم وصفها عاليه. وبناء على ما تقدم؛ يوفر الاختراع الحالي؛ في بعض النماذج؛ طرقاً لتقليل تكتل الصفائح الدموية ‎platelet aggreagation‏ عند مريض في حاجة
‎٠‏ لذلك؛ وتشتمل تلك الطرق على ‎elle]‏ المريض المذكور تركيبة تشتمل على مساعد عكسي لمستقبل .م(5137 الذي تم الكشف ‎die‏ هنا في هذه الوثيقة. ويوفر الاختراع الحالي؛ في نماذج أخرى طرقاً لعلاج مرض الشريان التاجي ‎coronary artery disease‏ أو احتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ أو نوبة فقر الدم المؤقتة ‎transient ischemic attack‏ الذبحة ‎angina‏ ‏أو السكتة الدماغية ‎stroke‏ أو التليف الأذيني ‎atrial fibrillation‏ أو أعراض أي من الأمراض
‏1 _السابقة عند مريض في ‎dala‏ لذلك العلاج؛ وتتضمن تلك الطرق على إعطاء المريض المذكور تركيبة تشتمل على مساعد عكسي لمستقبل مو5-137 الذي تم الكشف عنه هنا في هذه الوثيقة. ويوفر الاختراع الحالي؛ في نماذج أخرى طرقاً لتقليل مخاطر تكون الجلطة الدموية ‎reducing‏ ‎risk of blood clot formation‏ عط في مريض خضع لتقويم أوعية أو لعملية تحويل شريان تاجي؛ أو مريض يعاني من التليف الأذيني ‎arial fibrillation‏ ؛ وتشتمل تلك الطرق على إعطاء
‎YAR
_— $ 0 \ — المريض المذكور تركيبة تشتمل على مساعد عكسي لمستقبل مد5-111 الذي تم الكشف عنه هنا في هذه الوثقة. ‎asthma sll —Y‏ : من المفترض أن ‎(5-hydroxytryptamine)‏ 5-117 قد إرتبط بفسيولوجيا الأمراض بالنسبة للربو م الحاد (راجع ‎Cazzola, M.
Nd Matera, M.G., TIPS, 2000, 21, 13; and De Bie, J.J. et al.,‏ ‎J.
Pharm., 1998, 124, 857 - 864(‏ 81081. وتكون مركبات الاختراع التي تم ‎aig)‏ عنها هنا في هذه الوثيقة مفيدة في ‎zoe‏ الربو ‎asthma‏ ¢ وفي علاج أعراضه ‎symptoms thereof‏ وبناء على ذلك؛ يوفر الاختراع الحالي في بعض النماذج طرقاً لعلاج الربى ‎asthma‏ في مريض في حاجة لذلك العلاج؛ وتشتمل تلك الطرق على إعطاء المريض المذكور تركيبة تشتمل على ‎٠‏ مساعد عكسي لمستقبل م5-1172 الذي تم الكشف عنه هنا في هذه الوثيقة. وفي نماذج ‎cs Al‏ يتم توفير طرق لعلاج أعراض الربو ‎asthma‏ في مريض في حاجة لذلك العلاج المذكور؛ وتشتمل تلك الطرق على إعطاء المريض المذكور تركيبة تشتمل على مساعد عكسي لمستقبل م7 5-11 الذي تم الكشف عنه هنا في هذه الوثيقة. ‎~V‏ الهياج ‎agitation‏ : م الهياج ‎agitation‏ هو متلازمة سلوك يمكن إدراكها بشكل جيد ذات نطاق من الأعراض» يحتوي على القيام بأعمال عدائية والإثارة الزائدة عن الحد والتحكم الضعيف في الدوافع والشد العصبي وعدم التعاون (راجع ‎Cohen - Mansfield J, and Billig, N., (1986), Agitated Behaviors in‏ ‎Elderly.
I.
A Conceptual Review.
J Am Geriatr Soc 34 (10): 711 - 721)‏ عطا.
— وموم 3 ب يحدث الهياج ‎JS agitation‏ عام في الكهولة ويرتبط في الغالب بالعته ‎dementia‏ كالذي يحدث بسبب مرض الزهايمر ‎Lewy Body Alzheimers disease‏ و ‎Parkinson's‏ و ‎«Huntington's‏ ‏والتي تعتبر أمراض ضمور تصيب الجهاز العصبي؛ والذي يحدث بسبب أمراض تؤثر على الأوعية الدموية؛ مثل السكتة الدماغية ‎stroke‏ ؛ أو عته الاحتشاء المتعدد ‎multi-infarct‏ ‎dementia ©‏ والذي يحدث بسبب السكتات المتعددة ‎multiple strokes‏ في المخ ‎Allg‏ تحتوي أيضا على العته ‎dementia‏ يمثل مرض الزهايمر ‎Alzheimers disease‏ من ‎٠‏ إلى ‎IY‏ ‏تقريباً من حالات العته ‎dementia‏ راجع : ‎Koss E, et al., (1997), Assessing patterns of agitation in alzheimer's disease patients‏ ‎with the Cohen-Mansfield Agitation Inventory.
The Alzheimer's Disease Cooperative‏ ‎-Study.
Alzheimer Dis Assoc Disord 11 (supp12): 545 - 550) Vo‏ يقدر عدد الأشخاص في سن 15 سنة فأكثر المصابون بالعته ‎dementia‏ بنسبة 75 والأشخاص في سن 80 سنة فأكثر المصابون بالعته ‎JY + dementia‏ ومن بين هؤلاء الذي يعانون يظهر على النصف منهم تقريباً إضطرابات سلوكية؛ مثل الهياج ‎agitation‏ والحيرة نوبات العنف. يمكن أن تظهر ‎Lad‏ سلوكيات الهياج ‎agitation‏ في كهول أصحاء من الناحية المعرفية وفي ‎٠١‏ المصابين منهم باضطرابات نفسية بخلاف العثه ‎dementia‏ . ويتم في الغالب علاج العته ‎dementia‏ باستخدام عقاقير مضادة للذهان مثل ‎Haloperidol‏ في دور الرعاية وأماكن العناية المساعدة الأخرى. وهناك دليل واضح على أن العوامل التي تؤثر في مستقبلات ‎5-HT‏ في المخ لها تأثيرات تؤدي إلى تقليل الهياج ‎agitation‏ في المرضى؛ ‎Lay‏ ‏في ذلك عته الزهايمر ‎Alzheimers dementia‏ راجع:
‎١ -‏ - ‎Katz, LR, et al., J Clin Psychiatry 1999 Feb., 60 (2): 107-115; and Street, J.S., et al. ,‏ ‎-Arch Gen Psychiatry 2000 Oct., 57 (10): 968-976)‏ وتكون مركبات الاختراع التي تم الكشف عنها هنا في هذه الوثيقة مفيدة في علاج الهياج ‎.symptoms thereof al ely agitation‏ وبالتالي؛ يوفر الاختراع الحالي؛ في بعض النماذج طرقاً لعلاج الهياج ‎agitation‏ في مريض في حاجة لذلك العلاج وتشتمل تلك الطرق على إعطاء المريض المذكور تركيبة تشتمل على مساعد عكسي لمستقبل م5-1112 الذي تم الكشف عنه هنا في هذه الوثيقة. وفي بعض النماذج؛ يكون الهياج ‎agitation‏ بسبب اضطراب نفسي بخلاف العته ‎dementia‏ . ويوفر الاختراع الحالي؛ في بعضالنماذج ‎Bk‏ لعلاج الهياج ‎agitation‏ ‏أو أعراضه ‎symptoms‏ في مريض يعاني من العته ‎dementia‏ « وتشمل تلك الطرق على إعطاء ‎٠‏ المريض المذكور تركيبة تشتمل على مساعد عكسي لمستقبل م:5-117 الذي تم الكشف عنه هنا في هذه الوثيقة. وفي بعض نماذج تلك الطرق؛ يكون العته ‎dementia‏ بسبب مرض ضمور في الجهاز العصبي؛ على سبيل المثال وليس الحصرء مرض الزهايمر ‎Alzheimers disease‏ ‎Lewy Body s‏ ومرض ‎Parkinson's disease‏ ومرض ‎٠ Huntington's disease‏ أو العته ‎gill dementia‏ عن أمراض تؤثر على الأوعية الدموية؛ والتي تتضمن وبدون حصرء السكتة ‎١‏ الدماغية ‎stroke‏ وعته الاحتشاء المتعدد ‎multi-infarct dementia‏ . وفي بعض النماذج؛ يتم توفير طرق لعلاج الهياج ‎agitation‏ أو أعراضه ‎symptoms‏ في مريض في حاجة لذلك العلاج؛ حيث يكون المريض عبارة عن كهل سليم من حيث الإدراك؛ وتشتمل تلك الطرق على إعطاء المريض المذكور تركيبة تشتمل على مساعد عكسي لمستقبل 5-1112 الذي تم الكشف عنه هنا في هذه الوثيقة. ‎vy.‏ ¢— عقار إضافي مع ‎Haloperidol‏ لعلاج الفصام العقلي ‎schizophrenia‏ واضطرابات أخرى:
‎Voy -‏ - الفصام العقلي ‎schizophrenia‏ اضطراب نفسي غير معروف المصدرء والذي يظهر عادة للمرة الأولى في البلوغ المبكر ويتسم بعدد من ‎cal sal‏ وتقدم أعراض الذهان ‎psychosis‏ والتحول الفوري والتردي في السلوم الاجتماعي والقدرة المهنية في النطاق الأقل من أعلى مستو تم تحقيقه. تعتبر أعراض الذهان ‎psychosis‏ المميزة اضطرابات في محتوى التفكير (محتويات أو © أفكار إضطهادية متعددة أو مجزأة أو غير مترابطة أو غير المحتملة أو ببساطة الوهمية منها) والذكاء (فقد ‎cad al‏ عدم القدرة على التخيل؛ عدم التناسق حتى الحالة المبهمة)؛ إلى جانب اضطرابات الإدراك (الهلوسة ‎«(hallucinations‏ الاضطرابات الخاصة بالأنف ‎nasal‏ عالات (انفعالات سطحية أو غير ملائمة ‎(superficial or inadequate emotions‏ والاضطرابات الخاصة بالإدراك الذاتي والخاصة بالمقاصد والدوافع؛ والخاصة بالعلاقات بين البشر وأخيراً ‎٠‏ الاضطرابات النفسية الحركية ‎Jie)‏ الشذوذ الحركي ‎(catatonia‏ وهناك أعراض أخرى ترتبط بذلك الاضطراب. (راجع كتاب الإحصاء والتشخيص الأمريكي). ‎Haloperidol‏ هو مضاد مستقبل ‎dopamine‏ 72 فعال. ويتم وصفه على نطاق واسع لعلاج أعراض الفصام العقلي ‎schizophrenia‏ الحاد ‎acute schizophrenia‏ ء وهو فعال جداً في علاج الأعراض الإيجابية للفصام العقلي. ومع ذلك؛ فإن ‎Haldol‏ غير فعال في علاج الأعراض ‎Addl ١‏ للفصام العقلي ويمكن أن تتسبب بشكل فعلي في إحداث أعراض سلبية بالإضافة إلى تعسر وظيفة الإدراك. طبقاً لبعض طرق الاختراع؛ سوف توفر إضافة مساعد عكسي لمستقبل 5-111 في أن واحد مع ‎Haldol‏ فوائد تحتوي على قابلية استخدام جرعة صغيرة من 1181001 دون فقد تأثيرها على الأعراض الإيجابية؛ بينما يتم تقليل أو إلغاء تأثيرها الحثي على الأعراض السالبة؛ والنكسة الطويلة بالنسبة للمريض بعد ‎Alla‏ الفصام العقلي ‎٠ schizophrenia‏ ‎YAY‏
‎oA -‏ - يتم استخدام ‎Haloperidol‏ لعلاج أشكال متعددة من اضطرابات السلوك ‎behavioral disorders‏ « والذهان ‎psychosis‏ الناتج عن تناول العقاقير ‎drug induced psychosis‏ والذهان ‎psychosis‏ ‏المثير ‎excitative psychosis‏ ومتلازمة ‎Gilles de la Tourette's‏ و اضطرابات الهوس ‎manic disorders‏ والذهان ‎psychosis‏ (عضسوي ‎(NOS‏ والاضطراب الذهاني ‎psychotic disorder ٠‏ والذهان ‎psychosis‏ والفصام العقلي ‎schizophrenia‏ (الحاد والمزمن ‎(NOS‏ وتحتوي استخدامات أخرى على علاج مرض ‎aa gill‏ الطفولي ومرض ‎Huntington's‏ ‎disease‏ والغثيان ‎nausea‏ والقيء ‎vomiting‏ من العلاج الكيماوي ‎chemotherapy‏ والأجسام المضادة المستخدمة في العلاج الكيماوي ‎chemotherapy‏ . ويوفر أيضاً إعطاء مساعدات عكسية لمستقبل م:5-117 التي تم الكشف عنها هنا في هذه الوثيقة مع ‎Haloperidol‏ فوائد في هذه ‎٠‏ الاستخدامات. وفي بعض النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي طرقاً لعلاج اضطرابات السلوك ‎behavioral‏ ‎disorders‏ » والذهان ‎psychosis‏ الناتج عن تناول العقاقير ‎drug induced psychosis‏ والذهان ‎psychosis‏ المثير ‎excitative psychosis‏ ومتلازمة ‎Gilles de la Tourette's‏ واضطرابات ‎manic disorders (ss sel‏ والذهان ‎psychosis‏ (عضوي 5 ‎(NOS‏ والاضطراب الذهاني م ‎psychotic disorder‏ والذهان ‎psychosis‏ والفصام العقلي ‎schizophrenia‏ (الحاد والمزمن ‎٠ (NOS‏ وتشتمل تلك الطرق على إعطاء المريض المذكور تركيبة تشتمل على مساعد ‎Se‏ ‏لمستقبل ‎5HT,,‏ الذي تم الكشف ‎die‏ هنا في هذه الوثيقة مع مضاد ومستقبل ‎:D2 dopamine‏ وفي بعض النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي طرقاً لعلاج اضطرابات السلوك ‎behavioral‏ ‎disorders‏ » والذهان ‎psychosis‏ الناتج عن تناول العقاقير ‎drug induced psychosis‏ والذهان ‎excitative psychosis fall psychosis ٠‏ ومتثلازمة ‎Gilles de la Tourette's‏ واضطرابات
4و١‏ - الهوس ‎manic disorders‏ والذهان ‎psychosis‏ (عضوي 5 ‎(NOS‏ والاضطراب الذهاني ‎psychotic disorder‏ والذهان ‎psychosis‏ والفصام العقلي ‎schizophrenia‏ (الحاد والمزمن ‎(NOS‏ . وتشتمل تلك الطرق على إعطاء المريض المذكور ‎Haloperidol‏ ومساعد ‎5-HTza‏ ‏الذي تم الكشف عنه هنا في هذه الوثيقة.
م وفي بعض النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي طرقاً لعلاج مرض التوحد الطفولي ومرض ‎Huntington's disease‏ والغثيان ‎nausea‏ والقيء 8 من العلاج الكيماوي ‎chemotherapy‏ والأجسام المضادة المستخدمة في العلاج الكيماوي ‎chemotherapy‏ ¢ وتشتمل تلك الطرق على إعطاء المريض المذكور ‎Haloperidol‏ ومساعد ‎5-HTa‏ الذي تم الكشف عنه هنا في هذه الوثيقة.
‎٠‏ وفي نماذج ‎Al‏ 5( يوفر الاختراع الحالي طرقاً لعلاج الفصام العقلي ‎schizophrenia‏ في مريض في حاجة لذلك العلاج؛ وتشتمل تلك الطرق على إعطاء المريض المذكور مضاد مستقبل ‎D, dopamine‏ ومساعد عكسي لمستقبل م5-111 الذي تم الكشف عنه هنا في هذه الوثيقة. ومن المفضل أن يكون مضاد مستقبل ‎D, dopamine‏ عبارةعن ‎Haloperidol‏ . ويمكن أن يكون إعطاء مضاد ‎D, dopamine Jue‏ مصاحباً لإعطاء المساعد العكسي
‎yo‏ لمستقبل م5-1172؛ أو يمكن إعطاؤهما في أوقات مختلفة. ويمكن لذوي الخبرة في هذا المجال بسهولة تحديد نظم الجرعة المناسبة للحصول على أقصى فعالية بالنسبة لتقليل أو إلغاء آثار 1121001 الضارة. وفي بعض النماذج؛ يتم إعطاء ‎Haloperidol‏ والعامل المساعد العكسي لمستقبل ,5-1117 في صورة جرعة فردية؛ وفي نماذج ‎os jal‏ يتم إعطاؤهما في صورة جرعات
- و١١‏ - يوفر الاختراع ‎Jad‏ أيضاً طرقاً لتخفيف الأعراض السلبية للفصام ‎lial‏ عن طريق إعطاء ‎Haloperidol‏ لمريض يعاني من الفصام العقلي ‎schizophrenia‏ المذكور؛ وتشتمل تلك الطرق على إعطاء المريض المذكور تركيبة تشتمل على مساعد عكسي لمستقبل م5111 الذي تم الكشف عنه هنا في هذه الوثيقة. م *- اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ : ورد في ‎the National Sleep Foundation's 2002 Sleep In America Poll‏ أن مايزيد عن نصف البالغين في تقرير الفحص (758) يعانون من عرض واحد أو أكثرمن أعراض الأرق في قليل من الليالي على الأقل إسبوعياً خلال العام الماضي. بالإضافة إلى ذلك؛ أفاد ثلاثة أشخاص من كل عشرة )170( أنهم يعانون من أعراض شبيهة بالأرق كل ليلة أو تقريبا كل ليلة. ‎٠‏ يمكن أن تضطرب دورة النوم الطبيعي ووضع النوم بحالات عضوية مختلفة بالإضافة إلى تأثيرات الوسيط المحيط. طبقاً للتصنيف الدولي لاضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ ؛ هناك ما يزيد عن ‎Alla Av‏ من اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ 3 تم التعرف عليها. وفي كل تلك الحالات؛ تكون مركبات الاختراع الحالي فعالة؛ على سبيل المثال؛ في أي واحدة أو أكثشر من اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ 4000 (التقسيم الدولي لاضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ - ‎- ‏كتاب التشخيص والتشفير‎ :1250©( ve ‎Disorders: Diagnostic and Coding Manual. Diagnostic Classification Steering
Committee, American Sleep Disorders Association, 1990) ٠١ ١
‎11١ -‏ - 0( أنواع اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ : أ- اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ الداخلية المنشاً: الأرق النفسي الفسيولوجي؛ وعدم إدراك ‎Alla‏ النوم؛ والأرق الغامض السبب؛ ومتلازمة عسر التنفس الساد مؤقتاً أثناء النوم؛ والمتلازمة المركزية لعسر التنفس مؤقتاً أثناء النوم؛ والمتلازئمة م المركزية لنقص التهوية السنخية؛ والاضطرابات الدورية لحركة الأطراف؛ ومتلازمة السابق المتعبة؛ واضطراب النوم ‎sleep disorder‏ الداخلي المنشا 1105. ب- اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ الخارجية المنشاً: النوم غير الملاثم صحياًء واضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ بسبب الوسط المحيط؛ والأرق الناجم عن الارتفاعات؛ ومتلازمة تضبيط مواعيد النتوم؛ ومتلازمة النوم غير الكاف؛ 3 . ‎٠‏ والاضطرابات الناتجة عن الحد من التقلب أثناء النوم؛ والاضطرابات المرتبطة ببدء النوم؛ والمتلازمة الناتجة عن الأكل (الشرب) ليلاًء واضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ الناتجة عن الاعتماد على تناول منوم؛ واضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ الناتجة عن الاعتماد على تتاول منشط»ء واضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ الناتجة عن الاعتماد على الكحول واضطراب النوم ‎zl) sleep disorder‏ عن السموم و اضطراب النوم ‎sleep disorder‏ الخارجي المنشأ ‎NOS‏ ‎yo‏ ج- اضطرابات النوم ‎Cas sleep disorders‏ النظم اليومي: المتلازمة الناتجة عن التغير في الزمن بسبب السفر (فارق التوقيت)؛ واضطراب النوم ‎Cu sleep disorder‏ التغير في نوبات العمل؛ والنمط غير المنتظم للاستيقاظ من النوم ومتلازمة مرحلة النوم المتأخرة؛ ومتلازمة مرحلة النوم المبكرة؛ والاضطراب الناتج عن البقاء بدون نوم لمدة ؛ ؟ ساعة واضطراب النوم ‎sleep disorder‏ بسبب النظم اليومي 1105.
‎1١7 -‏ = (ب) اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ غير السوي: أ- اضطرابات الإيقاظ: اضطرابات الإيقاظ الارتباكية؛ واضطرابات المشي أثناء النوم والذعر أثناء النوم. ب- اضطرابات التحول بين النوم واليقظة: ‎٠‏ اضطراب الحركة النظمية؛ واضطرابات بدء النوم؛ واضطرابات التحدث أثناء النوم وتقلصمات الساق ‎SU‏ ‏(ج) اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ المرتبطة باضطرابات طبية أو نفسية: أ- المرتبطة باضطرابات عقلية: الذهان ‎psychosis‏ والاضطرابات المزاجية؛ واضطرابات القلق ‎anxiety‏ واضطرابات الذعر ‎٠‏ ولدمان الكحول ‎alcoholism‏ . ب- المرتبطة بالاضطرابات العصبية: اضطرابات ضمور المخ والعته ‎dementia‏ ومرض ‎Parkinson's disease‏ والأرق العائلي المميت ‎fatal familial insomnia‏ والصرع المرتبط بالنوم ‎sleep-related epilepsy‏ وحدوث نشاط كهربائي صرعي أثناء النوم واضطرابات الصداع المرتبطة بالنوم. ‎yo‏ ج- المرتبطة باضطرابات طبية أخرى: مرض النوم ‎Sleeping sickness‏ وقلة الدم الموضعية بالقلب ليلا ‎Nocturnal cardiac ischemia‏ و مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎Chronic obstructive pulmonary disease‏ والربو ‎asthma‏
‎١77 -‏ - المرتبط بالنوم والترجيع المعدي والمرييء المرتبط بالنوم ‎Sleep-related gastroesophageal‏ ‎reflux‏ ومرض قرحة المعدة ‎Peptic ulcer disease‏ ومتلازمة التليف الالتهابي ‎Fibrositis syndrome‏ والتهاب المفاصل العظمي ‎Osteoarthritis‏ والتهاب المفامصسل الروماتويدي ‎Rheumatoid arthritis‏ وألم العضلات الناتج عن التليف وألم ما بعد الجراحة. ‎٠‏
‎. Fibromyalgia and Post-surgical ٠ ‏وتعتبر تأثيرات الحرمان من النوم أكثر من النوم الزائد أثناء النهار. وتفيد اضطرابات الأرق‎ depression ‏والاكتشاب‎ anxiety ‏المزمنة بوجود مستويات مرتفعة من الإجهاد والقلق‎ (National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood ‏والأمراض الطبية‎ ‏ويتضح بشكل مبدئي أن وجود اضطراب النوم‎ .1050016, Insomnia Facts Sheet, Oct. 1995). ‏الذي يؤدي إلى نقص كبير في النوم يساهم في زيادة التعرض للإصسابات‎ sleep disorder ٠ ‏بالأمراض بسبب الكبت المناعي والمضاعفات القلبية والوعائية مثل ارتفاع ضغط الدم‎ ‏واحتشاء عضلة القلب‎ stroke ‏وعدم انتظام إيقاع القلب والسكتة الدماغية‎ hypertension ‏وزيادة السمنة ومتلازمة الأيض.‎ glucose ‏وضعف القدرة على تحمل‎ myocardial infarction ‏وتعتبر مركبات الاختراع الحالي مفيدة في الوقاية أو تسكين تلك المضاعفات بتحسين كيفية‎
‎١٠‏ _النوم. وتتمثل فئة الأدوية الشائعة ‎Jas‏ لمعظم اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ في مركبات ‎٠ benzodiazepines‏ ولكن مظهر التأثير العكسي لمركبات ‎benzodiazepines‏ يشتمل على التسكين بالنهار وتضاؤل تنسيق الحركة وضعف الإدراك. وعلاوة على ذلك؛ فقد أصدر مؤتمر المعاهد القومية للصحة بالإجماع دليلاً عن الحبوب المنومة والأرق في عام ‎١984‏ لا يشجع على استخدام المنومات فيما وراء ؛-1 أسابيع بسبب دواعي أثيرت عن سوء استخدام العقاقير
‎YAR
‎Vig -‏ - والاعتماد عليها وانسحابها وارتداد الأرق. وبالتالي ‎٠‏ يفضل وجود عامل دوائي لعلاج الأرق؛ يكون فعالاً جداً و/أو له آثار جانبية أقل من تلك المستخدمة حالياً. وبالإضافة إلى ذلك؛ يتم استخدام مركبات ‎Cull benzodiazepines‏ على النوم؛ وهي مركبات لا يكون لها تأثير أو يكون له تأثير ضئيل على الحفاظ على النوم أو استقراره أو على موجات النوم البطيئة. وبالتالي؛ لا م يتم حالياً معالجة اضطرابات الحفاظ على النوم بشكل جيد. ولقد أظهرت دراسات إكلينيكية باستخدام عوامل آلية عمل مماثلة لما هو موجود في مركبات الاختراع الحالي تحسينات كبيرة على متغيرات النوم الموضوعية والشخصية لدى أشخاص عاديين ومتطوعين أصحاء وأيضاً لدى مرضى مصابين باضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ واضطرابات مزاجية ‎mood disorders‏ ‎[Sharpley AL, et al.
Slow Wave Sleep in Humans: Role of 5-HT, and SHT,¢ Receptors.
Vo‏ ‎Neuropharmacology, 1994, Vol. 33(3/4):467-71; Winokur A, et al.
Acute Effects of‏ ‎Mirtazapine on Sleep Continuity and Sleep Architecture in Depressed Patients: A Pilot‏ ‎Study.
Soc of Biol Psych, 2000, Vol. 48:75-78; and Landolt HP, et al.
Serotonin-2‏ ‎Receptors and Human Sleep: Effect of Selective Antagonist on EEG Power Spectra.‏ ‎-Neuropsychopharmacology, 1999, Vol. 21(3):455-66). Vo‏ ويتم أحياناً وجود بعض اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ بالارتباط مع حالات أخرى وطبقاً لذلك تكون تلك الحالات قابلة للعلاج بمركبات لها الصيغة (). فعلى سبيل المثال لا الحصر؛ فإن المرضى الذين يعانون من اضطرابات مزاجية ‎mood disorders‏ يعانون عادة من اضطراب النوم ‎sleep disorder‏ الذي يكون قابل للعلاج بمركبات لها الصيغة ‎(I)‏ ويؤدي وجود عامل ‎٠‏ علاجي واحد يعالج حالتين أو أكثر موجودتين أو محتملتين مثلما هو الحال في الاختراع الحالي؛
- ١10 -
الذي يكون فعالاً جداً من حيث التكلفة؛ إلى التزام أفضل وتكون له آثار جانبية أقل من أخذ
عاملين أو أكثر.
ويهدف الاختراع الحالي إلى توفير عامل علاجي للاستخدام في علاج اضطرابات النوم ‎sleep‏
‎disorders‏ . ويتمثل هدف آخر للاختراع الحالي في توفير عامل صيدلاني ‎canal‏ يمكن أن يكون م مفيداً في علاج حالتين أو أكثر تكون فيها أحد الحالتين عبارة عن االضطراب النوم
‎sleep disorder‏ . ويمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي المذكورة في هذه الوثيقة بمفردها أو
‏بالاشتراك مع مادة للحث على النوم المعتدل (أي؛ ‎antihistamine‏ ).
‏حالة النوم:
‏يتضمن النوم حالتين فسيولوجيتين: نوم بدون حركة سريعة للعين ‎(NREM)‏ ونوم بحركة سريعة ‎٠‏ ._للعين ‎(REM)‏ ويتكون نوم ‎NREM‏ من أربعة مراحل؛ تتميز كل واحدة منها بأنماط موجية أبطأ
‏للمخ بشكل تدريجي؛ وبأنماط ‎Taf‏ تبين النوم العميق. ويعد ما يسمى بالنوم دلتا والمرحلتين *
‏£ للنوم 1082224 أكثر أنواع النوم عمقاً وإنعاشاً. ولا يكون كثير من المرضى المصابين
‏باضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ _قادرين على تحقيق النوم المسترد للعافية للمرحلتين ؟ و؛
‏بشكل مناسب. ويتم بتعبيرات إكلينيكية وصف أنماط النوم لدى المرضى كحالات مجزأة؛ مما يعني أن المريض يقضي الكثير من وقته في التردد بين المرحلتين ‎١‏ و7 (في شبه يقظة) ويكون
‏| مستيقظ ويمضي فترة ضئيلة جداً في نوم عميق. ويعني تعبير "حالة النوم المتقطع" في هذه
‎dah‏ أن يقضي شخصء مثل مريض باضطراب النوم ‎alana sleep disorder‏ وقت نومه في
‏نوم ‎NREM‏ بالمرحلتين ‎١‏ و7 ولفترات نوم خفيفة. يمكن إيقاظ الفرد منها بسهولة إلى حالة
‎ALE‏ بمثير خارجي محدود. وكنتيجة لذلك؛ تقطع الدورات الفردية عبر النوبات المتكررة للنوم © الخفيف باستيقاظات متكررة طوال فترة النوم. ويتم تمييز اضطرابات نوم كثيرة بحالة النوم
‏ا
المتقطع. فعلى سبيل المثال؛ فإن كثيراً من المرضى كبار السن الذين لديهم شكاوي من النوم يحققون بصعوبة نوبات طويلة من النوم العميق المنعش (بالمرحلتين ¥ £5 ‎(NREM p53‏ ويقضون معظم أوقات نومهم بدلاً من ذلك في المرحلتين ‎١‏ و7 للنوم 10854. ‎le‏ العكس من حالة النوم المتقطع؛ يعني تعبير "النوم المتصل" مثلما هو مستخدم في هذه ‎o‏ الوثيقة حالة يتم فيها زيادة عدد نوبات نوم ‎y (NREM‏ وخصوصاً بالمرحلتين ؟ و؛ وزيادة طول نوبات هذا ‎casi‏ في حين يتم خفض عدد وطول نوبات الاستيقاظ. ويتم بشكل أساسي اتصال حالة مريض اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ في وضع النوم بزيادة فترات النوم وباستيقاظات ‎OF‏ خلال الليل ويتم قضاء مزيد من الوقت في موجة النوم البطيئة (بالمرحلتين ؟ و؛) مع ذبذبات ‎OFF‏ بنوم المرحلتين ‎١‏ و». وتكون مركبات الاختراع ‎lal‏ مثلما تم وصفها ‎٠‏ فعالة في اتصال أنماط النوم بحيث يمكن حالياً للمريض الذي يعاني من النوم المتقطع السابق تحقيق نوم مسترد للعافية في الموجة دلتا ولمدة أطول ولفترات زمنية متوافقة. وعندما يتحرك النوم من المرحلة ‎١‏ إلى مراحل تالية؛ فإن معدل سرعة القلب وضغط الدم ‎hypertension‏ ينخفضان ويقل معدل الأيض واستهلاك ‎Sad)‏ وترتخي العضلات. وفي حالة النوم العادية؛ يشكل نوم ‎NREM‏ حوالي 05 من إجمالي وقت النوم؛ وتقدّر المرحلة ‎١‏ بحوالي ‎71١-* ye‏ من إجمالي وقت النوم؛ والمرحلة 7 بحوالي £0 - ‎fos‏ والمرحلة ‎72٠١7 YF‏ تقريباً والمرحلة ؛ بحوالي ‎١#‏ - 710 وبعد بدء النوم بحوالي 90 دقيقة؛ يفسح نوم ‎NREM‏ مجالاً لسلسلة الأحداث الأولى للنوم ‎REM‏ بالليل. ويشكل نوم ‎REM‏ 7705 تقريباً من إجمالي وقت النوم. وعلى العكس من نوم ‎(NREM‏ يتميز نوم ‎REM‏ بزيادة النبض والتنفس وضغط الدم بالإضافة إلى أنماط فسيولوجية أخرى مماثلة لتلك التي تلاحظ في الاستيقاظ النشط. ومن ثم © يعرف نوم ‎REM‏ أيضاً 'كنوم متناقص". ويحدث بدء النوم أثناء نوم ‎NREM‏ ويستغرق ‎٠١‏ - ا
‎٠‏ دقيقة لدى البالغين الصغار الأصحاء. وتشكل المراحل الأربعة لنوم ‎NREM‏ مع مرحلة ‎REM‏ دورة نوم كاملة واحدة يتم تكرارها طوال فترة النوم عادة أربعة أو خمسة مرات. وتكون الطبيعة الدورية للنوم منتظمة ويعول عليهاء وتحدث فترة ‎REM‏ كل 90 دقيقة تقريباً أثناء النوم. ومع ذلك؛ تميل فترة نوم ‎REM‏ الأولى إلى أن تكون أقصر فترة وتظل ‎OF Tle‏ من ‎٠١‏ دقائق»
م حيث يمكن لفترات ‎REM‏ اللاحقة أن تظل حتى ‎5٠0‏ دقيقة. ومع تقدم ‎pend)‏ تزداد الفترة ما بين الإيواء إلى الفراش وبدء النوم ويقل المقدار الإجمالي للنوم خلال فترة الليل بسبب التغيرات في حالة النوم التي تُضعف الحفاظ على النوم وكيفية النوم. ويقل كل من نوم ‎NREM‏ (وخصوصاً بالمرحلتين “؟ و؛) ونوم ‎REM‏ ومع ذلك؛ فإن المرحلة ‎١‏ من النوم ‎NREM‏ التي تمثل أخف أنواع النوم تزداد مع تقدم العمر.
‎٠‏ وكما هو مستخدم هنا يعني تعبير 'قدرة دلتا" قياس الفترة الزمنية لفعالية ‎EEG‏ في المدى من ه.. إلى ‎Foo‏ هيرتز أثناء النوم ‎NREM‏ ويعتقد أنه قياس للنوم العميق والمنعش جداً. ويفترض أن تكون الموجة دلتا قياساً لعملية نظرية تسمى بالعملية 8 ويعتقد ارتباطها عكسياً بمقدار النوم الذي ينعم به الفرد أثناء فترة نوم معينة. ويتم التحكم في النوم بآليات متماثلة الوضع؛ وبالتالي فكلما قل نوم الفرد؛ كلما ازدادت الرغبة لديه في النوم. وتكون قدرة الموجة دلتا قياساً لمقدار
‎١‏ _العملية 8 قبل فترة النوم . وكلما ازدادت فترة بقاء الفرد مستيقظاً؛ كلما ازدادت العملية 5 أو الرغبة في النوم وبالتالي ازدادت قدرة الموجة دلتا أثناء نوع ‎NREM‏ ومع ‎ells‏ فإن الأفراد اللذين يعانون من اضطرابات ‎sleep disorders asl‏ يكون لديهم صعوبة في تحقيق موجة النوم دلتا والحفاظ ‎elle‏ وبالتالي يكون لديهم تراكم كبير للعملية 5 مع قدرة محدودة على تصريف هذا التراكم أثناء النوم. وتقترح العوامل المساعدة العكسية م5-1179 المختبرة قبل وبعد العلاج
‎+٠‏ المماثل لتأثير الحرمان من النوم على الموجة دلتا أن الحالات التي تعاني من اضطرابات النوم ‎Ag sleep disorders‏ معالجتها بالعامل المساعد العكسي 5-111 تكون قادرة على تحقيق نوم
- VIA - عميق ومنعش جداً. ولم تتم ملاحظة نفس تلك التأثيرات على العلاج الدوائي الذي يتم تسويقه
حالياً. وبالإضافة إلى ذلك؛ يكون للعلاج الدوائي الذي يتم تسويقه حالياً من أجل النوم تأثيرات
جائبية مثل تأثيرات الآثار البغيضة المختلفة عن الإسراف في هذا العلاج الدوائي أو إدمانه والتي
يتم ارتباطها بالمستقبل ‎.GABA‏ ولا يستهدف العامل المساعد العكسي 5-1117 المستقبل م ‎GABA‏ وبالتالي لا تكون تلك التأثيرات الجانبية محلاً للاهتمام.
التحديدات الشخصية والموضوعية لاضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ :
هناك عدة طرق لتحديد ما إذا كان يتم إضعاف أو تحسين بدء النوم أو مدته أو نوعيته (مثل
النوم المسترد وغير المسترد للعافية). وتتمثل إحدى الطرق في التحديد الشخصي للمريض؛ مثل
عدم الشعور بالنعاس أو الارتياح عند اليقظة. وتتضمن طرق أخرى ملاحظة المريض بمدة نوم ‎٠‏ أخرى مثل طول الفترة الزمنية التي يستغرقها المريض للشعور بالنوم؛ وعدد مرات استيقاظ
المريض خلال الليل ومدى عدم ارتياح المريض أثناء النوم.. الخ. وتتمثل طريقة أخرى في
قياس مراحل النوم بموضوعية باستخدام رسم النوم المتعدد.
ويعتبر رسم النوم المتعدد مراقبة لمتغيرات كهروفسيولوجية متعددة أثناء النوم ويشتمل بشكل
عام على قياس لنشاط ‎BEC‏ بالإضافة إلى قياسات أخرى. ويمكن لتلك النتائج مع الملدحظطات ‎vo‏ ليس فقط قياس كمون النوم (المقدار الزمني المطلوب للاستغراق في النوم)؛ ولكن أيضاً
الاستمرار في النوم (الرصيد الإجمالي للنوم والاستيقاظ) واستمرار النوم (النسبة المئوية لفترة
النوم المستغرقة في الموجة - دلتا أو النوم المسترد للعافية) الذي يكون دليلاً على نوعية النوم.
وهناك خمسة مراحل مميزة للنوم يمكن قياسها برسم النوم المتعدد: نوم بحركة سريعة للعين
‎(REM)‏ وأربعة مراحل لنوم بدون حركة سريعة للعين ‎(NREM)‏ (المراحل ١و7‏ و7و4). ‎Ye‏ ويكون نوم ‎NREM‏ بالمرحلة ‎١‏ عبارة عن انتقال من الاستيقاظ إلى النوم وتشغل هذه المرحلة
‎١١1 -‏ - حوالي 75 من الوقت المستغرق في النوم لدى البالغين الأصحاء؛ وتشغل المرحلة * لنوم ‎NREM‏ الذي يتميز بصور موجية معينة ل ‎EEG‏ (مغزلية للنوم ومعقدات ‎(K‏ حوالي ‎78٠‏ من الوقت المستغرق في النوم. وتكون المرحلتان ¥ و؛ لنوم ‎NREM‏ (معلومة إجمالياً أيضاً كتوم بطيء الموجات ونوم الموجة دلتا) عبارة عن المستويين العميقين للنوم ويشغلان حوالي ‎٠١‏ - م770 من وقت النوم. ويشغل نوع ‎REM‏ الذي تحدث خلاله معظم الأحلام الوردية حوالي ‎٠١‏ - 8 من إجمالي النوم. ويكون لمراحل النوم هذه تنظيم زمني خلال الليل. وتميل المرحلتان * و؛ للنوم ‎NREM‏ ‏للحدوث في الثلث الأول إلى منتصف الليل وتزداد في أمدها استجابة للحرمان من النوم. ويحدث نوم ‎REM‏ دورياً خلال الليل. ويتناوب مع نوم ‎٠٠١ - Av JSNREM‏ دقيقة تقريباً. وتزداد ‎ci).‏ نوم ‎REM‏ في أمدها كلما اقتربت الفترة الصباحية. ويختلف النوم البشري أيضاً عبر مدة الحياة بشكل متميز. وبعد الاستقرار النسبي مع مقادير كبيرة من موجات النوم البطيئة في مرحلة الطفولة والمراهقة المبكرة؛ يتدهور عمق النوم واستمراره خلال المدى العمري للشخص البالغ. ويتم انعكاس هذا التدهور بزيادة الاستيقاظ ونوم المرحلة ‎١‏ وانخفاض مرحلتي النوم ؟ و4. وبالإضافة إلى ذلك. يمكن لمركبات الاختراع أن تكون مفيدة في اضطرابات للنوم تتميز بالنوم ‎١‏ _ النهاري الزائد ‎Jia‏ غفوات النوم ‎narcolepsy‏ . وتحسن العوامل المساعدة العكسية عند مستقبل «نصهاه»» .517:0 من نوعية النوم أثناء الليل وهو ما يمكنه التقليل من النوم الزائد ‎sl‏ ‏النهار. ‏وطبقاً لذلك؛ يتعلق مظهر آخر للاختراع الحالي بالاستخدام الدوائي لمركبات الاختراع الحالي في علاج اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ . وتعتبر مركبات الاختراع الحالي عوامل مساعدة عكسية فعالة عند مستقبل م51112 ‎serotonin‏ وتكون فعالة في علاج اضطرابات النوم
‎VY « —-‏ \ — ‎sleep disorders‏ بتعزيز واحد أو أكثر مما يلي: خفض الفترة الكافية لبدء النوم (قياس الحث على النوم) ؛ وخفض عدد الاستيقاظات خلال فترة الليل؛ وإطالة المقدار الزمني في النوم ذي الموجات دلتا (مقياس تعزيز جودة النوم واتصاله) بدون التأثير على نوم ‎REM‏ وبالإضافة إلى ذلك؛ تكون مركبات الاختراع الحالي فعالة سواء كانت كعلاج أحادي أو بالاشتراك مع عوامل م للحث على النوم مثل المركبات ‎antihistamine‏ على غير سبيل الحصر. ‎->١‏ المظاهر المرضية المرتبطة بالسكر: وبرغم أن ارتفاع نسبة السكر في الدم تعتبر السبب الرئيسي في المظاهر المرضية للمضاعفات الناتجة عن مرض السكر مثل اعتلال الأعصاب الطرفية بسبب السكر ‎(DPN)‏ والاعتلال الكلوي بسبب السكر ‎(ON)‏ واعتلال الشبكية بسبب مرض السكر ‎(DR)‏ فقد تم أيضاً تضمين زيادة ‎٠‏ تركيز ‎serotonin‏ في البلازما لدى مرضى السكر ليلعب دوراً في تقدم المرض : ‎(Pietraszek, M.H., et al.
Thrombosis Res. 1992, 66 (6), 765 - 74; and andrzejewska-‏ ‎Buczko J, et al., Klin Oczna. 1996; 98 (2), 101-4)‏ ويعتقد أن ‎serotonin‏ يلعب دوراً في تقلص الأوعية وزيادة تكتل الصفائح الدموية. واستخدمت دراسة حديثة ل في : ‎Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2003 Jun; 367 (6): 607-14, Yo‏ العقار التجريبي ‎AT-1015‏ المضاد للمستقبل م511712 ومضاد آخر للمستقبل م5111 غير محدد يتضمن ‎ritanserin‏ ‏وع1ه2:008©1 . ولقد اكتشفت تلك الدراسات أن كل العقاقير الثلاثة كانت قادرة على إحداث تصحيح ملحوظط 7 - ا %( لقصور التوصيل الحركي الوركي مقد اره حا / في الجرذان المصابة بمرض السكر. وبشكل مماثل؛ تم بالكامل عكس ارتجاع مقداره 7545.7
‎١١ -‏ - و714.9 في تدفق الدم في غمد الألياف العصبية الوركية وسرعة التوصيل الحسي للوريد الصافن. وفي دراسة منفصلة ‎yay yal‏ ¢ تم تقييم ‎ail sarpogrelate‏ تطور أو تقدم اعتلال الأعصاب بسبب مرض السكر (أنظر : 58 ‎Takahashi, T., et al. Diabetes Res Clin Pract. 2002 Nov;‏ © )1239 :(2). وفي تجربة للعلاج مدتها ‎YE‏ شهرء خفض ‎sarpogrelate‏ بشكل كبير من مستوى إفراز ‎albumin‏ في البول. ‎: Glaucoma ‏المياه الزرقاء‎ —V ‏يؤدي الإعطاء الموضعي في العين لمضادات مستقبل 5-1112 إلى خفض في الضغط داخل العين‎ ‏وفي البشر‎ (Chang et al., J. Ocul Pharmacol 1: 137-147 (1985) : ‏في القردة (أنظر‎ (IOP) ‏مما يدل‎ ¢(Mastropasqua et al., Acta Ophthalmol Scand Suppl 224:24 - 25 (1997) : ‏(أنظر‎ ٠١ ‏المساعدة العاكسة :5-111 في علاج ضغط العين المرتبط‎ Jal gall Jie ‏على فائدة مركبات مماثلة‎ : kad) 5-HT, ‏المضاد لمستقبل‎ antagonist ketanserin ‏بالمياه الزرقاء. ولقد أظهر‎
Takenaka et al, Investig : ‏(أنظطر‎ sarpogrelate 5 ‏في المراجع السابق)‎ Mastropasqua ‏منخفض بشكل كبير لدى مرضى المياه الزرقاء‎ IOP (Ophthalmol Vis Sci 36: 5734 (1995) ‎.glaucoma Vo ‘progressive multifocal leukoencephalopathy ‏إعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤرات‎ progressive multifocal leukoencephalopathy ‏يعتبر إعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤرات‎ oligodendrocytes ‏عن إصابة خلايا الدبق العصبي الناقصة‎ Lay ‏ينزع فيه النخاع‎ Vee ‏مرضاً‎ ‏؛‎ JC ‏بفيروس نفعي في مرضى النقص المناعي . وتتمثفل العوامل المسببة في فيروس‎
‎١77 -‏ - ‎papovavirus‏ كلي الوجود والذي يصيب معظم الأفراد قبل مرحلة البلوغ ويتسبب في إصابة كامنة في الكلية. يمكن أن يستعيد الفيروس نشاطه في مرضى نقص المناعة ويؤثر في إنتاجية الخلايا الدبقية الناقصة ‎oligodendrocytes‏ وقد أصبحت الحالة الأخيرة؛ والتي ظهرت أساساً حتى عام 1484 في أشخاص يعانون من إضطرابات تكاثر الخلايا الليمفاوية ‎٠ lymphoproliferative disorders ©‏ حالة شائعة لأنها حدثت في ‎LE‏ من مرضى الإيدز ‎AIDS‏ . يحضر المرضى عادة وهم يعانون من مشاكل عصبية بؤرية متقدمة مثل الشلل الخفيف على أحد جانبي الجسم أو عيوب في مجال الرؤية؛ أو تغييرات في الحالة العقلية. تتواجد ‎MRI‏ المخ ‎Al‏ ‏بيضاء واحدة أو أكثر وتكون فائقة الشدة على الصورة المقدرة ب ‎Ty‏ وقليلة الشدة على الصور المقدرة ب :2 . لا يكون هناك تأثير ‎SS‏ ويكون التحسين في التباين نادراً. يمكن إجراء ‎٠‏ التشخيص بأخذ ‎due‏ من المخ؛ بأظهار فيروس بالتهجين أو كيمياء الخلايا المناعية في الموقع. يمكن إجراء الفحص بواسطة تكبير تفاعل سلسلة إنزيم ‎Polymerase‏ _لمتواليات الفيروس 10 من ‎CES‏ دون الحاجة إلى أخذ ‎due‏ (راجع؛ على سبيل المثال : ‎Antinori et al., Neurology (1997) 48:687-694; Berger and Major, Seminars in Neurology‏ ‎and Portegies, et al., Eur.
J.
Neurol. (2004) 11:297-304‏ ;19:193-200 )1999( ‎lla ve‏ لا يوجد هناك علاج فعال؛ الحياة بعد التشخيص تتراوح من حوالي ‏ إلى © شهور في مرضى الإيدز. يدخل فيروس ‎IC‏ إلى الخلايا بواسطة الإلتقام الخلوي المعتمد على ‎clathrin‏ الناشئ عن مستقبل. يولد ربط فيروسي ‎JC‏ بخلايا دبقية بشرية ‎Je)‏ سبيل ‎JB‏ خلايا الدبق العصبي الناقصة ‎oligodendrocytes‏ ) إشارة بين الخلايا ضرورية للدخول والإصابة بواسطة آلية معتمدة على ‎dailclathrin ¥.‏ عن الترابط بالحث ]78:250-256 )2004( ‎Baa + [Querbes et al., J Virology‏
‎VY -‏ - تبين م5-1117 هو مستقبل ‎WIA‏ دبقية بشرية تتسبب في دخول الإصابات بفيبروس ‎JC‏ بواسطة الإلتقام الخلوي المعتمد على [306:1380-1383 )2004( ‎Lit. clathrin[Elphick et al., Science‏ مضادات ‎5-HTa‏ ؛ ‎Lay‏ في ذلك ‎ketanserin‏ و ‎eritanserin‏ الإصابة بفيروس 10 في الخلايا الدبقية البشرزية. ينحيز ‎ketanserin‏ وريتاتسرين نشاط مساعد عكسي على مد5-111.
‏د ومن المتوقع أن تكون مضادات م5-1110 بما في ذلك المساعدات العكسية؛ مفيدة في علاج ‎«PML‏ راجع [306:1380-1383 )2004( ‎٠ [Elphick et al., Science‏ وقد ثبت أن العلاج الوقائي لمرضى مصابين بفيروس ‎HIV‏ بإعطائهم مضادات م5-1112 يمنع انتشار فيروس 10 في الجهاز العصبي المركزي ويمنع تطور ‎PML‏ وقد أتضح أن العلاج الدوائي المركز للمرضى ب ‎Js PML‏ إنتشار الفيروس في الجهاز العصبي المركزي ويمنع العوارض الإضافية لزوال
‎٠‏ - التنخاع. وفي بعض النماذج؛ تتوفر طرق لعلاج إعتلال بيضاء.الدماغ متعدد البؤات في مرضى في ‎dala‏ ‏لذلك العلاج؛ ‎dain‏ على إعطا ءِِ المريض تركيبة تحتوي على مساعد عكسي
‏ل 5-1117 الذي ثم الكشف عنه هنا ‎٠‏ ‏4- ارتفاع الضغط ‎hypertension‏ : ‎١‏ لوحظ أن عن«هه»»_يلعب دوراً ‎Loa‏ في تنظيم توتر الأوعية وإنقباض الأوعية وارتفاع الضغط ‎hypertension‏ في الرئة (راجع : ‎Deuchar, G. et al.
Pulm.
Pharmacol.
Ther. 18(1):23-31. 2005; and Marcos, E. et al.
Circ.‏ ‎Res. 94(9):1263-70 2004‏ ‎YAR‏
- ١١74 -
وقد أظهر ‎ketanserin‏ ؛ وهو مساعد عكسي ل ‎5-HT2A‏ ؛ أنه يقي من الصدمات في الدورة
‎sal‏ ومن ارتفاع الضغط ‎hypertension‏ داخل الجمجمة وفقر الدم الدماغي أثناء ضربة
‏الشميس (راجع 2005 336-340 :)24(4 ‎٠ (Chang, C. et al.
Shock‏ وتوازن ضغط الدم في جرذان
‏تعاني من ارتفاع الضغط ‎hypertension‏ الفجائي (راجع ‎Miao, C.
Clin.
Exp.
Pharmacol.‏ م 189-199 :(306 ‎(Physiol.‏ وقد أتضح أن ‎Mainserin‏ وهو مساعد عكسي ل ‎5S-HT2A‏ ؛ أنه
‏يقي من ارتفاع الضغط ‎hypertension‏ بسبب ملح - ه2008 في الجرذان. (راجع ‎Silva, A.‏
‎(Bur, J.
Pharmacol. 518(2-3): 152-7 2005
‏وتكون المساعدات العكسية ل 5-1112 فعالة أيضاً في علاج الألم ‎treatment of pain‏ . وقد
‏لوحظ أن ‎sarpogrelate‏ تحدث تخفيفاً واضحاً في كل من الألم الناتج عن الحرارة في الجرذان ‎٠‏ بعد الإعطاء داخل الغشاء البريتوني وفي آلام الإلتهابات في الجرذان بعد الإعطاء داخل الغمد أو
‏الغشاء البريتوني؛ (راجع 2005 516:18-22 ‎(Nishiyama, 1. Eur.
J.
Pharmacol.‏ وقد أتضح
‏أن نفس المساعد العكسي ل 5-7728 يكون فعالاً في علاج البشر من ألم الظهر السفلي وألسم
‏الساق والتخدير المصاحب لعرق النسا الناشئ عن فتق القرص القطني (راجع :
‎Kanayama, M. et al.
J.
Neurosurg: Spine 2:441-446 2005
‎١‏ الطرق النموذجية للاختراع:
‏يشتمل الاختراع الحالي في ‎aa‏ مظاهره على طرق لتعديل نشاط مستقبل ‎serotonin SHT,‏
‏بتلامس المستقبل مع مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية.
