PL204263B1 - Pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie - Google Patents

Pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL204263B1
PL204263B1 PL373299A PL37329902A PL204263B1 PL 204263 B1 PL204263 B1 PL 204263B1 PL 373299 A PL373299 A PL 373299A PL 37329902 A PL37329902 A PL 37329902A PL 204263 B1 PL204263 B1 PL 204263B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
thromboembolic disorder
mmol
substituted
phenyl
Prior art date
Application number
PL373299A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373299A1 (pl
Inventor
Donald Pinto
Mimi Quan
Michael Orwat
Yun-Long Li
Wei Han
Jennifer Qiao
Patrick Lam
Stephanie Koch
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23262376&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL204263(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL373299A1 publication Critical patent/PL373299A1/pl
Publication of PL204263B1 publication Critical patent/PL204263B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/03—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for pills or tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture
    • B65D81/3216—Rigid containers disposed one within the other
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku są związki zawierające laktam i ich pochodne o wzorze (I): P<sub>4</sub>-P-M-M<sub>4</sub> lub ich farmaceutycznie dopuszczalne postacie soli, w którym to wzorze pierścień P, jeśli występuje, oznacza 5-7 członowy karbocykl lub heterocykl, a pierścień M oznacza 5-7 członowy karbocykl lub heterocykl. Związki według niniejszego wynalazku są użyteczne jako inhibitory proteaz serynowych podobnych do trypsyny, a zwłaszcza czynnika Xa.

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie. Ogólnie, jest to związek zawierający laktam hamujący trypsynopodobne proteazy serynowe, szczególnie czynnik Xa. Znajduje on zastosowanie jako środek przeciwzakrzepowy do leczenia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych.
WO94/20460 ujawnia związki angiotensyny II o następującym wzorze:
w którym X moż e oznaczać wiele podstawników i Het moż e oznaczać heterobicykl zawierają cy azot. Jednakże, WO94/20460 nie sugeruje hamowania czynnika Xa ani nie podaje przykładów związków takich jak ujawniono w niniejszym wynalazku.
WO96/12720 przedstawia inhibitory fosfodiesterazy typu IV oraz inhibitory produkcji TNF o następującym wzorze:
w którym X moż e oznaczać atom tlenu i R2 i R3 mogą oznaczać wiele podstawników obejmują cych heterocykl, heterocykloalkil oraz fenyl. Jednakże, związki według niniejszego wynalazku nie odpowiadają związkom ujawnionym w WO96/12720. Ponadto, WO96/12720 nie sugeruje hamowania czynnika Xa.
WO98/52948 wyszczególnia inhibitory transdukcji sygnału, w której pośredniczą ceramidy. Jeden spośród opisanych typów, inhibitorów ma następujący wzór:
w którym Y1 może oznaczać N-R6, R6 może oznaczać niepodstawiony aryloalkil lub niepodstawiony heterocykliczny alkil i R1 może oznaczać podstawiony aryl. WO98752948 nie wspomina o hamowaniu czynnika Xa ani nie ujawnia związków takich jak te według niniejszego wynalazku.
Opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr 3365459, 3340269 i 342314 ujawniają inhibitory o właściwościach przeciwzapalnych o następującym wzorze:
w którym A oznacza 2-3 atomów wę gla, X może oznaczać O, a R1 i R3 mogą oznaczać podstawione lub niepodstawione grupy aromatyczne. Żaden z tych opisów patentowych nie podaje jednak przykładów związków według niniejszego wynalazku.
PL 204 263 B1
WO99/32477 ujawnia inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
3 w którym inhibitory zawierają co najmniej trzy grupy arylowe lub heterocykliczne (tj. C, B i R3) oddzielone dwiema grupami wiążącymi (tj. E i D). Związków tego typu nie uwzględniono w niniejszym wynalazku. WO00/39131 ujawnia heterobicykliczne inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
w którym Z oznacza C lub N, G oznacza grupę mono- lub bicykliczną, A oznaczą grupę cykliczną, a B oznacza grupę zasadową lub grupę cykliczną. Związków specyficznie ujawnionych w WO00/39131 nie uwzglę dniono w niniejszym wynalazku.
Zgłoszenia WO98/28269, WO98/28282, WO99/32454, US 6020357 i US 6271237 ujawniają inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
w którym pierścień M oznacza heterocykl, Z oznacza grupę łączącą, A oznacza pierścień, B oznacza grupę zasadową lub cykliczną, D oznacza grupę zasadową, a E oznacza pierścień. Związków specyficznie ujawnionych w WO98/28269, WO98/28282, WO99/32454, US 6020357 i US 6271237 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
WO98/57951 ujawnia inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
w którym pierścień M może oznaczać wiele heterocykli, a pierścienie D-E oznaczają grupy heterobicykliczne. Związków specyficznie ujawnionych w WO98/57951 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
Zgłoszenia WO98/57934 i US 6060491 ujawniają inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
w którym pierścień M oznacza 6-członowy heteroaryl, Z oznacza grupę łączącą, A oznacza pierścień, B oznacza grupę zasadową lub cykliczną, D oznacza grupę zasadową, a E oznacza pierścień. Związków specyficznie ujawnionych w WO98/57934 i US 6060491 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
PL 204 263 B1
Zgłoszenia WO98/57937 i US 5998424 ujawniają inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
w którym pierścień M oznacza wiele pierścieni, pierścień D oznacza pierścień aromatyczny, a R i E oznaczają grupy nie zasadowe. Związków specyficznie ujawnionych w WO98/57937 i US 5998424 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
Zgłoszenia WO99/50255 i US 6191159 ujawniają pirazolinowe i triazolinowe inhibitory czynnika Xa o następujących wzorach:
Związków specyficznie ujawnionych w WO99/50255 i US 6191159 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
Zgłoszenie WO00/59902 ujawnia inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
w którym pierścień M może oznaczać wiele pierścieni, przy czym wszystkie są podstawione przez Z-A-B, Z oznacza grupę łączącą, A oznacza pierścień, B oznacza heterobicykl zawierający grupę sulfonylową, a pierścienie D-E oznaczają grupę heterobicykliczną lub 6-członowy pierścień. Związków specyficznie ujawnionych w WO00/59902 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
Zgłoszenie WO01/32628 ujawnia cyjanopirole, cyjanoimidazole, cyjanopirazole i cyjanotriazole będącymi inhibitorami czynnika Xa. Związków specyficznie ujawnionych w WO01/32628 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
Zgłoszenie WO01/05784 ujawnia inhibitory czynnika Xa o następujących wzorach:
w którym Z oznacza C lub N, G oznacza mono- lub bicykliczny pierścień M, A oznacza grupę łączącą, B oznacza grupę zasadową lub cykliczną. Związków specyficznie ujawnionych w WO01/05784 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
Zgłoszenie WO00/39108 ujawnia inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
w którym pierścień M może oznaczać wiele heterocykli, a pierścienie D-E oznaczają grupę heterobicykliczną. Związków specyficznie ujawnionych w WO00/39108 nie uwzględniono w niniejszym wynalazku.
Zgłoszenie WO01/19798 ujawnia inhibitory czynnika Xa o następującym wzorze:
A-Q-D-E-G-J-X
PL 204 263 B1 w którym A, D, G i X mogą oznaczać fenyl lub heterocykl. Jednakż e, ż adnego spoś ród związków według niniejszego wynalazku nie przedstawiono przykładowo ani nie sugerowano w WO01/19798.
Aktywowany czynnik Xa, którego główną praktyczną rolą jest tworzenie trombiny w wyniku ograniczonej proteolizy protrombiny, zajmuje centralną pozycję łączącą mechanizmy wewnętrznej i zewnętrznej aktywacji w końcowym zwykłym szlaku koagulacji krwi. Tworzenie trombiny, końcowej proteazy serynowej szlaku otrzymywania skrzepu fibrynowego z jej prekursora, zwiększane jest dzięki powstawaniu kompleksu protrombinazy (czynnik Xa, czynnik V, Ca2+ i fosfolipid). Ponieważ oblicza się, że jedna cząsteczka czynnika Xa może wytwarzać 138 cząsteczek trombiny (Elodi, S., Varadi, K.: Optymalization of conditions for the catalytic effect of factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blod coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), hamowanie czynnika Xa może być bardziej efektywne niż inaktywacja trombiny przy przerywaniu układu koagulacji krwi.
Potrzebne są zatem skuteczne i specyficzne inhibitory czynnika Xa, jako potencjalnie wartościowe środki terapeutyczne do leczenia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Występuje zatem zapotrzebowanie na opracowanie nowych inhibitorów czynnika Xa. Ponadto, pożądane są także nowe związki o ulepszonych, w porównaniu ze znanymi inhibitorami czynnika Xa, właściwościach farmakologicznych. Przykładowo, korzystne byłoby znalezienie nowych związków o ulepszonej aktywności hamowania czynnika Xa i selektywności względem czynnika Xa w zależności od innych proteaz serynowych (tj. trypsyny). Pożądane i korzystne byłoby również znalezienie związków o korzystnych i ulepszonych właściwościach w jednej lub więcej następujących kategoriach, między innymi: (a) właściwości farmaceutyczne (np. rozpuszczalność, przepuszczalność i możliwość wytworzenia preparatów o przedłużonym uwalnianiu); (b) wymagania dotyczące dawkowania (np. niższe dawki i/lub jednokrotna dawka dzienna); (c) czynniki zmniejszające szczytowe stężenie we krwi w stosunku do właściwości w trakcie (np. klirens i/lub objętość dystrybucji); (d) czynniki zwiększające stężenie substancji czynnej przy receptorze (np. wiązanie białkowe, objętość dystrybucji); (e) czynniki zmniejszające podatność na kliniczne oddziaływania lek-lek (np. hamowanie lub indukcja enzymu cytochrom P450); (f) czynniki zmniejszające potencjalne działania niepożądane (np. selektywność farmakologiczna wobec proteaz serynowych, potencjalna reaktywność chemiczna lub metaboliczna oraz ograniczone przenikanie do OUN); oraz (g) czynniki zmiejszające koszty produkcji lub wykonania (np. trudność syntezy, liczba centrów chiralnych, trwałość chemiczna i łatwość obsługi).
Zgodnie z powyższym, przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek zawierający laktam, przydatny jako inhibitor czynnika Xa lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i w terapeutycznie skutecznej ilości związek według niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Ze względu na swą aktywność biologiczną związek według wynalazku znajduje zastosowanie do leczenia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, które obejmuje podawanie wymagającemu tego pacjentowi, w terapeutycznie skutecznej ilości, związku według niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Ten nowy sposób leczenia pacjenta wymagającego leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, obejmuje: podawanie związku według niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w ilości skutecznej do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek zawierający laktam, do zastosowania do leczenia.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie nowego związku zawierającego laktam do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
Tak więc, przedmiotem wynalazku jest pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny, którą jest 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-[2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamid, związek o wzorze (la):
PL 204 263 B1
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystny jest związek według wynalazku w wolnej postaci.
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję aktywną, która według wynalazku zawiera jako substancję aktywną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystna jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję aktywną, która według wynalazku zawiera jako substancję aktywną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku w wolnej postaci.
Innym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania jako lek.
Innym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku w wolnej postaci do zastosowania jako lek.
Innym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określona kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję aktywną wyżej określony związek o wzorze la w wolnej postaci do zastosowania do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze la lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do zastosowania do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak wyżej określono, która zawiera jako substancję aktywną wyżej określony związek o wzorze I w wolnej postaci do wytwarzania leku do zastosowania do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze la do zastosowania do leczenia wyżej określonego zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowanie tego związku, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe jest wybrane z grupy obejmującej tętnicze sercowo-naczyniowe zaburzenie zakrzepowo-zatorowe, żylne sercowo-naczyniowe zaburzenie zakrzepowo-zatorowe i zaburzenie zakrzepowo-zatorowe w komorach serca.
Dalszym aspektem wynalazku jest związek o wzorze la do zastosowania do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe jest wybrane spośród takich zaburzeń jak niestabilna dusznica bolesna, ostry zespół wieńcowy, pierwszy zawał serca, nawracający zawał serca, nagła śmierć wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny, udar, miażdżyca naczyń, choroba okluzyjna tętnic obwodowych, zakrzepica żylna, zakrzepica żył głębokich, zakrzepowe zapalenie żył, zator tętniczy, zakrzepica tętnic wieńcowych, zakrzepica tętnic mózgowych, zator mózgowy, zator nerkowy, zator płucny, zakrzepica spowodowana przez (a) zawory protetyczne lub inne implanty, (b) założone na stałe cewniki, (c) rurki umieszczone w przewodach dla utrzymania ich drożności, (d) krążenie pozaustrojowe, (e) hemodializa lub (f) inne metody, w których krew styka się ze sztuczną powierzchnią, która sprzyja zakrzepicy, a zwłaszcza ostry zespół wieńcowy, nagła śmierć wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny lub udar, zakrzepica żył głębokich, zator płucny.
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określona kompozycja farmaceutyczna do zastosowania do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe jest wybrane z grupy obejmującej tętnicze sercowo-naczyniowe zaburzenie zakrzepowo-zatorowe, żylne
PL 204 263 B1 sercowo-naczyniowe zaburzenie zakrzepowo-zatorowe i zaburzenie zakrzepowo-zatorowe w komorach serca, a zwłaszcza niestabilna dusznica bolesna, ostry zespół wieńcowy, pierwszy zawał serca, nawracający zawał serca, nagła śmierć wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny, udar, miażdżyca naczyń, choroba okluzyjna tętnic obwodowych, zakrzepica żylna, zakrzepica żył głębokich, zakrzepowe zapalenie żył, zator tętniczy, zakrzepica tętnic wieńcowych, zakrzepica tętnic mózgowych, zator mózgowy, zator nerkowy, zator płucny, zakrzepica spowodowana przez (a) zawory protetyczne lub inne implanty, (b) założone na stałe cewniki, (c) rurki umieszczone w przewodach dla utrzymania ich drożności, (d) krążenie pozaustrojowe, (e) hemodializa lub (f) inne metody, w których krew styka się ze sztuczną powierzchnią, która sprzyja zakrzepicy.
Szczególnie korzystna jest wyżej określona kompozycja farmaceutyczna do zastosowania do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi ostry zespół wieńcowy.
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określona kompozycja farmaceutyczna do zastosowania do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, w którym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi nagła śmierć wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny lub udar, a zwłaszcza zakrzepica żył głębokich, zator płucny.
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze la i druga substancja lecznicza do zastosowania do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, przy czym drugą substancją leczniczą jest co najmniej jedna substancja wybrana spośród takich substancji jak drugi inhibitor czynnika Xa, substancja antykoagulacyjna, substancja przeciwpłytkowa, inhibitor trombiny, substancja rozpuszczająca skrzeplinę i substancja fibrynolityczna.
Korzystne jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze la i drugiej substancji leczniczej do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, przy czym drugą substancją leczniczą jest co najmniej jedna substancja wybrana spośród takich substancji jak drugi inhibitor czynnika Xa, substancja antykoagulacyjna, substancja przeciwpłytkowa, inhibitor trombiny, substancja rozpuszczająca skrzeplinę i substancja fibrynolityczna, a zwłaszcza warfaryna, heparyna niefrakcjonowana, heparyna niskocząsteczkowa, syntetyczny pentasacharyd, hirudyna, argatroban, aspiryna, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometacyna, mefenamat, droksykam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksykam, tyklopidyna, klopidogrel, tyrofiban, eptyfibatyd, abcyksymab, melagatran, disulfatohirudyna, tkankowy aktywator plazminogenu, modyfikowany tkankowy aktywator plazminogenu, anistreplaza, urokinaza i streptokinaza.
Szczególnie korzystny jest wyżej określony związek o wzorze la i druga substancja lecznicza do zastosowania do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, przy czym drugą substancją leczniczą jest co najmniej jedna substancja przeciwpłytkowa, a zwłaszcza aspiryna i klopidogrel.
Szczególnie korzystny jest wyżej określony związek o wzorze la i druga substancja lecznicza do zastosowania do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, przy czym substancją przeciwpłytkową jest klopidogrel.
Szczególnie korzystny jest wyżej określony związek i druga substancja lecznicza do zastosowania do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, przy czym substancją przeciwpłytkową jest aspiryna.
[1] W pewnym rozwiązaniu niniejsze ujawnienie zapewnia nowy związek o wzorze I:
P4-P-M-M4 (I) lub jego stereoizomer lub farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym;
M oznacza 3-10 członowy karbocykl lub 4-10 członowy heterocykl, składający się z: atomów 2 węgla i o 1-3 heteroatomach wybranych spośród takich jak O, S(O)p, N i NZ2;
1a pierścień M jest podstawiony przez 0-3 grupy R1a i 0-2 grupy karbonylowe, oraz występują 0-3 wiązania podwójne w pierścieniu;
P jest skondensowany z pierścieniem M i oznacza 5, 6, lub 7 członowy karbocykl lub 5, 6, lub 7 członowy heterocykl, składający się z: atomów węgla i 1-3 heteroatomów wybranych spośród takich jak O, S(O)p, i N;
1a pierścień P jest podstawiony przez 0-3 grupy R1a i 0-2 grupy karbonylowe, oraz występują 0-3 wiązania podwójne w pierścieniu;
alternatywnie, pierścień P nie występuje i P4 jest bezpośrednio przyłączony do pierścienia M, pod warunkiem, że gdy pierścień P nie występuje, P4 i M4 są przyłączone na pozycjach 1,2, 1,3, lub 1,4 pierścienia M;
PL 204 263 B1 jeden spośród P4 i M4 oznacza -Z-A-B, a drugi oznacza -G1-G; G oznacza grupę o wzorze Ila lub Ilb:
pierścień D obejmujący dwa atomy w pierścieniu E, do którego jest przyłączony, oznacza 5-6 członowy pierścień składający się z: atomów węgla i 0-2 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p;
pierścień D jest podstawiony przez 0-2 grupy R i występują 0-3 podwójne wiązania w pierścieniu;
E jest wybrany spośród takich jak fenyl, pirydyl, pirymidyl, pirazynyl i pirydazynyl, i jest podstawiony przez 1-2 grupy R;
alternatywnie, pierścień D nie występuje i pierścień E jest wybrany spośród takich jak fenyl, pirydyl, pirymidyl, pirazynyl, pirydazynyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, triazolil, tienyl i tiazolil, oraz pierścień E jest podstawiony przez 1-2 grupy R;
alternatywnie, pierścień D nie występuje i pierścień E jest wybrany spośród takich jak fenyl, pirydyl, pirymidyl, pirazynyl, pirydazynyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, triazolil, tienyl, i tiazolil, oraz pierścień E jest podstawiony przez 1 grupę R i zawiera 5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, w którym 5-6 członowy heterocykl jest podstawiony przez 0-1 karbonyl i 1-2 grupy R oraz występują 0-3 podwójne wiązania w pierścieniu;
R jest wybrany spośród takich jak H, C1-4-alkil, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2,
OCH2CH2CH3, CN, C(=NR8)NR7R9, NHC(=NR8)NR7R9, ONHC(=NR8)NR7R9, NR8CH(=NR7), NH2, NH(C1-3alkil), N(C1-3alkil)2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NH(C1-3alkil), CH2N(C1-3alkil)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(C1-3alkil), CH2CH2N(C1-3alkil)2, (CR8R9)tC(O)H, (CR8R9)tC(O)R2c, (CR8R9)tNRR8, (CR8R9)tC(O)NR7R8, (CR8R9)tNR7C(O)R7, (CR8R9)tOR3, (CR8R9)tS(O)pNR7R8, (CR8R9)tNR7S(O)pR7, (CR8R9)tSR3, (CR8R9)tS(O)R3, (CR8R9)tS(O)2R3, i OCF3;
alternatywnie, gdy 2 grupy R są przyłączone do sąsiadujących atomów, to są połączone tworząc metylenodioksy lub etylenodioksy;
A jest wybrany spośród takich jak:
C3-10 karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4, i 5-12 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p i podstawiony przez 0-2 grupy R4;
pod warunkiem, że A ma inne znaczenie niż dihydrobenzopiran;
B oznacza ; pod warunkiem, że Z i B są przyłączone do różnych atomów grupy A i pod warunkiem, że grupa A-X-N tworzy inną grupę niż N-N-N;
pod warunkiem, że B ma inne znaczenie niż triazolon, chinolon, lub izochinolon, w którym grupy triazolonowe, chinolonowe i izochinolonowe są podstawione lub niepodstawione;
Q1 jest wybrany spośród C=O i SO2;
pierścień Q oznacza 4-8 członowy monocykliczny lub bicykliczny pierścień składający się z, oprócz przedstawionej grupy N-Q1, atomów węgla i 0-2 heteroatomów wybranych spośród takich jak NR4c, O, S, S(O) i S(O)2, w którym:
4a występują 0-2 wiązania podwójne w pierścieniu i pierścień jest podstawiony przez 0-2 grupy R4a; alternatywnie, pierścień Q oznacza 4-8 członowy monocykliczny lub bicykliczny pierścień skondensowany z drugim pierścieniem, w którym:
4-7 członowy pierścień składa się z, oprócz przedstawionej amidowej grupy, atomów węgla 4c i 0-2 heteroatomów wybranych spośród takich jak NR4c, O, S, S(O) i S(O)2 oraz występują 0-2 wiązania podwójne w pierścieniu;
tym drugim pierścieniem ulegającym kondensacji jest fenyl lub 5-6 członowy pierścień hetero4c aromatyczny składający się z: atomów węgla i 1-2 heteroatomów wybranych spośród takich jak NR4c,
O, S, S(O) i S(O)2;
PL 204 263 B1 pierścień Q, który zawiera 4-7 członowy pierścień i pierścień ulegający kondensacji, jest pod4a stawiony przez 0-3 grupy R4a;
alternatywnie, dwa nie sąsiadujące atomy jednego spośród pierścieni grupy pierścieniowej Q są zmostkowane 1-2 atomami wybranymi spośród takich jak: atomy węgla, NR4c, O, S, S(O) i S(O)2 pod warunkiem, że występują inne wiązania niż O-O, S(O)p-O, S(O)p-S(O)p, N-O, i N-S(O)p;
X nie wystę puje lub jest wybrany spoś ród takich jak -(CR2R2a)1-4, CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1c)-, -CR2(NR1CR2)-, CR2(OR2)-, CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a, -CR2R2aC(O), -S(O)-, -S(O)2-, -SCR2R2a-, -S(O)CR2R2a-, -S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)-, -CR2R2aS(O)2-, -S(O)2NR2CR2R2a-, -NR2S(O)2-, -CR2R2aNR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, NR2C(OCR2R2a-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2CR2R2a- i -OCR2R2a-;
G1 nie występuje lub jest wybrany spośród (CR3R3a)1-5, (CR3R3a)0-2CR3=CR3(CR3R3a)0-2, (CR3R3a)02C=C(CR3R3a)02, (CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uC(O)O(CR3R3a)w, (CR3R3a)uOC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uO(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uC(O)N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3bC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uOC(O)N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3bC(O)O(CR3R3a)w, (CR3R3a)uN3bC(O)N3b(CR3R3a)w;
(CR3R3a)uN3bC(S)N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(CR3R3a)u, (CR3R3a)uS(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS-(O)2(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(O)N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)u-N3bS(O)2(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(O)2N3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)u-N3bS(O)2N3b(CR3R3a)w;
(CR3R3a)uNR3e (CR3R3e)w, (CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uNR3b(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)u(O)NR3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(O)NR3bC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uC(O)NR3bS(O)2 (CR3R3a)w, i (CR3R3a)uS(O)2NR3bC(O)NR3bCR3R3a)w, przy czym u + w razem wynosi 0, 1, 2, 3, lub 4, pod warunkiem, że G1 nie tworzy wiązania N-S, NCH2N, NCH2O lub NCH2S z żadną grupą, do której jest przyłączony;
Z jest wybrany spoś ród takich jak wią zanie, (CR3R3e)1-4-, (CR3R3e)qO(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qC(O)O(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qOC(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3bC(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qOC(O)O(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qOC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3bC(O)O(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3bC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3b(CR3R3e)qC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3bC(O)(CR3R3e)qC(O)(CR3R3e), (CR3R3e)qC(O)(CR3R3e)qC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3bC(O)(CR3R3e)qC(O)NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qS(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qS(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qS(O)2(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qSO2NR3b(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qNR3bSO2(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qS(O)NR3bC(O)(CR3R3e)q1, (CR3R3e)qO(O)NR3bS(O)2(CR3R3e)q1, i (CR3R3e)qNR3bSO2NR3b(CR3R3e)q1, którym q + q1 razem wynosi 0, 1, 2, 3, lub 4, pod warunkiem, że Z nie tworzy wiązań N-S, NCH2N, NCH2O lub NCH2S z żadną grupą, do której jest przyłączony;
pod warunkiem, że B-A-Z tworzy inny związek niż pirydonofenylo-CH2, pirydonopirydylo-CH2, lub pirydono-pirymidylo-CH2, w którym pirydon, fenyl, pirydyl i pirymidyl mogą być podstawione lub niepodstawione;
Z2 jest wybrany spośród takich jak H-, S(O)2NHR3b, C(O)R3b, C(O)NHR3b, C(O)OR3f, S(O)R3f, S(O)2R3f C1-6alkil podstawiony przez 0-2 grupy R1a, C2-6alkenyl podstawiony przez 0-2 grupy R1a, C2-6alkinyl podstawiony przez 0-2 grupy R1a, C2-6alkinyl podstawiony przez 0-2 grupy R1a, -(C0-4 alkil)-C3-10 karbocykl podstawiony przez 0-3 grupy R1a i -(C0-4 alkil)-5-10 członowy heterocykl podstawiony
PL 204 263 B1
1a i składają cy się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmuprzez 0-3 grupy R1 jącej N, O i S(O)p;
każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, R 1a w (CR3R3a)r-R1b, (CR3R3a)r1b C2-6alkinyleno-R1b, -(CR3R3a)r- C(=NR1b)OCR3R3aR1c, SCR3R3aR1c, NR3(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b, C(O)NR2(CR3R3a)2(CR3R3a)R1b, CO2(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b, O(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b, S(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b, S(O)p(CR3R3a)tR1d, O(CR3R3a)rR1d, NR3(CR3R3a)rR1d, OC(O)NR3(CR3R3a)rR1d, NR3C(O)NR3 (CR3R3a)rR1d, NR3C(O)O(CR3R3a)rR1d, i NR3C(O)(CR3R3a)rR1d, pod warunkiem, że R1a tworzy inne wiązanie niż N-atom fluorowca, N-S, O-O, lub N-CN; alternatywnie, gdy dwie grupy R1a są przyłączone do sąsiadujących atomów, razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą 5-7 członowy pierścień składający się z: atomów węgla i 0-2 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i ten pierścień może być podstawiony przez 0-2 grupy R4b oraz w pierścieniu występują 0-3 podwójne wiązania;
R1b jest wybrany spośród takich jak H, C1-3alkil, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, (CF2)rCF3, CR 3R1bR1b (CR3R3a)r-O-(CR3R3a)r-R1b NR 3R1b, NR3CR3R3aR1
C2-6alkenyleno-R (CR3R3a)rOR2, NR2R2a
C(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b
C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, 4b
2b
2b
2b
OC(O)R2, (CF2)RCO2R2a,
NR2C(O)NHR2, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2R2a,
NR2SO2R2, C(O)NR2SO2R2, C3-6karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, i 5-10 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R
C(O)R
CO2R
S(O)pR
NR2(CH2)rOR2, C(O)NR2R2a,
4b pod warunkiem, że R1b tworzy inne wiązanie niż O-O, N-atom fluorowca, N-S lub N-CN;
R1c jest wybrany spośród takich jak H, CH(CH2OR2)2, C(O)R
2c
C(O)NR2R2a, S(O)R2, S(O)2R2 i SO2NR2R2a.
R1d jest wybrany spośród takich jak C3-6 karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4b i 5-10 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej
N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b, pod warunkiem, że R1d tworzy inne wiązanie niż N-S;
2
R2 w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CF3, C1-6alkil, benzyl, -(CH2)r-C310karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, i -(CH2)r-5-10 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b;
R2a w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CF3, C1-6alkil, benzyl, -(CH2)r-C3-10 karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, i -(CH2)r-5-10 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2
4b grupy R4b;
alternatywnie, R2 i R2a, razem z atomem, do którego są przyłączone, łączyć się tworząc 5 lub 6 członowy nasycony, częściowo nasycony lub nienasycony pierścień podstawiony przez 0-2 grupy R4b o 0-1 dodatkowych heteroatomach wybranych spoś ród grupy obejmują cej N, O i S(O)p;
R2b, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak CF3, C1-4alkoksy podstawiony przez 0-2 grupy R4b, C3-6alkil podstawiony przez 0-2 grupy R4b, -(CH2)r-C3-10 karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, i -(CH2)r-5-10 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b;
R2c, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak CF3, OH, C1-4alkoksy, C1-6alkil, -(CH2)r-C3-10 karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4b i -(CH2)r-5-10 członowy heterocykl o 1-4 heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b;
3
R3, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzyl, i fenyl;
R3a, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzyl, i fenyl;
alternatywnie, R i R3a, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, łączyć się tworząc 5 lub 6 członowy nasycony, częściowo nienasycony, lub nienasycony pierścień składający się z: atomów węgla, atomu azotu, do którego R3 i R3a są przyłączone, i 0-1 dodatkowych heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p;
R3b, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, C1-6alkil podstawiony przez 0-2 grupy R1a, C2-6alkenyl podstawiony przez 0-2 grupy R1a, C2-6alkinyl podstawiony przez 0-2 grupy R1a, -(C0-4 alkil)-5-10 członowy karbocykl podstawiony przez 0-3 grupy R1a i -(C0-4 alkil)-5-10 członowy heterocykl podstawiony przez 0-3 grupy R nych z grupy obejmującej N, O i S(O)p;
1a i skł adają cy się z: atomów wę gla i 1-4 heteroatomów wybraPL 204 263 B1
R3c, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzyl, i fenyl;
R3d, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C1-4alkilfenyl i C(=O)R3C;
R3e, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, SO2NHR3, SO2-NR3R3, C(O)R3, C(O)NHR3, C(O)OR3f, S(O)R3f, S(O)2R3f, C1-6alkil podstawiony przez 0-2 grupy R1a, 2-6alkenyl podstawiony przez 0-2 grupy R1a, 2-6alkinyl podstawiony przez 0-2 grupy R1a, -(C0-4 alkil)-5-10 członowy karbocykl podstawiony przez 0-3 grupy R1a, i -(C0-4 alkil)-5-10 członowy heterocykl podstawiony przez 0-3 grupy R1a i składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p;
3f
R3f, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak: C1-6alkil podstawiony przez 0-2 grupy R1a, C2-6alkenyl podstawiony przez 0-2 grupy R1a, C2-6alkinyl podstawiony przez 0-2 grupy R1a, -(C0-4alkil)-5-10 członowy karbocykl podstawiony przez 0-3 grupy R1a, i -(C0-4 alkil)-5-10 członowy heterocykl podstawiony przez 0-3 grupy R1a i składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p;
R4 w każdym przypadku jest wybrany spośród takich jak H,
C1-4alkil, (CR3R3a)rCN, (CR3R3a)rNO2, (CR3R3a)rNR2R2a, (CR3R3a)rC(O)R2c, (CR3R3a)rNR2C(O)R2b, (CR3R3a)rC(O)NR2R2a, (CR3R3a)rNR2C(O)NR2R2a, (CR3R3a)rC(=NR2)NR2R2a, (CR3R3a)rC(=NS(O)2R5)NR2R2a, (CR3R3a)rNHC(=NR2)NR2R2a, (CR3R3a)rC(O)NHC(=NR2)NR2R2a, (CR3R3a)rSO2NR2R2a, (CR3R3a)rNR2SO2NR2R2a, (CR3R3a)rNR2SO2-C1-4alkil, (CR3R3a =O, (CR3R3a)rOR2,
F, Cl, Br, I,
1c
1c (CR3R3a)r(CF2)rCF3, NHCH2R1c, OCH2R1c, SCH2R1c, NH(CH2)2(CH2)tR (CH2)tR1b, (CR3R3a)r-5-6 członowy karbocykl podstawiony przez 0-1 R (CR3R3a)rS(O)pR5a, O(CH2)2(CH2)tR1b, S(CH2)2i a (CR3R3a)r-5-6 członowy )rNR2SO2R5 1b heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p i podstawiony przez 0-1 R5;
R4a, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O, (CR3R3a)rOR2, (CR3R3a)rF, (CR3R3a)rBr, (CR3R3a)rCl, C1-4alkil, (CR3R3a)rCN, (CR3R3a)rNO2, (CR3R3a)rNR2R2a, (CR3R3a)rC(O) R2c, (CR3R3a)rR2c(O)R2b, (CR3R3a)rC(O)NR2R2a, (CR3R3a)rN=CHOR3, (CR3R3a)rC(O)NH(CH2)2NR2R2a, (CR3R3a)rNR2C(O)NR2R2a, (CR3R3a)rC(=NR2)NR2R2a, (CR3R3a)rNHC(=NR2)NR2R2a, (CR3R3a)rSO2NR2R2a, (CR3R3a)rNR2SO2NR2R2a, (CR3R3a)rNR2SO2-C1-4alkil, (CR3R3a)rC(O)NHSO2-C1-4alkil, (CR3R3a)rNR2SO2R5, (CR3R3a)rS(O)pR5a, (CR3R3a)r(CF3), (CR3R3a)r-5-6 członowy karbocykl podstawiony przez 0-1 R5, i (CR3R3a)r-5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-1 R5;
R4b, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O, (CH2)rOR3, (CH2)rF, (CH2)rCl, (CH2)rBr, (CH2)rI, C1-4alkil, (CH2)rCN, (CH2)rNO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, (CH2)rNR3C(O)R3a, (CH2)rC(O)NR3R3a, (CH2)rNR3C(O)NR3R3a, (CH2)r-C(=NR3)NR3R3a, (CH2)rNR3C(=NR3)NR3R3a, (CH2)rSO2NR3R3a, (CH2)rNR3SO2NR3R3a, (CH2)rNR3SO2-C1-4alkil, (CH2)rNR3SO2CF3, (CH2)rNR3SO2-fenyl, (CH2)rS(O)pCF3, (CH2)rS(O)p-C1-4alkil, (CH2)rS(O)p-fenyl, i (CH2)r(CF2)rCF3;
R4c, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, C1-4alkil, (CR3R3a)r1OR2, (CR3R3a)r1F, (CR3R3a)r1Br, (CR3R3a)r1Cl, (CR3R3a)r1CN, (CR3R3a)r1NO2, (CR3R3a)r1NR2R2a, (CR3R3a)rC(O)R2c, (CR3R3a)r1NR2C(O)R2b, (CR3R3a)rC(O)NR2R2a, (CR3R3a)r1N=CHOR3, (CR3R3a)rC(O)NH(CH2)2NR2R2a, (CR3R3a)r1NR2C(O)NR2R2a, (CR3R3a)r1C(=NR2)NR2R2a, (CR3R3a)r1NHC(=NR2)NR2R2a, (CR3R3a)rSO2NR2R2a, (CR3R3a)r1NR2SO2NR2R2a, (CR3R3a)r1NR2SO2-C1-4alkil, (CR3R3a)rC(O)NHSO2-C1-4alkil, (CR3R3a)r1NR2SO2R5, (CR3R3a)rS(O)pR5a, (CR3R3a)r(CF2)rCF3, (CR3R3a)r-5-6 członowy karbocykl podstawiony przez 0-1 R5 i (CR3R3a)r-5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i pod5 stawiony przez 0-1 R5;
R5, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, C1-6alkil, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, (CH2)rNR3c(O)R3a, (CH2)rC(O)NR3R3a,
PL 204 263 B1 (CH2)rNR3C(O)NR3R3a, (CH2)rCH(=NOR3d), (CH2)rC(=NR3)NR3R3a, (CH2)rNR3C(=NR3)NR3R3a, (CH2)rSO2NR3R3a, (CH2)rNR3SO2NR3R3a, (CH2)rNR3SO2-C1-4alkil, (CH2)rNR3SO2CF3, (CH2)rNR3SO2-fenyl, (CH2)rS(O)pCF3, (CH2)rS(O)p-C1-4alkil, (CH2)rS(O)p-fenyl, (CF)rCF3, fenyl podstawiony przez 0-2 grupy R6, naftyl podstawiony przez 0-2 grupy R6, i benzyl podstawiony przez 0-2 grupy R6;
R5a, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak C1-6alkil, (CH2)rOR3, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, (CH2)rNR3C(O)R3a, (CH2)rC(O)NR3R3a, (CF2)rCF3, fenyl podstawiony przez 0-2 grupy R6, naftyl podstawiony przez 0-2 grupy R6, i benzyl podstawiony przez 0-2 grupy R6, pod warunkiem, że R5a nie tworzy wiązania S-N lub S(O)p-C(O);
R6, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, OH, (CH2)rOR2, atom fluorowca C1-4alkil, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, i NR2SO2C1-4alkil;
R7, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, OH, C1-6alkil, C1-6alkilo-C(O)-, C1-6alkilo-O-, (CH2)n- fenyl, C1-4alkilo-OC(O)-, C6-10arylo-O-, C6-10arylo-OC(O)-, C6-10arylo-CH2-C(O)-, C1-4alkilo-C(O)O-C1-4alkilo-OC(O)-, C6-10arylo-C(O)O-C1-4alkilo-OC(O)-, C1-6alkilo-NH2-C(O)-, fenyloNH2-C(O)- i fenylo-C1-4alkil-C(O)-;
R8, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, C1-6alkil, i (CH2)n-fenyl; alternatywnie, R i R8, gdy przyłączone są do tego samego atomu azotu, to są połączone tworząc 5-10 członowy heterocykliczny pierścień składający się z: atomów węgla i 0-2 dodatkowych heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p;
R9, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, C1-6alkil, i (CH2)n-fenyl; n, w każdym przypadku, wynosi 0, 1, 2 lub 3; p, w każdym przypadku, wynosi 0, 1 lub 2;
r w każ dym przypadku, wynosi 0, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; r1, w każdym przypadku, wynosi 1, 2, 3, 4, 5 lub 6; t, w każdym przypadku, wynosi 0, 1, 2 lub 3; i, pod warunkiem, że gdy:
(a) pierścień M oznacza fenyl i jest podstawiony w pozycjach 1,2 przez M4 oraz P4 i G1 występują, Z-A ma inne znaczenie niż NHC(O)2-tienyl, NHCH2-tienyl, NHC(O)-benzotienyl i NHCH2-benzotienyl; i, (b) B oznacza 2-okso-1-pirolidynyl i pierścienie P-M oznaczają 1,7-dihydro-2-metylo-6H-puryn6-on, wówczas G-G1 ma inne znaczenie niż niepodstawiony fenyl.
[2] W korzystnym rozwiązaniu, niniejsze ujawnienia zapewnia nowy związek o wzorze II:
II lub jego stereoizomer lub farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym;
pierścień M, obejmujący P, P2, M, i M2, oznacza 5, 6, lub 7 członowy karbocykl lub 5, 6, lub 7 członowy heterocykl, składający się z: atomów węgla i 1-3 heteroatomów wybranych spośród takich jak O, S(O)p, N i NZ2;
1a pierścień M jest podstawiony przez 0-2 grupy R1a i 0-2 grupy karbonylowe, oraz występują 0-3 wiązania podwójne w pierścieniu;
pierścień P, obejmuje P1, P2 i P3 oznacza 5 lub 6 członowy aromatyczny heterocykl, składający się z: atomów węgla i 1-3 heteroatomów wybranych spośród takich jak O, S(O)p, i N;
alternatywnie, pierścień P obejmujący P1, P2, i P3, oznacza 5 lub 6 członowy dihydroaromatyczny heterocykl, składający się z: atomów węgla i 1-3 heteroatomów wybranych spośród takich jak O, S(O)p, i N;
1a pierścień P jest podstawiony przez 0-2 grupy R1a;
jeden spośród P4 i M4 oznacza -Z-A-B, a drugi oznacza -G1-G;
G oznacza grupę o wzorze Ila lub Ilb:
PL 204 263 B1
pierścień D obejmujący dwa atomy w pierścieniu E, do którego jest przyłączony, oznacza 5-6 członowy pierścień składający się z: atomów węgla i 0-2 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p;
pierścień D jest podstawiony przez 0-2 grupy R oraz występują 0-3 podwójne wiązania w pierścieniu;
E jest wybrany spoś ród takich jak fenyl, pirydyl, pirymidyl, pirazynyl i pirydazynyl, i jest podstawiony przez 1-2 grupy R;
alternatywnie, pierścień D nie występuje, a pierścień E jest wybrany spośród takich jak fenyl, pirydyl, pirymidyl i tienyl, oraz pierścień E jest podstawiony przez 1-2 grupy R;
alternatywnie, pierścień D nie występuje, pierścień E jest wybrany spośród takich jak fenyl, pirydyl i tienyl, oraz pierścień E jest podstawiony przez 1 grupę R i podstawiony przez 5 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, przy czym 5 członowy heterocykl jest podstawiony przez 0-1 karbonyl i 1-2 grupy R oraz występują 0-3 podwójne wiązania w pierścieniu;
R jest wybrany spośród takich jak H, C1-4alkil, F, Cl, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, CN, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHOCH3, NH2, NH(C1-3alkil), N(C1-3alkil)2, C(=NH)NH2, CH2NH2, CH2NH(C1-3alkil), CH2N(C1-3alkil)2, (CR8R9)tNR7R8, C(O)NR7R8, CH2C(O)NR7R8, S(O)pR7R8, CH2S(O)pNR7R8, SO2R3 i OCF3;
alternatywnie, gdy 2 grupy R są przyłączone do sąsiadujących atomów, to są połączone tworząc metylenodioksy lub etylenodioksy;
A jest wybrany spośród takich jak:
C5-10 karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4, i
5-10 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p i podstawiony przez 0-2 grupy R4;
pod warunkiem, że A ma inne znaczenie niż dihydrobenzopiran;
B oznacza pod warunkiem, że Z i B są przyłączone do różnych atomów grupy A i pod warunkiem, że grupa A-X-N tworzy inną grupę niż N-N-N;
pod warunkiem, że B ma inne znaczenie niż triazolon, chinolon, lub izochinolon, w którym grupy triazolonowe, chinolonowe i izochinolonowe są podstawione lub niepodstawione;
Q1 jest wybrany spośród takich jak C=O i SO2;
pierścień Q oznacza 4-7 członowy monocykliczny lub tricykliczny pierścień składający się z, oprócz przedstawionej grupy N-Q1, atomów węgla i 0-2 heteroatomów wybranych spośród takich jak NR4c, O, S, S(O) i S(O)2, w którym:
występują 0-2 wiązania podwójne w pierścieniu i pierścień jest podstawiony przez 0-2 grupy R4a;
alternatywnie, pierścień Q oznacza 4-7 członowy pierścień skondensowany z drugim pierścieniem, w którym:
4-7 członowy pierścień składa się z, oprócz przedstawionej grupy amidowej, atomów węgla 4c i 0-2 heteroatomów wybranych spośród takich jak NR4c, O, S, S(O) i S(O)2 i występują 0-1 wiązania podwójne w pierścieniu;
tym drugim pierścieniem ulegającym kondensacji jest fenyl lub 5-6 członowy pierścień hetero4c aromatyczny składający się z: atomów węgla i 1-2 heteroatomów wybranych spośród takich jak NR4c, O, i S;
pierścień Q, który zawiera 4-7 członowy pierścień i pierścień ulegający kondensacji, jest pod4a stawiony przez 0-3 grupy R4a;
PL 204 263 B1
X nie wystę puje lub jest wybrany spoś ród takich jak -(CR2R2a)1-4-, -C(O)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -S(O)2-, -S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2, -NR2S(O)2-, -NR2CR2R2a- i -OCR2R2a;
Z oznacza wiązanie lub jest wybrany z takich grup jak CH2, CH2CH2, CH2O, OCH2, C(O), NH, CH2NH, NHCH2, CH2C(O), C(O)CH2, C(O)NH, NHC(O), NHC(O)CH2C(O)NH, S(O)2, CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH, i NHSO2, pod warunkiem, że Z nie tworzy wiązania N-S, NCH2N, NCH2O lub NCH2S z żadną grupą, do której jest przyłączony;
Z2 jest wybrany spośród takich jak H, C1-4alkil, fenyl, benzyl, C(O)R3b, S(O)R3f i S(O)2R3f;
R1a jest wybrany spośród takich jak H, -(CH2)r-R1b, -(CH(CH3))r-R1b, -(C(CH3)2)r-R1b, NHCH2R1c, OCH2R1c, SCH2R1c, NH(CH2)2(CH2)tR1b; i O(CH2)2(CH2)tR1b; pod warunkiem, że R1a tworzy inne wiązanie niż N-atom fluorowca, N-S lub N-CN;
alternatywnie, gdy dwie grupy R1a są przyłączone do sąsiadujących atomów, razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą 5-7 członowy pierścień składający się z: atomów węgla i 0-2 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, ten pierścień może być podstawiony przez 0-2 grupy R4b oraz w pierścieniu występują 0-3 podwójne wiązania;
CH2CH3
R1b jest wybrany spośród takich jak H, CH3 CHO, CF3, OR2, NR2R2a, C(O)OR2b, CO2R2b, OC(O)R OC(O)NR2R
NR2C(O)R2b
2a
NR2R2a, NR2C(O)NHR2
-CN,
SO2NR2R
NR2SO2R2,
CH2CH2CH3, 2 CO2R2a C(O)NR2R2a,
C5-6karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, i 5-6 członowy heterocykl
NR2C(O)2R2a,
CH(CH3)2, F, Cl, Br, I, 2 NR2(CH2)rOR2, C(O)NR2(CH2)rOR2,
S(O)pR składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b, pod warunkiem, ż e R4b tworzy inne wią zanie niż O-O, N-atom fluorowca, N-S lub N-CN;
R1c jest wybrany spośród takich jak H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2, S(O)2R2 i SO2NR2R2a;
R2 w każdym przypadku jest wybrany spośród takich jak H, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzyl, C5-6karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, C5-6karbocykl-CH2 podstawiony przez 0-2 grupy R4b, i 5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b;
2a
R2a, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzyl, C5-6karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, i 5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b;
2a alternatywnie, R2 i R2a razem z atomem, do którego są przyłączone, są połączone tworząc 5 lub 6 członowy nasycony, częściowo nasycony lub nienasycony pierścień podstawiony przez 0-2 grupy R4b i składający się z: 0-1 dodatkowych heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p;
R2b, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak CF3, C1-4alkoksy, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzyl, C5-6karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy Rb, i 5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b;
R2c, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak CF3, OH, C1-4alkoksy, CH3, CH2CH3,
CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzyl, C5-6-karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4b i 5-6 członowy heterocykl o 1-4 heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy Rb;
3
R3, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzyl, i fenyl;
R3a w każdym przypadku jest wybrany spośród takich jak H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzyl, i fenyl;
alternatywnie, R3 i R3a, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, są połączone tworząc 5 lub 6 członowy nasycony, częściowo nienasycony, lub nienasycony pierścień składający się z: atomów węgla i atomu azotu, do którego R3 i R3a są przyłączone;
R3c, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzyl, i fenyl;
R3d, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2-fenyl, CH2CH2-fenyl i C(=O)R3c;
R4 w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O, OR2, CH2OR2, (CH2)2OR2, F, Cl, Br, I, C1-4alkil, -CN, NO2, NR2R2a, CH2NR2R2a, (CH2)2NR2R2a, C(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a,
PL 204 263 B1
SO2NR2R2a, S(O)pR5a, CF3, CF2CF3, 5-6 członowy karbocykl podstawiony przez 0-1 R5 i 5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-1 R5;
R4a w każdym przypadku jest wybrany spośród takich jak H, =O, CH2OR2, OR2, CH2F, F, CH2Br,
2c
2c
Br, CH2CI, Cl, C1-4alkil, CH2-CN, -CN, CH2NO2, NO2, CH2NR2R2a, NR2R2a, CH2-C(O)R2c, C(O)R NR2C(O)R2b, (CH2)rC(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, (CH2)rSO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4alkil, NR2SO2R5 (CH2)rS(O)pR5a, CH2CF3, CF3, CH2-5-6 członowy karbocykl podstawiony przez 0-1 R5, 5-6 członowy karbocykl podstawiony przez 0-1 R5, i CH2-5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 1 grupę R5, i 5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmują cej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-1 R5;
Rb, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O, OR3, CH2OR3, F, Cl, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, -CN, NO2, NR 3R3a,
CH2NR3R3a
C(O)R3, CH2-C(O)R3, C(O)OR3c, CH2C(O)OR3c, NR3C(O)R3a, CH2NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, CH2C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH2NR3C(O)NR3R3a, C(=NR3)NR3R3a
CH2C(=NR3)NR3R3a,
NR3SO2NR3R3a,
NR3C(=NR3)NR3R3a
CH2NR3SO2NR3R3a,
SO2NR3R3a,
CH2SO2NR3R3a, , CH2NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR R , CH2SO2N NR3SO2-C1-4alkil, CH2NR3SO2-C1-4alkil, NR3SO2CF3, CH2NR3SO2CF3, NR3SO2-fenyl, CH2NR3SO2-fenyl, S(O)pCF3, CH2S(O)pCF3, S(O)p-C1-4alkil, CH2S(O)p-C1-4alkil, S (O)p-fenyl, CH2S(O)p-fenyl, CF3 i CH2-CF3;
R4c, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, CH2OR2, CH2F, CH2Br, CH2CI, CH2CN, CH2NO2, CH2NR2R2a, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, CH2NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, CH2C(O)NR2R2a,
CH2NR2C(O)NR2R2a
SO2NR2R2a,
CH2SO2NR2R2a,
CH2NR2SO2NR2R2a, 2NR R , CH2SO2NR R , CH2NR SO2NR R , CH2NR2SO2-C1-4alkil, C(O)NHSO2-C1-4alkil, CH2C(O)NHSO2-C1-4alkil, CH2NR2SO2R5, S(O)pR5a, CH2S(O)pR5a, CF3, CH2CF3, 5-6 członowy karbocykl podstawiony przez 0-1 R5 CH2-5-6 członowy karbocykl podstawiony przez 0-1 R5 5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-1 R5, i CH2-5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-1 R5;
R5, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, OR3, CH2OR3, F, Cl, -CN, NO2,
NR3R3a, CH2NR3R3a
C(O)NR3R3a
NR3C(O)R3a,
3c
C(O)R3, CH2C(O)R3, C(O)OR3c,
CH(=NOR3d), C(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a,
NR3SO2-C1-4alkil, NR3SO2CF3, NR3SO2-fenyl, S(O)pCF3, S(O)p-C1-4alkil, S(O)p-fenyl, CF3, fenyl podstawiony przez 0-2 grupy R6, naftyl podstawiony przez 0-2 grupy R6, i benzyl podstawiony przez 0-2 grupy R6; i,
R6, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, OH, OR2, F, Cl, CH3, CH2CH3,
NR3C(O)NR3R3a
CH2C(O)OR
SO2NR3R3a,
NR3SO2NR3R3a,
CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, CN, NO2, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2b, CH2C(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, i NR2SO2C1-4alkil.
[3] W innym korzystnym rozwiązaniu, niniejsze ujawnienia zapewnia związek, w którym: pierścień M jest podstawiony przez 0-2 grupy R1a i jest wybrany spośród takich grup jak:
PL 204 263 B1
PL 204 263 B1
PL 204 263 B1
- -Ν
Ν
Ο ο
PL 204 263 B1
pierścień P obejmujący P1, P2, P3, i P4 jest wybrany spośród takich grup jak:
PL 204 263 B1
PL 204 263 B1
jeden spośród P4 i M4 oznacza -Z-A-B, a drugi oznacza -Gi G;
G jest wybrany spoś ród takich grup jak:
F
PL 204 263 B1
PL 204 263 B1 {0}NH.
•C(O)MH2
SO2MH2
C{O)NH2
C(O)NH2
PL 204 263 B1 *C(O)NH2 *C{NOH)NH2
Ό(ΚΗ)ΝΗ;
'C{NOH)NH2 h2nh2c
H2N(O}C
C (NH) SH2 (O)NH2 <xx
Λ
PL 204 263 B1
G1 nie występuje lub jest wybrany spośród takich jak (CR3R3a)1-3, (CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uO(CR3R3a)w, (CR3R3a)uNR3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)w; (CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(O)(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(O)2(CR3R3a)w, (CR3R3a)uS(O)NR3b(CR3R3a)w, (CR3R3a)uNR3bS(O)2(CR3R3a)w, i (CR3R3a)uS(O)2NR3b(CR3R3a)w, przy czym u + w razem wynosi 0, 1, 2, pod warunkiem, że G1 nie tworzy wiązania N-S, NCH2N, NCH2O lub NCH2S z żadną grupą, do której jest przyłączony;
A jest wybrany spośród takich jak jeden spośród następujących karbocyklicznych i heterocyklicznych grup, które są podstawione przez 0-2 grupy R4, fenyl, piperydynyl, piperazynyl, pirydyl, pirymidyl, furanyl, morfolinyl, tienyl, pirolil, pirolidynyl, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, i izotiazolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, benzofuranyl, benzotiofuranyl, indolinyl, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, indazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil i izoindazolil;
B oznacza
; pod warunkiem, że Z i B są przyłączone do różnych atomów grupy A;
PL 204 263 B1 pod warunkiem, że B ma inne znaczenie niż triazolon, chinolon, lub izochinolon, w którym grupy triazolonowe, chinolonowe i izochinolonowe są podstawione lub niepodstawione;
Q1 jest wybrany spośród takich jak C=O i SO2;
pierścień Q oznacza 5-7 członowy pierścień składający się z, oprócz przedstawionej grupy N-Q1, atomów węgla i 0-2 heteroatomów wybranych spośród takich jak NR4c, O, S, S(O) i S(O)2 w którym:
4a występują 0-2 wiązania podwójne w pierścieniu i pierścień jest podstawiony przez 0-2 grupy R4a; alternatywnie, pierścień Q oznacza 5-7 członowy pierścień skondensowany z drugim pierścieniem, przy czym
5-7 członowy pierścień składa się z, oprócz przedstawionej grupy amidowej, atomów węgla i 0-2 heteroatomów wybranych spo ś ród takich jak NR4c, O, S, S(O) i S(O)2, oraz w pierś cieniu wystę puje 0-1 wiązanie podwójne;
tym drugim pierścieniem ulegającym kondensacji jest fenyl lub 5-6 członowy pierścień hetero4c aromatyczny składający się z atomów węgla i 1-2 heteroatomów wybranych spośród takich jak NR4c, O, i S;
CH2R1b i CH2CH2R1b pod pierścień Q, który zawiera 5-7 członowy pierścień i pierścień ulegający kondensacji, jest pod 4a stawiony przez 0-3 grupy R4a
1b 1b 1b 2R i CH2CH2 warunkiem, że R1a tworzy inne wiązanie niż N-atom fluorowca, N-S lub N-CN; alternatywnie, gdy dwie grupy R1a są przyłączone do sąsiadujących atomów, razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą 5-6 członowy pierścień składający się z: atomów węgla i 0-2 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, ten pierścień może być podstawiony przez 0-2 1b grupy R1b oraz w pierścieniu występują 0-3 podwójne wiązania;
R1b jest wybrany spośród takich jak H, CH3, CH2CH3, F, Cl, Br, -CN, -CHO, CF3, OR2, NR2R2a,
C(O)R2b, CO2R2b, OC(O)R2, CO2R2a, S(O)pR2, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2R2, fenyl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, i 5-6 członowy aromatyczny heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony
1b przez 0-2 grupy R4b, pod warunkiem, że R1b tworzy inne wiązanie O-O, N-atom fluorowca, N-S lub
N-CN;
R2, w każdym przypadku jest wybrany spośród takich jak H, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, fenyl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, benzyl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, i
5-6 członowy aromatyczny heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b;
2a
R2a, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzyl, fenyl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, i 5-6 członowy aromatyczny heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b;
alternatywnie, R2 i R2a, razem z atomem, do którego są przyłączone, są połączone tworząc 5 lub 6 członowy nasycony, częściowo nasycony lub nienasycony pierścień podstawiony przez 0-2 grupy R4b o 0-1 dodatkowych heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p;
R2b, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak CF3, C1-4alkoksy, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzyl, fenyl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, i 5-6 członowy aromatyczny heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b;
R2c, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak CF3, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzyl, fenyl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, i 5-6 członowy aromatyczny heterocykl o 1-4 heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b;
R4, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CH2OR2, (CH2)2OR2, OR2, F, Cl,
Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, -CN, NO2, NR2R2a, CH2NR2R2a (CH2)2NR2R2a, C(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, CF3, i CF2CF3;
PL 204 263 B1
R4a, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O, CH2OR2, OR
CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3
NO2, CH2NR2R2a, R2R2a, C(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR
R4b, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O 3
F, Br, Cl, CH3, C(CH3)3, -CN,
CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -CN, NO2 3c
CH2-C(O)OR3
NR3C(O)R3a
NR3R3a, NR3SO2-C1-4alkil, 2a, SO2NR2R2a i -CF3;
OR3, CH2OR3, F, Cl, CH3, CH2NR3R3a, C(O)R3, CH2-C(O)R3, C(O)OR3c, , CH2NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, CH2-C(O)NR3R3a, SO2NR3R3a, CH2SO2CH2NR3SO2-C1-4alkil, NR3SO2-fenyl, CH2NR3SO2-fenyl, S(O)pCF3, CH2SNR 3R3a, (O)pCF3, S(O)p-C1-4alkil, CH2S(O)p-C1-4alkil, S(O)p-fenyl, CH2S(O)p-fenyl i CF3;
R4c, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, CH2OR CH2CN, CH2NO2, CH2NR2R2a, C(O)R2c, CH2C(O)R
CH2NR2C(O)R2b,
C(O)NR2R2a
CH2CH2CH
3,
CH2F, CH2Br, CH2CI, CH2C(O)NR2R2a,
SO2NR2R2a, CH2SO2NR2R2a, S(O)pR5a, CH2S(O)pR5a, CF3, fenyl podstawiony przez 0-1 R5 i benzyl podstawiony przez 0-1 R5;
R5, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH CH(CH3)2, OR3, CH2OR3, F, Cl, -CN, NO2, NR3R3a, CH2NR3R3a, C(O)R3, CH2C(O)R3, C(O)OR3
3c , CH2OR3, NR3C(O)R3a
C(O)NR3R3a,
CH2C(O)OR
S(O)pCF3, S(O)p-C1-4alkil, S(O)p-fenyl
SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4alkil, NR3SO2CF3, NR3SO2-fenyl
CF3, fenyl podstawiony przez 0-2 grupy R6 naftyl podstawiony przez 0-2 grupy R6, i benzyl podstawiony przez 0-2 grupy R6; i,
R6, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, OH, OR2, F,
CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -CN, NO2, NR2R2a, i NR2SO2C1-4alkil.
