ES2469847T3 - Derivados de tiazol y su uso como antagonistas del receptor P2Y12 - Google Patents
Derivados de tiazol y su uso como antagonistas del receptor P2Y12 Download PDFInfo
- Publication number
- ES2469847T3 ES2469847T3 ES10719097.7T ES10719097T ES2469847T3 ES 2469847 T3 ES2469847 T3 ES 2469847T3 ES 10719097 T ES10719097 T ES 10719097T ES 2469847 T3 ES2469847 T3 ES 2469847T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- thiazol
- piperazin
- carbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 title description 32
- 229940127424 P2Y12 Receptor Antagonists Drugs 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 246
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 74
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 41
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 101100516568 Caenorhabditis elegans nhr-7 gene Proteins 0.000 claims abstract 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 2
- -1 2-methoxymethyl-cycloprop-1-yl Chemical group 0.000 claims description 146
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 102
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 100
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 41
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- MLZQNOOWTWJCBQ-QHCPKHFHSA-N (4s)-5-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-4-[(2,5-diphenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 MLZQNOOWTWJCBQ-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 4
- VMWYKHBGVMLWSW-KRWDZBQOSA-N (4s)-5-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-4-[(5-chloro-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C1=C(Cl)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 VMWYKHBGVMLWSW-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- RXUVBAULKHTVTN-INIZCTEOSA-N (4s)-5-(4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl)-5-oxo-4-[(2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]pentanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RXUVBAULKHTVTN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- PVSQAOSBEUYCST-INIZCTEOSA-N [(2r)-2-[(5-bromo-4-phenyl-1,3-thiazole-2-carbonyl)amino]-3-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CP(O)(O)=O)NC(=O)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(Br)S1 PVSQAOSBEUYCST-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- HMFKICQZJBHPIQ-NRFANRHFSA-N butyl 4-[(2r)-3-diethoxyphosphoryl-2-[(2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]propanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CP(=O)(OCC)OCC)NC(=O)C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 HMFKICQZJBHPIQ-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 4
- CZIORDQMBRPITJ-INIZCTEOSA-N butyl 4-[(2s)-2-[(5-bromo-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]-3-hydroxypropanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CO)NC(=O)C1=C(Br)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 CZIORDQMBRPITJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- LHCUSQILDILNNB-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[2-[(2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 LHCUSQILDILNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OPFDDWGYMGCEMD-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[2-[(4,5-diphenyl-1,3-thiazole-2-carbonyl)amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)S1 OPFDDWGYMGCEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- PGCXYESGQFWDRC-KRWDZBQOSA-N (4s)-4-[(5-bromo-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]-5-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C1=C(Br)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 PGCXYESGQFWDRC-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- KFFWLHMTYZBZSM-KRWDZBQOSA-N (4s)-4-[(5-bromo-4-phenyl-1,3-thiazole-2-carbonyl)amino]-5-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(Br)S1 KFFWLHMTYZBZSM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- SAVKDVLEDYMUEY-NRFANRHFSA-N (4s)-5-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-4-[(5-morpholin-4-yl-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C1=C(N2CCOCC2)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SAVKDVLEDYMUEY-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- OFUNTEQQZKHWDJ-IBGZPJMESA-N (4s)-5-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-4-[[2-(2-methylphenyl)-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C1=CSC(C=2C(=CC=CC=2)C)=N1 OFUNTEQQZKHWDJ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- RRAGJFDBJUWVNX-SFHVURJKSA-N (4s)-5-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-5-oxo-4-[(2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]pentanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RRAGJFDBJUWVNX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- FYRNZDXQJGWCPZ-NRFANRHFSA-N (4s)-5-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-5-oxo-4-[(2-phenyl-5-pyrrolidin-1-yl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]pentanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C1=C(N2CCCC2)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 FYRNZDXQJGWCPZ-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- UZHSBBBCTADKGD-QHCPKHFHSA-N (4s)-5-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-5-oxo-4-[[2-(2-phenoxyphenyl)-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]pentanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C1=CSC(C=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)=N1 UZHSBBBCTADKGD-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- DBDOGPXCUFMIKD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[2-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]carbamoyl]-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(CCC(O)=O)S1 DBDOGPXCUFMIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MNPAEPNVEPZBML-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[[2-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]carbamoyl]-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=C(NCCC(O)=O)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 MNPAEPNVEPZBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- UEKUVRXHRFGOIJ-QFIPXVFZSA-N [(2r)-3-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-2-[(2,5-diphenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]-3-oxopropyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CP(O)(O)=O)NC(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UEKUVRXHRFGOIJ-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- KVORKWSDXSTCRU-QFIPXVFZSA-N [(2r)-3-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-2-[(4,5-diphenyl-1,3-thiazole-2-carbonyl)amino]-3-oxopropyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CP(O)(O)=O)NC(=O)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)S1 KVORKWSDXSTCRU-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- NKBOJKOQTHCZEA-KRWDZBQOSA-N [(2r)-3-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-2-[[2-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-3-oxopropyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CP(O)(O)=O)NC(=O)C1=CSC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 NKBOJKOQTHCZEA-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- FOVNGFZIMIUBIS-KRWDZBQOSA-N [(2r)-3-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-3-oxo-2-[(2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]propyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CP(O)(O)=O)NC(=O)C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 FOVNGFZIMIUBIS-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- QUBIBXNGHBWWMD-NRFANRHFSA-N [4-[(2s)-3-(4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl)-3-oxo-2-[(2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]propyl]phenyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(P(O)(O)=O)C=C1 QUBIBXNGHBWWMD-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- ISYRRCGBVIKIGH-SANMLTNESA-N butyl 4-[(2r)-3-diethoxyphosphoryl-2-[(2,5-diphenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]propanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CP(=O)(OCC)OCC)NC(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ISYRRCGBVIKIGH-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 3
- FOSQXJRFAPCHMY-FQEVSTJZSA-N butyl 4-[(2s)-2-[(5-bromo-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)C1=C(Br)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 FOSQXJRFAPCHMY-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- HFNSFUMKRGJLAW-KRWDZBQOSA-N butyl 4-[(2s)-3-hydroxy-2-[(2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]propanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CO)NC(=O)C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 HFNSFUMKRGJLAW-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- ZDTOBVXJTVZSGC-FQEVSTJZSA-N butyl 4-[(2s)-3-methyl-2-[(2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]butanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZDTOBVXJTVZSGC-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- BIUCWTBRECGKPM-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[2-[[5-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=C(CCC(=O)OCC)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 BIUCWTBRECGKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HATGEKPTRXTWBD-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[2-[[5-(3-fluorophenyl)-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 HATGEKPTRXTWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZEWPEMQQWNUNOD-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[2-[[5-(3-methoxyprop-1-enyl)-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=C(C=CCOC)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZEWPEMQQWNUNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JAIXTRJPMTUDTH-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[2-[[5-(3-methoxypropyl)-4-phenyl-1,3-thiazole-2-carbonyl]amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(CCCOC)S1 JAIXTRJPMTUDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ASTJLBIQLJYECT-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[2-[[5-(3-methoxypropylamino)-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=C(NCCCOC)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ASTJLBIQLJYECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OIQUUSNAFVYECN-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[2-[[5-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=C(NCCC(=O)OCC)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 OIQUUSNAFVYECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XAXLOVGMWRXTTF-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[2-[[5-[hexyl(methyl)amino]-4-phenyl-1,3-thiazole-2-carbonyl]amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCCCCCN(C)C=1SC(C(=O)NCC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)OCCCC)=NC=1C1=CC=CC=C1 XAXLOVGMWRXTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- XDZVOIBWCWJRCV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-[(2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XDZVOIBWCWJRCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMLXFCVGKCWGAG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[2-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]carbamoyl]-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=C(CCC(O)=O)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZMLXFCVGKCWGAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PQTUEJMNNHZZPE-QHCPKHFHSA-N [4-[(2s)-3-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-3-oxo-2-[(2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]propyl]phenyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(P(O)(O)=O)C=C1 PQTUEJMNNHZZPE-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- VNEJFJWTVBOOML-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[2-[[5-(3-methoxypropyl)-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=C(CCCOC)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 VNEJFJWTVBOOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVOWRGLATOAJDX-VAWYXSNFSA-N butyl 4-[2-[[5-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=C(\C=C\C(=O)OCC)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 VVOWRGLATOAJDX-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 2
- UWGLEWGGGGKNRG-VAWYXSNFSA-N butyl 4-[2-[[5-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]-4-phenyl-1,3-thiazole-2-carbonyl]amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(\C=C\C(=O)OCC)S1 UWGLEWGGGGKNRG-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- QWYZQSYBGPHDQJ-VWLOTQADSA-N ethyl 4-[(2s)-3-(4-diethoxyphosphorylphenyl)-2-[(2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]propanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(P(=O)(OCC)OCC)C=C1 QWYZQSYBGPHDQJ-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- JPLQOXLBSWMBHI-HNNXBMFYSA-N 4-[(2S)-4-carboxy-2-[[2-(3-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]butanoyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)CC[C@@H](C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)O)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C1=CC(=CC=C1)OC JPLQOXLBSWMBHI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- ARVXGSUBCZQQFT-HNNXBMFYSA-N 4-[(2S)-4-carboxy-2-[[5-(2-carboxyethyl)-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]butanoyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)CC[C@@H](C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)O)NC(=O)C=1N=C(SC=1CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 ARVXGSUBCZQQFT-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- DUWXEMWWQBUGBR-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OC(=O)N1C(CNCC1)C(CNC(=O)C=1N=C(SC=1NCCCO)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(CCC)OC(=O)N1C(CNCC1)C(CNC(=O)C=1N=C(SC=1NCCCO)C1=CC=CC=C1)=O DUWXEMWWQBUGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JHCCGZNCAVGDKM-QHCPKHFHSA-N butyl 4-[(2r)-3-[bis(acetyloxymethoxy)phosphoryl]-2-[(2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]propanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CP(=O)(OCOC(C)=O)OCOC(C)=O)NC(=O)C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JHCCGZNCAVGDKM-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 106
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 103
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 description 65
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 12
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IBUSLNJQKLZPNR-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IBUSLNJQKLZPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710192338 P2Y purinoceptor 12 Proteins 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 6
- AVOWPOFIQZSVGV-UHFFFAOYSA-N (2-phenoxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 AVOWPOFIQZSVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101001050487 Homo sapiens IST1 homolog Proteins 0.000 description 5
- 102100023423 IST1 homolog Human genes 0.000 description 5
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FMYBFAOZIXKYDP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-phenyl-1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1Br FMYBFAOZIXKYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037600 P2Y purinoceptor 1 Human genes 0.000 description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- AILAQOYFPLQIFN-UHFFFAOYSA-N butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)N1CCNCC1 AILAQOYFPLQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 4
- FBAOFKFCKHJXRU-VOTSOKGWSA-N 2-[(e)-3-methoxyprop-1-enyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound COC\C=C\B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 FBAOFKFCKHJXRU-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- BEGREHRAUWCAHV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(Br)=N1 BEGREHRAUWCAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- FRSQEMAOFQUZJC-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[2-[[5-(3-hydroxypropylamino)-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=C(NCCCO)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 FRSQEMAOFQUZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-iodophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(I)=C1OC(C)=O UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUOYGRNYKOUAFE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(iodoamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](NI)CC1=CC=CC=C1 HUOYGRNYKOUAFE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JZLZDBGQWRBTHN-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-iodophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(I)C=C1 JZLZDBGQWRBTHN-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 2
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 2
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical class OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFQGAWQONBKIHN-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[2-[[5-(3-methoxy-3-oxopropyl)-4-phenyl-1,3-thiazole-2-carbonyl]amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(CCC(=O)OC)S1 NFQGAWQONBKIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PAEBIVWUMLRPSK-IDTAVKCVSA-N cangrelor Chemical compound C1=NC=2C(NCCSC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O PAEBIVWUMLRPSK-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 2
- 229960001080 cangrelor Drugs 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- ZEJPMRKECMRICL-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 2-amino-2-oxoethanethioate Chemical compound CCOC(=S)C(N)=O ZEJPMRKECMRICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical class BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1B(O)O ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZWIELRLNJLCDQ-QMMMGPOBSA-N (2s)-5-ethoxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C OZWIELRLNJLCDQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZEFYTFQUBRZHRZ-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)boronic acid Chemical compound CCOC(=O)C=CB(O)O ZEFYTFQUBRZHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMYKVUSWPIFEQ-JEDNCBNOSA-N (3s)-3-methoxypyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@H]1CCNC1 SQMYKVUSWPIFEQ-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- AFQWQRBBIZKYTE-NXEZZACHSA-N (4r,5r)-2-butyl-4-n,4-n,5-n,5-n-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-4,5-dicarboxamide Chemical compound CCCCB1O[C@@H](C(=O)N(C)C)[C@H](C(=O)N(C)C)O1 AFQWQRBBIZKYTE-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- QMBRFODLYXOLIH-FVGYRXGTSA-N (4s)-4-amino-5-(4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl)-5-oxopentanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)N1CCN(C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)CC1 QMBRFODLYXOLIH-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- GSGRGWLRNWKCGN-SFHVURJKSA-N (4s)-5-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-4-[[2-(2-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C1=CSC(C=2C(=CC=CC=2)OC)=N1 GSGRGWLRNWKCGN-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- PFCOYMUGFMCRDW-IBGZPJMESA-N (4s)-5-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-4-[[2-(3-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C1=CSC(C=2C=C(OC)C=CC=2)=N1 PFCOYMUGFMCRDW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BGMCTGARFXPQML-NSHDSACASA-N (4s)-5-methoxy-5-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BGMCTGARFXPQML-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNVKKACUDZIFTK-MDZDMXLPSA-N (e)-3-[4-[[2-(4-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]carbamoyl]-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=C(\C=C\C(O)=O)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 MNVKKACUDZIFTK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFYOWVNQCNVAAA-JTQLQIEISA-N 4-[(2S)-2-amino-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound N[C@H](C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)O)CCC(=O)OC(C)(C)C UFYOWVNQCNVAAA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LPXBKBUWNRQXSG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(Br)=C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 LPXBKBUWNRQXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQNQLRSZODBQKJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(Cl)=C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 GQNQLRSZODBQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CUEAIIGUMQQTEX-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC.CCCCCCC.CCCCCCC.CCCCCCC.CCCCCCC.CCCCCCC.CCCCCCC.N1(N=NC2=C1N=CC=C2)OC(=[N+](C)C)N(C)C Chemical compound CCCCCCC.CCCCCCC.CCCCCCC.CCCCCCC.CCCCCCC.CCCCCCC.CCCCCCC.N1(N=NC2=C1N=CC=C2)OC(=[N+](C)C)N(C)C CUEAIIGUMQQTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 101001120086 Homo sapiens P2Y purinoceptor 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- KNNUFFUGRZXENC-UHFFFAOYSA-N O=C1BCCC1=O Chemical group O=C1BCCC1=O KNNUFFUGRZXENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050008996 P2Y purinoceptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- WBNUCLPUOSXSNJ-ZDUSSCGKSA-N Sibrafiban Chemical compound C1CC(OCC(=O)OCC)CCN1C(=O)[C@H](C)NC(=O)C1=CC=C(C(=N)NO)C=C1 WBNUCLPUOSXSNJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012346 Venoocclusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- WLMZTKAZJUWXCB-KQYNXXCUSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-amino-2-methylsulfanylpurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C12=NC(SC)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O WLMZTKAZJUWXCB-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- DJFOQHZLVJAOAD-UHFFFAOYSA-N butyl 4-(2-amino-3-hydroxypropanoyl)piperazine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC(=O)N1CCN(C(=O)C(N)CO)CC1 DJFOQHZLVJAOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZDGWMMYLXGSFY-UHFFFAOYSA-N butyl 4-(2-aminoacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)N1CCN(C(=O)CN)CC1 BZDGWMMYLXGSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFXZBRZHPMGLPO-HNNXBMFYSA-N butyl 4-[(2r)-2-[(2-bromo-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]-3-diethoxyphosphorylpropanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CP(=O)(OCC)OCC)NC(=O)C1=CSC(Br)=N1 VFXZBRZHPMGLPO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NBUCTAUJSIQRIN-UQKRIMTDSA-N butyl 4-[(2r)-2-amino-3-diethoxyphosphorylpropanoyl]piperazine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC(=O)N1CCN(C(=O)[C@@H](N)CP(=O)(OCC)OCC)CC1 NBUCTAUJSIQRIN-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- LGVWGEANGRUFAL-KRWDZBQOSA-N butyl 4-[(2r)-3-diethoxyphosphoryl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)N1CCN(C(=O)[C@H](CP(=O)(OCC)OCC)NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 LGVWGEANGRUFAL-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VCDULXCGVFZJPT-SANMLTNESA-N butyl 4-[(2s)-2-[(2,5-diphenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 VCDULXCGVFZJPT-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- SHQAJIDVRGGKIP-AWEZNQCLSA-N butyl 4-[(2s)-2-[(2-bromo-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]-5-ethoxy-5-oxopentanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)OCC)NC(=O)C1=CSC(Br)=N1 SHQAJIDVRGGKIP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ZEEFLTWJFOZXFT-FQEVSTJZSA-N butyl 4-[(2s)-2-[(5-bromo-4-phenyl-1,3-thiazole-2-carbonyl)amino]-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(Br)S1 ZEEFLTWJFOZXFT-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- BBQFCVDIGNWKJQ-FQEVSTJZSA-N butyl 4-[(2s)-2-[(5-chloro-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)C1=C(Cl)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 BBQFCVDIGNWKJQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- YFNJJAHWFOQDKK-FQEVSTJZSA-N butyl 4-[(2s)-2-amino-3-(4-diethoxyphosphorylphenyl)propanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(P(=O)(OCC)OCC)C=C1 YFNJJAHWFOQDKK-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- JFVKKELPHIKWND-AWEZNQCLSA-N butyl 4-[(2s)-2-amino-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)N1CCN(C(=O)[C@@H](N)CCC(=O)OC(C)(C)C)CC1 JFVKKELPHIKWND-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CXTKXTVKAPHYLT-ZOWNYOTGSA-N butyl 4-[(2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoyl]piperazine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC(=O)N1CCN(C(=O)[C@@H](N)CCC(=O)OCC)CC1 CXTKXTVKAPHYLT-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- ZVHYXOCEIPFPDQ-IBGZPJMESA-N butyl 4-[(2s)-3-(4-iodophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(I)C=C1 ZVHYXOCEIPFPDQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- HGZJRHLEQNTMJS-NRFANRHFSA-N butyl 4-[(2s)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HGZJRHLEQNTMJS-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- MIAFDGVDHDESHU-INIZCTEOSA-N butyl 4-[(2s)-5-ethoxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)N1CCN(C(=O)[C@H](CCC(=O)OCC)NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 MIAFDGVDHDESHU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- HTXXCWCJAROIFD-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)N1CCN(C(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C)CC1 HTXXCWCJAROIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWEKTRMPDWRKOX-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[2-[(5-bromo-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=C(Br)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JWEKTRMPDWRKOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLCQKUCARTVNIX-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[2-[(5-bromo-4-phenyl-1,3-thiazole-2-carbonyl)amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(Br)S1 KLCQKUCARTVNIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVCPSAJVTVTLRT-DHZHZOJOSA-N butyl 4-[2-[[5-[(e)-3-methoxyprop-1-enyl]-4-phenyl-1,3-thiazole-2-carbonyl]amino]acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(\C=C\COC)S1 NVCPSAJVTVTLRT-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- QWNWPSZBWWCXEZ-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[3-(4-diethoxyphosphorylphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCCCC)CCN1C(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(P(=O)(OCC)OCC)C=C1 QWNWPSZBWWCXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLXKRQZNBPENEJ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCCl MLXKRQZNBPENEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical group C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 description 1
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N ethenylboronic acid Chemical compound OB(O)C=C YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@H](C)N JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- ZHCINJQZDFCSEL-CYBMUJFWSA-N ethyl (3s)-3-[[4-(4-carbamimidoylanilino)-4-oxobutanoyl]amino]pent-4-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@@H](C#C)NC(=O)CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 ZHCINJQZDFCSEL-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- ZXDDITJXZPTHFE-BQYQJAHWSA-N ethyl (e)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ZXDDITJXZPTHFE-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- VNZXERIGKZNEKB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(N)S1 VNZXERIGKZNEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JILQJAVCOAVWCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-chloro-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=C(N)SC=1Cl JILQJAVCOAVWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNUVSLOHOLUDJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-5-chloro-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=C(Br)SC=1Cl GNUVSLOHOLUDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJDOPFARMOLELX-ZDUSSCGKSA-N ethyl 3-[[(3s)-1-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamoylamino]propanoate Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)NCCC(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 VJDOPFARMOLELX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- LYIBNYLYLUACLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-aminoacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCN(C(=O)CN)CC1 LYIBNYLYLUACLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEEONLJUYYDPRK-FERBBOLQSA-N ethyl 4-[(2s)-2-amino-3-(4-diethoxyphosphorylphenyl)propanoyl]piperazine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(P(=O)(OCC)OCC)C=C1 QEEONLJUYYDPRK-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- JYASQADVXZBDBP-LBPRGKRZSA-N ethyl 4-[(2s)-2-amino-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCN(C(=O)[C@@H](N)CCC(=O)OC(C)(C)C)CC1 JYASQADVXZBDBP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UFLZUUCGPXTDHA-NRFANRHFSA-N ethyl 4-[(2s)-3-(4-diethoxyphosphorylphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(P(=O)(OCC)OCC)C=C1 UFLZUUCGPXTDHA-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- KWPAKKOJNOBYTF-KRWDZBQOSA-N ethyl 4-[(2s)-3-(4-iodophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(I)C=C1 KWPAKKOJNOBYTF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GWFISTWSEPVSDU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenyl-1,3-thiazole-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 GWFISTWSEPVSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLFPEDRHWRXIOL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-4-phenyl-1,3-thiazole-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1Br OLFPEDRHWRXIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXQXSYXBIGLSQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound S1C(Cl)=C(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=CC=C1 MXQXSYXBIGLSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 102000043971 human P2RY12 Human genes 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FMJBBSYTZYDJDS-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxoethenyl)-2-phenylpyrimidine-4-carboxamide Chemical class O=C=CNC(=O)C1=CC=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 FMJBBSYTZYDJDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N n-methylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCNC XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950002383 orbofiban Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 1
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 239000000719 purinergic P2Y receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229950005747 sibrafiban Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011537 solubilization buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AGGKEGLBGGJEBZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylenedisulfotetramine Chemical compound C1N(S2(=O)=O)CN3S(=O)(=O)N1CN2C3 AGGKEGLBGGJEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 description 1
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 description 1
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229950004893 xemilofiban Drugs 0.000 description 1
- IPSRAFUHLHIWAR-UHFFFAOYSA-N zinc;ethane Chemical compound [Zn+2].[CH2-]C.[CH2-]C IPSRAFUHLHIWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula I **Fórmula** en la que R1 representa alcoxi (C1-C6); Y representa un enlace y Z representa hidrógeno; o Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa hidrógeno, hidroxi, -COOH, -COOR5, -P(O)(OH)2, -P(O)(OR6)2, - P(O)(NHR7)2 o fenilo, en la que el fenilo es sustituido con -P(O)(OH)2 o -P(O)(OR8)2; W representa un grupo seleccionado de **Fórmula**
Description
Derivados de tiazol y su uso como antagonistas del receptor P2Y12.
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a ciertos derivados de tiazol y a su uso como antagonistas del receptor P2Y12 en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o afecciones cardiovasculares y cerebrovasculares, vasculares periféricas, viscerales, hepáticas y renales vasculares asociadas con la agregación de plaquetas, incluyendo trombosis en seres humanos y otros mamíferos.
La hemostasis es referida como el balance natural para mantener la fluidez de la sangre en el sistema vascular y prevenir la excesiva pérdida de sangre subsecuente a la lesión de vasos sanguíneos por rápida formación de un coágulo sólido de sangre. Después del daño vascular, la contracción de los vasos y adhesión de plaquetas ocurre inmediatamente seguido por la agregación de las plaquetas, la activación de la cascada de coagulación y finalmente también del sistema fibrinol�tico. Las anormalidades hemost�ticas pueden conducir a un sangrado excesivo o trombosis, ambas situaciones que ponen en peligro la vida.
Se han desarrollado una serie de agentes antiplaquetas durante los últimos años en base a mecanismos diferentes de acción. El agente más ampliamente usado en la terapia antiplaquetaria es aspirina, la cual inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa-1 y con ello afectando la trayectoria de tromboxano. Aunque no es óptimamente eficaz, el tratamiento con aspirina permanece como la terapia estándar contra la cual nuevos terapéuticos son comparados y juzgados.
Otros fármacos como los inhibidores de fosfodi�sterasa dipiridamol y cilostazol, as� como también los antagonistas de la vitamina K (warfarina), son comercializados, pero no muestran todas las características deseables para tales fármacos. Tres antagonistas del receptor GPIIb/IIIa potentes, intravenosamente aplicables, (abciximab, eptifibatida, y tirofiban) que bloquean la agregación de plaquetas est�n disponibles en el mercado. Además, algunos antagonistas de GPIIb/IIIa oralmente activos (por ejemplo, sibrafiban, xemilofiban u orbofiban) no han sido exitosos en el desarrollo cl�nico hasta ahora.
La adenosina 5'-difosfato (ADP) es un mediador clave en la activación y agregación de plaquetas interfiriendo con dos receptores ADP de plaquetas P2Y1 y P2Y12.
Los antagonistas del receptor ADP de plaquetas han sido identificados y exhiben inhibición de agregación de plaquetas y actividad antitromb�tica. Los antagonistas más efectivos conocidos hasta ahora son las tienopiridinas ticlopidina, clopidogrel y CS-747, los cuales han sido usados cl�nicamente como agentes antitromb�ticos. Podría mostrarse que estos fármacos, por medio de sus metabolitos reactivos, bloquean irreversiblemente el receptor ADP subtipo P2Y12.
Algunos agonistas P2Y12 como AR-C69931MX (Cangrelor) o AZD6140 han alcanzado estudios cl�nicos fase III. Estos inhibidores son selectivos antagonistas del receptor ADP de plaquetas, los cuales inhiben la agregación de plaquetas dependiente de ADP, y son efectivos in vivo.
Los derivados de piperazino-carbonilmetilaminocarbonil-naftil o -quinolilo han sido descritos como antagonistas del receptor ADP en los documentos WO 02/098856 y WO 04/052366.
El documento WO 06/114774 describe derivados de 2-fenil-4-(carbonilmetilaminocarbonil)-pirimidina como antagonistas del receptor P2Y12. Derivados de 2-aminocarbonil-piridina se describen en el documento WO 08/044217.
Descripci�n de la Invención
Se presentan a continuación varias realizaciones de la invención:
1) La presente invención en primer lugar se refiere a los compuestos de fórmula I 5
10 en la que
R1 representa alcoxi (C1-C6);
Y representa un enlace y Z representa hidrógeno; o
Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa hidrógeno, hidroxi, -COOH, -COOR5, -P(O)(OH)2, P(O)(OR6)2, -P(O)(NHR7)2 o fenilo, en la que el fenilo es sustituido con -P(O)(OH)2 o -P(O)(OR8)2;
15 W representa un grupo seleccionado de
R2 representa hidrógeno; halógeno; alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4), -COOH o
25 COOR9; alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4), -COOH o -COOR9; fenilo el cual es insustituido o monosustituido con halógeno; alquilamino (C1-C4), en la que el grupo alquilo es monosustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4), -COOH o -COOR9; di-alquilamino (C1-C4); heterociclilo el cual es insustituido o monosustituido con alcoxi (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); o 2-metoximetil-cicloprop-1-ilo (notablemente (1S-2S)-2- metoximetil-cicloprop-1-ilo);
30 R3 representa arilo el cual es sustituido o mono o di-sustituido, en la que los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y fenoxi; R4 representa halógeno; alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4), -COOH, o -COOR9; alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) o -COOR9; fenilo; o di-alquilamino (C1-C6);
35 R5 representa alquilo (C1-C4); R6 representa alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4)-C(O)-OCH2- o alcoxi (C1-C4)-C(O)-OCH2-; R7 representa alcoxi (C1-C4)-C(O)-alquilo (C1-C4)-; R8 representa alquilo (C1-C4); R9 representa alquilo (C1-C4);
40 y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros �stereog�nicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de fórmula I pueden de este modo estar presentes como mezclas de �stereois�meros o preferiblemente como �stereois�meros puros. Mezclas de �stereois�meros pueden ser separadas en una manera conocida por una persona experta en la técnica. Sustituyentes en un enlace doble
45 pueden estar presentes en la configuración (Z)- o (E) (preferiblemente en la configuración (E)) a menos que se indique de otro modo.
Los compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor P2Y12. Por consiguiente, son útiles en terapia (que incluyedo terapia de combinación) pueden ser usados ampliamente como inhibidores de activación, agregación y desgranulaci�n de plaquetas, como promotores de desagregación de plaquetas o como agentes anti-tromb�ticos.
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de las varias porciones químicas para los compuestos de conformidad con la invención. Las definiciones est�n propuestas para aplicar uniformemente a través de la especificación y reivindicaciones a menos que una definición de otro modo expresamente establecida proporcione una definición más amplia o más estrecha.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
En el caso de que R2 represente halógeno, el término preferiblemente se refiere a cloro o bromo y más
preferiblemente a cloro.
En el caso de que R4 represente halógeno, el término preferiblemente se refiere a cloro o bromo y más
preferiblemente a bromo.
En el caso de que el halógeno se una a un grupo fenilo o a un grupo arilo el término preferiblemente se
refiere a flúor, cloro o bromo y más preferiblemente a flúor.
El término “alquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o
ramificada, saturado que contiene de uno a seis átomos de carbono. El término “alquilo (Cx-Cy)” (x e y cada
uno siendo un número entero) se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene x a
y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilo (C1-C6) contiene de uno a seis átomos de carbono.
Ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metil-butilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, 1,1-dimetil-propilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetil-propilo, 1-etil-propilo, n- hexilo, 1-metil-pentilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-pentilo, 4-metilpentilo, 1-etil-butilo, 2-etil-butilo, 1,1-dimetil-butilo, 1,2-dimetil-butilo, 2,2-dimetil-butilo, 1,3-dimetil- butilo, 2,3dimetil-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 1,1,2-trimetil-propilo, 1,2,2-trimetil-propilo, 1-etil-1-metil-propilo y 1-etil-2metil-propilo. El grupo alquilo puede ser insustituido o sustituido como se define explícitamente.
En el caso de que R2 represente “(alquilo C1-C4)” el término se refiere a un grupo alquilo (C1-C4) como se
define anteriormente. Ejemplos preferidos son metilo, etilo y n-propilo. Más preferidos son etilo y n-propilo.
Los grupos alquilo (C1-C4) mencionados anteriormente son monosustituidos con alcoxi (C1-C4), -COOH o -
COOR9 (y preferiblemente con metoxi y -COOH).
En el caso de que R2 represente “heterociclilo el cual es monosustituido con alquilo (C1-C4)” el término
“alquilo (C1-C4)” se refiere a un grupo alquilo (C1-C4) como se define anteriormente. Ejemplos preferidos son
metilo y etilo. Más preferido es metilo.
En el caso de que R3 represente “arilo el cual es sustituido con alquilo (C1-C4)” el término “alquilo (C1-C4)”
se refiere a un grupo alquilo (C1-C4) como se define anteriormente. Ejemplos preferidos son metilo y etilo.
Más preferido es metilo.
En el caso de que R4 represente “alquilo (C1-C4)” el término se refiere a un grupo alquilo (C1-C4) como se
define anteriormente. Ejemplos preferidos son metilo, etilo y n-propilo. Más preferidos son etilo y n-propilo.
Los grupos alquilo (C1-C4) mencionados anteriormente son monosustituidos con alcoxi (C1-C4), -COOH o -
COOR9 (y preferiblemente con metoxi y -COOH).
En el caso de que R5 represente “(alquilo C1-C4)” el término se refiere a un grupo alquilo (C1-C4) como se
define anteriormente. Ejemplos preferidos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y terc-butilo. Más preferido
es terc-butilo.
En el caso de que R6 represente “(alquilo C1-C4)” el término se refiere a un grupo alquilo (C1-C4) como se
define anteriormente. Ejemplos preferidos son metilo y etilo. Más preferido es etilo.
En el caso de que R6 represente “alquilo (C1-C4)-C(O)-OCH2-” el término alquilo (C1-C4) se refiere a un
grupo alquilo (C1-C4) como se define anteriormente. Ejemplos preferidos son metilo y etilo. Más preferido es
metilo.
En el caso de que R8 represente “(alquilo C1-C4)” el término se refiere a un grupo alquilo (C1-C4) como se
define anteriormente. Ejemplos preferidos son metilo y etilo. Más preferido es etilo.
En el caso de que R9 represente “alquilo (C1-C4)” el término se refiere a un grupo alquilo (C1-C4) como se
define anteriormente. Ejemplos preferidos son metilo y etilo.
El término “alcandiilo (C1-C3)” como se usa en Y se refiere a una cadena de carbono que contiene de uno a
tres átomos de carbono, la cual est� unida al sustituyente Z y al átomo de carbono-α de la parte de
amino�cido del resto de la molécula como se representa en la fórmula I. Los dos residuos respectivos
pueden estar unidos a los mismos o diferentes átomos de carbono del grupo alcandiilo. Ejemplos preferidos
de grupos alcandiilo (C1-C3) son metandiilo, etan-1,2-diilo y propan-2,2-diilo. Más preferidos son metandiilo
y etan-1,2-diilo. Muy preferido es metandiilo.
El término “alquenilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquenilo de cadena recta o
ramificada que contiene dos a cuatro átomos de carbono. El término “alquenilo (Cx-Cy)” (x e y cada uno
siendo un número entero) se refiere a un grupo alquenilo como se define anteriormente que contiene x a y
átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquenilo (C2-C4) contiene de dos a cuatro átomos de carbono.
Ejemplos representativos de grupos alquenilo incluyen vinilo, alilo, 2-metil-propenilo y butenilo. El grupo
alquenilo puede ser insustituido o sustituido como se define explícitamente. En el caso de que R2
represente “alquenilo (C2-C4)” el término se refiere a un grupo alquenilo (C2-C4) como se define
anteriormente. Ejemplos preferidos son vinilo y alilo. Los grupos alquenilo (C2-C4) mencionados
anteriormente son monosustituidos con alcoxi (C1-C4), -COOH o -COOR9 (y preferiblemente con metoxi y
COOH). Grupos vinilo son muy preferiblemente sustituidos en la posición-2 con -COOH; grupos alilo son muy preferiblemente sustituidos en la posición-3 con metoxi. En el caso de que R4 represente “alquenilo (C2-C4)” el término se refiere a un grupo alquenilo (C2-C4) como se define anteriormente. Ejemplos preferidos son vinilo y alilo. Los grupos alquenilo (C2-C4) mencionados anteriormente son monosustituidos con alcoxi (C1-C4) o -COOR9 (y preferiblemente con metoxi). Grupos vinilo son muy preferiblemente sustituidos en la posición-2 con -COOR9; grupos alilo son muy preferiblemente sustituidos en la posición-3 con metoxi. El término “alcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada saturada que contiene uno a cuatro átomos de carbono. El término “alcoxi (Cx-Cy)” (x e y cada uno siendo un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alcoxi (C1-C6) contiene de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, secbutoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, 1-metil-butoxi, 2-metil-butoxi, 3-metil-butoxi, 1,1-dimetil-propoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2-dimetil-propoxi y n-hexiloxi (notablemente metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n- butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi). En el caso de que R1 represente “alcoxi (C1-C6)” el término se refiere a un grupo alcoxi (C1-C6) como se define anteriormente. Ejemplos preferidos son metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentoxi y n-hexiloxi. Más preferidos son etoxi y n-butoxi y muy preferido es n-butoxi. En el caso de que R1 represente “alcoxi (C1-C4)” el término se refiere a un grupo alcoxi (C1-C4) como se define anteriormente. Ejemplos preferidos son etoxi y n-butoxi. Más preferido es n-butoxi. En el caso de que R2 represente “alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4)” el término “alcoxi (C1-C4)” se refiere a un grupo alcoxi (C1-C4) como se define anteriormente. Ejemplos preferidos son metoxi y etoxi. Más preferido es metoxi. En el caso de que R2 represente “alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4)” el término “alcoxi (C1-C4)” se refiere a un grupo alcoxi (C1-C4) como se define anteriormente. Ejemplos preferidos son metoxi y etoxi. Más preferido es metoxi. En el caso de que R2 represente “alquilamino (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4)” el término “alcoxi (C1-C4)” se refiere a un grupo alcoxi (C1-C4) como se define anteriormente. Ejemplos preferidos son metoxi y etoxi. Más preferido es metoxi. En el caso de que R2 represente “heterociclilo el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4)” el término “alcoxi (C1-C4)” se refiere a un grupo alcoxi (C1-C4) como se define anteriormente. Ejemplos preferidos son metoxi y etoxi. Más preferido es metoxi. En el caso de que R3 represente “arilo el cual es sustituido con alcoxi (C1-C4)” el término “alcoxi (C1-C4)” se refiere a un grupo alcoxi (C1-C4) como se define anteriormente. Ejemplos preferidos son metoxi y etoxi. Más preferido es metoxi. En el caso de que R4 represente “alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4)” el término “alcoxi (C1-C4)” se refiere a un grupo alcoxi (C1-C4) como se define anteriormente. Ejemplos preferidos son metoxi y etoxi. Más preferido es metoxi. En el caso de que R4 represente “alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4)” el término “alcoxi (C1-C4)” se refiere a un grupo alcoxi (C1-C4) como se define anteriormente. Ejemplos preferidos son metoxi y etoxi. Más preferido es metoxi. En el caso de que R6 represente “alcoxi (C1-C4)-C(O)-OCH2-” el término alcoxi (C1-C4) se refiere a un grupo alcoxi (C1-C4) como se define anteriormente. Ejemplos preferidos son metoxi y etoxi. Más preferido es etoxi.
El término “alquilamino (C1-C4)”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo amino el cual es monosustituido con un grupo alquilo (C1-C4) como se define anteriormente. Ejemplos representativos de grupos alquilamino (C1-C4) incluyen metil-amino, etil-amino, n-propil-amino, iso-propil-amino, n-butil-amino, iso-butil-amino, sec-butil-amino y terc-butil-amino. El grupo alquilamino (C1-C4) puede ser insustituido o monosustituido en la parte alquilo (C1-C4) como se define explícitamente. En el caso de que R2 represente “alquilamino (C1-C4)” el término se refiere a un grupo alquilamino (C1-C4) como se define anteriormente. Ejemplos preferidos son metil-amino, etil-amino y n-propil-amino. Más preferidos son etil-amino y n-propil-amino. El grupo alquilo (C1-C4) de los grupos alquilamino (C1-C4) mencionados anteriormente es monosustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4), -COOH o -COOR9 (y preferiblemente con hidroxi, metoxi o -COOH).
El término “di-alquil-amino”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo amino el cual es sustituido por dos grupos alquilo como se define anteriormente, en donde los dos grupos alquilo son cada uno que contiene uno a seis átomos de carbono y puede ser el mismo o diferente. El término “di-alquilamino(Cx-Cy)” (x e y cada uno siendo un número entero) se refiere a un grupo amino el cual es sustituido por dos grupos alquilo (Cx-Cy) como se define anteriormente, en donde los dos grupos alquilo (Cx-Cy) pueden ser el mismo
o diferente. Ejemplos representativos de grupos di-alquil-amino incluyen di-metil-amino, etil-metil-amino,
metil-n-propil-amino, metil-iso-propil- amino, n-butil-metil-amino, iso-butil-metil-amino, sec-butil-metil-amino, terc-butil-metil-amino, metil-n-pentil-amino, n-hexil-metil-amino, di-etil-amino, etil-n-propil-amino, etil-isopropil-amino, n-butil-etil-amino, iso-butil-etil-amino, sec-butil-etil-amino, terc-butil-etil-amino, etil-n-pentilamino y n-hexil-etil-amino. En el caso de que R2 represente “di-alquilamino (C1-C4)” el término se refiere a un grupo amino el cual es
sustituido por dos grupos alquilo (C1-C4) como se define anteriormente, en donde los dos grupos alquilo (C1-C4) pueden ser el mismo o diferente. Ejemplos preferidos son di-metil-amino, etil-metil-amino, metil-npropil-amino y n-butil-metil-amino. Más preferido es n-butil-metil-amino. En el caso de que R4 represente “di-alquilamino (C1-C6)” el término se refiere a un grupo amino el cual es sustituido por dos grupos alquilo (C1-C6) como se define anteriormente, en donde los dos grupos alquilo (C1-C6) pueden ser el mismo o diferente. Ejemplos preferidos son di-metil-amino, etil-metil-amino, metil-npropil-amino, n-butil-metil-amino, metil-n-pentil-amino y n-hexil-metil-amino. Más preferido es n-hexil-metilamino.
El término “alcoxi (C1-C4)-C(O)-alquilo (C1-C4)-” como se usa en R7 se refiere a un grupo alquilo (C1-C4) como se define anteriormente, en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo “alcoxi (C1-C4)-C(O)-”, en donde el término “alcoxi (C1-C4)” se refiere a un grupo alcoxi (C1-C4) como se define anteriormente. Preferiblemente el grupo alcoxi (C1-C4)-C(O)- est� unido al mismo átomo de carbono del grupo alquilo (C1-C4) como el átomo de nitrógeno del grupo -P(O)(NHR7)2. Ejemplos preferidos de grupos alcoxi (C1-C4)-C(O)-alquilo (C1-C4)- son metoxicarbonil-metilo, 1-metoxicarbonil-etilo, etoxicarbonil-metilo y 1-etoxicarbonil-etilo. Más preferido es 1-etoxicarbonil-etilo.
El término “arilo”, usado solo o en combinación, se refiere a fenilo (preferido) o naftilo. El grupo arilo es insustituido o mono o di-sustituido (preferiblemente insustituido o mono-sustituido), en donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno (preferido), alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y fenoxi. Ejemplos son fenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4fluorofenilo y 2-fenoxifenilo. Ejemplos preferidos son fenilo y 4-fluorofenilo. Muy preferido es fenilo.
El término “heterociclilo”, solo o en combinación, se refiere a un anillo monoc�clico saturado de 4 a 6 elementos que contiene 1 o 2 hetero�tomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de azufre, oxígeno y nitrógeno (preferiblemente oxígeno y nitrógeno). Ejemplos de tales grupos heterociclilo son azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y dioxanilo. El grupo heterociclilo puede ser insustituido o sustituido como se define explícitamente. En el caso de que R2 represente “heterociclilo” el término se refiere a un grupo heterociclilo como se define anteriormente. El grupo heterociclilo es in sustituido o monosustituido con alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4). Ejemplos preferidos son pirrolidinilo, 3-metoxi-pirrolidinilo (notablemente (S)-3-metoxi-pirrolidinilo), 4-metilpiperazinilo y morfolinilo. Más preferidos son pirrolidinilo y (S)-3-metoxi-pirrolidinilo.
En la presente solicitud de patente, una línea de puntos muestra el punto de unión del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado abajo
es el grupo 2-fenil-tiazol-4-ilo.
Adem�s, los siguientes párrafos proporcionan definiciones de varios otros términos. Tales definiciones est�n propuestas para aplicar uniformemente a través de la especificación y reivindicaciones a menos que la definición de otro modo expresamente establecida proporcione una definición más amplia o más estrecha.
El término “sales farmac�uticamente aceptables” se refiere sales de adición de base y/o ácido orgánicas o inorgánicas. Se puede hacer referencia a “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
El término “temperatura ambiente” como se usa en la presente se refiere a una temperatura de aproximadamente 25�C.
A menos que se usen con respecto a las temperaturas, el término “aproximadamente” (o alternativamente “alrededor”) colocado antes de un valor numérico “X” se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X a X más 10% de X, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5%
de X a X más 5% de X. En el caso particular de temperaturas, el término “aproximadamente” (o alternativamente el término “alrededor”) colocado antes de una temperatura “Y” se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se
extiende desde la temperatura Y menos 10 �C a Y más 10�C, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5�C a Y más 5�C.
2) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con la realización 1) los cuales también son compuestos de fórmula IP,
en la que
R1 representa alcoxi (C1-C4);
Y representa un enlace y Z representa hidrógeno; o
15 Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa hidrógeno, hidroxi, -COOH, -COOR5, -P(O)(OH)2, -P(O)(OR6)2, -P(O)(NHR7)2 o fenilo, en la que el fenilo es sustituido con -P(O)(OH)2 o -P(O)(OR8)2; W representa un grupo seleccionado de
25 R2 representa hidrógeno; halógeno; alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4), -COOH o -COOR9; alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4), -COOH o -COOR9; fenilo el cual es insustituido o monosustituido con halógeno; alquilamino (C1-C4), en donde el grupo alquilo es monosustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4), -COOH o -COOR9; di-alquilamino (C1-C4); heterociclilo el cual es insustituido o monosustituido con alcoxi (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); o 2-metoximetil-cicloprop-1-ilo
30 (notablemente (1S,2S)-2-metoximetil-cicloprop-1-ilo); R3 representa arilo el cual es sustituido o mono o di-sustituido, en donde los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y fenoxi; R4 representa halógeno; alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4), -COOH, o -COOR9;
35 alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) o -COOR9; fenilo; o di-alquilamino (C1-C6); R5 representa alquilo (C1-C4); R6 representa alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4)-C(O)-OCH2- o alcoxi (C1-C4)-C(O)-OCH2-; R7 representa alcoxi (C1-C4)-C(O)-alquilo (C1-C4)-; R8 representa alquilo (C1-C4);
40 R9 representa alquilo (C1-C4); y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
3) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1) o 2), en la que
R1 representa alcoxi (C1-C4);
45 Y representa un enlace y Z representa hidrógeno; o Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa hidrógeno, hidroxi, -COOH o -COOR5; W representa un grupo seleccionado de G1 o G2; R2 representa hidrógeno; halógeno; alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4), -COOH o -COOR9; alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4), -COOH o -COOR9; fenilo el cual
es insustituido o monosustituido con halógeno; alquilamino (C1-C4), en la que el grupo alquilo es
monosustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4), -COOH o -COOR9; di-alquilamino (C1-C4); heterociclilo el cual es
insustituido o monosustituido con alcoxi (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); o 2-metoximetil-cicloprop-1-ilo
(notablemente (1S,2S)-2-metoximetil-cicloprop-1-il);
R3 representa arilo el cual es sustituido o mono o di-sustituido, en la que los sustituyentes son
seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y
fenoxi;
R4 representa halógeno; alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4), -COOH, o -COOR9;
alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) o -COOR9; fenilo; o di-alquilamino (C1-C6);
R5 representa alquilo (C1-C4);
R9 representa alquilo (C1-C4);
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
4) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con
cualquiera de las realizaciones 1) o 2), en la que
R1 representa alcoxi (C1-C4);
Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa -P(O)(OH)2, -P(O)(OR6)2, -P(O)(NHR7)2 o fenilo, en la que el
fenilo es sustituido con -P(O)(OH)2 o -P(O)(OR8)2;
W representa un grupo seleccionado de G1 o G2;
R2 representa hidrógeno; halógeno; alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4), -COOH o -
COOR9; alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4), -COOH o -COOR9; fenilo el cual
es insustituido o monosustituido con halógeno; alquilamino (C1-C4), en la que el grupo alquilo es
monosustituido con hidroxi, -COOH o -COOR9; di-alquil-amino (C1-C4); heterociclilo el cual es insustituido o
monosustituido con alcoxi (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); o 2-metoximetil-cicloprop-1-ilo (notablemente (1S,2S)-2metoximetil-cicloprop-1-ilo);
R3 representa arilo el cual es sustituido o mono o di-sustituido, en la que los sustituyentes son
seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y
fenoxi;
R4 representa halógeno; alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4), -COOH, o -COOR9;
alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) o -COOR9; fenilo; o di-alquilamino (C1-C6);
R6 representa alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4)-C(O)-OCH2- o alcoxi (C1-C4)-C(O)-OCH2-;
R7 representa alcoxi (C1-C4)-C(O)-alquilo (C1-C4)-;
R8 representa alquilo (C1-C4);
R9 representa alquilo (C1-C4); y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales
compuestos.
5) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con
cualquiera de las realizaciones 1) o 2), en la que
R1 representa alcoxi (C1-C4);
Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa -P(O)(OH)2, -P(O)(OR6)2, -P(O)(NHR7)2 o fenilo, en el que
el fenilo es sustituido con -P(O)(OH)2 o -P(O)(OR8)2;
W representa un grupo seleccionado de G1 o G2;
R2 representa hidrógeno; fenilo; di-alquil-amino (C1-C4); o heterociclilo el cual es mono-sustituido con alquilo
(C1-C4);
R3 representa arilo el cual es insustituido o mono-sustituido con halógeno;
R4 representa halógeno o fenilo;
R6 representa alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4)-C(O)-OCH2- o alcoxi (C1-C4)-C(O)-OCH2-;
R7 representa alcoxi (C1-C4)-C(O)-alquilo (C1-C4)-;
R8 representa alquilo (C1-C4);
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
6) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con
cualquiera de las realizaciones 1) o 2), en la que
R1 representa alcoxi (C1-C4);
Y representa alcandiilo (C1-C3) (preferiblemente metandiilo) y Z representa -P(O)(OH)2 o fenilo, en la que el
fenilo es sustituido con -P(O)(OH)2;
W representa un grupo G1;
R2 representa hidrógeno; fenilo; o di-alquilamino (C1-C4);
R3 representa fenilo el cual es insustituido o mono-sustituido con halógeno;
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
7) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con
cualquiera de las realizaciones 1) a 6) y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de
tales compuestos, las cuales tienen una configuración como se representa en la fórmula IST1
8) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1) a 7), en la que
R1 representa etoxi o n-butoxi (preferiblemente n-butoxi); y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
9) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1), 2), 3), 7) o 8), en la que
Y representa un enlace y Z representa hidrógeno; y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
10) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1), 2), 3), 7) o 8)), en la que
Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa hidroxi o -COOH; y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
11) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1), 2), 3), 7) o 8), en la que
Y representa metandiilo y Z representa hidroxi; y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
12) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1), 2), 3), 7) o 8), en la que
Y representa etan-1,2-diilo y Z representa -COOH; y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
13) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1), 2), 4), 5), 7) o 8), en la que
Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa -P(O)(OH)2, -P(O)(OR6)2, -P(O)(NHR7)2 o fenilo, en la que el fenilo es sustituido con -P(O)(OH)2 o -P(O)(OR8)2; y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
14) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1), 2), 4), 5), 7) o 8), en la que
Y representa alcandiilo (C1-C3) (preferiblemente metandiilo) y Z representa -P(O)(OR6)2, -P(O)(NHR7)2 o
fenilo, en la que el fenilo es sustituido con -P(O)(OR8)2;
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
15) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 8), en la que
Y representa alcandiilo (C1-C3) (preferiblemente metandiilo) y Z representa -P(O)(OH)2 o fenilo, en la que el
fenilo es sustituido con -P(O)(OH)2;
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
16) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 8), enla que
Y representa metandiilo y Z representa -P(O)(OH)2;
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
17) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 8), en la que
Y representa metandiilo y Z representa fenilo, en la quende el fenilo es sustituido con -P(O)(OH)2
(preferiblemente unido al grupo fenilo en la posición-para);
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
18) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1) a 17), en la que
W representa el grupo G1;
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
19) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1) a 5) o 7) a 17), en la que
W representa el grupo G2;
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
20) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1) a 4) o 7) a 18), en la que
R2 representa hidrógeno; halógeno; alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) o -COOH; alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) o -COOH; fenilo; alquilamino (C1-C4), en donde el grupo alquilo es monosustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) o -COOH; di-alquilamino (C1-C4); heterociclilo el cual es insustituido o monosustituido con alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); o (1S,2S)-2metoximetil-cicloprop-1-ilo;
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
21) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1) a 4) o 7) a 18), en la que
R2 representa hidrógeno; halógeno (preferiblemente cloro o bromo); alquilo (C1-C4) (preferiblemente etilo o
n-propilo) el cual es monosustituido con metoxi o -COOH; alquenilo (C2-C4) (preferiblemente vinilo) el cual
es monosustituido con metoxi o -COOH; fenilo; alquilamino(C1-C4), en donde el grupo alquilo es
monosustituido con hidroxi, metoxi o -COOH (preferiblemente hidroxi o metoxi); di-alquilamino (C1-C4)
(preferiblemente n-butil-metil-amino); heterociclilo (preferiblemente pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo) el
cual es insustituido o monosustituido con alquilo (C1-C4) (preferiblemente metilo) o alcoxi (C1-C4)
(preferiblemente metoxi); o (1S,2S)-2-metoximetil-cicloprop-1-ilo;
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
22) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1) a 5) o 7) a 18), en la que
R2 representa hidrógeno; fenilo; di-alquilamino (C1-C4); o heterociclilo el cual es mono-sustituido con alquilo
(C1-C4);
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
23) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1) a 18), en la que
R2 representa hidrógeno; fenilo; o di-alquilamino (C1-C4);
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
24) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1) a 18), en la que
R2 representa hidrógeno;
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
25) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1) a 24), en la que
R3 representa arilo (preferiblemente fenilo) el cual es insustituido o mono-sustituido con halógeno
(preferiblemente flúor);
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
26) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1) a 24), en la que
R3 representa fenilo;
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
27) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1) a 5), 7) a 17), 19), 25) o 26), en la que
R4 representa halógeno (preferiblemente bromo) o fenilo;
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
28) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1), 2), 4), 5), 7), 8), 13), 14) o 18) a 27), en la que
R6 representa alquilo (C1-C4) (preferiblemente etil), CH3-C(O)-OCH2- o CH3CH2O-C(O)-OCH2-; y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
29) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1), 2), 4), 5), 7), 8), 13), 14) o 18) a 27), en la que
R7 representa CH3CH2O-C(O)-CH(CH3)-;
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
30) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiazol de fórmula I de conformidad con cualquiera de las realizaciones 1), 2), 4), 5), 7), 8), 13), 14) o 18) a 27), en la que
R8 representa etilo;
y a las sales (en particular sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos.
31) Compuestos preferidos de fórmula (I) como se define en la realización 1) se seleccionan del grupo que consiste de:
�ster etílico del ácido 4-{2-[(2-Fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-acetil}-piperazin-1-carbox�lico;
éster etílico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[2-(2-fenoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[2-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[2-(2-metoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(R)-3-(Dietoxi-fosforil)-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propionil}-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(2-Fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(S)-3-[4-(Dietoxi-fosforil)-fenil]-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propionil}piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-[(S)-2-[(2-Fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-(4-fosfono-fenil)-propionil]-piperazin-1carbox�lico;
éster etílico del ácido 4-{(S)-3-[4-(Dietoxi-fosforil)-fenil]-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propionil}piperazin-1-carbox�lico;
éster etílico del ácido 4-[(S)-2-[(2-Fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-(4-fosfono-fenil)-propionil]-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(S)-2-[(5-Bromo-2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-4-terc-butoxicarbonil-butiril}piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(S)-2-[(5-Bromo-2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-4-carboxi-butiril}-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(5-cloro-2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(2,5-difenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-((1S,2S)-2-metoximetil-ciclopropil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]amino}-butiril)-piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-((E)-2-carboxi-vinil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-(2-carboxi-etil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)
piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-((E)-3-metoxi-propenil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-(3-metoxi-propil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(5-morfolin-4-il-2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(2-fenil-5-pirrolidin-1-il-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}butiril)-piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{2-[(2-Fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-acetil}-piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Hidroxi-propilamino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Metoxi-propilamino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Fluoro-fenil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-((E)-2-Etoxicarbonil-vinil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-((E)-2-Carboxi-vinil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1carbox�lico;éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Etoxicarbonil-etil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)piperazin-1-carbox�lico;éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Carboxi-etil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}acetil)-piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Metoxi-propenil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Metoxi-propil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(S)-3-Metil-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(S)-2-[(5-Bromo-2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-hidroxi-propionil}-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(S)-3-Hidroxi-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propionil}-piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-((S)-2-{[5-((E)-2-Carboxi-vinil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propionil)piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-((S)-2-{[5-(2-Carboxi-etil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propionil)piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[2-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(R)-3-(Dietoxi-fosforil)-2-[(2,5-difenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propionil}-piperazin1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(2,5-Difenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-((R)-3-(Dietoxi-fosforil)-2-{[5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}propionil)-piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[5-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-[(R)-2-{[5-(Butil-metil-amino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(dietoxi-fosforil)propionil]-piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[5-(Butil-metil-amino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(5-Bromo-4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4,5-Difenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{2-[(4,5-Difenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-acetil}-piperazin-1-carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-((E)-3-Metoxi-propenil)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Metoxi-propil)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-((E)-2-Etoxicarbonil-vinil)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Metoxicarbonil-etil)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Carboxi-etil)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1carbox�lico;
éster but�lico del ácido 4-{(S)-2-[(5-Bromo-4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-4-carboxi-butiril}-piperazin-1
carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(R)-3-[Bis-(acetoximetoxi)-fosforil]-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propionil}piperazin-1-carbox�lico; diamida del ácido N,N'-Bis-((S)-1-Etoxicarboniletil)-(R)-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-oxo-3-(4-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-propil-fosf�nico; éster but�lico del ácido 4-{(R)-3-[Bis-(etoxicarboniloximetoxi)-fosforil]-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]propionil}-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(Hexil-metil-amino)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Carboxi-etilamino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1carbox�lico; y éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Etoxicarbonil-etilamino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin1-carbox�lico;
o una sal (en particular una sal farmac�uticamente aceptable) de tal compuesto;
en las que es bien entendido que cualquier centro �stereog�nico de cualquier compuesto listado anteriormente, el cual no se asigna explícitamente, puede estar en la configuración (R)- o (S); si no se asigna explícitamente, cualquier enlace doble de cualquier compuesto listado anteriormente puede estar en la configuración (E) o (Z).
32) Un objeto adicional de la invención son los compuestos de fórmula I como se define en una de las realizaciones 1) a 31) anterior, o sus sales farmac�uticamente aceptables, como medicamentos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmac�uticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para administración ent�rica o parent�rica.
33) La invención de este modo también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de conformidad con una de las realizaciones 1) a 31) anterior, o una sal del mismo farmac�uticamente aceptable, y un portador, diluyente o excipiente farmac�uticamente aceptable. En particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula I y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmac�uticamente aceptables.
La producción de las composiciones farmacéuticas se puede efectuar en una manera la cual ser� familiar para cualquier persona experta en la técnica (véase por ejemplo Remington, The Science and Practice of
Pharmacy, 21st Edición (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicada por Lippincott Williams
& Wilkins]) llevando los compuestos descritos de fórmula I o sus sales farmac�uticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración gal�nica con materiales vehículos sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
34) Los compuestos de conformidad con formula I como se define en una de las realizaciones 1) a 31) anteriores y las sales farmac�uticamente aceptables de los mismos pueden ser usadas para la preparación de un medicamento, y son adecuadas:
para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que incluyen angina estable, angina inestable, infarto al miocardio, embolismo (que incluyen complicaciones de aterosclerosis, notablemente apoplejía emb�lica), trombosis arterial (que incluyen complicaciones tromb�ticas arteriales primarias de aterosclerosis, notablemente apoplejía tromb�tica), trombosis venosa (notablemente trombosis de vena profunda), trombosis secundaria a daño vascular o a inflamación (que incluyen vasculitis, arteritis y glomerulonefritis), enfermedades venooclusivas, ataques isqu�micos temporales, enfermedades vasculares periféricas, infarto al miocardio con o sin tromb�lisis, enfermedad mieloproliferativa, trombocitemia, enfermedad de células falsiformes, enfermedad del intestino inflamatorio, trombocitopenia púrpura tromb�tica, síndrome ur�mico hemol�tico;
para prevenir complicaciones tromb�ticas de septicemia, síndrome de angustia respiratoria en adulto, síndrome anti-fosfol�pido, trombocitopenia inducida por heparina y preeclampsia/eclampsia;
para prevenir complicaciones vasculares después de ciertos procedimientos de cirugía (notablemente revascularizaci�n coronaria como angioplast�a (PTCA), otras cirugías de injerto vascular, endarectom�a o reemplazo de endopr�tesis vascular) o después de trauma accidental;
para prevenir rechazo de injerto de órgano;
para prevenir complicaciones en afeccionesen las cuales los vasoespasmos conducen a vasoconstricci�n y de este modo a isquemia de tejido o muerte de tejido (necrosis).
13 35) Por lo tanto, un objeto particular de esta invención es el uso de un compuesto de fórmula I como se define en una de las realizaciones 1) a 31) anteriores, o de una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para los usos listados en la realización 34) anterior, y para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos en general.
36) De manera más general, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I como se define en una de las realizaciones 1) a 31) anteriores, o de una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos vasculares oclusivos as� como también para el uso de un compuesto de fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de afecciones o enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, vasculares periféricas, de viscerales, hepáticas y renales-vasculares asociadas con la agregación de plaquetas que incluyen trombosis en humanos y otros mamíferos.
37) Entre los usos mencionados anteriormente de compuestos de fórmula I o de sales farmac�uticamente aceptables del mismo para la manufactura de medicamentos de conformidad con la realización 35) anterior, los usos para manufacturar medicamentos para el tratamiento o profilaxis de infarto al miocardio, trombosis arterial (notablemente apoplejía tromb�tica), ataques isqu�micos temporales, enfermedad vascular periférica y angina estable e inestable ser�n preferidos.
38) La invención además se refiere al uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con una de las realizaciones 1) a 31) anteriores, o de una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para la preservación de productos sanguíneos in vitro (por ejemplo, la preservación de concentrados de plaquetas),
o para la prevención de oclusión en sangre extra-corpórea o máquinas de tratamiento de productos sanguíneos (tales como máquinas de di�lisis renal o máquinas de plasmaf�resis).
39) La invención también se refiere a procedimientos de tratamiento para los trastornos mencionados en la realización 34) anterior, los procedimientos comprenden la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I de conformidad con una de las realizaciones 1) a 31), o de una sal farmac�uticamente aceptable de tal compuesto.
La presente invención también incluye compuestos etiquetados de fórmula I especialmente 2H (deuterio) isot�picamente etiquetados, en los cuales los compuestos son idénticos a los compuestos de fórmula I excepto que uno o más átomos han sido cada uno reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza. Compuestos de fórmula I etiquetados especialmente 2H (deuterio) isot�picamente etiquetado y sales de los mismos est�n dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado de 2H (deuterio) puede conducir a mayor estabilidad metabólica, resultando por ejemplo, en vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos, o puede conducir a inhibición reducida de enzimas del citocromo P450, resultando por ejemplo, en un perfil de seguridad mejorado. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I no son isot�picamente etiquetados, o son etiquetados solamente con uno o más átomos de deuterio. En una subrealizaci�n, los compuestos de fórmula I no son todos isot�picamente etiquetados. Compuestos de fórmula I isot�picamente etiquetados pueden ser preparados en analogía a los procedimientos descritos aquí posteriormente, pero usando la variación isot�pica apropiada de reactivos o materiales de partida adecuados.
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula I, IP o IST1 en este texto se entiende por referirse también a las sales (y especialmente a las sales farmac�uticamente aceptables) de tales compuestos, como se apropiado y expedito. Las referencias indicadas para los compuestos de fórmula I por su puesto, aplican mutatis mutandi a los compuestos de fórmula IP y a los compuestos de fórmula IST1, as� como también a las sales y sales farmac�uticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, de fórmula IP o de fórmula IST1. Lo mismo aplica a estos compuestos como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como principios activos o a los usos de estos compuestos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades de conformidad con esta invención.
Preparaci�n de los compuestos de Fórmula I
Abreviaturas:
Se usan las siguientes abreviaturas en la memoria descriptiva y los ejemplos
- Ac
- acetilo
- ADP
- adenosina difosfato
- anh.
- anhidro
- ac.
- acuoso
- Boc
- terc-butoxicarbonilo
- BSA
- albúmina de suero bovino
- Bu
- butilo
- Cbz
- benciloxicarbonilo
- CC
- cromatograf�a en columna
volumen de columna DIPEA diisopropiletilamina DME 1,2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMPU N,N’-dimetilpropilenurea DMSO dimetilsulf�xido dpm desintegraciones por minuto EDCI N’-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida EDTA ácido etilenediaminatetraac�tico Et etilo EtOAc acetato de etilo eq. equivalente HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio Hept heptano HOBT 1-hidroxibenzotriazol HPLC Cromatograf�a líquida de alta resolución HV alto vacío iPr isopropilo LC-MS Cromatograf�a líquida-Espectrometr�a de masas MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico Me metilo NBS N-bromosuccinimida NMP N-metilpirrolidona org. orgánico Pd/C paladio en carbono Ph fenilo PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio TA temperatura ambiente sat. saturado SDS dodecil sulfato de sodio TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBTU tetrafluoroborato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio TEMPO 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo TFA ácido trifluoroac�tico THF tetrahidrofurano TLC cromatograf�a de capa delgada tR tiempo de retención Tris tris(hidroximetil)aminometano
Rutas de preparación general (Parte I):
Un aspecto adicional de la invención es un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser preparados de conformidad con la secuencia general de reacciones resumidas en los esquemas siguientes en los que G1, G2, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como se definen para la fórmula (I). Los compuestos obtenidos también pueden ser convertidos en sales de los mismos farmac�uticamente aceptables en una manera conocida per se.
En general, todas las transformaciones químicas pueden ser realizadas de conformidad con metodolog�as estándares bien conocidas como se describe en la literatura o como se describe en los procedimientos siguientes o en la parte experimental. Se entiende que cualquier material de partida quiral usado en cualquier procedimiento descrito abajo también puede ser usado en forma enantiopura.
Los diversos compuestos de fórmula I, en la que W representa el grupo G1, pueden ser por ejemplo preparados usando las rutas generales resumidas en el Esquema 1 dado a continuación.
Los compuestos de fórmula I.1 se pueden obtener por hidrólisis de los compuestos correspondientes de fórmula II en la que Z' es -COOR5 ya sea bajo condiciones básicas usando reactivos estándares tales como NaOH o LiOH en una mezcla de agua y un solvente orgánico adecuado tal como THF, MeOH o EtOH, o bajo condiciones ac�dicas usando reactivos estándares tales como TFA en un solvente orgánico adecuado tal como CH2Cl2.
Los compuestos de fórmula I.2 pueden ser preparados tratando los compuestos de fórmula II en la que Z' es -P(O)(OR6)2, en la que R6 representa alquilo (C1-C4), con HCl opcionalmente en la presencia de H2O, en un solvente orgánico adecuado tal como THF, EtOAc, dioxano o Et2O y preferiblemente a una temperatura a aproximadamente TA, o con bromuro de trimetilsililo o yoduro de trimetilsililo en un solvente adecuado tal como CH2Cl2 o CH3CN y preferiblemente a una temperatura a aproximadamente TA. Compuestos de fórmula I, en la que Z representa fenilo, en la que el fenilo es sustituido con P(O)(OH)2, pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula II, en la que Z' es fenilo, en la que el fenilo es sustituido con P(O)(OR8)2 en analogía con los compuestos de fórmula I.2.
Los compuestos de fórmula I.3, en la que R6 representa alquilo (C1-C4)-C(O)-OCH2- o alcoxi (C1-C4)-C(O)-OCH2-, pueden ser preparados por la reacción entre un ácido fosf�rico de fórmula I.2 y un compuesto apropiado de fórmula alquilo (C1-C4)-C(O)-OCH2-X o alcoxi (C1-C4)-C(O)-OCH2-X, X es un grupo saliente tal como cloruro, bromuro o yoduro, en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, NEt3, DIPEA) en un solvente adecuado tal como DMF, NMP o DMPU, opcionalmente en la presencia de NaI y preferiblemente a una temperatura entre 45 y 90�C.
Los compuestos de fórmula I.4 pueden ser preparados por la reacción entre un ácido fosf�rico de fórmula I.2 y un alquil éster de amino�cido apropiado (preferiblemente un alquil�ster de amino�cido-α) de fórmula alcoxi (C1-C4)C(O)-alquilo (C1-C4)-NH2 en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, NEt3) y una mezcla de activación de reactivos tales como una combinación de 2,2'-dipiridil disulfuro y PPh3 en un solvente adecuado tal como piridina anhidra y preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 60�C.
Adem�s, los compuestos de fórmula I o II, en la que R2 representa alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4), -COOH o -COOR9, puede ser hidrogenado para conducir a los compuestos de fórmula I o II, en la que R2 representa alquilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4), -COOH o -COOR9, usando condiciones estándares para la hidrogenación de un doble enlace tal como paladio en carbono en un solvente adecuado tal como EtOH o MeOH, a una temperatura preferiblemente a aproximadamente TA y bajo hidrógeno.
Adem�s, los compuestos de fórmula I o II en la que R2 contiene una función de éster carbox�lico pueden conducir a compuestos de fórmula I o II en la que R2 contiene una función de ácido carbox�lico por hidrólisis del éster, usando condiciones estándares como aquellas ya descritas anteriormente.
Compuestos de fórmula I, los cuales también son compuestos de fórmula II, en la que
Y representa un enlace y Z' representa hidrógeno; o
Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z' representa hidrógeno, hidroxi, -COOR5, -P(O)(OR6)2 [R6 es alquilo (C1-C4)] o
fenilo, en la que el fenilo es sustituido con -P(O)(OR8)2,
pueden ser preparados de conformidad con el Esquema 2, Esquema 2a o Esquema 2b siguiente.
Preparaci�n de los compuestos de fórmula II
Los compuestos de fórmula II en la que R2 representa Ra, Ra es hidrógeno o halógeno (notablemente hidrógeno, cloro o bromo) pueden ser preparados (Esquema 2) acoplando un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV en la que Ra representa hidrógeno o halógeno (notablemente hidrógeno, cloro o bromo) usando reactivos de acoplamiento pept�dico estándares tales como TBTU, HOBT, clorhidrato de EDCI, HATU, PyBOP, en la presencia de una base adecuada tal como NEt3 o DIPEA y en un solvente adecuado tal como CH2Cl2, THF o DMF, preferiblemente a una temperatura a aproximadamente TA.
Los compuestos de fórmula II en la que R2 es diferente de hidrógeno o halógeno pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula II.1, en la que Ra representa bromo, usando la ruta general resumida en el Esquema 2a dado a continuación.
Los compuestos de fórmula II.1 pueden ser convertidos en compuestos de fórmula II en la que R2 es un grupo amino por reacción de sustitución aromática con la amina respectiva en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio, opcionalmente en un solvente adecuado tal como THF o CH3CN y preferiblemente calentando entre 60�C y 80�C; los grupos amino son definidos por di-alquilamino (C1-C4); o heterociclilo el cual es insustituido o mono sustituido con alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4). Alternativamente, compuestos de fórmula II, en la que R2 representa alquilamino (C1-C4) en la que el grupo alquilo es monosustituido con hidroxi o alcoxi (C1-C4), pueden ser obtenidos calentando compuestos de fórmula II.1, en la que Ra representa bromo, a una temperatura de aproximadamente 80 a 120�C en la amina respectiva como solvente. Compuestos de fórmula II, en la que R2 representa alquilamino (C1-C4) en la que el grupo alquilo es monosustituido con -COOH, pueden ser preparados a partir de los alcoholes primarios respectivos (obtenidos como se describe anteriormente) por oxidación usando condiciones conocidas por un experto en la técnica tales como diacetoxiyodobenceno y TEMPO en una mezcla solvente como agua/CH3CN. Los ácidos carbox�licos obtenidos pueden ser transferidos a los ésteres respectivos en una �sterificaci�n catalizada por ácido.
Los intermediarios de fórmula II.1, en la que Ra representa bromo, pueden además ser convertidos en compuestos de fórmula II, en la que R2 representa alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) o -COOR9; o fenilo el cual es insustituido o monosustituido con halógeno, usando un reactivo de fórmula R2-B(ORb)2, en la que ORb representa hidroxi o alcoxi (C1-C4) o el grupo B(ORb)2 representa un anillo dioxoborolano en el cual el anillo es insustituido o sustituido con hasta cuatro grupos metilo. La reacción se realiza usando condiciones estándares para una reacción Suzuki, y preferiblemente con un ácido bor�nico o un derivado de éster como se menciona anteriormente en la presencia de una base adecuada tal como K2CO3, en la presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(PPh3)4, en un solvente adecuado tal como una mezcla de DME, dioxano/H2O, EtOH/tolueno/H2O o CH3CN/H2O, y preferiblemente calentando entre 80�C y 100�C. Además, el intermediario de fórmula II.1 también puede ser convertido en un compuesto de fórmula II en la que R2 representa por ejemplo 2metoximetil-cicloprop-1-ilo usando un reactivo de fórmula R2-SnBu3, usando condiciones estándares para una reacción Stille, y preferiblemente un derivado de tributilestanilo, en la presencia de un catalizador adecuado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio en un solvente adecuado tal como tolueno, y preferiblemente calentando a aproximadamente 120�C.
Alternativamente, los compuestos de fórmula II, en la que R2 representa hidrógeno, pueden ser preparados (Esquema 2b) a partir de intermediarios de fórmula II.2, en la que R2 representa hidrógeno, usando un reactivo de fórmula R3-B(ORb)2, en la que B(ORb)2 tiene el significado como se define anteriormente, usando condiciones estándares para una reacción Suzuki, y preferiblemente un derivado de ácido bor�nico como se menciona anteriormente en la presencia de una base adecuada tal como Na2CO3, en la presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(PPh3)4 en un solvente adecuado tal como una mezcla de tolueno/EtOH, y preferiblemente calentando a aproximadamente 75�C.
Compuestos de fórmula II.2 pueden ser preparados en analogía con los compuestos de fórmula II.1 como se describe por el Esquema 2 usando ácido 2-bromo-tiazol-4-carbox�lico el cual es comercialmente disponible.
Preparaci�n de los compuestos de fórmula III
Los compuestos de fórmula III, en la que Y representa un enlace y Z' representa hidrógeno; o Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z' representa hidrógeno, hidroxi, -COOH o -COOR5 pueden ser preparados usando la ruta descrita en el documento WO06114774 (preparación de compuestos de fórmula III, Esquema 3).
Los compuestos de fórmula III en la que Y representa -CH2- y Z' es -P(O)(OR6)2, R6 siendo alquilo (C1-C4) y preferiblemente etilo, pueden ser preparados usando la ruta resumida en el Esquema 3 dado a continuación.
Los compuestos de fórmula VIII se pueden obtener en tres etapas partiendo de Boc-3-yodo-Ala-OMe IX comercialmente disponible en una reacción Arbuzov por ejemplo usando P(OR6)3, R6 siendo alcoxi (C1-C4) y preferiblemente etilo, a reflujo para dar el compuesto X seguido por una reacción de saponificaci�n usando condiciones básicas estándares tales como aquellas ya descritas para el Esquema 1 para dar XI, el cual es finalmente acoplado con un compuesto de fórmula VII usando procedimientos de acoplamiento pept�dicos estándares tales como aquellos descritos para la síntesis de compuestos de fórmula II (véase Esquema 2). Los compuestos de fórmula III.1 se pueden obtener entonces por condiciones ac�dicas estándares para la remoción de un grupo Boc que son bien conocidas para un experto en la técnica. Los compuestos de fórmula VII pueden ser preparados usando la ruta descrita en el documento WO06114774 (preparación de los compuestos de fórmula V, Esquemas 5 y 5a).
Los compuestos de fórmula III en la que Y representa -CH2- y Z' representa fenilo, en la que el fenilo es sustituido con -P(O)(OR6)2 pueden ser preparados usando la ruta resumida en el Esquema 3a dado a continuación.
Esquema 3a
Los derivados yodofenilalanina Boc protegidos (XII), si no est�n comercialmente disponibles, pueden ser preparados partiendo de los compuestos de yodofenilalanina usando condiciones estándares para protecciones Boc conocidas por un experto en la técnica. Los compuestos XII de este modo obtenidos pueden entonces ser acoplados con 20 compuestos de fórmula VII usando condiciones ya descritas en el Esquema 3. Los intermediarios yodados XIII pueden ser convertidos en los derivados de éster fosf�nico XIV usando HP(O)(OR8)2 (preferiblemente HP(O)(OEt)2), en la presencia de una base adecuada tal como NEt3 y de un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(PPh3)4 en un solvente adecuado tal como CH3CN o tolueno, y preferiblemente calentar a aproximadamente temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula III.2 se pueden obtener entonces por condiciones ac�dicas estándares para la
25 remoción de un grupo Boc que son bien conocidas por un experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula III en la que Y representa -CH2-CH2- pueden ser preparados usando la ruta resumida en el Esquema 3b dado a continuación.
Esquema 3b
La homoserina es primero protegida en el átomo de nitrógeno con un grupo Cbz usando condiciones estándares conocidas por un experto en la técnica (por ejemplo, Cbz-Cl, NaOH ac. en dioxano). La sal de diciclohexilamina de la 20 molécula obtenida se prepara y el éster met�lico se forma usando MeI en DMF a una temperatura a aproximadamente TA. La función hidroxi es entonces sustituida por un bromuro usando condiciones estándares tales como PPh3 y CBr4, en un solvente adecuado tal como CH2Cl2, preferiblemente entre 0�C y TA. Las siguientes tres etapas son realizadas usando condiciones tales como aquellas ya descritas para la síntesis de los compuestos de fórmula VII (véase Esquema 3). Los compuestos de fórmula III.3 se pueden obtener desdoblando el grupo
25 protector Cbz usando condiciones estándares conocidas por un experto en la técnica (por ejemplo, hidrógeno, Pd/C en MeOH).
Los compuestos de fórmula III en la que Y representa -CH2-CH2-CH2- pueden ser preparados usando la ruta resumida en el Esquema 3c dado a continuación.
Esquema 3c
20 El compuesto hidroxi se puede obtener formando un anh�drido mezclado en la función de ácido de Cbz-Glu-OMe usando un reactivo de cloroformiato, en la presencia de una base adecuada tal como N-metilmorfolina, en un solvente adecuado tal como THF, y preferiblemente a aproximadamente -15�C. El anh�drido mezclado es reducido usando un agente reductor adecuado tal como NaBH4 en presencia de MeOH, a una temperatura a aproximadamente —15�C. La función hidroxi puede entonces ser sustituida por un yoduro usando condiciones
25 estándares tales como imidazol, PPh3 e I2, en un solvente adecuado tal como THF, preferiblemente entre 0�C y TA. Las siguientes tres etapas pueden ser realizadas usando condiciones tales como aquellas ya descritas para la síntesis de los compuestos de fórmula VIII (véase Esquema 3). Los compuestos de fórmula III.4 se pueden obtener por condiciones estándares para la remoción de un grupo Cbz que son bien conocidas por un experto en la técnica (por ejemplo, hidrógeno, Pd/C en MeOH).
30 Preparación de los compuestos de fórmula IV
Los compuestos de fórmula IV en la que Ra representa halógeno (notablemente cloro o bromo) pueden ser preparados usando la ruta resumida en el Esquema 4 dado a continuación. Para Ra que representa bromo, la bromaci�n directa de compuestos XV comercialmente disponibles usando una base tal como n-BuLi y un agente de bromaci�n tal como NBS en un solvente como THF, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente -78�C
35 proporciona acceso a los compuestos IV.1.
Esquema 4
15 Los compuestos de fórmula IV.2 pueden ser sintetizados por cloraci�n del compuesto XVI usando un agente clorante tal como N-clorosuccinimida en un solvente como CH3CN. La conversión al intermediario bromado XVIII se puede lograr a través de la reacción mediada por CuBr2 en un solvente como CH3CN en la presencia de por ejemplo nitrito de isopentilo a una temperatura de aproximadamente 65�C. Compuestos de fórmula XIX pueden ser preparados a partir del bromuro XVIII usando un reactivo de fórmula R3-B(ORb)2, en la que ORb representa hidroxi o
20 alcoxi (C1-C4) o el grupo B(ORb)2 representa un anillo dioxaborolano en el cual el anillo es insustituido o sustituido con hasta cuatro grupos metilo. La reacción se puede realizar usando condiciones estándares para una reacción Suzuki, y preferiblemente con un ácido bor�nico o derivado de éster como se menciona anteriormente en la presencia de una base adecuada tal como K2CO3, en la presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(PPh3)4, en un solvente adecuado tal como una mezcla de DME/H2O, y preferiblemente calentando entre TA y
25 80�C. Los compuestos de fórmula IV.2 pueden ser preparados por saponificaci�n de los compuestos de fórmula XIX usando condiciones básicas estándares tales como aquellas ya descritas para el Esquema 1.
Rutas de preparación general (Parte II):
Los varios compuestos de fórmula I, en la que W representa el grupo G2, pueden por ejemplo, ser preparados usando las rutas generales resumidas en el Esquema 5 dado a continuación.
Esquema 5
Compuestos de fórmula 1.5 a 1.8 pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula XX en analogía con los compuestos de fórmula I.1 a 1.4 como se describe en el Esquema 1 y en las rutas de preparación generales (Parte I).
Preparaci�n de los compuestos de fórmula XX
Los compuestos de fórmula XX (Esquema 6) pueden ser preparados a través de acoplamiento de amida seguido por reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal o sustitución aromática análogas a aquellas ya descritas para el Esquema 2a.
Preparaci�n de los compuestos de fórmula XXI
Compuestos de fórmula XXIII (R3 = arilo) pueden ser preparados (Esquema 7) por condensación de tiooxamato de etilo y un derivado de fenacilbromuro y calentando a aproximadamente reflujo en un solvente tal como dioxano. Subsecuentemente, los compuestos de fórmula XXIV pueden ser preparados por bromaci�n de XXIII usando NBS en un solvente como AcOH y a una temperatura a aproximadamente 65�C. La saponificaci�n de XXIV usando condiciones estándares como por ejemplo, KOH acuoso en MeOH a aproximadamente 60�C proporciona los derivados de ácido XXI.
Esquema 7
Cuando los compuestos de fórmula (I) se obtienen en la forma de mezclas de enanti�meros, los enanti�meros pueden ser separados usando procedimientos bien conocidos por un experto en la técnica: por ejemplo, por formación y separación de sales diastereom�ricas o por HPLC sobre una fase estacionaria quiral tal como una columna Regis Whelk-O1 (R,R) (10 μm), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm), o una columna Daicel ChiralPak IA (10 μm) o AD-H (5 μm). Las condiciones típicas de HPLC quiral son una mezcla isocr�tica de eluyente A (EtOH, en la presencia o ausencia de una amina tal como trietilamina o dietilamina) y eluyente B (hexano), a una velocidad de flujo de 0.8 a 150ml/min.
Realizaciones particulares de la invención se describen en los siguientes Ejemplos, los cuales sirven para ilustrar la invención en más detalle sin limitar su alcance en cualquier forma.
Ejemplos
Los compuestos son caracterizados por:
- •
- 1H-NMR (300 MHz, 400 MHz) (Varian/Bruker; los cambios químicos se dan en ppm con relación al solvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, br = amplio, las constantes de acoplamiento se dan en Hz).
- •
- Se midió la rotación óptica en un polar�metro Jasco P-1030.
- •
- LC-MS: Thermo Finnigan MSQ o Dionex MSQPlus con Bomba Binaria HP 1100 y DAD, columna: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μm, gradiente: 5-95% CH3CN en H2O, tiempo de ejecución: 1,45 min, con 0.04% TFA, flujo: 4.5ml/min. LC-MS marcado con * se refiere a una ejecución de LC bajo condiciones básicas: Waters XBridge C18 5μm, 4.6 x 50 mm con un gradiente de 5-95% CH3CN en H2O, tiempo de ejecución: 1,45 min, con 13 mM de NH4OH, flujo: 4.5ml/min.
Los compuestos son purificados por HPLC preparativa usando los siguientes procedimientos/columnas:
I) Columna Phenomenex� (Gemini 10u C18 110A Ax 50x21,2 mm); eluyente: solvente A = H2O + 1% HCO2H; solvente B = CH3CN + 1% HCO2H; flujo: 50ml/min; Las características de la proporción de mezcla de eluci�n en función del tiempo t a partir del inicio de la eluci�n son resumidas en las tablas siguientes (se usa un gradiente lineal entre dos puntos de tiempo consecutivos):
II) Como I), con el siguiente gradiente:
III) Columna Phenomenex� (Luna C18 10u 22.5x5 cm); eluyente: solvente A = H2O + 0.5% HCO2H; solvente B = CH3CN + 0.5% HCO2H; flujo: 50ml/min;
IV) XTerra RP18 (30x19 mm), 5 μm, gradiente: 10-95% CH3CN en H2O con 0.5% NH4OH (25%);
V) XBridge C18 (50x19 mm), 5 μm, gradiente: 10-95% CH3CN en H2O con 0.5% NH4OH (25%);
VI) Como IV), pero con un gradiente de 5-95%;
VII) XBridge C18 (75x30 mm), 5 μm, gradiente: 10-95% CH3CN en H2O con 0.5% NH4OH (25%);
VIII) XBridge C18 (30x19 mm), 5 μm, gradiente: 10-95% CH3CN en H2O con 0.5% NH4OH (25%) ;
IX) Columna Phenomenex� (Luna C18 10u 30x7.5 cm); eluyente: solvente A = H2O + 0.5% HCO2H; solvente B =
CH3CN + 0.5% HCO2H; flujo: 100ml/min;
Fases estacionarias usadas para CC:
Las purificaciones por CC se han realizado usando gel de sílice a menos que se especifique de otro modo.
Ejemplo 1: éster etílico del ácido 4-{2-[(2-Fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-acetil}-piperazin-1-carbox�lico
A una solución de ácido 2-fenil-1,3-tiazol-4-carbox�lico (5.1 mg) y DIPEA (3 eq) en DMF (0.4ml) se agregó TBTU (1.2 eq) en DMF (0.2ml). Entonces, se agregó una solución de éster etílico del ácido 4-(2-amino-acetil)-piperazin-1carbox�lico (5.4 mg, preparado como se describe en el documento WO2006114774) en DMF (0.2ml). Después de la agitaci�n durante la noche a TA, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa (IV) para dar
4.9 mg del producto deseado. LC-MS*: tR = 0.82 min; [M+H]+: 403.01.
A una solución de éster etílico del ácido 4-((S)-2-amino-4-terc-butoxicarbonil-butiril)-piperazin-1-carbox�lico (0.8 g, preparado como se describe en el documento WO2006114774) en CH2Cl2 (15ml) se agregó TFA (15ml) y la mezcla de reacción se agit� por 2 h a TA. La solución se evapor� a sequedad para dar 0.9 g del producto deseado como un aceite claro. LC-MS: tR = 0.50 min; [M+H]+: 288,09.
A una solución de ácido 2-fenil-1,3-tiazol-4-carbox�lico (5.1 mg) y DIPEA (3 eq) en DMF (0.5ml) se agregó TBTU (1.2 eq) en DMF (0.2ml). Entonces, se agregó una solución del intermediario 2.1 (7.2 mg) en DMF (0.2ml). Después de la agitaci�n durante la noche a TA se agregaron, 10 eq de NaOH acuoso (2M) y la mezcla de reacción se calentó por 3 h a 55�C. La mezcla se purificó directamente por HPLC preparativa (VI) para dar 5.7 mg del producto deseado. LC-MS*: tR = 0.59 min; [M+H]+: 474,74.
Ejemplo 3: éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[2-(2-fenoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)piperazin-1-carbox�lico
A una solución de éster 5-etílico del ácido L-glut�mico (26.45 g) en dioxano (300ml) se agregó NaHCO3 acuoso saturado (200ml), seguido por BoC2O (34.6 g), y la mezcla de reacción se agit� durante la noche a TA. La mezcla de reacción se acidific� con una solución de ácido cítrico acuoso enfriado con hielo (5%), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4x100ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron para dar 45.8 g del producto crudo, el cual se us� sin purificación adicional. LC-MS*: tR = 0.54 min;
A una solución del intermediario 3.1 (8.75 g) en CH2Cl2 (50ml)/THF (20ml) se agregó HOBT (4.94 g).después de 15 min, se agregó EDCI-HCl (6.70 g) y la mezcla de reacción se agit� adicionalmente por 20 min. Se agregó éster but�lico del ácido Piperazin-1-carbox�lico (6.22 g, preparado como se describe en el documento WO2008044217) y la mezcla de reacción se agit� hasta que la reacción se complet� a TA. La mezcla se vertió en una solución de ácido cítrico acuoso enfriado con hielo (5%), y lo precipitado se filtr�. Lo filtrado se extrajo con Et2O (3x200ml), la fase orgánica se lav� con ácido cítrico acuoso (5%, 4x50ml), solución de Na2CO3 acuosa saturada y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron para dar 13.0 g del producto deseado. LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+: 444,49.
A una solución del intermediario 3.2 (13 g) en iPrOH (50ml) se agregó HCl en dioxano (4M, 15ml) y la mezcla de reacción se agit� a 50�C hasta que se complet�. La mezcla se evapor� a sequedad y el residuo aceitoso se recuper� en tolueno y se evapor� nuevamente para dar 10.8 g del producto deseado como un sólido blanco. LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 344,41.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, ácido 2-bromo-tiazol-4-carbox�lico reemplazando el ácido 2-fenil-1,3-tiazol-4-carbox�lico e intermediario 3.3 reemplazando a éster etílico del ácido 4-(2amino-acetil)-piperazin-1-carbox�lico. HPLC preparativa (VII) dio el producto deseado. LC-MS*: tR = 0.90 min; [M+H]+: 532.82.
Se disolvieron el Intermediario 3.4 (15.2 mg) y ácido 2-fenoxifenilbor�nico (6.4 mg, 1.2 eq) a 40�C en una mezcla desgasificada de EtOH/tolueno (0.5ml, 1:1) y Na2CO3 acuoso (2M, 0.35ml). Después, se agregó [Pd(PPh3)4] (0.05 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 75�C por 18 h. Después del enfriamiento a TA, el producto crudo se sometió a saponificaci�n con LiOH acuoso (2M, 0.3ml) por 3 h a TA. La mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa (V) para dar 15.9 mg del producto deseado. LC-MS*: tR = 0.70 min; [M+H]+: 594,87.
Ejemplo 4: éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[2-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, etapa 3.5, ácido 3metoxifenilbor�nico reemplazando el ácido 2-fenoxifenilbor�nico. LC-MS*: tR = 0.64 min; [M+H]+: 532,78.
Ejemplo 5: éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[2-(2-metoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, etapa 3.5, ácido 2metoxifenilbor�nico reemplazando el ácido 2-fenoxifenilbor�nico. LC-MS*: tR = 0.65 min; [M+H]+: 532.91.
Ejemplo 6: éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin-1carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, etapa 3.5 ácido, 2-metilfenilbor�nico reemplazando el ácido 2-fenoxifenilbor�nico. LC-MS*: tR = 0.66 min; [M+H]+: 516,89.
Ejemplo 7: éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin-1carbox�lico
A una solución de ácido 2-fenil-1,3-tiazol-4-carbox�lico (163 mg) en DMF (1ml) y DIPEA (0.31ml) se agregó TBTU (216 mg), seguido por el intermediario 3.3 (210 mg) en solución de CH3CN (1ml). Después que se complet� el acoplamiento de amida se agregaron a la mezcla de reacción LiOH (2M, 0.3ml) y DMSO (0.25ml). Después de 1 h a TA el producto crudo se purificó directamente por HPLC preparativa (VIII). Las fracciones que contienen el producto se concentraron in vacuo, el residuo se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2 (3x50ml), se secó sobre MgSO4 y se evapor� para dar 120 mg del producto deseado como una espuma amarillenta. LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+: 503,40.
Ejemplo 8: éster but�lico del ácido 4-{(R)-3-(Dietoxi-fosforil)-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propionil}piperazin-1-carbox�lico
8.1. éster met�lico del ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(dietoxi-fosforil)-propi�nico
Se disolvió Boc-3-yodo-1-Ala-OMe (9.4 g) en fosfito de trietilo (100ml). La mezcla se calentó a 130�C durante la noche y se evapor� a sequedad para dar un aceite amarillo (8.37 g). El compuesto se us� en la etapa siguiente sin purificación adicional. LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+: 340,09.
Una solución acuosa de hidróxido de litio hidratado (2.07 g en 5ml) se agregó a una solución del intermediario 8.1
(8.37 g) en THF (99ml). La mezcla de reacción se agit� a TA durante la noche y CH2Cl2, y se agregó una solución acuosa de HCl (1M, 60ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para dar 5.8 g del producto deseado como un polvo blanco. LC-MS: tR = 0.77 min; [M+H]+: 326,13.
A una solución del intermediario 8.2 (7.37 g) en CH2Cl2 (95ml), THF (24ml) y DIPEA (16.3ml) se agregaron HOBT
(3.83 g) y EDCI-HCl (4.78 g), y la mezcla de reacción se agit� a TA por 10 min. Subsecuentemente, se agregó éster but�lico del ácido piperazin-1-carbox�lico (5.31 g) y la mezcla se agit� a TA por 2.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, la fase orgánica se lav� con NaHCO3 acuoso saturado y la fase acuosa se extrajo nuevamente con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. La purificación por CC (EtOAc/MeOH 1:0 hasta 9:1) dio 7.66 g del producto deseado. LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+: 494,00.
A una solución del intermediario 8.3 (7.66 g) en EtOAc (7.75ml) se agregó HCl (15.5ml, 4M en dioxano) y la mezcla de reacción se agit� a TA hasta que la reacción se complet�. La mezcla se concentr� a sequedad y el residuo se secó durante la noche para dar 6.59 g del producto deseado, el cual se us� sin purificación adicional. LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+: 394,43.
A una solución del intermediario 8.4 (500 mg) en CH2Cl2 (3ml), THF (0.9ml) y DIPEA (0.8ml) se agregó ácido 2-fenil1,3-tiazol-4-carbox�lico (231.2 mg) seguido por HATU (1070.9 mg) y la mezcla de reacción se agit� a TA hasta que la reacción se complet�. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lav� con NaHSO4 acuoso 1M (2x5ml) y las capas acuosas se extrajeron con CH2Cl2 (1x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 se evaporaron a sequedad. CC (EtOAc/Hept 1:1, entonces CH2Cl2/MeOH 9:1) dio 495 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+: 581,56.
Ejemplo 9: éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(2-Fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin1-carbox�lico
A una solución del intermediario 8.5 (424 mg) en CH3CN (14ml) se agregó a 0�C TMSBr (1.9ml) y la mezcla se agit� a TA hasta que se complet� la reacción. Se agregó H2O y la mezcla se agit� adicionalmente hasta por 60 min. El solvente orgánico se evapor� y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron para dar 193 mg del producto deseado. Se obtuvo una muestra analítica pura por purificación con HPLC preparativa (I). LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+: 525,17.
Ejemplo 10: éster but�lico del ácido 4-{(S)-3-[4-(Dietoxi-fosforil)-fenil]-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]propionil}-piperazin-1-carbox�lico
10.1. éster but�lico del ácido 4-[(S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-yodo-fenil)-propionil]-piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 8, etapa 8.5 Boc-Phe(4-I)-OH reemplazando el ácido 2-fenoxifenilbor�nico y éster but�lico del ácido piperazin-1-carbox�lico reemplazando al intermediario 8.4. LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H]+: 560,45.
10.2. éster but�lico del ácido 4-{2-terc-Butoxicarbonilamino-3-[4-(dietoxi-fosforil)-fenil]-propionil}-piperazin-1carbox�lico
A una solución del intermediario 10.1 (6.16 g) en CH3CN (120ml) se agregó [Pd(PPh3)4] (1.31 g) seguido por Et3N (3.08ml) y fosfito de dietilo (2.15ml). Después de calentar la suspensión resultante durante la noche a reflujo bajo argón, la mezcla de reacción se dej� enfriar hasta TA y se evapor�. El residuo se recuper� en EtOAc (100ml) y se lav� con ácido cítrico 10% (60ml), NaHCO3 saturado acuoso (60ml), H2O (60ml) y salmuera (60ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtr� sobre celite, y lo filtrado se evapor�. La mezcla cruda se purificó tres veces con CC (CH2Cl2/[CH2Cl2MeOH 8:2] 95:5 hasta 75:25) para dar 4.21 g del producto deseado. LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+: 570,65.
10.3. éster but�lico del ácido 4-{(S)-2-Amino-3-[4-(dietoxi-fosforil)-fenil]-propionil}-piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 8, etapa 8.3, intermediario 10.2 reemplazando al intermediario 8.3. Lo crudo purificado por CC (eluyente: CH2Cl2MeOH + 0.1% NEt3 18:1 entonces 9:1) para dar 3.9 g del producto deseado como una espuma amarillo pálido. LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+: 470,54.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 8, etapa 8.3, intermediario 10.3 reemplazando al intermediario 8.4 y usando HPLC preparativa (II) en lugar de CC. LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+:
657.10.
Ejemplo 11: éster but�lico del ácido 4-[(S)-2-[(2-Fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-(4-fosfono-fenil)-propionil]piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 9, intermediario 10.4 reemplazando al intermediario 8.5. LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 601,63.
Ejemplo 12: éster etílico del ácido 4-{(S)-3-[4-(Dietoxi-fosforil)-fenil]-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]propionil}-piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 8, etapa 8.3, éster etílico del ácido piperazin-1-carbox�lico reemplazando a éster but�lico del ácido piperazin-1-carbox�lico y Boc-Phe(4-I)-OH reemplazando al intermediario 8.2. LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+: 532,44.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 10, etapa 10.2, intermediario 12.1 reemplazando al intermediario 10.1. LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+: 542,38.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 8, etapa 8.4, intermediario 12.2 reemplazando al intermediario 8.3. LC-MS: tR = 0.68 min; [M+H]+: 442,34.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 8, etapa 8.3, intermediario 12.3 reemplazando al intermediario 8.4 y usando HPLC preparativa (II) en lugar de CC. LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+: 629,68.
Ejemplo 13: éster etílico del ácido 4-[(S)-2-[(2-Fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-(4-fosfono-fenil)-propionil]piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 9, intermediario 12.4 reemplazando al intermediario 8.5. LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+: 573,51.
Ejemplo 14: éster but�lico del ácido 4-{(S)-2-[(5-Bromo-2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-4-terc-butoxicarbonilbutiril}-piperazin-1-carbox�lico
A una solución de ácido 2-fenil-1,3-tiazol-4-carbox�lico (3.2 g) en THF abs. (190ml) se agregó a -78�C durante 10 min n-BuLi (25ml, 1.6M en hexanos). Después de la adición, se agregó durante 10 min Br2 (1.3ml) en ciclohexano (7.4ml). La mezcla de reacción se dejo calentar hasta TA y se agit� a esta temperatura por 3 h. La mezcla de reacción entonces se enfri� a 0�C, cuidadosamente se enfri� con HCl (1M, 32ml) y se extrajo con EtOAc (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato de sodio acuoso (20%), se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad para dar 4.5 g del producto deseado. Lo crudo se us� sin purificación adicional. LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+: 284,09.
Una suspensión de éster but�lico del ácido 4-((S)-2-benciloxicarbonilamino-4-terc-butoxicarbonil-butiril)-piperazin-1carbox�lico (4.00 g, preparado como se describe en el documento WO2008050301) y Pd/C (5%, 0.42 g) en EtOH (15ml) se hidrogen� a TA durante la noche. La mezcla de reacción entonces se agit� bajo H2 durante la noche. La mezcla se filtr� a través de celite y se evapor�. El secado por HV proporcion� el compuesto deseado como un aceite ligeramente marrón (2.79 g). LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 372,45.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 8, etapa 8.3, intermediario 14.1 reemplazando al intermediario 8.2, intermediario 14.2 reemplazando a éster but�lico del ácido piperazin-1-carbox�lico y usando CH2Cl2 en lugar de CH2Cl2/THF. El compuesto sin embargo se purificó por CC (EtOAc/Hept 0:1 hasta EtOAc/Hept 1:0). LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H]+: 637,03.
Ejemplo 15: éster but�lico del ácido 4-{(S)-2-[(5-Bromo-2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-4-carboxi-butiril}piperazin-1-carbox�lico
A una solución del intermediario 14.3 (22.0 mg) en CH2Cl2 (0.25ml) se agregó TFA (0.25ml) y la mezcla de reacción se agit� por 30 min a TA. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se evapor� a sequedad. El residuo se recuper� en H2O/NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad. La HPLC preparativa (I) dio el producto deseado (10 mg) como un aceite amarillo. LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H]+: 581,09.
Ejemplo 16: éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(5-cloro-2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}piperazin-1-carbox�lico
A una solución de 2-aminotiazol-5-carboxilato de etilo (500.0 mg) en CH3CN (6ml) se agregó N-clorosuccinimida (388 mg). La mezcla de reacción se agit� a 90�C por 2.75 h. Nuevamente, se agregó N-clorosuccinimida (44.1 mg) y la mezcla de reacción se agit� por 2 h adicionales a reflujo, y durante la noche a TA. La mezcla de reacción se enfri� a 0�C, lo precipitado filtrado y se lav� con iPrOH frió (2x12ml). La sal de HCl se recuper� en H2O (10ml) y NaOH 1M, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad para dar 635 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 0.77 min; [M+H]+: 207,40.
A una suspensión de CuBr2 (250.8 mg) en CH3CN (4ml) se agregó a 5�C nitrito de isopentilo (0.23ml). Después de la agitaci�n por 5 min, se agregó en porciones a 5�C el intermediario 16.1. ELN145-0048.2. (281.8 mg) y la mezcla de reacción cuidadosamente se calentó a 65�C por 1.5 h. La mezcla de reacción se evapor� a sequedad, el residuo se diluyó con H2O y se agit� a TA por 1 h. Lo precipitado se filtr� y se lav� con H2O, CH2Cl2 (5x1.5ml). Lo filtrado se evapor�, el residuo se recuper� en Et2O (4ml) y se agit� a TA durante la noche. La mezcla se filtr�, se recuper� en Hept (1.5ml), se agit� por 1 h nuevamente, se filtr� y se evapor� a sequedad para dar 224 mg del producto deseado. 1H NMR δ, 4.46 (q, 2 H), 1.44 (t, 3 H).
A una solución del intermediario 16.2 (173 mg) en DME (1ml) se agregó ácido fenilbor�nico (67 mg), seguido por [Pd(PPh3)4] (129 mg) y una solución de K2CO3 (80.0 mg) en H2O (0.4ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 h. La mezcla de reacción se dej� enfriar hasta TA y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad. CC (EtOAc/Hept 0:1 hasta EtOAc/Hept 1:0) dio 93 mg del producto deseado como un aceite amarillento. LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+: 268,16.
Al intermediario 16.3 (90 mg) en MeOH (1ml) se agregó NaOH 1M (0.5ml) y la mezcla de reacción se agit� a TA hasta que la reacción se complet�. La mezcla de reacción se acidific� con HCl, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad para dar 79 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 240,24.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 14, etapa 14.3, intermediario 16.4 reemplazando al intermediario 14.1. LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+: 595,11.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 15, intermediario 16.5 reemplazando al intermediario 14.3. Sin embargo, no se realizó la purificación preparativa. LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+: 537,23.
Ejemplo 17: éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(2,5-difenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin1-carbox�lico
A una mezcla del intermediario 14.3 (51 mg) en DME (0.5ml) se agregó ácido fenilbor�nico (10 mg) seguido por [Pd(PPh3)4] (19 mg) y por una solución de K2CO3 (12 mg) en H2O (0.2ml). La mezcla de reacción se agit� a 90�C por 4 h. Se agregó nuevamente ácido fenilbor�nico (5.4 mg), y la mezcla se agit� a 90�C durante la noche. La mezcla de reacción se dej� enfriar a TA, y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad. CC (EtOAc/Hept 0:1 hasta EtOAc/Hept 1:0) dio 41 mg del producto deseado como un aceite amarillento. LC-MS: tR = 1.22 min; [M+H]+: 635,48.
A una solución del intermediario 17.1 (40 mg) en CH2Cl2 (0.45ml) se agregó TFA (0.45ml). Después de la agitaci�n por 1 h a TA, la mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentr� a sequedad. LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H]+: 579,45.
Ejemplo 18: éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-((1S,2S)-2-metoximetil-ciclopropil)-2-fenil-tiazol-4carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carbox�lico
A un alcohol proparg�lico puro (1.77ml) se agregaron hidruro de tributilesta�o (10.3ml) seguido por 1,1’azobis(ciclohexancarbonitrilo) (378 mg). La mezcla se calentó por 2.5 h a 80�C, se enfri� a TA y directamente se
purificó por CC (EtOAc/Hept 5:95) para proporcionar el compuesto deseado (5.4 g).
1H-NMR (CDCl3): 6.22 (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 1.57-1.28 (m, 18H); 0.92 (t, 9H).
A una solución de DME (1.8ml) en CH2Cl2 anh. (70ml) enfriada a -13�C bajo argón, lentamente se agregó Et2Zn (18.5ml), seguido por CH2I2 (3ml) en CH2Cl2 (20ml) durante un periodo de 30 minutos mientras se mantiene la temperatura interna aproximadamente a -12.5�C. Después que se complet� la adición, la solución resultante se agit� por 30 min a -10�C. Se agregó lentamente una solución de (4R,5R)-2-butil-N,N,N’,N'-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan4,5-dicarboxamida en CH2Cl2 (25ml) para mantener la temperatura interna por debajo de -10�C, inmediatamente seguido por una solución del intermediario 18.1 (3.2 g) en CH2Cl2 (25ml) por goteo (la temperatura interna entre 10�C y -8�C). El baño enfriante se removió, y la mezcla de reacción se dej� calentar a TA y se agit� durante la noche a TA. La reacción se enfri� con una solución acuosa de NH4Cl (10ml), y una solución acuosa de HCl 1M (10ml). La mezcla se diluyó con H2O, la fase orgánica se separ� y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 y Et2O. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. CC (Hept/EtOAc 100:0 hasta 95:5) dio 3.18 g del compuesto deseado.1H-NMR (CDCl3): 3.55 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 1.54-1.44 (m, 6H); 1.36-1.24 (m, 6H); 1.14-1.03 (m, 1H); 0.90 (t, 9H); 0.83-0.78 (m, 6H); 0.75-0.69 (m, 1H); 0.55-0.50 (m, 2H); -0.20 - -0.30 (m, 1H). Rotación óptica (589 nm, CHCl3, 26.6�C, 1 = 10 cm, 99.6 mg en 10ml, c = 1.0): rotación óptica específica = +14.74.
A una solución del intermediario 18.2 (9.5 g) en THF (200ml) se agregó NaH (2.27 g, 60% en aceite mineral) a TA, y la mezcla se agit� 30 min a TA. Se agregó MeI (7.55ml) y la agitaci�n se continuo a TA durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo pálido (10.49 g).1H-NMR (CDCl3): 3.45 (dd, 1H); 3.38 (s, 3 H); 3.12 (dd, 1H); 1.55-1.47 (m, 6H); 1.37-1.28 (m, 6H); 1.05 (m, 1H); 0.91 (t, 9H); 0.83 (m, 6H); 0.56 (m, 2H); -0.30 (m, 1H).
Una mezcla desgasificada del intermediario 14.3 (50 mg), intermediario 18.3 (30 mg) y [Pd(PPh3)4] (5.1 mg) en tolueno (2.0ml) se calentó a reflujo durante la noche. Para llevar la reacción a término, se agregaron el intermediario
18.3 (13.4 mg y 30 mg después de 40 h) y después de 18 h [Pd(PPh3)4] (0.05 eq). Después de 48 h a reflujo la mezcla de reacción se evapor� y la mezcla cruda se purificó por CC (EtOAc/Hept 0:1 hasta EtOAc/Hept 1:0). LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H]+: 643,13.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 17, intermediario 18.4 reemplazando al intermediario 17.1. Además, se realizó una purificación por TLC preparativa (CH2Cl2 /MeOH 9: 1). LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+: 587,.53.
Ejemplo 19: éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-((E)-2-carboxi-vinil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]amino}-butiril)-piperazin-1-carbox�lico
A una mezcla del Ejemplo 15 (152 mg) en dioxano (1.5ml) se agregó éster pinacol del ácido 2etoxicarbonilvinilbor�nico (64 mg) seguido por [Pd(PPh3)4] (32 mg) y una solución de K2CO3 (50 mg) en H2O (1.0ml) y la mezcla de reacción se agit� a 90�C por 1.5 h. La mezcla cruda se evapor� y el residuo se recuper� en EtOH (2ml). Se agregó LiOH (50 mg) en MeOH/H2O (7:3, 1ml) y la mezcla de reacción se agit� a TA por 1 h. La mezcla de reacción se acidific� a pH 3 con HCl y se extrajo con CH2Cl2 (3x). La fase orgánica combinada se evapor� a sequedad y se purificó por CC (EtOAc, entonces CH2Cl2MeOH 9: 1) para dar 91 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+: 573.29.
Ejemplo 20: éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-(2-carboxi-etil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}butiril)-piperazin-1-carbox�lico
Una suspensión de Ejemplo 19 (53 mg) y Pd/C (10%, 62 mg) en MeOH (2ml) se agit� a TA bajo atmósfera de H2
hasta que la reacción se complet�. La mezcla de reacción se filtr� sobre celite y lo filtrado se evapor� a sequedad.
HPLC preparativa (I) dio 18 mg del producto deseado como espuma amarilla.
LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+: 574.92.
Ejemplo 21: éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-((E)-3-metoxi-propenil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]amino}-butiril)-piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 17, etapa 17.1, (E)-2-(3-metoxi-1propen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan reemplazando el ácido fenilbor�nico. LC-MS: tR = 1.19 min; [M+H]+: 629.96.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 17, etapa 17.1, intermediario 21.1 reemplazando al intermediario 17.1. Sin embargo, se llev� a cabo una purificación HPLC preparativa (I) en lugar de
CC.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+: 573.39.
Ejemplo 22: éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-(3-metoxi-propil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}butiril)-piperazin-1-carbox�lico
Una suspensión del intermediario 21.1 (52 mg), Pd/C (10%, 44 mg) y DIPEA (0.05ml) en MeOH (1.5ml) se agit� a TA bajo atmósfera de H2 por 1 h. La mezcla de reacción se filtr� sobre celite y lo filtrado se evapor� a sequedad. El compuesto deseado (49 mg) se us� sin purificación adicional. LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H]+: 631.94.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 15, intermediario 22.1 reemplazando al intermediario 14.3. LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+: 575.11.
Ejemplo 23: éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(5-morfolin-4-il-2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]butiril}-piperazin-1-carbox�lico
A una solución del intermediario 14.3 en morfolina (0.7ml) se agregó Cs2CO3 (36 mg), y la mezcla de reacción se agit� a 60�C durante la noche, y a 90�C p 6 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con H2O se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron a sequedad y se usaron sin purificación adicional. LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H]+: 644.43.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 17, intermediario 23.1 reemplazando al intermediario 17.1. Sin embargo, se llev� a cabo una purificación HPLC preparativa (I) en lugar de CC.
LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+: 588.66.
Ejemplo 24: éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(2-fenil-5-pirrolidin-1-il-tiazol-4-carbonil)-amino]butiril}-piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 23, pirrolidina reemplazando a morfolina. LC-MS: tR = 1.20 min; [M+H]+: 628.95.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 15, intermediario 24.1 reemplazando al intermediario 14.3. LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+: 572.51.
Ejemplo 25: éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-tiazol-4carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carbox�lico
A una solución del Ejemplo 15 (50 mg) en CH3CN (1ml) se agregó clorhidrato de (S)-3-metoxipirrolidina
(WO2008044217, 103 mg) y Cs2CO3 (70 mg), y la mezcla de reacción se agit� a 80�C por 24 h. A la mezcla de
reacción se agregó H2O y EtOAc, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las fases
orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. La TLC preparativa (EtOAc + 0.1%
AcOH) dio 11 mg del producto deseado.
LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+: 602.53.
Ejemplo 26: éster but�lico del ácido 4-{2-[(2-Fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-acetil}-piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, etapa 3.2, Boc-Glicina reemplazando al intermediario 3.1 y usando CH2Cl2 en lugar de CH2Cl2/THF. LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+: 344.27.
A una solución del intermediario 26.1 (4620 mg) en CH2Cl2 (20ml) se agregó TFA (20ml). La mezcla de reacción se agit� a TA por 2 h y los solventes se evaporaron. Lo crudo se disolvió nuevamente en CH2Cl2 (20ml) y se lav� con NaOH y salmuera, se secó (MgSO4) y se evapor� para proporcionar 3120 mg del compuesto deseado como un aceite amarillento. LC-MS: tR = 0.63 min; [M+H]+: 243.49.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, etapa 3.2 ácido, 2-fenil-1.3-tiazol-4carbox�lico reemplazando al intermediario 3.1 e intermediario 26.2 reemplazando al éster but�lico del ácido piperazin1-carbox�lico. LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H]+: 431.58.
Ejemplo 27: éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Hidroxi-propilamino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 14, etapa 14.3, intermediario 26.3 reemplazando al éster but�lico del ácido (S)-4-(2-Amino-4-terc-butoxicarbonil-butiril)-piperazin-1- carbox�lico. LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H]+: 509.03.
El Intermediario 27.1 (500 mg) se agit� en 3-aminopropanol (3ml) a 120�C por 1 h. La mezcla de reacción se dej� enfriar a TA y se diluyó con CH2Cl2. La fase orgánica se lav� con HCl (1M, 3x) y salmuera. La fase orgánica entonces se secó sobre Na2SO4 y se concentr� in vacuo. La purificación por CC (CH2Cl2/Me0H 95:5) dio 285 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+: 504.45.
Ejemplo 28: éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Metoxi-propilamino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 27, etapa 27.2, 3-metoxipropilamina reemplazando 3-aminopropanol. Sin embargo, la mezcla de reacción se agit� a 80�C durante la noche. LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 518.21.
Ejemplo 29: éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Fluoro-fenil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin1-carbox�lico
Una mezcla del intermediario 27.1 (25 mg), ácido 3-fluorofenilbor�nico (11 mg), [Pd(PPh3)4] (3 mg) en NaHCO3 1N (0.5ml) y CH3CN (0.5ml) se calentó a reflujo durante la noche. La fase orgánica se separ�, se filtr� y directamente se purificó por HPLC preparativa (IV) para dar 12 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 1.15 min; [M+H]+: 525.29.
Ejemplo 30: éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-((E)-2-Etoxicarbonil-vinil)-2-fenil-tiazol-4-carboiiil]-amino}-acetil)piperazin-1-carbox�lico
A una mezcla del intermediario 27.1 (300 mg) en DME (3ml) se agregó éster pinacol del ácido 2etoxicarbonilvinilbor�nico (133 mg) seguido por [Pd(PPh3)4] (34 mg) y una solución de K2CO3 (81 mg) en H2O (1.5ml). El matraz se vaci� y se rellen� nuevamente con argón y la mezcla se agit� a 90�C por 40 h. Para llevar la reacción a término se agregó éster bor�nico (3x 1 eq) a diferentes intervalos, as� como también una porción adicional de cat. (1x 0.05 eq). La mezcla de reacción se dej� enfriar a TA y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se evaporaron a sequedad. La purificación por CC (EtOAc/Hept 0:1 hasta EtOAc/Hept 7:3) seguido por HPLC preparativa (I) dio 66 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 1.15 min; [M+H]+: 529.35.
Ejemplo 31: éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-((E)-2-Carboxi-vinil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 28, Ejemplo 30 reemplazando al intermediario 27.2. Además, se llev� a cabo la TLC preparativa con CH2Cl2/MeOH 95:5 + 1% AcOH. LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+: 501.30.
Ejemplo 32: éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Etoxicarbonil-etil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 20, Ejemplo 30 reemplazando Ejemplo
19. Se llev� a cabo la purificación por TLC preparativa (EtOAc/Hept 7:3) en lugar de HPLC preparativa (I). LC-MS: tR = 1.10 min; [M+H]+: 531.53.
Ejemplo 33: éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Carboxi-etil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 28, Ejemplo 32 reemplazando al intermediario 27.2. LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+: 503.60.
Ejemplo 34: éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Metoxi-propenil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 16, etapa 16.3, intermediario 27.1
piperazin-1-carbox�lico
- reemplazando
- al intermediario 16.2, (E)-2-(3-metoxi-1-propen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan
- reemplazando al ácido fenilbor�nico. LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H]+: 501.44.
- Ejemplo
- 35: éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Metoxi-propil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 22, etapa 22.1, Ejemplo 34 reemplazando al intermediario 21.1. Además, se llev� a cabo la purificación por la TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH 95:5). LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H]+: 503.54.
Ejemplo 36: éster but�lico del ácido 4-{(S)-3-Metil-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin-1carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 8, etapa 8.3, éster but�lico del ácido 4((S)-2-amino-3-metil-butiril)-piperazin-1-carbox�lico (preparado como se describe en el documento WO2008044217)
reemplazando al éster but�lico del ácido piperazin-1-carbox�lico, ácido fenil-1,3-tiazol-4-carbox�lico reemplazando al
intermediario 8.2 y usando CH2Cl2 en lugar de CH2Cl2/THF. El compuesto sin embargo se purificó por CC
(EtOAc/Hept 0:1 hasta EtOAc/Hept 1:0).
LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H]+: 473.25.
Ejemplo 37: éster but�lico del ácido 4-{(S)-2-[(5-Bromo-2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-hidroxi-propionil}piperazin-1-carbox�lico
A una solución de éster but�lico del ácido 4-((5)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propionil)-piperazin-1carbox�lico (1.79 g, como se describe en el documento WO2008044217) en CH2Cl2 (22ml) se agregó HCl (4M en dioxano, 8.3ml) y la mezcla de reacción se agit� por 2 h a TA. La suspensión se diluyó con Et2O (1000ml) y la torta blanca se filtr�, se lav� con Et2O y se secó a HV durante la noche. Lo crudo (1.19 g) se us� sin purificación. LC-MS: tR = 0.63 min; [M+H]+: 274.40.
Una solución del intermediario 14.1 (310 mg) en CH2Cl2 (20ml) y DIPEA (0.43ml) se trat� con PyBOP (632 mg) y la mezcla de reacción se agit� por 10 min a TA. Luego el intermediario 37.1 (354 mg) se agregó y la mezcla se agit� por 3 h a TA. La mezcla se evapor� a sequedad y directamente se purificó por CC (EtOAc/Hept 6:4) para dar 400 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+: 538.99.
Ejemplo 38: éster but�lico del ácido 4-{(S)-3-Hidroxi-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propionil}-piperazin1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 37, ácido 2-fenil-1,3-tiazol-4-carbox�lico reemplazando al intermediario 14.1 y usando HPLC preparativa (III) en lugar de CC. LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+: 461.01.
Ejemplo 39: éster but�lico del ácido 4-((S)-2-{[5-((E)-2-Carboxi-vinil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-hidroxipropionil)-piperazin-1-carbox�lico
A una mezcla del intermediario 37.2 (295 mg), pinacol éster del ácido etoxicarbonilvinilbor�nico (148 mg) y [Pd(PPh3)4] (32 mg) se agregó K2CO2 ac. (2M, 0.38ml) y DME (3ml) y la mezcla de reacción se agit� durante la noche a 90�C. La mezcla se evapor� a sequedad y directamente se purificó por CC (EtOAc/Hept 1:1, luego EtOAc, 1% HOAc) para dar dos fracciones: La primera fracción de dio después de la evaporación 196 mg de un sólido amarillo. Este corresponde al éster etílico deseado (Intermediario 39.1). Una segunda fracción de eluci�n se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MEOH 9:1) para dar 9 mg del ácido deseado (Ejemplo 39).
LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H]+: 559.44 (éster). LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+: 531.03 (ácido).
Ejemplo 40: éster but�lico del ácido 4-((S)-2-{[5-(2-Carboxi-etil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-hidroxipropionil)-piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 16, etapa 16.4, intermediario 39.1 reemplazando al intermediario 16.3. Además, se realizó una HPLC preparativa (III). LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+: 533.73.
Ejemplo 41: éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[2-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 8, etapa 8.5, 2- bromo-4tiazolcarbox�lico ácido reemplazando el ácido 2-fenil-1,3-tiazol-4-carbox�lico. LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+: 583.43.
A una mezcla del intermediario 41.1 (117 mg) en CH3CN (1.1ml) se agregó ácido 4-fluorobencenbor�nico (29 mg) y PdCl2(PPh3)2 (8.3 mg) seguido por Na2CO3 acuoso (1N, 1.1ml). Después de agitar la mezcla de reacción a 85�C durante la noche, ácido 4-fluorobencenbor�nico (3.1 mg) y PdCl2(PPh3)2 (1.5 mg) se agregaron nuevamente la mezcla de reacción agitada por 24 h adicionales. Después de la evaporación, el residuo se extrajo con EtOAc (3x) y las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. La purificación por CC (CH2Cl2/MeOH 97:3 a 95:5) dio 77 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+: 599.86.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 9, intermediario 41.2 reemplazando al intermediario 8.5. Sin embargo, la mezcla de reacción se agit� primero 1 h a 0�C, después 2 h a TA y lo crudo se purificó por HPLC preparativa (III) en lugar de (I). LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+: 542.82.
Ejemplo 42: éster but�lico del ácido 4-{(R)-3-(Dietoxi-fosforil)-2-[(2,5-difenil-tiazol-4-carbonil)-amino]propionil}-piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 8, etapa 8.5, intermediario 14.1 reemplazando el ácido 2-fenil-1,3-tiazol-4-carbox�lico. LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 658.95.
Una mezcla del intermediario 42.1 (122 mg), ácido fenilbor�nico (34 mg), [Pd(PPh3)4] (11 mg), CH3CN (1.0ml) y Na2CO3 acuoso (1N, 1ml) se calentó a 80�C por 2.5 h. El solvente orgánico se evapor� y el residuo se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (3x). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, y se evapor�. CC (EtOAc/Hept 1:1 a 1:0) dio 121 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H]+: 656.80.
Ejemplo 43: éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(2,5-Difenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 9, intermediario 42.2 reemplazando al intermediario 8.5. La purificación con HPLC preparativa (III) en lugar de (I) dio el compuesto deseado. LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+: 601.13.
Ejemplo 44: éster but�lico del ácido 4-((R)-3-(Dietoxi-fosforil)-2-{[5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-fenil-tiazol-4carbonilj-amino]-propionil)-piperazin-1-carbox�lico
Una mezcla del intermediario 42.1 (100 mg), N-metilmorfolina (1.5ml) y Cs2CO3 (67 mg) se calentó a 70�C hasta que la reacción se complet�. La mezcla de reacción se diluyó con Na2CO3 acuoso sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. La purificación por CC (Hept a Hept/EtOAc 8:2) dio 42 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+: 679.79.
Ejemplo 45: Clorhidrato del éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[5-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-fenil-tiazol-4carbonil]- amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 9, Ejemplo 44 reemplazando al intermediario 8.5. La purificación con HPLC preparativa (III) en lugar de (I) dio el compuesto deseado. El residuo se recuper� en HCl (4M en dioxano) y se evapor� a sequedad para dar la sal de HCl correspondiente. LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+: 622.86.
Ejemplo 46: éster but�lico del ácido 4-[(R)-2-{[5-(Butil-metil-amino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(dietoxifosforil)-propionil]-piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 44, metilbutilamina reemplazando Nmetilmorfolina. La purificación por HPLC preparativa (I) en lugar de CC dio el producto deseado. LC-MS: tR = 1.12 min; [M+H]+: 666.83.
Ejemplo 47: éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[5-(Butil-metil-amino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-fosfonopropionil)-piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 9, Ejemplo 46 reemplazando al intermediario 8.5. La purificación con HPLC preparativa (III) en lugar de (I) dio el compuesto deseado. LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+: 610.65.
Ejemplo 48: éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(5-Bromo-4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}piperazin-1-carbox�lico
Una solución de etil tiooxamato (1.30 g) y fenacilbromuro (1.94 g) en dioxano (25ml) se calentó a reflujo por 1 h. La mezcla de reacción se evapor�, se diluyó con H2O, y la fase acuosa se extrajo con 3x CH2Cl2 y se lav� con 2x NaHCO3 saturado acuoso. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, evaporaron y se secaron a HV. La purificación por CC (Hept/EtOAc 9:1 a 1:1) dio 802 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 234.55.
A una solución del intermediario 48.1 (982 mg) en AcOH (20ml) se agregó NBS (1577 mg) a TA. La suspensión resultante se calentó a 65�C por 23h30. La mezcla de reacción se evapor� y se diluyó con H2O. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y se lav� con NaHCO3 saturado acuoso y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, evaporaron y secaron a HV. Lo crudo se tritur� con éter diet�lico, se filtr�, se lav� con éter diet�lico, se evapor� y se secó a HV. CC (Hept/EtOAc 95:5 a 7:3) seguido por trituraciones adicionales con Hept dio 512 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 1.19 min; [M+H]+: 311.96.
A una solución del intermediario 48.2 (200 mg) en MeOH (10ml) se agregó KOH ac. (1M, 1.9ml), y la mezcla de reacción se agit� a 60�C por 15 min. La mezcla de reacción se evapor� y el residuo se diluyó con agua y acidific� (pH 2) con HCl ac. (1M, 2ml) bajo enfriamiento en un baño de hielo. Lo precipitado resultante se filtr�, se lav� con agua y se secó a HV para dar 119 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+: 284.10.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 8, etapa 8.5, intermediario 48.3 reemplazando el ácido 5-bromo-4-fenil-tiazol-2-carbox�lico. LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H]+: 658.82.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 9, intermediario 48.4 reemplazando al intermediario 8.5. La purificación con HPLC preparativa (III) en lugar de (I) dio el compuesto deseado. LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+: 602.70.
Ejemplo 49: éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4,5-Difenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 9, Ejemplo 48 reemplazando al intermediario 8.5. La purificación con HPLC preparativa (III) en lugar de (I) dio el compuesto deseado. LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+: 600.89.
Ejemplo 50: éster but�lico del ácido 4-{2-[(4,5-Difenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-acetil}-piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 8, etapa 8.5, intermediario 48.3 reemplazando el ácido 5-bromo-4-fenil-tiazol-2-carbox�lico e intermediario 26.2 reemplazando al intermediario 8.4. LC-MS: tR = 1.15 min; [M+H]+: 509.01.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 42, etapa 42.2, intermediario 50.1 reemplazando al intermediario 42.1. La purificación con HPLC preparativa (III) en lugar de CC dio el compuesto deseado. LC-MS: tR = 1.20 min; [M+H]+: 507.53.
Ejemplo 51: éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-((E)-3-Metoxi-propenil)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil)piperazin-1-carbox�lico
A una solución del intermediario 50.1 (100 mg) en EtOH/tolueno (2ml, 1:1) se agregó (E)-2-(3-metoxi-1-propen-1-il)4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (41 mg) seguido por [Pd(PPh3)4] (H mg) y una solución de K2CO3 (41 mg) en H2O (0.5ml) a TA. La mezcla de reacción se agit� por 2hl5 a 80�C bajo argón y se evapor� a sequedad. La purificación por HPLC preparativa (III) dio 44 mg del producto deseado.
LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H]+: 501.08.
Ejemplo 52: éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Metoxi-propil)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil)piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 20, Ejemplo 51 reemplazando el
Ejemplo 19. No se llev� a cabo HPLC preparativa.
LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H]+: 503.70.
Ejemplo 53: éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-((E)-2-Etoxicarbonil-vinil)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil)piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 51, éster pinacol del ácido 2etoxicarbonilvinilbor�nico reemplazando (E)-2-(3-metoxi-1-propen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+: 529.53.
Ejemplo 54: éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Metoxicarbonil-etil)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}- acetil)piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 52, Ejemplo 53 reemplazando el Ejemplo 51. además, lo crudo se disolvió en MeOH (aprox. 0.1 mM) y se agit� a 50�C por 30 min. La mezcla de reacción se evapor� a sequedad para dar el producto deseado. LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+: 517.46.
Ejemplo 55: éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Carboxi-etil)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin1-carbox�lico
A una solución del Ejemplo 54 (59 mg) en MeOH (3ml) se agregó NaOH ac. (1M, 2ml) y la mezcla de reacción se agit� a TA por 1h25. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con 3x EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, y se concentraron a sequedad. La purificación por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH 7:3) dio 13 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+: 503.31.
Ejemplo 56: éster but�lico del ácido 4-{(S)-2-[(5-Bromo-4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-4-carboxi-butiril}piperazin-1-carbox�lico
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 8, etapa 8.5, intermediario 48.3 reemplazando el ácido 5-bromo-4-fenil-tiazol-2-carbox�lico y éster but�lico del ácido (S)-4-(2-amino-4-tercbutoxicarbonil-butiril)-piperazin-1-carbox�lico reemplazando al intermediario 8.4. LC-MS: tR = 1.33 min; [M+H]+: 638.75.
Este compuesto se prepar� usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 15, intermediario 56.1 reemplazando el
Ejemplo 15. La purificación por HPLC preparativa (III) en lugar de (I) dio el producto deseado.
LC-MS: tR = 1.10 min; [M+H]+: 581.15.
Ejemplo 57: éster but�lico del ácido 4-{(R)-3-[Bis-(acetoximetoxi)-fosforil]-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]propionil}-piperazin-1-carbox�lico
Una solución del Ejemplo 9 (145 mg) en NMP anh. (0.8ml) y NEt3 (0.15ml) se agit� por 20 min a TA. Entonces, se agregó bromometilacetato (0.3ml) seguido por NaI (50 mg) y la mezcla de reacción se agit� a 45�C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se lav� con H2O (5x). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se evapor� a sequedad. La purificación por CC (EtOAc/Hept 0:1 a 1:0, luego EtOAc/MeOH 9:1) dio 54 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+: 669.38.
Ejemplo 58: Amida del ácido N,N'-Bis-((S)-1-Etoxicarboniletil)-(R)-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-oxo-3(4-butoxi-carbonil-piperazin-1-il)-propil-fosf�nico
Una mezcla de Ejemplo 9 (100 mg), clorhidrato del éster etílico de L-alanina (88 mg), NEt3 (0.159ml) en piridina anh. (0.57ml) se calentó a 60�C por 10 min. Una solución amarilla recientemente preparada de disulfuro de 2,2'-dipiridilo (147 mg) y trifenilfosfina (175 mg) en piridina anh. (0.57ml) se agregó a la mezcla anterior. La mezcla de reacción se agit� a 60�C durante la noche, se enfri� a TA y se concentr�. El residuo se dividió entre CH2Cl2 y NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se lav� con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evapor� a sequedad. Lo crudo purificado por CC (CH2Cl2MeOH 0:1 a 94:6) dio 23 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+: 723.02.
Ejemplo 59: éster but�lico del ácido 4-{(R)-3-[Bis-(etoxicarboniloximetoxi)-fosforil]-2-[(2-fenil-tiazol-4carbonil)-amino]-propionil}-piperazin-1-carbox�lico
Una solución del Ejemplo 9 (100 mg) y NEt3 (0.08ml) en DMPU (0.35ml) se agit� por 10 min a TA. Después, se agregaron NaI (35 mg) y éster etílico clorometil�ster del ácido carbónico (0.76 mg, preparado como se describe en el documento WO2004092189). La mezcla se agit� durante la noche a 50�C bajo argón. La mezcla de reacción se lav� con H2O y la fase acuosa se extrajo con tolueno (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. La purificación CC (EA/[CH2Cl2/MeOH 8:2] 1:0 a 3:1) dio 55 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+: 729.28.
Ejemplo 60: éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(Hexil-metil-amino)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil)piperazin-1-carbox�lico
A una solución del intermediario 50.1 (76 mg) en N-hexilmetilamina (0.5ml) se agregó Cs2CO3 (58 mg) a TA y la
mezcla de reacción se agit� a 130�C por 4 d. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (3x) y se lav� con Na2CO3
ac. sat., H2O y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad.
HPLC preparativa (IX) para dar 4 mg del producto deseado.
LC-MS: tR = 1.35 min; [M+H]+: 544.68.
Ejemplo 61: éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Carboxi-etilamino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)piperazin-1-carbox�lico
A una suspensión del Ejemplo 27 (25 mg) en H2O/CH3CN (0.2ml, 1:1) se agregó a 0�C diacetoxiyodobenceno (35 mg) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (3 mg), y la mezcla de reacción se agit� a 0�C por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O, acidific� con HCl ac. (1M, 0.5ml) y se extrajo con EtOAc (3x5ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. La purificación por CC (CH2Cl2/MEOH 97:3) dio 8 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 0.59 min; [M+H]+: 518.26.
Ejemplo 62: éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Etoxicarbonil-etilamino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}acetil)-piperazin-1-carbox�lico
A una solución del Ejemplo 61 (6 mg) en EtOH (0.2ml) se agregó H2SO4 concentrado (20 μL), y la mezcla de reacción se agit� a TA por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. La purificación por CC (CH2Cl2/MeOH 97:3) dio 3 mg del producto deseado. LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H]+: 546.61.
Ensayos biológicos
Ensayo de enlace al receptor P2Y12
Procedimiento
C�lulas de Ovario de H�mster Chino (CHO) con expresión recombinante del receptor humano P2Y12 se cultivaron en placas de cultivo de 24 cavidades. Las células se lavaron tres veces con amortiguador de enlace (50 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5 % BSA). Las células se incubaron entonces con 0.5 ml por cavidad de amortiguador de enlace que contiene 2-metil-tioadenosina-5’-difosfato etiquetado con tritio (2-metil-S-ADP) (entre 100’000 y 300’000 dpm por cavidad) y varias concentraciones de compuestos de ensayo. Después de la incubaci�n
a TA por 2 horas, las células se lavaron tres veces con amortiguador de enlace. Después, las células se solubilizaron por adición de 0.5 ml de amortiguador de solubilizaci�n (SDS, NaOH, EDTA). El contenido de cada cavidad entonces se transfirió en viales contadores-beta y se agregaron 2.0 ml de líquido de escintilaci�n Ultima Gold. Después de la cuantificación de la señal asociada a la célula, la extensión de la inhibición se calcul� con relación a la inhibición máxima posible demostrada por adición de exceso de 2-metil-S-ADP frío.
Resultados obtenidos para los compuestos de fórmula I
Los siguientes resultados se podrían obtener por los compuestos de fórmula I del Ejemplo usando el procedimiento
descrito anteriormente para el ensayo de enlace al receptor P2Y12.
Los compuestos de fórmula I, en la que Z representa -P(O)(OR6)2, -P(O)(NHR7)2 o fenilo, en la que el fenilo es sustituido con -P(O)(OR8)2, pueden ser desdoblados bajo condiciones acuosas o fisiológicas a los compuestos 20 respectivos de fórmula I, en la que Z representa -P(O)(OH)2 o fenilo, en la que el fenilo es sustituido con -P(O)(OH)2.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula Ien la queR1 representa alcoxi (C1-C6); Y representa un enlace y Z representa hidrógeno; o Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa hidrógeno, hidroxi, -COOH, -COOR5, -P(O)(OH)2, -P(O)(OR6)2,15 P(O)(NHR7)2 o fenilo, en la que el fenilo es sustituido con -P(O)(OH)2 o -P(O)(OR8)2; W representa un grupo seleccionado deR2 representa hidrógeno; halógeno; alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4), -COOH o -COOR9;25 alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4), -COOH o -COOR9; fenilo el cual es insustituido o monosustituido con halógeno; alquilamino (C1-C4), en la que el grupo alquilo es monosustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4), -COOH o -COOR9; di-alquilamino (C1-C4); heterociclilo el cual es insustituido o monosustituido con alcoxi (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); o 2-metoximetil-cicloprop-1-ilo; R3 representa arilo el cual es sustituido o mono o di-sustituido, en la que los sustituyentes son seleccionados30 independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y fenoxi; R4 representa halógeno; alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4), -COOH, o -COOR9; alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) o -COOR9; fenilo; o di-alquilamino (C1-C6); R5 representa alquilo (C1-C4); R6 representa alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4)-C(O)-OCH2- o alcoxi (C1-C4)-C(O)-OCH2-;35 R7 representa alcoxi (C1-C4)-C(O)-alquilo (C1-C4)-; R8 representa alquilo (C1-C4); R9 representa alquilo (C1-C4);o una sal farmac�uticamente aceptable de tal compuesto.
- 2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que40 R1 representa alcoxi (C1-C4); Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa -P(O)(OH)2, -P(O)(OR6)2, -P(O)(NHR7)2 o fenilo, en la que el fenilo es sustituido con -P(O)(OH)2 o -P(O)(OR8)2; R2 representa hidrógeno; fenilo; di-alquilamino (C1-C4); o heterociclilo el cual es mono-sustituido con alquilo (C1-C4); R3 representa arilo el cual es insustituido o mono-sustituido con halógeno;45 R4 representa halógeno o fenilo;o una sal farmac�uticamente aceptable de tal compuesto.
- 3. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que Y representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa hidroxi o -COOH;o una sal farmac�uticamente aceptable de tal compuesto.
- 4. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el queY representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa -P(O)(OH)2, -P(O)(OR6)2, -P(O)(NHR7)2 o fenilo, en el que el fenilo es sustituido con -P(O)(OH)2 o -P(O)(OR8)2;o una sal farmac�uticamente aceptable de tal compuesto.
- 5. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el queY representa alcandiilo (C1-C3) y Z representa -P(O)(OH)2 o fenilo, en el que el fenilo es sustituido con -P(O)(OH)2;o una sal farmac�uticamente aceptable de tal compuesto.
- 6. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,en el que W representa el grupo G1;o una sal farmac�uticamente aceptable de tal compuesto.
- 7. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 � 3 a 6, en el queR2 representa hidrógeno; halógeno; alquilo (C1-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) o -COOH; alquenilo (C2-C4) el cual es monosustituido con alcoxi (C1-C4) o -COOH; fenilo; alquilamino (C1-C4), en la que el grupo alquilo es monosustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) o -COOH; di-alquilamino (C1-C4); heterociclilo el cual es insustituido o monosustituido con alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); o (1S,2S)-2-metoximetil-cicloprop-1-ilo;o una sal farmac�uticamente aceptable de tal compuesto.
- 8. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el queR2 representa hidrógeno; fenilo; o di-alquilamino (C1-C4);o una sal farmac�uticamente aceptable de tal compuesto.
- 9. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el queR3 representa arilo el cual es insustituido o mono-sustituido con halógeno;o una sal farmac�uticamente aceptable de tal compuesto.
- 10. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 � 7 a 9, en el queR4 representa halógeno o fenilo;o una sal farmac�uticamente aceptable de tal compuesto.
- 11. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, est� seleccionado del grupo que consiste en:�ster etílico del ácido 4-{2-[(2-Fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-acetil}-piperazin-1-carbox�lico; éster etílico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[2-(2-fenoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[2-(3-metoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[2-(2-metoxi-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(2-o-tolil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(R)-3-(Dietoxi-fosforil)-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propionil}-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(2-Fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(S)-3-[4-(Dietoxi-fosforil)-fenil]-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propionil}-piperazin-1carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-[(S)-2-[(2-Fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-(4-fosfono-fenil)-propionil]-piperazin-1-carbox�lico; éster etílico del ácido 4-{(S)-3-[4-(Dietoxi-fosforil)-fenil]-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propionil}-piperazin-1carbox�lico; éster etílico del ácido 4-[(S)-2-[(2-Fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-(4-fosfono-fenil)-propionil]-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(S)-2-[(5-Bromo-2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-4-terc-butoxicarbonil-butiril}-piperazin-1carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(S)-2-[(5-Bromo-2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-4-carboxi-butiril}-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(5-cloro-2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(2,5-difenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-((1S,2S)-2-metoximetil-ciclopropil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}butiril)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-((E)-2-carboxi-vinil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-(2-carboxi-etil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-((E)-3-metoxi-propenil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-(3-metoxi-propil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(5-morfolin-4-il-2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin-1carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(S)-4-Carboxi-2-[(2-fenil-5-pirrolidin-1-il-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin-1carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-((S)-4-Carboxi-2-{[5-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-butiril)piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{2-[(2-Fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-acetil}-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Hidroxi-propilamino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Metoxi-propilamino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Fluoro-fenil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-((E)-2-Etoxicarbonil-vinil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-((E)-2-Carboxi-vinil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Etoxicarbonil-etil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Carboxi-etil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Metoxi-propenil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Metoxi-propil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(S)-3-Metil-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-butiril}-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(S)-2-[(5-Bromo-2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-hidroxi-propionil}-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(S)-3-Hidroxi-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propionil}-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-((S)-2-{[5-((E)-2-Carboxi-vinil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propionil)-piperazin1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-((S)-2-{[5-(2-Carboxi-etil)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propionil)-piperazin-1carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[2-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin-1carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(R)-3-(Dietoxi-fosforil)-2-[(2,5-difenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propionil}-piperazin-1carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(2,5-Difenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-((R)-3-(Dietoxi-fosforil)-2-{[5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}propionil)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[5-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-[(R)-2-{[5-(Butil-metil-amino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-(dietoxi-fosforil)-propionil]piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-((R)-2-{[5-(Butil-metil-amino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazin1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(5-Bromo-4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(R)-2-[(4,5-Difenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-3-fosfono-propionil}-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{2-[(4,5-Difenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-acetil}-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-((E)-3-Metoxi-propenil)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(3-Metoxi-propil)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-((E)-2-Etoxicarbonil-vinil)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Metoxicarbonil-etil)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Carboxi-etil)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(S)-2-[(5-Bromo-4-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-4-carboxi-butiril}-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-{(R)-3-[Bis-(acetoximetoxi)-fosforil]-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propionil}-piperazin1-carbox�lico; diamida del ácido N,N'-Bis-((S)-1-Etoxicarboniletil)-(R)-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-3-oxo-3-(4-butoxi-carbonilpiperazin-1-il)-propil-fosf�nico; éster but�lico del ácido 4-{(R)-3-[Bis-(etoxicarboniloximetoxi)-fosforil]-2-[(2-fenil-tiazol-4-carbonil)-amino]-propionil}piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(Hexil-metil-amino)-4-fenil-tiazol-2-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1-carbox�lico; éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Carboxi-etilamino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1-carbox�lico; y éster but�lico del ácido 4-(2-{[5-(2-Etoxicarbonil-etilamino)-2-fenil-tiazol-4-carbonil]-amino}-acetil)-piperazin-1carbox�lico;o una sal farmac�uticamente aceptable de tal compuesto.
-
- 12.
- Un compuesto de fórmula I según se define en la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
-
- 13.
- Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula I según se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo farmac�uticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmac�uticamente aceptables.
-
- 14.
- Uso de un compuesto de fórmula I según se define en la reivindicación 1, o de una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos.
-
- 15.
- Un compuesto de fórmula I según se define en la reivindicación 1, o de una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IB2009051647 | 2009-04-22 | ||
WOPCT/IB2009/051647 | 2009-04-22 | ||
PCT/IB2010/051742 WO2010122504A1 (en) | 2009-04-22 | 2010-04-21 | Thiazole derivatives and their use as p2y12 receptor antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2469847T3 true ES2469847T3 (es) | 2014-06-20 |
Family
ID=42261943
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10719097.7T Active ES2469847T3 (es) | 2009-04-22 | 2010-04-21 | Derivados de tiazol y su uso como antagonistas del receptor P2Y12 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8664203B2 (es) |
EP (1) | EP2421859B1 (es) |
JP (1) | JP5536876B2 (es) |
KR (1) | KR101728180B1 (es) |
CN (1) | CN102405220B (es) |
AU (1) | AU2010240527A1 (es) |
BR (1) | BRPI1015145A2 (es) |
CA (1) | CA2756654C (es) |
ES (1) | ES2469847T3 (es) |
IL (1) | IL215690A0 (es) |
MA (1) | MA33277B1 (es) |
MX (1) | MX2011010811A (es) |
NZ (1) | NZ596388A (es) |
SG (1) | SG175297A1 (es) |
WO (1) | WO2010122504A1 (es) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200640877A (en) | 2005-04-28 | 2006-12-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives |
CL2007002920A1 (es) | 2006-10-13 | 2008-06-06 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de 2-aminocarbonilpiridina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos. |
AR063518A1 (es) | 2006-10-25 | 2009-01-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar y/o prevenir enfermedades vasculares perifericas viscerales, hepaticas y renales, enfermedades cardiovasculares y enfermedades cerebrovasculares asociados con la agregacion de plaquetas, incluyendo trombosis |
CA2706475C (en) * | 2007-11-29 | 2016-05-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Phosphonic acid derivates and their use as p2y12 receptor antagonists |
AR071652A1 (es) | 2008-04-11 | 2010-07-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2- fenil-piridina substituidos |
AR071653A1 (es) | 2008-04-11 | 2010-07-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2-fenil-4-ciclopropil-pirimidina |
RU2011144763A (ru) | 2009-04-08 | 2013-05-20 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | 6-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-2-фенилпиримидины |
CN104603118B (zh) | 2012-05-31 | 2017-10-03 | 菲尼克斯药品股份公司 | 作为孤儿核受体RORγ调节物的经甲酰胺或磺酰胺取代的噻唑及相关衍生物 |
DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
BR112019004845A2 (pt) | 2016-09-22 | 2019-06-04 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | forma cristalina de cloridrato de éster butílico de ácido 4-((r)-2-{[6-((s)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-pirimidina-4 carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazina-1-carboxílico, processo para preparação de cloridrato de éster butílico de ácido 4-((r)-2-{[6-((s)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-pirimidina-4 carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazina-1-carboxílico, composição farmacêutica, e, éster butílico de ácido 4-((r)-2-{[6-((s)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-pirimidina-4 carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazina-1-carboxílico. |
CN106749408A (zh) * | 2017-02-09 | 2017-05-31 | 广东赛博科技有限公司 | 一种硝基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途 |
CN106831867A (zh) * | 2017-02-09 | 2017-06-13 | 广东赛博科技有限公司 | 一种腈基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途 |
CN106831869A (zh) * | 2017-02-09 | 2017-06-13 | 广东赛博科技有限公司 | 胺基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途 |
CN106831871A (zh) * | 2017-02-09 | 2017-06-13 | 广东赛博科技有限公司 | 一类硝基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途 |
CN106831868A (zh) * | 2017-02-09 | 2017-06-13 | 广东赛博科技有限公司 | 一种胺基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途 |
CN106831866A (zh) * | 2017-02-09 | 2017-06-13 | 广东赛博科技有限公司 | 一类烷氧噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途 |
CN106831870A (zh) * | 2017-02-09 | 2017-06-13 | 广东赛博科技有限公司 | 一类腈基噻吩芳基氧化膦p2y12受体拮抗剂及其用途 |
AU2018234056B2 (en) | 2017-03-15 | 2023-05-25 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Subcutaneous administration of a P2Y12 receptor antagonist |
EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | BIORoxx GmbH | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6861424B2 (en) | 2001-06-06 | 2005-03-01 | Schering Aktiengesellschaft | Platelet adenosine diphosphate receptor antagonists |
PL377053A1 (pl) | 2002-12-11 | 2006-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Związki 2-aminokarbonylo-chinoliny jako antagonisty receptora płytkowego difosforanu adenozyny |
US7056889B2 (en) * | 2002-12-16 | 2006-06-06 | Kimberly-Clark, Worldwide, Inc. | Compounds that bind P2Y2 or P2Y1 receptors |
TW200640877A (en) | 2005-04-28 | 2006-12-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives |
AU2006305538B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-28 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Piperazine derivatives as antimalarial agents |
TWI391378B (zh) * | 2006-03-16 | 2013-04-01 | Astellas Pharma Inc | 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽 |
CL2007002920A1 (es) | 2006-10-13 | 2008-06-06 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de 2-aminocarbonilpiridina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos. |
AR063518A1 (es) | 2006-10-25 | 2009-01-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar y/o prevenir enfermedades vasculares perifericas viscerales, hepaticas y renales, enfermedades cardiovasculares y enfermedades cerebrovasculares asociados con la agregacion de plaquetas, incluyendo trombosis |
KR20100015886A (ko) | 2007-04-23 | 2010-02-12 | 사노피-아벤티스 | P2y12 길항제로서의 퀴놀린-카복스아미드 유도체 |
CN101784516B (zh) * | 2007-06-13 | 2014-07-02 | 百时美施贵宝公司 | 作为凝血因子抑制剂的二肽类似物 |
CA2706475C (en) | 2007-11-29 | 2016-05-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Phosphonic acid derivates and their use as p2y12 receptor antagonists |
WO2009080226A2 (en) | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Sanofis-Aventis | Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists |
WO2009080227A2 (en) | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Sanofi-Aventis | Pyrazole-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists |
AR071652A1 (es) | 2008-04-11 | 2010-07-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2- fenil-piridina substituidos |
AR071653A1 (es) | 2008-04-11 | 2010-07-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2-fenil-4-ciclopropil-pirimidina |
RU2011144763A (ru) | 2009-04-08 | 2013-05-20 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | 6-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-2-фенилпиримидины |
-
2010
- 2010-04-21 ES ES10719097.7T patent/ES2469847T3/es active Active
- 2010-04-21 MX MX2011010811A patent/MX2011010811A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-04-21 KR KR1020117026192A patent/KR101728180B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-21 MA MA34354A patent/MA33277B1/fr unknown
- 2010-04-21 NZ NZ596388A patent/NZ596388A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-04-21 WO PCT/IB2010/051742 patent/WO2010122504A1/en active Application Filing
- 2010-04-21 CA CA2756654A patent/CA2756654C/en active Active
- 2010-04-21 CN CN201080017552.3A patent/CN102405220B/zh active Active
- 2010-04-21 BR BRPI1015145A patent/BRPI1015145A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-04-21 JP JP2012506624A patent/JP5536876B2/ja active Active
- 2010-04-21 EP EP10719097.7A patent/EP2421859B1/en active Active
- 2010-04-21 AU AU2010240527A patent/AU2010240527A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-21 SG SG2011077203A patent/SG175297A1/en unknown
- 2010-04-21 US US13/265,493 patent/US8664203B2/en active Active
-
2011
- 2011-10-11 IL IL215690A patent/IL215690A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102405220A (zh) | 2012-04-04 |
US20130281406A2 (en) | 2013-10-24 |
CA2756654C (en) | 2017-08-22 |
CN102405220B (zh) | 2015-05-27 |
JP2012524774A (ja) | 2012-10-18 |
IL215690A0 (en) | 2012-01-31 |
WO2010122504A1 (en) | 2010-10-28 |
JP5536876B2 (ja) | 2014-07-02 |
BRPI1015145A2 (pt) | 2018-01-30 |
AU2010240527A1 (en) | 2011-12-01 |
MA33277B1 (fr) | 2012-05-02 |
EP2421859B1 (en) | 2014-04-09 |
US8664203B2 (en) | 2014-03-04 |
US20120053149A1 (en) | 2012-03-01 |
CA2756654A1 (en) | 2010-10-28 |
NZ596388A (en) | 2013-05-31 |
KR20120016626A (ko) | 2012-02-24 |
SG175297A1 (en) | 2011-12-29 |
KR101728180B1 (ko) | 2017-04-18 |
EP2421859A1 (en) | 2012-02-29 |
MX2011010811A (es) | 2011-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2469847T3 (es) | Derivados de tiazol y su uso como antagonistas del receptor P2Y12 | |
JP4729133B2 (ja) | ホスホン酸誘導体及びp2y12受容体拮抗剤としてのそれらの使用 | |
JP5142716B2 (ja) | サイクリックエステルのルイス酸介在合成法 | |
ES2476045T3 (es) | Derivados de 2-fenil-piridina sustituidos | |
AU6213899A (en) | Antiviral purine derivatives | |
AU2014268040A1 (en) | Phosphoric acid/phosphonic acid derivatives and medicinal uses thereof | |
KR101610417B1 (ko) | 2-페닐-4-시클로프로필-피리미딘 유도체 | |
US8288545B2 (en) | Reactive pyrophosphoric and bisphosphonic acid derivatives and methods of their use | |
JPS61171498A (ja) | 新規な5−フルオロ−2′−デオキシウリジン−3′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 | |
JP2673605B2 (ja) | リン酸化剤およびそれを用いたホスホジエステル結合形成法 | |
CA3241259A1 (en) | Pyridoxal-5-phosphate (p5p) analogs | |
Lundy | New chemical methods for masking phosphates and phosphonates for drug delivery purposes | |
CN114644651A (zh) | 芳氧基磷酰化氨基酸酯化合物的制备方法 |