‎YAR
- و7١‏ - ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق العلاج من تكتل الصفائح لدى شخص ماء وتتضمن ‎plac]‏ الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً ‎Ladle‏ من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق العلاج لحالة مرضية مختارة من م المجموعة التي تتكون من مرض الشرايين التاجية واحتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ بسبب قلة الدم الموضعية العابرة والذبحة ‎angina‏ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ _والتليف الأذيني ‎atrial fibrillation‏ لدى شخص ماء تتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً علاجياً من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية.
‎٠‏ ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق العلاج من خفض مخاطر تكوين جلطة دموية في جراحات تقويم الأوعية أو تحويل الشريان التاجي لشخص ‎cle‏ تتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً علاجياً من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق العلاج من خفض مخاطر تكوين جلطة
‎vo‏ دموية ‎sd‏ شخص يعاني من التليف الأذيني ‎atrial fibrillation‏ ؛ تتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً علاجياً من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق العلاج من الربو ‎asthma‏ لدى شخص ‎tle‏ ‏تتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً علاجياً من مركب طبقاً لأي من
‎vy,‏ النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية.
‎١75 -‏ - ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق العلاج من أعراض الربو ‎asthma‏ لدى شخص ماء تتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً علاجياً من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق العلاج من الاضطراب أو أعراضه ‎symptoms ©‏ لدى شخص ماء تتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً علاجياً من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. وفي بعض النماذج؛ يكون الشخص المذكور عبارة عن شخص كبير السن سليم الإدراك. ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق علاج شخص من الاضطراب أو أعراضه ‎(sal symptoms‏ شخص ما يعاني من العثه ‎dementia‏ ؛ تتضمن إعطاء الشخص المذكور ‎٠‏ المحتاج لذلك مقدار فعال علاجياً من مركب طبقاً لأي من النماذج التي يتم وصفها في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. وفي بعض النماذج؛ يكون العته ‎dementia‏ بسبب ضمور الجهاز العصبي . وفي بعض النماذج؛ يكون العته ‎dementia‏ بسبب مرض الزهايمر ‎Alzheimers‏ ‎disease‏ أو ‎Lewy Body‏ أو مرض ‎Parkinson's disease‏ أو مرض ‎٠ Huntington's disease‏ وفي بعض النماذج؛ يكون العته ‎dementia‏ بسبب الأمراض التي تؤثر على الأوعية الدموية. ‎Ve‏ وفي بعض ‎ez dail‏ يكون العته ‎dementia‏ بسبب السكتة الدماغية ‎stroke‏ عته متعدد الاحتشاء ‎٠ multi-infarct dementia‏ ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق علاج شخص يعاني من حالة مرضية واحدة على الأقل يتم اختيارها من المجموعة المكونة من الاضطرابات السلوك ‎behavioral‏ ‎disorders‏ والذهان ‎psychosis‏ الناتج عن العقاقير والذهان ‎psychosis‏ التهيجي ومتلازمة ‎Gilles de 1a Tourette's v.‏ والاضطراب الهوسي ‎manic disorder‏ والذهان ‎psychosis‏ العضوي
- للا - ‎organic‏ أو ‎NOS‏ والاضطراب الذهاني ‎psychotic disorder‏ والذهان ‎psychosis‏ والقصام العقلي ‎schizophrenia‏ الحاد ‎acute schizophrenia‏ والفصام العقلي ‎schizophrenia‏ المزمن ‎schizophrenia‏ عندمتط» والفصام العقلي ‎NOS schizophrenia‏ ؛ تتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقدار فعال علاجياً من مضاد المستقبل ‎D2‏ ومركب طبقاً لأي من النماذج م التي يتم وصفها في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. وفي بعض النماذج؛ يكون مضاد المستقبل ‎D2 dopamine‏ عبارة عن ‎Haloperidol‏ - ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق علاج شخص يعاني من التوحد الطفولي أو رقص هنتجتون أو الغثيان ‎nausea‏ والقيئ من العلاج الكيماوي ‎chemotherapy‏ أو أجسام مضادة تستخدم في العلاج الكيماوي ‎chemotherapeutic antibodies‏ ؛ تتضمن إعطاء الشخص ‎٠‏ _المذكور المحتاج لذلك مقدار فعال علاجياً من مضاد المستقبل ‎D2‏ ومركب طبقاً لأي من النماذج التي يتم وصفها في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلائية. وفي بعض النماذج» يكون مضاد المستقبل ‎D2 dopamine‏ عبارة عن ‎٠ Haloperidol‏ ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق العلاج من الفصام العقلي ‎schizophrenia‏ ‏لدى شخص ‎cla‏ تتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقدار فعال علاجياً من مضاد ‎ve‏ _المستقبل ‎D2‏ ومركب طبقاً لأي من النماذج التي يتم وصفها في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. وفي بعض النماذج؛ يكون مضاد المستقبل ‎D2 dopamine‏ عبارة عن ‎٠ Haloperidol‏ ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق علاج لتسكين الأعراض السالبة للفقصام العقلي الناتجة عن إعطاء ‎Haloperidol‏ إلى شخص يعاني من الفصام العقلي ‎schizophrenia‏ ‏المذكور؛ وتتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقدار فعال علاجياً من مركب طبقاً © لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. وفي بعض التماذج؛ يتم إعطاء ‎YAR‏
- VA -
‎Haloperidol‏ والمركب أو التركيبة الصيدلانية في صورة جرعات منفصلة. وفي بعض النماذج؛
‏يتم إعطاء ‎Haloperidol‏ والمركب أو التركيبة ‎Vaal‏ في صورة جرعة واحدة.
‏ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق علاج اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏
‏لدى شخص ‎cle‏ تتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً علاجياً من مركب ‎٠‏ طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية.
‏وفي بعض النماذج؛ تكون اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ عبارة عن خلل في وظيفة النوم.
‏وفي بعض النماذج؛ يتم اختيار اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ من المجموعة التي تتكون من
‏الأرق النفسي الفسيولوجي وعدم إدراك حالة النوم والأرق الغامض السبب ومتلازمة عسر
‏التنفس الساد مؤقتاً أثناء النوم والمتلازمة المركزية لعسر التنفس المؤقت أثناء النوم والمتلازمة ‎٠‏ المركزية لنقص التهوية السنخية والاضطرابات الدورية لحركة الأطراف ومتلازمة الساق
‏المتعبة والنوم غير الملائم صحياً واضطراب النوم ‎sleep disorder‏ بسبب الوسط المحيط
‏والأرق الناجم عن الارتفاعات ومتلازمة تضبيط مواعيد النوم ومتلازمة النوم غير الكاف
‏والاضطرابات الناتجة عن الحد من ‎CEN‏ أثناء النوم والاضطرابات المرتبطة ببدء النوم
‏والمتلازمة الناتجة عن الأكل أو الشرب ليلا واضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ الناتجة عن ‎vo‏ الاعتماد على تناول منوم واضطرابات النوم ‎disorders‏ م©»1»_الناتجة عن الاعتماد على تناول
‏منشط واضطرابات النوم ‎axl) sleep disorders‏ عن الاعتماد على الكحول واضطراب النوم
‎sleep disorder‏ الناتج عن السموم والمتلازمة الناتجة عن التغير في الزمن بسبب السفر (فارق
‏التوقيت) واضطراب النوم ‎sleep disorder‏ بسبب التغير في نوبات العمل ومتلازمة مرحلة
‏النوم المتأخرة ومتلازمة مرحلة النوم المبكرة والاضطراب الناتج عن البقاء بدون نوم لمدة ‎VE‏ ‎٠‏ ساعة.
‏ا
‎١79 -‏ - وفي بعض النماذج؛ يكون اضطراب النوم ‎sleep disorder‏ عبارة عن اضطراب غير سوي للنوم. وفي بعض النماذج؛ يتم اختيار اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ غير السوية من المجموعة التي تتكون من اضطرابات الإيقاظ الارتباكي ‎confusional arousals‏ واضطرابات المشي أثناء النوم والذعر أثناء النوم واضطراب الحركة النظمية واضطرابات بدء النوم ‎٠‏ واضطرابات التحدث أثناء النوم وتقلصات الساق ليلاً. وفي بعض النماذج؛ يتم تمييز اضطراب النوم ‎sleep disorder‏ بالنوم الزائد أثناء النهار مثل غفوات النوم ‎٠ narcolepsy‏ وفي بعض النماذج يتم ارتباط النوم باضطرابات طبية أو نفسية. وفي بعض النماذج؛ يتم اختيار الاضطراب الطبي أو النفسي من المجموعة التي تتكون من ‎psychosis GA‏ والاضطرابات المزاجية واضطرابات القلق ‎anxiety‏ واضطرابات الذعر ‎Glad s‏ الكحصول ‎alcoholism‏ ‎٠‏ واضطرابات ضمور المخ والعته ‎dementia‏ ومرض ‎Parkinson's disease‏ والأرق العائلي المميت ‎fatal familial insomnia‏ والصرع المرتبط بالنوم ‎sleep-related epilepsy‏ وحدوث نشاط كهربائي صرعي أثناء النوم واضطرابات الصداع المرتبطة بالنوم ومرض النوم ‎Sleeping sickness‏ وقلة الدم الموضعية بالقلب ليلاً ‎Nocturnal cardiac ischemia‏ ومرض الانسداد الرثوي المزمن ‎Chronic obstructive pulmonary disease‏ والربو ‎asthma‏ المرتبط ‎١‏ بالنوم والترجيع المعدي والمرئي المرتبط بالنوم ومرض قرحة المعدة ‎Peptic ulcer disease‏ ومتلازمة التليف الالتهابي ‎Fibrositis syndrome‏ والتهاب المفاصل العظمي ‎Osteoarthritis‏ ‏والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎Rheumatoid arthritis‏ وألم العضلات الناتج عن التليف واضطراب نوم ما بعد الجراحة. ‎٠١١ |ّ‏
‎A . =‏ \ — ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق للوقاية أو العلاج من الاضطراب المرتبط بمرض السكر لدى شخص ‎clo‏ يتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً علاجياً من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. وفي بعض النماذج؛ يكون الاضطراب المرتبط بالسكر عبارةعن اعتلال الأعصاب الطرفية م بسبب مرض السكر. وفي بعض النماذج؛ يكون الاضطراب المرتبط بالسكر عبارة عن اعتلال كلوي بسبب من السكر. وفي بعض النماذج؛ يكون الاضطراب المرتبط ‎Sully‏ عبارة عن اعتلال الشبكية بسبب مرض السكر. ‎٠‏ ويشتمل الاختراع الحالي في ‎aa]‏ مظاهره على طرق للعلاج من مرض المياه الزرقاء أو أمراض أخرى للعين مع ضغط غير عادي داخل العين. ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على طرق لعلاج إعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤرات ‎progressive multifocal leukoencephalopathy‏ المتقدم لدى شخص ماء يتضمن إعطاء الشخص المذكور المحتاج لذلك مقداراً فعالاً علاجياً من مركب طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه ‎١‏ _الوثيقة أو تركيبة صيدلانية. وفي بعض النماذج؛ يكون الشخص الذي هو في حاجة لذلك العلاج مصابا باضطراب التكاثر السرطاني في الخلايا الليمفاوية. وفي بعض النماذج؛ يكون اضطراب التكاثر السرطاني في الخلايا الليمفاوية عبارة عن لوكيميا أو ورم ليمفي . وفي بعض النماذج تكون اللوكيميا أو الورم الليمفي عبارة عن لوكيميا مزمنة بسبب الخلايا الليمفاوية أو مرض هودكن أو ما شابه ذلك. ‎YAS‏
‎YAY -‏ - في بعض النماذج؛ يكون الشخص الذي هو في حاجة لذلك مصاباً باضطراب تكاثري نخاعي. في بعض النماذج؛ يكون الشخص الذي هو في حاجة لذلك مصاباً بالتسرطن. في بعض النماذج؛ يكون الشخص الذي هو في ‎dala‏ لذلك مصابا بورم حبيبي أو مرض إلتهابي. وفي بعض النماذج يكون الورم الحبيبي أو المرض الإلتهابي عبارة عن مرض الدرن. ‎٠‏ أو داء العقد اللحمية المزمن. وفي ‎«zz ail an‏ يكون الشخص الذي هو في حاجة لذلك يعاني من خلل مناعي . وفي بعصض النماذج؛ يكون للشخص الذي يعاني من خلل مناعي مناعة خلوية ضعيفة. وفي ‎gz dail) any‏ تشتمل المناعة الخلوية الضعيفة على مناعة خلايا 1. وفي بعض النماذج؛ يكون الشخص الذي هو في حاجة لذلك مصاباً بفيروس ‎HIV‏ . وفي بعض ‎٠‏ النماذج؛ يكون لدى الشخص المصاب بفيروس ‎HIV‏ عدد خلايا “© أقل من أو يساوي ‎/٠٠١‏ ‎"aa‏ وفي بعض النماذج؛ يعاني الشخص الحامل لفيروس ‎HIV‏ من مرض الإيدز. وفي بعض النماذج يعاني الشخص الحامل لفيروس ‎HIV‏ من مضاعفات مرتبطة بمرض الإيدز ‎(ARC)‏ ‏وفي ‎any‏ النماذج؛ يعرف ‎Olas Qe ARC‏ متواليتين من خلايا ‎CD,"‏ أقل من م ‎Taf‏ ‏وإثنتين على الأقل من العلامات أو الأعراض التالية: لطعة بيضاء شعرية بالفم والإصابة بفطر ‎yo‏ الكانديوا داخل الفم وفقد الوزن بمعدل ‎Yio‏ كجم على الأقل أو ‎7٠١‏ من وزن الجسم في الشهور الستة الأخيرة؛ وحلا نطاقي ورمي جلدي وإرتفاع درجة الحرارة أعلى من 0 م لمدة ‎YE‏ ‏يوم متتالية أو أكثر من ‎Vo‏ يوما في فترة ‎ped‏ أو الإسهال لأكثر من “ مرات تبرز سوائل لمدة © يوم على الأقل راجع على سبيل المثال : ‎Yamada et al., Clin.
Diagn.
Virol. (1993) 1:245-256‏ ‎YAR‏
= YAY - في بعض النماذج؛ يخضع الشخص الذي هو في حاجة لذلك لعلاج كابت للمناعة. وفي بعض النماذج؛ يشتمل العلاج الكابت للمناعة على إعطاء عامل كابت للمناعة [راجع؛ على سبيل المثال
Mueller, Ann Thorac Surg (2004) 77:354-362; and Krieger and Emre, Pediatr
Transplantation (2004) 8:594-599] م وفي بعض النماذج؛ يشتمل العلاج الكابت للمناعة على عامل كابت للمناعة يتم اختياره من المجموعة المكونة من : ستيرويدات قشرية ‎corticosteroids‏ (على سبيل ‎prednisone «Jal‏ وما شابه ذلك) ‎calcineurin inhibitors‏ (على سبيل المثال ‎cyclosporine, tacrolimus‏ وما شابه ذلك) وعوامل مضادة للتكاثر السرطاني (على سبيل المثال ‎azathioprine, mycophenolate‏ ‎mofetil, sirolimus, everolimus‏ وما شابه ذلك) ؛ وعوامل إستنفاد خلايا ‎T‏ (على سبيل ‎Jd‏ ‎٠‏ جسم مضاد وحيد النسيلة ‎(mAb) OKT®3‏ ومضاد 003 المسمم المناعي ‎FNI8-CRM9‏ و ‎Campath-1H (anti-CD52) mAb‏ ومضاد ‎CD4 mAb‏ ومضاد ‎mAb‏ لمستقبل خلايا ‎T‏ وما شابه ذلك) ‎٠‏ ومضاد داه« لمستقبل 11-2 ‎(CD25)‏ (على سبيل المثال ‎basiliximab, daclizumab‏ وما ‏شابه ذلك)؛ ومثبطات الحث المشترك (على سبيل المثال؛ ‎CTLA4-Ig‏ ومضاد ‎mAb‏ ل ‎CD154‏ ‏(رابط ‎(CD40‏ وما شابه ذلك) ‎deoxyspergualin g‏ ونظائره ‎Je)‏ سبيل المثال 15-1356 وآ ‎LF14-0195 08-0299 ١‏ و ما شابه ذلك) و ‎leflunomide‏ ونظائره (على سبيل المثالء ‎Loy FK779 5 FK778 leflunomide‏ شابه ذلك) و ‎FTY720‏ وجسم مضاد وحيد التسيلة ضد ‎anti-alpha-4-integrin‏ ¢ وجسم مضاد وحيد النسيلة ضد ‎CD45 RB‏ . وفي بعض النماذج؛ يتم إعطاء العامل الكابت للمناعة والمركب أو التركيبة الصيدلانية المذكورة في صدر جرعات منفصلة. وفي بعض النماذج, يتم إعطاء العامل الكابت للمناعة والمركب أو التركيبة الصيدلانية ‎xy.‏ المذكورة في صورة جرعة فردية.
- VAY -
وفي بعض النماذج؛ يخضع الشخص الذي هو في حاجة لذلك لعلاج كابت للمناعة بعد زرع
عضو. وفي بعض النماذج؛ يكون العضو هو الكبد أو الكلية أو الرئة أو القلب أو ما شابه ذلك
[Singh et al., Transplantation (2000) 69:467-472 ‏[إراجع؛ على سبيل المثال‎
وفي بعض النماذج؛ يخضع الشخص الذي هو في حاجة لذلك لعلاج مرض روماتزمي ‎rheumatic disease ٠‏ . وفي بعض النماذج؛ يكون المرض الروماتزمي ‎rheumatic disease‏ عبارة
عن إحمرار الجلد الذئبي الذي يعم كامل الجسم أو ما شابه ذلك.
في أحد النماذج يثبط المركب أو التركيبة الصيدلانية الإصابة بفيروس 16 في الخلايا الدبقية
البشرية.
ويشتمل الاختراع الحالي في أحد مظاهره على عمليات لتحضير تركيبة تتضمن مزج مركب
‎٠‏ طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً. ويتمثل ‎alae asl‏ الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في العلاج من اضطراب بسبب م51112. ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب بسبب ‎SHT A‏ حيث يكون الاضطراب عبارة عن تكتل للصفائح الدموية.
‎١‏ ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب بسبب ‎SHA‏ حيث يتم اختيار الاضطراب من المجموعة التي تتكون من مرض الشرايين التاجية واحتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ بسبب قلة الدم الموضعية العابرة والذبحة ‎angina‏ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ والتليف الأذيني ‎atrial fibrillation‏ .
‎٠ ١
‎VAS -‏ - ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب بسبب م51110؛ حيث يكون الاضطراب عبارة عن تكوين لجلطة دموية لدى شخص خاضع لجراحات تقويم للأوعية أو تحويل للشريان التاجي. ويتمثل ‎sal‏ مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج 0 اضطراب بسبب م51110؛ حيث يكون الاضطراب عبارة عن تكوين لجلطة دموية لدى شخص يعاني من التليف الأذيني ‎atrial fibrillation‏ . ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب بسبب ‎SHT A‏ حيث يكون الاضطراب عبارة عن ربو. ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج ‎٠‏ اضطراب بسبب ‎SHA‏ حيث يكون الاضطراب عبارة عن أعراض للربو . ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب بسبب م51112؛ حيث يكون الاضطراب عبارة عن اضطراب أو أعراض له لدى شخص ما. وفي بعض النماذج؛ يكون الشخص المذكور عبارة عن شخص كبير ‎Cll‏ سليم ‎J‏ لإدر اك. ‎vo‏ ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب بسبب ‎SHT a‏ حيث يكون الاضطراب المذكور أو أعراضه ‎symptoms‏ لدى شخص يعاني من العته ‎dementia‏ . وفي بعض النماذج؛ يكون العته ‎dementia‏ بسبب ضمور الجهاز العصبي. وفي بعض النماذج؛ يكون العته ‎dementia‏ بسبب مرض الزهايمر ‎Alzheimers‏ ‎disease‏ أو ‎Lewy Body‏ أو مرض ‎Parkinson's disease‏ أو مرض ‎Huntington's disease‏ . ‎YAY‏
- و8١‏ - وفي بعض النماذج؛ يكون العته ‎dementia‏ بسبب الأمراض التي تؤثر على الأوعية الدموية. وفي بعض النماذج؛ يكون العته ‎dementia‏ بسبب السكتة الدماغية ‎stroke‏ أو عته متعدد الاحتشاء ‎multi-infarct dementia‏ . ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج ه اضطراب بسبب ‎SHT a‏ يتضمن أيضاً مضاد مستقبل ‎dopamine‏ 102 حيث يتم اختيار الاضطراب من المجموعة التي تتكون من الاضطرابات السلوك ‎behavioral disorders‏ ية والذهان ‎all psychosis‏ عن العقاقير والذهان ‎psychosis‏ التهيجي ومتلازمة ‎Gilles de la‏ 85 والاضطراب الهوسي ‎manic disorder‏ والذهان ‎psychosis‏ العضوي ‎organic‏ أو ‎NOS‏ والاضطراب الذهاني ‎psychotic disorder‏ والذهان ‎psychosis‏ والفقصام العقلي ‎schizophrenia ٠‏ الحاد ‎acute schizophrenia‏ والفصام العقلي ‎schizophrenia‏ المزمن ‎chronic‏ ‎schizophrenia‏ والفصام العقلي ‎NOS schizophrenia‏ . وفي بعض النماذج؛ يكون مضاد المستقبل ‎D2 dopamine‏ عبارة عن ‎Haloperidol‏ . ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب بسبب .م51117» يتضمن أيضاً مضاد المستقبل ‎D2 dopamine‏ حيث يكون الاضطراب ‎Vo‏ عبارة عن توحد طفولي أو رقص ‎Huntington's‏ أو الغثيان ‎nausea‏ والقيء ‎(—e vomiting‏ العلاج الكيماوي ‎chemotherapy‏ أو الأجسام المضادة التي تستخدم في العلاج الكيماوي ‎chemotherapy‏ . وفي بعض النماذج؛ يكون مضاد المستقبل ‎D2 dopamine‏ عبارة عن ‎Haloperidol‏ . ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج ‎ve‏ اضطراب بسبب مد5111؛ يتضمن أيضاً مضاد المستقبل ‎Cua D2 dopamine‏ يكون الاضطراب
- ١831 - عبارة عن فصام عقلي. وفي بعض النماذج؛ يكون مضاد المستقبل ‎dopamine‏ 172 عبارة عن . Haloperidol ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب بسبب ‎SHT‏ حيث يكون الاضطراب عبارة عن تسكين للعرض أو الأعراض السالبة للفصام العقلي بسبب إعطاء ‎Haloperidol‏ . ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب بسبب م51172؛ حيث يتم إعطاء ‎Haloperidol‏ والمركب أو التركيبة الصيدلانية في صور جرعات منفصلة. ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج ‎٠‏ اضطراب بسبب مد5111؛ حيث يتم إعطاء ‎Haloperidol‏ والمركب أو التركيبة الصيدلانية في صورة جرعة واحدة. ويتمثل أحد مظاهر الاختراع الحالي في استخدام مركب لإنتاج دواء للاستعمال في علاج اضطراب ناتج عن م51117 حيث يكون الاضطراب داء بيضاء الدماغ متعدد البؤرات متقدم. ويتمثل الاختراع الحالي في أحد مظاهره في مركبات طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه ‎AES) ١‏ للاستخدام في طريقة لعلاج الجسم البشري أو الحيواني بواسطة علاج. ويتمثل الاختراع الحالي في أحد مظاهره في مركبات طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه الوثيقة للاستخدام في طريقة لعلاج اضطراب ناتج عن م1117 مظما يثم وصف ذلك في هذه الوثيقة؛ في الجسم البشري أو الحيواني بالعلاج.
YAY
= YAY -
ويتمثل الاختراع الحالي في أحد مظاهره في مركبات طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه
الوثيقة للاستخدام في طريقة لعلاج اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ ؛ مثلما يتم وصف ذلك في
هذه الوثيقة؛ في الجسم البشري أو الحيواني بالعلاج.
ويتمثل الاختراع الحالي في أحد مظاهره في مركبات طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه © الوثيقة للاستخدام في طريقة لعلاج تكتل الصفائح الدموية ‎aggreagation‏ :0181616 في الجسم
البشري أو الحيواني بالعلاج.
ويتمثل الاختراع الحالي في أحد مظاهره في مركبات طبقاً لأي من النماذج المذكورة في هذه
الوثيقة للاستخدام في طريقة لعلاج داء بيضاء الدماغ متعدد البؤرات المتقدم.
التركيبات الصيدلانية:
‎٠‏ تتعلق سمة أخرى للاختراع الحالي بالتركيبات الصيدلانية التي تحتوي على مركب واحد أو أكثر من مركبات الاختراع مثلما يتم وصفها في هذه الوثيقة وواحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً. وتتعلق بعض النماذج بتركيبات صيدلانية تتضمن مركبات للاختراع الحالي ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيد لانياً . وتشتمل بعض نماذج الاختراع الحالي على طريقة لإنتاج تركيبة صيدلانية حيث تتضمن خلط
‎ve‏ .مركب واحد على الأقل طبقاً لأي من نماذج المركبات التي يتم الكشف عنها في هذه الوثيقة ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيد لانياً . : ويمكن تحضير الصيغ باستخدام أية طريقة مناسبة؛ عن طريق الخلط المنتظم عادة للمركب الفعال مع السوائل أو المواد الحاملة الصلبة التي يتم طحنها بشكل دقيق؛ أو بكليهما؛ بالنسب المطلوبة؛ بعد ذلك؛ عند الضرورة؛ وتشكيل المخلوط الناتج لبأخذ الشكل المطلوب.
‎YAY
‎YAA -‏ - ويمكن استخدام السواغات التقليدية؛ ‎Jie‏ عوامل الربط والحشوات وعوامل الترطيب المقبولة ومزلقات الأقراص ومواد مفتتة؛ في الأقراص والكبسولات للإعطاء عن طريق الفم. ويمكن للمستحضرات السائلة المعدة للإعطاء عن طريق الفم أن تكون في شكل محاليل ومستحلبات أو معلقات مائية أو زيتية وأشربة. وبدلاً من ذلك؛ يمكن للمستحضرات التي تؤخذ عن طريق الفم ‎٠‏ أن تكون في صورة مسحوق جاف بحيث يمكن إعادة تكوينها باستخدام الماء أو أي ‎dala‏ مناسب آخر قبل استخدامها. ويمكن إضافة بعض الإضافات الأخرى مثل عوامل التعليق أو الاستحلاب والحاملات غير المائية (بما فيها الزيوت الصالحة للأكل) والمواد الحافظطة ومكسبات اللون 0105 إلى المستحضرات السائلة. ويمكن تحضير ‎jaa‏ للجرعة تؤخذ عن غير طريق القناة الهضمية بإذابة المركب الخاص بالاختراع في ‎dala‏ سائل مناسب وتطهير المحلول ‎٠‏ باستخدام مرشح قبل تعبئته في قارورة أو أمبولة مناسبة وغلقها بإحكام. وتوجد أمثلة قليلة جداً معروفة جيداً في الفن لطرق كثيرة مناسبة لتحضير أشكال الجرعة. ويمكن صياغة مركب الاختراع في شكل تركيبات صيدلائية باستخدام الأساليب المعروفة جيداً للمهرة في الفن. وتعتبر المواد الحاملة المناسبة المقبولة صيدلانياً؛ بخلاف تلك التي يتم ذكرها في هذه ‎ARDS‏ معروفة في ‎call‏ راجع : ‎(Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Vo‏ ‎Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro, A.
R., et al.)‏ وفي حين يمكن في استخدام بديل إعطاء مركب الاختراع للاستخدام في الوقاية أو العلاج كمادة خام أو كيميائية نقية؛ إلّ أنه يفضل تقديم المركب أو المكون الفعال في شكل صيغة أو تركيبة صيدلانية تحتوي أيضاً على مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً. ‎YAY‏
‎١68 -‏ - ولهذاء فإن الاختراع يقدم أيضاً صيغ صيدلانية تحتوي على مركبات الاختراع أو ملح أو ‎Fite‏ ‏مقبول صيدلانياً منه سوياً مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة له المقبولة صيدلانياً و/أو مكونات واقية ‎prophylactic ingredients‏ . لابد أن تكون المادة / المواد الحاملة " مقبولة " بحيث تتلائم مع المكوّنات الأخرى للصيغة ولا تكون ضارة بالكائن المتلقي لها.
‏0 وتشمل الصيغ الصيدلانية تلك المناسبة للتتاول عن طريق الفم ‎oral‏ أو المستقيم ‎rectal‏ أو الأنف ‎nasal‏ أو موضعياً (تشمل الفم أو تحث اللسان ‎(buccal and sub-lingual‏ أو التتساول المهبلي ‎vaginal‏ أو عن غير طريق القناة الهضمية ‎parenteral‏ (وتشمل العضل ‎intramuscular‏ وتحت الجلد ‎sub-cutaneous‏ وفي الوريد ‎intravenous‏ ( أو في شكل مناسب للتناول عن طريق الاستنشاق أو الترذيذ إلى داخل الفم أو لصقة على الجلد. واللصقات الجلدية تستهلك العقار بمعدل
‏متحكم فيه عن طريق تقديم العقار للامتصاص بطريقة فعالة مع تقليل تحلل العقار إلى أدنى حد. ‎ale‏ تتضمن اللصقات الجلدية طبقة ظهارة غير منفذة ولاصق واحد حساس للضغط وطبقة حماية يمكن نزعها ذات بطانة لتحريرها. ويستطيع من له خبرة في الفن أن يفهم ويقدر الأساليب المناسبة لتصنيع لصقة جلدية فعالة ومطلوبة على أساس الحاجة التي يقدرها الخبراء. المركبات الخاصة بالاختراع؛ سوياً مع مادة إضافية أو حاملة أو مخففة تقليدية؛ قد يتم تشكيلها
‏0 في شكل صيغ صيدلانية ووحدات الجرعة منهاء وفي مثل هذا الشكل قد تأخذ شكل مواد صلبة؛ مثل الأقراص ‎tablets‏ الكبسولات المعبأة ‎filled capsules‏ أو سوائل مثل المحاليل ‎solutions‏ ‏أو المعلقات ‎suspensions‏ أو المستحلبات ‎emulsions‏ أو ‎elixirs‏ أو الجل ‎gels‏ أو الكبسولات التي تملا بما سبق؛ وكل ذلك للاستخدام عن طريق الفم؛ وقد تأخذ شكل تحاميل للتتاول عن طريق المستقيم ‎rectal‏ ؛ أو شكل محاليل معقمة للحقن للاستخدام عن غير طريق القناة الهضمية
‎x‏ (بما في ذلك تحت الجلد). وقد تحتوي مثل هذه التركيبات الصيدلانية ووحدة الجرعة منها على
- ١.
مكونات تقليدية وبنسب تقليدية؛ مع وجود أو عدم وجود مركبات فعالة أو أساسات إضافية؛ وقد
تحتوي أشكال وحدة الجرعة هذه على أية كمية فعالة مناسبة من المكون الفعال تناسب المعدل
اليومي للجرعة المستخدمة.
بالنسبة للتناول عن طريق الفم؛ قد تكون التركيبة الصيدلانية في شكل ‎(Jie‏ القرص أو الكبسولة
‎٠‏ أو المعلق أو السائل. ويفضل أن تكون التركيبة الصيدلانية في شكل وحدة جرعة تحتوي على
‏كمية معينة من المكون الفعال. وأمثلة وحدات الجرعة هذه تشمل الكبسولات أو الأقراص أو
‏المساحيق ‎powders‏ أو الحبيبات ‎granules‏ أو ‎suspension laa‏ ¢ مع الإضافات التقليدية ‎Jie‏
‎crystalline ‏البطاطس؛ مع وجود مواد الربط مل‎ Lis ‏أو نشا الذرة أو‎ mannitol ‏أو‎ lactose
‎¢ gelatins ‏ية‎ gelatin ‏الذرة أو المواد‎ La ‏أو‎ acacia ‏أو صمغ‎ cellulose ‏أو مشتقات‎ cellulose ‏؛ ومواد التزليق‎ sodium carboxymethyl ‏البطاطس أو‎ Las ‏مع عوامل التفتيت مثل نشا الذرة أو‎ ٠
‎talc Jie lubricants‏ أو ‎magnesium stearate‏ . وقد يتم أيضاً تتاول المكون الفعال عن طريق
‏الحقن في شكل تركيبة حيث قد يتم على سبيل المثال؛ استخدام محلول ملحي أو ‎dextrose‏ أو ماء
‏كمادة حاملة ‎carrier‏ مناسبة مقبولة صيد لانياً .
‏ويمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي أو ذوابة ‎solvate‏ أو مشتق نشط فسيولوجياً منها م١‏ كمكونات فعالة في التركيبات الصيدلانية؛ وبالتحديد كمعدلات للمستقبل ‎5-HTa,‏ والمصسطلح "
‏مكون فعال " يتم استخدامه عند الحديث عن " تركيبة صيدلانية " ويقصد به أي مكون لتركيبة
‏صيدلانية يحدث التأثير الدوائي الأساسي؛ مقارنة " بمكون غير فعال " يتم تمييزه بصفه عامة
‏على أنه لا يقدم أية فائدة صيدلانية.
‏وعند استخدام المركبات الخاصة بالاختراع ‎Jad‏ قد تتغير الجرعة في حدود معدلات كبيرة ‎٠٠‏ وكما هو معتاد ومعروف لدى الطبيب؛ يمكن جعلها مرتبطة بالظروف الفردية في كل حالة
- Yq) - منفصلة. وهي تعتمد؛ على سبيل المثال؛ على طبيعة وخطورة المرض المراد علاجه وعلى ‎Ala‏ ‏المريض الصحية وعلى المركب المستخدم أو على نوعية الحالة المرضية التي يراد علاجها هل هي حادة أو مزمنة أو تقديم الوقاية لها أو ما إذا كان يتم تناول مركبات فعالة أخرى بالإضافة للمركبات الخاصة بالاختراع الحالي. وتكون الجرعات المثالية الخاصة بالاختراع الحالي» على ‎٠‏ سبيل المثال لا الحصرء بكمية تتراوح من ‎١٠١‏ ١٠٠مجم‏ إلى حوالي ‎pasos‏ من حوالي مجم إلى حوالي 7©080مجم أو من حوالي ‎(Jamar)‏ ١٠٠مجم‏ أو من حوالي .مجم إلى حوالي ٠٠*مجم‏ ومن حوالي ١00١٠مجم‏ إلى حوالي ‎paa¥or‏ ومن حوالي ‎vend‏ مجم إلى ‎٠٠١‏ مجم ومن حوالي ‎vie)‏ مجم إلى حوالي ‎on‏ مجم ومن حوالي ‎٠.00٠‏ ‏مجم إلى حوالي ‎Yo‏ مجم. قد يتم تناول عدة جرعات خلال اليوم؛ خصوصاً؛ عندما تكون هناك ‎٠‏ حاجة لتناول كميات كبيرة ‎clo‏ على سبيل المثال ؟ أو ؟ أو ؛ جرعات. وقد يكون من الضروري عدم الالتزام بالجرعات التي تم وصفها في هذه الوثيقة؛ وهذا يعتمد على الكائن الخاضع للعلاج وعلى ما ينصح به الطبيب المعالج للمريض أو القائم بالرعاية. وكمية المكون الفعال؛ أو ملح فعال أو مشتق منه؛ المطلوبة للاستخدام في العلاج لا تتغير فقط ‎ae‏ لنوع الملح الخاص الذي يتم اختياره ولكنها تتغير أيضاً طبقاً لمسلك التناول؛ وطبيعة الحالة ‎١‏ _المراد علاجها وعمر المريض وحالته الصحية وتتحدد بشكل نهائي بواسطة الطبيب أو الطبيسب المعالج المرافق. وبصفة عامة؛ فإن الشخص ‎all)‏ في الفن يفهم كيفية تحليل واستخلاص النتائج من بيانات الكائن الحي التي يتم الحصول عليها في نظام نموذج معين يكون النموذج ‎sale‏ ‏عبارة عن حيوان؛ يشبه الإنسان إلى حد ما. وفي بعض الظروف المحيطة؛ قد تبنى هذه التحليلات والاستنتاجات فقط على وزن الحيوان في النموذج المناظر مقارنة بنموذج ‎«AT‏ مثشل تموذج ثديي؛ يفضل أن يكون ‎clad‏ إلا ‎cad‏ وفي أغلب الأحيان؛ لا يتم بناء هذه التحليلات والاستنتاجات ببساطة على الأوزان؛ ولكنها تتضمن مجموعة من العوامل المختلفة. وتشفمل
YAY
‎Vay -‏ - العوامل المثالية؛ على سبيل المثال لا الحصرء نوع وعمر ووزن المريض وهل هو ذكر أو أنثى وعلى رجيم الأكل والحالة الطبية ‎cal‏ وكذلك على خطورة المرض ومسلك التناول والاعتبارات الدوائية مثل النشاط والفعالية والصور الحركية الدوائية والصور السامة للمركب الخاص المستخدم؛ وما إذا كان يتم استخدام نظام لتوصيل العقار وعلى ما إذا كان يجري علاج حالة ‎oo‏ مرضية حادة أو مزمنة أو يجري نوع من إجراءات الوقاية التي تتم أو على إذا ما كان يتم تناول مركبات أخرى بالإضافة لمركبات الاختراع الحالي كجزء من توليفة للعقار. يتم اختيار كمية الجرعة المطلوبة لعلاج حالة مرضية باستخدام المركبات و/أو التركيبات الخاصة بهذا الاختراع طبقاً لمجموعة من العوامل المختلفة كما تم ذكرها من قبل. ولهذاء فإن كمية الجرعة الفعلية قد تتغير بشكل كبير وبهذا قد تختلف عن كمية مفضلة للجرعة وسوف يدرك الشخص الماهر في ‎٠‏ الفن أن الجرعة وكمية الجرعة خارج هذه المعدلات النمطية يمكن أن يتم تجربتها وعندما يكون هذا مناسباً؛ فإنه يمكن استخدامها في الطرق الخاصة بهذا الاختراع. وقد يتم تقديم الجرعة المطلوبة بشكل تقليدي في شكل جرعة واحدة أو في شكل جرعات مقسمة يتم تناولها على فترات مناسبة؛ على سبيل ‎JB‏ في شكل جرعتين فرعيتين أو ثلاثة أو أربعة أو أكثر كل يوم. ويمكن تقسيم الجرعة الفرعية نفسها مرة أخرى؛ ‎a‏ إلى عدد من جرعات ‎١‏ _التناول المحددة التي تبعد عن بعضها فترات قصيرة. ويمكن تقسيم الجرعة اليومية؛ وخصوصاً عند تناول كميات كبيرة نسبياً كما ينصح بذلك الطبيب المعالج بالصورة السليمة؛ إلى عدة أجزاء على سبيل المثال ؟ أو * أو ؛ للتناول. إذا كان هذا مناسباً؛ واعتماداً على سلوك الكائن الخاضع للعلاج؛ قد يتم البعد عن الجرعة اليومية المحددة سواء بالزيادة أو النقصان. يمكن تناول المركبات الخاصة بالاختراع الحالي في أشكال جرعات متنوعة كثيرة ‎Jbl)‏ عن ‎٠‏ طريق الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية. وسيكون واضحاً لأولئك الذين لديهم خبرة في الفن
‎ay -‏ - أن أشكال الجرعة التالية كمكون فعال يمكنها أن تحتوي على؛ إما مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً من مركب الاختراع. ولتحضير التركيبات الصيدلانية من المركبات الخاصة بالاختراع الحالي؛ فإن اختيار مادة حاملة ‎Apulia carrier‏ مقبولة صيدلانياً يمكن أن تكون صلبة أو سائلة أو مخلوط منهما. وتشمل 0 المستحضرات ذات الشكل الصلب للمساحيق والأقراص والحبوب والكبسولات والكبسولات الصغيرة (البرشام) والتحاميل والحبيبات ‎granules‏ القابلة للتشتت. ويمكن أن تكون أية مادة حاملة ‎carrier‏ صلبة هي مادة واحدة أو أكثر قد تتصرف أيضاً كمواد مخففة أو كعوامل مكسبة للنكهة أو عوامل لعمل المحاليل 80101008 أو مواد تزييت أو مواد رابطة أو عوامل تعليق أو مواد حافظة أو عوامل مفككة للقرص أو مادة كبسلة. ‎٠‏ وفي المساحيق ‎powders‏ ؛ تكون المادة الحاملة عبارة عن مادة صلبة مفتتة إلى جسيمات دقيقة حيث تكون في مخلوط مع المكون الفعال المفتت أيضاً إلى جسيمات دقيقة. وفي الأقراصء يتم خلط المكون الفعال مع المادة الحاملة التي لها قوة الربط الضرورية بالنسب المناسبة ويتم دمجها لتناسب الشكل والحجم المطلوبين. وقد تحتوي المساحيق ‎powders‏ والأقراص على كميات متغيرة في شكل نسبة مثوية من ‎١‏ _المركب الفعال. وقد تحتوي أية كمية مثالية في مسحوق أو قرص على نسبة مئوية من المركب الفعال تتراوح من ‎٠.8‏ إلى 7480 ؛ إلا أن الكائن الخبير في الفن يعرف متى يكون من الضروري استخدام كميات خارج هذا المعدل. والمواد الحاملة المناسبة بالنسبة للمساحيق والأقراص هي كربون ات مغنسيوم وستيرات مغنسيوم و ‎talc‏ والسكر ‎pectin lactose y‏ و ‎dextrin‏ والنشا و ‎gelatin‏ و صمغ الكثيراء ‎methylcellulose 5 tragacanth‏ و ‎sodium‏ ‎carboxymethylcellulose ٠٠‏ والشمع ذو درجة الانصهار المنخفضة وزبدة الكاكاو وما شابه ذلك.
- 6و١‏ - ومصطلح " مستحضر " يقصد به أن يشمل صيغة المركب الفعال مع مادة الكبسلة كمادة حاملة ‎Gung carrier‏ تتكون كبسولة تحتوي على المكون الفعال» في وجود أو عدم وجود مواد ‎Alda‏ ‏محاطاً بمادة حاملة ‎carrier‏ « يكون مرتبطاً بها بهذه الطريقة. وبالمثل؛ تم تضمين الكبسولات الصغيرة (البرشام) وأقراص الاستحلاب. ويمكن استخدام الأقراص والمساحيق ‎powders‏ ‎٠‏ والكبسولات والحبوب والبرشام وأقراص الاستحلاب في أشكال صلبة مناسبة للتناول عن طريق ‎od‏ ‏ولتحضير التحاميل؛ فإنه في البداية يتم صهر شمع ذو درجة انصهار منخفضة؛ ‎Jia‏ مخلوط من جليسريدات حمض دهني ‎fatty acid glycerides‏ زبدة الكاكاو؛ ثم يتم تشتيت المكون الفعال بطريقة متجانسة ‎edd‏ مثلاً عن طريق التقليب. وبعد ذلك يتم صب المخلوط المتجانس المنتصهر ‎٠‏ في قوالب ذات أحجام مناسبة؛ وتترك لتبرد وبهذا تصير متجمدة. والصيغ المناسبة للتناول المهبلي قد تقدم في شكل فرزجات أو صمامات (سدادات قطنية) أو أنواع من الكريمات أو الجل أو المعاجين ‎pastes‏ أو مواد رغوية ‎sprays containing‏ أو أنواع من الرذاذ تحتوي على هذه المواد الحاملة بالإضافة إلى المكون ‎Jail)‏ حيث المواد الحاملة المناسبة المعروفة في الفن. ‎ye‏ وتشمل المستحضرات السائلة المحاليل ‎solutions‏ والمعلقات ‎suspensions‏ والمستحلبات ‎emulsions‏ ؛ مثلء محاليل الماء أو الماء - ‎propylene glycol‏ . على سبيل المثال؛ يمكن صياغة المستحضرات السائلة التي تستخدم في الحقن عن غير طريق القناة الهضمية في شكل محاليل في محلول ‎polyethylene glycol‏ مائي. والمستحضرات التي يمكن حقنهاء على سبيل المثال؛ المعلقات ‎suspensions‏ المائية أو الزيتية المعقمة التي يمكن حقنها قد تتم صياغتها طبقاً ‎٠‏ _للفن المعروف باستخدام عوامل تشتت أو ترطيب مناسبة وعوامل التعليق. وقد يكون المستحضر
‎١95 -‏ - المعقم القابل للحقن أيضاً عبارة عن محلول أو معلق معقم قابل للحقن في مادة مخففة أو مذيب غير سام مقبول للتناول عن غير طريق القناة الهضمية؛ على سبيل المثال؛ في شكل محلول في ‎.1,3-butanediol‏ ويعتبر الماء ومحلول ‎Ringer‏ ومحلول ‎sodium chloride‏ متساوي التوتر من بين المواد الناقلة والمذيبات المقبولة التي يمكن استخدامها. وبالإضافة إلى ذلك؛ يتم استخدام ‎٠‏ الزيوت المعقمة الثابتة بشكل تقليدي كمذيب أو وسط تعليق. ولهذا الغرض؛ قد يتم استخدام زيت معقم ثابت يشمل الجليسريدات الأحادية أو الثنائية المختلفة. وعلاوة على ‎lly‏ فإن الأحماض الدهنية مثل حمض الأوليك لها استخدام في تحضير المستحضرات القابلة للحقن. ولهذا قد يتم صياغة المركبات طبقاً للاختراع الحالي للتناول عن غير طريق القناة الهيضمية (مثلاً عن طريق الحقن؛ ‎Jha‏ الحقن على مراحل أو الحقن المستمر) وقد يتم تقديمها في شكل ‎٠‏ وحدة جرعة في أمبولات أو سيرينجات سبق تعبئتها أو نقيع صغير الحجم أو في حاويات بها عدة جرعات مع إضافة مادة حافظة إليها. وقد تأخذ التركيبات الصيدلانية مثل هذه الأشكال مثلاً المعلقات ‎suspensions‏ أو المحاليل ‎solutions‏ أو المستحلبات ‎emulsions‏ في مواد ناقلة زيتية أو مائية؛ وقد تحتوي على عوامل للصياغة ‎Jie‏ عوامل التعليق والاستقرار و/أو التشتت. وبدلاً من ذلك؛ قد يكون المكون الفعال في شكل مسحوق؛ يتم الحصول عليه عن طريق العزل الطاهر ‎١‏ المادة صلبة معقمة أو تجفيفه من المحلول تحت ضغط منخفض؛ من أجل ‎ale)‏ الصياغة مع ناقل مناسب؛ مثل الماء المعقم الخالي من ‎cpyrogen‏ قبل استخدامه. ويمكن تحضير الصيغ المائية المناسبة للاستخدام عن طريق الفم بإذابة أو تعليق المكون الفعال في ماء وإضافة مكسبات اللون ‎colorants‏ ومكسبات النكهة ‎flavors‏ وعوامل الثبات وعوامل إكساب القوام ‎thickeners‏ المناسبة؛ طبقاً لما هو مطلوب. ‎YAY‏
ويمكن تحضير المعلقات ‎A suspensions‏ المناسبة للتناول عن طريق الفم بتشتيت المكون الفعال المفتت إلى جسيمات دقيقة في ‎ele‏ في وجود مادة لزجة؛ مثل الأمسماغ الطبيعية أو التخليقية؛ 0 ‎methylcellulose 0 resins‏ أو ‎sodium carboxymethylcellulose‏ ¢ أو عوامل التعليق الأخرى المعروفة جيداً.
‎٠‏ كما يتم أيضاً تضمين المستحضرات الصلبة في هذه الوثيقة؛ التي يرجى منها أن تتحول؛ قبل استخدامها بفترة قصيرة؛ إلى مستحضرات سائلة للتناول عن طريق الفم. وتشمل هذه الأشسكال السائلة المحاليل ‎solutions‏ والمعلقات ‎suspensions‏ والمستحلبات ‎emulsions‏ . وقد تحتوي هذه المستحضرات بالإضافة إلى المكون الفعال على مكسبات اللون ‎colorants‏ و مكسبات النكهة و عوامل التثبيت ‎stabilizers‏ و المواد المنظمة ‎buffers‏ و مواد التحلية الطبيعية
‎٠‏ والصناعية ‎artificial and natural sweeteners‏ وعوامل ‎dispersants <i dal‏ وعوامل إكساب القوام ‎Jal se thickeners‏ التحليل ‎solubilizing agents‏ ؛ وما شابه ذلك. وبالنسبة للتناول الموضعي على البشرة؛ فإنه يمكن صياغة المركبات طبقاً للاختراع في شكل مراهم أو كريمات أو غسول أو في شكل لصقة توضع على الجلد. وقد تتم صياغة المراهم ‎ointments‏ و الكريمات؛ على سبيل ‎(Jad‏ باستخدام قاعدة مائية أو ‎١‏ زيتية مع إضافة عوامل إكساب القوام ‎thickeners‏ و/أو العوامل المكونة للجل المناسبة. وقد تتم صياغة الغسول باستخدام قاعدة مائية أو زيتية وسوف يحتوي بصفة عامة على واحد أو أكثر من عوامل الاستحلاب ‎emulsifying agents‏ أو عوامل التثبيت ‎stabilizing agents‏ أو عوامل التشتت ‎dispersing agents‏ أو عوامل التعليق ‎suspending agents‏ أو عوامل إكساب القوام ‎thickeners‏ أو عوامل إكساب اللون ‎coloring agents‏ . ‎YAR‏
- لاو - والصيغ المناسبة للتناول الموضعي فى الفم تشمل حبوب الاستحلاب التى تحتوى على عامل فعال فى قاعدة تحتوى على نكهة؛ وهو عادة عبارة عن سكروز وصمغ ‎acacia‏ أو صمغ ‎tragacanthe! iS)‏ ؛ وأقراص عطرية تحتوى على المكون الفعال فى قاعدة خاملة مثل الجلاتين و ‎glycerin‏ أو ‎sucrose‏ و صمغ ‎acacia‏ ؛ وغسول الفم الذى يحتوى على المكون © الفعال فى مادة سائلة حاملة ‎liquid carrier‏ مناسبة. ويتم وضع المحاليل ‎solutions‏ أو المعلقات ‎suspensions‏ مباشرة فى تجويف الأنف ‎nasal‏ ‏بالطرق التقليدية؛ على سبيل المثال باستخدام قطارة أو أنبوب دقيق متدرج أو رشاشة. وقد يتم تقديم الصيغ فى شكل جرعة واحدة أو جرعات متعددة. وفى الحالة الأخيرة للقطارة أو الأنبوب الدقيق المتدرج؛ قد ‎Binds‏ هذا عن طريق إعطاء المريض حجم مناسب محدد مسبقاً من المحلول ‎٠‏ أو المعلق. وفى ‎Ala‏ الرشاشء قد يتحقق هذا مثلاً عن طريق مضخة رش تعطي جرعة مقننة. والتناول عن طريق الجهاز التنفسي قد يتحقق أيضاً باستخدام صيغة فى شكل ‎aerosol‏ يتم فيها تقديم المكون الفعال فى عبوة مضغوطة مع حشوة مناسبة. وإذا تم تتاول مركبات الاختراع الحالي أو التركيبات الصيدلانية التى تحتوى عليها فى شكل ‎aerosols‏ ¢ مثل ‎nasal aerosols‏ أو عن طريق الاستنشاق. فيمكن تنفيذ هذاء على سبيل المثال؛ باستخدام رشاش أو مذراة أو مذراة 0 بمضخة أو جهاز استنشاق أو جهاز استنشاق يعطي جرعة مقننة أو جهاز استنشاق لمسحوق جاف. والأشكال الصيدلانية لتناول مركبات الاختراع الحالي فى شكل ‎(Say aerosol‏ تحضيرها باستخدام عمليات معروفة جيداً لمن لديه خبرة فى الفن. وبالنسبة لتحضيرهاء يمكن على سبيل المثال» استخدام محاليل أو معلقات مركبات الاختراع الحالي فى ماء أو مخاليط ماء/ كحول أو محاليل ملحية مناسبة باستخدام الإضافات المعتادة؛ ‎benzyl alcohol Jia‏ أو المواد الحافظطة ‎vy.‏ المناسبة الأخرى والعوامل المحسنة للامتصاص )3 ‎5a‏ الإتاحة الحيوية والعوامل المكونة ‎YAY‏
- VaA- ‏وعوامل أخرى؛ وإذا كان هذا مناسباًء الحشوات المعتادة‎ dispersants ‏للمحاليل وعوامل التشتت‎ ‏مثل:‎ «CFC ‏وتشمل على سبيل المثال ثاني اكسيد الكربون ومركبات‎ ‏وما شابه‎ dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, or dichlorotetrafluoroethane lecithin ‏السطحي مثل‎ ji gill ‏بشكل تقليدي على مادة خافضة‎ aerosol ‏ذلك. وقد يحتوى أيضاً‎ ‏يعطي جرعة مقننة.‎ »817© plas ‏العقار عن طريق التحكم فى‎ de ja ‏وقد يتم التحكم فى‎ ‏وفى الصيغ التى يراد إعطاؤها عن طريق الجهاز التنفسي؛ بما فيها الصيغ التى تعطي داخل‎ ٠١ ‏؛ يكون المركب بصفة عامة له حجم صغير للجسيم على سبيل المثال فى حدود‎ nasal ‏الأنف‎ ‏ميكرون أو أقل. وقد يتم الحصول على هذا الحجم للجسيم عن طريق استخدام الطرق المعروفة‎ ‏فى الفن؛ على سبيل المثال عن طريق تحويله إلى جسيمات دقيقة. وعند اللزوم؛ قد يتم استخدام‎ ‏الصيغ الملائمة لكى تعطي إنبعاث مستمر للمكون الفعال.‎ ٠ ‏وبدلاً من ذلك؛ قد يتم تقديم المكونات الفعالة فى شكل مسحوق جاف؛ على سبيل المثال. مخلوط‎ ‏والنشا ومشتقات النشا مقل‎ lactose ‏لمسحوق من المركب فى قاعدة مسحوق مناسبة مثل‎ ‏وتقليدياً سوف يكون‎ . hydroxypropylmethyl cellulose and polyvinylpyrrolidone (PVP). ‏وقد يتم تقديم تركيبة المسحوق فى شكل‎ . nasal ‏المسحوق من جل فى تجويف الأنف‎ dala ‏أو عبوات للبثور‎ gelatin ‏وحدة جرعة على سبيل المثال فى كبسولات أو خراطيش مثلاً من‎ No ‏حيث يتم تناول المسحوق منها عن طريق جهاز استنشاق.‎ ‏ويفضل أن تكون المستحضرات الصيدلانية فى أشكال وحدة الجرعة. وفى هذا الشكل؛ يتم تقسيم‎ ‏المستحضر على وحدات الجرعة التى تحتوى على الكميات المناسبة من المكون الفحال. وقد‎ ‏وتحتوى العبوة على كميات مفضلة من‎ cine ‏يكون شكل وحدة الجرعة عبارة عن مستحضر‎ ‏المعباة فى أمبولات أو قارورات.‎ powders ‏المستحضرء مثل الأقراص والكبسولات والمساحيق‎ ©
ويمكن ‎Lad‏ أن يكون شكل وحدة الجرعة عبارة عن الكبسولة أو القرص أو البرشامة أو حبة الاستحلاب نفسهاء؛ أو يمكن أن يكون عدد مناسب من أى من هذه الأشكال فى شكل معباً. وتعتبر الأقراص أو الكبسولات المعدة للتناول عن طريق الفم والسوائل التى تؤخذ عن طريق الحقن فى الوريد هى التركيبات المفضلة.