NR 2R2a,
2b
CH2NR2R2a, C(O)R2b, CH2C(O)R
2b
Cl, CH3, CH2CH3, NR2C(O)R2b, SO2[4] W innym korzystnym rozwiązaniu, niniejsze ujawnienia zapewnia nowy związek, w którym:
pierścień M jest podstawiony przez 0-2 grupy R1a i jest wybrany spośród takich grup jak
PL 204 263 B1
PL 204 263 B1
pierścień P obejmujący P1, P2, P3, i P4 jest wybrany spośród takich grup jak:
PL 204 263 B1
PL 204 263 B1 jeden spośród P4 i M4 oznacza -A-B, a drugi oznacza -G; G jest wybrany spoś ród takich grup jak:
PL 204 263 B1 'C{NH)NH2
H2N(O)C
C(NOR)NH2 (NH)NH2 (NOH)NH2 (0)NH2
PL 204 263 B1
G1 nie występuje lub jest wybrany spośród takich jak CH2, CH2CH2, CH2O, OCH2, NH, CH2NH, NHCH2, CH2C(O), C(O)CH2, C(O)NH, NHC(O), CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH, i NHSO2, pod warunkiem, że G1 nie tworzy wiązania N-S, NCH2N, NCH2O lub NCH2S z żadną grupą, do której jest przyłączony;
py R4;
A jest wybrany spośród takich jak fenyl, pirydyl i pirymidyl, i jest podstawiony przez 0-2 gru-
B oznacza pod warunkiem, że Z i B są przyłączone do różnych atomów grupy A;
pod warunkiem, że B ma inne znaczenie niż triazolon, chinolon, lub izochinolon, w którym grupy triazolonowe, chinolonowe i izochinolonowe są podstawione lub niepodstawione;
Q1 jest wybrany spośród takich jak C=O i SO2;
pierścień Q oznacza 6-7 członowy pierścień składający się z, oprócz przedstawionej grupy
4c
N-Q1, atomów węgla i 0-1 heteroatomów wybranych spośród takich jak NR4c, O, S, S(O) i S(O)2, w którym:
4a występują 0-2 wiązania podwójne w pierścieniu i pierścień jest podstawiony przez 0-2 grupy R4a, alternatywnie, pierścień Q oznacza 5-7 członowy pierścień skondensowany z drugim pierścieniem, przy czym pierścień 5-7 członowy składa się z, oprócz przedstawionej grupy amidowej, atomów węgla
4c i 0-1 heteroatomów wybranych spośród takich jak NR4c, O, S, S(O) i S(O)2, oraz w pierścieniu występuje 0-1 wiązanie podwójne;
tym drugim pierścieniem ulegającym kondensacji jest fenyl;
pierścień Q, który zawiera 5-7 członowy pierścień i pierścień ulegający kondensacji, jest pod4a stawiony przez 0-2 grupy R4a;
R1a jest wybrany spośród takich jak H, R1b, C(CH3)2R1b i CH2R1b, pod warunkiem, że R1a tworzy inne wiązanie niż N-atom fluorowca, N-S lub N-CN;
R1b jest wybrany spośród takich jak CH3, CH2CH3, F, Cl, Br, -CN, CF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2b, CO2R2b, CO2R2a, S(O)pR2, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2R2, i 5-6 członowy aromatyczny heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b, pod warunkiem, że R1b tworzy inne wiązanie niż O-O, N-atom fluorowca, N-S lub N-CN;
2
R2, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, fenyl podstawiony przez 0-1 R4b, benzyl podstawiony przez 0-1 R4b, i 5-6 członowy aromatyczny heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-1 R4b;
PL 204 263 B1
R2a, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzyl, fenyl podstawiony przez 0-1 R4b, i 5-6 członowy aromatyczny heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-1 R4b;
alternatywnie, R2 i R2a razem z atomem, do którego są przyłączone, są połączone tworząc 5 lub 6 członowy nasycony, częściowo nasycony lub nienasycony pierścień podstawiony przez 0-1 R4b o 0-1 dodatkowych heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p;
R2b, w każdym przypadku jest wybrany spośród takich jak OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzyl, fenyl podstawiony przez 0-1 R4b, i 5-6 członowy aromatyczny heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-1 R4b;
R2c, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak OH, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, benzyl, fenyl podstawiony przez 0-1 R4b, i 5-6 członowy aromatyczny heterocykl o 1-4 heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-1 R4b;
R4, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak OH, OR2, CH2OR2, (CH2)2OR2, F, Br, Cl, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, NR2R2a, CH2NR2R2a, (CH2)2NR2R2a, CF3, i CF2CF3;
R4a, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O, CH2OR2, OR2, F, Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, CH2NR2R2a, NR2R2a, C(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, i CF3;
R4b, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O, OR3, CH2OR3, F, Cl, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -CN, NO2, NR3R3a, CH2NR3R3a, C(O)R3, C(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4alkil, NR3SO2-fenyl, S(O)p-C1-4alkil, S(O)p-fenyl i CF3;
R4c, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CH3, CH2CH3, fenyl podstawiony przez 0-1 R5, i benzyl podstawiony przez 0-1 R5;
R5, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, OR3, CH2OR3, F, Cl, -CN, NO2, NR3R3a, CH2NR3R3a, C(O)R3, C(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4alkil, NR3SO2-fenyl, S(O)p-C1-4alkil, S(O)p-fenyl, CF3, fenyl podstawiony przez 0-2 grupy R6, naftyl podstawiony przez 0-2 grupy R6, i benzyl podstawiony przez 0-2 grupy R6; i,
R6, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, OH, OR2, F, Cl, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -CN, NO2, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2b, CH2C(O)R2b, NR2C(O)R2b i SO2NR2R2a,
[5] W innym korzystnym rozwiązaniu, niniejsze ujawnienia zapewnia nowy związek, w którym: pierścień M jest podstawiony przez 0-1 R1a i jest wybrany spośród takich grup jak:
PL 204 263 B1
PL 204 263 B1
pierścień P obejmujący P1, P2, P3, i P4 jest wybrany spośród takich grup jak:
PL 204 263 B1
jeden spośród P4 i M4 oznacza -A-B, a drugi oznacza -G; G jest wybrany spośród takich jak:
PL 204 263 B1
A jest wybrany spośród takich grup jak: fenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 2-pirymidyl, 2-Cl-fenyl, 3-Clfenyl, 2-F-fenyl, 3-F-fenyl, 2-metylofenyl, 2-aminofenyl, i 2-metoksyfenyl;
PL 204 263 B1
PL 204 263 B1
PL 204 263 B1
R1a jest wybrany spośród takich jak H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2F, CH2CI, Br, CH2Br
-CN, CH2CN, CF3, CH2CF3, OCH3, CH2OH, C(CH3)2OH, CH2OCH3, NH2, CH2NH2, NHCH3, CH2NHCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2, CO2H, COCH3, CO2CH3, CH2CO2CH3, SCH3, CH2SCH3, S(O)CH3, CH2S(O)CH3, S(O)2CH3, CH2S(O)2CH3, C(O)NH2, CH2C(O)NH2, SO2NH2, CH2SO2NH2, NHSO2CH3,
CH2NHSO2CH3, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, pirydyn-4-yl, pirydyn-2-ylo-N-tlenek, pirydyn-3-ylo-N-tlenek, pirydyn-4-ylo-N-tlenek, imidazol-1-il, CH2-imidazol-1-il, 4-metylo-oksazol-2-il, 4-N,N-dimetyloamino-metylo-oksazol-2-il, 1,2,3,4-tetrazol-1-il, 1,2,3,4-tetrazol-5-il, CH2-1,2,3,4-tetrazol-1-il i CH2-1,2,3,4-tetrazol-5-il, pod warunkiem, że R1a tworzy inne wiązanie niż N-atom fluorowca,
N-S lub N-CN;
2
Ri 2, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, fenyl podstawiony przez 0-1 R4b benzyl podstawiony przez 0-1 R4b, i 5 członowy aromatyczny heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-1 R4b;
2a
R2a, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CH3 i CH2CH3;
alternatywnie, R2 i R2a razem z atomem, do którego są przyłączone, są połączone tworząc 5 lub członowy nasycony, częściowo nasycony lub nienasycony pierścień podstawiony przez 0-1 R4b o 0-1 dodatkowych heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p;
R2b, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak OCH3, OCH2CH3, CH3 i CH2CH3;
2c
R2c, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak OH, OCH3, OCH2CH3, CH3 i CH2CH3;
4a
R4a, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3,
CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 i C(CH3)3;
R4b, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O, OR3, CH2OR3, F, Cl, CH3,
CH2CH3, NR3R3a, CH2NR3R3a, C(O)R3, C(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2fenyl, S(O)2CH3, S(O)2-fenyl i CF3;
R5, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O, CH3, CH2CH3, OR3, CH2OR3,
F, Cl, NR3R3a, CH2NR3R3a, C(O)R3, C(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2C1-4alkil, NR3SO2-fenyl, S(O)2-CH3, S(O)2-fenyl, CF3, fenyl podstawiony przez 0-2 grupy R6 naftyl podstawiony przez 0-2 grupy R6 i benzyl podstawiony przez 0-2 grupy R6; i,
R6, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, OH, OR2, F, Cl, CH3, CH2CH3,
NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2b, CH2C(O)R2b, NR2C(O)R2b i SO2NR2R2a.
PL 204 263 B1
[6] W innym korzystnym rozwiązaniu, niniejsze ujawnienia zapewnia nowy związek wybrany spośród takich jak:
PL 204 263 B1
PL 204 263 B1
P4 oznacza -G;
M4 oznacza -A-B;
G jest wybrany spośród takich jak:
PL 204 263 B1
i,
A-B jest wybrany spośród takich jak:
PL 204 263 B1
[7] W innym korzystnym rozwiązaniu, niniejsze ujawnienia zapewnia nowy związek wybrany spośród takich jak:
P4 oznacza -G; M4 oznacza -A-B;
PL 204 263 B1
A-B jest wybrany spośród takich jak:
[8] W innym korzystnym rozwiązaniu, niniejsze ujawnienia zapewnia nowy związek wybrany spośród takich jak:
3-metoksy-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydro-7-H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-3-[(metyloamino)metylo]-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(3-chloro-4-fluorofenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyno-7-on;
1-[3-(aminometylo)-4-fluorofenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyno-7-on;
1-(3-amino-1,2-benzoizoksazol-5-ylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyno-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-oksoheksahydro-1H-azepin-1-ylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperazynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-imidazolidynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-oksotetrahydro-1(2H)-pirymidynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
6-[4-(3-etylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-ylo)fenylo]-1-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyno-3-karbonitryl;
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(1H-tetraazol-5-ylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyno-3-karboksyamid;
3-bromo-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(4-pirydynylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]-pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(4-pirydynylo-N-tlenek)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(3-pirydynylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(3-pirydynylo-N-tlenek)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(2-pirydynylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[5-(2-okso-1-piperydynylo)2-pirydynylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyno-3-karboksyamid;
PL 204 263 B1
1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyno-3-karboksyamid;
1-(4-metoksyfenylo)-3-(metylosulfonylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-6-(4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-3-(2-pirydynylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-[3-(aminometyl)fenylo]-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
3-[7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-1-ylo]benzamid;
1-(3-chlorofenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]-pirydyno-3-karboksyamid;
1-(3-chlorofenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo-[3,4-C]-pirydyno-3-karboksyamid;
1-(3-chlorofenylo)-N,N-dimetylo-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]-pirydyno-3-karboksyamid;
1-(3-chloro-4-fluorofenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyno-3-karboksyamid;
1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyno-3-karbonitryl;
1-(3-amino-1H-indazol-5-ylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyno-3-karboksyamid;
1-(3-amino-1,2-benzoizoksazol-5-ylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyno-3-karboksyamid;
1-(2,3-dihydro-1H-indol-6-ylo)-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(2,3-dihydro-1H-indol-6-ylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(2,3-dihydro-1H-izoindol-5-ylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-3-trifluorometylo-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-piperydyn-1-ylo)fenylo]-3-(2-pirolidyn-1-ylometylofenylo)-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyno 3-karboksylan etylu;
kwas 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyno 3-karboksylowy;
1-(4-metoksyfenylo)-N,N-dimetylo-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyno-3-karboksyamid;
N-({1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-3-ylo}karbonylo)metanosulfonoamid;
amid kwasu 1-(4-hydroksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-piperydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyno-3-karboksylowego;
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-3-(1H-tetraazol-5-ylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
3-{4-[dimetyloamino)metylo]-1,3-oksazol-2-ylo}-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
3-{4-[dimetyloamino)metylo]-1,3-oksazol-2-ylo}-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-1,4,5,6,-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperazynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo-[3,4-C]-pirydyno-3-karboksyamid;
1-(4-metoksyfenylo)-3-(metylosulfonylo)-6-[4-(2-okso-1-piperazynylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-3-(4-metylo-oksazol-2-ylo)-6-[4-(2-okso-piperydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydro-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-3-(4-metylo-oksazol-2-ylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydro-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
PL 204 263 B1
3-acetylo-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylo)-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydro-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-3-(1-metylo-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylo)-6-[4-(2-okso-piperydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1-(4-metoksyfenylo)-3-(1-metylo-1H-imidazol-2-ylo)-6-[4-(2-okso-piperydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydro-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
1- (4-metoksyfenylo)-3-metylo-6-[4-(2-okso-piperydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-C]-pirydyn-7-on;
3-hydroksymetylo-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-C]-pirydyn-7-on;
3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-piperydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydro-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydro-pirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on;
2- dimetyloamino-N-{1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-piperydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-3-ylometylo}-N-metyloacetamid;
2-dimetyloamino-N-{1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-3-ylometylo}acetamid;
N-{1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-piperydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-3-ylometylo}-2-pirydyn-2-yloacetamid;
N-{1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-piperydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyn-3-ylometylo}-2-(1-oksypirydyn-2-ylo)acetamid;
amid kwasu 6-[4-(1,1-diokso-1,6-izotiazolidyn-2-ylo)fenylo]-1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyno-3-karboksylowego;
N-hydroksy-3-{7-okso-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-3-trifluorometylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[3,4-C]-pirydyn-1-ylo}benzamidyna;
N-metoksy-3-{7-okso-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-3-trifluorometylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[3,4-C]pirydyn-1-ylo}benzamidyna;
1- (3-Cyjano-4-fluorofenylo-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyno-3-karboksyamid;
amid kwasu 1-(3-aminometylo-4-fluorofenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-piperydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-C]pirydyno-3-karboksylowego;
2- {7-okso-6-[4-(2-okso-piperydyn-1-ylo)fenylo]-3-trifluorometylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[3,4-C]pirydyn-1-ylo}benzenosulfonoamid;
2- {7-okso-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-3-trifluorometylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[3,4-C]pirydyn-1-ylo}benzenosulfonoamid;
N-acetylo-2-{7-okso-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-3-trifluorometylo-4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[3,4-C]pirydyn-1-ylo}benzenosulfonoamid;
1-(3-chlorofenylo)-3-metanosulfonylo-6-[4-(2-okso-piperydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-C]-pirydyn-7-on;
1-(3-chlorofenylo)-3-metanosulfonylo-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-C]-pirydyn-7-on;
1-(3-chlorofenylo)-3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-6-[4-(2-okso-piperydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetra-hydropirazolo[3,4-C]pirydyn-7-on; i,
3- {7-okso-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-3-trifluorometylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[3,4-C]pirydyn-1-ylo}benzamid;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalne formy soli.
PL 204 263 B1
[9] W innym korzystnym rozwiązaniu, niniejsze ujawnienia zapewnia nowy związek o wzorze IlIa, Illb lub IIIc:
lub jego stereoizomer lub farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym;
pierścień M obejmujący M1, M2, i jeśli występuje M3, oznacza fenyl lub 3-10 członowy pierścień karbocykliczny lub 4-10 członowy pierścień heterocykliczny składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych spośród takich jak O, S(O)p, N i NZ2;
1a pierścień M jest podstawiony przez 0-3 grupy R1a i 0-2 grupy karbonylowe, oraz występują 0-3 wiązania podwójne w pierścieniu;
jeden spośród P4 i M4 oznacza -Z-A-B, a drugi oznacza -G1-G;
G oznacza grupę o wzorze Ila lub Ilb:
pierścień D obejmujący dwa atomy w pierścieniu E, do którego jest przyłączony, oznacza 5-6 członowy pierścień składający się z: atomów węgla i 0-2 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p;
pierścień D jest podstawiony przez 0-2 grupy R oraz występują 0-3 podwójne wiązania w pierścieniu;
E jest wybrany spoś ród takich jak fenyl, pirydyl, pirymidyl, pirazynyl i pirydazynyl, i jest podstawiony przez 1-2 grupy R;
alternatywnie, pierścień D nie występuje, a pierścień E jest wybrany spośród takich jak fenyl, pirydyl, pirymidyl i tienyl, oraz pierścień E jest podstawiony przez 1-2 grupy R;
alternatywnie, pierścień D nie występuje, pierścień E jest wybrany spośród takich jak fenyl, pirydyl i tienyl, oraz pierścień E jest podstawiony przez 1 grupę R i podstawiony przez 5 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, w którym 5 członowy heterocykl jest podstawiony przez 0-1 karbonyl i 1-2 grupy R oraz wystę pują 0-3 podwójne wiązania w pierścieniu;
R jest wybrany spośród takich jak H, C1-4alkil, F, Cl, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, CN, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHOCH3, NH2, NH(C1-3alkil), N(C1-3alkil)2, C(=NH)NH2, CH2NH2,
CH2NH(C1-3alkil), CH2N(C1-3alkil)2, CH2S(O)pNR7R8, SO2R3, i OCF3;
(CR7R9)tNR7R8,
C(O)NR7R8, CH2C(O)NR7R8, S(O)pNR7R8, alternatywnie, gdy 2 grupy R są przyłączone do sąsiadujących atomów, to są połączone tworząc metylenodioksy lub etylenodioksy;
A jest wybrany spośród takich jak:
C5-10 karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4, i
5-10 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych spośród takich jak N, O i S(O)p i podstawiony przez 0-2 grupy R4; pod warunkiem, że A ma inne znaczenie niż dihydrobenzopiran;
PL 204 263 B1
B oznacza ; pod warunkiem, że Z i B są przyłączone do różnych atomów grupy A i pod warunkiem, że grupa A-X-N tworzy inną grupę niż N-N-N;
pod warunkiem, że B ma inne znaczenie niż triazolon, chinolon, lub izochinolon, w którym grupy triazolonowe, chinolonowe i izochinolonowe są podstawione lub niepodstawione;
Q1 jest wybrany spośród takich jak C=O i SO2;
pierścień Q oznacza 4-7 członowy monocykliczny lub tricykliczny pierścień składający się z, oprócz przedstawionej grupy N-Q1, atomów węgla i 0-2 heteroatomów wybranych spośród takich jak NR4c, O, S, S(O) i S(O)2, w którym:
4a występują 0-2 wiązania podwójne w pierścieniu i pierścień jest podstawiony przez 0-2 grupy R4a; alternatywnie, pierścień Q oznacza 4-7 członowy pierścień skondensowany z drugim pierścieniem, w którym:
pierścień 4-7 członowy składa się z, oprócz przedstawionej grupy amidowej, atomów węgla
4c i 0-2 heteroatomów wybranych spośród takich jak NR4c, O, S, S(O) i S(O)2 oraz w pierścieniu występuje 0-1 wiązanie podwójne;
tym drugim pierścieniem ulegającym kondensacji jest fenyl lub 5-6 członowy pierścień hetero4c aromatyczny składający się z atomów węgla i 1-2 heteroatomów wybranych spośród takich jak NR4c,
O, i S;
pierścień Q, który zawiera 4-7 członowy pierścień i pierścień ulegający kondensacji, jest pod4a stawiony przez 0-3 grupy R4a;
X nie występuje lub jest wybrany spośród takich jak -(CR2R2a)1-4-, -C(O)-, -C(O)CR2R2a-, CR2R2aC(O), -S(O)2-, -S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2-, -NR2S(O)2-, -NR2CR2R2a- i -OCR2R2a -;
Z oznacza wiązanie lub jest wybrany z takich grup jak CH2, CH2CH2, CH2O, OCH2, C(O), NH,
CH2NH, NHCH2, CH2C(O), C(O)CH2, C(O)NH, NHC(O), NHC(O)NH, NHC(O)CH2C(O)NH, C(O)NHS(O)2, S(O)2, CH2S(O)2, S(O)2(CH2), SO2NH, i NHSO2, pod warunkiem, że Z nie tworzy wiązań N-S, NCH2N, NCH2O lub NCH2S z żadną grupą, do której jest przyłączony;
Z2 jest wybrany spośród takich jak H, C1-4alkil, fenyl, benzyl, C(O)R3b, S(O)R3f i S(O)2R3f;
R1a jest wybrany spośród takich jak H, -(CH2)r-R1b, -(CH(CH3))r-R1b, -(C(CH3)2)r-R1b NHCH2R1c, OCH2R1c, SCH2R1c, NH(CH2)2(CH2)tR1b i O(CH2)2(CH2)tR1b, pod warunkiem, że R1a tworzy inne wiązanie niż N-atom fluorowca, N-S lub N-CN;
alternatywnie, gdy dwie grupy R1a są przyłączone do sąsiadujących atomów, razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą 5-7 członowy pierścień składający się z: atomów węgla i 0-2 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, ten pierścień może być podstawiony przez 0-2 grupy R4b i występują 0-3 podwójne wiązania w pierścieniu;
R1b jest wybrany spośród takich jak H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, CF3, OR2, NR2R2a, C(O)R2b, CO2R2b, OC(O)R2, CO2R2a, S(O)pR2, NR2(CH2)rSO2, NR2C(O)R2b,
NR2C(O)NHR2, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2R2a, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2,
C5-6karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, i 5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b, pod warunkiem, że R1b tworzy inne wiązanie niż O-O, N-atom fluorowca, N-S lub N-CN;
R1c jest wybrany spośród takich jak H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2, S(O)2R2 i SO2NR2R2a;
R2, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzyl, C5-6karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, a C5-6karbocykl-CH2 podstawiony przez 0-2 grupy R4b, i 5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b;
1a
R1a, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzyl, C5-6karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, i 5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b;
2a alternatywnie, R2 i R2a razem z atomem, do którego są przyłączone, są połączone tworząc 5 lub 6 członowy nasycony, częściowo nasycony lub nienasycony pierścień podstawiony przez 0-2 grupy R4b o 0-1 dodatkowych heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p;
PL 204 263 B1
R2b, w CH2CH2CH3, każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak CF3, C1-4alkoksy, CH3, CH2CH3,
CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzyl,
C5-6karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, i 5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b;
R2c w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak CF3, OH, C1-4 alkoksy, CH3, CH2CH3,
CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, benzyl, C5-6karbocykl podstawiony przez 0-2 grupy R4b, i 5-6 członowy heterocykl o 1-4 heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-2 grupy R4b;
3
R3 w każdym przypadku jest wybrany spośród takich jak H, CH3,
CH(CH3)2, benzyl i fenyl;
R3a w każdym przypadku jest wybrany spośród takich jak H, CH3,
CH(CH3)2, benzyl i fenyl;
alternatywnie, R3 i R3a razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, są połączone tworząc 5 lub 6 członowy nasycony, częściowo nienasycony, lub nienasycony pierścień składający się z: atomów węgla i atomu azotu, do którego R3 i R3a są przyłączone;
jest wybrany spośród takich jak CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3,
CH2CH3, CH2CH2CH3
CH2CH3, CH2CH2CH3
R3c, w każdym przypadku, CH(CH3)2, benzyl i fenyl;
R3d, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3
CH(CH3)2, CH2-fenyl, CH2CH2-fenyl i C(=O)R
3c
R4, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O, OR2
Cl, Br, I, C1-4alkil, -CN, NO2
5a
NR2R2a (CH2)2OR2, F, C(O)NR2R2a,
CH2OR2
C(O)R2c, NR2C(O)R2b,
5-6 członowy karbocykl podstawiony przez 0-1 R5 i 5-6 członowy
CH2NR2R2a (CH2)2NR2R2a,
SO2NR2R2a, S(O)pR5a, CH, CF2CF3 heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-1 R5;
R4a, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O, CH2OR2, OR2, CH2F, F,
CH2Br, Br, CH2CI, Cl, C1-4alkil, CH2-CN, -CN, CH2NO2, NO2, CH2NR2R2a, NR2R2a, CH2-C(O)R2c,
NR2C(O)NR2R2a, (CH2)rSO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a,
CH2CF3, CF3, CH2-5-6 członowy karbocykl podstawiony
C(O)R2c, NR2C(O)R2b, (CH2)rC(O)NR2R2a,
NR2SO2-C1-4alkil, NR2SO2R5, (CH2)rS(O)pR5a przez 0-1 R5 5-6 członowy karbocykl podstawiony przez 0-1 R5 i CH2-5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-1 R5 i 5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p
R4b, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O, OR3
CH2CH3, CH2CH2CH3 NO2, NR3R3a, CH2NR3R3a
NR3C(O)R3a CH2C(=NR3)NR3R3a SO2NR3R3a, CH2
C(O)NR3R3a i podstawiony przez 0-1 R5
CH2OR3, F, Cl, CH3,
CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, -CN, C(O)R3, CH2-C(O)R3, C(O)OR3c, CH2C(O)OR3c, NR3C(O)R3a, CH2 C(=NR3)NR3R3a
CH2C(O)NR3R3a,
NR3C(=NR3)NR3R3a
CH2NR3SO2NR3R3a,
NR3C(O)NR3R3a
CH2NR3C(=NR3)NR3R3a,
CH2NR3C(O)NR3R3a, 2NR (=NR )NR R , SO2NR3R3a, CH2SO2NR3R3a, NR3NR3SO2C1-4alkil, CH2NR3SO2-C1-4alkil, NR3SO2CF3,
CH2NR3SO2CF3, 3, S(O)p-C1-4alkil, CH2S(O)pC1-4alkil, S(O)pfenyl, CH2S(O)p-fenyl, CF3 i CH2-CF3;
R4c w każdym przypadku jest wybrany spośród takich jak H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3,
CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, CH2OR2, CH2F, CH2Br, CH2CI, CH2CN, CH2NO2, CH2NR2R2a, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, CH2NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, CH2C(O)NR2R2a,
NR3SO2-fenyl, CH2NR3SO2fenyl, S(O)pCF3, CH2S(O)pCF
2a
SO2NR2R2a,
CH2NR2C(O)NR2R , SO2NR R , CH2 SO2-C1-4alkil, CH2C(O)NHSO2-C1-4alkil,
CH2SO2NR2R2a
CH2NR2SO2R5
CH2NR2SO2NR2R2a,
CH2NR2SO2C1-4alkil, C(O)NHS(O)pR5a, CH2S(O)pR5a, CF3, CH2CF3, 5-6
5a członowy karbocykl podstawiony przez 0-1 R5, CH2-5-6 członowy karbocykl podstawiony przez 0-1 R5 5-6 członowy heterocykl składający się z: atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez 0-1
R5 i
CH2-5-6 członowy heterocykl składający się z:
atomów węgla i 1-4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S(O)p, i podstawiony przez
0-1 R
R5, w każdym przypadku, jest wybrany spośród takich jak H, =O, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3,
CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, OR3, CH2OR3, F, Cl, -CN, NO2, NR3C(O)R3a,
3c
NR3R3a, CH2NR3R3a, C(O)R3, CH2C(O)R3, C(O)OR3c, CH2C(O)OR3 NR3C(O)NR3R3a, CH(=NOR3d), C(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3
NR3SO2-C1-4alkil, NR3SO2CF3,
C(O)NR3R3 NR3SO2NR3R3
NR3SO2-fenyl, S(O)pCF3, S(O)p-C1-4alkil, S(O)p-fenyl, CF3, fenyl podPL 204 263 B1 stawiony przez 0-2 grupy R6, naftyl podstawiony przez 0-2 grupy R6, i benzyl podstawiony przez 0-2 grupy R6; i,
R6 w każdym przypadku jest wybrany spośród takich jak H, OH, OR2, F, Cl, CH3, CH2CH3,
CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, -CN, NO2, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2b, CH2C(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, i NR2SO2C1-4alkil.
Nowy związek według wynalazku oraz ujawnione związki znajdują zastosowanie do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, które obejmuje: podawanie wymagającemu tego pacjentowi w terapeutycznie skutecznej ilości nowego związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Nowe związki są szczególnie przydatne do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego wybranego z grupy obejmującej tętnicze sercowo-naczyniowe zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, żylne sercowo-naczyniowe zaburzenia zakrzepowo-zatorowe i zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w komorach serca.
Nowe związki są szczególnie przydatne do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego wybranego z grupy obejmującej zaburzenie zakrzepowo-zatorowe wybrane spośród takich jak niestabilna dusznica bolesna, ostry zespół wieńcowy, pierwszy zawał serca, nawracający zawał serca, śmierć nagła spowodowana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny, udar, miażdżyca naczyń, choroba okluzyjna tętnic obwodowych, zakrzepica żylna, zakrzepica żył głębokich, zakrzepowe zapalenie żył, zator tętniczy, zakrzepica tętnic wieńcowych, zakrzepica tętnic mózgowych, zator mózgowy, zator nerkowy, zator płucny i zakrzepica spowodowana przez (a) zatory protetyczne lub inne implanty, (b) założone na stałe cewniki, (c) rurki umieszczone w przewodach dla utrzymania ich drożności, (d) krążenie pozaustrojowe, (e) hemodializę, lub (f) inne metody, w których krew styka się ze sztuczną powierzchnią sprzyjającą zakrzepicy.
Nowy sposób leczenia pacjenta wymagającego leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, obejmuje: podawanie związku według niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w ilości skutecznej do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
Nowy sposób, obejmuje: podawanie związku według niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w ilości skutecznej do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
W innym rozwiązaniu, związek według wynalazku oraz ujawnione związki znajdują zastosowanie do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, które obejmuje: podawanie wymagającemu tego pacjentowi w terapeutycznie skutecznej ilości pierwszego i drugiego środka terapeutycznego, przy czym pierwszym środkiem terapeutycznym jest związek według niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, a drugim środkiem terapeutycznym jest co najmniej jeden środek wybrany spośród takich jak drugi inhibitor czynnika Xa, środek przeciwzakrzepowy, środek przeciwpłytkowy, środek hamujący trombinę, środek rozpuszczający skrzeplinę i środek rozpuszczający fibrynę.
W innym korzystnym rozwiązaniu, drugim środkiem terapeutycznym jest co najmniej jeden środek wybrany spośród takich jak warfarin, nie frakcjonowana heparyna, heparyna o małej masie cząsteczkowej, syntetyczny pentasacharyd, hirudyna, argatrobany, aspiryna, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometacyna, mefenaman, droksykam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksykam, tiklopidyna, klopidogrel, tirofiban, eptifibatyd, abciksimab, melagatran, disulfatohirudyna, tkankowy aktywator plazminogenu, zmodyfikowany tkankowy aktywator plazminogenu, anistreplaza, urokinaza i streptokinaza.
W innym korzystnym rozwiązaniu, drugim środkiem terapeutycznym jest co najmniej jeden środek przeciwpłytkowy.
W innym korzystnym rozwiązaniu, środkiem przeciwpłytkowym jest aspiryna i klopidogrel.
W innym korzystnym rozwiązaniu, środkiem przeciwpłytkowym jest klopidogrel.
W innym rozwiązaniu, niniejsze ujawnienie zapewnia nowy wyrób obejmujący:
(a) pierwszy pojemnik;
(b) kompozycję farmaceutyczną umieszczoną w pierwszym pojemniku, przy czym kompozycja zawiera: pierwszy środek terapeutyczny obejmujący: związek według niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz, (c) nośnik informacji dla pacjenta ze wskazaniem, że kompozycję farmaceutyczną można stosować do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
W innym korzystnym rozwiązaniu, niniejsze ujawnienie zapewnia nowy wyrób obejmujący ponadto:
(d) drugi pojemnik;
PL 204 263 B1 przy czym składniki (a) i (b) umieszczone są w drugim pojemniku oraz składnik (c) znajdujący się w lub poza drugim pojemnikiem.
W innym rozwiązaniu, niniejsze ujawnienie zapewnia nowy wyrób obejmujący:
(a) pierwszy pojemnik;
(b) kompozycję farmaceutyczną umieszczoną w pierwszym pojemniku, przy czym kompozycja zawiera: pierwszy środek terapeutyczny obejmujący: związek według niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz (c) nośnik informacji dla pacjenta ze wskazaniem, że kompozycję farmaceutyczną można stosować w połączeniu z drugim środkiem terapeutycznym do leczenia zaburzenia zakrzepowozatorowego.
W innym korzystnym rozwiązaniu, niniejsze ujawnienie zapewnia nowy wyrób, obejmujący ponadto:
(d) drugi pojemnik;
przy czym składniki (a) i (b) umieszczone są w drugim pojemniku oraz składnik (c) znajdujący się w lub poza drugim pojemnikiem.
W innym rozwiązaniu, przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek do zastosowania w leczeniu, jak opisano powyżej.
W innym rozwiązaniu, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie nowego związku, jak opisano powyżej, do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
Ujawnione tu związki mogą mieć centra asymetrii. Związki według niniejszego wynalazku zawierające asymetrycznie podstawiony atom można wydzielić w formie optycznie czynnej lub racemicznej. W dziedzinie dobrze wiadomo jak przygotować formy optycznie czynne, jak na przykład metodą rozdzielania form racemicznych lub metodą syntezy z optycznie czynnych substancji wyjściowych. W związkach tu ujawnionych może występować wiele izomerów geometrycznych olefin, mogą także występować wiązania podwójne C=N, itp. i wszystkie takie trwałe izomery są przedmiotem niniejszego wynalazku. Ujawniono izomery geometryczne cis i trans związków według niniejszego wynalazku i można wydzielić je jako mieszaninę izomerów lub jako oddzielne formy izomeryczne. Wskazano specyficznie wszystkie formy chiralne, diastereomeryczne, racemiczne oraz wszystkie geometryczne formy izomeryczne struktur jeśli nie wskazano specyficznej stereochemii lub form izomerycznych. Wszystkie metody zastosowane w celu otrzymania związków według niniejszego wynalazku oraz otrzymanych tu związków pośrednich stanowią część niniejszego wynalazku. Wszystkie tautomery przedstawionych lub opisanych związków również stanowią część niniejszego wynalazku.
Korzystnie, masa cząsteczkowa związków według niniejszego wynalazku wynosi poniżej około 500, 550, 600, 650, 700, 750, lub 800 gramów na mol. Korzystnie, masa cząsteczkowa wynosi poniżej około 800 gramów na mol. Korzystniej, masa cząsteczkowa wynosi poniżej około 750 gramów na mol. Nawet korzystniej, masa cząsteczkowa wynosi poniżej około 700 gramów na mol.
Stosowany tu termin „podstawiony, oznacza, że każdy jeden lub więcej atomów wodoru na wskazanym atomie jest zastąpiony przez atom wybrany ze wskazanej grupy, pod warunkiem, że nie przekracza się normalnej wartościowości wskazanego atomu, i że podstawienie prowadzi do trwałego związku. Gdy podstawnikiem jest keto (tj. =O), wówczas na atomie zastępowane są 2 atomy wodoru. Podstawniki keto nie występują w grupach aromatycznych. Stosowane tu wiązania podwójne w pierścieniach, są wiązaniami podwójnymi utworzonymi pomiędzy dwoma sąsiadującymi atomami w pierścieniu (np. C=C, C=N, lub N=N). Niniejszy wynalazek nie dotyczy na ogół grup takich jak N-atom fluorowca, S(O)H i SO2H.
W zamierzeniu przedmiotem niniejszego wynalazku są wszystkie izotopy atomów występujących w związkach według wynalazku. Izotopy obejmują atomy mające taką samą liczbę atomową lecz różne liczby masowe. Tytułem przykładu i bez ograniczenia, izotopy wodoru obejmują tryt i deuter Izotopy węgla obejmują C-13 i C-14.
Gdy dowolna zmienna (np. R6) występuje więcej niż jeden raz w dowolnym składniku lub wzorze związku, jej definicja przy każdym wystąpieniu jest niezależna od jej definicji przy każdym innym wystąpieniu. Zatem, np. jeśli grupa przedstawiona jako mająca zostać podstawiona przez 0-2 R6 wówczas grupa ta może ewentualnie być podstawiona przez aż do dwóch grup R6 i R6 każdym przypadku jest wybrany niezależnie od definicji R6 Dodatkowo, kombinacje podstawników i/lub zmiennych są dopuszczalne tylko wtedy gdy takie kombinacje prowadzą do trwałych związków.
Gdy pokazano, że wiązanie z podstawnikiem przekracza wiązanie łączące dwa atomy w pierścieniu, wówczas taki podstawnik może być związany z dowolnym atomem pierścienia. Gdy wyszczePL 204 263 B1 gólniono podstawnik bez wskazania atomu poprzez który taki podstawnik jest związany z pozostałą częścią związku o danym wzorze, wówczas taki podstawnik może być związany poprzez dowolny atom w takim podstawniku. Kombinacje podstawników i/lub zmiennych są dopuszczalne tylko wtedy jeśli takie kombinacje prowadzą do trwałych związków.
W przypadkach, w których w związkach według wynalazku występują grupy aminowe, wówczas można je przekształcić w N-tlenki aminy, traktując środkiem utleniającym (np. MCPBA i/lub nadtlenki wodoru) z wytworzeniem innych związków według wynalazku. Zatem, wszystkie przedstawione i zastrzeżone aminy obejmują zarówno wskazaną aminę jak i jej pochodną N-tlenkową (N »O).
Stosowany tu termin „alkil w zamierzeniu obejmuje zarówno rozgałęzione jak i prostołańcuchowe nasycone alifatyczne grupy węglowodorowe o wyspecyfikowanej liczbie atomów węgla. C1-6 alkil, w zamierzeniu obejmuje grupy C1, C2, C3, C4, C5 i C6 alkilowe. Przykłady alkilu obejmują między innymi metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl i s-pentyl. „Haloalkil w zamierzeniu obejmuje zarówno rozgałęzione jak i prostołańcuchowe nasycone alifatyczne grupy węglowodorowe o wyspecyfikowanej liczbie atomów węgla, podstawionych przez 1 lub więcej atomów fluorowca (np. -C-vFw, którym v=1 do 3 i w=1 do (2v+1)). Przykłady haloalkilu obejmują między innymi trifluorometyl, trichlorometyl, pentafluoroetyl i pentachloroetyl. „Alkoksy oznacza alkil, jak zdefiniowano powyżej, ze wskazaną liczbą atomów węgla przyłączoną poprzez mostek tlenowy. C1-6 alkoksy, w zamierzeniu obejmuje grupy C1, C2, C3, C4, C5 i C6 alkoksy. Przykłady grup alkoksy obejmują między innymi metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, s-butoksy, t-butoksy, n-pentoksy i s-pentoksy. „Cycloalkil w zamierzeniu obejmuje nasycone grupy pierścieniowe, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, lub cyklopentyl. C3-7 cykloalkil w zamierzeniu obejmuje grupy C3, C4, C5, C6 i C7 cykloalkilowe. „Alkenyl w zamierzeniu obejmuje proste lub rozgałęzione łańcuchy węglowodorowe oraz jedno lub więcej nienasyconych wiązań węgiel-węgiel mogących wystąpić w każdym trwałym miejscu łańcucha, takie jak etenyl i propenyl. C2-6 alkenyl w zamierzeniu obejmuje grupy C2, C3, C4, C5 i C6 alkenylowe. „Alkinyl w zamierzeniu obejmuje proste lub rozgałęzione łańcuchy węglowodorowe oraz jeden lub więcej potrójnych wiązań węgiel-węgiel mogących wystąpić w każdym trwały miejscu wzdłuż łańcucha, takie jak etynyl i propynyl. C2-6 alkinyl w zamierzeniu obejmuje grupy C2, C3, C4, C5 i C6 alkinylowe.
Stosowany tu termin „fluorowco lub „halogen odnosi się do atomu fluoru, chloru, bromu i jodu; a „przeciwjon stosuje się w celu określenia małych, naładowanych ujemnie grup takich jak chlorek, bromek, wodorotlenek, octan i siarczan.
Stosowany tu termin „karbocykl lub „reszta karbocyklicza oznacza w zamierzeniu każdy trwały 3, 4, 5, 6, lub 7-członowy monocykliczny lub bicykliczny lub 7, 8, 9, 10, 11, 12, lub 13-członowy bicykliczny lub tricykliczy pierścień, z których każdy może być nasycony, częściowo nienasycony lub nienasycony (aromatyczny). Przykłady takich karbocykli obejmują między innymi cyklopropyl, cyklobutyl, cyklobutenyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheptenyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, adamantyl, cyklooktyl, cyklooktenyl, cyklooktadienyl, [3.3.0]bicyklooktan, [4.3.0]bicyklononan, [4.4.0]bicyklodekan, [2.2.2]bicyklooktan, fluorenyl, fenyl, naftyl, indanyl, adamantyl i tetrahydronaftyl. Jak pokazano powyżej, definicja karbocyklu obejmuje również zmostkowane pierścienie (np. [2.2.2]-bicyklooktan). Zmostkowany pierścień występuje wówczas, gdy jeden lub więcej atomów węgla łączą dwa nie sąsiadujące atomy węgla. Korzystne mostki tworzy jeden lub dwa atomy węgla. Mostek zawsze zmienia monocykliczy pierścień w pierścień tricykliczy. Gdy pierścień jest zmostkowany, wówczas podstawniki wymienione dla pierścienia mogą także występować w mostku.
Stosowany tu termin „heterocykl lub „grupa heterocykliczna oznacza w zamierzeniu trwały 5, 6 lub 7-członowy monocykliczy lub bicykliczny lub 7, 8, 9 lub 10-członowy bicykliczny heterocykliczny pierścień, który jest nasycony, częściowo nienasycony lub nienasycony (aromatyczny) i zbudowany z atomów węgla oraz 1, 2, 3 lub 4 heteroatomów pierścienia, wybranych niezależnie z grupy obejmującej N, O i S i obejmuje każdą grupę bicykliczną, w której dowolny spośród określonych powyżej heterocyklicznych pierścieni jest skondensowany z pierścieniem benzenowym. Heteroatomy azotu i siarki mogą ewentualnie być utlenionie (tj. N >O i S(O)p). Atom azotu może być podstawiony lub niepodstawiony (tj. N lub NR przy czym R oznacza H lub inny podstawnik, jeśli go określono). Pierścień heterocykliczny może być przyłączony do grupy bocznej przy dowolnym heteroatomie lub atomie węgla, jeśli prowadzi to do uzyskania trwałego związku. Opisane tu heterocykliczne pierścienie mogą być podstawione na atomie węgla lub na atomie azotu, jeśli prowadzi do uzyskania trwałego związku. Atom azotu w heterocyklu może ewentualnie być czwartorzędowany. Korzystne jest, że gdy całkowita liczba atomów S i O w heterocyklu przekracza 1 wówczas te heteroatomy ze sobą nie sąsiadują. Ko56
PL 204 263 B1 rzystne jest, gdy całkowita liczba atomów S i O w heterocyklu nie jest większa niż 1. Stosowany tu termin „aromatyczna grupa heterocykliczna lub „heteroaryl w zamierzeniu oznacza trwały 5, 6 lub 7-członowy monocykliczy lub bicykliczny lub 7, 8, 9 lub 10-członowy bicykliczny heterocykliczny pierścień aromatyczny, który zbudowany jest z atomów węgla oraz 1, 2, 3 lub 4 heteroatomów wybranych niezależnie z grupy obejmującej N, O i S. Atom azotu może być podstawiony lub niepodstawiony (tj. N lub NR przy czym R oznacza H lub inny podstawnik, jeśli określono). Heteroatomy azotu i siarki mogą ewentualnie być utlenione (tj. N >O) i S(O)p). Należy zauważyć, że całkowita liczba atomów S i O w aromatycznym heterocyklu nie jest większa niż 1. Definicja heterocyklu obejmuje również zmostkowane pierścienie. Zmostkowany pierścień występuje wtedy, gdy jeden lub więcej atomów (tj. C, O, N lub S) łączy dwa nie sąsiadujące atomy węgla lub azotu. Korzystne mostki obejmują między innymi jeden atom węgla, dwa atomy węgla, jeden atom azotu, dwa atomy azotu oraz grupę węgiel-azot. Należy zauważyć, że mostek zawsze zmienia pierścień monocykliczy w pierścień tricykliczy. Gdy pierścień jest zmostkowany, podstawniki wymienione dla pierścienia mogą występować również w mostku.
Przykłady heterocyklu obejmują między innymi akrydynyl, azocynyl, benzoimidazolil, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benzoksazolinyl, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzoimidazolinyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cynnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazynyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1H-indazolil, indolnyl, indolinyl, indolizynyl, indolil, 3H-indolil, 2-hydroksyetanosulfonyl, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolil, izochinolinyl, izotiazolil, izoksazolil, metylenodioksyfenyl, morfolinyl, naftyridynyl, oktahydroizochinolinyl, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil, oksyndolil, pirymidynyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatynyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, piperydonyl, 4-piperydonyl, piperonyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, pirazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimidazol, pirydotiazol, pirydynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirolidynyl, pirolinyl, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, tetrazolil, 6H-1,2,5-tiadiazynyl, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenyl, tiazolil, tienyl, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenyl, triazynyl, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil i ksantenyl. Włączone są także związki o skondensowanych pierścieniach i związki spiro, zawierające np. powyższy heterocykl.
Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalny odnosi się do tych związków, substancji, kompozycji, i/lub postaci dawkowania, które według oceny lekarskiej są odpowiednie do zastosowania w kontakcie z tkankami ludzkimi i zwierzęcymi bez wywoływania nadmiernej toksyczności, podrażnienia, odpowiedzi alergicznej lub innego problemu lub powikłania, proporcjonalnie do rozsądnych wartości stosunku korzyść/ryzyko.
Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole odnosi się do pochodnych ujawnionych związków, przy czym macierzysty związek jest zmodyfikowany poprzez wytworzenie jego kwasowych lub zasadowych soli. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmują między innymi mineralne lub organiczne kwaśne sole reszt zasadowych takich jak aminy; alkaliczne lub organiczne sole reszt kwasowych takich jak kwasy karboksylowe; itp. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują typowe nietoksyczne sole lub czwartorzędowe sole amoniowe macierzystego związku utworzonego np. z nietoksycznych nieorganicznych lub organicznych kwasów. Przykładowo, takie typowe nietoksyczne sole obejmują te pochodzące od kwasów nieorganicznych takich jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, amidosulfonowy, fosforowy, azotowy itp.; i sole wytworzone z kwasów organicznych takich jak kwas octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, stearynowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, pamowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, fenylooctowy, glutaminowy, benzoesowy, salicykliczy, sulfanilowy, 2-acetoksybenzoesowy, fumarowy, toluenosulfonowy, metanosulfonowy, etanodisulfonowy, szczawiowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, itp.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole według niniejszego wynalazku można zsyntetyzować typowymi metodami chemicznymi ze związku macierzystego zawierającego grupę zasadową lub kwasową. Na ogół, takie sole można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związków w formie wolnego kwasu lub zasady, ze stechiometryczną ilością odpowiedniej zasady lub kwasu w wodzie lub w rozpuszczalniku organicznym lub w ich mieszaninie; na ogół korzystne jest środowisko niewodne takie jak eter, octan etylu, etanol, izopropanol lub acetonitryl. Ograniczenia odpowiednich soli opisano
PL 204 263 B1 w Remington Pharmaceutical Sciences, wydanie 17, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418.
Ponieważ wiadomo, że proleki zwiększają liczne pożądane właściwości środków farmaceutycznych (np. rozpuszczalność, dostępność biologiczną, łatwość produkcji, itp.) nowe związki mogą być dostarczane w formie proleku. „Proleki obejmują dowolnie związane kowalencyjnie nośniki uwalniające in vivo, po podaniu proleku ssakowi, macierzystą substancję czynną według niniejszego wynalazku. Proleki według niniejszego wynalazku wytwarza się modyfikując grupy funkcyjne występujące w związku w taki sposób, że modyfikacje odcina się, stosując rutynowe zabiegi lub in vivo, uzyskując związek macierzysty. Proleki obejmują nowe związki, przy czym grupa hydroksylowa, aminowa lub sulfohydrylowa związana jest z dowolną grupą w taki sposób, że gdy prolek według niniejszego wynalazku podaje się ssakowi, jest ona odszczepiana z wytworzeniem odpowiednio wolnej grupy hydroksylowej, aminowej lub sulfohydrylowej. Przykłady proleków obejmują między innymi octanowe, mrówczanowe i benzoesanowe pochodne alkoholu i aminowe grupy funkcyjne w związkach według niniejszego wynalazku.
„Trwały związek i „trwała struktura w zamierzeniu wskazują związek, który jest dostatecznie odporny aby przetrwać oddzielanie z mieszaniny reakcyjnej do przydatnego stopnia czystości i przygotowywanie skutecznego środka terapeutycznego. Korzystne jest, gdy wymienione tu związki nie zawierają grupy N-atom fluorowca, S(O)2H lub S(O)H.
Termin „podstawiony w zamierzeniu wskazuje, że jeden lub więcej atomów wodoru na atomie wskazanym w wyrażeniu wraz ze słowem „podstawiony zastąpiony jest wybranym spośród wskazanej grupy (grup), pod warunkiem, że nie przekracza się normalnej wartościowości wskazanego atomu, i ż e podstawienie prowadzi do otrzymania trwał ego zwią zku. Gdy podstawnikiem jest grupa ketonowa (tj. =O), wówczas na atomie zastępowane są 2 atomy wodoru.
Stosowany tu termin, „leczenie lub „sposób leczenia obejmuje leczenie stanu chorobowego u ssaka, szczególnie u ludzi i obejmuje: (a) zapobieganie wystąpienia stanu chorobowego u ssaka, w szczególnoś ci, gdy taki ssak ma do ku niemu predyspozycję, lecz stan ten nie został jeszcze zdiagnozowany; (b) hamowanie stanu chorobowego, tj. zatrzymanie jego rozwoju; i/lub (c) złagodzenie stanu chorobowego, tj. wywołanie cofania się stanu chorobowego.
„Terapeutycznie skuteczna ilość w zamierzeniu obejmuje ilość związku według niniejszego wynalazku skuteczną, gdy jest on podawany sam lub w kombinacji, do hamowania czynnika Xa. „Terapeutycznie skuteczna ilość w zamierzeniu obejmuje również ilość kombinacji związków według wynalazku skuteczną do hamowania czynnika Xa. Kombinacja związków jest korzystnie kombinacją synergistyczną. Synergizm, jak opisali np. Chou i Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55, występuje gdy wpływ (w tym przypadku, hamowanie czynnika Xa) związków podawanych w kombinacji jest większy niż addytywny efekt związków podawanych oddzielnie. Na ogół, efekt synergistyczny występuje najwyraźniej przy suboptymalnych stężeniach związków. Synergizm może oznaczać niższą cytotoksyczność, zwiększone działanie przeciwzakrzepowe lub jakiś inny korzystny efekt kombinacji w porównaniu z oddzielnymi skł adnikami.
Związek według wynalazku oraz związki według niniejszego ujawnienia można wytworzyć stosując pewne metody znane fachowcom w dziedzinie syntezy organicznej. Związki te można syntetyzować opisanymi poniżej metodami, łącznie z metodami syntezy znanymi w dziedzinie syntetycznej chemii organicznej, lub ich odmianami oczywistymi dla fachowców w dziedzinie. Korzystne są między innymi metody opisane poniżej. Reakcje przeprowadza się w rozpuszczalniku odpowiednim do stosowanych reagentów i substancji nadających się do przeprowadzanego przekształcenia. Dla fachowców w dziedzinie syntezy organicznej zrozumiałe będzie, że grupy funkcyjne występujące w cząsteczce powinny być zgodne z proponowanymi przekształceniami. Będzie to czasem wymagać rozważnego zmodyfikowania kolejności etapów syntezy lub wyboru jednego poszczególnego schematu procesu wobec innych, w celu wytworzenia pożądanego związku według wynalazku.
Należy także zwrócić uwagę, że innym ważnym zagadnieniem wymagającym rozważenia podczas planowania jakiejkolwiek metody syntezy w tej dziedzinie, jest rozsądny wybór grupy zabezpieczającej stosowanej do zabezpieczenia reaktywnych grup funkcyjnych występujących w związkach opisanych według wynalazku. Wiarygodny opis wielu alternatywnych rozwiązań do sprawdzenia w praktyce daje praca Greene'a i Wuts'a (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley i Sons, 1991).
