KR100402055B1 - 글리벤클라마이드의 제조방법 - Google Patents

글리벤클라마이드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 글리벤클라마이드의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드를 클로로설폰화 반응을 수행한 후에 암모니아로 반응시켜 설폰아마이드 유도체를 제조하고, 제조된 설폰아마이드 유도체를 아마이드금속염으로 전환시킨 후에 사이클로헥실아이소사이아네이트 또는 사이클로헥실페닐카바메이트와 반응시켜 글리벤클라마이드를 제조하는 일련의 제조방법으로 구성되는 것을 그 특징으로 하며, 특히 상기한 클로로설폰화 반응과 금속염 전환반응 조건을 특정화하여 최소량의 반응시약 사용으로도 반응시간을 최대한 단축시키며 중간체의 생성수율을 높이는 효과를 가지고 있어 최종적으로 합성되는 다음 화학식 1로 표시되는 글리벤클라마이드의 경제적 합성이 가능토록 하는 신규 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1

Description

글리벤클라마이드의 제조방법{A process for preparing Glibenclamide}
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 글리벤클라마이드의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드를 클로로설폰화 반응을 수행한 후에 암모니아로 반응시켜 설폰아마이드 유도체를 제조하고, 제조된 설폰아마이드 유도체를 아마이드금속염으로 전환시킨 후에 사이클로헥실아이소사이아네이트 또는 사이클로헥실페닐카바메이트와 반응시켜 글리벤클라마이드를 제조하는 일련의 제조방법으로 구성되는 것을 그 특징으로 하며, 특히 상기한 클로로설폰화 반응과 금속염 전환반응 조건을 특정화하여 최소량의 반응시약 사용으로도 반응시간을 최대한 단축시키며 중간체의 생성수율을 높이는 효과를 가지고 있어 최종적으로 합성되는 다음 화학식 1로 표시되는 글리벤클라마이드의 경제적 합성이 가능토록 하는 신규 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1로 표시되는 글리벤클라마이드(Glibenclamide)는 화학명칭이 5-클로로-N-[2-[4-(사이클로헥실아미도)설폰일]펜에틸]-2-메톡시벤즈아마이드로서, 당뇨병 치료제로 널리 사용되고 있다.
본 발명에 따른 제조방법과 관련된 종래 제조방법을 간단히 설명하면 다음과 같다.
카나다특허 제876,138호와 미국특허 제3,965,173호에는 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 5-클로로살리실산을 출발물질로 사용하여 N-펜에틸-(5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)-4-설폰아마이드를 합성하는 방법이 기술되어 있다.
상기 반응식 1에 따른 종래 방법에 의하면, 상기 화학식 2로 표시되는 N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드에 과량(7.3 몰비)의 클로로설폰산(ClSO3H)을 반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 설폰일클로라이드 화합물을 제조하고 물로 처리한 후, 암모니아와 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 설폰아마이드 화합물을 70% 수율로 제조하는 것으로 기술되어 있다. 그러나, 상기 반응식 1에 따른 클로로설폰화 반응은 수율이 낮아서 공업적으로 사용하기에 가격 경쟁력이 낮은 단점이 있고 특히, 클로로설폰화 시약으로서 과량의 클로로설폰산(ClSO3H)을 사용하여야만 한다는 단점을 갖고 있다. 즉, 종래 방법이 사용하고 있는 클로로설폰산(ClSO3H)은 반응중에 물(H2O)을 생성시키게 되며, 이로써 반응이 수분중에서 수행하게 되므로 반응성이 크게 저하되어 결국은 7 ∼ 8 당량 정도의 과량을 사용할 수 밖에 없는 것이다. 따라서, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서의 클로로설폰화 과정에 대한 개선의 여지가 있다.
한편, 미국특허 제3,454,635호, 제3,825,665호 및 제3,932,503호에는 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 여러 종류의 N-펜에틸-(5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)-4-설폰아마이드 유도체로부터 글리벤클라마이드를 제조하는 방법이 기술되어 있다.
상기 반응식 2에서: M은 소듐 또는 칼륨이다.
