JP4278859B2 - オキサアザホスホリン−2−アミンの製造方法 - Google Patents
オキサアザホスホリン−2−アミンの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4278859B2 JP4278859B2 JP2000510748A JP2000510748A JP4278859B2 JP 4278859 B2 JP4278859 B2 JP 4278859B2 JP 2000510748 A JP2000510748 A JP 2000510748A JP 2000510748 A JP2000510748 A JP 2000510748A JP 4278859 B2 JP4278859 B2 JP 4278859B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chloroethyl
- process according
- auxiliary base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- VFSGCCSSYZKOSH-UHFFFAOYSA-N oxazaphosphinin-2-amine Chemical compound NN1OC=CC=P1 VFSGCCSSYZKOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 2-mesyloxyethyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 2
- RIAJTMUAPNIDSS-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCO RIAJTMUAPNIDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCCl IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- INCFDRGYYJHWBY-UHFFFAOYSA-N N1P(C=CC=C1)N Chemical compound N1P(C=CC=C1)N INCFDRGYYJHWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- UBRSKPGONDTDNE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethylamino)propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCCCNCCCl UBRSKPGONDTDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- PWOQRKCAHTVFLB-UHFFFAOYSA-N cyclophosphamide hydrate Chemical compound O.ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 PWOQRKCAHTVFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 4
- HOMGKSMUEGBAAB-CQSZACIVSA-N (2r)-n,3-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound ClCCN[P@@]1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 0 *N(*)P1(OCCCN1*)=O Chemical compound *N(*)P1(OCCCN1*)=O 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKSNSSQWDWCKIW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-(2-chloroethyl)-N-diaminophosphorylethanamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCN(P(N)(=O)N)CCCl PKSNSSQWDWCKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical class N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGDSRXCBGQRITM-UHFFFAOYSA-N 3-(aziridin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCN1CC1 MGDSRXCBGQRITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGGBVXKANMEPP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCCNCCCl ZGGGBVXKANMEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZBYXSRVOPZTKL-UHFFFAOYSA-N OP(NCCCl)(O)=O.Cl.Cl Chemical compound OP(NCCCl)(O)=O.Cl.Cl VZBYXSRVOPZTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LGGHDPFKSSRQNS-UHFFFAOYSA-N Tariquidar Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)NC3=CC(OC)=C(OC)C=C3C(=O)NC3=CC=C(C=C3)CCN3CCC=4C=C(C(=CC=4C3)OC)OC)=CN=C21 LGGHDPFKSSRQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- GLZNEMWJNDMRFW-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)aminophosphonic acid dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCN(P(O)(=O)O)CCCl GLZNEMWJNDMRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002894 chemical waste Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229910001925 ruthenium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
本発明は、一般式1
【0002】
【化3】
【0003】
〔式中、R1は、H、2−ブロモエチル、2−クロロエチル、2−ヒドロキシエチル、2−メシルオキシエチルおよび1−フェニルエチル、R2は、Hおよび2−クロロエチル、かつR3は、H、2−ブロモエチル、2−クロロエチルおよび1−フェニルエチルを表すことができ、またはR1およびR2は結合しているN−原子と一緒になってアジリジン環を形成する〕のラセミ体およびジアステレオマーのオキサアザホスホリン−2−アミン(N−置換テトラヒドロ−2H−σ4λ5−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド)の製造方法に関する。この新規の方法により製造される化合物は、それ自体が細胞増殖抑制剤もしくは免疫抑制剤または細胞増殖抑制性もしくは免疫抑制性作用を有するラセミ体および純エナンチオマーのオキサアザホスホリン−2−アミン製造のための出発化合物である。
