JP4642476B2 - (r)および(s)−アミノカルニチンおよびその誘導体のd−およびl−アスパラギン酸からの合成 - Google Patents
(r)および(s)−アミノカルニチンおよびその誘導体のd−およびl−アスパラギン酸からの合成 Download PDFInfo
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Description
Wは、Q(CH3)3、ここでQはNまたはP
あるいは
Wは、NH3
Yは、水素または以下の基の1つ:
-R1、
-COR1、
-CSR1、
-COOR1、
-CSOR1、
-CONHR1、
-CSNHR1、
-SOR1、
-SO2R1、
-SONHR1、
-SO2NHR1、
ここで、
R1は、炭素原子数1〜20の、A1基で置換されていてもよい直鎖状または分枝状、飽和または不飽和アルキルであり、ここでA1はハロゲン、C6-C14アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシからなる群から選択され、これらは以下によって置換されていてもよい:直鎖状または分枝状、飽和または不飽和の炭素原子数1〜20の低級アルキルまたはアルコキシ、ハロゲン]、
該方法は以下の工程を含む:
a) D-アスパラギン酸またはL-アスパラギン酸の、N-Y置換D-アスパラギン酸またはL-アスパラギン酸への変換;
b) N-Y置換D-アスパラギン酸またはL-アスパラギン酸のそれぞれの無水物への変換;
c)工程 b)で得られた無水物の、対応する3-(NH-Y)-ラクトンへの還元;
d)工程 c)で得られたラクトンの、対応するD-またはL-3-(NH-Y)-アミノ-4-ヒドロキシ酪酸を得るための開環;
e) D-またはL-3-(NH-Y)-アミノ-4-ヒドロキシ酪酸の4-ヒドロキシ基の、脱離基への変換;
f) D-またはL-3-(NH-Y)-アミノ酪酸の4位の末端基の、トリメチルアンモニウム基またはトリメチルホスホニウム基による置換
g) エステル基の加水分解;および所望により、
h)アミノ基の回復。
(R)-N-トシル アスパラギン酸 2 (工程 a)、(R)-N-トシルアスパラギン酸無水物 3 (工程 b)、および(R)-3-(トシルアミノ)ブタノ-4-ラクトン 4 (工程 c)の調製は Helv. Chim. Acta 1996、79、1203-1216 (2について)およびHelv. Chim. Acta 1994、77、2142-2146 (3および4について)に記載のように行った。
4.47 mlの無水 CH2Cl2および7.4 ml (80.3 mmol)のイソブチルアルコール中の4.1 g (16.06 mmol)のラクトンからなる溶液を氷浴中で0℃に冷却し、6.55 ml (48.18 mmol)のヨードトリメチルシランを添加した。反応物をマグネティックスターラーで撹拌しながら一晩周囲温度で放置した。この期間の後、水を添加し、混合物を周囲温度でさらに5分間撹拌して放置した。有機相をNa2S2O3 5%、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾燥させた。こうして得られた残渣をヘキサン/酢酸エチル 75:25で溶出するシリカゲルカラムで精製した。3.07 gの生成物をろう状固体として収率45%で得た;
1H NMR (CDCl3): δ7.75 (d、2H)、7.30、(d、2H)、5.25 (d、1H) 3.90 (m、2H)、3.55 (m、1H)、3.30 (m、2H)、2.70(dd、1H)、2.50 (dd、1H)、2.40 (s、3H)、1.90 (m、1H)、1.58 (s、2H)、0.90 (d、6H);
ESI 質量 = 457 [(M+NH4)+];
C15H22NO4SIについて元素分析:
計算値 C、41.01; H、5.04; N、3.18;
実測値 C、42.15; H、5.06; N、3.02.