상기 반응식 2에 따르면 설폰일클로라이드, 설폰아마이드-금속염 및 이의 유도체를 사이클로헥실이소시아네이트 또는 사이클로헥실아민 또는 이의 유도체와 반응시켜서 글리벤클라마이드를 제조하고 있다. 상기 종래 문헌에 그 제조수율이 명시되어 있지 않으나, 상기 설폰아마이드-금속염 제조시에 2 몰비의 탄산알카리염을 사용하여 5 시간 이상의 장시간동안 반응을 수행하고 있고, 중화반응 시에도 2 몰비 이상의 과량의 산이 사용되는 단점과 탄산가스의 발생으로 공정상의 어려운단점을 갖고 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 화학식 2로 표시되는 N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드를 클로로설폰화, 설폰아마이드화, 아마이드금속염으로 전환 및 설폰일우레아 합성반응을 수행하여 글리벤클라마이드를 제조하는 일련의 과정을 수행함에 있어, 클로로설폰화하는 과정과 설폰아마이드를 금속염으로 전환하는 과정을 개선시켜 일련의 제조과정중에 생성되는 주요 중간체의 생성수율을 높이고 보다 짧은 시간에 반응을 수행하여 결과적으로는 글리벤클라마이드의 생산성을 향상시키는 새로운 제조방법을 개발하고자 노력하였다.
그 결과, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 클로로설폰화하는 과정에서는 클로로설폰산(ClSO3H)과 함께 동당량의 싸이오닐클로라이드(SOCl2)를 사용하여 클로로설폰산 사용으로 생성되는 물(H2O)을 효과적으로 제거하도록 하므로써 클로로설폰산의 사용량을 현격히 줄이면서도 설폰일클로라이드 화합물의 생성 수율을 높일 수 있었고, 또한 설폰아마이드를 금속염으로 전환하는 과정에서는 알콜 용매하에서 당량의 알칼리금속 수산화물을 선택 사용하여 반응시키므로써 단시간내에 금속염으로의 전환이 가능하도록 하였다.
따라서, 본 발명은 당뇨병 치료를 비롯한 의약품 합성의 중간체로 사용되고 있는 글리벤클라마이드를 분말형태로 경제적으로 합성하는 방법을 제공하는데 그목적이 있다.
본 발명은 다음 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
ⅰ) 다음 화학식 2로 표시되는 N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드를 싸이오닐클로라이드(SOCl2) 존재하에서 클로로설폰산(ClSO3H)과 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 p-(N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)설폰일클로라이드를 제조하는 과정;
ⅱ) 상기 화학식 3으로 표시되는 설폰일클로라이드 화합물을 암모니아로 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 p-(N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)설폰아마이드를 제조하는 과정;
ⅲ) 상기 화학식 4로 표시되는 설폰아마이드 화합물을 알칼리금속 수산화물을 사용하여 알콜용매 조건하에서 반응시켜 다음 화학식 5로 표시되는 p-(N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)설폰아마이드-금속염을 제조하는 과정; 그리고
ⅳ) 상기 화학식 5로 표시되는 금속염과 사이클로헥실아이소사이아네이트 또는 페닐사이클로헥실카바메이트를 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 글리벤클라마이드를 제조하는 과정을 포함한다.
상기 반응식 3에서 : M은 알칼리금속원자를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드를 출발물질로 사용하여 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 글리벤클라마이드를 고수율 및 고순도의 분말형태로 제조할 수 있는 신규한 제조방법에 관한 것이다. 본 발명이 적용하는 클로로설폰화, 설폰아마이드화, 아마이드 금속염으로 전환 및 설폰일우레아 합성반응 각각은 일반적으로 잘 알려져 있으나, 본 발명에서는 이들 반응을 최적 조건으로 특성화한 데 그 특징이 있다.
본 발명에 따른 제조방법을 각 공정별로 상세히 설명하면 다음과 같다.
