JP5142716B2 - サイクリックエステルのルイス酸介在合成法 - Google Patents

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Description

(関連出願)
本出願は米国仮出願No.60/578,467(2004年6月8日に出願)に関連し、その利益を主張する(この内容は本明細書の一部を構成する。)
本発明は、1,3-ジオールからのサイクリックホスホン酸ジエステルの合成方法を指向する。より詳細には、本発明は、1-アリールプロパン-1,3-ジオールと活性化ホスホン酸とのカップリング時にジアステレオ選択性が増加する改良された方法に関する。
以下の本発明の背景技術の説明は、本発明の理解を助けるために提供するが、本発明の先行技術であるかまたはそれを説明するものとは認められない。すべての刊行物は本明細書の一部を構成する。
ホスホン酸を含む化合物およびその塩は、生理学的pHで非常に荷電されるので、乏しい経口生物学的利用能、乏しい細胞浸透性、および限られた組織分布(例えばCNS)を示すことが多い。さらに、これら酸は、一般に、急速な腎臓クリアランスによる短い血漿中半減期および毒性(例えば、腎臓、胃腸など)を含む、その薬剤としての使用の妨げる種々の他の特性とも関連がある(例えば、Bijsterboschら、Antimicrob. Agents Chemother. 42(5):1146-50(1998))。
ホスホン酸エステルプロドラッグは、ホスホン酸部分を含む薬剤の経口生物学的利用能、細胞浸透性および組織分布を改善するために用いることができる。最も一般に使用されるプロドラッグのクラスは、Farquharら、J. Pharm.Sci. 72:324(1983)によって1983年に初めてホスフェート化合物とホスホネート化合物に適用されたアシルオキシアルキルエステルである。この戦略は、細胞中へのホスフェートおよびホスホネートの送達、ホスフェート、ホスホネート、およびホスフィン酸の経口吸収を成功させることがわかった。例えば、抗ウイルス性ホスホネートの(9-(2-ホスホニルメトキシエチル)アデニン(PMEA))のビス(ピボイルオキシメチル)プロドラッグはCMV感染の治療に臨床試験されており、スクアレンシンセターゼ阻害剤のビス(ピバロイルオキシメチル)プロドラッグ、BMS188494は高コレステロール血症および連関心血管疾患の治療として評価されている。市販されている抗高血圧薬のホシノプリルは、経口吸収のためにイソブトリルオキシエチル基を使用する必要があるホスフィン酸アンギオテンシン変換酵素阻害薬である。アシルオキシアルキルエステル戦略の密接な変形はプロドラッグとしてのアルコキシカルボニルオキシアルキル基の使用である。これらプロドラッグは経口生物学的利用能を増強すると報告されている。
適切なホスホネートプロドラッグの他の例には、Kriseら(Adv. Drug Del.Rev. 19:287(1996))、およびBillerおよびMagnin(米国特許No.5,157,027)よって例示されたプロエステルクラスが含まれる。
サイクリックホスホン酸エステルも血清脂質を減少させ、アテローム性動脈硬化症(米国特許No.5,962,440)を治療することが示された。ホスホン酸エステルの他の例は、Prisbeら(J Med. Chem.29:671(1986))およびOzoeら(Bioorg.Med.Chem. 6:73(1998))が示している。
(発明の要約)
本発明は、1,3-ジオールおよび活性化ホスホン酸からのサイクリックホスホン酸ジエステルの合成のためのルイス酸触媒法を指向する。ある局面において、これら生成物のジアステレオ選択的製造を可能にする方法を説明する。別の局面において、該方法はキラル置換サイクリックホスホン酸(またはホスホネート)ジエステルを製造するのに用いることもできる。
本発明のある局面は、ルイス酸の存在下でキラル1,3-ジオールと活性化ホスホン酸を反応させることによるサイクリックホスホン酸ジエステルの製造方法に関する。さらなる局面において、ルイス酸をキラル1,3-ジオールに加え、ジオール-ルイス酸複合体を活性化ホスホン酸に加える。
さらなる局面において、形成されるシス/トランスジアステレオマー比は3:1に等しいかまたはそれ以上である。
また、ルイス酸がチタン、スズ、アルミニウム、亜鉛、ホウ素、マグネシウム、サマリウム、ビスマス、鉄、水銀、銅、銀およびコバルトからなる群から選ばれる元素を含む方法も提供する。さらなる局面では、ルイス酸は、チタン、ホウ素、アルミニウム、スズおよびサマリウムからなる群から選ばれる元素を含む。さらなる局面では、ルイス酸は、アルコキシ、アルキル、アリールまたは無機ラジカルから独立して選ばれる基を含む。別の局面では、ルイス酸は、アルコキシ、アルキル、アリール、または塩素、ヨウ素、臭素、およびフッ素からなる群から選ばれる無機ラジカルから独立して選ばれる基を含む。さらなる局面では、ルイス酸はTiCl4、BF3、SnCl4、SmI2、およびAlCl3から選ばれる。さらなる局面では、ルイス酸はTiCl4である。さらなる局面では、ルイス酸はTi(O-(C1-C4)アルキル)4である。
また、活性化ホスホン酸がホスホン酸ハロゲン化物、ホスホン酸無水物またはホスホン酸カーボネートである方法も提供する。別の局面では、活性化ホスホン酸はホスホン酸ハロゲン化物である。他の局面では、ホスホン酸ハロゲン化物は塩化ホスホニルである。
別の局面では、第3アルキルアミン、Nを含有する複素環式芳香族塩基、および非求核性無機塩基から選ばれる塩基を加える方法を提供する。さらなる局面では、該塩基はトリエチルアミン、トリ(n-ブチル)アミン、ピリジン、キノリン、またはジイソプロピルエチルアミンである。
ある局面では、反応温度は-78℃〜60℃である。別の局面では、該温度は-20℃〜50℃である。他の局面では、該温度は15℃〜42℃である。
ある局面では、該反応は、該キラル1,3-ジオール1.0当量に対して該ルイス酸を0.01〜5当量加えることにより行なわれる。さらなる局面では、該ルイス酸0.5〜2.0当量を加える。
本発明のある局面は、式I:
Figure 0005142716
 ［式中、Vは、所望により1〜4個の置換基で置換された、フェニル基、アリル、アルキニルおよび単環式ヘテロアリールからなる群から選ばれる;
R1は、水素、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールからなる群から選ばれるか、または
R1は、式：Ar1-G-Ar2で示される基である(ここで、Ar1およびAr2は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノにより置換されたアリール基であり、Gは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-、および-N(C1-C4アルキル)-である)；
alk1およびalk2は、同じかまたは異なり、それぞれ所望により置換された低級アルキレンである；
Yは、-O-、-S-、-NR2-、-C(O)-、-C(O)NR2、および-NR2C(O)-からなる群から選ばれる；
WおよびW'は、H、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換された単環式アリール、および所望により置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる；
Zは、ハロゲン、-CN、-COR3、-CONR4 2、-CO2R3、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR3、-SR3、-R2、-NR3 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCO2R3、-SCO2R3、-(CH2)p-OR4、および-(CH2)p-SR4からなる群から選ばれる；
R2は水素または低級アルキルである；
R3はアルキルである；
R4はアルキルまたはアシルである；
pは2または3である；
rは0または1である；
sは0または1である。］
で示される化合物の製造方法に関する。
さらなる局面では、式：Ar1-G-Ar2中に存在するヒドロキシ基は保護されてもよい。
別の局面では、該1-(アリール)-1,3-プロパンジオールをルイス酸に加え、次いで該塩基の存在下でジオール-ルイス酸複合体をR1(alk1)rYs(alk2)P(O)Cl2に加える。