(クロマトグラフィーの代わりとして、粗生成物をエチルエーテル/n-ヘキサンによって結晶化させて生成物を収率70 %で得た)。
1.53 gのヨードエステル 5b (3.48 mmol)を16 mlの無水クロロホルムに溶解し、iBuOH中の1.25 mlの32.7% (6.96 mmol) トリメチルアミンを添加した。こうして得られた反応混合物を周囲温度で5日間放置して反応させた。この期間の後、混合物を蒸発させて乾燥させ、白色残渣をエチルエーテルで3回デカントすることにより洗浄した。1.47 gの生成物を収率85%で得た;
MP = 173-175℃;
[α]20 D = + 13.2 (MeOH 中c = 0.49);
1H NMR (CD3OD): δ 7.80 (d、2H)、7.42 (d、2H)、4.30 (m、1H)、3.80 (m、2H)、3.50 (m、2H)、3.30 (s、9H)、2.45 (s、3H)、2.35 (dd、1H)、2.00 (dd、1H)、1.80 (m、1H)、0.90 (d、6H);
ESI 質量 = 371 [(M)+];
C18H31N2O4SIについて元素分析:
計算値 C、43.37; H、6.27; N、5.62;
実測値 C、42.89; H、6.47; N、5.28,
あるいは反応を無水ジエチルホルムアミド中で周囲温度で18時間行い、反応生成物をエチルエーテルで沈殿させた。
3.5 gの6a (7.022 mmol)を28 mlのNaOH 1N (28 mmol)に溶解し、一晩放置してマグネティックスターラーで撹拌しながら室温で反応させた。この期間の後、溶液を蒸発させて乾燥させて、得られた4.8 gの残渣を8.2のCHCl3CH3OHで溶出するシリカゲルカラムで精製し、1.58 g の生成物を収率71%で得た;
MP = 205-206℃(dec.);
[α]20 D = + 40.5 (H2O中c = 0.4);
1H NMR (CD3OD): δ7.80 (d、2H)、7.40 (d、2H)、4.18 (m、1H)、3.40 (m、2H)、3.30 (s、9H)、2.40 (s、3H)、1.90 (dd、1H)、1.75 (dd、1H);
質量 ESI = 315 [(M+H)+];
KF = 5.8 %;
C14H22N2O4Sについて元素分析:
計算値 C、53.48; H、7.05; N、8.91;
KFでの計算値: C、50.39; H、7.29; N、8.39;
実測値 C、49.39; H、7.17; N、8.15,
530 mgの7a (1.66 mmol)および468 mg (4.98 mmol)のフェノールからなる混合物に6 mlの48% HBrを添加した。得られた溶液を130℃にあらかじめ加熱しておいた油浴に入れ、18時間還流させて放置した。この期間の後、混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。水相を乾燥させ、油状残渣をアセトニトリルで2回抽出し、蒸発させて乾燥させ、アセトニトリル中の不溶性固体を得た。固体残渣をろ過および乾燥させた。509 mgの(R)-アミノカルニチンジブロモ水和物を収率95%で得た(1H NMR (D2O): δ 4.34 (m、1H)、3.84 (m、2H)、3.24 (s、9H)、3.05 (m、2H))。
MP = 150℃ (decomp);
[α]20 D = - 21.13 (H2O中c = 0.4);
1H NMR (D2O): δ3.64 (m、1H)、3.40 (ddd、2H)、3.22 (s、9H)、2.40 (ddd、2H);
質量 (FAB) = 161 [(M+H)+];
C7H16N2O2について元素分析:
計算値 C、52.47; H、10.06; N、17.48;
KF = 7 %;
KFによる計算値: C、48.79; H,10.14; N,16.26;
実測値 C、48.77; H、11.34; N、16.33.