먼저, 화학식 2로 표시되는 N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드를 클로로설폰화 반응하여 화학식 3으로 표시되는 p-(N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)설폰일클로라이드를 제조한다. 본 발명에 따른 클로로설폰화 반응에서는 반응시약으로 클로로설폰산(ClSO3H)과 싸이오닐클로라이드(SOCl2)를 혼용하는데 그특징이 있는 바, 종래방법에 의해 클로로설폰산을 단독 사용하게 되면 반응과정에서 필수적으로 생성되는 물(H2O)과의 반응으로 부산물로서 설폰산을 생성시키고 또한 반응성이 크게 저하되어 7∼8 당량으로 과량 사용하더라도 수율 및 순도가 매우 저조한 결과를 초래한다. 이에 반하여, 본 발명에서는 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 당량 또는 1.5 당량 이하의 싸이오닐클로라이드를 함께 사용하여 반응중에 생성되는 물(H2O)과 싸이오닐클로라이드가 반응하도록 하므로써 2.5∼3.5 당량의 클로로설폰산을 사용하더라도 반응은 거의 정량적으로 진행하게 된다. 또한, 클로로설폰화에 사용되는 반응용매의 선택도 매우 중요한 바 용매로는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 클로로폼, 사염화탄소 등을 사용할 수 있으나 다이클로로메탄이 특히 바람직하다. 반응온도는 클로로설폰산과 싸이오닐클로라이드의 적하 과정에서는 심하게 발열될 수 있으므로 얼음 중탕(0∼5℃)에서 서서히 첨가하도록 하고, 첨가가 완료되면 가열 환류(40∼80℃)하도록 한다. 한편, 제조된 설폰일클로라이드 화합물 중에는 설폰 화합물과o-이성체가 소량씩 함유되어 있으나 특별히 정제하지 않아도 다음 반응에 지장이 없어, 정제하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
다음은 상기에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 설폰일클로라이드 화합물을 암모니아로 처리하여 상기 화학식 4로 표시되는 p-(N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)설폰아마이드를 제조한다. 암모니아로 처리하는 반응에서는 암모니아 가스를 직접 사용할 수 있고 또는 암모니아 수용액을 사용할 수도 있다.
다음은 상기에서 제조한 화학식 4로 표시되는 설폰아마이드 화합물을 알칼리금속 수산화물로 처리하여 상기 화학식 5로 표시되는 p-(N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)설폰아마이드-금속염을 제조한다. 상기한 금속염 생성을 위하여 알칼리금속 탄산염 등을 사용할 수 있으나, 본 발명에 따른 금속염 생성 반응에서는 알칼리금속 수산화물을 알콜용매하에서 처리하였을 때 그 효율이 극대화됨을 확인할 수 있었다. 다시말하면, 종래 방법에 의해 알칼리금속 탄산염을 다이메틸포름아마이드(DMF) 또는 아세톤 용매하에서 반응시키게 되면 5 시간 이상 장시간동안 환류반응시켜도 금속염의 생성율이 저조한 결과를 얻게 되나, 알콜 용매하에서 알칼리금속 수산화물을 사용하여 환류반응(60∼80℃)시켰을 때 30 분 이내에 반응이 정량적으로 완결됨을 확인하였다. 따라서, 본 발명은 주요 중간체로서 금속염의 생성반응에서 금속함유 화합물과 용매의 선택 사용에 의해 반응성을 크게 향상시키는 효과를 얻을 뿐만 아니라 다음반응에서 중화시에 탄산가스가 발생하지 않는 장점이 있다. 반응이 완결되면 반응물은 농축하여 메탄올과 물을 제거하고 별도의 분리 정제과정없이 다음 반응에 사용하여도 무방하다.
다음은 마지막 과정으로서 상기 화학식 5로 표시되는 금속염과 사이클로헥실아이소사이아네이트 또는 페닐사이클로헥실카바메이트를 반응시켜 본 발명이 목적하는 화학식 1로 표시되는 글리벤클라마이드를 제조한다. 설폰일우레아 합성반응은 가열 환류조건하에서 수행되며, 반응이 완료되면 반응액을 상온으로 냉각시켜 생성된 염을 여과하고 반응 용매로 씻어주고 건조한 다음 산용액으로 중화하고 여과하여 주면 분말 상태의 순도 97% 이상의 글리벤클라마이드가 얻어진다. 이생성물을 유기용매, 바람직하게는 아세토나이트릴을 사용하여 트리터레이션(trituration)하여 여과하고 건조하게 되면 99.5% 이상의 고순도 글리벤클라마이드를 95% 이상의 수율로 얻을 수 있다.
한편, 본 발명이 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드는 공지 화합물으로서 다음 반응식 4에 나타낸 바와 같이 5-클로로-2-메톡시벤조산을 엑시드클로라이드로 전환하고, 얻어진 엑시드클로라이드와 펜에틸아민을 다이클로로메탄 용매 및 트리에틸아민 등의 유기염기 존재하에서 반응시켜 쉽게 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 엑시드클로라이드로의 전환반응 및 아마이드 생성 반응은 정량적으로 수행된다.
상기 반응식 4에 따르면, 값싸게 구입할 수 있는 5-클로로-2-메톡시벤조산을 다이클로메탄용액 중에서 싸이오닐클로라이드로 처리하여 정량적으로 5-클로로-2-메톡시벤조산클로라이드로 전환시키고 농축하고 트라이에틸아민을 알카리로 사용하여 펜에틸아민과 반응시킨 후 용매로 추출하면 상기 화학식 2로 표시되는 N-펜에틸 5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드가 100%의 수율로 순수하게 얻어진다. 이때 트라이에틸아민은 1.0 ∼ 1.5 몰비로 사용하는 것이 바람직하며, 추출 용매로는 벤젠, 톨루엔, 아세트산 에틸 등을 사용할 수 있으나, 공정에 사용하는 용매의 단순화를 위하여 다이클로로메탄이 바람직하다. 반응온도는 상온(20∼25℃)에서 반응시키는 것이 적합하고 편리하다. 반응시간은 1 ∼ 3 시간, 바람직하게는 2 시간이 좋다.
한편, 본 발명에 따른 제조방법을 수행하는데 있어 원료물질로 사용하게 되는 5-클로로-2-메톡시벤조산, 펜에틸아민, 사이클로헥실아이소시안에이트, 페닐사이클로헥실카바메이트는 공지 화합물로서 공지 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 5-클로로-2-메톡시벤조산클로라이드의 제조
5-클로로-2-메톡시벤조산(18.7 g, 0.1 mol)을 다이클로로메탄(50 ㎖)에 녹인 후, 환류콘덴서 및 염화수소가스 트랩 장치를 하고 싸이오닐클로라이드(14.3 g, 1.2 mol)를 넣고 2 시간동안 교반하면서 가열환류한 다음, 상온으로 냉각하여 용매를 감압, 농축하여 순수한 목적화합물 20.5 g(100% 수득율)을 얻었다.
mp 59 ∼ 60 ℃;1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 3.91(s, 3H), 6.98∼7.99(m, 3H)
실시예 2 : N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드의 제조
5-클로로-2-메톡시벤조산클로라이드(20.5 g, 0.1 mol)를 무수 다이클로로메탄(100 ㎖)에 용해시키고, 얼음중탕(0∼5 ℃)에서 펜에틸아민(12.7 g, 1.05 eq)과트리에틸아민(11.1 g, 1.1 eq)을 무수 다이클로로메탄(50 ㎖)에 녹인 용액을 잘 교반면서 적하한 후 얼음중탕을 치우고 2 시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 5% 염산용액으로 씻어낸 다음 5% 탄산나트륨 용액으로 씻어내고, 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 용매를 감압하에서 농축하여 순수한 목적화합물 28.9 g(100% 수득율)을 얻었다.
mp 63∼64 ℃(observed); Rf0.32(헥산/에틸아세테이트=3/1);1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ 2.92(t, J= 6.7Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.75(t, J=6.7 Hz, 2H), 6.83∼8.17(m, 8H), 7.80(bs, 1H); MS(70 eV) m/z 289(M+), 258, 198, 185, 168, 154, 126, 111, 104, 77.
실시예 3 : p-(N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)설폰일클로라이드의 제조
N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드(28.9 g, 0.1 mole)를 다이클로로메탄(100 ㎖)에 녹인 후 0 ℃로 냉각하고, 여기에 싸이오닐클로라이드(14.3 g, 1.2 eq)와 클로로설폰산(35.0 g, 0.3 mole)을 다이클로로메탄(50 ㎖)에 희석시켜, 교반하면서 0∼5 ℃를 유지하면서 적하용기를 통하여 약 30 분동안 서서히 적하하고, 환류콘덴서를 장치하고 약 40 ℃에서 5 시간동안 가열 환류하였다. HPLC로 반응 완결여부를 확인한 다음 반응이 완결되었으면 냉각하고 반응액을 얼음조각(1kg)에 붓고 잘 교반한 후 유기물을 분리하고 탄산수소나트륨 포화 수용액(100 ㎖)으로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축하였다. 고상의 목적화합물의 혼합물 38.8 g(100% 수득율: 약 5%의 o-이성체와 약 5%의 설폰화합물이 포함되어 있음)을 얻었다. 이 수득물은 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 그대로 사용하였다.
mp 90∼93 ℃(observed, 순도 90%); Rf0.43(헥산/에틸 아세테이트=1/1);1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2.92(t, J= 7.1Hz, 2H), 3.50(t, J=7.1Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 7.05∼7.67(m, 7H), 8.22(bs, 1H); MS(70 eV) m/z 389(M+), 352, 304, 198, 169, 153, 138, 126, 110.
실시예 4 : p-(N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)설폰아마이드의 제조
방법 1
p-(N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)설폰일클로라이드(38.8 g, 0.1 mol)을 무수 다이클로로메탄(100 ㎖)에 용해시키고 0 ℃로 냉각한 후, 밀폐하고 암모니아 가스(5.1 g, 0.3 mol)를 가하여 상온으로 이를 때까지(2 시간) 잘 교반한 후 여과하고 물(1 L)로 세척하여 건조하여 고상의 목적화합물 35.0 g(95% 수득율)을 얻었다. 이렇게 얻어진 화합물은 o-이성체 및 설폰이 ∼10% 정도 섞여있으나 정제하지 않아도 다음 반응에 영향을 주지 않았다.
방법 2
100 ㎖ 암모니아수 용액(28∼30%, 약 10 당량)에 약 1 kg 얼음조각을 넣고 5 ℃ 이하를 유지하고 잘 교반하면서 p-(N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)설폰일클로라이드(38.8 g, 0.1 mol)을 무수 다이클로로메탄(100 ㎖)에 용해시킨 용액을 천천히 적하하였다. 적하가 끝난 후 반응액이 상온으로 될 때까지 교반하면서 방치하고(약 5 시간 소요) HPLC로 반응완결 여부를 확인한 후 여과하고 물(1 L)로 세척하여 건조하여 고상의 목적화합물 31.3 g(85% 수득율)을 얻었다.
mp 211∼213 ℃(observed)(MeOH); Rf0.15(헥산/아세트산 에틸 =1/1);1H-NMR(CD3OD, 200 MHz) δ3.01(t, J= 6.9Hz, 2H), 3.67(t, J=6.9Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 7.09∼7.80(m, 7H), 8.26(bs, 1H); MS(70 eV) m/z 368(M+), 287, 198, 169, 154, 126, 111.
실시예 5 : 페닐사이클로헥실카바메이트의 제조
사이클로헥실아민(9.9 g, 0.1 mol)과 트라이에틸아민(11.1 g, 0.11 mol)을 무수 다이클로로메탄(100 ㎖)에 용해시키고 얼음중탕(0∼5℃)에서 페닐클로로폼에이트(17.2 g, 0.11 mol)를 무수 다이클로로메탄(50 ㎖)에 녹인 용액을 잘 교반면서 적하한 후 얼음중탕을 치우고 2 시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 5%염산용액으로 씻어낸 다음 5% 탄산나트륨 용액으로 씻어내고, 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 용매를 감압하에서 농축하여 순수한 목적화합물 19.3 g(88% 수득율)을 얻었다.
mp 131∼133 ℃(observed); Rf0.55(헥산/에틸아세테이트=3/1);1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ1.19∼1.98(m, 10H), 3.58(bs, 1H), 4.89(bs, 1H), 7.10∼7.46(m, 5H); MS(70 eV) m/z 219(M+), 176, 136, 118, 94, 77.
실시예 6 : 글리벤클라마이드의 제조
방법 1
p-(N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)설폰아마이드(36.8 g, 0.1 mol), 수산화칼륨(5.6 g, 0.1 mol)를 메탄올(200 ㎖) 용매에 넣고 환류콘덴서 장치를 하여 잘 저으면서 0.5 시간동안 가열-환류한 다음 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔사에 다이클로로메탄(200 ㎖)을 넣고 잘 저으면서 사이클로헥실아이소사이안에이트(13.8 g, 0.11 mol)를 넣고 5 시간동안 가열-환류한 다음 상온(20 ℃)으로 식혀서 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척하고(50 ㎖×2회 trituration : 이과정에서 부산물이 제거된다), 고체를 건조(RT, 4 hs)하였다. 이 고체를 물(1 L)에 넣고 1 시간동안 잘 교반하면서 4N-염산으로 중화하여 약산성으로 유지하고 2 시간동안 교반 방치한 후 여과하고 물로(5∼10 ℃) 잘 씻어준 다음 건조하였다.약간의 p-(N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)설폰아마이드(BBSA)가 함유된 글리벤클라마이드를 47.0 g(95% 수득율) 얻었다.
방법 2
p-(N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)설폰아마이드(36.8 g, 0.1 mol), 수산화나트륨(4.0 g, 0.1 mol)를 메탄올(200 ㎖) 용매에 넣고 환류콘덴서 장치를 하여 잘 저으면서 0.5 시간동안 가열-환류한 다음 감압하에서 물과 용매를 제거하였다. 잔사에 톨루엔(100 ㎖)를 가하고 잘 교반하면서 사이클로헥실아이소사이안에이트(13.8 g, 0.11 mol)를 넣고 3 시간동안 가열-환류한 다음 40 ℃로 식혀서 여과하고, 40 ℃ 톨루엔으로 세척하고(50 ㎖×2회 trituration : 이과정에서 부산물이 제거된다), 고체를 건조(RT, 4hs)하였다. 이 고체를 물(1 L)에 넣고 1 시간동안 잘 교반하면서 4N-염산으로 중화하여 약산성으로 유지하고 2 시간동안 교반 방치한 후 여과하고 찬물로(5∼10 ℃) 잘 씻어준 다음 건조하였다. 약간의 BBSA가 함유된 글리벤클라마이드를 44.5 g(90% 수득율) 얻었다.
방법 3
p-(N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)설폰아마이드(36.8 g, 0.1 mol), 수산화나트륨(4.0 g, 0.1 mol)을 메탄올(200 ㎖) 용매에 넣고 환류콘덴서 장치를 하여 잘 저으면서 0.5 시간동안 가열-환류한 다음 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔사에 톨루엔(100 ㎖)을 가하고 잘 교반하면서 페닐사이클로헥실카바메이트(24.1 g, 0.11 mol)를 넣고 3 시간동안 가열-환류한 다음 40 ℃로 식혀서 여과하고, 40℃ 톨루엔으로 세척하고(50 ㎖×2회 trituration : 이 과정에서 부산물이 제거된다), 고체를 건조(RT, 4hs)하였다. 이 고체를 물(1 L)에 넣고 1 시간동안 잘 교반하면서 4N-염산으로 중화하여 약산성으로 유지하고 2 시간동안 교반 방치한 후 여과하고 찬물로(5∼10 ℃) 잘 씻어준 다음 건조하였다. 약간의 페놀과 BBSA가 함유된 글리벤클라마이드를 44.5 g(90% 수득율) 얻었다.
mp 168∼170 ℃(observed); Rf0.43(헥산/아세트산 에틸 =3/7);1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ1.13(m, 5H), 1.58(m, 5H), 2.92(t, J= 6.9Hz, 2H), 3.31(m, 1H), 3.54(t, J=6.9Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 6.32∼7.83(m, 7H), 8.25(bs, 1H); MS(70 eV) m/z 394, 368, 352, 288, 198, 169, 125, 111, 89.
참조예 1
상기 실시예 3에 따른 클로로설폰화 반응과정을 수행함에 있어 반응조건에 따른 수율변화를 다음 표 1에 요약하여 나타내었다.
클로로설폰화 시약 반응용매 반응시간 수율a(%)
클로로설폰산(7 eq) 없음 45분(100℃) 70%b
클로로설폰산(8.3 eq) 클로로폼 2시간(상온) 57%c
클로로설폰산(3 eq)싸이오닐클로라이드(1.2 eq) 없음 5시간(상온) 2∼3%
클로로설폰산(3 eq)싸이오닐클로라이드(1.2 eq) CH2Cl2 5시간(상온) 2∼3%
클로로설폰산(3 eq)싸이오닐클로라이드(1.2 eq) CH2Cl2 5시간(환류) 95%d
클로로설폰산(3 eq)싸이오닐클로라이드(1.2 eq) C2H4Cl2 5시간(환류) 95%e
a)수율 : HPLC로 확인함b)미국특허 제3,965,173호 방법c)미국특허 제3,965,173호 방법, 주생성물로서 설폰산이 생성됨d)본 발명의 제조방법, 순도 90%e)본 발명의 제조방법, 순도 80%
참조예 2
상기 실시예 6에서 설폰아마이드를 설폰아마이드-알칼리금속염으로 전환하는 반응에서의 반응조건에 따른 수율변화를 다음 표 2에 요약하여 나타내었다.
금속염화 반응시약 반응용매 반응시간 수율*(%)
KOH(1 eq) CH3OH 30분 환류 100%
CH3OH 1시간 환류 100%
아세톤 30분 환류 매우 저조함
NaOH(1 eq) CH3OH 30분 환류 100%
CH3OH 1시간 환류 100%
2-부탄온 30분 환류 매우 저조함
K2CO3(1 eq) CH3OH 1시간 환류 90%
아세톤 1시간 환류 60%
2-부탄온 1시간 환류 80%
Na2CO3(1 eq) CH3OH 1시간 환류 90%
아세톤 1시간 환류 60%
2-부탄온 1시간 환류 80%
*수율 : HPLC로 확인함
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 제조방법에 의하면 글리벤클라마이드를 고순도 및 고수율로 수득이 가능하므로 고부가 가치 창출로 인한 경제적인 효과가 지대하다.

Claims (6)

  1. ⅰ) 다음 화학식 2로 표시되는 N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드를 싸이오닐클로라이드(SOCl2) 존재하에서 클로로설폰산(ClSO3H)과 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 p-(N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)설폰일클로라이드를 제조하는 과정;
    ⅱ) 상기 화학식 3으로 표시되는 설폰일클로라이드 화합물을 암모니아로 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 p-(N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)설폰아마이드를 제조하는 과정;
    ⅲ) 상기 화학식 4로 표시되는 설폰아마이드 화합물을 알칼리금속 수산화물을 사용하여 알콜용매 조건하에서 반응시켜 다음 화학식 5로 표시되는 p-(N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드)설폰아마이드-금속염을 제조하는 과정; 그리고
    ⅳ) 상기 화학식 5로 표시되는 금속염과 사이클로헥실아이소사이아네이트 또는 페닐사이클로헥실카바메이트를 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 글리벤클라마이드를 제조하는 과정이 포함되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 N-펜에틸-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드 대하여 1 ∼ 1.5 당량의 싸이오닐클로라이드(SOCl2)와 2.5 ∼ 3.5 당량의 클로로설폰산(ClSO3H)을 사용하여 다이크 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 클로로설폰화 반응은 다이클로로메탄 용매하에서 40∼80 ℃로 가열환류하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 설폰아마이드 화합물에 대하여 NaOH 또는 KOH를 1 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 금속염으로의 전환반응은 60∼80 ℃로 가열환류하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 글리벤클라마이드가 분말상으로 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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