JP5504171B2 - P2y12アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド - Google Patents
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Description
R1;R2;Z;A;B;D;Q;J;V;GおよびMは、下記に示されている意味を有する]の化合物に関する。式Iの化合物は、価値のある薬理学的に活性をもつ化合物である。これらは、強力な血小板凝集抑制作用、すなわち抗血栓作用を示し、例えば血栓塞栓性疾患又は再狭窄のような心臓血管疾患の治療および予防に適している。これらは、可逆性の血小板ADP受容体P2Y12アンタゴニストであり、そして一般的に血小板ADP受容体P2Y12の望ましくない活性化が存在するか、又はその治療又は予防のために血小板ADP受容体P2Y12の阻害が意図されている状態に適用することができる。更に本発明は、式Iの化合物の製造方法、それらの使用、特に医薬における活性成分としての使用、およびこれらを含む医薬製剤に関する。
Eは、
1個の窒素原子及び0、1、2、又は3個までの窒素、硫黄又は酸素から選択される更なるヘテロ原子を含む、3〜10員のヘテロサイクリック(heterocyclic)残基[ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、単環式、二環式又はスピロ−ヘテロ環であり、且つその窒素原子によって、カルボニル炭素原子と結合しており、そしてここで、前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はR3によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
Dは、
1)1、2、又は3個の窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子を含む、3〜15員のヘテロサイクリック残基[ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、単環式又は二環式であり、そしてここで、前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はR4によって1、2、3、4、5若しくは6回置換されている]、
2)−(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、非置換であるか、又はR4によって1、2、3、4、5又は6回置換されている]、
3)−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はR4によって1、2、3、4、5若しくは6回置換されている]、
又は
4)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR4によって1、2、3、4、5若しくは6回置換されている]であり、
1)共有結合、
2)−(C2−C10)−アルケニレン−、
3)−(C2−C10)−アルキニレン−、
4)−(C0−C4)−アルキレン−CH(OH)−(C0−C4)−アルキレン−、
5)−(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−、
6)−(C0−C4)−アルキレン−O−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
7)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
8)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
9)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−、
10)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
11)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
12)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
13)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
14)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
15)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−NR10−(C0−C4)−アルキレン−、
16)−(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキレン−、
17)−(C0−C4)−アルキレン−S(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
18)−(C0−C4)−アルキレン−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
19)−(C0−C4)−アルキレン−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
20)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキレン−、
21)−(C0−C4)−アルキレン−フェニル、又は
22)−(C0−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル−(C0−C4)−アルキレン−[ここで、ヘテロシクリルは、単環式又は二環式であり、そして3〜15個の環炭素原子を含み、そして、1個又はそれより多い環炭素原子は、1、2、3又は4個の窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、そして、前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されており;そしてここで、アルキル残基は、非置換であり、そしてここで前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されており;そしてここで、アルキル残基は、非置換であるか、又はハロゲン、−NH2、−OH;若しくは−(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−NH2又は−OHによって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている)によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C0−C4)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−フルオロアルキレン−CH2−O−(C1−C4)−アルキル、
4)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
5)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
6)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキレン−O−C(O)−R17[ここで、−(C1−C4)−アルキレンは、非置換であるか、又はR15によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
7)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−R17[ここで、−(C1−C4)−アルキレンは、非置換であるか、又はR15によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
8)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
9)−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、
10)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−R10、
11)−(C0−C4)−アルキレン−S−R10、
12)−(C0−C4)−アルキレン−SOs−R11[ここで、sは、1又は2である]、
13)−(C0−C4)−アルキレン−SOt−N(R11)−R12[ここで、tは、1又は2である]、
14)−(C0−C4)−アルキレン−SOw−N(R11)−R13[ここで、wは、1又は2である]、
15)−(C0−C4)−アルキレン−R22、
16)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
17)−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、又は
18)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル[ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
1)−(C0−C8)−アルキレン−、
2)−(C2−C10)−アルケニル−、
3)−(C2−C10)−アルキニル−、
4)−(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−、
5)−(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
6)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
7)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
8)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
9)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
10)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
11)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−(C0−C4)−アルキレ
ン−、
12)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
13)−(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキレン−、
14)−(C0−C4)−アルキレン−S(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
15)−(C0−C4)−アルキレン−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
16)−(C0−C4)−アルキレン−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、又は
17)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキレン−
であり、
Aは、
共有結合、−(C3−C8)−アルキレン、−(C3−C8)−シクロアルキレン又は−(C0−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル−(C0−C4)−アルキレン−[ここで、ヘテロシクリルは、単環式又は二環式であり、且つ3〜15個の環炭素原子を含み、そして、1個又はそれより多い環炭素原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子によって置き換えられている]であり、
1)共有結合、
2)−(C2−C10)−アルケニル−、
3)−(C2−C10)−アルキニル−、
4)−(C0−C4)−アルキレン−CH(OH)−(C0−C4)−アルキレン−、
5)−(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−、
6)−(C0−C4)−アルキレン−O−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
7)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
8)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
9)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−、
10)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
11)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
12)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
13)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
14)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
15)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
16)−(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキレン−、
17)−(C0−C4)−アルキレン−S(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
18)−(C0−C4)−アルキレン−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
19)−(C0−C4)−アルキレン−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
20)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキレン−、又は
21)−(C0−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル−(C0−C4)−アルキレン−[ここで、ヘテロシクリルは、単環式又は二環式であり、そして3〜15個の環炭素原子を含み、そして、1個又はそれより多い環炭素原子は、1、2、3又は4個の窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、そしてここでヘテロシクリルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されており、そしてここで、アルキル残基は、非置換であるか、又はハロゲン、−NH2、−OH;又は−(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−NH2若しくは−OHによって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている)によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
Vは、
単環式又は二環式の3〜15員のヘテロシクリル[ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
1)共有結合、
2)−(C2−C10)−アルケニル−、
3)−(C2−C10)−アルキニル−、
4)−(C0−C4)−アルキレン−CH(OH)−(C0−C4)−アルキレン−、
5)−(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−、
6)−(C0−C4)−アルキレン−O−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
7)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
8)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
9)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−、
10)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
11)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
12)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
13)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
14)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
15)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
16)−(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキレン−、
17)−(C0−C4)−アルキレン−S(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
18)−(C0−C4)−アルキレン−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
19)−(C0−C4)−アルキレン−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
20)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキレン−、又は
21)−(C0−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル−(C0−C4)−アルキレン−[ここで、ヘテロシクリルは、単環式又は二環式であり、そして、3〜15個の環炭素原子を含み、そして1個又はそれより多い環炭素原子は、1、2、3又は4個の窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子によって置き換えられおり、ここでヘテロシクリルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されており;そしてここで、アルキル残基は、非置換であるか、ハロゲン、−NH2、−OH若しくは−(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−NH2若しくは−OHによって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている)によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
1)水素原子、
2)−(C1−C8)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C1−C8)−アルキレン−N(R10)2、
4)−C(O)−O−R12、
5)−C(O)−N(R11)−R12、
6)−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、前記シクロアルキルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
7)−(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、非置換であるか、R14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、又は
8)単環式又は二環式の3〜15員のヘテロシクリル[ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
R1は、
水素原子又は−(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−NH−R10又は−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−R10であり、
R2は、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C0−C4)−アルキレン−O−R10、
4)ハロゲン、
5)−(C1−C3)−フルオロアルキル、又は
6)フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
二つの−OR10残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって5又は6員の環[この環は、非置換であるか、又はR13によって1、2、3若しくは4回置換されている]を形成していてもよく、
二つの−(C1−C6)−アルキル残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって5又は6員のシクロアルキル環[この環は、非置換であるか、又はR13によって1、2、3若しくは4回置換されている]を形成していてもよく、
1)水素原子、
2)ハロゲン、
3)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
4)=O、
5)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6)−(C0−C4)−アルキレン−O−R19[ここで、R19は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている)、
c)−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている)、
d)フェニル(ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている)、
e)−CF3、又は
f)−CHF2である]、
7)−NO2、
8)−CN、
9)−(C0−C4)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−フルオロアルキレン−CH2−O−(C1−C4)−アルキル、
10)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
11)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
12)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキレン−O−C(O)−R17[ここで、−(C1−C4)−アルキレンは、非置換であるか、又はR15によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
13)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−R17[ここで、−(C1−C4)−アルキレンは、非置換であるか、又はR15によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
14)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
15)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
16)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N[(C0−C4)−アルキレン]−R13[ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
17)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N[(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル]−R13[ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
18)−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
19)−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、
20)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−R10、
21)−(C0−C4)−アルキレン−S−R10、
22)−(C0−C4)−アルキレン−SOs−R11[ここで、sは、1又は2である]、
23)−(C0−C4)−アルキレン−SOt−N(R11)−R12[ここで、tは、1又は2である]、
24)−(C0−C4)−アルキレン−SOw−N(R11)−R13[ここで、wは、1又は2である]、
25)−(C0−C4)−アルキレン−SOu−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R10[ここで、uは、1又は2である]、
26)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
27)−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
28)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル[ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
29)−(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
30)−(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル[ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はR13によって互
いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
31)−(C0−C4)−アルキレン−N(R13)−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、又は
32)−(C0−C4)−アルキレン−N(R13)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル[ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C0−C4)−アルキレン−O−R10、
4)ハロゲン、
5)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6)フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、又は
7)−(C0−C4)−アルキレン−R13であり、
R10及びR20は、
互いに独立して、水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル−OH、−(C0−C4)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキル又は−(C1−C3)−フルオロアルキルであり、
R11及びR12は、
互いに独立して、同一又は相異なり、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−O−R17、
4)−SOt−R10[ここで、tは、1又は2である]、
5)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6)−(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、アルキレン及びシクロアルキルは、互いに独立して、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
7)−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール[ここで、アルキレン及びアリールは、互いに独立して、非置換であるか、又はR13によって一、二若しくは三置換されている]、又は
8)−(C0−C6)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル[ここで、アルキレン及びヘテロシクリルは、互いに独立して、非置換であるか、又はR13によって一、二若しくは三置換されている]であるか、又は
R11及びR12は、
それらが結合している窒素原子と一緒になって4、5、6、7又は8員の単環式ヘテロサイクリック環[この環は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される一つ又は二つの同一又は相異なる環ヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで前記環は、非置換であるか、又は、環原子の数に応じて、R13によって1、2、3若しくは4回置換されている]を形成し、
ハロゲン、−NO2、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C2−C10)−アルケニル−、−(C2−C10)−アルキニル−、−O−CF3、−Si−(CH3)3、−(C0−C4)−アルキレン−O−R10、−N(R10)−S(O)u−R10[ここで、uは、1又は2である]、−SOr−R10[ここで、rは、1又は2である]、−S(O)v−N(R10)−R20[ここで、vは、1又は2である]、−S−R10、−C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−(C1−C8)−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、−NH−C(O)−NH−R10、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、−O−R15、−(C1−C3)−フルオロアルキル、−NH−C(O)−O−R10、又は−(C0−C4)−アルキレン−R22であり、
R14は、
ハロゲン、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−CN、−NH2、−S−R18、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−NH2、−(C0−C8)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C8)−アルキレン−SO2−(C1−C3)−フルオロアルキル、−(C0−C8)−アルキレン−SO2−N(R18)−R21、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−N(R18)−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−N(R18)−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2、−(C2−C10)−アルケニル、又は−(C2−C10)−アルキニル[ここで、R18及びR21は、互いに独立して、水素原子、−(C1−C3)−フルオロアルキル又は−(C1−C6)−アルキルである]であり、
R15及びR16は、
互いに独立して、水素原子、−(C1−C6)−アルキル、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって−(C3−C6)−シクロアルキル[この−(C3−C6)−シクロアルキルは、非置換であるか、又はR10によって一、二若しくは三置換されている]を形成し、
R17は、
水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル、又は−(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、前記シクロアルキル環は、非置換であるか、又は−OH、−O−(C1−C4)−アルキル又はR10によって、1、2若しくは3回置換されている]であり、そして
Eは、
アザ−ビシクロヘプタン、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−ビシクロオクタン、アザ−スピロヘプタン、アザ−スピロヘキサン、アザ−スピロオクタン、アザ−スピロペンタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、デカヒドロ−キノリン、ジアザ−ビシクロヘキサン、ジアザ−ビシクロヘプタン、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,2−ジアザパン、ジアザ−スピロヘキサン、ジアザ−スピロオクタン、ジアザ−スピロペンタン、ジアザ−スピロヘプタン、1,3−ジアゼパン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジヒドロアゼピン、2,3−ジヒドロ−1H−インドール、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン、6,7−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン、ジヒドロ−ピリダジン、ジヒドロ−オキサゼピン、4,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール、6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン、4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン、ジオキサゾール、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソキノリン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソキオサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサ−チエパン、オキサゼピン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロ−アゼピン、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、4,5,6,7−テトラヒドロ−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、テトラヒドロ−ピリダジン、テトラヒドロピリジン、4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ピロロ[3,4−d]イソオキサゾール、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン、1,4,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、トリアザ−スピロオクタン、トリアゼパン、1,2,4−トリアジナン及び1,3,5−トリアジナン[ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、その窒素原子によってカルボニル炭素原子と結合し、そして前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はR3によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]から選択される3〜10員のヘテロサイクリック残基であり、
1)アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザ−ビシクロヘプタニル、アザ−ビシクロヘキサニル、アザ−ビシクロオクタニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロデカニル、アザ−スピロヘプタニル、アザ−スピロヘキサニル、アザ−スピロオクタニル、アザ−スピロペンタニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロ−キノリニル、ジアザ−ビシクロヘキサニル、ジアザ−ビシクロヘプタニル、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1,2−ジアザパニル、ジアザ−スピロヘキサニル、ジアザ−スピロオクタニル、ジアザ−スピロペンタニル、ジアザ−スピロヘプタニル、1,3−ジアゼパニル、1,4−ジアゼパニル、1,2−ジアゼピニル、1,3−ジアゼピニル、1,4−ジアゼピニル、ジヒドロアゼピニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリニル、6,7−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、ジヒドロ−オキサゼピニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、4,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾリル、6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、3,3−ジオキソ[1,3,4]オキサチアジニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、1H−ピロロピリジニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ピロロ[3,4−d]イソオキサゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジニル、1,4,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、トリアザ−スピロオクタニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、及びキサンテニル[ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はR4によって1、2、3、4、5又は6回置換されている]から選択される3〜15員のヘテロサイクリック残基、
2)−(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニル、アントリル又はフルオレニルから選択され、前記アリール残基は、非置換であるか、又はR4によって1、2、3、4、5若しくは6回置換されている]、
3)−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はR4によって1、2、3、4、5若しくは6回置換されている]、又は
4)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR4によって1、2、3、4、5若しくは6回置換されている]であり、
1)共有結合、
2)−(C2−C10)−アルケニレン−、
3)−(C2−C10)−アルキニレン−、
4)−(C0−C4)−アルキレン−CH(OH)−(C0−C4)−アルキレン−、
5)−(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−、
6)−(C0−C4)−アルキレン−O−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
7)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
8)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
9)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−、
10)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
11)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
12)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
13)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
14)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
15)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−NR10−(C0−C4)−アルキレン−、
16)−(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキレン−、
17)−(C0−C4)−アルキレン−S(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
18)−(C0−C4)−アルキレン−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
19)−(C0−C4)−アルキレン−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
20)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキレン−、
21)−(C0−C4)−アルキレン−フェニル、又は
22)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル−(C0−C4)−アルキレン−[ここで、前記ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されており;そしてここで、アルキル残基は、非置換であり、そして、ここで前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている;そしてここで、アルキル残基は、非置換であるか、又はハロゲン、−NH2、−OH;若しくは−(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−NH2又は−OHによって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている)によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり;
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C0−C4)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−フルオロアルキレン−CH2−O−(C1−C4)−アルキル、
4)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
5)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
6)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキレン−O−C(O)−R17[ここで、−(C1−C4)−アルキレンは、非置換であるか、又はR15によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
7)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−R17[ここで、−(C1−C4)−アルキレンは、非置換であるか、又はR15によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
8)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
9)−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、
10)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−R10、
11)−(C0−C4)−アルキレン−S−R10、
12)−(C0−C4)−アルキレン−SOs−R11[ここで、sは、1又は2である]、
13)−(C0−C4)−アルキレン−SOt−N(R11)−R12[ここで、tは、1又は2である]、
14)−(C0−C4)−アルキレン−SOw−N(R11)−R13[ここで、wは、1又は2である]、
15)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
16)−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、又は
17)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル[ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
1)−(C0−C8)−アルキレン−、
2)−(C2−C10)−アルケニル−、
3)−(C2−C10)−アルキニル−、
4)−(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−、
5)−(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
6)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
7)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
8)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
9)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
10)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
11)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
12)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
13)−(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキレン−、
14)−(C0−C4)−アルキレン−S(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
15)−(C0−C4)−アルキレン−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
16)−(C0−C4)−アルキレン−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、又は
17)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキレン−であり、
Aは、
共有結合、−(C3−C8)−アルキレン、−(C3−C8)−シクロアルキレン又は−(C0−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル−(C0−C4)−アルキレン−[ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りである]であり、
Bは、
1)共有結合、
2)−(C2−C10)−アルケニル−、
3)−(C2−C10)−アルキニル−、
4)−(C0−C4)−アルキレン−CH(OH)−(C0−C4)−アルキレン−、
5)−(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−、
6)−(C0−C4)−アルキレン−O−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
7)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
8)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
9)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−、
10)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
11)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
12)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
13)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
14)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
15)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
16)−(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキレン−、
17)−(C0−C4)−アルキレン−S(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
18)−(C0−C4)−アルキレン−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
19)−(C0−C4)−アルキレン−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
20)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキレン−、又は
21)−(C0−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル−(C0−C4)−アルキレン−[ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されており、そしてここで、アルキル残基は、非置換であるか、又はハロゲン、−NH2、−OH;若しくは−(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−NH2又は−OHによって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている)によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
単環式又は二環式の3〜15員のヘテロシクリル[ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
Gは、
1)共有結合、
2)−(C2−C10)−アルケニル−、
3)−(C2−C10)−アルキニル−、
4)−(C0−C4)−アルキレン−CH(OH)−(C0−C4)−アルキレン−、
5)−(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−、
6)−(C0−C4)−アルキレン−O−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
7)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
8)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
9)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
10)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
11)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
12)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
13)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
14)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
15)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
16)−(C0−C4)−アルキレン−S−(C0−C4)−アルキレン−、
17)−(C0−C4)−アルキレン−S(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
18)−(C0−C4)−アルキレン−SO2−(C0−C4)−アルキレン−、
19)−(C0−C4)−アルキレン−SO2−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、
20)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキレン−、又は
21)−(C0−C4)−アルキレン−ヘテロシクリル−(C0−C4)−アルキレン−[ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されており;そしてここで、アルキル残基は、非置換であるか、又はハロゲン、−NH2、−OH;若しくは−(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−NH2若しくは−OHによって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている)によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
Mは、
1)水素原子、
2)−(C1−C8)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C1−C8)−アルキレン−N(R10)2、
4)−C(O)−O−R12、
5)−C(O)−N(R11)−R12、
6)−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、前記シクロアルキルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
7)−(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、又は
8)単環式又は二環式の3〜15員のヘテロシクリル[ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
水素原子又は−(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−NH−R10又は−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−R10であり、
R2は、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C0−C4)−アルキレン−O−R10、
4)ハロゲン、
5)−(C1−C3)−フルオロアルキル、又は
6)フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
二つの−OR10残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって5又は6員の環[この環は、非置換であるか、又はR13によって1、2、3又は4回置換されるている]を形成していてもよく、
二つの−(C1−C6)−アルキル残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって5又は6員のシクロアルキル環[この環は、非置換であるか、又はR13によって1、2、3若しくは4回置換されている]を形成していてもよく、
R3は、
1)水素原子、
2)ハロゲン、
3)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
4)=O、
5)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6)−(C0−C4)−アルキレン−O−R19
[ここで、R19は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
c)−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
d)フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
e)−CF3、又は
f)−CHF2である]、
7)−NO2、
8)−CN、
9)−(C0−C4)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−フルオロアルキレン−CH2−O−(C1−C4)−アルキル、
10)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
11)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
12)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキレン−O−C(O)−R17[ここで、−(C1−C4)−アルキレンは、非置換であるか、又はR15によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
13)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−R17[ここで、−(C1−C4)−アルキレンは、非置換であるか、又はR15によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
14)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
15)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
16)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N[(C0−C4)−アルキレン]−R13[ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
17)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N[(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル]−R13[ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
18)−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
19)−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、
20)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−R10、
21)−(C0−C4)−アルキレン−S−R10、
22)−(C0−C4)−アルキレン−SOs−R11[ここで、sは、1又は2である]、
23)−(C0−C4)−アルキレン−SOt−N(R11)−R12[ここで、tは、1又は2である]、
24)−(C0−C4)−アルキレン−SOw−N(R11)−R13[ここで、wは、1又は2である]、
25)−(C0−C4)−アルキレン−SOu−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R10[ここで、uは、1又は2である]、
26)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
27)−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、上記に定義されている通りであり、そして、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
28)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル[ここで、ヘテ
ロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
29)−(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
30)−(C0−C4)−アルキレン−O−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル[ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
31)−(C0−C4)−アルキレン−N(R13)−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はR13よって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、又は
32)−(C0−C4)−アルキレン−N(R13)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル[ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C0−C4)−アルキレン−O−R10、
4)ハロゲン、
5)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6)フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、又は
7)−(C0−C4)−アルキレン−R13であり、
R10は、
水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル−OH、−(C0−C4)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキル又は−(C1−C3)−フルオロアルキルであり、そして
R11及びR12は、
互いに独立して、同一又は相異なって、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、R13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−O−R17、
4)−SOt−R10[ここで、tは、1又は2である]、
5)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6)−(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、アルキレン及びシクロアルキルは、互いに独立して、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
7)−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール[ここで、アルキレン及びアリールは、互いに独立して、非置換であるか、又はR13によって一、二若しくは三置換されている]、又は
8)−(C0−C6)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル[ここで、アルキレン及びヘテロシクリルは、互いに独立して、非置換であるか、又はR13によって一、二若しくは三置換されている]であるか、又は
R11及びR12は、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、アザ−ビシクロヘプタン、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−スピロヘプタン、アザ−スピロヘキサン、アザ−スピロオクタン、アザ−スピロペンタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、ジアザ−ビシクロヘプタン、ジアザ−ビシクロヘキサン、ジアザ−スピロヘプタン、ジアザ−スピロヘキサン、ジアザ−スピロペンタン、ジアザ−スピロオクタン、1,2−ジアザパン、1,3−ジアゼパン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロ−オキサゼピン、ジヒドロ−ピリダジン、ジオキサゾール、ヘキサヒドロ−ピリダジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソキオサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサ−チエパン、オキサゼピン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロ−アゼピン、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、トリアゼパン、1,2,4−トリアジナン及び1,3,5−トリアジナンから選択されるヘテロサイクリック環[そしてここで、前記環は、非置換であるか、又はR13によって、環原子の数に応じて1、2、3若しくは4回置換されている]を形成し、
ハロゲン、−NO2、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C2−C10)−アルケニル−、−(C2−C10)−アルキニル−、−O−CF3、−Si−(CH3)3、−(C0−C4)−アルキレン−O−R10、−N(R10)−S(O)u−R10[ここで、uは、1又は2である]、−SOr−R10[ここで、rは、1又は2である]、−S(O)v−N(R10)−R20[ここで、vは、1又は2である]、
−S−R10、−C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−(C1−C8)−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、−NH−C(O)−NH−R10、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、−O−R15、−(C1−C3)−フルオロアルキル、又は−NH−C(O)−O−R10であり、
R14は、
ハロゲン、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−CN、−NH2、−S−R18、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−NH2、−(C0−C8)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C8)−アルキレン−SO2−(C1−C3)−フルオロアルキル、−(C0−C8)−アルキレン−SO2−N(R18)−R21、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−N(R18)−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−N(R18)−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2、−(C2−C10)−アルケニル、又は−(C2−C10)−アルキニル[ここで、R18及びR21は、互いに独立して、水素原子、−(C1−C3)−フルオロアルキル又は−(C1−C6)−アルキルである]であり、
R15及びR16は、
互いに独立して、水素原子、−(C1−C6)−アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって−(C3−C6)−シクロアルキル[この−(C3−C6)−シクロアルキルは、非置換であるか、又はR10によって、一、二若しくは三置換されている]を形成し、
R17は、
水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル、又は−(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、前記シクロアルキル環は、非置換であるか、又は−OH、−O−(C1−C4)−アルキル若しくはR10によって、1、2、若しくは3回置換されている]であり、そして
R20は、
水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル−OH、−(C0−C4)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキル又は−(C1−C3)−フルオロアルキルである、
すべての立体異性体形態及びその任意の比率の混合物を包含する、式Iの化合物及びその生理学的に許容される塩に関する。
Eは、
アザ−ビシクロヘキサン、アザ−ビシクロオクタン、アゼチジン、アジリジン、デカヒドロ−キノリン、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,4−ジアゼパン、2,3−ジヒドロ−1H−インドール、4,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール、イミダゾリジン、モルホリン、オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、4,5,6,7−テトラヒドロ−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ピロロ[3,4−d]イソオキサゾール、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン、1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン又はトリアザ−スピロオクタンから選択される3〜10員のヘテロサイクリック残基[ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、その窒素原子によってカルボニル炭素原子と結合し、そしてここで前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はR3によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
1)アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザ−ビシクロヘプタニル、アザ−ビシクロヘキサニル、アザ−ビシクロオクタニル、8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザスピロデカニル、アザ−スピロヘプタニル、アザ−スピロヘキサニル、アザ−スピロオクタニル、アザ−スピロペンタニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロ−キノリニル、ジアザ−ビシクロヘキサニル、ジアザ−ビシクロヘプタニル、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1,2−ジアザパニル、ジアザ−スピロヘキサニル、ジアザ−スピロオクタニル、ジアザ−スピロペンタニル、ジアザ−スピロヘプタニル、1,3−ジアゼパニル、1,4−ジアゼパニル、1,2−ジアゼピニル、1,3−ジアゼピニル、1,4−ジアゼピニル、ジヒドロアゼピニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリニル、6,7−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、ジヒドロ−オキサゼピニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、4,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾリル、6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、3,3−ジオキソ[1,3,4]オキサチアジニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、1H−ピロロピリジニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ピロロ[3,4−d]イソオキサゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジニル、1,4,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、トリアザ−スピロオクタニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、及びキサンテニルから選択される3〜15員のヘテロサイクリック残基[ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はR4によって1、2、3、4、5又は6回置換されている]、
2)フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR4によって1、2又は3回置換されている]、
3)−(C3−C6)−シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はR4によって1、2又は3回置換されている]、又は
4)−(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR4によって1、2又は3回置換されている]であり、
1)共有結合、
2)−(C0−C4)−アルキレン−O−、
3)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
4)−(C0−C4)−アルキレン−NH−C(O)−(C0−C2)−アルキレン−、
5)−(C0−C4)−アルキレン−NH−C(O)−O−(C0−C2)−アルキレン−、
6)−(C0−C4)−アルキレン−NH−SO2−(C0−C2)−アルキレン−、又は
7)−(C3−C15)−ヘテロシクリル−[ここで、前記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラゾリル又はチエニルから選択され、そして非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり;
Jは、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、又は
4)−(C0−C4)−アルキレン−フェニル[ここで、フェニルは非置換であるか、R13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
Z−A−Bは、
カルボニル炭素原子と一緒になって、−O−CH2−C(O)−、−O−CH(CH3)−C(O)−又は−O−C(CH3)2−C(O)−[ここで、前記残基は、酸素原子を介してピラゾール残基と結合し、そしてカルボニル炭素原子によってEの窒素原子と結合する]から選択される残基を形成し、
Vは、
アゼチジニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラゾリル又はチエニルから選択されるヘテロシクリルであり、そして、このヘテロシクリルは、非置換であるか、又はR14によって、互いに独立して一若しくは二置換されており、
Gは、
1)共有結合、
2)−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−、
3)−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、又は
4)−(C0−C2)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−であり、
Mは、
1)水素原子、
2)−(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、R14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C3−C6)−シクロアルキル[ここで、前記シクロアルキルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、又は
4)−フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
水素原子であり、
R2は、
水素原子であり、
R3は、
1)水素原子、
2)ハロゲン、
3)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
4)=O、
5)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6)−(C0−C4)−アルキレン−O−R19
[ここで、R19は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
c)−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
d)フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
e)−CF3、又は
f)−CHF2である]、
7)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
8)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
9)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
10)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
11)−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、
12)−(C0−C4)−アルキレン−SOs−R11[ここで、sは、1又は2である]、
13)−(C0−C4)−アルキレン−フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、又は
14)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル[ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
水素原子又はハロゲンであり、
R10は、
水素原子又は−(C1−C4)−アルキルであり、
R11及びR12は、
互いに独立して、同一又は相異なって、
1)水素原子、
2)−(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって、互いに独立して、一若しくは二置換されている]、
3)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
4)−(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル[そしてここで、アルキレン及びシクロアルキルは、互いに独立して、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であるか、又は
R11及びR12は、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピペリジン、又はピロリジンから選択されるヘテロサイクリック環[ここで、前記環は、非置換であるか、又はR13によって、環原子の数に応じて1、2、3若しくは4回置換されている]を形成し、
R13は、
ハロゲン、−OH、−(C3−C6)−シクロアルキル、−S−R10、−C(O)−R10、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルコキシ又は−(C1−C3)−フ
ルオロアルキルであり、そして
R14は、
ハロゲン、−(C1−C6)−アルキル又は−(C1−C4)−アルコキシである、すべての立体異性体形態及びその任意の比率の混合物を包含する、式Iの化合物及びその生理学的に許容される塩に関する。
Eは、
アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン又はピロリジンから選択される3〜10員のヘテロサイクリック残基[ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、その窒素原子によってカルボニル炭素原子と結合し、そしてここで前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はR3によって、互いに独立して、一若しくは二置換されている]であり、
Dは、
フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR4によって、1回若しくは2回置換されている]であり、
Qは、
1)共有結合、
2)−(C0−C4)−アルキレン−O−、
3)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
4)−(C0−C4)−アルキレン−NH−C(O)−(C0−C2)−アルキレン−、
5)−(C0−C4)−アルキレン−NH−C(O)−O−(C0−C2)−アルキレン−、
6)−(C0−C4)−アルキレン−NH−SO2−(C0−C2)−アルキレン−又は
7)−(C3−C15)−ヘテロシクリル−[ここで、前記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラゾリル又はチエニルから選択され、そして非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり;
Jは、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、又は
4)−(C0−C4)−アルキレン−フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
Z−A−Bは、
カルボニル炭素原子と一緒になって、−O−CH2−C(O)−、−O−CH(CH3)−C(O)−又は−O−C(CH3)2−C(O)−[ここで、前記残基は、酸素原子を介してピラゾール残基と結合し、そしてカルボニル炭素原子によってEの窒素原子と結合する]から選択される残基を形成し、
Vは、
アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選択されるヘテロシクリルであり、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はR14によって、互いに独立して、一若しくは二置換されており、
Gは、
1)共有結合、
2)−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−、
3)−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、又は
4)−(C0−C2)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−であり、
Mは、
1)水素原子、
2)−(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C3−C6)−シクロアルキル[ここで、前記シクロアルキルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、又は
4)−フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
R1及びR2は、
それぞれ、水素原子であり、
1)水素原子、
2)ハロゲン、
3)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
4)=O、
5)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6)−(C0−C4)−アルキレン−OH、
7)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
8)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
9)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
10)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
11)−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、
12)−(C0−C4)−アルキレン−SOs−R11[ここで、sは、1又は2である]、
13)−(C0−C4)−アルキレン−フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR13によって、互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、又は
14)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル[ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
R4は、
水素原子又はハロゲンであり、
R10は、
水素原子又は−(C1−C4)−アルキルであり、
R11及びR12は、
互いに独立して、同一又は相異なって、
1)水素原子、
2)−(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって、互いに独立して、一若しくは二置換されている]、
3)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
4)−(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、アルキレン及びシクロアルキルは、互いに独立して、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であるか、又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピペリジン又はピロリジンから選択されるヘテロサイクリック環を形成し、そしてここで、前記環は、非置換であるか、又はR13によって、環原子の数に応じて、1、2、3若しくは4回置換されており、
R13は、
ハロゲン、−OH、−(C3−C6)−シクロアルキル、−S−R10、−C(O)−R10、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルコキシ又は−(C1−C3)−フルオロアルキルであり、そして
R14は、
−(C1−C4)−アルキル又は−(C1−C4)−アルコキシである、
すべての立体異性体形態及びその任意の比率の混合物を包含する、式Iの化合物及びその生理学的に許容される塩に関する。
Eは、
アザ−ビシクロヘキサン、アザ−ビシクロオクタン、アゼチジン、アジリジン、デカヒドロ−キノリン、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,4−ジアゼパン、2,3−ジヒドロ−1H−インドール、4,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール、イミダゾリジン、モルホリン、オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、4,5,6,7−テトラヒドロ−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ピロロ[3,4−d]イソオキサゾール、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン、1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン又はトリアザ−スピロオクタンから選択されるヘテロサイクリック残基[ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はR3によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
Dは、
フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR4によって1若しくは2回置換されている]であり、
Qは、
1)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−、
2)−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−、
3)−(C1−C3)−アルキレン−O−又は
4)−(C1−C3)−アルキレン−SO2−であり、
Jは、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル、
3)−(C0−C2)−アルキレン−フェニル、
4)−(C0−C2)−アルキレン−インダニル、
5)−(C0−C2)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、又は
6)−(C0−C4)−アルキレン−モルホリニルであり、
Z−A−Bは、
カルボニル炭素原子と一緒になって、−O−CH2−C(O)−、−O−CH(CH3)−C(O)−又は−O−C(CH3)2−C(O)−[ここで、前記残基は、酸素原子を介してピラゾール残基と結合し、そしてカルボニル炭素原子によってEの窒素原子と結合する]から選択される残基を形成し、
Vは、
ピペラジニルであり、
GおよびMは、
一緒になって−C(O)−O−(C2−C4)−アルキルを形成し、又は
Gは、直接結合であり、そしてMは、フェニル残基であり、
水素原子であり、
R2は、互いに独立して、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C0−C4)−アルキレン−O−R10、
4)ハロゲン、
5)−(C1−C3)−フルオロアルキル、又は
6)フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]から選択されるか、又は
二つの−OR10残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって5又は6員の環[この環は、非置換であるか、又はR13によって1、2、3又は4回置換されている]を形成していてもよく、
二つの−(C1−C6)−アルキル残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって5又は6員のシクロアルキル環[この環は、非置換であるか、又はR13によって1、2、3若しくは4回置換されている]を形成していてもよく、
R3は、
1)水素原子、
2)Cl、F又はBr、
3)−(C1−C4)−アルキル、
4)=O、
5)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6)−(C0−C2)−アルキレン−OH、
7)−(C0−C2)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキル、
8)−CN、
9)−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
10)−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−O−R11、
11)−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
12)−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
13)−N(R11)−R12、
14)−N(R11)−R13、
15)−NH−C(O)−R10、
16)−SO2−(C1−C4)−アルキル、
17)−SO2−(C1−C2)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、
18)−(C3−C6)−シクロアルキル、
19)フェニル又は
20)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル[ここで、−(C3−C15)−ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、1H−テトラゾリル又はチアゾリルから選択される]であり、
互いに独立して、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C0−C4)−アルキレン−O−R10、
4)ハロゲン、
5)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6)フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、又は
7)−(C0−C4)−アルキレン−R13
から選択され、
R10は、
水素原子又は−(C1−C4)−アルキルであり、
R11及びR12は、
互いに独立して、同一又は相異なって、
1)水素原子、
2)−(C1−C4)−アルキル、
3)−(C1−C3)−フルオロアルキル又は
4)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであるか、又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピペリジン、ピロリジン又はモルホリンから選択される4〜8員の単環式ヘテロサイクリック環を形成し、
R13は、
F、Cl、Br、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−(C3−C6)−シクロアルキル、−C(O)−R10、フェニル、−(C0−C4)−アルキレン−O− R10又は−(C1−C4)−アルキルである、
すべての立体異性体形態及びその任意の比率の混合物を包含する、式Iの化合物及びその生理学的に許容される塩に関する。
Eは、
アザ−ビシクロヘキサン、アザ−ビシクロオクタン、アゼチジン、アジリジン、デカヒドロ−キノリン、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,4−ジアゼパン、2,3−ジヒドロ−1H−インドール、4,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール、イミダゾリジン、モルホリン、オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン、4,5,6,7−テトラヒドロ−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン、4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−ピロロ[3,4−d]イソオキサゾール、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン、1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン又はトリアザ−スピロオクタンから選択されるヘテロサイクリック残基[ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はR3によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
Dは、
フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR4によって1若しくは2回置換されている]であり、
Qは、
1)共有結合、
2)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−C(O)−、
3)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−、
4)−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−、
5)−(C1−C4)−アルキレン−O−又は
6)−(C1−C3)−アルキレン−SO2−であり、
Jは、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11−、
4)−(C0−C4)−アルキレン−N(R10)−SO2−R10、
5)−(C0−C2)−アルキレン−フェニル、
6)−(C0−C2)−アルキレン−インダニル、
7)−(C0−C2)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル[ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はR13によって、互いに独立して、一若しくは二置換されている]、又は
8)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル[ここで、ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラン、モルホリン又はオキセタンから選択される残基であり、そして非置換であるか、又はR13によって一置換されている]であり、
カルボニル炭素原子と一緒になって、−O−CH2−C(O)−、−O−CH(CH3)−C(O)−又は−O−C(CH3)2−C(O)−[ここで、前記残基は、酸素原子を介してピラゾール残基と結合し、そしてカルボニル炭素原子によってEの窒素原子と結合する]から選択される残基を形成し、
Vは、
ピペラジニルであり、
Gは、
1)共有結合、
2)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−(C0−C4)−アルキレン−、
3)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
4)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R10)−(C0−C4)−アルキレン−、又は
5)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−(C0−C4)−アルキレン−であり、
Mは、
1)水素原子、
2)−(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、前記シクロアルキルは、非置換であるか、又はR14によって一置換されている]、
4)フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR14によって一置換されている]、又は
5)ピロリジンであり
R1は、
水素原子であり、
R2は、
互いに独立して、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C0−C4)−アルキレン−O−R10、
4)ハロゲン、
5)−(C1−C3)−フルオロアルキル、又は
6)フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]から選択されるか、又は
二つの−OR10残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって5又は6員の環[この環は、非置換であるか、又はR13によって1、2、3又は4回置換されている]を形成していてもよく、
二つの−(C1−C6)−アルキル残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって5又は6員のシクロアルキル環[この環は、非置換であるか、又はR13によって1、2、3若しくは4回置換されている]を形成していてもよく、
1)水素原子、
2)Cl、F又はBr、
3)−(C1−C4)−アルキル、
4)=O、
5)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6)−(C0−C2)−アルキレン−OH、
7)−(C0−C2)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキル、
8)−CN、
9)−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
10)−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−O−R11、
11)−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
12)−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
13)−N(R11)−R12、
14)−N(R11)−R13、
15)−NH−C(O)−R10、
16)−SO2−(C1−C4)−アルキル、
17)−SO2−(C1−C2)−アルキレン−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、
18)−(C3−C6)−シクロアルキル、
19)フェニル又は
20)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル[ここで、−(C3−C15)−ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、モルホリニル、[1,2,4]−オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、1H−テトラゾリル又はチアゾリルから選択され、そしてここで、−(C3−C15)−ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はR13によって一置換されている]であり、
R4は、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C0−C4)−アルキレン−O−R10、
4)ハロゲン、
5)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6)フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、又は
7)−(C0−C4)−アルキレン−R13であり、
R10は、
水素原子、−(C1−C3)−フルオロアルキル又は−(C1−C4)−アルキルであり、
R11及びR12は、
互いに独立して同一又は相異なって、
1)水素原子、
2)−(C1−C4)−アルキル、
3)−(C1−C3)−フルオロアルキル又は
4)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであるか、又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピペリジン、ピロリジン又はモルホリンから選択される4〜8員の単環式ヘテロサイクリック環を形成し、そして
R13は、
F、Cl、Br、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−(C3−C6)−シクロアルキル、−C(O)−R10、フェニル、−(C0−C4)−アルキレン−O−R10又は−(C1−C4)−アルキルであり、そして
R14は、
F、Cl、Br、又は−(C1−C4)−アルコキシである、
すべての立体異性体形態及びその任意の比率の混合物を包含する、式Iの化合物及びその生理学的に許容される塩に関する。
の基でありえ、又は場合により、このようにして得られた式IIIの化合物中で、残基R102又は残基R102及びR100は、後でそれぞれ、式V及びVIの残基に変換され、所望の式Iの化合物が生じる。
2001; Houben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, 又は“Organic Reactions”, John Wiley & Sons, New York, 又は R. C. Larock, “Comprehensive Organic transformations”, Wiley-VCH, 2nd ed (1999), B. Trost, I. Fleming (eds.) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon,1991のような論文中に記載されている。LGは、例えば、また、アルキル化反応を達成するために、光延手順(O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1)のよく知られている条件の下で、又は更に非常に有益な更なる修正された手順(A. Tunoori, D. Dutta, G. Gunda, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 8751; J. Pelletier, S. Kincaid, Tetrahedron Lett. 41 (2000) 797; D. L.Hughes, R. A.Reamer, J. J.Bergan, E. J. J.Grabowski, J. Am. Chem. Soc. 110 (1998) 6487; D. J. Camp, I. D. Jenkins, J. Org. Chem. 54 (1989) 3045; D. Crich, H. Dyker, R. J. Harris, J. Org. Chem. 54 (1989) 257)によって活性化されるヒドロキシ基であってもよい。
ン又はビサスタチン));スクワレン合成酵素阻害剤;フィブラート類;胆汁酸封鎖剤(bile acid sequestrants)(例えば、クエストラン);ACAT阻害剤;MTP阻害剤;リポオキシゲナーゼ(lipooxygenase)阻害剤;ニコチン酸(nicotonic acid);フェノフィブリン酸誘導体(例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート(clofibrat)、フェノフィブラート及びベンザフィブラート);プロブコール;コレステロール吸収阻害剤;及びコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤(例えば、CP−529414)。
ネファゾドン及びセルトラリンが含まれる。
(i)4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニル(caronyl)アミノ−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
75mlのDMF中の15.0gの(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸(pentanedionic acid)5−tert−ブチルエステルの溶液に、6.9mlの1−エトキシカルボニルピペラジン、22.6mlのN−エチルモルホリン及び14.6gのTOTUを加えた。12時間撹拌後、この溶液を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4%)水及び飽和NaHCO3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、更に精製することなく使用した。
収量:20.9g。
120mlのエタノール中の20.9gの4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、2.0gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)12時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄しそして濃縮すると、粗生成物が生じた(これは更に精製しなかった)。
収量:13.6g(無色油状物)。
100mlのDMF中の7.2gの1−フェニル−3−カルボキシ−5−ピラゾロン及び12.1gの4−((S)−2−アミノ−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、5.4gのHOBT及び6.7gのEDCを加え、そして反応混合物を室温で12時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、引き続いてLiCl(4% w/w)水溶液、0.1M HCl及びNaHCO3水溶液で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量:14.8g。
110mlのDMF中の14.5gの4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、4.5mlのブロモ酢酸ベンジル及び17.8gの炭酸セシウムを加えた。室温で12時間撹拌後、溶液を50mlの容量まで濃縮し、400mlの酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水で抽出した。溶媒を蒸発後得られる粗生成物を、n−ヘプタン/酢酸エチルのグラジエントを用いて溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:13.2g(黄色がかった非晶質固形物)。
75mlの酢酸エチル中の13.2gの4−{(S)−2−[(5−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下で1.1gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)16時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、
酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物を真空のもとで40℃、24時間乾燥した。
収量:12.1g(無色固形物)。
80mlのDMF中の9.5gの4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(5−カルボキシメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0℃で2.5gのHOBt、5.7mlのDIPEA及び3.9gのL−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を加えた。この温度で3.1gのEDCを少しずつ加え、懸濁液を12時間かけて室温に温まるにまかせた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして引き続いてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及びNaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:非晶質固形物(11.6g)。
75mlの酢酸エチル中の11.6gの4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、1gのPd/C(10%)を加え、懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)24時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られる粗生成物は次の反応に用いた。収量:9.9g。
5mlのDMF中の133mgの4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({5−[2−((S)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、32μlのDIPEA及び74mgのHATUを加えた。20分後、14μlのシクロプロピルアミンを加え、そして反応混合物を12時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、反応混合物をLiCl(4% w/w)水及びNaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、4mlのDCMに溶解し、133μlのTFAで処理した。12時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントで溶離)によって精製した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:48mg、MS(ES+):m/e=668。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:99mg、MS(ES+):m/e=710。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2−メチルスルファニル−エチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:122mg、MS(ES+):m/e=702。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにジメチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:101mg、MS(ES+):m/e=656。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:91mg、MS(ES+):m/e=682。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2−フルオロエチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:100mg、MS(ES+):m/e=674。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにメチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:46mg、MS(ES+):m/e=642。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:60mg、MS(ES+):m/e=656。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにプロピルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。収量:110mg、MS(ES+):m/e=670。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにイソプロピルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:110mg、MS(ES+):m/e=670。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:130mg、MS(ES+):m/e=684。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにtert−ブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:85mg、MS(ES+):m/e=684。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:95mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにアゼチジンが用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:95mg、MS(ES+):m/e=668。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2,2−ジフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:90mg、MS(ES+):m/e=692。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンが用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:150mg、MS(ES+):m/e=682。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:74mg、MS(ES+):m/e=682。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにピペリジンが用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:243mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに4,4−ジフルオロピペリジン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:230mg、MS(ES+):m/e=732。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルメチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:204mg、MS(ES+):m/e=696。
i)2,2−ジフルオロシクロプロピルアミンヒドロトリフルオロアセタート
2.35mlのt−BuOH中の100mgの2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸の溶液に、212μlのジフェニルホスホリルアジド及び137μlのトリエチルアミンを加えた。混合物を90℃で8時間撹拌し、そして真空で濃縮した。こうして得られた粗生成物をヘプタン/酢酸エチル2/1で溶離するシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、150mgの(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルが無色針状物として生じた。引き続いて4mlのジクロロメタン中の576μlのトリフルオロ酢酸で4時間処理し、溶媒を蒸発させた後、表題化合物が生じた。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2,2−ジフルオロシクロプロピルアミンヒドロトリフルオロアセタートが用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:180mg、MS(ES+):m/e=704。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにN−シクロブチル−N−メチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例1中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:50mg、MS(ES+):m/e=696。
5mlのDMF中の90mgの4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(5−カルボキシメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、室温で23mgのHOBt、29mgのEDC及び53μlのDIPEAを加えた。20分後、19mgの(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩を加え、そして反応混合物を24時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、反応混合物をLiCl(4% w/w)水及び水で抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を1.5mlのDCM中に溶解し、そして127μlのTFAで処理した。12時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCNを用いるグラジエントで溶離)によって精製した。生成物をそのトリフルオロアセタート塩として得た。
収量:45mg、MS(ES+):m/e=601。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにL−ヒドロキシプロリンエチルエステル・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:55mg、MS(ES+):m/e=673。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにL−アゼチジンカルボン酸が用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:8mg、MS(ES+):m/e=615。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにシス−4−ヒドロキシ−D−プロリンが用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:28mg、MS(ES+):m/e=645。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりに1−アセチルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:57mg、MS(ES+):m/e=642。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにN−エチルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:56mg、MS(ES+):m/e=628。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりに3−アセトアミドピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:37mg、MS(ES+):m/e=642。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにピペラジン−2−オンを、そしてカップリング剤としてのEDC/HOBtの代わりにHATU用いたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:30mg、MS(ES+):m/e=614。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:74mg、MS(ES+):m/e=682。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにL−プロリンtert−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:55mg、MS(ES+):m/e=629。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにtrans−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:30mg、MS(ES+):m/e=659。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりに3−(メチルスルホニル)ピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:52mg、MS(ES+):m/e=663。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにcis−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:5mg、MS(ES+):m/e=659。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりに2−ピペラジン−1−イル−エタノールが用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:25mg、MS(ES+):m/e=644。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりに4−ヒドロキシピペリジン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:27mg、MS(ES+):m/e=615。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりに(S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:45mg、MS(ES+):m/e=653。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにL−プロリンアミド・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:50mg、MS(ES+):m/e=628。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりに(S)−アゼチジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:26mg、MS(ES+):m/e=654。
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりに(S)−アゼチジン−2−カルボン酸シクロ(cyc)ブチルアミド・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:98mg、MS(ES+):m/e=668。
−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにアゼチジン−3−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:66mg、MS(ES+):m/e=654。
−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、(R)−3−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにアゼチジン−3−カルボン酸シクロブチルアミド・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例23中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:63mg、MS(ES+):m/e=668。
(i)4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[5−(1−カルボキシ−1−メチル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
100mlのDMF中の1gの4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、646μlのメチル 2−ブロモイソブチラート及び1.8gの炭酸セシウムを4時間にわたって続けて加えた。室温で2時間撹拌後、溶液を、1M HClを用いて酸性にし、100mlの酢酸
エチルで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物をn−ヘプタン/酢酸エチルのグラジエントを用いて溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、対応するメチルエステルが黄色の油状物として生じた(710mg)。このエステルをTHF/MeOH/H2O 4/1/1(6ml)に溶解し、そして0℃で45mgのLiOHで処理した。完全な変換後、反応混合物をpH5に酸性化して、そして減圧下で蒸発させた。こうして得られた粗生成物(610mg)は、更には精製しなかった。
5mlのDMF中の100mgの4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[5−(1−カルボキシ−1−メチル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、37mgのHOBt、47mgのEDC及び65μlのDIPEAを加えた。20分後、47mgの(S)−ピロリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、引き続いてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及びNaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を2.5mlのDCMに溶解し、そして500μlのTFAで処理した。12時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントで溶離)によって精製した。生成物がそのトリフルオロ酢酸塩として得られた。
収量:80mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、(S)−ピロリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩の代わりにtrans−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例44中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:54mg、MS(ES+):m/e=687。
表題化合物は、(S)−ピロリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩の代わりに(3S,4S)−3,4−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジンを用い、そしてTFA処置の後、分取クロマトグラフィーの前に、粗生成物をTHF中のテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて脱シリル化するという点は相違させて、実施例44中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:20mg、MS(ES+):m/e=645。
表題化合物は、(S)−ピロリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩の代わりに(R)−ピロリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例44中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:140mg、MS(ES+):m/e=696。
(i)4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−(1−カルボキシ−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
12mlのDMF中の1.50gの4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、670μlのエチル 2−ブロモプロピオナート及び3.2gの炭酸セシウムを加えた。室温で24時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、LiCl(4% w/w)水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物をTHFに溶解し、そして1N NaOHで処理した。変換が完了した時(4時間)、アンバーライトIR−120(商標)を加え、懸濁液をろ過し、そしてろ液を蒸発させると、粗生成物が生じた(1.56g)。
2mlのDMF中の100mgの4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[5−(1−カルボキシ−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、38mgのHOBt、48mgのEDC及び63μlのDIPEAを加えた。20分後、45mgのトランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル・塩酸塩を加え、そして混合物を室温で16時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(1.5ml)を加え、そして混合物をchem elute(商標)カートリッジに通してDCMを用いて溶離した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を1mlのDCMに溶解し、そして100μlのTFAで処理した。12時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントで溶離)によって精製した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:8mg、MS(ES+):m/e=673。
表題化合物は、trans−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル・塩酸塩の代わりに(3S,4S)−3,4−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジンを用い、DMF中のトリス(ジメチルアミノ)−硫黄−トリメチルシリル−ジフルオリドを用いて、TFA処理の前に脱シリル化を行うという点は相違させて、実施例48中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:10mg、MS(ES+):m/e=631。
表題化合物は、trans−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル・塩酸塩の代わりに(S)−ピロリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例48中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:25mg、MS(ES+):m/e=682。
表題化合物は、trans−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル・塩酸塩の代わりに(S)−アゼチジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例48中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:11mg、MS(ES+):m/e=668。
表題化合物は、trans−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル・塩酸塩の代わりにL−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を用い、粗生成物の精製はDCM/メタノール グラジエントを用いて溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって行うという点は相違させて、実施例48中で述べられている手順に適応させることによって製造された。このようにして得られた純粋な生成物(477mg)を、溶媒として酢酸エチルを用い、Pd/C(10%)及び水素を用いて脱ベンジル化した。反応混合物をセライト(R)プラグろ過し、そして酢酸エチルで洗浄した。DCM中でTFAを用いて最終的な脱保護を行うと、生成物が生じた。
収量:183mg、MS(ES+):m/e=643。
表題化合物は、脱ベンジル化、引き続いてEDC/HOBt及びDIPEAをカップリング試薬として用いて、2,2,2−トリフルオロエチルアミンと反応させるという点は相違させて、実施例48中で述べられている手順に適応させることによって製造された。収量:15mg、MS(ES+):m/e=724。
表題化合物は、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにジメチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例53中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:49mg、MS(ES+):m/e=670。
(i)4−{(S)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
30mlのDMF中の6.6gの1−フェニル−3−カルボキシ−5−ピラゾロン及び10.6gの4−((S)−2−アミノ−3−tert−ブトキシカルボニル−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、4.9gのHOBT、10.6mlのDIPEA及び6.2gのEDCを加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4% w/w)水及びNaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:14.0g。
50mlのDMF中の8.0gの4−{(S)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、2.5mlのブロモ酢酸ベンジル及び10.1gの炭酸セシウムを加えた。室温で12時間撹拌後、溶液を50mlの容量に減らし、400mlの酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水及びNaHCO3水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:11.6g。
60mlの酢酸エチル中の11.6gの4−{(S)−2−[(5−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−tert−ブトキシカルボニル−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、1.5gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)16時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物を真空のもとで乾燥した。収量:8.3g。
10mlのDMF中の3.0gの4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−tert−ブトキシカルボニル−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、室温で0.8gのHOBt、1.8mlのDIPEA及び1.3gのL−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を加えた。次いで1.0gのEDCを、少しずつ加え、そして懸濁液を室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及びNaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物は次の反応に用いた。収量:4.0g。
50mlの酢酸エチル中の4.0gの4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−tert−ブトキシカルボニル−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、0.5gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)24時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:3.0g(無色泡状物)。
5mlのDMF中の300mgの4−[(S)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−({5−[2−((S)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、76μlのDIPEA及び170mgのHATUを加えた。20分後39μlのアミノメチルシクロプロパンを加え、そして反応混合物を12時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を5mlのDCM中に溶解し、695μlのTFAで処理した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を速やかに分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを速やかに凍結乾燥すると、そのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量:150mg、MS(ES+):m/e=668。
表題化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりにシクロプロピルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例55中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:156mg、MS(ES+):m/e=654。
表題化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりに2,2−ジフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例55中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:157mg、MS(ES+):m/e=678。
表題化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例55中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:157mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりに2−フルオロエチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例55中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:146mg、MS(ES+):m/e=660。
5mlのDMF中の100mgの4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、31mgの1−(2−クロロ−アセチル)−ピロリジン−2−オン及び62mgの炭酸セシウムを加えた。室温で12時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で抽出した。溶媒を蒸発させた後、得られた生成物を、1.5mlのDCM中の0.4mlのTFAで処理した。24時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いるによる溶離)によって精製した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:8mg、MS(ES+):m/e=599。
(i)4−((S)−2−{[5−((R)−1−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
30mlのDMF中の4.00gの4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−ヒドロキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、1.84gの(S)−2−ブロモ−プロピオン酸ベンジルエステル((S)−2−ブロモプロピオン酸とベンジルアルコール/p−TsOHを用いる標準的なベンジル化手順によって製造された)及び4.92gの炭酸セシウムを加えた。室温で12時間撹拌後、溶液を100mlの酢酸エ
チルで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水で抽出した。溶媒を蒸発させた後、得られた粗生成物は次の反応で使用された。
収量:5.90g。
30mlの酢酸エチル中の5.90gの4−((S)−2−{[5−((R)−1−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、1.0gのPd/C(10%)を加え、懸濁液を水素の雰囲気のもとで(1バール)16時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物を真空のもとで乾燥した。
収量:4.69g。
15mlのDMF中の2.000gの4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[5−((R)−1−カルボキシ−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、室温で0.509gのHOBt、1.4mlのDIPEA及び0.804gのL−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を加えた。次いで0.637gのEDCを少しずつ加え、そして懸濁液を室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4% w/w)水、NaHCO3水及び塩水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物は、次の反応に用いた。
収量:2.640g。
50mlの酢酸エチル中の2.640gの4−[(S)−2−({5−[(R)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、0.5gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもと(1バール)で24時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:1.895g(無色泡状物)。
2mlのDMF中の200mgの4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({5−[(R)−2−((S)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、20μlのDIPEA及び108mgのHATUを加えた。20分後、22μlのシクロプロピルアミンを加え、そして反応混合物を12時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を2mlのDCMに溶解し、そして200μlのTFAで処理した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物がそのトリフルオロ酢酸塩として生じた。
収量:111mg、MS(ES+):m/e=682。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例61中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:104mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンが用いられたという点は相違させて、実施例61中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:104mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例61中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:90mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例61中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:104mg、MS(ES+):m/e=724。
(i)4−((S)−2−{[5−((S)−1−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
30mlのDMF中の4.00gの4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−ヒドロキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、1.84gの(R)−2−ブロモ−プロピオン酸ベンジルエステル((R)−2−ブロモプロピオン酸とベンジルアルコール/p−TsOHを用いる標準的なベンジル化手順によって製造された)及び4.92gの炭酸セシウムを加えた。室温で12時間撹拌後、溶液を100mlの酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:5.84g。
30mlの酢酸エチル中の5.84gの4−((S)−2−{[5−((S)−1−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、1.0gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもと(1バール)で16時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物を真空のもとで乾燥した。
収量:4.59g。
15mlのDMF中の2.000gの4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[5−((S)−1−カルボキシ−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、室温で0.509gのHOBt、1.37mlのDIPEA及び0.804gのL−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を加えた。次いで0.637gのEDCを少しずつ加え、そして懸濁液を室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、引き続いてLiCl(4% w/w)水、NaHCO3水及び塩水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量:2.177g。
50mlの酢酸エチル中の2.177gの4−[(S)−2−({5−[(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、0.5gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(1バール)24時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:1.784g(無色泡状物)。
2mlのDMF中の200mgの4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({5−[(S)−2−((S)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、20μlのDIPEA及び108mgのHATUを加えた。20分後、22μlのシクロプロピルアミンを加え、そして反応混合物を12時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を2mlのDCMに溶解し、そして200μlのTFAで処理した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離))によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを速やかに凍結乾燥すると、そのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量:115mg、MS(ES+):m/e=682。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例66中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:110mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンが用いられたという点は相違させて、実施例66中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:108mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例66中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:96mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例66中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:114mg、MS(ES+):m/e=724。
(i)4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
20mlのDMF中の2.500gの1−(3−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(3−フルオロフェニルヒドラジン・塩酸塩及びナトリウム ジエチル−2−オキソスクシナート(sodium diethyl-2-oxosuccinate)を用い、それに続くエステル加水分解を用いる標準的手順によって製造された)及び3.864gの4−((S)−2−アミノ−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、1.723gのHOBt、1.9mlのDIPEA及び2.157gのEDCを加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4% w/w)水及びNaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量:7.2g。
20mlのDMF中の3.000gの4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0.908mlのブロモ酢酸ベンジル及び3.571gの炭酸セシウムを加えた。室温で12時間撹拌後溶液を50mlの容量に減らし、200mlの酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水及びNaHCO3水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:3.11g。
20mlの酢酸エチル中の3.100gの4−((S)−2−{[5−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、0.5gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)16時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物を真空のもとで乾燥した。
収量:2.77g.
20mlのDMF中の2.000gの4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[5−カルボキシメトキシ−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、室温で0.506gのHOBt、1.2mlのDIPEA及び0.798gのL−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を加えた。次いで0.633gのEDCを少しずつ加え、そして懸濁液を室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及びNaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:2.24g。
25mlの酢酸エチル中の2.24gの4−((S)−2−{[5−[2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下0.5gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもと(3バール)で24時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:1.80g(無色泡状物)。
5mlのDMF中の200mgの4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[5−[2−((S)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、261μlのDIPEA及び108mgのHATUを加えた。20分後、20μlのシクロプロピルアミンを加え、そして反応混合物を12時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を5mlのDCMに溶解し、そして309μlのTFAで処理した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、そのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量:16mg、MS(ES+):m/e=686。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2−フルオロエチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例71中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:67mg、MS(ES+):m/e=692。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例71中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:70mg、MS(ES+):m/e=700。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンが用いられたという点は相違させて、実施例71中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:63mg、MS(ES+):m/e=700。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例71中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:65mg、MS(ES+):m/e=728。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2,2−ジフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例71中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:50mg、MS(ES+):m/e=710。
(i)4−((S)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
26mlのDMF中の3.199gの1−(3−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(3−フルオロフェニルヒドラジン・塩酸塩及びナトリウムジエチル−2−オキソスクシナートを用い、それに続くエステル加水分解を用いる標準的手順によって製造された)及び4.743gの4−((S)−2−アミノ−3−tert−ブトキシカルボニル−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、2.205gのHOBt、2.5mlのDIPEA及び2.760gのEDCを加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4% w/w)水及びNaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量:7.2g。
20mlのDMF中の4.0gの4−((S)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−{[1−(3−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、1.242mlのブロモ酢酸ベンジル及び4.884gの炭酸セシウムを加えた。室温で12時間撹拌後、溶液を50mlの容量に減らし、200mlの酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水及びNaHCO3水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:4.15g。
30mlの酢酸エチル中の4.100gの4−((S)−2−{[5−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−tert−ブトキシカルボニル−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、0.5gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)16時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物を真空のもとで乾燥した。
収量:3.17g。
20mlのDMF中の2.000gの4−((S)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−{[5−カルボキシメトキシ−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、室温で0.518gのHOBt、1.2mlのDIPEA及び0.817gのL−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を加えた。次いで0.648gのEDCを少しずつ加え、そして懸濁液を室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及びNaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量:2.5g。
25mlの酢酸エチル中の2.50gの4−((S)−2−{[5−[2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−tert−ブトキシカルボニル−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、0.5gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)24時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:2.06g(無色泡状物)。
5mlのDMF中の300mgの4−((S)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−{[5−[2−((S)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、72μlのDIPEA及び166mgのHATUを加えた。20分後、38μlのアミノメチルシクロプロパンを加え、反応混合物を12時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を5mlのDCMに溶解し、400μlのTFAで処理した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を速やかに分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥するとそのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。収量:72mg、MS(ES+):m/e=686。
表題化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりに2−フルオロエチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例77中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:42mg、MS(ES+):m/e=678。
表題化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりに2,2−ジフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例77中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:60mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりにシクロプロピルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例77中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:64mg、MS(ES+):m/e=672。
(i)4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
40mlのDMF中の4.400gの1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(3,4−ジフルオロフェニルヒドラジン・塩酸塩及びナトリウム ジエチル−2−オキソスクシナートを用い、それに続くエステル加水分解を用いる標準的手順によって製造された)及び6.292gの4−((S)−2−アミノ−3−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、2.806gのHOBt、3.2mlのDIPEA及び3.512gのEDCを加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及びNaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量:11.0g。
26mlのDMF中の4.000gの4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、1.172mlのブロモ酢酸ベンジル及び4.607gの炭酸セシウムを加えた。室温で12時間撹拌後、溶液を100mlの酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水及びNaHCO3水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:4.8g。
60mlの酢酸エチル中の4.800gの4−((S)−2−{[5−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、0.7gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)16時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物を真空のもとで乾燥した。
収量:4.0g。
30mlのDMF中の2.5gの4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[5−カルボキシメトキシ−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0.614gのHOBt、1.32mlのDIPEA及び0.969gのL−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を室温で加えた。次いで0.769gのEDCを少しずつ加え、そして懸濁液を室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及びNaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量:3.5g。
80mlの酢酸エチル中の3.5gの4−((S)−2−{[5−[2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、1.5gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)24時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、そして酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。収量:2.5g無色泡状物。
3mlのDMF中の150mgの4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[5−[2−((S)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、34μlのDIPEA及び79mgのHATUを加えた。20分後、14μlのシクロプロピルアミンを加え、そして反応混合物を12時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後粗生成物を5mlのDCMに溶解し、そして695μlのTFAで処理した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を速やかに分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを速やかに凍結乾燥するとそのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量:36mg、MS(ES+):m/e=704。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2−フルオロエチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例81中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:68mg、MS(ES+):m/e=710。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例81中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:43mg、MS(ES+):m/e=718。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンが用いられたという点は相違させて、実施例81中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:42mg、MS(ES+):m/e=718。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例81中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:56mg、MS(ES+):m/e=746。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2,2−ジフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例81中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:48mg、MS(ES+):m/e=728。
i)4−[(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
50mlのDMF中の0.86mlの1−エトキシカルボニルピペラジン、0.83mlのN−エチルモルホリン及び2.50gのN−α−Fmoc−N−β−Boc−L−ジアミノプロピオン酸の溶液に、0℃で1.92gのTOTUを加えた。1時間後、反応混合物を100mlの酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4%)、半飽和NaHCO3水及び水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:3.3g(無色泡状物)。
50mlのTHF中の1.71gの4−[(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液を、4mlの1−オクタンチオール及び90μlのDBUの存在下で撹拌した。12時間後、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、そして0.1M HClで抽出した。水相を、NaHCO3水溶液を加えることによってpH9にし、その後ジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発させた後、生成物は得られ次の反応に用いた。
収量:0.83g(無色泡状物)。
100mlのDMF中の10.0gの5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの溶液に、7.1mlのブロモ酢酸ベンジル及び24.0gの炭酸セシウムを加えた。室温で16時間撹拌後、懸濁液をろ過し、DMFで洗浄し、そして濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、そしてLiCl(4%)水で抽出した。溶媒を蒸発させると粗生成物が生じ、粗生成物は、次の脱ベンジル化に用いられた。
収量:15.5g(黄色油状物)。
100mlの酢酸エチル中の15.5gの5−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの溶液に、1gのPd/C(10%)を加え、そしてこの結果生じる懸濁液を、水素の雰囲気のもとで(1バール)24時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、酢酸エチル及びメタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させた後に、粗生成物が生じた。
収量:9.5g(無色プレートレット(platelets))。
100mlのDMF中の9.5gの5−カルボキシメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの溶液に、5.0gのHOBt、6.3gのEDC及び10.9mlのDIPEAを加えた。5分後7.9gのL−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を加え、そしてこの結果生じる溶液を16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、そしてLiCl(4%)及び飽和NaHCO3水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン 1:1を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:13.2g(無色泡状物)。
100mlの酢酸エチル中の13.2gの5−[2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの溶液に、1gのPd/C(10%)を加え、そしてこの結果生じる懸濁液を、水素の雰囲気のもとで(3バール)6時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物が生じるが、これは更に精製することなく使用した。
収量:8.9gの無色泡状物。
105mlのDMF中の4.5gの5−[2−((S)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの溶液に、4.4gのHATU及び1.9mlのDIPEAを加えた。10分後、1.0mlのシクロブチルアミンを加え、そして30分後に反応混合物を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中に加え、そしてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン 4:1を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:3.2g(無色油状物)。
40mlのTHF及び5mlの水中の3.2gの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0℃で340mgのNaOHを少しずつ加えた。4時間後、溶液をアンバーライトIR−120イオン交換樹脂で中和し、ろ過し、そしてメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量:3.0g。
5mlのDMF中の390mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、359mgのHATU及び156μlのDIPEAを加えた。10分後、2mlのDMF中の326mgの4−((S)−2−アミノ−3−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液を加え、そして30分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3で抽出した。溶媒を蒸発させた後、得られた粗生成物(600mg)は、次の工程で脱保護された。
20mlのジクロロメタン中の600mgの4−[(S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液を、600μlのTFAで処理した。12時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去すると、粗トリフルオロ酢酸塩が生じ、分析理由のためにそのアリコート(50mg)を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。
収量:29mg、MS(ES+):m/e=639。
2mlのジクロロメタン中の100mgの4−[(S)−3−アミノ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルトリフルオロアセタートの溶液に、0℃で32μlのピリジン、1.6mgのDMAP及び16μlのAc2Oを加えた。この温度で1時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして0.1M HCl及び半飽和NaHCO3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。
収量:35mg、MS(ES+):m/e=681。
表題化合物は、Ac2Oの代わりにメタンスルホニルクロリドが、そしてピリジンの代わりにトリエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例87中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:35mg、MS(ES+):m/e=717。
表題化合物は、Ac2Oの代わりにメトキシカルボニルクロリドが、そしてピリジンの代わりにトリエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例87中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:50mg、MS(ES+):m/e=697。
表題化合物は、Ac2Oの代わりにエチルオキサリルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例87中で述べられている手順に適応させることによって製造された。収量:23mg、MS(ES+):m/e=739。
表題化合物は、Ac2Oの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例87中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:44mg、MS(ES+):m/e=707。
i)4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
40mlのDMF中の1.33mlの1−エトキシカルボニルピペラジン、1.27mlのN−エチルモルホリン及び4.0gのN−α−Fmoc−N−β−Boc−L−ジアミノ酪酸の溶液に、0℃で2.98gのTOTUを加えた。1時間後、反応混合物を100mlの酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4%)水、半飽和NaHCO3水及び水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:4.96g(無色泡状物)。
30mlのTHFの1.71gの4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液を、8.9mlの1−オクタンチオール及び101μlのDBUの存在下で撹拌した。12時間後、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、そして0.1M HClで抽出した。水相を、NaHCO3水を加えることによってpH9にし、その後ジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発させた後に、生成物が得られ、次の反応に用いた。
収量:2.27g(無色泡状物)。
5mlのDMF中の705mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、648mgのHATU及び875μlのDIPEAを加えた。10分後、3mlのDMF中の612mgの4−((S)−2−アミノ−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液を加え、そして30分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、LiCl(4%)水、0.1MHCl及び飽和NaHCO3で抽出した。溶媒を蒸発させた後、このようにして得られたこの粗生成物(1.22g)を、次の工程で脱保護した。
10mlのDCM中の1.22gの4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチル−カルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液を、1.2mlのTFAで処理した。12時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去すると、トリフルオロ酢酸塩が生じ、分析理由のためにそのアリコート(270mg)を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。
収量:79mg、MS(ES+):m/e=653。
5mlのジクロロメタン中の302mgの4−[(S)−4−アミノ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルトリフルオロアセタートの溶液に、0℃で96μlのピリジン、5mgのDMAP及び48μlのAc2Oを加えた。1時間撹拌後、この温度で反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして0.1M HCl及び半飽和NaHCO3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。
収量:27mg、MS(ES+):m/e=695。
表題化合物は、Ac2Oの代わりにメトキシカルボニルクロリドが、そしてピリジンの代わりにトリエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例92中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:66mg、MS(ES+):m/e=711。
表題化合物は、Ac2Oの代わりにメタンスルホニルクロリドが、そしてピリジンの代わりにトリエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例92中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:64mg、MS(ES+):m/e=731。
表題化合物は、Ac2Oの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例92中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:36mg、MS(ES+):m/e=721。
表題化合物は、Ac2Oの代わりにエチルオキサリルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例92中で述べられている手順に適応させることによって製造された。収量:65mg、MS(ES+):m/e=753。
表題化合物は、Ac2Oの代わりにシクロブタンカルボニルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例92中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:1mg、MS(ES+):m/e=735。
表題化合物は、Ac2Oの代わりにピバロイルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例92中で述べられている手順に適応させることによって製造された。この場合、アミノ官能性は、ピバロイル化される代わりにトリフルオロアセチル化された。
収量:56mg、MS(ES+):m/e=749。
表題化合物は、Ac2Oの代わりにピバロイルクロリドが用いられ、
そしてアミンヒドロトリフルオロアセタートは、塩基性イオン交換樹脂で処理することによって反応の前にアミンに変換されたという点は相違させて、実施例92中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:43mg、MS(ES+):m/e=737。
表題化合物は、Ac2Oの代わりにイソブチリルクロリドが用いられ、そしてアミンヒドロトリフルオロアセタートは、塩基性イオン交換樹脂で処理することによって反応の前にアミンに変換されたという点は相違させて、実施例92中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:119mg、MS(ES+):m/e=723。
i)(S)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−5−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
10mlのDMF中の2.0gのZ−L−グルタミン酸−γ−tert−ブチルエステルの溶液に、1.14gの1−(3−メトキシフェニル)ピペラジン、3.0mlのN−エチルモルホリン及び1.95gのTOTUを加えた。室温で12時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、LiCl(4%)水及び飽和NaHCO3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られる粗生成物は、更に精製することなく次の反応工程に直接使用した。
収量:4.0g。
60mlのEtOH中の4.00gの(S)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−5−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステルの溶液に、0.7gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)12時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、そしてEtOHで洗浄した。表題化合物は、溶媒を蒸発させた後、更に精製することなく使用した。
収量:2.90g。
3mlのDMF中の80mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、48μlのDIPEA、74mgのHATU及び73mgの(S)−4−アミノ−5−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−5−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステルを加えた。2時間撹拌後、飽和NaHCO3溶液を加え、そして混合物をchem elut(R)カートリッジに充填し、そして粗生成物をジクロロメタンで溶離した。溶液を5mlの容量に濃縮し、そして144μlのTFAの存在下で撹拌した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、そのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量:28mg、MS(ES+):m/e=716。
i)4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
50mlのジクロロメタン中の4.94gのピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、300mgのDMAP及び5.2mlのトリエチルアミンの溶液に、6.3mlのクロロギ酸ベンジルを0℃で滴下して加えた。8時間後、懸濁液をジクロロメタンで希釈し、半飽和NaHCO3及び0.1M HClで洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物はヘプタン中に懸濁し、上清溶液をデカントすると、生成物が無色固形物として生じた。
収量:7.9g。
90mlのジクロロメタン中の4.4gの4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルの溶液を、10mlのTFAの存在下で3時間撹拌した。生成物は、溶媒を蒸発させた後得られ、さらに精製することなく使用した。
収量:7.6g。
100mlのジクロロメタン中の4.4gの4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル ヒドロトリフルオロアセタート及び5.3mlのトリエチルアミンの溶液に、1.8mlのブチルクロロホルマートを0℃で滴下して加えた。懸濁液を12時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、そして0.1M HCl及びNaHCO3水で洗浄した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン1:2を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:1.8g(無色泡状物)。
60mlのEtOH中の1.8gの4−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、200mgのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を、水素の雰囲気のもとで(1バール)2時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、EtOHで洗浄し、溶媒を蒸発させた後、生成物が無色油状物として生じた。
収量:1.0g。
25mlのDMF中の0.79gのZ−L−グルタミン酸−γ−tert−ブチルエステルの溶液に、0.47gのピペリジン−4−イル−カルバミン酸ブチルエステル、1.1mlのN−エチルモルホリン及び0.8gのTOTUを加えた。室温で1時間撹拌後溶液を酢酸エチルで希釈し、LiCl(4%)水及び飽和NaHCO3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン70:30を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:0.91g。
10mlのEtOH中の0.91gの(S)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−(4−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1−イル)−5−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステルの溶液に、0.2gのPd/C(10%)を加え、懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)12時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、EtOHで洗浄した。表題化合物は、溶媒を蒸発させた後更に精製することなく使用した。収量:0.67g。
3mlのDMF中の80mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、48μlのDIPEA、74mgのHATU及び74mgの(S)−4−アミノ−5−(4−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1−イル)−5−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステルを加えた。2時間撹拌後、飽和NaHCO3溶液を加え、そして混合物をchem elut(R)カートリッジに充填し、粗生成物をジクロロメタンで溶離した。溶液を5mlの容量に濃縮し、144μlのTFAの存在下で撹拌した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精
製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥するとそのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量:24mg、MS(ES+):m/e=724。
i)(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステル1−メチルエステル
20mlのDMF中の1.1gの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、1mlのDIPEA、0.41gのHOBt、0.51gのEDC及び0.68gのH−Glu(OtBu)−OMe・塩酸塩を加えた。24時間撹拌後、溶液を濃縮し、ジクロロメタンを加え、そして引き続いてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3で抽出した。粗生成物を酢酸エチル/ヘプタン 50:50〜100:0 グラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:1.88g(無色泡状物)。
12mlのTHF中の1.88gの(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステル1−メチルエステルの溶液に、73mgのLiOH(4mlの水中の溶液として)を加えた。2時間後、反応混合物をアンバーライトIR−120で中和し、ろ過し、メタノールで洗浄した。
収量:1.80g(無色油状物)。
7mlのDMF中の150mgの(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの溶液に、62μlのDIPEA、95mgのHATU及び56mgの4−(3−クロロベンゾイル)−ピペリジンを加えた。12時間撹拌後、飽和NaHCO3溶液を加え、そして混合物をchem elut(R)カートリッジに充填し、粗生成物をジクロロメタンで溶離した。溶液を1mlの容量に濃縮し、そして100μlのTFAの存在下で撹拌した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:135mg、MS(ES+):m/e=747。
表題化合物は、4−(3−クロロベンゾイル)−ピペリジンの代わりに1−ベンゾイルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例103中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:134mg、MS(ES−):m/e=714。
表題化合物は、4−(3−クロロベンゾイル)−ピペリジンの代わりにエチル 4−アミノ−1−ピペリジンカルボキシラートが用いられたという点は相違させて、実施例103中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:35mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、4−(3−クロロベンゾイル)−ピペリジンの代わりに4−ベンゾイルピペリジン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例103中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:100mg、MS(ES+):m/e=713。
i)3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
10mlのジオキサン/水 1:1中の2.05gの3−アミノ−1−N−Boc−ピロリジン、1.85gのNaHCO3及び3.17gのN−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドの混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、相分離させ、そして有機相を飽和NaHCO3及び塩水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく次の反応工程で使用した。
収量:3.21g。
40mlのジクロロメタン中の3.21gの3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、11mlのTFAを加えた。16時間後、溶液を蒸発させると、粗ヒドロトリフルオロアセタートが生じた。
収量:3.20g。
50mlのジクロロメタン中の3.20gのピロリジン−3−イル−カルバミン酸ベンジルエステル ヒドロトリフルオロアセタートの溶液に、0℃で3.7mlのトリエチルアミン及び1.3mlのブチルクロロホルマートを滴下して加えた。12時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.1M HCl、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄した。こうして得られた粗生成物を溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン 1:2を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:467mg。
10mlの酢酸エチル中の467mgの3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピロリジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液を、水素の雰囲気のもとで(1バール)50mgのPd/C(10%)の存在下で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮すると、表題化合物が無色油状物として生じた。
収量:255mg。
5mlのDMF中の303mgの(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの溶液に、34μlのDIPEA、193mgのHATU及び103mgの3−アミノ−ピロリジン−1−カルボン酸ブチルエステルを加えた。12時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、LiCl(4%)水及び飽和NaHCO3で洗浄した。溶液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、そして384μlのTFAの存在下で撹拌した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:290mg、MS(ES+):m/e=710。
i)3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
10mlのジオキサン/水 1:1中の2.05gの3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン、1.85gのNaHCO3及び3.17gのN−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドの混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、相分離させ、そして有機相を飽和NaHCO3及び塩水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を更に精製することなく次の反応工程で使用した。収量:3.81g。
40mlのジクロロメタン中の3.21gの3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、13mlのTFAを加えた.16時間後、溶液を蒸発させると、粗ヒドロトリフルオロアセタートが生じた。
収量:3.20g。
50mlのジクロロメタン中の3.00gの3−アミノ−ピロリジン−1−カルボン酸
ベンジルエステル ヒドロトリフルオロアセタートの溶液に、3.7mlのトリエチルアミン及び1.3mlのブチルクロロホルマートを0℃で滴下して加えた。12時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.1M HCl、飽和NaHCO3水及び塩水で洗浄した。こうして得られた粗生成物を溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン 2:3を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:648mg。
10mlの酢酸エチル中の467mgの3−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルの溶液を、水素の雰囲気のもとで(1バール)、100mgのPd/C(10%)の存在下で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮すると、表題化合物が無色油状物として生じた。
収量:337mg。
5mlのDMF中の303mgの(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの溶液に、34μlのDIPEA、193mgのHATU及び103mgのピロリジン−3−イル−カルバミン酸ブチルエステルを加えた。12時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、LiCl(4%)水及び飽和NaHCO3水で洗浄した。溶液を濃縮し、2mlのジクロロメタンに溶解し、そして384μlのTFAの存在下で撹拌した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると純生成物が生じた。
収量:229mg、MS(ES+):m/e=710。
i)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル 1−tert−ブチルエステル
10mlのトルエン中の1.00gのBoc−1−ピロリジン−3−カルボン酸の溶液に、0.61mlのベンジルブロミド及び0.76mlのDBUを加えた。12時間撹拌後、反応混合物を水で洗浄し、そして溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン 1:3を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:1.20g。
10mlのジクロロメタン中の1.20gのピロリジン−1,3−ジカルボン酸 3−ベンジルエステル 1−tert−ブチルエステルの溶液に、2.9mlのTFAを加えた。12時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、そして残留物をトルエン(3×)で共蒸留(codistilled)すると、粗トリフルオロ酢酸塩が無色油状物として生じた。収量:1.20g。
10mlのDMF中の1.14gの4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(5−カルボキシメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、719mgのHOBt、900mgのEDC、1.6mlのDIPEA及び1.50gのピロリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル ヒドロトリフルオロアセタートを加えた。12時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、LiCl(4%)水及び飽和NaHCO3水で洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。収量:2.32g。
50mlの酢酸エチル中の2.32gの4−[(S)−2−({5−[2−(3−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、1.0gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)、24時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮した。収量:2.0g。
5mlのDMF中の200mgの4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({5−[2−(3−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、48μlのDIPEA、11mgのHATU及び20μlのシクロプロピルアミンを加えた。12時間撹拌後、飽和NaHCO3水溶液を加え、そして混合物をchem elut(R)カートリッジに充填し、粗生成物をジクロロメタンで溶離した。溶液を5mlの容量に濃縮し、そして324μlのTFAの存在下で撹拌した。14時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:30mg、MS(ES+):m/e=668。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンが用いられたという点は相違させて、実施例109中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:60mg、MS(ES+):m/e=682。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例109中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:65mg、MS(ES+):m/e=682。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2,2−ジフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例109中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:60mg、MS(ES+):m/e=692。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例109中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:35mg、MS(ES+):m/e=710。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2−フルオロエチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例109中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:67mg、MS(ES+):m/e=674。
i)4−((S)−4−ベンジルオキシ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
10mlのDMF中の900mgの(S)−4−ベンジルオキシ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸の溶液に、1.5mlのN−エチルモルホリン、0.43mlの1−エトキシカルボニルピペラジン及び955mgのTOTUを加えた。溶液を12時間撹拌し、その後酢酸エチルで希釈し、次いでLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。
収量:1.23g。
7mlのジクロロメタン中の1.23gの4−((S)−4−ベンジルオキシ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、2mlのTFAを加えた。12時間撹拌後、溶媒を蒸発させると、粗トリフルオロ酢酸塩が無色油状物として得られた。
収量:1.30g。
3mlのDMF中の355mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、356μlのDIPEA、328mgのHATU及び400mgの4−((S)−2−アミノ−4−ベンジルオキシ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル ヒドロトリフルオロアセタートを加えた。12時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。
収量:543mg。
15mlの酢酸エチル中の543mgの4−[(S)−4−ベンジルオキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、200mgのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(1バール)12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:178mg、MS(ES+):m/e=654。
i)(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ペンタン酸ベンジルエステル
50mlのDMF中の2.5gの(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシ−ペンタン酸ベンジルエステル(Diederichsen et al., Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 1058中に述べられている手順に適応させることによって製造された)の溶液に、2.0mlのTBDPSCl、1.2mlのトリエチルアミン及び95mgのDMAPを加え、この結果生じる懸濁液を4日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル 12/1を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量:2.0g(無色油状物)。
40mlの酢酸エチル中の1.9gの(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ペンタン酸ベンジルエステルの溶液に、200mgのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)16時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮した。
このようにして得られた生成物は、次の反応に用いた。収量:1.6g。
8mlのDMF中の1.6gの(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ペンタン酸の溶液に、1.7mlのN−エチルモルホリン、1.0gの1−ブトキシ−カルボニルピペラジン ヒドロトリフルオロアセタート及び1.1gのTOTUを加えた。この溶液を12時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、次いでLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。
収量:1.8g。
5mlのジオキサン及び5mlのHCl(4M(ジオキサン中))中の900mgの4−[(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液を、室温で3時間撹拌した。この後、反応混合物を(ポリスチリル−メチル)トリメチルアンモニウムビカルボナートで中和し、懸濁液をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして洗浄溶液を蒸発させると粗生成物が生じた。収量:760mg。
10mlのDMF中の194mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、195μlのDIPEA、135mgのEDC、108mgのHOBt及び255mgの4−[(S)−2−アミノ−5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル・塩酸塩を加えた。12時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は次の脱保護反応に用いられた。
収量:400mg。
40mlのTHF中の400mgの4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、0.6mlのTBAF(1M(THF中))を加え、そして溶液を12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、そして水(3×)で抽出した。有機層を蒸発させ、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:45mg、MS(ES+):m/e=696。
i)4−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−4−エノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
5mlのDMF中の540mgのBoc−L−アリルグリシンの溶液に、0℃で0.32mlのN−エチルモルホリン、0.37mlのエトキシカルボニルピペラジン及び0.83gのTOTUをを加えた。溶液を1時間撹拌し、その後酢酸エチルで希釈し、次いでLiCl(4%)水、0.1M HCl及び半飽和NaHCO3水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、更に精製することなく使用した。
収量:859mg。
5mlのジクロロメタン及び1.6mlのTFA中の767mgの4−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−4−エノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液を、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を4mlのジオキサン/水(1:1)に溶解し、そして661mgのNaHCO3及び688mgのN−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドを加えた。12時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、0.1M HCl及び半飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン 1:2〜2:1を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量:640mg。
10mlのアセトン/水 (4/1)中の640mgの4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタ−4−エノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0℃で2.1mlのOsO4(2.5%w/w(t−BuOH中))及び567mgの4−メチルモルホリン−N−オキシド・一水和物を加えた。1時間後、固体NaHSO3を加え、懸濁液を5分間撹拌し、ろ過しそしてろ液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに再び溶解し、NaHSO3(5%)水及び塩水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、次の反応工程に直接使用した。
収量:755mg。
10mlのジクロロメタン中の755mgの4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,5−ジヒドロキシ−ペンタノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、10mgのp−トルエンスルホン酸及び10mlの2,2−ジメトキシプロパンを加え、そして溶液を1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、そして飽和NaHCO3水及び塩水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、次の反応工程に直接使用した。
収量:612mg。
15mlの酢酸エチル中の612mgの4−[(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、200mgのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(1バール)12時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、そして粗生成物は、更に精製することなく使用した。
収量:344mg。
3mlのDMF中の120mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、50μlのDIPEA、111mgのHATU及び96mgの4−[(S)−2−アミノ−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを加えた。12時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は次の脱保護反応に用いられた。
収量:238mg。
5mlのMeOH中の15mgの4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、5mgのピリジニウムp−トルエンスルホナートを加え、溶液を2時間撹拌した後真空で濃縮した。こうして得られたこの残留物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:6mg、MS(ES+):m/e=684。
i)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸ブチルエステルtert−ブチルエステル
145mlのジクロロメタン中の10.9gのtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラートの溶液に、17.8mlのトリエチルアミンを加えた。この溶液を0℃に冷却し、そして8.3mlのブチルクロロ−ホルマートをこの温度で滴下して加えた。1時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして0.1M HCl及び飽和NaHCO3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、次の反応工程に直接使用した。
収量:18.0g。
70mlのジクロロメタン中の18.0gのピペラジン−1,4−ジカルボン酸ブチルエステル tert−ブチルエステルの溶液に、23mlのTFAを加えた。12時間撹拌後、溶液を濃縮し、そして残留物をトルエンで2回共蒸留した。収量:18.5g。
100mlのDMF中の9.06gの(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの溶液に、5.00gのピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル ヒドロトリフルオロアセタート、13.7mlのN−エチルモルホリン及び8.8gのTOTUを加えた。12時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4%)水及び飽和NaHCO3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。
収量:15.8g。
60mlのエタノール中の15.8gの4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、1.8gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)12時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮すると、粗生成物が生じ、これを溶離剤としてジクロロメタン/メタノール 90:10を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:9.6g(無色油状物)。
15mlのDMF中の2.75gの1−フェニル−3−カルボキシ−5−ピラゾロン及び5.00gの4−((S)−2−アミノ−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、2.06gのHOBt、4.5mlのDIPEA及び2.58gのEDCを加え、そして反応混合物を室温で12時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及びNaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。収量:10.70g。
45mlのDMF中の7.00gの4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、2.1mlのブロモ酢酸ベンジル及び8.2gの炭酸セシウムを加えた。室温で12時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水及び飽和NaHCO3水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、更には精製しなかった。
収量:7.02g(黄色がかった油状物)。
70mlの酢酸エチル中の7.02gの4−{(S)−2−[(5−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−カルボキシ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、アルゴン下、0.7gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)16時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、そして酢酸エチルで洗浄した。粗生成物は、溶媒を蒸発させた後得られた。
収量:5.4g(黄色がかった油状物)。
30mlのDMF中の2.50gの4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(5−カルボキシメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、621mgのHOBt、1.3mlのDIPEA、778mgのEDC及び981mgのL−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を加えた。12時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして引き続いてLiCl(4% w/w)水及びNaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量:3.9g。
80mlの酢酸エチル中の3.9gの4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、アルゴン下、2gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもと(3バール)で24時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:2.6g。
ブチルエステル
5mlのDMF中の300mgの4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({5−[2−((S)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、66μlのDIPEA及び160mgのHATUを加えた。20分後、29μlのシクロプロピルアミンを加えた。12時間撹拌後、飽和NaHCO3溶液を加え、そして混合物をcheme elut(R)カートリッジに充填し、粗生成物をジクロロメタンで溶離した。溶液を5mlの容量に濃縮し、そして476μlのTFAの存在下で撹拌した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:142mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例118中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:168mg、MS(ES+):m/e=710。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンが用いられたという点は相違させて、実施例118中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:174mg、MS(ES+):m/e=710。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2,2−ジフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例118中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:135mg、MS(ES+):m/e=720。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2−フルオロエチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例118中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:172mg、MS(ES+):m/e=702。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例118中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:182mg、MS(ES+):m/e=738。
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにN−メチル−N−シクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例118中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:64mg、MS(ES+):m/e=723。
i)(S)−4−ベンジルカルバモイル−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸ベンジルエステル
15mlのDMF中の1.00gの(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸1−ベンジルエステルの溶液に、0℃で1.24gのHATU、1.1mlのDIPEA及び0.32mlのベンジルアミンを加えた。12時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、そして引き続いてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン 1:1を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:1.18g(無色非晶質固形物)。
16mlのアセトニトリル中の0.83gの(S)−4−ベンジルカルバモイル−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸ベンジルエステル及び1.28gのトリフェニルホスフィンの懸濁液に、0℃で1.00mlのジイソプロピルアゾジカルボキシラートを、そして2分後、0.67mlのトリメチルシリルアジドを10分間にわたって滴下して加えた。30分後、混合物を室温に温まるにまかせ、そして12時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、そして0.67mlの亜硝酸ナトリウム水溶液(2.9M)を加え、30分後、10mlの水中の1.07gの硝酸セリウムアンモニウムの溶液を加え、更に20分間撹拌した。この後、混合物を氷中に注ぎ、そしてジクロロメタンで2回抽出した。溶媒を蒸発させた後、こうして得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘプタン 1:3〜1:2を用いて溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:786mg(無色針状物)
20mlの酢酸エチル中の786mgの(S)−4−(4−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸ベンジルエステルの溶液に、1.0gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(1バール)48時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)・プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。
収量:516mg(無色固形物)。
2mlのDMF中の82mgの(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−酪酸の溶液に、115mgのHATU、100μlのDIPEA及び44μlの1−エトキシカルボニル−ピペラジンを加えた。1時間後、溶液を濃縮し、そして残留物は、次の反応工程に直接使用した。
収量:120mg。
1.5mlのジクロロメタン中の120mgの4−[(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0.4mlのTFAを加えた。室温で2時間撹拌後、溶媒を除去し、そして残留物は、更に精製することなく使用した。
収量:130mg。
2mlのDMF中の126mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、160μlのDIPEA、116mgのHATU及び130mgの4−[(S)−2−アミノ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル ヒドロトリフルオロアセタートを加えた。30分後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:29mg、MS(ES+):m/e=706。
i)4−[(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル
5mlのDMF中の222mgの(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−酪酸の溶液に、300mgのHATU、541μlのDIPEA及び245mgのピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル ヒドロトリフルオロアセタートを加えた。1時間後、溶液を濃縮し、ジクロロメタンを加え、そしてLiCl(4%)水溶液及び0.1M HClで洗浄した。こうして得られた粗生成物は、更に精製することなく次の反応工程で使用した
収量:360mg。
5mlのジクロロメタン中の360mgの4−[(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、0.5mlのTFAを加えた。室温で2時間撹拌後、溶媒を除去し、そして残留物は、更に精製することなく使用した。
収量:360mg。
5mlのDMF中の327mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、415μlのDIPEA、302mgのHATU及び360mgの4−[(S)−2−アミノ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル ヒドロトリフルオロアセタートを加えた。30分後、反応混合物を濃縮し、そして得られた粗生成物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。収量:180mg、MS(ES+):m/e=734。
2mlのジクロロメタン中の60mgの4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、20mgのEDC、13mgのDMAP及び26μlのエタノールを加えた。3時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:37mg、MS(ES+):m/e=710。
表題化合物は、エタノールの代わりにシクロプロピルカルビノールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:40mg、MS(ES+):m/e=736。
表題化合物は、エタノールの代わりにシクロヘキサノールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:36mg、MS(ES+):m/e=764。
表題化合物は、エタノールの代わりにシクロペンタノールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:35mg、MS(ES+):m/e=750。
表題化合物は、エタノールの代わりにシクロブタノールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:30mg、MS(ES+):m/e=736。
表題化合物は、エタノールの代わりにベンジルアルコールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:38mg、MS(ES+):m/e=772。
表題化合物は、エタノールの代わりにプロパノールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:34mg、MS(ES+):m/e=724。
表題化合物は、エタノールの代わりにブタノールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:34mg、MS(ES+):m/e=738。
表題化合物は、エタノールの代わりにイソブタノールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:34mg、MS(ES+):m/e=738。
表題化合物は、エタノールの代わりにメタノールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:31mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、エタノールの代わりにシクロプロピルカルビノールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:288mg、MS(ES+):m/e=724。
表題化合物は、エタノールの代わりにシクロペンチルメタノールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:655mg、MS(ES+):m/e=764。
7mlのアセトン中の150mgの4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、40mgのクロロメチルピバラート、8mgのテトラブチルアンモニウムヨージド、72mgの炭酸セシウム及び61μlのトリエチルアミンを加えた。反応混合物を、アルゴン下で4時間還流した。更に40mgのクロロメチルピバラート、8mgのテトラブチルアンモニウムヨージド、72mgの炭酸セシウム及び61μlのトリエチルアミンを加え、そして懸濁液を、更に7時間還流した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:75mg、MS(ES+):m/e=796。
30mlのジクロロメタン中の1.60gの4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、526mgのEDC、335mgのDMAP及び676μlのエタノールを加えた。3時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:295mg、MS(ES+):m/e=728。
表題化合物は、エタノールの代わりにイソプロパノールが用いられたという点は相違させて、実施例140中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:530mg、MS(ES+):m/e=742。
25mlのジクロロメタン中の1.50gの4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、481mgのEDC、306mgのDMAP及び617μlのエタノールを加えた。3時間後、反応混合物を 濃縮し、そして残留物を 分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:520mg、MS(ES+):m/e=746。
22mlのジクロロメタン中の1.30gの4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、421mgのEDC、268mgのDMAP及び541μlのエタノールを加えた。3時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:550mg、MS(ES+):m/e=738。
i)(R)−2−メチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−エチルエステル
10mlのジクロロメタン中の1.50gの(R)−4−N−Boc−2−メチル−ピペラジンの溶液に、0℃で2.29mlのトリエチルアミン及び0.72mlのクロロギ酸エチルを加えた。12時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして0.1M
HCl及び飽和NaHCO3水溶液で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:2.05g。
15mlのジクロロメタン中の2.05gの(R)−2−メチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル 1−エチルエステルの溶液を、11.2mlのTFAで処理し、この結果生じる溶液を12時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗ヒドロトリフルオロアセタートをMeCN中の(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムビカルボナートで処理することによって、遊離アミンに変換した。
収量:1.45g。
5mlのDMF中の100mgの(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの溶液に、28μlのDIPEA、64mgのHATU及び29mgの(R)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを加えた。36時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を1.5mlのジクロロメタンに溶解し、そして186μlのTFAで処理した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。収量:70mg、MS(ES+):m/e=696。
i)5−{2−[(S)−2−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
20mlのDMF中の1.3gの5−[2−((S)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの溶液に、1.28gのHATU及び0.56mlのDIPEAを加えた。10分後、334mgの2−フルオロエチルアミン・塩酸塩を加えた。2時間後、更に100mgの2−フルオロエチルアミン・塩酸塩及び400mgのHATUを加えた。反応混合物を更に12時間撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈し、そしてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン 80:20〜酢酸エチル/ヘプタン 100:0を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:1.5g(無色油状物)。
28mlのTHF及び7mlの水中の1.50gの5−[2−((S)−2−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0℃で1.7mlのNaOH(2M)水溶液を少しずつ加えた。2時間後、溶液をアンバーライトIR−120イオン交換樹脂で中和し、ろ過し、そしてメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:1.38g。
15mlのDMF中の950mgの5−[2−((S)−2−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、0.39mlのDIPEA、893mgのHATU及び596mgのH−Glu(OtBu)−OMe・塩酸塩を加えた。24時間撹拌後、溶液を濃縮し、ジクロロメタンを加え、そして引き続いてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:1.3g。
9mlのTHF中の1.30gの(S)−2−({5−[2−((S)−2−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステル 1−メチルエステルの溶液に、52mgのLiOH(3mlの水中の溶液として)を加えた。2時間後、反応混合物をアンバーライトIR−120で中和し、ろ過し、そしてメタノールで洗浄した。
収量:0.82g(無色油状物)。
5mlのDMF中の81mgの(S)−2−({5−[2−((S)−2−(2−フルオロエチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの溶液に、22μlのDIPEA、52mgのHATU及び24mgの(R)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを加えた。24時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を1.5mlのジクロロメタンに溶解し、そして300μlのTFAで処理した。16時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:60mg、MS(ES+):m/e=688。
i)5−{2−[(S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
20mlのDMF中の1.3gの5−[2−((S)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの溶液に、1.28gのHATU及び0.56mlのDIPEAを加えた。10分後、0.29mlのアミノメチルシクロプロパンを加えた。12時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。収量:1.45g。
18mlのTHF及び5mlの水中の1.45gの5−[2−((S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0℃で2.3mlのNaOH(2M)水溶液を少しずつ加えた。12時間後、溶液をアンバーライトIR−120イオン交換樹脂で中和し、ろ過し、そしてメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:1.50g。
22mlのDMF中の1.50gの5−[2−((S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、0.60mlのDIPEA、1.38gのHATU及び923mgのH−Glu(OtBu)−OMe・塩酸塩を加えた。24時間撹拌後、溶液を濃縮し、ジクロロメタンを加え、そして引き続いてLiCl(4%)水溶液、0.1M HCl及び飽和NaHCO3で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、溶離剤としてDCM/MeOH 97:3を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量:2.0g。
13mlのTHF中の2.0gの(S)−2−({5−[2−((S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステル 1−メチルエステルの溶液に、78mgのLiOH(4mlの水中の溶液として)を加えた。2時間後、反応混合物をアンバーライトIR−120で中和し、ろ過し、そしてメタノールで洗浄した。
収量:1.6g。
6mlのDMF中の100mgの(S)−2−({5−[2−((S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの溶液に、28μlのDIPEA、64mgのHATU及び29mgの(R)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを加えた。16時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を1.5mlのジクロロメタンに溶解し、560μlのTFAで処理した。16時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:65mg、MS(ES+):m/e=696。
i)(S)−2−メチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−エチルエステル
10mlのジクロロメタン中の1.50gの(S)−4−N−Boc−2−メチル−ピペラジンの溶液に、0℃で2.29mlのトリエチルアミン及び0.72mlのクロロギ酸エチルを加えた。12時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.1M HCl及び飽和NaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:2.05g。
15mlのジクロロメタン中の2.05gの(S)−2−メチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル 1−エチルエステルの溶液を、11.2mlのTFAで処理し、この結果生じる溶液を12時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして粗ヒドロトリフルオロアセタートを、MeCN中の(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムビカルボナートで処理することによって遊離アミンに変換した。
収量:1.70g。
5mlのDMF中の100mgの(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの溶液に、28μlのDIPEA、64mgのHATU及び29mgの(S)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを加えた。36時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を1.5mlのジクロロメタン中に溶解し、そして186μlのTFAで処理した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:65mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの代わりに(S)−2−({5−[2−((S)−2−(2−フルオロ−エチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例147中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:100mg、MS(ES+):m/e=688。
表題化合物は、(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの代わりに(S)−2−({5−[2−((S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例147中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:70mg、MS(ES+):m/e=696。
i)(R)−2−メチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 4−tert−ブチルエステル
10mlのジオキサン/水 1/1中の2.4gの(R)−4−N−Boc−2−メチル−ピペラジン、3.5gのN−(ベンジルオキシカルボニル−オキシ)スクシンイミド及び2.0gのNaHCO3の混合物を、12時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、相分離させ、そして有機相を水、飽和NaHCO3水、0.1M HCl及び塩水で洗浄した。得られた粗生成物は、MgSO4上で乾燥後、溶媒を蒸発させ次の反応に用いた。
収量:4.3g。
20mlのジクロロメタン中の4.3gの(R)−2−メチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 4−tert−ブチルエステルの溶液を、10mlのTFAの存在下で16時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして残留物をトルエンで2回共蒸留すると、粗ヒドロトリフルオロアセタートが生じた。
収量:6.1g。
4−エチルエステル
17mlのジクロロメタン中の3.0gの(R)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル ヒドロトリフルオロアセタートの溶液に、0℃で3.5mlのトリエチルアミン及び1.2mlのクロロギ酸エチルを加えた。12時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして0.1M HCl及び飽和NaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして得られた粗生成物を、蒸発後、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル 2/1を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量:3.0g。
48mlの酢酸エチル中の3.0gの(R)−2−メチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 4−エチルエステル及び0.4gのPd/C(10%)の懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)12時間撹拌した。混合物をセライト・プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして洗浄溶液を集めて濃縮すると、表題化合物が無色油状物として生じた。
収量:1.5g。
5mlのDMF中の100mgの(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの溶液に、28μlのDIPEA、64mgのHATU及び28mgの(R)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを加えた。36時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を1.5mlのジクロロメタンに溶解し、そして360μlのTFAで処理した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。収量:75mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの代わりに(S)−2−({5−[2−((S)−2−(2−フルオロ−エチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例150中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:55mg、MS(ES+):m/e=688。
表題化合物は、(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの代わりに(S)−2−({5−[2−((S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例150中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:65mg、MS(ES+):m/e=696。
i)(S)−2−メチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 4−tert−ブチルエステル
10mlのジオキサン/水1/1中の2.5gの(S)−4−N−Boc−2−メチル−ピペラジン、3.5gのN−(ベンジルオキシカルボニル−オキシ)スクシンイミド及び2.0gのNaHCO3の混合物を、12時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、相分離させ、そして有機相を水、飽和NaHCO3水溶液、0.1M HCl及び塩水で洗浄した。MgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:4.3g。
20mlのジクロロメタン中の4.3gの(S)−2−メチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 4−tert−ブチルエステルの溶液を、10mlのTFAの存在下で16時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして残留物をトルエンで2回共蒸留すると、粗ヒドロトリフルオロアセタートが生じた。収量:6.4g。
17mlのジクロロメタン中の3.0gの(S)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル ヒドロトリフルオロアセタートの溶液に、0℃で7.1mlのトリエチルアミン及び1.2mlのクロロギ酸エチルを加えた。12時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.1M HCl及び飽和NaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして蒸発後得られた粗生成物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル 2/1を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量:3.5g。
56mlの酢酸エチル中の3.5gの(S)−2−メチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 4−エチルエステル及び0.4gのPd/C(10%)の懸濁液を、水素の雰囲気のもとで(3バール)12時間撹拌した。混合物をセライト・プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして洗浄溶液を集めて濃縮すると、表題化合物が無色油状物として生じた。
収量:1.6g。
5mlのDMF中の100mgの(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの溶液に、28μlのDIPEA、63mgのHATU及び28mgの(S)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを加えた。36時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を1.5mlのジクロロメタンに溶解しそして360μlのTFAで処理した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。収量:75mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの代わりに(S)−2−({5−[2−((S)−2−(2−フルオロ−エチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例153中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:50mg、MS(ES+):m/e=688。
表題化合物は、(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの代わりに(S)−2−({5−[2−((S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例153中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:70mg、MS(ES+):m/e=696。
i)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 tert−ブチルエステル フェニルエステル
5mlのジクロロメタン中の1.0gのtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラート及び1.5mlのトリエチルアミンの溶液に、0℃で0.8mlのフェニル クロロホルマートを加えた。12時間撹拌後、2mlの水を加え、そして混合物をchem Elute(R)カートリッジに充填した。ジクロロメタンで溶離すると、粗生成物が生じ、これを次の反応に用いた。
粗ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 tert−ブチルエステル フェニルエステルを、10mlのジクロロメタンに溶解し、そして4mlのTFAで処理した。12時間撹拌後、溶液を濃縮し、そして残留物をトルエンで2回共蒸留した。
収量:3.0g。
5mlのDMF中の100mgの(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの溶液に、55μlのDIPEA、64mgのHATU及び54mgのピペラジン−1−カルボン酸フェニルエステル ヒドロトリフルオロアセタートを加えた。36時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を1.5mlのジクロロメタンに溶解し、そして190μlのTFAで処理した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:40mg、MS(ES+):m/e=730。
表題化合物は、(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの代わりに(S)−2−({5−[2−((S)−2−(2−フルオロ−エチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例156中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:55mg、MS(ES+):m/e=722。
表題化合物は、(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの代わり
に(S)−2−({5−[2−((S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例156中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:60mg、MS(ES+):m/e=730。
5mlのDMF中の100mgの(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの溶液に、55μlのDIPEA、64mgのHATU及び56mgのピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを加えた。24時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を1.5mlのジクロロメタン中に溶解し、そして360μlのTFAで処理した。4時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:44mg、MS(ES+):m/e=744。
表題化合物は、(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの代わりに(S)−2−({5−[2−((S)−2−(2−フルオロ−エチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例159中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:35mg、MS(ES+):m/e=736。
表題化合物は、(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの代わりに(S)−2−({5−[2−((S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例159中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:39mg、MS(ES+):m/e=744。
i)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 プロピルエステル tert−ブチルエステル
64mlのジクロロメタン中の5.0gのtert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシラートの溶液に、8.2mlのトリエチルアミンを加えた。溶液を0℃に冷却し、そしてこの温度で、3.3mlのクロロギ酸プロピルプロピルを滴下して加えた。12時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして0.1M HCl及び飽和NaHCO3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は次の反応工程に直接使用した。
収量:7.5g。
70mlのジクロロメタン中の7.5gのピペラジン−1,4−ジカルボン酸プロピルエステル tert−ブチルエステルの溶液に、10mlのTFAを加えた。36時間撹拌後、溶液を濃縮し、そして残留物をトルエンで2回共蒸留した。
収量:9.2g。
70mlのDMF中の8.8gのN(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの溶液に、4.5gのピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステル ヒドロトリフルオロアセタート、13.3mlのN−エチルモルホリン及び8.6gのTOTUを加えた。12時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4%)水及び飽和NaHCO3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。
収量:15.1g。
100mlの酢酸エチル中の15.8gの4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステルの溶液に、0.4gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)12時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮すると粗生成物が生じ、次の反応に用いた。
収量:10.2g。
10mlのDMF中の808mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、800μlのDIPEA、450mgのHOBT、563mgのEDC及び700mgの4−((S)−2−アミノ−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステルを加えた。16時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3水で洗浄した。この有機相を濃縮し、得られた残留物を、再び20mlのジクロロメタンに溶解し、そして3mlのTFA存在下で撹拌した。16時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残留物のアリコート(200mg)を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥するとそのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量:70mg、MS(ES+):m/e=696。
i)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 ベンジルエステル シクロブチルエステル
40mlのジクロロメタン中の2.6gのトリホスゲン及び1.7mlのシクロブタノールの溶液に、6.2mlのトリエチルアミンを0℃で滴下して加えた。30分後、4.4mlのベンジル 1−ピペラジンカルボキシラート及び3.2mlのトリエチルアミンを0℃で加えた。反応混合物を、16時間、室温に温まるにまかせた。過剰のトリホスゲンを、200mlの水中の2gのNaOHの溶液を加え、そして2時間撹拌することによって消失させた。層分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。こうして得られた粗生成物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル4/1〜2/1を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量:5.9g。
50mlの酢酸エチル中の5.90gのピペラジン−1,4−ジカルボン酸 ベンジルエステル シクロブチルエステル及び0.25gのPd/C(10%)の懸濁液を、水素の雰囲気のもとで(3バール)12時間撹拌した。混合物をセライト・プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして洗浄溶液を集めて濃縮すると、表題化合物が無色油状物として生じた。
収量:3.3g。
50mlのDMF中の6.0gの(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸 5−tert−ブチルエステルの溶液に、3.3gのピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル、9.1mlのN−エチルモルホリン及び5.9gのTOTUを加えた。12時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4%)水及び飽和NaHCO3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。
収量:11.1g。
80mlの酢酸エチル中の11.1gの4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステルの溶液に、0.6gのPd/C(10%)を加え、懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)12時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮すると粗生成物が生じ、次の反応で用いた。
収量:7.2g。
10mlのDMF中の782mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、783μlのDIPEA、435mgのHOBT、545mgのEDC及び700mgの4−((S)−2−アミノ−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステルを加えた。16時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3水で洗浄した。有機相を濃縮し、得られた残留物を再度20mlのジクロロメタンに溶解し、そして2mlのTFAの存在下で撹拌した。16時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残留物のアリコート(200mg)を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥するとそのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量:90mg、MS(ES+):m/e=708。
i)(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステルヒドロトリフルオロアセタート
10mlのジクロロメタン中の650mgの(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステルの溶液に、1.5mlのTFAを加えた。12時間撹拌後、溶液を濃縮すると、粗ヒドロトリフルオロアセタートが生じた。
35mlのDMF中の1.2gの4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(5−カルボキシメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、278mgのHOAt、1.6gのEDC、1.1mlのDIPEA及び684mgの(S)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル ヒドロトリフルオロアセタートを加えた。36時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル40/60〜33/67を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量:881mg。
24mlのTHF及び6mlのH2O中の881mgの4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({5−[2−((S)−4,4−ジフルオロ−2−メトキシ−カルボニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、0℃で30mgのLiOHを加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、次いで3時間撹拌し、その後、アンバーライトIR−120を用いることによって酸性にした。反応混合物をろ過し、MeOHで洗浄し、そして洗浄溶液を集め、濃縮すると粗生成物が生じ次の反応に用いた。
収量:711mg。
5mlのDMF中の100mgの4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({5−[2−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、24μlのDIPEA、53mgのHATU及び12μlのシクロブチルアミンを加えた。4時間撹拌後、混合物を酢酸エチルに溶解し、そしてLiCl(4% w/w)水及び飽和NaHCO3水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物を1.5mlのジクロロメタンに溶解し、そして300μlのTFAで処理した。34時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:43mg、MS(ES+):m/e=718。
表題化合物は、シクロブチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例164中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:28mg、MS(ES+):m/e=704。
表題化合物は、シクロブチルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンが用いられたという点は相違させて、実施例164中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:36mg、MS(ES+):m/e=718。
8mlのDMF中の250mgの4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(5−カルボキシメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、58mgのHOAt、162mgのHATU、0.22mlのDIPEA及び65mgの2−チオフェン−2−イル−ピロリジンを加えた。16時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてLiCl(4% w/w)水及び飽和NaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残留物を再度8mlのジクロロメタンに溶解し、そして1.2mlのTFAの存在下で撹拌した。16時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そしてこうして得られた粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥するとそのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量:137mg、MS(ES+):m/e=667。
−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、2−チオフェン−2−イル−ピロリジンの代わりに2−フラン−2−イル−ピロリジン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例167中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:57mg、MS(ES+):m/e=651。
表題化合物は、2−チオフェン−2−イル−ピロリジンの代わりに2−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピロリジン オキサラートが用いられたという点は相違させて、実施例167中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:15mg、MS(ES+):m/e=665。
表題化合物は、2−チオフェン−2−イル−ピロリジンの代わりに(S)−2−フェニル−ピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例167中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:41mg、MS(ES+):m/e=661。
i)(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 2−(2−オキソ−プロピル)エステル
20mlのジクロロメタン中の2.0gのZ−Pro−OHの溶液に、0.58mlのヒドロキシル−アセトン及び10mgのDMAPを加えた。溶液を0℃に冷却し、そして20mlのジクロロメタン中の1.7gのDCCの溶液を滴下して加えた。懸濁液を室温に、16時間温まるにまかせ、その後、セライトの短い小片(plug)上でろ過した。反応混合物をジクロロメタンで洗浄し、そして洗浄溶液を集め、蒸発させた。こうして得られた残留物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル 1:1を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量:1.95g。
10mlのAcOH中の412mgの(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル 2−(2−オキソ−プロピル)エステルの溶液に、978mgの酢酸アンモニウムを加え、そして溶液をマイクロウェーブ中、160℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製して、対応する生成物フラクションを凍結乾燥すると、100mgの表題化合物及び100mgの(S)−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルが生じた。
5mlのEtOH中の100mgの(S)−2−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルの溶液を、15mgのPd/C(10%)の存在下で、水素の雰囲気のもとで(1バール)2時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、EtOHで洗浄した。溶媒を蒸発させることによって、生成物が無色油状物として生じた。
収量:36mg。
表題化合物は、2−チオフェン−2−イル−ピロリジンの代わりに4−メチル−2−(S)−ピロリジン−2−イル−オキサゾールが用いられたという点は相違させて、実施例167中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:30mg、MS(ES+):m/e=666。
i)4−メチル−2−(S)−ピロリジン−2−イル−1H−イミダゾール
5mlのEtOH中の100mgの(S)−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルの溶液を、15mgのPd/C(10%)の存在下で、水素の雰囲気のもとで(1バール)2時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、EtOHで洗浄した。溶媒を蒸発させることによって、生成物が無色油状物として生じた。
収量:54mg。
表題化合物は、2−チオフェン−2−イル−ピロリジンの代わりに4−メチル−2−(S)−ピロリジン−2−イル−1H−イミダゾールが用いられたという点は相違させて、実施例167中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:19mg、MS(ES+):m/e=665。
i)(S)−1−ベンジル−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル
40mlのジクロロメタン中の3.6gのH−Pro−OMe・塩酸塩の懸濁液に、6.7mlのトリエチルアミンを加えた。5分後、この反応混合物をセライト・プラグろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、そしてろ液を3.1mlのベンジルブロミドで処理した。12時間撹拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、そして溶媒を蒸発させた後得られた残留物を、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン 1/7を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量:2.9g(無色油状物)。
0℃で、12.5mlのBuLi(1.6M(ヘキサン中))に、8mlのTHF中の0.73gのアセトンオキシムの溶液を加えた。30分後、5mlのTHF中の1.0gの(S)−1−ベンジル−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステルの溶液を、この温度で、20分にわたって滴下して加えた。この結果生じた懸濁液を、0℃で、更に3時間撹拌し、その後、21mlの3M HClにカニューレを挿入した。相分離し;水相を、固体NaHCO3を用いてpH8にし、そしてジクロロメタン(3×)で抽出すると、粗生成物が生じた。
収量:1.3g(E/Z異性体の混合物)
50mlのジクロロメタン中の878mgの1−((S)−1−ベンジル−ピロリジン−2−イル)−ブタン−1,3−ジオン 3−オキシムの溶液に、0℃で、0.52mlのメタンスルホニルクロリド及び0.94mlのトリエチルアミンを加えた。溶液を、5時間以内で室温に温まるにまかせた。反応混合物を1M HCl(3×)で抽出し、水性抽出物を、固体NaHCO3で中和し、そしてジクロロメタンで抽出(3×)すると、粗生成物が生じ、これを、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン 1/2を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量:285mg。
39mlの1,2−ジクロロエタン中の260mgの5−((S)−1−ベンジル−ピロリジン−2−イル)−3−メチル−イソオキサゾールの溶液に、0℃で0.12mlのクロロギ酸1−クロロエチル(1-chloroethylchlorodformate)を加えた。10分後、反応混合物を85℃で温まるにまかせ、溶液を4時間還流した。反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を26mlのMeOHに溶解し、そして50℃で45分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、得られた残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥するとそのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量:10mg。
表題化合物は、2−チオフェン−2−イル−ピロリジンの代わりに3−メチル−5−(S)−ピロリジン−2−イル−イソオキサゾール ヒドロトリフルオロアセタートが用いられたという点は相違させて、実施例167中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:8mg、MS(ES+):m/e=666。
i)(S)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
4mlのDMF中の122mgのZ−Pro−OHの溶液に、5mlのDMF中の325mgの1,1’−カルボニルジイミダゾールを加え、溶液を室温で30分間撹拌し、その後、3mlのDMF中の148mgのアセトアミドオキシムの溶液を加えた。反応混合物を12時間撹拌し、その後、325mgの1,1’−カルボニルジイミダゾールを加え、そして混合物を115℃で、5時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び0.1M HClで洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく次の反応工程で使用した。
収量:337mg。
10mlのTFA中の150mgの(S)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、3mlのチオアニソールを加え、そして溶液を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物をトルエン(2×)で共蒸留すると、粗生成物が生じた。
表題化合物は、2−チオフェン−2−イル−ピロリジンの代わりに3−メチル−5−(S)−ピロリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾールヒドロトリフルオロアセタートが用いられたという点は相違させて、実施例167中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:104mg、MS(ES+):m/e=667。
i)2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フルオロ−酪酸
4mlのジオキサン及び4mlの水中の500mgの2−アミノ−3−フルオロ酪酸の溶液に、694mgのNaHCO3を加えた。12時間撹拌後、これを2N HClを用いて酸性にし、pH2にし、そしてジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じ、更に精製
することなく使用した。
収量:1.51g。
100mlのジクロロメタン中の15.0gのベンジル 1−ピペラジンカルボキシラートの溶液に、20.7mlのトリエチルアミンを加えた。溶液を0℃に冷却し、そして8.4mlのクロロギ酸プロピルをこの温度で滴下して加えた。1時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして0.1M HCl及び飽和NaHCO3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、酢酸エチル/ヘプタン グラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:19.3g。
200mlのエタノール中の19.3gのピペラジン−1,4−ジカルボン酸プロピルエステル ベンジルエステルの溶液に、2.0gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)3時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮すると、粗生成物が生じ、次の反応に用いた。
収量:10.5g。
3mlのDMF中の500mgの2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フルオロ−酪酸の溶液に、310mgの1−プロポキシカルボニルピペラジン、0.50mlのN−エチルモルホリン及び643mgのTOTUを加えた。12時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水、NaHCO3水、0.1M HCl及び塩水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮すると、この粗カップリング生成物が提供され、これは更に精製することなく次の工程で使用した。収量:591mg。
20mlのエタノール中の591mgの4−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フルオロ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステルの溶液に、0.1gのPd/C(10%)を加え、懸濁液を水素の雰囲気のもとで(1バール)1時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮すると粗生成物が生じ、次の反応に用いた。
収量:347mg。
4mlのDMF中の150mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、138mgのHATU、124μlのDIPEA及び100mgの4−(2−アミノ−3−フルオロ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステルを加えた。12時間撹拌後、飽和NaHCO3溶液(1.5ml)を加え、そして混合物をchem elute(R)カートリッジに通し、DCMを用いて溶離させた。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:115mg、MS(ES+):m/e=670。
表題化合物は、ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステルの代わりにピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例275中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:113mg、MS(ES+):m/e=684。
2mlのジクロロメタン中の100mgの4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({5−[2−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、300μlのTFAを加えた。12時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:63mg、MS(ES+):m/e=665。
i)(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシ−ペンタン酸ベンジルエステル
100mlのTHF中の7.0gのBoc−Glu−OBnの溶液に、アルゴン下、2.9mlのN−エチルモルホリン及び3.0mlのイソブチル クロロホルマートを−10℃で滴下して加えた。反応混合物を10分間撹拌し、その後、2.4gの水素化ホウ素ナトリウムを加えた。メタノール(400ml)を、この温度で70分間にわたりゆっくり加えた。これを更に室温で30分間撹拌し、その後1N HClを用いて中和した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、1N HCl及び塩水で洗浄したた。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、酢酸エチル/ヘプタン グラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:5.3g。
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシ−ペンタン酸ベンジルエステル(2.5g)を、50mlのDMFに溶解し、そして2.0mlのtert−ブチルジフェニルクロロシラン、1.2mlのトリエチルアミン及び95mgのDMAPで処理した。12時間撹拌後、等量部(equivalent portions)の試薬を加え、そして混合物を更に12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、酢酸エチル/ヘプタン グラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:2.0g。
40mlの酢酸エチル中の1.92gの(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ペンタン酸ベンジルエステルの溶液に、アルゴン下、0.2gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)16時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、そして酢酸エチルで洗浄した。この溶媒を蒸発させた後に、粗生成物が得られた。
収量:1.61g(無色油状物)。
8mlのDMF中の1.61gの(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ペンタン酸の溶液に、1.02gのピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル ヒドロトリフルオロアセタート、1.7mlのN−エチルモルホリン及び1.1gのTOTUを加えた。12時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、引き続いてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、更に精製することなく使用した。
収量:1.80g。
5mlのジオキサン中の900mgの4−[(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、ジオキサン(4M)中の5mlのHClを加えた。2.5時間後、変換が完了し、そして反応混合物を、塩基性イオン交換樹脂III(Merck)を用いて中和し、ろ過し、そして濃縮した。
収量:760mg。
10mlのDMF中の195mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、108mgのHOBt、135mgのEDC及び0.2mlのDIPEAを加えた。20分後、255mgの4−[(S)−2−アミノ−5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル・塩酸塩を加え、そして混合物を12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3水で洗浄した。こうして得られた粗生成物は、次の変換のために十分な純度であった。
収量:400mg。
40mlのTHF中の400mgの4−[(S)−5−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、0.6mlのTBAF(1M(THF中))を加え、そして混合物を室温で12時間撹拌した。これを濃縮し、残留物をDCMに溶解し、そして水(3×)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:45mg、MS(ES+):m/e=696。
i)5−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
120mlの酢酸中の6.83gの4−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン及び9.05gのオキサル酢酸ジエチルナトリウム塩の溶液を、100℃で2時間撹拌した。析出した生成物をろ過し、トルエンで2回共蒸留し、そしてヘプタン/酢酸エチル 3:1で懸濁した。懸濁液を再びろ過し、そして得られた粗生成物を真空中で乾燥した。
収量:7.43g。
20mlのTHF及び6mlの水中の4.00gの5−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルの溶液に、480mgのLiOHを加えた。12時間後、更に2mlの2N NaOHを加え、エステル加水分解を完了させた。有機溶媒を真空で除去し、水相を酢酸エチルで1回抽出し、そして水相を、6M HClを用いて酸性にした。得られた懸濁液をろ過し、そしてろ液を、NaClで飽和させ、その後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させた後得られた残留物は、ろ過後粗生成物と混ぜ合わせ、これは次の変換に十分な純度であることが判明した。
収量:3.11g。
25mlのDMF中の3.01gの5−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸及び3.80gの4−((S)−2−アミノ−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、1.51gのHOAT、2.12gのEDC及び4.2mlのDIPEAを加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、引き続いてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及びNaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール グラジエントを
用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:4.41g。
20mlのDMF中の4.41gの4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(5−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメチル)フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、1.17mlのブロモ酢酸ベンジル及び4.81gの炭酸セシウムを加えた。室温で48時間撹拌後、懸濁液をセライト・プラグろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及びNaHCO3水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、n−ヘプタン/酢酸エチル グラジエントを用いて溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:2.41g(黄色がかった非晶質固形物)。
25mlのEtOH中の2.41gの4−{(S)−2−[(5−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−1−(4−トリフルオロメチル)フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、0.3gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)16時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、EtOHで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物を真空のもとで、40℃で24時間乾燥した。
収量:2.02g(無色固形物)。
14mlのDMF中の2.02gの4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(5−カルボキシメトキシ−1−(4−トリフルオロメチル)フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、471mgのHOBt、1.3mlのDIPEA及び744mgのL−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を室温で加えた。次いで590mgのEDCを少しずつ加え、そして溶液を12時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、引き続いてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl、NaHCO3水及び塩水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物は、次の反応に用いた。
収量:2.72g(非晶質固形物)。
25mlの酢酸エチル中の2.72gの4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(4−トリフルオロメチル)フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下0.3gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)24時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、そして酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量:2.15g。
4mlのDMF中の300mgの4−[(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−({5−[2−((S)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(4−トリフルオロメチル)フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、102μlのDIPEA及び152mgのHATUを加えた。20分後、34μlのシクロブチルアミンを加え、そして反応混合物を12時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈後、反応混合物をLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及びNaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、3mlのDCMに溶解し、そして365μlのTFAで処理した。12時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:42mg、MS(ES+):m/e=750。
i)(S)−2−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
6mlのDMF中の500mgのZ−Pro−OHの溶液に、2mlのDMF中の325mgの1,1’−カルボニルジイミダゾールの溶液を加えた。30分撹拌後、2mlのDMF中の201mgのN−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボキサミジンを加え、そして溶液を12時間室温で、LCMSが完全な中間体、O−アシルアミドオキシムへの変換を示すまで撹拌した。更に325mgのCDIを加え、そして混合物を115℃で5時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、LiCl(4% w/w)水、NaHCO3水及び0.1M HClで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗生成物が無色油状物として得た。
収量:228mg。
228mgの(S)−2−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル、15mlのTFA及び4mlのチオアニソールの混合物を、室温で12時間撹拌した。これを濃縮し、そしてトルエンで完全に共蒸留すると粗アミンが無色油状物として生じた。
収量:130mg。
7mlのDMF中の213mgの4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(5−カルボキシメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、138mgのHATU、50mgのHOAT、0.19mlのDIPEA及び65mgの3−シクロプロピル−5−(S)−ピロリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾールを加えた。これを濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、そしてLiCl(4% w/w)水溶液、NaHCO3水溶液及び0.1M HClで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物を無色油状物として得た。後者を、10mlのDCMに溶解し、403μlのTFAで処理した。12時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:30mg、MS(ES+):m/e=692。
i)({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−酢酸tert−ブチルエステル
46mlのDMF中の920mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、342mgのHOBt、428mgのEDC、0.78mlのDIPEA及び374mgのグリシンtert−ブチルエステル・塩酸塩を加えた。12時間撹拌後、これを濃縮し、そして残留物をジクロロメタンに溶解した。これをLiCl(4% w/w)水、NaHCO3水及び0.1M HClで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物を無色油状物として得た。収量:1.12g。
20mlのジクロロメタン中の1.33gの({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−酢酸tert−ブチルエステルの溶液に、3.8mlのTFAを加えた。5時間撹拌後、これを濃縮し、トルエンで2回共蒸留すると粗生成物が生じた。
収量:1.58g。
2mlのDMF中の100mgの({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−酢酸の溶液に、0.15mlのDIPEA、81mgのHATU及び0.03mlの1−エトキシカルボニルピペラジンを加えた。1時間撹拌後、これをジクロロメタンで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水、NaHCO3水及び0.1M HCl抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物を生じた。
収量:25mg、MS(ES+):m/e=607。
表題化合物は、1−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに1−ブトキシカルボニルピペラジン ヒドロトリフルオロアセタートが用いられたという点は相違させて、実施例181中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:8mg、MS(ES+):m/e=638。
i)(R)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸tert−ブチルエステル
5mlのDMF中の500mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、186mgのHOBt、232mgのEDC、0.50mlのDIPEA及び220mgのD−Ala−OtBu×HClを加えた。12時間撹拌後、これを濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。これをLiCl(4% w/w)水、NaHCO3水及び0.1M HClで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物を無色油状物として得た。
収量:745mg。
5mlのジクロロメタン中の745mgの(R)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸tert−ブチルエステルの溶液に、1.6mlのTFAを加えた。6時間撹拌後、これを濃縮し、トルエンで2回共蒸留すると粗生成物が生じた。
収量:770mg。
3mlのDMF中の190mgの(R)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸の溶液に、0.27mlのDIPEA、150mgのHATU及び0.06mlの1−エトキシカルボニルピペラジンを加えた。1時間撹拌後、これをジクロロメタンで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水、NaHCO3水及び0.1M HClで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物を生じた。
収量:60mg、MS(ES+):m/e=624。
表題化合物は、1−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに1−ブトキシカルボニルピペラジン ヒドロトリフルオロアセタートが用いられたという点は相違させて、実施例183中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:56mg、MS(ES+):m/e=652。
i)(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸tert−ブチルエステル
5mlのDMF中の500mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、186mgのHOBt、232mgのEDC、0.50mlのDIPEA及び220mgのL−Ala−OtBu×HClを加えた。12時間撹拌後、これを濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。これを、LiCl(4% w/w)水、NaHCO3水及び0.1M HClで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物を無色油状物として得た。
収量:634mg。
5mlのジクロロメタン中の634mgの(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸tert−ブチルエステルの溶液に、0.8mlのTFAを加えた。6時間撹拌後、これを濃縮し、そしてトルエンで2回共蒸留すると粗生成物が生じた。
収量:905mg。
4mlのDMF中の225mgの(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸の溶液に、0.32mlのDIPEA、177mgのHATU及び0.07mlの1−エトキシカルボニル−ピペラジンを加えた。1時間撹拌後、これをジクロロメタンで希釈し、LiCl(4% w/w)水、NaHCO3水そして0.1M HClで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:67mg、MS(ES+):m/e=624。
表題化合物は、1−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに1−ブトキシカルボニルピペラジン ヒドロトリフルオロアセタートが用いられたという点は相違させて、実施例185中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:45mg、MS(ES+):m/e=652。
i)4−[(S)−4−アミノ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
10mlのMeCN中の362mgの4−[(S)−4−アミノ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル ヒドロトリフルオロアセタートの溶液を、(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウム ビカルボナート(3当量)の存在下、10分間振とうした。これをろ過すして、溶媒を蒸発させた後、純粋なアミンが生じた。収量:295mg。
3mlのDMF中の19mgの2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸の溶液に、0.03mlのDIPEA、58mgのHATU及び100mgの4−[(S)−4−アミノ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを加えた。12時間撹拌後、これをジクロロメタンで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水、NaHCO3水及び0.1M HClで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:55mg、MS(ES+):m/e=756。
5mlのジクロロメタン中の100mgの4−[(S)−4−アミノ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、−78℃で、26μlのトリエチルアミン及び27μlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えた。20分この温度で撹拌後、1mlのNaHCO3水を加え、この溶液を速やかに室温に温め、そして有機層を分離した。後者を塩水で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、その後濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:35mg、MS(ES+):m/e=784。
3mlのDMF中の150mgの4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステルの溶液に、42mgのEDC、27mgのDMAP及び37μlのメタノールを加えた。3時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:45mg、MS(ES+):m/e=722。
3mlのDMF中の150mgの4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステルの溶液に、42mgのEDC、27mgのDMAP及び37μlのメタノールを加えた。3時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。収量:40mg、MS(ES+):m/e=710。
3mlのDMF中の120mgの4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、39mgのEDC、25mgのDMAP及び34μlのメタノールを加えた。3時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量:47mg、MS(ES+):m/e=724。
2mlのDMF中の100mgの({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−酢酸の溶液に、0.15mlのDIPEA、81mgのHATU及び0.03mgの1−シクロブトキシカルボニルピペラジンを加えた。1時間撹拌後、これをジクロロメタンで希釈し、LiCl(4% w/w)水、NaHCO3水及び0.1M HClで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:12mg、MS(ES+):m/e=636。
2mlのDMF中の100mgの(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸の溶液に、0.14mlのDIPEA、78mgのHATU及び0.38mgの1−シクロブトキシカルボニル−ピペラジンを加えた。1時間撹拌後、これをジクロロメタンで希釈し、LiCl(4% w/w)水、NaHCO3水及び0.1M HClで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:14mg、MS(ES+):m/e=650。
2mlのDMF中の100mgの(R)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオン酸の溶液に、0.14mlのDIPEA、78mgのHATU及び0.38mgの1−シクロブトキシカルボニル−ピペラジンを加えた。1時間撹拌後、これをジクロロメタンで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水、NaHCO3水、そして0.1M HClで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:11mg、MS(ES+):m/e=650。
i)(S)−4−[6−ベンジルオキシ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
7mlのDMF中の500mgの(S)−6−ベンジルオキシ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ヘキサン酸の溶液に、0℃で172mgのピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、0.14mlのN−エチルモルホリン及び357mgのTOTUを加えた。3時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、引き続いてLiCl(4%)水及び半飽和NaHCO3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、更に精製することなく使用した。
収量:663mg。
4.9mlのDMF中の663mgの(S)−4−[6−ベンジルオキシ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に、室温で0.97mlのモルホリンを加えた。2時間撹拌後、反応混合物を蒸発させ、こうして得られた粗生成物は、更に精製することなく次の工程で使用された。
10mlのDMF中の448mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、216mgのHOBt、271mgのEDC及び0.45mlのDIPEAを加えた。5分後、410mgの(S)−4−(2−アミノ−6−ベンジルオキシ−ヘキサノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを加え、そして混合物を12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3水で洗浄した。粗生成物を溶媒を蒸発させることによって得た。アリコート(70mg)を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。収量:31mg、
MS(ES+):m/e=772。
i)(S)−4−[6−ベンジルオキシ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル
7mlのDMF中の500mgの(S)−6−ベンジルオキシ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ヘキサン酸の溶液に、0℃で172mgのピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル ヒドロトリフルオロアセタート、0.14mlのN−エチルモルホリン及び357mgのTOTUを加えた。3時間撹拌後、この溶液を酢酸エチルで希釈し、引き続いてLiCl(4%)水及び半飽和NaHCO3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。
収量:650mg。
3.6mlのDMF中の650mgの(S)−4−[6−ベンジルオキシ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、室温で0.91mlのモルホリンを加えた。2時間撹拌後、この反応混合物を蒸発させ、そしてこうして得られた粗生成物は、更に精製することなく次の工程で使用された。
10mlのDMF中の427mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、206mgのHOBt、258mgのEDC及び0.43mlのDIPEAを加えた。5分後、420mgの(S)−4−(2−アミノ−6−ベンジルオキシ−ヘキサノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルを加え、そして混合物を12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3水で洗浄した。粗生成物が溶媒を蒸発させることによって得られた。アリコート(70mg)を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。収量:37mg、MS(ES+):m/e=800。
i)(S)−4−[6−ベンジルオキシ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル
7mlのDMF中の500mgの(S)−6−ベンジルオキシ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ヘキサン酸の溶液に、0℃で172mgのピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル、0.14mlのN−エチルモルホリン及び357mgのTOTUを加えた。3時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、引き続いてLiCl(4%)水及び半飽和NaHCO3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。
収量:726mg。
4.0mlのDMF中の726mgの(S)−4−[6−ベンジルオキシ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステルの溶液に、室温で1.0mlのモルホリンを加えた。2時間撹拌後、反応混合物を蒸発させ、そしてこうして得られた粗生成物は、更に精製することなく次の工程で使用された。
10mlのDMF中の480mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、232mgのHOBt、290mgのEDC及び0.48mlのDIPEAを加えた。5分後、470mgの(S)−4−(2−アミノ−6−ベンジルオキシ−ヘキサノイル)−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステルを加え、そして混合物を12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3水で洗浄した。粗生成物を、溶媒を蒸発させることによって得られた。アリコート(80mg)を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:40mg、MS(ES+):m/e=798。
表題化合物は、エタノールの代わりに2−エトキシエタノールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:55mg、MS(ES+):m/e=754。
表題化合物は、エタノールの代わりにテトラヒドロフルフリルアルコールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:60mg、MS(ES+):m/e=766。
表題化合物は、エタノールの代わりに3−メトキシ−1−プロパノールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:50mg、MS(ES+):m/e=754。
表題化合物は、エタノールの代わりにN−(2−ヒドロキシエチル)モルホリンが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:67mg、MS(ES+):m/e=795。
表題化合物は、エタノールの代わりにテトラヒドロ−3−フランメタノールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:70mg、MS(ES+):m/e=766。
表題化合物は、エタノールの代わりに3−メチル−3−オキセタンメタノールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:60mg、MS(ES+):m/e=766。
表題化合物は、エタノールの代わりに3−エチル−3−オキセタンメタノールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:65mg、MS(ES+):m/e=780。
表題化合物は、エタノールの代わりに3−メトキシ−1−ブタノールが用いられたという点は相違させて、実施例127中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:61mg、MS(ES+):m/e=768。
表題化合物は、1−シクロブトキシカルボニル−ピペラジンの代わりに1−プロポキシカルボニル−ピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例194中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:35mg、MS(ES+):m/e=638。
表題化合物は、1−シクロブトキシカルボニル−ピペラジンの代わりに1−(3−メトキシフェニル)ピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例194中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:35mg、MS(ES+):m/e=638。
表題化合物は、1−シクロブトキシカルボニル−ピペラジンの代わりに1−プロポキシカルボニル−ピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例193中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:18mg、MS(ES+):m/e=638。
表題化合物は、1−シクロブトキシカルボニル−ピペラジンの代わりに1−(3−メトキシフェニル)ピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例193中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:35mg、MS(ES+):m/e=658。
表題化合物は、1−シクロブトキシカルボニル−ピペラジンの代わりに1−プロポキシカルボニル−ピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例192中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:39mg、MS(ES+):m/e=624。
4mlのジクロロメタン中の65mgの4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−5−ヒドロキシ−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、15μlのピリジン、10μlの無水酢酸及び触媒量のDMAPを加えた。室温で24時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、そしてこうして得られた粗生成物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:74mg、MS(ES+):m/e=738。
表題化合物は、無水酢酸の代わりにイソブチリルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例211中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:73mg、MS(ES+):m/e=766。
20mlの酢酸エチル中の819mgの4−[(S)−6−ベンジルオキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、アルゴン下、100mgのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもと(3バール)で12時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物(8mg)と、未反応のベンジルエーテルの混合物が生じ、これは、上記に述べられているのと同じ水素化条件に処すると、表題化合物が生じた。
収量:308mg、MS(ES+):m/e=710。
表題化合物は、4−[(S)−6−ベンジルオキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの代わりに4−[(S)−6−ベンジルオキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例213中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:369mg、MS(ES+):m/e=708。
i)(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−ペンタン酸tert−ブチルエステル
4mlのDMF中の250mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、124mgのHOAt、174mgのEDC、0.37mlのDIPEA及び136mgのロイシンtert−ブチルエステル・塩酸塩を加えた。12時間撹拌後、これを濃縮し、そして残留物をジクロロメタンに溶解した。これをLiCl(4% w/w)水、NaHCO3水及び0.1M HClで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物を無色油状物として得た。
収量:422mg。
5mlのジクロロメタン中の422mgの(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−ペンタン酸tert−ブチルエステルの溶液に、1.5mlのTFAを加えた。16時間撹拌後、これを濃縮し、そしてトルエンで2回共蒸留すると粗生成物が生じ、これは次のカップリング工程で直接使用した。
2.5mlのDMF中の116mgの(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−ペンタン酸の混合物に、84mgのHATU、116μlのDIPEA及び32μlの1−エトキシカルボニルピペラジンを加えた。12時間撹拌後、これを濃縮し、そしてこうして得られた粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:70mg、MS(ES+):m/e=666。
表題化合物は、ロイシンtert−ブチルエステル・塩酸塩の代わりにノルバリンtert−ブチルエステル・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例215中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:74mg、MS(ES+):m/e=652。
表題化合物は、ロイシンtert−ブチルエステル・塩酸塩の代わりにバリンtert−ブチルエステル・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例215中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:90mg、MS(ES+):m/e=652。
表題化合物は、ロイシンtert−ブチルエステル・塩酸塩の代わりにイソロイシンtert−ブチルエステル・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例215中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:72mg、MS(ES+):m/e=666。
i)(S)−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル
4mlのDMF中の250mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、124mgのHOAt、174mgのEDC、0.37mlのDIPEA及び126mgのアミノシクロヘキシル酢酸メチルエステル・塩酸塩を加えた。12時間撹拌後、濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解した。これをLiCl(4% w/w)水、NaHCO3水及び0.1M HClで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物を無色油状物として得た。
収量:428mg。
20mlのTHF及び5mlの水中の428mgの(S)−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−シクロヘキシル−酢酸メチルエステルの溶液に、0℃で30mgの水酸化リチウムを加えた。4時間撹拌後、1N
HClを用いて酸性にし、そして真空で濃縮すると、粗生成物が無色油状物として生じた。
収量:380mg。
2.5mlのDMF中の122mgの(S)−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−シクロヘキシル−酢酸の混合物に、84mgのHATU、116μlのDIPEA及び32μlの1−エトキシカルボニルピペラジンを加えた。12時間撹拌後、これを濃縮し、そしてこうして得られた粗生成物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:60mg、MS(ES+):m/e=692。
表題化合物は、アミノシクロヘキシル酢酸メチルエステル・塩酸塩の代わりにシクロヘキシルアラニンメチルエステル・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例219中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:52mg、MS(ES+):m/e=706。
表題化合物は、1−エトキシ(ethoy)カルボニルピペラジンの代わりに1−ブトキシカルボニルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例216中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:80mg、MS(ES+):m/e=680。
表題化合物は、1−エトキシ(ethoy)カルボニルピペラジンの代わりに1−ブトキシカルボニルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例217中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:85mg、MS(ES+):m/e=680。
表題化合物は、1−エトキシ(ethoy)カルボニルピペラジンの代わりに1−ブトキシカルボニルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例218中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:72mg、MS(ES+):m/e=694。
表題化合物は、1−エトキシ(ethoy)カルボニルピペラジンの代わりに1−ブトキシカルボニルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例219中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:60mg、MS(ES+):m/e=720。
表題化合物は、1−エトキシ(ethoy)カルボニルピペラジンの代わりに1−ブトキシカルボニルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例220中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:25mg、MS(ES+):m/e=734。
表題化合物は、1−エトキシ(ethoy)カルボニルピペラジンの代わりに1−ブトキシカルボニルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例215中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:73mg、MS(ES+):m/e=694。
i)4−((S)−2−アミノ−3−エトキシ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル
2mlのDMF中の146mgの(S)−N−Boc−2−アミノ−3−エトキシプロピオン酸の溶液に、0.34mlのN−エチルモルホリン、200mgの1−ブトキシカルボニルピペラジンヒドロトリフルオロアセタート及び219mgのTOTUを加えた。12時間撹拌後、これに飽和NaHCO3水を加え、そして混合物をchem elute(R)カートリッジに充填し、粗生成物を酢酸エチルで溶離した。溶液を濃縮し、得られた残留物を5mlのジクロロメタンに溶解し、そして1mlのTFAの存在下で撹拌した。12時間撹
拌後、これを濃縮し、そしてこの残留物をトルエンで2回共蒸留した。
5mlのDMF中の75mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、37mgのHOAt、53mgのEDC、0.13mlのDIPEA及び55mgの4−((S)−2−アミノ−3−エトキシ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルを加えた。12時間撹拌後、これを濃縮し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:86mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、(S)−N−Boc−2−アミノ−3−エトキシプロピオン酸の代わりにBoc−(S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸が用いられたという点は相違させて、実施例227中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:52mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、(S)−N−Boc−2−アミノ−3−エトキシプロピオン酸の代わりにBoc−アロ−イソロイシンが用いられたという点は相違させて、実施例227中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:15mg、MS(ES+):m/e=694。
表題化合物は、(S)−N−Boc−2−アミノ−3−エトキシプロピオン酸の代わりにBoc−シクロプロピルグリシンが用いられたという点は相違させて、実施例227中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:81mg、MS(ES+):m/e=678。
表題化合物は、(S)−N−Boc−2−アミノ−3−エトキシプロピオン酸の代わりに(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メトキシ−酪酸が用いられたという点は相違させて、実施例227中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:63mg、MS(ES+):m/e=696。
表題化合物は、(S)−N−Boc−2−アミノ−3−エトキシプロピオン酸の代わりに(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メトキシ−プロピオン酸が用いられたという点は相違させて、実施例227中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:50mg、MS(ES+):m/e=682。
表題化合物は、(S)−N−Boc−2−アミノ−3−エトキシプロピオン酸の代わりに(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸が用いられたという点は相違させて、実施例227中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:70mg、MS(ES+):m/e=666。
表題化合物は、(S)−N−Boc−2−アミノ−3−エトキシプロピオン酸の代わりに(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロプロピル−プロピオン酸が用いられたという点は相違させて、実施例227中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:62mg、MS(ES+):m/e=692。
表題化合物は、(S)−N−Boc−2−アミノ−3−エトキシプロピオン酸の代わりに(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロブチル−プロピオン酸が用いられたという点は相違させて、実施例227中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:70mg、MS(ES+):m/e=706。
表題化合物は、4−[(S)−6−ベンジルオキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの代わりに4−[(S)−6−ベンジルオキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例213中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:332mg、MS(ES+):m/e=682。
表題化合物は、4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−5−ヒドロキシ−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの代わりに4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−6−ヒドロキシ−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例211中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:57mg、MS(ES+):m/e=724。
表題化合物は、4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−5−ヒドロキシ−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの代わりに4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−6−ヒドロキシ−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例211中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:52mg、MS(ES+):m/e=752。
表題化合物は、4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−5−ヒドロキシ−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの代わりに4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−6−ヒドロキシ−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例211中で述べられている手順に適応させることによって製造された。収量:50mg、MS(ES+):m/e=750。
5mlのTHF中の65mgの4−{(S)−2−[(5−{2−[(S)−2−(シクロブチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−6−ヒドロキシ−ヘキサノイル}−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステルの溶液に、−20℃で6μlのヨードメタン及び5mgの水素化ナトリウム(95%)を加えた。2時間及び12時間後に、等量の(equivalent amounts)ヨードメタン及び水素化ナトリウムを加え、その後、反応混合物を0.1M HClでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物がそのトリフルオロアセチルエステルとの混合物として生じた。MeCN/水から凍結乾燥を繰り返すと、純粋な表題化合物が生じた。
収量:17mg、MS(ES+):m/e=722。
i)4−[2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
100mlのDMF中の3.34gの({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−酢酸の溶液に、1.9mlのDIPEA、2.7gのHATU及び1.4mlの1−ベンジルオキシカルボニルピペラジンを加えた。1時間撹拌後、これを酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水溶液、NaHCO3水溶液及び0.1M HClで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、酢酸エチル/メタノール グラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:2.5g(無色油状物)。
100mlのエタノール中の、2.5gの4−[2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び0.5gのPd/C(10%)の懸濁液を、水素の雰囲気のもとで(3バール)12時間撹拌した。混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして洗浄溶液を集めて濃縮すると、表題化合物が無色油状物として生じた。
収量:2.3g。
4mlのジクロロメタン中の50mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−エチル)−アミドの溶液に、0℃で15μlのピリジン、13μlのバレリルクロリド及び触媒量のDMAPを加えた。12時間撹拌後、これを濃縮し、そして得られた残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:31mg、MS(ES+):m/e=622。
表題化合物は、バレリルクロリドの代わりに3,3,3−トリフルオロプロピオニルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例241中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:26mg、MS(ES+):m/e=648。
表題化合物は、バレリルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例241中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:26mg、MS(ES+):m/e=606。
表題化合物は、バレリルクロリドの代わりにシクロブタンカルボニルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例241中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:32mg、MS(ES+):m/e=620。
表題化合物は、バレリルクロリドの代わりに(1R,2S)−2−フルオロ−シクロプロパンカルボニルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例241中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:32mg、MS(ES+):m/e=624。
表題化合物は、バレリルクロリドの代わりに(1R,2R)−2−フェニル−シクロプロパンカルボニルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例241中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:35mg、MS(ES+):m/e=682。
表題化合物は、1−エトキシ(ethoy)カルボニルピペラジンの代わりにピペリジン−4−イル−カルバミン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例215中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:21mg、MS(ES+):m/e=708。
表題化合物は、1−エトキシ(ethoy)カルボニルピペラジンの代わりにピペリジン−4−イル−カルバミン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例216中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:24mg、MS(ES+):m/e=694。
表題化合物は、1−エトキシ(ethoy)カルボニルピペラジンの代わりにピペリジン−4−イル−カルバミン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例217中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:22mg、MS(ES+):m/e=694。
表題化合物は、1−エトキシ(ethoy)カルボニルピペラジンの代わりにピペリジン−4−イル−カルバミン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例218中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:26mg、MS(ES+):m/e=708。
表題化合物は、1−エトキシ(ethoy)カルボニルピペラジンの代わりにピペリジン−4−イル−カルバミン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例219中で述べられている手順に適応させることによって製造された。収量:17mg、MS(ES+):m/e=734。
i)[1−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸ブチルエステル
5mlのDMF中の150mgのZ−Gly−OHの溶液に、0.4mlのN−エチルモルホリン、144mgのピペリジン−4−イル−カルバミン酸ブチルエステル及び236mgのTOTUを加えた。12時間撹拌後、これを酢酸エチルで希釈し、引き続いてLiCl(4%)水溶液、飽和NaHCO3及び0.1M HClで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、こうして得られた粗生成物は、次の工程で直接使用した。収量:287mg。
25mlのエタノール中の287mgの[1−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸ブチルエステル及び0.1gのPd/C(10%)の懸濁液を、水素の雰囲気のもとで(3バール)12時間撹拌した。混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして洗浄溶液を集めて濃縮すると、表題化合物が無色油状物として生じた。
収量:156mg。
4mlのDMF中の250mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、231mgのHATU、0.10mlのDIPEA及び156mgの[1−(2−アミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸ブチルエステルを加えた。12時間撹拌後、これを濃縮し、そして残留物をジクロロメタンに溶解した。これをLiCl(4% w/w)水、NaHCO3水及び0.1M HClで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物が提供され、これは、更に分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:176mg、MS(ES+):m/e=652。
表題化合物は、1−エトキシ(ethoy)カルボニルピペラジンの代わりにピペリジン−4−イル−カルバミン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例220中で述べられている手順に適応させることによって製造された。収量:22mg、MS(ES+):m/e=748。
5mlのジクロロメタン中の100mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−エチル)−アミドの溶液に、0℃で56μlのトリエチルアミン及び24μlのクロロギ酸 2−メトキシエチルエステルを加えた。12時間撹拌後、これを濃縮し、そして得られた残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:25mg、MS(ES+):m/e=672。
5mlのジクロロメタン中の100mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−エチル)−アミドの溶液に、0℃で、56μlのDIPEA及び25μlのブチルイソシアネートを加えた。12時間撹拌後、これを濃縮し、そして得られた残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:55mg、MS(ES+):m/e=637。
3mlのジクロロメタン中の22mgのトリホスゲン及び31μlの3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールの溶液に、0℃で、37μlのDIPEAを滴下して加えた。2時間後、1mlのジクロロメタン中の93mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−エチル)−アミド及び37μlのDIPEAの溶液を、0℃で加えた。反応混合物を終夜室温に温まるにまかせた。5mlの水中140mgのNaOHの溶液を加え、そして2時間撹拌することによって、過剰のトリホスゲンを壊した。層分離し、有機層を1M HClで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:25mg、MS(ES+):m/e=678。
表題化合物は、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールの代わりに2−エトキシエタノールが用いられたという点は相違させて、実施例256中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:13mg、MS(ES+):m/e=654。
表題化合物は、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールの代わりに2−エトキシエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例256中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:47mg、MS(ES+):m/e=653。
表題化合物は、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールの代わりにN−メチル−ブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例256中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:12mg、MS(ES+):m/e=651。
表題化合物は、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールの代わりに2−メトキシエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例256中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:50mg、MS(ES+):m/e=639。
i)4−((R)−2−アミノ−3−フルオロ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル
2mlのDMF中の150mgの(R)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フルオロプロピオン酸の溶液に、115mgの1−エトキシカルボニルピペラジン、0.18mlのN−エチルモルホリン及び238mgのTOTUを加えた。12時間撹拌後、これを酢酸エチルで希釈し、LiCl(4%w/w)水、NaHCO3水、0.1M HCl及び塩水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物(これは、ジクロロメタン中の10当量のTFAを用いることによって脱保護された)を得た。12時間撹拌後、それを濃縮し、そしてトルエンで2回共蒸留した。
収量:216mg、無色油状物。
2mlのDMF中の164mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、152mgのHATU、0.20mlのDIPEA及び144mgの4−((R)−2−アミノ−3−フルオロ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを加えた。3時間撹拌後、飽和NaHCO3溶液(1.5ml)を加え、そして混合物をchem elute(R)カートリッジに通し、DCMで溶離した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:93mg、MS(ES+):m/e=642。
表題化合物は、1−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに1−ブトキシカルボニルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例261中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:118mg、MS(ES+):m/e=670。
表題化合物は、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールの代わりにN−(2−メトキシエチル)メチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例256中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:15mg、MS(ES+):m/e=653。
表題化合物は、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールの代わりにN−ベンジルメチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例256中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:40mg、MS(ES+):m/e=685。
表題化合物は、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールの代わりにシクロプロピルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例256中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:50mg、MS(ES+):m/e=621。
表題化合物は、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールの代わりにシクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例256中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:50mg、MS(ES+):m/e=635。
表題化合物は、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールの代わりにピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例256中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:11mg、MS(ES+):m/e=635。
表題化合物は、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールの代わりにシクロペンタノールが用いられたという点は相違させて、実施例256中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:11mg、MS(ES+):m/e=650。
i)(S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
100mlのDMF中の5.00gのピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステルの溶液に、2.73gのHOAt、3.85gのEDC、6.9mlのDIPEA及び1.43gのシクロブチルアミンを加えた。24時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、引き続いてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去すると、粗製物が生じた(これは、次の変換に十分な純度であった)。
収量:9.00g。
120mlのエタノール中の9.00gの(S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、1.0gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を、水素の雰囲気のもとで(3バール)12時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮すると、粗生成物が生じ、次の反応に用いた。
収量:3.3g。
100mlのDMF中の5.62gのZ−Gly−OH(ベンジルオキシカルボニルアミノ−酢酸)の溶液に、13.7mlのN−エチルモルホリン、8.8gのTOTU及び5.0gのピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルを加えた。12時間撹拌後、NaHCO3水を加え、そして反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4%)水及び0.1M HClで洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、酢酸エチル/ヘプタン グラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:6.34g。
120mlのエタノール中の6.34gの4−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、200mgのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)12時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮した。
収量:4.47g(無色固形物)。
70mlのDMF中の2.77gの1−フェニル−3−カルボキシ−5−ピラゾロン及び3.3gの4−(2−アミノ−アセチル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、2.7gのHOBT、5.6mlのDIPEA及び3.4gのEDCを加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、引き続いてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及びNaHCO3水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物は、次の反応に用いた。
収量:5.3g。
10mlのDMF中の1.75gの4−{2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−アセチル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、990mgの(S)−2−ブロモ−プロピオン酸ベンジルエステル((S)−2−ブロモプロピオン酸及びベンジルアルコール/p−TsOHを用いる標準的なベンジル化手順によって製造された)及び2.67gの炭酸セシウムを加えた。室温で12時間撹拌後、溶液を100mlの酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及びNaHCO3水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、次の反応のために十分純粋であった。
収量:2.1g。
60mlの酢酸エチル中の2.1gの4−(2−{[5−((R)−1−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−アセチル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、0.4gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)12時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮すると、粗生成物が生じ、次の反応に用いた。
収量:1.8g。
40mlのDMF中の1.00gの4−(2−{[5−((R)−1−カルボキシ−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−アセチル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、521μlのDIPEA及び758mgのHATUを加えた。20分後、336mgの(S)−ピロリジン−2−カルボン酸シクロブチルアミドを加え、そして反応混合物を3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後粗生成物を、ジクロロメタンに溶解し、そしてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及びNaHCO3水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを速やかに凍結乾燥すると、純粋な生成物が生じ、これをジクロロメタン中に加え、そしてNaHCO3水で1回洗浄した。溶媒を蒸発させた後、得られた残留物を、再び凍結乾燥すると、表題化合物が生じた。収量:517mg、MS(ES+):m/e=652。
i)(2S,4R)−2−シクロブチルカルバモイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
20mlのDMF中の2.00gの(2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステルの溶液に、1.18gのHOAT、615mgのシクロブチルアミン及び1.66gのEDCを加えた。12時間撹拌後、飽和NaHCO3溶液(3ml)を加え、混合物をchem elute(R)カートリッジに通し、DCMを用いて溶離する。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、酢酸エチルで溶離するシリカの短尺サイズのプラグを用いてろ過することによって精製した。
収量:1.22g。
31mlのジクロロメタン中の1.22gの(2S,4R)−2−シクロブチルカルバモイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、3.2mlのTFAを加えた。4時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、そして残留物をトルエン(3×)で共蒸留すると、粗トリフルオロ酢酸塩が黄色がかった油状物として生じた。
収量:1.51g。
10mlのDMF中の700mgの4−{2−[(5−カルボキシメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−アセチル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、317mgのペンタフルオロフェノール及び330mgのEDCを加えた。混合物を、湿気を除去して、LCMSが対応するペンタフルオロフェノールエステルへの完全な変換を示すまで撹拌した。(2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸シクロブチルアミド ヒドロトリフルオロアセタート(455mg)を、0.55mlのN−エチルモルホリン及び5mlのDMFと混合し、この混合物をペンタフルオロフェノールエステルの溶液に滴下して加えた。12時間後、反応混合物をDCMで希釈し、そしてLiCl(4%)水、飽和NaHCO3水及び塩水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを速やかに凍結乾燥すると、純粋な生成物が生じ、これをジクロロメタン中に入れ、そしてNaHCO3水で1回洗浄した。溶媒を蒸発させた後得られた残留物を、再び凍結乾燥すると、表題化合物が生じた。
収量:454mg、MS(ES+):m/e=654。
i)4−{2−[(5−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−アセチル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル
23mlのDMF中の3.5gの4−{2−[(5−ヒドロキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−アセチル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、1.87gのブロモ酢酸ベンジル及び5.31gの炭酸セシウムを加えた。室温で12時間撹拌後、溶液を100mlの酢酸エチルで希釈し、そしてLiCl(4% w/w)水、0.1M HCl及びNaHCO3水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は次の反応のために十分純粋であった。
収量:3.6g。
80mlのTHF中の3.6gの4−{2−[(5−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−アセチル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、0.6gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)12時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、THFで洗浄し、そして濃縮すると、粗生成物が生じ、次の反応に用いた。
収量:2.6g。
2mlのDMF中の193mgの4−{2−[(5−カルボキシメトキシ−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−アセチル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、150mgのHATU及び69μlのDIPEAを加えた。10分後、1mlのDMF中の54mgの(S)−5−ピロリジン−2−イル−1H−テトラゾールの溶液を加え、36時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び塩水で抽出した。溶媒を蒸発させた後、こうして得られた粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを速やかに凍結乾燥すると、表題化合物が生じた。
収量:24mg、MS(ES+):m/e=609。
(i)(S)−2−ベンジルカルバモイル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
50mlのDMF中の5.00gのZ−Pro−OHの溶液に、0℃で3.84gのEDC、2.73gのHOAt、7.3mlのDIPEA及び2.2mlのベンジルアミンを加えた。2時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、引き続いてLiCl(4%)水、0.1M HCl及び飽和NaHCO3で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の変換に十分純粋であった。
収量:7.11g(無色非晶質固形物)
30mlのアセトニトリル中の1.50gの(S)−2−ベンジルカルバモイル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び2.91gのトリフェニルホスフィンの懸濁液に、0℃で2.3mlのジイソプロピル アゾジカルボキシラートを滴下し、そして2分後、1.5mlのトリメチルシリルアジドを20分間にわたって滴下して加えた。30分後に、混合物を室温に温まるにまかせ、12時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、そして1.5mlの亜硝酸ナトリウム(2.9M)水溶液を加え、30分後に、15mlの水中の2.4gの硝酸セリウムアンモニウムの溶液を加え、そして更に20分間撹拌した。この後、混合物を氷中に注ぎ、そしてジクロロメタンで2回抽出した。溶媒を蒸発させた後、こうして得られた粗生成物を、酢酸エチル/ヘプタン グラジエントを用いて溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:494mg(無色泡状物)。
50mlのエタノール中の494mgの(S)−2−(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、100mgのPd(OH)2/C(10%)を加え、懸濁液を水素の雰囲気のもとで(4バール)6時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)・プラグろ過し、エタノールで洗浄した。
収量:173mg(無色泡状物)。
表題化合物は、(S)−ピロリジン−2−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに(S)−5−ピロリジン−2−イル−1H−テトラゾールが用いられたという点は相違させて、実施例269中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:23mg、MS(ES+):m/e=623。
i)(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4,4−トリフルオロ−酪酸
2mlのTHF及び0.5mlの水中の250mgの(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4,4−トリフルオロ−酪酸メチルエステルの溶液に、0℃で20mgのLiOHを加えた。反応混合物をアンバーライトIR−120イオン交換樹脂を用いることによってpH3にし、その後、ろ過しそして濃縮すると、粗表題化合物が生じた。収量:236mg。
100mlのジクロロメタン中の15.0gのベンジル 1−ピペラジンカルボキシラートの溶液に、20.7mlのトリエチルアミンを加えた。溶液を0℃に冷却し、そして8.4mlのクロロギ酸プロピルをこの温度で滴下して加えた。1時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして0.1M HCl及び飽和NaHCO3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、酢酸エチル/ヘプタン グラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:19.3g。
200mlのエタノール中の19.3gのピペラジン−1,4−ジカルボン酸プロピルエステルベンジルエステルの溶液に、2.0gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)3時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮すると、粗生成物が生じ、次の反応に用いた。収量:10.5g。
2mlのDMF中の118mgの(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4,4−トリフルオロ−酪酸の溶液に、70mgの1−プロポキシカルボニルピペラジン、0.18mlのN−エチルモルホリン及び238mgのTOTUを加えた。12時間撹拌後、これを酢酸エチルで希釈し、LiCl(4% w/w)水、NaHCO3水、0.1M HCl及び塩水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物を得、これは更に精製することなく次の工程で使用した。
20mlのエタノール中の170mgの4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4,4−トリフルオロ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステルの溶液に、0.05gのPd/C(10%)を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで(3バール)12時間撹拌した。この反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮すると、粗生成物が生じ、次の反応に用いた。
収量:106mg。
3mlのDMF中の100mgの5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液に、92mgのHATU、82μlのDIPEA及び75mgの4−((S)−2−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステルを加えた。3時間撹拌後、飽和NaHCO3溶液(1.5mlの)を加え、そして混合物をchem elute(R)カートリッジに通し、DCMを用いて溶離した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを加えた水/MeCN グラジエントを用いる溶離)によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量:81mg、MS(ES+):m/e=706。
表題化合物は、ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステルの代わりにピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例273中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量:85mg、MS(ES+):m/e=720。
100mlのDMF中の3.34gの({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−酢酸の溶液に、1.9mlのDIPEA、2.7gのHATU及び1.4mlの1−ベンジルオキシカルボニルピペラジンを加えた。1時間撹拌後、これを酢酸エチルで希釈し、LiCl(4% w/w)水、NaHCO3水及び0.1M HClで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、酢酸エチル/メタノール グラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量:2.5g(無色油状物)、MS(ES+):m/e=672。
薬理試験
式Iの化合物のP2Y12受容体を阻害する能力は、33P 2MeS−ADPを用いる組み換え細胞膜結合アッセイでヒトP2Y12と結合する式Iの化合物の濃度を測定することによって評価することができる。
試験化合物のP2Y12受容体と結合する能力が組み換え細胞膜結合アッセイで評価された。この競合的結合アッセイでは、試験化合物は、細胞膜上で発現するP2Y12受容体に結合することに関し、放射性標識アゴニストと競合した。標識物質の結合阻害が測定され、試験化合物の量及び効力と相関していた。この結合アッセイは、Takasaki, J. et.
al, MoI. Pharmacol., 2001 , Vol. 60, pg. 432によって述べられている手順を変更したものである。膜の調製は、P2Y12源として標準的な手順によってヒトP2Y12の組み換え発現を用いてチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞から調製された。
化合物のP2Y12受容体との結合能を測定する結合アッセイの代替として、細胞機能に対する作用が、また、決定された。化合物のこの能力は、二つの血小板凝集アッセイにおいて評価された:96−ウェルプレート中及び単一のキュベットを用いる“ボーン(Born)”法。
全血を、2mlのACD−A(Aqua-Citrat-Dextrose-A, Fresenius)を含んでいる20mlシリンジを用いて、健康なボランティアから採取した。この抗凝固処理全血を15mlのポリプロピレン円錐管に移した(管当たり10ml)。この管を、遠心制動機を使用せずに15分間、室温、150×gで遠心分離した。この手順により、細胞成分ペレット、そして多血小板血漿(PRP)の上清がもたらされる。PRP層を、各管から収集し、そして各ドナーのために貯留した。遠心分離の後、細胞成分のキャリーオーバーを避けるため、およそ5mlのPRPを管に残した。血小板濃度を、コールター・カウンターを用いて決定した。
全血を、2mlのクエン酸バッファーを含む20mlのシリンジを用いて健常なボランティアから採取した。この抗凝固処理全血を15mlのポリプロピレン円錐管に移した(管当たり10ml)。この管を、遠心制動機を使用せずに15分間、室温、340×gで遠心分離した。この手順により、細胞成分ペレットと多血小板血漿(PRP)の上清がもたらされる。PRP層を、各管から収集し、そして各ドナーのために貯留する。遠心分離の後、細胞成分のキャリーオーバーを避けるため、およそ5mlのPRPを管に残した。血小板濃度を、コールター・カウンターを用いて決定した。
UC)を用いて計算された。
Claims (3)
- すべての下記の化合物の立体異性体形態及びその任意の比率の混合物を包含する、式I:
Eは、
アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン又はピロリジンから選択される3〜10員のヘテロサイクリック残基[ここで、該ヘテロサイクリック残基は、その窒素原子によってカルボニル炭素原子と結合し、そしてここで該ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はR3によって、互いに独立して、一若しくは二置換されている]であり、
Dは、
フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR4によって、1回若しくは2回置換されている]であり、
Qは、
1)共有結合、
2)−(C0−C4)−アルキレン−O−、
3)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、
4)−(C0−C4)−アルキレン−NH−C(O)−(C0−C2)−アルキレン−、
5)−(C0−C4)−アルキレン−NH−C(O)−O−(C0−C2)−アルキレン−、
6)−(C0−C4)−アルキレン−NH−SO2−(C0−C2)−アルキレン−又は
7)−(C3−C15)−ヘテロシクリル−[ここで、該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラゾリル又はチエニルから選択され、そして非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり;
Jは、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、又は
4)−(C0−C4)−アルキレン−フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
Z−A−Bは、
カルボニル炭素原子と一緒になって、−O−CH2−C(O)−、−O−CH(CH3)−C(O)−又は−O−C(CH3)2−C(O)−[ここで、該残基は、酸素原子を介してピラゾール残基と結合し、そしてカルボニル炭素原子によってEの窒素原子と結合する]から選択される残基を形成し、
Vは、
アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選択されるヘテロシクリルであり、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はR14によって、互いに独立して、一若しくは二置換されており、
Gは、
1)共有結合、
2)−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−、
3)−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−、又は
4)−(C0−C2)−アルキレン−N(R10)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキレン−であり、
Mは、
1)水素原子、
2)−(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
3)−(C3−C6)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、又は
4)−フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR14によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
R1及びR2は、
それぞれ、水素原子であり、
R3は、
1)水素原子、
2)ハロゲン、
3)−(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、
4)=O、
5)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
6)−(C0−C4)−アルキレン−OH、
7)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
8)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
9)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
10)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
11)−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、
12)−(C0−C4)−アルキレン−SOs−R11[ここで、sは、1又は2である]、
13)−(C0−C4)−アルキレン−フェニル[ここで、フェニルは、非置換であるか、又はR13によって、互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]、又は
14)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C15)−ヘテロシクリル[ここで、ヘテ
ロシクリルは、アゼチジニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラゾリル又はチエニルから選択され、そして非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であり、
R4は、
水素原子又はハロゲンであり、
R10は、
水素原子又は−(C1−C4)−アルキルであり、
R11及びR12は、
互いに独立して、同一又は相異なって、
1)水素原子、
2)−(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるか、又はR13によって、互いに独立して、一若しくは二置換されている]、
3)−(C1−C3)−フルオロアルキル、
4)−(C0−C6)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、アルキレン及びシクロアルキルは、互いに独立して、非置換であるか、又はR13によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている]であるか、又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピペリジン又はピロリジンから選択されるヘテロサイクリック環を形成し、そしてここで、該環は、非置換であるか、又はR13によって、環原子の数に応じて、1、2、3若しくは4回置換されており、
R13は、
ハロゲン、−OH、−(C3−C6)−シクロアルキル、−S−R10、−C(O)−R10、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルコキシ又は−(C1−C3)−フルオロアルキルであり、そして
R14は、
−(C1−C4)−アルキル又は−(C1−C4)−アルコキシである}
式Iの化合物、及びその生理学的に許容される塩。 - 式Iの化合物が、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−オキソ−2−[(S)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル−カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(2−メチルスルファニル−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−ジメチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−シクロブチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(2−メチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−エチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−プロピルカルバモイル−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−イソプロピルカルバモイル−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−ブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−tert−ブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−2−[(5−{2−[(S)−2−(アゼチジン−1−カルボニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−カルボキシ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(2,2−ジフルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−オキソ−2−[(S)−2−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピロリジン−1−イル]−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−オキソ−2−[(S)−2−(ピペリジン−1−カルボニル)−ピロリジン−1−イル]−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(シクロブチルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(シクロブチル−メチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((2S,4R)−2−エトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−カルボキシ−アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((2R,4R)−2−カルボキシ−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−カルボキシ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−(3−アセチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−カルボキシ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((2S,4R)−2−カルボキシ−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−(3−メタンスルホニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−オキソ−2−((S)−2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−カルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−カルボキシ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロプロピルカルバモイル−アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−(3−シクロプロピルカルバモイル−アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−(3−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1,1−ジメチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル)−1,1−ジメチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((3S,4S)−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−1,1−ジメチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((R)−2−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1,1−ジメチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((3S,4S)−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロプロピルカルバモイル−アゼチジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{1−メチル−2−オキソ−2−[(S)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−3−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−3−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−3−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(2,2−ジフルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−3−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−3−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−3−カルボキシ−2−({5−[2−オキソ−2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[(R)−2−((S)−2−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[(R)−2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[(R)−2−((S)−2−シクロプロピルメチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{(R)−1−メチル−2−オキソ−2−[(S)−2−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピロリジン−1−イル]−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[(R)−2−((S)−2−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[(S)−2−((S)−2−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[(S)−2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[(S)−2−((S)−2−シクロプロピルメチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{(S)−1−メチル−2−オキソ−2−[(S)−2−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピロリジン−1−イル]−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[(S)−2−((S)−2−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−(2−フルオロエチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−シクロプロピルメチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−(2,2−ジフルオロエチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−3−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−シクロプロピルメチル−カルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−3−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−(2−フルオロエチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−3−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−(2,2−ジフルオロエチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−3−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−シクロプロピル−カルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−(2−フルオロエチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−シクロプロピルメチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−(2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−(2,2−ジフルオロエチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−3−アセチルアミノ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−メタンスルホニルアミノ−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−メトキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−(エトキシオキサリル−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−アセチルアミノ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−メトキシカルボニルアミノ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−メタンスルホニルアミノ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−(エトキシオキサリル−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−イソブチリルアミノ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
(S)−4−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−5−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−5−オキソ−ペンタン酸、
(S)−5−(4−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1−イル)−4−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−5−オキソ−ペンタン酸、
(S)−5−(4−ベンゾイル−ピペリジン−1−イル)−4−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−5−オキソ−ペンタン酸、
(S)−5−(4−ベンゾイル−ピペリジン−1−イル)−4−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−5−オキソ−ペンタン酸、
(S)−5−(3−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−1−イル)−4−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−5−オキソ−ペンタン酸、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−(3−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[3−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−(3−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[3−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−ヒドロキシ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−5−ヒドロキシ−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4,5−ジヒドロキシ−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロプロピルメチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(2,2−ジフルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(シクロブチル−メチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−エトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−シクロプロピルメトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−シクロヘキシルオキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−シクロペンチルオキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−シクロブトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−ベンジルオキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−プロポキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−ブトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−イソブトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−メトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−イソプロポキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシカルボニル)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−2−{[5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−エトキシオキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−2−{[5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−イソプロポキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−((S)−2−{[5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−エトキシカルボニル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−エトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
(R)−4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
(R)−4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
(R)−4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
(S)−4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
(S)−4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(2−フルオロ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
(S)−4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
(R)−4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
(R)−4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−(2−フルオロエチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
(R)−4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
(S)−4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
(S)−4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−(2−フルオロ−エチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
(S)−4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸フェニルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−(2−フルオロエチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸フェニルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸フェニルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−(2−フルオロエチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロプロピル(proyl)カルバモイル−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−(シクロプロピル(proyl)メチル−カルバモイル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−
オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−オキソ−2−(2−チオフェン−2−イル−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−(2−フラン−2−イル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[2−(5−メチル−フラン−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−オキソ−2−((S)−2−フェニル−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−フルオロ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステル、
4−[2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−フルオロ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−4−カルボキシ−2−({5−[2−((S)−2−カルボキシ−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−5−ヒドロキシ−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(5−{2−[(S)−2−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(R)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(R)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−{(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−[(2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−メトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−メトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−メトキシカルボニル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル、
4−[(R)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル、
4−[(S)−6−ベンジルオキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−6−ベンジルオキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−6−ベンジルオキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−(2−エトキシ−エトキシカルボニル)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−(3−メトキシ−プロポキシカルボニル)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−(3−メトキシ−ブトキシカルボニル)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(R)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステル、
5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{(R)−2−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−2−オキソ−エチル}−アミド、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステル、
5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸{(S)−2−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−2−オキソ−エチル}−アミド、
4−[2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステル、
4−[(S)−5−アセトキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−5−イソブチリルオキシ−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−6−ヒドロキシ−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−6−ヒドロキシ−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−メチル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(2S,3S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−メチル−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−シクロヘキシル−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−メチル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(2S,3S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−メチル−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−シクロヘキシル−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−エトキシ−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(2S,3R)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−メチル−ペンタノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−メトキシ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−メトキシ−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−シクロプロピル−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−3−シクロブチル−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−6−ヒドロキシ−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−6−アセトキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(S)−6−アセトキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−6−アセトキシ−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ヘキサノイル]−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル、
4−{(S)−2−[(5−{2−[(S)−2−(シクロブチル−メチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−6−ヒドロキシ−ヘキサノイル}−ピペラジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル、
5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−オキソ−2−(4−ペンタノイル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−アミド、
5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド、
5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[2−(4−シクロブタンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アミド、
{1−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−ペンタノイル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸ブチルエステル、
{1−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタノイル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸ブチルエステル、
{1−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−メチル−ブチリル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸ブチルエステル、
{1−[(2S,3S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−メチル−ペンタノイル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸ブチルエステル、
{1−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−2−シクロヘキシル−アセチル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸ブチルエステル、
{1−[2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−アセチル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸ブチルエステル、
{1−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−シクロヘキシル−プロピオニル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸ブチルエステル、
4−[2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 2−メトキシ−エチルエステル、
4−[2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルアミド、
4−[2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 2−エトキシ−エチルエステル、
4−[(R)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−フルオロ−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−[(R)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−3−フルオロ−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸シクロペンチルエステル、
4−[2−({5−[(R)−2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1−メチル−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[2−({5−[2−((2S,4R)−2−シクロブチルカルバモイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−{2−[(5−{2−オキソ−2−[(S)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−アセチル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−{2−[(5−{(R)−1−メチル−2−オキソ−2−[(S)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−エトキシ}−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−アセチル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステル、
4−[(S)−2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチリル]−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステルまたは
4−[2−({5−[2−((S)−2−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル.
である、請求項1に記載の式Iの化合物。 - 請求項2に記載の、そのすべての立体異性体形態およびその任意の比率の混合物の少なくとも一つの式Iの化合物及び/又はその生理学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬製剤。
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