【0004】
式1の化合物には、公知の薬剤であるシクロホスファミド(R1=R2=2−クロロエチル、R3=H)、イホスファミド(R1=R3=2−クロロエチル、R2=H)およびトロホスファミド(R1=R3=R2=2−クロロエチル)が属する。これらは、1958年ならびに1970年代以来、ガン治療に使用されている〔N.ブロック(N. Brock, Cancer Res. 49, 1-7(1989)〕。その合成法は、ドイツ特許(DE)第1057119号、英国特許(GB)第1235022号およびドイツ特許(DE)第1645921号の各明細書に記載されている。さらに、式1の化合物に、自己免疫患者の免疫抑制剤として開発された〔ドイツ特許(DE)第2107936号明細書、ドイツ特許出願公開(DOS)第2201675号明細書〕スホスファミド(R1=2−メシルオキシエチル、R2=H、R3=2−クロロエチル)、ならびにラセミ体およびエナンチオマーの形の上記のオキサアザホスホリン−2−アミンの製造のために適する化合物〔K.パンキーヴィッツら〔K. Pankiewicz et al., J. Amer. Chem. Soc. 101, 7712-7718 (1979) 〕およびK.ミシウラら〔K. Misiura et al., J. Med. Chem., 26, 674-679 (1983)〕が属する。
【0005】
文献から公知の合成法は共通して、リン含有出発化合物として、2−クロロ−テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−オキシド、ビス(2−クロロエチル)−リン酸アミド−ジクロリドまたは2−クロロ−3−(2−クロロエチル)−テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシドを一段の合成工程でオキサアザホスホリン−2−アミンに変換する。3種のリン含有出発化合物は、それ自体は塩化ホスホリルから製造される〔R.H.イワモトら(R.H. Iwamoto et al., J. Org. Chem. 26, 4743-4745 (1961)、O.M.フリードマンら(O.M. Friedman et al., J. Amer. Chem. Soc. 76, 655-658 (1954) ならびにJ.M.S.ファンマーネンら(J.M.S. van Maanen et al., J. Labelled Compd. Radiopharm. 18, 385-390 (1981)〕。
【0006】
これらの合成法は、欠点を有する。塩化ホスホリルに関するオキサアザホスホリン−2−アミンの全収率は、実質的に50%未満であり、従って2段階合成法としては比較的低い。さらに中間生成物、すなわち3種の上記のリン含有出発化合物の単離が不利であり、それというのもこれらは熱および加水分解に対して不安定であり、製造、貯蔵の間または使用の直前に副反応の誘因となる可能性があるからである。その上、2段階1槽反応の利益を生かしていない。
【0007】
従って、公知の従来技術に対して下記の長所:
1.より高い全収率
2.中間生成物単離の回避
3.低い装置費用
4.短い所要時間
5.低い原料消費量
6.クロマトグラフィーまたはその他の追加的な精製工程の回避、および
7.少ない細胞増殖抑制性廃棄物ならびに化学薬品廃棄物およびこれに伴う低い環境負荷
を有する方法を実現するという課題があった。
【0008】
本発明によるこの問題の解決は、ここで、ハロゲン化ホスホリルおよび2種のアミンを水およびアルコールの影響を最小限にし、ならびに中間化合物を単離することなく、一般式1の化合物に不活性有機溶剤中、かつ補助塩基を用いて変換させることにある。通常、この方法は、反応関与物質を順次反応槽内に加える2段階1槽法として実施される。
【0009】
新規方法の好結果の実施のために、水の影響を殊に塩化ホスホリルに対して抑制することが重要である。本発明者の広範な研究に基づいて、反応混合物の水分が増加すると、副生成物の数および量が増加し、かつ目標化合物の収率が著しく低下することが実証された。次いで最終生成物の結晶化は、追加的な精製工程、例えばクロマトグラフィーを用いないかまたはその後で可能である。合成結果に対する水のこの意外な影響は、これまで文献中にはまだ考慮されていなかった。その代わりに、塩化ホスホリルから出発する2工程1槽法の問題点は関係しなかった。上記の3種のリン含有出発化合物の1種を用いて見掛けが有利な1工程合成法のみが選択されていた。
ケミカルアブストラクツ第100巻、第5号(Chemical Abstracts Vol. 100, No.5、Columbus, Ohio, US) 中に、さらに光学活性オキサアザホスホリンの製造方法が記載されている。この合成法は、3〜5段の合成工程を含み、最終的に光学活性で細胞増殖抑制活性の作用物質に導く。中間工程は、第一工程を例外として独立している。第一および第二工程中で製造される化合物は、光学活性フェニルエチルアミン−オキサアザホスホリンならびにナフチルエチルアミン−オキサアザホスホリンであり、これらは本発明の対象ではない。
【0010】
水の他にも、アルコールが存在しないことにも注意しなければならない。すなわち、溶剤中の痕跡量のメタノールおよびエチルアルコールが、副反応および収率低下を招くことがあることが実証できた。
【0011】
ハロゲン化ホスホリルは一般式2、また2種のアミンは一般式3および4を有する:
【0012】
【化4】
【0013】
〔式中、R1、R2およびR3は式1と同じものを表し、R4はHを表すことができ、またはR3およびR4は結合しているN−原子と一緒になってアジリジン環を形成し、Xは塩素および臭素を表し、その際、R1またはR3が2−ブロモエチルを表す場合にはXは臭素のみであり、かつYはなにも表さないかまたは塩化水素および臭化水素を表すことができる〕。式1の2種のジアステレオマー化合物の製造のために使用される光学活性アミンは、ここで、(R)−(+)−1−フェニルエチルアミンもしくは(S)−(−)−1−フェニルエチルアミンまたは(+)−1−フェニルエチルアミンもしくは(−)−1−フェニルエチルアミンのN−3−ヒドロキシプロピル誘導体である。
【0014】
反応は、不活性有機溶剤または溶剤混合物中で実施され、その際、例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびトルエンが該当する。
【0015】
補助塩基としてならびに酸結合剤として、例えばトリエチルアミン、ピリジンおよび炭酸ナトリウムが好適である。
【0016】
反応混合物の濃度、すなわち式2,3もしくは4の化合物と溶剤体積との割合は、0.1〜6モル/リットルの間で変化することができる。
【0017】
一般式3および4のアミンは、通常、式2の化合物に対して等モルで使用し、その際、5%までの不足または20%の過剰は可能である。
【0018】
補助塩基は、通常、アミンに対して等モル量を使用し、すなわち、式3の化合物の縮合に対して、塩として存在する場合には補助塩基2当量が必要であり、遊離塩基として使用する場合には1当量の補助塩基が必要である。式4の化合物に対して、同様に3ならびに2当量が必要である。補助塩基の30%までの過剰も可能である。
【0019】