م وقد تتواجد المركبات طبقاً للاختراع بشكل اختياري فى شكل أملاح مقبولة صيدلانياً تشمل أملاح الإضافة لحمض مقبول صيد لانياً والتى يثم تحضيرها من الأحماض غير السامة المقبولة صيدلانياً وتشمل الأحماض العضوية وغير العضوية. وتشمل الأحماض المثالية؛ على غير سبيل الحصر على .
acetic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethenesulfonic, dichloroacetic,
formic, fumaric, gluconic, glutamic, hippuric, hydrobromic, hydrochloric, isethionic, ٠١ lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, nitric, oxalic, pamoic,
pantothenic, phosphoric, succinic, sulfiric, tartaric, oxalic, p-toluenesulfonic
وما شابه ذلك؛ مثل تلك الأملاح المقبولة صيدلانياً المدونة فى ‎Journal of Pharmaceutical‏ ‎Science, 66, 2 (1977)‏ التى يتم تضمينها فى هذا الطلب كاملة للرجوع إليها.
‎١‏ وقد يتم الحصول على أملاح الإضافة لحمض فى شكل منتجات مباشرة تخليق للمركب. وبدلاً من ذلك ؛ قد تتم إذابة القاعدة الحرة فى مذيب مناسب يحتوى على الحمض المناسب ؛ ويتم عزل الملح عن طريق تبخير المذيب أو بدلا من ذلك عن طريق فصل الملح عن المذيب. وقد تكون المركبات الخاصة بهذا الاختراع ذوابات باستخدام المذيبات ذات الوزن الجزيئي المنخفض القياسية وذلك باتباع الطرق المعروفة لمن له خبرة فى الفن.
ل ويمكن تحويل المركبات الخاصة بالاختراع الحالي إلى "عقاقير أولي". حيث يشير مصطلح "عقاقير أولية إلى المركبات التى يتم تعديلها باستخدام مجموعات كيميائية محددة معروفة فى الفن وعند إعطاؤها لكائن؛ فإن هذه المجموعات تخضع لتحويل حيوي لتعطي المركب الأم. ولهذا يمكن اعتبار العقاقير الأولية كمركبات خاصة بالاختراع تحتوى على مجموعة واحدة أو أكثر ‎٠‏ .من مجموعات الحماية التخصيصية غير السامة؛ التى تستخدم بطريقة عابرة لتغيير أو حذف خاصية من المركب. فى إحدى السمات العامة؛ فإن دراسة "العقار الأولى" تستخدم لتسهيل الامتصاص فى الفم. وتم تضمين المناقشة المتعلقة بالعقاقير الأولية الموجودة فى ‎Higuchi and V.
Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S.‏ .1 ‎Symposium Series; and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed.
Edward B.
Roche,‏ ‎American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 ٠١‏ كاملة فى هذه الوثيقة للرجوع إليها. وتشتمل بعض نماذج الاختراع الحالي على طريقة لإنتاج تركيبة صيدلانية العلاج تركيبي" تتضمن خلط مركب واحد على الأقل طبقاً لأى من نماذج الاختراع التى يتم الكشف عنها فى هذه الوثيقة؛ سوياً مع عامل صيدلاني معروف واحد على الأقل وفقاً لما تم وصفه فى هذه الوثيقة ‎١‏ ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيد لانياً . ولقد لوحظ أنه عندما يتم استخدام معدلات المستقبل 5-1112 كمكونات فعالة فى تركيبة صيدلانية؛ فإن الهدف لا يكون استخدامها فقط فى البشر ولكن فى الثدييات غير البشرية الأخرى كذلك. وبالفعل فإن مظاهر التقدم الحالية فى مجال العناية بصحة الحيوان توجه الانتباه حول استخدام العوامل الفعالة؛ ‎Fo‏ معدلات مستقبل م5-1112؛ لعلاج الأمراض أو الاضطرابات الناتجة © عن 5-170 عند الحيوانات الأليفة (مثل القطط والكلاب) ولدى الحيوانات الأليفة الأخرى (مثل
- 7١.١ - البقر والدواجن أو الأسماك؛ الخ). والأشخاص الذين لديهم خبرة فى الفن يستطيعون بسهولة فهم كيفية استخدام مثل هذه المركبات فى مثل تلك المواقف. العلاج المشترك: بينما يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي في صورة عامل صيدلاني فعال بمفرده (أي علاج © فردي)؛ فإنه يمكن استخدامها في توليفة مع عوامل صيدلانية (أي علاج مشترك)؛ وذلك لعلاج الأمراض/ الحالات / الإضطرابات التي تم وصفها هنا. وبناء على ذلك؛ يحتوي مظهر ‎A‏ للاختراع على طرق لعلاج اضطرابات بسبب مستقبل م5-1110. ‎serotonin‏ تشتمل على إعطاء شخص في حاجة لذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب الاختراع الحالي في توليفة مع عامل صيدلاني إضافي واحد أو أكثر كما ثم وصف ذلك هنا . الحالي على عقاقير أخرى مضادة لتكون الصفائح الدموية أو مضادة للجلطة أو مضادة لتكتل الدم؛ وعوامل ‎Balas‏ لعدم الانتقام ومثبطات بروتين نقل ‎Niacin 5 (CETP)Cholesteryl ester‏ أو نطظائر ‎Niacin‏ و ‎Adenosine‏ أو نظزئر ‎Adenosine‏ و ‎Nitroglycerin‏ أى ‎nitrates‏ وعوامل ‎prothrombolytic Ula‏ وما شابه ذلك. وهناك عوامل صيدلانية أخرى بما في ذلك ‎Jul gall vo‏ المذكورة سابقاً تكون معروفة جيداً أو سوف تتضح على ضوء الكشف الحالي لذوى الخبرة في هذا المجال. يمكن ‎Lad‏ استخدام مركبات الاختراع الحالي في توليفة مع عقاقير أخرى مضادة لتكون الصفائح الدموية أو مضادة للجلطة أو مضادة لتكتل ‎Jie pall‏ مثبطات ‎thrombin‏ ؛ على سبيل المثال :
YAN
— Y.Y - aspirin, clopidogrel (Plavix®), ticlopidine or 05-747 {i.e., acetic acid 5-[2-cyclopropyl- 1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl}-4,5,6,7-tetrahydrothieno(3,2-c]pyridin-2-yl ester
R-99224 ‏وناتج التمثيل الغذائي الفعال له‎ (2)-2-[1-[2-cyclopropyl-1(S)-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4(R)-sulfanylpiperidin-3- ‏و‎ ‎ylidene]acetic acid}, abciximab (ReoPro®), eptifibatide (Integrilin®), tirofiban ٠ (LOVENOX ‏ذات وزن جزيئي منخفض (مثل‎ heparins ‏وأنواع‎ (Aggrastat®), warfarin وحواجز م01311:/07111 ومثبطات ‎Jie PALI‏ :
XR-330 [i.e., (3Z,6Z)-3-Benzylidene-6-(4-methoxybenzylidene)- 1-methylpiperazine-2,5- dione] and 1-686 [i.e., 3(E)-Benzylidene-4(E)-(3,4,5-trimethoxybenzylidene)pyrrolidine- 2,5-dione}, inhibitors of -2-antiplasmin ١ (ifetroban Ju) thromboxane ‏ومضادات مستقيل‎ anti-oi-2-antiplasmin ‏جسم مضاد ل‎ Jie ‏مثل‎ » phosphodiesterase (PDE) inhibitors ‏ومقبطات‎ prostacyclin mimetics ‏ومحاكيات‎ ‏ومقبطات في توليفة مع مضادات مستقبل‎ dipyridamole (Persantine®) or cilostazol ‏ومضادات مستقبل‎ (picotamide Jie)thromboxane A ‏مثبطات إنزيم تخليق‎ [thromboxane ‏وعوامل تقليل الشحم في الدم؛‎ antagonists ‏ومضادات مستقبل‎ ketanserin ‏مثل‎ serotonin-2- ١ : Jw « HMG-CoA reductase inhibitors ‏إنزيم‎ Clade ‏مثل‎ ‎pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, AZ4522, and itavastatin (Nissan/Kowa); ٠١ ١
اسل ومثبطات بروتين نقل ثلاثي جليسريد دقيق الجسيماتع1817660 ‎Ji) microsomal‏ تلك التي تم وصفها في براءات الاختراع الأمريكية أرقام 67/741705 و 177974/ا 2 و ‎(BVT YET‏ وعوامل مضادة لرفع الضغط مثل مثبطات إنزيم تحويل الموتر الوعائي (مثلء ‎captopril,‏ ‎(lisinopril or fosinopril‏ ومضادات مستقبل موتر ‎Je) 11 - Ales‏ سبيل المثال ‎irbesartan,‏ ‎(losartan or valsartan ٠‏ و/أو مغبطات ‎ACE/NEP‏ (مثل أى ما ‎(omapatrilat and gemopatrilat‏ وحواجز - 8 (مثل ‎(propranolol, nadolol and carvedilol‏ ومشبطات ‎PDE‏ في توليفة مع : ‎(aspirin, ifetroban, picotamide, ketanserin, or clopidogrel (Plavix®)‏ وما شابه ذلك. يمكن أيضاً استخدام مركب الاختراع الحالي في توليفة مع عوامل مضادة لعدم الانتظام مثل الرجفان الأذيني؛ على سبيل المثال ‎amiodarone‏ أو ‎.dofetilide‏ ‎٠‏ يمكن أيضاً استخدام مركب الاختراع في توليفة مع مثبطات بروتين نقل ‎Cholesteryl ester‏ ‎transfer protein (CETP)‏ لإختلال نسبة الدهون في الدم و التصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ ‎Jl Niacin s ¢‏ نظائر ‎Niacin‏ لإختلال نسبة الدهون في الدم والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ ‎٠‏ وعمتومو6لط أو نظائر ‎Adenosine‏ لتوسيع الأوعية؛ و ‎Nitroglycerin‏ أو 85 للتوسيع الأوعية. ‎vo‏ يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي في توليفة مع عوامل حالة ‎prothrombolytic‏ » مثل منشط ‎plasminogen‏ نسيجي (طبيعي أو نتاج عودة الاتحاد الجيني) وإنزيم ‎streptokinase,‏ ‎reteplase, activase, lanoteplase, urokinase, prourokinase, anisolated streptokinase‏ ‎plasminogen activator complex (ASPAC),‏ ومنشاط ‎5a2plasminogen‏ لعابية حيوانية وما شابه ذلك. يمكن استخدام مركبات الاختراع كذلك في توليفة مع مساعدات ‎adrenergic‏ التأثير - ‎٠‏ 8 مثل:
‎albuterol, terbutaline, formoterol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol, or fenoterol‏ ؛ وعوامل
‏مضادة ‎Ju anticholinergics‏ : ‎ipratropium bromide; anti-inflammatory cortiocosteroids such as‏ ‎beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, flunisolide or dexamethasone;‏ ‎and anti-inflammatory agents such as cromolyn, nedocromil, theophylline, zileuton, °‏ ‎zafirlukast, monteleukast and pranleukast.‏ تحتوي العوامل الصيدلانية المناسبة التي تستخدم في توليفة مع مركبات الاختراع الحالي على مضادات فيروس النسخ العكسي [راجع؛ على سبيل المقال ‎Turpin, Expert Rev Anti Infect‏ ‎[Ther (2003) 1:97-128‏ وتحتوي بعض نماذج الاختراع الحالي على طرق لعلاج إعتلال ‎٠‏ بيضاء الدماغ متعدد البؤرات ‎progressive multifocal leukoencephalopathy‏ المتقدم كما تم وصف ذلك ‎lia‏ تشتمل على إعطاء شخص في حاجة لذلك العلاج كمية فعالة علاجياً أو جرعة من مركب الاختراع الحالي بالاشتراك مع عامل صيدلاني واحد على الأقل يتم اختياره من المجموعة المكونة من مثبطات إنزيم ‎transcriptase‏ عكسي ‎Je) nucleoside‏ سبيل المثال؛ ‎Retrovir®, Epivir®, Combivir®, Hivid®, Videx®, Trizvir®, Zerit®, Ziagen®, Vired®,‏ ‎<Emtricitabine, DAPD, Vo‏ وما شابه ذلك) ومثبطات إنزيم ‎transcriptase‏ عكسي ‎non-‏ ‎nucleoside‏ (على سبيل ‎Virammune®, Rescriptor®, Sustiva®, 617687, DPC083, «Jal‏ ‎«TMC 125, Emivirine, Capravirine, BMS 561390, UC-781‏ ومركبات ‎oxathiin‏ ‎carboxyanilides‏ أخرى و ‎SJ-3366‏ و ‎(ADAM) Alkenyldiarylmethane‏ و ‎Tivirapine,‏ ‎Calanolide A‏ و ‎HBY097‏ و ‎Loviride‏ ومشتقات عائلة ‎HEPT‏ ومشتقات ‎TIBO‏ وما شابه ‎٠‏ ذلك) ومثبطات إنزيم ‎protease‏ (على سبيل المثال ‎Fortovase®, Invirase®, Novir®, Crixivan®,‏
- Yio -
‎«Viracep®, Ageberase®, Kaletra®, Atazanavir, Tipranavir, DMP450,‏ وما شابه ذلك)؛ ومثبطات تفاعل خلايا ‎HIV‏ (على سبيل المثال 004 قابل للذوبان ‎CD45‏ مترافق مع سم وأجسام مضادة وحيدة النسيلة ل ‎CD4‏ أر 120 ‎gp‏ أر 542 ‎PRO‏ أر ‎dextran sulfate‏ أو ‎Rersobene‏ أو ‎FP-23199‏ أو ‎(AR177, T30177)Cyanovirin-N, Zintevir‏ و ‎L-chicoric‏ ‏© 260 ومشتقاته وما شابه ذلك؛ ومثبطات ومركبات ترابطية لمثبطات مستقبل مشترك (على سبيل ا لمثال) ‎X4 RS‏ ومركبات ترابطية معدلة ‎(RS)‏ ومركبات ترابطية معدلة ‎o(X4)‏ وما شابه
‏ذلك) ومثبطات مستقبل مشسترك ‎X4‏ (على سبيل المثالء 122 و1134 ‎ALX40-4C‏ و 0 ومشتقات بيسيكلام وما شابه ‎(lly‏ ومشبطات مستقبل مشترك ‎RS‏ (على سبيل
‏المثال ‎TAK-779, SCH-C (SCH-351125), SCH-D (SCH-350634), NSC 651016 ٠‏ و ‎ONO‏ ‎٠‏ صيدلاني و ‎Ley Merck‏ شابه ‎(ld‏ ومثبطات دمج (على سبيل المثال ىو ‎trimeris Fuzeon®‏ و 1-0 و178 ‎DP‏ و ‎ (enfuvritide‏ 2-1249 و 125 ‎TMC‏ وما شابه ذلك) ومثبطات إنزيم ‎)integrase‏ على سبيل المثال ‎SCITEP‏ و17731,988 و1708,906 و1-870,812 و8-1360 وما شابه ذلك) ومثبطات أصابع الزنك ‎nucleocapsid Zn finger NCp7‏ (على سبيل ‎NOBA «Jd‏
‎(PATES) pyridinioalkanoyl thioesters ‏و‎ Pyridine 3 PD-161347 ‏و‎ dithianes ‏و‎ DIBA ‏و‎
‏م ‎azodicarbonamide (ADA)‏ وى ‎cyclic 2,2 dithio bisbenzamide‏ وما شابه ذلك) ومثبطات إنزيم ‎RN‏ _ل 11 على سبيل المثال ‎BBHN‏ و ‎CPHM PD-26388‏ وما شابه ذلك) . ومثبطات ‎Tat‏
‏(على سبيل ‎«JE‏ طفرات سالبة مسيطرة و 8024-7429 و805-3335 ‎ay‏ شابه ذلك) ومثبطات ‎Je) Rev‏ سبيل المثال طفرات سالبة مسيطرة و ‎Leptomycin B‏ و ‎PKF050-638‏
‏وما شابه ذلك) ومثبطات إستنساخ (على سبيل المثال ‎Temacrazine Led‏ و 12-12 و12-37 و
‎٠‏ | 2302487 ؛ وما شابه ذلك) ومثبطات تجميع/ نضوج فيروس ‎(Je) HIV‏ سبيل المثال» 1-<فجو
- 7.1 - ‎CAP-2‏ وما شابه ذلك) وعوامل صيدلانية موجهة إلى أهداف مضادة لفيروس ‎HIV‏ خلوي (على سبيل المثال 1136-3275 و 118241275 ومثبطات 001:9 وما شابه ذلك). وفي بعض النماذج؛ يمكن استخدام مركب الاختراع الحالي بالاشتراك مع عقار فعال مضاد لفيروس النسخ العكسي ‎(HAART)‏ عند استخدام عقاقير مضادة لفيروس النسخ © العكسي في توليفة مع “ أو ؛ عقاقير؛ تسمى تلك المعالجة ‎HAART‏ (راجع؛ على سبيل المثشال
‎(Portegies, et al., Eur.
J.
Neurol. (2004) 11:297-304‏ . طبقاً للاختراع الحالي؛ يمكن تحضير توليفة من مركب الاختراع الحالي وعامل صيدلاني بخلط المركبات الفعالة المناظرة إما ‎Lae‏ أو كل على حدة مع ‎carrier Ala ale‏ أو سواغ ‎excipient‏ ‏أو مادة رابطة ‎binder‏ أو مخففة ‎diluent‏ وغيرها مقبولة صيدلانياً؛ وإعطاء الخليط أو ‎Lal‏
‎٠‏ إِما عن طريق الفم أو عن غير طريق الفم كتركيبة (تركيبات) صيدلانية. عند إعطاء مركب أو خليط مركبات الصيغة ‎(Ja)‏ كعلاج مشترك مع مركب فعال وآخر حيث ‎(Say‏ صياغة كل منها كتركيبات صيدلانية منفصلة تعطى في نفس الوقت أو في أوقات مختلفة. وبشكل بديل؛ في بعض النماذج؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية طبقاً للاختراع الحالي على مركب أو خليط مركبات من الصيغة ‎(Ta)‏ وعامل (عوامل) صيدلانية كتركيبة صيدلانية فردية.
‎١‏ الاستخدامات الأخرى هناك هدف آخر للاختراع الحالي يتعلق بمركبات مرقمة إشعاعياً للاختراع الحالي مفيدة ليس فقط فى التصوير بالأشعة ولكن أيضاً فى الاختبارات؛ فى كل من الجسم الحى والمختبرء؛ من أجل تحديد مكان وكمية المستقبل م5-1172 فى عينات النسيج؛ بما فى ذلك النسيج البشري؛ ومن أجل تحديد المجموعات الترابطية للمستقبل م5-1779 عن طريق تثبيط ارتباط المركب المرقم
‎YAY
ال - إشعاعياً. وهناك هدف آخر لهذا الاختراع وإيجاد اختبارات جديدة للمستقبل ‎5-HTp‏ تتضمن المركبات المرقمة إشعاعياً. ويتضمن الاختراع الحالي مركبات الاختراع المرقمة بالنظائر. والمركبات "المرقمة بالاشعاع” أو "المرقمة بالنظائر" هى تلك المركبات المماثلة تماماً للمركبات التى يتم الكشف عنها فى هذه ‎٠‏ الوثيقة؛ ولكن للحقيقة فإنه يتم استبدال ذرة واحدة أو أكثر بذرة واحدة ذات كتلة ذرية أو عدد كتلة يختلف عن الكتلة الذرية أو عدد الكتلة الذى يوجد نمطياً فى الطبيعية ‎sf)‏ طبيعية الحدوث). والنوَيْدات المشعة التى يمكن تضميئها فى المركبات الخاصة بالاختراع الحالي؛ تشتمل على ‎2H‏ (يكتب أيضاً ‎D‏ وتعبر عن الديوتريوم) و15" (يكتب ‎liad‏ 7 وتعبر عن التريتيوم) ‎MCs‏ ‎Bg 180, 0, 50, 5N BN Yc, Be‏ و3595 و30 4 ‎"Br, 8B:‏ ‎PML PT PT, PT Bry ٠‏ والنويدة المشعة التي يتم تضمينها فى المركبات المُرقمة لحظيا بالإشعاع تعتمد على التطبيق المحدد لذلك المركب المرقم بالإشعاع. على سبيل المثال؛ بالنسبة لاختبارات المقارنة والترقيم لمستقبل م5-1117 فى المختبرء والمركبات التى تتضمن ‎HCH‏ ‏و:8* ‎PS PL PL‏ أو يكون مفيدة جداً بصفة عامة. وبالنسبة لتطبيقات التصوير بالأشعة ‎oli‏ م11 ‎Bg‏ و1251 و231! و1241 و1311 ‎By T6Br Br‏ تكون مفيدة جداً بصفة عامة. ‎Vo‏ ومن المفهوم أن "الترقيم بالإشعاع أو "المركب المرقم" هو عبارة عن مركب له الصيغة ‎(I)‏ تم تضمينه بنويدة مشعة واحدة على الأقل؛ وفى بعض النماذج يتم اختيار النويدة المشضعة من المجموعة المكونة 3 وج4! 1251 4 ‎Bop; 3g‏ وبعض المركبات المرقمة بالنظائر الخاصة بالاختراع الحالي مفيدة فى اختبارات المركب و/ أو توزيع النسيج التحتي. وفى بعض النماذج تكون النويدة المشعة 711 و/ أو ©" نظائر مفيدة فى © هذه الدراسات. وعلاوة على ذلك؛ فإن الاستبدال بنظائر مشعة أقل مثل ‎deuterium‏ (أى؛ ‎(CH‏
‎Y ٠ A —‏ _ قد تنتج عنه مزايا علاجية معينة ناتجة عن الثبات الأيضي الكبير (مثل؛ زيادة فترة نصف العمر فى الجسم الحي أو قلة الحاجة للجرعات) ولهذا قد تكون مفضلة فى بعض الظروف. وبمكن تحضير المركبات المُرقمة بالنظائر الخاصة بالاختراع الحالي بصفة عامة باتباع الإجراءات المماثلة لتلك ‎Al‏ تم الكشف عنها فى المخططات السابقة والأمثلة ‎Aid‏ عن طريق استبدال هه كاشف كيميائي مرقم بالنظائر بد ‎Ny‏ من كاشف ‎A‏ غير مرقم بالنظائر . ويتم مناقشة الطرق التخليقية المفيدة الأخرى لاحقاً. وعلاوة على ذلك؛ يجب أن يفهم أن كل الذرات الموجودة فى المركبات الخاصة بالاختراع يمكن أن تكون إما النظير الأكثر شيوعاً فى الحدوث لهذه الذرات أو النظير المشع الأكثر ندرة أو ‎٠‏ ويمكن تطبيق الطرق التخليقية لتضمين النظائر المشعة فى المركبات العضوية على المركبات الخاصة بالاختراع وهى معروفة جيداً فى الفن. وهذه الطرق التخليقية؛ مثل؛ تضمين مستويات النشاط للتريتيوم فى جزئيات هدف؛ هى كالتالي: أ- - الاختزال الحفزي باستخدام غاز ‎—:Tritium Gas‏ عادة ما يؤدي هذا الإجراء إلى الحصول على منتجات ذات نشاط عالي محدد وتتطلب مواد منتجة تحتشوى على ‎halogen Vo‏ أو غير مشبعة. ب- - الاختزال باستخدام ‎—[3H]Sodium Borohydride‏ هذا الإجراء غير مكلف ‎les‏ ما ويتطلب مواد منتجة تحتوى على مجموعات فعالة يمكن اختزالها مثل مجموعات ‎aldehydes‏ و ‎ketones‏ و ‎esters lactones‏ وما شابه ذلك. ‎YAY‏
7.8 - جح الاختزال باستخدام ‎—[3H]Lithium Aluminum Hydride‏ هذا الإجراء يوفر منتجات تتمتع ‎Ly jis‏ بالنشاطات المحددة نظرياً. وهو يتطلب ‎Lind‏ مواد منتجة تحتوى على مجموعات فعالة يمكن اختزالها ‎(Jie‏ مجموعات ‎aldehydes‏ و ‎ketones‏ و ‎lactones‏ ‏و ‎esters‏ وما شابه ‎LAD‏ ‏° د- الترقيم عن طريق التعريض لغاز ‎Tritium Gas‏ هذا الإجراء يتضمن تعريض المواد المنتجة التى تحتوى على البروتونات القابلة للاستبدال لغاز ‎SiTritium Gas‏ وجود محفز مناسب. - إدخال مجموعة ‎methyl —N‏ باستخدام ‎[3H]Methyl Iodide‏ : عادة ما يتم استخدام هذا الإجراء لتحضير منتجات ©- ‎methyl‏ أو ‎[3H] methyl -N‏ عن طريق \ معالجة المواد المنتجة المناسبة ‎Methyl Todide‏ نشاط فعال محدد [311]. وبصفة عامة؛ تسمح هذه الطريقة بالنشاط العالى المحدد؛ مثلاًء يتراوح من ‎7١0‏ إلى 60 ‎Ci‏ ‏/ مللى مول. الطرق التخليقية لتضمين مستويات النشاط ل ‎BT‏ فى جزئيات الهدف تشمل: " أ- - ‎Sandmeyer Jeli‏ والتفاعلات المشابهة: هذا الإجراء يحول مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎heteroaryl amine‏ إلى ملح ثنائي الأزون ‎«diazonium‏ مثل ملح ‎tetrafluoroborate‏ ؛ وبالتالي إلى مركب مرقم ب ‎PT‏ باستخدام ‎Na PT‏ ويوجد إجراء مثالي تم تسجيله بواسطة: ‎Zhu, D.-G. and co-workers in J.
Org.
Chem.‏ .943-948 ,67 ,2002.
- "١. ب- دخول يود ‎of phenols‏ «متتقدنودم]”2! في الموضع ‎Ortho‏ : يسمح هذا الإجراء بتضمين 51" فى الموضع ‎ortho phenol‏ طبقاً لما تم تسجيله بواسطة: ‎Collier, T. L.‏ ‎-and co-workers in J. Labeled Compd Radiopharm. 1999, 42, 5264-5266‏ ج- استبدال ‎heteroaryl bromide 4 Aryl‏ ب ]21% هذه الطريقة تتكون ‎ay‏ 48 عامة ° عملية من خطوتين. الخطوة الأول هى تحويل ‎aryl‏ أو ‎heteroaryl bromide‏ إلى مادة ‎tricalkyltin‏ قصدير الوسيطة المناظرة باستخدام؛ تفاعل ‎pd‏ الحفزي [أى؛ ‎J [Pd(Ph;P)4‏ من خلال استخدام ‎heteroaryl lithium § aryl‏ ¢ فى وجود ‎tri-‏ ‎alkyltinhalide‏ أى ‎hexaalkylditin‏ [مثل» ‎.[(CH3):SnSn(CHa)s‏ ولقد تم تسجيل إجراء مثالي بواسسطة ‎Bas, M.-D. and co-workers in J. Labeled Compd‏ ‎.Radiopharm. 2001, 44, S280-S282 ٠.١ ‏فى اختبار حجب لتحديد/‎ (D) ‏ويمكن استخدام مركب المستقبل م5131 مرقم بالإشعاع له الصيغة‎ ‏مركب‎ sl) ‏تقييم المركبات. وبعبارة عامة؛ يمكن تقييم مركب جديد تم تخليقه أو تم تحديده‎ ‏اختبار) بالنسبة لقدرته على تقليل ارتباط "المركب المُرقم بالإشعاع الذي له الصيغة ()" مع‎ ‏المستقبل م5-2372. وطبقاً لذلك؛ فإن قدرة مركب الاختبار على منافسة "المركب المُرقم بالإشعاع‎ ‏الذي له الصيغة 0 بالنسبة للارتباط مع المستقبل م5-1177 ترتبط مباشرة بقابليته لألفة الارتباط.‎ _ ١
OS ‏والمركبات المرقمة للاختراع الحالي ترتبط مع المستقبل م5-1177. وفى أحد النماذج‎
A all ‏يكون للمركب‎ AT ‏ميكرومولار»؛ وفى نموذج‎ ©08٠0 ‏أقل من حوالي‎ ICs ‏للمركب المرقم‎ ‏أقل‎ ICs0 ‏أقل من حوالي ١٠٠ميكرومولار؛ وفى نموذج آخر أيضاً يكون للمركب المُرقم‎ ICs ‏من حوالي ١٠ميكرومولار؛ وفى نموذج آخر أيضاً يكون للمركب المرقم :و10 أقل من حوالي‎
‎7١١ -‏ - ١ميكرومولار؛‏ وفي نموذج ‎AT‏ أيضا بالتحديد يكون للمثبط المرقم ‎ICs‏ أقل من حوالي ‎٠١١‏ ‏ميكرو مولار. وهناك استخدامات أخرى للمستقبلات والطرق التى يتم إيضاحها لمن يعملون فى الفن ‎edad‏ من بين أشياء أخرى؛ على مراجعة هذا الاكتشاف.
‎o‏ وطبقاً لما يمكن ملاحظته؛ لا توجد حاجة لإجراء خطوات الطرق المذكورة للاختراع الحالي بأى عدد معين من المرات أو بأى تسلسل معين. والأهداف الإضافية والمميزات والخواص الجديدة لهذا الاختراع ستتضح للمهرة فى الفن بعد تفحصهم للأمثلة الآتية الموضحة لهاء والتى يقصد بها التوضيح فقط ولا يقصد بها تحديد مجال الاخترا ع الأمثلة:
‎:١ Jey‏ تخليق مركبات الاختراع الحالي. يتم بيان تخليقات موضحة لمركبات الاختراع ‎Mal‏ في الأشكال ‎)١(‏ إلى ‎(VY)‏ حيث يكون للرموز نفس التعريفات التي يتم استخدامها في كل مكان من هذا الاكتشاف. ويتم أيضاً إيضاح مركبات الاختراع وتخليقها بالأمثلة التالية. ويتم مع ذلك توفير الأمثلة التالية لتعريف الاختراع أيضاً بدون حصر الاختراع في تفاصيل تلك الأمثلة. ويتم تقسمية المركبات ‎١‏ المذكورة في هذه الوثيقة؛ السابقة واللاحقة؛ طبقاً ل ,7.0.1 ‎CS Chem Draw Ultra Version‏ ‎-AutoNom Version 2.2.‏ ويتم في أمثلة معينة استخدام أسماء مشتركة ومعلوم أنه يمكن تمييز تلك الأسماء المشتركة بواسطة المهرة في الفن. ‎YAY‏
إلا - الكيمياء: تم تسجيل طيف الرنين النووي المغناطيسي للبروتون ‎((H NMR)‏ على جهاز ‎Varian‏ ‎Mercury Vx-400‏ مزود بمجس ذي أربعة أنوية ذاتي التحويل وتدريج -72 أو جهاز ‎Bruker‏ ‎Avance - 0‏ مزود بمجس ذي أربعة أنوية ‎(QNP)‏ أو معكوس موجه عريضة ‎(BBD‏ وتدريج -2. تم إعطاء الإزاحات الكيميائية بالجزء في المليون ‎(PPT)‏ مع إشارة المذيب المتبقي المستخدم 0 كمرجع. تم استخدام اختصارات ‎NMR‏ التالية: 5 -< مفردة؛ 0 - مزدوجة؛ ؛ - ثلاثية و - رباعية؛ ‎m‏ = متعددة؛ ‎br‏ = عريضة. إجراء التشعيع بالموجات الدقيقة باستخدام ‎(Personal‏ ‎Emyrs Synthesizer‏ (صمامنصعط. تم إجراء كروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎(TLC)‏ على جل ‎silica‏ 45-ة607 (ميرك) ؛» وتم إجراء كروماتوجراف الطبقة الرقيقة التحضيري ‎(Prep TLC)‏ على أطباق جل ‎ATs 0166© silicad)‏ (واتمان)؛ وتم إجراء كروماتوجراف العمود على عمود جل ‎٠‏ الوعتلنه 60 ‎١.٠٠١ = ... 17 Kieselgel‏ مم (ميرك). تم إجراء التبخير تحت التفريغ بواسطة مبخر دوار ‎Buchi‏ تم استخدام 454° ‎Celite‏ في ترشيح ‎palladium filtrations‏ . مواصفات 10145: ‎:PC )١(‏ مضخات ‎HPLC‏ من ‎10AD VP, Shimadzu Inc‏ - 1؛ نظام التحكم في ‎¢SCL- 108 VP Shimadzu Inc HPLC‏ كشاف ‎‘LC-10AD VP Shimadzu Inc :UV‏ جهاز آخر العينات الآلي: ‎TC HTS, PAL, Leap Scientific‏ مقياس طيف الكتلة: ‎API 150EX‏ ‎Vo‏ مزود بمصدر ‎<AB/ MDS Sciex « Turbo Ion Spray source‏ البرمجيات 102 ‎(Y) Analyst‏ ‎:Mac‏ مضخات ‎¢L.C - 8A VP Shimadzu Inc :HPLC‏ نظام التحكم في ‎SCL- 10A VP HPLC‏ ‎«Shimadzu Inc‏ كشاف ‎¢LC-10AD VP Shimadzu Inc :UV‏ جهاز ‎AT‏ العينات الآلي: 215 ‎Liquid Handler.‏ من ‎Gilson Inc‏ ومقياس طيف الكتلة: ‎API 150EX‏ مزود بمصدر ‎Turbo Ion‏ ‎<AB/ MDS Sciex « Spray source‏ البرمجيات .1.5.2 ‎-Masschrom‏ ‎(VV) Jey.‏ تحضير
- YY - 1-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(2,4- difluoro-phenyl)-urea
(مركب ز )(
خطوة ‎:)11-١(‏ تحضير المركب الوسيط ‎1-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)- °‏ ‎urea‏
طريقة أ ‎Me‏ ‎OH‏ ع ‎F 0 ©, 1 J‏ ‎ON ١ No‏ لا جم ل ‎NN‏ ‎Wa F HOH 1‏ 8 غم ‎Cl Cl‏ تم تبريد خليط من : ‎1-[3-(4-chloro-2-methyl-2 H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro- ٠١‏ ‎phenyl)urea‏ ‎١74 can +.YV)‏ ملي مول) ‎1,2-dichloroethane gb‏ لا مائي ‎٠١(‏ مل) إلى صفرام في حمام ثلج وتم تقليبه لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة ‎aluminum chloride‏ لا مائي ‎١76 cama +. YA)‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند صفرام لمدة ‎٠١‏ دقيقة؛ ثم نقل إلى حمام زيتي وتم تقليبه ‎Yo‏ عند ‎a A ٠‏ لمدة ساعة. تمت إضافة ‎Ethyl acetate‏ وغسل الخليط باستخدام ‎potassium sodium‏ ‎tartrate‏ )+ )4( مرتين. وتم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها باستخدام ,50يد11 لا ‎ile‏
- YV¢ - ‏وتم‎ . HPLC ‏وترشيحها وتركيزها للحصول على منتج خام تم إخضاعه للتنقية بكروماتوجراف‎ : ‏تجميع الأجزاء الملائمة وتجفيفها بالتجميد للحصول على‎ 1-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)- urea
AY: ‏بحصبلة‎ 1 k ‏كمادة صلبة بيضاء‎ » ٠
LCMS m/z (%) = 379 (M+H Cl, 100), 381 (M+H *'Cl, 40). 'H NMR (400 MHz,
DMSO-dg) 6 9.81 (s,1H), 8.92 (s,1H), 8.45 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.99 (d, J; = 8.72 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H). ‏خطوة (١-1ب): تحضير‎ 1-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(2,4- ٠ difluoro-phenyl)-urea ‏طريقة (ب).‎ (VF ‏(مركب‎ ‏يم‎ ‎F OH F 0 0 ‏و‎ ‎NN ‏يم لم جم الم‎ ١ ‏ل‎ ‏غم‎ H H | N F H H 1
Cl cl : ‏إلى محلول من‎ 1-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)- Vo urea
YAR
- Yo - في ‎(Ja ¥) SLY THF‏ تمت إضافة ‎V+ A) triphenyl phosphine‏ مجم؛ ‎١7١7‏ ملي مول) و ‎YY ¢Ja +. TY) 1-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidine‏ .+ ملي مول) وتبع ذلك إضافة ‎+.+0Y) (DIAD) diisopropylazodicarboxylate‏ مل؛ ‎+.YV‏ ملي مول) قطرة قطرة. وتم ‏تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وتركيزه للحصول على ناتج ‎ala‏ تم © إخضاعه للتنقية بكروماتوجراف ‎HPLC‏ . وتم تجميع الأجزاء الملائمة ومعادلتها بإضافة ‎NaOH‏ ‎١‏ عياري واستخلاصها باستخدام 20/86 أربع مرات. وتم تبخير المحلول تحت ضغط مخفض ‏للحصول على المركب ‎(VF)‏ كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة بحصيلة ‎JOYA‏ ‎LCMS m/z (1) = 476 (M+H °C, 100), 478 (M+H ‏بك‎ 40). 'H NMR (400 MHz, ‎DMSO-dg) 6: 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (dd, J = ‎8.97 and 2.72 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.70 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.26 (d, J = 9.04 ‎Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 4.25-4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.58-2.45 (m, 2H), 2.45- ‎2.29 (m, 4H), 1.75-1.69 (m, 4H). ‏تحضير المركب الوسيط‎ :)7-١( ‏مثال‎ vo . (©) ‏طريقة‎ 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenylamine. 1) 1) 9 0 ‏إل‎ 0
A 0 LO, 0 ‏ابا‎ ‎: ‏تمت إذابة‎ ٠١ ١
‎١ ) N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-acetamide‏ جم؛ 7 ملي مول) في ‎(Je V0) ethanol‏ ثم تمت إضافة ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎tJ Y.0)‏ ‎Jo.‏ وزن/وزن) وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎a Av‏ طوال الليل ثم تم تركيزه. تمت إضافة ماء ومحلول ملحي ثم ثم استخلاص الناتج باستخدام ‎EtOAc‏ ثلاث مز ات. وثتم تجميع الطبقات ‎oo‏ العضوية وتجفيفها باستخدام ‎NapSO4‏ لا مائية؛ ثم تم نزع المذيب تحت ضغط مخفض للحصول على ‎«3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenylamine‏ ‏كزيت بني بحصيلة ‎JAY‏ ‎LCMS m/z )7( = 301 (M+H, 100).‏ مثال ‎)-١(‏ : تحضير إستر أيزوبروبيل لحمض [7- (7- ‎pyrazol-3-yl “HY— methyl‏ ( — ‎٠‏ 4- (7- ببريدين ‎-١-‏ يل = إيثركسي) - ‎phenyl‏ ] كرباميك ‎[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-carbamic acid‏ ‎isopropyl ester‏ (مركب 77( طريقة (د). ‎CO 0‏ ‎Jt 0 0‏ 0 / الال / ‎N, J N,‏ ‎١‏ إلى محلول من: ‎٠ 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenylamine‏ مجم ‎٠.١‏ ‏ملي مول) في ‎(Js ١( methylene chloride‏ تمت إضافة ‎YE.Y) pyridine‏ ميكرولتر؛ .+ ملي مول) . وتمت معالجة الخليط باستخدام ‎١٠١ Aly Sue ٠ Y) isopropyl chloroformate‏ ملي ‎YAR‏
- ١١ - مول) ثم تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وتم تركيزه للحصول على متبقى زيتي تم إخضاعه للتنقية بكروماتوجراف وميض ‎(SiO)‏ كميات متدرجة من سائل التصفية التتابعية ‎(CH,CL/HeOH‏ للحصول على المركب ‎YY‏ كمادة صلبة شمعية بيضاء ضاربة للصفرة بحصيلة ‎JA‏
LCMS ‏لد‎ )1( = 387 (M+H, 100). ‏تحضير‎ : ( -١ ) ‏مثال‎ ‎N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-phenyl- ‏طريقة (ه).‎ (YO ‏(مركب‎ acetamide ا , 20 0 ٍ 0 ررك ل ا ‎LN‏ د ‎LN‏ باو ‎٠‏ إلى محلول من : ‎YY) 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenylamine‏ مجي ‎v.+V‏ ‏ملي ‎(J se‏ في ‎(Je ١( methylene chloride‏ تمت إضافة ‎VV) pyridine‏ ميكرولترء .+ ‎slo‏ ‏مول) ‎٠‏ وتمت ‎dallas‏ الخليط باستخدام ‎V+.) phenylacetylchloride‏ ميكرولتر؛ ‎٠8‏ ملي مول) ثم تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وتم تركيزه للحصول على متبقى ‎١‏ زيتي تم إخضاعه للتنقية بكروماتوجراف وميض (5:0؛ كميات متدرجة من سائل التصفية التتابعية ‎(CH,Cl,/HeOH‏ للحصول على المركب ‎Yo‏ كمادة صلبة شمعية بيضاء ضاربة للصفرة بحصيلة 81.7/.
LCMS ‏لص‎ )7( = 419 (M+H, 100).
- ١06 - : ‏تحضير‎ :)5-١( ‏مثال‎ ‎«1-benzyl-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-urea ‏(مركب 44) طريقة (و).‎ 0 ae 0 0 x J
TO )0 ١ ١ 7 ‏بن‎ ‎: ‏ه تمت معالجة محلول من‎ ‏مجم‎ ١7١١ ) ¢3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-phenylamine 1.1) benzyl isocyanate ‏باستخدام‎ (J— ١( methylene chloride ‏في‎ (J se ‏ملي‎ rer VY ‏ملي مول) ثم تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل‎ von VE «ily Se ‏وتم تركيزه للحصول على متبقى زيتي تم إخضاعه للتنقية بكروماتوجراف وميض (:5:0؛‎ ‏كميات متدرجة من سائل التصفية التتابعية 11:012/148011©) للحصول على المركب (4 4) كمادة‎ ٠ 04 ‏صلبة بيضاء ضاربة للصفرة بحصيلة‎
LCMS m/z (7) = 434 (M+H, 100). ‏تا‎ NMR (400 MHz, Acetone-ds) 8: 8.04 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.88 and 2.70 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.67 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 6H), 7.07 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 6.26 (bs, 1H), 6.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.85 Hz, 2H), 4.131 J - 5.70 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.52-2.41 (m, 4H), 1.58-1.51 (m, 4H), 1.46-1.38 (m, 2H). ‏تحضير:‎ :)1-١( ‏مثال‎
‎7١ -‏ - ‎1-{2-[4-[3-(2,4-difluoro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -‏ ‎pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester‏ (مركب ‎(Yo‏ ‏خطوة )111-1 تحضير ‎1-{2-[2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-nitro-phenoxy]-ethyl [ -pyrrolidine-2-carboxylic °‏ ‎acid methyl ester‏ طريقة )3( ‎Br‏ ‏م 5 0 —_— / ‎N,‏ ‎N OH, (ON N LC‏ 2 0 ‎oO N-N‏ إلى ‎٠٠ ) 5-[2-(2-bromo-ethoxy)-5-nitro-phenyl]-1-methyl-1H-pyrazole‏ مجم ‎٠.1١‏ ملي ‎٠‏ مول) في ‎acetonitrile‏ )¥ مل)؛ تمت إضافة ‎DIEA‏ وتبع ذلك إضافة ‎H-DL-Pro-OMe‏ . وتم تسخين خليط التفاعل بموجات ميكروويف عند 70١7م‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة ثم تم إخضاعه للتنقية بكروماتوجراف ‎HPLC‏ تحضيري. تم تجميع الأجزاء الملائمة وتجفيفها بالتجميد للحصول على ملح ‎trifluoroacetic acid‏ من : ‎1-{2-[2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-nitro-phenoxy]-ethyl }-pyrrolidine-2-carboxylic‏ ‎acid methyl ester Vo‏ كزيت بني فاتح بحصيلة ‎JANELY‏
- ولالا ‏ ‎LCMS m/z )7( = 375 (M+H, 100).‏ ‎glad‏ 3 ) )1( تحضير ‎1-{2-[4-amino-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -pyrrolidine-2-carboxylic‏ ‎acid methyl ester‏ ‎٠‏ طريقة (ح). ‎O_o‏ وب0- 0 —_— 0 © ‎SEN H 2 N SOU‏ : ‎NN NN‏ تمت معالجة : ‎1-{2-[2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-nitro-phenoxy]-ethyl }-pyrrolidine-2-carboxylic‏ ‎acid methyl ester‏ ‎YOr) ٠‏ مجم؛ في ‎(Je 10) methanol‏ باستخدام كمية حفزية من ‎palladium‏ على كربون منشط ) ‎phy (Degussa AY‏ نزع الغاز من الخليط باستخدام ‎argon‏ ثم تم السماح أل ‎hydrogen‏ من بالون بالدخول في هيئة فقاقيع خلال الملاط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . وثم ترشيح خليط التفاعل خلال ‎Celite‏ . وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض وتجفيفه للحصول على ملح ‎trifluoroacetic acid‏ المتمثل في : ‎1-{2-{4-amino-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl [( -pyrrolidine-2-carboxylic \o‏ ‎acid methyl ester‏
‎77١٠ -‏ - كزيت بني اللون بحصيلة ‎JAY‏ ‎(M+H, 100).‏ 345 = )1( علد ‎LCMS‏ ‏خطوة (١-71ج):‏ تحضير : ‎1-{2-[4-[3-(2,4-difluoro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy] -ethyl}-‏ ‎pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester °‏ (مركب ‎‘Ye‏ ( . ‎F o 0‏ - 0 ضح ب 0“ ‎N= N F N= N‏ تم تحضير مركب العنوان بطريقة مماثلة لما تم وصفه في الطريقة )5( للحصول على زيت ‎LCMS m/z )7( = 500 (M+H, 100).‏ مثال ‎(VY)‏ تحضير : ‎(1H-benzoimidazol-2-yl)-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-‏ ‎ethoxy)-phenyl]-amine‏ ‏(مركب 147( طريقة 'ط'
‎CO‏ ا ‎Cry °‏ - ° ‎N, 2 N,‏ ‎LN‏ ا" ال ] ‎FN‏ ‎Br Br‏ إلى خليط من : ‎3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenylamine‏ ‎YA can ٠ 0)‏ + ملي ‎(Use‏ و ‎١77 can +. +0) 2-chlorobenzimidazole‏ ملي مول) في ‎(Jo ١( ethanol o‏ تمت إضافة قطرتين من ‎١ HCL‏ عياري. تم تسخين خليط التفاعل بموجات ميكروويف عند ‎٠8١‏ م لمدة ساعة وتركيزه ثم إخضاعه للتتقية بكروماتوجراف ‎HPLC‏ ‏تحضيري. تم تجميع الأجزاء الملائمة وتجفيفها بالتجميد للحصول على المركب )147( كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة بحصيلة ‎.71١7.١‏ ‎LCMS m/z (%) = 495 (M+H "Br, 100), 497 (M+H 8 90).‏ ‎Vo‏ مثال ) ح): تحضير ‎3-(1-{2-[4-[3-(4-chloro-phenyl)-ureido]-2- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl }-‏ ‎piperidin-4-yl)-propionic acid methyl ester‏ (مركب ‎١‏ م ‎١‏ طريقة ‎Lg"‏ ‎Cl‏ ‏ب ‎ol 4 "© 0 0 Clon‏ ‎TLC Aly‏ كيلا ‎N“N \ H H‏ ‎H H | N ANN‏ ‎ve‏ ثم تسخين خليط من :
- YYY - 1-[4-(2-chloro-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3 -(4-chloro-phenyl)-urea +.) +A) 3-piperidin-4-yl-propionic acid methyl ester s ‏ملي مول)‎ ١.75١7 an +118)
DMA ‏ملي مول) في‎ ٠.١7 can ‏؛‎ . 4 Y) potassium carbonate 5 ‏ملي مول)‎ ١717١ aa ‏(5.؛ مل) بأشعة ميكروويف عند 90٠7م لمدة ساعة. تمت تنقية الخليط الخام بكروماتوجراف‎ . A YA ‏جم‎ ٠ Y (TFA ‏كزيت (ملح‎ Yo) ) ‏للحصول على المركب‎ HPLC °
Exact mass calculated for CygH34CINsO, 539.23, found 540.4 (MH). 'H NMR (400
MHz, chloroform-dg) 8: 10.70 (s, 1H), 8.24-8.30 (m, 2H), 7.61-7.62 (m, 1H), 7.57 (broad s, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.20-7.22(m, 2H), 7.14-7.16 (m, 1H), 6.70-6.71 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 2.24228 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 1.40-1.75 (m, 8H). : ‏تحضير‎ :)3-١ ) ‏مثال‎ ‎(1-{2-[4-[3-(4-chloro-phenyl)-ureido] -2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } - piperidin-3-yl)-acetic acid "gr ‏طريقة‎ (0/1 Yo ‏(مركب‎ yo 0 0 0 0 0 OH ‏تن — يلب‎ ‏بصخ ب‎ rT
H H N= Ney : ‏إلى محلول مقلب من‎
(1-{2-[4-[3-(4-chloro-phenyl)-ureido}-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-phenoxy]-ethyl }- piperidin-3-yl)-acetic acid ethyl ester +.¥) MeOH ‏و‎ (Ja +.4) TFA ‏ملي مول) في خليط من‎ ٠*8 can ١.6 ‏؛‎ TFA ‏(ملح‎ 2 ٠٠٠١# ‏جني‎ +. ££) lithium hydroxide, monohydrate ‏تمت إضافة‎ (Ja +. ¥) H20 5 (Je ‏ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة؛ وتم تقليب الخليط لمدة £0 دقيقة. تمت تنقية الخليط الخام‎ ‏جمء‎ +. Y¢ « TFA ‏للحصول على المركب (5 و كزيت (ملح‎ HPLC ‏بكروماتوجراف‎ (74
Exact mass calculated for CpsH30CINsO4 511.2, found 512.3 (MHY). 'H NMR (400
MHz, methanol-d,) 6: 7.39-7.42 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.01- 7.03 ¢m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.23-4.24 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.58-2.64 (m, 2H), 2.46-2.52 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 1H), 1.71 (s br, 2H), 1.54-1.57 (m, 1H), 1.01-1.04 (m, 1H). : ‏تحضير‎ :)٠١-١( ‏مثال‎ ‎4-(4-{2-[4-[3-(4-chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-phenoxy]-ethyl }- piperazin-1-yl)-4-oxo-butyric acid methyl ester Vo ‏طريقة 'ل".‎ (WT ‏(مركب‎ ‏اكلم را‎ ey ‏هنا لم ر‎ ‏لخ‎ ‎N J N LO, N MN N ISON 5
H H 1 N=-N 0” “OMe
- YYo - : ‏إلى محلول مقلب من‎ 1-(4-chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperazin- 1-yl-ethoxy)- phenyl]-urea 7106 ‏جم؛ £7 ميكرولتر؛‎ +0 YO) DIEA ‏ملي مول) و‎ ١.١7 ‏جم‎ «0 YY « HCL ‏(ملح‎ ‎£1 ‏جم‎ +.+1Y) methyl 4-chloro-4-oxo-butyrate ‏تمت إضافة‎ (Ja ©) THF ‏ملي مول) في‎ © ‏ملي مول) عند صفرام . تمت تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه‎ ٠٠٠١# ‏ميكرولترء؛‎ ‎(77 ) ‏للحصول على المركب‎ HPLC ‏لمدة £0 دقيقة. تمت تنقية الخليط الخام بكروماتوجراف‎ . (% oy can vv Y¢ « TFA ‏كزيت (ملح‎
Exact mass calculated for CogH33CINgOs 568.22, found 569.5 (MH). 'H NMR (400
MHz, methanol-dy) 6: 7.50 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.05-7.07 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.29-4.30 (m, 2H), 3.64 (s, SH), 3.46-3.47 (m, 2H), 3.11-3.13 (m, 2H), 3.01-3.13 (m, 4H), 2.58-2.59 (m, 2H), 2.53-2.55 (m, 2H), 1.26-1.28 (m, SH). : ‏تحضير‎ :)١١-١( ‏مثال‎ ‎1-(4-chloro-phenyl)-3-[4-[2-(2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H- \o pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea ‏طريقة 'م".‎ (VY ‏(مركب‎
© ‏م ما‎ N— cl 0 3 cl 0 5 0 TL 0
N _— NH gt ALA os JA
H H NK H ‏نا‎ NA : ‏تم تقليب معلق من‎ 5-{2-[4-[3-(4-chloro-phenyl)-ureido] _2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl}- 2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid tert-butyl ester ‏مل) عند‎ Y ) dioxane ‏ملي مول) و 1101 ؛ مولار في‎ 017 cpa von ¢Y « TFA ‏(ملح‎ ° ‏درجة حرارة الغرفة طوال الليل . وثم تجفيف الخليط في وسط مفرغ للحصول على المركب‎ .)1٠٠0 ‏كزيت (ملح 1101 456 ... جم‎ (YY)
Exact mass calculated for Co4sH7CINGO, 466.19, found 467.5 (MH). : ‏تحضير‎ :)١7-١( ‏مثال‎ ‎)4-1 2-[4-[3-(4-chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl }- ٠١ piperazin-1-yl)-acetic acid methyl ester ‏طريقة أن".‎ (Y ٠ q ‏(مركب‎ ‎CNTY (NY ‏و‎ ‎Cl 0 0 ‏أ‎ NH Cl 0 0 NA ome
TL J | ‏هب‎ A
N° ‏يا‎ \ ht N N =)
H H 7 N=N
- YYV - : ‏إلى محلول مقلب من‎ 1-(4-chloro-phenyl)-3-{3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperazin- 1-yl-ethoxy)- phenyl]-urea ‏ميكرولترء 1 ملي‎ 1 (ax ٠ ‏اه‎ ) DIEA ‏ملي مول) و‎ AR Can 8 1Y « HCL ‏(ملح‎ ‏ميكرولتر,‎ VY ‏جم؛‎ +.+ 19) methyl bromoacetate ‏مل) تمت إضافة‎ ¥) THF ‏مول) في‎ © ٠١ ‏ثمت تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة‎ ٠. ‏ملي مول) عند صفر م‎ «AT ‏كزيست‎ (v «4 ) ‏للحصول على المركب‎ HPLC ‏ساعة. تمت تنقية الخليط الخام بكروماتوجراف‎
VAR: ‏جم‎ oY ¢ TFA ‏(ملح‎ ‎Exact mass calculated for CpgH3CINgO, 526.21, found 527.5 (MH). 'H NMR (400
MHz, acetonitrile-ds) 6: 7.78-7.89 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.54-7.77 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.06-7.08 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.33-4.35 ‏ا)‎ J = 4.55, 4.80
Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.46-3.48 (t, J = 4.55 Hz, 2H), 3.39- 3.41 (m, 8H). : ‏مثال (١-؟١): تحضير‎ 1-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4- ‏م‎ chloro-phenyl)-urea ‏طريقة 'ف"- تشتمل على الخطوات من )17-1( إلى )17-1( للحصول على‎ (VV ‏(مركب‎ ‎. phenol
‎YYA -‏ - خطوة ‎١7-١(‏ ( : تحضير ‎.6-nitrochromone‏ ‏0 0 لحل ‎LL)‏ ,0 0 0 0 إلى محلول من ‎Y) 6-nitrochromone‏ جم؛ ‎٠٠١٠‏ ملي مول) في ‎Ethyl acetate / methanol‏ ‎٠٠١(‏ مل/ ‎٠١‏ مل) مظهر بال ‎argon‏ ¢ تمت إضافة 708 محفز ‎٠# « Degussa-wet) Pd/C‏ هه جم) ‎٠‏ وتم إدخال فقاعات ‎hydrogen‏ خلال الملاط مع التقليب حتى أظهر كل من ‎LCMS‏ ‏و 110 تحويلاً كاملاً لمادة بدء التفاعل إلى الناتج المطلوب. وتم فصل محفز ‎palladium‏ ‏المستنفد بالترشيح خلال ‎Celite‏ ؛ وتم غسل المادة الصلبة بال ‎methanol‏ . وتم تبخير نواتج الترشيح والغسل المجمعة للحصول على ‎A) 6-amino-chromen-4-one‏ 8 جمء؛ 4 7( كمادة صلبة صفراء فاتحة. ‎LCMS nv/z (1) = 162 (M+H, 100), IH NMR (400 MHz, CDCl) 8: 7.79 (d, J =5.96 Hz,‏ ‎1H), 7.38 (d, J = 2.86 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.80 Hz, 2.8 Hz,‏ ‎1H), 6.26 (d, J = 5.96 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H).‏ خطوة (١-اب):‏ تحضين ‎1-(4-chloro-phenyl)-3-(4-ox0-4H-chromen-6-yl)-urea‏ ‏| 0 0 0 ّ 0 ‎A)‏ 3 م ‎Ww)‏ ‎Vo 0 HH 0‏ إلى ملاط ‎lie‏ ومسخن ‎(A AY)‏ من ‎Y) 6-aminochromone‏ جم؛ 18.6 ملي مول) في ‎(Ja ٠٠١( toluene‏ تمت إضافة ‎٠٠١١© an © ( 4-chlorophenyl isocyanate‏ ملي مول) وتم
-؟؟؟ - إرجاع الخليط مرة أخرى لمدة ‎١8‏ ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل وترشيح الراسب وغسله ب ‎methanol‏ . وتم تجفيف المتبقى في وسط مفرغ للحصول على: ‎A) 1-(4-chloro-phenyl)-3-(4-oxo-4H-chromen-6-yl)-urea‏ .0 جم 99 ( كمسحوق أصفر . ‎'H NMR (400 MHz,‏ )32.2 ب ‎LCMS m/z (%£) = 315 (M+H Cl, 100), 317 (M+H‏ ‎(bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.29 (d, J = 5.99 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.69‏ 9.09 :6 و101/150-4 ‎Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.75 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.84,‏ ‎Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 6.85, 2.11 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 5.98 Hz, 1H).‏ 2.16 ‎sha‏ 5 (١-١١ج):‏ تحضير : ‎1-(4-chloro-phenyl)-3-[4-hydroxy-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea‏ ‎OL — "ORCC‏ ‎NN - 1 AI,‏ 1 إلى محلول مقلب ومبرد بالتلج من ‎٠١١ ca 1. £7) methyl hydrazines‏ ملي مول) في ‎pyridine‏ تمت إضافة ملاط من ‎1-(4-chloro-phenyl)-3-(4-oxo-4H-chromen-6-yl)-urea‏ ‎can 7.5(‏ 7.4 مل مول) في ‎pyridine‏ لفترة زمنية تبلغ ‎٠١‏ دقائق. وتم تقليب خليط التفاعل مرة أخرى عند درجة الحرارة المذكورة لمدة ساعتين ثم سمح بتدفئته ببطء إلى درجة الحرارة 16 المحيطة. بعد 7 ساعات أصبح خليط التفاعل رائقاً. وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المذكورة لمدة ‎VA‏ ساعة. تم تبخير ‎pyridine‏ ؛ وتمت إذابة المتبقى أسود اللون الناتج في ‎DMSO‏ وتنقيته باستخدام نظام ‎HPLC‏ من نوع ‎[Ja ٠١( Varian Prep‏ دقيقة .1 = 740 70.1 ‎TFA/CH,CN‏ أو 27/11:070.1 ). وتم فصل ::»م؛_النطاقيين. تم تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج وتجفيفها في وسط مفرغ لإنتاج ‎can ٠١78(‏ 47 7) كمسحوق عديم اللون.
