JP3669726B2

JP3669726B2 - 光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP3669726B2
Application number: JP32215294A
Authority: JP
Inventors: 照雄山守; 貢清川; 克則酒井; 武司塩田
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1994-12-26
Filing date: 1994-12-26
Publication date: 2005-07-13
Anticipated expiration: 2020-07-13
Also published as: JPH08176131A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、式（II）：
【化４】

（式中、Ｒ¹はアルコキシ基、Ｒ²はアルキル基、環状アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表す）
で示される光学活性３−(ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来技術】
式（II）で示される光学活性３−(ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体は、血管拡張作用や心筋保護作用を有し、医薬として有用な化合物である、式（III)：
【化５】

［式中、Ｙは水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ基、またはアリールオキシ基；ｎは１〜６；Ｒ⁴は、−ＮＲ^4aＲ^4bで示されるアミノ基（式中、Ｒ^4aおよびＲ^4bはそれぞれ独立に水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、置換基を有してもよいアリール基；Ｒ^4aとＲ^4bが一体となってそれらが結合する窒素と共に、置換基を有してもよい環状アミノ基もしくは置換基を有してもよい芳香族複素環基を表す。ただし該環状アミノ基または該芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択した少なくとも１以上をその環骨格に有してもよい。)を表す]
で示される（＋)−シス型１,５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造における有用な中間体である。上記の式（III）から明らかなように、該ベンゾチアゼピン化合物は、分子内に２つの不斉炭素原子を有することから、理論上、４種類の光学異性体が存在する。しかし、その内、該（＋)−cis体のみが、強力な薬効を有することが明らかにされた。
【０００３】
式(III)で示される化合物の内、代表的な化合物の例として、式：
【化６】

で示される(２Ｓ−シス)−３−アセトキシ−５−[３−(４−(２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル）プロピル]−２，３−ジヒドロ−２−(４−メトキシフェニル)−８−クロロ−１，５−ペンゾチアゼピン−４（５Ｈ)−オンを挙げることができ、該化合物は抗虚血性抗高血圧薬として有用である。
【０００４】
上記の化合物のような光学異性体の製造方法として、通常、最終生成物を光学分割するか、出発原料あるいは中間体として、適当な光学活性体を用いる２つの方法がある。しかるに、前者の方法では、一方の鏡像異性体が不要である場合、ラセミ化等で回収ができないときは、少なくとも１／２の量が無駄になり、生産効率が極めて低下することになる。これに対して後者の場合、適当な原料を用いれば、生成物を無駄にすることがないばかりか、光学分割の操作も不要であり、生産効率が高くなるという利点がある。しかしながら、この方法は、全合成工程の適切な段階で、適切な光学活性体を使用することにより、初めて成功するのであり、それを確立することが重要な課題である。
【０００５】
従来、１，５−ベンゾチアゼピン誘導体（III）の一般的な製造方法として、下記の反応式：
【化７】

（式中、Ｙ、ｎ、Ｒ²およびＲ⁴は上記の定義と同意義である）
に従い、ｏ−(アミノアルキルアミノ)チオフェノール誘導体（VII）とトランス−置換グリシッド酸エステル（ＩI')とを、２価または３価の鉄イオンの存在下、付加反応に付し、得られたスレオ型中間体を加水分解後、ヒドロキシル基のアセチル化および閉環反応に付す方法がある（特願平第６−７９２４号)。
この反応式に従う一連の反応ではラセミ化が起こらないことから、出発物質（II'）として、上記の光学活性体（化合物II）を用いれば、所望の（＋)−cis型の１，５−ベンゾチアゼピン（III）を効率良く製造することができることが指摘されている（前掲)。
【０００６】
従って、光学活性化合物（II)の効率良い製造方法の開発が期待されていた。既に、該化合物（II)の製造方法として、光学分割を経る方法と不斉合成法の２つが報告されている。
光学分割を経る方法としては、３−(ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸金属塩のラセミ体を光学活性アミン類で光学分割した後、ジアルキル硫酸でエステル化する（収率５９％）か、または１−メチル−２−クロロピリジニウム硫酸塩とアルコールを用いてエステル化する方法（収率８３％）が既知である（特公平第４−６１８６７号公報および特公平第４−２８２６８号公報)。また、上記の光学活性なアルカリ金属塩に硝酸銀などの強酸金属塩を作用して対応する金属塩を得、該塩をヨウ化メチルなどのアルキルハライドにより処理することにより、光学活性エステルを得る方法も既知である（特開平第６０−１３７７５および第６０−１３７７６号公報)。
【０００７】
しかしながら、この光学分割を経る方法には以下の問題点があった。即ち、第１の方法では、試薬として用いるジアルキル硫酸に、ジメチル硫酸のように高度に毒性で発癌性が疑われている化合物が含まれており、１−メチル−２−クロロピリジニウム硫酸塩は刺激性があるなど、試薬の取り扱いが困難であった。さらに、試薬の原料である２−クロロピリジンは高度に毒性であり、試薬そのものの調製にも困難があった。一方、１−メチル−２−クロロピリジニウム硫酸塩を用いる方法は収率において優れているが、反応生成物（エステル）と副生成物である１−メチル−２−ピリドンとの分離が困難であり、後者は蒸留によって除去する必要があり、生成物の分離操作にも問題があった。
また、第２の方法では、不安定なアルキルハライドや、高価な試薬（硝酸銀）を用いる必要があり、この方法も工業化に不適当であった。
【０００８】
他方、不斉合成法を経る方法では、光学活性リチウムアミド化合物とアルキルリチウムの存在下でのハロゲノ酢酸エステルとベンズアルデヒドとのカップリング反応を経る方法（特開平第１−２２６８８１号公報）および２−ハロゲノ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸誘導体の不斉還元を経る方法（特開平第３−１９０８６５）が既知である。しかし、この不斉合成を経る方法は、収率および光学収率が低く、又、不斉源が無駄になるという問題点を有し、工業化に不適当であった。
このように、従来法は、いずれも光学活性化合物（II）の工業生産には不適当であり、最終目的の化合物（III）の効率的な製造に寄与し得なかった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、式（II）で示される光学活性３−(ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の効率的で安全な製造方法を確立することを目的として鋭意研究を重ねた結果、該化合物の金属塩のラセミ体を光学活性アミンで分割した後、得られる生成物を一定条件下でエステル化することにより、該目的が達成されることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化８】

（式中、Ｒ¹は上記定義と同意義であり、Ｍはアルカリ金属を表す）
で示される光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸金属塩に、クロル化剤の存在下、式：
【化９】
Ｒ²ＯＨ
（式中、Ｒ²は上記定義と同意義である）
で示される化合物を作用させることを特徴とする、上記の一般式（ＩＩ）で示される光学活性３−(ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法を提供するものである。
【００１１】
本明細書中、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
アルキル基とは、直鎖状または分岐状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルを意味する。Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基が好ましい。
環状アルキル基とは、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。
置換されていてもよいフェニル基における置換基としては、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基等が例示され、１またはそれ以上の置換基を有していても良い。
置換されたフェニルの例として、トルエン、キシレン等を挙げることができる。
アルコキシ基とは、アルキル部分が直鎖または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｓ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ、ｉ−ヘキシルオキシ、ｓ−ヘキシルオキシ、ｔ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
アルカリ金属とは、ナトリウム、カリウム、リチウムを意味する。
クロル化剤として、例えばチオニルクロライド、五塩化リン、三塩化リン、オギザリルクロライド、トリフェニルフォルフィン−カーボンテトラクロライド等が挙げられるが、チオニルクロライドが好ましい。
【００１２】
本発明方法の出発物質である光学活性な化合物（Ｉ）の金属塩は既知であり、例えば、特開昭６０−１３７７５号または特開昭６０−１３７７６号公報に記載の方法で製造することができる。該光学活性化合物（Ｉ）のエステル化は、該金属塩１当量を、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、あるいはトルエン、酢酸エチルなどの有機溶媒中、ピリジン等の塩基（約１.５〜３当量）と、チオニルクロライド（約１.１〜１.５当量）を約−２０〜７０℃、好ましくは氷冷下３０分から２時間、好ましくは３０分間反応させ、次いで、Ｒ２ＯＨで示されるアルコール（１当量以上、好ましくは約５当量）を加え、−２０〜５０℃、好ましくは氷冷下でさらに１５分〜２時間、好ましくは１時間反応させることにより行う。次いで、例えば、反応混合物から溶媒を減圧下、留去して除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を例えばヘキサン等の溶媒で結晶化することにより、高純度の光学活性な化合物（II）を得ることができる。
【００１３】
このように、本発明方法によれば、光学活性な出発物質（Ｉ）を用い、その光学純度を維持して、効率良く目的化合物（II）を結晶として得ることができる。次いで、本発明方法で得られた光学活性な化合物（II）を、例えば、特願平第６−７９２４号に記載の方法に従い、上記反応式において式（VII)で示されるｏ−アミノチオフェノール誘導体（VII）と反応させ、最終的に閉環することにより、医薬として有用な（＋)−cis型の１，５−ベンゾチアゼピン誘導体（III）を得ることができる。
【００１４】
以下の実施例により本発明方法を具体的に例示する。
【実施例】
実施例１
光学活性３−(ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸カリウム塩１.１６ｇ（５.０mmol）をテトラヒドロフラン１２mlに懸濁させ、ピリジン６０７μl（７.５mmol）を窒素気流下、０℃にて加え、よく撹拌する。これにチオニルクロライド３８３μl（５.３mmol）のテトラヒドロフラン溶液２.５mlを３分間かけて徐々に滴下する。滴下終了後、反応液を０℃で３０分間撹拌する。次いで、メタノール１.０１ml（２５.０mmol）を加え、０℃で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をヘキサンで結晶化し、光学活性３−(ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステル８２０mg（３.９４mmol）を得る（収率７９.０％)。ｍｐ＝８５−８７℃；
［α］_D＝−１５５.２±３.９°；（ｃ０.５０，ＭeＯＨ，２４℃）
ＩＲ（nujol) cm^-1：1703,1611,1585,1401,1312,965,917,862,718
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃): 3.51 (1H,d,J=1.8), 3.81 (3H,s), 3.83 (3H,s), 4.05 (1H, d, JJ=2.0), 6.89 (2H,dd,J=2.0, 6.6), 7.21 (2H, dd J=2.0, 6.6)
【００１５】
【発明の効果】
効率良く高純度の光学活性な化合物（II)を製造することができ、高血圧の治療等に有用な医薬の製造、開発に貢献しうる。

Claims

一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１はアルコキシ基、Ｍはアルカリ金属を表す）
で示される光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸金属塩に、チオニルクロライド及びピリジンの存在下、式：
Ｒ^２ＯＨ
（式中、Ｒ^２はアルキル基、環状アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表す）
で示される化合物を作用させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は上記定義と同意義である）
で示される光学活性３−(ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法。