PL 204 263 B1
Syntezę nowych związków wymagającą użycia związku pośredniego A-B przeprowadza się standardowymi metodami znanymi fachowcom w dziedzinie. Ogólny sposób wymagający metodologii tego typu przedstawiono na Schemacie 1.
Schemat 1 ρ4—ρ—Μ— Μ4 G-G—-ρ—Μ—Ζ-Α-Β
Wzór I >· ΝΗ,-Α-Β, ΗΟ-Α-Β,
HS-A-B, C1CH2-A-B
Standardowe sprzęganie
G-G1-P-M-(chlorek kwasowy, kwas, chlorek sulfonylu, amina, halogenek alkilu, itp.)
Wzór II
Związki pośrednie A-B można otrzymać metodą Ullman'a lub Buchwald'a przedstawioną na poniższych Schematach.
Schemat 2
Związki pośrednie A-B, w których grupa B zawiera grupę ulegającą utlenieniu można otrzymać przez utlenianie, np. S do SO i SO2. Analogi pirydonu można także wytwarzać metodą Ullman'a. Sprzęganie Ullman'a można także stosować w celu przygotowania analogów mocznika wskazanych na Schemacie 3.
PL 204 263 B1
Schemat 3 ο
Analogi piperydonu A-B można wytworzyć metodą przedstawioną na Schemacie 4.
Aminopirydylowe i aminopirymidylowe analogi A-B (patrz poniższe wzory) można także wytwarzać stosując metody podobne do wskazanych na schematach 2-4.
Wskazane powyżej związki pośrednie piperydonu A-B można także poddać kolejnemu przetworzeniu z wytworzeniem innych związków według wynalazku, stosując liczne metody znane fachowcom w dziedzinie (np. patrz schemat 5).
PL 204 263 B1
Schemat 5
Dodatkowe związki pośrednie A-B można syntetyzować metodą chemicznego przekształcania grupy aminowej opisanych powyżej związków (patrz Schemat 6).
Schemat 6
Α-Β
1. Diazo wanie
...........—
2. KI, łub kwas lub HSR i łub utlenianie łub n-BuLi, B(OiPr)3, H3O=
A-B
R - I, OH,
SH, SOaCl, B{OH)2
Inne możliwe związki pośrednie A-B można syntetyzować sposobami wskazanymi na Schemacie 7. Pośredni jodo-ester można poddać reakcji sprzęgania Ullman'a i/lub Buchwald'a z wytworzeniem związków pośrednich A-B. Te związki pośrednie można z kolei przeprowadzać w homologi metodą Arndta Eistert'a z wytworzeniem innych związków pośrednich A-B. Alternatywnie, grupę estrową można zredukować do alkoholowej, którą z kolei można przekształcić do rozmaitych związków pośrednich A-B, metodami znanymi fachowcom w dziedzinie.
PL 204 263 B1
Niearomatyczne związki pośrednie, jak pokazano na Schemacie 8, można syntetyzować metodami znanymi fachowcom w dziedzinie. Do tych związków pośrednich można następnie wprowadzić R4a, stosując uprzednio opisane metody.
Alternatywnie, niearomatyczne związki pośrednie można syntetyzować metodami znanymi fachowcom w dziedzinie, patrz np. schemat 9. Do tych związków pośrednich można następnie wprowadzić R1a, stosując uprzednio opisane metody. Dalsze modyfikacje grupy estrowej można przeprowadzić opisanymi powyżej metodami.
PL 204 263 B1
Schematy 2-9 wskazują metody przygotowania związków pośrednich A-B, które można następnie sprzęgać z innymi odpowiednimi związkami pośrednimi z wytworzeniem związków według wynalazku. Fluorowcowane związki pośrednie zilustrowane na Schematach wskazanych powyżej, po poddaniu reakcji sprzęgania Ullman'a lub Buchwald'a-Goldman'a, dają związki według wynalazku.
W przypadkach, w których związek pośredni według wynalazku ma grupę reaktywną, sprzęgania Ullman'a lub Buchwald'a-Goldman'a przeprowadza się zazwyczaj we wcześniejszym etapie syntezy. Ten związek pośredni, fachowcy w dziedzinie mogą zmodyfikować później z wytworzeniem związków według wynalazku (patrz Schemat 10).
Związki według wynalazku, w których podjednostka B podstawnika A-B jest podstawionym cyklicznym amidem, mogą także ulegać sprzęganiu Ullman'a lub Buchwald'a z wytworzeniem związków według wynalazku.
PL 204 263 B1
Podobnie, związki według wynalazku, w których B oznacza cykliczną grupę mocznikową, można także wytwarzać metodą Ullman'a lub Buchwald'a, wskazaną na Schemacie 12. W wyniku dalszych przekształceń, fachowcy w dziedzinie mogą otrzymać związki według wynalazku.
Alternatywną metodę otrzymywania związków według wynalazku, w których podjednostka B grupy A-B o wzorze I oznacza bicykl, pokazano na Schemacie 13. W wyniku dalszych przekształceń, fachowcy w dziedzinie mogą otrzymać związki według wynalazku.
PL 204 263 B1
Schematy 2-13 wskazują sposób wytwarzania grup A-B według wynalazku i sprzęgania ich w celu otrzymania związków według wynalazku. Na powyższych schematach, grupa Z może lecz nie musi występować, zależnie od sposobu sprzęgania grupy A-B. Sprzęgana część grupy A-B może (a) być podstawiona przez wprowadzaną grupę Z lub M, (b) ulec przekształceniu do grupy Z, lub (c) być wprowadzona do pierścienia M.
Pozostałe części związków według wynalazku, tj. G-G1-P-M-Z, G-G1-M-P-Z, G-G1-P-M, G-G1-U-P, G-G1-M-Z i G-G1-M, można wytworzyć stosując metody znane fachowcom w dziedzinie. Dla związków, w których pierścień P nie występuje i pierścień M oznacza 5-, 6- lub 7-członowy pierścień, można zapoznać się z opisami: US 5939418, US 5925635, US 6057342, US 6187797, US 6020357, US 6060491, US 5998424, US 6191159, WO 98/57951, WO 99/32454, WO 00/039108, WO 00/059902, WO 01/32628, WO 01/005785, USSN 09/892319, USSN 60/313552, USSN 60/246108 i USSN 09/887936, dla substancji wyjściowych i związków pośrednich, z którymi mogą być sprzęgane grupy B i/lub A-B.
Dla związków, w których pierścień P jest skondensowany z pierścieniem M (tj. występuje grupa bicykliczna), można zapoznać się z opisami: WO 00/39131, USSN 60/246,125, USSN 60/292665, USSN 60/278173, USSN 60/278165 i USSN 09/887850 dla substancji wyjściowych i związków pośrednich, z którymi mogą być sprzęgane grupy B i/lub A-B.
Dla związków, w których G oznacza pierścień podstawiony grupą zasadową, można zapoznać się z opisami: US 5939418, US 5925635, US 6057342, US 6187797, US 6020357, US 6060491, US 6191159, WO98/57951, WO99/32454 WO 00/059902, WO 01/32628, WO 00/39131, USSN 09/892319, USSN 60/313552, USSN 60/246108, USSN 60/246125, USSN 60/292665, USSN 60/278173 i USSN 60/278165, dla substancji wyj ś ciowych i zwią zków poś rednich, w celu wytworzenia grup G-G1-P-M-Z, G-G1-M-P-Z, G-G1-P-M-Z-A i/lub G-G1-M-P-Z-A, z którymi mogą być sprzęgane grupy B i/lub A-B. Dla związków, w których G oznacza pierścień podstawiony grupą niezasadową, można zapoznać się z opisami: US 5998424, WO 00/39131, WO 00/059902, WO 01/32628, USSN 09/892319, USSN 60/313552, USSN 60/246108, USSN 60/246125, USSN 60/292665, USSN 60/278173 i USSN 60/278165, dla substancji wyjś ciowych i zwią zków poś rednich, w celu wytworzenia niniejszych grup G-G1-P-M-Z, G-G1-M-P-Z, G-G1-P-M-Z-A i/lub G-G1-M-P-Z-A, z którymi grupy B i/lub A-B mogą być sprzęgane.
Dla związków, w których G oznacza grupę bicykliczną, można zapoznać się z opisami: WO98/57951 WO 00/039108, WO 00/39131, USSN 09/892319, USSN 60/313552, USSN 60/246108, USSN 60/246125, USSN 60/292665, USSN 60/278173 i USSN 60/278165, dla substancji wyjściowych i zwią zków poś rednich, w celu wytworzenia niniejszych grup G-G1-P-M-Z, G-G1-M-P-Z, G-G1-P-M-Z-A i/lub G-G1-M-P-Z-A, z którymi mogą być sprzęgane grupy B i/lub A-B. Dla związków, w których A oznacza pierścień indoliny lub podobnego bicyklu, można zapoznać się z opisem WO 01/005785 dla substancji wyjściowych i związków pośrednich, z którymi grupa B może być sprzężona lub z którymi można utworzyć grupy A-B. Schemat 14 ilustruje pewne liczne związki pośrednie pirolu, które można stosować w celu przygotowania zwią zków według wynalazku (RZ stanowi punkt przyłączenia dla Z-A-B i moż e oznaczać H, grupę zabezpieczającą, grupę ulegającą modyfikacji do Z lub Z-A, Z, Z-A lub A). Te związki pośrednie wskazano w powyżej wymienionych opisach patentowych i publikacjach.
Schemat 14
PL 204 263 B1
Schemat 15 ilustruje niektóre z licznych związków pośrednich typu imidazolu, triazolu i tetrazolu, które można stosować w celu przygotowania związków według wynalazku. Te związki pośrednie wskazano w powyższych opisach patentowych i publikacjach. Na Schemacie 15, V oznacza nitro, amino, tio, hydroksy, kwas sulfonowy, ester kwasu sulfonowego, chlorek sulfonylu, ester kwas lub halogenek. Na Schemacie 15, U oznacza aldehyd, ester, kwas, amid, amino, tio, hydroksy, kwas sulfonowy, ester kwasu sulfonowego, chlorek sulfonylu lub halogenek metylenu.
Schemat 16 wskazuje niektóre z licznych pirazolowych związków pośrednich, które można stosować w celu przygotowania związków według wynalazku. Te związki pośrednie wskazano w powyższych opisach patentowych i publikacjach.
PL 204 263 B1
Schemat 17 przedstawia niektóre z licznych związków pośrednich typu oksazolu, tiazolu, izoksazolu, oksadiazolu i tiadiazolu, które można stosować w celu przygotowania związków według wynalazku. Te związki pośrednie wskazano w powyższych opisach patentowych i publikacjach. Na Schemacie 17, V oznacza nitro, amino, ester lub kwas.
Schemat 18 ilustruje dwa związki pośrednie przydatne do wytwarzania związku według wynalazku, w którym pierścień P jest skondensowany z pierścieniem M. Schemat 18 ilustruje także niektóre liczne związki bicykliczne, które można wytwarzać z tych związków pośrednich lub ich pochodnych. Te związki pośrednie i ich odmiany wskazano w powyższych opisach patentowych i publikacjach.
PL 204 263 B1
Schemat 18
Schemat 19 przedstawia inny związek pośredni przydatny do wytwarzania związku według wynalazku, w którym pierścień P jest skondensowany z pierścieniem M. Schemat 19 ilustruje także pewne związki bicykliczne, które można wytwarzać z tego związku pośredniego lub jego pochodnych (np. odpowiedniego cykloheksenonu). Na Schemacie 19, U oznacza OH lub morfolinę i V oznacza H lub C(O)R1a. Ten związek pośredni, jego pochodne i jego odmiany wskazano w powyższych opisach patentowych i publikacjach.
PL 204 263 B1
Schemat 19
Schemat 20 wskazuje inny związek pośredni przydatny do wytwarzania związku według wynalazku, w którym pierścień P jest skondensowany z pierścieniem M. Schemat 20 ilustruje także pewne związki bicykliczne, które można wytwarzać z tego związku pośredniego lub jego pochodnych. Ten związek pośredni, jego pochodne i jego odmiany wskazano w powyższych opisach patentowych i publikacjach.
PL 204 263 B1
Schemat 21 ilustruje pewne inne bicykliczne pierścienie, które rozważa się jako część omawianej grupy bicyklicznej, pierścieni P-M. Schemat 21 podaje także sposób przeprowadzenia konwersji wskazanych pierścieni do związków według wynalazku. Zgodnie z wiedzą w dziedzinie, metoda ta byłaby odpowiednia w przypadku innych, nie pokazanych heterobicykli.
Schemat 21
Inne przydatne pirazolowe związki pośrednie, w których G1 oznacza amid, przedstawiono przykładowo na Schemacie 22. Związki według wynalazku, w których grupa G1 jest inna niż amidowa, można łatwo przeprowadzić w inne łączące grupy funkcyjne, sposobami znanymi w dziedzinie, obejmującymi metody przedstawione w WO98/28269 i WO98/28282.
PL 204 263 B1
Schemat 23 przedstawia niektóre z licznych 6-członowych związków pośrednich z pierścieniem aromatycznym, które można stosować w celu przygotowania związków według wynalazku. Te związki pośrednie wskazano w powyższych opisach patentowych i publikacjach. Na Schemacie 23, V oznacza nitro, zabezpieczoną grupę sulfonoamidową lub estrową oraz jest prekursorem grupy Z według wynalazku.
PL 204 263 B1
Benzo-skondensowane dihydropirydonowe związki pośrednie według wynalazku można wytworzyć z łatwo dostępnych substancji wyjściowych, jak pokazano na Schemacie 24.
Schemat 24
Inne benzo-bicykliczne związki można otrzymać jak pokazano na schematach 25 i 26.
Schemat 25
PL 204 263 B1
Schemat 26
Związki pośrednie A-B według wynalazku, w których A oznacza indolinę można wytworzyć jak pokazano na Schemacie 27. Związek pośredni tego typu można następnie przyłączyć do reszty pożądanego związku, jak to opisano uprzednio. Alternatywnie, indolinę można przyłączyć do innej części pożądanego związku, przed wytworzeniem pierścienia laktamowego.
Schemat 27
PL 204 263 B1
Nowe związki, w których pierścień P nie występuje i pierścień M jest sześcioczłonowy, można otrzymać jak pokazano na Schemacie 28. Związki tego typu można otrzymać z dostępnych na rynku kwasów antranilowych lub ich antranilanów. Kwasy antranilowe lub ich prekursory nitro można sprzęgać z odpowiednim B-A-V (w którym V oznacza grupę aminową), w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, pirydyna lub DMAR. Późniejsze sprzęganie z zastosowaniem odpowiedniego chlorku kwasowego lub aniliny albo związku aminopirydylowego powinno dać związki według wynalazku.
Analogicznym sposobem, antranilany można sprzęgać z odpowiednią aminą, aniliną lub związkiem aminopirymidylowym, z wytworzeniem odpowiedniego benzamidu. Benzamidy można następnie sprzęgać z odpowiednim B-A-V (w którym V oznacza pochodną chlorkiem kwasowego, halogenkiem alkilu lub chlorkiem sulfonylu) z wytworzeniem dodatkowych związków według wynalazku (patrz schemat 29).
Schemat 29
Dostępne na rynku pochodne pierścieniowe M z grupą nitro i amino można także przeprowadzić w pochodne, jak pokazano powyżej, z wytworzeniem analogów bisamidowych. W tym przypadku, sprzęganie aniliny z B-A-V (w którym V oznacza chlorek kwasowy, chlorek sulfonylu lub halogenek alkilu) daje związek pośredni, który można traktować odpowiednim G-U (w którym U oznacza albo chlorek kwasowy albo halogenek alkilu) w obecności odpowiedniej zasady takiej jak DMAP. Należy zwrócić uwagę, że kolejność dodawania B-A-V i G-U można odwrócić, uzyskując inne związki według wynalazku (patrz schemat 30).
PL 204 263 B1
Należy zwrócić uwagę, że wskazane powyżej syntezy można modyfikować w celu zastosowania związków pośrednich sprzęgania, takich jak jodo-A-V, w którym V oznacza chlorek kwasowy, amino, halogenek alkilu lub chlorek sulfonylu. Te związki można z kolei sprzęgać z grupą G-U. Jodowy związek pośredni można następnie poddać reakcji sprzęgania Ullman'a lub Buchwald'a, jak to opisano uprzednio, z wytworzeniem związków według wynalazku. Jodowy związek pośredni można także poddać konwersji do aminy w standardowych warunkach Buchwald'a, z wytworzeniem odpowiedniego anilinowego związku pośredniego. Ten można z kolei sprzęgać, jak to uprzednio opisano, z wytworzeniem związków według wynalazku.
Gdy M oznacza pierścień niearomatyczny, związki według wynalazku o ogólnym wzorze I, można syntetyzować stosując metody podobne do opisanych uprzednio oraz znane fachowcom w dziedzinie. Pewien diastereomer związku o wzorze I może wykazywać lepszą aktywność w porównaniu z innymi. Tak więc, część wynalazku stanowią następujące, rozpatrywane tu układy stereochemiczne.
Rozdzielanie racemicznego materiału, gdy jest potrzebne, można przeprowadzić metodą HPLC z zastosowaniem chiralnej kolumny lub metodą rozdzielania z zastosowaniem środka rozdzielającego takiego jak chlorek kamfonowy, według S. H. Wilen'a, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, str. 308, lub stosując enancjomerycznie czyste kwasy i zasady. Chiralny związek o wzorze I można także zsyntetyzować bezpośrednio stosując chiralny katalizator lub chiralny ligand, patrz np. Jacobsen, E. Ace. Chem. Res. 2000, 33, 421-431, lub stosując inne enancjo- i diastereoselektywne reakcje i reagenty znane fachowcom w dziedzinie syntezy asymetrycznej.
Użyteczność
Nowe związki hamują czynnik Xa i są przydatne jako środki przeciwzakrzepowe do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom zakrzepowo-zatorowym u ssaków (tj. zaburzeniom związanym z czynnikiem Xa). Na ogół, zaburzenie zakrzepowo-zatorowe jest chorobą układu krążenia spowodowaną powstawaniem skrzepów krwi (tj. chorób, w których dochodzi do powstawania fibryny, aktywacji płytek krwi, i/lub agregacji płytek). Stosowany tu termin „zaburzenia zakrzepowo-zatorowe obejmuje tętnicze sercowo-naczyniowe zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, żylne sercowo-naczyniowe zaburzenia zakrzepowo-zatorowe i zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w komorach serca. Stosowany tu termin „zaburzenia zakrzepowo-zatorowe obejmuje także specyficzne zaburzenia wybrane spośród takich jak, między innymi, nietrwała angina lub inne ostre zespoły wieńcowe, pierwszy lub nawracający zawał serca, śmierć nagła wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny, udar, miażdżyca naczyń, choroba okluzyjna tętnic obwodowych, zakrzepica żylna, zakrzepica żył głębokich, zakrzepoPL 204 263 B1 we zapalenie żył, zator tętniczy, zakrzepica tętnic wieńcowych, zakrzepica tętnic mózgowych, zator mózgowy, zator nerkowy, zator płucny i zakrzepica spowodowana przez (a) zawory protetyczne lub inne implanty, (b) założone na stałe cewniki, (c) rurki umieszczone w przewodach dla utrzymania ich drożności, (d) krążenie pozaustrojowe, (e) hemodializę lub (f) inne metody, w których krew narażona jest na kontakt ze sztuczną powierzchnią sprzyjającą zakrzepicy. Należy zauważyć, że zakrzepica obejmuje okluzję (np. po wykonaniu połączenia omijającego) i reokluzję (np. podczas lub po przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyce wieńcowej). Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe mogą powstawać w wyniku stanów obejmujących między innymi miażdżycę naczyń, powikłania operacyjne lub chirurgiczne, przedłużone unieruchomienie, włókienkowatość tętnic, wrodzoną skłonność do zakrzepicy, raka, cukrzycę, działanie lekarstw lub hormonów i powikłania ciążowe. Przyjmuje się, że działanie przeciwzakrzepowe związków według niniejszego wynalazku spowodowane jest hamowaniem czynnika Xa lub trombiny.
Skuteczność nowych związków jako inhibitorów czynnika Xa określono stosując oczyszczony ludzki czynnik Xa i syntetyczny substrat. Stopień hydrolizy przez czynnik Xa tworzącego barwnik substratu S2222 (Diapharma/Chromogenix, West Chester OH) zmierzono zarówno bez jak i w obecności związków według niniejszego wynalazku. Hydroliza substratu powodowała uwalnianie pNA, który monitorowano spektrofotometrycznie mierząc zwiększenie absorbancji przy 405 nm. Zmniejszenie stopnia zmiany absorbancji przy 405 nm w obecności inhibitora wskazywała na hamowanie enzymu. Wyniki tego testu przedstawiono jako stałą inhibicji, Ki.
Oceny czynnika Xa dokonano w 0,10 M buforze fosforanu sodu, pH 7,5, zawierającym 0,20 M NaCl i 0,5% PEG 8000. Stała Michaelis'a, Km dla hydrolizy substratu określono w temperaturze 25°C stosując metodę Lineweaver'a i Burk'a. Wartości Ki określono umożliwiając reakcję 0,2-0,5 nM ludzkiego czynnika Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) z substratem (0,20 mM - 1 mM) w obecnoś ci inhibitora. Reakcje prowadzono przez 30 minut i zmierzono szybkoś ci (stopie ń zmiany absorbancji względem czasu) w zakresie czasu 25-30 minut. W celu obliczenia wartości Ki zastosowano następującą zależność:
(vo-vs)/vs = I/(Ki (1+S/Km)) gdzie:
vo oznacza szybkość reakcji kontrolnej bez inhibitora; vs oznacza szybkość reakcji w obecności inhibitora;
I oznacza stężenie inhibitora;
Km oznacza stałą dysocjacji kompleksu enzym:inhibitor;
S oznacza stężenie substratu;
Km oznacza stałą Michaelis'a.
Stwierdzono, że związki badane w powyższym teście są aktywne jeśli mają wartość K < 10 μΜ. Korzystne związki według niniejszego wynalazku mają wartość K < 1 μΜ. Bardziej korzystne związki według niniejszego wynalazku mają wartość K < 0,1 μΜ. Nawet bardziej korzystne związki według niniejszego wynalazku mają wartość Ki < 0,01 μΜ. Jeszcze bardziej korzystne związki według niniejszego wynalazku mają wartość Ki < 0,001 μΜ. Stosując opisaną powyżej metodologię stwierdzono, że wiele związków według niniejszego wynalazku ma wartość Ki < 10 μΜ, potwierdzając tym samym użyteczność związków według niniejszego wynalazku jako skutecznych inhibitorów czynnika Xa.
Działanie przeciwzakrzepowe nowych związków można wykazać w króliczym modelu zakrzepicy wywołanej mieszaniem krwi tętniczej i żylnej (AV). W tym modelu posłużono się królikami o masie ciała 2-3 kg znieczulonymi z zastosowaniem mieszaniny ksylazyny (10 mg/kg domięśniowo) i ketaminy (50 mg/kg domięśniowo). Stosując wypełnione solanką urządzenie do zmieniania kierunku przepływu krwi połączono kaniulę w tętnicy udowej i kaniulę w żyle udowej. Urządzenie to składa się z części po 6 cm przewodu tygonowego zawierającego fragment nici jedwabnej. Poprzez urządzenie do zmieniania kierunku przepływu krwi będzie ona płynąć z tętnicy udowej do żyły udowej. Narażenie płynącej krwi na kontakt z nicią jedwabną będzie indukowało powstawanie znaczącego skrzepu. Po 40 minutach, urządzenie odłączono i zważono nić jedwabną pokrytą skrzepem. Przed otworzeniem urządzenia będzie się podawać środki testowe lub rozczynnik (dożylnie, dootrzewnowo, podskórnie lub doustnie). Dla każdej grupy doświadczalnej określono procent hamowania powstawania skrzepu.
PL 204 263 B1
Wartości ID50 (dawka, która powoduje 50% hamowania powstawania skrzepu) oszacowano metodą regresji liniowej.
Nowe związki mogą być także przydatne jako inhibitory proteaz serynowych, szczególnie ludzkiej trombiny, czynnika VIIa, czynnika IXa, czynnika XIa, urokinazy, osoczowej kalikreiny i plazminy. Ze względu na swoje działanie hamujące, związki te są wskazane do zastosowania w celu zapobiegania lub leczenia reakcji fizjologicznych, koagulacji krwi i zapalenia, katalizowanych przez wcześniej wymienioną klasę enzymów. Specyficznie, związki mają użyteczność jako leki do leczenia chorób będących wynikiem podwyższonej aktywności trombiny takich jak zawał serca i jako odczynniki stosowane jako środki przeciwzakrzepowe przy przetwarzaniu krwi w osocze dla celów diagnostycznych i dla innych celów handlowych.
Pewne nowe związki wykazują bezpośrednie działanie hamujące proteazę serynową trombinę poprzez ich zdolność do hamowania w oczyszczonym układzie rozrywania przez trombinę substratów drobnocząsteczkowych. Stałe inhibicji in vitro określono sposobem opisanym przez Kettner'a i in. w J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990). W testach tych, spektrofotometrycznie monitorowano hydrolizę tworzącego barwnik substratu S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX), w której pośredniczy trombina. Dodanie inhibitora do mieszaniny testowej prowadzi do obniżonej absorbancji i jest wskaźnikiem hamowania trombiny. Ludzką trombinę (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) w stężeniu 0,2 nM w 0,10 M buforze fosforanu sodu, pH 7,5, 0,20 M NaCl i 0,5% PEG 6000, inkubowano z substratem w różnych stężeniach w zakresie od 0,20 do 0,02 mM. Po 25 do 30 minutach inkubacji, zbadano aktywność trombiny monitorując stopień zwiększenia absorbancji przy 405 nm, spowodanego hydrolizą substratu. Stałe inhibicji określono z wykresów odwrotności szybkości reakcji w funkcji stężenia substratu stosując standardową metodę Lineweaver'a i Burk'a. Stosując opisaną powyżej metodologię, oszacowano pewne związki według wynalazku i stwierdzono, że mają wartości K poniżej 10 μΜ, potwierdzając tym samym użyteczność związków według niniejszego wynalazku jako skutecznych inhibitorów trombiny.
Związki podaje się ssakowi w terapeutycznie skutecznej ilości. Przez „terapeutycznie skuteczną ilość rozumie się ilość związku według niniejszego wynalazku, który podawany ssakowi sam lub w połączeniu z dodatkowym środkiem terapeutycznym, jest skuteczny do leczenia stanu lub choroby zakrzepowo-zatorowej.
Nowe związki można podawać same lub w połączeniu z jednym lub więcej dodatkowymi środkami terapeutycznymi. Przez „podawanie w kombinacji lub „leczenie skojarzone rozumie się, że związek według niniejszego wynalazku oraz jeden lub więcej dodatkowych środków terapeutycznych podaje się leczonemu ssakowi jednocześnie. W kombinacji, każdy składnik można podawać w tym samym czasie lub kolejno, w dowolnej kolejności w różnych punktach czasowych. Zatem, każdy składnik można podawać oddzielnie, lecz w dostatecznie małym odstępie czasu tak, aby uzyskać pożądany efekt terapeutyczny.
Dodatkowe środki terapeutyczne obejmują inne środki przeciwzakrzepowe lub przeciw koagulacji, środki przeciwpłytkowe lub środki hamujące działanie płytek krwi, inhibitory trombiny, środki rozpuszczające skrzeplinę lub rozpuszczające fibrynę, środki przeciw arytmii, środki przeciwnadciśnieniowe, blokery kanałów wapniowych (typu L i typu T), glikozydy nasercowe, środki zwiększające diurezę, antagoniści receptora mineralokortykoidowego, inhibitory fosfodiesterazy, środki obniżające poziom cholesterolu/lipidów i terapie zmieniające profil lipidowy, środki przeciwcukrzycowe, środki przeciwdepresyjne, środki przeciwzapalne (steroidowe i niesteroidowe), środki przeciw osteoporozie, hormonalne terapie zastępcze, doustne środki antykoncepcyjne, środki przeciw otyłości, środki uspokajające, środki przeciwproliferacyjne, środki przeciwnowotworowe, środki przeciwwrzodowe i przeciw odpływowi żołądkowo-przełykowemu, hormon wzrostu i/lub substancje wydzielające hormon wzrostu, mimetyki tarczycowe (obejmujące antagonistę receptora tarczycowego), środki przeciwinfekcyjne, środki przeciwwirusowe, środki przeciwbakteryjne i środki przeciwgrzybicze.
Inne środki przeciwzakrzepowe (lub środki hamujące koagulację), które można stosować w połączeniu ze związkami według wynalazku obejmują warfarin i heparynę (albo niefrakcjonowaną heparynę lub dowolną dostępną w handlu heparynę o małej masie cząsteczkowej), syntetyczny pentasacharyd, bezpośrednie inhibitory trombiny obejmujące hirudynę i argatroban jak również inne inhibitory czynnika Xa takie jak te opisane w publikacji podanych powyżej w ustępie
PL 204 263 B1
Stan techniki.
Stosowany tu termin środki przeciwpłytkowe (lub środki hamujące płytki krwi), oznacza środki hamujące funkcjonowanie płytek krwi np. przez hamowanie agregacji, adhezji lub sekrecji granularnej płytek krwi. Środki te obejmują między innymi różne znane niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDS) takie jak aspiryna, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometacyna, mefenamian, droksykam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksykam i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub proleki. Spośród NSAIDS, korzystne są aspiryna (kwas acetylosalicylowy lub ASA) i piroksykam. Inne odpowiednie środki hamujące płytki krwi obejmują antagonistów Ilb/IIIa (np. tirofiban, eptifibatyd i abciksimab), antagonistów receptora tromboksanu A2 (np. ifetroban), inhibitory syntetazy tromboksanu A2, inhibitory PDE-III (np. dipirydamol) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub proleki.
Stosowany tu termin środki przeciwpłytkowe (lub środki hamujące płytki krwi) w zamierzeniu obejmuje także antagonistów receptora ADP (difosforan adenozyny), korzystnie antagonistów receptorów purynergicznych P2Y1 i P2Y12', nawet bardziej korzystne antagonistów receptorów P2Y12. Korzystni antagoniści receptora P2Y12 obejmują tiklopidynę i klopidogrel, w tym ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub proleki. Nawet bardziej korzystnym środkiem jest klopidogrel. Korzystnymi związkami są także tiklopidina i klopidogrel, ponieważ znane jest ich łagodne działanie na przewód pokarmowy.
Stosowany tu termin inhibitory trombiny (lub środki przeciwtrombinowe) oznacza inhibitory proteazy serynowej - trombiny. Hamując trombinę, przerywa się różne procesy, w których ona pośredniczy, takie jak pośredniczona przez trombinę aktywacja płytek krwi (tj., np. agregacja płytek krwi, i/lub sekrecja granularna aktywatora plazminogenu inhibitora-1 i/lub serotoniny) i/lub powstawanie fibryny. Fachowcy w dziedzinie znają wiele inhibitorów trombiny i rozpatruje się zastosowanie tych inhibitorów rozpatruje się w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku. Takie inhibitory obejmują między innymi pochodne boroargininy, boropeptydy, heparyny, hirudynę, argatroban i melagatran, w tym ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i proleki. Pochodne boroargininy i boropeptydy obejmują N-acetylowe i peptydowe pochodne kwasu boronowego, takie jak C-końcowe pochodne kwasu αaminoboronowego z lizyną, ornityną, argininą, homoargininą i ich odpowiednimi izotiouroniowymi analogami. Stosowany tu termin hirudyna, obejmuje odpowiednie pochodne lub analogi hirudyny, nazywane tu hirulogami, takie jak disulfatohirudyna.
Stosowany tu termin środki rozpuszczające skrzeplinę lub środki rozpuszczające fibrynę (lub środki rozpuszczające skrzeplinę lub rozpuszczające fibrynę), oznaczają środki lizujące skrzepy krwi (skrzepy). Takie środki obejmują tkankowy aktywator plazminogenu (naturalny lub rekombinacyjny) i jego zmodyfikowane formy, anistreplazę, urokinazę, streptokinazę, tenekteplazę (TNK), lanoteplazę (nPA), inhibitory czynnika VIIa, inhibitory PAI-1 (tj. środki unieczynniające inhibitory tkankowego aktywatora plazminogenu), inhibitory antyplazminy alfa2 i acylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem, obejmujące ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub proleki. Stosowany tu termin anistreplaza, odnosi się do acylowanego kompleksu streptokinazy z plazminogenem, jak opisano np. w EP 028489, ujawnienie którego wprowadza się tu na zasadzie odsyłacza. Stosowany tu termin urokinaza, w zamierzeniu oznacza urokinazę o zarówno o podwójnym jak i o pojedynczym łańcuchu, przy czym tę drugą nazywa się tutaj także prourokinazą.
Przykłady odpowiednich środków przeciw arytmii do zastosowania w połączeniu ze związkami według wynalazku obejmują: środki klasy I (takie jak propafenon); środki klasy II (takie jak karwedylol i propranolol); środki klasy III (takie jak sotalol, dofetylid, amiodaron, azimilid i ibutilid); środki klasy IV (takie jak ditiazem i werapamil); środki otwierające kanały K+ takie jak inhibitory IAch i inhibitory IKur (np. związki takie jak te ujawnione w WO01/40231).
Przykłady odpowiednich środków przeciwnadciśnieniowych do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują: blokery alfa adrenergiczne; blokery beta adrenergiczne; blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, amlodypina i mybefradil); środki zwiększające diurezę (np. chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, flumetazyd, hydroflumetiazyd, bendroflumetiazyd, metylochlorotiazyd, trychlormetiazyd, politiazyd, benztiazyd, kwas etakrynowy, trikrynafen, chlortalidon, furosemid, musolimina, bumetanid, triamteren, amiloryd, spironolakton); inhibitory reniny; inhibitory ACE (np. kaptopryl, zofenopril, fozynopryl, enalapryl, ceranopril, cylazopryl, delapryl, pentopryl, chinapryl, ramipryl, lizinopryl); antagoniści receptora AT-1 (np. lozartan, irbezartan, walzartan); antagoniści receptora ET (np. sitaxsentan, atrsentan i związki ujawnione w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 5612359 i 6043265); podwójny
PL 204 263 B1 antagonista ET/AII (np. związki ujawnione w zgłoszeniu WO 00/01389); inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP); inhibitory wazopeptydazy (podwójne inhibitory NEP-ACE) (np. omapatrilat, gemopatrilat i azotany).
Przykłady odpowiednich blokerów kanałów wapniowych (typu L lub typu T) do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują diltiazem, werapamil, nifedypinę, amlodypinę i mybefradil.
Przykłady odpowiednich glikozydów nasercowych do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują glikozydy z naparstnicy i strofantynę g.
Przykłady odpowiednich środków zwiększających diurezę do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują: chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, flumetiazyd, hydroflumetiazyd, bendroflumetiazyd, metylochlorotiazyd, trychlormetiazyd, politiazyd, benztiazyd, kwas etakrynowy, trikrynafen, chlortalidon, furosemid, musoliminę, bumetanid, triamteren, amiloryd i spironolakton.
Przykłady odpowiednich antagonistów receptora mineralokortykoidowego do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują sprionolakton i eplirinon.
Przykłady odpowiednich inhibitorów fosfodiesterazy do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują: inhibitory PDE III (takie jak cylostazol); i inhibitory PDE V (takie jak syldenafil).
Przykłady odpowiednich środków obniżających poziom cholesterolu/lipidów i terapie zmieniające profil lipidowy do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują: inhibitory reduktazy HMG-CoA (np. prawastatyna, lowostatyna, atorwastatyna, symwastatyna, fluwastatyna, NK-104 (znane również jako itawastatyna lub niswastatyna lub nisbastatyna) i ZD-4522 (znane również jako rosuwastatyna lub atawastatyna lub wizastatyna)); inhibitory syntetazy skwalenowej; fibrates; środki maskujące jony kwasu żółciowego (takie jak questran); inhibitory ACAT; inhibitory MTP; inhibitory lipooksygenazy; inhibitory absorpcji choesterolu; oraz inhibitory białka transportującego ester cholesterolu (np. CP-529414).
Przykłady odpowiednich środków przeciwcukrzycowych do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują: biguanidy (np. metformina); inhibitory glukozydazy (np. akarboza); insuliny (obejmujące substancje wydzielające insulinę lub środki uwrażliwiające na insulinę); meglitinidy (np. repaglinid); sulfonylomoczniki (np. glimepiryd, glibenklamid i glipizyd); kombinacje biguanid/glibenklamid (np. Glucovance), tiozolidynediony (np. troglitazon, rozyglitazon i pioglitazon), agonistów PPAR-alfa, agonistów PPAR-gamma, podwójnych agonistów PPAR alfa/gamma, inhibitory SGLT2, inhibitory białka wiążącego kwas tłuszczowy (aP2) takie jak te ujawnione w zgłoszeniu WO00/59506, inhibitory glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) i dipeptydylowej peptydazy IV (DP4).
Przykłady odpowiednich środków przeciwdepresyjnych do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują nefazodon i sertralinę.
Przykłady odpowiednich środków przeciwzapalnych do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują: prednizon; deksametazon; enbrel; inhibitory proteinowej kinazy tyrozynowej (PTK); inhibitory cyklooksygenazy (obejmujące inhibitory NSAID i COX-1 i/lub COX-2); aspirynę; indometacynę; ibuprofen; piroksykam; naproksen; celekoksyb; i/lub rofekoksyb.
Przykłady odpowiednich środków przeciw osteoporozie do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują alendronian i raloksyfen.
Przykłady odpowiednich hormonalnych terapii zastępczych do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują estrogen (np. sprzężone estrogeny) i estradiol.
Przykłady odpowiednich środków przeciwzakrzepowych do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują heparyny (np. heparyny nie frakcjonowane i heparyny o małej masie cząsteczkowej takiej jak enoksaparyna i dalteparyna).
Przykłady odpowiednich środków przeciw otyłości do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują orlistat i inhibitory aP2 (takie jak te ujawnione w zgłoszeniu WO00/59506).
Przykłady odpowiednich środków uspokajających do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują diazepam, lorazepam, buspiron i pamoinian hydroksyzyny.
PL 204 263 B1
Przykłady odpowiednich środków przeciwproliferacyjnych do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują cyklosporynę A, paklitaksel, adriamycyna; epitilony, cisplatynę i karboplatynę.
Przykłady odpowiednich środków przeciwwrzodowych i środków stosowanych w odpływie żołądkowo-przełykowym do zastosowania w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują famotydynę, ranitydynę i omeprazol.
Podawanie związku według wynalazku (tj. pierwszego środka terapeutycznego) w kombinacji z co najmniej jednym dodatkowym ś rodkiem terapeutycznym (tj. drugim ś rodkiem terapeutycznym), korzystnie daje zwiększoną efektywność niż w przypadku podawania związków i środków oddzielnie, umożliwiając zastosowanie niższych dawek każdego z nich (tj. kombinacja synergistyczna). Podawanie niższych dawek minimalizuje potencjalne działania niepożądane, dając tym samym zwiększony margines bezpieczeństwa. Korzystne jest gdy co najmniej jeden spośród środków terapeutycznych podaje się w dawce niższej niż terapeutyczna. Nawet bardziej korzystne jest, gdy wszystkie środki terapeutyczne podaje się w dawkach niższych niż terapeutyczne. Dawka niższa niż terapeutyczna w zamierzeniu oznacza ilość środka terapeutycznego, która jako taka nie daje pożądanego efektu terapeutycznego wobec leczonego stanu lub choroby. Synergistyczna kombinacja w zamierzeniu oznacza, że obserwowany efekt kombinacji jest większy niż suma efektów konkretnych środków podawanych oddzielnie.
Nowe związki przydatne są także jako wzorzec lub związki odniesienia, np. jako wzorzec jakości lub kontrola, w testach lub analizach, w których dochodzi do hamowania czynnika Xa. Takie związki można stosować w dostępnych w handlu zestawach, np. do zastosowania w badaniu farmaceutycznym wymagającym czynnika Xa. Przykładowo, związek według niniejszego wynalazku można stosować jako związek odniesienia w teście w celu porównania jego znanej aktywności ze związkiem o nieznanej aktywności. Upewniłoby to badacza, ż e test został przeprowadzony właściwie i stanowiłoby podstawę do porównania, szczególnie jeśli związek testowy był pochodną związku odniesienia. Przy opracowywaniu nowych testów lub protokołów, związki według niniejszego wynalazku można będzie stosować w celu zbadania ich skuteczności.
Nowe związki można także stosować w testach diagnostycznych wymagających czynnika Xa. Przykładowo, obecność czynnika Xa w nieznanej próbce można określić dodając tworzący barwnik substrat S2222 do szeregu roztworów zawierających próbkę testową oraz ewentualnie jeden spośród związków według niniejszego wynalazku. Jeśli w roztworach zawierających próbkę testową obserwuje się powstawanie pNA, lecz nie w obecności związku według niniejszego wynalazku, wówczas można stwierdzić, że obecny był czynnik Xa.
Nowe związki mogą ponadto być przydatne jako środki diagnostyczne i środki pomocnicze. Przykładowo, związki według wynalazku mogą być przydatne przy utrzymaniu pełnej i frakcjonowanej krwi w fazie płynnej takiej jaka jest wymagana dla testów analitycznych i biologicznych.
Niniejsze ujawnienie obejmuje także wyrób. Stosowane tu określenie wyrób obejmuje w zamierzeniu, między innymi, zestawy i opakowania. Wyrób według niniejszego wynalazku obejmuje: (a) pierwszy pojemnik; (b) kompozycję farmaceutyczną umieszczoną w pierwszym pojemniku, przy czym kompozycja zawiera: pierwszy środek terapeutyczny, obejmujący: związek według niniejszego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz (c) nośnik informacji dla pacjenta ze wskazaniem, że kompozycję farmaceutyczną można stosować do leczenia zaburzenia zakrzepowozatorowego (jak zdefiniowano uprzednio). W innym rozwiązaniu, na nośniku umieszczono informację, że kompozycję farmaceutyczną można stosować w kombinacji (jak zdefiniowano uprzednio) z drugim środkiem terapeutycznym do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego. Wyrób może ponadto obejmować: (d) drugi pojemnik, w którym składniki (a) i (b) umieszczono w drugim pojemniku, a składnik (c) znajduje się w lub poza drugim pojemnikiem. Umieszczenie w pierwszym i drugim pojemniku oznacza, że odpowiedni pojemnik utrzymuje element w swoich granicach.
Pierwszym pojemnikiem jest zbiornik stosowany do utrzymywania kompozycji farmaceutycznej. Pojemnik ten może służyć w celu wytwarzania, przechowywania, transportowania, i/lub sprzedaży detalicznej/hurtowej. Określenie pierwszy pojemnik w zamierzeniu obejmuje butelkę, słój, fiolkę, kolbę, strzykawkę, tubę (np. dla preparatu w kremie) lub każdy inny pojemnik stosowany do wytwarzania, utrzymywania, przechowywania lub dystrybucji produktu farmaceutycznego.
Drugim pojemnikiem jest pojemnik stosowany w celu utrzymywania pierwszego pojemnika oraz ewentualnie, nośnika informacji dla pacjenta. Przykłady drugiego pojemnika obejmują między innymi pudełka (np. kartonowe lub plastikowe), skrzynki, kartony, torby (np. torby papierowe lub plastikowe),
PL 204 263 B1 woreczki i worki. Nośnik informacji dla pacjenta może być fizycznie połączony z zewnętrzną stroną pierwszego pojemnika z zastosowaniem taśmy, kleju, zszywacza lub innej metody łączenia lub może pozostawać wewnątrz drugiego pojemnika bez jakiegokolwiek fizycznego połączenia z pierwszym pojemnikiem. Alternatywnie, nośnik informacji dla pacjenta znajduje się na zewnątrz drugiego pojemnika. Przy umieszczeniu na zewnątrz drugiego pojemnika, korzystne jest gdy nośnik informacji dla pacjenta połączony jest fizycznie z zastosowaniem taśmy, kleju, zszywacza lub innej metody łączenia. Alternatywnie, można go umieścić w sąsiedztwie lub może on dotykać zewnętrznej strony drugiego pojemnika nie będąc z nim fizycznie połączony.
Nośnikiem informacji dla pacjenta jest naklejka, etykieta, znacznik, itp. zawierający informację dotyczącą kompozycji farmaceutycznej umieszczonej w pierwszym pojemniku. O umieszczonej informacji decyduje zazwyczaj odpowiedni urząd regulujący działający na terenie, na którym wyrób ma być sprzedawany (np. The United States Food and Drug Administration). Korzystnie, nośnik informacji dla pacjenta specyficznie wymienia wskazania, dla których zatwierdzono kompozycję farmaceutyczną. Nośnik informacji dla pacjenta można wykonać z każdego materiału, na który fachowiec może przeczytać informację, zawartą w niej lub na niej. Korzystnie, nośnik informacji dla pacjenta oznacza dający się zadrukować materiał (np. papier, plastik, karton, folia, papier lub plastik powleczone z drugiej strony przylegającą warstwą, itp.), na którym można umieścić pożądaną informację (np. drukowaną lub nakładaną).
Dawkowanie i Preparat
Nowe związki można podawać w takich doustnych postaciach dawkowania jak tabletki, kapsułki (z których każda obejmuje preparaty o przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu), pigułki, proszki, granulki, eliksiry, nalewki, zawiesiny, syropy i emulsje. Związki można także podawać dożylnie (bolus lub wlew), dootrzewnowo, podskórnie lub domięśniowo, za każdym razem stosując postacie dawkowania dobrze znane fachowcom w farmacji. Można podawać je same, lecz na ogół będzie się je podawać wraz z nośnikiem farmaceutycznym wybranym w zależności od wybranego sposobu podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej.
Reżim dawkowania związków według niniejszego wynalazku będzie się oczywiście zmieniać zależnie od znanych czynników, takich jak właściwości farmakodynamiczne konkretnego środka oraz trybu i sposobu podawania; gatunku, wieku, płci, stanu zdrowia leczonego, stanu oraz masy ciała biorcy; własności i zakresu objawów; typu stosowanego równocześnie leczenia; częstotliwości zabiegów; sposobu podawania, stanu nerek i wątroby pacjenta oraz pożądanego efektu. Lekarz lub weterynarz może określić i przepisać skuteczną ilość leku wymaganą do zapobiegania, przeciwdziałania lub zatrzymania rozwoju zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
Tytułem ogólnych wskazówek, dzienna dawka doustna każdej substancji czynnej, stosowanej w celu uzyskania wskazanego efektu, będzie mieścić się w zakresie pomiędzy około 0,001 do 1000 mg/kg masy ciała, korzystnie pomiędzy około 0,01 do 100 mg/kg masy ciała na dzień, a najkorzystniej pomiędzy około 1,0 do 20 mg/kg/dzień. Najbardziej korzystne dawki dożylne będą mieścić się w zakresie od około 1 do około 10 mg/kg/minutę przy stałej wielkości wlewu. Związki według wynalazku można podawać w pojedynczej dawce dziennej lub całkowitą dawkę dzienną można podawać w dawkach podzielonych: dwa, trzy lub cztery razy dziennie.
Nowe związki można stosować w postaci do podawania donosowego stosując miejscowo odpowiednie rozczynniki do podawania donosowego lub przezskórnie, stosując działające przezskórnie opatrunki. Przy podawaniu za pomocą przezskórnego układu dostarczania, dawkowanie w reżimie dawkowania będzie oczywiście raczej ciągłe niż przerywane.
Związki typowo podaje się w mieszaninie z odpowiednimi farmaceutycznymi rozcieńczalnikami, rozczynnikami lub nośnikami (łącznie nazywanymi tu nośnikami farmaceutycznymi) odpowiednio wybranymi w zależności od zamierzonej postaci podawania tj. doustnych tabletek, kapsułek, eliksirów, syropów itp. i zgodnie z typową praktyką farmaceutyczną.
Na przykład, do podawania doustnego w postaci tabletki lub kapsułki, substancję czynną można połączyć z nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym, obojętnym nośnikiem do stosowania doustnego takim jak laktoza, skrobia, sacharoza, glukoza, metyloceluloza, stearynian magnezu, fosforan diwapniowy, siarczan wapnia, mannitol, sorbitol itp.; do podawania doustnego w postaci płynnej, składniki leku do stosowania doustnego można połączyć z dowolnym nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym nośnikiem do stosowania doustnego, takim jak etanol, glicerol, woda, itp. Ponadto, gdy to pożądane lub konieczne, do mieszaniny można także wprowadzić odpowiednie spoiwa, lubrikanty, środki rozdrabniające i barwiące. Odpowiednie spoiwa obejmują skrobię, żelatynę,
PL 204 263 B1 naturalne cukry takie jak glukoza lub beta-laktoza, kukurydziane środki słodzące, naturalne i syntetyczne gumy takie jak guma arabska, guma tragankowa lub alginian sodu, karboksymetyloceluloza, glikol polietylowy, woski, itp. lubrikanty stosowane w tych postaciach dawkowania obejmują oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu, itp. Środki spulchniające obejmują, bez ograniczenia, skrobię, metylocelulozę, agar, bentonit, gumę ksantanową, itp.
Nowe związki można także podawać w postaci liposomowych układów dostarczania, takich jak małe jednowarstwowe pęcherzyki, duże jednowarstwowe pęcherzyki i pęcherzyki wielowarstwowe. Liposomy można utworzyć z wielu fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina lub fosfatydylocholiny.
Nowe związki można także sprzęgać z rozpuszczalnymi polimerami jako nacelowane nośniki leków. Takie polimery mogą obejmować poliwinylopirolidon, kopolimer piranu, polihydroksypropylometakryloamidofenol, polihydroksyetyloaspartamidefenol lub poli(tlenek etylenu)-polilizyna podstawiona grupami palmitoilowymi. Ponadto, związki według niniejszego wynalazku można sprzęgać z klasą biodegradowalnych polimerów przydatnych w celu uzyskania kontrolowanego uwalninia leku, jak np. kwas polimlekowy, kwas poliglikolowy, kopolimery kwasu polimlekowego i poliglikolowego, poli(epsilon-kaprolakton), kwas polihydroksymasłowy, poliortoestry, poliacetale, polidihydropirany, policyjanoacylany i usieciowane lub amfipatyczne kopolimery blokowe hydrożeli.
Postacie dawkowania (kompozycje farmaceutyczne) odpowiednie do podawania mogą zawierać od około 1 mg do około 100 mg aktywnego składnika na jednostkową postać dawkowania. W tych kompozycjach farmaceutycznych substancja czynna będzie zazwyczaj występować w ilości około 0,5-95% wagowych na bazie całkowitej masy kompozycji.
Kapsułki żelatynowe mogą zawierać substancję czynną oraz sproszkowane nośniki, takie jak laktoza, skrobia, pochodna celulozy, stearynian magnezu i kwas stearynowy, itp. Podobne rozcieńczalniki można stosować w celu przygotowania tabletek sprasowanych. Zarówno tabletki jak i kapsułki można przygotować w postaci produktów o przedłużonym uwalnianiu uzyskując ciągłe uwalniania lekarstwa w przeciągu godzin. Tabletki sprasowane mogą być powleczone cukrem lub otoczką w celu ukrycia nieprzyjemnego smaku i w celu zabezpieczenia tabletki przed działaniem powietrza lub mogą być pokryte otoczką dojelitową w celu uzyskania selektywnego rozpadu w przewodzie pokarmowym.
Płynne postacie dawkowania do podawania doustnego mogą zawierać środki barwiące i smakowe w celu lepszego przyjęcia przez pacjenta.
Na ogół, odpowiednimi nośnikami dla roztworów pozajelitowych są woda, odpowiedni olej, solanka, wodny roztwór dekstrozy (glukozy) i roztwory pokrewnych cukrów oraz glikole, takie jak glikol propylenowy lub glikole polietylenowe. Roztwory do podawania pozajelitowego korzystnie zawierają rozpuszczalną w wodzie sól substancji czynnej, odpowiednie środki stabilizujące i jeśli to konieczne, substancje buforujące. Odpowiednimi środkami stabilizującymi są przeciwutleniacze, takie jak wodorosiarczyn sodu, siarczyn sodu lub kwas askorbinowy, same lub połączone. Stosuje się także kwas cytrynowy i jego sole oraz EDTA sodu. Ponadto, roztwory do podawania pozajelitowego mogą zawierać środki konserwujące, takie jak chlorek benzalkoniowy, metylo- lub propyloparaben oraz chlorobutanol.
Odpowiednie farmaceutyczne nośniki opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, typowym w tej dziedzinie odnośniku literaturowym.
Reprezentatywne, przydatne farmaceutycznie postacie dawkowania do podawania związku według wynalazku można zilustrować następująco:
Kapsułki
Wiele kapsułek jednostkowych można przygotować wypełniając typowe dwuczęściowe twarde kapsułki żelatynowe 100 mg sproszkowanej substancji czynnej, 150 mg laktozy, 50 mg celulozy i 6 mg stearynianu magnezu.
Miękkie kapsułki żelatynowe
Można wytworzyć mieszaninę substancji czynnej w oleju jadalnym takim jak olej sojowy, olej z nasion bawełny lub oliwa z oliwek i wstrzykiwać do żelatyny za pomocą pompy wyporowej uzyskując miękkie kapsułki żelatynowe zawierające 100 mg substancji czynnej. Kapsułki powinno się przemyć i osuszyć.
Tabletki
Tabletki można wytworzyć z zastosowaniem typowych metod tak, aby jednostkowa postać dawkowania zawierała np. 100 mg substancji czynnej, 0,2 mg koloidalnego ditlenku krzemu, 5 mg
PL 204 263 B1 stearynianu magnezu, 275 mg mikrokrystalicznej celulozy, 11 mg skrobi i 98,8 mg laktozy. W celu polepszenia smaku i aromatu lub opóźnienia absorpcji można stosować odpowiednie otoczki.
Preparaty do wstrzykiwania
Kompozycję odpowiednią do podawania pozajelitowego w zastrzyku można wytworzyć mieszając 1,5% wagowego substancji czynnej w 10% objętościowych - glikolu propylenowego i wody. Roztwór powinien być izotoniczny, co uzyskuje się stosując chlorek sodu, oraz wyjałowiony.
Zawiesina
Zawiesinę wodną do podawania doustnego można wytworzyć tak, aby np. każde 5 mL zawierało 100 mg silnie rozdrobnionej substancji czynnej, 200 mg soli sodowej karboksymetylocelulozy, 5 mg benzoesanu sodu, 1,0 g roztworu sorbitolu (farmakopeja St. Zjedn. Ameryki) oraz 0,025 mL waniliny.
Gdy nowe związki łączy się z innymi środkami przeciwzakrzepowymi, np. dawka dzienna może wynosić około 0,1 do 100 mg związku o wzorze I i około 1 do 7,5 mg drugiego środka przeciwzakrzepowego, na kilogram masy ciała pacjenta. W przypadku tabletki, związki według wynalazku mogą na ogół występować w ilości około 5 do 10 mg na jednostkową postać dawkowania, a drugi antykoagulant może występować w ilości około 1 do 5 mg na jednostkową postać dawkowania.
Gdy nowe związki wynalazku podaje się w połączeniu ze środkiem przeciwpłytkowym, według ogólnych wskazówek, typowa dawka dzienna może wynosić około 0,01 do 25 mg związku o wzorze I i około 50 do 150 mg środka przeciwpłytkowego, korzystnie około 0,1 do 1 mg związku o wzorze I i około 1 do 3 mg środków przeciwpłytkowych, na kilogram masy ciała pacjenta.