‎YY. -‏ — ‎(M+H “Cl, 32.5). 'H NMR (400 MHz,‏ 345 ,)100 اك" ‎LCMS m/z (7) = 343 (M+H‏ ‎DMSO-dp) 8: 9.59 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 7.43 (dd, J = 6.8, 2.07 Hz, 2H),‏ ‎(d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.13, 2.09 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 2.72 Hz, 1H),‏ 7.41 ‎(d, J=9.36 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H).‏ 6.89 ‎oo‏ خطوة (١-17د):‏ تحضير : ‎1-(4-chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-‏ ‎phenyl]-urea.‏ ‎QO Cr‏ — وميه" ‎A,‏ بابضلا إلى محلول مقلب ومبرد بالثلج من : ‎6.1١ 1-(4-chloro-phenyl)-3-[4-hydroxy-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea ٠٠‏ جم؛ ‎¥AYY‏ + ملي مول) ‎٠١٠١١78 (aa «.Y4Y) triphenyl phosphine‏ ملي مول) و ‎٠١959 can + NY V) 1-(2-hydroxy ethyl)-pyrrolidine‏ ملي مول) في ‎(Je YO) THF‏ تمت إضافة ‎٠١٠١4 aa 4 ( diisopropyl azodicarboxylate‏ ملي مول) ببطء لمدة ‎٠١‏ دقائق. وسمح بتدفئة خليط التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة وتم تقليبه أكثر لمدة ؛ ساعات عند ‎vo‏ درجة الحرارة المذكورة. تم تبخير ‎THE‏ وتمت إذابة الشراب في ‎DMSO‏ وتنقيته باستخدام نظام ‎HPLC‏ تحضيري من نوع ‎Varian‏ (تدفق ‎٠١‏ مل/ دقيقة و 3 - 40 720.1 ‎TFA/CH,CN‏ أو ‎TFAH,070.1‏ (. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على الناتج. وتم إخضاع المتبقى ذات اللون القرنفلي لتنقية ثانية باستخدام كروماتوجراف عمود على 5:0 (سائل تصفية
‎7١ -‏ - تتابعية: ‎methanol 7١1‏ في ‎DCM‏ إلى 719 ‎methanol‏ في ‎-(DCM‏ تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج للحصول على مادة صلبة عديمة اللون استخدمت مباشرة في الخطوة القادمة. خطوة (17-1ه): تحضير : ‎1-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl}-3-(4- 0‏ ‎chloro-phenyl)-urea.‏ ‎N N‏ ىلح <--- ل 1 ‎N N | N N N | N‏ ‎Ci‏ ‏إلى محلول من : ‎1-(4-chloro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-‏ ‎phenyl]-urea \‏ ؛ في ‎methanol‏ 4 3 تمت إضافة محلول من ‎i ) N-chloro succinimide‏ جم؛ ‎+.YYVo‏ ( في ‎methanol‏ . وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Aids <١‏ ثم تم تبخير ‎methanol‏ ‏وتمت 488 المتبقى باستخدام كروماتوجراف وميض ‎silica‏ به سائل تصفية تتابعية 715 ‎DCM 4 methanol‏ . تم تبخير الأجزاء المحتوية على الناتج وتجفيفها في ‎wy‏ مفرغ ‎Vo‏ الحصو ‎J‏ على : ‎1-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-‏ ‎chloro-phenyl)-urea‏
= 77 - ‏كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة.‎ (UTA aa .٠ ©) (VW ‏(المركب‎ ‎LCMS mz )7( = 474 (M+H *C1 Cl, 100), 476 (M+H *C1 1 7), 478 (M+H 3”
C1, 11.2). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dj) 8: 8.83 (bs, 1H), 8.73 (bs, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 2.65, 2.69 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.06, 2.11 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H)¢7.31 (dd, J = 2.09, 2.04 Hz, 2H), 7.16 (4, J = 9.03 Hz, 1H), 4.2-4.0 (bm, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.7-2.5 (bm, 2H), 2.4-2.3 (bm, 4H), 1.7-1.5 (bm, 4H). : ‏مثال رقم )1-£ )(: تحضير‎ 1-(2,4-difluoro-phenyl)-3-[3 -(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yD)-4-(pyridin-2-ylmethoxy)- phenyl]-urea (YA ‏(مركب‎ ٠ : ‏خطوة )16-1( تحضير‎ ‏(طريقة ع).‎ 2-[2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-nitro-phenoxymethyl]-pyridine ‏ل‎ ‎0 ~ 0 0 N~N Oo 2 4 Np ‏مجم؛ £7 .+ ملي‎ ٠٠١( 2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-nitro-phenol : ‏ثم تقليب خليط من‎ ‏مجم + 0 ملي مول)‎ ) + )2-bromomethylpyridine hydrobromide ‏وملح‎ (Js— 10
J sh a ٠٠١ ‏عند‎ (Je £) DMSO ‏ملي مول) في‎ ٠١١٠ ‏مجمء‎ ٠ A) potassium carbonate 5 ٠١ ١
الس الليل. تمت تنقية الخام بكروماتوجراف ‎HPLC‏ لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة بنية اللون ‎(ZAY cana YOR)‏ ‎Exact mass calculated for C;6H;4N4O5 310.1 , found 311.2 (MH).‏ خطوة ‎(eV EY)‏ تحضير : ‎3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(pyridin-2-ylmethoxy)-phenylamine ٠‏ (طريقة ف). ‎NT‏ | 2 ‎Sy l_‏ 0 م 0 / .0 ‎=F \ HoN Ny‏ ل ‎N~N 7‏ , 0 إلى محلول من : ‎٠ A) ¢ 2-[2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-nitro-phenoxy-methyl]-pyridine‏ مجم ‎٠.١7‏ ‏ملي مول) في ‎(Ja ©( THF‏ و ‎(Ja ١( gale ammonium chloride‏ تمت إضافة زنك مسحوق ‎(ana 7 ) ye‏ 7 ملي مول) عند صفرام . ثم تقليب الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎YO‏ ‏دقيقة ثم رشح خلال ‎Celite‏ . ثم تركيز المحلول في وسط مفرغ للحصول على مركب العخنوان كمادة صلبة ‎Vou)‏ مجمء ‎.)7٠٠١‏ ‎found 281.4 (MH™).‏ ,280.1 0بيلامتتي ‎Exact mass calculated for‏ خطوة ١-ء ‎He)‏ تحضير : ‎1-(2,4-difluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-4-(pyridin-2-ylmethoxy)- Vo‏ ‎phenyl]-urea‏
- YYe- (YA ‏(مركب‎ ‎NS Ng 12 ‏رار‎ ‎0 ‏لي‎ F 0 0 1 ‏ل‎ 1 1
AV) CERT ‏تم تحضير مركب العنوان بطريقة مماثلة لما تم وصفه في الطريقة )5( للحصسول على مادة‎ ‏صلبة بيضاء ضاربة للصفرة.‎ 'H NMR (DMSO-d, 400 MHz) § 3.68 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.31 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.27-7.34 (mn, 2H), 7.37-7.47 (mm, 4H), 7.87 (dt, J = 2.02, 8.08 Hz, 1H), 8.00-8.07 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.59-8.60 (m, 1H), 8.98-8.99 (m, 1H). Exact mass calculated for Co3H;0F,NsQO, 435.2, found 436.4 (MH). : ‏تحضير‎ (YoY) ‏مثال‎ ‎2-(4-chloro-phenyl)-2-hydroxy-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl- ٠١ ethoxy)-phenyl]-acetamide
Soa ‏(مركب 20( طريقة‎
N N ae ‏مه‎ SO ‏يأو‎ : N : 2 | N oy H | N : ‏ثم تسخين خليط من‎ yo
- Yro - ‏مجم؛‎ ٠ ) 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamine ٠٠١( HATU ‏ملي مول) و‎ +.©Y0 cane 4A) 4-chloromandelic acid ‏ملي مول) و‎ +.¥0 ‏م طوال الليل.‎ ov ‏عند‎ (Ja) DMF ‏في‎ (Js +.0) triethylamine 5 ‏ملي مول)‎ +.0Y0 cana ‏مجم؛‎ VE) ‏لتوفير مركب العنوان كمادة نصف صلبة‎ HPLC ‏تمت تنقية الخام بكروماتوجراف‎ . 0 Ye ‏هت‎ ‎"H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) ‏ة‎ 1.60-1.73 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 4.25 (t, J = 5.05 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 3H), 7.67 (d, J = 2.53
Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.78, 8.84 Hz, 1H), 9.50 (s br, 1H), 10.0 (s, 1H). Exact mass calculated for C,4H77CIN4O3 454.2, found 455.4 (MH). : ‏مثال ) 1-3 )(: تحضير‎ 3-methyl-but-2-enoic acid [3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl- ethoxy)-phenyl]-amide ‏(مركب 01( طريقة 'ق".‎ ‏.ع رضح‎ 0 0 0 0 - /
IA KA, N,
N :
H | N H 4
Vo Br : ‏تمت معالجة‎
‎3-Methyl-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-‏ ‎butyramide‏ ‎١ )‏ مجم؛ 008‘ ملي مول) باستخدام ‎NBS‏ ) أ مجم 0+6 ملي مول) في ‎Y ) DMF‏ ‎(Ja‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ‎٠.‏ ثمت تنقية الخام بكروماتوجراف ‎HPLC‏ لتوفير 0 مركب العنو ان كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة ) 4 مجم؛ ‎Yo‏ 0 . ‎found 447.2 (MH).‏ ,446.1 و0 بالبتاري ‎Exact mass calculated for‏ مثال ‎:)١7-١(‏ تحضير : ‎4-bromo-5-[2-(2-bromo-ethoxy)-5-nitro-phenyl]-1-methyl- 1H-pyrazole‏ طريقة 'ز". ‎J J‏ 0 0 ‎Br‏ قا ‎on LI 0 ALL‏ ‎N-N 0 N-N‏ 0 ‎٠‏ تم تقليب خليط من : ‎٠ ) 5-[2-(2-bromo-ethoxy)-5-nitro-phenyl]-1-methyl-1H-pyrazole‏ مجم ‎..1١‏ ملي مول) و ‎N-bromosuccinimide‏ ( + ملي مول؛ ‎١‏ مكافئ) في ¥ مل من ‎DMF‏ ؛ عند ‎Yoo‏ م لمدة ‎٠١‏ دقائق في الميكروويف. وثم إخماد خليط التفاعل بالماء؛ واستخلاصه باستخدام ‎Ethyl acetate‏ وتجفيفه في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة صفرا ‎Yoo ) s‏ ‎(ZA \ (ada \o‏
- YYV - 'H NMR (400 MHz, CDCl) ‏ة‎ 3.53-3.64 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.38-4.49 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.39 (d, 1H). Exact mass calculated for
CoH ‏ددا‎ 402.9, found 1 0111 : ‏تحضير‎ :)١8-١( ‏مثال رقم‎ pentanoic acid {3- (4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- [2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)- ° ethoxy]-phenyl }-amide
So ‏طريقة‎ () va ‏(مركب‎ ‏.ع‎ CO
RY OH 0 0 | OH
N
SAIL ~~ N i N
ANN Br ‏تم تسخين خليط من‎ 1-{ 2-[4-amino-2-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl } -piperidin-4-ol yo ‏مجم 10« ملي مول)‎ ١ A) valeric anhydride ‏ملي مول)‎ 27١ ‏مجم‎ ٠8 ) ‏دقائق. تمت‎ ٠١ ‏لمدة‎ ATA ‏مل) في ميكروويف عند‎ ١ ( DMF ‏في‎ (Je +.)) triethylamine s ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة صفراء (ل7 مجم؛‎ HPLC ‏ثتقية الخام بكروماتوجراف‎
VAL
'H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) ‏ة‎ 0.90 (t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.33 (quar, J = 7.58 Hz, 2H), 1.47-1.51 (m, 1H), 1.57 (quin, J = 7.58 Hz, 2H), 1.68-1.90 (m, 2H), 2.30 (t, / = 7.33 Hz, 2H), 2.75-3.30 (m, 6H), 3.40-3.43 (m, 2H), 3.70-3.71 (m, 3H), 3.85-3.90 (m,
Y «AR
- YYA- 1H), 4.22-4.50 (m, 2H), 7.22 (d, 72 9.35 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.53, 9.09 Hz, 1H), 9.37 (s, br, 1H), 9.98 (s, 1H). Exact mass calculated for ‏يلاد‎ BrN,O; 478.2, found 479.3 (MH"). : ‏تحضير‎ :)١9-١( ‏مثال رقم‎ pentanoic acid [4-[2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethoxy] -3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- ° phenyl}-amide (TF ‏(مركب‎ ‎: ‏خطوة )119-1( تحضير‎
So ‏طريقة‎ 4-(2-chloro-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenylamine
J r J 0 -— 0 ‏بطل‎ ِ 0 N ] N HaN LN : ‏تم تسخين خليط من‎ ‏مجم؛‎ to. ) N-[4-(2-bromo-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamide م١٠٠١ ‏بأشعة ميكروويف عند‎ (Je £) THF ‏مركز )9+ مل) في‎ HCL ‏ملي مول) و‎ ٠" ‏دقيقة. وتم تركيز الخام في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان كزيت بني.‎ ٠١ ‏لمدة‎ ‏وتم استخدام الناتج‎ Exact mass calculated for C1,H;4CIN;O 251.1, found 252.0 (MH") ٠ ‏دون تثقية في الخطوة التالية.‎
YAR
- ‏-8؟؟‎ ‎: ‏خطوة (١91-1١ب): تحضير‎ pentanoic acid [4-(2-chloro-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]- amide.
J J
. 2 \ N H \ N ‏ثم تحضير مركب العنو ان بطريقة ممالة كما ثم وصف ذلك في الخطوة (س ( للحصسول على‎ ‏مادة صلبة بيضاء.‎ 'H NMR (CDCls, 400 MHz) ‏ة‎ 0.95 (t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.43 (quar, J = 7.58 Hz, 2H), 1.72 (quin, J = 7.60 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.31 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H))4.25 (t, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.44 (s, br, 1H), 7.59-7.60 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.53 Hz, 1H). Exact mass calculated for C17H2,CIN3O3 335.1, found 336.3 (MH"). : ‏خطوة (١-9١ج): تحضير‎ pentanoic acid [4-[2-(4-hydroxy-piperidin-1 -yD)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenyl]-amide Vo ‏خطوة "ث".‎ (¥ oY ‏(مركب‎ ‎YAR
٠7م4.‎ 8 ©». 0 0 / - 0 0 1 OH
N N, ~~ N N \
H LN H LN
: ‏تم تسخين خليط من‎ ‏بن‎ ) pentanoic acid [4-(2-chloro-ethoxy)-3 -(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-amide potassium ‏ملي مول) رز‎ + VA pe VA) 4-hydroxypiperidine ‏مجم؛ 10+ ملي مول) ى‎ 0 ‏في‎ tetrabutyl ammonium iodide ‏ملي مول) وكمية حفزية من‎ ١07786 ‏مجم؛‎ ١( carbonate ‏في ميكروويف عند ١٠٠م لمدة 7.6 ساعة. تمت تنقية الخام بكروماتوجراف‎ (Je ١( DMF . (% AO ‏مجم‎ 51١ ) ‏لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة لزجة‎ HPLC 'H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 6 0.89 (t, J =17.33 Hz, 3H), 1.30 (quar, J = 7.58 Hz, 2H)) 1.40-1.48 (m, 1H), 1.54 (quin, J =7.58 Hz, 2H), 1.66-1.82 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 2.82-2.89 (m, 1H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 2H), 3.64 (d, J = 2.53 Hz, 3H), 3.85 (s, 1H), 4.11-4.18 (m, 4H), 6.25 (dd, J =2.02, 5.05
Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.02, 5.31 Hz, 1H), 7.55 (d,J=2.8
Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.53, 9.09 Hz, 1H), 9.23 (s, br, 1H), 9.91 (s, 1H). Exact mass calcutated for CoH N4O3 400.2, found 401.3 (MH). : ‏الإجراء العام لإدخال الكلور. تحضير المركب الوسيط‎ :)1١-١( ‏مثال‎ ‏طريقة (خ).‎ 5-[2-(2-bromo-ethoxy)-5-nitro-phenyl}-4-chloro-1-methyl-1H-pyrazole
‏م‎ Br a Br 0 0
Cl
Os N ‏صر‎ [ON N XL 1 / I. / oO N= N 0 , N-N : ‏تم تقليب خليط من‎ 5-[2-(2-bromo-ethoxy)-5-nitro-phenyl]-1-methyl-1 H-pyrazole and N-chlorosuccinimide ١ ‏مكافئ) في‎ ١ ede ‏ملي‎ EE ) N-chlorosuccinimide ‏و‎ (Usa ‏ملي‎ ٠١44 ‏مجم؛‎ ال٠‎ ٠ ‏دقيقة في الميكروويف. وتم إخماد الخليط بالماء واستخلاصه‎ ٠١ ‏عند ٠١٠٠م لمدة‎ DMF ‏مل‎ ‏وتجفيفه في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة صفراء‎ Ethyl acetate : (AS ‏مجم‎ £1Y) 'H NMR (400 MHz, CDCl;) 8 3.61 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.44 (t, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.57 (s, 15), 8.23 (s, 1H), 8.40 (d, 1H). Exact mass calculated for C1oH,* BrCIN303 359.0, found 362.0 (MH). : ‏تحضير‎ :) ١ -١( ‏مثال رقم‎ 1-[4-(2-azetidin-1-yl-ethoxy)-3 -(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(2,2-difluoro- benzo[1,3]dioxol-5-yl)-urea ‏طريقة 'ذ".‎ (AY ‏(مركب‎ yo
XI
0 eR, ©. 0 2 EO 0 0 ‏ا‎ ‎WA 0 ‏حل ِ مم م7‎ JI,
H H
4 ‏ار‎ 4 0 1,2- ‏مجم؛ 0.798 ملي مول) في‎ ٠ 0) 4-nitrophenyl chloroformate ‏إلى محلول من‎ ‏ميكرولتر) تمت إضافة-2,2-01000:0-1,3-مصنصتة-5‎ ©) pyridines (Jo ‏؛‎ ) dichloroethane : ‏ملي مول). وبعد ساعة؛ تمت إضافة‎ YVo (ply Sua YY ) benzodioxole ‏مجسم؛‎ EV. 8 ) 4-(2-azetidin-1-yl-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenylamine ° ‏وأستمر التقليب طوال الليل. تمت تنقية‎ (Je ©) 1,2-dichloroethane ‏ملي مول) في‎ +N EY ‏وتم تجفيف الناتج في وسط مفرغ للحصول على المركب‎ . HPLC ‏المادة الناتجة بكروماتوجراف‎ ‏م‎ ٠ ‏مجم؛‎ ً .Y) ‏كمادة صلبة بيضاء‎ (AY) \
LCMS m/z (1) = 472 (M+H, 100), "H NMR (400 MHz, DMSO-d) 8: 8.96 (bs, 1H), 8.73 (bs, 1H), 7.65 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.22 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 5.51
Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.92 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 5.47 Hz, 2H), 1 .86 (quintet,
J =690 Hz, 2H). : ‏تحضير‎ :)77-١( ‏مثال رقم‎
- ‏ع7‎ - 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4- hydroxy-phenyl)-urea ‏طريقة 'ض".‎ (V6 ‏(مركب‎ ‎N N ‏د‎ 0) 1. Ns, CO) HO 0 rr or 0 NH, TL 1
HN | N triphosgene N N \ N
Br 2. TBAF Br ‏تمت إضافة‎ (Jo ‏(؛‎ THF ‏ملي مول) في‎ +00 TT ‏مجم؛‎ ٠ V) triphosgene ‏إلى محلول من‎ © ‏ملي مول). وبعد‎ ١.7١١ ‏مجم؛‎ 4 ) 4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenylamine : ‏ساعة. تمت إضافة‎ 3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenylamine ٠٠١( triethylamine ‏وتبع ذلك إضافة‎ (Ja ©) THF ‏ملي مول) في‎ + IV) ‏مجم؛‎ ١٠ Y) ‏دقيقة وإستمر التقليب طوال الليل. تمت تنقية المادة الناتجة بكروماتوجراف‎ ٠١ ‏ميكرولتر) بعد‎ Ve ‏مل). وإلى ذلك المحلول؛ تمت‎ V0) THF ‏مجم) في‎ ٠ ( ‏تمت إذابة الزيت المعزول‎ . HPLC ‏مولار ,+ 5ا.. ملي مول) . وثم تركيز خليط‎ ١ THF ‏»؛ مل من محلول‎ . 5( TBAF ‏إضافة‎ ‎IY + ‏سائل تصفية تتابعية:‎ ( SIO; ‏التفاعل؛ مما أعطى زيت تمت تنقيته بكروماتوجراف عمود‎ ‏للحصول على المركب (75) كمادة صلبة بيضاء‎ ) dichloromethane A+ | methanol (ZY (aaa oVv.Y) \o
LCMS m/z (7) = 500 (M+H "Br, 100), 502 (M+H ‏مقا‎ 89), 'H NMR (400 MHz,
DMSO-ds) 8: 9.03 (s, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.35 (bs, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.97, 2.71 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.70 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.86 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.04 Hz,
1H), 6.67 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.77- 2.66 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 4H), 1 .65-1.55 (m, 4H). o : ‏تحضير‎ :)١7-١ ) Je
Jit ‏طريقة‎ 2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-4-chloro-phenylamine cl ‏ب‎ 0 -. ‏فيه‎ ‎HO 0
NH, NH, tert- 5 ‏جم؛ )1.1 ملي مول)‎ +.4£3) 2-Amino-5-chlorophenol ‏تمت إذابة‎ ٠9.6 ‏جي‎ 1.YY0) imidazole ‏مل 5.21 ملي مول) و‎ 8 ( butylchlorodiphenylsilane ye ‏مل). وبعد عدة أيام؛ ثم تركيز خليط التفاعل للحصول على زيت ثمت‎ 04) THF ‏ملي مول) في‎
Joo | dichloromethane 180 ‏تتقيته بكروماتوجراف عمود ,510 (إسائل تصفية تتابعية:‎ : ‏تمت تجفيف المتنج في وسط مفرغ للحصول على‎ ٠. ( hexanes ‏كزيت أصسفر ) 17 مجم؛‎ 2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-4-chloro-phenylamine . 0 7 \o 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 8: 7.72-7.64 (m, 4H), 7.55-7.43 (m, 6H), 6.71 (d, J = 8.45 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.46, 2.27 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 1.05 (s, SH).
‎Yio -‏ - مثال ) ‎-١‏ ): تحضير ‎.5-(2-methoxy-5-nitro-phenyl)-1-methyl-1 H-pyrazole‏ طريقة "أب ‎J‏ ‎medion 6‏ 5 ‎N= 3. ON | owl‏ ‎oR‏ ‎OMe‏ ‏تم تبريد محلول من ‎TY. £ aa 0.1) N-methylpyrazole‏ ملي مول) في ‎(Je ٠٠١( THF‏ إلى م ‎Cudiga VA=‏ إضافة ‎Y.0 n-butyllithium‏ مولار في ‎TAA «Ja YV.0) hexane‏ ملي ‎(Use‏ ‏وبعد التقليب لمدة ‎٠‏ دقيقة عند نفس درجة الحرارة؛ تمت إضافة ‎zinc chloride‏ 0.+ مولار في ‎٠ V) THF‏ ملء 07.8 ملي مول) ‎١ zinc chloride s‏ مولار في : ‎٠ ¥) diethyl ether‏ مل؛ ‎١٠5.7‏ ملي مول). وسمح بتدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة ‎١7.4 can ١ ¢ ) 2-iodo-4-nitroanisole‏ ملي مول) وبعد ذلك ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium ١‏ ( 1 جم؛ ‎TL)‏ ملي مول). وبعد التقليب عند ١٠م‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة؛ تم تركيز المحلول الأسود في مبخر دوار وإستخلاصه بس ‎Ethyl acetate‏ ومحلول ملحي. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وترشيحه وتركيزه جزئيا حتى يبدأ ترسيب المادة الصلبة. تمت إضافة ‎hexane‏ ¢ وفصل الراسب بالترشيح وغسله بخليط بارد بنسبة ؟: ‎١‏ من ‎Ethyl acetate / hexane‏ للحصول على : مد ‎AT) » 5-(2-methoxy-5-nitro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole‏ جم 1.4" ملي ‎Use‏ 709( كمادة صلبة ذات لون أصفر.
LCMS m/z 00 = 234 (M+H, 100). ‏يز‎ NMR (400 MHz, ‏:ة لوص‎ 8.34 (dd, 7-2
Hz, 1H), 8.19 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). 0 : ‏تحضير المركب الوسيط‎ : (Y ‏مثال ) 1-ه‎ el ‏طريقة‎ . 4-methoxy-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenylamine ١ 0 0 nt H ٠ 0 ‏ار‎ oN LN
Y£.\ ‏جم‎ V.40) ¢5-(2-methoxy-5-nitro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole ‏إلى محلول من‎ ٠ ‏تت إضافة مسحوق زنك‎ ( Ja YO ) acetic acid ‏ملي مول) فقي‎ ‏دقائق. وبعد التقليب‎ ٠١ ‏ملي مول) على أجزاء مع التبريد في حمام ثلج لمدة‎ ١74 aa NYY) ‏تم‎ . Celite ‏ثم فصل المواد الصلبة بالترشيح خلال‎ dd gall ‏دقيقة عند درجة حرارة‎ ٠ ‏لمدة‎ ‏(سائل تصفية تتابعية:‎ SIO; ‏تركيز ناتج الترشيح وتنقية المتبقى بكروماتوجراف عمود‎ : ‏للحصول على‎ )١ :٠١ methanol / methylene chloride ٠ (Js ‏ملي‎ 7٠١ ‏جم؛‎ 4 ) «4-methoxy-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenylamine ‏كزيت.‎ (AY
- ا - ‎LCMS mv/z )( = 204 (M+H). 'H NMR (400 MHz, CDCl) &: 7.51 ) J = 1.8 Hz, 1H),‏ ‎(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.22 (d,‏ 6.83 ‎Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.24-3.55 (broad s, 2H).‏ 721.8 مثال ) اح ¥( : تحضير المركب الوسيط : ‎1-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea ٠‏ طريقة ‎Saf‏ ‎cl o OH‏ م ‎cl‏ ‎“EOC‏ ب ‎LEO‏ ‎Nn N, N N \ No‏ ‎HH /‏ ار | ل إلى خليط من : ‎1.¥e ) 1-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea‏ جم؛ ‎١7.8‏ ملي مول) و ‎«(Ja ©+ +) dichloroethane‏ تمت إضافة ‎tribromoborane‏ (١٠مل؛‏ ‎١ +1 Ve‏ ملي مول) . ‎AMS‏ بتدفئة الخليط إلى ‎day‏ حرارة الغرفة . وبعد التقليب طوال ‎ile‏ ‏} لأسبوع؛ تم تبريد الخليط في حمام ثلج وتمت إضافة خليط من ‎ammonium hydroxide‏ مبرد بالثلج وماء (حوالي ‎٠‏ مل) بشكل بطئ ‎٠‏ تم نقل الخليط إلى قمع منفصل وإستخلاصه باستخدام ‎methylene chloride‏ وماء؛ وتم فصل المادة الصلبة في الطور المائي بالترشيح وغسلها بالماء للحصول على : ‎1.4Y) 1-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea -‏ ‎١١7.7 elds ٠ Ca‏ ملي مول؛ ‎VY‏ 7( . ثم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها وتركيزها للحصول على ناتج إضافي من :
- YEA - ‏كمادة‎ 1-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-phenyl}-3-(4-chloro-phenyl)-urea 89 ‏وكانت الحصيلة الكلية‎ (AYA ‏ملي مولء‎ 5.99 (aa 5/١ ( ‏صلبة بيضاء‎
LCMS m/z (1) = 343.1 (M+H). 'H NMR (400 MHz, CDCl) 6: 9.60 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 4H), 6.9 1-6.89 (m, 1H), 6.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H). : ‏تحضير‎ :)77-١( ‏مثال‎ ‎1-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-(morpholin-2-ylmethoxy)-phenyl}-3 -phenyl-urea ‏طريقة "أه".‎ (VE ‏(مركب‎ ‎Coo ‎Y ‎N H
J N
AL LJ
Cl TL 0 0 —_— = o 0 ‏صخل‎ AL, 9 ١ ‏لا‎ H H LN : ‏إلى محلول من‎ ٠ 2-[4-[3-(4-chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-phenoxymethyl]- morpholine-4-carboxylic acid benzyl ester
AY a ) ‏على كربون‎ Pd ‏مل)؛ تمثت إضافة‎ 2 ) methanol ‏مجم؛ 07 . ملي مول) في‎ Ye ) ‏(بالون)‎ hydrogen ‏ملي مول) وتم تقليب الخليط في جو من‎ ١١74 ‏مجمء؛‎ ٠١ + 0 fo. ‏ومت‎ Celite ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين . وتم فصل المواد الصلبة بالترشيح خلال‎ Vo
YAR
- ved - ‏كمادة صلبة بيضاء (ملح‎ (VE) ‏للحصول على مركب‎ HPLC ‏تنقية الخليط بكروماتوجراف‎ (7 ‏ملي مولء‎ ١٠7776 ‏مجمء‎ 4A « TFA
LCMS m/z )1( = 408.5 (M+H). 'H NMR (400 MHz, MeOH-d,) 6: 7.43-7.38 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.23 (s, 141), 4.01-3.98 (m, 3H), 3.88-3.85 (mm, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H). ‏تحضير‎ boronic acid and copper(II) acetate :(YA—Y) ‏مثال‎ ‎[3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-(4-chloro- ‎phenyl)-amine ‏(مركب 0« ¥( طريقة "أو".‎ ye
NY B(OH), NY
SOJT ‏اه‎ 40 wh, Cu(OAC),/ TEA / CH,Cl AAA
Cl Cl : ‏تم تقليب خليط من‎ 3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamine ‏ملي‎ + XV ‏جم؛‎ on ¥ 0) 4-chlorophenyl boronic acid ‏ملي مول)‎ ١٠ ‏جم‎ ٠ 5( (Ja +. + £Y) triethylamine 5 ‏ملي مول)‎ ١0٠6 ‏جم‎ 0.0 7973( (I) ‏مول) وأسيتات نحاس‎ ٠ ‏ساعة. تم‎ £A ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Je ¥) methylene chloride ‏ملي مول) في‎ ١"
HPLC ‏تركيز خليط التفاعل للحصول على ناتج خام تم إخضاعه للتتقية بكروماتوجراف‎
YAR
‎Y Or —‏ — تحضيري. تم تجميع الأجز اء المناظرة وتجفيفها بالتجميد للحصول على ملح ‎TFA‏ للمركب ) 0« ّ( كمادة صلبة رمادية اللون بحصيلة 77 7 . ‎LCMS: Exact mass calculated for CooHpsCLLN4O; is 446.13, found m/z = 447.1 (M+H).‏ مثال ‎:)11-١(‏ أمينة إختزالية؛ تحضير : : ‎1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(1 -methyl-piperidin-4-ylmethoxy)-phenyl]- 0‏ ‎3-(4-chloro-phenyl)-urea‏ ‏(مركب ‎(VFO‏ طريقة "أز". ‎NH N”‏ 0 مما ‎Jo‏ ‎NaBH(OAC)3‏ ‎Cl 0 cl 0‏ إرسسسرمسس_يتبت 0 ‎LA,‏ من ‎LAA oe‏ تل ‎N‏ يا "لم ‎NN N‏ ‎H H \ J H H \ 4‏ ‎Br Br‏ تمت معالجة خليط من : ‎1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-(piperidin-4-ylmethoxy)-phenyl}-3-(4- ٠١‏ ‎chloro-phenyl)-urea‏ ‎+٠ 9‏ جم + ‎a‏ ملي مول) و ‎formaldehyde‏ (لا ‎IY‏ محلول ‎٠ (Se‏ مل مال ملي ‎(Js‏ في ‎(Je Y) 12-dichloroethane‏ ؛ باستخدام محلول ‎Y 0) triacetoxyborohydride‏ ++ ‎AY Cp‏ ملي مول) . ثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة في جو من ‎argon‏ طوال ‎ve‏ الليل ؛ وتخفيفه باستخدام ‎Ethyl acetate‏ وغسله باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة. وتم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها باستخدام ‎sodium sulfate‏ لا مائية وترشيحها وتركيزها للحصول على
_— \ م ‎Y‏ — ناتج ‎pla‏ تم إخضاعه للتنقية بكروماتوجراف ‎HPLC‏ تحضيري. وتم تجميع الأجزاء المناظرة وتجفيفها بالتجميد للحصول على ملح ‎TFA‏ للمركب ‎(YY0)‏ كمادة صلبة بيضاء بحصيلة ل 8 /. ‎is 531.10, found m/z = 532.2 (M+H).‏ ومفواتك ابيتلبي ‎LCMS: Exact mass calculated for‏ 0 مثال ‎(YY)‏ تحضير : ‎N-{3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- [2-(4-methanesulfonylamino-piperidin-1-‏ ‎yl)-ethoxy]-phenyl }-3-trifluoromethyl-benzamide‏ (مركب ‎(Vv oY‏ طريقة ‎al‏ ‎N N 0‏ ب 5 0 ‎NH‏ ب 5 0 ‎J 2 . FS J H O‏ مح .أ ‎N . N‏ ‎٠٠١ Cl Cl‏ تمت إذابة : ‎N-{4-[2-(4-Amino-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3 -(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-‏ ‎phenyl]-3-trifluoromethyl-benzamide‏ ‎TA)‏ 0+ جمء ‎١١977‏ ملي مول) في ‎(Ue Y) DMA‏ في قارورة مجهزة بقضيب تقليب. تمت ‎١‏ إضافة ‎١١١ can ١. 6) Methanesulfonyl chloride‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . ثم تركيز التفاعل وإضافة الخليط إلى ‎NaHCO;‏ (5 مل) وتم استخلاص المحلول في ‎(Je Y+ XY) EtOAc‏ . تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية ‎YAR‏
_ Y ‏م‎ Y — ‏تحضيري للحصول على‎ HPLC ‏(م0كية؟<) وترشيحها وتركيزها وتنقيتها بكروماتوجراف‎ . ‏كمادة صلبة بيضاء‎ « TFA ‏ملي مول + 9 ملح‎ . Y + ‏جم‎ ٠ 7 ) ‏مركب العنوان‎ 1.0118 m/z (1) = 600 (M+HCI, 100), 602 (M+H'CI, 36). 'H NMR (400 MHz, 1110-22 5 : 10.54 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (m, 21107.80 (m, 1H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.50-2.90 (m, 7H), 2.95 (s, 3H), 2.00-1.50 (m, 4H). ‏تحضير:‎ :)71-١( ‏مثال‎ ‎1-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-[2-((R)-1 -methyl-piperidin-2-yl)-ethoxy]-3 -(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-phenyl}-urea pf ‏طريقة‎ 0 oY ‏أ (مركب‎
H Boc H Me
CY 0
XL 1 0 0 1 0
N, N,
NH LN Noh LN : ‏تمت إضافة‎ 2-{2-[4-[3-(4-Chloro-phenyl)-ureido]-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-phenoxy]-ethyl}- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
THF ‏مو لار في‎ ١ LiAlH4 ‏مجم 0 ملي مول ( إلى محلول من‎ 7 ) \o ‏عند صفرام. تم تسخين خليط التفاعل عند‎ (Ja ٠١( THF ‏و‎ (dso ‏ملي‎ Y-EVY «da T.EVY) ‏ساعات. تم إخماد خليط التفاعل الخام بالماء عند‎ A ‏لمدة‎ a V0 ‏الإرجاع عند درجة حرارة‎
‎Y —_‏ © 7 — صفرام أثناء التقليب وإضافة ,118:50 إلى الخام؛ ثم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة .؟ دقيقة أخرى . تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة وغسلها ب ‎Ethyl acetate‏ وتم تركيز المادة الطافية وتجفيفها في وسط مفرغ. تمت تنقية الخام خلال ‎HPLC‏ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة قرنفلية باهتة كملح ‎TFA‏ ‎Exact mass calculated for C,sC1H30NsO, 467.2, found 468.5 (MH).‏ ° مثال (١-؟):‏ تحضير : ‎N-{3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- [2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-‏ ‎phenyl }-3-fluoro-benzamide‏ (مركب ‎Tv‏ 1( . ‎TL St‏ 0 0 0 0 © ‎F ;‏ ا ّ 1 ‎LN N LN‏ و1 ‎٠١ Br Br‏ إلى محلول من : ‎3-(4-bromo-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(2-(4-methoxypiperidin-1 -yl)ethoxy)‏ ‎benzenamine‏ ‎٠ Y¢ )‏ جم؛ 0 ملي ‎(Use‏ في ‎CHCl,‏ ) 3 مل) تمت إضافة ‎3-fluorobenzoyl‏ ‎)chloride Vo‏ 1 حال مل « الا ‎LI]‏ ملي مول) ‎oe WY ) triethylamine s‏ مل لإالادم.. ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة وتركيزه وتنقيته بكروماتوجراف ‎Rp-HPLC‏ . وبعد التجفيف بالتجميد تم الحصول على ملح ‎Cy STFA‏ بني ‎YY)‏ 0+ جم 70%( ‎YAR‏
_ Y ‏م‎ $ —
LCMS m/z (7) = 531 (M+H"°Br, 94), 533 (M+H*'Br, 100). 'H NMR (400 MHz,
DMSO-ds) &: 10.42 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d,J=17.9 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, 723.7, 9.1 Hz, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 11123.69 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.53-1.37 (m, 11H). : ‏تحضير‎ (YY) ‏مثال‎ ‎N-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3- ‎fluoro-4-methyl-benzamide ‎: (° 09 ‏(مركب‎ ‎NY N ‏مما‎ 8 5 3 [ ‏إل‎ /
N, F. N, \ Cl Cl : ‏إلى محلول من‎ 3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamine 3-fluoro-4-methylbenzoyl ‏مل تمت إضافة‎ V.A) CHCl ‏ملي مول) في‎ ١٠7 ‏جمء‎ ...4 ) ‏ملي مول). تم‎ ١٠9 cde +0 YY) triethylamine 5 ‏ملي مول)‎ VE ‏مل؛‎ v0 YO ) chloride ‏وبعد التجفيف بالتجميد‎ . RP-HPLC ‏تقليب الخليط لمدة ساعة؛ وتركيزه وتنقيته بكروماتوجراف‎ ١
IVE ‏جم‎ vv 08) ‏بني‎ Cu STFA ‏تم الحصول على ملح‎
— Yoo —
LCMS m/z (1) = 473 (M+H Cl, 100), 475 (M+H ‏باك‎ 27). "H NMR (400 MHz,
DMSO-dg) 8: 10.31 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 2.6, 11.6 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.00-2.90 (m, 10H), 2.32 (s, 3H). : ‏تحضير‎ (YEN) ‏هه مثال‎ 1-(3-(4-chloro- 1-methyl-1H-pyrazol-5-y1)-4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)-3-(3- chlorophenyl)urea (YY ‏(مركب‎ ‎N Ci N
FO ., ‏شاك‎ ‎N ‏ل هه‎ 1 ‏لاوا‎ LN NH LN
Ci Ci : ‏تمت معالجة محلول من‎ ٠ 3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamine 3-chlorophenyl isocyanate ‏باستخدام‎ (Je ١( CHCl ‏ملي مول) في‎ ١17 ‏جم؛‎ vf) ‏ملي مول) . تم تقليب الخليط طوال الليل وتركيزه وتنقيته‎ ..١ ١ (Javan ‏ذا‎ ) ‏كمادة صلبة‎ TFA ‏وبعد التجفيف بالتجميد ثم الحصول على ملح‎ . RP-HPLC ‏بكروماتوجراف‎ ‎(ATV ‏جم؛‎ ve VT) ‏بنسبة‎ yo
LCMS m/z (1) = 490 (M+H 3*CI°Cl, 100), 492 (M+H ‏ب "ث0‎ 76), 494 (M+H
CPC, 15). 'H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 8: 8.92 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.74 (t, J =
_ Y ‏م‎ A —_ 2.0 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.57 (dd, J =2.7, 6.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.21 ) J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 4H), 2.66-2.48 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 4H). : ‏تحضير‎ :)٠-١( ‏مثال‎ oe 1-(4-chloro-benzyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-(3 -morpholin-4-yl-propoxy)- phenyl]-urea (7 17 ‏(مركب‎ ‎0 (0
NS AN
0 _— 0 0 / A
N N,
Cl : ‏ثمت معالجة محلول من‎ ٠ ‎٠.٠5 0) 3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(3-morpholinopropoxy) benzenamine‏ جم 4 ملي مول) في ‎CHCl‏ ( 1+ مل) باستخدام ‎+.+1Y) 4-chlorobenzyl isocyanate‏ ‏مل ‎co AY‏ ملي ‎(Jose‏ . ثم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة وتركيزه وتنقيته باستخد ‎al‏ ‏كروماتوجراف ‎RP-HPLC‏ . وبعد التجفيف بالتجميد تم الحصول على ملح ‎30S TFA‏ صلبة ‎AYA ‏جم‎ v0 ¥Y) ‏بيضاء‎ ١ ‎LCMS m/z (1) = 484 (M+H ‏باك"‎ 100), 486 (M+H ‏للا .)38 با"‎ NMR (400 MHz, ‎DMSO-d) 8: 9.60 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.6, 8.9
— Y ov —
Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 4H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.25 (d, J = 8
Hz, 1H), 4.26 (4, J = 5.8 Hz, 2H), 4.02-3.90 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (1, J = 12.0 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.09-2.92 (m, 4H), 2.06-1.97 (m, 2H). : ‏تحضير‎ (YY) ‏مثال رقم‎ 3-chloro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl}- ° benzamide (VY 0)
N 22 ‏حص‎ LO / _— /
N, Cl N N, ‏راب لام‎ 6 N LL, 3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-y1)-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)benzenamine ‏إلى محلول من‎ 3-chlorobenzoyl chloride ‏مل) تمت إضافة‎ 1.0) CHyCly ‏في‎ (Use ‏ملي‎ ١.١ ‏جم؛‎ » YA (0٠ ‏تم تقليب‎ ٠ ‏ملي مول)‎ eA de vad) A) triethylamine ‏ملي مول)‎ ..١١7 (Je ...٠ ) ‏وبعد التجفيف بالتجميد‎ . RP-HPLC ‏خليط التفاعل لمدة ساعة وتركيزه وتنقيته بكروماتوجراف‎
LAY ‏جم‎ ٠.0717( ‏كزيت بني‎ TFA ‏تم الحصول على ملح‎ 1.0118 m/z (1) = 425 (M+H ¥Cl, 100), 427 (M+H ‏با‎ 42). 11 NMR (400 MHz,
DMS6-d;) 8: 10.40 (s, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.35- 3.25 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H).
— 7 o A — : ‏تحضير‎ :)77-١ ) ‏مثال‎ ‎Preparation of 3-fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- phenyl}-4-trifluoromethyl-benzamide (EAY ‏(مركب‎ ‎N © ‏وح‎ LO / — ‏م‎ 7 ‏ممع‎ ‎: ‏إلى محلول من‎ ‏جم‎ 4 ) 3-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(2-(pyrrolidin- 1-yl)ethoxy)benzenamine : ‏تمت إضافة‎ (de 1.0) CHC ‏ملي مول) في‎ ١ ‏ملي مول)‎ + NY ‏...مل‎ A) 3-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride ‏ساعة وتركيزه‎ sad ‏ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل‎ ١٠“ ‏ملء‎ +0 VA) triethylamine ٠ ‏كزيت‎ TFA ‏وبعد التجفيف بالتجميد تم الحصول على ملح‎ . RP-HPLC ‏وتنقيته بكروماتوجراف‎ (LAN ‏بني (47 0 جي‎
LCMS ‏تلم‎ (1) = 477 (M+H, 100). 11 NMR (400 MHz, DMSO-de) ‏:ة‎ 10.55 (s, 1H), 8.07-7.95 (m, 3H), 7.88 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Me, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H).