ハロゲン化ホスホリルとアミンとの縮合反応は、発熱して進行する。反応温度の調節のために、縮合を開始する反応成分をゆっくりと冷却しながら加える。従って、例えば塩化ホスホリルをゆっくりと遊離塩基として存在するアミンに滴下して加えるか、または補助塩基をゆっくりと塩化ホスホリルと塩として存在するアミンとの混合物に加える。反応温度は、初期において通常、冷却により−40℃〜20℃、殊には−20〜+10℃の温度範囲内に保持する。これは、反応が半分まで進行した後に、100℃までならびに溶剤の沸点までに、場合により加熱して、上昇することができる。
【0020】
式2〜4の化合物および補助塩基は、所定時点で一緒に加える。下記の標準方法はその変法と共にこれを明らかにするものである。
【0021】
式3のアミンおよび当量の補助塩基を溶剤中に装入し、式2の化合物をゆっくりと滴下ならびに注下して加える(第一工程)。引き続き、式4の化合物を加え、次いで補助塩基をゆっくりと配合する(第二工程)。
【0022】
この標準方法は、第一工程において、式2の化合物を装入し、次いで式3のアミンを補助塩基と一緒にゆっくりと加えるように変形できる。さらに、式3のアミンは、その塩の形で溶剤中に装入し、式2の化合物を加え、次いで補助塩基をゆっくりと配合することもできる。さらに補助塩基および式2の化合物を別々に同時にゆっくりと装入されている式3のアミンに加え、その際、両方の添加は、補助塩基が式2の化合物に対して過剰に存在するように互いにずらさなければならなかった。
【0023】
第二工程において、式4の化合物も補助塩基と一緒にゆっくりと加えることができる。または式4の化合物および補助塩基を装入し、第一工程からの反応混合物をゆっくりと加える。
【0024】
標準方法は、式4のアミンを第一工程で、また式3のアミンを第二工程で使用するように変形できる。両方の工程のためのすべての補助塩基を第一工程で加えることもできる。また、両方のアミンを補助塩基と一緒にして、装入されている塩化ホスホリル中に同時にゆっくりと加えることも可能である。
【0025】
また、4成分の添加のためにここに記載した時点とは異なるものも、この方法に対して可能である。しかし、例えば塩化ホスホリルをトリエチルアミンと一緒に装入するか、または2−クロロエチルアミンヒドロクロリドを補助塩基と一緒に装入し、塩化ホスホリルを加えることは不利である。
【0026】
反応を2工程で実施する場合には、第一工程の後に通常30分またはそれ以上(オーバーナイトが有利なことも多い)追加して攪拌する。これにより塩化ホスホリルは、一定の文献から公知の中間化合物に反応する。すなわち、3−アミノ−1−プロパノールを用いて化合物2−クロロ−テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシドが、ビス(2−クロロエチル)アミンヒドロクロリドを用いて化合物ビス−N,N−(2−クロロエチル)−リン酸アミド−ジクロリドが、N−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリドならびに3−N−ヒドロキシプロピルアジリジンを用いて化合物2−クロロ−3−(2−クロロエチル)−テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシドが、および2−クロロエチルアミンヒドロクロリドを用いて化合物N−(2−クロロエチル)−リン酸アミド−ジクロリドが生成する。
【0027】
反応媒体中の水分の低下のために、すべての使用物質および使用装置はできるだけ無水として使用する。すなわち、例えば装置は残留水分除去のために十分加熱し、あらかじめ乾燥した溶剤を使用し、式3および4の吸水性アミンは使用直前に乾燥し、ハロゲン化ホスホリルは、乾燥条件下で新たに蒸留し、かつ補助塩基はそれに応じたようにしてあらかじめ乾燥する。反応溶液は、反応開始前に、含水量0.5%未満、有利には0.1%未満ならびに0.001%以下未満を有していなければならなかった。
【0028】
副生成物の形成は、反応混合物を反応開始前に添加剤を用いて処理しても低減できる。このような添加剤は、例えばモレキュラーシーブ、その種々の形の酸化ルミニウム、塩化カルシウム(無水または水和形)、五酸化リンおよび塩化マグネシウムであることができる。通常、添加剤は、使用する式2の化合物モルあたりに5g〜150gを添加し、溶液ならびに懸濁液は、30分から3時間攪拌し、次いで縮合反応を補助塩基ならびにハロゲン化ホスホリルの添加により開始させる。その際、均一相内で操作すると有利である。例えば、ジクロロメタン60ml中のN−2−クロロエチル−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリド3.9gは、トリエチルアミン3.2mlの添加の後に完全に溶解する(実施例3参照)。
【0029】
ハロゲン化ホスホリルの第一または第二塩素原子も反応した後に、析出する塩を分離するか、または反応混合物を洗浄し、その後反応をアミンおよび補助塩基の添加による完全に進行させる可能性がある。
【0030】
反応終了時の反応混合物の処理は、塩の濾別、および/または種々のpH値の水を用いる洗浄により行う。その際、オキサアザホスホリン−2−アミンの加水分解性および水溶性を例えば酸との短い接触時間または内容物の冷却により考慮しなければならない。また、反応混合物の無水処理または反応溶液のHClガスによりpH4〜6への中和も有利である。さらに、弱酸、例えば酢酸およびシュウ酸の使用が該当する。
【0031】
式3および4のアミンは、原則的に不純な形で使用することもできる。例えば、N−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリドは、N−(2−クロロエチル)−3−クロロプロピルアミンヒドロクロリド15%の存在下でも、式1の化合物の合成に使用できる(実施例2参照)。10%より大の副反応により、式1の化合物の取得が困難または阻害さえもされることが予想された。意外にも、最小の収率低下が起きただけであった。従って、著しくコストがかかるN−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリドの精製は不要とすることができる。これは実質的な合成法の長所である。
【0032】
本発明による化合物に、またシクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミドおよびスホスファミドへの変換に適するオキサアザホスホリン−2−アミンも属する。すなわち、実施例5で製造されるジアステレオマーの両者は、記載の方法で分離できる(K.ミシウラら参照)。引き続き、(1’R,2R)−異性体を(R)−イホスファミドに水和する。さらに、スホスファミド、すなわちN−(2−クロロエチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシドの前駆物質が得られ、直接さらにスホスファミドにメシル化できる(実施例8参照)。
【0033】
本発明による式1の化合物の収率は、著しく増加できた。これは、以下に、これまで公開された両方の工程に対する収率(文献参照)から予想できる塩化ホスホリルに関する全収率と、実施例3,5,6ならびに8の収率との比較から示される。
【0034】
すなわち、塩化ホスホリルに関する2−クロロ−3−(2−クロロエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシドの収率は49%(J.M.S.ファンマーネン、388ページ)である。2−クロロ−3−(2−クロロエチル)−テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシドに関するイホスファミドの収率は71%であり〔ドイツ特許(DE)第1645921号明細書、実施例4、6欄および7欄〕、イホスファミドの全収率35%を算出できる。従って、この新規の方法による収率(実施例3、収率73%)は、二倍高い。
【0035】
塩化ホスホリルに関するビス(2−クロロエチル)−リン酸アミドジクロリドの収率は16%である(O.M.フリードマン657ページ)。ビス(2−クロロエチル)−リン酸アミドジクロリドに関するシクロホスファミド一水和物の収率は65〜70%であり〔ドイツ特許(DE)第1057119号明細書、実施例10、9欄〕、従って全収率11%と算出される。この新規の方法による収率(実施例6、シクロホスファミド一水和物の収率72%)は、このように著しく高い。
【0036】
2−クロロ−3−(2−クロロエチル)−テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシドに関する一般式1〔式中、R1は1−フェニルエチル、R2はH、R3は2−クロロエチルを表す〕の化合物の収率は68%であり(1:1ジアステレオマー混合物、K.ミシウラ、677ページ)、全収率34%となる。この新規の方法による収率は66%であり、このようにほとんど2倍高く(実施例5)、(R)−イホスファミドも新規法を用いてほとんど2倍の収率が得られる。
【0037】
スホスファミドは、これまで2−クロロ−3−(2−クロロエチル)−テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシドから出発して収率30%で製造されており〔ドイツ特許(DE)第2107936号明細書、実施例9、8欄および9欄〕、塩化ホスホリルに関する全収率15%と算出される。この新規の方法によると、スホスファミドの収率は38%(実施例8)であり、この場合も2倍より高い。
【0038】
収率改善の他に、その他の上記した目標とする利点も達成された。すなわち、スホスファミドに対して、クロマトグラフィー精製が不要となる。イホスファミドは、実施例1によると、第一工程において2−クロロエチルアミンヒドロクロリド、かつ第二工程においてN−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリドを使用して製造できる。この方法は、これまで不可能であった。中間生成物の単離は、すべての実施例において回避され、これにより決定的な簡略化ならびに工程改善が得られる。この新規の方法は、工業規模の合成において、経済的また環境的観点からも、著しく有利な方法である。
【0039】
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、これに制限するものではない。
【0040】
実施例1
N,3−ビス(2−クロロエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(イホスファミド)
約0℃に冷却したジクロロメタン80ml中の塩化ホスホリル5.52gの溶液中に、2−クロロエチルアミンヒドロクロリド4.18gを懸濁し、攪拌しながら0〜10℃において1時間以内でトリエチルアミン10mlを滴下する。引き続き、反応混合物にN−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリド6.3gを加え、攪拌しながらトリエチルアミン15mlを滴下して加える。6時間、室温で攪拌した後に、希塩酸(pH>2の洗浄水)10mlで2回、希ソーダ溶液10mlでおよび水10mlで2回、十分に振とうする。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。引き続きジエチルエーテル100ml中に取り込み、活性炭で濾過し、濃縮する。残留物をジエチルエーテル30ml中に溶かし、結晶化するために−5℃に保持する。翌日、吸引濾過し乾燥する。
【0041】
収量5.3g(理論値の56%)、融点48〜51℃
DC−既製プレート(Fertifplatte)、メルク社(Firma Merck) のシリカゲル60F245を用いる薄膜クロマトグラフィー(DC)。このDC法は、以下の実施例にも使用した。RF値=0.58(CH2Cl2:CH3OH=90:10)、RF値=0.30(CH2Cl2:CH3OH=95:5)
【0042】
【化5】
【0043】
実施例2
N,3−ビス(2−クロロエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(イホスファミド)
ジクロロメタン300mlに攪拌しながら0℃〜10℃において、N−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリド(85%)20.4gおよびトリエチルアミン42mlを加える。引き続き塩化ホスホリル15.3gを攪拌しながら滴下して加える。1時間、室温放置の後、15℃に冷却して、2−クロロエチルアミンヒドロクロリド12.8gおよびトリエチルアミン30.8gを加え、一晩、室温で攪拌する。その処理は実施例1と同様に行う。結晶化は、t−ブチル−メチルエーテル中で行う。
【0044】
収量17g(理論値の65%)、融点47〜50℃
RF値およびNMRデータは実施例1のものと同等である。
【0045】
実施例3
N,3−ビス(2−クロロエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(イホスファミド)
N−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリド(90%)3.87g、塩化カルシウム0.2gおよびトリエチルアミン3.2mlを水約0.1%を含むジクロロメタン60ml中で60分間、0℃において攪拌する。引き続き同時にトリエチルアミン6.0mlを滴下速度1ml/分で、また塩化ホスホリル3.07gを滴下速度0.3ml/分で、最高5℃において滴下する。引き続きさらに2時間、0℃において攪拌し、2−クロロエチルアミンヒドロクロリド2.5gと混合する。トリエチルアミン5.6mlを加えた後、さらに10時間、室温で攪拌し、反応溶液をHClガスを導入してpH4〜6とし、水12mlを用いて1回、ソーダ溶液2.5mlを用いて2回、十分に振とうする。その後の処理は実施例1と同様に行う。
【0046】
収量3.9g(理論値の73%)、融点49〜51℃
RF値およびNMRデータは実施例1のものと同等である。
【0047】
実施例4
N,3−ビス(2−クロロエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(イホスファミド)
ジクロロメタン200mlに攪拌しながら0℃において塩化ホスホリル15.3gを加え、攪拌しながらトリエチルアミン14.6ml中のN−3−ヒドロキシプロピルアジリジン10gの溶液と0〜20℃において混合する。翌日、2−クロロエチルアミンヒドロクロリド12gを加え、引き続きトリエチルアミン29gを滴下して加える。その処理は実施例1と同様に行う。
【0048】
収量18g(理論値の69%)、融点47〜50℃
RF値およびNMRデータは実施例1のものと同等である。
【0049】
実施例5
(1’R,2R)−3−(2−クロロエチル)−2−(1’−メチルベンジル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシドおよび(1’R,2S)−3−(2−クロロエチル)−2−(1’−メチルベンジル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド〔(1’R,2R)−異性体は、(R)−イホスファミドの合成のための原料である〕
ジクロロメタン300mlに攪拌しながら0℃において、N−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドリクロリド17.4gおよびトリエチルアミン42mlを加える。引き続き塩化ホスホリル15.3gを攪拌しながら滴下して加える。1時間、室温放置の後、5〜10℃に冷却して(R)−(+)−1−フェニルエチルアミン(〔αD 23〕=+38°、ニート)12.6gおよびトリエチルアミン14.7mlの混合物を加える。翌日、反応溶液を実施例1と同様にして処理し、残留物をジエチルエーテル中で結晶化する。
【0050】
収量20g(理論値の66%)
RF値=0.22および0.18(ヘキサン:クロロホルム:t−ブチルアルコール=4:2:1)。RF値=0.66(CH2Cl2:CH3OH=90:10)、RF値=0.23(CH2Cl2:CH3OH=95:5)
〔αD 25〕=+39°(c=3、CH3OH)
【0051】
【化6】
【0052】
31P−NMRスペクトル(202MHz、CDCl3)中に1:1ジアステレオマー混合物が同じ強度のδ=11.2および10.9の2個のシグナルにより証明された。
【0053】
実施例6
N,N−ビス(2−クロロエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド一水和物(シクロホスファミド一水和物)
ジクロロメタン200ml中のN,N−ビス(2−クロロエチル)アミンヒドロクロリド17.8gの懸濁液に、塩化ホスホリル15.3gを加え、引き続き0〜10℃においてトリエチルアミン29mlを滴下して加える。3時間後に3−アミノ−1−プロパノール7.6mlおよびトリエチルアミン28mlの混合物を最高15℃において加える。翌日、氷水80mlを用いて洗浄し、水相をジクロロメタンを用いて抽出し、一緒にしたジクロロメタン相を濃縮し、ジエチルエーテル中に取り込み、活性炭を用いて処理、濾過し、水を飽和させる。0℃において結晶化した後、吸引濾過および乾燥する。
【0054】
収量20g(理論値の72%)、融点50〜52℃
RF値=0.58(CH2Cl2:CH3OH=90:10)、RF値=0.24(CH2Cl2:CH3OH=95:5)
【0055】
【化7】
【0056】
実施例7
N,N−ビス(2−クロロエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド一水和物(シクロホスファミド一水和物)
ジクロロメタン200ml中の3−アミノ−1−プロパノール7.6gおよびトリエチルアミン28mlの溶液に、塩化ホスホリル15.3gを攪拌しながら2〜15℃において加える。1日、室温放置の後、N,N−ビス(2−クロロエチル)アミンヒドロクロリド17.8gを10〜20℃においてトリエチルアミン29mlに滴下して加える。引き続き、溶液を数時間、還流しながら加熱する。その後の処理は、実施例4と同様にして行い、残留物をエタノール/水(3:5)から再結晶する。
【0057】
収量19g(理論値の68%)、融点49〜52℃
RF値およびNMRデータは、実施例6のものと同様である。
【0058】
実施例8
N−(2−クロロエチル)−2−(2−メシルオキシエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(スホスファミド)
N−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリド26.1gおよび塩化ホスホリル23.0gをジクロロメタン200ml中の中に懸濁し、強く攪拌しながら0〜5℃においてトリエチルアミン64mlと混合する。引き続き、2時間、室温において攪拌し、沈殿物を濾過分離し、ジクロロメタンを用いて洗浄し、一緒にした有機相を氷水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭を用いて処理し、濾過する。これにトリエチルアミン21ml中のエタノールアミン8.8gの溶液を攪拌しながら15〜20℃において加え、3時間、室温でさらに攪拌する。引き続きトリエチルアミン20mlを加え、室温においてメタンスルホン酸クロリド16.6gを滴下して加える。塩を濾過分離し、ジクロロメタンを用いて洗浄する。一緒にした有機相を飽和食塩溶液を用いて4回洗浄し、一緒にした水相をジクロロメタンを用いて抽出する。引き続き、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、活性炭を用いて処理し、濃縮する。残留物を少量のジクロロメタン中に取り込み、ジエチルエーテルと混合し、結晶化のために冷蔵庫内に入れる。
【0059】
収量18g(理論値の38%)、融点77〜79℃
RF値=0.60(CH2Cl2:CH3OH=90:10)、RF値=0.18(CH2Cl2:CH3OH=95:5)
【0060】
【化8】
【0061】
N−(2−クロロエチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(スホスファミドのメシル化のための前駆物質)
RF値=0.45(CH2Cl2:CH3OH=90:10)
【0062】
【化9】
【0063】
実施例9
N−(2−クロロエチル)−2−(2−メシルオキシエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(スホスファミド)
N−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリド26.1gおよび塩化ホスホリル23.0gをジクロロメタン200mlの中に懸濁し、強く攪拌しながら0〜5℃においてトリエチルアミン64mlと混合する。引き続き、2時間、室温において攪拌する。これにトリエチルアミン21ml中のエタノールアミン8.8gの溶液を攪拌しながら15〜20℃において加え、3時間、室温でさらに攪拌する。メシル化および後処理は、実施例8と同様にして行う。
【0064】
収量17g(理論値の36%)、融点77〜79℃
RF値およびNMRデータは、実施例8のものと同様である。
【0065】
実施例10
N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−(2−クロロエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(トロホスファミド)
ジクロロメタン200ml中のN,N−ビス(2−クロロエチル)アミンヒドロクロリド17.8gの懸濁液に、塩化ホスホリル15.3gを加え、引き続き0〜10℃においてトリエチルアミン28mlを滴下して加える。3時間後に攪拌しながらN−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリド17.4gおよびトリエチルアミン42mlを最高25℃において加える。反応混合物を10時間、還流しながら加熱する。翌日、実施例1と同様にして洗浄する。油状の残留物をジエチルエーテル中に取り込み、活性炭を用いて処理し、濃縮し、少量のジエチルエーテル中に取り込み、−10〜0℃において結晶化する。
【0066】
収量17g(理論値の54%)、融点50〜52℃
RF値=0.85(CH2Cl2:CH3OH=90:10)、RF値=0.42(CH2Cl2:CH3OH=95:5)
【0067】
【化10】
【0068】
実施例11
N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−(2−クロロエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(トロホスファミド)
ジクロロメタン400ml中のN−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリド17.4gの懸濁液に、塩化ホスホリル15.3gを加え、引き続き5〜20℃においてトリエチルアミン46mlを滴下して加える。3時間後に攪拌しながらN,N−ビス(2−クロロエチル)アミンヒドロクロリド17.8gおよびトリエチルアミン29mlを加える。反応混合物を数時間、還流しながら加熱する。引き続き室温に冷却し、ジクロロメタン相を数回、水を用いて洗浄し、乾燥した有機相を濃縮する。油状の残留物を実施例10と同様にして結晶化する。
【0069】
収量21g(理論値の64%)、融点50〜52℃
RF値およびNMRデータは、実施例10のものと同様である。
Claims (16)
- 一般式1
一般式2のハロゲン化ホスホリル、一般式3のアミンおよび一般式4のアミン
と、酸結合剤としての補助塩基とを、不活性溶剤または希釈剤または混合物の存在下、水およびアルコールの影響を最小化し、中間化合物の単離を行わないで反応させることを特徴とする方法。 - 補助塩基が、ピリジン、トリエチルアミン、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩である、請求項1記載の方法。
- 不活性溶剤または希釈剤が、ハロゲン化または非ハロゲン化炭化水素、芳香族または脂肪族炭化水素、脂肪族または環状エーテルである、請求項1または2記載の方法。
- ハロゲン化または非ハロゲン化炭化水素、芳香族または脂肪族炭化水素が、トルエン、クロロホルムまたはジクロロメタンである、請求項1から3までのいずれか1項記載の方法。
- 脂肪族または環状エーテルが、ジエチルエーテルまたはt−ブチル−メチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランである、請求項1から4までのいずれか1項記載の方法。
- 第一工程において、式2および3の化合物それぞれ1種および第二工程において式4の化合物を使用し、その際、式3の化合物を第一工程に使用する場合には、R1は2−ヒドロキシエチルではない、請求項1から5までのいずれか1項記載の方法。
- 一般式3の化合物を塩として式2の化合物と一緒に装入し、かつ、補助塩基をゆっくりと冷却しながら加える、請求項1から6までのいずれか1項記載の方法。
- 式4の化合物を式3の化合物の代わりに、かつ式3の化合物を式4の化合物の代わりに使用する、請求項6または7記載の方法。
- 式3および4の化合物を、式2の化合物と同時にまたは式2の化合物と互いに異なる時点で縮合させる、請求項1から5までのいずれか1項記載の方法。
- N−(2−クロロエチル)−3−クロロプロピルアミンヒドロクロリドを含む化合物N−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリドを出発化合物として使用する、請求項1から9までのいずれか1項記載の方法。
- 使用物質および使用装置を乾燥して使用し、かつ溶剤、使用する式2から4の化合物および補助塩基をあらかじめ乾燥または新たに蒸留して使用する、請求項1から10までのいずれか1項記載の方法。
- 開始前に反応溶液の含水量が0.5%未満である、請求項1から11までのいずれか1項記載の方法。
- 開始前に反応溶液の含水量が0.1%または0.001%未満である、請求項12記載の方法。
- 反応の前に、すでに式3または4の化合物および補助塩基のすべてまたは一部を含み、かつ含水量0.5%未満である有機溶剤を、添加剤と一緒に処理する、請求項1から10までのいずれか1項記載の方法。
- 含水量が、0.2%または0.05%未満である、請求項14記載の方法。
- 添加剤が、硫酸ナトリウム、塩化カルシウム(無水または水和形)、五酸化リン、モレキュラーシーブまたはその種々の形の酸化アルミニウムである、請求項14または15記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19739159A DE19739159C1 (de) | 1997-09-06 | 1997-09-06 | Verfahren zur Herstellung von Oxazaphosphorin-2-aminen |
DE19739159.1 | 1997-09-06 | ||
PCT/EP1998/005170 WO1999012942A1 (de) | 1997-09-06 | 1998-08-14 | Verfahren zur herstellung von oxazaphosphorin-2-aminen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001515910A JP2001515910A (ja) | 2001-09-25 |
JP4278859B2 true JP4278859B2 (ja) | 2009-06-17 |
Family
ID=7841505
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000510748A Expired - Fee Related JP4278859B2 (ja) | 1997-09-06 | 1998-08-14 | オキサアザホスホリン−2−アミンの製造方法 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6187941B1 (ja) |
EP (1) | EP1012152B1 (ja) |
JP (1) | JP4278859B2 (ja) |
CN (1) | CN1147498C (ja) |
AR (1) | AR013467A1 (ja) |
AT (1) | ATE225797T1 (ja) |
BR (1) | BR9814266B1 (ja) |
CA (1) | CA2301104C (ja) |
DE (2) | DE19739159C1 (ja) |
DK (1) | DK1012152T3 (ja) |
ES (1) | ES2185220T3 (ja) |
HK (1) | HK1030422A1 (ja) |
HU (1) | HU226887B1 (ja) |
IL (1) | IL134507A (ja) |
IN (1) | IN186170B (ja) |
PL (1) | PL190097B1 (ja) |
PT (1) | PT1012152E (ja) |
WO (1) | WO1999012942A1 (ja) |
ZA (1) | ZA987741B (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1607204B (zh) * | 2003-10-13 | 2011-10-26 | 北京大学 | 环磷酰胺季铵盐衍生物及其合成和应用 |
US20110054081A1 (en) * | 2009-09-02 | 2011-03-03 | Frank Dierschke | Formulation and its use |
FR2968662B1 (fr) * | 2010-12-10 | 2013-11-22 | Roussy Inst Gustave | Nouveaux derives d'oxazaphosphorines pre-activees, utilisation et methode de preparation |
US20180086780A1 (en) | 2015-04-02 | 2018-03-29 | Przedsiebiorstwo Produkcyjno-Wdrozeniowe Ifotam Sp. Z O.O. | Method of production of n,n-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorine-2-amine 2-oxide |
CN107936061B (zh) * | 2017-12-28 | 2019-08-06 | 山东铂源药业有限公司 | 一种环磷酰胺的合成方法 |
CN109535201B (zh) * | 2019-01-25 | 2020-04-03 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种环磷酰胺的合成方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL99649C (ja) * | 1956-12-20 | |||
US3732340A (en) * | 1966-07-11 | 1973-05-08 | Asta Werke Ag Chem Fab | N',o-propylene phosphoric acid ester diamides |
DE1645921C3 (de) * | 1966-07-11 | 1978-10-12 | Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | 2-Oxo-13,2-osazaphosphorinane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
GB1235022A (en) * | 1969-06-04 | 1971-06-09 | Laeaeke Ag | A new method for the production of cyclophosphamide |
JPS54157580A (en) * | 1978-05-29 | 1979-12-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Optically active oxazaphosphorine derivative |
JPS54157581A (en) * | 1978-05-29 | 1979-12-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Oxazaphosphorine derivative |
PL119971B1 (en) * | 1978-11-06 | 1982-02-27 | Polska Akad Nauk Centrum | Process for preparing optically active derivatives of 1,3,2-oxazaphosphorinane,2-oksazofosforinata |
JPS5826919B2 (ja) * | 1978-11-07 | 1983-06-06 | 大塚製薬株式会社 | シクロ↓−1,3,2↓−オキサアザホスホル誘導体の製造法 |
JPS5931787A (ja) * | 1982-08-13 | 1984-02-20 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 1,3,2−オキサアザホスホリナン−2−オキシド誘導体 |
PL149593B1 (pl) * | 1986-12-18 | 1990-02-28 | Sposób wytwarzania n-acylowych pochodnych 1 , 3 , 2-oksazafosforinanu |
-
1997
- 1997-09-06 DE DE19739159A patent/DE19739159C1/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-14 BR BRPI9814266-6A patent/BR9814266B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-14 PT PT98945245T patent/PT1012152E/pt unknown
- 1998-08-14 DE DE59805920T patent/DE59805920D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-14 PL PL98339188A patent/PL190097B1/pl unknown
- 1998-08-14 ES ES98945245T patent/ES2185220T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-14 CA CA002301104A patent/CA2301104C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-14 CN CNB988087529A patent/CN1147498C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-14 WO PCT/EP1998/005170 patent/WO1999012942A1/de active IP Right Grant
- 1998-08-14 EP EP98945245A patent/EP1012152B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-14 IL IL13450798A patent/IL134507A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-14 HU HU0003496A patent/HU226887B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-08-14 AT AT98945245T patent/ATE225797T1/de active
- 1998-08-14 JP JP2000510748A patent/JP4278859B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-14 DK DK98945245T patent/DK1012152T3/da active
- 1998-08-26 ZA ZA987741A patent/ZA987741B/xx unknown
- 1998-09-01 IN IN1574CA1998 patent/IN186170B/en unknown
- 1998-09-04 AR ARP980104431A patent/AR013467A1/es active IP Right Grant
- 1998-09-08 US US09/149,099 patent/US6187941B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-23 HK HK01101318A patent/HK1030422A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT1012152E (pt) | 2003-02-28 |
HK1030422A1 (en) | 2001-05-04 |
HU226887B1 (en) | 2010-01-28 |
ES2185220T3 (es) | 2003-04-16 |
CA2301104C (en) | 2009-10-20 |
JP2001515910A (ja) | 2001-09-25 |
PL339188A1 (en) | 2000-12-04 |
ZA987741B (en) | 1998-10-08 |
IL134507A0 (en) | 2001-04-30 |
IL134507A (en) | 2004-06-20 |
CN1268950A (zh) | 2000-10-04 |
AR013467A1 (es) | 2000-12-27 |
BR9814266B1 (pt) | 2009-05-05 |
EP1012152B1 (de) | 2002-10-09 |
ATE225797T1 (de) | 2002-10-15 |
BR9814266A (pt) | 2001-10-09 |
EP1012152A1 (de) | 2000-06-28 |
DE59805920D1 (de) | 2002-11-14 |
PL190097B1 (pl) | 2005-10-31 |
CA2301104A1 (en) | 1999-03-18 |
DK1012152T3 (da) | 2003-02-10 |
WO1999012942A1 (de) | 1999-03-18 |
CN1147498C (zh) | 2004-04-28 |
HUP0003496A2 (hu) | 2002-11-28 |
DE19739159C1 (de) | 1999-01-28 |
US6187941B1 (en) | 2001-02-13 |
HUP0003496A3 (en) | 2002-12-28 |
IN186170B (ja) | 2001-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI709567B (zh) | 抗病毒核苷酸類似物的製備方法 | |
US4471137A (en) | Highly sterically hindered guanidines and process for the production thereof | |
CA2727932A1 (en) | A process for the preparation of the apoptosis promoter abt-263 | |
JP4278859B2 (ja) | オキサアザホスホリン−2−アミンの製造方法 | |
KR101888392B1 (ko) | 트리요오드화된 조영제의 제조 | |
CN115298199A (zh) | 环孢菌素衍生物的制备 | |
US20030109737A1 (en) | Process for the preparation of oxazaphosphorine-2-amines | |
US7531657B2 (en) | Method for preparing sulphostin and analogue thereof or preparation intermediate thereof | |
JP3046258B2 (ja) | 1−クロロカルボニル−4−ピペリジノピペリジンまたはその塩酸塩の製造方法 | |
JP2004520440A (ja) | フォシノプリルナトリウムの製造方法 | |
KR100294621B1 (ko) | 이오파미돌의제조방법 | |
MXPA00001919A (en) | Method for preparing oxazaphosphorin-2-amines | |
JP4094057B2 (ja) | N−置換カルバモイル基を含有する新規のスルファメート化合物とその製造方法 | |
JP3619275B2 (ja) | アスコルビン酸リンアミド誘導体ならびにその製造方法 | |
JP2002371061A5 (ja) | ||
JP4558732B2 (ja) | 3−アミノ−2−ヒドロキシプロピルホスフィン酸誘導体の製造方法 | |
JP2558313B2 (ja) | 脱水縮合剤およびその製造方法 | |
JP3669726B2 (ja) | 光学活性3−(p−アルコキシフェニル)グリシッド酸エステル誘導体の製造方法 | |
JP4619505B2 (ja) | (2s,4r)−n,n−ジメチル−1−アリルオキシカルボニル−4−置換−2−ピロリジンカルボキサミドの製造方法 | |
JPS6251664A (ja) | γ−イオノンの製法 | |
JPWO2020051503A5 (ja) | ||
HU214055B (en) | Process for preparing aspartic acid derivs. and process to prepare (r)-4-oxo-5-phosphonorvaline derivs. from the said compds. | |
JP2003246754A (ja) | 光学活性スルフォスチン及びその類縁体の製造における光学活性中間体の製造方法 | |
KR19990080735A (ko) | 캡토프릴의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050812 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20071205 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080619 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080903 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090213 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090311 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120319 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120319 Year of fee payment: 3 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120319 Year of fee payment: 3 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120319 Year of fee payment: 3 |
|
R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120319 Year of fee payment: 3 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120319 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120319 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130319 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130319 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140319 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |