ES2333523T3 - Sintesis de (r) y (s)-aminocarnitina y derivados de la misma a partir de acido d- y l- aspartico. - Google Patents

Sintesis de (r) y (s)-aminocarnitina y derivados de la misma a partir de acido d- y l- aspartico. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación de compuestos con la fórmula: ** ver fórmula** en la que W es Q(CH3)3 en el que Q es P Y es hidrógeno o uno de los siguientes grupos: -R1, -COR 1, -CSR1, -COOR 1, -CSOR1, -CONHR1, -CSNHR 1, -SOR1, -SO 2R 1, -SONHR1, -SO 2NHR 1, en los que R 1 es un alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un grupo A 1, en el que A 1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, arilo o heteroarilo, ariloxilo o heteroariloxilo C6-C14, que pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o alcoxilo inferior saturado o insaturado, lineal o ramificado, que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, halógenos; comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas según el esquema a continuación: ** ver fórmulas** a) conversión de ácido D-aspártico o L-aspártico (1) en ácido D-aspártico o L-aspártico N-Y sustituido (2); b) conversión del ácido D-aspártico o L-aspártico N-Y sustituido (2) en el respectivo anhídrido (3); c) reducción del anhídrido (3) obtenido en la etapa b) para dar la correspondiente 3-(NH-Y)-lactona (4); d) apertura de la lactona (4) obtenida en la etapa c) con un alcohol ROH, en el que R es alquilo de 1 a 14 términos lineal o ramificado, o un aralquilo, para proporcionar el correspondiente éster R del ácido D- o L-3-(NH-Y)-amino-4hidroxibutírico (5a); e) transformación del grupo 4-hidroxilo del ácido D- o L-3-(NH-Y)-amino-4-hidroxibutírico en un grupo saliente (5b); f) substitución del grupo saliente en la posición 4 del ácido D- o L-3-(NH-Y)-aminobutírico (5b) por un grupo trimetilfosfonio para proporcionar la correspondiente fosfonioaminocarnitina (6b); g) hidrólisis del grupo éster; y, si se desea, h) restauración del grupo amino.

Description

Síntesis de (R) y (S)-aminocarnitina y derivados de la misma a partir de ácido D- y L-aspártico.
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La invención descrita en el presente documento se refiere a un procedimiento para la producción de (R) y (S)-3-aminobutanoato de 4-fosfonio y sus derivados.
La aminocarnitina es una sustancia dotada de propiedades farmacéuticas interesantes y sus N-derivados despiertan un grado similar de interés. Por ejemplo, D.L. Jenkins y W.O. Griffith han descrito los efectos anticetogénicos e hipoglicémicos de los N-acetilatos en forma racémica. La patente estadounidense 4.521.432 (Takeda) describe las posibles aplicaciones de la (-)-N-acetil-aminocarnitina, sal interna, en el tratamiento de las complicaciones de la diabetes. Se ha descrito una actividad similar para el clorhidrato de cloruro de (+)-aminocarnitina. Por tanto sería de interés tener procedimientos para las preparaciones de los enantiomorfos, que estén a la altura de los criterios de conveniencia económica a una escala industrial.
Se obtiene R(+)-aminocarnitina por medio de hidrólisis de R-(-)-N-acetil-carnitina, aislándose esta última mediante el cultivo de microorganismos de los géneros Emericella o Aspergillus, o, alternativamente, por medio de un procedimiento químico complejo descrito en la patente de Takeda citada anteriormente.
Se conocen otros métodos de síntesis química, todos bastante complejos, tales como, por ejemplo, el descrito por Shinagawa, J. Med. Chem., 30; 1458 (1987), que usa diazometano, que se sabe que es peligroso. En cualquier caso, este método no es de interés industrial, porque se concibió con el fin de determinar la configuración absoluta del enantiomorfo individual.
Los enantiomorfos individuales también pueden obtenerse mediante resolución de la mezcla racémica de (\pm)-N-acetilaminocarnitina, tal como se describe en el documento EP 0 287 523.
Alternativamente, puede obtenerse el cloruro de R(+)- y S(-)-aminocarnitina mediante resolución en cromatografía en gel de sílice o cristalización fraccionada de los respectivos cloruros de éster de bencilo, N-\alpha-metilbencilo, tal como se describe en la patente italiana 1.231.751. Este procedimiento, que implica la desbencilación posterior, es trabajoso y no es muy adecuado para producción a escala industrial.
También se conoce un método que usa carnitina quiral como producto de partida (Journal of Organic Chemistry, 1995, 60, 8318-8319; (Sigma-Tau) documento EP 636603, 1995). Este método usa reactivos tales como anhídrido metanosulfónico y azida de sodio y disolventes tales como dimetilsulfóxido anhidro, e implica una etapa de reducción catalítica.
Se ha encontrado ahora un procedimiento para la preparación de enantiomorfos individuales de (R) y (S) 3-aminobutanoato de 4-fosfonio (a continuación en el presente documento denominado fosfonioaminocarnitina) partiendo de ácido D-aspártico y ácido L-aspártico, respectivamente, con un rendimiento global de al menos el 38% en de 6 a 7 etapas, sin que sea necesario purificar los productos intermedios. En la práctica, el procedimiento según la invención descrito en el presente documento se realiza por medio de hidrólisis directa del éster de fosfonioaminocarnitina quiral en un entorno ácido para proporcionar un sal interna de aminocarnitina quiral sin purificación de los productos intermedios. La pureza enantiomérica de la fosfonioaminocarnitina así obtenida es >99%.
El 3-aminobutanoato de 4-fosfonio es potencialmente útil como inhibidor de CPT con efectos anticetogénicos e hipoglicémicos y como producto intermedio para la síntesis de compuestos farmacológicamente activos.
Por tanto, un objeto de la invención descrita en el presente documento es un procedimiento para la preparación de (R) y (S) fosfonioaminocarnitina y de varios de sus derivados N-sustituidos. En particular, la invención descrita en el presente documento proporciona un procedimiento que también permite obtener fosfonioaminocarnitina que es útil para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas con hiperactividad de carnitina palmitoiltransferasa.
Se describen estos derivados en la solicitud de patente italiana IT1299266 (documento M198A001075), presentada el 15 de mayo de 1998, y en la solicitud de patente internacional WO99/59957 (documento PCT/IT99/00126), presentada el 11 de mayo de 1999, ambas en nombre del solicitante del documento WO 01/02341 del mismo solicitante que da a conocer un procedimiento para la preparación de aminocarnitina exclusivamente.
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El procedimiento según la invención descrita en el presente documento permite la preparación de compuestos con la siguiente fórmula:
1
en la que
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W es Q(CH_{3})_{3} en el que Q es P
Y es hidrógeno o uno de los siguientes grupos:
-R_{1},
-COR_{1},
-CSR_{1},
-COOR_{1},
-CSOR_{1},
-CONHR_{1},
-CSNHR_{1},
-SOR_{1},
-SO_{2}R_{1},
-SONHR_{1},
-SO_{2}NHR_{1},
en los que
R_{1} es un alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un grupo A_{1}, en el que A_{1} se selecciona del grupo que consiste en halógeno, arilo o heteroarilo, ariloxilo o heteroariloxilo C_{6}-C_{14}, que pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o alcoxilo inferior saturado o insaturado, lineal o ramificado, que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, halógenos;
comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas: a)-h) tal como se definen en la reivindicación 1.
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La utilidad de esta nueva ruta de síntesis de fosfonioaminocarnitina ópticamente pura, en comparación con el método que implica el uso de carnitina quiral como producto de partida (Journal of Organic Chemistry, 1995, 60, 8318-8319; documento EP 0 636 603 (Sigma-Tau)), consiste en el hecho de que se evita el uso de reactivos tales como anhídrido metanosulfónico y azida de sodio, de dimetilsulfóxido como disolvente, y de un etapa de reducción catalítica. Es más, los volúmenes implicados son inferiores, permitiendo así un mejor manejo de las reacciones y de cualquier purificación de productos intermedios. De hecho, el procedimiento según la invención presenta la ventaja adicional de que todas las etapas pueden llevarse a cabo evitando la purificación de los productos intermedios, sin que esto ponga en peligro la pureza del producto final. Esta característica ventajosa es obvia para el experto en la técnica; en particular, se apreciará el hecho de que no sean necesarias operaciones de purificación que darían lugar a una carga adicional en el procedimiento de síntesis en cuanto a costes económicos, tiempo, materiales, personal especializado y equipo.
La gran versatilidad de esta nueva ruta permite en su lugar obtener (R)-fosfonioaminocarnitina.
Los procedimientos que son el sujeto de la invención descrita en el presente documento se describen en el esquema, para formas (R). Es absolutamente obvio para el experto en el sector que el caso de las formas S-(-) se describe igualmente mediante el esquema y que no es necesaria ninguna modificación, aparte del hecho de que el compuesto de partida sea de la configuración opuesta, concretamente ácido S-(-)-aspártico.
2 
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En el contexto de la invención descrita en el presente documento, ejemplos del grupo alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo y sus posibles isómeros, tales como, por ejemplo, isopropilo, isobutilo y terc-butilo.
Ejemplos del grupo arilo (C_{6}-C_{14}), o ariloxilo, heteroarilo o heteroariloxilo (C_{6}-C_{14}), posiblemente sustituido con alquilo o alcoxilo lineal o ramificado con desde 1 hasta 20 átomos de carbono, siendo dicho grupo alquilo tal como se mostró a modo de ejemplo anteriormente, son fenilo, 1- o 2-naftilo, antracenilo, bencilo, 2-feniletilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-antracenilpropilo, 1-antracenilpropilo, naftilmetilo, 2-naftiletilo, 1-naftiletilo, 3-naftilpropilo, 2-naftil-propilo, 1-naftilpropilo, ciclohexilmetilo, 5-fenilpentilo, 3-fenilpentilo, 2-fenil-3-metilbutilo, tienilo, quinolilo, piridilo, 5-tetrazolilo y los derivados de éter equivalentes.
Lo que se quiere decir con halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
En una primera realización de la invención descrita en el presente documento, el procedimiento implica las etapas a)-g), descritas anteriormente. Según esta primera realización, y con referencia al esquema facilitado anteriormente, se trata ácido aspártico quiral comercial (1) con un reactivo adecuado para introducir el grupo Y en el átomo de nitrógeno. Esta etapa funciona tanto para proteger el grupo amino en las etapas posteriores del procedimiento como, si se selecciona de manera adecuada, para representar al grupo que estará presente en el compuesto final, según los significados atribuidos anteriormente al grupo Y.
Suponiendo que, en el compuesto final, el grupo Y es diferente de hidrógeno, pueden preverse casos diferentes en el procedimiento según la invención.
En el caso en el que Y es R_{1}, la reacción de substitución de un hidrógeno del grupo amino tiene lugar mediante la reacción con alcancarbaldehídos, en los que la parte de alquilo es un homólogo de un término inferior del grupo R_{1} deseado, y reducción posterior.
Cuando Y es -COR_{1}, -CSR_{1}, -COOR_{1}, -CSOR_{1}, -CONHR_{1}, -CSNHR_{1}, -SOR_{1}, -SO_{2}R_{1}, -SONHR_{1} y -SO_{2}NHR_{1}, se obtienen los compuestos mediante reacción con cloruros acílicos, cloruros tioacílicos, cloroformiatos de alquilo, tiocloroformiatos de alquilo, isocianatos de alquilo, tioisocianatos de alquilo, cloruros de alquilsulfinilo, cloruros de alquilsulfonilo, SOCl_{2} y alquilaminas, cloruros de alquilsulfamoílo (o SO_{2}Cl_{2} y alquilaminas), que contienen el grupo alquilo R_{1} deseado.
Con respecto a los diferentes significados de R_{1}, presente en los diversos reactivos, estos están disponibles comercialmente, o pueden prepararse según métodos conocidos descritos en la bibliografía, a los que el experto en la técnica puede referirse, completando su conocimiento general del tema.
En una segunda realización de la invención descrita en el presente documento, el procedimiento implica las etapas a)-c), y entonces una etapa c'), que quiere decir la apertura de la lactona con la introducción de un grupo saliente X, seguido por la etapa 1) o por las etapas f) y g), descritas anteriormente.
En una tercera realización de la invención descrita en el presente documento, el procedimiento requiere que la etapa f), que se ha alcanzado según una de las primeras dos realizaciones de la invención, vaya seguida por la etapa i), es decir la transformación directa del éster de las aminocarnitinas N-Y substituidas en aminocarnitinas.
En una forma preferida, y a modo de ejemplo, se protege el ácido aspártico quiral comercial (1) para proporcionar el derivado (2). Se conocen bien los grupos protectores (Y en el esquema) y no requieren descripción particular. Como ejemplo, se puede citar el grupo tosilo, que, en la reacción prevista en la invención, se describe en Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1203-1216, o el grupo benciloxilcarbonilo, que, en la reacción prevista en la invención, se describe en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952. Por tanto, se cicla el derivado (2) para dar el anhídrido (3), tal como se describe, por ejemplo, en Helv. Chim. Acta 1994, 77, 2142-2146, y se reduce posteriormente para dar la lactona 4 (véase Helv. Chim. Acta 1994, 77, 2142-2146).
Puede transformarse el compuesto (4) en el compuesto (5a) mediante tratamiento con un alcohol ROH, en el que R es un alquilo de 1 a 14 términos lineal o ramificado, o un ariloalquilo, por ejemplo metanol, isobutanol o alcohol bencílico, en presencia de un catalizador de transesterificación adecuado, tal como, por ejemplo, un ácido o una base (también en forma de resina), preferiblemente amina, tal como trimetilamina. Mediante tratamiento con un reactivo adecuado para transformar el hidroxilo en un grupo de extremo, por ejemplo cloruros de alquilo o arilsulfonilo, tales como cloruro de metanosulfonilo en piridina, anhídrido tríflico, (5a) proporciona (5b), que mediante reacción con trimetilfosfina proporciona (6b). Puede obtenerse fosfonioaminocarnitina (6b) hidrolizando el éster y desprotegiendo el grupo amino según procedimientos habituales.
De acuerdo con la segunda realización del procedimiento según la invención, la etapa c') implica la apertura de la lactona con yodotrimetilsilano, descrita en la bibliografía cuando se usa etanol como alcohol (Helv. Chim. Acta, 79, 1996, 1203-1216) y hace posible obtener el yododerivado 5b (X = yodo) con buenos rendimientos. Pueden preverse fácilmente reacciones de apertura de lactona similar, por supuesto, con otros grupos salientes.
Por tanto, se trata el producto intermedio (5b) en una reacción de substitución nucleófila con trimetilfosfina para proporcionar el producto intermedio (6b), que, mediante hidrólisis alcalina y posterior desprotección del grupo amina suministra los productos deseados, por ejemplo en la desprotección con HBr al 48%, se obtiene dibromohidrato. Tras una etapa en resina IRA 402 (OH-), se obtiene la sal interna de fosfonioaminocarnitina (8b).
Según la tercera realización de la invención descrita en el presente documento, al avanzar directamente a la hidrólisis ácida de (6b) para dar (8b), el rendimiento global aumenta hasta el 36% en seis etapas. La pureza enantiomérica de la fosfonioaminocarnitina así obtenida (determinada por medio de conversión en el derivado obtenido con o-ftalaldehído y L-acetilcisteina y análisis mediante HPLC, véase J. Chromatography, 1987, 387, 255-265) fue > 99%.
La invención descrita en el presente documento también se refiere a la producción directa de fosfonioaminocarnitina quiral, es decir con la ventaja de permitir que se obtengan estos compuestos (de fórmula general correspondiente al producto intermedio 7b) sin sintetizar en primer lugar fosfonioaminocarnitina y entonces derivatizar la misma, como, en cambio, se prevé en las solicitudes de patente citadas anteriormente MI98A001075 y PCT/IT99/00126 para el compuesto 7b.
De hecho, con la inserción de la etapa a) del grupo Y apropiado, tras la hidrólisis (o hidrogenación catalítica, en el caso un éster que puede eliminarse con esta técnica) del producto intermedio 6b, se obtienen los derivados de fórmula 7b deseados.
El grupo X puede ser un grupo saliente seleccionado, por ejemplo, de Br, I, Cl, OX', en el que X' puede ser alquil o arilsulfonilo (en particular mesilo o tosilo).
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Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención. Para fines de referencia el lector se refiere al esquema de reacción de la página 5.
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Ejemplo 1
Se realizó la preparación de ácido (R)-N-tosilaspártico (2) (etapa a), anhídrido (R)-N-tosilaspártico (3) (etapa b) y (R)-3-(tosilamino)butano-4-lactona (4) (etapa c) tal como se describe en Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1203-1216 (para 2) y en Helv. Chim. Acta 1994, 77, 2142-2146 (para 3 y 4).
Preparación del éster isobutilíco del ácido (R)-4-yodo-3-(tosilamino)-butanoico (5b) (etapa c')
Se enfrió la disolución que consistía en 4,1 g (16,06 mmoles) de lactona, 4,47 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y 7,4 ml (80,3 mmoles) de alcohol isobutílico hasta 0ºC en un baño de hielo y se le añadieron 6,55 ml (48,18 mmoles) de yodotrimetilsilano. Se dejó la reacción durante la noche en agitación magnética a temperatura ambiente. Tras este periodo de tiempo se añadió agua y se dejo agitar la mezcla durante otros 5 minutos a temperatura ambiente. Entonces se lavó la fase orgánica con Na_{2}S_{2}O_{3} al 5%, H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo así obtenido en una columna de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo 75:25. Se obtuvieron 3,07 g de producto como un sólido ceroso con un rendimiento del 45%;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,75 (d, 2H), 7,30, (d, 2H), 5,25 (d, 1H) 3,90 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,70(dd, 1H), 2,50 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,58 (s, 2H), 0,90 (d, 6H);
Masa de ESI = 457 [(M+NH^{4})^{+}];
Análisis elemental para C_{15}H_{22}NO_{4}SI:
Calculado C, 41,01; H, 5,04; N, 3,18;
hallado C, 42,15; H, 5,06; N, 3,02.
(Como alternativa a la cromatografía, se cristalizó el producto bruto en etil éter/n-hexano dando el producto con un rendimiento del 70%).
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Ejemplo 2 Preparación del éster metílico del ácido (R)-4-hidroxi-3-(benciloxilocarbonilamino)butanoico (5a) (etapa d)
Se solubilizó el compuesto (4) (2,35 g, 10 mmoles) (Y = benciloxilocarbonilo, preparado tal como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952) en MeOH (15 ml) y se le añadieron 18,8 ml (80 mmoles) de trimetilamina al 25% en MeOH en peso. Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante tres días, tras lo cual se añadió CHCl_{3} y se lavó la fase orgánica con HCl 1 N y entonces con NaCl s.s. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío hasta sequedad proporcionando 2,27 g de un aceite que contenía el 90% de producto (tal como se mostró mediante análisis de RMN) y el 10% de producto de partida;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,35 (s, 5H), 5,45 (a, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,75 (d, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,65 (d, 2H), 1,60 (s a, 1H). Se usó este producto como tal en la siguiente reacción.
Preparación del éster metílico del ácido (R)-4-mesiloxil-3-(benciloxilocarbonilamino)butanoico (5b) (etapa e)
A una disolución de (5a) (2 g, 7,5 mmoles) en piridina anhidra (20 ml), enfriada hasta 0ºC en un baño de hielo, se le añadieron 0,87 ml (11,3 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo. Entonces se dejó agitar la disolución durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió CHCl_{3} y se lavó la fase orgánica con HCl 1 N y entonces con NaCl s.s. Se secó la fase orgánica anhidra sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío hasta sequedad proporcionando 1,96 g de un sólido que contenía aproximadamente el 70% de producto. (^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,35 (s, 5H), 5,45 (a, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,33 (ma, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,70 (d, 2H)). Se usó este producto como tal en la siguiente reacción.
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Ejemplo 3 Preparación de yoduro de éster isobutílico del ácido (R)-3-tosilamino-4-(trimetilfosfonio)-butanoico (6b) (etapa f)
A 2 g de (5b), (4,5 mmoles) se le añadieron 5,4 ml de trimetilfosfina (disolución 1 M en THF). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 5 días, entonces se eliminó el disolvente a vacío y se trituró el residuo tres veces con dietil éter dando 1,81 g de 6b (78%);
PF = 159-161ºC (descomp.);
[\alpha]D^{20} = + 21 (c = 0,51 en MeOH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,75 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,70 (d, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,00 (d, 9H), 1,80 (m, 1H), 0,82 (d, 6H);
Análisis elemental para C_{18}H_{31}NO_{4}PSI:
Calculado C, 41,95; H, 6,06; N, 2,71; S, 6,22;
Hallado C, 42,33; H, 6,16; N, 2,88; S, 6,22.
Preparación de butanoato de (R)-3-tosilamino-4-(trimetilofosfonio) (7b) (etapa g)
Se disolvieron 1,71 g de (6b) (3,3 mmoles) en 15,5 ml de NaOH 1 N y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, entonces se evaporó la fase acuosa a vacío y se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida usando como eluyente un gradiente de CHCl_{3}/CH_{3}OH partiendo desde 9/1 hasta 5/5, dando 530 mg de 7b en un rendimiento del 41,4%;
PF = 192-194ºC (descomp.);
[\alpha]D^{20} = + 45 (c = 0,5 en MeOH);
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 7,66 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 3,86 (m, 1H), 2,26-2,50 (m, 5H), 1,72-1,92 (m, 11H);
KF = 6,1%;
Análisis elemental para C_{14}H_{22}NO_{4}PS:
Calculado C, 50,74; H, 6,69; N, 4,22, S 9,67;
Calculado con KF: C, 47,66; H, 6,96; N, 3,97; S, 9,08;
Hallado: C, 47,50; H, 6,85; N, 3,92; S, 8,78.
Preparación de butanoato de (R)-3-amino-4-(trimetilofosfonio) (8b) (etapa i)
Se colocó un matraz de fondo redondo que contenía una mezcla de 1,9 g de (6b) (3,7 mmoles), 1,04 g de fenol (11,06 mmoles) y 27 ml de HBr al 48% en un baño de aceite calentado previamente a 130ºC y se sometió a reflujo durante 18 horas. Entonces se dejó que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con AcOEt. Se evaporó la fase acuosa a vacío, se recogió el residuo varias veces con CH_{3}CN (evaporando a vacío cada vez) hasta que se obtuvo un residuo sólido, insoluble en CH_{3}CN. Se filtró el sólido y entonces se disolvió en 5 ml de agua y se eluyó sobre 50 ml de una resina de intercambio iónico IRA 402 (OH-). Tras la evaporación a vacío, se recogió el residuo dos veces con CH_{3}CN y entonces varias veces con CH_{3}OH (evaporando cada vez el disolvente a vacío) dando 600 mg de (8b) con un rendimiento del 92%; e.e > 99% (determinado tal como se describe en la ref. 9);
PF = 66-68ºC (descomp.);
[\alpha]D^{20} = -21,3º (c = 1 en H_{2}O);
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 3,30 (m, 1H), 2,10-2,35 (m, 4H), 1,75 (d, 9H);
KF = 16,3%;
Análisis elemental para C_{7}H_{16}NO_{2}P:
Calculado C, 47,45; H, 9,10; N, 7,90;
Calculado con KF: C, 39,71; H, 9,44; N, 6,61;
Hallado: C, 40,30; H, 9,49; N, 6,79.

Claims (7)

1. Procedimiento para la preparación de compuestos con la fórmula:
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3 
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en la que
W es Q(CH_{3})_{3} en el que Q es P
Y es hidrógeno o uno de los siguientes grupos:
-R_{1},
-COR_{1},
-CSR_{1},
-COOR_{1},
-CSOR_{1},
-CONHR_{1},
-CSNHR_{1},
-SOR_{1},
-SO_{2}R_{1},
-SONHR_{1},
-SO_{2}NHR_{1},
en los que
R_{1} es un alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un grupo A_{1}, en el que A_{1} se selecciona del grupo que consiste en halógeno, arilo o heteroarilo, ariloxilo o heteroariloxilo C_{6}-C_{14}, que pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o alcoxilo inferior saturado o insaturado, lineal o ramificado, que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, halógenos;
\newpage
comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas según el esquema a continuación:
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4 
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a) conversión de ácido D-aspártico o L-aspártico (1) en ácido D-aspártico o L-aspártico N-Y sustituido (2);
b) conversión del ácido D-aspártico o L-aspártico N-Y sustituido (2) en el respectivo anhídrido (3);
c) reducción del anhídrido (3) obtenido en la etapa b) para dar la correspondiente 3-(NH-Y)-lactona (4);
d) apertura de la lactona (4) obtenida en la etapa c) con un alcohol ROH, en el que R es alquilo de 1 a 14 términos lineal o ramificado, o un aralquilo, para proporcionar el correspondiente éster R del ácido D- o L-3-(NH-Y)-amino-4-hidroxibutírico (5a);
e) transformación del grupo 4-hidroxilo del ácido D- o L-3-(NH-Y)-amino-4-hidroxibutírico en un grupo saliente (5b);
f) substitución del grupo saliente en la posición 4 del ácido D- o L-3-(NH-Y)-aminobutírico (5b) por un grupo trimetilfosfonio para proporcionar la correspondiente fosfonioaminocarnitina (6b);
g) hidrólisis del grupo éster; y, si se desea,
h) restauración del grupo amino.
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2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que se eliminan las etapas g) y h) y tras la etapa f) se realiza una hidrólisis en un solo recipiente del éster y el grupo protector en el grupo N en la posición 3.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa c) va seguida directamente por la etapa c') que consiste en la apertura de la lactona para proporcionar el correspondiente ácido D- o L-4-X-3-(N-Y)-aminobutírico, en el que X es un grupo saliente e Y es tal como se definió anteriormente, y en el que la etapa c') va seguida por las etapas f)-h) según la reivindicación 1.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa f) va seguida por la etapa i) que consiste en hidrólisis del éster y desprotección del grupo 3-amino para proporcionar R o S fosfonioaminocarnitina directamente.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el grupo Y es tosilo.
6. Procedimiento según la reivindicación 1 en el que el grupo saliente es yodo.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho procedimiento se realiza sin purificación de los productos intermedios.
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