さらなる局面では、シス/トランスジアステレオマー比が増加する式Iの化合物の製造方法を提供する。さらなる局面では、形成されるシス/トランスジアステレオマー比は、3:1に等しいかまたはそれ以上である。
また、ルイス酸がチタン、スズ、アルミニウム、亜鉛、ホウ素、マグネシウム、サマリウム、ビスマス、鉄、水銀、銅、銀およびコバルトからなる群から選ばれる元素を含む方法も提供する。さらなる局面では、ルイス酸は、チタン、ホウ素、アルミニウム、スズおよびサマリウムからなる群から選ばれる元素を含む。さらなる局面では、ルイス酸は、アルコキシ、アルキル、アリールまたは無機ラジカルからなる群から独立して選ばれる基を含む。別の局面では、ルイス酸は、アルコキシ、アルキル、アリール、または塩素、ヨウ素、臭素、およびフッ素からなる群から選ばれる無機ラジカルから独立して選ばれる基を含む。さらなる局面では、ルイス酸はTiCl4、BF3、SnCl4、SmI2、およびAlCl3から選ばれる。さらなる局面では、ルイス酸はTiCl4である。さらなる局面では、ルイス酸はTi(O-(C1-C4)アルキル)4である。
別の局面では、第3アルキルアミン、Nを含有する複素環式芳香族塩基、および非求核性無機塩基から選ばれる塩基を加える方法を提供する。さらなる局面では、該塩基はトリエチルアミン、トリ(n-ブチル)アミン、ピリジン、キノリン、またはジイソプロピルエチルアミンである。
ある局面では、反応温度は-78℃〜60℃である。別の局面では、該温度は-20℃〜50℃である。他の局面では、該温度は15℃〜42℃である。
ある局面では、該反応は、該キラル1,3-ジオール1.0当量に対して該ルイス酸を0.01〜5当量加えることにより行なわれる。さらなる局面では、該ルイス酸0.5〜2.0当量を加える。
式Iの化合物のいくつかは、立体化学が明示されていない不斉中心を有し、一般的に式Iの化合物と言うときは、これら化合物のジアステレオマー混合物およびこれら個々の立体異性体を含む。
別の局面では、本発明は、式II:
Figure 0005142716
 ［式中、Vは、所望により1〜4個の置換基で置換された、アリールおよび単環式ヘテロアリールからなる群から選ばれる；
WおよびW'は、H、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換された単環式アリール、および所望により置換された単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる；
Zは、ハロゲン、-CN、-COR3、-CONR4 2、-CO2R3、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR3、-SR3、-R2、-NR3 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCO2R3、-SCO2R3、-(CH2)p-OR4、および-(CH2)p-SR4からなる群から選ばれる；
Tは、Hおよび低級アルキルからなる群から選ばれる；
R2は水素または低級アルキルである；
R3はアルキルである；
R4はアルキルまたはアシルである；
pは2または3である；
rは0または1である；
sは0または1である；
R5は1価のアミン保護基であり、R6は水素であるか、または
R5とR6が一緒になって二価のアミン保護基である。］
で示される化合物の製造方法に関する。
別の局面では、ルイス酸の存在下で1-(V)-1,3-プロパンジオールと式III：
Figure 0005142716
 で示される化合物を混合することを含む式IIの化合物の製造方法を含む。
さらなる局面では、シス/トランスジアステレオマー比が増加する式IIの化合物の製造方法を提供する。さらなる局面では、形成されるシス/トランスジアステレオマー比は、3:1に等しいかまたはそれ以上である。
また、ルイス酸がチタン、スズ、アルミニウム、亜鉛、ホウ素、マグネシウム、サマリウム、ビスマス、鉄、水銀、銅、銀およびコバルトからなる群から選ばれる元素を含む方法も提供する。さらなる局面では、ルイス酸は、チタン、ホウ素、アルミニウム、スズおよびサマリウムからなる群から選ばれる元素を含む。さらなる局面では、ルイス酸は、アルコキシ、アルキル、アリールまたは無機ラジカルからなる群から独立して選ばれる基を含む。別の局面では、ルイス酸は、アルコキシ、アルキル、アリール、または塩素、ヨウ素、臭素、およびフッ素からなる群から選ばれる無機ラジカルから独立して選ばれる基を含む。さらなる局面では、ルイス酸はTiCl4、BF3、SnCl4、SmI2、およびAlCl3から選ばれる。さらなる局面では、ルイス酸はTiCl4である。さらなる局面では、ルイス酸はTi(O-(C1-C4)アルキル)4である。
別の局面では、第3アルキルアミン、Nを含有する複素環式芳香族塩基、および非求核性無機塩基から選ばれる塩基を加える方法を提供する。さらなる局面では、該塩基はトリエチルアミン、トリ(n-ブチル)アミン、ピリジン、キノリン、またはジイソプロピルエチルアミンである。
ある局面では、反応温度は-78℃〜60℃である。別の局面では、該温度は-20℃〜50℃である。他の局面では、該温度は15℃〜42℃である。
ある局面では、該反応は、該キラル1,3-ジオール1.0当量に対して該ルイス酸を0.01〜5当量加えることにより行なわれる。さらなる局面では、該ルイス酸0.5〜2.0当量を加える。
式IIの化合物のいくつかは、立体化学が明示されていない不斉中心を有し、一般的に式IIの化合物と言うときは、これら化合物のジアステレオマー混合物およびこれら個々の立体異性体を含む。
本発明は、式IV:
Figure 0005142716
 ［式中、R5は、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチルまたはベンジルであり、R6は水素であるか、または
R5とR6は一緒になってフタリミドイル、フェニルメチリデン、ジメチルアミノメチリデンおよびジエチルアミノメチリデンである；
Tは、Hおよび低級アルキルからなる群から選ばれる。］
で示される化合物の製造方法を提供する。
さらなる局面では、式IV:
Figure 0005142716
 ［式中、R5は、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチルまたはベンジルであり、R6は水素であるか、または
R5とR6は一緒になってフタリミドイル、フェニルメチリデン、ジメチルアミノメチリデンおよびジエチルアミノメチリデンである；
Tは、Hおよび低級アルキルからなる群から選ばれる。］
で示される化合物の製造方法であって、
ルイス酸の存在下で(R)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールと式III：
Figure 0005142716
 で示される化合物を混合することを含む方法を提供する。
式IVの化合物の製造法のさらなる局面では、該(R)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールをルイス酸に加え、次いでジオール-ルイス酸複合体を式IIIの化合物に加える。
さらなる局面では、シス/トランスジアステレオマー比が増加する式IVの化合物の製造方法を提供する。さらなる局面では、形成されるシス/トランスジアステレオマー比は、3:1に等しいかまたはそれ以上である。
また、ルイス酸がチタン、スズ、アルミニウム、亜鉛、ホウ素、マグネシウム、サマリウム、ビスマス、鉄、水銀、銅、銀およびコバルトからなる群から選ばれる元素を含む方法も提供する。さらなる局面では、ルイス酸は、チタン、ホウ素、アルミニウム、スズおよびサマリウムからなる群から選ばれる元素を含む。さらなる局面では、ルイス酸は、アルコキシ、アルキル、アリールまたは無機ラジカルからなる群から独立して選ばれる基を含む。別の局面では、ルイス酸は、アルコキシ、アルキル、アリール、または塩素、ヨウ素、臭素、およびフッ素からなる群から選ばれる無機ラジカルから独立して選ばれる基を含む。さらなる局面では、ルイス酸はTiCl4、BF3、SnCl4、SmI2、およびAlCl3から選ばれる。さらなる局面では、ルイス酸はTiCl4である。さらなる局面では、ルイス酸はTi(O-(C1-C4)アルキル)4である。
別の局面では、第3アルキルアミン、Nを含有する複素環式芳香族塩基、および非求核性無機塩基から選ばれる塩基を加える方法を提供する。さらなる局面では、該塩基はトリエチルアミン、トリ(n-ブチル)アミン、ピリジン、キノリン、またはジイソプロピルエチルアミンである。
ある局面では、反応温度は-78℃〜60℃である。別の局面では、該温度は-20℃〜50℃である。他の局面では、該温度は15℃〜42℃である。
ある局面では、該反応は、該キラル1,3-ジオール1.0当量に対して該ルイス酸を0.01〜5当量加えることにより行なわれる。さらなる局面では、該ルイス酸0.5〜2.0当量を加える。
式IVの化合物のいくつかは、立体化学が明示されていない不斉中心を有し、一般的に式IVの化合物と言うときは、これら化合物のジアステレオマー混合物およびこれら個々の立体異性体を含む。
さらなる局面では、本発明は、式V:
Figure 0005142716
 [式中、Rは低級アルキルである。TはHおよび低級アルキルからなる群から選ばれる。]
で示される化合物の製造方法を提供する。ある局面では、(R)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールは、ルイス酸：
Figure 0005142716
 の存在下で式VIの化合物と混合される。
式IVの化合物の製造法のさらなる局面では、該(R)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールをルイス酸に加え、次いでジオール-ルイス酸複合体を式VIの化合物に加える。
さらなる局面では、シス/トランスジアステレオマー比が増加する式Vの化合物の製造方法を提供する。さらなる局面では、形成されるシス/トランスジアステレオマー比は、3:1に等しいかまたはそれ以上である。
また、ルイス酸がチタン、スズ、アルミニウム、亜鉛、ホウ素、マグネシウム、サマリウム、ビスマス、鉄、水銀、銅、銀およびコバルトからなる群から選ばれる元素を含む方法も提供する。さらなる局面では、ルイス酸は、チタン、ホウ素、アルミニウム、スズおよびサマリウムからなる群から選ばれる元素を含む。さらなる局面では、ルイス酸は、アルコキシ、アルキル、アリールまたは無機ラジカルからなる群から独立して選ばれる基を含む。別の局面では、ルイス酸は、アルコキシ、アルキル、アリール、または塩素、ヨウ素、臭素、およびフッ素からなる群から選ばれる無機ラジカルから独立して選ばれる基を含む。さらなる局面では、ルイス酸はTiCl4、BF3、SnCl4、SmI2、およびAlCl3から選ばれる。さらなる局面では、ルイス酸はTiCl4である。さらなる局面では、ルイス酸はTi(O-(C1-C4)アルキル)4である。
別の局面では、第3アルキルアミン、Nを含有する複素環式芳香族塩基、および非求核性無機塩基から選ばれる塩基を加える方法を提供する。さらなる局面では、該塩基はトリエチルアミン、トリ(n-ブチル)アミン、ピリジン、キノリン、またはジイソプロピルエチルアミンである。
ある局面では、反応温度は-78℃〜60℃である。別の局面では、該温度は-20℃〜50℃である。他の局面では、該温度は15℃〜42℃である。
ある局面では、該反応は、該キラル1,3-ジオール1.0当量に対して該ルイス酸を0.01〜5当量加えることにより行なわれる。さらなる局面では、該ルイス酸0.5〜2.0当量を加える。
式Vの化合物のいくつかは、立体化学が明示されていない不斉中心を有し、一般的に式Vの化合物と言うときは、これら化合物のジアステレオマー混合物およびこれら個々の立体異性体を含む。
さらに、所望の異性体を単離および精製することができる方法および塩について説明する。
(定義)
本発明に従って本明細書で用いている以下の用語は特記しない限り以下の意味で定義される。
用語「ヘキサン」は、約95%のヘキサン、メチルシクロプロパンおよびメチルペンタンを含む、市販のHPLC試薬溶液を表す。
用語「ジアルキル」は、2個のアルキル基を含む化合物を表す。
用語「アルキル」は、直鎖、分岐鎖およびサイクリック(環式)基を含む飽和脂肪族基を表す。適切なアルキル基はメチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルを含む。
用語「アルキレン」は二価の直鎖、分岐鎖またはサイクリック飽和脂肪族基を表す。ある局面では、アルキレン基は10原子まで(含む)を含む。別の局面では、アルキレン鎖は6原子まで(含む)を含む。さらなる局面では、アルキレン鎖は4原子まで(含む)を含む。アルキレン基は直鎖、分岐鎖、不飽和、またはサイクリックのいずれかであり得る。アルキレンは、所望により1〜3個の置換基で置換されてよい。
用語「アリール」は、5〜14個の環原子および結合π電子系を有する少なくとも1個の環を有する芳香族環を表し、所望により置換されうる、炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリール基を含む。
複素環式アリールまたはヘテロアリール基は、環原子のうちの1〜4個がヘテロ原子であり、環原子の残りが炭素原子である5〜14個の環原子を有する基である。適切なヘテロ原子は酸素、硫黄、窒素およびセレンを含む。適切なヘテロアリール基は、所望により置換された、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-低級アルキルピロリル、ピリジル-N-オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、アデニニル、チミニル、シトシニル、グアニニル、ウラシリルなどを含む。
用語「単環式(モノサイクリック)アリール」は、5〜6個の環原子を有する芳香族基を表し、炭素環式アリールおよび複素環式アリールを含む。適切なアリール基はフェニル、フラニル、ピリジルおよびチエニルを含む。アリール基が置換されてもよい。
用語「単環式ヘテロアリール」は、1〜4個のヘテロ原子が芳香族環中の環原子であり、環原子の残りが炭素原子である5〜6個の環原子を有する芳香族基を表す。適切なヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素を含む。
用語、1価の窒素保護基は、単結合によって窒素と結合している保護基を表す。例には、限定されるものではないが、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチルおよびベンジルが含まれる。
用語、二価の窒素保護基は、2個の単結合または1個の二重結合によって窒素と結合している保護基を表す。例には、限定されるものではないが、フタリミドイル、フェニルメチリデン、ジメチルアミノメチリデンおよびジエチルアミノメチリデンが含まれる。
用語「所望により置換された」または「置換された」は、独立して低級アルキル基、低級アリール、およびハロゲンから選ばれる1〜4個の置換基によって置換されたアリール基を含む。ある局面では、これら置換基はハロゲンからなる群から選ばれる。
用語「キラル」は、その鏡像に重ね合わせることができない対象または分子を示す。
用語「ジアステレオ選択的な」は、等しくない量のジアステレオマーが得られる2またはそれ以上のジアステレオマーが形成されうる反応を表す。2種のジアステレオマーが形成される場合、典型的にはジアステレオマーの比率は少なくとも2:1である。
用語「ルイス酸」は、電子対を受け取り、配位共有結合を形成することができるあらゆる種を表す。
用語「シス(cis)」立体化学は、6員環上のV基とM基の位置関係を表す。VとMは平面の同側にある場合は互いにシスに位置するという。下記の式はシス立体化学を示す。
Figure 0005142716
別のシス立体化学は、平面の上を向いているVとMを有するだろう。下記の式はこのシス立体化学を示す。
Figure 0005142716
用語「トランス(trans)」立体化学は、6員環上のV基とM基の位置関係を表す。VとMが平面の反対側にある場合は互いにトランスに位置するという。下記の式はトランス立体化学を表す。
Figure 0005142716
別のトランス立体化学は、平面の上にあるMと平面の下にあるVを有するだろう。下記式はこのトランス立体化学を示す。
Figure 0005142716
用語「N6置換された」は、プリン環系の6位と結合したアミンの置換を表す。N6-は、一般的にアミン保護基で置換されている。例にはジアルキルアミノメチレン基、BOC、CBz、トリチル、ならびにフタリミドイルのような二価の基が含まれる。
Figure 0005142716
用語「N,N-ジアルキルアミノメチレンイミン」、「N,N-ジアルキルアミノメチレン」、および「N,N-ジアルキルアミノメチリデン」は、下記式の置換基または官能基を表す。
Figure 0005142716
 ［式中、R基は、限定されるものではないが、C1-C4アサイクリック(非環式)、アルキル、C5-C6サイクリックアルキル、ベンジル、フェネチルを含むか、またはR基は一緒になってピペリジン、モルホリンおよびピロリジンを形成する。
用語「窒素保護基」はR基を表し、限定されるものではないが、BOC、CBz、トリチル、N,N-ジアルキルアミノメチリデン、フタリミドイル、または他の1価および2価の基を含む。
用語「ホスホン酸ハロゲン化物」は、2個のOH基がハロゲン原子で置換されているホスホン酸を表す。下記の式はこの構造を示す。
Figure 0005142716
用語「ホスホン酸無水物」は、1モルの水が除去されて2モルのホスホン酸が結合することにより形成される化合物を表す。下記の式は、この構造の例を示す。
Figure 0005142716
用語「ホスホン酸カーボネート」は、1個のOH基が炭酸基で置換されたホスホン酸を表す。下記の式は、この構造の例を示す。
Figure 0005142716
用語「エナンチオマー過剰パーセント(% ee)」は光学純度を表す。それは下記式:
[R]-[S]X100=%R-%S
[R]+[S]
［式中、[R]はR異性体の量であり、[S]はS異性体の量である。]
を用いて得られる。この式は、Rが主な異性体である時に%eeをもたらす。
用語「d.e.」は、ジアステレオマー過剰を表す。それは下記式:
[シス]-[トランス]X100=%[シス]−%[トランス]
[シス]+[トランス]
を用いて得られる。
用語「ジアステレオマー」は、同じ置換基を有し、同じタイプの化学反応を受ける2またはそれ以上の不斉中心を有する化合物を表し、該ジアステレオマーは、異なる物理学的特性を有し、空間的に異なる相対位置を占める置換基を有し、異なる生物学的特性を有する。
用語「ラセミック」は、同じ化合物の等量の右旋性形および左旋性形からなる、光学的に活性でない化合物または混合物を表す。
用語「エナンチオマー」は、その分子構造が互いに鏡像関係を有する1対の化合物のどちらかを表す。
用語「ハロゲン」は塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素を表す。
本明細書で用いている用語「プロドラッグ」は、生体系に投与したときに、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、および/または代謝化学反応またはその組み合わせの結果として生物学的に活性な化合物を生成するあらゆるM化合物を表す。標準的プロドラッグは、in vivoで開裂する薬剤と結合する、官能性と結合した基、例えばHO-、HS-、HOOC-、R2N-を用いて形成される。標準的プロドラッグには、限定されるものではないが、該基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、ならびに該結合した基が、アシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェート、またはサルフェートである、ヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルが含まれる。示した基は、例示であって包括的なものではなく、当業者は他の知られた種々のプロドラッグを製造することができよう。式Aの化合物のかかるプロドラッグは本発明の範囲以内にある。プロドラッグは、生物学的に活性であるか、または生物学的に活性な化合物の前駆体である化合物を生成するためにある形の化学変換を受けなければならない。ある場合には、プロドラッグは通常、生物学的活性が該薬剤それ自身より低く、経口生物学的利用能、薬力学的半減期などの改善を通して薬剤の効能や安全性を改善するのに役立つ。
生物学的に活性な化合物：
Figure 0005142716
 は、例えば抗癌剤および抗ウイルス物質を含む。
用語「1,3-プロパンジオールのサイクリックリン酸エステル」、「1,3-プロパンジオールのサイクリックリン酸ジエステル」、「2オキソ2λ5[1,3,2]ジオキサホスホリナン」、「2-オキソ-[1,3,2]-ジオキサホスホリナン」、または「ジオキサホスホリナン」は以下の
Figure 0005142716
 を表す。
用語「増強(する)」は特定の特性を増加させるかまたは改善することを表す。
用語「豊富化(する)」は反応によって生成された特定の異性体の量を増加させることを表す。
用語「非求核性無機塩基」は、求核試薬と反応する可能性が低い無機塩基を表す。非求核性無機塩基の例は重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムを含む。
用語「活性化ホスホン酸」は、2個のOH基がハロゲン原子のような脱離基で置換されたホスホン酸を表す。
以下のよく知られた化学薬品は本明細書および請求の範囲で言及される。略語と一般名も示す。
BOC；tert-ブトキシカルボニル基
CBz；ベンジルカルバメート
トリチル；トリフェニルメチル基
CH2Cl2；ジクロロメタンまたは塩化メチレン
DCM；ジクロロメタン
-(-)-DIP-Cl；-β-クロロジイソピノカンフェイルボラン
DMAP；4-ジメチルアミノピリジン
DMF；ジメチルホルムアミド
HCl；塩酸
KI；ヨウ化カリウム
MgSO4；硫酸マグネシウム
MTBE；t-ブチルメチルエーテル
NaCl；塩化ナトリウム
NaOH；水酸化ナトリウム
PyBOP；ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
TEA；トリエチルアミン
THF；テトラヒドロフラン
TMSCl；クロロトリメチルシラン
TMEDA；テトラメチルエチレンジアミン
EDTA；エチレンジアミン四酢酸。
以下のよく知られた薬剤は本明細書および請求の範囲で言及される。略語と一般名も示す。
PMEA；9-(2-ホスホニルメトキシエチル)アデニン(Adefovir)
(R)-PMPA；(R)-9-(2-ホスホニルメトキシプロピル)アデニン(Tenofovir)
(R)-PMPDAP；(R)-9-(2-ホスホニルメトキシプロピル)-2,6-ジアミノプリン
FPMPDAP；9-[(2RS)-3-フルオロ-2-ホスホニルメトキシプロピル]-2,6-ジアミノプリン
FPMGP；9-[(2RS)-3-フルオロ-2-ホスホニルメトキシプロピル]グアニン
(S)-HPMPDAP；9-=[2S]-3-ヒドロキシ-2-ホスホニルメトキシルプロピル]-2,6-ジアミノプリン
PMEG；9-(2-ホスホニルメトキシエチル)グアニン
PMEI；2-ホスホニルメトキシエチル-6-オキソプリン
PMEMAP；9-(2-ホスホニルメトキシエチル)2-アミノプリン
PMET；2-ホスホニルメトキシエチル-チミン
(発明の詳細な説明)
本発明は、ホスホニル化合物のサイクリック1,3-プロパニルエステルの合成時のカップリング工程におけるルイス酸触媒の利用は得られる生成物のジアステレオマー比を増強したという発見に関する。ある局面では、本発明は、ホスホニル化合物のサイクリック1-アリール-1,3-プロパニルエステルの合成時のカップリング工程におけるルイス酸触媒の利用に関する。本発明の方法により合成される化合物は、下記式:
Figure 0005142716
 に示されるホスホン酸のサイクリックエステルを指向する。
ホスホン酸のサイクリックエステルプロドラッグは、ホスホン酸部分を含む薬剤の経口生物学的利用能を改善し、肝臓における活性薬剤の濃度を増加させるのに有用なことが実証された(米国特許No.6,312,662)。PMEAのサイクリック1,3-プロパニル-1-アリールホスホネートサイクリックエステル、およびシス関連立体化学を有する関連類似体は肝臓疾患を治療することができることが示された(米国公開出願(U.S. PreGrant Published Application)2003/0229225 A1)。これら化合物は、PMEAおよび同等の類似体の経口供給を増強し、および/または薬力学的半減期を延長する。さらに、該化合物は、肝臓へのPMEAの標的とする送達を達成し、該薬剤の治療指数を増加させる。
前記プロドラッグは、低温度でキラル1,3-ジオールとホスホン酸ジクロリデートをカップリングさせることにより適度に立体選択的な方法で製造された(米国公開出願2003/0225277 A1)。PMEAのジクロリデートは標準塩素化条件を用いて容易に製造される。低温度でのジクロリデートとのカップリング反応はジクロリデートの可溶性が低いことにより困難になった。低温度で該ジオールに該ジクロリデートの保護形を加えることにより、50%のジアステレオ選択性を達成しうることがわかった。
ルイス酸は化学反応のジアステレオ選択性の改善に使用されてきた。例えば、四塩化チタンはエノレートアルドール反応のジアステレオ選択性を増強するのに用いられてきた(Evansら、J.Am.Chem.Soc.112:8215(1990)；Evansら、J.Am.Chem.Soc.113:1047(1991)。6員の遷移状態が、増強されたジアステレオ選択性の調節因子であることが提案された。四塩化チタンをホスホリルトランスファーの触媒として用いることができることもわかった(Jonesら、Org.Lett. 4:3671(2002))。しかしながら、ルイス酸はサイクリックホスホン酸エステル形成のジアステレオ選択性を改善することは報告されておらず、本出願はかかる発明を記載する。
カップリング反応時において、アミンと水酸基のような、上記式Wで示されるR上の官能基は、様々なアミン保護基で保護されてもよい。ジアルキルアミンメチリデン基(N,N-ジアルキルアミノメチレンおよびN,N-ジアルキルアミノメチリデン)の使用例を下記構造において保護された番号6の炭素に結合した窒素で以下に示す。
Figure 0005142716
所望の立体化学を用いるサイクリック1,3-プロパニルエステルの合成方法は集中的合成順序を介する。最終的に得られる化合物は2個の立体中心を含んでいた：(1)立体異性体構造中にC4'で示されるメチン炭素、および(2)サイクリックホスホネート環のリン。
リンキラリティーは、親ホスホン酸およびキラルジオールのジアステレオ選択的カップリングの結果であった。所望のシス異性体(ここで、シスはサイクリックホスホネート環のリン-炭素結合と炭素-アリール結合の異性体的関係を表す)は、該酸塩の選択的結晶化により単離された。
(本発明により製造される化合物)
1. N6-保護PMEA-ジクロリデートの合成：
PMEAの塩素化を塩化オキサリルおよびN,N-ジエチルホルムアミドを用いて達成し、N6保護-PMEA-ジクロリデートを得る。塩素化工程に用いるN,N-ジアルキルホルムアミドはVilsmeyer塩素化剤を形成するのみならず、6位のNH2基も保護する。
Figure 0005142716
 2. ホスホン酸ジクロリデートとキラルジオールのカップリング
2.1 ジクロリデート付加順序および温度の影響
初期の研究(U.S. 2003225277 A1)は、塩基の存在下でジオールへの低温度付加により保護ホスホン酸ジクロリデートとジオールのカップリングを達成することができることを示した。これは50%の適度のd.e.をもたらし、低温で反応させる必要があった。
予期せず、驚くべきことに、本発明者らはこの低温度カップリングをルイス酸の存在下で行うとd.e.が改善されることを観察した。試薬の添加順序を変更した(表1参照)。ジオールと塩基の溶液を該ジクロリデートおよびルイス酸の混合物に加えると、結果は上記で得られたものと同様であった。ジオールとルイス酸の複合体を該ジクロリデートに加えると、d.e.と所望の生成物の全収量の両方がさらに増加した。これらの結果は、高いジアステレオ選択性が添加順序と無関係に可能であるが、ある局面では、高いジアステレオ選択性のためにジオールおよびルイス酸をジクロリデートに加えることを示す。
別の局面では、この方法を用いると該カップリング反応はもはや低温で行なう必要がないことがわかった。
表1
溶液成分、温度、および添加順序の影響
Figure 0005142716
 3. サイクリックホスホン酸エステルの単離
カップリング反応からの反応混合物をメタノールで減衰させ、水で分配した。生成物を含む酸性水性相を数回クロロホルムで抽出した。混合有機層を乾燥し、濃縮して油状物とし、サイクリックホスホン酸エステルのN6保護形を得た。
別の単離方法は、該反応混合物に塩基(例えばトリエチルアミン)を加え、ルイス酸から誘導した塩の沈殿を生じることからなる。沈殿物質の濾過をフィルターの助け(例えば珪藻土、フラー土、モンモリロナイト粘土)を用いて促進し、次いで生成物を含むろ液を濃縮するかまたは通常の方法(水で洗浄、生成物を水性酸で抽出、有機溶媒で逆抽出など)でさらに操作する。
後処理のさらなる局面は、キレート試薬を用いてルイス酸から誘導した物質を除去することを含む。ある局面では、キレート試薬は、ルイス酸から誘導した物質を水溶性にし、抽出により除去することができる二機能性有機化合物(例えば、TMEDA、酒石酸、EDTA)でありうる。別の局面では、キレート試薬は官能化固体支持体(例えば、キレート化できるアミンまたはカルボン酸官能基を含むポリマー樹脂)であり得、その場合は、塩の除去はろ過によって達成される。
4. シスプロドラッグ塩の結晶化
カップリングしたホスホン酸およびキラルジオールのN6位置の脱保護は穏やかな酸性条件下で達成される。単離したカップリング混合物をエタノール中の還流酢酸で処理し、窒素を脱保護した。得られた生成物をメタンスルホン酸を用いて結晶化し、94〜98%の化学的純度のシスプロドラッグをメシレート塩(式C)として得た。トランス異性体は主な不純物であり、メタノールのようなアルコールからの最終物質の第二結晶化により96%以上のジアステレオマー純度を得た(d.e.96〜99%)。
Figure 0005142716
限定されるものではないが、例えば硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、スルホン酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、乳酸、シュウ酸などを含む他の酸の使用は、生成物のより良好な回収および異性体比率をもたらしうる。PMEAについて記載したプロトコールは他のPMEまたはPMP誘導体にも適用可能である。
本発明に用いる化合物およびその製造方法は、これら化合物を製造するいくつかの方法を例示する実施例によりさらに理解することができる。しかしながら、これら実施例は本発明を具体的に限定するものと解釈すべきではなく、現在知られているか後に開発される該化合物の変形物も以下に主張する本発明の範囲内にあると考えられる。
実施例1：3-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-プロパン酸(1)の製造
ジオールは米国公開出願No.20030225277A1に記載のごとく製造した。12L、三首丸底フラスコに機械式スターラーおよび添加漏斗(2L)を取り付けた。フラスコを窒素でフラッシュし、ジイソプロピルアミン(636mL)およびTHF(1.80L)を充填した。撹拌した内容を-20℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液、1.81L)を撹拌しながら徐々に加え、温度を-20〜-28℃に維持した。添加が完結した後(30分間)、添加漏斗をヘキサン(30mL)でリンスし、次いで撹拌溶液を-62℃に冷却した。トリメチルシリルアセテート(300g)を撹拌しながら徐々に加え、<-60℃の温度に維持した。添加が完結した後(約30分間)、溶液を-60℃で15分間撹拌した。3-クロロベンゾイルクロリド(295mL)を撹拌しながら徐々に加え、<-60℃の温度に維持した。添加が完結した後(約65分間)、冷却槽を除去し、反応溶液を徐々に0℃に温めながら約1.25時間撹拌した。反応フラスコを氷浴で冷却し、次いで撹拌溶液に水(1.8L)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次で、t-ブチルメチルエーテル(MTBE)(1.0L)で希釈した。下の水性相を分離し、機械式スターラーを取り付けた丸底フラスコに移した。MTBEを加え(1.8L)、撹拌混合物を氷浴中で<10℃に冷却した。濃HCl溶液(12M溶液、300mL)を加え、混合物を勢いよく撹拌した。層を分離し、水性相をさらに濃HCl(30mL)で酸性化し、MTBE(1.0L)で再度抽出した。混合MTBE抽出物を約10%NaCl溶液(1L)で洗浄し、乾燥し(MgSO4、70g)、濾過し、次いで減圧下で濃縮して827gの黄色固体を得た。粗固体をヘキサン(2.2L)中でスラリーとし、機械式スターラーを取り付けた丸底フラスコに移した。混合物を<10℃で1時間撹拌し、次いで濾過し、ヘキサン(4×100mL)で洗浄し、次いで乾燥して一定重量とした(-30 in.Hg、周囲温度、14時間)。
実施例2：(S)-3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパン酸(2)の製造
3-ヒドロキシプロパン酸を米国公開出願No.20030225277A1に記載のごとく製造した。12L三首丸底フラスコに機械式スターラーおよび添加漏斗(1L)を取り付けた。フラスコを窒素でフラッシュし、3-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-プロパン酸(275.5g)1およびジクロロメタン(2.2L)を充填した。熱電対プローブを反応スラリーに浸し、撹拌(撹拌した)内容を-20℃に冷却した。トリエチルアミン(211mL)を撹拌スラリーに5分かけて加え、すべての固体を溶解した。(-)-β-クロロジイソピノカンフェイルボラン(1.60M、1.04L)のジクロロメタン溶液を添加漏斗に充填し、次いで温度を-20〜-25℃に維持しながら徐々に加えた。添加が完結した後(約35分間)、溶液を氷浴温度(2〜3℃)に温め、撹拌した。約4時間撹拌した後、インプロセスNMR分析は出発物質が<4%であることを示した。
残存出発物質1を以下のごとくプロトンNMRにより測定した：反応混合物の0.5mLサンプルを取り出し、水(0.5mL)および3M NaOH溶液(0.5mL)で減衰させた。減衰した混合物を撹拌し、層を分離した。水性相を2M HCl(1mL)で酸性化し、酢酸エチル(1mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4プラグで濾過し、窒素流で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、溶媒を窒素流で蒸発させた。水(1.2L)を混濁オレンジ色反応混合物、次いで3M NaOH溶液(1.44L)に加えた。混合物を5分間活発に撹拌し、次いで分液漏斗に移した。層を分離し、塩基性水性相を酢酸エチル(1L)で洗浄した。水性相を濃HCl(300mL)で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した(各1.3Lで2回)。2回の酸性酢酸エチル抽出物を混合し、約10%のNaCl溶液(600mL)で洗浄し、MgSO4(130g)で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して328gの黄色油状物を得た。油状物は放置すると結晶した。得られた固体を酢酸エチル(180mL)中でスラリーにし、次いで機械式スターラーを取り付けた2L 三首丸底フラスコに移した。撹拌酢酸エチル混合物を<10℃(氷浴)に冷却し、次いでヘキサン(800mL)で希釈した。得られた混合物を氷浴温度で4時間撹拌し、次いでろ過した。回収した固体を4：1ヘキサン：酢酸エチル(3×50mL)で洗浄し、次いで一定重量に乾燥した(-30インチHg、周囲温度、12h)。
実施例3：(S)-(-)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオール(3)の製造
ジオールを米国公開出願No.20030225277 A1に記載のごとく製造した。12L 三首丸底フラスコに機械式スターラー、添加漏斗(2L)および温度計を取り付けた。フラスコを窒素でフラッシュし、次いで(S)-3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパン酸2(206.7g)およびTHF(850mL)を充填し、次いで撹拌溶液を5℃(氷浴)に冷却した。THF溶液(2.14L)中の1Mボランを添加漏斗に充填し、次いで、撹拌しながら徐々に加え、<10℃の温度に維持した。添加が完結した後(約1時間)、冷却槽を除去し、溶液を周囲温度で1時間撹拌した。反応溶液を水(600mL)、次いで3M NaOH溶液(850mL)で注意深く減衰させた。混合物を10分間撹拌し(観察温度は約40℃に増加した)、次いで、混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(600mL)で再度抽出した。混合有機相を約10%のNaCl溶液(500mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4、322g)、濾過し、次いで減圧下で濃縮して189.0gの淡黄色油状物(101%)を得た。
実施例4：9-{2-[2,4-シス-(S)-(+)-4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]メトキシエチル}アデニンメタンスルホネート(9)の製造
実施例4.1：ジクロリデート(8)の形成
Figure 0005142716
250mL 4首丸底フラスコに機械式スターラー、凝縮器、添加漏斗(25mL)および加熱マントルを取り付けた。フラスコを窒素でフラッシュし、PMEA(15.05g)、ジクロロメタン(190mL)およびN,N-ジエチルホルムアミド(6.15g)を充填した。塩化オキサリル(15.3mL)を添加漏斗に充填し、ガス発生(0.5時間)の間調節が維持される速度で撹拌反応混合物に徐々に加えた。添加が完結した後(30分間)、添加漏斗を除去し、活発に撹拌した混合物を4時間加熱還流した。
実施例4.2：カップリング反応
250mL 三首丸底フラスコに、機械式スターラー、冷却槽、窒素流入口、熱電対、および添加漏斗(25mL)を取り付けた。フラスコを窒素でフラッシュし、(S)-(-)-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオール3(10.6g)および塩化メチレン(150mL)を充填した。溶液を<10℃に冷却した。四塩化チタン(6.2mL)を加え、約5分後に重い沈殿物が形成された。トリエチルアミン(31mL)を加え、沈殿物を溶解すると溶液は紫色になった。さらに数分間後、軽い沈殿物が形成された。四塩化チタンを含むジオール溶液を90分間かけてジクロリデート溶液8に加えた。初期温度は19℃、最終温度は24℃であった。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次いでメタノール(90mL)で減衰させた。シス結合生成物のin situ収率は91%であった。反応混合物を水(165mL)で洗浄し、層を分離した。水性相をクロロホルム(3×150mL)で抽出した。混合有機相を5%塩化ナトリウム(300mL)で洗浄した。得られた塩水層はさらなる生成物を含んでおり、クロロホルム(6×50mL)で抽出した。混合有機相を乾燥し(MgSO4、35g)、珪藻土(Celite 521)で濾過し、次いで減圧下で濃縮して油状物を得た。HPLC解析サンプルをメタノールに溶解した。
HPLC条件：
YMC-Pack R&D、R-33-5 S-5 120A、250×4.6mm；移動相:溶媒A=20mM燐酸カリウム、pH6.2；溶媒B=アセトニトリル；勾配:10-60%B/15分、60-10%B/2分、10%B/3分；1.4mL/分；inj. vol.=10μL；270nmでUV検出。
保持時間：シス13=12.5分間、トランス14=13.0分間。
Figure 0005142716
物質をエタノール(150mL)に溶解し、マグネチックスターラー、凝縮器および加熱マントルを取り付けた500mL丸底フラスコに移した。酢酸(16.5mL)を加え、溶液を8時間加熱還流した。HPLCは反応が完結したことを示した。HPLCサンプルをメタノールに溶解した。
HPLC条件：
YMC-PACK R&D、R-33-5 S-5 120A、250×4.6mm；移動相：溶媒A=20mMリン酸カリウム、pH6.2；溶媒B=アセトニトリル；勾配：10-60%B/15分、60-10%B/2分、10%B/3分；1.4mL/分；inj.vol.=10μL；270nmでUV検出。
保持時間：シス15=9.5分間、トランス16=9.8分間。
Figure 0005142716
 実施例4.3：9-{2-[2,4-シス(S)-(+)-4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]メトキシエチル}アデニンメタンスルホネート(9)の結晶化
メタンスルホン酸(9.03g)を加え、15分後に沈殿物が形成された。混合物をエタノール(90mL)で希釈し、全ての固体が溶解するまで加熱した(ポット温度=78℃)。溶液を撹拌しながら冷却し、50℃で沈殿物が形成された。得られた混合物を、周囲温度に冷却しながら4時間撹拌し、次いで氷浴温度で1時間冷却した。混合物を濾過し、回収した固体を冷エタノール(2×10mL)で洗浄し、一定重量に乾燥し(-30インチHg、一夜、40〜50℃)、淡黄色固体を得た。
回収量=9が19.9g(70%)。固体シス:トランス比は97.8:1.7であった。
キラルHPLC：Pirkle共有結合(S,S) Whelk-O 1 10/100 krom FEC 250X4.6mm；移動相=55：45、メタノール：水中0.1%HOAc；等張；1.0mL/分；inj.Vol.=10μL；260nmでUV検出；試料調製=水中2.0mg/mL。保持時間：シス-(R) 5=24.6分間、トランス-(R) 6=27.5分間、シス-(S) 7=18.0分間。
1H NMR(D2O)を用いて成分の構造を確認した。
Figure 0005142716
 実施例4.4：9-{2-[2,4-シス(S)-(+)-4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナン-2-イル]メトキシエチル}アデニンメタンスルホネート(9)の再結晶
1L 三首丸底フラスコに、機械式スターラー、凝縮器、加熱マントルおよび温度計を取り付けた。フラスコに、粗メシル酸塩9およびエタノール(400mL)を充填した。撹拌混合物をすべての固体が溶解するまで(約10分間)加熱還流した(ポット温度は78℃であった)。撹拌混合物を3時間かけて徐々に周囲温度に冷却した(沈殿物が52℃で形成された)。混合物をさらに1時間周囲温度で撹拌し、10℃に冷却し、さらに1時間撹拌し、次いで濾過した。回収した固体を冷エタノール(2×10mL)で洗浄し、一夜乾燥して(-30 in Hg、45〜50℃、16時間)淡黄色固体を得た(17.64g、全収率62%)。シス:トランス比=99.5:0.5。
色：淡黄色固体
実施例5：ヨードメチルホスホン酸と(S)-(-)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールのカップリング
加熱マントル、機械式スターラー、添加漏斗、熱電対、および窒素流入口を備えた凝縮器を取り付けた500mL 四首丸底フラスコに、塩化メチレン(80mL)、ヨードメチルホスホン酸(9.88g、44.5mmol)およびN,N-ジエチルホルムアミド(0.4mL、5.0mol)を充填した。塩化オキサリル(9.0mL(103mmol)を、ガス発生(0.25時間)の間調節を維持するような速度で添加漏斗により加えた。スラリーを、すべての固体が溶解するまで4時間加熱還流した。該溶液を室温に冷却した。冷却槽、機械式スターラー、窒素流入口、熱電対、およびチューブアダプターを取り付けた100mL 三首丸底フラスコに、塩化メチレン(70mL)、S(-)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオール(8.85g、44.6mmol)を充填した。溶液を<10℃に冷却した。四塩化チタン(4.9ml、45.6 mmol)を加え、約5分後に重い沈殿物が形成された。トリエチルアミン(25ml、178mmol)を加えた。沈殿物が溶解し、溶液は紫色になった。数分後、軽い沈殿物の形成が観察された。ジオール/四塩化チタン溶液を15分間かけてジクロリデート溶液に加えた。初期温度は20℃、最終温度は25℃であった。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次いでメタノール(10mL)および水(50mL)で減衰させた。層を分離後、水性相を塩化メチレン(50mL)で抽出した。混合有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して油状物を得た(20g)。主/副(マイナー)異性体比=3.62:1.00。31P NMR(DMSO) δ=91.0(3.62P)、88.6(1.00P)。
実施例6：4-{4-[2,4-シス-(S)-4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-2λ5-[1,3,2]ジオキサホスフィナン-2-イルメトキシ]-2,6-ジメチルベンジル}-2-イソプロピルフェノール)の製造
加熱マントル、機械式スターラー、添加漏斗、熱電対、および窒素流入口を備えた凝縮器を取り付けた500mL 四首丸底フラスコに、塩化メチレン(190ml)、[4-(3-イソプロピル-4-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンジル)-3,5-ジメチル-フェノキシメチル]ホスホン酸(55.1 mmol)、およびN,N-ジエチルホルムアミド(5 mmol)を充填する。塩化オキサリル(115 mmol)を、ガス発生(0.5時間)を調節する速度で添加漏斗により加えた。スラリーを4時間加熱還流した。該溶液を室温に冷却した。冷却槽、機械式スターラー、窒素流入口、熱電対、およびチューブアダプターを取り付けた250mL 三首丸底フラスコに、塩化メチレン(150ml)およびS(-)-1-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオール(55.1 mmol)を充填する。溶液を<10℃に冷却する。四塩化チタン(56.0mmol)を加え、約5分後に重い沈殿物が形成される。トリエチルアミン(222mmol)を加える。沈殿物が溶解し、溶液は紫色に変化する。数分後、軽い沈殿物が形成される。ジオール/四塩化チタン溶液を90分間かけてジクロリデート溶液に加える。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次いでメタノール(90mL)で減衰させる。シス:トランス比は約3：1である。該溶液を水(165ml)に注ぎ入れる。混合物を分液漏斗に移し、層を分離する。有機相を5%塩化ナトリウム溶液(300ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥する。塩化メチレンを減圧蒸留により除去する。THF(300ml)およびテトラエチルアンモニウムフロリド(56mmol)を加える。該溶液を1時間撹拌し、次いで水(50ml)で減衰させる。層を分離した後、水性相を酢酸エチル(50ml)で抽出する。混合有機層を塩水(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで濃縮する。生成物、4-{4-[2,4-シス-(S)-4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-2λ5-[1,3,2]ジオキサホスフィナン-2-イルメトキシ]-2,6-ジメチルベンジル}-2-イソプロピルフェノールを結晶化またはクロマトグラフィーにより精製する。
実施例7：4-{4-[2,4-シス-(S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-2-オキソ-2λ5-[1,3,2]ジオキサホスフィナン-2-イルメトキシ]-2,6-ジメチルベンジル}-2-イソプロピルフェノールの製造
加熱マントル、機械式スターラー、添加漏斗、熱電対、および窒素流入口を備えた凝縮器を取り付けた500mL 四首丸底フラスコに、塩化メチレン(190ml)、[4-(3-イソプロピル-4-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンジル)-3,5-ジメチル-フェノキシメチル]ホスホン酸(55.1 mmol)、およびN,N-ジエチルホルムアミド(5 mmol)を充填する。塩化オキサリル(115 mmol)を、ガス発生(0.5時間)を調節する速度で添加漏斗により加えた。スラリーを4時間加熱還流した。該溶液を室温に冷却した。冷却槽、機械式スターラー、窒素流入口、熱電対、およびチューブアダプターを取り付けた250mL 三首丸底フラスコに、塩化メチレン(150ml)およびS(-)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-プロパンジオール(55.1 mmol)を充填する。溶液を<10℃に冷却する。四塩化チタン(56.0mmol)を加え、約5分後に重い沈殿物が形成される。トリエチルアミン(222mmol)を加える。沈殿物が溶解し、溶液は紫色に変化する。数分後、軽い沈殿物が形成される。ジオール/四塩化チタン溶液を90分間かけてジクロリデート溶液に加える。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次いでメタノール(90mL)で減衰させる。シス:トランス比は約3：1である。該溶液を水(165ml)に注ぎ入れる。混合物を分液漏斗に移し、層を分離する。有機相を5%塩化ナトリウム溶液(300ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥する。塩化メチレンを減圧蒸留により除去する。THF(300ml)およびテトラエチルアンモニウムフロリド(56mmol)を加える。該溶液を1時間撹拌し、次いで水(50ml)で減衰させる。層を分離した後、水性相を酢酸エチル(50ml)で抽出する。混合有機層を塩水(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで濃縮する。生成物、4-{4-[2,4-シス-(S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-2-オキソ-2λ5-[1,3,2]ジオキサホスフィナン-2-イルメトキシ]-2,6-ジメチルベンジル}-2-イソプロピルフェノールを結晶化またはクロマトグラフィーにより精製する。
実施例8：8-ニトロ-3-[2,4-シス-4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3,2-ジオキサホスホリナニル]キノリンの製造
Figure 0005142716
250mL r.b.フラスコ中の、1,2-ジクロロエタン(50mL)に懸濁した(15 mmol)の8-ニトロキノリン-3-ホスホン酸・HBr塩を塩化オキサリル(37 mmol)およびDMF(300μL)と混合した。スラリーを4時間還流し、次いで室温に冷却した。第2 r.b.フラスコ中の、(15 mmol)の(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールを塩化メチレン(40mL)に溶解し、次いで-78℃に冷却した。この溶液に、TiCl4(15.2 mmol)を加えた。0℃で5分間撹拌した後、(60 mmol)のトリエチルアミンを徐々に加え、得られた混合物をさらに2分間撹拌した。ジオール混合物を1時間かけてジクロリデート溶液に添加漏斗で加え、次いで室温で一夜撹拌した。反応混合物をMeOH(20mL)を加えて減衰させ、20分間撹拌し、次いで、10%水性酒石酸溶液と混合した。さらに30分間撹拌した後、TMEDA(20mL)を加え(発熱する！)、次いで氷水を加え、次いで層を分離した。水性部分を塩化メチレン(2×100mL)で抽出し、有機相を混合し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得た。溶出勾配としてDCM/MeOH(60:1〜40:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)により3.3gの生成物を25：1シス/トランス混合物として得た。31P NMR(DMSO)δ=11.12(シス)、7.19(トランス)。

Claims (22)

  1. 式II:
    Figure 0005142716
     式II
    ［式中、Vは、フェニル、および1〜2個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選ばれる；
    Tは、Hおよび低級アルキルからなる群から選ばれる；
    R5は1価のアミン保護基であり、R6は水素であるか、または
    R5とR6が一緒になって二価のアミン保護基である。］
    で示される化合物のジアステレオ選択的製造方法であって、
    塩基、およびTiCl 4 であるルイス酸の存在下で1-(V)-1,3-プロパンジオールと式III：
    Figure 0005142716
     式III
    で示される化合物を混合することを含む、
    形成される式IIの化合物のシス-/トランス-ジアステレオマー比が3:1に等しいかまたはそれ以上であり、
    該1-(V)-1,3-プロパンジオールを該ルイス酸に加え、次いで該ジオール-ルイス酸複合体を該式IIIの化合物に加えるものである方法。
  2. 該塩基が、第3アルキルアミン、Nを含有する複素環式芳香族塩基、および非求核性無機塩基からなる群から選ばれる請求項1の方法。
  3. 該塩基がトリエチルアミン、トリ(n-ブチル)アミン、ピリジン、キノリンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれる請求項2記載の方法。
  4. 反応温度が-78℃〜60℃である請求項1記載の方法。
  5. 該温度が-20℃〜50℃である請求項4記載の方法。
  6. 該温度が15℃〜42℃である請求項5記載の方法。
  7. さらに該1-(V)-1,3-プロパンジオールの1.0当量に該ルイス酸の0.01〜5当量を加えることを含む請求項1記載の方法。
  8. 該ルイス酸の0.5〜2.0当量を加える請求項7記載の方法。
  9. 式IV:
    Figure 0005142716
    ［式中、R5は、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチルまたはベンジルであり、R6は水素であるか、または
    R5とR6は一緒になってフタリミドイル、フェニルメチリデン、ジメチルアミノメチリデンおよびジエチルアミノメチリデンである；
    Tは、Hおよび低級アルキルからなる群から選ばれる。］
    で示される化合物のジアステレオ選択的製造方法であって、
    塩基、およびTiCl 4 であるルイス酸の存在下で(S)-(-)-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールと式III：
    Figure 0005142716
    で示される化合物を混合することを含む、
    形成される式IVの化合物のシス-/トランス-ジアステレオマー比が3:1に等しいかまたはそれ以上であり、
    該(S)-(-)-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールを該ルイス酸に加え、次いで該ジオール-ルイス酸複合体を該式IIIの化合物に加えるものである方法。
  10. 該塩基が、第3アルキルアミン、Nを含有する複素環式芳香族塩基および非求核性無機塩基からなる群から選ばれる請求項9記載の方法。
  11. 該塩基がトリエチルアミン、トリ(n-ブチル)アミン、ピリジン、キノリンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれる請求項10記載の方法。
  12. 反応温度が-78℃〜60℃である請求項9記載の方法。
  13. 該温度が-20℃〜50℃である請求項12記載の方法。
  14. 該温度が15℃〜42℃である請求項13記載の方法。
  15. さらに該(S)-(-)-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールの1.0当量に該ルイス酸の0.01〜5当量を加えることを含む請求項9記載の方法。
  16. 該ルイス酸の0.5〜2.0当量を加える請求項15記載の方法。
  17. 式V：
    Figure 0005142716
    ［式中、Rは低級アルキル基である；
    Tは、Hおよび低級アルキルからなる群から選ばれる。］
    で示される化合物のジアステレオ選択的製造方法であって、
    塩基、およびTiCl 4 であるルイス酸の存在下で(S)-(-)-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールを式VI：
    Figure 0005142716
    で示される該化合物と混合することを含む、
    形成される式Vの化合物のシス-/トランス-ジアステレオマー比が3:1に等しいかまたはそれ以上であり、
    該(S)-(-)-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオールを該ルイス酸に加え、次いで該ジオール-ルイス酸複合体を該式VIの化合物に加えるものである方法。
  18. 該塩基が、第3アルキルアミン、Nを含有する複素環式芳香族塩基および非求核性無機塩基からなる群から選ばれる請求項17の方法。
  19. 該塩基がトリエチルアミン、トリ(n-ブチル)アミン、ピリジン、キノリンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれる請求項18記載の方法。
  20. 該温度が15℃〜42℃である請求項17記載の方法。
  21. さらに該(S)-(-)-(3-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオール1.0当量に該ルイス酸0.01〜5当量を加えることを含む請求項17の方法。
  22. 該ルイス酸0.5〜2.0当量を加える請求項21記載の方法。
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