(R)-アミノカルニチン分子内塩 8aの調製 (6aから出発、(工程 i))
827 mgの6a (実施例1に従って調製)、(1.66 mmol)および 468 mg (4.98 mmol)のフェノールからなる混合物に6 mlのHBr 48%を添加した。得られた溶液を次いで、あらかじめ130℃に加熱しておいた油浴に入れ、18時間還流させて放置した。分子内塩 7aから出発した場合に記載したように処理と精製を行った。収率は95%であり、分析データは上記で報告されたものと一致した。
(R)-アミノカルニチン分子内塩 8aの調製(1から出発、中間体生成物5bおよび6aの精製なし)
上記引用文献に報告のように得られた化合物 4を、5bの調製に記載したようにイソブチルアルコールおよびヨードトリメチルシランと反応させた。Na2S2O3 5%およびH2Oで洗浄した後、有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾燥させた。こうして得られた残渣を化合物 6a の取得について記載したようにトリメチルアミンと反応させ、混合物を蒸発させて乾燥させた後、6aから化合物 8aの取得について既に記載したように残渣をそのままHBrで加水分解した。1から出発した収率は38%であり、分析データは上記の報告と一致した。
(R)-4-ヒドロキシ-3-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ) ブタン酸のメチルエステル 5aの調製 (工程 d)
化合物 4 (2.35 g、10 mmol) (Y = ベンジルオキシカルボニル、J. Am. Chem. Soc. 1986、108、4943-4952に記載のように調製)をMeOH (15 mL)に溶解し、18.8 mL (80 mmol)のMeOH中 25重量%のトリメチルアミンを添加した。反応を3日間室温で撹拌して放置し、それにCHCl3を添加し、有機相をHCl 1N、次いでNaCl s.s.で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸発させて乾燥させ、2.27 gの90%の生成物と10%の出発物質を含有する油を得た (NMR分析により示された);
1H NMR (CDCl3): δ7.35 (s、5H)、5.45 (br、1H)、5.10 (s、2H)、4.08 (m、1H)、3.75 (d、2H)、3.65 (s、3H)、2.65 (d、2H)、1.60 (brs、1H).
この生成物をそのまま後の反応に用いた。
氷浴で0℃に冷却した無水ピリジン (20 mL)中の5a (2 g、7.5 mmol)の溶液に、0.87 mL (11.3 mmol)のメタンスルホニルクロリドを添加した。溶液を撹拌して室温で一晩放置した。CHCl3を添加し、有機相をHCl 1NおよびNaCl s.s.で洗浄した。有機相を無水 Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸発させて乾燥させ、1.96 gのおよそ70%の生成物を含有する固体を得た (1H NMR (CDCl3):δ7.35 (s、5H)、5.45 (br、1H)、5.20 (s、2H)、4.33 (brm、3H)、3.70 (s、3H)、3.00 (s、3H)、2.70 (d、2H)).
この生成物を後の反応にそのまま用いた。
5 mLの無水 CHCl3中の5b (527 mg、1.52 mmol)の溶液に、 0.72 mL のMeOH中25重量%のトリメチルアミン溶液を添加し、溶液を5日間室温で撹拌して放置した。およそ65%の生成物を含有する固体を溶媒の減圧蒸発によって得た(1H NMR (CD3OD):δ 7.32 (brs、5H)、5.10 (s、2H)、4.50 (m 1H)、3.65 (s、3H)、3.50 (m、2H)、3.20 (s、9H)、2.70 (s、3H)、2.65 (d、2H).
調製はエステルの加水分解および常套方法による触媒的水素化によるアミン基の脱保護によって行った。
(R)-N-デカンスルホニル-アミノカルニチン分子内塩 7a の調製(工程a-g)
化合物をYがトシルである場合について記載したように、方法の工程 a)においてトシル クロリドの代わりにデカンスルホニルクロリドを用い、上記の実施例に記載のように操作して調製した。
(R)-3-トシルアミノ-4-(トリメチルホスホニウム)-ブタン酸 イソブチルエステル ヨウ化物 (6b)の調製(工程 f)
2 gの5bに、(4.5 mmol) 5.4 mlのトリメチルホスフィン (THF 中1M 溶液)を添加した。その結果得られた溶液を室温で5日間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで3回粉砕し、1.81 gの6bを得た(78 %);
MP = 159-161 ℃(decomp);
[α]D 20 = + 21 (MeOH 中c = 0.51);
1H NMR (CD3OD): δ 7.75 (d、2H)、7.40 (d、2H)、4.10 (m、1H)、3.70 (d、2H)、2.60 (m、2H)、2.40 (s、3H)、2.30 (m、1H)、2.10 (m、1H)、2.00 (d、9H)、1.80 (m、1H)、0.82 (d、6H);
C18H31NO4PSIについて元素分析:
計算値 C、41.95; H、6.06; N、2.71; S、6.22;
実測値 C、42.33; H、6.16; N、2.88; S、6.22.
1.71 gの6b (3.3 mmol)を15.5 mlのNaOH 1Nに溶解し、室温で20時間撹拌し次いで水相を減圧下で蒸発させて、粗生成物を、9/1〜5/5のCHCl3/CH3OHから始めるグラジエントを溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、530 mgの7bを41.4%収率で得た;
MP = 192-194 ℃ (decomp);
[α]D 20 = + 45 (MeOH中c = 0.5)
1H NMR (D2O) δ 7.66 (d、2H)、7.35 (d、2H)、3.86 (m、1H)、2.26-2.50 (m、5H)、1.72-1.92 (m、11H);
KF = 6.1 %;
C14H22NO4PSについて元素分析:
計算値 C、50.74; H、6.69; N、4.22、S 9.67;
KFによる計算値: C、47.66; H、6.96; N、3.97; S、9.08;
実測値: C、47.50; H、6.85; N、3.92; S、8.78.
1.9 gの6b (3.7 mmol)、1.04 gのフェノール (11.06 mmol)および27 mlのHBr 48%の混合物を含む丸底フラスコをあらかじめ130℃に加熱しておいた油浴に入れ、18時間還流させた。反応混合物を室温にし、水で希釈し、AcOEtで2回抽出した。水層を減圧下で蒸発させ、残渣をCH3CN (各回毎に減圧下で蒸発)で数回処理し、CH3CN に不溶性の固体残渣を得た。固体をろ過し、5 mLの水に溶解し、交換イオン樹脂 IRA 402 (OH-) 50 mlで溶出させた。減圧下での蒸発の後、残渣をCH3CNで2回処理し、CH3OH で数回(各回毎に減圧下で溶媒を蒸発)処理し、600 mgの8bを収率92%で得た; e.e > 99% (ref. 9に記載のように測定);
MP = 66-68℃(decomp);
[α]D 20 = -21.3°(H2O 中c = 1);
1H NMR (D2O) δ 3.30 (m、1H)、2.10-2.35 (m、4H)、1.75 (d、9H);
KF = 16.3 %;
C7H16NO2Pについて元素分析:
計算値 C、47.45; H、9.10; N、7.90;
KFによる計算値: C、39.71; H、9.44; N、6.61;
実測値: C、40.30; H、9.49; N、6.79.
(R)-3-トシルアミノ-4-アジドブタン酸 イソブチルエステル(9)の調製
10 mlの CH3CNおよび2 mlの水中の1 gの 5b (2.27 mmol)の溶液に、NaN3 (0.592 g、9.11 mmol)を添加した。その結果得られた懸濁液を80℃で6時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除き、粗残渣を水で希釈し、エーテルで2回抽出した。有機層を無水 Na2SO4で乾燥させ、最後に蒸発させて0.790 gの粗生成物を明黄色ろう状物として得、これをさらに精製せずに収率98%で用いた;
[α]D 20 = +15.2° (MeOH 中c = 0.45);
1H NMR (CDCl3): δ 7.76 (d、2H)、7.30 (d、2H)、5.30 (d、1H)、3.80 (m、2H)、3.70 (m、1H)、3.40 (m、2H)、2.50 (m、2H)、2.40 (s、3H)、1.86 (m、1H)、0.90 (d、6H);
C15H22N4O4Sについて元素分析:
計算値 C、50.83; H、6.25; N、15.80; S 9.04;
実測値 C、51.15; H、6.34; N、15.41; S、8.71.
143 mlの HCl 2N中の1.1 gの9 (3.0 mmol)の溶液をH2 雰囲気中で一晩 60 psiで水素化した。この後、残渣をろ過し、水相をマグネティックスターラーで撹拌しながらさらに48時間40℃で放置した。次いで水を減圧下で除去し、残渣をCH3CNで2回 (各回減圧下で蒸発)処理し、CH3CNに不溶性の固体残渣を得た。淡黄色ろう状物をろ過し、乾燥させて0.300 gの最終生成物を収率32%で得、これをさらに精製せずに用いた;
[α]D 20 = +43° (H2O中c = 0.25);
1H NMR (D2O): δ 7.70 (d、2H)、7.35 (d、2H)、3.75 (m、1H)、3.00 (m、2H)、2.10-2.40 (m、5H).
0.600 gの10 (1.94 mmol)、547 mgのフェノール (5.82 mmol)および7.5 mlのHBr 48%の混合物を含む丸底フラスコをあらかじめ130℃に加熱しておいた油浴に入れ、18時間加熱し、還流させた。反応混合物を室温にし、水で希釈しAcOEtで2回抽出した。水層を減圧下で蒸発させ、残渣をCH3CNで数回(各回減圧下で蒸発)処理し、CH3CNに不溶性の固体残渣を得た。固体をろ過し、乾燥させて0.23 gの(R)-3,4-ジアミノブタン酸をジヒドロブロミド塩(95%)として得、これを5 mlの水に溶解した。75 mlの交換イオン樹脂 IRA 402 (Cl-)での溶出および減圧下での蒸発後、残渣を2回CH3CNで処理し、CH3OHで数回(各回溶媒を減圧下で蒸発)処理し、 0.123 gの11を白色ろう状物として収率78 %で得た;
[α]D 20 = +4.3° (c = 1% H2O);
1H NMR (D2O、DDS): δ 3.85 (m、1H)、3.35 (m、2H)、2.75 (dd、1H)、2.60 (dd、1H);
KF = 21.4 %;
C4H12N2O2Cl2について元素分析:
計算値 C、25.14; H、6.33; N、14.66; Cl、37.11;
KFによる計算値: C、19.76; H、7.37; N、11.52; Cl、29.17;
実測値: C、19.49; H、7.16; N、11.37; Cl、38.70.
Claims (9)
-
[上記スキームにおいて、
Qは、P+(CH3)3、
Yは、-R1、-COR1、-CSR1、-COOR1、-CSOR1、-CONHR1、-CSNHR1、-SOR1、-SO2R1、-SONHR1、-SO2NHR1、および-トシルから選択され、R1は、A1基によって置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルであって、A1は、ハロゲン、C6-14アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシからなる群から選択され、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルまたはアルコキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい、
Xは、Br、I、Cl、およびOX'からなる群から選択される脱離基であって、X'はアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである、
Rは、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキルである]
を調製する方法:
・工程a) 化合物1を化合物2に変換する工程、
・工程b) 化合物2を化合物3に変換する工程、
・工程c) 化合物3を化合物4に還元する工程、
・工程d)および工程e)もしくは工程c')により化合物4を化合物5bに変換する工程、
ここで、
工程d) 化合物4を化合物5aに変換する工程、
この工程は、C1-4アルコール中のトリメチルアミンによる処理により行われる、
工程e) 化合物5aの4−水酸基を脱離基Xに変換することにより、化合物5bを得る工程、
この工程は、ピリジン中のアルキルまたはアリールスルホニルクロリドでの処理により行われる、
工程c') 化合物4を化合物5bに直接変換する工程、
この工程は、アルコールの存在下でのヨードトリメチルシランでの処理により行われる、
・工程f) 化合物5bの4位の脱離基Xをトリメチルホスフィンにより置換して化合物6bを得る工程、
この工程は、トリメチルホスフィンとの反応により行われる、
・工程g) 化合物6bのエステル基を加水分解することにより化合物7bを得る工程、
この工程は、アルカリ加水分解により行われる。 -
[上記スキームにおいて、
Qは、P+(CH3)3、
Yは、-R1、-COR1、-CSR1、-COOR1、-CSOR1、-CONHR1、-CSNHR1、-SOR1、-SO2R1、-SONHR1、-SO2NHR1、および-トシルから選択され、R1は、A1基によって置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルであって、A1は、ハロゲン、C6-14アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシからなる群から選択され、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルまたはアルコキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい、
Xは、Br、I、Cl、およびOX'からなる群から選択される脱離基であって、X'はアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである、
Rは、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキルである]
を調製する方法:
・工程a) 化合物1を化合物2に変換する工程、
・工程b) 化合物2を化合物3に変換する工程、
・工程c) 化合物3を化合物4に還元する工程、
・工程d)および工程e)もしくは工程c')により化合物4を化合物5bに変換する工程、
ここで、
工程d) 化合物4を化合物5aに変換する工程、
この工程は、C1-4アルコール中のトリメチルアミンによる処理により行われる、
工程e) 化合物5aの4−水酸基を脱離基Xに変換することにより、化合物5bを得る工程、
この工程は、ピリジン中のアルキルまたはアリールスルホニルクロリドでの処理により行われる、
工程c') 化合物4を化合物5bに直接変換する工程、
この工程は、アルコールの存在下でのヨードトリメチルシランでの処理により行われる、
・工程f) 化合物5bの4位の脱離基Xをトリメチルホスフィンにより置換して化合物6bを得る工程、
この工程は、トリメチルホスフィンとの反応により行われる、
・工程g) 化合物6bのエステル基を加水分解することにより化合物7bを得る工程、
この工程は、アルカリ加水分解により行われる、
および、
・工程h) 化合物7bにおけるYにより保護されたアミノ基の脱保護により化合物8bを得る工程、
この工程は、フェノールおよび濃HBr水溶液による脱保護または触媒的水素化により行われる。 -
[上記スキームにおいて、
Qは、P+(CH3)3、
Yは、-R1、-COR1、-CSR1、-COOR1、-CSOR1、-CONHR1、-CSNHR1、-SOR1、-SO2R1、-SONHR1、-SO2NHR1、および-トシルから選択され、R1は、A1基によって置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルであって、A1は、ハロゲン、C6-14アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシからなる群から選択され、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルまたはアルコキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい、
Xは、Br、I、Cl、およびOX'からなる群から選択される脱離基であって、X'はアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである、
Rは、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキルである]
を調製する方法:
・工程a) 化合物1を化合物2に変換する工程、
・工程b) 化合物2を化合物3に変換する工程、
・工程c) 化合物3を化合物4に還元する工程、
・工程d)および工程e)もしくは工程c')により化合物4を化合物5bに変換する工程、
ここで、
工程d) 化合物4を化合物5aに変換する工程、
この工程は、C1-4アルコール中のトリメチルアミンによる処理により行われる、
工程e) 化合物5aの4−水酸基を脱離基Xに変換することにより、化合物5bを得る工程、
この工程は、ピリジン中のアルキルまたはアリールスルホニルクロリドでの処理により行われる、
工程c') 化合物4を化合物5bに直接変換する工程、
この工程は、アルコールの存在下でのヨードトリメチルシランでの処理により行われる、
・工程f) 化合物5bの4位の脱離基Xをトリメチルホスフィンにより置換して化合物6bを得る工程、
この工程は、トリメチルホスフィンとの反応により行われる、
次いで、
・工程i) 工程f)で得られた化合物6bのエステルの加水分解および3位の保護基Yの脱保護をワンポットで行って化合物8bを直接得る工程、
この工程はフェノールおよび濃HBr水溶液により、または、触媒的水素化により行われる。 -
[上記スキームにおいて、
Yは、-R1、-COR1、-CSR1、-COOR1、-CSOR1、-CONHR1、-CSNHR1、-SOR1、-SO2R1、-SONHR1、-SO2NHR1、および-トシルからなる群から選択され、R 1 は、A 1 基によって置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC 1-20 アルキルであって、A 1 は、ハロゲン、C 6-14 アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシからなる群から選択され、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC 1-20 アルキルまたはアルコキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい、
Xは、Br、I、Cl、およびOX'からなる群から選択される脱離基であって、X'はアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである、
Rは、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキルである]
を調製する方法:
・工程a) 化合物1を化合物2に変換する工程、
・工程b) 化合物2を化合物3に変換する工程、
・工程c) 化合物3を化合物4に還元する工程、
・工程d)および工程e)もしくは工程c')により化合物4を化合物5bに変換する工程、
ここで、
工程d) 化合物4を化合物5aに変換する工程、
この工程は、C1-4アルコール中のトリメチルアミンによる処理により行われる、
工程e) 化合物5aの4−水酸基を脱離基Xに変換することにより、化合物5bを得る工程、
この工程は、ピリジン中のアルキルまたはアリールスルホニルクロリドでの処理により行われる、
工程c') 化合物4を化合物5bに直接変換する工程、
この工程は、アルコールの存在下でのヨードトリメチルシランでの処理により行われる、
次いで、
・工程l) 工程d)およびe)、またはc')で得られた化合物5bの4位の脱離基Xをアジド基で置換して化合物9を得る工程、
この工程は、CH3CNおよび水中のNaN3により行う、
・工程m) 化合物9のアジド基をアミノ基へと還元するとともにエステル基を加水分解して化合物10を得る工程、
この工程は、酸性条件下での触媒的水素化により行われる。 -
[上記スキームにおいて、
Yは、-R1、-COR1、-CSR1、-COOR1、-CSOR1、-CONHR1、-CSNHR1、-SOR1、-SO2R1、-SONHR1、-SO2NHR1、および-トシルから選択され、R1は、A1基によって置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルであって、A1は、ハロゲン、C6-14アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシからなる群から選択され、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルまたはアルコキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい、
Xは、Br、I、Cl、およびOX'からなる群から選択される脱離基であって、X'はアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである、
Rは、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキルである]
を調製する方法:
・工程a) 化合物1を化合物2に変換する工程、
・工程b) 化合物2を化合物3に変換する工程、
・工程c) 化合物3を化合物4に還元する工程、
・工程d)および工程e)もしくは工程c')により化合物4を化合物5bに変換する工程、
ここで、
工程d) 化合物4を化合物5aに変換する工程、
この工程は、C1-4アルコール中のトリメチルアミンによる処理により行われる、
工程e) 化合物5aの4−水酸基を脱離基Xに変換することにより、化合物5bを得る工程、
この工程は、ピリジン中のアルキルまたはアリールスルホニルクロリドでの処理により行われる、
工程c') 化合物4を化合物5bに直接変換する工程、
この工程は、アルコールの存在下でのヨードトリメチルシランでの処理により行われる、
次いで、
・工程l) 工程d)およびe)、またはc')で得られた化合物5bの4位の脱離基Xをアジド基で置換して化合物9を得る工程、
この工程は、CH3CNおよび水中のNaN3により行う、
・工程m) 化合物9のアジド基をアミノ基へと還元するとともにエステル基を加水分解して化合物10を得る工程、
この工程は、酸性条件下での触媒的水素化により行われる、
次いで、
・工程n) 化合物10のアミノ保護基Yを脱保護して化合物11を得る工程、
この工程は、フェノールおよび濃HBr水溶液による脱保護または触媒的水素化により行われる。 - Yがトシルである請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 脱離基Xがヨウ素である請求項1から5いずれかに記載の方法。
- 各工程において生成する生成物の精製を行わない、請求項1から5いずれかに記載の方法。
- Rがメチルまたはイソブチルであり、工程d)またはc’)におけるアルコールがメタノールまたはイソブタノールである請求項1から5いずれかに記載の方法。
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