- Yo4 - ١ : ‏تحضير‎ (YAY) ‏مثال‎ ‎1-{3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-hydroxy-azetidin-1 -yl)-ethoxy]- phenyl}-3-(4-chloro-phenyl)-urea (YA ‏(مركب‎ ‎N (TN — ‏هلحا‎ J
HN LN NR LN
° Cl Cl : ‏إلى محلول من‎ (Use ‏ملي‎ +) YE ‏مجم؛‎ 14) 4-Chlorophenylisocyanate ‏تمت إضافة‎ 1-{2-[4-amino-2-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-ethyl }-azetidin-3-ol ‏وتم تقليب‎ (Je +.V) DMF ‏و‎ (Je Y) dichloromethane ‏ملي مول) في‎ ١0174 ‏مجم؛‎ £1)
RP- ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم تركيز المحلول وتنقيته بكروماتوجراف‎ ‏مل)‎ +.Y) ‏(مائي)‎ 7٠7 sodium hydroxide ‏تم تركيز الأجزاء المجمعة وتمت إضافة‎ . 1101© ٠ ‏وتجفيف‎ Ethyl acetate ‏تم استخلاص المحلول في‎ .9 pH ‏للحصول على رقم هيدروجيني‎ ‏وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف للحصول على مادة‎ sodium sulfate ‏الطبقة العضوية باستخدام‎ .)7497 ‏مجم‎ YA) ‏صلبة بيضاء‎
LCMS m/z )1( = 476 (M+H Cl ,100(, 478 (M+H *’C1,67). 'H NMR (400 MHz,
DMSO-d) 6: 8.81 (bs, 1H), 8.71 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.47 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.46 (d, J =2.10 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 8.00 Hz, 1H),
.و7 ‎(m, 1H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.70-2.55 (m,‏ 4.10-4.00 ‎4H).‏ ‏مثال ‎:)79-١(‏ تحضير : ‎1-[4-[2-(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3 -(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-‏ ‎phenyl]-3-(3-trifluoromethyl-benzyl)-urea °‏ (مركب ‎.)7٠١‏ ‏7 7 ‎TTT ree OU‏ : 3 : ‎NTN Try‏ ‎Br Br‏ تمت إضافة : ‎4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1 Jhept-7-yl)-ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-‏ ‎phenylamine ١‏ ‎ov)‏ مجم؛ ‎NT‏ + ملي ‎(Usa‏ إلى محلول من ‎Y1) 4-nitrophenylchloroformate‏ مجي ‎٠.٠١‏ ‏ملي مول) في ‎(Je £) 1,2-dichloroethane‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎3a al‏ ساعة. وإلى خليط الراسب الناتج تمت إضافة ‎YY) 3-trifluoromethylbenzylamine‏ +.+ مل ‎vuV0‏ ملي مول) و ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )¥+.+ مل ‎٠‏ ا ملي مول) وتم تقليب ‎١‏ الخليط لمدة ساعة إضافية. وتم تركيز الخليط وتتقيته بكروماتوجراف ‎RP-HPLC‏ . تم تركيز الأجزاء المجمعة وإضافة ‎ZY sodium hydroxide‏ (مائي) (7© ‎(Ja‏ للحصول على رقم
- YU - هيدروجيني ‎pH‏ 4. تم استخلاص المحلول في ‎Ethyl acetate‏ وتجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها في الجفاف للحصول على مادة ‎Ad a‏ بيضاء .)175 ‏مجم‎ £1)
LCMS m/z )1( = 592 (M+H "Br, 100), 594 (M+H *'Br, 67). 'H NMR (400 MHz,
DMSO-dy) 5: 8.67 (bs, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.65-7.59 (m, 4H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.33 (d, 7 2.69 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 4.40 (d, J =4.0 Hz, 2H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3. 12 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 4H), 1.17-1.15 (m, 4H). : ‏تحضير‎ :)40-١( Joe 1-[4-[2-(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-y1)-ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- ٠١ phenyl]-3-(2,4-difluoro-benzyl)-urea (VTE ‏(مركب‎ ‎7 7 0 ‏ح‎ 1 0
N, N,
Br F Br : ‏تمت إضافة‎ 4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy] -3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- Vo phenylamine ٠١ ١
‎yay -‏ - ) 6 مجمء ‎«AY‏ ملي مول) إلى محلول من ‎١ ) 4-nitrophenylchloroformate‏ مجم؛ ‎..١١‏ ‏ملي مول) في ‎1,2-dichloroethane‏ ) ؛ ‎(J‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. وإلى خليط الراسب الناتج تمت إضافة ‎+.+Y+) 2,4-difluorobenzylamine‏ مل ‎+.Y0‏ ‏ملي مول) و ‎N,N-diisopropylethylamine‏ ل ‎٠.٠‏ مل ‎٠١١‏ ملي مول) وتم تقليب ‎bay WY‏ © لمدة ساعة إضافية. وتم تركيز الخليط وتنقيته بكروماتوجراف ‎RP-HPLC‏ . تم تركيز الأجزاء المجمعة وإضافة ‎7/1١ sodium hydroxide‏ (مائي) ) ‎(Ja oY‏ للحصول على رقم هيدروجيني ‎pH‏ 4. تم استخلاص المحلول في ‎Ethyl acetate‏ وتجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium‏ ‎sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها في الجفاف للحصول على مادة صلبة بيضاء ) “> مجم؛ ‎٠ 0 AY‏ ‎NMR (400 MHz,‏ تا .)91 ‎LCMS m/z )1( = 560 (M+H Br, 100), 562 (M+H ®'Br,‏ ‎DMSO-ds) 8: 8.59 (bs, 1H), 7.58 (bs, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.29 (bs, 1H), 7.24-7. 18‏ ‎(m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.60-5.59 (m, 1H), 4.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.06-3.96 (m,‏ ‎2H), 3.64 (s, 3H), 3.11 (bs, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 1.54-1.52 (m, 4H), 1. 15-1.13 (m,‏ ‎4H).‏ ‏مثال ‎:)41-١(‏ تحضير : ‎4-fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]- \o‏ ‎benzamide‏ ‏(مركب ‎AY‏ ¥( خطوة (١-471أ):‏ الإجراء العام ‎Mitsunobu‏ . تحضير ‎4-{2-[2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-nitro-phenoxy]-ethyl} -morpholine‏
‎NY‏ ‎CC,‏ ‏° ‎NY 2 Os SON‏ ‎“Nt =‏ / )1 ‎N-N 0 /‏ 0 ‎N= N‏ 0 و تسم تقليب خليط من ‎VA aa 8 ) tripheny! phosphine‏ مكافئ) ‎diisopropylazodicarboxylate s‏ ( 17 ملء ‎VA‏ مكافئ) في © مل ‎THF‏ عند صفرام لمدة ‎٠‏ دقائق؛ ثم تمت إضافة : ‎٠5.4 pa 5 ) 2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-nitro-phenol | ٠‏ ملي مول) و ‎2-morpholin-‏ ‎YT ) 4-yl-ethanol‏ مل م٠‏ مكافئ) إلى الخليط عند صفرام ‎٠‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة أخرى. تمت تتقية الخليط بكروماتوجراف ‎HPLC‏ للحصول على مركب العتوان كمادة صلبة صمغية صفراء ) 9.677 جم؛ ‎(ZA q‏ . ‎Exact mass calculated for C;¢HzoN4Os 332.2, found 333.3 (MH").‏ ‎٠‏ خطوة (١-٠ب):‏ تحضير : ‎3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamine‏ ‏ماك مأ 5 ‎O. /‏ ل د © ‎nN‏ ‎١ 7‏ لام 0 إلى محلول من : ‎٠.917( 4-{2-[2-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-nitro-phenoxy]-ethyl ( -morpholine‏ جم 0 7.88 ملي مول) في محلول ‎ammonium chloride‏ مشبع )1 ‎(Je‏ وماء )1 مل) 5 ‎VY) THF‏ ‎Cah (Je‏ إضافة مسحوق زنك )¥ ‎YAY‏ جم 4 مكافئ) عند صفر 5 . ثم تقليب الخليط عند درجة
‎Yt -‏ - حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم تم فصله بالترشيح خلال 8 . تم تجفيف المحلول في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة صمغية صفراء ‎VAY)‏ جي £39 ‎Exact mass calculated for CsH2N4O, 302.2, found 303.4 (MH).‏ ‎: ‏ج): تحضير‎ 41-١( ‏خطوة‎ ‎2 A-Difluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]- benzamide ‎§ 3 0 ‏مما بك‎ : I
N N N,
HoN
LL, OO oy ‎٠ ) 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamine‏ مجم؛ ‎triethylamine 5 ‏مكاقئ)‎ ٠١١ ‏مجم‎ ) €+) 2,4-difluoro-benzoyl chloride s ‏ملي مول)‎ 150 ٠ ‎١ da 7 )‏ مكافئ) في ؟ مل ‎THF‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت ثتنقية ‏الخليط بكروماتوجر اف ‎HPLC‏ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ) 4 مجم؛ ‎VAR:‏ ‎'H NMR (Acetone-ds, 400 MHz) ‏ة‎ 2.92-3.06 (m, 2H), 3.13-3.17 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, ‎4H)) 3.68 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 2H), 4.36 (t, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.24 (d, J = 9.09 Hz, ‎2H), 7.44 (dt, J = 10.1, 2.78 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.81
- Yle - (dd, J =9.09, 2.78 Hz, 1H). Exact mass calculated for Cp3HaaFaN4O3 442.2, found 443.5 (MH). : ‏تحضير‎ :)47-١ ) ‏مثال‎ ‎N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl] -4- ° trifluoromethyl-benzamide . ( YAY ‏(مركب‎ ‎N (NY 9 3 0 °, © / —_—
N N,
WL, or N ] ‏ار‎ ‏0و‎ ‏ميكرولترء‎ 00.V) triethylamine 5 ‏ملي مول)‎ ١77 ‏مجم‎ 4A) HATU ‏تم تقليب محلول من‎
THF ‏ملي مول) في‎ ١77 ‏مجم؛‎ £4 ( trifluoromethyl-benzoic acid=¢ ‏ملي مول) و‎ ١.400٠ : ‏تمت إضافة‎ (AGE) 10 ‏عند درجة حرارة الغرفة. وبعد‎ (Ja) ‏مجم؛‎ © V) ‘ 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamine ‏دقائق في ميكروويف. تمت تتقية‎ ٠١ ‏ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند ١٠٠٠م لمدة‎ 0 « TFA ‏للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء (ملح‎ HPLC ‏الخليط بكروماتوجراف‎ .)8 ‏حصيلة‎ (ada ‏لف‎ \o 'H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) § 2.96-3.10 (m, 2H), 3. 16-3.19 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.84-3.87(m, 2H), 4.39 (t, J = 5.05 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 1.77 Hz, 1H),
7.28 (d,J=9.09 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 1.77 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.78 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 10.5 (s, 1H). Exact mass calculated for ‏وط تاوت يتان‎ 474.2, found 475.4 (MH"). : ( 7-١ ) ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير‎ °
N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-3- trifluoromethyl-benzamide . ( ‏(مركب برد‎
N N
OO CLD
N FaC ‏ل‎ ‎I OI ‏ميكرولترء‎ 00.V) triethylamine 5 ‏مجم؛ ؟.. ملي مول)‎ ١١ ¥) HATU ‏تتم تقليب محلول من‎ ٠
DMF ‏(لا © مجم 6.7 ملي مول) في‎ 3-trifluoromethyl-benzoic acid ‏ملي مول) و‎ +8 : ‏دقيقة؛ تمت إضافة‎ YO ‏عند درجة حرارة الغرفة. وبعد‎ (Je ) ‏مجسم؛‎ OY ) «3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenylamine ‏دقائق في ميكروويف. تمت تتنقية‎ ٠١ ‏ملي مول) ؛ وتم تقليب الخليط عند ١٠٠7م لمدة‎ ١7 « TFA ‏للحصول على مركب العنوان كزيت خمري اللون (ملح‎ HPLC ‏الخليط بكروماتوجراف‎ \o (7 ‏مجم ؛ حصيلة د‎ $ Y
Exact mass calculated for C,4H,sF3 N4O, 458.2, found 459.4 (MH.
- ا - مثال (١-؛‏ ً): تحضير : ‎N-[4-[2-(3,3-difluoro-pyrrolidin- 1-yl)-ethoxyl-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-phenyl]-4-‏ ‎fluoro-3-methyl-benzamide‏ ‏هت (مركب ‎oft‏ ( . ‎N F‏ ‎I‏ ‏/ 9 ‎N,‏ ‎F‏ ‏تم تقليب خليط من : ‎4-[2-(3,3-Difluoro-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenylamine‏ ‎cana 14(‏ 6.7 ملي مول) و ‎©Y) 4-fluoro-3-methyl-benzoyl chloride‏ مجمء ¥.+ ملي ‎(Use‏ ‎s 1.‏ ا 5 ميكرولترء ‎١.4‏ ملي مول) في ‎١‏ مل ‎THF‏ ؛ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق ‎٠‏ وثمثت تنقية الخليط بكروماتوجراف ‎HPLC‏ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء (ملح ‎٠ « TFA‏ مجم ‎٠»‏ حصيلة ‎YY‏ %( . ‎found 459.3 (MH).‏ ,458.2 وميالا بلاعمتلابين ‎Exact mass calculated for‏ مثال 5-1 ): تحضير : ‎4-fluoro-3-methyl-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((S)-1-methyl-pyrrolidin-2- \o‏ ‎ylmethoxy)-phenyl]-benzamide‏ ‎YAR‏
‎YA -‏ - (مركب ‎(o£‏ ‏0 ‏0 ‎N‏ 1 ب بط ‎F‏ ‏تم تقليب خليط من : ‎3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(1-methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy)-phenylamine‏ ) 1 0 مجمء ‎١.77‏ ملي مول) و ‎T+) 4-fluoro-3-methyl-benzoyl chloride‏ مجم؛ 0.78 ملي مول) ‎ET cals Kae TYE ) triethylamine s‏ ملي مول) في ‎١‏ مل ‎THF‏ ؛ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتمت 480 الخليط بكروماتوجراف ‎HPLC‏ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء (ملح ‎TFA‏ ؛ 57 مجم؛ حصيلة ه95 0 . ‎Exact mass calculated for C,4H,7FN4O, 422.2, found 423.2 (MH).‏ ‎٠‏ مثال )£17( تحضير ‎N-{3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-‏ ‎phenyl }-3, 4-difluoro-benzamide‏ (مركب ‎(ev q‏ ~ 0 / 1 ‎F.
N N,‏ ‎F Br‏ ‎\o‏
- ‏-؟19؟‎ ‎: ‏تم تقليب خليط من‎ 3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- [2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]- phenylamine ‏ملي‎ ١7٠0١٠ ‏ميكرولتر؛‎ £4) 34-difluoro-benzoyl chloride ‏و‎ (se ‏ملي‎ ١75 ‏مجم؛‎ 95( ‏عند درجة حرارة‎ THF ‏ملي مول) في‎ ١.80٠ ‏ميكرولترء‎ ٠7 ) triethylamine s (Use © ‏للحصول على مركب العنوان‎ HPLC ‏دقائق. تمت تنقية الخليط بكروماتوجراف‎ ٠١ ‏الغرفة لمدة‎ . (“ 5 ‏مجم 31 حصيلة‎ Te TFA ‏ع (ملح‎ Lay ‏كمادة صلبة‎ '"H NMR (DMSO-dj, 0 MHz) 6 1.22 (dd, J = 19.71, 6.57 Hz, 3H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.72-1.89 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.79-2.98 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.31-3.44 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.68 (d, J = 4.80 Hz, 3H), 4.21-4.46 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 9.85 Hz, 6.82 Hz, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.66 ( s, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.94 (dt, J = 9.09, 2.78, 2.53 Hz, 1H), 8.01-8.06 (m, 1H), 9.22-9.48 (m, 1H from TFA), 10.4 (s, NH). Exact mass calculated for Ca4H,5°BrF,N,0,, 518.1, found 519.3, 521.5 (MH). : ‏مثال (١-7؛): تحضير‎ vo
N-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- ((R)-1-methyl-pyrrolidin-3 -yloxy)-phenyl]- 3,4-difluoro-benzamide (0h ‏(مركب‎
— Y Vv —- / / 7 5 0 , : o 0 ,
N, F N, ‏الا‎ ISR ‏ضح‎ ‎Br F Br : ‏تم تقليب خليط من‎ 3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-((R)-1 -methyl-pyrrolidin-3-yloxy)- ‏ميكرولترء‎ € +) 3,4-difluoro-benzoyl chloride ‏ملي مول)‎ ١7٠ ‏مجم؛‎ AA) phenylamine ‏عند درجة‎ THF ‏مل‎ ١ ‏ملي مول) في‎ ٠5 ‏ميكرولترء‎ Ve ) triethylamine 5 ‏ف 7.. ملي مول)‎ ‏للحصول على مركب‎ HPLC ‏دقائق. تمت تنقية الخليط بكروماتوجراف‎ ٠١ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ . (% V4 ‏مجم؛ حصيلة‎ ٠ « TFA ‏العنوان كمادة صلبة بيضاء (ملح‎
IH NMR (CD;0D, 400 MHz) § 2.17-2.31 (m, 1H), 2.71-2.84 (m, 2H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.72-3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.89-3.97 (m, 1H), 5.17-5.24 (m, 1H), 7.17-7.30 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.78-89 (m, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H). Exact mass calculated for
C,oBrH, Fy N4O, 490.1, found 491.5, 493.5 (MH). ‏تحضير‎ (EA) ) ‏مثال‎ ‎N-[4-[2-((S)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]}- 4-trifluoromethyl-benzamide Vo (oA ‏(مركب‎
- ال١‎ -
N N OH
‏مسوم‎ SO
N,
Hp N LUN or N LA, ‏م‎ ~N FC ٠٠١( triethylamine (Js— ‏ملي‎ + EAT ‏مجم‎ VAY) HATU ‏تم تقليب محلول من‎ ‏ملي‎ + EAY ‏مجم‎ AY ) 4-trifluoromethyl benzoic acid ‏ملي مول)‎ + VEY ‏ميكرولتر؛‎ ‎: ‏عند درجة حرارة الغرفة. وبعد 10 دقيقة تمت إضافة‎ (Je ١( THF ‏مول) في‎ (S)-1-{2-[4-Amino-2-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-phenoxy]-ethyl }-pyrrolidin-3-ol ° ‏دقائق في ميكروويف.‎ ٠١ ‏وتم تقليب الخليط عند ١٠٠٠م لمدة‎ (Use ‏ملي‎ ١77 ‏مجم؛‎ ١ ) el ian al a ‏للحصول على مركب العنو ان كمادة‎ HPLC ‏تمت تنقية الخليط بكروماتوجراف‎
SVAN ‏حصيلة‎ cane eA ¢ TFA ‏(ملح‎ ‎'H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) § 1.67-1.74 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H))2.88-2.97 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.47-3.61 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.31-4.36 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.84
Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 9.93-10.11 (m, 1H), 10.5 (s, 1H). Exact mass calculated for Cz4HasF3 ‏وبا‎ 474.2, found 475.3 (MH). : ‏مثال )84-1( تحضير‎ 3-fluoro-N-[4-[2-(4-formyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3 -(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- Vo phenyl]-benzamide (VoY ‏(مركب‎ ‎٠١ ١
- YVY -
NN
0 ‏ويلا‎ ‎0 / ‏ا‎ <>
F N N, H
Or : ‏تم تقليب خليط من‎
N-[4-(2-Bromo-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-fluoro-benzamide ‏ملي مول) و‎ ١.7748 cana YV) piperazine-1-carbaldehyde 5 (Use ‏ملي‎ ++ V 3A ‏(7همجم؛‎ ‏دقيقة في‎ ٠١ ‏عند ١7٠7م لمدة‎ DMF ‏في ؟ مل‎ (Use ‏ملي‎ ١744 ‏مجم؛‎ ٠١١( KCO5 ٠ ‏للحصول على مركب العنوان كمادة‎ HPLC ‏ميكروويف. تمت تنقية الخليط بكروماتوجراف‎ .TFA ‏صلبة بيضاء في صورة ملح‎
Exact mass calculated for Cys FH6Ns03 451.2, found 452.2 (٠ "HNMR (CDsCN, 400 MHz) 8 3.15-3.32 (m, 4H), 3.66-3.71 (m, 4H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.60 (t, J'= 4.80 Hz, 2H),6.30 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.59, 2.78 Hz,, 1H), 7.50 (d, J = 1.77 Hz,, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.81 (d, J =2.53 Hz, 1H), 7.85 ) J = 7.83 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.09, 2.53 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.68 (s, NH). : ‏مثال ) )= 00( تحضير‎
N-[4-[2-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- Vo methoxy-benzamide (Yeo ‏(مركب‎
- YVY - : ‏تحضير‎ :)180-١( ‏خطوة‎ ‎4-(2-bromo-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-phenylamine
J J sory - ‏ل‎ LN HN LN إلى محلول من : ‎N-[4-(2-Bromo-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-acetamide ٠‏ 9 جي ‎AA‏ ملي مول) في ‎(Je 1) methanol‏ تمت إضافة ‎Y.Y) Sulfuric acid‏ مل؛ ‎€Y‏ ملي مول 4.78 مكافئ) عند صفرأم أثناء التقليب. وتم إرجاع خليط التفاعل عند 240 لمدة ساعة و ‎7١0‏ دقيقة. تم غمر المادة الخام في ماء ومعادلتها بمحلول ‎aude sodium hydroxide‏ حتى رقم هيدروجيني ‎(A pH‏ واستخلاصها ب ‎Ethyl acetate‏ وتركيزها في وسط مفرغ للحصسول على مركب ‎(199 ‏العنوان كمادة صلبة (7.7 جم‎ ٠ ‎Exact mass calculated for ‏وه التبرتاير‎ 295.0, found 296.1 1 Br, 100), 298.2 ‎(M+H %'Br, 98). ‏خطوة )0( تحضير : ‎N-[4-(2-bromo-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-phenyl]-3-methoxy-benzamide ‎0 ’ 0 0
N, ‏لو‎ N .
Vo LN 00 ‏اليا‎
- لا - تمت تقليب خلنليط من ‎4-(2-Bromo-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenylamine‏ ‎can 1.0 YY)‏ 417.؟ ملي مول) و ‎V+ +) 3-methoxy-benzoyl chloride‏ مجم؛ ‎٠١١‏ مكافئ) ‎١( triethylamine‏ مل؛ ‎Y‏ مكافئ) في © مل ‎THF‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت تنقية الخليط بكروماتوجراف ‎HPLC‏ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء 0 (/159 مجم؛ ‎(oY‏
Exact mass calculated for CooHpoBrN;O3 429.1, found 430.3 (M+H "Br, 100), 432.5 (M+H *'Br, 98). : ‏تحضير‎ (zo « ) 5 ghd
N-[4-[2-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- methoxy-benzamide
Br 0 ‏“ارا‎ ‎0 _— 0 / Y ° 0 ُُ 0 N Ny
POY #8 ‏مأ‎ ‎: ‏تم تقليب خليط من‎
N-[4-(2-Bromo-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-methoxy-benzamide ‏مكافئ) و‎ ٠١١ aaa VY ) 1-Piperazin-1-yl-ethanone ‏ملي مول) و‎ ٠.7١ ‏مجم‎ ٠٠ ) ‏دقيقة في ميكروويف.‎ ٠١ ‏عند ١٠م لمدة‎ DMF ‏مجم؛ ؛ مكافئ) في 7 مل‎ ١١١( ‏و00ي28‎ ١ ‏للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء في‎ HPLC ‏تمت تنقية الخليط بكروماتوجراف‎ (7 AY ‏(لا 4 مجم؛‎ TFA ‏صورة ملح‎
YAR
- Yvo - 'H NMR (Acetone-ds, 400 MHz) § 2.07 (s, 3H), 3.30 (sb, 4H), 3.71 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (sb, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.60 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 4.99 (sb, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.94 (dd, J= 8.84, 2.53 Hz, 1H), 9.56 Gs,
NH} Exact mass calculated for Cy6H31Ns04 477.2, found 478.3 (MH. ‏تحضير‎ : ( ٠-١ ) ‏مثال‎ ‎N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl] -2-phenyl- acetamide) (VY ‏(مركب‎ ‎N N £0 SD ‏انه اي‎
N, N, ‏ميكرولتر»‎ £1.A) triethylamine ‏مجم؛ 210+ ملي مول) و‎ OY) HATU ‏تم تقليب محلول من‎
DMF ‏مجم 0.15 ملي مول) في‎ 4 ( phenylacetic acid ‏ملي مول) و‎ .." : ‏دقيقة ثمث إضافة‎ \o ‏مل) + عند درجة حرارة الغرفة. وبعد‎ ٠ 9 ‏ملي‎ ١٠ ‏مجم؛‎ TUY) 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-aniline ‏ثم تخفيف المحلول باستخدام‎ . Jal J sh ‏مول) 6 وثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة‎ Yo ‏مشبعة. تم تخفيف الطبقة العضوية‎ sodium bicarbonate ‏وغسله باستخدام‎ dichloromethane ‏وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف. تمت تنقية الناتج الخام‎ sodium sulfate ‏باستخدام‎
- TV - ‏وتجفيفه بالتجميد للحصول على ملح 178 كزيت أصسفر‎ RP-HPLC ‏بكروماتوجراف‎ ‎FAY ‏مجم‎ £4)
LCMS m/z (7) = 421.3 (M+H 100). "H NMR (500 MHz, MeOH-d,) § 2.96 - 3.26 (m, 4
H) 3.51 -3.55(m,2 H) 3.55 - 3.97 (m,4 H) 3.67 (s,2H) 3.70 (s, 3 H) 4.36 - 4.41 (m, 2
H) 632 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 4 H) 7.53 )0 J=1.89 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.83, 2.52 Hz, 1 H). : ‏تحضير‎ :)7-١ ) ‏مثال‎ ‎2-(3-fluoro-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- ‎phenyl]-acetamide ‎.)166 ‏(مركب‎ ٠
N F N
FT Ag ‏ما ك5‎ / ‏اللا‎ /
N, N, « Aly Sue £1.A) triethylamine 5 ‏مجم 10+ ملي مول)‎ OV) HATU ‏تم تقليب محلول من‎ +.Y) DMF ‏ملي مول) في‎ ١١٠٠ cana YY.V) 3-fluorophenylacetic acid ‏ملي مول) و‎ +.¥ : ‏مل)؛ عند درجة حرارة الغرفة. وبعد 10 دقيقة تمت إضافة‎ +.) ‏مجم‎ ٠٠١١( 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-aniline Vo ‏ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ثم تخفيف المحلول باستخدام‎ ‏مشبعة. تم تخفيف الطبقة العضوية‎ sodium bicarbonate ‏وغسله باستخدام‎ dichloromethane ‏وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف. تمت تنقية الناتج الخام‎ sodium sulfate ‏باستخدام‎
- YVV - ‏مجم؛‎ T) ‏كزيت أصفر‎ TFA ‏وتجفيفه بالتجميد للحصول على ملح‎ RP-HPLC ‏بكروماتوجراف‎ ‎(ZV) ‎LCMS m/z (/) = 439.5 (M+H 100). '"H NMR (500 MHz, MeOH-dy) § 2.92 - 3.28 (m, 2
H), 3.50 - 3.57 (m, 2 H), 3.59 - 3.95 (m, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.37 - 4.43 (m, 2H} 6.32 )0. 122.21 Hz, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 1.89 Hz, 1 H), 7.56 (d,J=2.84 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.99, 2.68 Hz, 1 H). : ‏مثال ) 57-1): تحضير‎ 2-(3-chloro-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- phenyl]-acetamide Ve (vay ‏(لمركب‎ ‎N Cl N
FQ As ‏ماك‎ ‎/ ‏ات‎ /
N, N, « Als Se 81.4) triethylamine ‏ملي مول) و‎ ١٠5 cana © V) HATU ‏تم تقليب محلول من‎ ٠١7( DMF ‏ملي مول) في‎ ١٠٠ cana Yo. 1) 3-chlorophenylacetic acid ‏ملي مول) و‎ ." : ‏دقيقة تمت إضافة‎ Vo ‏مل)؛ عند درجة حرارة الغرفة. وبعد‎ Vo ٠.١ ‏مجي‎ 7 ) 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-aniline ‏ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ثم تخفيف المحلول باستخدام‎ ‏مشبعة. تم تخفيف الطبقة العضوية‎ sodium bicarbonate ‏وغسله باستخدام‎ dichloromethane ‏ال‎
- YVV - ‏مجم؛‎ YA) ‏كزيت أصفر‎ TFA ‏وتجفيفه بالتجميد للحصول على ملح‎ RP-HPLC ‏بكروماتوجراف‎ ‎.)701 ‎LCMS m/z )7( = 439.5 (M+H 100). !11 NMR (500 MHz, MeOH-d,) 6 2.92 - 3.28 (m, 2
H), 3.50 - 3.57 (m, 2 H), 3.59 - 3.95 (m, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.37 - 4.43 (m, 2H» 6.32(d,J=2.21 Hz, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m,2H),7.29-7.36 (m,1H),7.52(d,J=1.89 Hz, 1H), 7.56 (d, J =2.84 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.99, 2.68 Hz, 1 H). : ‏تحضير‎ :)07-١( ‏مثال‎ ‎2-(3-chloro-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- ‎phenyl]-acetamide ٠١ (YTV ‏(مركب‎ ‎N Ci N ‏ماك رو ما‎ / -_— /
N N
‘ ‏ميكرولتر‎ 8 A) triethylamine ‏ملي مول) و‎ +.\o a o v) HATU ‏ثم تقليب محلول من‎ +.Y) DMF ‏ملي مول) في‎ ١٠١ cana 19.5( 3-chlorophenylacetic acid ‏ملي مول) و‎ ١." : ‏دقيقة تمت إضافة‎ ١5 ‏مل)؛ عند درجة حرارة الغرفة. وبعد‎ Vo ٠.١ ‏مجي‎ 57 ) 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-aniline : ‏ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ثم تخفيف المحلول باستخدام‎ ‏مشبعة. تم تخفيف الطبقة العضوية‎ sodium bicarbonate ‏وغسله باستخدام‎ dichloromethane
- YVA - ‏الناتج الخام‎ Ain ‏وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف. تمت‎ sodium sulfate ‏باستخدام‎ ‏مجم؛‎ YF) ‏كزيت أصفر‎ TFA ‏وتجفيفه بالتجميد للحصول على ملح‎ RP-HPLC ‏بكروماتوجراف‎ ‎(eA ‎LCMS m/z (7) = 455.3 (M+H 100). "H NMR (500 MHz, MeOH-d,) ‏ة‎ 2.95 - 3.28 (m, 2
H), 8.50 - 3.56 (m, 2 H), 3.57 - 4.05 (m, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.37 - 4.42 (m, 2H), 632(d,/=1.89 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.83 Hz, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 3 H), 7.37 - 7.39 (m, 1 H), 7.52 (d, J=1.89 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 2.84 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.99, 2.68 Hz, 2 H). : ‏تحضير‎ :)54-١( ‏مثال‎ ‎N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2-(3- ١ trifluoromethyl-phenyl)-acetamide
AYIA ‏(مركب‎ ‎N CF N 5 . ‏ما ك5 و‎ —— /
N, N,
H 2 N LO, N LO, ‏ميكرولتر؛‎ £1.A) triethylamine ‏ملي مول) و‎ ١١٠٠ (pan OV) HATU ‏تم تقليب محلول من‎ ‏ملي مول) في‎ ١٠٠ ‏مجم؛‎ ٠٠١ ١( 3- trifluoromethyl phenylacetic acid ‏ملي مول) و‎ ١. Vo : ‏عند درجة حرارة الغرفة. وبعد 10 دقيقة تمت إضافة‎ (Je +.Y) DMF ٠.١١ (aaa Y+.Y) 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-aniline ‏ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ثم تخفيف المحلول باستخدام‎ ٠١ ١
- Yva - ‏مشبعة. تم تخفيف الطبقة العضوية‎ sodium bicarbonate ‏وغسله باستخدام‎ dichloromethane ‏وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف. تمت تتقية الناتج الخام‎ sodium sulfate ‏باستخدام‎ ‏كزيت أصفر (1 مجم؛‎ TFA ‏وتجفيفه بالتجميد للحصول على ملح‎ RP-HPLC ‏بكروماتوجراف‎ ‎(7 ‎LCMS ‏علد‎ (1) = 489.3 (M+H 100). 'H NMR (500 MHz, MeOH-dy) 6 2.96 - 3.27 (m, 2
H), 3.51 - 3.56 (m, 2 H), 3.58 - 3.98 (m, 2 H), 3.71(s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.37 - 4.43 (m, 2H),632(d,/=1.89Hz, 1H), 7.16 (d,/=9.14 Hz, 1 H), 7.49 - 7.59 (m, 4 H), 7.61 (d, 77.57 112,1 11(, 7.65 - 7.70 (m, 2 H). ‏مثال )00( تحضير:‎ 2-(3-methoxy-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- ٠١ phenyl]-acetamide (Y18 ‏(مركب‎ ‎N OMe N
LL Sa ot / _— : /
N, N,
H 2 N LA, N ‏اب‎ ‏ميكرولتر؛‎ €1.A) triethylamine 5 ‏ملي مول)‎ ١٠5 cana OV) HATU ‏تم تقليب محلول من‎
DMF ‏ملي مول) في‎ ٠ ‏مجم؛‎ Y£.4) 3-methoxy-phenylacetic acid 5 (J se ‏ملي‎ ١.7 ve : ‏دقيقة ثمث إضافة‎ YO ‏مل) + عند درجة حرارة الغرفة. وبعد‎ ٠ 9 ‏ملي‎ ١١٠ cana 7 ( 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-aniline ‏مول) ؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ثم تخفيف المحلول باستخدام‎
YAR
_ Y A . — ‏مشبعة. تم تخفيف الطبقة العضوية‎ sodium bicarbonate ‏وغسله باستخدام‎ dichloromethane pad ‏وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف. تمت تنقية الناتج‎ sodium sulfate ‏باستخدام‎ ‏مجم؛‎ OV) ‏كزيت أصفر‎ TFA ‏وتجفيفه بالتجميد للحصول على ملح‎ RP-HPLC ‏بكروماتوجراف‎ ‎(ZA ‎LCMS m/z (7) = 451.2 (M+H 100). '"H NMR (500 MHz, MeOH-dy4) 6 2.91 - 3.27 (m, 4
H), 3.50 - 3.55 (m, 2 H), 3.57 - 3.99 (m, 4 H), 3.64 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.35 - 4.42 (m,2 H),6.31(d,J=1.89 Hz, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 1 H), 6.89 - 6.95 (m, 2
H), 7.14 (d, J=8.83 Hz, 1 H), 7.22 (t, J= 8.20 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 1.89 Hz, 1 H), 7.56 (d,J=2.84 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.98, 2.68 Hz, 1 H). : ‏مثال ) ١1-حه): تحضير‎ ٠٠
N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2-m-tolyl- acetamide (YY ‏(مركب‎ ‎N N
LL As LO / — [
N, ‏ل‎ ‎H 2 N LL, N LO, ‎١‏ ثم تقليب محلول من ‎VY) HATU‏ © مجمء 0 ).+ ملي مول) و ‎£1.A) triethylamine‏ ميكرولتر؛ ".. ملي مول) و ‎١٠٠ cana YY.0)m-tolylacetic acid‏ ملي مول) في ‎+.Y) DMF‏ مل)؛ عند ‎da yd‏ حرارة الغرفة. وبعد ‎١١‏ دقيقة تمت إضافة :
= YAY - 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-aniline ‏ثم‎ ٠ ‏الغرفة طوال الليل‎ Bl ‏ملي مول) 3 وثم تقليب الخليط عند درجة حر‎ LY ‏مجم‎ 9. ) ‏مشبعة. تم‎ sodium bicarbonate ‏وغسله باستخدام‎ dichloromethane ‏تخفيف المحلول باستخدام‎ ‏وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف. تمت تنقية‎ sodium sulfate ‏تخفيف الطبقة العضوية باستخدام‎ ‏كزيت أصفر‎ TFA ‏وتجفيفه بالتجميد للحصول على ملح‎ RP-HPLC ‏الناتج الخام بكروماتوجراف‎ oo (ZAR ‏مجم‎ £9)
LCMS m/z (7) = 435.3 (M+H 100). "H NMR (500 MHz, MeOH-d,) § 2.31 (s, 3 H), 2.89 - 3.27 (m, 2 H), 3.47 - 3.54 (m, 2 H), 3.58 - 4.00 (m, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 4.36 - 4.41 (m, 2 H), 6.31 (d, J = 1.89 Hz, 1 H), 7.04 - 7.08 (m, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 4
H), 1.52 (d,J=1.89 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 2.52 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.83, 2.52 Hz, 1
H). : ‏تحضير‎ :)87-١1( ‏مثال‎ ‎N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2-p-tolyl- © acetamide . (vv \ ‏(مركب‎ Ve
N N aod —_— /
N, N,
‎YAY -‏ - تم تقليب محلول من ‎OV) HATU‏ مجم ‎١٠5‏ ملي مول) و ‎£1.A) triethylamine‏ ميكرولترء ‎VF‏ . ملي مول) و ‎YY. ©) p-tolylacetic acid‏ مجمء؛ ‎١٠5‏ ملي مول) في ‎+.Y) DMF‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة. وبعد ‎V0‏ دقيقة تمت إضافة : ‎3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-aniline‏ ) 7 مجم ‎٠.١‏ ‏© ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ثم تخفيف المحلول باستخدام ‎dichloromethane‏ وغسله باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة. تم تخفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف. تمت تنقية الناتج الخام بكروماتوجراف ‎RP-HPLC‏ وتجفيفه بالتجميد للحصول على ملح ‎TFA‏ كزيت أصفر (50 مجم؛ ‎AY‏ ‎LCMS m/z (1) = 435.3 (M+H 100). 'H NMR (500 MHz, MeOH-dy) § 2.31 (s, 3 H), 3.01‏ ‎(m, 2 H), 3.49 - 4.00 (m, 2 H), 3.51 - 3.57 (m, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H),‏ 3.23 - ‎(m,2H),631(d,J=189 Hz, 1H),7.12-7.18 (m,3 H), 7.22 (d, J = 8.20‏ 435-442 ‎Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 1.89 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2.84 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.98, 2.68‏ ‎Hz, 1 H).‏ ‎١٠٠‏ مثال (أاحذه): تحضير : ‎2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-‏ ‎phenyl]-acetamide‏ ‏(مركب ‎(YVY‏
- YAY -
N N
FC ‏حه‎ 0 A
ALL
: 0 : ‏و1‎ LN N LN تم تقليب محلول من ‎OV) HATU‏ مجم؛ 210+ ملي مول) و ‎As Se £1.A) triethylamine‏ « ‎١.٠‏ ملي مول) و ‎YV) 3.4-methylenedioxy-phenylacetic acid‏ مجم؛ 10+ ملي مول) في : ‏دقيقة ثمت إضافة‎ Yo ‏عند درجة حرارة الغرفة. وبعد‎ (Ja ٠ 9 DMF +.) ‏مجم‎ ¥+.Y) 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-aniline © ‏ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ثم تخفيف المحلول باستخدام‎ ‏مشبعة. تم تخفيف الطبقة العضوية‎ sodium bicarbonate ‏باستخدام‎ 4lu dichloromethane ‏وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف. تمت تنقية الناتج الخام‎ sodium sulfate ‏باستخدام‎ ‏مجم؛‎ $A) ‏كزيت أصفر‎ TFA ‏وتجفيفه بالتجميد للحصول على ملح‎ RP-HPLC ‏بكروماتوجراف‎ (LAY
LCMS m/z (1) = 465.4 (M+H 100). "TH NMR (500 MHz, MeOH-dy) 6 2.94 - 3.24 (m, 2
H), 3.48 - 4.05 (m, 2 H), 3.51 - 3.56 (m, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.35 - 4.43 (m, 2H), 5.92 (s,2H), 6.32 (d, J= 1.89 Hz, 1H), 6.74 - 6.83 (m, 2 H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 8.83 Hz, 1 H), 7.52 - 7.54 (m, 3 H), 7.69 (dd, J = 8.98, 2.68 Hz, 1 H). : ‏مثال )04-1( تحضير‎ ve
N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2-(4- trifluoromethyl-phenyl)-acetamide .)1144 ‏(مركب‎
6م - ريم ‎C0‏ ‎WAI, J,‏ تمت إضافة ‎AL ( 1-Propanephosphonic acid cyclic anhydride‏ في ‎٠١١ ¢ EtOAc‏ ميكرولتر؛ ‎١7‏ ملي مول) إلى : ‎5١ ) 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-aniline‏ مجي ‎٠.١‏ ‏© ملي مول)؛ و ‎YA) 4-trifluoromethylphenylacetic acid‏ مجسم؛ 1+ .+ ملي مول) ‎VYY) triethylamine 5‏ ميكرولترء ‎٠.4‏ ملي مول) في ‎(Ja +.V) Ethyl acetate‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة. وبعد مرور ساعة؛ تم إخماد التفاعل بإضافة ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ مشبعة؛ وتم استخلاص الناتج باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بمحلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎sodium sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف. تمت إذابة ‎٠‏ المتبقى في ‎methanol‏ )0+ مل)؛ وتمت إضافة محلول ‎VY) acetyl chloride‏ ميكرولترء ‎٠.7‏ ‏ملي مول) في ‎methanol‏ ؛ وتم تبخير المحلول حتى الجفاف. وأعيدت إذابة المتبقى في ا[مصقطا06 .وتم تبخيره. وأذيب المتبقى في ماء وجفف بالتجميد للحصول على ملح ‎HCL‏ كمادة صلبة بيضاء ‎VY)‏ مجم ‎(XT‏ ‎LCMS m/z (/) = 489.3 (M+H 100). 'H NMR (500 MHz, MeOH-dy) 6 3.05 - 3.14 (m, 2‏ ‎H), 321 - 3.28 (m, 2 H), 3.56 - 3.61 (m, 2 8 3.65 - 3.74 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.81 (5,‏ ‎2H),3.90-3.98 (m,2 H),4.42-4.49 (m,2 H), 6.47 (d,J=221Hz,1H),7.22(d, J =‏ ‎Hz, 1H), 7.57 (d,J=8.20 Hz, 2 H), 7.64 (d, J= 2.84 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.88‏ 9.14 ‎Hz, 2 H), 7.70 - 7.74 (m, 2 H). |‏ مثال ‎(Tem)‏ تحضير : ض ‎YAR‏
_ Y A ‏جم‎ ‎N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2-thiophen-2-yl- ‎acetamide
(مركب 0 ‎(VY‏ ‎NY‏ ‏ما ‎o‏ ‎CC‏ ,0.8 ال ] ‎TN‏ ‏م تمت إضافة ‎1-Propanephosphonic acid cyclic anhydride‏ )+©/ في ‎٠١١ ١ EtOAc‏ ميكرولتر؛ 007 ملي مول) إلى : ‎YoY) 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-aniline‏ مجم ‎٠١٠‏ ملي مول) و ‎VY) 2-thienylacetic acid‏ مجم 6.04 ملي مول) § ‎١77( triethylamine‏ ميكرولتر؛ ‎٠١9‏ ملي مول) في ‎Y) Ethyl acetate‏ .+ مل) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة ‎٠‏ - الغرفة. وبعد مرور ساعة؛ تم إخماد التفاعل بإضافة ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة؛ وتم استخلاص الناتج باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎sodium sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف. تمت إذابة المتبقى في ‎methanol‏ ‎٠8 )‏ مل)؛ وتمت إضافة محلول ‎VY) acetyl chloride‏ ميكرولتر؛ ‎١.7‏ ملي مول) في ‎methanol‏ ؛ وتم تبخير المحلول حتى الجفاف. وأعيدت إذابة المتبقى في ‎methanol‏ وتم تبخيره. ‎vo‏ وأذيب المتبقى في ماء وجفف بالتجميد للحصول على ملح ‎HCL‏ كمادة صلبة صفراء ‎TY)‏ مجم؛ ‎(lot‏ ‎(m, 2‏ 3.15 - 3.06 ة ‎LCMS m/z () = 427.2 (M+H 100). 'H NMR (500 MHz, MeOH-d,)‏ ‎H), 3.25 - 3.31 (m, 2 H), 3.56 - 3.61 (m, 2 H), 3.67 - 3.75 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.92 (s,‏ ‎YAR‏
- YA - 2 H),3.95 (dd, J = 12.61, 2.52 Hz, 2 H), 4.45 - 4.50 (m, 2 H), 6.52 (d, J = 2.21 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=3.47 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 3.47 Hz, 1 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 7.24 (d, 7 = 9.14 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J =5.04, 1.26 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 2.52 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.99,2.68 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 2.21 Hz, 1 H). : ‏ه مثال ) )= ( : تحضير‎ 1-[4-(2-azetidin-1-yl-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(2,4-difluoro- phenyl)-urea (AT ‏(مركب‎ ‎N N
Fo nF Fo (oT LLC
WI NAV
: ‏إلى محلول من‎ ٠ (pa 4621 ) 4-(2-(azetidin-1-yl)ethoxy)-3-(1-methyl- 1H-pyrazol-5-yl)benzenamine
YA) 2,4-difluorophenyl isocyanate ‏تمت إضافة‎ (Ja Y) CHCl, ‏ملي مول) في‎ ٠.١7 ‏ملي مول) وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين. تمت تنقية خليط التفاعل الخام‎ ٠.157 ‏ميكرو لترء‎ ‏للحصسول‎ )1/١ = CH,Cl, / methanol ‏(سائل تصفية تتابعية:‎ SiO; ‏بكروماتوجراف عمود‎ . ( Av ‏على مركب العنوان ) ...8 مجم‎ \o
LCMS m/z (1) = 428 (MH, 100), '"H NMR (400 MHz, DMSO-d) 8: 8.96 (bs, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.09-7.98 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.06 (d, 1 = 8.94 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.23 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 3.89 (t, J =
- ‏احم‎ - 5.49 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.98 ) J = 6.92 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 5.47 Hz, 2H), 1.86 (quintet, J = 6.99 Hz, 2H). : ‏تحضير‎ :)17-١( ‏مثال‎ ‎1-{3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-methoxy-azetidin- 1-yl)-ethoxy]- phenyl }-3-(4-chloro-phenyl)-urea ° . (Y ‏(مركب اي‎
N N
‏ماك سه ملا‎ ‏لما ل‎ ORIOL ‏ار ] 8 ار ] الوا‎
Br Br : ‏إلى محلول من‎ 3-(4-bromo-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethoxy) benzenamine ye 4-chlorophenyl isocyanate ‏تمت إضافة‎ (Je £) CHyCly ‏في‎ (Use ‏ملي‎ 0.٠0١ cana ¥4.Y) ‏تم‎ . HPLC ‏مجم) وتم التقليب لمدة ساعتين. تمت تنقية المادة الناتجة بكروماتوجراف‎ ١ A) ‏مجم؛‎ ٠. Y) & ‏تجفيف الناتج في وسط مفر 2 للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضا‎ (Zax
LCMS m/z (£) = 534 (M+H "Br, 74), 536 (M+H ®'Br, 100). 'H NMR (400 MHz,
DMSO-dy) 6: 8.79 (bs, 1H), 8.70 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.95, 2.71 Hz, 1H), 7.47 )0 J = 8.94 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.70 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 7.09 (d, J
- ‏حلم‎ ‎- 9.03 Hz, 1H), 4.02-3.86 (m, 2H), 3.83 (quint, J = 5.80 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.359 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.74-2.56 (m, 4H). : ‏تحضير‎ (YY ) ‏مثال‎ ‎N-{3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-methoxy-azetidin-1 -yl)-ethoxy]- phenyl}-3-methyl-butyramide ° . ( yy ‏(مركب‎ ‏يام يم‎ ‏ملا 1 ملا‎ ‏لاوا‎ N, JK, N,
N H ١ N
Br Br : ‏إلى محلول من‎ 3-(4-bromo-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethoxy) benzenamine ٠١ ‏تمت إضافة‎ (Jo Y) 011:01 ‏ميكرولتر) في‎ YO) pyridines ‏ملي مول)‎ ١٠١١ cama ‏(0-7؛‎ ‏وتم التقليب لمدة ساعتين. تمت تنقية المادة‎ )٠ VYY ‏ميكرولتر؛‎ ١ ©) isovaleryl chloride ‏تم تجفيف الناتج في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان‎ . HPLC ‏الناتجة بكروماتوجراف‎ .)7977 aan ¥1) ‏كمادة صلبة بيضاء‎
LCMS m/z () = 465 (M+H "Br, 75), 467 (M+H "3: 90). 'H NMR (400 MHz,
DMSO0-de) 8: 10.00 (bs, 1H), 7.69 (dd, J = 8.99, 2.65 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 d,J= 2.63 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 4.03-3.86 (m, 2H), 3.82 (quint, J = 5.76 Hz,
- YA4 - 1H), 3.65 (s, 3H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.73-2.55 (m, 4H), 2.16 (d, J = 6.96 Hz, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.55 Hz, 6H). ‏تحضير‎ (EY) ‏مثال‎ ‎benzooxazol-2-yl-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)- phenyl]-amine ° (y44 ‏(مركب‎ ‎"9 , ‏ا‎ ‎0 0 0. ‏كج يه‎ : N :
Br Br : ‏إلى خليط من‎ 3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-phenylamine ‏ملي مول) في‎ ١٠١١ ‏جم؛‎ +11) 2-chlorobenzoxazole ‏و‎ (Use ‏ملي‎ ١9 can va YE) ٠ ‏ملي مول). تم تسخين خليط‎ ١٠8 ‏مل؛‎ +. YY) DIEA ‏تمت إضافة‎ (Ja ١( isopropanol ‏تحضيري.‎ HPLC ‏لمدة 4 أيام وتركيزه ثم إخضاعه للتنقية بكروماتوجراف‎ al ٠ ‏التفاعل عند‎ ‏كمادة‎ (TFA gle) (149) ‏تم تجميع الأجزاء المناظرة وتجفيفها بالتجميد للحصول على المركب‎
JYALE ‏صلبة بيضاء ضاربة لالصفرة بحصيلة‎ 1.0145 m/z (%) = 496 (M+H "Br, 90), 498 (M+H ‏وق‎ 100). 'H NMR (400 MHz,
Acetone-dy) 8: 11.80 (bs, 1H), 8.04 (dd, J = 2.8, 9.0Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.36 (d, 72 9.0 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H),
- ‏.قلا‎ — 7.18 (dt, 7 - 1.2, 7.8 Hz, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.60-4.5 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.81- 3.42 (m, 4H and water), 2.95-2.82 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.55-1.30 9 (m, 2H). : ‏مثال )0-1( تحضير‎ 5-chloro-thiophene-2-carboxylic acid [3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amide ° (Fry ‏(مركب‎ ‎N N £0 , ‏اك‎ ‎/ /
N, 5 N,
Cl Cl : ‏إلى خليط من‎ ٠.1 ) 3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamine ‏ملي مول)‎ ١. can 0.٠ £4) 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid ‏ملي مول) و‎ ١.7 can ‏ا‎ ٠ ‏ملء‎ +.V0V) DIEA ‏مل)؛ تمت إضافة‎ £) DMF ‏ملي مول) في‎ ١7 can +.V 1 £) HATU ‏و‎ ‏ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وتمت تنقيته‎ 4 ‏تحضيري. تم تجميع الأجزاء المناظرة وتجفيفها بالتجميد للحصول على‎ HPLC ‏بكروماتوجراف‎ ‎.716.1 ‏كمادة صلبة بنية بحصيلة‎ (TFA ‏المركب (377) (ملح‎
LCMS m/z (7) = 481.2 (M+H, 100). "H NMR (400 MHz, 014150-42 ‏:ة‎ 10.41 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 4.48-4.27 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.81-2.87 (m, 10H and water).
‎Yay -‏ - مثال ‎:)17-1١(‏ تحضير : ‎3,4-difluoro-N-[4-[2-(2-methyl-piperidin- 1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-‏ ‎phenyl]-benzamide‏ ‏(مركب £049( )0 0 0 _ 0 ‎N‏ 0 ‎ag CY‏ ‎F‏ ° تم تقليب خليط من : ‎4-[2-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenylamine‏ ‎vue YY)‏ جم؛ ‎١٠‏ ملي مول) وى ‎«J +.» 0) 3.4-difluorobenzoyl chloride‏ 6.17 ملي ‎vo) A) triethylamine 5 (J‏ مل» ‎VY‏ + ملي مول) في ‎٠١*( methylene chloride‏ مل) ‎NV‏ عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وتم تركيزه للحصول على ناتج خام تم ‎del ad)‏ للتنقية بكروماتوجراف ‎HPLC‏ تحضيري. وتم تجميع الأجزاء المناظرة وتجفيفها بالتجميد للحصول على ملح - ‎TFA‏ للمركب )£09( كمادة صلبة بيضاء بحصيلة ‎JAAY‏ ‎LCMS m/z (1) = 455.5 (M+H, 100).‏ مثال (197-1): تحضير : ‎N-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-4- Vo‏ ‎fluoro-3-methyl-benzamide‏
‎yay -‏ - (مركب ‎(Vio‏ ‏ ‎J‏ 0 0 نا 0 1 1 ‎Ory [nN‏ :© لاوا ‎of F Cl‏ تم تقليب خليط من : ‎3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-phenylamine‏ ‎VY can viv €r) 0‏ + ملي مول) 5 ‎+.+Y1) 4-fluoro-3-methylbenzoyl chloride‏ مل ‎٠.١١7‏ ‏ملي مول) 5 ‎v.41) triethylamine‏ ملء ‎VY‏ :+ ملي مول) في ‎methylene chloride‏ )1.0 مل) عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وثم تركيزه للحصول على ناتج خام ثم إخضاعة للتنقية بكروماتوجراف ‎HPLC‏ تحضيري. وتم تجميع الأجزاء المناظرة وتجفيفها بالتجميد للحصول على ملح - ‎TFA‏ للمركب ‎(VE0)‏ كمادة صلبة بيضاء بحصيلة 51 7. ‎١ LCMS m/z )1( = 457.4 (M+H, 100).‏ مثال ‎(TAY)‏ تحضير : ‎1-(2-fluoro-phenyl)-3-[3 -(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-‏ ‎phenyl]-urea‏ ‏(مركب هت 0( . ‎C0‏ 50 0 0 ‎LE‏ ا ‎LN‏ 8 ل ‎oN LN‏
- yay - : ‏تمت معالجة محلول من‎ ؛مجم١ا١‎ ) 3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)- 4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenylamine 2-fluorophenyl isocyanate ‏مل) باستخدام‎ ١( methylene chloride ‏ملي مول) في‎ +. Y ‏ملي مول)ء؛ ثم ثم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وتركيزه‎ roe VE ) ‏كميات متدرجة‎ «Si0;) ‏هم للحصول على متبقى زيتي ثم إخضاعه للتنقية بكروماتوجراف وميض‎ ‏كمادة صلبة بيضاء‎ (To ) ‏للحصول على المركب‎ (CHCL/MeOH ‏من سائل تصفية تتابعية‎
Jogo.) ‏بحصيلة‎ ‎LCMS m/z )1( = 438.4 (M+H, 100). 111111 (400 MHz, DMSO-dp) 6: 8.52 (bs, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 8.02 (bs, 1H), 7.57 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.39, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18-7.06(m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 4H), 1.52-1.43 (mm, 4H), 1.40-1.32 (m, 2H). : ‏مثال ) 1-؟ 1): تحضير‎
N-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-3- fluoro-benzamide \o (£00 ‏(مركب‎ ‎N N ‏ا 0م‎ / ‏جب‎ /
N F N
HoN . ‏الماأسمب.‎ ‎Br Br :
- Yat - : ‏تم تقليب خليط من‎ 3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamine ‏ملي‎ «VY ‏ميكرولتر؛‎ V £2.71) 3-fluoro-benzoyl chloride ‏ملي مول) و‎ ١.١ ‏جم؛‎ 2.0 YT) ‏مل)‎ Y) methylene chloride ‏ملي مول) في‎ +- VY ‏مكرولترء‎ YAY) triethylamine 5 (J so ‏عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وتركيزه للحصول على ناتج خام تم إخضاعه للتنقيسة‎ © ‏وتم تجميع الأجزاء المناظرة وتجفيفها بالتجميد للحصول على ملح‎ . HPLC ‏بكروماتوجراف‎ ‎.788.4 ‏للمركب )£00( كمادة صلبة ذات لون أسمر ضارب إلى الصفرة‎ TFA
LCMS m/z )1( = 487 (M+H "Br, 97), 489 (M+H *'Br, 100). 'H NMR (400 MHz,
DMSO-d) 6: 10.42 (s, 1H), 9.71 (bs, 1H), 7.96 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.83-7.73 (m, 3H), 7.66\(s, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.45- 4.21 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 2H and water), 3.43-3.20 (m, 2H), 2.93-2.60 (m, 2H), 1.97-1.68 (m, 4H). : ‏تحضير‎ :)7١-١( ‏مثال‎ ‎cyclopentanecarboxylic acid [3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4- yl-ethoxy)-phenyl]-amide Vo
AY Ye ‏(مركب‎ ‏صيرح حص‎ 0 ‏ذا‎ o 0 ‏ا‎ ‎- /
N, N, ‏طح ب لاو‎ N LA,
Br Br
- Yo - : ‏تم تسخين خليط من‎ yA ) 3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamine
HATU ‏ملي مول) و‎ ١.7 4 ‏مجم؛‎ YV) cyclopentyl carboxylic acid ‏ملي مول) و‎ +. cane ‏مل) في فرن‎ Y ) DMF ‏مل) في‎ ٠ 9 triethylamine (Ose ‏مجمء 1 .. ملي‎ 4 ) ‏للحصول على‎ HPLC ‏دقيقة. وتمت تنقية الخام بكروماتوجراف‎ ٠ ‏ميكروويف عند ١٠٠7م لمدة‎ ©
TFA ‏كمادة صلبة بنية اللون في صورة ملح‎ (# YY « ‏مجم‎ Ye ) ‏مركب العنوان‎ 'H NMR (CD;CN, 400 MHz) & 1.66-1.95 (m, 8H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.85-3.02 (m, 2H), 3.13-3.27 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.82-3.90 (m, 2H), 4.34-4.48 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.76 4©©0. J = 2.78, 9.35 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H). Exact mass calculated for
CxHae°BrN,4O; 476.1, found 477.3 (M+H Br, 100), 479.3 (M+H ®'Br, 98). : ‏تحضير‎ :)71-١( ‏مثال‎ ‎N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4- ‎trifluoromethyl-benzamide ‎. (* iy ‏(مركب‎ Yo
N (oN
CO , ‏تاك‎ ‎/ BE
N N,
H 7 N LG, or N LL, 4 FsC : ‏تم تسخين خليط من‎
YAR
- ١7 - ٠.7 ‏مجم؛ء‎ © v) 3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenylamine 41) HATU ‏ملي مول)‎ +. TY pan 7 ) 4- trifluoromethyl-benzoic acid 3 ‏ملي مول)‎ ‏في فرن ميكروويف عند‎ (Je Y) DMF ‏مل) في‎ +.) triethylamine 5 ‏ملي مول)‎ +. YE cana ‏للحصول على مركب‎ HPLC ‏لمدة 10 دقيقة. تمت تنقية المادة الخام بكروماتوجراف‎ م٠٠‎
TFA ‏كمادة صلبة بنية اللون في صورة ملح‎ (AVY ‏العنوان )10 مجمء؛‎ ٠ 'H NMR ‏,م014150-4)‎ 400 MHz) 6 1.73-1.76 (m, 2H), 1.87-1.92 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 2H), 3.29-3.32 (m, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.32 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 6.32 (d, J =2.02 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.78 Hz, 1H), 7.75 )0 J = 2.53 Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 3H), 8.15 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 9.81 (s, 1H), 10.5 (s, 1H).
Exatt-mass calculated for C,4H,sF3N40, 458.2, found 459.4 (MH). : ‏تحضير‎ :)77-١( ‏مثال‎ ‎N-{3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-((S)-3-fluoro-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]- ‎phenyl }-3-fluoro-benzamide (£0 ‏(مركب‎ ‎N FE N F ‏مولي مرا‎ / - /
N, F N,
Veo Br Br : ‏تم تقليب خليط من‎
- لاو - ‎3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-((S)-3-fluoro-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-‏ ‎phenylamine‏ ‎VT)‏ مجم؛ ‎١7‏ ملي مول) و ‎YY) 3-fluorobenzoyl chioride‏ مجم؛ ‎+-YY‏ ملي مول) ‎(Je +.Y) triethylamine 5‏ في ‎(Ja ١( THF‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة. تم 0 تركيز المذيب في وسط مفرغ وتنقية الخام بكروماتوجراف ‎HPLC‏ للحصول على مركب العنوان . TFA ‏مجم م 0 كمادة صلبة صفرا ع في صورة ملح‎ $a ) '"H NMR 0150-4 400 MHz) 6 1.98-2.10 (m, 2H), 2.90-3.45 (m, 6H), 3.68 (s, 3H), 4.28-4.30 (m, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H), 5.28-5.42 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.73-7.82 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 10.4 (s, 2H).
Exatt mass calculated for C3H,3BrF,N4O, 504.1, found 505.5/507.5 (MH™). : ‏تحضير‎ :)77-١( ‏مثال‎ ‎3-chloro-4-fluoro-N-[4-[2-(4-fluoro-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3- ‎yl)-phenyl]-benzamide ‎(eTA ‏(مركب‎ ‎9 6. 0 F 0 0 F / ‏يبب‎ /
N 0 N N,
Vo F : ‏تم تقليب خليط من‎
YAR
‎YaA -‏ - ‎Ae ) 4-[2-(4-fluoro-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenylamine‏ ‎+.Y0 cans‏ ملي مول) 5 ‎£A) 4-fluoro-3-chlorobenzoyl chloride‏ مجم؛ ‎+.YO‏ ملي مول)؛ ‎(Je +.Y) triethylamine‏ في ‎(Ja YY) THF‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم تركيز المذيب في وسط مفرغ وتنقية الخام بكروماتوجراف ‎HPLC‏ للحصول على مركب العنوان ‎o A) °‏ مجم؛ ‎On‏ %( كمادة صلبة بيضاء في صورة ملح ‎TFA‏ ‎'H NMR (acetone-ds, 400 MHz) 6 2.02-2.24 (m, 4H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.63 (t, J = 4.55 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.59 (t, J = 4.55 Hz, 2H), 4.91-5.03 (m, 1H), 6.30 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.81 (t, J =2.27
Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.02-8.08 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 2.53, 7.33 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H)) Exact mass calculated for Cp4H,sCIF;N40, 503.1, found 504.1/506.1 (MH"). ‎: ‏تحضير‎ (VEY) ‏مثال‎ ‎N-{3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-3-yloxy)-phenyl]-4-fluoro- ‎benzamide ‎. 0 5 ‏(مركب‎ ‎: ‏خطوة (١-؛7أ): تحضير‎ 3-[2-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(4-fluoro-benzoylamino)-phenoxy]- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
‎Yaa -‏ - ‎Boc 0‏ . 806 0 0 ‎x {‏ ال | جر ا ] لاوا ‎Br F Br‏ تم تسخين خليط من : ‎3-[4-amino-2-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-piperidine-1-carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester‏ ‎١.7 aan 34) ٠‏ ملي مول) و ‎Yt) 4-fluorobenzoic acid‏ مجم 4 ‎١.7‏ ملي مول) و ‎HATU‏ ‎١077 cane 44)‏ ملي مول) 5 ‎triethylamine‏ )¥.+ مل) في ‎Y) DMF‏ مل) في فرن ميكروويف عند ١٠٠”م‏ لمدة 10 دقيقة. تمت تنقية الخام بكروماتوجراف ‎HPLC‏ للحصول على ‎3-[2-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(4-fluoro-benzoylamino)-phenoxy]-‏ ‎piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ١‏ ‎v1)‏ مجم؛ ‎(7x‏ كمادة صلبة بيضاء. ‎MS found, 573.5 and 575.5.‏
‎: ‏تحضير‎ (VEY) ‏خطوة‎ ‎N-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-3-yloxy)-phenyl]-4-fluoro- ‎benzamide Vo
‎(Yan ‏(مركب‎
— Ye. —
Boc. 0 H 0 0 oy 0 0 1 0 1 © ‏من 07 بن‎
F Br F Br : ‏إلى‎ 3-[2-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(4-fluoro-benzoylamino)-phenoxy]- piperidine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏ثم تقليب الخليط عند درجة‎ (Ja ١ ‏مولارء‎ dt ) dioxane ‏في‎ HCI ‏مجم) تمت إضافة‎ v1) ° ‏حرارة الغرفة لعدة ساعات قليلة. وتم تركيز المذيب في وسط مفرغ للحصسول على مركب‎ 'H NMR (DMSO-ds,, 400 MHz) 6 1.42-2.08 (m, 4H), 2.72-3.38 (m, 4H), 3.73 (d, 3H), 4.45 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.65 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 3.03 Hz, 1H), 7.90+7.95 (m, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H), 8.85-9.02 (m, 1H), 9.15-9.30 (m, 1H), 10.4 (s, 1H). Exact mass calculated for ‏وميا يتاي‎ 472.1, found 473.3/475.3 (MH). : ‏تحضير‎ :)5-١ ) ‏مثال‎ ‎N-[4-[2-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- ‎fluoro-benzamide . (1 1 ٠ ‏(مركب‎ \o
— YN -
Br a 7
N
8 o ‏دارا‎ ‎0 0
F N, N
Or ٠ ‏بأ‎ ‎: ‏تم تسخين خليط من‎
N-[4-(2-Bromo-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3 -fluoro-benzamide ‏ملي مول)‎ +. YUE cana Y¢ ) 1-acetylpiperazine ‏ملي مول) و‎ ..75١ ‏مجمء‎ ٠5 ) ‏في فرن ميكروويف‎ (Ja ¥) DMF ‏في‎ (Use ‏ملي‎ 70٠ cana ‏7؛‎ ) potassium carbonates © ‏للحصول على مركب‎ HPLC ‏دقيقة. تمت تنقية الخليط بكروماتوجراف‎ ٠١ ‏لمدة‎ AVY ‏عند‎ ‎TFA ‏مجم؛ 774) كمادة صلبة بيضاء في صورة ملح‎ VO) ‏العنوان‎ ‎'H NMR (CD;CN, 400 MHz) 6 2.09 (s, 3H), 3.32-3.38 (m, 6H), 3.48 ) J = 5.05 Hz, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.43 (t, J = 4.55 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.09
Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 2.78, 8.59 Hz, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.80- 7.82 (m, 1H), 7.85 (dd, J =2.78, 9.09 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H). Exact mass calculated for
CosHo3FN5O4 465.2, found 466.4 (MH). : ‏تحضير‎ (VIS) ‏مثال‎ ‎N-[4-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3- ‎fluoro-benzamide \o (YVA ‏(مركب‎
الاو ب 6 ‎F‏ 0 0 ‎F‏ / 0 لاست 0 ‎F.
N N, F N N,‏ ‎H Wa H LN‏ ثم و . . > ل 1 من : ‎N-[4-(2-bromo-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-fluoro-benzamide‏ ‎YO cana ٠ )‏ + ملي مول) و ‎d ¥) 4,4-difluoropiperidine hydrochloride‏ مجي ‎٠.775‏ ‏© ملي ‎+.VO cana ٠ ¥) potassium carbonates (Use‏ ملي مول) في ‎(Ja Y) DMF‏ في فرن ميكروويف عند ‎a ١٠١7١‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تمت تنقية الخليط بكروماتوجراف ‎HPLC‏ للحصول على مركب العنوان ) ‎A‏ مجم ‎YA‏ %( كمادة صلبة بيضاء في صورة ملح ‎TFA‏ ‎NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 6 2.10-2.23 (m, 4H), 3.10-3.40 (m, 4H), 3.57 ) 2H),‏ 1ز! ‎(s, 3H), 4.37 (t, 2H), 6.30 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.57-‏ 3.68 ‎(m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.74-7.82 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 10.3 (s, 1H). Exact mass‏ 7.62 ‎calculated for C,4H,sF3N4O; 458.2, found 459.4 (MH™).‏ مثال ) ‎:)/-١‏ تحضير : ‎1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-‏ ‎chloro-phenyl)-urea‏ ‎Vo‏ (مركب ‎i ١‏ ‎N‏ ‎OC a £0‏ 2“ ‎TL 1 /‏ مج »8 ‎No‏ ‎ON No‏ لم ‎H H | N‏ ‎Br H H 1‏ ‎Br‏ ‎YA‏
- ‏ارس‎ ‎: ‏إلى محلول من‎ 1-(3-(4-bromo-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-hydroxyphenyl)-3-(4-chlorophenyl)urea 1.Y) triphenyl phosphine ‏مل)ء تمت إضافة‎ ©) THF ‏ملي مول) في‎ ١0٠05 cana ££.7) ‏ملي مول)‎ +.YEY cana YA) 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine ‏ملي مول) و‎ ».757 cana «lg Kua 04) ‏قطرة قطرة‎ (DIAD) diisopropylazodicarboxylate ‏ذلك إضافة‎ Ly © triphenyl phosphine ‏أظهر 65 تحويل جزئي فقط مع‎ del ‏وبعد‎ ٠ ‏ملي مول)‎ 8
VV) 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine ‏ملي مول) وتمت إضافة‎ ©0٠41 ‏مجم؛‎ YR.) ‏إضافي‎ ‏قطرة‎ diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) ‏ملي مول) وتبع ذلك إضافة‎ ١0٠46 fl ‏ميكرو‎ ‏ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ + IVA ‏ميكرولتر؛‎ ¥ V) ‏قطرة‎ ‏تم تجفيف‎ . HPLC ‏الأكثر من ساعة ثم تم تركيزه. تمت تنقية المادة الناتجة بكروماتوجراف‎ ٠ ‏مجم؛‎ ٠١7( ‏الناتج في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بنية فاتحة‎
VA
LCMS mvz (%) = 520 (M+H*'Br, 100), 518 (M+H"Br, 73), '"H NMR (400 MHz,
DMSO-ds) 6 8.81 (bs, 1H), 8.71 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.98, 2.72 Hz, 1H), 7.47 ©, J = 8.95 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.90 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 4H), 1.66-1.55 (m, 4H). : ‏مثال (1-/7): تحضير‎ 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(2,4- difluoro-phenyl)-urea Y.
YAR
1.60 (مركب 6( ‎N N‏ ‎SD - 50‏ ‎LR‏ هل ‎HoN | N I N N \ N‏ ‎Br Br‏ إلى محلول من : ‎3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenylamine‏ ‎an ) °‏ - مجم ‎YAY‏ ملي مول) في ‎٠‏ مل من ‎DMA‏ ؛ تمت إضافة : ‎YoY) cpa 0nd Y) 2,4-difluoro phenyl isocyanate‏ ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. وثم تخفيف خليط التفاعل بإبضافة ‎DMSO‏ وثمت ثتقية بكروماتوجراف ‎RP-HPLC‏ . تم تجميع الأجزاء المحتوية على الناتج وتبخيرها إلى حجم صغير. تمت معادلة المحلول المائي باستخدام ‎١ NaOH‏ عياري عند رقم هيدروجيني ‎١ pH‏ ‎٠‏ وتم استخلاص الناتج باستخدام ‎Ethyl acetate‏ (مرتين 06 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف لإنتاج : ‎1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-3-(2,4-‏ ‎difluoro-phenyl)-urea‏ ‏كمادة صلبة عديمة اللون بحصيلة 08 ‎m/z )1( = 520 (M+H Br, 100), 522 (M+H ¥'Br, 98). 'H NMR (400MHz.‏ 1.0118 ‎DMSO-d;) 8: 9.03 (bs, 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.01-8.1 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (dd, J =‏ ‎and 2.73 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.72 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m,1H), 7.15 (d, J = 9.04‏ 8.96 ‎YAR‏
‎«OO —‏ 7 ب ‎Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.51-2.73 (m, 2H), 2.34-‏ ‎(bs, 4H), 1.59 -1.63 (bs, 4H).‏ 2.38 مثال ‎:)79-1١(‏ تحضير: ‎1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- (2-pyridin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4-‏ ‎chloro-phenyl)-urea °‏ (مركب ‎١٠5‏ ( . جد ‎TL 1 !‏ هب ‎N,‏ يحل ‎H H | N N"N Ny‏ ‎H H |,‏ 8 ‎Br‏ ‏إلى محلول من : ‎1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-hydroxy-phenyl]-3 -(4-chloro-phenyl)-urea‏ ‎٠١‏ ال ‎LYE ‘p>‏ ملي مول) و : ‎Y) 4-(2-hydroxyethyl)-pyridine‏ 4 .+ جم ¥7.+ ملي مول) 5 ‎triphenyl phosphine‏ ‎٠ 44(‏ دم؛ ‎١‏ ملي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ جاف؛ تمت إضافة ‎diisopropylazo-‏ ‎A)dicarboxylate‏ "لا جم 77 ملي مول) عند درجة الحرارة المحيطة. وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين. وبعد ذلك ؛ تمت إضافة كمية ‎triphenylphosphine‏ أخرى ) 454 جم ‎CYT‏ ‏0 ملي مول) و ‎Y) 4-(2-hydroxyethyl)-pyridine‏ 4 جم ‎YT‏ + ملي مول)و ‎diisopropylazodicarboxylate‏ ؛ وتم تقليب خليط التفاعل بشكل إضافي عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . تم تبخير المذيب من خليط التفاعل وتمت إذابة المتبقى الخام في 0 مل ‎YAY‏
— Yu - ‏ربع‎ od ‏تم تجميع الأجزاء الملائمة وتركيزها‎ RP-HPLC ‏بكروماتوجراف‎ 43855 DMSO . Ethyl ‏عياري واستخلاصه باستخدام‎ ١ 1 ‏حجمها. تمت معادلة المحلول المائي بإضافة‎ ‏وترشيحها‎ csodium sulfate ‏مل). تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام‎ ٠ ‏(مرتين‎ acetate . ‏وتبخيرها حتى الجفاف للحصول على‎ 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-(2-pyridin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-(4- ° chloro-phenyl)-urea .7 4 4 ‏كمادة صلبة بنية اللون بحصيلة‎
LCMS ‏تلم‎ )1( = 526 (M+H "Br, 100), 528 (M+H ¥'Br, 67). 'H NMR 0150-4 5: 9.33 (bs, 1H), 9.24 (bs, 1H), 8.39 (dd, J = 4.44 and 1.48 Hz, 2H), 7.63 ( d,J=7.28 Hz, 1H)) 7.59 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.94 and 2.71 Hz, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (d,J=2.67, 1H), 7.31 (d, J = 2.67, 1H), 7.28 (dd, J = 6.88 and 4.87 Hz, 2H), 7.14 ( d,J=9.05 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.93 Hz, 1H), 4.01-4.2 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.96-2.91 (m, 2H). : ‏تحضير‎ : (A .-١ ) ‏مثال‎ ‎1-(2,4-difluoro-phenyl)-3-[4-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3 -(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- phenyl]-urea Vo
AY ١ 1) ‏(مركب‎ ‎NY NY § SN F o 5 ‏الا‎ ‎(Co ‏بت الل‎
HN CN INR CN
YAY
- ‏ا لكاو‎ : ‏إلى محلول من‎ ‏جم‎ ».٠ A) 4-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenylamine 2,4-difluoro phenyl isocyanate ‏تمت إضافة‎ dichloromethane ‏ملي مول) في ؟ مل‎ .17 ‏ملي مول) وثم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل . وثم‎ YA Cam 8 21 ) ‏وثتقيقه‎ DMSO ‏المتبقى الخام في © مل من‎ a J ‏من خليط التفاعل ؛ وتمت‎ DCM ‏تبخير‎ oo : ‏تم تجميع الأجزاء الملائمة وتجفيفها بالتجميد للحصول على‎ . RP-HPLC ‏بكروماتوجراف‎ ‎1-(2,4-difluoro-phenyl)-3-[4-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- ‎phenyl]-urea ‎JYo ‏كمادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة بحصيلة‎
LCMS m/z )1( = 439 (M+H). 'H NMR (400MHz, ‏(و7-عدمادعم‎ 8: 8.46 (bs, 1H), 7.96- 8.02 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9 and 2.72 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.31 (d, J = 1.81
Hz, 1H), 7.17 (t, J = 1.42 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.94 Hz, 1H), 6.7 -6.8 (m, 2H), 6.01 (d, J = 1.78 Hz, 1H), 4.62 (t, J =4.74 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.07 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H). : ‏تحضير‎ :)41-١( ‏مثال‎ ‎[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-carbamic acid \o isopropyl ester . (¥ oy ‏(مركب‎
- YA - 0 Jt 0 0 / _—
N, J N,
Br Br : ‏إلى محلول من‎ ‏م‎ 4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenylamine isopropyl chloroformate ‏تمت إضافة‎ DMA ‏مل من‎ =Y ‏ملي مول) و‎ ١.1574 can . ‏ملي مول) ¢ وثم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل‎ TAY can ٠ ١ ) ‏هه‎ ‏تم تجميع‎ . RP-HPLC ‏وتتقيته باستخدام‎ DMSO ‏ثم تخفيف خليط التفاعل إلى © مل بإضافة‎ ١ NaOH ‏الأجزاء الملائمة وتبخيرها إلى ربع الحجم وتمت معادلة الطبقة المائية بإضافة‎
Ethyl acetate ‏وبعد ذلك تم استخلاص الناتج باستخدام‎ . 4 pH ‏عياري عند رقم هيدروجيني‎ ‏وترشيحها‎ sodium sulfate ‏تم تجفيف الطبقة العضوية المجمعة باستخدام‎ ٠ (Ja Yo ‏(مرتين»‎ ‎: ‏وتبخيرها حتى الجفاف للحصول على‎ ٠ [4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-carbamic acid isopropyl ester 714 ‏كمادة صلبة عديمة اللون بحصيلة‎
LCMS m/z )7( = 478 (M+H "Br, 100), 480 (M+H ®'Br, 98). 'H NMR (400MHz,
DMS$O-dg) 8: 8.79 (bs, 1H), 8.69 (bs, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 7.21- 7.31 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 4.02-4.12 (m, 1H), 3.92-4.12 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.53-2.59 (m, 2H), 1.4-1.58 (bs, 8H), 1.26 (d, J = 6.82 Hz, 6H). : ‏تحضير‎ (AY) ) ‏مثال‎
.ا ‎N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[1,4Joxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3-‏ ‎trifluoromethyl-benzamide‏ (OTA ‏(مركب‎ ‎0 ‏لاوا‎ 8 N MN 2 | N F H | / : ‏هت إلى محلول من‎ can val ) 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[ 1,4]oxazepan-4-yl-ethoxy)-phenylamine ‏ملي مول في ؟‎ ٠٠١4 «Ja ٠.١ *79( NN-diisopropylethylamine ‏ى‎ (Use ‏ملي‎ ..7 ‏مل‎ ٠.٠١ YYA) 3-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride ‏تمت إضافة‎ DMA ‏مل من‎ ‏ملي مول) يبطء وثم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. وثم‎ + 7 . RP-HPLC ‏وإخضاعه للتنقية بكروماتوجراف‎ DMSO ‏تخفيف خليط التفاعل إلى © مل بإضافة‎ ٠ : ‏تم تجميع الأجزاء الملائمة وتجفيفها بالتجميد للحصول على‎
N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-(2-[ 1,4] oxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3- fluoro-4-trifluoromethyl-benzamide
Joy ‏؛ كمادة شبه صلبة بيضاء ضاربة للصفرة بحصيلة‎
LCMS m/z )7( = 489 (M+H, 100). 1117 (400MHz, DMSO-d) 8: 10.5 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.89 (dd, J =8.93 and 2.55Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (d, J
ايلام ‎Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.79 Hz, 1H), 4.29-4.43 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.55-3.64 (m,‏ 9.14= ‎5H), 3.01-3.18 (m, SH), 1.8-2.1 (m, 2H).‏ مثال ) ‎(AY)‏ تحضير : ‎[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-thiomorpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-carbamic acid‏ ‎isopropyl ester °‏ (لمركب ¢\ ‎Nn‏ ‎(VY‏ يم 0 مأ مح . ‎SY‏ ‏لل ليا لخ 7 ‎IN 5 H LN‏ و ‎Br‏ ا ‎Br‏ ‏إلى محلول من : ‎«Ve ) 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-thiomorpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamine‏ ‎٠‏ جم ££ .+ ملي مول) في ¥ مل/ ‎١‏ مل من خليط ‎Pyridine [DCM‏ ¢ تمت إضافة ‎isopropyl‏ ‎chloroformate‏ ) تي جي ‎٠.9‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تبخير خليط ‎pyridine / DCM‏ للحصول على متبقى بني. تمت إذابة المتبقى في © مل ‎DMSO‏ وتم إخضاعه للتنقية بكروماتوجراف ‎RP-HPLC‏ . تم تجميع الأجزاء الملائمة وتم تجفيفها بالتجميد للحصول على : م ‎[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-thiomorpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-carbamic acid‏ ‎isopropyl ester‏ كمادة صلبة بحصيلة ‎JAE‏
LCMS m/z (1) = 585 (M+H "Br, 100), 587 (M+H *'Br, 98). 'H NMR (400MHz,
DMSO-dy) 3: 10.3 (bs, 1H), 8.06 (d, J = 11.27 Hz, 1H), 7.95-8.01 (m, 3H), 7.72 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.31 (d. J = 9.48 Hz, 1H), 4.35-4.44 (m, 2H), 3.5-3.9 (m, 10H), , 2.51-2.69 (m, 5H). © مثال ‎(AY)‏ تحضير: [3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[1,4] oxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl}-carbamic acid isopropyl ester . (Y \¢ ‏(مركب‎ ‎N N
FQ Lg FA / —_— / 0 ‏ار‎ N,
H 2 N OF, 0 N LC, : ‏إلى محلول من‎ ٠ an 4 ) 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[1,4]oxazepan-4-yl-ethoxy)-phenylamine isopropyl ‏تمت إضافة‎ ¢ Pyridine [DCM ‏مل من خليط‎ ١ [da ‏ملي مول) في‎ EY ‏ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ CEAY can ) chloroformate ‏للحصول على متبقى بني. تمت إذابة‎ pyridine / DCM ‏الغرفة طوال الليل. تم تبخير خليط‎ ‎١‏ _المتبقى في © مل 101450 وتم إخضاعه للتنقية بكروماتوجراف ‎RP-HPLC‏ . تم تجميع الأجزاء الملائمة وتم تجفيفها بالتجميد للحصول عل : ‎[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-4-(2-thiomorpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-carbamic acid isopropyl ester
= ١١ -
JA ¢ ‏كمادة صلبة بحصيلة‎
LCMS m/z )1( = 405 (M+H, 100). 'H NMR (400MHz, Acetone-dg) 8: 8.58 (bs, 1H), 7.66 (dd, J=8.4 and 2.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.81Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8
Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 4.92-4.98, (m, 1H), 4.53 (t, ‏ل‎ 24.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 9.63 and 4.86 Hz, 2H), 3.28-3.42 (m, 4H), 2.93-2.99 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.12 Hz, 6H). : ‏مثال ( حدد): تحضير‎ [3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[1,4] oxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]-carbamic acid isopropyl ester (YVe ‏(مركب‎ ٠ ‏م ام‎ £0 aot
N, N,
HoN \ N 0 N \ N : ‏إلى محلول من‎ ‏ف‎ A) 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[ 1 ,4Joxazepan-4-yl-ethoxy)-phenylamine +.+Y'£) isopropyl chloroformate ‏تمت إضافة‎ « DMA ‏ملي مول) في " مل‎ +. YOY ‏مجم؛‎ ‏جم؛ ا ملي مول وثم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . وتم‎ Vo
RP- ‏وثم إخضاعه للتتقية بكروماتوجراف‎ DMSO ‏تخفيف خليط التفاعل إلى 0 مل بإضافة‎ : ‏تم تجميع الأجزاء الملائمة وتجفيفها بالتجميد للحصول على‎ . HPLC
ا ‎[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[1,4]oxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]-carbamic acid‏ ‎isopropyl ester‏ كمادة شبه صلبة بيضاء ضاربة للصفرة بحصيلة ‎JA‏ ‎LCMS m/z )7( = 403 (M+H, 100). '"H NMR (400MH, Acetone-dg) 5: 8.35 (bs. 1H),‏ ‎7.4%(dd, J= 8.4 and 2.6 Hz,, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.82 Hz, 1H), 4.69-4.76, (m, 1H), 4.31 (t, J = 4.36 Hz, 2H),‏ 8.95 ‎(s, 3H), 3.41 (t, J = 4.93 Hz, 2H), 3.10-3.30 (m, 4H), 2.71-2.80 (m, 4H), 1.05 (d, J =‏ 3.52 ‎Hz, 6H).‏ 6.12 مثال ) ‎(AT)‏ تحضير : ‎N-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3- ٠١‏ ‎trifluoromethyl-benzamide‏ ‏(مركب فاه ( . ‎N N‏ اس 0 ‎N 1‏ يع — 1 لاو ‎N F H | MN‏ | 2 ‎Cl cl‏ إلى محلول رائق من : ‎3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamine ٠٠‏ ‎Tun)‏ جم؛ ‎١78‏ ملي مول) في خليط من ‎(Ja ٠٠١ /٠٠١( n-propanol/ethyl acetate‏ عند ‎٠١‏ ‏- 75م تمت إضافة ‎3-triflucromethyl benzoyl chloride‏ ببطء مع التقليب. أصبح خليط
- ١6 - ‏التفاعل متعكراً بشكل أولي وتم فصل الأجسام الصلبة بعد تقليب الخليط عند درجة الحرارة‎ 7-0:008001 ‏المحيطة لمدة من “ إلى © ساعات. تم ترشيح المواد الصلبة وغسلها باستخدام‎ : ‏وتجفيفها في وسط مفرغ عند 60 4؛ "م طوال الليل للحصول على‎
N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-3- trifluoromethyl-benzamide ° (HCI ‏كمادة صلبة بيضاء بحصيلة 79/7 (في صورة ملح‎
LCMS m/z )7( = 509 (M+H *C, 100), 511 (M+H ‏بك‎ 33) 'H NMR (400MHz,
DMSO-de) 6: 10.7 (bs, 1H), 8.39-8.44 (m, 2H), 8.01 (d, J = 2.61 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 1.75-7.83 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.01, 1H), 4.45-4.65 (mn, 2H), 3.79-3.89 (m, 4H)) 3.69 (s, 3H), 3.36-3.53 (m, 4H with water), 3.05-3.25 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H). : ‏مثال ) ١-لام): تحضير‎
N-(3-(4-chloro-1-methyl-1 H-pyrazol-5-yl)-4-(2-morpholinoethoxy)phenyl) cyclopropanecarboxamide
YY) ‏(مركب‎ ‎N N £0 . ‏اك‎ ‎/ -— /
N, N,
WLI, ‏سكين‎ ‎Vo Cl Cl : ‏إلى محلول من‎
YAR
- Yio -
LY ) 3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamine cyclopropanecarbonyl chloride ‏تمت إضافة‎ (Ja V £) CHCl ‏ملي مول) في‎ ١7 ‏جم؛‎ ‏ملي مول). تم تقليب خليط‎ ١4 ‏ملء‎ ٠.١ 11( pyridine 5 ‏"لا ملي مول)‎ cde .١ا8(‎ ‏وبعد التجفيف بالتجميد ثم‎ ٠. RP-HPLC ‏دقيقة وتركيزه وتنقيته بكروماتوجراف‎ Yo ‏التفاعل لمدة‎ (70 ‏جم‎ +n YY) ‏مركب العنوان كزيت بني‎ TFA ‏الحصول على ملح‎ 0
LCMS m/z (7) = 405 +113 ‏لتحا 407 ,)100 ب‎ 38). 'H NMR (400 MHz, 171150-42 8: 10.28 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.6
Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.92-2.92 (m, 10H), 1.78-1.70 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.3 Hz, 4H). : ‏تحضير‎ (AMY) ‏مثال‎ y 3-methoxy-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]- benzamide (VY¥Y ‏(مركب‎ ‎0 ‎0 ‎N 2 Cl NY
SOO , ‏هما كم‎ - ‏إل لاو‎ 0 N ISON
N= oo H NN 3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- ‏من‎ Jar 18 ‏تم تقليب‎ eo +. £A ‏مجي‎ AV) 3-methoxy-benzoyl chloride ‏و‎ (Use ‏ملي‎ ١.4 cana ٠ )phenylamine ‏عند درجة حرارة‎ THF ‏ملي مول) في © مل‎ ١74 ‏ملء‎ +.Y) triethylamine 5 ‏ملي مول)‎ ١ ٍ
- ‏ام‎ - ‏دقائق. تمت تنقية الخليط بكروماتوجراف ©1101 للحصول على مركب العنوان‎ ٠١ ‏الغرفة لمدة‎ (70) cane AA ¢ TFA ‏كمادة صلبة بيضاء (ملح‎ 'H NMR ( Acetone-ds, 400 MHz) 2.99-3.21 (m, 2H), 3.22-3.45 (m, 2H), 3.66 ) J = 4.80
Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79-3.89 (m, 4H), 4.58 (1, J = 4.80 Hz, 2H), 6.29 (d, 72 2.02 Hz 1H), 7.13 (dd, J = 8.34, 2.53 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 1.77 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 9.54 (s, NH). Exact mass calculated for
Ca4HsN404 436.2, found 437.5 (MH). ‏مثال (85-1): بيانات تحليلية لمركبات إضافية طبقاً للاختراع الحالي:‎ ‏ويم توضيح‎ ٠ ‏ثم تحضير بعض مركبات أ لاختراع الحالي بطريقة مشابهة لما ثم وصفه هنا‎ 0٠ ‏طرق التخليق العامة والبيانات التحليلية لتلك المركبات في الجداول التالية؛ الكتلة المحسوبة (أي‎
MH" ‏هي‎ (Mass Calc
YAR
- ‏الام‎ ‎- TET - - = - ‏الكتلة‎ LW ١ ‏رقم‎ AES) ‏رقم‎ ‏الناتجة‎ |e | Th | ‏المركب‎ | | as ‏الطريقة | المحسو‎ ١ ‏المركب‎ ‎5553 | 5552 | K | 110 5348 | 71 3 536 i502 ‏الشاف‎ | 6
S18 &
ES me 455 | 4ss2 | BE | 117 33268 | 5364 11 538 465 &
CIEE | ‏عا ايسا‎ 290 &
Es wo To 4705 | 4702 | 3 | 120 5058 | ‏دوو‎ 15 507 oe od ICINEEY
EEA [EI ERE 2 ET s60 | 4692 | BCF| 128 465 & | 1 23 467 = Ta 453 | 4532 | F | 130 5348 | ‏يو‎ | 27 26 536
HED on Loos oo 5465 | 5462 | R | 134 | 514.2
YAY
- ١0 - as) | ‏رقم | الطري | الك‎ wg | ET ‏دقع | الطريقة‎ ‏الناتجة‎ | od | ‏المركب | "وي‎ | | at |e | ‏لكب | الطريقة‎ fa 3 5263 | 2 46 | 4651 | R | 144 5328 163 & 532. 468.2
BT& | ‏م | 4382 | 438 147 ودود‎ 46 438 442 | 02 213 | 212 | R | 150 470.2 436.5 | 436.2 ‏الت عا‎ a wm > ‏اها‎ ‎555.4 | 555.2 396.2 | 396.2 373.2 456.5 | 456.1 454 & [om wr a 454 &
IES
YAR
- ١89 - نقمٍ | لطريقة ا لبس | الكتلة | | رقم | الطدد | بحر | ‎ag‏ 4579 | 482 | R | 169 || 40 |4202 F | 68
Fons Toor [on | [5 Tom | + [0 5754 | 5762 | 3 | 173 4572 | 4582 | R | 178 4703 | 4702 | R | 181 4749 | 4751 | R | 186 || 434 [432 | © | 80 ‏مساك‎ [n 485 or Joo ‏ا‎ »| [a [ae 500 [5003 | R | 14 || 487 |4873 | © | 90 473 | 433] © | 9! 5335 | 3332 | R | 200 714 | 372 | R | 96 5260 | 5262 | 1 | 98 5686 | 5693 | 1 | 99
YAR
—- YY. — ag | ‏رقم | الطرر | الكل‎ arg | AES ‏الطريقة‎ | A المركب يقة | المحسو ‎as‏ | | المركب | ‎TG‏ | المحدد | الناتجة سيتم في الجدول التالي عرض طرق التخليق العامة والبيانات التحليلية لمركبات إضافية طبقاً للاختراع الحالي؛ الكتلة المحسوبة (أي ‎(Mass Calc‏ هي ‎MH"‏ ; TET - ; 4 > رقم ‎x‏ الكتلة رقم | ‎hl‏ الكتلة الطريقة المحسو ‎“wa‏ ما المحسو ‎FR‏ المركب ب الناتجة المركب | قَة ب الناتجة 492.7 & wus Lenz [rn 0 | [BF oma | ‏اذا ه‎ 4554 | 4552 583.4 | 5832 | CPEXJ]
G,Q. 4752 | 4752 | TT | 538 458.3 | 4582 F 227 “a [ana | k | sn]
YAY
- إلا رقم | بن يع أل | لكتلة | | رقم | الطدد ا ‎|S‏ الكتلة ‎EY‏ الطريقة | ‎[eed‏ الناتجة | | المركب | ‎pd | Th‏ | الناتجة ءاه »|| ‎[mor] sa‏ ‎|BQE| 548 486 | 486.2 F 237‏ 5211 | & 523.3 290.1 492.1 ‎EAGER‏ ‎sos [sora |e |‏ ‎a‏ 5 أله ‎sa 8 ew | [ee‏ ‎oo Tama | x [ow | [oma [ama | 5 0‏ ‎[ww Tama oon‏ ست | ‎is [am‏ ‎ae 63 5 [an‏ ‎Ter x‏ 77 ‎YAR‏
- الاسم ‎TE - - TEST -‏ - رقم . ‎ALS)‏ رقم | الطردٍ الكتلة ‎KC‏ الطريقة | الم | الناتجة | | المركب | قد | المي | ‎wld‏ ‏7 ‎pi 4228 | 4231‏ 1 | 5254 ‎OE 5362 | 536.1‏ 519.1 | 5215 ‎OE 5333 | 533.1‏ 519.1 | 5193 ‎EAE RE‏ - 75
P.J.Q, 4492 & 506.3 & & 4793 4252 | 4254 502.2 | 502.6 ‎NS 5222 ١ 1‏ 4612 | 461.5 لبلة قد به ا
- ‏اسل‎ ‎arg | ‏رقم | الطرر | الك‎ ang | ES ‏الطريقة‎ | A ‏ود | المح | الناتجة‎ | Da | | ‏الناتجة‎ | eed) ‏الطريقة‎ ١ ‏ركب‎ ‎PIT. 163.4 &
PIT, 4913 & 5215 | 1 was | #12 | # 148.6 & 4413 & | 4412 618 i 463.1 R 309 4433 4553 & | 4552 | R | 619 ros 477.1 310 4573 488.2 | 488.2 PQ 4913 | 4912 4683 | 4682 | PIO 4122 | 4722 4523 | 4522 PQ 484.4 | 4842
YAY ary | = ‏الطري‎ ١ ‏(زكززة رقم‎ | AL ١ ‏دقع | الطريقة‎ ‏الناتجة‎ a 43 ‏الناتجة المركب‎ i 1 ‏المركب‎ ‎454.4 & 4882 | 488.1 OF 4135 | 4132 5276 | 2 312 us | sms [P10 po ne | ‏ص‎ 8 as [oma
YAY
هم - ‎a) : : TE ,‏ : رقم م الكتلة رقم الطريٍ الكتلة ‎ST‏ الطريقة | الم | الناتجة | | المركب | ‎Th‏ | الم | الناتجة ‎E, | 662 569.3 | 569.1 354‏ | 5102 | 5105 7 ‎F 355‏ |4702| 4704 و اط | دم | 560.5 ‎2 | gyp ‎55942 | 5321 | To 4753 | 4752 |r 566.2 110 ‎& | 5661 | 7200| 674 5316 | 5312 | BQR | 366 568.2 ‎5473 ‎& | ‏رمد‎ | PU 61s 469.5 | 4692 | 8 367 549.3 ‎516.3 170 ‎& | 5161 | 7 453 | 4532 | AG | 369 5183 ‎536.3 ‎& | s362 | C1) 678 4705 | 4702 | °F 370 538.3 ‎4732 | | 2 4272 | 427.1 | BQRV
Bory 439.5 | 439.2 4313 | 4312 | BQRV 4684 | 4682 | F | 686 | [21% | soar | EM | 378 ‎506.1
- ‏إل‎ ‎. ‏الكتلة 5 : الكثله‎ « ‏الكتلة رقم الطريٍ الكتلة‎ vs ‏رقم‎ ‏الم | الناتجة‎ | Th | ‏الناتجة | | المركب‎ | ep] ‏الطريقة‎ GD 522.3 & 522.1 PQ 687 476.4 476.2 Y 379 524.3 4702 4702 517.1 450 [4502 | 8 | 690 489.1 451.2 511 5506 | 550.2 494.4 5855 | 2 s113 | so. ‏با‎ ‎502.6 ‎& 502.1 "AQ 695 477.4 475.0 BIR. 387 504.6
B,C.E B,T,QR, ‏ساي سا‎ | EET 542.5 | 542.1 479.3 477.1 BR. 23 | 5421| J | 699 || 493 |4591 R | 390 5945 | 1 4943 | ag21 | PLE 426.3 &
PX], 488.4 &
P.X.J, 489.3 &
PX], 4733 &
P.J.Q, 4914 &
PIQ 5032 &
P,J.Q, 482.3 | 482.2 E 708 443.3 443.2 E 399 5923 | 592.1 473.1 | 2 5923 | 592.1 4684 | 2 481.3 | 2 Pa 445.5 445.2 | B,QR.M
YAR
ا لالم -
- TST - - TT -
رقم ‎“ou‏ الكتلة رقم الطريٍ ‎ar<y‏
الطريقة المحسو ولي ا ا المحسو ل
المركب بة الناتجة المركب ‎a3‏ بة الناتجة
536.4
& | 5362 | 7 713 467.6 | 4672 E 404
538.4
5365 | 2 4662 | 4662
5513 | 2 “or 4704 | 4702
[erp 550.4 ١ 2 oF 481.4 | 4812 |r| as
- YYA - : AT - - TET - ‏الكتلة‎ Lh | ‏رقم 9 الكتلة رقم‎ ‏الناتجة‎ | od | ‏المركب قد‎ | ١ aw pal) ‏الطريقة‎ ١ ‏المركب‎ ‎4553 | 4552 2381 ss | BRM 439.4 | 4392 ae 4412 | BORM i+ [wa | rar ‏اكه‎ ‎a | ‏م دص‎ 262 494.5 | 494.2 509.1 4512 | 4512 477.1 5362 | 5362 | R | 751 | | 4686 | 468.2 ne - oi | sa [PE 718 913 | a012 | ‏45ه يود | طب‎ | 4452 | E&M | 445 ‏دو‎ | 4182 | PVP 4877 | 4872
YAY
- YYq - ‏الكتلة‎ | Say | ‏رقم‎ ang | ‏رقم | لظ‎ ‏(ناتجة | | المركب | قة الناتجة‎ | eee] ‏الطريقة‎ EY oss ‏اال تت‎ ose [ass | Ri sa [sa x |r 204 4202 | rar | aw 003 772 | rar 002 [ma | vax | an ‏مها‎ [aw ms [| | ‏ل‎ ‎EAE ARNE 03 [awa | x |] ‏دم‎ 4202 8 | vs “na 222 x 790 ‏قات حا‎ | [oo [oe] ‏اله أن‎ & | 4862 | JQE | 801 4933 | 4932 E 491 488.2
YAR
‎“ve 1s) ,‏ ٍ الكثلة " ان ا تا اا ‎E.M 807 505.3 505.1 E 497‏ 468.2 & 470.5 519 | © 492 493 ‎[en | 8 | 520‏ م هق | ع ‎wwe]‏
- إل - رقم ‎ag | AST‏ رقم ‎ETL]‏ | الكتلة 303 | «# د | 5032 | | 503 مثال رقم (1): التعبير عن المستقبل: أ- ‎:pCMV‏ ‏© وبرغم توافر مجموعة مختلفة من النواقل التعبيرية للمهرة في هذا المجال بغرض الاستخدام في كل من المستقبلات الداخلية ‎Las)‏ وغير الداخلية ‎Ladd‏ التي تمت مناقشتها في هذه الوثيقة؛ إلا أنه يفضل جداً أن يكون الناقل المستخدم عبارة عن 20147. وتم ترسيب هذا الناقل باستخدام مجموعة مزرعة من ‎go‏ الأمريكي ‎١١ (ATCO)‏ أكتوبر ‎AA‏ ‎University Blvd., Manassas, VA 20110-2209 USA)‏ 10801( بموجب أحكام معاهدة بودابست ‎٠‏ للتعريف الدولي لإيداع ‎CES)‏ الحية الدقيقة لأغراض إجراءات البراءات. وتم اختبار الحمض النووي ‎DNA‏ بواسطة ‎ATCC‏ وتحديد ما إذا كان ‎SUE‏ للاستخدام. ولقد حددت ال ‎ATCC‏ رقم الإيداع التالي للناقل ‎-ATCC #203351: PCMV‏ ب- إجراء ‎J‏ العدوى: بالنسبة لإختبار تراكم ‎IP‏ (مثال 7)؛ تم نقل الإصابة إلى خلايا 293 ‎HEK‏ بينما تم نقل الإصابة ‎١‏ إلى الخلايا ‎COS-7‏ في اختبار ربط ‎DOT‏ (مثال 4). تعرف عدة طرق في هذا المجال يمكن
استخدامها لنقل الإصابة للخلايا. والطريقة التالية ‎Jad‏ طريقة نموذجية لإجراءات نقل الإصابة
المستخدمة هنا بالنسبة لخلايا 05-7 أو 293.
تم في اليوم الأول وضع ‎COST WDA‏ في أطباق بمعدل ‎٠١ 7 ١‏ خلية بكل طبق أو ؟ ‎Vex‏
خلية في كل طبق؛ على الترتيب. في اليوم الثاني؛ تم نقل الإصابة إلى الخلايا أولاً بخلط ‎٠.76‏
0 ميكرو جرام. ‎cDNA‏ في ‎5٠‏ ميكرولتر ‎DMEM‏ خالي من المصل لكل عين ثم ؟ ‎aly Kaa‏
ليبوفيكتامين في ‎5٠‏ ميكرولتر ‎DMEM‏ خالي من المصل لكل عين. وتم بشكل ملائم خلط
المحاليل ‎solutions‏ ("أوساط ‎Ji‏ الإصابة') وتمت حضانتها لمدة تتراوح من ‎١١‏ إلى ‎Ye‏ دقيقة
عند درجة حرارة الغرفة. وتم ‎WAN Jue‏ باستخدام ‎٠.5‏ مل 785 ثم تم خلط 50860 ميكرولتر
أو ساط خالية من المصل مع أوساط نقل الإصابة وأضيفت إلى الخلايا. وتمت بعد ذلك الحضانة ‎٠‏ المدة © إلى ؛ ساعات عند ‎[FY‏ 75 ثاني أكسيد كربون ‎CO‏ . ثم تم نزع أوساط نقل
الإصابة واستبدالها بأوساط نمو منتظمة بواقع ‎١‏ مل/ عين.
بالنسبة للخلايا 293 ؛ في اليوم الأول؛ تم فصل ‎"٠١ X ١7‏ من الخلايا 293 لكل طبق 150 مم
من الأطباق. في اليوم الثاني؛ تمت إضافة؟ مل 1 ‎Optimen‏ المصل (شركة ‎(Invitrogen‏ لكل
طبق وتبع ذلك إضافة ‎٠١‏ ميكرولتر من ‎١١ lipofectamine‏ ميكروجرام من ‎cDNA‏ . لاحظ ‎١‏ أن ‎lipofectamine‏ يجب أن يضاف إلى 1 ‎Optimen‏ ويخلط جيداً قبل إضافة ‎cDNA‏ . بيما يتم
تشكيل المعقدات بين ‎lipofectamine‏ و ‎CDNA‏ يتم بحرص شفط الأوساط ويتم بطريقة سلسلة
شطف الخلايا باستخدام © مل من أوساط 1 ‎Optemen‏ لكل طبق ويضاف ؟ مل من محلول تقل
العدوى ويلي ذلك الحضانة لمدة © ساعات عند ١7م‏ في حضانة ‎COp‏ 0[ ويتم بعد ذلك شفط
الأطباق بحرص ويضاف ‎YO‏ مل من أوساط كاملة لكل طبق ومن ثم تتم حضانة الخلايا إلى حين استخدامها.
ام
مثال رقم )7(
اختبارات تراكم فوسفات إنوسيتول ‎HIP)‏
أ- مستقبل مد5-111:
تم اختبار مركبات الاختراع للوقوف على قدرتها على تنشيط استنساخ مستقبل .م5-1112 باستخدام ‎oo‏ اختبار تراكم ‎(IP)‏ . وبشكل مختصر؛ تم نقل الإصابة بشكل مؤقت إلى خلايا ‎HEK293‏ بالناقل
التعبيري ‎pCMV‏ الذي يحتوي على مستقبل م5-1117 بشري (للإطلاع على متوالية المستقبل؛
راجع براءة الاختراع الأمريكية رقم 209 541 6؛ هوية متوالية رقم : ‎(YE‏ كما تم وصف ذلك
في مثال ‎.)١(‏ تم إجراء اختبار تراكم ‎TP‏ كما سيتم وصف ذلك لاحقاً. ويكون لبعض مركبات
الاختراع قيم نشاط تتراوح من حوالي ‎VO‏ ميكرومولار إلى ‎(doa‏ نانومولار في هذا ‎٠‏ - الاختبار.
ب- مستقبل م5-1117 نشط من حيث التكوين:-
تم اختبار مركبات الاختراع للوقوف على قدرتها على تثبيط إستنساخ مستقبل ‎5-H‏ نشط من
‎Cua‏ التكوين باستخدام اختبار تراكم ‎IP‏ . وبشكل مختصر؛ تم نقل الإصابة بشكل مؤقت إلى
‎HEK293 WDA‏ بالناقل التعبيري ‎pCMV‏ الذي يحتوي على مستقبل مو5-111 بشري نشط من 0 حيث التكوين (للإطلاع على متوالية المستقبل» راجع براءة الاختراع الأمريكية رقم 541 6
‏209 هوية متوالية رقم : ‎)٠١‏ كما تم وصف ذلك في مثال (7). ثم يحتوي مستقبل م:5-111
‏البشري النشط من ‎Cum‏ التكوين على مستقبل م5-1172 بشري كما تم وصف ذلك في الجزء أ
‏ماعدا أن الحلقة ¥ داخل الخلية ‎(1C3)‏ وكذلك الذيل السيتوبلامي ‎cytoplamic tail‏ تم استبدالهما
‎cDNA —s‏ م:5-217 ‎INI‏ البشري المناظر. تم إجراء اختبار تراكم ‎TP‏ كما يتم وصف ذلك لاحقاً.
‎YAY
وكان لبعض مركبات الاختراع قيم نشاط تتراوح من حوالي ‎٠١‏ ميكرومولار إلى حوالي ‎٠١٠١‏ ‏نانومولار في هذا الاختبار. ج- طريقة اختبار تراكم 15: في اليوم التالي لنقل الإصابة؛ تم نزع الأوساط وغسل الخلايا باستخدام © مل ‎PBS‏ ومن ثم م الشفط بحرص. وتمت ‎dallas‏ الخلايا بال ‎trypsin‏ باستخدام ¥ مل من ‎70.٠0 trypsin‏ لمدة من ‎٠١‏ إلى ‎FY‏ ثائية وتبع ذلك إضافة١٠‏ مل من أوساط دافئة تسحق بلطف لفصل الخلاياء وتمت إضافة ‎VV‏ مل إضافية من أوساط دافئة. وتم بعد ذلك عد الخلايا وإضافة ‎oo‏ ألف خلية إلى أطباق 41 عين ‎dallas‏ ب 5 ‎lysine‏ متعدد معقم. وسمح للخلايا بالربط لمدة 7 ساعات من الحضانة عند "م في من حضانة ‎CO,‏ 75. وتم بعد ذلك شفط الأوسط بحرص وتمت إضافة ‎٠١٠١‏ ميكرولتر من أوساط دافئة خالية من ‎inositol‏ إلى جانب إضافة 311 - ‎inositol‏ 0+ ميكروكوري لكل عين وتمت حضانة الأطباق لمدة من ‎١8‏ إلى ‎٠١‏ ساعة عند 7١م‏ في حضانة ‎CO,‏ 5 7. في اليوم التالي؛ تم بحرص شفط الأوساط ثم أضيف ‎١٠١‏ مل من وسط الاختبار تحتوي على أوساط خالية من ‎inositol‏ خالية من المصلء؛ 5 ‎٠١ pargyline‏ ميكرومولار ى ‎lithium‏ ‏م ‎٠١ chloride‏ ملي مولار ومركب إختبار بالتركيزات الموضحة. ومن ثم تمت حضانة الأطباق لمدة ثلاث ساعات عند ١7م‏ ثم تم شفط العيون بحرص. ثم أضيف ‎Yoo‏ ميكرولتر من ‎formic‏ ‎Vacid‏ ؛ مولار مبرد بالثلج لكل طبق. ويمكن بعد ذلك تجميد الأطباق عند تلك النقطة عند - م لحين المعالجة التالية. وبعد ذلك تم فك تجميد الأطباق المجمدة على ‎Jas‏ ساعة؛ وتم وضع محتويات العيون (حوالي ‎٠‏ ميكرولتر) على راتنج تبادل أيوني ‎ion-exchange resin‏ ‎٠‏ مغسول ‎(AG 1-X8)‏ طبق ترشيح مسح متعدد وتمت حضانته لمدة ‎٠١‏ دقائق تبعها ترشيح
وم تحث ضغط خوائي. وتم بعد ذلك غسيل ‎resin‏ تسع مرات باستخدام ‎٠0٠0‏ ميكرولتر من الماء ثم تمت تصفية ‎IP) tritiated inositol phosphates‏ و 172 و ‎(IP3‏ في طبق تجميع بإضافة ‎٠٠١‏ ‏ميكرولتر من ‎١ ammonium formate‏ مولار وتمت الحضانة لمدة ‎٠١‏ دقائق إضافية. وتم بعد ذلك نقل سائل التصفية إلى قوارير وميض ‎eda ٠١‏ وتمت إضافة ‎A‏ مل من ‎SuperMix‏ )5
م كوكتيلات وميض آمنة ‎Hi-Safe scintillation cocktails‏ وتم عد القوارير لمدة من ‎٠.8‏ إلى دقيقة واحدة في ‎Jae‏ وميض من نوع 1414 ‎-Watlac‏ ‏مثال رقم (4): اختبارات الربط: تم اختبار مركبات الاختراع للوقوف على قدرتها على ربط مستحضر غشاء نسيلة مستقبل -5
1770 باستخدام اختبار ربط مركب ترابطي مشع. وبشكل مختصرء؛ تم بشكل مؤقت تقل الإصابة لخلايا ‎CO,‏ بالناقل التعبيري 0316م الذي يحتوي على مستقبل ,5-37 بشري (للإطلاع على متوالية المستقبل راجع براءة الاختراع الأمريكية رقم 541209 6؛ هوية متوالية رقم ‎(VE‏ كما تم وصف ذلك في مثال ‎(Y)‏
أ- تحضير مستحضرات أغشية خام لاختبارات ربط:-
‎٠‏ ثم استتنبات خلايا 7 ‎COS‏ مصابة بمستقبلات 5-1112 نتاج عودة الإتحاد الجيني لمدة 4؛ ساعة بعد الإصابة؛ وتم تجميعها وغسلها بمحلول ملحي منظم بفوسفات مبردة بالثلج؛ عند رقم هيدروجيني ‎(PBS) 7.4 pH‏ ثم تم طردها مركبات 4800860 * ع ‎٠١ sad‏ دقيقة عند ‎pf‏ ‏وأعيد بعد ذلك تعليق كرية الخلايا في محلول غسيل منظم للرقم هيدروجيني ‎pH‏ يحتوي على ‎HEPES‏ بتركيز ‎٠١‏ ملي مولار عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ 7.4 و 2078 بتركيز )+ ملي
1م - مولارء وتم جعلها متجانسة على ثلج باستخدام ‎Brinkman polytron‏ وأعيد طردها مركزياً عند يي لاع لمدة ‎7١‏ دقيقة عند ؛"م. ومن ثم أعيد تعليق الكرية الناتجة في ‎HEPES‏ بتركيز ‎٠‏ ملي مولار عند رقم هيدروجيني ‎V. 8 PH‏ وجعلها متجانسة فوق ثلج وطردها مركزياً ‎٠١ sad g X fA )‏ دقيقة عند 4 أم). تم تخزين كريات الغشاء الخام عند ‎Oral A=‏ م الحاجة إليها في اختبارات ربط المركب الترابطي المشبع. ب- إختبار ربط المركب الترابطي المشع 1[001”]:- تم إجراء اختبارات ربط المركب الترابطي المشع لمستقبل م(5-111 بشري ‎[TIDOI alata uly‏ المساعد ل م5-1110 كمركب ترابطي مشع. لتحديد الربط غير النوعي؛ تم استخدام ‎٠١ DOT‏ ميكرومولار في كل الاختبارات. ولأغراض دراسات الربط التنافسية؛ تم استخدام ‎[IDOI‏ ‎٠‏ بتركيز ‎١.‏ نانومولار وتم اختبار المركبات في نطاق التركيزات من 009 نانومولار إلى ‎٠١‏ ‏ميكرومولار. وتم إجراء الاختبارات بحجم كلي ‎٠٠‏ ميكرواتر في أطباق ترشيح ‎Perkin‏ ‎ElmerGF/C‏ 976 عين في محلول اختبار منظم ([1:8-110 50 ملي مولار - عند رقم هيدروجيني ‎V.¢ PH‏ و ‎EDTA‏ 0.+ ملي مولار و ‎MgCl,‏ 08 ملي ‎٠١ pargyline 5 se‏ ميكرومولار). وتمت الحضانة لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وتم الإنتهاء منها ‎ve‏ بالترشيح السريع تحت ضغط مخفض لخليط التفاعل فوق مرشحات ‎filters‏ من الألياف الزجاجية ‎glass fiber‏ من نوع 625/6 ‎Whatman‏ منقوعة مسبقاً في ‎PEI‏ 70.0 باستخدام وسيلة حصد ‎WIA‏ من نوع ‎Brandell‏ . ومن ثم تم غسيل المرشحات ‎filters‏ عدة مرات بمحلول غسيل منظم مبرد ‎٠٠ Tris-HCI) billy‏ ملي مولارء رقم هيدروجيني ‎pH‏ 4./ا). ومن ثم تم تجفيف الأطباق عند درجة حرارة الغرفة وتم عدها في ‎Jac‏ وميض من نوع ‎Wallac micro Beta‏ . ‎x.‏ ويتم في الجدول التالي عرض بعض مركبات الاختراع الحالي وقيم النشاط المناظرة لها:-
a
Te
Te
Te
Ta ويكون لبعض مركبات الاختراع الأخرى قيم نشاط تتراوح من حوالي ‎٠١‏ ميكرومولار إلى حوالي ‎١٠‏ نانومولار في هذا الاختبار. مثال رقم )0( هم اختبارات تكتل الصفائح الدموية ‎platelet aggreagation‏ البشرية في المعمل:- تم اختبار مركبات الاختراع للوقوف على قدرتها على تكتل الصفائح الدموية ‎platelet.‏ ‏0 البشرية. تم إجراء اختبارات التكتل باستخدام مقياس التكتل الضوئي ‎Chrono-Log‏ ‏من طراز 410 . ثم تجميع دم بشري (حوالي ‎٠٠١‏ مل) من مانحين بشريين في أنابيب ‎Vacutainers‏ زجاجية تحتوي على ‎add) 77.8 sodium citrate‏ زرقاء فاتحة) عند درجة حرارة ‎٠‏ - الغرفة. ثم ‎Je‏ بلازما غنية بالصفائح الدموية ‎(PRP)‏ عن طريق الطرد المركزي عند ‎gx ٠٠‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. بعد نزع طبقة ‎PRP‏ المائية؛ تم تحضير بلازما قليلة الصفائح ‎(PPP)‏ عن طريق الطرد المركزي بسرعة ‎Ale‏ عند 745068 ‎X‏ ع لمدة ‎٠‏ دقيقة. تم عد الصفائح وضبط تركيزها عند 75000860 خلية / ميكرولتر بالتخفيف ب ‎PPPP‏ ‎٠:‏ تم إجراء اختبارات التكتل طبقاً لتعليمات القائم بالتصنيع. وبشكل مختصر؛ تم تقليب معلق من £00 ميكرولتر من ‎PRP‏ في كفيت زجاجية ‎١7٠١(‏ لفة في الدقيقة) وبعد الوصول إلسى خط ‎YAY‏
‎YYA -‏ - الأساسي؛ تمت إضافة ‎١ ADP‏ ميكرومولار وتبع ذلك إضافة إما محلول ملحي أو ‎SHT‏ بتركيز ‎١‏ ميكرومولار والمركب قيد البحث (بتركيزات مطلوبة) وتم تسجيل إستجابة ‎JS‏ تؤدي تركيزات ‎ADP‏ المستخدمة إلى تكتل أقصى يتراوح من ‎٠١‏ إلى ‎77٠‏ تقريباً. كان تركيز 5-117 مناظراً للتركيز الذي يعطى أقصى فعالية. تم حساب النسبة المئوية لتثبيط التكتل من أقصى ‎٠‏ نقص في الكثافة الضوئية لعينات المقارنة والعينات المحتوية على المثبطات. تم فقط تقييم التأثير التأزري . كان لبعض مركبات الاختراع قيم نشاط تتراوح من حوالي ‎Ar‏ ميكرومولار إلى حوالي ‎١‏ نانومولار في هذا الاختبار. وكان لمركبات أخرى من الاختراع قيم نشاط تتراوح من حوالي ‎A‏ ميكرمولار إلى حوالي ‎Y‏ نانومولار في هذا الاختبار. مثال رقم )1(: فعالية مركبات الاختراع في توهين الحركة الناتج عن ‎Dol‏ في الجرذان: تم في هذا المثال اختبار مركبات للاختراع مثل المركب ‎)١(‏ والمركب (76) لمعرفة فعالية ‎Jalal‏ المساعد العكسية بتحديد ما إذا كان يمكن لتلك المركبات توهين الحركة الناتج عن ‎Dol‏ ‏في الجرذان في بيئة جديدة. ويعتبر ال ‎Dol‏ عامل مساعد لمستقبل ‎5-HTounc‏ فعال يعبر ‎Jala‏ ‏المخ الدموي. ‎١‏ الحيوانات: تم استخدام ذكور جرذان ‎(Harlan, san Diego, 0 Sprague - Dawley‏ تزن بين ‎٠..-٠٠١‏ ‏جم في كل الاختبارات. وتم تسكين الجرذان بواقع ثلاثة إلى أربعة في كل قفص. وكانت تلك الجرذان جديدة ولم يسبق إخضاعها للتجارب أو العلاج بالعقاقير. وتم توفير الجرذان قبل الاختبار بفترة تتراوح بين يوم وثلاثة أيام لتأقلمها مع التعامل التجريبي. وتم منع الطعام والشراب عنها طوال الليل قبل الاختبار. ‎YA‏
‎YY -‏ - المركبات: تم الحصول على (110 ‎(R) - Dol HCL (Cp Hg INO,‏ من شركة ‎Sigma-Aldrich‏ وتمت إذابته في محلول ملحي بتركيز 70.4. وتم تخليق مركبات الاختراع في شركة ‎Arena‏ ‎Pharmaceuticals Inc‏ وتمت إذابتها في ‎71٠٠0‏ 10400. وتم حقن ‎Dol‏ تحت الجلد بحجم م مقداره ‎١‏ مل/ كجم؛ في حين تم إعطاء مركبات الاختراع عن طريق الفم بحجم مقداره ¥ مل/ ‎pas‏ ‏الإجراء: ‏تم استخدام ‎"Motor Monitor"‏ (من شركة: ‎(Hamilton-Kinder, Poway, CA‏ في قياس كل الفعاليات. ولقد سجل هذا الجهاز حركة الأجزاء الخلفية باستخدام أشعة ضوئية تحت حمراء. ‎٠‏ ولقد تم إجراء اختبارات الفعلية الحركية أثناء الفترة النهارية ‎(VATS =F)‏ بين التاسعة صباحاً والرابعة بعد الظهر. وتم السماح للحيوانات بالتأقلم لمدة ‎Ye‏ دقيقة مع غرفة الاختبار قبل البدء في الاختبار. وعند تحديد تأثيرات مركبات الاختراع على قلة الفعالية الناتج عن ‎Dol‏ تم في البداية حقن الحيوانات بمادة حاملة ‎carrier‏ أو بمركب الاختراع ( ‎On‏ ميكرومول/ كجم) في أقفاصها ‎١‏ _ السكنية. وبعد مرور ستين دقيقة؛ تم الحقن بمحلول ملحي أو ‎Dol‏ ).+ مجم/ كجم ملح). وبعد إعطاء ‎Doll‏ بفترة ‎٠١‏ دقائق؛ تم وضع الحيوانات في جهاز الفعالية وتم قياس فعالية الأجزاء الخلفية لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم تحليل النتائج (الحركات الخلفية الإجمالية خلال ‎٠١‏ دقائق) بواسطة اختبار -©. وكان احتمال الصدفة ‎P‏ أقل من ‎7٠0.©‏ وهو ذات مغذى.
اروس مثال (7) : ربط المستقبل م:5-111 في المعمل: الحيوانات: تم قتل الحيوانات (من جرذان ‎(Sprague-Dawley‏ وتم تشريح الأمخاخ بسرعة وتجميدها في ‎٠‏ أيزو بنتان والحفاظ عليها عند - ‎EY‏ م . وتم تحضير القطاعات الأفقية على جهاز تثبيت درجات الحرارة المنخفضة والحفاظ عليها عند - ‎٠١‏ م. نظام إزاحة ال ‎LSD‏ ‏ويعتبر مركب ‎Lysergic acid diethylamide (LSD)‏ مستقبل 5-1112 فعال ومجموعة ترابطية لمستقبل ‎D2 dopamine‏ ويشتمل بيان لانتقائية المركبات لأي من هذية المستقبلين أو لكليهما ‎٠‏ .على إزالة لمركب ‎LSD‏ مربوط بالترقيم الإشعاعي من قطاعات مخية معالجة مسبقاً. وتم من أجل هذه الدراسات استخدام 1.51]””' مرقوم إشعاعياً : ‎«(NEN Life Sciences, Boston, Mass., Catalogue Number NEX-1 99)‏ وتم أيضاً استخدام : ‎.spiperone (RBI, Natick, Mass.
Catalogue number s-128)‏ ومستقبل ‎5-HT,,‏ ومضاد لمستقبل ‎.D2- dopamine‏ ولقد تكون المحلول المنظم من ‎٠‏ نانو مولار ‎<HCL - TRIS‏ بأس ‎١‏ هيدروجيني ‎Y.¢ pH‏ وتم عمل حضانة لقطاعات المخ في (أ) محلول منظم بالإضافة إلى ‎١‏ نانو مولار م115 و(ب) محلول منظم بالإضافة إلى ‎١‏ نانو مولار 110" و١‏ ميكرو مولار ‎spiperone‏ أو محلول منظم بالإضافة إلى ‎١‏ نانو مولار ‎ILLSD‏ و١‏ ميكرو مولار من المركب ‎)١(‏ لمدة ‎٠١‏ ‎٠١ 5‏
‎vey -‏ - دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتم بعد ذلك غسيل القطاعات مرتان ‎٠١ x‏ دقائق عند" م في محلول منظم؛ ثم بعد ذلك في 11.0 مقطر لمدة ‎١‏ ثانية. وتم بعد ذلك تجفيف الشرائح بالهواء. وبعد التجفيف؛ تم تراكم القطاعات على فيلم أشعة إكس ‎(Kodak Hperfilm)‏ وتعريضها لذلك لمدة ؛ أيام. م مثال رقم ‎(A)‏
‏دراسات إحلال مستقبل 5-117 ‎serotonin‏ لدى القردة:
‏تم في هذا المثال قياس إحلال المستقبل م5-117 لمركب الاختراع رقم ‎.)١(‏ وتم إجراء الدراسة على قردة الريّص باستخدام ‎‘PET and "*F-altanserin‏
‏المجموعة الترابطية الإشعاعية:
‎٠‏ كانت المجموعة الترابطية الإشعاعية ‎PET‏ المستخدمة في دراسات الإحلال عبارة عن «ن«ععدهاله-7"!. ويتم تحقيق التخليق الإشعاعي لمجموعة ‎"*Foaltanserin‏ بفعاليات نوعية مرتفعة ويتناسب مع الترقيم الإشعاعي لمستقبلات ‎SHT,,‏ في الكائن الحي (أنظر: ‎(Staley et al., Nucl.‏ ‎Med. 8:01, 28:271-279 (2001)‏ والمراجع المذكورة فيه). وتم التحقق من نتائج رقابة الجودة (النقاء الكيميائي والكيميائي الإشعاعي والفعالية النوعية والثبات.. الخ) والربط الملائم للمجموعة
‎PET ‏_الترابطية الإشعاعية في شرائح مخ الجرذ قبل الاستخدام في تجارب ال‎ ٠ ‏جرعات العقاقير والصيغ:‎ ‏تمت إذابة المادة العلاجية الإشعاعية في محلول ملحي معقم بتركيز 7004 وبأس هيدروجيني‎ 140-1856 4007760 ‏في‎ )١ ‏مركبات الاختراع (المركب‎ WY ‏تقريباً. وتمت‎ v1 pl
‏محلول ملحي معقم في نفس يوم تجربة ال ‎PET‏
ولقد أفادت دراسات إحلال مستقبل ,و5111 ‎Serotonin‏ لدى البشر بالنسبة ل ‎(grunder et al., Neuropsychopharmacology, 17:175-185 (1997), and Talvik- M100,907‏ ‎Lofti et al., Psychophamacology, 148:400-403 (2000)).‏ ولقد ظهرت إحلالات كبيرة لمستقبلات ‎SHT,,‏ بالنسبة لجرعات مختلفة تعطي عن طريق الفم © (تراوحت دراسات الجرعات من ‎١‏ إلى ‎Yo‏ مجم). فعلى سبيل المثال؛ تم الإفادة بإحلال يزيد عن 7960 بالنسبة لجرعة مقدارها ‎Yo‏ مجم ( ‎Talvik-Lofti‏ وآخرين؛ المرجع السابق)؛ والتي تترجم إلى ‎١748‏ مجم/ كجم تقريباً. ويمكن بناء على ذلك توقيع توفير جرعة في الوريد مقدارها )0+ إلى ‎١7‏ مجم/ كجم من ‎M100,907‏ بصورة محتملة للإحلال الكبير للمستقبل. وتم استخدام جرعة من المركب ‎)١(‏ مقدارها ‎٠.٠‏ مجم/ كجم في هذه الدراسات. ‎٠‏ تجارب ‎PET‏ ‏تم تخدير القرد باستخدام كيتامين ‎٠١(‏ مجم/ كجم) وتم إبقائه على تلك الحالة باستخدام ‎٠١7‏ إلى 0 أيزو فلوران. ويكون للقرد عادة خطين للحقن في الوريد؛ حيث يوجد واحد في كل ذراع. وتم استخدام أحد خطي الحقن في الوريد في إعطاء المجموعة الترابطية المشعة؛ في حين تم استخدام الخط الآخر في سحب عينات دم لبيانات الحركية الدوائية للمجموعة الترابطية المشعة ‎ve‏ بالإضافة إلى العقاقير الباردة. وتم بشكل عام أخذ عينات دم سريعة أشاء إعطاء ‎ie penal‏ الترابطية المشعة التي كانت تتناقص بعد ذلك في نهاية الفحص الدقيق. وتم أخذ حجم من الدم مقداره ‎١‏ مل تقريباً بكل نقطة زمنية وكان يتم نبذه بالقوة الطاردة المركزية وتم عدّ جزء البلازما لتحديد الفعالية الإشعاعية في الدم.
مغ
وتم إجراء دراسة للتحكم المبدئي لقياس كثافات المستقبل الأساسية. وتم فصل فحوصات ‎PET‏ ‏الدقيقة على القرد إلى أسبوعين على الأقل وتم إعطاء عقار (المركب ‎)١‏ غير مرقم في الوريد؛ مذاب في ‎(PEG 400 A+‏ 7450 محلول ملحي معقم. تحليل بيانات ‎PET‏
م تم تحليل بيانات ‎PET‏ باستخدام المخيخ كمنطقة مرجع واستخدام طريقة منقطة حجم التوزيع ‎(DVR)‏ ولقد تم تطبيق هذه الطريقة على تحليل بيانات ‎BF altanserin PET‏ في دراسات الرئيسيات غير البشرية والبشرية )1998( 380-392 :30 ‎.(Smith et al., Synapse,‏ مثال رقم (1): تأثير مركبات الاختراع و ‎Zolpidem‏ على القدرة دلتا في الجرذان:
‎٠‏ تم في هذا المثال مقارنة تأثير مركبات الاختراع؛ مثل المركب ‎)١(‏ والمركب (77) على النوم والأرق مع عقار زولبيدم كعقار مقارنة. وتم إعطاء العقاقير أثناء منتصف الفترة النهارية (فترة الخمول). وتم باختصار اختبار أربعة مركبات للاختراع تتضمن المركب ‎١( )١(‏ مجم/ كجم) والمركب (77) )£ .1 مجم/ كجم) لتحديد تأثيرها على متغيرات النوم وتمت مقارنتها مع الزولبيدم )0
‏10 مجم/ كجم؛ ‎(Sigma, St.
Louis‏ ومادة المقارنة الحاملة ‎St.
Louis «Tween 80 A+)‏ بقصع:5). وتم استخدام تصميم للمعايير المتكررة الذي كان كل جرذ فيه يتلقى سبعة جرعات منفصلة عن طريق التغذية بناسور معدي عن طريق الفم. وكانت الجرعات الأولى والسابعة مادة حاملة ‎carrier‏ وكانت الجرعات من الثانية إلى السادسة عبارة عن مركبات الاختبار والزولبيدم المعطاة بترتيب عكسي متوازن. وحيث يتم إعطاء كل الجرعات أثناء توصيل الجرذان بجهاز ‎YA
‎Yet -‏ - التسجيل؛ وتم استخدام +6 .740/00 غاز ,0 للتسكين الخفيف أثناء عملية التغذية بالناسور المعدي عن طريق الفم. ولقد بدت الجرذان مسترجعة لصحتها بالكامل خلال ‎٠١‏ ثانية من إتباع ذلك الإجراء. وقد مضت ثلاثة أيام على الأقل بين الجرعات. ولاختبار تأثير المركبات على ثبات النوم؛ أعطيت الجرعات خلال منتصف 558 الخمول العادية للجرذان )3 ساعات بعد ‎٠‏ إضاءة النور). وأعطيت الجرعات عادة بين ‎١“ E05 ١“ :١5‏ باستخدام تدوين لمدة 74 ساعة. وتم جعل كل محاليل الجرعات جديدة في يوم إعطاء الجرعات. وبعد كل جرعة؛ تم بشكل مستمر التسجيل حتى يطفاً نور اليوم التالي ‎ve)‏ ساعة ‎(Las‏ ‏التسجيل للحيوانات والإجراءات الجراحية: تم إيواء الحيوانات في غرفة تسجيل بدرجة حرارة مقننة بدورة للإضاءة والإظلام ‎١١ VY‏ ‎٠‏ (يُضاء النور في السابعة صباحاً) وبها طعام وماء متاح بدون قيد أو حد. وكانت درجة حرارة الغرفة ‎YE)‏ + 7 4 م) ونسبة الرطوبة )00 + ‎77٠0‏ كرطوبة نسبية) وتمت مراقبة ظروف الإضاءة باستمرار عن طريق جهاز كمبيوتر. وتم إعطاء العقاقير عن طريق التغذية بناسور عن طريق الفم مثلما سبق وصف ذلك؛ مع تحديد ثلاثة أيام على الأقل كفاصل زمني بين الجرعات وتمت معاينة الحيوانات يومياً طبقاً لإرشادات ‎NIH‏ ‎ag No‏ تجهيز ثمانية ذكور من جرذان ويستار ) ‎Yo+Y.‏ جم ه٠1 ‎(Charles River, Wilmington,‏ بغرسات للتسجيل المستديم وللتسجيل المستمر للمخطط الدماغي ‎(EEG) Slo‏ ومخطط العضلة الكهربائي (8116). وتم تحت مخدر ‎-١( isoflurane‏ %( حلاقة الفروة من الجزء العلوي للجمجمة وتم تطهير الجلد باستخدام ‎-Betadine and alcohol‏ وتم عمل تشريح لخط منتصف الظهر وانكمشت العضلة الصدغية وتم كي الجمجمة وتنظيفها بدقة باستخدام محلول ىن ‎hydrogen peroxide‏ 77. وتم غرس براغي من الصلب الذي لا يصدأً )000 #) في الجمجمة ‎YAY |‏
- Yio - واستخدامها كأقطاب خارج الأم الجافية. وتم وضع أقطاب ال ‎BEG‏ بشكل جانبي عند ‎Y + AP‏ مم من اليافوخ ‎ML‏ 7 مم وعند ‎T= AP‏ مم ‎ML‏ ؟ مم. وتمت خياطة أقطاب السلك الصلب الذي لا يصداً العديدة الجدائل الملتوية بشكل جانبي في عضلات الرقبة لتسجيل ال ‎BMG‏ وتم لحام أقطاب ال ‎EEG EMG‏ مع موصل مقبس الرأس الذي تم تثبيته بالجمجمة باستخدام أكريلك سني. وتم قفل مواضع التشريح باستخدام خيط (حرير ؛-٠)‏ وإعطاء مضادات حيوية موضعياً . وتم تخفيف الألم بواسطة مسكن ممتد المفعول ‎(Buprenorphine)‏ يتم إعطاؤه في العضل مرة واحدة بعد الجراحة. وتم بعد الجراحة وضع كل حيوان في قفص نظيف وملاحظته حتى يتم شفائه. وتم السماح للحيوانات بأسبوع واحد على الأقل بعد الجراحة للشفاء قبل بدء الدراسة. ض
Sad ‏وثم بالنسبة لتسجيلات النوم توصيل الحيوانات عن طريق كبل وعضو توحيد بالتوازن‎ ٠ ‏وتم‎ -(Grass-Telefactor, West Warwick, 11(١ © ‏مع جهاز تجميع البيانات العصبية- موديل‎ ‏ساعة على الأقل قبل بدء التجربة وتم توصيلها‎ £A ‏السماح للحيوانات بفترة للتأقلم مقدارها‎ ‏بجهاز التسجيل بشكل متصل طوال فترة التجريب فيما عدا فترات استبدال الكبلات التالفة. وتم‎ ‏و2840 المكبرة إلى أرقام وتخزينها في الكمبيوتر باستخدام برنامج‎ EEG ‏تحويل إشارات ال‎ م ‎-(Kissei Comtec, Irvine CA) Sleep Sign‏ تحليل البيانات: ثم تسجيل بيانات ‎EMG 5 EEG‏ بصورة مرئية على فترات ‎٠١‏ ثواني لليقظة ‎REMS 5 «(W)‏ و11825115. وتم تحليل بيانات التقييم والتعبير عنها كفترة زمنية يتم قضائها في كل حالة كل نصف ساعة. وتم حساب طول نوبة النوم وعدد النوبات لكل حالة في خانات بالساعات. وتكونت = +.0) EEG ‏"لنوبة" من فترتين متتاليتين على الأقل لكل حالة. وتم أيضاً تحليل الموجة دلتا‎ vo
‎vel -‏ - 5.© هيرتز) ‎NREMS Jala‏ في خانات بالساعات. وتم الحصول على أطياف ال ‎EEG‏ أشاء بعيداً عن الكمبيوتر وباستخدام خوارزم فورير للتحويل السريع عن كل الفترات وبدون تدخل من الإنسان. وتمت معايرة الموجة دلتا إلى متوسط الموجة دلتا في ‎NREMS‏ بين ‎YY tov‏ ‎tag‏ ٠١ء‏ وهو الوقت الذي تكون فيه الموجة دلتا منخفضة ‎Bale‏ ‏م وثم تحليل البيانات باستخدام المعايير المتكررة ‎ANOVA‏ وتم بشكل منفصل تحليل بيانات مرحلة الإضاءة ومرحلة الإظلام. وتم تحليل كل من تأثير العلاج في كل جرذ وتأثير فترة العلاج المنقضية في كل جرذ. وحيث تم إجراء مقارنتين؛ فإن ‎JF‏ قيمة لاحتمال صدفة ‎JIT‏ ‏من ‎١.75‏ كان مطلوباً للتحليل العام. وعندما تم كشف المغذى الإحصائي من معايير ‎(ANOVA‏ تم إجراء اختبارات -© التي تقارن كل المركبات مع مادة حاملة ‎carrier‏ ومركبات ‎٠‏ الاختبار مع الزولبدم. مثال رقم ‎:)٠١(‏ ‏كفاءة مركبات الاختراع في تثبيط إصابة الخلايا الدبقية البشرية بفيروس ‎IC‏ ‏يمكن أن يظهر مركب الاختراع تثبيطاً لإصابة الخلايا الدبقية البشرية بفيروس ‎TC‏ باستخدام نموذجي ‎Leas‏ ل [306:1380-1383 )2004( ‎Elphick et al. [Science‏ كما تم وصف ذلك ‎ye‏ أساساً هنا بشكل مختصر. الخلايا وفيروس ‎HC‏ ‏يتم استخدام سلالة الخلايا الدبقية البشرية ‎SVG‏ (أو نسيلة فرعية منها مناسبة؛ ‎(SVG-A Jie‏ لإجراء تلك التجارب. ‎SVG‏ هي سلالة خلايا دبقية بشرية يتم الحصول عليها بتحويل خلايا دبقية لجنين بشري عن طريق طفرة 40 ‎SV‏ ناقصة المنشاً ‎[Major et al., Proc.
Natl.
Acad.‏
الا - ‎Sci.
USA (1985) 82:1257-1261]‏ يتم استنبات خلايا 570 في وسط إيجل عطري أقل ما يمكن ‎(Mediatech Inc., Herndon, VA)‏ مضافاً إليه ‎7٠١‏ مصل جنين بقري مثبط بالحرارة وحفظ في وسط رطب عند درجة حرارة ‎(a7YY‏ في حضانة ‎CO‏ 40 يتم استخدام سلالة ‎Mad-1/SVEA‏ من فيروس ‎(Vacante et al., Virology (1989) 170:353- JC‏ م٠‏ ]361 لإجراء تلك التجارب. بينما يحدد مجال حاضن الفيروس 10 نمطياً بالنمو في خلايا دبقية في جنين بشري؛ يمتد نطاق الحاضن ل ‎Mad-1/SVEA‏ إلى كلية بشرية وأنواع خلايا من القرود. يتم نشر ‎Mad-1/SVEA‏ في خلايا ‎HEK‏ ‏اختبار لتثبيط الإصابة بفيروس ‎JC‏ ‏تتم حضانة خلايا ‎SVG‏ التي تنمو على شرائح سائرة بشكل مسبق عند 27م لمدة £0 دقيقة مع ‎٠‏ أو بدون مركب الاختراع مخففا في أوساط تحتوي على ‎FCS‏ 77. وعلى سبيل التوضيح وليس الحصرء يثم استخدام مركب الاختراع بتركيز يتراوح من حوالي ‎١‏ نانومولار إلى حوالي ‎Yoo‏ ‏ميكرومولار أو بتركيز يتراوح من حوالي ‎٠‏ نانومولار إلى حوالي ‎٠٠١‏ ميكرومولار أو عند تركيز يتراوح من حوالي ‎١‏ نانومولار إلى حوالي ‎٠١‏ ميكرومولار أو عند تركيز يتراوح من حوالي ‎٠١‏ نانومولار إلى حوالي ‎٠١‏ ميكرومولار. ‎vo‏ تتم بعد ذلك إضافة فيروس ‎(Mad-1/SVEA) JC‏ بقيمة ‎Mol‏ تبلغ ‎١‏ وتتم حضانة الخلايا لمدة ساعة عند ‎Sa TY‏ الوجود المستمر لمركب الاختراع. ويتم بعد ذلك ‎due‏ الخلايا * مرات في 8 ويضاف إليها أوساط نمو تحتوي على مركب الاختراع. وبعد ‎VY‏ ساعة من الإصابة؛ يتم تقييم الخلايا الموجبة المولدة للضد 7 بالوميض المناعي غير المباشر (راجع ما يلي). تحتوي عينات المقارنة على إضافة مركب الاختراع بعد فترة من
م ‎١‏ - الإصابة تتراوح من ‎YE‏ إلى ‎$A‏ ساعة. ويتم ضبط النسبة المئوية للخلايا المصابة في مستنبتات غير معالجة عند ‎.7٠٠١‏ ‏الوميض المناعي غير المباشر: لتحليل الوميض المناعي غير المباشر للتعبير عن مولد الضد ‎V‏ يتم تثبيت خلايا ‎SVG‏ تنمو م على شرائح ساترة في أسيتون مبرد بالماء. لكشف التعبير عن مولد الضد 7 ؛ تتم حضانة الخلايا لمدة 70 دقيقة عند 7“"م بالتخفيف بنسبة ‎٠١ :١‏ للمادة الطافية من الورم الهجيني ‎PAB‏ ‏7 - ينتج الورم الهجيني 7 ‎PAB‏ لجسم المضاد وحيد النسيلة المضاد لبروتين كابسيد 40 ‎SV‏ ‎(VPI)‏ والذي أتضح أنه يتفاعل بشكل تبادلي مع فيروس ‎(VPI) JC‏ . ويتم بعد ذلك غسل الخلايا وحضانتها مع جسم مضاد ثانوي 8 ‎alas Alexa Fluor‏ للفئران من الماعز لمدة ‎Ve‏ ‏دقيقة أخرى. وبعد الغسيل النهائي؛ تم إخضاع الخلايا للصيغ المضاد باستخدام ‎Lavo‏ أزرق ‎oli‏ مجهز على شرائح زجاجية باستخدام ‎749٠8‏ جليسرول في ‎PBS‏ وتمت مراقبته على منظار وميض فوقي 0 . يتم إلتقاط الصور باستخدام كاميرا رقمية ‎Hamamatsu‏ ويتم تحليلها باستخدام برامج استنباط. ‎Je‏ رقم ‎:)١١(‏ ‎١‏ اختبارات تكتل الصفائح الدموية ‎platelet aggreagation‏ لكلب في المعمل: تم تجميع ‎٠٠‏ مل تقريباً من الدم من ؟ كلاب صيد ذكور. وكانت طريقة تحليل تأثيرات المركبات على تكتل الصفائح مماثلاً ‎ll)‏ المستخدمة للصفائح الدموية البشرية (راجع مثال © السابق) ماعدا أنه قد تم استخدام ‎ADP‏ © ميكرومولار و 5-111 ‎١‏ ميكرومولار لمحاكاة تكبير
- و38 - الصفائح. النتائج: تم عمل منحنيات ‎ICs‏ لكل مركب تم اختباره والذي تراوح تركيزه من ؟ نانومولار إلى أكبر من ‎٠١‏ ميكرومولار. مثال رقم ‎:)١١(‏ ‏تكتل الدم الكامل لكلب خارج الكائن الحي:
م بعد تناول جرعة من مركب الاختراع عن طريق الفم بمدة ساعة؛ ثم تجميع دم كامل من كلاب صيد ذكور في أنابيب خوائية مع هيبارين خارجي المنشاً )0 وحدات/ ‎(Ua‏ مضافة إلى الأنابيب. وتم تقييم دراسات التكتل باستخدام مقياس تكتل دم كامل (شركة ‎.(Chronolog‏ وبشكل مختصرء تمت إضافة الدم الكامل )£00 ميكرولتر) إلى محلول ملحي ‎Tv)‏ ميكرولتر) مع التقليب المستمر وتم تنشيطه بإضافة © ميكروجرام من كولاجين (شركة ‎.(Chronolog‏ تم الحصول
‎٠‏ على استجابة سبروتونين بإضافة 5-177 (سيجما) عند تركيز نهائي يبلغ ‎Yoo‏ ميكرولتر. وكانت النتائج كالتالي: تم اختبار مركبات مختارة للوقوف على النشاط المضاد لتكتل الصفائح بعد إعطاء جرعة من كتلة مستحضر دوائي فردية عن طريق الفم . تم تحديد الجرعة التي أعطت أقصى تثبيط لتكتل الصفائح المكبرة 5-117 واستخدامها للمقارنة. أظهرت بعض المركبات تثبيطا واضحاً لتكتل صفائح الكولاجين الكبرة 5117 في نطاق تركيزات من ‎000٠1‏ مجم/ كجم إلى ©
‎٠‏ مجم/ كجم. مثال رقم ‎:)١١(‏
‏اختبار التجلط» ‎cal‏ التكتل؛ 016 في الكائن الحي في جرذ تكون الجلطة وزمن النزف: يتم في تلك النماذج وبشكل مترافق قياس تكون الجلطات وزمن النزف وتكتل الصفائح الدموية ‎platelet aggreagation‏ وتعرض العقار في جرذ حي واحد تم إعطاؤه جرعة. تم إعطاء مركبات
‎٠‏ -_ الاختراع للجرذان الذكور (تزن من ‎You‏ إلى ‎You‏ جم) عن طريق الحقن في الفم بتركيزات
اروس مختلفة إعتماداً على نطاق فعالية المركب الذي يتراوح من ‎mpk ١‏ إلى ‎mpk ٠٠١‏ تم بعد ذلك تخدير ‎cli) gall‏ باستخدام ‎Nembutal‏ بعد ‎١‏ دقيقة تقريباً من الإعطاء عن طريق الفم. بمجرد التخدير الكامل للحيوانات باستخدام تقنيات جراحية محسنة؛ ثم عزل الشريان الفخدي الأيمن في الحيوانات في قطاعين مختلفين بطول يتراوح من ؛ إلى ‎(Ly ji‏ ومتطعة واحدة لوضع م المسبار وواحدة لوضع رقعة كلوريد حديديك. وسمح بعد ذلك للشريان بالثبات لإمكانية الشفاء من الجراحة. أثناء الثبات؛ تمت حضانة الحيوان ووضع على جهاز تهوية ‎(Harvard‏ ‎Apparatus, Inc.)‏ عند ‎Yo‏ شوط في الدقيقة بحجم 7.09 سم". وبعد الحضانة والثبات تم وضع مسبار شرياني صغير ‎(Transonic Systems, Inc)‏ على الشريان الفخدي المعزول الأبعد. بمجرد أن يصبح المسبار في مكانه تتم مراقبة التدفق باستخدام نظام تسجيل ‎Powerlab‏ (أجهزة ‎(AD‏ ‎٠‏ المراقبة معدل التدفق النبضي. تم وضع قطعة صغيرة من ورقة ترشيح مشربة ‎ferric chloride‏ ‎JV‏ على منطقة الشريان الواقعة بعد المسبار لمدة ‎٠١‏ دقائق. وبعد © دقائق من وضع لطخة كلوريد الحديديك تم نزع آخر * مم من ذيل الجرذ. ومن ثم تم وضع الذيل في قارورة زجاجية مملؤة بمحلول ملحي عند ‎FY‏ وتم تسجيل الوقت المستغرق لتوقف النزف. وتم نزع لطخة كلوريد الحديديك تم تسجيل التدفق حتى إنسداد الشريان وتم تسجيل الزمن ‎١‏ المستغرق للإنسداد. تكتل الدم الكامل و ‎PK‏ ‏بعد قياس النزف وزمن الإنسداد؛ تم الحصول على © مل دم لتحليل التكتل خارج الكائن الحي بالبزل القلبي في هيبارين )0 وحدات/ مل). وتم تجميع ‎٠‏ مل دم إضافية في أنبوبة خوائية منفصلة لتحليل ‎PK‏ (تركيز عقار بلازمي) . تم تقييم دراسات التكتل خارج الكائن الحي باستخدام ‎vy.‏ مقياس تكتل دم كامل ‎.(Chronolog Corp)‏ وبشكل مختصر؛ تمت إضافة دم كامل ‎for)‏ ‎YAS‏
‎voy -‏ - ميكرولتر) إلى محلول ملحي ‎٠٠١(‏ ميكرولتر) مع التقليب الثابت وتم التنتشيط بإضافة ‎Y.00‏ ‏ميكروجرام من الكولاجين ‎+(Chronolog Crop)‏ تم الحصول على استجابة ‎serotonin‏ بإضافة 5-7 (سيجما) إلى تركيز نهائي ‎Yoo‏ ميكرومولار. النتائج كانت كالتالي: تم تقييم مركبات الاختراع أو المركبات المرجعية بمستويات مقبولة من الربط مع مستقبلات ‎5-HTo‏ في جرذان للوقوف على تأثيراتها في تكوين الجلطة والنزف ونشاط الصفائح في نموذج فردي. ويسمح ذلك بالتوضيح الأكثر دقة لفصل تأثيرات مركب الاختبار على تكوين جلطة ناشئة عن الصفائح عن التأثيرات على النزف. على سبيل المثال؛ أظهر 5050 المتولد من المركب )0( بالنسبة لزمن الإنسداد وزمن النزف في النموذج حوالي ‎١7‏ أضعاف الفصل (مقياس لوغاريتمي) في ذلك المؤشر العلاجي. ‎٠‏ ويدرك المهرة في هذا المجال أنه يمكن إجراء تعديلات وإضافات واستبدالات وتغييرات عديدة على الأمثلة الإيضاحية المبينة في هذه الوثيقة بدون الابتعاد عن روح الاختراع ويتم بالتالي اعتبارها ضمن مجال الاختراع. ويتم في هذه الوثيقة تضمين كل الوثائق المذكورة سابقاً؛ التي تشتمل على غير سبيل الحصر على النشرات المطبوعة وطلبات البراءات المؤقتة وغير المؤقتة؛ وذلك بالإشارة إليها بكاملها. ‎YAY‏

Claims (2)

  1. ‎Yo Y —‏ _ عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب له الصيغة ‎(la)‏ وأملاحه و ‎hydrates‏ و ذواباته ‎solvates solvates‏ ‎Y‏ المقبولة صيدلانياً: م م ‎Rs WV‏ ‎Re 7‏ ‎Ry 1‏ ‎yo 5‏ ‎Rg 7‏ ‎Rs Ry‏ ‎(Ia)‏ ‏3 حيث:- ‎V ٠ °‏ هي 0 ‎W ٠ 1‏ هي مر ‎alkylene‏ به استبدال اختياري بعدد من الاستبدالات يتراوح 7 من ‎١‏ إلى + يتم اختيارها كل على حدة من ‎alkyl Cis‏ وب ‎alkoxy‏ و ‎carboxy A‏ و ‎cyano‏ وي ‎halogen 5 haloalkyl‏ و ‎oxo‏ ؛ أو ‎YW‏ ‎q‏ تكون موجودة. ‎X eo 1‏ هي ‎C(=S) of C(=0)‏ أو لا تكون موجودة؛ ‎Y ٠ ١١‏ هي 0 أو ‎NR;‏ 0 لا تكون موجودة؛ ‎٠ ١‏ 27 مي ين ‎alkylene‏ « أى ‎JS ١ cycloalkylene Cig‏ منها استبدال ‎VY‏ اختياري بعدد من الاستبدالات يتراوح من ‎١‏ إلى ‎A‏ يتم اختيارها كل على ¢\ حدة من ‎alkyl Ci3‏ يبن ‎cyanos carboxy alkoxy‏ وير ‎haloalkyl‏ ‎0x05 hydroxyl s halogen Yo‏ ؛ أو ‎Z‏ لا تكون موجودة؛ ‎18,0٠ V1‏ يتم اختيارها من ‎H‏ وير ‎Cs. alkynyl Cres alkenyl Cogs alkyl‏ ا 4 ‎cycloalkyl‏ ¢ ‎18200٠ \ A‏ يتم اختيارها من ‎acyl Cres H‏ وم ‎acyloxy‏ رو يي ‎alkenyl‏ و
    - سوسم Ciss alkynyl Cys alkylcarboxamide Cj. alkyl C165 alkoxy ‏م‎ 8 Ciss alkylsulfonyl Cg. alkylsulfinyl Css alkylsulfonamide Ye Cass alkylamino ‏ومن‎ amino ‏و‎ alkylureyl ‏رين‎ alkylthio 7 ‏و1007‎ carboxamide ‏و‎ alkoxy ‏م‎ - carbo ‏و‎ dialkylamino YY Coss dialkylcarboxamide Cj. s cycloalkyl Cs. cyano gs Yy ‏و‎ haloalkyl ‏وم‎ haloalkoxy Cig halogens dialkylsulfonamide Y¢ haloalkylthio Cis haloalkylsulfonyl Cis haloalkylsulfinyl ‏من‎ Yo « sulfonamide 5 nitro ‏و‎ thiol ‏و‎ hydroxyl s 1 Cres alkyl Cres alkenyl Crs ‏و‎ H ‏يتم اختيارها من‎ Ry ٠ Yv — carbo alkylsulfonamide ‏رم‎ alkynyl Cy. alkylcarboxamide YA cycloalkyl C375 cyanos carboxys carboxamide s alkoxy ‏م©-‎ Ya ¢ phenyl 5 heteroaryl 5 halogen s dialkylcarboxamide ‏ريون‎ Ye Cres alkynyl Cres alkyl Cres alkenyl Cops ‏من‎ JS ‏وحيث أن‎ ١ ‏ومجموعات‎ heteroaryl ‏و‎ cycloalkyl ‏وجو‎ alkylsulfonamide vy ‏إلى )0( المذكورة‎ )١( ‏استبدال اختياري بعدد من الاستبدال من‎ Le phenyl vy alkenyl ‏ومن‎ alkoxy Ciss acyl Cis ‏من‎ baa ‏يتم اختيارها كل على‎ Ye dialkylamino Cs. alkylamino ‏ومن‎ alkyl Cig alkoxy Cia Yo
    Ci. alkylsulfonamide C4 alkynyl ‏ومين‎ alkylcarboxamide C4 71 Cras alkylthio ‏ريمن‎ alkylsulfonyl C4 alkylsulfinyl 4 vv carboxamide s alkoxy - ‏جم‎ carboy aminoy alkylureyl YA dialkylcarboxamide Cp 4 cycloalkyl ‏ومين‎ cyano carboxy ‏و‎ 749 Cia haloalkyl Cj4 haloalkoxy Cj4. halogen 2 haloalkylthio Cj. haloalkylsulfonyl ‏مب‎ haloalkylsulfinyl £) YAR
    غوسم
    ‎sulfonamide sy nitro s hydroxyl s ey‏ ؛
    ‎Ry . 28‏ هي مجموعة ثنائية الحلقات غير متجانسة أو مجموعة حلقية غير 23 متجانسة أو ‎heteroaryl‏ ؛
    ‎Cris acyl Cig ‏منها استبدال اختياري يتم اختياره كل على حدة من‎ JS go alkoxycarbonylamino Cis alkoxy C45 alkenyl ‏وم‎ acyloxy £1 Cia dialkylamino Cj s alkylamino Ces alkyl Cig ‏ف‎ ‎Cias alkylsulfonamide ‏ربن‎ alkynyl ‏وي‎ alkylcarboxamide EA alkylureyl C145 alkylthio C145 alkylsulfonyl ‏رب‎ alkylsulfinyl £4 cyano s carboxy carboxamide alkoxy — Cj¢— carboy amino Oa Cares cycloalkylcarbonyl Cj. cycloalkyl Css 51 ‏ربمن‎ haloalkoxy ‏ربيرن‎ halogens formyl ‏و‎ dialkylcarboxamide oY Ci4s haloalkylsulfonyl C;45 haloalkylsulfinyl ‏رين‎ haloalkyl oy ‏حيث‎ ¢ sulfonamides phenyls nitros hydroxyls haloalkylthio of Cis alkoxy Cia acyloxy Cis acyl Crs ‏يكون بكل من مجموعات‎ oo alkoxy - ‏-مرن‎ carboy amino alkylcarboxamide ‏رين‎ alkyl of ‏حدة استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها‎ Je heteroaryl s ov ‏رما‎ alkylamino Cis alkoxy ‏ري‎ acyl ‏دربي‎ alkyl Cig ‏من‎ oA alkylsulfonyl Cis alkylcarboxamide Cj. dialkylamino 04 cyano s carboxy carboxamide alkoxy - ‏ووشضقى -مر‎ amino s Te haloalkyl C145 haloalkoxy ‏وب‎ halogen cycloalkyl Cj. 1) ¢ phenyl s hydroxyl s TY
    ‎acyloxy Cis acyl Cres H ‏وم وبع كل على حدة يتم اختيارها من‎ 85 ٠ Ty alkylcarboxamide ‏رمن‎ alkyl ‏وم‎ alkoxy ‏زمر‎ alkenyl ‏ويد‎ 4
    - Yoo -
    ‎lo‏ رومن ‎alkynyl‏ وم ‎alkylsulfonamide‏ ومن ‎alkylsulfinyl‏ يمن ‎alkylsulfonyl 217‏ وم ‎alkylthio‏ وير ‎Ciss amino alkylureyl‏ اي ‎alkoxy Cig — carbo dialkylamino C,g alkylamino‏ ‎Coss cycloalkyl C375 cyanos carboxys carboxamide g TA‏ ‎Ciss halogens dialkylsulfonamide Cs; dialkylcarboxamide 14‏ ‎haloalkoxy Ye‏ مين ‎haloalkyl‏ وم ‎Ci6s haloalkylsulfinyl‏ إلا ‎haloalkylthio Cig haloalkylsulfonyl‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة ‎nitro s thiol s hydroxyls VY‏ و ‎phenoxy‏ و ‎phenyl‏ ؛
    ‎٠ vy‏ و18 هي ‎cycloalkyl C37 J aryl J alkenyl Co o alkyl Cig‏ أو لا ‎heteroaryl‏ ¢
    ‎Veo‏ بكل منها استبدال اختياري بعدد من الاستبدالات يتم اختيارها كل على حدة ‎v1‏ من ‎Cis alkoxy Cis alkenyl Cys acyloxy Cis acyl Cis H‏ لال ‎alkyl‏ وير ‎alkylcarboxamide‏ رمي ‎Cis alkynyl‏ ‎alkylsulfonamide VA‏ رمن ‎alkylsulfonyl Cis alkylsulfinyl‏ ومن ‎alkylthio 74‏ وم ‎Crs alkylamino Cis aminos alkylureyl‏ ‎dialkylamino Ae‏ و ‎carboy alkylimino Cig‏ — م0 ‎alkoxy‏ ‎cyanoy carboxys carboxamide s AY‏ دجون ‎Crs cycloalkyl‏ ‎dialkylcarboxamide AY‏ ورين ‎halogens dialkylsulfonamide‏ رمن ‎haloalkoxy AY‏ وير ‎Ciss haloalkylsulfinyl Cig haloalkyl‏ ‎haloalkylsulfonyl At‏ وم ‎haloalkylthio‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة ‎phenyl s phenoxy mnitros thiols hydroxyl Ao‏ « أو تشكل مجموعتا م استبدال متجاورتان مع مجموعة ‎aryl‏ أو ‎heteroaryl‏ المذكورة بو ‎cycloalkyl AY‏ يشتمل اختياريا على ذرة ‎oxygen‏ أو ذرتين وبه ‎Jagd‏
    — Yo ht — ‘Br ‏أو 0 أو‎ Fo ‏اختياري‎ AA Cis ‏و‎ alkyl ‏ومن‎ alkenyl Cos ‏كم وحيث يكون بكل من المجموعات المذكورة‎ dialkylamino ‏وم‎ alkylimino Cj. alkylamino Ciss alkynyl 4. ‏استبدال اختياري بعدد من‎ phenyl ‏والمجموعة الحلقية غير المتجانسة‎ 51
    Cis.s acyl Cis ‏إلى 5 يثم اختيارها كل على حدة من‎ ١ ‏الاستبدالات من‎ 4 7 Cres alkyl Ciss alkoxy ‏ومن‎ alkenyl Cog ‏و‎ acyloxy ay ‏وم‎ alkylsulfonamide ‏ومن‎ alkynyl ‏ومو‎ alkylcarboxamide q¢ alkylureyl Cis alkylthio ‏ميم‎ alkylsulfonyl ‏ومن‎ alkylsulfinyl qo Cis — carbo dialkylamino C55 alkylamino Ci6s amino 5 Cass cycloalkyl C375 cyanos carboxy s carboxamide 5 alkoxy av Ciss halogen dialkylsulfonamide Cg dialkylcarboxamide aA ‏ومن‎ haloalkylsulfinyl Cg haloalkyl Cj, haloalkoxy 44 ‏؛ و‎ nitro s thiol 3 hydroxyl s haloalkylthio ‏وين‎ haloalkylsulfonyl ٠ ‏؛‎ alkyl ‏أى مف‎ H ‏و18 وو: و::8 كل على حدة يتم اختيارها من‎ o ٠١١ . oxiranyl ‏مجموعة بخلاف مجموعة‎ Ry ‏بشرط أن تكون‎ ٠١ (Ic) ‏مختار من مركبات لها الصيغة‎ )١( ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم‎ —Y \ ‏المقبولة صيدلانياً.‎ solvates ‏وأملاحه و170:888 وذواباته‎ ‏م‎ ‎Rs 0 86 Vv A . Zi, XJ NS Re YT ON 0 / Re Fz Rj Ro (Ic) .
    — باه 7 _ ‎١‏ *-_ مركب طبقا لعنصر الحماية رقم )1( أو ‎oY)‏ حيث ‎W‏ هي ‎CH‏ أو - ‎«CH,CH,- Y‏ أ ‎«-C(CH3),C(=0)- ¢ «-CH,CH,CH,- § «-CH,C(=0)-‏ ‎«C(CH3),CHy J «CH(CH3)CHp J «CH,CH(CHy)- J 1‏ أو - ¢ -2(و01120)011. ‎١‏ £— مركب طبقاً لعنصر الحماية ) ‎١‏ ( أو ) ‎Y‏ ( ¢ حيث ‎W‏ غير موجودة. ‎١‏ 0 مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (4)؛ حيث ‎X‏ هي
    أ ‎.C(=0)‏ ‎١‏ >- مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (4)» حيث # غير موجودة. ‎١‏ "- مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )3( حيث لا هي ‎SNH‏ ‎Y‏ 0 أو غير موجودة. ‎(S50 —A ١‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (7)؛ حيث ‎Z‏ غير ‎Y‏ موجودة أو هي ‎-C(CH;)-§ -CFy-J -CH(OH)- § -CH,-‏ أو ‎-١ ١‏ ‎Y‏ سيكلو بروبيل ‎-CHy,CHy- of‏ أر ‎-CH(CH;)-§ -CH;CH,CH,-‏ أر
    ‎.-C(=0)-. ¢‏ YAN
    ‎YoA -‏ - ‎S50 -4 ١‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(A)‏ حيث ‎Ri‏ هي ‎Y‏ وت . ‎-٠ ١‏ مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (4)؛ حيث ‎Ry‏ هي ‎H‏ ‎-١١ ١‏ مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (١٠)؛‏ حيث ‎Ry‏ هي ‎H‏ ‎Y‏ أو © أو © أو <3. ‎-١ ١‏ مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )10( حيث ‎Ri‏ هي ‎Y‏ مجموعة ثنائية الحلقات غير متجانسة أو حلقية غير متجانسة أى ‎heteroaryl‏ ‎JS 1‏ منها استبدال اختياري بعدد من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها من : ‎acyloxy Ci.129 acyl Cis ¢‏ وبر ‎alkoxycarbonylamino‏ ومن ‎alkoxy‏ ‎alkyl Cie °‏ وبر ‎C4 alkylsulfonamide C;.4_ alkylcarboxamide‏ ‎alkoxy - Ci carbos amino alkylureyl C; 45 alkylsulfonyl 1‏ ل ‎cyanos carboxys carboxamide y‏ ومين ‎dialkylcarboxamide‏ ‎hydroxyls heteroaryl haloalkyl C;43 halogens formyl A‏ ‎phenyl 4 5‏ ‎dus IK‏ يكون بكل من مجموعات ‎acyl Cis‏ رمي ‎acyloxy‏ بن ‎alkoxy‏ ‎١١‏ زومر ‎carbo amino alkylcarboxamide Cj.4 5 alkyl‏ -يرن - ‎heteroaryl 5 alkoxy VY‏ على حدة استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم ‎VY‏ اختيارها من ‎carbo alkyl Cig‏ ير - ‎carboxys alkoxy‏ و ‎phenyl‏ . 3" بشرط ‎Ry‏ تكون مجموعة بخلاف مجموعة ‎oxiranyl‏ .
    ‎YAR
    - Yoq —
    ‎-١" ١‏ مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (١١)؛‏ حيث يتم اختيار ‎Ry‏ من: ‎pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, piperidin- ¥‏ ‎3-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, t‏ ‎pyridin-4-yl, azetidin-1-yl, thiomorpholin-4-yl, morpholin-2-yl, °‏ ‎2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl, [1,4]oxazepan-4-yl, 1,1-dioxo- 1‏ ‎A%-thiomorpholin-4-yl, piperidin-2-yl, azepan-1-yl, pyrrolidin-3- v‏ 1 ‎yl, 3-oxo-piperazin-1-yl, 7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl, and A‏ ‎imidazol-1-yl, 1‏ ‎٠‏ بكل منها استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها من :
    ‎C(=0)O-t-butyl, C(=0)OH, C(=0)OEt, NHC(=0)O--butyl, OH, 0‏ ,متت ‎C(=0O)NHCH,C(=0)OCHj3, NHC(=0)CH,C(=0)OCHs, 'Y‏ ‎C(=0)NHCH,C(=0)OH, NHC(=0)CH,C(=0)OH, C(=0)OCH, 1‏ ‎OC(=0)CH,CH;C(=0)OCHj, OC(=0)CH,CH,CH,CH,CH;, VE‏ ب ‎CH,C(=0)OH,‏ ,و0011 ‎CH,C(=0)OCH,CH3,‏ ‎OC(=0)CH,CH,C(=0)OCH3, CH,CH,C(=0)OCHj, C(=0)CHs, "1‏ ‎and C(=0)OCH,-phenyl, C(=0)CH,CH,C(=0)OCHs, vy‏ ‎C(=0)CH,CH,C(=0)OH, F, phenyl, CH,C(=0)OCH;, YA‏ ‎S(=0)2CHs, OCH;-phenyl, CH,-phenyl, C(=O)NH,, CHO, -NH,, 14‏ ‎3-methyl- Ye‏ ,و05 - ‎NHC(=0)CHj3, C(=0)N(CHj),, NHS(=0),CH3,‏
    ‎[1,2,4]oxadiazol-5-yl, and CH(CHs),. 7
    ‎YAR
    ايوس
    ‎-٠4 ١‏ مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(VF)‏ حيث ‎Rs‏ وم8
    ‎H ‏هي‎ Ry Y
    ‎Crs ‏هي‎ Rg ‏مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من )1( إلى )£ 1( حيث‎ VO ١
    ‎alkyl Y‏ أو ‎alkenyl Cy‏ أو ‎aryl‏ أو ‎cycloalkyl C37‏ أو ‎heteroaryl‏ ؛ ‎JS v‏ منها استبدال اختياري بعدد من الاستبدالات يتم اختيارها كل على حدة ¢ من مير ‎acyl‏ و ‎Cis s halogens cyano alkyl Cis 5 alkoxy Cis‏ ‎s haloalkoxy °‏ مز ‎hydroxyls haloalkyl‏ « أو تشكل مجموعتان 1 متجاورتان مع ‎cycloalkyl Cs; heteroaryl J aryl‏ يششتمل بشكل 7 اختياري على ذرة أو ‎oxygen of‏ وبه استبدال ‎Fok)‏
    ‎١‏ 7- مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (6١)؛‏ حيث و8 يتم اختيارها من : ‎methyl, iso-propyl, iso-butyl, n-propyl, n-butyl, 2-methyl-propenyl, phenyl, 1‏ ‎naphthalen-1-yl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, pyridin-2-yl, ¢‏ ‎pyridin-3-yl, 1H-benzoimidazol-2-yl, benzooxazol-2-yl, °‏ ‎benzothiazol-2-yl, thiophen-2-yl, furan-2-yl, benzothiophen-2-yl, 1‏ ل ‎thiazol-2-yl, isoxazol-3-yl, and pyridin-4-yl,‏ ‎A‏ بكل منها استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها كل على حدة 9 من ‎CH; 5 OCH; 5 C(=0)CH3‏ 5 تر هر :3 ربت ‎hydroxyls‏ و ‎OCF; ٠‏ و ‎«CN‏ ‎١١‏ أو تشكل مجموعتان متجاورتان مع ‎phenyl‏ مجموعة ‎cycloalkyl Cs‏ ‎VY‏ تشتمل على ذرتي ‎las oxygen‏ استبدال اختياري ب .
    ‎٠١ ١
    ‎1١ -‏ - ‎-١" ١‏ مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎»)١6(‏ حيث ‎Ry‏ يتم ‏اختيارها من : ‎4-chloro-phenyl, 2,4-difluoro-phenyl, 4-fluoro-phenyl, 3-chloro-phenyl, ¥
    ‎2.2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl, 4-hydroxy-phenyl, 4-chloro-2-hydroxy- ¢ ‎phenyl, phenyl, 3-fluoro-phenyl, 2-fluoro-phenyl, 2-chloro-phenyl, 4- 8 ‎bromo-phenyl, 4-methoxy-phenyl, 4-trifluoromethyl-phenyl, 3,5-bis- 1 ‎trifluoromethyl-phenyl, 2-fluoro-5-methyl-phenyl, 3-methoxy-phenyl, 3- 7 acetyl-phenyl, 4-methyl-phenyl, 3-trifluoromethyl-phenyl, 3 ,5-difluoro- A ‎phenyl, 2,4-dichloro-phenyl, 4-chloro-2-trifluoromethyl-phenyl, 3,4- 1 ‎difluoro-phenyl, 2,5-difluoro-phenyl, 2,6-difluoro-phenyl, naphthalen-1 -yl, ٠١ ‎4-trifluoromethoxy-phenyl, 3-cyano-phenyl, 2-trifluoromethoxy-phenyl, 4- ١ chloro-2-fluoro-phenyl, 2,3-difluoro-phenyl, 2,4,5-trifluoro-phenyl, 2,3,4- WY trifluoro-phenyl, 3,4-dichloro-phenyl, 4-fluoro-3 -trifluoromethyl-phenyl, 5- ١ fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl, 2-trifluoromethyl-phenyl, 3-methyl- Ve phenyl, 2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl, 4-chloro-3-fluoro-phenyl, 3- Ye fluoro-4-methyl-phenyl, 4-fluoro-3-methyl-phenyl, 3-fluoro-4- 1 trifluoromethyl-phenyl, 3-chloro-4-fluoro-phenyl, 2,6-dichloro-phenyl, 4- YY cyano-phenyl, 2,5-dichloro-phenyl, and 61 ,3]dioxol-5-yl. YA Si Rg ‏إلى )18( حيث‎ )١( ‏مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من‎ VA ١ - ‏اختيارها من:‎ Y methyl, iso-propyl, iso-butyl, n-propyl, n-butyl, 2-methyl-propenyl, 3- ¥
    - YY - methyl-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl. ¢ ARs ‏حيث‎ o(1 6) ‏مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من )1( إلى‎ 28 ١ : ‏اختيارها من:-‎ pyridin-3-yl, 6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl, 3-hydroxy-pyridin-2-yl, ¥ 6-methyl-pyridin-3-yl, 6-hydroxy-pyridin-3-yl, 1 H-benzoimidazol-2- ¢ yl, benzooxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl, thiophen-2-yl, furan-2-yl, 5- 8 chloro-thiophen-2-yl, benzothiophen-2-yl, thiazol-2-yl, 5-methyl- 1 isoxazol-3-yl, and pyridin-4-yl. 7 .11 ‏هي‎ Ro ‏إلى )19( حيث‎ )١( ‏المركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من‎ Ys ١ ‏إلى . ( ؛ حيث 1 هي‎ ( ١ ‏المركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من‎ -7١ ١ H Y (Tk) ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم )1( مختار من مركبات لها الصيغة‎ —YY \ : Ly ‏المقبولة صيد‎ solvates ‏وذواباته‎ hydrates 5 ‏وأملاحه‎ 7 7 0 R ‏ا‎ 1 2 ~ ‏ص‎ ~ ~~ ~ N
    8.6 ٠ ‏ا‎ \ Ra (Ik) ‏حيث:-‎ £ - ‏أ‎ -CH,CH,CH,-J -CH,C(=0)-J -CH,CHp-§ -CHp- ‏هي‎ W ٠ 6 C(CHs),CH,- ‏أ‎ -CH(CH3)CH,- § -CH,CH(CH)- 5} C(CH3),C(=0)- 1
    - الاسم
    ل أو-(:13:0)011©- ؛ أو 177 لا تكون موجودة؛
    ‎C(=0) AX * A‏ أو غير موجودة؛
    ‎AY 8 9‏ 1111 أو 0 أو غير موجودة؛
    ‎0٠ ١‏ 2 غير موجودة ‎J‏ هي ‎-CFy-d -CH(OH)- 5 -CHy-‏ أو )0 - أو
    ‎J -CH(CHs}-§ -CHCH,CH,-§ -CHCH- ‏أو‎ 1,1-cyclopropyl ١١ ¢C(=0)- VY
    ‎¢ alkyl ‏هي مر‎ Ri . VY
    ‎¢ halogen ‏أو‎ H ‏وكا هي‎ ٠. \¢
    ‎ARs @ Yo‏ مجموعة ثنائية الحلقات غير متجانسة أو مجموعة حلقية غير متجانسة أو ‎heteroaryl‏ ¢
    ‏لا بكل منها استبدال اختياري يتم اختياره كل على حدة من من ‎acyl‏ ردن ‎acyloxy YA‏ وير ‎alkoxy‏ وم ‎alkoxycarbonylamino‏ مم ‎alkyl‏ رمن ‎alkylcarboxamide 3‏ زمر ‎Cis alkylsulfonyl Cis alkylsulfonamide‏ ‎carboxamide s alkoxy - C,s— carbo amino alkylureyl Ye‏ نض ‎carboxy s‏ ومين ‎dialkylcarboxamide‏ و ‎halogen s formyl‏ وبي ‎hydroxyls heteroaryl s haloalkyl YY‏ و ‎phenyl‏ « ‎YY‏ حيث يكون بكل من مجموعات ‎alkoxy Cia acyloxy Css acyl Cs‏ ‎Y¢‏ وم ‎alkoxy - Cj4— carbo amino y alkylcarboxamide Ci.4 5 alkyl‏ ‎heteroaryl 5 Yo‏ على حدة استبدال اختياري بمجموعات استبدال يتم اختيارها من ‎carbo alkyl Cis Yi‏ ير - ‎carboxy alkoxy‏ و ‎phenyl‏ ¢ ف ‎Rg ٠.‏ في بي ‎alkyl‏ و مون ‎alkenyl‏ أو ‎aryl‏ أو جمن ‎cycloalkyl‏ أو ‎JS heteroaryl YA‏ منها استبدال اختياري بعدد من الاستبدالات يتم اختيارها من ‎Ya‏ كل على حدة من ‎acyl Cig‏ و ‎alkoxy Cis‏ و ‎Cis 5 alkyl C16‏
    - ‏كلام‎ ‎dialkylamino ‏بي‎ 5 alkylamino ‏و مر‎ amino alkylsulfonyl Ye. carboxy s carboxamide alkoxy - C,¢— carbo alkylamino Cis ‏و‎ 71 Cis ‏و‎ haloalkoxy Cis ‏و‎ halogens cycloalkyl C37 ‏و‎ cyano YY ‏أو‎ « phenyl nitros hydroxyls ‏ومجموعة حلقية غير متجاتنسة‎ haloalkyl 7" cycloalkyl Cs.; heteroaryl ‏أو‎ aryl ‏تشكل مجموعتان متجاورتان مع‎ Ye Fp ‏وبه استبدال اختياري‎ oxygen ‏يشتمل بشكل اختياري على ذرة أو ذرتين‎ Yo . oxiranyl ic gape ‏مجموعة بخلاف‎ Ry ‏بشرط أن تكون‎ 5 (1) ‏مختار من مركبات لها الصيغة‎ )١( ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم‎ —YY ١ ‏المقبولة صيدلانياً:‎ solvates ‏وذواباته‎ hydrates s ‏وأملاحه‎ Y ish b 1 rad : Ra (Ik) ‏حيث:‎ ¢ J -CILCH,CHp-§ -CH,C(=0)-J -CH,CHy ol -CHyr 2 W ٠ o C(CH3).C(=0)- 1 J -C(CH)CHyJ -CH(CHy)CHy-s -CHCH(CH)- 7 ‏-1:0)011:(2©؛ أو 17 لا تكون موجودة؛‎ A ‏أو غير موجودة؛‎ ©)-0( AX 8 q ‏أو غير موجودة؛‎ © SNH AY ٠ Ye ‏أو‎ -C(CHs)y ‏أو‎ -CFo-5 -CHOH)- ‏أو‎ -CHy- ‏غير موجودة أو هي‎ 20 8 "١ ‏أ‎ -CH(CHy-s -CH,CH,CHy-s -CH,CH,- 1,1-cyclopropyl \Y phenyl, 3,4-difluoro-phenyl, 2,5-difluoro-phenyl, 2,6-difluoro-phenyl, 1 naphthalen-1-yl, 4-trifluoromethoxy-phenyl, 3-cyano-phenyl, 2- vv trifluoromethoxy-phenyl, 4-chloro-2-fluoro-phenyl, 2,3-difluoro- FA phenyl, 2,4,5-trifluoro-phenyl, 2,3,4-trifluoro-phenyl, 3,4-dichloro- va phenyl, 4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl, 5-fluoro-2-trifluoromethyl- 3 phenyl, 2-trifluoromethyl-phenyl, 3-methyl-phenyl, 2-fluoro-4- 3 11111101017 ‏,الصعطم- الإط61‎ 4-chloro-3-fluoro-phenyl, 3-fluoro-4-methyl- ‏ل‎ ‎phenyl, 4-fluoro-3-methyl-phenyl, 3-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl, 3- ty chloro-4-fluoro-phenyl, 2,6-dichloro-phenyl, 4-cyano-phenyl, 2,5- te dichloro-phenyl, and benzof1,3]dioxol-5-yl; to . oxiranyl ‏عبارة عن مجموعة غير مجموعة‎ RY ‏بشرط أن تكون‎ ta (Io) ‏؛؟- مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ مختار من مركبات لها الصيغة‎ ١ ‏صيدلانياً:‎ asi solvates ‏وذواباته‎ hydrates 5 ‏وأملاحه‎ Y
    م م
    7
    0 8:
    [ v Rg N N ~ N H \ Rs (lo) ‏حيث:‎ ¢ ‏؛‎ -CHoC(=0)- ‏أو‎ -CH,CH,- ‏أو‎ -CHy- ‏هي‎ 177 ٠ 5 ¢ alkyl Cis ‏هي‎ 11 ٠. “1 ¢ halogen ‏أو‎ H ‏و[ هي‎ . 7 : ‏مع هي‎ ® A
    - لا -
    pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, 1 piperidin-3-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, pyridin-3-yl, pyridin- ٠١ 2-yl, or pyridin-4-yl, ١ ‏بكل منها استبدال اختياري بمجموعات يتم اختيارها من:‎ ١"
    CH3, C(=0)0-t-butyl, C(=0)OH, C(=0)OEt, NHC(=0)O-t- YY butyl, OH, C(=0)NHCH2C(=0)OCH3, NHC(=0)CH2C(=0)OCH3, Vi C(=0)NHCH2C(=0)OH, NHC(=O)CH2C(=0)OH, C(=0)OCH3, Ve OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, OC(=0)CH2CH2CH2CH2CH3, 11 CH2C(=0)OCH2CH3, OCH3, CH2C(=0)OH, WY OC(=0)CH2CH2C(=0)OCH3, CH2CH2C(=0)OCH3, C(=0)CH3, YA and C(=0)OCH2-phenyl; 14 : ‏يتم اختيارها من‎ Rg . ٠
    1H-benzoimidazol-2-yl, benzooxazol-2-yl, and benzothiazol-2-yl. 7 ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ مختار من المركبات التالية وأملاحه‎ -*؟٠‎ ١ : ‏المقبولة صيدلانياً‎ solvates ‏وذواباته‎ hydrates s Y 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- Y phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea (Compound 1); ¢ N-(3-(4-Chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(2-morpholinoethoxy)phenyl) 8 cyclopropanecarboxamide (Compound 271); 1 N-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)- ‏ل‎
    - ‏حلي‎ ‎ethoxy]-phenyl }-3-fluoro-benzamide (Compound 637); A N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- A phenyl]-3-fluoro-4-methyl-benzamide (Compound 559); Ye 1-(3-(4-Chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(2-morpholinoethox y)phenyl)- ١ 3-(3-chlorophenyl)urea (Compound 231); VY 1-(4-Chloro-benzyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(3-morpholin-4-yl- 3 propoxy)-phenyl]-urea (Compound 666); VE 3-Chloro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- 'e phenyl}-benzamide (Compound 512); 1 3-Fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- VY phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide (Compound 487); YA 1-{3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)- 4 ethoxy]-phenyl }-3-(4-chloro-phenyl)-urea (Compound 298); ve 1-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H- 71 pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(3-trifluoromethyl-benzyl)-urea (Compound 710); YY 1-[4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-y])-ethoxy]-3-(4-bromo-2-methyl-2H- vy pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(2,4-difluoro-benzyl)-urea (Compound 734); ve 4-Fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- vo phenyl]-benzamide (Compound 280); Ya N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl}-4- vy trifluoromethyl-benzamide (Compound 282); VA N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3- va trifluoromethyl-benzamide (Compound 435); ve.
    - Ya - N-[4-[2-(3,3-Difluoro-pyrrolidin- 1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3- 9 yl)-phenyl]-4-fluoro-3-methyl-benzamide (Compound 546); vy 4-Fluoro-3-methyl-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(1-methyl-pyrrolidin- YY 2-ylmethoxy)-phenyl]-benzamide (Compound 547); vi N-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)- Ye ethoxy]-phenyl}-3, 4-difluoro-benzamide (Compound 579); 9 N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)- 9 phenyl]-3, 4-difluoro-benzamide (Compound 585); 9 N-[4-[2-(3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- 71 phenyl]-4-trifluoromethyl-benzamide (Compound 586); 2 3-Fluoro-N-[4-[2-(4-formyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol- 3 3-yl)-phenyl]-benzamide (Compound 752); iY N-[4-[2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- ty phenyl]-3-methoxy-benzamide (Compound 755); tt N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2- to phenyl-acetamide) (Compound 762), 3 2-(3-Fluoro-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-y})-4-(2-morpholin-4-yl- ty ethoxy)-phenyl}-acetamide (Compound 766); EA 2-(3-Chloro-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl- £9 ethoxy)-phenyl}-acetamide (Compound 767); or N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2-(3- 2 trifluoromethyl-phenyl)-acetamide (Compound 768); oY 2-(3-Methoxy-phenyl)-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4- al
    — PY. — yl-ethoxy)-phenyl]-acetamide (Compound 769); of N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2-m- eo tolyl-acetamide (Compound 770); 9 N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2-p- ov tolyl-acetamide (Compound 771); oA 2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4- 81 yl-ethoxy)-phenyl]-acetamide (Compound 772); AR N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2-(4- 1 trifluoromethyl-phenyl)-acetamide (Compound 794); 17 N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-2- 17 thiophen-2-yl-acetamide (Compound 795); 1 1-[4-(2-Azetidin-1-yl-ethoxy)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-3-(2,4- ne difluoro-phenyl)-urea (Compound 86); 1 1-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-methoxy-azetidin-1-yl)- ‏ف‎ ‎ethoxy]-phenyl}-3-(4-chloro-phenyl)-urea (Compound 267); TA N-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-[2-(3-methoxy-azetidin-1-yl)- 14 ethoxy]-phenyl}-3-methyl-butyramide (Compound 326); ل١‎ Benzooxazol-2-yl-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1- ال١‎ yl-ethoxy)-phenyl}-amine (Compound 199); ‏ل‎ ‎5-Chloro-thiophene-2-carboxylic acid [3-(4-chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3- 7 y1)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amide (Compound 333); Vi 3,4-Difluoro-N-[4-[2-(2-methyl-piperidin- 1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H- ve pyrazol-3-yl)-phenyl]-benzamide (Compound 459); vi
    N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)- vv phenyl]-4-fluoro-3-methyl-benzamide (Compound 745); VA 1-(2-Fluoro-phenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-piperidin-1-yl- va ethoxy)-phenyl]-urea (Compound 65); Ae N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- AY phenyl]-3-fluoro-benzamide (Compound 455); AY Cyclopentanecarboxylic acid [3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2- AY morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amide (Compound 310); At N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4- Ae trifluoromethyl-benzamide (Compound 343); Al N-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-fluoro-pyrrolidin-1-yl)- AV ethoxy]-phenyl }-3-fluoro-benzamide (Compound 475); AN 3-Chloro-4-fluoro-N-[4-[2-(4-fluoro-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl- Ad 2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]-benzamide (Compound 538); 5 N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(piperidin-3-yloxy)-phenyl]-4- N fluoro-benzamide (Compound 396); AA N-[4-[2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yD)- iv phenyl}-3-fluoro-benzamide (Compound 660); it N-[4-[2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- is phenyl]-3-fluoro-benzamide (Compound 778); 1 3-Fluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- v phenyl}-benzamide (Compuond 729); A 3-Methoxy-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- 4 ٠١ ١
    - ‏لا‎ - phenyl}-benzamide (Compound 733); Yeo 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- ٠١١ phenyl]-3-(2.4-difluoro-phenyl)-urea (Compound 5); ٠١ 1 _[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-pyridin-4-yl-ethoxy)- ev phenyl]-3-(4-chloro-phenyl)-urea (Compound 145); Vo 8 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[4-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-3 -(2-methyl-2H- ٠١ pyrazol-3-yl)-phenyl]-urea (Compound 219); Vel [4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-3 -(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenyl]- VV carbamic acid isopropyl ester (Compound 352); ٠8 N-[3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-(2-[1,4] oxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]- ٠١ 3-trifluoromethyl-benzamide (Compound 568); ٠٠ N-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-(2-[1 ,4Joxazepan-4-yl-ethoxy)- ١١ phenyl}-3-fluoro-4-trifluoromethyl-benzamide (Compound 606); NY [3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-thiomorpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl}- WY carbamic acid isopropyl ester (Compound 214); ١١٠6 [3-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-[1,4Joxazepan-4-yl-ethoxy)-phenyl]- We carbamic acid isopropyl ester (Compound 215); ١١ N-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- ny phenyl}-3-trifluoromethyl-benzamide (Compound 527); VIA
  2. 2.4-Difluoro-N-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl- NA ethoxy)-phenyl]-benzamide (Compound 281); ٠١٠ 1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl- ١١ ethoxy)-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea (Compound 16); and VY ٠١ ١
    - إلا ‎N-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-methoxy-azetidin-1-yl)- YY‏ ‎ethoxy]-phenyl}-2-(4-chloro-phenyl)-acetamide (Compound 269). ١١‏ \ - مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ مختار من المركب التالي وأملاحه ‎hydrates Y‏ وذواباته ‎solvates‏ المقبولة صيدلانياً : 27 ‎Cl 0‏ ‎Br‏ 0 ‎Tak :‏ يح ب ‎ANN‏ ‎YY ١‏ - مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ مختار من المركب التالي وأملاحه ‎hydrates s Y‏ وذواباته ‎solvates‏ المقبولة صيدلانياً : ‎N-(3-(4-Chloro-1-methyl- 1H-pyrazol-5-yl)-4-(2-morpholinoe- ¥‏ ‎thoxy)phenyl)cyclopropanecarboxamide (Compound 271). ¢‏ ‎YA ١‏ - مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ مختار من المركب التالي وأملاحه ‎hydrates Y‏ وذواباته وع:ة»501_المقبولة صيدلانياً : ‎N =‏ ‎H 7‏ ‎v‏ يرحلا _ ‎gos‏ ‎FF‏
    ~ TVE- ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ مختار من المركب التالى وأملاحه‎ - 4 \ ‏المقبولة صيدلانياً:‎ solvates ‏وذواباته‎ hydrates Y F N = LL N ‏د‎ ‏يلا‎ 0 1 ‏م‎ ~N ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ مختار من المركب التالى وأملاحه‎ - © ١ ‏المقبولة صيدلانياً:‎ solvates ‏وذواباته‎ hydrates s Y 0 0 <7 1 ‏مض عه‎ H / ANN ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ مختار من المركب التالى وأملاحه‎ - ©١ \ ‏المقبولة صيدلانياً:‎ solvates ‏وذواباته‎ hydrates Y 0 ‏ض‎ ‎5 ‎F ° 0 ) ‏ار‎ N 0 ‏ال | ا‎ 3 / Br ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ مختار من المركب التالي وأملاحه‎ - YY \ ‏المقبولة صيدلانياً:‎ solvates ‏وذواباته‎ hydrates s Y N = ‏نه‎ ‎Oo N >> v Lo F HN F OY
    — مج ‎vv‏ _ ‎TY ١‏ - مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ مختار من المركب التالي وأملاحه ‎hydrates g Y‏ وذواباته ‎A s8al solvates‏ صيدلانياً: >( "~~ 0 0 ‎H /‏ ‎F F ANN r‏ ‎VE \‏ — مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ مختار من المركب التالي وأملاحه ل ‎hydrates‏ وذواباته 175 المقبولة صيدلانياً: ‎1-[3-(4-Chloro-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-(2-morpholin-4-yl- v‏ ‎ethoxy)-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea (Compound 16). :‏ ‎Yo ١‏ - مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ مختار من المركب التالي وأملاحه ‎hydrates s Y‏ وذواباته ‎solvates‏ المقبولة صيدلانياً: ‎N-{3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-[2-(3-methoxy-azetidin-1- v‏ ‎yDethoxy]-phenyl }-2-(4-chloro-phenyl)-acetamide (Compound ¢‏
    ° .)269 ‎١‏ © - تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من )1( ‎Y‏ إلى ‎(YO)‏ ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً . ‎TV ١‏ - استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )70( لإنتاج عقار للاستخدام في علاج اضطراب ناشئ عن ‎S-HTha‏
    - الام - ‎١‏ © - استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (75) لإنتاج ‎Y‏ عقار للاستخدام في علاج اضطراب ناشئ عن م5-1112 يثم اختياره من ‎v‏ المجموعة المكونة من مرض شريان تاجي واحتشاء عضلي قلبي ونوبة فقر ¢ الدم المؤقثة ‎transient ischemic attack‏ والذبحة ‎angina‏ والسكتة الدماغية ‎stroke 8‏ والتليف الأذيني ‎atrial fibrillation‏ . ‎١‏ © - استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(YO)‏ لإنتاج ‎Y‏ عقار للاستخدام في علاج حالة مصاحبة لتكتل الصفائح. ‎٠ ١‏ - استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )10( للاستخدام ‎١‏ في طريقة لتقليل مخاطر تكون الجلطات الدموية في جراحة تقويم الأوعية 1 أو تحويل الشريان التاجي في شخص ما. ‎١‏ ١؛‏ - استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (©©) لإنتاج ‎Y‏ عقار للاستخدام في تقليل مخاطر تكون الجلطات الدموية لدى شخص ما. ‎١‏ "؛ - استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من )1( إلى ‎(Y0)‏ لإنتاج عقار للاستخدام في تقليل مخاطر تكون الجلطات الدموية لدى شخص ‎La‏ ‏¥ يعاني من تليف أذيني . ‎١‏ ؛ - استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من )1( إلى )¥0( لإنتاج
    ا
    - لال - ‎Y‏ عقار للاستخدام في علاج ااضطراب النوم ‎sleep disorder‏ . ‎١‏ ؛؛ - استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من )1( إلى ‎(FO)‏ لإنتاج ‎Y‏ عقار للاستخدام في علاج إختلال النوم. ‎١‏ 5؛- استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )10( لإنتاج عقار للاستخدام في علاج اضطراب النوم ‎sleep disorder‏ غير السوي. ‎١‏ £3 - استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(YO)‏ لإنتاج ¥ عقار للاستخدام في علاج اضطراب متعلق بمرض السكر. ‎£Y ١‏ - استخدام مركب ‎lik‏ لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(Yo)‏ لإنتاج ‎le Y‏ للاستخدام في علاج ‎clay Die]‏ الدماغ متعدد البؤرات ‎progressive multifocal leukoencephalopathy v‏ المتقدم . ‎£A ١‏ - استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )70( لإنتاج ‎Y‏ عقار للاستخدام في علاج ارتفاع ضغط ‎‘hypertension pall‏ ‎١‏ 4 - استخدام مركب طبقا لأي من عناصر الحماية من )1( إلى )70( لإنتاج ‎Y‏ عقار للاستخدام في علاج الألم ‎treatment of pain‏ .
    ‎YVA -‏ - ‎٠ ١‏ - عملية لتحضير تركيبة تشتمل على خلط مركب طبقاً لأي من عناصر ‎Y‏ الحماية من ‎)١(‏ إلى ) ‎(YO‏ ومادة ‎carrier dala‏ مقبولة صيدلانياً. ‎٠١ ١‏
SA05260357A 2004-11-19 2005-11-16 مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به SA05260357B1 (ar)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62977404P 2004-11-19 2004-11-19
US64763905P 2005-01-26 2005-01-26
US65838405P 2005-03-02 2005-03-02
US71338405P 2005-09-01 2005-09-01
US73316505P 2005-11-04 2005-11-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA05260357B1 true SA05260357B1 (ar) 2008-09-08

Family

ID=36218810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA05260357A SA05260357B1 (ar) 2004-11-19 2005-11-16 مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به

Country Status (37)

Country Link
US (6) US20070244086A1 (ar)
EP (2) EP1978019A1 (ar)
JP (1) JP5016494B2 (ar)
KR (2) KR20130027039A (ar)
CN (3) CN101084195B (ar)
AR (1) AR051675A1 (ar)
AT (1) ATE407927T1 (ar)
AU (1) AU2005307744C1 (ar)
BR (1) BRPI0518446A2 (ar)
CA (1) CA2588513C (ar)
CR (1) CR9098A (ar)
CY (1) CY1108508T1 (ar)
DE (1) DE602005009748D1 (ar)
DK (1) DK1833799T3 (ar)
EA (1) EA011935B1 (ar)
ES (1) ES2314750T3 (ar)
GT (1) GT200500336A (ar)
HK (1) HK1102818A1 (ar)
HN (1) HN2005032627A (ar)
HR (1) HRP20080592T3 (ar)
IL (1) IL182945A (ar)
MA (1) MA29081B1 (ar)
MX (1) MX2007005959A (ar)
MY (1) MY147684A (ar)
NI (1) NI200700127A (ar)
NO (1) NO340656B1 (ar)
NZ (1) NZ554817A (ar)
PE (1) PE20061130A1 (ar)
PL (1) PL1833799T3 (ar)
PT (1) PT1833799E (ar)
RS (1) RS50698B (ar)
SA (1) SA05260357B1 (ar)
SI (1) SI1833799T1 (ar)
SV (1) SV2008002307A (ar)
TN (1) TNSN07188A1 (ar)
TW (2) TWI409062B (ar)
WO (1) WO2006055734A2 (ar)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1558582B1 (en) 2003-07-22 2005-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
ATE548353T1 (de) * 2004-03-23 2012-03-15 Arena Pharm Inc Verfahren zur herstellung von substituierte n- aryl-n'-ä3-(1h-pyrazol-5-yl)phenylü-harnstoffe and intermediate davon.
SA05260357B1 (ar) * 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
WO2007136689A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
EP2018371B1 (en) 2006-05-18 2015-03-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CA2646076C (en) 2006-05-18 2015-06-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2008027483A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives as modulators of the 5-ht2a receptor
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
WO2008054748A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
ITMI20062230A1 (it) * 2006-11-22 2008-05-23 Acraf Composto 2-alchil-indazolico procedimento per preparalo e composizione farmaceutica che lo comprende
US9567327B2 (en) 2007-08-15 2017-02-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
AU2008334932B2 (en) * 2007-12-13 2014-05-22 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method and composition for treating an alpha adrenoceptor-mediated condition
WO2009076664A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method and composition for treating a serotonin receptor-mediated condition
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9034911B2 (en) 2008-10-28 2015-05-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Composition of a 5-HT2A serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
WO2011075596A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US10022263B2 (en) 2011-07-14 2018-07-17 Cook Medical Technologies Llc Sling-based treatment of obstructive sleep apnea
US10314736B2 (en) 2012-10-16 2019-06-11 Cook Medical Technologies Llc Method and apparatus for treating obstructive sleep apnea (OSA)
US9867733B2 (en) 2013-08-01 2018-01-16 Cook Medical Technologies Llc Tissue adjustment implant
AU2014306232B2 (en) 2013-08-05 2018-12-06 Cook Medical Technologies Llc Medical devices having a releasable tubular member and methods of using the same
EP2898920B1 (en) 2014-01-24 2018-06-06 Cook Medical Technologies LLC Articulating balloon catheter
US9974563B2 (en) 2014-05-28 2018-05-22 Cook Medical Technologies Llc Medical devices having a releasable member and methods of using the same
US9913661B2 (en) 2014-08-04 2018-03-13 Cook Medical Technologies Llc Medical devices having a releasable tubular member and methods of using the same
KR20180022792A (ko) 2015-06-12 2018-03-06 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 렘 수면 행동 장애의 예방 및 치료에 유용한 디아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체
CN108472285A (zh) 2015-07-15 2018-08-31 阿速万科学有限责任公司 用于预防和治疗与神经退行性疾病相关联的幻觉的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
AU2018294247A1 (en) 2017-06-29 2020-01-23 Cook Biotech Incorporated Implantable medical devices for tissue repositioning
WO2019060298A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 Neuroenhancement Lab, LLC METHOD AND APPARATUS FOR NEURO-ACTIVATION
EP3710441A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Hepagene Therapeutics, Inc. Urea derivatives as inhibitors of ask1
US11717686B2 (en) 2017-12-04 2023-08-08 Neuroenhancement Lab, LLC Method and apparatus for neuroenhancement to facilitate learning and performance
US11478603B2 (en) 2017-12-31 2022-10-25 Neuroenhancement Lab, LLC Method and apparatus for neuroenhancement to enhance emotional response
US11364361B2 (en) 2018-04-20 2022-06-21 Neuroenhancement Lab, LLC System and method for inducing sleep by transplanting mental states
WO2020056418A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Neuroenhancement Lab, LLC System and method of improving sleep
JP2024502821A (ja) * 2020-12-31 2024-01-23 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 処置方法
WO2023122135A1 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 Kuleon Llc Serotonin receptor agonists and methods of making and using the same

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4099012A (en) * 1975-08-28 1978-07-04 Ciba-Geigy Corporation 2-pyrazolyl-benzophenones
DE2926517A1 (de) 1979-06-30 1981-01-15 Beiersdorf Ag Substituierte 3-aryl-pyrazole und 5-aryl-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4985352A (en) * 1988-02-29 1991-01-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York DNA encoding serotonin 1C (5HT1c) receptor, isolated 5HT1c receptor, mammalian cells expressing same and uses thereof
US5661024A (en) 1989-10-31 1997-08-26 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human serotonic (5-HT2) receptor and uses thereof
US5128351A (en) * 1990-05-04 1992-07-07 American Cyanamid Company Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
US5077409A (en) * 1990-05-04 1991-12-31 American Cyanamid Company Method of preparing bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
FR2682379B1 (fr) * 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
FR2690440B1 (fr) * 1992-04-27 1995-05-19 Rhone Poulenc Agrochimie Arylpyrazoles fongicides.
WO1995006044A1 (en) * 1993-08-20 1995-03-02 Smithkline Beecham Plc Amide and urea derivatives as 5ht1d receptor antagonists
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2722369B1 (fr) 1994-07-13 1998-07-10 Rhone Poulenc Agrochimie Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides
KR970706242A (ko) 1994-10-04 1997-11-03 후지야마 아키라 우레아 유도체 및 ACAT-억제제로서 그의 용도(Urea derivatives and their use as ACAT-inhibitors)
EA000304B1 (ru) * 1995-02-02 1999-04-29 Смитклайн Бичам Плс Производные индола как антагонисты рецептора 5-ht
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
AU6526896A (en) 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US6054472A (en) * 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6005008A (en) * 1996-02-16 1999-12-21 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
GB9607219D0 (en) * 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2000510862A (ja) 1996-05-24 2000-08-22 ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ クロライドチャンネル遮断剤として有用なフエニル誘導体
AU735545B2 (en) * 1996-05-24 2001-07-12 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers
PL330849A1 (en) * 1996-06-27 1999-06-07 Smithkline Beecham Corp Antagonists of il-8 receptors
JP2001508767A (ja) * 1996-12-02 2001-07-03 藤沢薬品工業株式会社 ５―ｈｔ拮抗作用を有するインドール―ウレア誘導体
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6541209B1 (en) 1997-04-14 2003-04-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6696475B2 (en) * 1997-04-22 2004-02-24 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
BR9808938A (pt) * 1997-04-22 2000-08-01 Neurosearch As Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, processos para o tratamento de um distúrbio ou doença de um corpo de animal vivo e para a preparação de um composto, e, uso de bloqueadores de canal de cloreto
JP2001512096A (ja) 1997-07-29 2001-08-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８レセプターアンタゴニスト
CN1327443A (zh) * 1997-10-31 2001-12-19 艾文蒂斯药品有限公司 取代的酰苯胺化合物
TR200100874T2 (tr) 1997-12-22 2001-06-21 Bayer Corporation Simetrik ve simetrik olmayan sübstitüe edilmiş difenil üreler kullanılarak raf kinazın inhibe edilmesi
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
EP1042305B1 (en) 1997-12-22 2005-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corp. INHIBITION OF p38 KINASE USING SYMMETRICAL AND UNSYMMETRICAL DIPHENYL UREAS
US6107324A (en) 1998-04-14 2000-08-22 Arena Pharmaceuticals Inc. 5-HT2A receptor inverse agonists
US6140509A (en) * 1998-06-26 2000-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
GB9816263D0 (en) * 1998-07-24 1998-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU759275B2 (en) * 1998-10-22 2003-04-10 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
US6150393A (en) 1998-12-18 2000-11-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors
EP1173169B1 (en) 1999-03-26 2010-05-12 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
GB9909409D0 (en) 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
US6531291B1 (en) * 1999-11-10 2003-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antimicrobial activity of gemfibrozil and related compounds and derivatives and metabolites thereof
EP1108720A1 (en) 1999-12-08 2001-06-20 Basf Aktiengesellschaft Herbicidal 2-Pyrazolyl-6-Aryloxy-Pyri(mi)dines
FR2810979B1 (fr) * 2000-06-29 2002-08-23 Adir Nouveaux derives de diphenyluree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002039987A2 (en) 2000-11-14 2002-05-23 Neurosearch A/S Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria
AR035521A1 (es) 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
US20020156068A1 (en) 2001-03-22 2002-10-24 Behan Dominic P. Anti-psychosis combination
PL204263B1 (pl) * 2001-09-21 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
WO2003062206A2 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2004028450A2 (en) 2002-09-24 2004-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process of making phenylpyrazoles useful as selective 5ht2a modulators and intermediates thereof
TW200735568A (en) 2002-11-08 2007-09-16 Interdigital Tech Corp Composite channel quality estimation techniques for wireless receivers
US20060229335A1 (en) 2002-12-24 2006-10-12 Bradley Teegarden Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
WO2004071426A2 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Kemia Inc. Compounds for the treatment of viral infection
BRPI0408815A (pt) 2003-03-28 2006-04-04 Pharmacia & Upjohn Co Llc moduladores alostéricos positivos do receptor nicotìnico da acetilcolina
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1558582B1 (en) 2003-07-22 2005-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20050054691A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 St. Jude Children's Research Hospital Carboxylesterase inhibitors
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
ATE548353T1 (de) * 2004-03-23 2012-03-15 Arena Pharm Inc Verfahren zur herstellung von substituierte n- aryl-n'-ä3-(1h-pyrazol-5-yl)phenylü-harnstoffe and intermediate davon.
WO2006004722A2 (en) * 2004-06-30 2006-01-12 Biomol Research Laboratories, Inc. Compositions and methods for selectively activating human sirtuins
US20080261952A1 (en) 2004-08-16 2008-10-23 Jason Bloxham Aryl Urea Derivatives for Treating Obesity
US20060063754A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Edgar Dale M Methods of treating a sleep disorder
WO2006045010A2 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
CA2575764A1 (en) 2004-10-27 2006-05-11 Neurogen Corporation Diaryl ureas as cb1 antagonists
WO2006049734A2 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Hypnion, Inc. Quetiapine analogs and methods of use thereof
SA05260357B1 (ar) 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
GB0426313D0 (en) 2004-12-01 2005-01-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2006060654A2 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Divergence, Inc. Pesticidal compositions and methods
WO2006060762A2 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP1831172B1 (en) 2004-12-28 2009-02-18 Council of Scientific and Industrial Research Substituted carbamic acid quinolin-6-yl esters useful as acetylcholinesterase inhibitors
ES2465469T3 (es) 2005-01-14 2014-06-05 Gilead Connecticut, Inc. Diaril ureas 1,3-sustituidas como moduladores de la actividad quinasa
US20080200530A1 (en) 2005-01-19 2008-08-21 Unett David J Diaryl and Arylheteroaryl Urea Derivatives as Modulators of 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Prophylaxis or Treatment of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy
AR052886A1 (es) 2005-01-26 2007-04-11 Arena Pharm Inc Procedimientos para preparar fenilpirazol ureas sustituidas y para la obtencion de sus intermediarios de sintesis
US7915249B2 (en) 2005-01-27 2011-03-29 Janssen Pharmaceutical Nv Heterocyclic tetracyclic tetrahydrofuran derivatives as 5HT2 inhibitors in the treatment of CNS disorders
GT200600042A (es) 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
WO2006089871A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Neurosearch A/S Diphenylurea derivatives useful as erg channel openers for the treatment of cardiac arrhythmias
GB0504828D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0505437D0 (en) 2005-03-17 2005-04-20 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0505725D0 (en) 2005-03-19 2005-04-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
EP1877405B1 (en) 2005-04-26 2010-03-03 Hypnion, Inc. Benzisoxazole piperidine compounds and methods of use thereof
EP1734039A1 (en) 2005-06-13 2006-12-20 Esbatech AG Aryl urea compounds as BETA-secretase inhibitors
SG162804A1 (en) 2005-06-27 2010-07-29 Exelixis Inc Pyrazole based lxr modulators
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
AR055203A1 (es) 2005-08-31 2007-08-08 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de benzotiofeno con propiedades antipsicoticas
EP2004627A2 (en) 2006-04-10 2008-12-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyridinyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
GB0608655D0 (en) 2006-05-03 2006-06-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic Treatment
WO2007136689A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
CA2646076C (en) * 2006-05-18 2015-06-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP2018371B1 (en) 2006-05-18 2015-03-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2007136875A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Acetamide derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2008027483A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives as modulators of the 5-ht2a receptor
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
WO2008054748A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US9567327B2 (en) 2007-08-15 2017-02-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP2009196349A (ja) * 2008-01-25 2009-09-03 Canon Finetech Inc バーコード印刷装置およびバーコード印刷方法
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
EA200701101A1 (ru) 2007-12-28
WO2006055734A2 (en) 2006-05-26
NO20072986L (no) 2007-08-20
IL182945A0 (en) 2007-09-20
TW200618798A (en) 2006-06-16
US8785441B2 (en) 2014-07-22
AR051675A1 (es) 2007-01-31
HRP20080592T3 (en) 2009-01-31
KR20130027039A (ko) 2013-03-14
KR20070086357A (ko) 2007-08-27
TWI409062B (zh) 2013-09-21
ATE407927T1 (de) 2008-09-15
SV2008002307A (es) 2008-02-08
US20070207994A1 (en) 2007-09-06
CN103012378A (zh) 2013-04-03
AU2005307744C1 (en) 2011-11-24
MX2007005959A (es) 2007-07-04
GT200500336A (es) 2006-06-22
JP5016494B2 (ja) 2012-09-05
MA29081B1 (fr) 2007-12-03
PT1833799E (pt) 2008-12-12
DE602005009748D1 (de) 2008-10-23
US20070244086A1 (en) 2007-10-18
US20110105456A1 (en) 2011-05-05
CY1108508T1 (el) 2014-04-09
CA2588513C (en) 2013-08-06
JP2008520695A (ja) 2008-06-19
CN102977029B (zh) 2017-12-19
CN102977029A (zh) 2013-03-20
TWI377059B (en) 2012-11-21
CA2588513A1 (en) 2006-05-26
DK1833799T3 (da) 2009-01-19
PE20061130A1 (es) 2007-01-05
AU2005307744B2 (en) 2011-06-09
NI200700127A (es) 2008-06-05
US20190263757A1 (en) 2019-08-29
TW201231052A (en) 2012-08-01
MY147684A (en) 2012-12-31
CR9098A (es) 2008-02-21
SI1833799T1 (sl) 2009-02-28
AU2005307744B8 (en) 2011-08-04
PL1833799T3 (pl) 2009-02-27
RS50698B (sr) 2010-06-30
US20130237540A1 (en) 2013-09-12
US20160304463A1 (en) 2016-10-20
TNSN07188A1 (en) 2008-11-21
KR101275380B1 (ko) 2013-06-25
EP1833799A2 (en) 2007-09-19
NO340656B1 (no) 2017-05-22
BRPI0518446A2 (pt) 2008-11-18
US7884101B2 (en) 2011-02-08
WO2006055734A3 (en) 2006-08-17
EP1833799B1 (en) 2008-09-10
HN2005032627A (es) 2010-08-19
CN101084195A (zh) 2007-12-05
CN101084195B (zh) 2013-01-02
US10781180B2 (en) 2020-09-22
IL182945A (en) 2012-06-28
ES2314750T3 (es) 2009-03-16
HK1102818A1 (en) 2007-12-07
NZ554817A (en) 2011-01-28
EA011935B1 (ru) 2009-06-30
EP1978019A1 (en) 2008-10-08
AU2005307744A1 (en) 2006-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA05260357B1 (ar) مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
ES2494846T3 (es) Derivados de pirazol como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de los trastornos relacionados con el mismo
ES2536762T3 (es) Aminas primarias y sus derivados como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este
JP5389642B2 (ja) ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしての３−ピラゾリル−ベンズアミド−４−エーテル、二級アミンおよびその誘導体
JP2008520695A5 (ar)
EP2004627A2 (en) 3-pyridinyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto