CN111410622A - L-胱硫醚盐酸盐的合成方法 - Google Patents

L-胱硫醚盐酸盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及L‑胱硫醚盐酸盐的合成方法。主要解决现有合成方法存在安全隐患及难以纯化的技术问题。本发明是以在市场上可以大量到的L‑高丝氨酸为起始原料，L‑高丝氨酸经Boc保护、苄酯化和卤代得到中间体3,同时从胱氨酸合成中间体5。中间体3和5缩合后，脱保护得到L‑胱硫醚盐酸盐。本发明适合工业化大量生产L‑胱硫醚盐酸盐。

Description

L-胱硫醚盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及胱硫醚化合物的制备方法，特别涉及L-胱硫醚盐酸盐的合成方法。
背景技术
L-胱硫醚（L-Cystathionine，胱硫醚）是一种与代谢有关的重要非蛋白质氨基酸，在生化研究、食品增补剂等多方面有着广泛的应用。人体有20种氨基酸，其中含硫氨基酸有三种，即甲硫氨酸 (蛋氨酸)、半胱氨酸和胱氨酸。甲硫氨酸在体内的最主要的代谢途径是通过各种转甲基作用提供甲基，并形成S-腺苷高半胱氨酸(SAH)，进而转变成为高半胱氨酸（Homocysteine，也称为同型半胱氨酸）。高半胱氨酸在胱硫醚-β合成酶(CBS)的催化下，以维生素B6为辅酶，与丝氨酸缩合生成胱硫醚。
L-胱硫醚化学名为(S)-2-氨基-4-((R)-2-氨基-2-羧乙基硫代)丁酸[(S)-2-amino-4-((R)-2-amino-2-carboxyethylthio)butanoic acid]，其结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其目前关于报道的合成L-胱硫醚的方法主要有：
1：Prochazka, Zdenko等，捷克化学通讯收藏 (Collection of CzechoslovakChemical Communications), 1980, 45(7), 1982-1990: 以Boc-胱氨酸为原料，经Na/NH3(液)还原得到Boc-半胱氨酸，再与4-溴-2-氨基丁酸甲酯缩合，最后在盐酸中回流得到L-胱硫醚。反应中Na/NH3(液)还原需要严格的无水无氧操作，有极大的燃烧爆炸风险；
Figure 941479DEST_PATH_IMAGE002
。
2：Yadav, PK等，生物化学杂志 (Journal of Biological Chemistry), 2012,287(52), 43464- 43471报道了利用胱硫醚-β合成酶的生物合成方法，以半胱氨酸和高半胱氨酸为原料，在酶的作用合成胱硫醚。该方法虽然仅仅一步反应，但最大缺点是产物在反应液中含量低，有比较多的相似化合物，极难纯化得到合格产品；
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
发明内容
本发明的目的提供一种L-胱硫醚盐酸盐的合成方法，主要解决现有合成方法存在安全隐患及难以纯化的技术问题。
所述的一种L-胱硫醚盐酸盐(化合物A)，其结构如下：
Figure 920936DEST_PATH_IMAGE004
本发明合成思路是以在市场上可以大量到的L-高丝氨酸为起始原料， L-高丝氨酸经Boc保护、苄酯化和卤代得到中间体3,同时从胱氨酸合成中间体5。中间体3和5缩合后，脱保护得到L-胱硫醚盐酸盐(化合物A)。
其合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
本发明技术方案如下：一种L-胱硫醚盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）L-高丝氨酸的Boc保护：
L-高丝氨酸和二碳酸二叔丁酯在无机碱的作用下缩合，经洗涤、干燥、浓缩得到化合物1。所用无机碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾等，优选氢氧化钠。
（2）N-Boc-L-高丝氨酸的苄酯化：
化合物1溶于乙腈中，加入溴化苄和碱性化合物，加热回流反应，冷却后浓缩，经过萃取、洗涤、干燥、浓缩得到化合物2。所用的碱性化合物可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯，优选氢氧化钠。
（3）卤代反应：
化合物2溶于乙腈中，加入甲基磺酰氯和三乙胺，搅拌。浓缩后，溶于DMF中，加入金属卤代物加热回流反应，冷却后浓缩，经过萃取、洗涤、干燥、浓缩得到化合物3。所用的金属卤代物可以是碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾、溴化锂、氯化锂，优选碘化钠。
（4）N,N'-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸的甲酯化：
N,N'-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸溶于溶剂中，加入碘甲烷和碳酸钾，加热回流，冷却后过滤、浓缩，经过萃取、洗涤、干燥、浓缩得到化合物4。所用溶剂可以是乙腈、DMF或者是它们的混合物，优选乙腈。
（5）二硫键还原：
化合物4溶于DMF中，加入二硫苏糖醇(DTT)和碱性化合物，室温搅拌反应。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层洗涤、干燥，浓缩得化合物5。所述碱性化合物为氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾，优选氢氧化钠。
（6）硫醇烷基化：
化合物3和化合物5溶于DMF中，加入碱性化合物，室温搅拌反应。经过过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩得到化合物6。所用碱性化合物为碳酸铯、氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾，优选碳酸铯。
（7）水解：
化合物6溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，加入一水合碱性化合物，室温搅拌反应。加水淬灭，用稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，有机层洗涤、干燥，浓缩得化合物7。所用碱性化合物为氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾，优选氢氧化锂。
（8）脱保护：
化合物6溶于乙酸乙酯中，加入酸的乙酸乙酯溶液，室温搅拌反应。析出固体经过过滤，乙酸乙酯洗涤得到化合物A。所用酸为盐酸、三氟乙酸，优选盐酸。
本发明的有益效果：(1) 利用在市场上可以大量买到的L-高丝氨酸和N,N'-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸为起始原料合成L-胱硫醚盐酸盐，原料成本低。(2) 通过对L-高丝氨酸氨基的BOC保护，羧基的苄酯化，进一步对羟基碘代反应来构造合中间体3。通过N,N'-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸羧基甲酯化，DTT降解断开双硫键来构造中间体5。最后经过两中间体的硫醇烷基化构造所需碳链，而后脱保护得到目标产物。所用物料成本低，工艺简单，反应条件要求普通，中间体纯化容易，最后产品的质量高，适合工业化大量生产。
附图说明
图1为本发明实施例6中间体6的核磁谱图。
图2为本发明实施例7中间体7的核磁谱图。
图3为本发明实施例8中间体L-胱硫醚的盐酸盐的核磁谱图。
具体实施方式
下面通过以下实施例作进一步说明本发明，这些实施例不应解释为对本发明的限制。
Figure 762990DEST_PATH_IMAGE006
实施例1：N-Boc-L-高丝氨酸的制备
在1升的单口瓶中加入L-高丝氨酸（100 g, 0.84 mol）、二碳酸二叔丁酯（183 g, 0.84mol）和丙酮（500 mL）、水（100 mL），搅拌溶解，并冷却到0℃左右，分批加入氢氧化钠（40 g,1.0 mol）。反应液在室温搅拌4小时后，减压蒸馏除去大部分溶剂。加入1N稀盐酸溶液调节pH值到5，用乙酸乙酯(500mL)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物1（171 g, 摩尔收率93%， 无色油状液体）。经核磁共振测定结果如下： 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 12.79 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.65 (t, 2H),1.85 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). 液相色谱-质谱联用测定结果如下：LC-MS (ESI): m/z220.30 [M+H]+。
在该实施例中，氢氧化钠替换为氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或者其他无机碱，余同实施例1，最后也能得到化合物1，摩尔收率50~85%。
实施例2：N-Boc-高丝氨酸苄酯的制备
在1升的单口瓶中加入化合物1（150 g, 0.68 mol)、溴化苄（123 g, 0.72 mol)和乙腈(650 mL)，搅拌溶解，分批加入氢氧化钠。加热回流，过夜反应。TLC分析反应完全，减压蒸馏，除去大部分溶剂。加200 mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠、1N稀盐酸溶液和饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物2（192 g，摩尔收率92%，无色油状液体）。经核磁共振测定结果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75(s, 1H), 7.41 (m, 5H), 5.13 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). 液相色谱-质谱联用测定结果如下：LC-MS (ESI): m/z 313.44 [M+H]+。
在该实施例中，氢氧化钠替换为氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯或其他碱，其余同实施例2，最后也能得到化合物2，摩尔收率55~90%。
实施例3：(S) -2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-碘代丁酸苄酯的制备
在1升单口瓶中加入化合物2（160 g, 0.52 mol) 、三乙胺（63 g, 63 mol）和乙腈（500mL），搅拌溶解，并且冷却到0℃左右，滴加甲基磺酰氯（71 g, 63 mol）。反应液在0℃搅拌反应1小时后，室温搅拌5小时。TLC分析反应完全，加200 mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥。浓缩后的中间体溶解于DMF (400 mL)中，加入碘化钠（95 g, 63 mol）。反应液在70℃搅拌反应4小时后，加200 mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物3（178 g，摩尔收率82%，无色固体）。经核磁共振测定结果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75(s, 1H), 7.41 (m, 5H), 5.13 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 1.89 (m,2H), 1.43 (s, 9H). 液相色谱-质谱联用测定结果如下：LC-MS (ESI): m/z 420.34 [M+H]+。
在该实施例中，碘化钠替换为碘化钾、溴化钠、溴化钾、溴化锂、氯化锂；其余同实施例3，最后也能得到化合物3，摩尔收率65~75%。
实施例4：N,N'-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸甲酯的制备
在1升的单口瓶中加入N,N'-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸（150 g, 0.34 mol) 、碘甲烷（99 g, 0.70 mol)和乙腈（600 mL)，搅拌溶解，加入碳酸钾（97 g, 0.7 mol)。反应加热回流搅拌3小时，冷却后过滤碳酸钾。母液减压蒸馏，浓缩得到化合物4（150 g, 收率94%，淡黄色固体）。经核磁共振测定结果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (m, 2H), 4.58(m, 2H), 3.52 (s, 6H), 2.75 (m, 4 H), 1.38 (s, 18H). 液相色谱-质谱联用测定结果如下：LC-MS (ESI): m/z 469.31 [M+H]+。
在该实施例中，乙腈替换为DMF，其余同实施例4，最后也能得到化合物4，摩尔收率90%。
实施例5：L-胱氨酸甲酯的制备的制备
在1升的单口瓶中加入化合物4（150 g, 0.32 mol)、DTT（49 g, 0.32 mol)和四氢呋喃（600 mL），搅拌溶解，加入氢氧化钠（14 g, 0.35 mol）。反应液在室温搅拌4小时后，减压蒸馏除去大部分溶剂，用乙酸乙酯(500mL)萃取。有机层用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物5（124 g, 摩尔收率83%，无色油状液体）。经核磁共振测定结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.93 (m,2 H), 1.38 (s, 9H). 液相色谱-质谱联用测定结果如下：LC-MS (ESI): m/z 236.21 [M+H]+。
在该实施例中，氢氧化钠替换为碳酸钾、叔丁醇钾，余同实施例5，最后也能得到化合物5，摩尔收率50~80%。
实施例6：N-(叔丁氧羰基)-S-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲氧基-3-丙酰基)-L-半胱氨酸苄酯的制备
在1升的单口瓶中加入化合物3（50 g, 0.12 mol）、化合物5（28 g, 0.12 mol)和DMF（300 mL)，搅拌溶解，加入碳酸铯（52 g, 0.16 mol）。反应加热到80℃搅拌3小时，冷却后过滤碳酸铯。过滤液加入水（200 mL）淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水各洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩粗产物经过柱层析得到化合物6（48 g, 摩尔收率78%）。经核磁共振测定结果如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55(m, 5H), 5.17 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.95 (m,2H), 2.55 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). 见图1；液相色谱-质谱联用测定结果如下：LC-MS (ESI): m/z 527.21 [M+H]+。
在该实施例中，碳酸铯替换为氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾，其余同实施例6，最后也能得到化合物6，摩尔收率40~71%。
实施例7：N-(叔丁氧羰基)-S-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羧乙基)-L-半胱氨酸的制备
在1升的单口瓶中加入化合物6（40 g, 0.076 mol)、水(20 mL) 和THF (200 mL), 搅拌溶解，并冷却到0℃左右，加入氢氧化锂一水合物 (9.8 g, 0.23 mol)。反应液在0~20℃搅拌反应3小时。加1L冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠、1N稀盐酸溶液和饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物7（28 g, 摩尔收率88%，白色固体）。经核磁共振测定结果如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.67 (s, 2H), δ7.12 (m, 2H), δ 4.03 (m, 2H), δ 3.85 (m, 1H), δ 3.73 (m, 1H), δ 2.55 (m, 2H),1.86 (m, 2H), 1.38 (s, 18H).见图2，液相色谱-质谱联用测定结果如下：LC-MS (ESI):m/z 423.31 [M+H]+。
在该实施例中，氢氧化锂替换为氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾，其余同实施例7，最后也能得到化合物7，摩尔收率40~71%。
实施例8：L-胱硫醚的盐酸盐（化合物A）的制备
在500 mL的单口瓶中加入化合物7（30 g, 0.071 mol)和乙酸乙酯(100 mL)，搅拌溶解，并冷却到0℃左右，加入5N 盐酸(150 mL)的乙酸乙酯溶液。反应搅拌4小时，有大量固体出，TLC分析反应完全。将反应液过滤，固体用乙酸乙酯洗涤三遍，得化合物A（29.3 g，摩尔收率79%，盐酸盐，白色固体）。经核磁共振测定结果如下：1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.13(m, 1H), δ 4.05 (m, 1H), δ 3.12 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.58 (td, 2H), 2.19(m, 1H), 2.12 (m, 1H). 见图3，液相色谱-质谱联用测定结果如下：LC-MS (ESI): m/z223.24 [M+H]+。
在该实施例中，盐酸替换为三氟乙酸，其余同实施例8，最后也能得到化合物A，摩尔收率70%。

Claims (9)

1.一种L-胱硫醚盐酸盐的合成方法，其特征是：包括以下步骤：
（1）L-高丝氨酸的Boc保护：
L-高丝氨酸和二碳酸二叔丁酯在无机碱的作用下缩合，经洗涤、干燥、浓缩得到化合物1；
（2）N-Boc-L-高丝氨酸的苄酯化：
化合物1溶于乙腈中，加入溴化苄和碱性化合物，加热回流反应，冷却后浓缩，经过萃取、洗涤、干燥、浓缩得到化合物2；
（3）卤代反应：
化合物2溶于乙腈中，加入甲基磺酰氯和三乙胺，搅拌，浓缩后，溶于DMF中，加入金属卤代物加热回流反应，冷却后浓缩，经过萃取、洗涤、干燥、浓缩得到化合物3；
（4）N,N'-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸的甲酯化：
N,N'-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸溶于溶剂中，加入碘甲烷和碳酸钾，加热回流，冷却后过滤、浓缩，经过萃取、洗涤、干燥、浓缩得到化合物4；
（5）二硫键还原：
化合物4溶于DMF中，加入二硫苏糖醇和碱性化合物，室温搅拌反应。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层洗涤、干燥，浓缩得化合物5；
（6）硫醇烷基化：
化合物3和化合物5溶于DMF中，加入碱性化合物，室温搅拌反应；经过过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩得到化合物6；
（7）水解：
化合物6溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，加入一水合碱性化合物，室温搅拌反应；加水淬灭，用稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，有机层洗涤、干燥，浓缩得化合物7；
（8）脱保护：
化合物6溶于乙酸乙酯中，加入酸的乙酸乙酯溶液，室温搅拌反应；析出固体经过过滤，乙酸乙酯洗涤得到目标化合物；
反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的L-胱硫醚盐酸盐的合成方法，其特征是：步骤（1）所使用的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种。
3.根据权利要求1所述的L-胱硫醚盐酸盐的合成方法，其特征是：步骤（2）所使用的碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸铯中的一种。
4.根据权利要求1所述的L-胱硫醚盐酸盐的合成方法，其特征是：步骤（3）所使用的金属卤代物选自碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾、溴化锂或氯化锂中的一种。
5.根据权利要求1所述的L-胱硫醚盐酸盐的合成方法，其特征是：步骤（4）所述的溶剂为乙腈、DMF或者是它们的混合物。
6.根据权利要求1所述的L-胱硫醚盐酸盐的合成方法，其特征是：步骤（5）所使用的碱性化合物选自氢氧化钠、碳酸钾或叔丁醇钾中的一种。
7.根据权利要求1所述的L-胱硫醚盐酸盐的合成方法，其特征是：步骤（6）所使用的碱为碳酸铯、氢氧化钠、碳酸钾或叔丁醇钾中的一种。
8.根据权利要求1所述的L-胱硫醚盐酸盐的合成方法，其特征是：步骤（7）使用的碱性化合物选自氢氧化锂、氢氧化钠或叔丁醇钾中的一种。
9.根据权利要求1所述的L-胱硫醚盐酸盐的合成方法，其特征是：步骤（8）所用的酸为盐酸或三氟乙酸。
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