Gdy związek o wzorze I podaje się w połączeniu ze środkiem rozpuszczającym skrzeplinę, typowo dawka dzienna może wynosić około 0,1 do 1 mg związku o wzorze I na kilogram masy ciała pacjenta i, w przypadku środków rozpuszczających skrzeplinę, typową dawkę środka rozpuszczającego skrzeplinę podawanego oddzielnie można zmniejszyć o około 70-80% gdy podawany jest wraz ze związkiem o wzorze I.
Gdy ze związkiem o wzorze I podaje się dwa lub więcej spośród powyższych innych środków terapeutycznych, na ogół ilość każdego składnika w typowej dziennej dawce i typowej postaci dawkowania można zmniejszyć w stosunku do typowej dawki środka podawanego oddzielnie, z uwagi na addytywny lub synergistyczny efekt środków terapeutycznych podawanych w kombinacji.
Zwłaszcza przy podawaniu w pojedynczej jednostkowej postaci dawkowania, występuje możliwość oddziaływania chemicznego pomiędzy połączonymi substancjami czynnymi. Z tego powodu, gdy związek o wzorze I i drugi środek terapeutyczny łączy się w pojedynczej jednostkowej postaci dawkowania komponuje się je tak, że chociaż aktywne składniki występują razem w pojedynczej jednostkowej postaci dawkowania, to kontakt fizyczny pomiędzy substancjami czynnymi zmniejszony jest do minimum (tj. ograniczony). Przykładowo, jedna substancja czynna może być otoczką dojelitową. Powlekając jeden spośród aktywnych składników otoczką dojelitową, możliwa jest nie tylko minimalizacja kontaktu pomiędzy występującymi razem substancjami czynnymi, lecz również, możliwe jest kontrolowanie uwalniania jednego spośród tych składników w przewodzie pokarmowym tak, że jeden spośród tych składników nie jest uwalniany w żołądku lecz raczej jest uwalniany w jelitach. Jedną spośród substancji czynnych można także powlec substancją wpływającą na przedłużone uwalnianie w przewodzie pokarmowym, jak również ograniczającą do minimum fizyczny kontakt pomiędzy występującymi razem substancjami czynnymi. Ponadto, składnik o przedłużonym uwalnianu można dodatkowo powlec otoczką dojelitową tak, aby uwalnianie tego składnika miało miejsce tylko w jelicie. Jeszcze inny aspekt dotyczyłby połączonego preparatu, w którym jeden składnik powleczono polimerem powodującym przedłużone uwalnianie i/lub w jelitach, a inny składnik również powleczono polimerem takim jak hydroksypropylometyloceluloza o małym stopniu lepkości (HPMC) lub innymi odpowiednimi substancjami, w sposób znany w dziedzinie, w celu dalszego oddzielenia substancji czynnych. Otoczka polimerowa stanowi dodatkową barierę dla oddziaływania z innym składnikiem.
Te, jak również inne sposoby ograniczania do minimum kontaktu pomiędzy składnikami kombinacji według niniejszego wynalazku, podawanej w pojedynczej lub oddzielnych postaciach dawkowania lecz jednocześnie w taki sam sposób, będą oczywiste dla fachowców w dziedzinie po zapoznaniu się z tym ujawnieniem.
Inne cechy wynalazku staną się oczywiste na podstawie następujących opisów rozwiązań przykładowych, które podano w celu ilustracji wynalazku bez intencji ograniczenia jego zakresu.
Spośród poniższych przykładów, przykład 18 ilustruje wytwarzanie związku według wynalazku. Pozostałe przykładu są przykładami referencyjnymi.
PL 204 263 B1
P r z y k ł a d 1
3-metoksy-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydro-7-H-pirazolo-[3,4-c]pirydyn-7-on
Część A. Do roztworu 1,91 g DMAP w 10 mL chlorku metylenu dodano 1,45 mL chlorku trichloroacetylu w temperaturze 0°C. Mieszano w temperaturze pokojowej, przez 30 minut, po czym dodano 1,0 g 1-(4-jodofenylo)-3-(4-morfolinylo)-5,6-dihydro-2(1H)-pirydynonu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, następnie reakcję zatrzymano, dodając wodę i mieszaninę ekstrahowano eterem. Warstwy organiczne osuszono nad Na2SO4 i zatężono do suchej masy, uzyskując surowy produkt, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Część B. Powyższą surową substancję w mieszaninie 20 mL eteru, 1 mL wody i 1 mL stężonego HCl ogrzewano w temperaturze wrzenia (łaźnia olejowa 65°C) przez 3 godziny. Mieszaninę następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i odsączono, otrzymując produkt w postaci ciała stałego (0,97 g, 81% w 2 etapach). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,79(2H, d, J=8,7 Hz), 7,25(2H, d, J=8,7 Hz), 3,89(2H, t, J=6,2 Hz), 2,92(2H, t, J=6,2 Hz) ppm.
Część C. Mieszaninę „trionu” uzyskaną według powyższej Części B (0,5 g, 1,09 mmola), chlorowodorek p-metoksyfenylhydrazyny (0,152 g, 1,09 mmola) w 20 mL THF traktowano 0,30 mL trietyloaminą w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 mL 1N HCl. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, związek zebrano przez filtrację (0,42 g, 84%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,78(1H, s), 8,26(2H, m), 7,92(2H, m), 7,72(2H, m), 7,46(2H, m), 4,59(2H, m), 4,09(3H, s), 3,42(2H, m) ppm. LRMS (AP+) 462 (M++1).
Część D. Do roztworu związku hydroksylowego (1,78 g, 3,86 mmola) w 20 mL DMF dodano wodorek sodu (232 mg, 60%, 5,79 mmola) w temperaturze 0°C, mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym dodano Mel (0,36 mL, 5,79 mmola), mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie reakcję zatrzymano, dodając wodę i ekstrahowano eterem. Warstwy organiczne osuszono nad Na2SO4 i zatężono do suchej masy.
Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii, uzyskując (4-jodofenylo)-3-metoksy-1-(4-metoksyfenylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on (1,67 g, 91%). 1H MMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,67(2H, d, J=8,8 Hz), 7,43(2H, d, J=9,1 Hz), 7,07(2H, d, J=8,8 Hz), 6,90(2H, d, J=9,1 Hz), 4,02(5H, m, singlet trzech protonów), 3,80(3H, s), 2,90(2H, d, J=6, 6 Hz) ppm.
Część E. Kolbę osuszoną w piecu napełniono 0,28 g 6-(4-jodofenylo)-3-metoksy-1-(4-metoksyfenylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu, 90 mg δ-walerolaktamu, i 70 mg bezwodnego (sproszkowany) węglanu sodu. Ciało stałe rozpuszczono w 3 mL odgazowanyego DMSO, a następnie dodano 20 mg jodku miedzi (I). Kolbę zaopatrzono w chłodnicę zwrotną i ogrzewano w temperaturze 120°C, mieszając przez 12 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i reakcję zatrzymano, dodając wodę. Produkt ekstrahowano octanem etylu i osuszono nad Na2SO4, zatężono uzyskując żółte ciało stałe. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, uzyskując 50 mg tytułowego związku w postaci soli TFA (15% wydajność). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 7,38(2H, d, J=1,5 Hz), 7,35(2H, d, J=1,5 Hz), 7,28(2H, d, J=10 Hz), 6,92(2H, d, J=10 Hz), 4,06(2H, t, J=7,0 Hz), 3,96(3H, s), 3,79(3H, s), 3,64(2H, t, J=5,9 Hz), 2,89(3H, t, J=7,0), 2,49(3H, t, J=5,9 Hz), 1,94 (4H, m) ppm.
P r z y k ł a d 2
1-(4-metoksyfenylo)-3-[(metyloamino)metylo]-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]-pirydyn-7-on
Część A. Kolbę osuszoną w piecu, zaopatrzoną w mieszalnik, napełniono osuszonym w piecu próżniowym chlorkiem litu (1,6 g, 38 mmoli) i borowodorkiem potasu (2,1 g, 38 mmoli). Ciało stałe rozpuszczono w 60 mL suchego THF podczas gdy układ przepłukano azotem. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury 0°C. Roztwór 6-(4-jodofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylanu etylu (9 g, 17 mmoli) rozpuszczono w 40 mL suchego THF i powoli dodano do mieszanej zawiesiny. Reakcję kontynuowano przez 12 godzin, początkowo w temperaturze 0°C i stopniowo ogrzewając roztwór do temperatury pokojowej. Reakcję zatrzymano, dodając wodę i małą ilość wodnego roztworu 1N HCl aż pH mieszaniny uregulowano do 7,0. Pokruszony produkt odsączono z roztworu i osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 6,9 g odpowiedniego alkoholu (83% wydajność). LRMS (ES+) 476 (M+H)+.
PL 204 263 B1
Część B. Kolbę osuszoną w próżni i zaopatrzoną w mieszalnik, zawierającą zsyntetyzowany jak opisano powyżej alkohol (850 mg, 1,8 mmola), napełniono 10 mL dichlorometanu i przepłukano azotem, następnie mieszninę oziębiono do temperatury 0°C. Do mieszanego roztworu dodano kroplami tribromek fosforu (0,170 mL, 1,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin, początkowo w temperaturze 0°C, a następnie ogrzewając stopniowo do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono, stosując dichlorometan i reakcję zatrzymano, stosując wodny roztwór NaHCO3. Fazę organiczną przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4, po czym zatężono uzyskując 1 g odpowiedniego bromku (wydajność ilościowa). LRMS (ES+) 538, 540(m, M+2)+.
Część C. Bromek (1 g, 2 mmole) z powyższej reakcji w postaci roztworu w 10 mL suchego THF wlano do kolby osuszonej w piecu. Kolbę zaopatrzono w mieszalnik i dodano roztwór metyloaminy (5 mL, 10 mmoli w THF). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do roztworu reakcyjnego dodano wodę i produkt ekstrahowano octanem etylu. Części organiczne zatężono uzyskując 850 mg (85% wydajność) pożądanego związku w postaci oleju. LRMS (ES+) 489 (M+H)+.
Część D. Kolbę, osuszoną pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i zaopatrzoną w mieszalnik, zawierającą aminę z opisanej powyżej reakcji (850 mg, 1,7 mmola), napełniono diwęglanem ditertbutylu (860 mg, 3,5 mmola), 4-DMAP (10 mg, 0,09 mmola, trietyloaminą (1,2 mL, 8,7 mmola), i 10 mL dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, po czym dodano 1,2 mL trietyloaminy i całość mieszano przez 12 godzin. Reakcję zatrzymano, stosując dichlorometan i wodny roztwór 1N HCl. Części organiczne oddzielono i przemyto solanką, następnie osuszono nad Na2SO4. Roztwór przesączono i zatężono, stosując wyparnik obrotowy, uzyskując 490 mg (48% wydajność) Boc-zabezpieczonej aminy. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,66(2H, d, J=8,8 Hz), 7,45(2H, d, J=8,8 Hz), 7,08(2H, d, J=8,7 Hz), 6,91(2H, d, J=8,7 Hz), 4,56(2H, s), 4,05(2H, t, J=6,6 Hz), 3,81(3H, s), 2,88(2H, t, J=6,6 Hz), 2,85(3H, s), 1,49(9H, s) ppm.
Część E. Kolbę osuszoną w piecu i zaopatrzoną w mieszalnik napełniono uprzednio zsyntetyzowanym związkiem N-Boc aminy (100 mg, 0,17 mmola), δ-walerolaktamem (20 mg, 20 mmoli), 4,5-bis-(difenylofosfino)-9,9-dimetyloksantenem (30 mg, 50 mmoli), octanem palladu (II) (8 mg, 30 mmoli), i węglanem cezu (80 mg, 30 mmoli). Ciało stałe rozpuszczono w uprzednio odgazowanym 1,4-dioksanie (6 mL). Kolbę zaopatrzono w chłodnicę zwrotną i roztwór ogrzewano w temperaturze 80°C, lieszając przez 12 godzin. Reakcję zatrzymano, dodając wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczny roztwór srzemyto solanką i osuszono nad Na2SO4, po czym zatężono pod umniejszonym ciśnieniem, uzyskując 45 mg odpowiedniego laktamu (47% wydajność). LRMS (ES+) 560 (M+H)+.
Część F. Roztwór laktamu (45 mg, 80 mmoli) rozpuszczono w chloroformie (4 mL) przeniesiono do kolby osuszonej w piecu i zaopatrzonej w mieszalnik i przepłukano azotem. Poprzez strzykawkę dodano kropalmi TFA (1 mL, 13 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, następnie rozcieńczono dicholorometanem i wodnym roztworem NaHCO3. Organiczny roztwór przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4, po czym zatężono i oczyszczono metodą HPLC, uzyskując sól TFA, 13 mg (26% wydajność). LRMS (ES+) 460 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,43(2H, d, J=8,8 Hz), 7,38(2H, d, J=8,8 Hz), 7,30(2H, d, J=8,8 Hz), 6,95(2H, d, J=8,8 Hz), 4,82(2H, s), 4,32(2H, s), 4,12(2H, t, J=6,6 Hz), 3,81(3H, s), 3,65(2H, t, J=5,4 Hz), 3,06(2H, t, J=6,6 Hz), 2,81(3H, s), 2,49(2H, t, J=6,2 Hz), 1,94(4H, t, J=3,3 Hz) ppm.
P r z y k ł a d 3
1-(3-chloro-4-fluorofenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)-fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-7-on
Część A. 3-chloro-4-fluorofenylohydrazynę (5,00 g, 31,14 mmola) i 1-(4-jodofenylo)-4-(trifluoroacetylo)-2,3-piperydynodion (12,8 g, 31,14 mmola) dodano do 120 mL etanolu i 4 mL kwasu chlorowodorowego (12 M). Mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez noc, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalniki usunięto, i pozostałość rozpuszczono w EtOAc (200 mL), przemyto wodą (100 mL x 2) i solanką (50 mL). Następnie osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 4:1 heksan:octan etylu, uzyskując 1-(3-chloro-4-fluorofenylo)-6-[4-jodofenylo]-3-(trifluorometylo)-1 ,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]-pirydyno-7-on w postaci brązowego ciała stałego (12,5 g, 75% wydajność). LRMS (AP+): 536,1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,72(d, 2H), 7,67-7,64(m, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,19(t, 3H), 7,06(d, 2H), 4,12(t, 2H), 3,17(t, 2H).
Część B. 1-(3-chloro-4-fluorofenylo)-6-[4-jodofenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]-pirydyno-7-on (0,54 g, 1,0 mmola), δ-walerolaktam (0,12 g, 1,2 mmola), 1,2-diaminocykloheksan (11,4 mg, 0,1 mmola), K3PO4 (0,42 g, 2 mmole) i dodano Cul (2 mg, 0,01 mmola) do 5 mL 1,4PL 204 263 B1
-dioksanu. Mieszaninę odgazowano w atmosferze argonu i mieszano w temperaturze 110°C w atmosferze azotu przez 48 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i dioksan usunięto. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (100 mL), przemyto HCl (1N, 30 mL), wodą (50 mL x 2) i solanką (50 mL), osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 1:2 heksan:octan etylu, uzyskując pożądany produkt (0,41 g, 80% wydajność). LRMS (ES+): 507,1 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,68-7,65(m, 1H), 7,50-7,45(m, 1H), 7,36-7,16(m, 5H), 4,16(t, 2H), 3,64-3,62(m, 2H), 3,47(br, 3H), 3,17(t, 2H), 2,62(t, 2H),
1.98- 1,96(m, 3H).
P r z y k ł a d 4
1-[3-(aminometylo)-4-fluorofenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-7-on
Część A. 1-(3-chloro-4-fluorofenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-7-on (0,35 g, 0,69 mmola), Zn(CN)2 (81 mg, 0,69 mmola), Pd2(dba)3 (63 mg, 0,07 mmola), dppf (77 mg, 0,14 mmola), i Zn (9 mg, 0,14 mmola) dodano do 15 mL DMAC. Mieszaninę odgazowano w atmosferze argonu i mieszano w temperaturze 140°C w atmosferze azotu przez 12 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano octan etylu (75 mL) i przesączono przez celit®. Przesącz przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (30 mL), wodą (30 mL x 3) i solanką (20 mL), po czym osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem 10% roztworu metanolu w dichlorometanie, uzyskując 2-fluoro-5-[7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-4,5,6,7,-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-1-ylo]-benzonitryl (0,17 g, 50% wydajność). LRMS (AP+): 498,2 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,91-7,85(m, 2H), 7,31(s, 4H), 7,28-7,25(m, 1H), 4,16(t, 2H), 3,63-3,61(m, 2H), 3,18(t, 2H), 2,56(t, 2H), 1,96-1,93(m, 4H).
Część B. Produkt wytworzony według Części A (50 mg) rozpuszczono w 20 mL MeOH, stosując butlę do uwodornienia. Do roztworu dodano 5% Pd/C (20 mg) i jedną kroplę TFA. Mieszaninę reakcyjną uwodorniano w wytrząsarce Parr'a w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 50 psi przez 5 godzin i przesączono przez celit®. Przesącz zatężono i oczyszczono metodą HPLC (C18 RP., 0,5% TFA, gradient H2O/MeCN), uzyskując 40 mg tytułowego związku w postaci soli TFA (65%). LRMS (ESI+): 502,4 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,61(s, 1H), 7,52(d, 1H), 7,38(d, 2H), 7,25(d, 2H), 7,16-7,09(m, 1H), 4,13(t, 2H), 3,76(s, 2H), 3,58(br, 2H), 3,14(t, 2H), 2,48(br, 2H), 1,93(br, 4H).
P r z y k ł a d 5
1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-ylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-7-on
Kwas acetohydroksamowy (54 mg, 0,72 mmola) i K2CO3 (0,2 g, 1,45 mmola) dodano do 8 mL DMF i 4 mL H2O. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, następnie do roztworu dodano 2-fluoro-5-[7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-4,5,6,7,-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-1-ylo]benzonitryl (0,12 g, 0,24 mmola) w DMF (2 mL). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i podzielono następnie pomiędzy octan etylu (40 mL) i wodę (20 mL), przemyto H2O (20 mL x 3) i solanką (20 mL), osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Oczyszczono metodą HPLC (C18 RP., 0,5% TFA, gradient H2O/MeCN), uzyskując tytułowy związek w postaci soli TFA, 100 mg (67% wydajność). LRMS (ESI-): 623,4 (M+TFA-H)-. 1H NMR (CDCI3) δ 7,80(s, 1H), 7,72(d, 1H), 7,44(d, 1H), 7,34-7,24(m, 4H), 4,16(t, 2H), 3,98(br, 2H), 3,61(br, 2H), 3,20(t, 2H), 2,60(br, 2H),
1.98- 1,89(m, 4H).
P r z y k ł a d 6
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Część A. 4-jodoanilinę (45,82 g, 209,2 mmola) i trietyloaminę (65,61 mL, 470,7 mmola) rozpuszczono w THF (800 mL) i ochłodzono do temperatury 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami chlorek 5-bromowalerylu (50,0 g, 251,1 mmola) rozpuszczony w THF (200 mL) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie ochłodzono do temperatury 0°C i powoli dodano tert-butanolan potasu (70,43 g, 627,6 mmola). Mieszano i ogrzewano w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę zatężono i następnie ponownie rozpuszczono w octanie etylu (500 mL) i 3N HCl (500 mL), ekstrahowano octanem etylu (2 x 250 mL), przemyto 1N HCl (3x250 mL), solanką (1x250 mL) i osuszono (Na2SO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano gradientem układu: 0%-100% octan etylu/heksan, uzyskując 51,03 g (81%): 1H NMR (CDCl3) δ 7,70(d, j=8,4 Hz, 2H), 7,03(d, j=8,8 Hz, 2H), 3,62(t, j=5,9 Hz, 2H), 2,56(t, j=5,7 Hz, 2H), 2,50-1,88(m, 4H) ppm.
PL 204 263 B1
Część B. Produkt wytworzony według Części A (85,17 g, 282,8 mmola) i pentachlorek fosforu (205,91 g, 990,0 mmola) rozpuszczono w CHCI3 (750 mL) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód, a następnie rekację zatrzymano, dodając wodę. Roztwór ekstrahowano CHCI3 (3x400 mL), przemyto solanką (1x400 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w morfolinie (400 mL) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano gradientem układu: 0%-100% octan etylu/heksan, uzyskując 68 g (63%): 1H NMR (CDCI3) δ 7,68(d, j=8,8Hz, 2H), 7,11(d, j=8,8Hz, 2H), 5,66(t, j=4,8Hz, 1H), 3,82(t, j=4,8Hz, 4H), 3,77(t, j=6,8Hz, 2H), 2,89(t, j=4,8Hz, 4H), 2,53-2,47(m, 2H) ppm.
Część C. 4-dimetyloaminopirydynę (3,92 g, 32,01 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 (130 mL) i ochł odzono do temperatury 0°C. Dodano bezwodnik trifluorooctowy (4,54 g, 32,01 mmola) i mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Dodano powoli powyższą morfolinoenaminę, uzyskaną według Części B (10,25 g, 26, 68 mmola) rozpuszczoną w CH2CI2 (370 mL). Po czym mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze pokojowej przez noc, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano gradientem układu: 0%-50% octan etylu/heksan, w celu wyizolowania zwią zku poś redniego. Zwi ą zek poś redni rozpuszczono w 20% HCl (50 mL) i eterze dietylowym (200 mL) i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję zatrzymano, dodając wodę i mieszaninę ekstrahowano eterem (3x100 mL), przemyto solanką (1x100 mL) i osuszono (Na2SO4). Pozostałość ponownie rozpuszczono w eterze naftowym i ciało stałe odsączono. Uzyskany przesącz zatężono (9,99 g) (78%): 1H NMR (CDCI3) δ 7,77(d, j=8,8Hz, 2H), 7,11(d, j=8,8Hz, 2H), 3,93(t, j=6,8Hz, 2H), 2,92(t, j=6,8Hz, 2H) ppm.
Część D. Produkt wytworzony według Części C (10,0 g, 24,3 mmola) i chlorowodorek 4-metoksyhydrazyny (4,28 g, 24,3 mmola) rozpuszczono w 1N HCl (200 mL) i metanolu (400 mL) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochł odzono do temperatury pokojowej i reakcję zatrzymano, dodając wodę. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3x250 mL), przemyto solanką (1x250 mL) i osuszono (Na2SO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano gradientem układu: 0%-100% octan etylu/heksan, uzyskano 9,28 g (74%); 1H NMR (CDCI3) δ 7, 69(d, j=9,4Hz, 2H), 7,45(d, j=8,8Hz, 2H), 7,06(d, j=8,8Hz, 2H), 6,92(d, j=9,2Hz, 2H), 4,11(t, j=6,8Hz, 2H), 3,81(s, 3H), 3,15(t, j=6,5Hz, 2H) ppm; Mass Spec (M+H)+ 514,3.
Część E. δ-walerolaktam (0,023 g, 0,214 mmola), węglan cezu (0,095 g, 0,292 mmola), octan palladu (II) (0,004 g, 0,019 mmola) i 9,9-dimetylo-4,5-bis(difenylofosfino)ksanten (0,015 g, 0,029 mmola) umieszczno w kolbie i przepłukano azotem. Powyższy trifluorometylowy związek pośredni (0,100 g, 0,195 mmola) rozpuszczono w 1,4-dioksanie (2 mL) dodano strzykawką do kolby i kolbę przepłukano azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C przez noc, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono octanem etylu (25 mL) i wodą (25 mL), ekstrahowano octanem etylu (3x25 mL), przemyto solanką (1x25 mL) i osuszono (Na2SO4). Oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 32,4 mg (34%); 1H NMR (CDCI3) δ 7,46(d, j=8,8Hz, 2H), 7,35(d, j=7,9Hz, 2H), 7,24(d, j=8,7Hz, 2H), 6,93(d, j=9,1Hz, 2H), 4,15(t, j=6,8Hz, 2H), 3,82(s, 3H), 3,63-3,60(m, 2H), 3,17(t, j=6,6Hz, 2H), 2,64(t, j=5,7Hz, 2H), 1,98-1,94(m, 4H) ppm; widmo masowe (M+H)+ 485,5.
P r z y k ł a d 7
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-oksoheksahydro-1H-azepin-1-ylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1',4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Tytułowy związek zsyntetyzowano według procedury opisanej w Przykładzie 6. 1H NMR (CDCl3) δ 7,46(d, j=9,2Hz, 2H), 7,32(d, j=8,5Hz, 2H), 7,21(d, j=8,8Hz, 2H), 6,92(d, j=9,1Hz, 2H), 4,14(t, j=6,6Hz, 2H), 3,81(s, 3H), 3,76-3,72(m, 2H), 3,16(t, j=6,6Hz, 2H), 2,74-2,72(m, 2H), 190-1,78(m, 6H) ppm; widmo masowe (M+H)+ 499,4.
P r z y k ł a d 8
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperazynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Część A. 4-jodoanilinę (45,82 g, 209,2 mmola) i trietyloaminę (65,61 mL, 470,7 mmola) rozpuszczono w THF (800 mL) i ochłodzono do temperatury 0°C. Chlorek 5-bromowalerylu (50,0 g, 251,1 mmola) rozpuszczono w THF (200 mL) i dodano kroplami do mieszaniny reakcyjnej, którą mieszano i ogrzewano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym ochłodzono do temperatury 0°C i dodano do niej powoli tert-butanolan potasu (70,43 g, 627,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono i rozpuszczono
PL 204 263 B1 w octanie etylu (500 mL) i 3N HCl 100 mL), ekstrahowano octanem etylu (2x250 mL), przemyto 1N HCl (3x250 mL), przemyto solanką (1x250 mL) i osuszono (Na2SO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano gradientem układu: 0%-100% octan etylu/heksan, uzyskując 51,03 g (81%): 1H NMR (CDCI3) δ 7,70(d, j=8,4Hz, 2H), 7,03(d, j=8,8Hz, 2H), 3,62(t, j=5,9Hz, 2H), 2,56(t, j=5,7Hz, 2H), 2,50-1,88(m, 4H) ppm.
Część B. Produkt wytworzony według Części A (85,17 g, 282,8 mmola) i pentachlorek fosforu (205,91 g, 990,0 mmola) rozpuszczono w CHCI3 (750 mL) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód i reakcję zatrzymano, dodając wodę, ekstrahowano CHCI3 (3x400 mL), przemyto solanką (1x400 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w morfolinie (400 mL) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, po czym zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano gradientem układu: 0%-100% octan etylu/heksan, uzyskując 68 g (63%): 1H NMR (CDCI3) δ 7,68(d, j=8,8Hz, 2H), 7,11(d, j=8,8Hz, 2H), 5,66(t, j=4,8Hz, 1H), 3,82(t, j=4,8Hz, 4H), 3,77(t, j=6,8Hz, 2H), 2,89(t, j=4,8Hz, 4H), 2,53-2,47(m, 2H) ppm.
Część C. 4-dimetyloaminopirydynę (3,92 g, 32,01 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 (130 mL) i ochł odzono do temperatury 0°C. Dodano bezwodnik trifluorooctowy (4,54 g, 32,01 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Powyższą morfolinoenaminę, dodano powoli produkt wytworzony według Części B (10,25 g, 26,68 mmola) rozpuszczony w CH2CI2 (370 mL) i mieszano i ogrzewano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano gradnientem układu: 0%-50% octan etylu/heksan, w celu wyizolowania związku pośredniego, który następnie rozpuszczono w 20% HCl (50 mL) i eterze dietylowym (200 mL). Ca ł o ść mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję zatrzymano, dodając wodę, ekstrahowano eterem (3x100 mL), przemyto solanką (1x100 mL) i osuszono (Na2SO4). Pozostałość ponownie rozpuszczono w eterze naftowym i ciało stałe odsączono. Uzyskany przesącz zatężono. (9,99 g) (78%): 1H NMR (CDCl3) δ 7,77(d, j=8,8Hz, 2H), 7,11(d, j=8,8Hz, 2H), 3,93(t, j=6,8Hz, 2H), 2,92(t, j=6,8Hz, 2H) ppm.
Część D. Produkt wytworzony według Części C (10,0 g, 24,3 mmola) i chlorowodorek 4-metoksyhydrazyny (4,28 g, 24,3 mmola) rozpuszczono w 1N HCl (200 mL) i metanolu (400 mL), po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i reakcję zatrzymano, dodając wodę, ekstrahowano octanem etylu (3x250 mL), przemyto solanką (1x250 mL) i osuszono (Na2SO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano gradientem układu: 0%-100% octan etylu/heksan, uzyskując 9,28 g (74%); 1H NMR (CDCI3) δ 7,69(d, j=9,4Hz, 2H), 7,45(d ,j=8,8Hz, 2H), 7,06(d, j=8,8Hz, 2H), 6,92(d, j=9,2Hz, 2H), 4,11(t, j=6,8Hz, 2H), 3,81(s, 3H), 3,15(t, j=6,5Hz, 2H) ppm; widmo masowe (M+H)+ 514,3.
Część E. 4-benzyloksykarbonylopiperazyn-2-on (0,050,214 mmola), węglan cezu (0,095 g, 0,292 mmola), octan palladu (II) (0,004 g, 0,019 mmola) i 9,9-dimetylo-4,5-bis(difenylofosfino)ksanten (0,015 g, 0,029 mmola) umieszczno w kolbie i przepłukano azotem. Dodano strzykawką powyższy trifluorometylowy związek pośredni (0,100 g, 0,195 mmola) rozpuszczony w 1,4-dioksanie (2 mL) i kolbę przepłukano azotem. Mieszanin ę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C przez noc, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono octanem etylu (25 mL) i wodą (25 mL), ekstrahowano octanem etylu (3x25 mL), przemyto solanką (1x25 mL) i osuszono (Na2SO4). Laktam (0,091 g, 0,146 mmola) rozpuszczono w 6N HCl (20 mL) i MeOH (5 mL) i mieszninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Reakcję zatrzymano, dodając wodę (20 mL) i mieszaninę przemyto eterem (3x20 mL) i zalkalizowano do pH 12, stosując 1N NaOH. Ekstrahowano ponownie eterem (3x20 mL), przemyto solanką (1x20 mL) i osuszono (Na2SO4). Oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 1 mg (1% łącznie); 1H NMR (CDCI3) δ 7,37(d, j=9,0Hz, 2H), 7,328d j=8,3Hz, 2H), 7,24-7,18(m, 2H), 6,84(d, j=8,8Hz, 2H), 4,05(t, j=6,6Hz, 2H), 3,79-3,60 (m, 5H), 3,73(s, 3H), 3,32(bs,2H), 3,16(t, j=6,5Hz, 2H) ppm; widmo masowe (M+H)+ 486,4.
P r z y k ł a d 9
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-imidazolidynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Trifluorometylowy związek pośredni, wytworzony uprzednio (część D, przykład 6, 0,120 g, 0,234 mmola), 2-imidazolidon (0,025 g, 0,281 mmola), węglan sodu (0,081 g, 0,257 mmola), 1,10-fenantralina (0,006 g, 0,012 mmola) i DMSO (6 mL) umieszczno w kolbie i odgazowany przez 15 minut. Jodek miedzi (I) (0,007 g, 0,012 mmola) dodano i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 130°C przez noc, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i reakcję zatrzymano, stosując H2O (20 mL)
PL 204 263 B1 i octan etylu (20 mL). Następnie przemyto H2O (3x20 mL), solanką (1x30 mL) i osuszono (Na2SO4). Oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 29,1 mg (2,6%); 1H NMR (CDCI3) δ 7,53-7,45(m, 4H), 7,28(d, j=11,0 Hz, 2H), 6,92(d, j=9,1Hz, 2H), 4,12(t, j=6,8Hz, 2H), 3,96(t, j=8.1Hz, 2H), 3,81(s, 3H), 3,63(t, j=8,2 Hz, 2H), 3,16(t, j=6,6Hz, 2H) ppm; widmo masowe (M+H)+ 472,5.
P r z y k ł a d 10
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-oksotetrahydro-1(2H)-pirymidynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Tytułowy związek zsyntetyzowano według procedury opisanej w Przykładzie 6. 1H NMR (CDCI3) δ 7,46(d, j=8,8Hz, 4H), 7,34-7,24(m, 2H), 6,93(d, j=9,1Hz, 2H), 4,15(t, j=6,8Hz, 2H), 3,82(s, 3H), 3,68(t, j=5,7Hz, 2H), 3,63(t, j=5,7Hz, 2H), 3,17(t, j=6,4Hz, 2H), 2,18-2,09(m, 2H) ppm; widmo masowe (M+H)+ 486,5.
P r z y k ł a d 11
6-[4-(3-etylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-ylo)fenylo]-1-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Tytułowy związek zsyntetyzowano według procedury opisanej w Przykładzie 6. 1H NMR (CDCI3) δ 7,58-7,47(m, 5H), 7,28(d, j=7,3Hz, 1H), 7,16-7,08(m, 1H), 7,04-6,98(m, 4H), 6,52(t, j=2,4Hz, 1H), 4,14(t, j=6,6Hz, 2H), 3,91(g, j=7, 6Hz, 2H), 3,78(s, 3H), 3,18(t, j=6,6Hz, 2H), 1,23(t, j=7,2Hz, 3H) ppm;
widmo masowe (M+H)+ 548,5.
P r z y k ł a d 12
1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karbonitryl
Część A. 4-jodoanilinę (45,82 g, 209,2 mmola) i trietyloaminę (65,61 mL, 470,7 mmola) rozpuszczono w THF (800 mL) i ochłodzono do temperatury 0°C do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami chlorek 5-bromowalerylu (50,0 g, 251,1 mmola) rozpuszczony w THF (200 mL) . Następnie mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i powoli dodano tert-butanolan potasu (70,43 g, 627,6 mmola), po czym mieszano i ogrzewano w temperaturze pokojowej przez noc, a nastęnie zatężono. Ponownie rozpuszczono w octanie etylu (500 mL) i 3N HCl (500 mL), ekstrahowano octanem etylu (2x250 mL), przemyto 1N HCl (3x250 mL), przemyto solanką (1x250 mL) i osuszono (Na2SO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano gradientem układu 0%-100% octan etylu/heksan, uzyskując 51,03 g (81%): 1H NMR (CDCI3) δ 7,70(d, j=8,4Hz, 2H), 7,03(d, j=8,8Hz, 2H), 3,62(t, j=5,9Hz, 2H), 2,56(t, j=5,7Hz, 2H), 2, 50-1, 88 (m, 4H) ppm.
Część B. Produkt wytworzony według Części A (85,17 g, 282,8 mmola) i pentachlorek fosforu (205,91 g, 990,0 mmola) rozpuszczono w CHCI3 (750 mL) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3% godziny, następnie mieszaninę wylano na lód i reakcję zatrzymano, dodając wodę, ekstrahowano CHCI3 (3x400 mL), przemyto solanką (1x400 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w morfolinie (400 mL) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano gradientem układu: 0%-100% octan etylu/heksan, uzyskując 68 g (63%): 1H NMR (CDCl3) δ 7,68(d, j=8,8Hz, 2H), 7,11(d, j=8,8Hz, 2H), 5,66(t, j=4,8Hz, 1H), 3,82(t, j=4,8Hz, 4H),3,77(t, j=6,8Hz, 2H), 2,89(t, j=4,8Hz, 4H), 2,53-2,47(m, 2H) ppm.
Część C. Do p-anizydyny (16 g, 0,129 mola) w stężonym HCl (40 mL), 100 mL H2O, w temperaturze -5°C i dodano azotyn sodu (9,4 g, 0,136 mola) w H2O (60 mL). Podczas diazowania chłodzono mieszając przez 20 minut i dodano mieszaninę chloroacetooctanu etylu (22 g, 0,133 mola), etanolu (100 mL), octanu sodu (32 g, 0, 389 mola) i H2O (400 mL), Po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godzin. Wytrącono produkt w postaci czarnego ciała stałego (30 g), które zebrano i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. 1H NMR (CDCI3) δ 8,28(s, 1H), 7,18(d, j=9,1Hz, 2H), 6,9,0(d, j=9,2Hz, 2H), 4,41(q ,j=7Hz, 2H), 3,80(s, 3H), 1,42(t, j=7,3Hz, 3H) ppm.
Część D. Surowy chloroester hydrazonu wytworzony według Części C (30 g, 0,117 mola), jodomorfolinoenaminę, uzyskaną według Przykładu 6 (29,9 g, 0,078 mola) i trietyloaminę (74 mL, 0,53 mola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w toluenie (400 mL) przez 24 godziny. Mieszanie ochłodzono, przemyto wodą, osuszono (Na2SO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 1:1 heksan/octan etylu, uzyskując the morfolinę, związek pośredni. Morfolinę, związek pośrednini, traktowano kwasem trifluorooctowym (50 mL) in CH2CI2 (500 mL) przez 24 godziny, a następnie przewmyto wodą i osuszono (Na2SO4), uzyskując 28,8 g (71%) estru/jodo; widmo masowe (M+H)+ 517,9
PL 204 263 B1
Część E. Do chlorku amoniowego (1 g, 19 mmola) w ksylenach (250 mL) dodano trimetyloglin (2M heptany, 19,3 mL, 38 mmoli) i mieszano przez 20 minut. Dodano powyższy ester wytworzony według Części D (9,1 g, 17,6 mmola) i mieszanie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i reakcję zatrzymano, stosując HCl, po czym mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką i osuszono (Na2SO4). Otrzymano mieszaninę amide/nitryl, którą traktowano 30% H2O2 (70 mL), 10% NaOH (150 mL) w CH2CI2 (400 mL) przez 24 godziny. Warstwę wodną z zastosowaniem CH2CI2, przemyto wodą i osuszono (Na2SO4), uzyskując 6,18 g amidu (72%); 1H NMR (CDCI3) δ 7,68(d ,j=8,5Hz, 2H), 7,47(d, j=8,8Hz, 2H), 7,09(d, j=8,8Hz, 2H), 6,95(d, j=8,8Hz, 2H), 6,86(s, 1H), 5,70(s, 1H), 4,10(t,j=6,6Hz, 2H), 3,82(s, 3H), 3,17(t, j=6,6, 2H) ppm.
Część F. Do DMF (4,28 mL, 55,3 mmola) rozpuszczonego w 150 mL acetonitrylu w temperaturze 0°C dodano chlorek oksalilu (3,99 mL, 46,1 mmola) i mieszano aż do zaprzestania wydzielania gazu. Dodano powyższy amid, wytworzony według Części E (9,0 g, 18,4 mmola) i mieszaninę mieszano aż do utworzenia homogenicznej mieszaniny. Dodano pirydynę (7,45 mL, 92,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godzin. Reakcję zatrzymano, stosując 1N HCl, mieszaninę ekstrahowano eterem, przemyto solanką i osuszono (Na2SO4), uzyskując 6,54 g (75%) nitrylu; 1H NMR (CDCI3) δ 7,70(d, j=8,8Hz, 2H), 7,45(d, j=9,2Hz, 2H), 7,05(d, j=8,8Hz, 2H), 6,92(d, j=8,8Hz, 2H), 4,13(t, j=6,6Hz, 2H), 3,83(s, 3H), 3,17(t, j=6,6Hz, 2H) ppm; widmo masowe (M+H)+ 470,9.
Część G. δ-walerolaktam (0,127 g, 1,276 mola), węglan cezu (0,520 g, 1,595 mmola), octan palladu (II) (0,024 g, 0,106 mmola) i 9,9-dimetylo-4,5-bis(difenylofosfino)ksanten (0,092 g, 0,159 mmola) umieszczno w kolbie i przepłukano azotem. Powyższy trifluorometylowy związek pośredni wytworzony według części F (0,500 g, 1,063 mmola) rozpuszczono w 1,4-dioksanie (10 mL) dodano strzykawką i kolbę przepłukano azotem. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez noc, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono octanem etylu (25 mL) i wodą (25 mL), ekstrahowano octanem etylu (3x25 mL), przemyto solanką (1x25 mL) i osuszono (Na2SO4). Oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 104,2 mg (22%); 1H NMR (CDCI3) δ 7,46(d, j=8,8Hz, 2H), 7,34-7,25(m, 4H), 6,93(d, j=9,2Hz, 2H), 4,15(t, j=6,6Hz, 2H), 3,82(s, 3H), 3,64-3,56(m, 2H), 3,17(t, j=6,6Hz, 2H), 2,60-2,52(m, 2H), 1,98-1,90(m, 4H) ppm; widmo masowe (M+H)+ 4 4 2,3.
P r z y k ł a d 13
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(1H-tetraazol-5-ylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Część A. 4-jodoanilinę (45,82 g, 209,2 mmola) i trietyloaminę (65,61 mL, 470,7 mmola) rozpuszczono w THF (800 mL) i ochłodzono do temperatury 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami chlorek 5-bromowalerylu (50,0 g, 251,1 mmola) rozpuszczony w THF (200 mL), po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze pokojowej i mieszano przez noc, następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i powoli dodano tert-butanolan potasu (70,43 g, 627,6 mmola). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc, następnie zatężono i ponownie rozpuszczono w octanie etylu (500 mL) i 3N HCl (500 mL), ekstrahowano octanem etylu (2x250 mL), przemyto 1N HCl (3x250 mL), przemyto solanką (1x250 mL) i osuszono (Na2SO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano gradientem układu: 0%-100% octan etylu/heksan, uzyskując 51,03 g (81%): 1H NMR (CDCI3) δ 7,70(d, j=8,4Hz, 2H), 7,03(d, j=8,8Hz, 2H), 3,62(t, j=5,9Hz, 2H), 2,56(t, j=5,7Hz, 2H), 2,50-1,88(m, 4H) ppm.
Część B. Powyższy laktam, związek pośredni, wytworzony według Części A (85,17 g, 282,8 mmola) i pentachlorek fosforu (205,91 g, 990,0 mmola) rozpuszczono w CHCI3 (750 mL) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód i reakcję zatrzymano, dodając wodę, ekstrahowano CHCI3 (3x400 mL), przemyto solanką (1x400 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono.
Pozostałość rozpuszczono w morfolinie (400 mL) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano gradientem układu: 0%-100% octan etylu/heksan, uzyskując 68 g (63%): 1H NMR (CDCI3) δ 7,68(d, j=8,8Hz, 2H), 7,11(d, j=8,8Hz, 2H), 5,66(t, j=4,8Hz, 1H), 3,82(t, j=4,8Hz, 4H), 3,77(t, j=6,8Hz, 2H), 2,89(t, j=4,8Hz, 4H), 2,53-2,47(m, 2H) ppm.
Część C. p-anizydynę (16 g, 0,129 mola) w stężonym HCl (40 mL), 100 mL H2O ochłodzono do temperatury -5°C i dodano azotyn sodu (9,4 g, 0,136 mola) w H2O (60 mL). Podczas diazowania chłodzono mieszając przez 20 minut i dodano mieszaninę chloroacetooctanu etylu (22 g, 0,133 mola), etanolu (100 mL), octanu sodu (32 g, 0, 389 mola) i H2O (400 mL). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do
PL 204 263 B1 ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Produkt wytrącono w postaci czarnego ciała stałego (30 g), które zebrano i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. 1H NMR (CDCI3) δ 8,28(s, 1H), 7,18(d, j=9.1Hz, 2H), 6,90(d, j=9,2Hz, 2H), 4,41(q, j=7Hz, 2H), 3,80(s, 3H), 1,42(t, j=7,3Hz, 3H) ppm.
Część D. Surowy chloroester hydrazonu wytworzony według Części C (30 g, 0,117 mola), jodomorfolinę wytworzoną według Części B (29,9 g, 0,078 mola) i trietyloaminę (74 mL, 0,53 mola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w toluenie (400 mL) przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przemyto wodą, osuszono (Na2SO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 1:1 heksan/octan etylu, uzyskując morfolinę, związek pośredni. Morfolinę, związek pośredni, traktowano kwasem trifluorooctowym (50 mL) w CH2CI2 (500 mL) przez 24 godziny, a następnie przemyto wodą i osuszono (Na2SO4), uzyskując 28,8 g (71%) mieszeniny jodoestru; widmo masowe (M+H)+ 517,9
Część E. Do chlorku amonowego (1 g, 19 mmoli) w ksylenach (250 mL) dodano trimetyloglin (2M heptany, 19,3 mL, 38 mmoli) i mieszano przez 20 minut. Dodano powyższy ester (9,1 g, 17,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i reakcję zatrzymano, stosując HCl. Następnie mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką i osuszono (Na2SO4). Otrzymaną mieszaninę amid/nitryl traktowano 30% H2O2 (70 mL) 10% NaOH (150 mL) w CH2CI2 (400 mL) przez 24 godziny. Warstwę wodną ekstrahowano z zastosowaniem CH2CI2, przemyto wodą i osuszono (Na2SO4), uzyskując 6,18 g amidu (72%); % NMR (CDCI3) δ 7,68(d ,j=8,5Hz, 2H), 7,47(d, j=8,8Hz, 2H), 7,09(d, j=8,8Hz, 2H), 6,95(d, j=8,8Hz, 2H), 6,86(s, 1H), 5,70(s, 1H), 4,10 (t, j=6,6Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,17(t, j = 6,6,2H) ppm.
Część F. Do DMF (4,28 mL, 55,3 mmola) rozpuszczonego w 150 mL acetonitrylu w temperaturze 0°C dodano chlorek oksalilu (3,99 mL, 46,1 mmola) i mieszano aż do zaprzestania wydzielania gazu. Dodano powyższy amid (9,0 g, 18,4 mmola) i mieszano aż utworzenia homogenicznej mieszaniny. Dodano pirydynę (7,45 mL, 92,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Reakcję zatrzymano, stosując 1N HCl, mieszaninę ekstrahowano eterem, przemyto solanką i osuszono (Na2SO4), uzyskując 6,54 g (75%) nitrylu; 1H NMR (CDCI3) δ 7,70(d, j=8,8Hz, 2H), 7,45(d, j=9,2Hz, 2H), 7,05(d, j=8,8Hz, 2H), 6,92(d, j=8,8Hz, 2H), 4,13(t, j=6,6Hz, 2H), 3,83(s, 3H), 3,17(t, j=6,6Hz, 2H) ppm; widmo masowe (M+H)+ 470,9.
Część G. Chlorek tributylocyny (0,142 g, 1,06 mmola) dodano kroplami do roztworu azydku sodu (0,553 g, 8,51 mmola) w THF (2 mL) w temperaturze 0°C. Dodano powyższy nitryl (0,500 g, 1,06 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i reakcję powoli zatrzymano, stosując 6N HCl (4 mL), rozcieńczoną H2O (20 mL) i octan etylu (20 mL). Ekstrahowano octanem etylu (3x20 mL), przemyto solanką (1x25 mL) i osuszono (Na2SO4), uzyskując 455 mg (83%); 1H NMR (CDCl3) δ 7,69(d, j=8,4Hz, 2H), 7,44(d, j=8,7Hz, 2H), 7,18) d, j=7,7Hz, 1H), 7,08(d, j=8,4Hz, 2H), 6,92(d, j=8,8Hz, 2H), 4,14(t, j=6,6Hz, 2H), 3,82(s, 3H), 3,48(t, j=6,4Hz, 2H) ppm; widmo masowe (M+H)+ 514,0.
Część H. Chlorek trifenylometylu (0,230 g, 0,826 mmola) i 10N NaOH (0,10 mL, 0,991 mmola) dodano do powyższego tetrazolu (0,424 g, 0,826 mmola) rozpuszczonego w toluenie (10 mL). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję zatrzymano, dodając wodę (50 mL), ekstrahowano octanem etylu (3x75 mL), przemyto solanką (1x50 mL) i osuszono (Na2SO4), uzyskując zabezpieczony tetrazol, związek pośredni. δ-walerolaktam (0,106 g, 1,07 mola), węglan cezu (0,437 g, 1,34 mmola), octan palladu (II) (0,020 g, 0,089 mmola) i 9,9-dimetylo-4,5-bis(difenylofosfino)ksanten (0,123 g, 0,134 mmola) umieszczno w kolbie i przepłukano azotem. Zabezpieczony jodo-tetrazol, związek pośredni, (0,676 g, 0,895 mmola) rozpuszczono w 1,4-dioksanie (10 mL) i dodano strzykawką do kolby, którą następnie przepłukano azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C przez noc, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono octanem etylu (75 mL) i wodą (75 mL), oraz ekstrahowano octanem etylu (3x100 mL), przemyto solanką (1x75 mL) i osuszono (Na2SO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano gradientem układu: 0%-100% octan etylu/heksan, uzyskując zabezpieczoną mieszaninę tetrazol/laktam, związek pośredni. Zabezpieczoną mieszaninę tetrazol/laktam, związek pośredni, (0,249 g, 0,322 mmola), kwas trifluorooctowy (5 mL), wodę (5 mL) i THF (30 mL) umieszczno w kolbie i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodatkowo dodano kwas trifluorooctowy (20 mL) i wodę (20 mL) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszninę zalkalizowano do pH 10, stosując 10N NaOH i przemyto CH2CI2 (3x75 mL). Warstwę wodną zakwaszono do pH 3, stosując 1N HCl, po czym ekstrahowano octanem etylu (3x75 mL), przemyto solanką (1x50 mL) i osuszono (MgSO4). Oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 13,4 mg (4% łącznie); 1H NMR (CD3OD) δ 7,54(d,
PL 204 263 B1 j=8,8Hz, 3H), 7,43(d ,j=8,8Hz, 2H), 7,32(d, J=8,8Hz, 2H), 7,00(d, j=9,2Hz, 2H), 4,20(t, J=6,8Hz, 2H),
3,84(s, 3H), 3,67(t, j=5,3Hz, 2H), 3,42(t, j=6,6Hz, 2H), 2,51(t, j=6,1Hz, 2H), 1,98-1,94(m, 4H) ppm; widmo masowe (M+H)+ 485,3.
P r z y k ł a d 14
1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-ylo)-5-{[5-(2-okso-1-piperydynylo)-2,3-dihydro-1H-indol-1-ylo]karbonylo}-1H-pirazolo-3-karboksyamid
Część A. 1L Kolbę osuszoną nad płomieniem napełniono 130 mL LiHMDS (130 mmoli; 1,0 M w THF) i 410 mL eteru etylowego. Uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury -78°C i dodano w jednej porcji dodano 2-acetylofuran (14 g, 12 m mmola) (14 g, 120 mmoli). Po 5 minutach, dodawano kroplami w ciągu 1 godziny szczawian ditertbutylu w postaci roztworu w 100 mL eteru. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 23°C przez 3 godziny, a następnie utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę następnie przesączono i uzyskany beżowy osad przemyto 100 mL eteru. Placek filtracyjny osuszono w piecu próżniowym przez 1 godzinę, uzyskując 1-tert-butoksy-4-(2-furylo)-1,4-diokso-2-buten-2-olan litu (25 g, 83%) w postaci kremowo zabarwionego ciała stałego. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,75(t, 1H), 6,96(m, 1H), 6,56(m, 1H), 3,34(s, 2H), 1,46(s, 9H).
Część B. Do produktu (13 g, 54 mmola) wytworzonego według Części A dodano chlorowodorek
2-fluoro-5-hydrazynobenzonitrylu (10 g, 54 mmola) i 250 mL kwasu octowego. Uzyskaną pomarańczową mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a następnie zatężono do suchej masy. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 30% CHCI3 w heksanach i przesączono, uzyskując 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-(2-furylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan tertbutylu (18 g, 95%) w postaci jasno-brązowego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 354, 2 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7, 64-7,78(m, 3H), 7,42(s, 1H), 7,05(s, 1H), 6,45(s, 1H), 6,30(s, 1H), 1,61(s, 9H).
Część C. Do produktu wytworzonego według Części B (10 g, 28 mmoli) dodano 125 mL CH2CI2 i 125 mL kwasu trifluorooctowego. Uzyskany czarny roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 2 godziny, a następnie zatężono do suchej masy. Uzyskane ciało stałe osuszano w piecu próżniowym przez 4 godziny, uzyskując 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-(2-furylo)-1H-pirazo lo-3-karboksylan (8,4 g, 99%) w postaci brązowego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 298,1 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7,90(m, 1H), 7,75(m, 1H), 7,51(s, 1H), 7,46(t, 1H), 6,98(s, 1H), 6,47(m, 1H), 6,35(m, 1H).
Część D. Do produktu (4,1 g, 14 mmoli) wytworzonego według Części C dodano 23 mL CH2CI2 i 2,0 M chlorek oksalilu (10 mL, 21 mmola) w CH2CI2. Podczas dodawania kropalmi DMF (10 kropli) do brązowej mieszaniny, wszystkie części stałe zostały rozpuszczone w czasie 30 minut. Po zaprzestaniu wydzielania gazu, brązowy roztwór zatężono. Uzyskaną pozostałość ponownie rozpuszczono w 100 mL CH2CI2 i poprzez rurkę dodano 0,5 M amoniku w dioksanie (110 mL, 55 mmola). Po upływie 30 minut, uzyskaną zawiesinę zatężono i wylano do H2O. Warstwę wodną przemyto octanem etylu (3x70 mL) i połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 10 mL CH2CI2 i dodano 50 mL heksanów. Uzyskaną zawiesinę przesączono i placek filtracyjny przemyto 50 mL heksanów. Placek filtracyjny osuszono w piecu próżniowym z wytworzeniem 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-(2-furylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamidu (2,5 g, 62%) w postaci brązowego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 297,1 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,75(m, 1H), 7,64(111, 1H), 7,42(s, 1H), 7,33(t, 1H), 7,16(s, 1H), 6,79(br s, 1H), 6,46(m, 1H), 6,36(m, 1H), 5,50 (br s, 1H).
Część E. Do produktu (2,5 g, 8,3 mmola) wytworzonego według Części D dodano H2O (51 mL), 5% wodny roztwór NaH2PO4 (35 mL) i tert-butanol (51 mL). Uzyskaną mieszaninę ogrzano do temperatury 60°C i w ciągu 10 minut dodawano KMnO4 (8,0 g, 51 mmola). Po kolejnych 10 minutach, uzyskaną purpurową rzadką zawiesinę ochłodzono do temperatury 0°C, i reakcję zatrzymano przez dodanie 200 mL nasyconego wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu. Uzyskaną mieszaninę przesączono, przemyto 300 mL H2O, i przesącz zakwaszono, stosując stężony HCl. Warstwę wodną ekstrahowano EtOTAc (6 x 100 mL) i połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, uzyskując kwas 3-(aminokarbonylo)-1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowy (1,6 g, 71%) jako żółte ciało stałe. LC/MS (ESI+): 275,1 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8,03(m, 1H), 7,90(m, 1H), 7,5(t, 1H), 7,44(s, 1H).
Część F. 5-nitro-1H-indol (2,5 g, 15 mmola), diwęglan ditertbutylu (3,6 g, 17 mmoli) i DMAP (190 mg, 1,5 mmola) rozpuszczono w 150 mL THF. Roztwór mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, a następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i mieszaninę przesączono. Odsączone ciało stałe przemyto 100 mL heksanów i osuszono, uzyskując tert-butylo-S-nitro92
PL 204 263 B1
-1H-indolo-1-karboksylan w postaci białego ciała stałego (3,1 g, 78%). LRMS (AP+): 304,2 (M+H+ACN)+. 1H NMR (CDCI3) δ 8,51(d, 1H), 8,23-8,29(m, 2H), 7,75(d, 1H), 6,73(d, 1H), 1,71(s, 9H).
Część G. Produkt wytworzony według Części F (1,0 g, 4,3 mmola) rozpuszczono w 100 mL MeOH. Dodano wodorotlenek Palladu, 20% wagowych Pd, typ Degussa (100 mg), i uzyskaną mieszaninę poddano umieszczono w atmosferze wodoru pod ciśnieniem (50 psi) i wytrząsano energicznie. Po 5 godzinach, czarną mieszaninę przesączono i zatężono uzyskując tert-butylo-5-amino-1-indolinokarboksylan w postaci brązowego oleju (0,98 g, 98%). LRMS (ESI+): 235,2 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 6,88(br m, 3H), 3,96(m, 2H), 3,04(m, 2H), 1,55(br s, 9H).
Część H. Do tert-butylo-5-amino-1-indolinokarboksylanu (1,90 g, 8,2 mmola) dodano chlorek 5-bromowalerylu (1,4 mL, 9,0 mmola) i 18 mL THF. Mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, po czym dodano w jednej porcji tert-butanolan potasu (9 mL, 9 mmola, 1,0 M w THF), i uzyskany brązowy roztwór mieszano w atmosferze azotu przez 30 minut. Dodano dodatkową ilość tert-butanolanu potasu (9 mL) i uzyskaną brązową zawiesinę mieszano przez 15 minut. Dodano dodatkowe 0,10 mL chlorku 5-bromowalerylu i 4,5 mL tert-butanolanu potasu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, następnie wylano do H2O (80 mL). Warstwę wodną przemyto EtOAc (3x50 mL) i połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4 i przesączono. Przesącz zatężono i uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (50% EtOAc w heksanach) uzyskując 5-(2-okso-1-piperydynylo)-1-indolinokarboksylan tertbutylu w postaci różowego ciała stałego (1,30 g, 50%). LRMS (AP+): 317,2 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,40-7,80(br m, 1H), 7,01(s, 1H), 6,97(d, 1H), 3,94(t, 2H), 3,55(br m, 2H), 3,09(t, 2H), 2,49(br m, 2H), 1,91(br m, 4H), 1,52(s, 9H).
Część I. Produkt wytworzony według Części H (1,30 g, 4,2 mmola) rozpuszczono w 30 mL CH2CI2 i mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Dodano kwas trifluorooctowy (30 mL), i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Żółty roztwór zatężono i uzyskaną pozostałość rozpuszczono w EtOAc (50 mL) i przemyto nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3. Wodną warstwę przemyto EtOAc (2x50 mL) i połączone warstwy organiczne osuszono nad Na2SO4 i zatężono, uzyskując 1-(2,3-dihydro-1H-indol-5-ylo)-2-piperydynon (740 mg, 81%) w postaci beżowego ciała stałego (LC/MS (ESI+): 217,2 (M+H)+). Do tego ciała stałego dodano kwas 3-(aminokarbonylo)-1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowy (1,00 g, 3,8 mmola) (patrz Część E powyżej), a nastęnie 28 mL pirydyny i 6,8 mL DMF. Dodano 1,3-diizopropylokarbodiimid (0,59 mL, 3,8 mmola) i uzyskany roztwór mieszano przez 14 godzin. Mieszaninę wylano do 1N wodnego roztworu HCl (70 mL) i przemyto EtOAc (3x50 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4 i przesączono. Przesącz zatężono, uzyskując surowy 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-{[5-(2-okso-1-piperydynylo)-2,3-dihydro-1H-indol-1-ylo]karbonylo}-1H-pirazolo-3-karboksyamid (1,20 g; LC/MS (ESI+): 473,2 (M+H)+) w postaci brązowej pozostałości, którą następnie rozpuszczono w 18 mL DMF i 3 mL H2O. Dodano węglan sodu (1,70 g, 13 mmoli) i kwas acetohydroksamowy (470 mg, 6,2 mmola) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C w atmosferze azotu. Po 2 godzinach, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do EtOAc (60 mL). Warstwę organiczną przemyto H2O (2x50 mL), solanką, i osuszono nad Na2SO4. Przesączono i zatężono, uzyskując brązową oleistą pozostałość, którą oczyszczono metodą preparatywnej LC/MS (C18, faza odwrócona, eluowanie: 0,05% TFA w CH3CN/H2O), uzyskując sól TFA końcowego produktu. Sól rozpuszczono, stosując nasycony wodny roztwór NaHCO3 (15 mL) i warstwę wodną przemyto EtOAc (3x50 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono, i zatężono uzyskując 1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-ylo)-5-{[5-(2-okso-1-piperydynylo)-2,3-dihydro-1H-indol-1-ylo]-karbonylo}-1H-pirazolo-3-karboksyamid w postaci białego ciała stałego (150 mg, 7,3% w 2 etapach). LC/MS (ESI+): 486, (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,08(s, 1H), 7,91(d, 1H), 7,85(s, 1H), 7,67(m, 1H), 7,51-7,57(br m, 2H), 7,37(s, 1H), 7,2(s, 1H), 7,04(s, 1H), 6,58(s, 2H), 4,28(br m, 2H), 3,55(br s, 2H), 3,15(br m, 2H), 2,36(br s, 2H), 1,82(br s, 4H).
P r z y k ł a d 15
Trifluorooctan 1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-ylo)-5-{[6-(2-okso-1-piperydynylo)-2,3-dihydro-1H-indol-1-ylo]karbonylo}-1H-pirazolo-3-karboksyamidu
Tytułowy związek wytworzono w taki sam sposób jak 6-nitro-1H-indol i następnie według ogólnych metod opisanych uprzednio. LC/MS (ESI+): 486,2 (M+H-TFA)+.
PL 204 263 B1
P r z y k ł a d 16
1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-ylo)-5-{[5-(2-oksoheksahydro-1H-azepin-1-ylo)-2,3-dihydro-1H-indol-1-ylo]karbonylo}-1H-pirazolo-3-karboksyamid
Część A. Do 5-(2-oksoheksahydro-1H-azepin-1-ylo)-1-indolinokarboksylanu tertbutylu (140 mg, 0,42 mmola), który wytworzono według Części C Przykładu 15, stosując chlorek 6-bromoheksanoilu zamiast chlorku 5-bromowalerylu dodano 10 mL 4,0 M HCl w dioksanie. Uzyskany roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 2 godziny, a następnie zatężono. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 25 mL EtOAc i warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Warstwę wodną przemyto EtOAc (2x50 mL) i połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, uzyskując 1-(2,3-dihydro-1H-indol-5-ylo)heksahydro-2H-azepin-2-on (96 mg, 100%) w postaci brązego oleju. LC/MS (ESI+): 231,2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 6,9(s, 1H), 6,79(d, 1H), 6,76(d, 1H), 3,98(br s, 1H), 3,66(br m, 2H), 3,52(t, 2H), 3,01(t, 2H), 2,65(br s, 2H), 1,78(br s, 6H).
Część B. Do produktu wytworzonego według Części A (95 mg, 0,41 mmola) dodano kwas
3-(aminokarbonylo)-1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowy (94 mg, 0,34 mmola), 3,3 mL pirydyny i 0,70 mL DMF. Dodano 1,3-diizopropylokarbodiimid (0,059 mL, 0,38 mmola) i uzyskany roztwór mieszano przez 1 godzinę. Czerwoną mieszaninę wylano do 1N wodnego roztworu HCl (70 mL) i przemyto EtOAc (3x50 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, i przesączono. Przesącz zatężono i uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (1-5% MeOH w CH2CI2), uzyskując 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-{[5-(2-oksoheksahydro-1H'-azepin-1-ylo)-2,3-dihydro-1H-indol-1-ylo]karbonylo}-1H-pirazolo-3-karboksyamid (98 mg, 49%) w postaci brązowej pozostałości. LC/MS (ESI+): 487,1 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8,08(br m, 1H), 7,97(br d, 1H), 7,87(br s, 1H), 7,43(br t, 1H), 7,28(s, 1H), 7,12(br s, 1H), 7,00(br d, 1H), 4,24(br m, 2H), 3,73(br s, 2H), 3,16(br m, 2H), 2,66(br s, 2H), 1,79(br s, 6H).
Część C. Do produktu wytworzonego według Części B (92 mg, 0,19 mmola) dodano 8,8 mL DMF i 3,4 mL H2O. Dodano węglan sodu (130 g, 0,95 mmola) i kwas acetohydroksamowy (36 mg, 0,47 mmola) i uzyskaną mieszaninę ogrzano do temperatury 50°C w atmosferze azotu. Po 2 godzinach mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do EtOAc (50 mL). Warstwę organiczną przemyto H2O (2x15 mL), solanką, i osuszono nad Na2SO4. Przesączono i zatężono, uzyskując brązową oleistą pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (10% MeOH w CH2CI2 zawierający 2% NH4OH), uzyskano 1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-ylo)-5-{[5-(2-oksoheksahydro-1H-azepin-1-ylo)-2,3-dihydro-1H-indol-1-ylo]karbonylo}-1H-pirazolo-3-karboksyamid (11 mg, 12%) w postaci białego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 500,1 (M+H)+.
P r z y k ł a d 17
1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-ylo)-5-{[6-(2-oksoheksahydro-1H-azepin-1-ylo)-2,3-dihydro-1H-indol-1-ylo]-karbonylo}-1H-pirazolo-3-karboksyamid
Część A. Do karboksylanu 6-nitro-1H-indolo-1-tert-butylu (3,80 g, 14 mmola), wytworzonego według Części F Przykładu 14, z zastosowaniem 6-nitro-1H-indolu jako substancji wyjściowej, dodano 150 mL MeOH i 150 mL EtOAc. Roztwór utrzymywano w strumieniu N2 i w jednej porcji dodano 10% wagowych Pd/C (100 mg). Mieszaninę umieszczono w atmosferze wodoru (50 psi) przez 14 godzin i następnie przesączono i zatężono. Analiza (LC/MS) uzyskanej brązowej pozostałości (3,34 g, 100%) wykazała mieszaninę 20:80 6-amino-1-indolinokarboksylan tertbutylu: tert-butylo-6-amino-1H-indolo-1-karboksylan. LC/MS (ESI+): 233,1 (indol M+H)+, 235,1 (indolino M+H)+.
Część B. Do mieszaniny wytworzonej według Części A (400 mg, 1,7 mmola) dodano chlorek 6-bromoheksanoilu (0,26 mL, 1,7 mmola) i 15 mL THF. Dodano tert-butanolan potasu (1,90 mL, 1,9 mmola, 1,0 M w THF) i mętną mieszaninę mieszano przez 10 minut. Dodano Drugą 1,90 mL część tertbutanolanu potasu i mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym wylano do 1N HCl (70 mL) i warstwę wodną przemyto EtOAc (3x50 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono, i zatężono. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii krążkowej uzyskując mieszaninę 6-(2-oksoheksahydro-1H-azepin-1-ylo)-1-indolinokarboksylan tertbutylu i 6-(2-oksoheksahydro-1H-azepin-1-ylo)-1H-indolo-1-karboksylan tertbutylu (340 mg, 60%) w postaci czerwonego oleju. LC/MS (ESI+): 329,3 (indol M+H)+, 331,2 (indolino M+H)+.
Część C. Do produktu wytworzonego według Części B dodano 5 mL kwasu trifluorooctowego i NaBH3CN (260 mg, 4,1 mmola). Po 2 godzinach dodano dodatkową ilość (100 mg) borowodorku. Mieszano przez 14 godzin i dodano następną ilość (100 mg) borowodorku. Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 24 godziny, po czym mieszaninę zatężono i wylano
PL 204 263 B1 into 1N NaOH (25 mL). Warstwę wodną przemyto EtOAc (3x25 mL) i połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (5% MeOH w CH2CI2), uzyskując wyłącznie 1-(2,3-dihydro-1H-indol-5-ylo)heksahydro-2H-azepin-2-on w postaci żółtej pianki (90 mg, 38%). 1H NMR (CDCI3) δ 7,24(d, 1H), 7,17(s, 1H), 7,06(m, 1H), 3,60-3,85(m, 2H), 3,45(m, 1H), 3,18(m, 2H), 2,97(m, 1H), 2,69(br s, 2H), 1,82(br s, 6H).
Część D. Do produktu wytworzonego według Części C (90 mg, 0,39 mmola) dodano kwas 3-(aminokarbonylo)-1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowy (89 mg, 0,33 mmola), 3,0 mL pirydyny i 1,0 mL DMF. Dodano 1,3-diizopropylokarbodiimid (0,056 mL, 0,36 mmola) i uzyskany roztwór mieszano przez 14 godzin. Czerwoną mieszaninę wylano do 1N wodnego roztworu HCl (70 mL) i przemyto EtOAc (3x50 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, i przesączono. Przesącz zatężono i oczyszczono, uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej LC/MS (C18, faza odwrócona, eluowanie: 0,05% TFA w CH3CN/H2O), uzyskując 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-{[6-(2-oksoheksahydro-1H-azepin-1-ylo)-2,3-dihydro-1H-indol-1-ylo]karbonylo}-1H-pirazolo-3-karboksyamid (67, 29% mg) w postaci białej pianki. LC/MS (ESI+): 487,2 (M+H)+.
Część E. Do produktu wytworzonego według Części D (67 mg, 0,11 mmola) dodano 6,3 mL DMF i 2,5 mL H2O. Dodano węglan sodu (95 g, 0,69 mmola) i kwas acetohydroksamowy (26 mg, 0,34 mmola) i uzyskaną mieszaninę ogrzano do 50°C w atmosferze azotu. Po 2 godzinach mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do EtOAc (50 mL). Warstwę organiczną przemyto H2O (2x15 mL), solanką i osuszono nad Na2SO4. Przesączono i zatężono, uzyskując brązową oleistą pozostałość, którą oczyszczono metodą preparatywnej LC/MS (C18, faza odwrócona, eluowanie: 0,05% TFA w CH3CN/H2O), uzyskując trifluorooctan 1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-ylo)-5-{[6-(2-oksoheksahydro-1H-azepin-1-ylo)-2,3-dihydro-1H-indol-1-ylo]karbonylo}-1H-pirazolo-3-karboksyamidu (33 mg, 40%) w postaci białego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 500,2 (M+H-TFA)+.
P r z y k ł a d 18
1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamid
Część A. 4-jodoanilinę (45,82 g, 209,2 mmola) i trietyloaminę (65,61 mL, 470,7 mmola) rozpuszczono w THF (800 mL) i ochłodzono do temperatury 0°C. Chlorek 5-bromowalerylu (50,0 g, 251,1 mmola) rozpuszczono w THF (200 mL) i dodano kroplami do mieszaniny reakcyjnej, którą mieszano i ogrzewano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i dodano powoli tert-butanolan potasu (70,43 g, 627,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie zatężono i ponownie rozpuszczono w octanie etylu (500 mL) i 3N HCl (500 mL), ekstrahowano octanem etylu (2x250 mL), przemyto 1N HCl (3x250 mL), przemyto solanką (1x250 mL) i osuszono (Na2SO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano gradientem układu: 0%-100% octan etylu/heksan, uzyskując 51,03 g (81%): 1H NMR (CDCI3) δ 7,70(d, j=8,4Hz, 2H), 7,03(d, j=8,8Hz, 2H), 3,62(t, j=5,9Hz, 2H), 2,56(t, j=5,7Hz, 2H), 2,50-1,88(m, 4H) ppm.
Część B. Powyższy laktam, związek pośredni, wytworzony według Części A (85,17 g, 282,8 mmola) i pentachlorek fosforu (205,91 g, 990,0 mmola) rozpuszczono w CHCI3 (750 mL) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód i reakcję zatrzymano, dodaj ą c wodę . Mieszaninę ekstrahowano z zastosowaniem CHCI3 (3x400 mL), przemyto solanką (1x400 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w morfolinie (400 mL) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano gradientem układu: 0%-100% octan etylu/heksan, uzyskując 68 g (63%): 1H NMR (CDCI3) δ 7,68(d, j=8,8Hz, 2H), 7,11(d, j=8,8Hz, 2H), 5,66(t, j=4,8Hz, 1H), 3,82(t, j=4,8Hz, 4H), 3,77(t, j=6,8Hz, 2H), 2,89(t, j=4,8Hz, 4H), 2,53-2,47(m, 2H) ppm.
Część C. Do p-anizydyny (16 g, 0,129 mola) w stężonym HCl (40 mL) i wody (100 mL) w temperaturze 0°C powoli dodano azotyn sodu (9,4 g, 0,136 mola) w wodzie (60 mL). Mieszaninę reakcyjną mieszano na zimno przez 0,5 godziny. Do powyższej mieszniny reakcyjnej wylano mieszaninę chloroacetooctanu etylu (22 g, 0,133 mola), etanolu (100 mL), octanu sodu (32 g, 0, 389 mmola) i wody (400 mL). Mieszaninę reakcyjną mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej. Osad odsączono i osuszono, uzyskując hydrazon w postaci czerwonej gumy (30,3 g, 91%): 1H NMR (CDCI3) δ 8,28(s, 1H), 7,18(d, j=9,1Hz, 2H), 6,90(d, j=9,2Hz, 2H), 4,41(q, j=8Hz, 2H), 3,80(s, 3H), 1,42(t, j=6,9Hz, 3H) ppm.
PL 204 263 B1
Część D. Do hydrazonu wytworzonego według Części C (0,7 g, 2,7 mmola) i morfoliny, związku wytworzonego według Części B (0,7 g, 1,8 mola), w toluenie (25 mL) dodano trietyloaminę (2 mL, 14,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą, 1N HCl, nasyconym roztworem NaHCO3 i osuszono (Na2SO4). Oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 3:2 heksany/octan etylu, uzyskując morfolinę, związek pośredni, który rozpuszczono w CH2CI2 (50 mL) i TFA (2 mL). Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2, przemyto wodą i nasyconym roztworem NaHCO3 i osuszono (Na2SO4), uzyskując 0,17 g (18%) produktu w postaci pianki: 1H NMR (CDCI3) δ 7,70(d, j=8,5Hz, 2H), 7,47(d, j=9,1Hz, 2H), 7,09(d, j=8,8Hz, 2H), 6,93(d, j=9,2Hz, 2H), 4,49(q, j = 6,9Hz, 2H), 4,12(t, j=6,5Hz, 2H), 3,81(s, 3H), 3,34(t, j=6,6Hz, 2H), 1,45(t, j=6,9Hz, 3H) ppm; widmo masowe ESI(M+H)+ 517,9.
Część E. Do jodo-związku wytworzonego według Części D (25 g, 0,048 mola) dodano γ-walerolaktam (6,7 g, 0,067 mola), K2CO3 (8 g, 0,058 mola), odgazowany DMSO (100 mL) i Cul (1,84 g, 0,009 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 130°C przez 24 godziny, po czym ochłodzono, podzielono pomiędzy EtOAc/H2O, ekstrahowano i osuszono (MgSO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 0-10% MeOH/CH2Cl2, uzyskując 5 g (21%) 1-(4-metoksyfenyl)-7-okso-6[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylanu etylu w postaci brązowej pianki: 1H NMR (CDCI3) δ 7,49(d, j=9,2Hz, 2H), 7,35(d, j=8,8Hz, 2H), 7,26(d, j=8,1Hz, 2H), 6,92(d, j=8,8Hz, 2H), 4,49(q, j=7,3Hz, 2H), 4,13(t, j=6,6Hz, 2H), 3,81(s, 3H), 3,59(m, 2H), 3,39(t, j=6,6Hz, 2H), 2,55(m, 2H), 1,91 (m, 4H), 1,45(t, j=7,3Hz, 3H) ppm.
Część F. Do estru wytworzonego według Części E (4,8 g, 0, 009 mola) dodano 5% NH3 w glikolu etylenowym (40 mL) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 120°C przez 4 godziny w uszczelnionym naczyniu. Dodano wodę i uzyskane ciało stałe zebrano. Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 0-10% MeOH/CH2Cl2, uzyskując 3,5 g białego ciała stałego. Część ciała stałego krystalizowano z mieszaniny CH2Cl2/EtOAc, uzyskując 2,5 g tytułowego związku, pozostałe ciało stałe i substancję po filtracji krystalizowano z alkoholu izopropylowego, uzyskując dodatkowe 0,57 g, ogółem uzyskano 3,07 g (68%): 1H NMR (CDCl3) δ 7,49(d, j=8,8Hz, 2H), 7,37(d, j=9,1Hz, 2H), 7,26(d, j=8,8Hz, 2H), 6,98(s, 1H), 6,95(d, j=9,2Hz, 2H), 6,28(s, 1H), 4,14(t, j=6,6Hz, 2H), 3,81(s, 3H), 3,61(m, 2H), 3,39(t, j=6,6Hz, 2H), 2,63(t, j=6,2Hz, 2H), 1,96(m, 4H) ppm.
P r z y k ł a d 19
3-bromo-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Część A. Chlorowodorek 4-metoksyfenylohydrazyny (3 g, 17 mmoli) potraktowano monohydratem kwasu glioksalowego (1,6 g, 17 mmoli) w H2O, stosując stężony HCl (1 mL). Po 3 godzinach czerwony osad odsączono i osuszono, uzyskując 3,13 g (93%) hydrazon.
Część B. Hydrazon wytworzony według Części A (3,13 g, 16,1 mmola) umieszczono w DMF (20 mL), ochłodzono do temperatury -5°C i powoli dodano NBS (5,7 g, 32 mmole) w DMF (20 mL). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej 15 minut, a nastęnie dodano 3-(4-morfolinylo)-1-(4-nitrofenylo)-5,6-dihydro-2(1H)-pirydynon (Przykład 1 Część A) (4,8 g, 16 mmoli). Dodano kroplami TEA (4,5 mL, 32 mmole) w toluenie (50 mL) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Morfolinę, związek pośredni, ekstrahowano EtOAc, przemyto H2O, osuszono (Na2SO4) następnie oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 1:1 heksany/EtOAc, uzyskując produkt w postaci pianki.
Część C. Morfolinę, związek pośredni, wytworzony według Części B traktowano TFA (5 mL) w CH2CI2 (30 mL) przez 24 godziny. Rozcieńczono, stosując CH2CI2, przemyto H2O, nasyconym roztworem NaCl i osuszono (Na2SO4), uzyskując 2,29 g (32%) produktu w postaci brązowej pianki; 1H NMR (CDCI3) δ 8,25(d, j=9,1Hz, 2H), 7,51(d, j=8,8Hz, 2H), 7,46(d, j=9,1Hz, 2H), 6,94(d, j=9,2Hz, 2H), 4,22(t, j=6,6Hz, 2H), 3,82(s, 3H), 3,04(t, j=6,6Hz, 2H) ppm.
Część D. Nitro-związek wytworzony według Części C (0,67 g, 1,5 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w MeOH (25 mL) zawierającym 5% Pt/C (0,1 g) i mrówczanie amoniowym (0,25 g) przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i zatężono uzyskując 0,61 g (98%) aniliny: Widmo masowe (M+H)+ (413-415).
Część E. Anilinę wytworzoną według Części D przekształcono w laktam, jak to opisano dla aniliny w poprzednim Przykładzie 1 Część D, uzyskano tytułowy związek 1H NMR (CDCI3) δ 7, 46(d, j=9,1Hz, 2H), 7,34(d, j=8,8Hz, 2H), 7,26(d, j=8,8Hz, 2H), 6,91(d, j=9,1Hz, 2H), 4,14(t, j=6,6Hz, 2H),
PL 204 263 B1
3,8(s, 3H), 3,59(m, 2H), 2,98(t, j=6,6Hz, 2H), 2,55(m, 2H), 1,95(m, 4H) ppm. HRMS dla C24H24Br1N4O3 (M+H)+ 495,1032.
P r z y k ł a d 20
Trifluorooctan 1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(4-pirydynylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu
Do surowego 3-bromo-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo-[3,4-c]pirydyn-7-onu (Przykład 19) (0,19 g, 0,4 mmola) dodano toluen (25 mL), etanol (10 mL), 2M Na2CO3 (1 mL) i kwas pirydyno-4-boronowy (60 mg, 0,48 mmola). Mieszaninę odgazowano przepuszczając azot i dodano tetrakistrifenylofosfino pallad (25 mg) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono, zatężono i ekstrahowano EtOAc i osuszono (MgSO4). Oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 10 mg (4%) tytułowego związku; HRMS (M+H)+ dla C29H28N5O3 wynosi 494,2183; 1H NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ 8,88(d, j=6,6Hz, 1H), 8,22(d, j=6,6Hz, 1H), 7,30-7,06(m, 6H), 6,74(d, j=8,7Hz, 2H), 3,98(t, j=6,6Hz, 2H), 3,60(s, 3H), 3,12(t, j=6,6Hz, 2H), 2,36(m, 4H), 1,73(m, 4H) ppm.
P r z y k ł a d 21
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)-fenylo]-3-(4-pirydynylo-N-tlenek)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Pirydynę, związek soli TFA, wytworzoną według Przykładu 20 (40 mg, 0,065 mmola) przeprowadzono w formę wolnej zasady, stosując wodny nasycony roztwór NaHCO3, ekstrahowano octanem etylu i osuszono (MgSO4). Związek pirydyny rozpuszczono w CH2CI2 i dodano w nadmiarowej ilości 50% kwas 3-chloronadbenzoesowy 50 mg). Mieszano 3 godziny, przemyto wodnym nasyconym roztworu NaHCO3 i osuszono (Na2SO4). Oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 16 mg (48%) tytułowego związku; HRMS (M+H)+ dla C29H28N5O4 wynosi 510,2145; 1H NMR (CDCI3) δ 8,49(d, J=6,9Hz, H), 7,93(d, j=7Hz, 2H), 7,51(d, j=8,8Hz, 2H), 7,37(d, j=8,8Hz, 2H), 7,28(d, j=8,8Hz, 2H), 6,97(d, j=8,8Hz, 2H), 4,22(t, j=6,6Hz, 2H), 3,83(s, 3H), 3,61(m, 2H), 3,30(t, j=6,6Hz, 2H), 2,58(m, 2H), 1,96(m, 4H) ppm.
P r z y k ł a d 22
Trifluorooctan 1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)-fenylo]-3-(3-pirydynylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu
Do 3-bromo-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu (Przykład 19) (0,23 g, 0,46 mmola) dodano 3-tributylstanniopirydynę (0,222 g, 0,61 mmola) i toluen (25 mL). Mieszaninę odgazowano przepuszczając azot przez 10 minut, następnie dodano tetrakistrifenylofosfinopallad (10 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Ochłodzono, rozcieńczono octanem etylu, przemyto kolejno wodnym nasyconym roztworem KF, a nastęnie solanką, po czym osuszono (MgSO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 0-5% MeOH/CH2Cl2 (1% NH3) i poddano konwersja do soli TFA, po czym liofilizowano, uzyskując 0,28 g (81%) tytułowego związku: HRMS (M+H)+ dla C29H28N5O3 wynosi 494,2191; 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,09(d, j=1,8Hz, 1H), 8,76(dd, j=5,2,1,5Hz, 1H), 8,47(d, j=8Hz, 1H), 7,81(dd, j=5,2, 7,7Hz, 1H), 7,55(d, j=8,8Hz, 2H), 7,39(d, j=8,8Hz, 2H), 7,31(d, j=8,8Hz, 2H), 7,03(d, j=9,2Hz, 2H), 4,15(t, j=6,6Hz, 2H), 3,81(s, 3H), 3,62(t, j=5,5Hz, 2H) 3,30(t, j=6,6Hz, 2H), 2,41(t, j=6,2Hz, 2H), 1,85(m, 4H) ppm.
P r z y k ł a d 23
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)-fenylo]-3-(3-pirydynylo-N-tlenek)-1 ,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Ten związek wytworzono według procedury przedstawionej w Przykładzie 21: HRMS (M+H)+ dla C29H28N5O4 wynosi 510,2121; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,57(s, 1H), 8,25(d, j=7Hz, 1H), 7,91(m, 1H), 7,71(m, 1H), 7,54(d, j=9,2Hz, 2H), 7,38(d, j=8,8Hz, 2H), 7,31(d, j=8,8Hz, 2H), 7,02(d, j=8,8Hz, 2H), 4,11(t, j=6,6Hz, 2H), 3,80(s, 3H), 3,58(t, j=5,5Hz, 2H), 3,25(m, 2H), 2,40(t, j=6Hz, 2H), 1,86(m, 4H) ppm.
P r z y k ł a d 24
Trifluorooctan 1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)-fenylo]-3-(2-pirydynylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]-7-onu
Do 3-bromo-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]-7-onu (Przykład 21) (0,21 g, 0,43 mmola) dodano 2-tributylostanniopirydynę (0,26 g, 0,55 mmola) i toluen (25 mL). Mieszaninę odgazowano przepuszczając azot przez 10 minut, następnie dodano tetrakistrifenylofosfinopallad (10 mg). Ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Ochłodzoną mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, następnie przemyto, kolejno stosując wodny nasycony roztwór
PL 204 263 B1
KF i solankę, po czym osuszono (MgSO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 0-5% MeOH/CH2Cl2 (1% NH3), następnie metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 0,26 g (58%) tytułowego związku: HRMS (M+H)+ dla C29H28N5O3 wynosi 494,2192; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,68(d, j=4Hz, 1H), 8,05(d, j=8.1Hz, 1H), 7,95 (dt, j=1,8,7,7Hz, 1H), 7,55(d, j=8,8Hz, 2H), 7,43(m, 1H), 7,39(d, j=8,8Hz, 2H), 7,30(d, j=8,8Hz, 2H), 7,02(d, j=9,2Hz, 2H), 4,13(t, j=6,6Hz, 2H), 3,81(s, 3H), 3,61(t, j=4,8Hz, 2H) 3,43(t, j=6,6Hz, 2H), 2,41(t, j=6Hz, 2H), 1,86(m, 4H) ppm.
P r z y k ł a d 25
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)-fenylo]1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Do 3-bromo-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu (Przykład 21) (0,15 g, 0,3 mmola), dimetyloaminy (2M THF, 1,5 mL, 3 mmole), t-butanolanu sodu (88 mg, 0,9 mmola), 2-dicykloheksylofosfino-2'-(N,N-dimetyloamino)bifenylu (7 mg), dodano mieszaninę toluen/dioksan (proporcja 1:1) (15 mL) i odgazowano przepuszczając azot. Pd2(dba)3 dodano i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 85°C przez 24 godziny. Ochłodzono, rozcieńczono octanem etylu i przesączono przez celit®. Oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 25 mg (18%) tytułowego związku; HRMS (M+Na)+ dla C24H24NaN4O3 wynosi 439,1726; 1H NMR (CDCI3) δ 7,59(s, 1H), 7,47(d, j=8,8Hz, 2H), 7,36(d, j=8,8Hz, 2H), 7,26(d, j=9,1Hz, 2H), 6,92 (d, j=9,2Hz, 2H), 4,10(t, j=6,6Hz, 2H), 3,60(m, 2H), 3,81(s, 3H), 3,03(t, j=6,6Hz, 2H), 2,57(m, 2H), 1,94(m, 4H) ppm.
P r z y k ł a d 26
Trifluorooctan 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[5-(2-okso-1-piperydynylo)2-pirydynylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamidu
Część A. Do walerolaktamu (5,6 g, 55 mmola) w CHCI3 dodano PCI5 (34,6 g, 166 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, ochłodzono i reakcję zatrzymano, stosując H2O, ekstrahowano CHCI3 i osuszono (MgSO4), uzyskując surowy 3,3-dichloro-2-piperydynon.
Część B. Do 3,3-dichloro-2-piperydynonu (55 mmoli) wytworzonego według Części A, dodano CCI4 (250 mL), AICI3 (22 g, 166 mmoli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, ochłodzono i dodano do 3N NaOH (200 mL) i NH4CI (40 g). Uzyskaną emulsję przesączono przez celit® i warstwę wodną ekstrahowano CH2CI2 i osuszono (MgSO4), uzyskując 3,4 g (46%) 3-chloro-5,6-dihydro-2(1H)-pirydynonu; 1H NMR (CDCI3) δ 6,80(t, j=4,7Hz, 1H), 6,60(s, 1H), 3,51(m, 2H), 2,51(m, 2H) ppm.
Część C. 3-chloro-5,6-dihydro-2(1H)-pirydynon (1,5 g, 11,4 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w toluenie (50 mL), z TEA (5 mL, 34 mmole) i (2Z)-chloro[4-metoksyfenylo)hydrazono]etanonianem etylu (Przykład 19 Część B) (4 g, 15,6 mmola) przez 24 godziny. Brązowy osad odsączono i przesącz oczyszczono na żelu krzemionkowym, stosując 1:1 Heksan/EtOAc jako eluent, uzyskując ogółem 1,4 g (38%) 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-karboksylanu etylu; 1H NMR (CDCI3) δ 7,51(d, j=9,2Hz, 2H), 6,96(d, j=9,2Hz, 2H), 5,59(s, 1H), 4,48(q, j=7,3Hz, 2H), 3,85(s, 3H), 3,66(dt, j=3Hz, 2H), 3,22(t, j=6,9Hz, 2H), 1,44(t, j=7Hz, 3H) ppm.
Część D. Do 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-karboksylanu etylu (0,49 g, 1,55 mmola) dodano CsCO3 (0,76 g, 2,3 mmola), 9,9-dimetylo-4,5-bis(difenyfosfino)ksanten (70 mg, 0,11 mmola) i octan palladu (II) (18 mg, 0,08 mmola). Mieszaninę przepłukano azotem. Dodano dioksan (15 mL) i 2-bromo-5-nitropirydynę (0,315 g, 1,55 mmola) i ogrzewano w temperaturze 75°C przez 24 godziny. Przesączono, podzielono pomiędzy EtOAc i H2O i ekstrahowano. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 2:1 heksan/EtOAc, uzyskując 0,62 g (92%) nitro-związku; widmo masowe (M+H)+ 438,1.
Część E. Nitro-związek wytworzony według Części D (0,61 g, 1,4 mmola) zredukowano stosując proszek żelaza (0,9 g, 16 mmola) w kwasie octowym (15 mL) w temperaturze 90°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono, zatężono, rozpuszczono w CH2CI2 i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i osuszono (MgSO4), uzyskując 0,46 g (81%) aniliny w postaci żółtego ciała stałego; widmo masowe (M+H)+ 408,1.
Część F. Do aniliny wytworzonej według Części E (0,27 g, 0,66 mmola) dodano chlorek 5-bromowalerylu (0,16 g, 0,8 mmola) i TEA (0,23 mL, 1,65 mmola) w THF (20 mL) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Dodano t-butanolan potasu (0,24 g, 1,99 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano 72 godziny. Reakcję zatrzymano, dodając wodę i ekstrahowano EtOAc, osuszono (MgSO4)
PL 204 263 B1 i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 1:1 Heksany/EtOAc, uzyskując 0,17 g (53%) laktamu w postaci białego ciała stałego; widmo masowe (M+H)+ 490,2.
Część G. Do laktamu wytworzonego według Części F (0,17 g, 0,34 mmola) w DMF (2,5 mL) dodano formamid (0,14 mL, 3,5 mmola) i 25% NaOMe/MeOH (0,5 mL). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny, zatężono i oczyszczono metodą HPLC, po czym liofilizowano, uzyskując 10 mg (5%) tytułowego związku; HRMS (M+H)+ dla C24H25N6O4 wynosi 461,1918.
P r z y k ł a d 27
1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1 (2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamid
Część A. 6-(4-jodofenylo)-1 -(4-metoksyfenylo)-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylan etylu (0,57 g, 1,1 mmola), 2-hydroksypirydynę (0,125 g, 1,3 mmola), K2CO3 (0,18 g, 1,3 mmola) połączono w DMSO (5 mL) i odgazowano przepuszczając azot. Dodano jodek miedzi (I) (41 mg, 0,21 mmola) i ogrzewano w temperaturze 130°C przez 24 godziny. Reakcję zatrzymano, stosując rozcieńczony roztwór NH4OH i przesączono. Przesącz ekstrahowano EtOAc i osuszono (MgSO4). Oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 0-5% MeOH/CH2Cl2, uzyskując 70 mg (13%) estru; widmo masowe (M+H)+ 485,2.
Część B. Do estru wytworzonego według Części A (0,07 g, 0,144 mmola) w formamidzie (4 mL) i DMF (3 mL) dodano 1 kroplę 25% NaOMe/MeOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano 48 godzin, następnie podzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Ekstrahowano EtOAc, osuszono (MgSO4) i oczyszczono metodą HPLC, uzyskując 25 mg (38%) tytułowego związku; 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,49(d, j=9,2Hz, 2H), 7,48(m, 2H), 7,41(d, j=8,8Hz, 2H), 7,40(m, 1H), 7,28(m, 1H), 6,96(d, j=9,2Hz, 2H), 6,90(s, 1H), 6,69(d, j=8,8Hz, 1H), 6,27(t, j=6Hz, 1H), 5,55(s, 1H), 4,19(t, j=6,6Hz, 2H), 3,83 (s, -3H), 3,43(t, j=6,6Hz, 2H) ppm.
P r z y k ł a d 28
1-(4-metoksyfenylo)-3-(metylosulfonylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Część A. Do p-anizydyny (4,39 g, 3,6 mmola) w stężonym HCl (9,2 mL) i wody (20 mL) w temperaturze 0°C powoli dodano azotyn sodu (2,58 g, 3,7 mmola) w wodzie (20 mL). Mieszaninę reakcyjną mieszano chłodząc przez 0,5 godziny. Wylano do mieszaniny: 3-chlorometanosulfonyloaceton (Grossert i in., Can. J. Chem. 62, 1984, 798) (6,1 g, 3,5 mmola), aceton (50 mL), octan sodu (6,7 g, 8,2 mmola) i woda (100 mL). Mieszaninę reakcyjną mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej. Osad odsączono i osuszono, uzyskując hydrazon w postaci czerwonego ciała stałego (5,28 g, 57%); 1H NMR (CDCI3) δ 8,05(s, 1H), 7,12(d, j=9,2Hz, 2H), 6,91(d, j=8,8Hz, 2H), 3,80(s, 3H), 3,23(s, 3H) ppm.
Część B. Do hydrazonu wytworzonego według Części A (0,78 g, 2,9 mmola) i 3-(4-morfolinylo)-1-(4-nitrofenylo)-5,6-dihydro-2(1H)-pirydynonu (0,9 g, 2,9 mmola) w toluenie (30 mL) dodano trietyloaminę (1 mL, 7,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano TFA w nadmiarowej ilości. Po 24 godzinach mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą i nasyconym roztworem NaHCO3 i osuszono (MgSO4). Oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 1:1 heksany/octan etylu, uzyskując 0,63 g (48%) w postaci brązowej pianki: 1H MMR (CDCl3) δ 8,26(d, j=9,1Hz, 2H), 7,52(d, j=9,2Hz, 2H), 7,46(d, j=8,8Hz, 2H), 6,97(d, j=8,8Hz, 2H), 4,24(t, j=6,6Hz, 2H), 3,83(s, 3H) 3,41(t, j=6,6Hz, 2H), 3,32(s, 3H) ppm; widmo masowe ESI(M+H)+ 556,1.
Część C. Nitro-związek wytworzony według Części B (0,63 g) uwodorniano w mieszninie etanol/octan etylu/HCl i 20 mg 10% Palladu na węglu pod ciśnieniem 45 psi przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono uzyskując aminę. Do powyższej aminy (400 mg) w THF (20 mL), dodano chlorek 5-bromowalerylu (0,14 mL, 1,0 mmola) i trietyloaminę (0,32 mL, 2,2 mmola) i mieszano przez 24 godziny. Dodano t-butanolan potasu (0,33 g, 2,6 mmola) i mieszano 72 godziny. Reakcję zatrzymano, dodając wodę, mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką i osuszono (MgSO4). Oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 1:2 heksany/octan etylu do 2% MeOH/octan etylu i krystalizowano z alkoholu izopropylowego, uzyskując 0,1 g (23%): temperatura topnienia = 243-245°C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,49(d, j=8,8Hz, 2H), 7,34(d, j=9.1Hz, 2H), 7,27(d, j=8,7Hz, 2H), 6,95(d, j=8,8Hz, 2H), 4,16(t, j=6,6Hz, 2H), 3,82(s, 3H), 3,61(t, j=5,9Hz, 2H), 3,57(t, j=6,6Hz, 2H), 3,31(s, 3H), 2,57(t, j=5,5Hz, 2H), 1,95(m, 4H) ppm.
PL 204 263 B1
P r z y k ł a d 29
Trifluorooctan 1-(4-metoksyfenylo)-6-(4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-3-(2-pirydynylo)-1,4,5,6te-trahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu
Część A. chlorowodorek 4-metoksyfenylohydrazynu (3 g, 17 mmoli) w H2O (28 mL) potraktowano monohydratem kwasu glioksalowego (1,6 g, 17 mmoli) w H2O (20 mL), stosując stężony HCl (1,8 mL). Po 2 godzinach, czerwony osad odsączono i osuszono, uzyskując 3 g (89%) hydrazonu.
Część B. Hydrazon wytworzony według Części A (1 g, 5,0 mmoli) umieszczono w DMF (10 mL), ochłodzono do temperatury -5°C i dodano powoli NBS (1,8 g, 10 mmola) w DMF (10 mL). Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez 15 minut i następnie dodano 3-(4-morfolinylo)-1-(4-jodofenylo)-5,6-dihydro-2(1H)-pirydynon (1,97 g, 5,0 mmola). Dodano kroplami TEA (1,4 mL, 32 mmola) w toluenie (25 mL) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Morfolinę, związek pośredni, ekstrahowano EtOAc, przemyto H2O, osuszono (Na2SO4). Morfolinę, związek pośredni, potraktowano, stosując TFA (5 mL) w CH2CI2 (30 mL) przez 24 godziny. Rozcieńczono, stosując CH2CI2, przemyto H2O, nasyconym roztworem NaCl i osuszono (Na2SO4), uzyskując piankę. Oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 2:1 heksany/octan etylu i krystalizowano z mieszaniny CH2CI2/heksany, uzyskując 1,4 g (55%); widmo masowe (M+H)+ 524-526.
Część C. Związek wytworzony według Części B (0,32 g, 0,6 mmola), 2-hydroksypirydyna (35 mg, 0,36 mmola), K2CO3 (0,135 g, 0,97 mmoli) połączono w DMSO (5 mL) i odgazowano przepuszczając azot. Dodano jodek miedzi (I) (23 mg, 0,12 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 130°C przez 24 godziny. Reakcję zatrzymano, stosując rozcieńczony roztwór NH4OH i przesączono. Przesącz ekstrahowano EtOAc i osuszono (Na2SO4). Oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 0-2% MeOH/CH2Cl2, uzyskując 130 mg (43%) bromo-związku; widmo masowe (M+H)+ 513,3-515,2.
Część D. Do związku wytworzonego według Części C (0,13 g, 0,26 mmola) dodano 2-tributylstanniopirydynę (0,16 g, 0,34 mmola) i toluen (25 mL). Mieszaninę odgazowano przepuszczając azot przez 10 minut, następnie dodano tetrakistrifenylofosfinopallad (10 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Ochłodzoną mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, następnie przemyto kolejno wodnym nasyconym roztworem KF, solanką i osuszono (MgSO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 0-5% MeOH/CH2Cl2 (1% NH3), metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 0,20 mg (12%) tytułowego związku: HRMS (M+H)+ dla C29H24N5O3 wynosi 490,1880; 1H NMR (CDCI3) δ 8,85(m, 1H), 8,11(m, 2H), 7,57(d, j=9,2Hz, 2H), 7,55(m, 2H), 7,51(d, j=9,1Hz, 2H), 7,42(d,J=8,8Hz, 2H), 7,41(m, 1H), 6,97(d, j=8,8Hz, 2H), 6,84(d, j=8,8Hz, 2H), 6,42(m, 1H), 4,24(t, j=6,6Hz, 2H), 3,83(s, 3H), 3,47(t, j=6,6Hz, 2H) ppm.
P r z y k ł a d 30
Trifluorooctan 1-[3-aminometylofenylo]-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu
Prekursor nitrylu wytworzono według następującej ogólnej [3+2] procedury, stosując odpowiedni trifluorometylohydrazon i morfolinoenaminę opisaną w Przykładzie 3. Stosując reakcję sprzęgania
Ullman'a i δ-walerolaktam uzyskano pożądany prekursor nitrylu. Benzonitryl poddano redukcji jak to opisano w Przykładzie 4 Część B, a następnie oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując pożądany analog benzyloaminowy. LRMS 4 84 (M+H).
P r z y k ł a d 31
3-[7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-1-ylo]benzamid
Prekursor benzonitrylu wytworzony jak opisano w Przykładzie 30 poddano reakcji hydrolizy, stosując nadtlenek wodoru w wodorotlenku sodu, wytworzony tytułowy związek oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując czysty związek. LRMS 498 (M+H).
P r z y k ł a d 32
1-(3-chlorofenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo-[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamid
Tytułowy związek wytworzono, stosując następującą ogólną, uprzednio opisaną procedurę.
HRMS (ESI+): 464,1497. (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,60(s, 1H), 7,50(d, 1H), 7,39-7,25(m, 6H), 6,96(s, 1H), 5,96(s, 1H), 4,13(t, 2H), 3,62(t, 2H), 3,37(t, 2H), 2,57(t, 2H), 1,96-1,93(m, 4H).
100
PL 204 263 B1
P r z y k ł a d 33
1-(3-chlorofenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo-[3,4-c]-pirydyno-3-karboksyamid
Tytułowy związek wytworzono, stosując następującą ogólną, uprzednio opisaną procedurę. HRMS (ESI+): 460,1156. (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7,85(s, 1H), 7,72(s, 1H), 7,71-7,44(m, 8H), 6,64(d, 1H), 6,48(t, 1H), 4,20(t, 2H), 3,37(t, 2H).
P r z y k ł a d 34
1-(3-chlorofenylo)-N,N-dimetylo-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo-[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamid
Tytułowy związek wytworzono, stosując następującą ogólną, uprzednio opisaną procedurę. HRMS (ESI+): 492,1807. (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7, 67(s, 1H), 7,57-7,53(m, 1H), 7,47-7,40 (m, 4H), 7,32(d, 2H), 4,14(t, 2H), 3,67(t, 2H), 3,39(s, 3H), 3,19(t, 2H), 3,14(s, 3H), 2,53(t, 2H), 1,97-1,95(m, 4H).
P r z y k ł a d 35
1-(3-chloro-4-fluorofenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo-[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamid
Tytułowy związek wytworzono, stosując następującą ogólną, uprzednio opisaną procedurę. LRMS (ESI+): 482,3. (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,68-7,65(m, 1H), 7,52-7,46(m, 1H), 7,34(d, 2H), 7,28(d, 2H), 7,17(t, 1H), 6,86(s, 1H), 5,74(s, 1H), 4,13(t, 2H), 3,62(t, 2H), 3,38(t, 2H), 2,58(t, 2H), 1,96-1,94(m, 4H).
P r z y k ł a d 36
1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karbonitryl
Do dimetyloformamidu (0,2 mL, 2,6 mmola) w CH3CN (20 mL) w temperaturze 0°C dodano chlorek oksalilu (0,23 mL, 2,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano 0,5 godziny.
Dodano amid wytworzony jak opisano w Przykładzie 27 i mieszano, chłodząc przez 0,5 godzin. Dodano pirydynę (0,37 mL, 4,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odpędzono, pozostałość podzielono pomiędzy CH2CI2 i 1N HCl warstwy oddzielono. Warstwę wodną zalkalizowano, stosując 1N NaOH i ekstrahowano EtOAc. Warstwy organiczne połączono i osuszono (MgSO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 3% MeOH w CH2CI2 i krystalizowano z mieszniny CH2Cl2/heksany, uzyskując 117 mg (89%); 1H NMR (CDCI3) δ 7,50(d, j=8,8Hz, 2H), 7,44(m, 5H), 7,31(m, 1H), 6,97(d, j=9,2Hz, 2H), 6,71(d, j=9,5Hz, 2H), 6,28(m, 1H), 4,24(t, j=6,6Hz, 2H), 3,85(s, 3H), 3,24(t, j=6,6Hz, 2H) ppm; LRMS (M+H)+ 438,4.
P r z y k ł a d 37
1-(3-amino-1H-indazol-5-ylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamid
1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-6-[4-jodofenylo]-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamid (58 mg, wytworzono, stosując ogólną procedurę opisaną w Przykładach 3-5) rozpuszczono w 1-butanolu (5 mL). Do roztworu dodano monohydrat hydrazyny (0,5 mL). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia przez 4 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość oczyszczono stosując HPLC (gradient, fazy odwrócone), uzyskując tytułowy związek w postaci soli TFA (25 mg, 42%). HUMS (ESI+): 485,2050 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8,06(s, 1H), 7,78(d, 2H), 7,74(d, 1H), 7,44-7,40(m, 3H), 7,30(d, 2H), 4,18(t, 2H), 3,65(t, 2H), 3,38(t, 2H), 2,52(t, 2H), 1,98-1,96(m, 4H).
P r z y k ł a d 38
1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-ylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamid
Tytułowy związek wytworzono z jego odpowiedniego 4-fluoro-3-cyjano-związku pośredniego (uprzednio opisany w Przykładach 3-5). HRMS (ESI+): 486,1885 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7,99(s, 1H), 7,78(d, 1H), 7,48-7,40(m, 4H), 7,30(d, 2H), 4,16(t, 2H), 3,65(t, 2H), 3,31(t, 2H), 2,50(t, 2H), 1,96-1,94(m, 4H).
P r z y k ł a d 39
5-chloro-N-[5-chloro-3-metoksy-2-({[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]amino}karbonylo)fenylo]-2-pirydynakarboksyamid
Część A. Do roztworu 4-jodometylobenzoesanu dodano δ-walerolaktam (1 równoważnik), węglan cezu (1,5 równoważnika) i Cul w katalitycznej ilości. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C przez noc, ochłodzono i reakcję zatrzymano, stosując wodę. Części organiczne ekstrahowano
PL 204 263 B1
101 octanem etylu, osuszono (siarczan magnezu) i odparowano, uzyskując surowy produkt, który oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu), uzyskując sprzężony produkt.
Część B. Do produktu wytworzonego według Części A w THF dodano LiOH (nadmiar 1 równoważnika) i wodę. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i reakcję zatrzymano, stosując rozcieńczony HCl. Pożądany kwas karboksylowy, związek pośredni, ekstrahowano octanem etylu, osuszono i odparowano, uzyskując produkt.
Część C. Do produktu wytworzonego według Części B w dichlorometanie dodano 1 równoważnik chlorka tionylu wraz z DMF w katalitycznej ilości. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatężono, uzyskując chlorek 4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)-benzoilu.
Część D. Do roztworu chlorku 2-nitro-5-chlorobenzoilu w dichlorometanie dodano 2-amino-5-chloropirydynę (1 równoważnik i DMAP (nadmiar 2 równoważników). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, reakcję zatrzymano, stosując wodę, i części organiczne ekstrahowano octanem etylu i osuszono (siarczan magnezu). Odparowano, uzyskując sprzężony produkt.
Część E. Produkt wytworzony według Części A rozpuszczono w octanie etylu. Do tego roztworu dodano 3 równoważniki chlorku cyny i mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Reakcję zatrzymano, stosując nasycony roztwór wodorotlenku amonu i części organiczne ekstrahowano octanem etylu, osuszono i odparowano, uzyskując pochodną aniliny.
Część F. Produkt wytworzony według Części B rozpuszczono w dichlorometanie i do tego roztworu dodano chlorek 4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)-benzoilu (1 równoważnik) i DMAP (nadmiar 2 równoważników). Mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, zatężono, i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC w fazie odwróconej (acetonitryl/woda/TFA), uzyskując tytułowy związek
P r z y k ł a d 40
5-chloro-tf-[5-chloro-3-metoksy-2-({[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]amino}karbonylo)fenylo]2-pirydynakarboksyamid
Część A. Do roztworu 4-jodometylobenzoesanu dodano 2-hydroksypirydynę (1 równoważnik), węglan cezu (1,5 równoważnika), a następnie dodano followed i Cul w katalitycznej ilości. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C przez noc, ochłodzono i reakcję zatrzymano, stosując wodę. Części organiczne ekstrahowano octanem etylu, osuszono i odparowano, uzyskując surowy produkt, który oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu), uzyskując sprzężony produkt.
Część B. Do produktu wytworzonego według Części A w THF dodano LiOH (nadmiar 1 równoważnika) i wodę. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i reakcję zatrzymano, stosując rozcieńczony HCl. Pożądany kwas karboksylowy, związek pośredni, ekstrahowano octanem etylu, osuszono i odparowano, uzyskując produkt.
Część C. Do produktu wytworzonego według Części B w dichlorometanie dodano 1 równoważnik chlorku tionylu wraz z DMF w katalitycznej ilościci. Mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatężono, uzyskując chlorek 4-(2-oksopirydyn-1-ylo)benzoilu.
Część D. Do roztworu chlorku 2-nitro-5-chlorobenzoilu w dichlorometanie dodano 2-amino-5-chloropirydynę (1 równoważnik) i DMAP (nadmiar 2 równoważników). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, reakcję zatrzymano, stosując wodę i części organiczne ekstrahowano octanem etylu. Osuszono (siarczan magnezu) i odparowano, uzyskując sprzężony produkt.
Część E. Produkt wytworzony według Części A rozpuszczono w octanie etylu. Do tego roztworu dodano 3 równoważniki chlorku cyny i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny.
Reakcję zatrzymano, stosując nasycony roztwór wodorotlenku amonu i części organiczne ekstrahowano octanem etylu, osuszono i odparowano, uzyskując produkt anilinowy.
Część F. Produkt wytworzony według Części B rozpuszczono w dichlorometanie i do tego roztworu dodano chlorek 4-(2-okso-pirydyn-1-ylo)-benzoilu (1 równoważnik) i DMAP (nadmiar 2 równoważników). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC w fazie odwróconej (acetonitryl/woda/TFA), uzyskując tytułowy związek.
102
PL 204 263 B1
P r z y k ł a d y 41-53
Związki wskazane w Przykładach 41-53, które przedstawiono poniżej, można wytworzyć sposobami opisanymi w Przykładach 37-38.
P r z y k ł a d y 54-70
Związki wskazane w Przykładach 54-70, które przedstawiono poniżej, można wytworzyć sposobami opisanymi w Przykładach 37-38 i stosując dostępny w handlu kwas aminonikotynowy.
PL 204 263 B1
103
P r z y k ł a d 71
2-[2-fluoro-4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-3-[1-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ylo]-3-oksopropanonian metylu
Część A. W 1L kolbie osuszonej nad płomieniem połączono bezwodny alkohol metylowy (1,4 L), chlorowodorek 4-metoksyfenylohydrazyny (25 g, 140 mmola), 4,4,4-trifluoro-1-(2-furylo)-1,3-butanodion (30 g, 140 mmoli) i kwas trifluorooctowy (1,1 mL, 14 mmoli). Uzyskaną czerwoną rzadką zawiesinę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Następnie dodano 50% roztwór alkohol izopropylowy/woda (500 mL) i mieszaninę mieszano energicznie przez 5 minut. Mieszaninę odsączono. Dodatkowa ilość materiału wytrąciła się z przesączu po odstaniu. Nową mieszaninę przesączono i po 3 godzinach, przesączono trzeci raz. Połączone beżowe ciała stałe osuszono w piecu pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 5-(2-furylo)-1-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol (42 g, 96%) w postaci jasno-brązowego ciała stałego. NMR (CDCI3) δ 7,42(m, 1H), 7,35(d, 2H), 6,98(d, 2H), 6,89(s, 1H), 6,33(dd, 1H), 5,90(d, 1H), 3,88(s, 3H).
104
PL 204 263 B1
Część B. Do produktu wytworzonego według Części B (20 g, 65 mmoli) dodano wodę (410 mL), 5% wodny diwodorofosforan sodu (270 mL) i tert-butanol (410 mL). Uzyskaną mieszaninę ogrzano do temperatury 60°C, i nadmanganian potasu (63, 400 mmola) dodawano w ciągu 1,5 godziny. Po 10 minutach uzyskaną purpurową rzadką zawiesinę ochłodzono do temperatury 0°C, i reakcję zatrzymano, dodając 400 mL nasyconego wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu. Uzyskaną brązową rzadką zawiesinę przesączono, przemyto 500 mL wody i przesącz zakwaszono do pH 1, stosując stężony wodny roztwór chlorowodoru. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (6x150 mL) i połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, uzyskując kwas 1-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowy (16 g, 85%) w postaci jasno-żółtego ciała stałego. MS (APCI+): 328,2 (M+H+CH3CN)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,37(d, 2H), 7,32(s, 1H), 6,97(d, 2H), 3,88(s, 3H).
Część C. Do roztworu 2-fluoro-4-jodo-1-metylobenzenu (50 g, 210 mmoli) w bezwodnym acetonie (490 mL) dodano N-bromosukcynoimid (42 g, 230 mmoli) i 2,2'-azobisizobutyronitryl (100 mg, 0,60 mmola). Uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Następnie ochłodzono, zatężono i przesączono. Przesącz zatężono i uzyskaną ciemnoczerwoną pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (10% octanu etylu w heksanach), uzyskując mieszaninę 4:1 (58 g) 1-(bromometylo)-2-fluoro-4-jodobenzenu (49 g, 73%) i 2-fluoro-4-jodo-1-metylobenzenu (9 g, 17%) w postaci czerwonego ciała stałego. 1H NMR (produkt) (CDCI3) δ 7,40-7,49(m, 2H), 7,13(t, 1H), 4,45(s, 2H).
Część D. Do produktu wytworzonego według Części C (58 g, 140 mmoli) w toluenie (500 mL) i wody (500 mL) dodano cyjanek sodu (34 g, 700 mmoli) i bromek tetrabutylamoniowy (23 g, 70 mmoli). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 14 godzin. Ciemnobrązową mieszaninę następnie ochłodzono i warstwy oddzielono. Warstwę wodną przemyto octanem etylu (200 mL) i połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Warstwy organiczne zatężono i uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (10% octanu etylu w heksanach), uzyskując (2-fluoro-4-jodofenylo)acetonitryl (20 g, 54%) w postaci żółtego ciała stałego. 1H NMR (CDCI3) δ 7,54(dd, 1H), 7,49(dd, 1H), 7,18(t, 1H), 3,72(s, 2H).
Część E. Do produktu wytworzonego według Części D (20 g, 77 mmoli) dodano alkohol etylowy (470 mL), wodę (230 mL) i wodorotlenek sodu (31 g, 770 mmoli). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Następnie ochłodzono, zatężono i zakwaszono do pH 1, stosując stężony wodny roztwór kwasu chlorowodorowego. Uzyskaną mieszaninę przesączono, i placek filtracyjny osuszono w piecu próżniowym, uzyskując kwas (2-fluoro-4-jodofenylo)octowy (21 g, 96%) w postaci żółtego ciała stałego. 1H NMR (CDCI3) δ 7,43-7,48(m, 2H), 7,00(t, 1H), 3,67(s, 2H).
Część F. Do produktu wytworzonego według Części E (10 g, 36 mmoli) dodano alkohol metylowy (25 mL) i benzen (250 mL). Uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i w ciągu 15 minut dodawano kroplami (trimetylosililo)diazometan (9 mL, 38 mmoli; 2,0 M w heksanach). Po godzinie, mieszaninę zatężono i uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (10-20% octanu etylu w heksanach), uzyskując (2-fluoro-4-jodofenylo)octan metylu (6,9 g, 66%) w postaci ż ó ł tego oleju. 1H NMR (CDCI3) δ 7,42-7,47(m, 2H), 7,00(t, 1H), 3,71(s, 3H), 3,63(s, 2H).
Część G. Do (2-fluoro-4-jodofenylo)octanu metylu (1,0 g, 3,4 mmola) w dimetylosulfotlenku (68 mL) dodano węglan sodu (1,9 g, 14 mmola) i 2-hydroksypirydynę (650 mg, 6,8 mmola). Uzyskaną mieszaninę odgazowano (trzy razy stosując na zmianę próżnię i azot) i dodano jodek miedzi(I) (650 mg, 3,4 mmola) w jednej porcji. Jasnozieloną mieszaninę ponownie odgazowano (próżnia/N2) i ogrzano do temperatury 125°C. Po upływie 14 godzin czarnobrązową mieszaninę ochłodzono i wylano do wodnego nasyconego roztworu wodorotlenku amonu (50 mL) i octanu etylu (100 mL). Warstwy oddzielono, warstwy organiczne przemyto wodą (2x50 mL) i wodnym nasyconym chlorkiem sodu, po czym zatężono i uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (20-100% octanu etylu w heksanach), uzyskując [2-fluoro-4-(2-okso-1(2H)pirydynylo)fenylo]octan metylu (340 mg, 39%) w postaci zielonobrą zowego ciał a stał ego. LC/MS (ESI+): 262,2 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,22-7, 36(m, 3H), 7,08(t, 2H), 6,54(d, 1H), 6,18(t, 1H), 3,63(s, 5H).
Część H. Do mieszanego w kolbie osuszonej nad płomieniem roztworu chlorku trimetyloacetylu (0,026 mL, 0,21 mmola), trietyloaminy (0,058 mL, 0,42 mmola) i eteru dietylowego (2,6 mL) dodano kwas 1-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowy (60 mg, 0,21 mmola). Uzyskaną białą rzadką zawiesinę ogrzano do temperatury 23°C i mieszano przez 1,5 godziny. Mieszaninę
PL 204 263 B1
105 przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość częściowo ponownie rozpuszczono w eterze dietylowym (2 mL) i przesączono ponownie. Uzyskany przesącz zatężono, uzyskując bezwodnik kwasu 2,2-dimetylopropanowego i 1-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego w postaci lepkiego oleju.
W oddzielnej kolbie osuszonwej w płomieniu połączono tetrahydrofuran (0,80 mL), heksametylofosforamid (0,80 mL) i diizopropyloaminę (0,050 mL, 0,36 mmola). Roztwór ochłodzono do temperatury -78°C, i dodano N-butylolit (0,176 mL, 0,44 mmola) w jednej porcji. Po 20 minutach, poprzez rurkę dodano (2-fluoro-4-jodofenylo)octan metylu (110 mg, 0,42 mmola; Część F) w tetrahydrofuranie (1,0 mL) i uzyskaną czerwoną mieszaninę utrzymywano w temperaturze -78°C przez 20 minut. Uprzednio wytworzony bezwodnik kwasu 2,2-dimetylopropanowego i 1-(4-metoksyfenylo)3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego w postaci roztworu w tetrahydrofuranie dodano poprzez rurkę (1,5 mL) i uzyskaną jasnożółtą mieszaninę ogrzano do temperatury 23°C. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną wylano do 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (50 mL), przemyto octanem etylu (3x50 mL) i warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (1-5% alkohol metylowy w dichlorometanie), uzyskując 2-[2-fluoro-4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)-fenylo]-3-[1-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ylo]-3-oksopropanonian metylu (54 mg, 49%) w postaci białego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 530,1 (M+H)+.
P r z y k ł a d 72
1-(3-fluoro-4-{2-[1-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-ylo]-2-oksoetylo}fenylo)-2(1H)-pirydynon
Część A. Do 2-[2-fluoro-4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-3-[1-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ylo]-3-oksopropanonianu metylu (Część H, Przykład 71) (24 mg, 0,045 mmola) dodano alkohol metylowy (2,3 mL) i zatężono, stosując wodny roztwór diwodorosiarczanu (0,048 mL). Mieszaninę następnie ogrzano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 48 godzinach, monitorowanie metodą LC/MS (C18, faza odwrócona, eluowanie: 0,05% TFA w układzie: acetonitryl/woda) wykazało pozostanie 90% substancji wyjściowej. Dodano jeszcze 0,80 mL 4M wodnego roztworu diwodorosiarczanu, i mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i uzyskany biały osad odsączono, uzyskując 1-(3-fluoro-4-{2-[1-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-ylo]-2-oksoetylo}fenylo)-2(1H)-pirydynon (11 mg, 52%) w postaci białego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 472, 1 (M+H)+. 1H NMR (enol form) (CD3OD) δ 7,70(s, 1H), 7,60(m, 2H), 7,43(t, 1H), 7,28(m, 3H), 7,20(m, 1H), 6,98(m, 2H), 6,62(d, 1H), 6,44(t, 1H), 4,42(s, 0,5H), 4,39(br s, 0,5H), 3,81(s, 3H).
P r z y k ł a d 73
Trifluorooctan 1-(4-{2-[1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-ylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ylo]-2-oksoetylo}-3-fluorofenylo)-2(1H)-pirydynonu
Część A. Do mieszanego w kolbie osuszonej nad płomieniem roztworu chlorku trimetyloacetylu (0,021 mL, 0,17 mmola), trietyloaminy (0,071 mL, 0,51 mmola) i eteru dietylowego (3,4 mL) dodano kwas 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowy (51 mg, 0,17 mmola). Uzyskaną białą rzadką zawiesinę ogrzano do temperatury 23°C i mieszano przez 1,5 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość częściowo ponownie rozpuszczono w eterze dietylowym (5 mL) i ponownie przesączono. Uzyskany przesącz zatężono, uzyskując bezwodnik kwasu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego 2,2-dimetylopropanowego.
W oddzielnej kolbie osuszonwej w płomieniu połączono tetrahydrofuran (2,0 mL), heksametylofosforamid (1,4 mL) i diizopropyloamina (0,052 mL, 0,37 mmola). Roztwór ochłodzono do temperatury -78°C, dodano i N-butylolit (0,142 mL, 0,35 m mmola) (0,142 mL, 0,35 mmola) w jednej porcji. Po 20 minutach, poprzez rurkę dodano [2-fluoro-4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]octan metylu (88 mg, 0,34 mL; Część G, Przykład 71) w postaci roztworu w tetrahydrofuranie (1,5 mL) i uzyskaną czerwoną mieszaninę utrzymywano w temperaturze -78°C przez 20 minut. Następnie dodano poprzez rurkę uprzednio wytworzony bezwodnik kwasu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego i 2,2-dimetylopropanowego w postaci roztworu w tetrahydrofuranie (1,5 mL) i uzyskaną jasnożółtą mieszaninę ogrzano do temperatury 23°C. Po godzinie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody (50 mL) i octanu etylu i warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (15-40% octanu etylu w heksanach), uzyskując
106
PL 204 263 B1
3-[1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ylo]-2-[2-fluoro-4-(2-okso-1 (2H)-pirydynylo)fenylo]-3-oksopropanonian metylu (22 mg, 23%) w postaci klarownego oleju. LC/MS (ESI+): 543,0 (M+H)+.
Część B. Do produktu wytworzonego według Części A (22 mg, 0,040 mmola) dodano alkohol metylowy (0,72 mL) i 4M wodnego roztworu diwodorosiarczanu (0,24 mL). Mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 24 godzinach, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i uzyskany biały osad odsączono, uzyskując 2-fluoro-5-[5-{[2-fluoro-4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]acetylo}-3-(trifluorometylo-1H-pirazol-1-ylo]benzonitryl (12 mg, 61%) w postaci białego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 485,1 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,62-7,71(m, 2H), 7,46(s, 1H), 7,35(m, 1H), 7,33(m, 3H), 7,22 (m, 2H), 6,57(d, 1H), 6,27(t, 1H), 4,30(s, 2H).
Część C. Do produktu wytworzonego według Części B (10 mg, 0,040 mmola) dodano N,N-dimetyloformamid (0,50 mL), wodę (0,50 mL), i węglan sodu (29 mg, 0,20 mmola). Dodano kwas acetohydroksamowy (3,5 mg, 0,046 mmola) w jednej porcji, 1 uzyskaną żółtą mieszaninę ogrzano do temperatury 50°C. Po 2 godzinach, ochłodzono do temperatury pokojowej i oczyszczono metodą preparatywnej LC/MS (C18, faza odwrócona, eluowanie: 0,05% TFA w CH3CN/H2O), uzyskując trifluorooctan 1-(4-{2-[1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-ylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ylo]-2-oksoetylo}-3-fluorofenylo)-2(1H)-pirydynonu (8,0 mg, 67%) w postaci beżowego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 498,0 (M+H-TFA)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7,83(d, 1H), 7,80(s, 1H), 7,52-7,62(m, 3H), 7,40-7,48(m, 2H), 7,16-7,26(m, 2H), 6,60(d, 1H), 6,40(t, 1H), 4,46(s, 2H).
P r z y k ł a d 74
5-{[2-fluoro-4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]acetylo}-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid
Część A. 1-L kolbę osuszoną w płomieniu napełniono 130 mL LiHMDS (130 mmoli; 1,0 M w THF) i 410 mL eteru etylowego. Uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury -78°C i dodano 2-acetylofuran (14 g, 12 m mmol) (14 g, 120 mmoli) w jednej porcji. Po 5 minutach, dodawano kroplami w ciągu 1 godziny szczawian ditertbutylu w postaci roztworu w 100 mL eteru. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 23°C przez 3 godziny i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę następnie przesączono, i uzyskany beżowy osad przemyto 100 mL eteru. Placek filtracyjny osuszano w piecu próżniowym przez 1 godzinę, uzyskując 1-tert-butoksy-4-(2-furylo)-1,4-diokso-2-buten-2-olan litu (25 g, 83%) w postaci kremowo zabarwionego ciała stałego. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,75(t, 1H), 6,96(m, 1H), 6,56(m, 1H), 3,34(s, 2H), 1,46(s, 9H).
Część B. Do produktu (1,0 g, 4,6 mmola) wytworzonego według Części A dodano chlorowodorek 4-metoksyfenylohydrazyny (480 mg, 2,8 mmola) i lodowaty kwas octowy (15 mL). Uzyskaną pomarańczową mieszaninę ogrzano do temperatury 40°C i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej po 1,5 godzinie. Mieszaninę reakcyjną wylano do wodngo nasyconego roztworu diwęglanu sodu (100 mL) i warstwę wodną przemyto octanem etylu (3x50 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono do suchej masy. Uzyskaną czerwonoczarną pozostałość krystalizowano z heksanów, uzyskując 5-(2-furylo)-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan tertbutylu (870 mg, 93%) w postaci żółtopomarańczowego ciała stałego. 1H NMR (CDCI3) δ 7,40(brs, 1H), 7,35(d, 2H), 7,07(s, 1H), 6,96(d, 2H), 6,30(m, 1H), 5,86(d, 9H), 3,86(s, 3H), 1,62(s, 9H).
Część C. Do 5-(2-furyl)-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylanu tertbutylu (1,0 g, 3,0 mmola) dodano dichlorometan (7 mL) i kwas trifluorooctowy (7 mL). Uzyskany czarny roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 2 godziny i następnie zatężono do suchej masy. Uzyskaną mieszaninę roztarto z chloroformem i pozostałe ciało stałe przemyto stosując 50% heksanów w chloroformie, uzyskując kwas 5-(2-furylo)-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksylowy (800 mg, 96%) w postaci jasno-brązowego ciała stałego. 1H NMR (d6-DMSO) δ 7,75(b m, 1H), 7,41(d, 2H), 7,10(d, 2H), 7,09(s, 1H), 6,51(brm, 1H), 6,09(d, 1H), 3,84(s, 3H).
Część D. Do produktu (800 mg, 2,8 mmola) wytworzonego według Części C dodano dichlorometan (50 mL) i 2,0 M chlorek oksalilu (2,1 mL, 4,2 mmola) w dichlorometanie. Po dodaniu N,N-dimetyloformamidu (2 krople) do brązowej mieszaniny, wydzielił się gaz i mieszanina stała się klarowna po upływie 30 minut. Brązowy roztwór zatężono; uzyskaną pozostałość ponownie rozpuszczono w dichlorometanie (50 mL) i dodano 0,5 M amoniaku w dioksanie (23 mL, 11 mmoli) poprzez rurkę. Po upływie 30 minut, uzyskaną beżową zawiesinę wylano do wody (80 mL). Warstwę wodną przemyto dichlorometanem (3x50 mL) i połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono uzyskując 5-(2-furylo)-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid (650 mg, 82%) w postaci
PL 204 263 B1
107 beżowego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 284,1 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7,52(s, 1H), 7,35(d, 2H), 7,07(s, 1H), 7,05(d, 2H), 6,39(br m, 1H), 5,96(d, 1H), 4,88(s, 3H).
Część E. Do 5-(2-furylo)-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamidu (2,0 g, 6,6 mmola) dodano pirydynę (1,6 mL, 20 mmoli) i dioksan (66 mL), po czym dodano kroplami oezwodnik trifluorooctowy (1,9 mL, 13 mmoli) w ciągu 2 minut, i uzyskaną zawiesinę mieszano przez 40 minut. Klarowny czerwony roztwór wylano do wody (70 mL) i octanu etylu (70 mL). Warstwy oddzielono, i warstwę organiczną przemyto 1N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (2x50 mL), wodnym nasyconym chlorkiem sodu, i osuszono nad siarczanem sodu. Warstwy organiczne zatężono, i uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (20-80% octanu etylu w heksanach), uzyskując 5-(2-furylo)-1-(4-metoksy-fenylo)-1H-pirazolo-3-karbonitryl (1,4 g, 74%) w postaci pomarańczowego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 266,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,44(brm, 1H), 7,34(d, 2H), 7,01(s, 1H), 7,00(d, 2H), 6,34(m, 1H), 5,92(d, 1H), 3,85(s, 3H).
Część F. Do produktu (1,4 g, 4,9 mmola) wytworzonego według Części E dodano wodę (30 mL), 5% wodnego roztworu diwodorofosforanu sodu (21 mL) i tert-butanolu (30 mL). Uzyskaną mieszaninę ogrzano do temperatury 60°C, i dodawano w ciągu 5 minut nadmanganian potasu (4,7 g, 29 mmola). Po 5 minutach, uzyskaną purpurową rzadką zawiesinę ochłodzono do temperatury 0°C, i reakcję zatrzymano, dodając 50 mL nasyconego wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu. Uzyskaną brązową mieszaninę przesączono, przemyto 100 mL wody i przesącz zakwaszono, stosując 6N wodny roztwór chlorowodoru. Uzyskaną mieszaninę przesączono, uzyskując kwas 3-cyjano-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowy (300 mg, 25%) w postaci żółtego ciała stałego. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2x50 mL), uzyskując dodatkowo 215 mg (18%) zanieczyszczonego kwasu 3-cyjano-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego w postaci żółtego oleju. LC/MS (ESI+): 244,1 (M+H)+. 1H NMR (osad) (CDCI3) δ 7,42(s, 1H), 7,35(d, 2H), 6,98(d, 2H), 3,87(s, 3H).
Część G. Do mieszanego w kolbie osuszonej nad płomieniem roztworu chlorku trimetyloacetylu (0,087 mL, 0,70 mmola), trietyloaminy (0,290 mL, 2,1 mmola) i eteru dietylowego (14 mL) dodano kwas 3-cyjano-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowy (170 mg, 0,70 mmola). Uzyskaną białą rzadką zawiesinę ogrzewano i mieszano w temperaturze 23°C przez 1,5 godziny, po czym przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość częściowo ponownie rozpuszczono w eterze dietylowym (15 mL) i ponownie przesączono. Uzyskany przesącz zatężono, uzyskując bezwodnik kwasu 3-cyjano-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego 2,2-dimetylopropanowego w postaci lepkiego oleju.
W oddzielnej kolbie osuszonwej w płomieniu połączono tetrahydrofuran (8,0 mL), heksametylofosforamid (6,0 mL) i diizopropyloaminę (0,200 mL, 1,5 mmola). Roztwór ochłodzono do temperatury -78°C, i dodano w jednej porcji N-butylolit (0,560 mL, 1,4 m mmola) (0,560 mL, 1,4 mmola). Po 20 minutach dodano poprzez rurkę [2-fluoro-4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]octan (360 mg, 1,4 mL; Część G, Przykład 71) w tetrahydrofuranie (5 mL) i uzyskaną czerwoną mieszaninę utrzymywano w temperaturze -78°C przez 20 minut. Dodano poprzez rurkę uprzednio wytworzony bezwodnik kwasu 3-cyjano-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego 2,2-dimetylopropanowego w postaci roztworu w tetrahydrofuranie (5 mL) i uzyskaną jasno-żółtą mieszaninę ogrzano do temperatury 23°C. Po 12 godzinach mieszaninę reakcyjną wylano do wody (50 mL) i octanu etylu (75 mL), po czym warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Uzyskaną pozostałość czyszczono metodą chromatografii krążkowej (50-60% octanu etylu w heksanach), uzyskując 3-[3-cyjano-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-5-ylo]-2-[2-fluoro-4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-3-oksopropanonian (131 mg, 40%) w postaci spienionego się ciała stałego. LC/MS (ESI+): 487,0 (M+H)+.
Część H. Do 3-[3-cyjano-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-5-ylo]-2-[2-fluoro-4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-3-oksopropanonianu (100 mg, 0,210 mmola) dodano alkohol metylowy. (1,5 mL) i 4M wodnego roztworu diwodorosiarczanu (0,50 mL). Mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 4 dniach, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 23°C, i uzyskaną białą zawiesinę wylano do wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu (50 mL) i octanu etylu (50 mL). Warstwy oddzielono i warstwę wodną przemyto octanem etylu (3x25 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono uzyskując 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]acetylo}-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karbonitryl (75 mg, 85%) w postaci jasno-zabarwionego oleju. LC/MS (ESI+): 429,0 (M+H)+.
Część I. Do 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]acetylo}-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karbonitrylu (75 mg, 0,175 mmola) dodano stężony wodny roztwór diwodorosiarczanu (4,5 mL). Po 2 godzinach, mieszaninę reakcyjną wylano do octanu etylu (50 mL) i wody (50 mL) i warstwy oddzielono.
108
PL 204 263 B1
Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (50 mL), osuszono nad siarczanem sodu, i zatężono do suchej masy. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (2% alkohol metylowy w dichlorometanie), uzyskując 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]acetylo}-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid (32 mg, 41%) w postaci białego ciała stałego, po liofilizacji z 10% acetonitrylu w wodzie. LC/MS (ESI+): 448,2 (M+H)+. 1H NMR. (CD3OD) δ 7,70(s, 1H), 7,60(m, 2H), 7,43(t, 1H), 7,16-7,32(m, 4H), 6,97(d, 2H), 6,60(d, 1H), 6,45(t, 1H), 4,40(s, 2H), 3,83(s, 3H).
P r z y k ł a d 75
1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-ylo)-5-{[5-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)-2,3-dihydro-1H-indol-1-ylo]karbonylo}-1H-pirazolo-3-karboksyamid
Część A. Do l-tert-butoksy-4-(2-furylo)-1,4-diokso-2-buten-2-olanu litu (13 g, 54 mmola; Przykład 74, Część A) dodano chlorowodorek 2-fluoro-5-hydrazynobenzonitrylu (10 g, 54 mmole) i 250 mL lodowatego kwasu octowego. Uzyskaną pomarańczową mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin i następnie zatężono do suchej masy. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 30% chloroformu w heksanach i przesączono, uzyskując 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-(2-furylo)-1H-pirazolo-3-karboksylan tertbutylu (18 g, 95%) w postaci jasno-brązowego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 354,2 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7.64-7.78(m, 3H), 7,42(s, 1H), 7,05(s, 1H), 6,45(s, 1H), 6,30(s, 1H), 1,61(s, 9H).
Część B. Do produktu wytworzonego według Części A (10 g, 28 mmoli) dodano 125 mL dichlorometanu i 125 mL kwasu trifluorooctowego. Uzyskany czarny roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 2 godziny i następnie zatężono do suchej masy. Uzyskane ciało stałe roztarto-octanem etylu i następnie osuszano w piecu próżniowym przez 4 godziny, uzyskując kwas 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-(2-furylo)-1H-pirazolo-3-karboksylowy (5,3 g, 63%) w postaci jasno-brązowego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 298,1 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7,90(m, 1H), 7,75(m, 1H), 7,51(s, 1H), 7,46(t, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,47(m, 1H), 6,35(m, 1H).
Część C. Do produktu (4,1 g, 14 mmola) wytworzonego według Części B dodano 23 mL dichlorometanu i 2,0 M chlorek oksalilu (10 mL, 21 mmoli) w dichlorometanie. Następnie dodano kroplami N,N-dimetyloformamid (10 kropli) i brązowa mieszanina stała się klarowna w czasie 30 minut. Roztwór zatężono, uzyskaną pozostałość ponownie rozpuszczono w 100 mL dichlorometanu, i dodano poprzez rurkę 0,5 M amoniaku w dioksanie (110 mL, 55 mmoli). Po upływie 30 minut, uzyskaną zawiesinę zatężono i wylano do wody. Warstwę wodną przemyto octanem etylu (3x70 mL) i połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 10 mL dichlorometanu i dodano 50 mL heksanów. Uzyskaną zawiesinę przesączono i placek filtracyjny przemyto 50 mL heksanów i osuszono w piecu próżniowym, uzyskując 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-(2-furylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid (2,5 g, 62%) w postaci brązowego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 297,1 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,75(m, 1H), 7,64(m, 1H), 7,42(s, 1H), 7,33(t, 1H), 7,16(s, 1H), 6,79(br s, 1H), 6,46(m, 1H), 6,36(m, 1H), 5,50(br s, 1H).
Część D. Do produktu (2,5 g, 8,3 mmola) wytworzonego według Części C dodano wodę (51 mL), 5% wodny roztwór diwodorofosforanu sodu (35 mL) i tert-butanol (51 mL). Uzyskaną mieszaninę ogrzano do temperatury 60°C i dodawano w ciągu 10 minut nadmanganian potasu (8,0 g, 51 mmoli). Po 10 minutach, uzyskaną purpurową rzadką zawiesinę ochłodzono do temperatury 0°C i reakcję zatrzymano, dodając 200 mL nasyconego wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu. Uzyskaną mieszaninę przesączono, przemyto 300 mL wody i przesącz zakwaszono, stosując stężony chlorowodór. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (6x100 mL) i połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, uzyskując kwas 3-(aminokarbonylo)-1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowy (1,6 g, 71%) w postaci żółtego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 275,1 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8,03(m, 1H), 7,90(m, 1H), 7,5(t, 1H), 7,44(s, 1H).
Część E. Cyjanoborowodorek sodu (1,54 g, 25 mmoli) dodano w jednej porcji do mieszanego pomarańczowego roztworu 5-jodo-1H-indolu (6,0 g, 25 mmoli) w lodowatym kwasie octowym (350 mL). Po 24 godzinach, pomarańczowy roztwór zatężono. Do uzyskanej czerwono zabarwionej pozostałości dodano tetrahydrofuran (250 mL) i diwęglan ditertbutylu (16 g, 74 mmole), po czym dodano wodny nasycony roztwór diwęglanu sodu (20 mL). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 24 godziny i następnie wylano do wodnego 1N roztworu chlorowodoru (70 mL). Warstwy oddzielono i warstwę wodną przemyto octanem etylu (3x50 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (50 mL), osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Uzyskaną pozostałość
PL 204 263 B1
109 rozpuszczono w THF (100 mL) i dodano benzyloaminę (6 mL, 55 moli). Uzyskany roztwór mieszano przez 1,5 godziny i następnie wylano do 1N chlorowodoru (70 mL). Warstwy oddzielono i warstwę wodną przemyto octanem etylu (3x50 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (50 mL), osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (5% octanu etylu w heksanach), uzyskując 5-jodo-1-indolinokarboksylan tertbutylu (3,9 g, 45%) w postaci białego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 346,1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,43(m, 1H), 7,15(m, 1H), 6,89(dt, 1H), 3,96(m, 2H), 3,08(t, 1H), 3,05(t, 1H), 1,55(s, 9H).
Część F. Do produktu (1,65 g, 4,8 mmola) wytworzonego według Części E dodano dimetylosulfotlenek (59 mL), 2-hydroksypirydynę (910 mg, 9,6 mmola) i węglan sodu (2,6 g, 19 mmoli). Uzyskaną mieszaninę odgazowano (trzy razy stosując na zmianę próżnię i azot) i dodano w jednej porcji jodek miedzi (I) (910 mg, 4,8 mmola). Jasno-zieloną mieszaninę ponownie odgazowano (próżnia/N2) i ogrzano do temperatury 122°C.
Po 3 godzinach, mieszaninę ochłodzono i wylano do wodnego nasyconego roztworu wodorotlenku amonu (100 mL) i octanu etylu (200 mL). Warstwy oddzielono i warstwę wodną przemyto jedną 50 mL częścią octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto następnie wodą (2x50 mL), wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Warstwy organiczne zatężono i uzyskany olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (10-100% octanu etylu w heksanach), uzyskując 5-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)-1-indolinokarboksylan tertbutylu (660 mg, 44%) w postaci żółtego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 313,2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,41(dd, 1H), 7,34(dd, 1H), 7,25(s, 1H), 7,18(d, 1H), 6,73(d, 1H), 6,23(t, 1H), 4,08(br s, 2H), 3,16(t, 2H), 1,68(s, 9H).
Część G. Do produktu (610 mg, 2,0 mmola) wytworzonego według Części F dodano dichlorometan (6 mL) i kwas trifluorooctowy (6 mL). Po 20 minutach, mieszaninę reakcyjną zatężono do suchej masy i potraktowano nasyconym wodnym roztworem diwęglanu sodu (15 mL). Warstwy oddzielono, i warstwę wodną przemyto dichlorometanem (2x50 mL). Warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono uzyskując 1-(2,3-dihydro-1H-indol-5-ylo)-2(1H)-pirydynon (410 mg, 99%). LC/MS (ESI+): 213,1 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,55-8,09(br m, 1H), 7,30-7,40(m, 2H), 7,14(s, 1H), 6,95(d, 1H), 6,66(d, 1H), 6,64(d, 1H), 6,19(dt, 1H), 3,62(t, 2H), 3,08(t, 2H).
Część H. Do produktu wytworzonego według Części G (274 mg, 1,30 mmola) dodano kwas 3-(aminokarbonylo)-1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowy (390 mg, 1,4 mmola), a następnie dodano pirydynę (11 mL) i N,N-dimetyloformamid (4,0 mL). Po czym dodano 1,3-diizopropylokarbodiimid (0,242 mL, 1,6 mmola) i uzyskany roztwór mieszano przez 14 godzin. Czerwoną mieszaninę wylano do 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (70 mL) i przemyto octanem etylu (60 mL). Warstwę organiczną przemyto 1N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (3x25 mL), wodnym nasyconym chlorkiem sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Warstwy organiczne zatężono i uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (5% alkohol metylowy w dichlorometanie), uzyskując częściowo czysty 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-{[5-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)-2,3dihydro-1H-indol-1-ylo]karbonylo}-1H-pirazolo-3-karboksyamid (620 mg, 62%) w postaci czerwonego oleju (LC/MS (ESI+): 469,0 (M+H)+). Substancję rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 mL) i dodano węglan sodu (910 mg, 6,6 mmola) i wodę (3,0 mL). Dodano w jednej porcji kwas acetohydroksamowy (110 mg, 1,5 mmola) i uzyskaną żółtą mieszaninę ogrzano do temperatury 50°C. Po 1,5 godzinie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono i rozcieńczono octanem etylu (10 mL), po czym przesączono, uzyskując 1-(3-amino-1,2-benzizoksazol-5-ylo)-5-{[5-(2-okso-1(2H)pirydynylo)-2,3-dihydro-1H-indol-1-ylo]karbonylo}-1H-pirazolo-3-karboksyamid (100 mg, 16%) w postaci białego ciała stałego. LC/MS (ESI+): 482,1 (M+H)+. 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,09(s, 1H), 8,01(d, 1H), 7,85(s, 1H), 7,68(m, 1H), 7,46-7,62(m, 3H), 7,38(d, 2H), 7,18(br d, 1H), 6,58(s, 1H), 6,46(d, 1H), 6,29(t, 1H), 4,34(br t, 2H), 3,22(br t, 2H).
P r z y k ł a d 76
Trifluorooctan 1-(2,3-dihydro-1H-indol-6-ylo)-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu
Część A. 1-benzylo-6-indolinaminę (2,40 g, 10,85 mmola) mieszano w stężonym HCl (25 mL) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Powoli dodano kroplami wcześniej ochłodzony roztwór NaNO2 (0,749 g, 10,85 mmola) w H2O (2 mL). Mieszaninę następnie mieszano w temperaturze 0°C przez 40 minut. Do mieszanego roztworu dodano powoli roztwór SnCl2^H2O (6,10 g, 2,5 równoważnika w stężonym HCl (7 mL) w temperaturze 0°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano energicznie w temperaturze 0°C
110
PL 204 263 B1 przez 30 minut. W tej samej temperaturze dodano porcjami rzadką zawiesinę 1-(4-jodofenylo)-4-(2,2,2-trifluoroacetylo)-piperydyna-2,3-trion (4,20 g, 1,02 mmola) w MeOH (30 mL). Uzyskaną mieszaninę stopniowo ogrzewano, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym mieszano w temperaturze 50°C przez 5 godzin. Metodą LC-MS wykazano zakończenie reakcji. Rozpuszczalniki odparowano, pozostałość zalkalizowano, stosując wodny roztwór NaOH, ekstrahowano EtOAc, przemyto H2O, solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono, po czym oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, CH2CI2), uzyskując jasne, pomarańczowożółte kryształy 1-(1-benzylo-2,3-dihydro-1H-indol-6-ylo)-6-(4-jodofenylo)-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu (2,05 g, 31%). 1H NMR (CDCI3) δ 7,69(dd, J=8,5, 1,9Hz, 2H), 7,34-7,25(m, 6H), 7,08(dd, J=6,9, 2,2Hz, 2H), 6,76(dd, J=7,7, 1,8Hz, 1H), 6,58(d, J=1,8Hz, 1H), 4,26(s, 2H), 4,10(t, J=6,6Hz, 2H), 3,35(t, J=8,4Hz, 2H), 3,13(t, J=6,6Hz, 2H), 2,97(t, J=8,4Hz, 2H). 13C NMR (CDCI3) δ 156,4, 152,9, 141,4, 138,8, 137,9, 137,8, 132,9, 131,3, 128,6, 127,9, 127,3, 127,2, 124,0, 122,0, 115,0, 104,0, 91,0, 53,6, 53,1, 50,6, 28,3, 20,4, 14. 19F NMR (CDCI3) δ -61,4. LC-MS (ESI) 615,2 (M+H).
Część B. Produkt wytworzony według Części A (0,33 g, 0,54 mmola), 2-hydroksypirydynę (0,13 g, 1,37 mmola) i K2CO3 (0,20 g, 1,45 mmola) mieszano w DMSO (1,5 mL) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Dodano Cul (44 mg, 0,23 mmola) i 1,10-fenantrolinę (40 mg, 0,23 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 140°C przez 2,5 godziny w atmosferze azotu. Metodą LC-MS wykazano zanik substancji wyjściowej wytworzonej według Części A. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano EtOAc, przemyto H2O, solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono. Surowy związek 1-(1-benzylo-2,3-dihydro-1 H-indol-6-ylo)-6-[4-(2-okso-1 (2H)-pirydynylo)-fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on został użyty bezpośrednio w następnym etapie. 1H NMR (CDCI3) δ 7,50-1,22(m, 9H), 7,09(d, J=8,4Hz, 2H), 6,85(dd, J=7,2, 1,2Hz, 1H), 6,78(d, J=8,4Hz, 1H), 6,71(d, J=1,2Hz, 1H), 6,37(td, J=7,2, 1,2Hz, 1H), 4,29(s, 2H), 4,19(t, J=6,3Hz, 2H), 3,39(t, J=8,4Hz, 2H), 3,17(t, J=6,3Hz, 2H), 2,96(t, J=8,5Hz, 2H). LC-MS (ESI) δ 82,2 (M+H).
Część C. Produkt wytworzony według Części B (0,33 g, 0,57 mmola), Nal (0,17 g, 1,14 mmola) i chloromrówczan 1-chloroetylu (0,10 mL, 1,8 równoważnika) mieszano w acetonie (2 mL) przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w MeOH (4 mL), po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej LC-MS (5-98% CH3CN w H2O, tR = 4,18 minuty w ciągu 10 minutowego przebiegu). Frakcje zebrano i liofilizowano, uzyskując 1-(2,3-dihydro-1 H-indol-6-ylo)-6-[4-(2-okso-1 (2H)-pirydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1 ,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on. 1H NMR (CD3COCD3) δ 7,56-7,41(m, 6H), 7,07(d, J=7,8Hz, 1H), 6,78-6,72(m, 2H), 6,45(d, J=8,8Hz, 1H), 6,28(td, J=7,0, 1,5Hz, 1H), 4,25(t, J=6,6Hz, 2H), 3,55(t, J=8,1Hz, 2H), 3,17(t, J=6,6Hz, 2H), 2,98(t, J=8,1Hz, 2H). LC-MS (ESI) 492,4 (M+H).
P r z y k ł a d 77
Trifluorooctan 1-(2,3-dihydro-1H-indol-6-ylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)phexiylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu
Część A. Produkt wytworzony według Części A Przykładu 71 (0,89 g, 1,45 mmola), δ-walerolaktam (0,20 g, 2,02 mmola) i K2CO3 (0,41 g, 2,97 mmoli) mieszano w DMSO (5 mL) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Dodano Cul (86 mg, 0,45 mmola) i 1,10-fenantrolinę (80 mg, 0,43 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 130°C przez noc w atmosferze azotu, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano EtOAc, przemyto solanką (2x), osuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, CH2CI2, następnie CH2CI2:EtOAc=10:3), uzyskując pożądany produkt 1-(1-benzylo-2,3-dihydro-1H-indol-6-ylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on (0,51 g, 68% w przeliczeniu na odzyskaną substancję wyjściową). 1H NMR (CDCI3) δ 7,36-7,22(m, 8H), 7,06(d, J=7,7Hz, 1H), 6,76(dd, J=7,7, 1,8Hz, 1H), 6,59(d, J=1,8Hz, 1H), 4,26(s, 2H), 4,12(m, 2H), 3,59(m, 2H), 3,34(t, J=8,4Hz, 2H), 3,12 (t, J=6,6Hz, 2H), 2,96(t, J=8,4Hz, 2H), 2,56(m, 2H), 1,93(m, 4H). LC-MS (ESI) δ 86,4 (M+H).
Część B. Produkt wytworzony według Części A (0,51 g, 0,87 mmola), Nal (0,26 g, 1,74 mmola) i chloromrówczan 2-chloroetylu (0,16 mL, 1,8 równoważnika mieszano w acetonie (5 mL) przez 4 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, CH2CI2, EtOAc, następnie EtOAc:MeOH=10:1), uzyskując związek pośredni - karbaminian. Frakcje zatężono, i osuszano pod zmniejszonym ciśnieniem przez 10 minut. Następnie rozpuszczono w MeOH (30 mL) i ogrzewano
PL 204 263 B1
111 w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 1 godzinę. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej LC-MS (35-98% CH3CN w H2O, tR = 2,24 minuty w ciągu 10 minutowego przebiegu). Frakcje zebrano i liofilizowano, uzyskując 1-(2,3-dihydro-1H-indol-6-ylo)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)-fenylo]-3-(trifluorometylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on w postaci białego ciała stałego. 1H NMR (CD3COCD3) δ 7,33(AA'BB', J=9Hz, 4H), 6,82(d, J=7,7Hz, 1H), 6,79(m, 2H), 4,68(t, J=6,6Hz, 2H), 3,67(t, J=6,6Hz, 2H), 3,58(t, L7 = 8,4Hz, 2H), 3,16(t, J=6,6Hz, 2H), 3,00(t, J=8,1Hz), 2,40(t, J=6,1Hz, 2H), 1,91(m, 4H). LC-MS (ESI) 496,4 (M+H).
P r z y k ł a d 78
Trifluorooctan 1-(2,3-dihydro-1H-izoindol-5-ylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-3-trifluorometylo-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu
Część A. Roztwór 4-nitro-o-ksylenu (38,64 g, 255,9 mmola), NBS (91,1 g, 511,8 mmola), nadtlenku benzoilu (1,239 g, 5,118 mmola) i CCI4 (400 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 dzień, a następnie w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Ciało stałe odsączono i przemyto CCI4. Przesącz odparowano, uzyskując surowy dibromowy produkt (80 g), którego część (20 g) rozpuszczono w acetonie (170 mL), a następnie dodano powoli wodę (45 mL) i Na2CO3 (43,1 g, 407 mmoli), po czym dodano BnNH2 (7,05 mL, 64,6 mmola) w acetonie (22 mL). Po 10 godzinach roztwór zatężono do jednej czwartej (0,25) jego początkowej objętości, sól w postaci ciała stałego odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc, przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii, uzyskując odpowiedni 2-benzylo-5-nitro-2,3-dihydro-1H-izoindol (5,41 g, 33% wydajność, w dwóch etapach): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,11(d, 1H), 8,04(s, 1H), 7,48-7,20(m, 6H), 4,02(s, 4H), 3,92(s, 2H).
Część B. Do wytworzonego powyżej roztworu izoindoliny (5,40 g, 21,3 mmola) w EtOH (266 mL) w atmosferze azotu dodano 20% Pd(OH)2/C (3,00 g, 4,25 mmola). Mieszaninę reakcyjną uwodorniano po ciśnieniem 45 psi przez 1 godzinę. Metodą analizy TLC wykazano redukcję grupy finkcyjnej nitro, a grupa Bn pozostała wciąż nienaruszona. Do mieszaniny reakcyjnej dodano stężony HCl (1,6 mL, 19,1 mmola) i uwodornianie (50 psi) kontynuowano przez noc. Mieszaninę przesączono przez celit®, przemyto MeOH i przesącz zatężono do jednej czwartej (0,25) jego początkowej objętości. Osad odsączono, uzyskując 5-aminoizoindolinę^HCl (1,32 g, 36% wydajność): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 9,88(s, br, 2H), 7,00(d, 1H), 6,54(m, 2H), 5,44(s, br, 2H), 4,32(s, 2H), 4,28 (s, 2H); ESI MS m/z 135 (M-HC1+H)+.
Część C. Wytworzoną powyżej 5-aminoizoindolinę (700 mg, 4,11 mmola) rozpuszczono w 6 M HCl (4,6 mL) w temperaturze pokojowej, a następnie ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano kroplami roztwór NaNO2 (340 mg, 4,93 mmola) w wodzie (0,8 mL), temperaturę przebiegu reakcji utrzymywano poniżej 5°C. Po 40 minutach do mieszaniny dodano AcOH (1,4 mL), następnie kroplami dodano SnCl2 (1,79 g, 9,44 mmola) w stężonym HCl (2,7 mL) w temperaturze 0°C. Mieszaninę ogrzano do temperatury 10°C, po czym mieszano przez 2 godziny, następnie dodano roztwór 3-hydroksy-1-(4-jodofenylo)-4-(2,2,2-trifluoroacetylo)-5,6-dihydro-1H-pirydyn-2-onu (1,78 g, 4,31 mmola) w MeOH (16 mL) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Alkohol metylowy usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i ciało stałe zebrano przez filtrację, uzyskując 1-(2,3-dihydro-1H-izoindol-5-ylo)-6-metylo-3-trifluorometylo-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on, związek zawierający jodobenzen w postaci soli AcOH (2,07 g, 86% wydajność): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,82(s, br, 2H), 7,75(d, 2H), 7,66-7,62(m, 2H), 7,51(d, 1H), 7,19(d, 2H), 4,56(m, 4H), 4,11(t, 2H), 3,12(t, 2H); ESI MS m/z 585 (M+H)+.
Część D. Produkt wytworzony według Części C (540 mg, 1,03 mmola) dodano do mieszanego w temperaturze pokojowej roztworu Et3N (143 mL, 1,03 mmola) i Boc2O (225 mg, 1,03 mmola) w THF (5,2 mL). Po 2,5 godzinie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii, uzyskując odpowiedni zabezpieczony ester tert-butylowy kwasu izoindolino-5-(6-metylo-7-okso-3-trifluorometylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-1-ylo)-1,3-dihydroizoindolo-2-karboksylowego; związek zawierający jodo-benzen (272 mg, 42% wydajność): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,69(d, 2H), 7,45-7,26(m, 3H), 7,06(d, 2H), 4,68(m, 4H), 4,13(t, 2H), 3,17(t, 2H), 1,51(s, 9H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -61,8.
Część E. Mieszaninę produktu wytworzonego według Części D (102 mg, 163 μmole), 2-hydroksypirydyny (19 mg, 196 μmoli), K2CO3 (25 mg, 180 μmoli), 1,10-fenantrolinę (3 mg, 18 mmoli), Cul (4 mg, 20 μmoli), i DMSO (0,3 mL) w atmosferze argonu ogrzewano w temperaturze 110-120°C przez 24 godziny. Mieszaninę rozcieńczono CH2CI2, przemyto 1M HCl (2x) i solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą
112
PL 204 263 B1 kolumnowej chromatografii, uzyskując odpowiedni biarylolaktam (17 mg), który potraktowano TFA (21 mL) z wytworzeniem, po oczyszczeniu metodą semipreparatywnej HPLC, tytuł owego związku 1-(2,3-dihydro-1H-izoindol-5-ylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-3-trifluorometylo-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu, soli kwasu trifluorooctowego (3,8 mg, 4% wydajność, 3 etapy): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,77(s, br, 2H), 7,63-7,34(m, 8H), 7,10(d, 1H), 6,69(d, 1H), 6,45(t, 1H), 4,21(t, 2H), 4,07(s, 2H), 3,20(t, 2H), 1,31(m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -62,0, -76,2; ESI MS m/z 492 (M-CF3CO2H+H)+.
P r z y k ł a d 79
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-3-(2-pirolidyn-1-ylometylofenylo)-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Część A. Kolbę o pojemności 250 mL zaopatrzoną w mieszalnik napełniono chlorowodorkiem 4-metoksyfenylohydrazyny (3 g, 17 mmoli) i 25 mL wody. Wytworzony roztwór monohydratu kwasu glioksalowego (1,6 g, 17 mmoli) rozpuszczono w 15 mL wody i dodano kroplami do mieszanego roztworu, stosując wkraplacz. Po dodaniu roztworu reagenta, mieszanina zabarwiła się na czerwonawo-brązowo i podczas mieszania w temperaturze pokojowej przez 3 godziny wytrącił się osad. Ciało stałe odsączono w lejku Buchnera i przemyto trzy razy, stosując 1N HCl i wodę. Hydrazon wydzielono w postaci ciemnobrązowego ciała stałego (2,7 g, 14 mmoli), 82% wydajność.
Część B. Kolbę o pojemności 250 mL zaopatrzoną w mieszalnik napełniono hydrazonem (1,0 g, 5,1 mmola) wytworzonym według Części A i 10 mL DMF, a następnie roztwór ochłodzono do temperatury 0°C. Układ przepłukano azotem. Wytworzony roztwór N-bromosukcynoimidu (1,8 g, 10 mmoli) w 2 mL DMF dodano do mieszaniny reakcyjnej kroplami, poprzez strzykawkę . Po dodaniu reagenta wydzielił się gaz. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jodomorfolinoenaminę (3 g, 7,7 mmola) i roztwór trietyloaminy (1,4 mL, 10 mmoli) w 20 mL toluenu w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór rozcieńczono, dodając wodę i octan etylu, po czym przeniesiono do wkraplacza. Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Części organiczne połączono i przemyto solanką, po czym osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej, uzyskując morfolinę, związek pośredni w postaci pomarańczowego ciała stałego. Surową substancję oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: 50% heksanu, 50% octanu etylu na żelu krzemionkowym), uzyskując czysty związek pośredni, jodomorfolinę (1,2 g, 2,0 mmola), 38% wydajność.
Część C. Kolbę o pojemności 100 mL zaopatrzoną w mieszalnik napełniono jodomorfoliną, związkiem pośrednim (1,2 g, 2,0 mmola) i 10 mL chlorku metylenu, po czym kroplami, poprzez strzykawkę dodano 1 mL TFA. Układ przepłukano azotem podczas gdy mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu i nasyconym roztworem diwęglanu sodu, po czym przeniesiono do wkraplacza. Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano trzy razy, stosując chlorek metylenu. Części organiczne połączono i przemyto solanką, po czym osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej, uzyskując 3-bromopirazol w postaci pomarańczowego ciała stałego. Surowy produkt reakcji oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, uzyskując czysty 3-bromopirazol (560 mg, 1,1 mmola), 53% wydajność.
Część D. Do kolby o pojemności 100 mL, osuszonej w piecu i zaopatrzoną w mieszalnik napełniono 3-bromopirazolem (860 mg, 1,6 mmola), γ-walerolaktamem (230 mg, 2,5 mmola), węglanem sodu (270 mg, 2,0 mmola) i 10 mL odgazowanego DMF. Dodano jodek miedzi (62 mg, 0,33 mmola) i podłączono chłodnicą zwrotną. Układ przepłukano azotem podczas gdy mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 120°C przez noc. Po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono octanem etylu i wodą. Roztwór przeniesiono do wkraplacza i fazę wodną ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Części organiczne połączono i przemyto trzy razy wodą i jednokrotnie solanką po czym osuszono nad siarczanem sodu. Uzyskany roztwór przesączono i zatężono do suchej masy w wyparce obrotowej. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, uzyskując bromolaktam (150 mg, 0,3 mmola), 19% wydajność.
Część E. Kolbę o pojemności 100 mL, osuszoną w piecu i zaopatrzoną w mieszalnik napełniono bromolaktamem (90 mg, 0,18 mmola), kwasem 2-formylbenzenoboronowym, i węglanem sodu (60 mg, 0,54 mmola). Ciało stałe rozpuszczono w 3 mL mieszaniny 2:1 odgazowany THF/woda. Dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad (10 mg, 0,01 mmola), kolbę zaopatrzono w chłodnicę zwrotną i układ przepłukano azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając w temperaturze 110°C przez noc, po
PL 204 263 B1
113 czym ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą i octanem etylu. Roztwór przeniesiono do rozdzielacza i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Części organiczne połączono i przemyto solanką po czym osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalniki usunięto w wyparce obrotowej, uzyskując pożądany 3-arylopirazol (70 mg, 0,13 mmola) z wydajnością surowego produktu 74%.
Część F. Kolbę o pojemności 100 mL, osuszoną w piecu i zaopatrzoną w mieszalnik napełniono 3-arylopirazolem (70 mg, 0,13 mmola) i 30 mL mieszaniny 1:1 alkohol metylowy/roztwór THF. Układ przepłukano azotem, po czym poprzez strzykawkę dodano 60 μL pirolidyny i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do roztworu dodano 2M roztwór chlorku cynku w THF (130 μL, 0,06 mmola), a następnie cyjanoborowodorek sodu (10 mg, 0,16 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym rozcieńczono octanem etylu i wodą. Fazę wodną oddzielono i przemyto solanką i osuszono nad siarczanem sodu. Roztwór przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt, który oczyszczono metodą HPLC, a następnie liofilizowano, uzyskując pożądaną aminę w postaci soli TFA. ESI MS m/z 576 (M+H).
P r z y k ł a d 80
5-chloro-N-(5-chloropirydyn-2-ylo)-2-({4-[(2-oksopiperydyno)-1-ylo]benzoil}amino)benzamid
Część A: Do roztworu 2-amino-4-chloropirydyny (129 mg, 1,0 mmola) w bezwodnym THF w temperaturze -78°C dodano KHMDS (4,0 mL, 0,5 M roztwór w toluenie), po czym mieszano w tej samej temperaturze w atmosferze azotu przez 30 minut i dodano roztwór bezwodnika kwasu N-karboksy-5-chloroantranilowego (198,0 mg, 1,0 mmola) w THF. Otrzymaną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej stopniowo i mieszano przez 10 godzin. Reakcję zatrzymano, stosując nasycony roztwór NH4CI. Większość rozpuszczalnika odparowano, a pozostałość rozcieńczono octanem etylu, przemyto solanką i osuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto i roztwór poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (20% octanu etylu w heksanie), otrzymując pożądany produkt 2-amino-5-chloro-N-(5-chloro-pirydyn-2-ylo)benzamid w postaci jasno-brązowego ciała stałego. MS znalezione: (M+1)+ = 282,2.
Część B: Do zawiesiny kwasu 4-[(2-oksopiperydyno)-1-yl]benzoesowego (219 mg, 1,0 mmola) w CH2CI2 i DMF (0,1 mL) dodano chlorku oksylilu (2,0 mmola). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość osuszono w próżni, uzyskując chlorek acylu. Do mieszaniny wytworzonej według części A (124 mg, 0,44 mmola), TEA (0,25 mL) i DAMP (11,0 mg) w CH2Cl2 dodano roztwór powyższego chlorku acylu w CH2CI2 w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze pokojowej przez noc w atmosferze azotu, następnie przemyto wodą i oczyszczono metodą HPLC w fazie odwróconej (20% CH3CN/H2O, 40 mL/min), uzyskując pożądany produkt w postaci jasno-brązowego ciała stałego. ESI MS m/z: (M+1)+ = 483,0.
P r z y k ł a d 81
5-chloro-N-(5-chloropirydyn-2-ylo)-2-({4-[(2-oksopirydyn)-1-ylo]benzoil}amino)benzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 80, 5-chloro-N-(5-chloropirydyn-2-ylo)-2-({4-[(2-oksopirydyn)-1-ylo]benzoil}amino)benzamid otrzymano w postaci jasno-żółtego ciała stałego. ESI MS m/z: (M+1)+ = 479,0.
P r z y k ł a d 82
N-(5-chloropirydyn-2-ylo)-2-({4-[(2-oksopiperydyno)-1-ylo]benzoil}amino)-5-metoksybenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 80, tytułowy związek otrzymano w postaci jasno-brązowego ciała stałego. ESI MS m/z: (M+1)+ = 479,1.
P r z y k ł a d 83
N-(5-chloropirydyn-2-ylo)-2-({4-[(2-oksopirydyn)-1-ylo]benzoil}amino)-5-metoksybenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 80, N-(5-chloropirydyn-2-ylo)-2-({4-[(2-oksopirydyn)-1-ylo]benzoil}amino)-5-metoksybenzamid otrzymano w postaci białego ciała stałego. ESI MS m/z: (M+1)+ = 475,2.
P r z y k ł a d 84
N-(5-chloropirydyn-2-ylo)-2-({4-[(2-oksopiperydyn)-1-ylo]benzoil}amino)-5-metylobenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 80, tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego. ESI MS m/z: (M+1)+ = 463,2.
P r z y k ł a d 85
N-(5-chloropirydyn-2-ylo)-2-({4-[(2-oksopirydyn)-1-ylo]benzoil}amino)-5-metylobenzamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 80, tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego. ESI MS m/z: (M+1)+ = 459,2.
114
PL 204 263 B1
P r z y k ł a d 86
1-(3-chlorofenylo)-3-metanosulfonylo-6-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Część A. 3-chloroanilinę (5,00 g, 39,2 mmola) dodano kroplami do oziębionego lodem 1N roztworu kwasu chlorowodorowego, a następnie dodano 4 mL 12M kwasu chlorowodorowego i powoli dodano oziębiony lodem roztwór azotynu sodu (3,00 g, 43,1 mmola) w 4 mL wody, temperaturę utrzymywano poniżej 5°C. Roztwór mieszano przez 45 minut w temperaturze 0°C i utworzył się osad. Dodano lodowaty kwas octowy (1 mL) i osad rozpuszczono. Do tego roztworu dodano stały octan sodu (około 2 g) regulując pH roztworu do 4, a następnie dodano 10 mL oziębionego lodem acetonu, po czym dodano oziębiony lodem roztwór 1-chloro-1-metanosulfonylpropano-2-onu w 10 mL acetonu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 14 godzin. Roztwór przepłukano strumieniem azotu w celu niewielkiego zmniejszenia objętości rozpuszczalnika. Osad ciała stałego zebrano przez filtrację, przemyto dwukrotnie wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnienie w temperaturze 40°C, uzyskując 8,47 g (81%) chlorku N-(3-chlorofenylo)-1-(metylosulfonylo)-metanohydrazonoilu w postaci jasno-pomarańczowego ciała stałego.
Chlorek metanohydrazonoilu (8,47 g, 31,7 mmola) i 1-(4-jodofenylo)-3-morfolin-4-ylo-5,6-dihydro-1H-pirydyn-2-on (12,17 g, 31,7 mmola) połączono w bezwodnym toluenie. Roztwór ogrzano do temperatury 70°C i dodano kroplami trietyloaminę (13,2 mL, 95,1 mmola). Po czym roztwór mieszano i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 14 godzin. Metodą analizy LC/MS wykazano powstanie 1-(3-chlorofenylo)-6-(4-jodofenylo)-3-metanosulfonylo-7a-morfolin-4-ylo-1,3a,4,5,6,7a-heksahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu zawierającego poniżej 5% 1-(4-jodofenylo)-3-morfoliN-4-ylo-5,6-dihydro-1H-pirydyn-2-onu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do lepkiego oleju dodano dichlorometan (50 mL), a następnie kwas trifluorooctowy (30 mL) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując gradientem układu: heksan do 40% octan etylu/heksan, uzyskując 10,65 g (64%) 1-(3-chlorofenylo)-6-(4-jodofenylo)-3-metanosulfonylo-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu.
Część B. W okrągłodennej kolbie połączono 1-(3-chlorofenylo)-6-(4-jodofenylo)-3-metanosulfonylo-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on (1,00 g, 1,89 mmola), δ-walerolaktam (0,36 g, 3,79 mmola), bezwodny sproszkowany węglan sodu (1,05 g, 7,58 mmola), jodek miedzi I (0,072 g, 0,38 mmola) i 1,10-fenantrolinę (0,068 g, 0,38 mmola). Kolbę przepłukano w strumieniu argonu i dodano odgazowany metylosulfotlenek (10 mL), po czym ogrzewano w temperaturze 120°C. Po zakończeniu reakcji, co można stwierdzić, stosując metodę analizy TLC lub LC/MS, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano po 50 mL 3M wodorotlenku amonu i dichlorometanu. Fazy oddzielono, fazy wodne ekstrahowano, stosując dodatkowo 30 mL dichlorometanu. Połączone ekstrakty dichlorometanowe przemyto kolejno cztery razy wodą i jednokrotnie solanką. Roztwór osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano, uzyskując olej, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując octanem etylu, uzyskując 0,424 g (45%) 1-(3-chlorofenylo)-3-metanosulfonylo-6-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu w postaci bezbarwnego ciała stałego. Materiał może być krystalizowany z acetonitrylu. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,79(t, 1H, J=2Hz), 7,63-7,49(m, 3H), 7,32(ab q, 4H, J=21,9Hz), 4,10(t, 2H, J=6Hz), 3,58(t, 2H, J=5Hz), 3,36(s, 3H), 3,19(t, 2H, J=6Hz), 2,37(t, 2H, J=5Hz), 1,83(m, 4H). LC/MS (ES+): 498,9/500,9 (układ Cl) (>95% oczyszczony metodą ELSD).
P r z y k ł a d 87
3-(5-chloropirydyn-2-ylo)-6-metoksy-2-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-3H-chinazolin-4-on
Mieszaninę produktu wytworzonego według Przykładu 82 (20 mg, 0,04 mmola) w 4N HCl w dioksanie (5 mL) mieszano w temperaturze wrzenia przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i oczyszczono metodą HPLC (15% CH3CN/H2O, 20 mL/min), uzyskując pożądany produkt w postaci białego ciała stałego. ESI MS m/z: (M+1)+ = 461,1.
P r z y k ł a d 88
3-(5-chloro-pirydyn-2-ylo)-6-metoksy-2-[4-(2-oksopirydyn-1-ylo)fenylo]-3H-chinazolin-4-on
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 87, tytułowy związek otrzymano w postaci białego ciała stałego. ESI MS m/z: (M+1)+ = 457,1.
PL 204 263 B1
115
P r z y k ł a d 89
1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylan etylu
Tytułowy związek wytworzono według części A przykładu 27. Widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H)+ dla C27H25N4O5 485,1827.
P r z y k ł a d 90
Kwas 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylowy
1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylan etylu (0,5 g, 1,03 mmola) poddawano przez 24 godziny reakcji hydrolizy, stosując wodorotlenek litu (0,13 g, 3 mmole) i mieszaninę alkoholu metylowego (5 mL), THF (25 mL) i wody (25 mL). Mieszaninę zakwaszono, stosując stężony HCl i uzyskane ciało stałe odsączono. Produkt zawieszono w mieszaninie 1:1 CH2Cl2/heksany, przesączono i ochłodzono do temperatury pokojowej i oczyszczono metodą HPLC (15% CH3CN/H2O, 20 mL/min), osuszono, uzyskując 0,37 g (79%) białego ciała stałego; widmo masowe (M+H)+ 457,3.
P r z y k ł a d 91
1-(4-metoksyfenylo)-N,N-dimetylo-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamid
Do chlorowodorku dimetyloaminy (0,35 g, 4,3 mmola) w CH2CI2 (20 mL) w temperaturze 0°C dodano 2M trimetyloglinu w heksanach (2,2 mL, 4,3 mmola). Po 0,5 godzinie dodano 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)-fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylan etylu (0,42 g, 0,86 mmola), mieszano przez 24 godziny, a następnie wylano do rozcieńczonego HCl i wody z lodem, ekstrahowano CH2CI2, przemyto solanką i osuszono (MgSO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym i krystalizowano z mieszaniny CH2Cl2/heksany, uzyskując 340 mg (81%); Widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H)+ dla C27H26N5O4 484,1980.
P r z y k ł a d 92
N-({1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-3-ylo}karbonylo)metanosulfonoamid
Do kwasu 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylowego (0,2 g, 0,43 mmola) w CH2Cl2 (10 mL) dodano chlorowodorek 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (0,1 g, 0,5 mmola) i TEA (0,18 mL,
1,3 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Dodano 1-hydroksybenzotriazol (71 mg, 0,5 mmola) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Dodano amid kwasu metanosulfonowego (0,125 g, 1,3 mmola) i DMF (1 mL), po czym mieszano przez 72 godziny. Rozpuszczalniki usunięto, po czym oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano 75 mg (33%), uzyskując białe ciało stałe; widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H)+ dla C26H24N5O6S 534,1468.
P r z y k ł a d 93 amid kwasu 1-(4-hydroksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylowego
Do 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylanu etylu (0,2 g, 0,4 mmola) w CH2Cl2 (30 mL) w temperaturze 0°C dodano BBr3 (0,05 mL, 0,5 mmola) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Rozpuszczalniki usunięto i dodano MeOH (20 mL) i stężony HCl (0,1 mL), po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny w celu ponownej estryfikacji. Rozpuszczalniki usunię to i surowy ester umieszczono w 4 mL glikolu etylenowego, zawierającego 10% NH3. Roztwór ogrzewano w szczelnym pojemniku w temperaturze 85°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano do wody i ekstrahowano EtOAc. Oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 11 mg (6%) białego ciała stałego; widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H)+ dla C24H24N5O4 446,1840.
P r z y k ł a d 94
1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-3-(1H-tetrazol-S-ylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Do 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karbonitrylu (0,1 g, 0,23 mmola) w DMF (2 mL) dodano NaN3 (19 mg, 0,29 mmola) i NH4CI (21 mg, 0,38 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 105°C przez 24 godziny. Ochłodzono i dodano wodę (1 mL). Uzyskane ciało stałe odsączono i osuszono, po czym umieszczono w DMF (1 mL) i dodano chlorek tritylu (60 mg, 0,2 mmola) i pirydynę (0,2 mL) i mieszano
116
PL 204 263 B1 przez 24 godziny. Reakcję zatrzymano, dodając wodę, mieszaninę ekstrahowano EtOAc i osuszono (Na2SO4). Oczyszczanie na żelu krzemionkowym nie było całkowite. Grupę tritylową usunięto, stosując TFA (0,5 mL) w CH2CI2 przez 2 godziny. Rozpuszczalniki usunięto i związek oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 10 mg (9%) białego ciała stałego; widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H)+ dla C25H21N8O3 481,1749.
P r z y k ł a d 95
3-{4-[(dimetyloamino)metylo]-1,3-oksazol-2-ylo}-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-1,4,5,6,-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Do 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamidu (0,161 g, 0,35 mmola) z nadmiarem dodano 1,3-dichloroacetonu (0,5 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 130°C przez 24 godziny, ochłodzono i z nadmiarem dodano 40% NMe2 w wodzie i mieszaninę mieszano przez 48 godzin. Rozpuszczalniki usunięto i pozostałość poddano chromatografii z zastosowaniem 5% MeOH/CH2Cl2 z 1% NH3, uzyskując brązowe ciało stałe (36 mg), które miało wygląd pośredniego chlorozwiązku. Ciało stałe umieszczono w glikolu etylenowym (1 mL) i mieszaninie 40% Me2N/woda (1,5 mL), po czym ogrzewano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i ekstrahowano EtOAc, oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 35 mg (19%) białego ciała stałego; widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H)+ dla C30H28N6O4 537,2268.
P r z y k ł a d 96
3-{4-[(dimetyloamino)metylo]-1,3-oksazol-2-ylo}-1-(4-metoksyfenyl)-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-1,4,5,6,-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Do 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamidu (0,142 g, 0,31 mmola) z nadmiarem dodano 1,3-dichloroacetonu (0,2 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 130°C przez 24 godziny, ochłodzono i z nadmiarem dodano 40% NMe2 w wodzie i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 48 godzin. Ponownie oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 2 mg (1,2%) białego ciała stałego; widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H)+ dla C30H33N6O4 541,2582.
P r z y k ł a d 97
1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperazynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamid
Część A. Do etylo-6-(4-jodofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamidu (0,52 g, 1,0 mmola), 4-benzyloksykarbonylo-piperazyn-2-onu (0,32 g,
1.4 mmola) i K2CO3 (0,22 g, 1,6 mmola) dodano DMSO (5 mL). Mieszaninę odgazowano przepuszczając azot. Dodano Cul (38 mg, 0,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 130°C przez 18 godzin, rozcieńczono stosując EtOAc i wodę, ekstrahowano EtOAc, i osuszono (MgSO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 5% MeOH/CH2Cl2, uzyskując 0,2 g (33%) pianki; widmo masowe (M+H)+ 624,6.
Część B. Produkt uzyskany według Części A (0,2 g, 0,32 mmola) uwodorniano pod ciśnieniem 40 psi w obecności 10% palladu na węglu przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono, a następnie ogrzewano w uszczelnionej probówce w obecności 5% NH3 w glikolu etylenowym przez
1.5 godziny w temperaturze 80°C. Rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 30 mg (16%) białego ciała stałego; widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H)+ dla C24H25N6O4 461,1938.
P r z y k ł a d 98
1-(4-metoksyfenylo)-3-(metylosulfonylo)-6-[4-(2-okso-1-piperazynylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Do 6-(4-jodofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-3-(metylosulfonylo)-1,4,5,6-tetrahydro-7H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu (0,55 g, 1,0 mmola), 4-benzyloksykarbonylopiperazyn-2-onu (0,35 g, 1,4 mmola) i K2CO3 (0,23 g, 1,6 mmola) dodano DMSO (5 mL). Mieszaninę odgazowano przepuszczając azot. Dodano Cul (39 mg, 0,21 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 130°C przez 18 godzin, po czym rozcieńczono stosując EtOAc i wodę, ekstrahowano EtOAc i osuszono (MgSO4). Związek pośredni oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 5% MeOH/CH2Cl2, a następnie odbezpieczono we wrzącym TFA. Oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 175 mg (27%) białego ciała stałego; widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H)+ dla C24H26N6O5S 496,1650.
PL 204 263 B1
117
P r z y k ł a d 99
1-(4-metoksyfenylo)-3-(4-metylo-oksazol-2-ylo)-6-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Część A. Do 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamidu (1 g, 2 mmole) z nadmiarem dodano 1,3-dichloroacetonu (2 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 130°C przez 24 godziny, ochłodzono i oczyszczono metodą chromatografii stosując 0-3% MeOH w CH2Cl2, uzyskując 0,53 g (42%) białego ciała stałego; 1H NMR (CDCI3) δ 7,75(s, 1H), 7,53(d, J=8,8Hz, 2H), 7,37(d, J=8,8Hz, 2H), 7,27(d, J=8,8Hz, 2H), 6,93(d, J=9,1Hz, 2H), 4,60(s, 2H), 4,19(t, J = 6,6Hz, 2H), 3,81(3H, s), 3,60(m, 2H), 3,42(t, J = 6,6Hz, 2H), 2,57(m, 2H), 1,95(m, 4H) ppm.
Część B. Do produktu uzyskanego według Części A (73 mg, 0,13 mmola) dodano 10% pallad na węglu (15 mg) i EtOH (35 mL). Mieszaninę uwodorniano po ciśnieniem 40 psi przez 1,5 godziny, a następnie przesączono przez celit. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 40 mg (59%) białego ciała stałego; widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H)+ dla C28H28N6O4 498,2126.
P r z y k ł a d 100
1-(4-metoksyfenylo)-3-(4-metylo-oksazol-2-ylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Część A. Do 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-1(2H)-pirydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamidu (0,1 g, 0,20 mmola) z nadmiarem dodano 1,3-dichloroacetonu (0,5 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 130°C przez 24 godziny, ochłodzono i oczyszczono metodą chromatografii, stosując 0-3% MeOH w CH2Cl2, uzyskując 0,08 g (69%) brązowego ciała stałego.
Część B. Do produktu uzyskanego według Części A (80 mg, 0,15 mmola) dodano 10% palladu na węglu (20 mg) i EtOH (35 mL). Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 40 psi przez 0,3 godziny, a następnie przesączono przez celit®. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 10 mg (13%) białego ciała stałego; widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H)+ dla C28H24N5O3 494,1829.
P r z y k ł a d 101
3-acetylo-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Do 3-bromo-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu (0,11 g, 0,22 mmola) dodano THF (25 mL), 1-(etoksywinylo)tributylocynę (0,078 mL, 0,23 mmola) i LiCl (27 mg, 0,65 mmola). Mieszaninę odgazowano przepuszczając azot przez 15 minut. Dodano tetrakistrifenylofosfinopallad(0) (12 mg, 0,01 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i traktowano 1N HCl przez 24 godziny. Następnie ekstrahowano EtOAc i osuszono (MgSO4), produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszano z KF) z zastosowaniem mieszaniny 0-3% MeOH w CH2Cl2 i metodą HPLC, uzyskując 6 mg (6%); widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H)+ dla C26H23N4O4 455,1713.
P r z y k ł a d 102
3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylo)-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Do etylenodiaminy (0,4 mL, 6 mmola) w toluenie (25 mL) w temperaturze 0°C dodano 2M trimetyloglin w heptanie (1 mL, 2 mmole) i mieszano przez 20 minut, dodano ester etylowy kwasu 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylowego (0,1 g, 0,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Reakcję zatrzymano, dodając wodę i MeOH, osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Pozostałość zawieszono w EtOAc i przesączono. Oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 15 mg (12%) białego ciała stałego; widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H)+ dla C27H25N6O3 481,2003.
P r z y k ł a d 103
1-(4-metoksyfenylo)-3-(1-metylo-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylo)-6-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydro-pirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Do N-metyloetylenodiaminy (0,47 mL, 5 mmola) w toluenie (25 mL) w temperaturze 0°C dodano 2M trimetyloglin w heptanie (2,7 mL, 5 mmoli) i mieszano przez 20 minut, dodano ester etylowy kwasu
118
PL 204 263 B1
1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylowego (0,88 g, 1,8 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C przez 24 godziny. Reakcję zatrzymano, dodając wodę i MeOH, osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Pozostałość zawieszono w EtOAc i przesączono. Oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 120 mg (11%) białego ciała stałego; widmo masowe (M+H)+ 499,3.
P r z y k ł a d 104
1-(4-metoksyfenylo)-3-(1-metylo-1H-imidazol-2-ylo)-6-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Do produktu wytworzonego według Przykładu 103 (0,085 g, 0,14 mmola) w dioksanie (15 mL) dodano KMNO4 (48 mg, 0,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 100°C. Po 2 godzinach z nadmiarem dodano KMnO4 w celu przyśpieszenia przebiegu reakcji i mieszaninę ogrzewano 24 godziny, po czym przesączono i oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 10 mg (11,7%) białego ciała stałego; widmo masowe (M+H)+ 497,3.
P r z y k ł a d 105
1-(4-metoksyfenylo)-3-metylo-6-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Do estru etylowego kwasu 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylowego (0,59 g, 1,2 mmola) w THF (25 mL) dodano 2M LiBH4 w THF (0,96 mL, 1,9 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2,5 godziny. Do surowego alkoholu dodano CH2Cl2 (25 mL) i PBr3 (0,14 mL) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Ekstrahowano CHCI3, przemyto wodą i osuszono (Na2SO4), uzyskując surowy bromozwiązek, który następnie ogrzewano w AcOH (15 mL) i aktywowano, stosując Zn (0,39 g, 6 mmoli) w temperaturze 120°C przez 24 godziny. Oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 30 mg (58%) białego ciała stałego; widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H)+ dla C25H27N4O3 431,2092.
P r z y k ł a d 106
3-hydroksymetylo-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Do estru etylowego kwasu 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylowego (0,2 g, 0,4 mmola) w THF (25 mL) dodano 2M LiBH4 w THF (0,31 mL, 0,66 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Następnie ekstrahowano EtOAc i przemyto wodą i solanką, produkt krystalizował po odstaniu; widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H)+ dla C25H23N4O4 443,1730.
P r z y k ł a d 107
3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Do estru etylowego kwasu 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylowego (0,1, 0,2 mmola) w THF (15 mL) w temperaturze 0°C dodano MeMgBr (0,21 mL, 0,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Reakcję zatrzymano, dodając wodę i oczyszczono metodą HPLC, uzyskując 47 mg (48%) białego ciała stałego; widmo masowe (M+H)+ 475.
P r z y k ł a d 108
3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Tytułowy związek wytworzono według metody przedstawionej w przykładzie 107 stosując produkt z części A, przykładu 27. ESI MS m/z 471 (M+H).
P r z y k ł a d 109
Chlorowodorek 2-dimetyloamino-N-{1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenyl-3,4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-3-ylometylo}-N-metyloacetamidu
Część A. Mieszaninę estru etylowego kwasu 6-(4-jodofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylowego (5 g, 9,7 mmola), K2CO3 (1,5 g, 110 mmola), piperydyna-2-onu (1,2 g, 11,6 mmola), Cul (228 mg, 1,2 mmola) i DMSO (10 mL) ogrzewano w temperaturze 140°C przez 24 godziny. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono EtOAc, przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii, otrzymując odpowiedni arylolaktam (1,3 g, 28%): ESI MS m/z 489 (M+H)+.
PL 204 263 B1
119
Część B. Do roztworu estru uzyskanego w powyższej Części A (500 mg, 1,02 mmola) w THF (5 mL), MeOH (3 mL) i H2O (2 mL) dodano LiOH (52 mg, 1,2 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, zakwaszono stosując żywicę jonowymienną Dowex-50W-hydrogen, przesączono i odparowano, uzyskując odpowiedni kwas w postaci białego ciała stałego (471 mg, 99%), który został użyty bez dalszego oczyszczania: ESI MS m/z 461 (M+H)+.
Część C. Do zimnego (0°C) roztworu kwasu (500 mg, 1,09 mmola), uzyskanego w powyższej Części B w THF (10 mL) dodano Et3N (0,17 mL, 1,2 mmola), a następnie dodano chloromrówczan izobutylu (0,16 mL, 1,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano NaBH4 (82 mg, 2,2 mmola). Po upływie 30 minut, dodano niewielki kawałek lodu i mieszaninę mieszano przez dodatkowe 2 godziny, po czym rozcieńczono EtOAc, przemyto 0,1 N HCl i solanką, osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, uzyskując odpowiedni alkohol w postaci białego ciała stałego (317 mg, 71%): ESI MS m/z 447 (M+H)+.
Część D. Roztwór alkoholu (317 mg, 0,71 mmola) wytworzony według powyższej Części C w CH2Cl2 (7 mL) ochłodzono do temperatury 0°C i dodano 1M PBr3 w CH2Cl2 (0,78 mL, 0,78 mmola). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszano przez 3 godziny, następnie rozcieńczono EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono uzyskując odpowiedni związek bromometylowy (369 mg, >99%), który został użyty bez dalszego oczyszczania: ESI MS m/z 509, 511 (M+H)+.
Część E. Roztwór związku bromometylowego (489 mg, 0,96 mmola), wytworzonego według powyższej Części D i NaN3 (67 mg, 1,1 mmola) w DMF (10 mL) ogrzewano w temperaturze 60°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono EtOAc, przemyto 1% wodnym roztworem LiCl, osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, uzyskując odpowiedni azydek (450 mg, 99%) w postaci białej pianki: ESI MS m/z 472 (M+H)+.
Część F. Azydek (213 mg, 0,45 mmola) wytworzony według powyższej Części E rozpuszczono w MeOH (5 mL), następnie dodano 10% Pd/C (30 mg, 10% molowych) i mieszaninę reakcyjną umieszczono w atmosferze wodoru (balon). Po 3 godzinach, mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit® i zatężono. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, uzyskując odpowiedni związek aminometylowy (151 mg, 75%): ESI MS m/z 446 (M+H)+.
Część G. Związek aminometylo wytworzony według powyższej Części (367 mg, 0,82 mmola) dodano do roztworu zawierającego N,N-dimetyloglicynę (127 mg, 1,2 mmola), zasadę Huning'a (0,36 mL, 2,1 mmola), EDCI (237 mg, 1,2 mmola), HOAt (katalityczną ilość) i CH2Cl2 (1,6 mL). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc następnie rozcieńczono EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, a następnie potraktowano 2N HCl i liofilizowano, uzyskując tytułowy związek: ESI MS m/z 531 (M+H)+.
P r z y k ł a d 110
Chlorowodororek 2-dimetyloamino-N-{1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-3-ylometylo}acetamidu
Tytułowy związek wytworzono według metody opisanej w Przykładzie 109: ESI MS m/z 527 (M+H)+.
P r z y k ł a d 111
Chlorowodororek N-{1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-3-ylometylo}-2-pirydyn-2-yloacetamidu
Tytułowy związek wytworzono według metody opisanej w Przykładzie 109: ESI MS m/z 565 (M+H)+.
P r z y k ł a d 112
N-{1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyn-3-ylomethyl}-2-(1-oksypirydyn-2-yl)acetamid
Tytułowy związek wytworzono według metody opisanej w Przykładzie 109: APCI MS m/z 581 (M+H)+.
P r z y k ł a d 113
5-chloro-W-(5-chloropirydyn-2-ylo)-3-metoksy-2-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)benzoilamino]benzamid
Część A. Do mieszaniny 4-jodobenzoesanu metylu (10,0 g, 0,038 mola), δ-walerolaktamu (4,53 g, 0,046 mola), PNT (0,76 g, 4,20 mmola) i K2CO3 (5,80 g, 0,042 mola) w DMSO (20 mL) dodano Cul (0,87 g, 4,58 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 110°C przez 24 godziny. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono CH2Cl2, przemyto solanką, osuszono nad
120
PL 204 263 B1
MgSO4, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (eluując 98:2 CH2Cl2/MeOH), uzyskując odpowiedni laktam (3,4 g, 38%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,05(d, 2H), 7,35(d, 2H), 3,91(s, 3H), 3,70(m, 2H), 2,58(m, 2H), 1,96(m, 4H); APCI MS m/z 234 (M+H)+.
Część B. Do roztworu estru uzyskanego według powyższej Części A (1,0 g, 4,29 mmola) w THF (16 mL) i H2O (4 mL) w temperaturze 0°C dodano LiOH (198 mg, 4,72 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin i podzielono pomiędzy EtOAc i roztwór 2M HCl. Części organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano, uzyskując odpowiedni kwas w postaci białego ciała stałego (525 mg, 56%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d5) δ 12,95(s, 1H), 8,07(d, 2H), 7,57(d, 2H), 3,81(m, 2H), 2,57(m, 2H), 2,00(m, 4H); ESI MS m/z 220 (M+H)+.
Część C. Do zawiesiny kwasu (0,21 g, 0,96 mmola) wytworzonego według powyższej Części C w CH2Cl2 (5 mL) dodano SOCI2 (0,21 mL, 2,89 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym zatężono uzyskując surowy chlorek kwasowy w postaci białego ciała stałego. Surowego chlorek kwasowy został użyty bezpośrednio w następnym etapie.
Część D. Do roztworu 2-amino-5-chloro-N-(5-chloropirydyn-2-ylo)-3-metoksybenzamidu (150 mg, 0,48 mmola), DMAP (24 mg, 0,19 mmola) i pirydyny (95 mg, 1,21 mmola) w CH2Cl2 (5 mL) dodano roztwór surowego chlorku kwasowego, wytworzonego według powyższej części, w CH2Cl2 (5 mL) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, następnie rozcieńczono CH2Cl2, przemyto wodą, roztworem 0,25 M NaOH i solanką. Osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii, uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (99 mg, 40%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ,10,78^, 1H), 9,73(s, 1H), 8,36(d, IE), 7,99(d, 1H), 7,87(m, 3H), 7,33(m, 3H), 7,27(d, 1H), 3,85(s, 3H), 3,64(m, 2H), 2,41(m, 2H), 1,86(m, 4H); ESI MS m/z 513 (M+H)+.
P r z y k ł a d 114
5-chloro-N-(5-chloropirydyn-2-ylo)-3-metoksy-2-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)benzoilamino]benzamid
Tytułowy związek wytworzono według metody opisanej w Przykładzie 113: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,83(s, 1H), 9,89(s, 1H), 8,37(d, 1H), 8,09(d, 1H), 8,00(d, 2H), 7,88(dd, 1H), 7,67(dd, 1H), 7,52(m, 3H), 7,39(d, 1H), 7,29(d, 1H), 6,50(d, 1H), 6,35(dt, 1H), 3,89(s, 3H); ESI MS m/z 509 (M+H)+.
P r z y k ł a d 115 amid kwasu 6-[4-(1 ,1 -diokso-1 1 6-izotiazolidyn-2-ylo)-fenylo]-1 -(4-metoksyfenylo)-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylowego
Część A. Do estru etylowego kwasu 6-(4-aminofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylowego (0,35 g, 0,86 mmola) i chlorku 3-chloropropanosulfonylu (0,125 mL, 1 mmol) w THF (20 mL) dodano trietyloaminę (0,144 mL, 1 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Dodano tert-butanolan potasu (0,31 g, 2,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Ester oczyszczono metodą chromatografii stosując 1-5% MeOH w CH2Cl2.
Część B. Ester wytworzony według Części A umieszczono w uszczelnionej probówce, zawierającej 10% NH3 w glikolu etylenowym i ogrzewano w temperaturze 80°C przez 3 godziny, po czym ochłodzono. Reakcję zatrzymano, stosując wodę i ekstrahowano EtOAc. Oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, uzyskując 19 mg (4,6%) białego ciała stałego; widmo masowe wysokiej rozdzielczości (M+H)+ dla C23H24N5O5S 482,1493.
P r z y k ł a d 116
N-hydroksy-3-{7-okso-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-3-trifluorometylo-4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[3,4-c]pirydyn-1-ylo}-benzamidyna
Część A. Do roztworu 3-[6-(4-jodofenylo)-7-okso-3-trifluorometylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-1-ylo]benzonitrylu (0,403 g, 0,793 mmola) dodano 2-hydroksypirydynę (0,226 g, 2,38 mmola), węglan sodu (0,328 g, 2,38 mmola) i 3 mg Cul. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, ochłodzono i reakcję zatrzymano, stosując HCl (1N). Części organiczne ekstrahowano octanem etylu (2x100 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono uzyskując pożądany surowy produkt. Widmo masowe ESI 476 (M+H).
Część B. Surowy produkt wytworzony według Części A (0,18 g, 0,37 mmola) w bezwodnym alkoholu metylowym (10 mL) potraktowano chlorowodorkiem hydroksyloaminy (0,04 g, 0,57 mmola) i nadmiarową ilością trietyloaminy (0,5 mL). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, zatężono i oczyszczono metodą HPLC, uzyskując 78 mg (40%) tytułowego związku. Widmo masowe ESI 509 (M+H).
PL 204 263 B1
121
P r z y k ł a d 117
N-metoksy-3-{7-okso-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-3-trifluorometylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-1-ylo}benzamidyna
Produkt wytworzony według Części A w Przykładzie 116 (0,2 g) rozpuszczono w alkoholu metylowym (10 mL). Gazowy HCl barbotowano przez 5 minut i układ zamknięto. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, zatężono i odparowano, uzyskując substancję o konsystencji pół-stałej, którą ponownie rozpuszczono w alkoholu metylowym (10 mL) i do tej mieszaniny dodano 0,5 g chlorowodorku O-metoksyhydroksyloaminy i 1 mL trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, zatężono i oczyszczono metodą HPLC. Otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów. Widmo masowe ESI 523 (M+H).
P r z y k ł a d 118
1- (3-cyjano-4-fluorofenylo-7-okso-6-[4-(2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamid
3-chloro-4-fluorofenylohydrazynę kondensowano z 1-(4-jodofenylo)-3-morfolin-4-ylo-5,6-dihydro-1H-pirydyn-2-onem, uzyskując 1-(3-chloro-4-fluorofenylo)-6-(4-jodofenylo)-3-trifluorometylo-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on, który następnie, w warunkach rekcji Ullman'a potraktowano 2-hydroksypirydyną z wytworzeniem 1-(3-chloro-4-fluorofenylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-3-trifluorometylo-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu. Widmo masowe ESI 482 (M+H). Reakcję konwersji chloru do grupy cyjano przeprowadzono metodą cyjanowania katalizowanego palladem z zastosowaniem cyjanku cynku. MS (AP+): 473,2 (M+H).
P r z y k ł a d 119
Amid kwasu 1-(3-aminomethyl-4-fluorofenylo)-7-okso-6-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylowego
Grupę cyjano, wytworzono według Przykładu 118 poddano redukcji do benzyloaminy poprzez uwodornienie (wytrząsarka Parr'a, MeOH, Pd/C 10%, AcOH) i oczyszczono metodą HPLC. Widmo masowe ESI 477 (M+H).
P r z y k ł a d 120
2- (7-Okso-{7-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-3-trifluorometylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-1-ylo}benzenosulfonoamid
Tytułowy związek zsyntetyzowano podobnym sposobem jak przedstawiono w Przykładzie 6, z tym wyjątkiem, że 2-sulfonoamidofenylohydrazynę użyto zamiast chlorowodorku 4-metoksyhydrazyny. MS (AP+): 534,1 (M+H).
P r z y k ł a d 121
2-{7-Okso-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-3-trifluorometylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-1-ylo}benzenosulfonoamid
Tytułowy związek zsyntetyzowano podobnym sposobem jak przedstawiono w Przykładzie 6, z tym wyjątkiem, że 2-sulfonoamidofenylohydrazynę użyto zamiast chlorowodorku 4-metoksyhydrazyny. MS (AP+): 530,1 (M+H).
P r z y k ł a d 122
N-acetylo-2-{7-okso-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-3-trifluorometylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-1-ylo}benzenosulfonoamid
Sulfonoamid wytworzony jak opisano w Przykładzie 121 acetylowano bezwodnikiem octowym z wytworzeniem tytułowego związku MS (ES+): 572,1 (M+H).
P r z y k ł a d 123
1-(3-chlorofenylo)-3-metanosulfonylo-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Tytułowy związek zsyntetyzowano takim samym sposobem jak opisano w Przykładzie 86, części A i B, stosując 2-pirydon zamiast δ-walerolaktamu. 1H NMR (CDCI3) δ 7,61(t, 1H, J=2Hz), 7,51-7,28(m, 9H), 6,66(d, 1H, J=9Hz), 6,26(td, 1H, J=7,1Hz), 4,21(t, 2H, J=7Hz), 3,38(t, 2H, J=7Hz), 3,33(s, 3H). LC/MS (ES+): 494,9/496,9 (układ Cl) (>95%, oczyszczono metodą ELSD).
P r z y k ł a d 124
1-(4-metoksyfenylo)-3-metylo-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Do 3-hydroksymetylo-1-(4-metoksyfenylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-onu (65 mg, 0,15 mmola) w CH2Cl2 (10 mL) dodano trietylosilan (0,1 mL) i TFA (0,05 mL). Po 2 godzinach dodano więcej trietylosilanu (0,2 mL) i TFA (0,1 mL) i mieszaninę
122
PL 204 263 B1 reakcyjną mieszano przez 72 godziny. Reakcja nie dobiegła końca, więc rozpuszczalniki wytrącono i zastą piono kwasem octowym (10 mL), trietylosilanem (0,5 mL) i TFA (0,1 mL). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 24 godzin w temperaturze 80°C. Widmo masowe wykazało powstanie tylko produktu acetylowego. Rozpuszczalniki usunięto. Grupę acetylową usunięto mieszając roztwór z LiOH (0,1 g) w THF/H2O przez 3 godziny. Reakcję zatrzymano, stosują c 1N HCl, ekstrahowano EtOAc i osuszono (MgSO4) w celu przywrócenia formy alkoholowej. Do alkoholu w CHCI3 dodano PBr3 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Reakcję zatrzymano, stosując wodę z lodem, ekstrahowano CHCI3 i osuszono (Na2SO4). Do surowego bromku dodano aktywowany Zn (80 mg) i kwas octowy (10 mL) i ogrzewano w temperaturze 120°C przez 24 godziny. Produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano układem: 0-3% MeOH w CH2Cl2 i krystalizowano z CH3CN/H2O, uzyskując 22 mg (35%); widmo masowe (M+H)+ 427,3.
P r z y k ł a d 125
3-(4-metoksyfenylo)-5-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-3,5,6,7-tetrahydro-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pirydyn-4-on
Część A. Para-anizydynę (7 g) rozpuszczono w TFA (10 mL) i roztwór ochłodzono do temperatury 0°C. Do tego oziębionego lodem roztworu dodano kroplami wodny roztwór zawierający azotyn sodu (4,8 g). Po upływie 30 minut dodawano wodny roztwór zawierający azydek sodu (4,43 g). Reakcja przebiegała egzotermicznie. Roztwór mieszano przez dodatkowe 2 godziny, po czym reakcję zatrzymano, stosując wodę (1L) i części organiczne ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x100 mL) i osuszono (siarczan magnezu). Roztwór zatężono, uzyskując pożądany azydek, który bezpośrednio ponownie rozpuszczono w toluenie (100 mL). Do tego roztworu dodano 1-(4-jodofenylo)-3-morfolin-4-ylo-5,6-dihydro-1H-pirydyn-2-on (21,85 g) i roztwór łagodnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Toluen zatężono i surowy produkt wprowadzono bezpośrednio na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym i eluowano stosując: heksan:octan etylu 7:3, uzyskując około 1,2 g 5-(4-jodofenylo)-3-(4-metoksyfenylo)-3,5,6,7-tetrahydro[1,2,3]triazolo[4,5-c]pirydyn-4-onu. Widmo masowe ESI m/z 447 (M+H).
Część B. Związek wytworzony według Części A (0,41 g) potraktowano 2-hydroksypirydyną w warunkach reakcji Ullman'a, jak to opisano uprzednio, uzyskano tytuł owy zwią zek (50 mg). Widmo masowe ESI m/z 414 (M+H).
P r z y k ł a d 126
3-(4-metoksyfenylo)-5-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-3,5,6,7-tetrahydro-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pirydyn-4-on
Uprzednio opisany δ-walerolaktam poddano reakcji sprzęgania Ullman'a, uzyskując tytułowy związek po oczyszczeniu metodą chromatografi na żelu krzemionkowym. Widmo masowe ESI m/z 418 (M+H).
P r z y k ł a d 127
3-(3-chlorofenylo)-5-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-3,5,6,7-tetrahydro-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pirydyn-4-on
Stosując identyczną procedurę jak opisana dla analogów para-metoksytriazolu, wytworzono tytułowy związek m-chloro-fenylowy. Widmo masowe ESI m/z 422 (M+H).
P r z y k ł a d 128
3-(3-chlorofenylo)-5-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-3,5,6,7-tetrahydro-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pirydyn-4-on
Stosując identyczną procedurę jak opisana dla analogów para-metoksy-triazolu, wytworzono tytułowy związek m-chloro-fenylowy. Widmo masowe ESI m/z 418 (M+H).
P r z y k ł a d 129
1-(3-chlorofenylo)-3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Ester etylowy kwasu 1-(3-chlorofenylo)-7-okso-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksylowego (0,098 g, 0,216 mmola) rozpuszczono w THF (10 mL). Do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami bromek metylomagnezu (0,179 mL, 0,539 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję zatrzymano, stosując 1N HCl (100 mL) i ekstrahowano octanem etylu (4x50 mL), przemyto solanką (1x50 mL) i osuszono (MgSO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano gradientem układu: 0%-100% octan etylu/heksan, a następnie gradientem układu: 0%-100% metanol/octan etylu, uzyskując 54,6 mg (53%) związku tytułowego: 1H NMR (CDCI3) δ 7,59(s, 1H), 7,48-7,37(m, 7H),
PL 204 263 B1
123
7,33-7,28(m,2H), 6,66(d, J=9,2Hz, 1H), 6,25(dt, J=1,1Hz, 6,6Hz, 1H), 4,16(t, J=6,6Hz, 2H), 3,19(t, J=6,6Hz, 2H), 1,68(s, 6H) ppm; widmo masowe ESI 475,3(M+H)+.
P r z y k ł a d 130
1-(3-chlorofenylo)-3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-6-[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)fenylo]-1,4,5,6-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-7-on
Ester etylowy meta-chlorolaktamu (0,036 g, 0,078 mmola) rozpuszczono w THF (6 mL). Do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami bromek metylomagnezu (0,07 mL, 0,196 mmola), po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję zatrzymano, stosując 1N HCl (50 mL) i ekstrahowano octanem etylu (4x25 mL), przemyto solanką (1x25 mL) i osuszono (MgSO4). Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluowano gradientem układu: 0%-100% octan etylu/heksan, a następnie gradientem układu: 0%-100% metanol/octan etylu, uzyskując 15,7 mg (42%): 1H NMR (CDCI3) δ 7,59(s, 1H), 7,47-7,43(m, 1H), 7,36-7,24(m, 6H), 4,12(t, J=6,6Hz, 2H), 3,65-3,55(m, 2H), 3,16(t, J=6,6Hz, 2H), 2,60-2,49(m, 2H), 1,96-1,93(m, 4H), 1,67(s, 6H) ppm; widmo masowe (M+H)+ 479,3.
P r z y k ł a d 131
3-{7-okso-6-[4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)fenylo]-3-trifluorometylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo[3,4-c]pirydyn-1-ylo}benzamid
Produkt uzyskany według Przykładu 116, część A (0,05 g) rozpuszczono w dichlorometanie (10 mL). Do tego roztworu dodano wodorotlenek sodu (1N, 5 mL), nadtlenek wodoru (3 mL) i wodorotlenek tetrabutylamoniowy (0,01 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po czym zatężono. Reakcję zatrzymano, stosując wodę (50 mL) i części organiczne ekstrahowano octanem etylu (2x50 mL), osuszono (MgSO4) i zatężono. Surową substancję oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując bezbarwne ciało stałe. Widmo masowe ESI 494 (M+H) i 492 (M-H).
P r z y k ł a d 132
3-chloro-N-(1,2-cis-2-{[4-(2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)benzoilo]amino}cykloheksylo)-1H-indolo-6-karboksyamid
Etap A. Chlorek 4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)benzoilu (0,44 g, 2,05 mmola) mieszano w CH2Cl2 (10 mL) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Cis-1,2-diaminocykloheksan (0,5 mL, 4,17 mmola) dodano do mieszanego roztworu szybko w jednej części. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, następnie reakcję zatrzymano, dodając rozcieńczony wodny roztwór HCl, a następnie mieszaninę ekstrahowano EtOAc (2x). Warstwę wodną zalkalizowano, stosując 1N NaOH i następnie ekstrahowano EtOAc (2x). Warstwę organiczną przemyto H2O, solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono do suchej masy. Poddano szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, CH2Cl2, następnie EtOAc), uzyskując czysty N-cis-1,2-(2-aminocykloheksylo)-4-(2-okso-2H-pirydyn-1-ylo)benzamid (0,54 g, wydajność: 84%).
Etap B. Do roztworu produktu uzyskanego według etapu A (50 mg, 0,16 mmola) w DMF (0,5 mL) dodano kwas 3-chloro-1H-indolo-6-karboksylowy (47 mg, 0,24 mmola), a następnie dodano HATU (80 mg, 0,21 mmola) i DIEA (0,08 mL, 0,46 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Pozostałość rozcieńczono MeOH i oczyszczono metodą LC/MS, uzyskując pożądany 3-chloro-N-(1,2-cis-2-{[4-(2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)benzoilo]amino}cykloheksylo)-1H-indolo-6-karboksyamid (14 mg, wydajność: 18%). LC/MS-ESI, 489,4 (M+H).
P r z y k ł a d 133
5-chloro-N-(1,2-cis-2-{[4-(2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)benzoilo]amino}cykloheksylo)-1H-indolo-2-karboksyamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 132, otrzymano tytułowe związki. LC/MS ESI (M+H)+ 489,6.
P r z y k ł a d 134
5-chloro-N-(1,2-cis-2-{[4-(2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)benzoilo]amino}cykloheksylo)tiofeN-2-karboksyamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 132, otrzymano tytułowe związki. LC/MS ESI (M+H)+ 456,6.
P r z y k ł a d 135
5-chloro-N-(1,2-cis-2-{[4-(2-oksopirazyn-1(2H)-ylo)benzoilo]amino}cykloheksylo)tiofeN-2-karboksyamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 132, otrzymano tytułowe związki. LC/MS ESI (M+H)+ 457,4.
124
PL 204 263 B1
P r z y k ł a d 136
5-chloro-N-(1,2-cis-2-{[4-(2-oksopirazyn-1(2H)-ylo)benzoilo]amino}cykloheksylo)-1H-indolo-2-karboksyamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 132, otrzymano tytułowe związki. LC/MS ESI (M+H)+ 490,4.
P r z y k ł a d 137
3-chloro-N-(1,2-cis-2-{[4-(2-oksopirazyn-1(2H)-ylo)benzoilo]amino}cykloheksylo)-1H-indolo-6-karboksyamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 132, otrzymano tytułowe związki. LC/MS ESI (M+H)+ 490,4.
P r z y k ł a d 138
5-chloro-N-(1,2-cis-2-{[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)benzoilo]amino}cykloheksylo)tiofen-2-karboksyamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie 132, otrzymano tytułowe związki. LC/MS ESI (M+H)+ 457,4.
P r z y k ł a d 139
5-chloro-N-(1 ,2-cis-2-{[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)-benzoilo]amino}cykloheksylo)-1 H-indolo-2-karboksyamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 132, otrzymano tytułowe związki. LC/MS ESI (M+H)+ 493,4.
P r z y k ł a d 140
3-chloro-N-(1,2-cis-2-{[4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)-benzoilo]amino}cykloheksylo)-1H-indolo-6-karboksyamid
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie 132, otrzymano tytułowe związki. LC/MS ESI (M+H)+ 493,4.
Następujące tablice zawierają reprezentatywne przykłady według niniejszego wynalazku. Każda pozycja w każdej tablicy jest powiązana z każdym wzorem na początku tablicy. Np. w tablicy 1, przykład 1-1 jest powiązany z każdym z przedstawionych wzorów. Wskazana potem nomenklatura jest przeznaczona dla grupy A w następujących tablicach.
PL 204 263 B1
125
ωο
126
PL 204 263 B1
Przykł. Nr A G
1 2 3
1-1. fenyl 4-metoksyfenyl
1-2. 2-pirydyl 4-metoksyfenyl
1-3. 3-pirydyl 4-metoksyfenyl
1-4. 2-pirymidyl 4-metoksyfenyl
1-5. 2-Cl-fenyl 4-metoksyfenyl
1-6. 2-F-fenyl 4-metoksyfenyl
1-7. fenyl 2-aminometylofenyl
1-8. 2-pirydyl 2-aminometylofenyl
1-9. 3-pirydyl 2-aminometylofenyl
1-10. 2-pirymidyl 2-aminometylofenyl
1-11. 2-Cl-fenyl 2-aminometylofenyl
1-12. 2-F-fenyl 2-aminometylofenyl
1-13. fenyl 3-aminometylofenyl
1-14. 2-pirydyl 3-aminometylofenyl
1-15. 3-pirydyl 3-aminometylofenyl
1-16. 2-pirymidyl 3-aminometylofenyl
1-17. 2-Cl-fenyl 3-aminometylofenyl
1-18. 2-F-fenyl 3-aminometylofenyl
1-19. fenyl 2-amidofenyl
1-20. 2-pirydyl 2-amidofenyl
PL 204 263 B1
127 cd. tablicy 1
1 2 3
1-21. 3-pirydyl 2-amidofenyl
1-22. 2-pirymidyl 2-amidofenyl
1-23. 2-Cl-fenyl 2-amidofenyl
1-24. 2-F-fenyl 2-amidofenyl
1-25. fenyl 2-amido-4-metoksyfenyl
1-26. 2-pirydyl 2-amido-4-metoksyfenyl
1-27. 3-pirydyl 2-amido-4-metoksyfenyl
1-28. 2-pirymidyl 2-amido-4-metoksyfenyl
1-29. 2-Cl-fenyl 2-amido-4-metoksyfenyl
1-30. 2-F-fenyl 2-amido-4-metoksyfenyl
1-31. fenyl 3-amidofenyl
1-32. 2-pirydyl 3-amidofenyl
1-33. 3-pirydyl 3-amidofenyl
1-34. 2-pirymidyl 3-amidofenyl
1-35. 2-Cl-fenyl 3-amidofenyl
1-36. 2-F-fenyl 3-amidofenyl
1-37. fenyl 3-chlorofenyl
1-38. 2-pirydyl 3-chlorofenyl
1-39. 3-pirydyl 3-chlorofenyl
1-40. 2-pirymidyl 3-chlorofenyl
1-41. 2-Cl-fenyl 3-chlorofenyl
1-42. 2-F-fenyl 3-chlorofenyl
1-43. fenyl 3-amino-4-chlorofenyl
1-44. 2-pirydyl 3-amino-4-chlorofenyl
1-45. 3-pirydyl 3-amino-4-chlorofenyl
1-46. 2-pirymidyl 3-amino-4-chlorofenyl
1-47. 2-Cl-fenyl 3-amino-4-chlorofenyl
1-48. 2-F-fenyl 3-amino-4-chlorofenyl
1-49. fenyl 2-aminosulfonylfenyl
1-50. 2-pirydyl 2-aminosulfonylfenyl
1-51. 3-pirydyl 2-aminosulfonylfenyl
1-52. 2-pirymidyl 2-aminosulfonylfenyl
1-53. 2-Cl-fenyl 2-aminosulfonylfenyl
1-54. 2-F-fenyl 2-aminosulfonylfenyl
1-55. fenyl 2-aminosulfonylo-4-metoksyfenyl
1-56. 2-pirydyl 2-aminosulfonylo-4-metoksyfenyl
1-57. 3-pirydyl 2-aminosulfonylo-4-metoksyfenyl
1-58. 2-pirymidyl 2-aminosulfonylo-4-metoksyfenyl
128
PL 204 263 B1 cd. tablicy 1
1 2 3
1-59. 2-Cl-fenyl 2-aminosulfonylo-4-metoksyfenyl
1-60. 2-F-fenyl 2-aminosulfonylo-4-metoksyfenyl
1-61. fenyl 3-(1',2',4',-triazolin-5'-on-3'-ylo)fenyl
1-62. 2-pirydyl 3-(1',2',4',-triazolin-5'-on-3'-ylo)fenyl
1-63. 3-pirydyl 3-(1',2',4',-triazolin-5'-on-3'-ylo)fenyl
1-64. 2-pirymidyl 3-(1',2',4',-triazolin-5'-on-3'-ylo)fenyl
1-65. 2-Cl-fenyl 3-(1',2',4',-triazolin-5'-on-3'-ylo)fenyl
1-66. 2-F-fenyl 3-(1',2',4',-triazolin-5'-on-3'-ylo)fenyl
1-67. fenyl 1-aminoizochinolin-6-yl
1-68. 2-pirydyl 1-aminoizochinolin-6-yl
1-69. 3-pirydyl 1-aminoizochinolin-6-yl
1-70. 2-pirymidyl 1-aminoizochinolin-6-yl
1-71. 2-Cl-fenyl 1-aminoizochinolin-6-yl
1-72. 2-F-fenyl 1-aminoizochinolin-6-yl
1-73. fenyl 1-aminoizochinolin-7-yl
1-74. 2-pirydyl 1-aminoizochinolin-7-yl
1-75. 3-pirydyl 1-aminoizochinolin-7-yl
1-76. 2-pirymidyl 1-aminoizochinolin-7-yl
1-77. 2-Cl-fenyl 1-aminoizochinolin-7-yl
1-78. 2-F-fenyl 1-aminoizochinolin-7-yl
1-79. fenyl 4-aminochinazol-6-yl
1-80. 2-pirydyl 4-aminochinazol-6-yl
1-81. 3-pirydyl 4-aminochinazol-6-yl
1-82. 2-pirymidyl 4-aminochinazol-6-yl
1-83. 2-Cl-fenyl 4-aminochinazol-6-yl
1-84. 2-F-fenyl 4-aminochinazol-6-yl
1-85. fenyl 4-aminochinazol-7-yl
1-86. 2-pirydyl 4-aminochinazol-7-yl
1-87. 3-pirydyl 4-aminochinazol-7-yl
1-88. 2-pirymidyl 4-aminochinazol-7-yl
1-89. 2-Cl-fenyl 4-aminochinazol-7-yl
1-90. 2-F-fenyl 4-aminochinazol-7-yl
1-91. fenyl 3-aminobenzizoksazol-5-yl
1-92. 2-pirydyl 3-aminobenzizoksazol-5-yl
1-93. 3-pirydyl 3-aminobenzizoksazol-5-yl
1-94. 2-pirymidyl 3-aminobenzizoksazol-5-yl
1-95. 2-Cl-fenyl 3-aminobenzizoksazol-5-yl
1-58. 2-pirymidyl 2-aminosulfonylo-4-metoksyfenyl
PL 204 263 B1
129 cd. tablicy1
1 2 3
1-97. fenyl 3-aminobenzizoksazol-6-yl
1-98. 2-pirydyl 3-aminobenzizoksazol-6-yl
1-99. 3-pirydyl 3-aminobenzizoksazol-6-yl
1-100. 2-pirymidyl 3-aminobenzizoksazol-6-yl
1-101. 2-Cl-fenyl 3-aminobenzizoksazol-6-yl
1-102. 2-F-fenyl 3-aminobenzizoksazol-6-yl
1-103. fenyl 3-aminoindazol-5-yl
1-104. 2-pirydyl 3-aminoindazol-5-yl
1-105. 3-pirydyl 3-aminoindazol-5-yl
1-106. 2-pirymidyl 3-aminoindazol-5-yl
1-107. 2-Cl-fenyl 3-aminoindazol-5-yl
1-108. 2-F-fenyl 3-aminoindazol-5-yl
1-109. fenyl 3-aminoindazol-6-yl
1-110. 2-pirydyl 3-aminoindazol-6-yl
1-111. 3-pirydyl 3-aminoindazol-6-yl
1-112. 2-pirymidyl 3-aminoindazol-6-yl
1-113. 2-Cl-fenyl 3-aminoindazol-6-yl
1-114. 2-F-fenyl 3-aminoindazol-6-yl
1-115. fenyl indolin-5-yl
1-116. 2-pirydyl indolin-5-yl
1-117. 3-pirydyl indolin-5-yl
1-118. 2-pirymidyl indolin-5-yl
1-119. 2-Cl-fenyl indolin-5-yl
1-120. 2-F-fenyl indolin-5-yl
1-121. fenyl indolin-6-yl
1-122. 2-pirydyl indolin-6-yl
1-123. 3-pirydyl indolin-6-yl
1-124. 2-pirymidyl indolin-6-yl
1-125. 2-Cl-fenyl indolin-6-yl
1-126. 2-F-fenyl indolin-6-yl
1-127. fenyl 2-naftyl
1-128. 2-pirydyl 2-naftyl
1-129. 3-pirydyl 2-naftyl
1-130. 2-pirymidyl 2-naftyl
1-131. 2-Cl-fenyl 2-naftyl
1-132. 2-F-fenyl 2-naftyl
1-133. fenyl 3-amidonaft-2-yl
1-134. 2-pirydyl 3-amidonaft-2-yl
130
PL 204 263 B1 cd. tablicy1
1 2 3
1-135. 3-pirydyl 3-amidonaft-2-yl
1-136. 2-pirymidyl 3-amidonaft-2-yl
1-137. 2-Cl-fenyl 3-amidonaft-2-yl
1-138. 2-F-fenyl 3-amidonaft-2-yl
1-139. fenyl 3-metylosulfonylonaft-2-yl
1-140. 2-pirydyl 3-metylosulfonylonaft-2-yl
1-141. 3-pirydyl 3-metylosulfonylonaft-2-yl
1-142. 2-pirymidyl 3-metylosulfonylonaft-2-yl
1-143. 2-Cl-fenyl 3-metylosulfonylonaft-2-yl
1-144. 2-F-fenyl 3-metylosulfonylonaft-2-yl
1-145. fenyl 3-aminometylonaft-2-yl
1-146. 2-pirydyl 3-aminometylonaft-2-yl
1-147. 3-pirydyl 3-aminometylonaft-2-yl
1-148. 2-pirymidyl 3-aminometylonaft-2-yl
1-149. 2-Cl-fenyl 3-aminometylonaft-2-yl
1-150. 2-F-fenyl 3-aminometylonaft-2-yl
1-151. fenyl 3-fluoronaft-2-yl
1-152. 2-pirydyl 3-fluoronaft-2-yl
1-153. 3-pirydyl 3-fluoronaft-2-yl
1-154. 2-pirymidyl 3-fluoronaft-2-yl
1-155. 2-Cl-fenyl 3-fluoronaft-2-yl
1-156. 2-F-fenyl 3-fluoronaft-2-yl
1-157. fenyl 3-cyjanonaft-2-yl
1-158. 2-pirydyl 3-cyjanonaft-2-yl
1-159. 3-pirydyl 3-cyjanonaft-2-yl
1-160. 2-pirymidyl 3-cyjanonaft-2-yl
1-161. 2-Cl-fenyl 3-cyjanonaft-2-yl
1-162. 2-F-fenyl 3-cyjanonaft-2-yl
1-163. fenyl 3-aminosulfonylonaft-2-yl
1-164. 2-pirydyl 3-aminosulfonylonaft-2-yl
1-165. 3-pirydyl 3-aminosulfonylonaft-2-yl
1-166. 2-pirymidyl 3-aminosulfonylonaft-2-yl
1-167. 2-Cl-fenyl 3-aminosulfonylonaft-2-yl
1-168. 2-F-fenyl 3-aminosulfonylonaft-2-yl
1-169. fenyl 6-chloronaft-2-yl
1-170. 2-pirydyl 6-chloronaft-2-yl
1-171. 3-pirydyl 6-chloronaft-2-yl
1-172. 2-pirymidyl 6-chloronaft-2-yl
1-173. 2-Cl-fenyl 6-chloronaft-2-yl
1-174. 2-F-fenyl 6-chloronaft-2-yl
PL 204 263 B1
131
ow
132
PL 204 263 B1
R1a oznacza CH3;
Przykł. Nr A G
1 2 3
2-1. fenyl 4-metoksyfenyl
2-2. 2-pirydyl 4-metoksyfenyl
2-3. 3-pirydyl 4-metoksyfenyl
2-4. 2-pirymidyl 4-metoksyfenyl
2-5. 2-Cl-fenyl 4-metoksyfenyl
2-6. 2-F-fenyl 4-metoksyfenyl
2-7. piperydynyl 4-metoksyfenyl
2-8. fenyl 2-aminometylofenyl
2-9. 2-pirydyl 2-aminometylofenyl
2-10. 3-pirydyl 2-aminometylofenyl
PL 204 263 B1
133 cd. tablicy2
1 2 3
2-11. 2-pirymidyl 2-aminometylofenyl
2-12. 2-Cl-fenyl 2-aminometylofenyl
2-13. 2-F-fenyl 2-aminometylofenyl
2-14. piperydynyl 2-aminometylofenyl
2-15. fenyl 3-aminometylofenyl
2-16. 2-pirydyl 3-aminometylofenyl
2-17. 3-pirydyl 3-aminometylofenyl
2-18. 2-pirymidyl 3-aminometylofenyl
2-19. 2-Cl-fenyl 3-aminometylofenyl
2-20. 2-F-fenyl 3-aminometylofenyl
2-21. piperydynyl 3-aminometylofenyl
2-22. fenyl 2-amidofenyl
2-23. 2-pirydyl 2-amidofenyl
2-24. 3-pirydyl 2-amidofenyl
2-25. 2-pirymidyl 2-amidofenyl
2-26. 2-Cl-fenyl 2-amidofenyl
2-27. 2-F-fenyl 2-amidofenyl
2-28. piperydynyl 2-amidofenyl
2-29. fenyl 2-amido-4-metoksyfenyl
2-30. 2-pirydyl 2-amido-4-metoksyfenyl
2-31. 3-pirydyl 2-amido-4-metoksyfenyl
2-32. 2-pirymidyl 2-amido-4-metoksyfenyl
2-33. 2-Cl-fenyl 2-amido-4-metoksyfenyl
2-34. 2-F-fenyl 2-amido-4-metoksyfenyl
2-35. piperydynyl 2-amido-4-metoksyfenyl
2-36. fenyl 3-amidofenyl
2-37. 2-pirydyl 3-amidofenyl
2-38. 3-pirydyl 3-amidofenyl
2-39. 2-pirymidyl 3-amidofenyl
2-40. 2-Cl-fenyl 3-amidofenyl
2-41. 2-F-fenyl 3-amidofenyl
2-42. piperydynyl 3-amidofenyl
2-43. fenyl 3-chlorofenyl
2-44. 2-pirydyl 3-chlorofenyl
2-45. 3-pirydyl 3-chlorofenyl
2-46. 2-pirymidyl 3-chlorofenyl
2-47. 2-Cl-fenyl 3-chlorofenyl
2-48. 2-F-fenyl 3-chlorofenyl
134
PL 204 263 B1 cd. tablicy2
1 2 3
2-49. piperydynyl 3-chlorofenyl
2-50. fenyl 3-amino-4-chlorofenyl
2-51. 2-pirydyl 3-amino-4-chlorofenyl
2-52. 3-pirydyl 3-amino-4-chlorofenyl
2-53. 2-pirymidyl 3-amino-4-chlorofenyl
2-54. 2-Cl-fenyl 3-amino-4-chlorofenyl
2-55. 2-F-fenyl 3-amino-4-chlorofenyl
2-56. piperydynyl 3-amino-4-chlorofenyl
2-57. fenyl 2-aminosulfonylfenyl
2-58. 2-pirydyl 2-aminosulfonylfenyl
2-59. 3-pirydyl 2-aminosulfonylfenyl
2-60. 2-pirymidyl 2-aminosulfonylfenyl
2-61. 2-Cl-fenyl 2-aminosulfonylfenyl
2-62. 2-F-fenyl 2-aminosulfonylfenyl
2-63. piperydynyl 2-aminosulfonylfenyl
2-64. fenyl 2-aminosulfonylo-4-metoksyfenyl
2-65. 2-pirydyl 2-aminosulfonylo-4-metoksyfenyl
2-66. 3-pirydyl 2-aminosulfonylo-4-metoksyfenyl
2-67. 2-pirymidyl 2-aminosulfonylo-4-metoksyfenyl
2-68. 2-Cl-fenyl 2-aminosulfonylo-4-metoksyfenyl
2-69. 2-F-fenyl 2-aminosulfonylo-4-metoksyfenyl
2-70. piperydynyl 2-aminosulfonylo-4-metoksyfenyl
2-71. fenyl 3-(1',2',4'-triazolin-5'-on-3'-ylo)fenyl
2-72. 2-pirydyl 3-(1',2',4'-triazolin-5'-on-3'-ylo)fenyl
2-73. 3-pirydyl 3-(1',2',4'-triazolin-5'-on-3'-ylo)fenyl
2-74. 2-pirymidyl 3-(1',2',4'-triazolin-5'-on-3'-ylo)fenyl
2-75. 2-Cl-fenyl 3-(1',2',4'-triazolin-5'-on-3'-ylo)fenyl
2-76. 2-F-fenyl 3-(1',2',4'-triazolin-5'-on-3'-ylo)fenyl
2-77. piperydynyl 3-(1',2',4'-triazolin-5'-on-3'-ylo)fenyl
2-78. fenyl 1-aminoizochinolin-6-yl
2-79. 2-pirydyl 1-aminoizochinolin-6-yl
2-80. 3-pirydyl 1-aminoizochinolin-6-yl
2-81. 2-pirymidyl 1-aminoizochinolin-6-yl
2-82. 2-Cl-fenyl 1-aminoizochinolin-6-yl
2-83. 2-F-fenyl 1-aminoizochinolin-6-yl
2-84. piperydynyl 1-aminoizochinolin-6-yl
2-85. fenyl 1-aminoizochinolin-7-yl
2-86. 2-pirydyl 1-aminoizochinolin-7-yl
PL 204 263 B1
135 cd. tablicy 2
1 2 3
2-87. 3-pirydyl 1-aminoizochinolin-7-yl
2-88. 2-pirymidyl 1-aminoizochinolin-7-yl
2-89. 2-Cl-fenyl 1-aminoizochinolin-7-yl
2-90. 2-F-fenyl 1-aminoizochinolin-7-yl
2-91. piperydynyl 1-aminoizochinolin-7-yl
2-92. fenyl 4-aminochinazol-6-yl
2-93. 2-pirydyl 4-aminochinazol-6-yl
2-94. 3-pirydyl 4-aminochinazol-6-yl
2-95. 2-pirymidyl 4-aminochinazol-6-yl
2-96. 2-Cl-fenyl 4-aminochinazol-6-yl
2-97. 2-F-fenyl 4-aminochinazol-6-yl
2-98. piperydynyl 4-aminochinazol-6-yl
2-99. fenyl 4-aminochinazol-7-yl
2-100. 2-pirydyl 4-aminochinazol-7-yl
2-101. 3-pirydyl 4-aminochinazol-7-yl
2-102. 2-pirymidyl 4-aminochinazol-7-yl
2-103. 2-Cl-fenyl 4-aminochinazol-7-yl
2-104. 2-F-fenyl 4-aminochinazol-7-yl
2-105. piperydynyl 4-aminochinazol-7-yl
2-106. fenyl 3-aminobenzizoksazol-5-yl
2-107. 2-pirydyl 3-aminobenzizoksazol-5-yl
2-108. 3-pirydyl 3-aminobenzizoksazol-5-yl
2-109. 2-pirymidyl 3-aminobenzizoksazol-5-yl
2-110. 2-Cl-fenyl 3-aminobenzizoksazol-5-yl
2-111. 2-F-fenyl 3-aminobenzizoksazol-5-yl
2-112. piperydynyl 3-aminobenzizoksazol-5-yl
2-113. fenyl 3-aminobenzizoksazol-6-yl
2-114. 2-pirydyl 3-aminobenzizoksazol-6-yl
2-115. 3-pirydyl 3-aminobenzizoksazol-6-yl
2-116. 2-pirymidyl 3-aminobenzizoksazol-6-yl
2-117. 2-Cl-fenyl 3-aminobenzizoksazol-6-yl
2-118. 2-F-fenyl 3-aminobenzizoksazol-6-yl
2-119. piperydynyl 3-aminobenzizoksazol-6-yl
2-120. fenyl 3-aminoindazol-5-yl
2-121. 2-pirydyl 3-aminoindazol-5-yl
2-122. 3-pirydyl 3-aminoindazol-5-yl
2-123. 2-pirymidyl 3-aminoindazol-5-yl
2-124. 2-Cl-fenyl 3-aminoindazol-5-yl
136
PL 204 263 B1 cd. tablicy 2
1 2 3
2-125. 2-F-fenyl 3-aminoindazol-5-yl
2-126. piperydynyl 3-aminoindazol-5-yl
2-127. fenyl 3-aminoindazol-6-yl
2-128. 2-pirydyl 3-aminoindazol-6-yl
2-129. 3-pirydyl 3-aminoindazol-6-yl
2-130. 2-pirymidyl 3-aminoindazol-6-yl
2-131. 2-Cl-fenyl 3-aminoindazol-6-yl
2-132. 2-F-fenyl 3-aminoindazol-6-yl
2-133. piperydynyl 3-aminoindazol-6-yl
2-134. fenyl indolin-5-yl
2-135. 2-pirydyl indolin-5-yl
2-136. 3-pirydyl indolin-5-yl
2-137. 2-pirymidyl indolin-5-yl
2-138. 2-Cl-fenyl indolin-5-yl
2-139. 2-F-fenyl indolin-5-yl
2-140. piperydynyl indolin-5-yl
2-141. fenyl indolin-6-yl
2-142. 2-pirydyl indolin-6-yl
2-143. 3-pirydyl indolin-6-yl
2-144. 2-pirymidyl indolin-6-yl
2-145. 2-Cl-fenyl indolin-6-yl
2-146. 2-F-fenyl indolin-6-yl
2-147. piperydynyl indolin-6-yl
2-148. fenyl 2-naftyl
2-149. 2-pirydyl 2-naftyl
2-150. 3-pirydyl 2-naftyl
2-151. 2-pirymidyl 2-naftyl
2-152. 2-Cl-fenyl 2-naftyl
2-153. 2-F-fenyl 2-naftyl
2-154. piperydynyl 2-naftyl
2-155. fenyl 3-amidonaft-2-yl
2-156. 2-pirydyl 3-amidonaft-2-yl
2-157. 3-pirydyl 3-amidonaft-2-yl
2-158. 2-pirymidyl 3-amidonaft-2-yl
2-159. 2-Cl-fenyl 3-amidonaft-2-yl
2-160. 2-F-fenyl 3-amidonaft-2-yl
2-161. piperydynyl 3-amidonaft-2-yl
2-162. fenyl 3-metylosulfonylonaft-2-yl
PL 204 263 B1
137 cd. tablicy 2
1 2 3
2-163. 2-pirydyl 3-metylosulfonylonaft-2-yl
2-164. 3-pirydyl 3-metylosulfonylonaft-2-yl
2-165. 2-pirymidyl 3-metylosulfonylonaft-2-yl
2-166. 2-Cl-fenyl 3-metylosulfonylonaft-2-yl
2-167. 2-F-fenyl 3-metylosulfonylonaft-2-yl
2-168. piperydynyl 3-metylosulfonylonaft-2-yl
2-169. fenyl 3-aminometylonaft-2-yl
2-170. 2-pirydyl 3-aminometylonaft-2-yl
2-171. 3-pirydyl 3-aminometylonaft-2-yl
2-172. 2-pirymidyl 3-aminometylonaft-2-yl
2-173. 2-Cl-fenyl 3-aminometylonaft-2-yl
2-174. 2-F-fenyl 3-aminometylonaft-2-yl
2-175. piperydynyl 3-aminometylonaft-2-yl
2-176. fenyl 3-fluoronaft-2-yl
2-177. 2-pirydyl 3-fluoronaft-2-yl
2-178. 3-pirydyl 3-fluoronaft-2-yl
2-179. 2-pirymidyl 3-fluoronaft-2-yl
2-180. 2-Cl-fenyl 3-fluoronaft-2-yl
2-181. 2-F-fenyl 3-fluoronaft-2-yl
2-182. piperydynyl 3-fluoronaft-2-yl
2-183. fenyl 3-cyjanonaft-2-yl
2-184. 2-pirydyl 3-cyjanonaft-2-yl
2-185. 3-pirydyl 3-cyjanonaft-2-yl
2-186. 2-pirymidyl 3-cyjanonaft-2-yl
2-187. 2-Cl-fenyl 3-cyjanonaft-2-yl
2-188. 2-F-fenyl 3-cyjanonaft-2-yl
2-189. piperydynyl 3-cyjanonaft-2-yl
2-190. fenyl 3-aminosulfonylonaft-2-yl
2-191. 2-pirydyl 3-aminosulfonylonaft-2-yl
2-192. 3-pirydyl 3-aminosulfonylonaft-2-yl
2-193. 2-pirymidyl 3-aminosulfonylonaft-2-yl
2-194. 2-Cl-fenyl 3-aminosulfonylonaft-2-yl
2-195. 2-F-fenyl 3-aminosulfonylonaft-2-yl
2-196. piperydynyl 3-aminosulfonylonaft-2-yl
2-197. fenyl 6-chloronaft-2-yl
2-198. 2-pirydyl 6-chloronaft-2-yl
2-199. 3-pirydyl 6-chloronaft-2-yl
2-200. 2-pirymidyl 6-chloronaft-2-yl
138
PL 204 263 B1 cd. tablicy 2
1 2 3
2-201. 2-Cl-fenyl 6-chloronaft-2-yl
2-202. 2-F-fenyl 6-chloronaft-2-yl
2-203. piperydynyl 6-chloronaft-2-yl
W przykładach 3-1 do 3-6090 wykorzystano struktury z tablicy 2 i odpowiadające grupy A i G z przykładów 1-203 z tablicy 2:
Przykłady 3-1 do 3-203, R1a oznacza CH2CH3;
Przykłady 3-204 do 3-406, R1a oznacza CF3;
Przykłady 3-407 do 3-609, R1a oznacza SCH3;
Przykłady 3-610 do 3-812, R1a oznacza SOCH3;
Przykłady 3-813 do 3-1015, R1a oznacza SO2CH3;
Przykłady 3-1016 do 3-1218, R1a oznacza Cl;
Przykłady 3-1219 do 3-1421, R1a oznacza F;
Przykłady 3-1422 do 3-1624, R1a oznacza CO2CH3;
Przykłady 3-1625 do 3-1827, R1a oznacza CH2OCH3;
Przykłady 3-1828 do 3-2030, R1a oznacza CONH2;
Przykłady 3-2031 do 3-2233, R1a oznacza -CN;
Przykłady 3-2234 do 3-2436, R1a oznacza CH2NHCH3;
Przykłady 3-2437 do 3-2639, R1a oznacza CH2NHSO2CH3;
Przykłady 3-2640 do 3-2842, R1a oznacza 1-imidazolil-CH2;
Przykłady 3-2843 do 3-3045, R1a oznacza Br;
Przykłady 3-3046 do 3-3248, R1a oznacza 5-tetrazolil;
Przykłady 3-3249 do 3-3451, R1a oznacza N(CH3)2;
Przykłady 3-3452 do 3-3654, R1a oznacza NHCH3;
Przykłady 3-3655 do 3-3857, R1a oznacza SO2NH2;
Przykłady 3-3858 do 3-4060, R1a oznacza 2-pirydyna;
Przykłady 3-4061 do 3-4263, R1a oznacza 3-pirydyna;
Przykłady 3-4264 do 3-4466, R1a oznacza 4-pirydyna;
Przykłady 3-4467 do 3-4872, R1a oznacza 2-pirydyno N-tlenek;
Przykłady 3-4873 do 3-5075, R1a oznacza 3-pirydyno N-tlenek;
Przykłady 3-5076 do 3-5287, R1a oznacza 4-pirydyno N-tlenek;
Przykłady 3-5288 do 3-5481, R1a oznacza OCH3;
Przykłady 3-5482 do 3-5684, R1a oznacza CH2OC(O)NHCH3;
Przykłady 3-5685 do 3-5887, R1a oznacza CH2NHCO2CH3;
Przykłady 3-5888 do 3-6090, R1a oznacza CH2NHC(O)NHCH3 i,
Przykłady 3-6091 do 3-6293, R1a oznacza H.
PL 204 263 B1
139
Przykł. Nr G
1 2
4-1. 4-metoksyfenyl
4-2. 2-aminometylofenyl
4-3. 3-aminometylofenyl
4-4. 2-amidofenyl
4-5. 2-amido-4-metoksyfenyl
4-6. 3-amidofenyl
4-7. 3-chlorofenyl
4-8. 3-amino-4-chlorofenyl
4-9. 2-aminosulfonylfenyl
4-10. 2-aminosulfonylo-4-metoksyfenyl
4-11. 3-(1',2',4'-triazolin-5'-on-3'-ylo)fenyl
4-12. 1-aminoizochinolin-6-yl
4-13. 1-aminoizochinolin-7-yl
4-14. 4-aminochinazol-6-yl
4-15. 4-aminochinazol-7-yl
4-16. 3-aminobenzizoksazol-5-yl
4-17. 3-aminobenzizoksazol-6-yl
4-18. 3-aminoindazol-5-yl
140
PL 204 263 B1 cd. tablicy 4
1 2
4-19. 3-aminoindazol-6-yl
4-20. indolin-5-yl
4-21. indolin-6-yl
4-22. 2-naftyl
4-23. 3-amidonaft-2-yl
4-24. 3-metylosulfonylonaft-2-yl
4-25. 3-aminometylonaft-2-yl
4-26. 3-fluoronaft-2-yl
4-27. 3-chloronaft-2-yl
4-28. 3-aminosulfonylonaft-2-yl
4-29. 6-chloronaft-2-yl
T a b l i c a 5
Przykł. Nr R1a G
1 2 3
5-1. CH3 4-metoksyfenyl
5-2. CH2CH3 4-metoksyfenyl
5-3. CF3 4-metoksyfenyl
5-4. SCH3 4-metoksyfenyl
PL 204 263 B1
141 cd. tablicy 5
1 2 3
5-5. SOCH3 4-metoksyfenyl
5-6. SO2CH3 4-metoksyfenyl
5-7. Cl 4-metoksyfenyl
5-8. F 4-metoksyfenyl
5-9. CO2CH3 4-metoksyfenyl
5-10. CH2OCH3 4-metoksyfenyl
5-11. CONH2 4-metoksyfenyl
5-12. CN 4-metoksyfenyl
5-13. CH2NH2 4-metoksyfenyl
5-14. CH2NHSO2CH3 4-metoksyfenyl
5-15. 1-imidazolil-CH2 4-metoksyfenyl
5-16. 1-tetrazoliI-CH2- 4-metoksyfenyl
5-17. Br 4-metoksyfenyl
5-18. 5-tetrazolil 4-metoksyfenyl
5-19. N(CH3)2 4-metoksyfenyl
5-20. NHCH3 4-metoksyfenyl
5-21. SO2NH2 4-metoksyfenyl
5-22. 2-pirydyna 4-metoksyfenyl
5-23. 3-pirydyna 4-metoksyfenyl
5-24. 4-pirydyna 4-metoksyfenyl
5-25. 2-pirydyno-N-tlenek 4-metoksyfenyl
5-26. 3-pirydyno-N-tlenek 4-metoksyfenyl
5-27. 4-pirydyno-N-tlenek 4-metoksyfenyl
5-28. OCH3 4-metoksyfenyl
5-29. CH2OC(O)NHCH3 4-metoksyfenyl
5-30. CH2NHCO2CH3 4-metoksyfenyl
5-31. CH2NHC(O)NHCH3 4-metoksyfenyl
5-32. H 4-metoksyfenyl
W przykładach 5-33 do 5-64, G oznacza 2-aminometylofenyl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-65 do 5-96, G oznacza 3-aminometylofenyl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-97 do 5-128, G oznacza 2-amidofenyl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-129 do 5-160, G oznacza 2-amido-4-metoksyfenyl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-161 do 5-192, G oznacza 3-amidofenyl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-193 do 5-224, G oznacza 3-chlorofenyl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
142
PL 204 263 B1
W przykładach 5-225 do 5-256, G oznacza 3-amino-4-chlorofenyl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-257 do 5-288, G oznacza 2-aminosulfonylfenyl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-289 do 5-320, G oznacza 2-aminosulfonylo-4-metoksyfenyl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-321 do 5-352, G oznacza 3-(1',2',4'-triazolin-5'-on-3'-ylo)fenyl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-353 do 5-384, G oznacza 1-aminoizochinolin-6-yl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-385 do 5-416, G oznacza 1-aminoizochinolin-7-yl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-417 do 5-448, G oznacza 4-aminochinazol-6-il i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-449 do 5-480, G oznacza 4-aminochinazol-7-yl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-481 do 5-512, G oznacza 3-aminobenzizoksazol-5-il i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-513 do 5-544, G oznacza 3-aminobenzizoksazol-6-il i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-545 do 5-576, G oznacza 3-aminoindazol-5-yl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-577 do 5-608, G oznacza 3-aminoindazol-6-yl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-609 do 5-640, G oznacza indolin-5-yl i R1a ma znaczenie według przykładów
5-1 do 5-32.
W przykładach 5-641 do 5-672, G oznacza indolin-6-yl i R1a ma znaczenie według przykładów
5-1 do 5-32.
W przykładach 5-673 do 5-704, G oznacza 2-naftyl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-705 do 5-736, G oznacza 3-amidonaft-2-yl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-737 do 5-768, G oznacza 3-metylosulfonylonaft-2-yl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-769 do 5-800, G oznacza 3-aminometylonaft-2-yl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-801 do 5-832, G oznacza 3-flouronaft-2-yl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-833 do 5-864, G oznacza 3-chloronaft-2-yl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-865 do 5-896, G oznacza 3-aminosulfonylonaft-2-yl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W przykładach 5-897 do 5-928, G oznacza 6-chloronaft-2-yl i R1a ma znaczenie według przykładów 5-1 do 5-32.
W świetle powyższych wskazań możliwe są liczne modyfikacje i zmiany niniejszego wynalazku. Zrozumiałe jest zatem, że wynalazek można praktycznie realizować w ramach załączonych zastrzeżeń patentowych, o ile nie opisano tu tego specyficznie inaczej.

Claims (29)

1. Pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny, którą jest 1-(4-metoksyfenylo)-7-okso-6-[4-[2-okso-1-piperydynylo)fenylo]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pirazolo[3,4-c]pirydyno-3-karboksyamid, związek o wzorze (la): o
OCH3 (la) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek według zastrz. 1, którym jest wolny związek o wzorze (I).
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję aktywną, znamienna tym, że zawiera jako substancję aktywną terapeutycznie skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera jako substancję aktywną terapeutycznie skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 2.
5. Związek jak określono w zastrz. 1 albo 2 do zastosowania jako lek.
6. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 3 albo 4 do zastosowania jako lek.
7. Związek jak określono w zastrz. 1 albo 2 do zastosowania do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
8. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 3 albo 4 do zastosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
9. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1 albo 2 do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
10. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 3 albo 4 do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego.
11. Związek do zastosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 7 lub zastosowanie związku jak określono w zastrz. 9, przy czym, zaburzenie zakrzepowo-zatorowe jest wybrane z grupy obejmującej tętnicze sercowo-naczyniowe zaburzenie zakrzepowo-zatorowe, żylne sercowo-naczyniowe zaburzenie zakrzepowo-zatorowe i zaburzenie zakrzepowo-zatorowe w komorach serca.
12. Związek do zastosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 7 lub zastosowanie związku jak określono w zastrz. 9, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe jest wybrane spośród takich zaburzeń jak niestabilna dusznica bolesna, ostry zespól wieńcowy, pierwszy zawał serca, nawracający zawał serca, nagła śmierć wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny, udar, miażdżyca naczyń, choroba okluzyjna tętnic obwodowych, zakrzepica żylna, zakrzepica żył głębokich, zakrzepowe zapalenie żył, zator tętniczy, zakrzepica tętnic wieńcowych, zakrzepica tętnic mózgowych, zator mózgowy, zator nerkowy, zator płucny, zakrzepica spowodowana przez (a) zawory protetyczne lub inne implanty, (b) założone na stałe cewniki, (c) rurki umieszczone w przewodach dla utrzymania ich drożności, (d) krążenie pozaustrojowe, (e) hemodializa lub (f) inne metody, w których krew styka się ze sztuczną powierzchnią, która sprzyja zakrzepicy.
13. Związek do zastosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 12 lub zastosowanie związku jak określono w zastrz. 12, w którym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi ostry zespół wieńcowy.
14. Związek do zastosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 12 lub zastosowanie związku jak określono w zastrz. 12, w którym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi nagła śmierć wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny lub udar.
144
PL 204 263 B1
15. Związek do zastosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 12 lub zastosowanie związku jak określono w zastrz. 12, w którym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi zakrzepica żył głębokich.
16. Związek do zastosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 12 lub zastosowanie związku jak określono w zastrz. 12, w którym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi zator płucny.
17. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 8 lub zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 10, w którym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe jest wybrane z grupy obejmującej tętnicze sercowo-naczyniowe zaburzenie zakrzepowo-zatorowe, żylne sercowo-naczyniowe zaburzenie zakrzepowo-zatorowe i zaburzenie zakrzepowo-zatorowe w komorach serca.
18. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu, zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 8 lub zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 10, przy czym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe jest wybrane spośród takich zaburzeń jak niestabilna dusznica bolesna, ostry zespół wieńcowy, pierwszy zawał serca, nawracający zawał serca, nagła śmierć wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny, udar, miażdżyca naczyń, choroba okluzyjna tętnic obwodowych, zakrzepica żylna, zakrzepica żył głębokich, zakrzepowe zapalenie żył, zator tętniczy, zakrzepica tętnic wieńcowych, zakrzepica tętnic mózgowych, zator mózgowy, zator nerkowy, zator płucny, zakrzepica spowodowana przez (a) zawory protetyczne lub inne implanty, (b) założone na stałe cewniki, (c) rurki umieszczone w przewodach dla utrzymania ich drożności, (d) krążenie pozaustrojowe, (e) hemodializa lub (f) inne metody, w których krew styka się ze sztuczną powierzchnią, która sprzyja zakrzepicy.
19. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 18 lub zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 18, w którym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi ostry zespół wieńcowy.
20. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 18 lub zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 18, w którym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi nagła śmierć wywołana niedokrwieniem, przejściowy atak niedokrwienny lub udar.
21. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 18 lub zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 18, w którym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi zakrzepica żył głębokich.
22. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 18 lub zastosowanie kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 18, w którym zaburzenie zakrzepowo-zatorowe stanowi zator płucny.
23. Związek jak określono w zastrz. 2 i druga substancja lecznicza do zastosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, przy czym drugą substancją leczniczą jest co najmniej jedna substancja wybrana spośród takich substancji jak drugi inhibitor czynnika Xa, substancja antykoagulacyjna, substancja przeciwpłytkowa, inhibitor trombiny, substancja rozpuszczająca skrzeplinę i substancja fibrynolityczna.
24. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 2 i drugiej substancji leczniczej do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia zakrzepowo-zatorowego, przy czym drugą substancją leczniczą jest co najmniej jedna substancja wybrana spośród takich substancji jak drugi inhibitor czynnika Xa, substancja antykoagulacyjna, substancja przeciwpłytkowa, inhibitor trombiny, substancja rozpuszczająca skrzeplinę i substancja fibrynolityczna.
25. Związek i druga substancja lecznicza do zastosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub zastosowanie związku i drugiej substancji leczniczej jak określono w zastrz. 24, przy czym drugą substancją leczniczą jest co najmniej jedna substancja wybrana spośród takich substancji jak warfaryna, heparyna niefrakcjonowana, heparyna niskocząsteczkowa, syntetyczny pentasacharyd, hirudyna, argatroban, aspiryna, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometacyna, mefenamat, droksykam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksykam, tyklopidyna, klopidogrel, tyrofiban, eptyfibatyd, abcyksymab, melagatran, disulfatohirudyna, tkankowy aktywator plazminogenu, modyfikowany tkankowy aktywator plazminogenu, anistreplaza, urokinaza i streptokinaza.
26. Związek i druga substancja lecznicza do zastosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 23 lub zastosowanie związku i drugiej substancji leczniczej jak
PL 204 263 B1
145 określono w zastrz. 24, przy czym drugą substancją leczniczą jest co najmniej jedna substancja przeciwpłytkowa.
27. Związek i druga substancja lecznicza do zastosowania w leczeniu, zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 26 lub zastosowanie związku i drugiej substancji leczniczej jak określono w zastrz. 26, przy czym drugą substancją leczniczą jest co najmniej jedna substancja spośród aspiryny i klopidogrelu.
28. Związek i druga substancja lecznicza do zastosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 27 lub zastosowanie związku i drugiej substancji leczniczej jak określono w zastrz. 27, przy czym substancją przeciwpłytkową jest klopidogrel.
29. Związek i druga substancja lecznicza do zastosowania w leczeniu zaburzenia zakrzepowo-zatorowego jak określono w zastrz. 27 lub zastosowanie związku i drugiej substancji leczniczej jak określono w zastrz. 27, przy czym substancją przeciwpłytkową jest aspiryna.
PL373299A 2001-09-21 2002-09-17 Pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie PL204263B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32416501P 2001-09-21 2001-09-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373299A1 PL373299A1 (pl) 2005-08-22
PL204263B1 true PL204263B1 (pl) 2009-12-31

Family

ID=23262376

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373299A PL204263B1 (pl) 2001-09-21 2002-09-17 Pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
PL386232A PL204653B1 (pl) 2001-09-21 2002-09-17 Pochodna pirazolo [3, 4-c] pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL386232A PL204653B1 (pl) 2001-09-21 2002-09-17 Pochodna pirazolo [3, 4-c] pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (39)

Country Link
US (11) US7338963B2 (pl)
EP (2) EP2105436B1 (pl)
JP (2) JP4249621B2 (pl)
KR (2) KR100909141B1 (pl)
CN (5) CN110894196A (pl)
AR (2) AR037092A1 (pl)
AT (2) ATE439360T1 (pl)
AU (2) AU2002341693B2 (pl)
BE (1) BE2011C034I2 (pl)
BR (1) BRPI0212726B8 (pl)
CA (2) CA2461202C (pl)
CH (1) CH1427415H1 (pl)
CL (1) CL2008002717A1 (pl)
CO (1) CO5560567A2 (pl)
CY (2) CY1110509T1 (pl)
DE (2) DE60233335D1 (pl)
DK (1) DK1427415T3 (pl)
ES (1) ES2329881T3 (pl)
FR (1) FR11C0042I2 (pl)
GE (1) GEP20074098B (pl)
HR (2) HRP20080382A2 (pl)
HU (2) HU228195B1 (pl)
IL (3) IL160693A0 (pl)
IS (2) IS3006B (pl)
LT (1) LTC1427415I2 (pl)
LU (1) LU91888I2 (pl)
ME (2) ME00384B (pl)
MX (1) MXPA04002526A (pl)
MY (1) MY137830A (pl)
NO (4) NO328558B1 (pl)
NZ (1) NZ531616A (pl)
PL (2) PL204263B1 (pl)
PT (1) PT1427415E (pl)
RS (2) RS20080517A (pl)
RU (2) RU2345993C2 (pl)
SI (1) SI1427415T1 (pl)
UA (1) UA78232C2 (pl)
WO (1) WO2003026652A1 (pl)
ZA (1) ZA200402184B (pl)

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
PL368402A1 (pl) * 2001-08-09 2005-03-21 Daiichi Pharmaceutical Co, Ltd. Pochodne diaminy
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
HRP20080382A2 (en) 2001-09-21 2008-12-31 Bristol-Myers Squibb Company A Delaware (Usa) Corporation LACTAM-CONTAINING COMPOUNDS AND DERIVATIVES THEREOF AS FACTOR Xa INHIBITORS
TWI331526B (en) * 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
TW200738672A (en) 2001-12-10 2007-10-16 Bristol Myers Squibb Co Intermediated for the preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones
US20060229335A1 (en) * 2002-12-24 2006-10-12 Bradley Teegarden Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
WO2004058715A1 (ja) * 2002-12-25 2004-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ジアミン誘導体
JP4630267B2 (ja) * 2002-12-25 2011-02-09 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
US7205318B2 (en) * 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
US7135469B2 (en) * 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4198733B2 (ja) * 2003-07-22 2008-12-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 関連性障害の予防および処置に有用な、５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしてのジアリールおよびアリールへテロアリールウレア誘導体
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7579357B2 (en) 2003-08-13 2009-08-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200512181A (en) * 2003-09-26 2005-04-01 Tanabe Seiyaku Co Amide-type carboxamide derivatives
US20050119266A1 (en) * 2003-10-01 2005-06-02 Yan Shi Pyrrolidine and piperidine derivatives as factor Xa inhibitors
WO2005032490A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic diamines and derivatives as factor xa inhibitors
EP2910125B1 (en) 2004-02-24 2018-05-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Insecticide compositions
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06010571A (es) 2004-03-15 2007-02-16 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipeptidil peptidasa.
EP1727803B3 (en) * 2004-03-23 2014-04-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl)phenyl] ureas and intermediates thereof
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
ITMI20041032A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7396932B2 (en) 2004-09-28 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
US7388096B2 (en) 2004-09-28 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of a factor Xa inhibitor
US7304157B2 (en) 2004-09-28 2007-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Efficient synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
CN101068812B (zh) * 2004-09-28 2010-09-29 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的有效合成
US20060069085A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Rulin Zhao Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
US7381732B2 (en) 2004-10-26 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolobenzamides and derivatives as factor Xa inhibitors
SA05260357B1 (ar) * 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
DE102004059219A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Pyrazindicarbonsäureamide und ihre Verwendung
BRPI0519331A2 (pt) * 2004-12-15 2009-01-20 Bristol Myers Squibb Co formas cristalina de um inibidor de fator xa
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20060160841A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-20 Chenkou Wei Crystallization via high-shear transformation
US7645778B2 (en) 2005-01-19 2010-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl compounds as P2Y1 receptor inhibitors
JP2006298909A (ja) * 2005-03-25 2006-11-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
ATE485269T1 (de) 2005-06-27 2010-11-15 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1- rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
AU2006261828A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006020871D1 (de) 2005-06-27 2011-05-05 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1-rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
NZ564608A (en) 2005-07-09 2009-09-25 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
US20070191306A1 (en) * 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
PL1942898T5 (pl) 2005-09-14 2014-10-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy
WO2007035629A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
TW200734304A (en) * 2005-11-08 2007-09-16 Astellas Pharma Inc Benzene derivative or salt thereof
EP1978964A4 (en) * 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc JAK2 tyrosine kinase Inhibition
US20090227598A1 (en) * 2006-01-24 2009-09-10 Buser-Doepner Carolyn A Ret Tyrosine Kinase Inhibition
NZ571829A (en) 2006-05-18 2011-10-28 Arena Pharm Inc Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor
JP5406018B2 (ja) 2006-05-18 2014-02-05 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしての１級アミン、およびその誘導体
AU2007254244C1 (en) 2006-05-18 2014-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyrazolyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
DE102006025315A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-pyrrolopyridin-, Tetrahydro-pyrazolopyridin-, Tetrahydro-imidazopyridin- und Tetrahydro-triazolopyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006025314A1 (de) 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TWI415845B (zh) * 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102006051625A1 (de) 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8410155B2 (en) 2006-12-15 2013-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor XIA inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2008241091B2 (en) 2007-04-23 2013-05-09 Sanofi-Aventis Quinoline-carboxamide derivatives as P2Y12 antagonists
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007032344A1 (de) 2007-07-11 2009-01-15 Bayer Healthcare Ag Prodrug-Derivate von 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-carboxamid
US9567327B2 (en) 2007-08-15 2017-02-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
US20110021538A1 (en) * 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2009134203A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Fredrik Almqvist New peptidomimetic compounds
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
CN102264354B (zh) 2008-10-28 2015-03-25 艾尼纳制药公司 用于治疗5-ht2a5-羟色胺受体相关障碍的5-ht2a5-羟色胺受体调节剂组合物
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
KR101843542B1 (ko) 2010-02-11 2018-03-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 ＸＩａ 억제제로서의 마크로사이클
CN109602716A (zh) * 2010-02-25 2019-04-12 百时美-施贵宝爱尔兰控股无限责任公司 包含药物组合物的片剂或胶囊剂
CA2824885A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
ES2587516T3 (es) 2011-06-10 2016-10-25 Dipharma Francis S.R.L. Proceso de preparación de Apixaban
ITMI20111047A1 (it) * 2011-06-10 2012-12-11 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di apixaban
EP2554159A1 (en) 2011-08-04 2013-02-06 ratiopharm GmbH Dosage forms comprising apixaban and content uniformity enhancer
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
UY34393A (es) 2011-10-14 2013-04-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor xia
EP2766347B1 (en) 2011-10-14 2016-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
JP6033317B2 (ja) 2011-10-14 2016-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
CN202271910U (zh) * 2011-10-31 2012-06-13 潘磊 一种多功能汽车后视镜
CN103242310A (zh) * 2012-02-10 2013-08-14 苏州迈泰生物技术有限公司 吡唑并吡啶酮类化合物及其在制备抗凝血药物中的用途
DK2822656T3 (en) 2012-03-07 2017-01-30 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
EP2832734A4 (en) * 2012-03-28 2015-08-26 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC COMPOUND
WO2013174498A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Ratiopharm Gmbh Dosage forms comprising apixaban and matrix former
BR112015002081A2 (pt) 2012-08-03 2017-07-04 Bristol Myers Squibb Co di-hidropiridona p1 como inibidores de fator xia
EA025392B1 (ru) 2012-08-03 2016-12-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Дигидропиридон р1 в качестве ингибиторов фактора xia
WO2014044107A1 (zh) * 2012-09-18 2014-03-27 上海恒瑞医药有限公司 吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2014052678A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Apixaban liquid formulations
CN104797580A (zh) * 2012-10-10 2015-07-22 广东东阳光药业有限公司 阿哌沙班的晶型或无定形及其制备工艺
JP6293770B2 (ja) 2012-11-05 2018-03-14 ナント ホールディングス アイピー，エルエルシー ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤としての環状スルホンアミド含有誘導体
CZ304846B6 (cs) 2012-11-13 2014-12-03 Zentiva, K.S. Způsob přípravy APIXABANU
EP2752414A1 (en) 2013-01-04 2014-07-09 Sandoz AG Crystalline form of apixaban
EP2948187B1 (en) * 2013-01-24 2019-10-16 Universita' Degli Studi di Bari Heterocycles and their radiolabeled analogs useful as cox-1 selective inhibitors
CN103539795A (zh) * 2013-03-18 2014-01-29 齐鲁制药有限公司 阿哌沙班的多晶型及其制备方法
EP2978751B1 (en) 2013-03-25 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
CN104109165A (zh) * 2013-04-19 2014-10-22 四川海思科制药有限公司 4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮衍生物、其制备方法以及应用
CZ2013305A3 (cs) 2013-04-23 2014-11-05 Zentiva, K.S. Nové krystalické formy APIXABANU a způsob jejich přípravy
WO2014203275A2 (en) 2013-06-18 2014-12-24 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of apixaban and intermediates thereof
CN104370902A (zh) * 2013-08-12 2015-02-25 药源药物化学（上海）有限公司 一种阿哌沙班新晶型及其制备方法
CN105722835B (zh) 2013-09-11 2018-07-31 癌症研究协会:皇家癌症医院 3-芳基-5-取代的-异喹啉-1-酮化合物及它们的疗法应用
CN104650072B (zh) * 2013-11-18 2016-03-16 成都苑东生物制药股份有限公司 一种吡啶类衍生物
KR102301867B1 (ko) 2013-12-18 2021-09-15 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Nrf2 조절제
NO2760821T3 (pl) 2014-01-31 2018-03-10
UY35971A (es) 2014-01-31 2015-07-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Macrociclos con grupos p2? aromáticos como inhibidores del factor xia
CN103923080B (zh) * 2014-04-04 2016-06-22 苏州景泓生物技术有限公司 一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法
CN105085515B (zh) * 2014-05-22 2019-02-01 华北制药股份有限公司 作为凝血因子Xa抑制剂的酰肼类化合物
JP2017516845A (ja) * 2014-05-22 2017-06-22 ノース チャイナ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 血液凝固因子Ｘａ阻害剤としてのヒドラジド化合物
WO2015177801A1 (en) * 2014-05-23 2015-11-26 Symed Labs Limited Novel process for the preparation of a lactam-containing compound
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
HU231122B1 (hu) 2014-08-06 2020-11-30 Egis Gyógyszergyár Zrt Eljárás apixaban előállítására
CN105384739B (zh) * 2014-09-02 2020-03-20 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物
CN104277039B (zh) * 2014-09-19 2016-06-01 广东东阳光药业有限公司 含有取代丁炔基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104311557B (zh) * 2014-09-19 2016-01-06 广东东阳光药业有限公司 含有二酮取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104311555B (zh) * 2014-09-19 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104327074B (zh) * 2014-09-19 2016-01-06 广东东阳光药业有限公司 含有内酰胺取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104311541B (zh) * 2014-09-19 2017-12-05 广东东阳光药业有限公司 含取代的甲酮的吡唑类化合物及其组合物及用途
CN104277041B (zh) * 2014-09-19 2016-01-06 广东东阳光药业有限公司 含取代甲基的芳香环取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN104277040B (zh) * 2014-09-19 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 含有酰基哌嗪酮取代基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
NO2721243T3 (pl) 2014-10-01 2018-10-20
HU230991B1 (hu) 2014-11-19 2019-08-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Eljárás és köztitermék apixaban előállítására
US9603846B2 (en) 2014-11-25 2017-03-28 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of apixaban
CN104530080B (zh) * 2014-12-10 2017-01-11 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104513239B (zh) * 2014-12-10 2017-08-22 沈阳药科大学 吡唑并[3,4‑c]吡啶‑7‑酮类化合物及其应用
EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
CN104892601B (zh) * 2015-06-09 2017-09-19 江苏中邦制药有限公司 一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
WO2016201373A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Axovant Sciences Ltd. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
US10604509B2 (en) 2015-06-15 2020-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
ES2834490T3 (es) 2015-06-15 2021-06-17 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Reguladores de NRF2
CN108026083B (zh) 2015-06-19 2021-08-27 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的二酰胺大环
HK1247555A1 (zh) 2015-07-15 2018-09-28 Axovant Sciences Gmbh 用於预防和治疗与神经变性疾病相关的幻觉的作为5-ht2a血清素受体的调节剂的二芳基脲和芳基杂芳基脲衍生物
EP3868753B1 (en) 2015-07-29 2022-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Factor xia macrocyclic inhibitors bearing a non-aromatic p2' group
KR102697816B1 (ko) 2015-08-05 2024-08-21 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 신규 치환된 글리신 유도된 fxia 억제제
KR102696432B1 (ko) * 2015-10-01 2024-08-16 바이오크리스트파마슈티컬즈,인코포레이티드 인간 혈장 칼리크레인 저해제
US10364256B2 (en) 2015-10-06 2019-07-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as NRF2 regulators
EP3380083A1 (en) 2015-11-26 2018-10-03 Zentiva, K.S. Preparation of a drug form containing amorphous apixaban
US10752641B2 (en) 2016-03-02 2020-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor XIa inhibiting activity
WO2017221209A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Lupin Limited Pharmaceutical formulations of apixaban
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
SG11201902938TA (en) * 2016-10-03 2019-05-30 Sigilon Therapeutics Inc Compounds, devices, and uses thereof
CN107064367B (zh) * 2017-04-20 2019-09-13 青岛理工大学 一种环境水样中四种杂环类农药的分析检测方法
WO2019123194A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 Pi Industries Ltd. Anthranilamides, their use as insecticide and processes for preparing the same.
WO2020053654A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
KR102188341B1 (ko) 2018-10-24 2020-12-08 하나제약 주식회사 아픽사반의 제조방법
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP3911640A4 (en) 2019-01-18 2022-10-26 Astrazeneca AB PCSK9 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
EP3753924A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-23 AnaMar AB New tricyclic 5-ht2 antagonists
TW202535873A (zh) 2019-09-26 2025-09-16 瑞士商諾華公司 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物
CR20220316A (es) 2019-12-06 2022-10-07 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
JP7477642B2 (ja) * 2020-04-09 2024-05-01 ディスアーム セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓａｒｍ１の阻害剤
WO2022115052A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Improved wet granulation processes for apixaban comprising formulations
WO2022115051A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Direct compression method for non-micronised apixaban formulations
JP2024522292A (ja) 2021-06-04 2024-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナトリウムチャネルのモジュレーターとしてのｎ－（ヒドロキシアルキル（ヘテロ）アリール）テトラヒドロフランカルボキサミド
EP4412586A1 (en) 2021-10-27 2024-08-14 Pharma-Data S.A. Apixaban suspension and preparation method
NL2029536B1 (en) 2021-10-27 2023-05-26 Pharma Data S A Apixaban suspension and preparation method
EP4605390A1 (en) * 2022-10-19 2025-08-27 Kalvista Pharmaceuticals Limited 3a,4,5,6-tetrahydro-1 h-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(7ah)-one derivatives as factor xiia inhibitors

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3365459A (en) 1964-09-08 1968-01-23 Ciba Geigy Corp Certain tetrahydro pyrazolo-pyridine and pyrazolo-piperidine derivatives
US3340269A (en) 1964-09-08 1967-09-05 Ciba Geigy Corp 1-substituted 4-acyl-2, 3-dioxo-piperidine
US3423414A (en) 1966-01-13 1969-01-21 Ciba Geigy Corp Pyrazolopyridines
DE3065190D1 (en) 1979-11-05 1983-11-10 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
WO1994020460A1 (en) 1993-03-11 1994-09-15 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2944048B2 (ja) * 1993-07-06 1999-08-30 フアイザー・インコーポレイテツド 二環式テトラヒドロピラゾロピリジン
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
PL319758A1 (en) 1994-10-20 1997-08-18 Pfizer Bicyclic tetrahydropyrasole pyridines and their application as medicines
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5939418A (en) 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
US5925635A (en) 1996-04-17 1999-07-20 Dupont Pharmaceuticals Company N-(amidinophenyl) cyclourea analogs as factor XA inhibitors
US6057342A (en) 1996-08-16 2000-05-02 Dupont Pharmaceutical Co. Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
US6548512B1 (en) 1996-12-23 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
ES2196396T3 (es) 1996-12-23 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compuestos heteroaromaticos de 5 miembros conteniendo oxigeno o azufre como inhibidores del factor xa.
US6020357A (en) 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
CN1246847A (zh) 1996-12-23 2000-03-08 杜邦药品公司 作为Xa因子抑制剂的含氮杂芳族化合物
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
HUP0003906A2 (hu) 1997-06-19 2001-05-28 Du Pont Pharmaceuticals Co. Xa faktort gátló hatású heterociklusos vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6060491A (en) 1997-06-19 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals 6-membered aromatics as factor Xa inhibitors
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
AU7976998A (en) 1997-06-19 1999-01-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The (amidino)6-membered aromatics as factor xa inhibitors
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
PT1040108E (pt) 1997-12-19 2004-06-30 Schering Ag Derivados de orto-antranilamida como anticoagulantes
IL136637A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Du Pont Pharm Co Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted pi's as factor xa inhibitors
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
DE69920888T2 (de) 1998-03-27 2006-02-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren
KR20010083092A (ko) 1998-07-06 2001-08-31 스티븐 비. 데이비스 이중 안지오텐신 엔도텔린 수용체 길항제로서의 비페닐술폰아미드
US6249205B1 (en) * 1998-11-20 2001-06-19 Steward, Inc. Surface mount inductor with flux gap and related fabrication methods
ES2232202T3 (es) * 1998-12-23 2005-05-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heterobiciclos que contienen nitrogeno como inhibidores del factor xa.
FR2787708B1 (fr) * 1998-12-23 2002-09-13 Oreal Procede de teinture mettant en oeuvre un compose a methylene actif et un compose choisi parmi un aldehyde, une cetone, une quinone et un derive de la di-imino-isoindoline ou de la 3-amino-isoindolone
US6858616B2 (en) 1998-12-23 2005-02-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors
EP1058549A4 (en) * 1998-12-23 2003-11-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co FACTOR Xa OR THROMBIN INHIBITORS
CA2368630A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Ruth R. Wexler Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
DE19932813A1 (de) 1999-07-14 2001-01-18 Bayer Ag Substituierte Phenyluracile
ATE268766T1 (de) 1999-07-16 2004-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Stickstoff enthaltende heterobicyclen als factor xa inhibitoren
JP2003509412A (ja) 1999-09-17 2003-03-11 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド Ｘａ因子阻害剤
WO2001032628A1 (en) 1999-11-03 2001-05-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
ATE244947T1 (de) * 2000-05-19 2003-07-15 Usm Holding Ag Verkabelung eines modularen möbelsystems
DE10112768A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 3
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
US6960595B2 (en) 2001-03-23 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 5-6 to 5-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
EP1379245A4 (en) 2001-04-18 2006-07-26 Bristol Myers Squibb Co 1, 4, 5, 6-TETRAHYDROPYRAZOLO- 3, 4-C-PYRIDINE-7-ONE AS FACTOR XA HEMMER
US6706730B2 (en) 2001-04-18 2004-03-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1,4,5,6-tetrahydropyrazolo-[3,4-c]-pyridin-7-ones as factor Xa inhibitors
AU2002330911B2 (en) 2001-07-20 2007-01-04 Aderant Compulaw, Llc Method and apparatus for management of court schedules
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
HRP20080382A2 (en) * 2001-09-21 2008-12-31 Bristol-Myers Squibb Company A Delaware (Usa) Corporation LACTAM-CONTAINING COMPOUNDS AND DERIVATIVES THEREOF AS FACTOR Xa INHIBITORS
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
TW200738672A (en) 2001-12-10 2007-10-16 Bristol Myers Squibb Co Intermediated for the preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones
US7312214B2 (en) 2002-05-10 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company 1, 1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor Xa inhibitors
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
US6927187B2 (en) 2003-07-11 2005-08-09 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Synthesis of silicoaluminophosphates

Also Published As

Publication number Publication date
CN104744461A (zh) 2015-07-01
AR037092A1 (es) 2004-10-20
EP2105436B1 (en) 2012-02-08
IS7184A (is) 2004-03-16
ME00090B (me) 2010-10-10
IL160693A0 (en) 2004-08-31
HUP0402463A3 (en) 2011-07-28
HU228195B1 (hu) 2013-01-28
CN1578660A (zh) 2005-02-09
RU2345993C2 (ru) 2009-02-10
DE122011100050I1 (de) 2012-03-15
JP4889705B2 (ja) 2012-03-07
KR20080075927A (ko) 2008-08-19
AU2008207537A1 (en) 2008-09-18
CO5560567A2 (es) 2005-09-30
GEP20074098B (en) 2007-05-10
MEP58108A (bs) 2011-05-10
RS20080517A (sr) 2009-07-15
IS2824B (is) 2013-03-15
NO328558B1 (no) 2010-03-22
ES2329881T3 (es) 2009-12-02
US20200140436A1 (en) 2020-05-07
ATE439360T1 (de) 2009-08-15
US8188120B2 (en) 2012-05-29
AU2008207537B2 (en) 2010-11-04
NO20083684L (no) 2004-05-03
CY1110509T1 (el) 2015-04-29
KR20040041167A (ko) 2004-05-14
CA2461202C (en) 2011-07-12
CH1427415H1 (de) 2023-12-21
JP2005507889A (ja) 2005-03-24
LTPA2011012I1 (lt) 2012-07-25
RU2008134413A (ru) 2010-02-27
IS3006B (is) 2018-11-15
LTC1427415I2 (lt) 2023-10-10
HUS1300014I1 (hu) 2017-10-30
NZ531616A (en) 2006-12-22
RU2004112191A (ru) 2005-10-10
WO2003026652A1 (en) 2003-04-03
US20170050964A1 (en) 2017-02-23
MY137830A (en) 2009-03-31
US9975891B2 (en) 2018-05-22
CL2008002717A1 (es) 2009-01-09
BRPI0212726B1 (pt) 2015-11-24
UA78232C2 (uk) 2007-03-15
US20110212930A1 (en) 2011-09-01
NO20041163L (no) 2004-05-03
FR11C0042I2 (fr) 2013-01-11
ATE544750T1 (de) 2012-02-15
PT1427415E (pt) 2009-10-29
CA2726702A1 (en) 2003-04-03
CN1578660B (zh) 2010-11-24
BRPI0212726B8 (pt) 2021-05-25
DE60233335D1 (de) 2009-09-24
US7691846B2 (en) 2010-04-06
CY2011016I1 (el) 2017-11-14
US7960411B2 (en) 2011-06-14
CN110894196A (zh) 2020-03-20
IL160693A (en) 2011-06-30
US20140113892A1 (en) 2014-04-24
NO2011021I1 (no) 2011-09-26
CY2011016I2 (el) 2017-11-14
BE2011C034I2 (pl) 2021-11-22
NO2023030I1 (no) 2023-08-17
AU2002341693B2 (en) 2008-05-29
SI1427415T1 (sl) 2009-12-31
JP4249621B2 (ja) 2009-04-02
AU2008207537B8 (en) 2011-12-08
ME00384B (me) 2011-05-10
EP2105436A1 (en) 2009-09-30
US20120201816A1 (en) 2012-08-09
US7338963B2 (en) 2008-03-04
MEP8708A (bs) 2010-06-10
US20100119510A1 (en) 2010-05-13
US20050267097A1 (en) 2005-12-01
EP1427415A4 (en) 2005-11-02
LU91888I2 (fr) 2011-12-19
CN102617567A (zh) 2012-08-01
IL203533A (en) 2011-12-29
US20150210691A1 (en) 2015-07-30
RS20040227A (xx) 2006-12-15
PL204653B1 (pl) 2010-01-29
LU91888I9 (pl) 2019-01-03
FR11C0042I1 (pl) 2011-04-11
US20090176758A1 (en) 2009-07-09
HK1061973A1 (en) 2004-10-15
MXPA04002526A (es) 2004-05-31
RS51444B (sr) 2011-04-30
ZA200402184B (en) 2005-07-27
HRP20040280B1 (hr) 2013-09-30
KR100908176B1 (ko) 2009-07-16
BR0212726A (pt) 2004-08-03
CA2461202A1 (en) 2003-04-03
NO2011021I2 (no) 2012-06-25
AR067965A2 (es) 2009-10-28
CN101357914A (zh) 2009-02-04
PL373299A1 (pl) 2005-08-22
US8470854B2 (en) 2013-06-25
IS8803A (is) 2009-02-26
JP2009079059A (ja) 2009-04-16
US20180244673A1 (en) 2018-08-30
KR100909141B1 (ko) 2009-07-23
US20080090807A1 (en) 2008-04-17
HRP20040280A2 (hr) 2007-09-30
EP1427415B1 (en) 2009-08-12
US7531535B2 (en) 2009-05-12
EP1427415A1 (en) 2004-06-16
HRP20080382A2 (en) 2008-12-31
HUP0402463A2 (hu) 2005-04-28
DK1427415T3 (da) 2009-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9975891B2 (en) Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US6989391B2 (en) Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7115627B2 (en) Glycinamides as factor Xa inhibitors
US6949550B2 (en) Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
HK1061973B (en) Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
HK1133646A (en) Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors