ES2254667T3 - Procedimiento para la obtecion de dihidropironas opticamente activas. - Google Patents
Procedimiento para la obtecion de dihidropironas opticamente activas.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de un compuesto de la fórmula 1 eventualmente en forma de sus tautómeros, en la que R1 y R2 con independencia entre sí significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10 y -(alquileno C1-C4)-arilo C6-C10, que eventualmente puede estar sustituido una, dos o tres veces por uno o varios restos elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alcoxi C1-C4 y CF3, con la condición de que R1 y R2 no tengan el mismo significado al mismo tiempo, caracterizado porque en un primer paso se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 1 en la que R1 y R2 pueden tener los significados recién mencionados, en un disolvente idóneo, con uno o varios aminoalcoholes, con preferencia con un aminoalcohol quiral de la fórmula 4 en la que R3, R3'', R4 y R4'' son iguales o distintos y significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10 y -(alquileno C1-C4)-arilo C C6-C10, que eventualmente puede estar sustituido una, dos o tres veces por uno o varios restos elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alcoxi C1-C4, -S-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, NO2 y CF3, con la condición de que cuando R3 y R3- tienen el mismo significado, entonces los restos R4 y R4'' no tengan el mismo significado, así como con la condición de que cuando R4 y R4- tienen el mismo significado, entonces los restos R3 y R3'' no tengan el mismo significado, para obtener una sal de la fórmula Isalt
Description
Procedimiento para la obtención de dihidropironas
ópticamente activas.
La invención se refiere a un nuevo procedimiento
para la obtención de dihidropironas ópticamente activas, a nuevos
productos intermedios que pueden obtenerse mediante esta síntesis
así como a la utilización de las mismas como compuestos de partida
para la obtención de compuestos farmacéuticamente activos.
Las
5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pironas
constituyen importantes elementos estructurales de un gran número de
compuestos farmacéuticamente activos. Es de un interés especial el
grupo de las
5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pirona-sulfonamidas,
que se utilizan como inhibidores no peptídicos de la proteasa del
VIH. Un ejemplo de compuesto especialmente eficaz de un inhibidor
potente y biodisponible por vía oral de la proteasa del VIH dentro
de este grupo de sustancias es el compuesto Tipranavir
(PNU-140690), que posee la estructura siguiente:
Este y otros compuestos estructuralmente
parecidos son ya conocidos por el estado de la técnica (véase por
ejemplo J. Med. Chem. 41, 3467-3476,
1998).
Un paso clave de la síntesis de los compuestos
recién mencionados y también de los estructuralmente similares
consiste en la reacción de las
5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pironas
1 con compuestos carbonilo adecuadamente sustituidos 2 para obtener
los productos de condensación 3, tal como se representa en el
esquema 1.
Esquema
1
El significado de los restos R^{1} y R^{2}
distintos entre sí se desprende de la descripción detallada que
sigue dentro de la presente invención. El significado de los restos
R y R' es variable y viene determinado por el modelo de sustitución
de los compuestos buscados en cada caso, tal como se desprende del
estado de la técnica.
Según la invención es importante que se conserve
la información quiral contenida en los compuestos de partida 1 de la
serie de reacciones representada en el esquema 1, con lo cual se
atribuye una importancia central a los compuestos 1 para la síntesis
de compuestos farmacéuticamente activos, ya mencionados antes.
Es, pues, objetivo de la presente invención
desarrollar un procedimiento que permita la síntesis de los
compuestos 1 en un rendimiento elevado, gran pureza enantiomérica,
con los menores costes de producción y en un rendimiento elevado por
unidad de espacio y tiempo.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que
los fines recién mencionados pueden alcanzarse con arreglo a la
presente invención si se pueden obtener las
5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pironas
quirales 1 según el procedimiento representado en el esquema 2.
\newpage
Esquema
2
Para ello se convierte la
5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pirona
racémica 1-rac con los aminoalcoholes
quirales 4 en las sales 1-salt. Estas pueden
obtenerse de modo sorprendente en forma de compuestos cristalizantes
y por ello pueden aislarse en buenos rendimientos y pureza elevada.
Según los aminoalcoholes ópticamente activos 4 elegidos
cristalizarán las sales 1-salt de los
compuestos 1 provistos de configuración R o S. Las sales
1-salt' de los enantiómeros 1 no deseados
permanecen en solución durante este paso de reacción. A partir de
las sales 1-salt cristalizadas se obtienen
los compuestos deseados ópticamente activos.
En el marco de la presente invención, la
referencia a los compuestos de la fórmula 1 deberá entenderse
siempre como referencia a los compuestos 1 ópticamente activos, en
cambio la referencia a los compuestos de la fórmula
1-rac deberá entenderse como referencia a la
mezcla racémica de los compuestos de la fórmula 1.
En consecuencia, la presente invención se refiere
a un procedimiento para la obtención de un compuesto de la fórmula
1
eventualmente en forma de sus
tautómeros,
en la
que
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10} y -(alquileno
C_{1}-C_{4})-arilo
C_{6}-C_{10}, que eventualmente puede estar
sustituido una, dos o tres veces por uno o varios restos elegidos
entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{4} y CF_{3}, con la condición de que
R^{1} y R^{2} no tengan el mismo significado al mismo
tiempo,
caracterizado porque en un primer
paso se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
1-rac
en la que R^{1} y R^{2} pueden
tener los significados recién mencionados, en un disolvente idóneo,
con uno o varios aminoalcoholes, con preferencia con un aminoalcohol
quiral de la fórmula
4
en la
que
R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} son iguales
o distintos y significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo
formado por alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10} y -(alquileno
C_{1}-C_{4})-arilo
C_{6}-C_{10}, que eventualmente puede estar
sustituido una, dos o tres veces por uno o varios restos elegidos
entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -S-alquilo
C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{4}, NO_{2} y CF_{3}, con la
condición de que cuando R^{3} y R^{3'} tienen el mismo
significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'} no tengan el
mismo significado, así como con la condición de que cuando R^{4} y
R^{4'} tienen el mismo significado, entonces los restos R^{3} y
R^{3'} no tengan el mismo significado,
para obtener una sal de la fórmula
1-salt
en la que los restos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} pueden tener los
significados mencionados anteriormente, se aísla el compuesto
cristalino resultante 1-salt y a partir de
este se libera el compuesto
deseado.
Según la invención es preferido un procedimiento
de obtención de un compuesto de la fórmula 1, eventualmente en forma
de sus tautómeros,
en la
que
R^{1} y R^{2}, con independencia entre sí,
significan un resto elegido entre el grupo formado por metilo,
etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, fenetilo y fenilpropilo,
que puede estar eventualmente sustituido por un resto elegido entre
el grupo formado por hidroxi, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi y
CF_{3}, con la condición de que R^{1} y R^{2} no tengan el
mismo significado al mismo tiempo,
caracterizado porque en un primer
paso se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
1-rac, en la que R^{1} y R^{2} tienen los
significados recién mencionados, en un disolvente idóneo, con uno o
varios aminoalcoholes, con preferencia con un aminoalcohol quiral de
la fórmula
4,
en la
que
R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} son iguales
o distintos y significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo
formado por metilo, etilo, propilo, fenilo, bencilo y feniletilo,
que eventualmente puede estar sustituido una o dos veces por uno o
dos restos elegidos entre el grupo formado por hidroxi, flúor,
cloro, bromo, metoxi, etoxi, Me-S-,
Me-SO_{2}-, Et-S-,
Et-SO_{2}-, NO_{2} y CF_{3},
con la condición de que cuando R^{3} y R^{3'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'}
no tengan el mismo significado, así como con la condición de que
cuando R^{4} y R^{4'} tienen el mismo significado, entonces los
restos R^{3} y R^{3'} no tengan el mismo significado,
para obtener una sal de la fórmula
1-salt, en la que los restos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} pueden tener los
significados mencionados anteriormente, se aísla el compuesto
cristalino resultante 1-salt y a partir de
este se libera el compuesto deseado
1.
Según la invención es especialmente preferido un
procedimiento para la obtención de un compuesto de la fórmula 1,
eventualmente en forma de sus tautómeros,
en la
que
R^{1} y R^{2}, con independencia entre sí,
significan un resto elegido entre el grupo formado por metilo,
etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, fenetilo y fenilpropilo,
con la condición de que R^{1} y R^{2} no tengan el mismo
significado al mismo tiempo,
caracterizado porque en un primer
paso se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
1-rac, en la que R^{1} y R^{2} tienen los
significados recién mencionados, en un disolvente idóneo, con uno o
varios aminoalcoholes, con preferencia con un aminoalcohol quiral de
la fórmula
4,
en la
que
R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} son iguales
o distintos y significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo
formado por metilo, etilo, propilo, fenilo y bencilo, que
eventualmente puede estar sustituido una vez por uno o dos restos
elegidos entre el grupo formado por hidroxi, metoxi,
Me-S-, Me-SO_{2}- y NO_{2},
con la condición de que cuando R^{3} y R^{3'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'}
no tengan el mismo significado, así como con la condición de que
cuando R^{4} y R^{4'} tienen el mismo significado, entonces los
restos R^{3} y R^{3'} no tengan el mismo significado,
para obtener una sal de la fórmula
1-salt, en la que los restos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} pueden tener los
significados recién mencionados, se aísla el compuesto cristalino
resultante 1-salt y a partir de este se
libera el compuesto deseado
1.
Es preferido además un procedimiento para la
obtención de un compuesto de la fórmula 1, eventualmente en forma de
sus tautómeros, en la que
R^{1} y R^{2}, con independencia entre sí,
significan un resto elegido entre el grupo formado por etilo,
propilo, butilo, bencilo, fenetilo y fenilpropilo, con la condición
de que R^{1} y R^{2} no tengan el mismo significado al mismo
tiempo,
caracterizado porque en un primer
paso se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
1-rac, en la que R^{1} y R^{2} tienen los
significados recién mencionados, en un disolvente idóneo, con uno o
varios aminoalcoholes, con preferencia con un aminoalcohol quiral de
la fórmula 4, en la
que
R^{3} y R^{3'} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
fenilo, hidroxifenilo, metiltiofenilo y nitrofenilo y
R^{4} y R^{4'} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
metilo, hidroximetilo y fenilo,
con la condición de que cuando R^{3} y R^{3'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'}
no tengan el mismo significado, así como con la condición de que
cuando R^{4} y R^{4'} tienen el mismo significado, entonces los
restos R^{3} y R^{3'} no tengan el mismo significado,
para obtener una sal de la fórmula
1-salt, en la que los restos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} pueden tener los
significados
recién mencionados, se aísla el compuesto cristalino resultante 1-salt y a partir de este se libera el compuesto
recién mencionados, se aísla el compuesto cristalino resultante 1-salt y a partir de este se libera el compuesto
\hbox{deseado 1.}
Según la invención es preferido en especial un
procedimiento para la obtención de un compuesto de la fórmula 1,
eventualmente en forma de sus tautómeros, en la que
R^{1} significa feniletilo y R^{2} es
propilo,
caracterizado porque en un primer
paso se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
1-rac, en la que R^{1} y R^{2} tienen los
significados recién mencionados, en un disolvente idóneo, con uno o
varios aminoalcoholes, con preferencia con un aminoalcohol quiral de
la fórmula 4, en la
que
R^{3} y R^{3'} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
fenilo, metiltiofenilo y nitrofenilo y
R^{4} y R^{4'} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
metilo, hidroximetilo y fenilo,
con la condición de que cuando R^{3} y R^{3'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'}
no tengan el mismo significado, así como con la condición de que
cuando R^{4} y R^{4'} tienen el mismo significado, entonces los
restos R^{3} y R^{3'} no tengan el mismo significado,
para obtener una sal de la fórmula
1-salt, en la que los restos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} pueden tener los
significados recién mencionados, se aísla el compuesto cristalino
resultante 1-salt y a partir de este se
libera el compuesto deseado
1.
Para la ejecución del procedimiento de la
invención puede procederse del modo siguiente. Para al síntesis de
la sal 1-salt se disuelve la mezcla racémica
1-rac en un disolvente orgánico idóneo, con
preferencia en un disolvente orgánico anhidro, con preferencia
especial en un disolvente orgánico no polar. Según la invención se
toman en consideración como disolventes con preferencia el
acetonitrilo, el propionitrilo, el butironitrilo, el cloruro de
metileno, el cloroformo, el acetato de metilo, el acetato de etilo,
el acetato de n-butilo, el éter de
metilo-tert-butilo, el isopropanol,
el tetrahidrofurano, el dioxano, el metanol o mezclas de los
mismos, con preferencia muy especial el acetonitrilo, el
propionitrilo, el butironitrilo, el cloruro de metileno, el acetato
de n-butilo o mezclas de los mismos, con preferencia
particular el acetonitrilo, el propionitrilo, el butironitrilo o
mezclas de los mismos.
A una temperatura de -10ºC a 50ºC, con
preferencia de 0ºC a 40ºC, con preferencia especial de 10 a 30ºC,
con la mayor preferencia de 20 a 25ºC se añade la amina quiral 4 y
se agita la mezcla resultante durante un período de tiempo de 1 a 12
h, con preferencia de 3 a 8 h, con preferencia especial de 4 a 6 h a
temperatura constante y se mezcla bien. Por cada mol de
1-rac empleado se añaden de 0,3 a 2,0 moles,
con preferencia de 0,4 a 1,0 mol, con preferencia especial de 0,45 a
0,55 moles de la amina 4. Eventualmente puede ser útil para acelerar
la cristalización sembrar cristales de partidas anteriores o aplicar
otros métodos del estado de la técnica para potenciar la tendencia a
la cristalización.
A continuación se ajusta la temperatura de la
mezcla reaccionante entre -40ºC y 30ºC, con preferencia entre -20ºC
y 20ºC, con preferencia especial entre -10ºC y 15ºC, con preferencia
muy especial entre 0ºC y 10ºC y se separa la sal cristalina
1-salt. A partir de la solución restante se
puede obtener aplicando de igual manera métodos ya conocidos del
estado de la técnica la sal diastereoisómera de la
1-sal.
A continuación se lavan los cristales así
obtenidos con uno de los disolventes orgánicos recién citados, con
preferencia con el disolvente orgánico que se ha empleado para
llevar a cabo la reacción, y se secan con vacío.
Para la liberación de los compuestos de la
fórmula 1 a partir de las sales 1-salt puede
procederse según la invención del modo siguiente. Se recogen los
compuestos 1-salt en un disolvente idóneo,
con preferencia en un disolvente polar, con preferencia especial en
agua. A continuación se añade un disolvente orgánico, con
preferencia un disolvente orgánico no miscible con agua. Este
disolvente se elige con preferencia entre el grupo formado por el
tolueno, el éter de
metilo-tert-butilo, el cloruro de
metileno, el cloroformo, el acetato de metilo, el acetato de etilo,
el acetato de n-butilo y mezclas de los mismos,
siendo especialmente importantes el tolueno y el éter de
metilo-tert-butilo. La proporción en
la que se utilizan el disolvente polar recién mencionado y el
disolvente no miscible con agua recién mencionado se sitúa según la
invención en un intervalo comprendido entre 1:10 (v/v) y 10:1 (v/v),
con preferencia entre 1:5 (v/v) y 5:1 (v/v), con preferencia
especial entre 3:1 (v/v) y 1:3 (v/v). A esta mezcla se le añade
seguidamente un ácido orgánico o inorgánico, siendo preferido según
la invención el uso de un ácido mineral inorgánico. En calidad de
ácidos inorgánicos se utilizan con preferencia los ácidos
siguientes: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido
fórmico, ácido acético o ácido fosfórico, siendo preferidos el ácido
clorhídrico y el ácido sulfúrico, concediéndose según la invención
una importancia especial al ácido sulfúrico para la ejecución de
este paso del procedimiento. El ácido puede estar presente en forma
diluida o concentrada, en forma de soluciones acuosas o de
soluciones en disolventes orgánicos, eventualmente en forma gaseosa,
suponiendo que sea técnicamente viable. Si se utiliza el ácido
sulfúrico, entonces podrá emplearse por ejemplo ácido sulfúrico del
30% (en agua). El experto en la materia comprenderá fácilmente que
se necesitan cantidades por lo menos estequiométricas del ácido para
liberar por completo el compuesto 1 a partir de la sal
1-salt. En cualquier caso, según la invención
se añade el ácido con preferencia en exceso. De este modo se ajusta
según la invención un pH de <5, con preferencia un pH de 0,5 a 3,
con preferencia especial un pH de 1 a 2.
Una vez finalizada la adición del ácido se agita
durante 0,25-5 h, con preferencia durante
0,5-3 h, con preferencia especial durante
0,75-1,5 h. De este modo se forman dos fases. Se
separa la fase acuosa y se lava la fase orgánica restante
eventualmente de una a cinco veces con agua y finalmente se elimina
el disolvente por destilación con vacío. Por lo general no se
requiere una purificación ulterior de los productos. En función de
la tendencia a cristalizar que tenga el compuesto 1 dentro del
disolvente en cuestión puede realizarse también el aislamiento del
producto deseado por cristalización. Mediante la purificación de la
fase orgánica, por ejemplo mediante la adición de una base, se
pueden recuperar de nuevo las aminas 4 empleadas en el inicio de la
síntesis y pueden realimentarse de nuevo a una nueva reacción con el
compuesto 1-rac.
Tal como se desprende de la descripción anterior
del procedimiento de la invención, los compuestos de la fórmula
1-salt tienen una importancia especial,
debida por ejemplo a la tendencia a la cristalización
sorprendentemente elevada que tienen estas sales.
Por consiguiente, otro aspecto de la presente
invención se refiere a compuestos de la fórmula
1-salt
en la
que
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10} y -(alquileno
C_{1}-C_{4})-arilo
C_{6}-C_{10}, que eventualmente puede estar
sustituido una, dos o tres veces por uno o varios restos elegidos
entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{4} y CF_{3},
R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} son iguales
o distintos y significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo
formado por alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10} y -(alquileno
C_{1}-C_{4})-arilo
C_{6}-C_{10}, que eventualmente puede estar
sustituido una, dos o tres veces por uno o varios restos elegidos
entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -S-alquilo
C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{4}, NO_{2} y CF_{3},
eventualmente en forma de sus
tautómeros,
con la condición de que con la condición de que
R^{1} y R^{2} no tengan el mismo significado al mismo
tiempo,
con la condición de que cuando R^{3} y R^{3'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'}
no tengan el mismo significado, así como
con la condición de que cuando R^{4} y R^{4'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{3} y R^{3'}
no tengan el mismo significado.
Son preferidos los compuestos de la fórmula
1-salt
en la
que
R^{1} y R^{2}, con independencia entre sí,
significan un resto elegido entre el grupo formado por metilo,
etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, fenetilo y fenilpropilo,
que puede estar eventualmente sustituido una vez por un resto
elegido entre el grupo formado por hidroxi, flúor, cloro, bromo,
metoxi, etoxi y CF_{3},
R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} son iguales
o distintos y significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo
formado por metilo, etilo, propilo, fenilo, bencilo y feniletilo,
que eventualmente puede estar sustituido una o dos veces por uno o
dos restos elegidos entre el grupo formado por hidroxi, flúor,
cloro, bromo, metoxi, etoxi, Me-S-,
Me-SO_{2}-, Et-S-,
Et-SO_{2}-, NO_{2} y CF_{3},
eventualmente en forma de sus
tautómeros,
con la condición de que R^{1} y R^{2} no
tengan el mismo significado al mismo tiempo,
con la condición de que cuando R^{3} y R^{3'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'}
no tengan el mismo significado, así como
con la condición de que cuando R^{4} y R^{4'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{3} y R^{3'}
no tengan el mismo significado.
Son especialmente preferidos los compuestos de la
fórmula 1-salt
en la
que
R^{1} y R^{2}, con independencia entre sí,
significan un resto elegido entre el grupo formado por metilo,
etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, fenetilo y
fenilpropilo,
R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} son iguales
o distintos y significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo
formado por metilo, etilo, propilo, fenilo y bencilo, que
eventualmente puede estar sustituido una vez por un resto elegido
entre el grupo formado por hidroxi, metoxi, Me-S-,
Me-SO_{2}- y NO_{2},
eventualmente en forma de sus
tautómeros,
con la condición de que R^{1} y R^{2} no
tengan el mismo significado al mismo tiempo,
con la condición de que cuando R^{3} y R^{3'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'}
no tengan el mismo significado, así como
con la condición de que cuando R^{4} y R^{4'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{3} y R^{3'}
no tengan el mismo significado.
Son preferidos además los compuestos de la
fórmula 1-salt, en la que
R^{1} y R^{2}, con independencia entre sí,
significan un resto elegido entre el grupo formado por etilo,
propilo, butilo, bencilo, fenetilo y fenilpropilo,
R^{3} y R^{3'} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
fenilo, hidroxifenilo, metiltiofenilo y nitrofenilo,
R^{4} y R^{4'} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
metilo, hidroximetilo y fenilo,
eventualmente en forma de sus
tautómeros,
con la condición de que R^{1} y R^{2} no
tengan el mismo significado al mismo tiempo,
con la condición de que cuando R^{3} y R^{3'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'}
no tengan el mismo significado, así como
con la condición de que cuando R^{4} y R^{4'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{3} y R^{3'}
no tengan el mismo significado.
Según la invención son además especialmente
preferidos los compuestos de la fórmula
1-salt, en la que
R^{1} es feniletilo y R^{2} es propilo,
R^{3} y R^{3'} son igual o distintos y
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
fenilo, metiltiofenilo y nitrofenilo y
R^{4} y R^{4'} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o un resto elegido entre metilo, hidroximetilo
y fenilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, con la condición
de que cuando R^{3} y R^{3'} tienen el mismo significado,
entonces los restos R^{4} y R^{4'} no tengan el mismo
significado, así como con la condición de que cuando R^{4} y
R^{4'} tienen el mismo significado, entonces los restos R^{3} y
R^{3'} no tengan el mismo significado.
Debido a la importancia fundamental de los
compuestos de la fórmula 1-salt como
compuestos de partida para la síntesis de compuestos ópticamente
activos y farmacéuticamente activos, otro aspecto se refiere al uso
de los compuestos de la fórmula general
1-salt para la obtención de compuestos
farmacéuticamente activos. La presente invención se refiere con
preferencia al uso de los compuestos de la fórmula
1-salt para la obtención del tipranavir.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para obtener compuestos farmacéuticamente activos, que
está caracterizado porque se emplean los compuestos de la fórmula
1-salt, que pueden obtenerse según el
procedimiento de la invención para la obtención de compuestos
1-salt.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para obtener el tipranavir, que está caracterizado
porque se emplean los compuestos de la fórmula
1-salt, que pueden obtenerse según el
procedimiento de la invención para la obtención de compuestos
1-salt.
Un aspecto de la presente invención se refiere
además al uso de compuestos de la fórmula general 1, obtenidos según
la presente invención, para la síntesis de compuestos
farmacéuticamente activos. La presente invención se refiere con
preferencia al uso de compuestos de la fórmula 1, obtenidos con
arreglo a la presente invención, para la síntesis del
tipranavir.
La presente invención se refiere además a
procedimientos para la obtención de compuestos farmacéuticamente
activos, que están caracterizados porque se emplean compuestos de la
fórmula 1, obtenidos con arreglo al procedimiento de la invención
para obtener compuestos de la fórmula 1.
La presente invención se refiere además a
procedimientos para la obtención del tipranavir, que están
caracterizados porque se emplean compuestos de la fórmula 1,
obtenidos con arreglo al procedimiento de la invención para obtener
compuestos de la fórmula 1.
\newpage
La vía de síntesis de los compuestos
1-salt parte según la invención de los
compuestos de la fórmula 1-rac. Estos últimos
pueden obtenerse por el método representado en el esquema 3.
Esquema
3
Para ello se hace reaccionar un compuesto
carbonilo 5 oportunamente sustituido, en el que los R^{1} y
R^{2} pueden tener los significados definidos anteriormente, con
un derivado de ácido acetoacético 6, en el que R significa alquilo
C_{1}-C_{4} o un catión elegido entre litio,
sodio y potasio, con preferencia sodio, en particular metilo, etilo,
propilo o sodio, con preferencia especial etilo o sodio, para
obtener el compuesto 1-rac, en el que los
restos R^{1} y R^{2} pueden tener los significados definidos
anteriormente.
La reacción tiene lugar en presencia de bases
orgánicas o inorgánicas, con preferencia en presencia de bases
orgánicas impedidas estéricamente. En el marco de la presente
invención se toman en consideración con preferencia aquellas bases
orgánicas que se eligen entre el grupo formado por DBU y DBN. En el
sentido de la presente invención se entiende además por bases
orgánicas impedidas estéricamente los compuestos organometálicos,
por ejemplo las sales de litio, de sodio y de potasio de aminas
secundarias. Las bases preferidas de este tipo se eligen entre el
grupo formado por la diisopropilamina de litio, la dietilamina de
litio, el hexametildisilazano de litio, el hexametildisilazano de
sodio, el hexametildisilazano de potasio o el
tert-butilato de litio, con preferencia la
diisopropilamina de litio, la dietilamina de litio, el
hexametildisilazano de litio, el hexametildisilazano de sodio, el
hexametildisilazano de potasio, con preferencia especial la
diisopropilamina de litio y la dietilamina de litio. Las bases
citadas en último lugar son productos comerciales o bien pueden
sintetizarse por procedimientos ya conocidos del estado de la
técnica.
Para la síntesis según la invención de los
compuestos de la fórmula 1-rac se deposita
una de las bases recién mencionadas, que se genera "in
situ" o se utiliza directamente, en un disolvente orgánico
idóneo, con preferencia en un disolvente orgánico anhidro. Como
disolventes se toman en consideración los disolventes etéreos, tales
como el tetrahidrofurano (THF), el éter de
metil-etilo, el éter de dietilo, el dioxano u otros
disolventes orgánicos no polares, como el tolueno, el hexano o el
heptano. Eventualmente pueden utilizarse disolventes etéreos
mezclados con los disolventes no polares recién mencionados. Es
preferido el uso de los disolventes etéreos recién mencionados. Se
concede una importancia especial al disolvente THF y sus mezclas,
con preferencia THF/hexano y THF/tolueno.
Se enfría la solución así obtenida, con
preferencia a una temperatura inferior a 0ºC, en particular inferior
a -10ºC, con preferencia especial inferior a -20ºC. Según la
invención, la reacción se lleva a cabo con preferencia especial en
el intervalo de -78ºC a -40ºC. En el supuesto de alguno de los
disolventes recién mencionados ya no esté presente en forma líquida
homogénea en este intervalo de temperaturas, se tomará la
temperatura de reacción más baja posible que, como el experto ya
sabe, viene definida por el punto de fluidez (= solidificación) del
disolvente empleado. A la solución enfriada de la base en uno de los
disolventes recién mencionados se le añade a continuación el
derivado del ácido acetoacético 6, en el que R^{5} puede tener los
significados definidos anteriormente. Por cada mol de base utilizada
se añade como máximo la cantidad estequiométrica de 6. Se emplean
con preferencia cantidades subestequiométricas de 6, situándose la
proporción molar entre 6 y la base utiliza con preferencia dentro
del intervalo comprendido entre 0,9:1 y 0,2:1, con preferencia entre
0,7:1 y 0,3:1, con preferencia especial entre 0,6:1 y 0,4:1.
Después de la adición de 6 se agita a temperatura
constante durante un período de 5 minutos a 1 h y se añade
lentamente, por goteo, una solución de 5 en uno de los disolventes
mencionados anteriormente, con preferencia en el mismo disolvente
orgánico. Por cada mol de compuesto 6 utilizado se emplea como
máximo 1 mol del compuesto 5. Se emplean con preferencia cantidades
subestequiométricas de 5, situándose la proporción molar entre 5 y 6
con preferencia dentro del intervalo de 0,9:1 a 0,2:1, en especial
de 0,8:1 a 0,3:1 y con preferencia especial de 0,7:1 a 0,5:1. Una
vez finalizada la adición se prosigue la agitación a temperatura
constante o a una temperatura ligeramente superior. Si la
temperatura sube, se mantiene a pesar de todo con preferencia por
debajo de 0ºC, en especial por debajo de -10ºC, con preferencia
especial por debajo de -20ºC. Según la invención, la reacción se
lleva a cabo con preferencia especial en un intervalo de -40ºC a
-20ºC. La duración de la reacción se sitúa según la invención en un
intervalo de 0,5 a 8 h, con preferencia de 1 a 5 h, con preferencia
especial de 1,5 a 3 h.
La reacción puede interrumpirse por métodos ya
conocidos del estado de la técnica, por ejemplo por adición de
soluciones acuosas, por ejemplo de una solución acuosa de cloruro
amónico. La purificación se realiza igualmente de modo similar a los
procedimientos ya conocidos del estado de la técnica.
En calidad de grupos alquilo (en el supuesto de
formen parte de otros restos), a menos que se indique lo contrario,
se toman en consideración grupos alquilo ramificados y no
ramificados que tengan de 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos
cabe citar los restos hidrocarburo siguientes: metilo, etilo,
propilo, 1-metiletilo (isopropilo),
n-butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo
(tert-butilo). En los ejemplos citados, las
definiciones de propilo y butilo abarcan en cada caso todos los
isómeros posibles. Para los grupos alquilo recién mencionados se
utilizan eventualmente las abreviaturas usuales: Me para metilo, Et
para etilo, Prop para propilo y But para butilo.
En calidad de grupos alquileno se toman en
consideración los restos alquileno ramificados y no ramificados que
tengan de 1 a 4 átomos de carbono. A título de ejemplo cabe citar:
metileno, etileno, propileno y butileno. A menos que se indique lo
contrario, las denominaciones recién mencionadas de propileno y
butileno abarcan todas las formas isómeras posibles. Por
consiguiente, la denominación propileno abarca los restos isómeros:
n-propileno, metiletileno y dimetilmetileno y la
denominación butileno abarca los restos isómeros:
n-butileno, 1-metilpropileno,
2-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno
y 1,2-dimetiletileno.
Cicloalquilo significa en general un resto
hidrocarburo cíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Son
preferidos los hidrocarburos cíclicos de 3 a 6 átomos de carbono.
Como ejemplos cabe citar el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Alquiloxi, que eventualmente puede nombrarse
alcoxi, significa en general un grupo alquilo lineal o ramificado de
1 a 4 átomos de carbono que está unido mediante un átomo de oxígeno.
Es preferido en especial el grupo metoxi.
El término "arilo" significa un sistema
cíclico aromático de 6 a 10 átomos de carbono. Los restos arilo
preferidos son el naftilo y el fenilo, siendo preferido en especial
el resto fenilo. Se emplean eventualmente las abreviaturas Naph para
el naftilo y Ph para el fenilo.
En el sentido de la invención se entiende por
aril-alquileno o alquilen-arilo los
grupos arilo que están unidos a través de un resto alquileno,
aplicándose las definiciones recién mencionadas de los grupos
alquileno y arilo. Los grupos alquilen-arilo
preferidos según la invención son, a menos que se indique lo
contrario, el bencilo, el 2-feniletilo y el
3-fenilpropilo.
En el marco de la presente invención, halógeno
significa flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, el
cloro y el bromo, a menos que se diga lo contrario.
En el marco de la presente invención, una
referencia a los compuestos de la fórmula 1 deberá entenderse como
una referencia al compuesto en una forma ópticamente activa. La
forma ópticamente activa en cuestión resulta de la definición
correspondiente de los restos R^{1} y R^{2}. Una referencia a 1
incluye todas las mezclas enantioméricas de los enantiómeros
posibles de 1, que no sean racémicas. Las mezclas racémicas, tal
como se ha definido anteriormente, se denominan
1-rac. Una referencia o referencia a 1
incluye además las formas tautómeras correspondientes de 1.
En el marco de la presente invención, una
referencia a los compuestos de la fórmula
1-salt deberá entenderse como una referencia
al compuesto en una forma ópticamente activa. La forma ópticamente
activa en cuestión resulta de la definición correspondiente de los
restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'}. Una
referencia a la sal 1-salt incluye todas las
mezclas diastereoméricas de los posibles diastereómeros de la
1-salt, que no sean racémicas. Una referencia
a la sal 1-salt incluye además las formas
tautómeras correspondientes de la 1-salt.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar los
procedimientos de síntesis que conducen a los compuestos de la
fórmula 1.
(En la que R^{1} significa
2-feniletilo y R^{2} es
n-propilo)
Se enfrían a -50ºC 104 ml (1,00 mol) de
dietilamina en 160 ml de THF. En 10 min se añaden a esta solución
400 ml (1,00 mol) de una solución 2,5 M de n-BuLi en
n-hexano. Una vez finalizada la adición se agita
durante 10 min más y después se añaden 63 ml (0,500 moles) de
acetoacetato de etilo. Pasados 10 min se añaden por goteo a -50ºC
durante 30 min 60 g (0,340 moles) de
1-fenilhexan-3-ona
en 80 ml de THF. A continuación se calienta a -30ºC y se agita
durante 2 h más. Se vierte la solución reaccionante sobre 1200 ml de
una solución sat. de NH_{4}Cl, se separa la fase acuosa y se lava
la fase orgánica con 400 ml de una solución sat. de NH_{4}Cl y con
200 ml de HCl 2N. A continuación se lava la fase orgánica con una
solución de NaHCO3 hasta pH neutro, se separa y se elimina el
disolvente por destilación con vacío. Al aceite resultante (118 g)
se le añade a temperatura ambiente una solución de 29,4 g (1,20
moles) de KOH (del 85%) en 140 ml de MeOH. Una vez finalizada la
reacción (unas 10 h) se elimina el MeOH por destilación. Se recoge
el residuo en 400 ml de agua y 400 ml de tolueno y, después de la
separación de las fases, se extrae de nuevo la fase acuosa con 400
ml de tolueno. Se ajusta el pH de la fase acuosa a <2 con 136 ml
de H_{2}SO_{4} del 30% y se extrae con 400 ml de tolueno. Se
lava la fase toluénica tres veces con 200 ml de agua. Se evapora el
tolueno hasta quedar la fase toluénica concentrada a la mitad de su
volumen inicial. Al residuo se le añaden 500 ml de octano y se agita
hasta que cristaliza. Se obtienen 67,5 g (76%) del compuesto
1-rac.
(En la que R^{1} significa
2-feniletilo, R^{2} es n-propilo,
R^{3} es hidrógeno, R^{3'} es 4-metiltiofenilo,
R^{4} es hidroximetilo y R^{4'} es
hidrógeno)
Se disuelven 29 g (110 mmoles) del compuesto
1-rac obtenido en el procedimiento anterior
en 250 ml de acetonitrilo. Después de añadir 10,6 g (50,0 mmoles) de
la (+)-tiomicamina 4 se forma una solución. Se
agita a temperatura ambiente durante 5 horas, se enfría a 5ºC y se
filtran los cristales con succión en un embudo Büchner. Se lavan
los cristales con 150 ml de acetonitrilo. Se secan los cristales
durante 12 h en una estufa conectada al vacío. Se obtienen 21,3 g de
cristales incoloros (rendimiento: 90% con respecto a la amina 4
empleada). Sin ningún paso adicional de cristalización, la
proporción entre diastereoisómeros se sitúa ya en 90:10. En caso
necesario, la pureza óptica puede seguir mejorándose mediante un
nuevo paso de cristalización.
(En la que R^{1} significa
2-feniletilo y R^{2} es
n-propilo)
A 29 g (110 mmoles) del compuesto
1-salt obtenido del modo recién descrito en
290 ml de agua se les añaden 290 ml de éter de
metilo-tert-butilo. A continuación
se añaden 15 ml de ácido sulfúrico del 30% (pH = 1,5). Después de
agitar durante una hora se forman dos fases. Se separa la fase
acuosa. Se lava la fase orgánica tres veces con 100 ml de agua cada
vez. A continuación se concentra la fase orgánica con vacío, hasta
sequedad. Se obtienen 14,0 g (rendimiento: 88%) del compuesto
1.
En la tabla 1 se recogen los compuestos de la
fórmula 1-salt que se obtienen con arreglo al
procedimiento de la invención.
Ej. | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{3'} | R^{4} | R^{4'} |
1 | Ph-etil- | n-propil- | H | 4-MeS-Ph- | HO-metil- | H |
2 | n-propil- | Ph-etil- | Ph | H | Me | H |
3 | n-propil- | Ph-etil- | H | Ph | H | Me |
4 | Ph-etil- | n-propil- | H | H | H | Ph |
5 | Ph-etil- | n-propil- | H | H | Ph | H |
6 | Ph-etil- | n-propil- | H | Ph | HO-metil- | H |
7 | Ph-etil- | n-propil- | Ph | H | H | HO-metil- |
8 | Ph-etil- | n-propil- | H | 4-NO_{2}-Ph | HO-metil- | H |
9 | Ph-etil- | n-propil- | 4-NO_{2}-Ph | H | H | HO-metil- |
10 | n-propil- | Ph-etil- | Ph | H | Ph | H |
11 | n-propil- | Ph-etil- | H | Ph | H | Ph |
Claims (12)
1. Procedimiento para la obtención de un
compuesto de la fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
eventualmente en forma de sus
tautómeros,
en la
que
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10} y -(alquileno
C_{1}-C_{4})-arilo
C_{6}-C_{10}, que eventualmente puede estar
sustituido una, dos o tres veces por uno o varios restos elegidos
entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{4} y CF_{3}, con la condición de que
R^{1} y R^{2} no tengan el mismo significado al mismo
tiempo,
caracterizado porque en un
primer paso se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
1-rac
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} pueden
tener los significados recién mencionados, en un disolvente idóneo,
con uno o varios aminoalcoholes, con preferencia con un aminoalcohol
quiral de la fórmula
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} son iguales
o distintos y significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo
formado por alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10} y -(alquileno
C_{1}-C_{4})-arilo
C_{6}-C_{10}, que eventualmente puede estar
sustituido una, dos o tres veces por uno o varios restos elegidos
entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -S-alquilo
C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{4}, NO_{2} y CF_{3},
con la condición de que cuando R^{3} y R^{3'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'}
no tengan el mismo significado, así como con la condición de que
cuando R^{4} y R^{4'} tienen el mismo significado, entonces los
restos R^{3} y R^{3'} no tengan el mismo significado,
para obtener una sal de la fórmula
1-salt
en la que los restos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} pueden tener los
significados mencionados anteriormente, se aísla el compuesto
cristalino resultante 1-salt y a partir de
este se libera el compuesto
deseado.
2. Procedimiento para la obtención de un
compuesto de la fórmula 1, eventualmente en forma de sus tautómeros,
según la reivindicación 1,
en la
que
R^{1} y R^{2}, con independencia entre sí,
significan un resto elegido entre el grupo formado por metilo,
etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, fenetilo y fenilpropilo,
que puede estar eventualmente sustituido una vez por un resto
elegido entre el grupo formado por hidroxi, flúor, cloro, bromo,
metoxi, etoxi y CF_{3},
con la condición de que R^{1} y R^{2} no
tengan el mismo significado al mismo tiempo,
caracterizado porque en un
primer paso se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
1-rac, en la que R^{1} y R^{2} tienen los
significados recién mencionados, en un disolvente idóneo, con uno o
varios aminoalcoholes, con preferencia con un aminoalcohol quiral de
la fórmula
4,
en la
que
R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} son iguales
o distintos y significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo
formado por metilo, etilo, propilo, fenilo, bencilo y feniletilo,
que eventualmente puede estar sustituido una o dos veces por uno o
dos restos elegidos entre el grupo formado por hidroxi, flúor,
cloro, bromo, metoxi, etoxi, Me-S-,
Me-SO_{2}-, Et-S-,
Et-SO_{2}-, NO_{2} y CF_{3},
con la condición de que cuando R^{3} y R^{3'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'}
no tengan el mismo significado, así como con la condición de que
cuando R^{4} y R^{4'} tienen el mismo significado, entonces los
restos R^{3} y R^{3'} no tengan el mismo significado,
para obtener una sal de la fórmula
1-salt, en la que los restos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} pueden tener los
significados mencionados anteriormente, se aísla el compuesto
cristalino resultante 1-salt y a partir de
este se libera el compuesto deseado
1.
3. Procedimiento para la obtención de un
compuesto de la fórmula 1, eventualmente en forma de sus tautómeros,
según una de las reivindicaciones 1 ó 2,
en la
que
R^{1} y R^{2}, con independencia entre sí,
significan un resto elegido entre el grupo formado por metilo,
etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, fenetilo y fenilpropilo,
con la condición de que R^{1} y R^{2} no tengan el mismo
significado al mismo tiempo,
caracterizado porque en un
primer paso se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
1-rac, en la que R^{1} y R^{2} tienen los
significados recién mencionados, en un disolvente idóneo, con uno o
varios aminoalcoholes, con preferencia con un aminoalcohol quiral de
la fórmula
4,
en la
que
R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} son iguales
o distintos y significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo
formado por metilo, etilo, propilo, fenilo y bencilo, que
eventualmente puede estar sustituido una vez por uno o dos restos
elegidos entre el grupo formado por hidroxi, metoxi,
Me-S-, Me-SO_{2}- y NO_{2},
con la condición de que cuando R^{3} y R^{3'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'}
no tengan el mismo significado, así como con la condición de que
cuando R^{4} y R^{4'} tienen el mismo significado, entonces los
restos R^{3} y R^{3'} no tengan el mismo significado,
para obtener una sal de la fórmula
1-salt, en la que los restos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} pueden tener los
significados
recién mencionados, se aísla el compuesto cristalino resultante 1-salt y a partir de este se libera el compuesto
recién mencionados, se aísla el compuesto cristalino resultante 1-salt y a partir de este se libera el compuesto
\hbox{deseado 1.}
4. Procedimiento para la obtención de un
compuesto de la fórmula 1, eventualmente en forma de sus tautómeros,
según una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3,
en la
que
R^{1} y R^{2}, con independencia entre sí,
significan un resto elegido entre el grupo formado por etilo,
propilo, butilo, bencilo, feniletilo y fenilpropilo, con la
condición de que R^{1} y R^{2} no tengan el mismo significado al
mismo tiempo,
caracterizado porque en un
primer paso se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
1-rac, en la que R^{1} y R^{2} tienen los
significados recién mencionados, en un disolvente idóneo, con uno o
varios aminoalcoholes, con preferencia con un aminoalcohol quiral de
la fórmula 4, en la
que
R^{3} y R^{3'} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
fenilo, hidroxifenilo, metiltiofenilo y nitrofenilo y
R^{4} y R^{4'} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
metilo, hidroximetilo y fenilo,
con la condición de que cuando R^{3} y R^{3'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'}
no tengan el mismo significado, así como con la condición de que
cuando R^{4} y R^{4'} tienen el mismo significado, entonces los
restos R^{3} y R^{3'} no tengan el mismo significado,
para obtener una sal de la fórmula
1-salt, en la que los restos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} pueden tener los
significados recién mencionados, se aísla el compuesto cristalino
resultante 1-salt y a partir de este se
libera el compuesto deseado
1.
5. Procedimiento para la obtención de un
compuesto de la fórmula 1, eventualmente en forma de sus tautómeros,
según una de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4,
en la
que
R^{1} significa feniletilo y R^{2} es
propilo,
caracterizado porque en un
primer paso se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
1-rac, en la que R^{1} y R^{2} tienen los
significados recién mencionados, en un disolvente idóneo, con uno o
varios aminoalcoholes, con preferencia con un aminoalcohol quiral de
la fórmula 4, en la
que
R^{3} y R^{3'} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
fenilo, metiltiofenilo y nitrofenilo y
R^{4} y R^{4'} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
metilo, hidroximetilo y fenilo,
con la condición de que cuando R^{3} y R^{3'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'}
no tengan el mismo significado, así como con la condición de que
cuando R^{4} y R^{4'} tienen el mismo significado, entonces los
restos R^{3} y R^{3'} no tengan el mismo significado,
para obtener una sal de la fórmula
1-salt, en la que los restos R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} pueden tener los
significados
recién mencionados, se aísla el compuesto cristalino resultante 1-salt y a partir de este se libera el compuesto
recién mencionados, se aísla el compuesto cristalino resultante 1-salt y a partir de este se libera el compuesto
\hbox{deseado 1.}
6. Compuestos de la fórmula
1-salt
en la
que
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10} y -(alquileno
C_{1}-C_{4})-arilo
C_{6}-C_{10}, que eventualmente puede estar
sustituido una, dos o tres veces por uno o varios restos elegidos
entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{4} y CF_{3},
R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} son iguales
o distintos y significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo
formado por alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10} y -(alquileno
C_{1}-C_{4})-arilo
C_{6}-C_{10}, que eventualmente puede estar
sustituido una, dos o tres veces por uno o varios restos elegidos
entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -S-alquilo
C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{4}, NO_{2} y CF_{3},
eventualmente en forma de sus
tautómeros,
con la condición de que con la
condición de que R^{1} y R^{2} no tengan el mismo significado al
mismo tiempo, con la condición de que cuando R^{3} y R^{3'}
tienen el mismo significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'}
no tengan el mismo significado, así como con la condición de que
cuando R^{4} y R^{4'} tienen el mismo significado, entonces los
restos R^{3} y R^{3'} no tengan el mismo
significado.
7. Compuestos de la fórmula
1-salt, según la reivindicación 6,
en la
que
R^{1} y R^{2}, con independencia entre sí,
significan un resto elegido entre el grupo formado por metilo,
etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, feniletilo y fenilpropilo,
que puede estar eventualmente sustituido una vez por un resto
elegido entre el grupo formado por hidroxi, flúor, cloro, bromo,
metoxi, etoxi y CF_{3},
R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} son iguales
o distintos y significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo
formado por metilo, etilo, propilo, fenilo, bencilo y feniletilo,
que eventualmente puede estar sustituido una o dos veces por uno o
dos restos elegidos entre el grupo formado por hidroxi, flúor,
cloro, bromo, metoxi, etoxi, Me-S-,
Me-SO_{2}-, Et-S-,
Et-SO_{2}-, NO_{2} y CF_{3},
eventualmente en forma de sus
tautómeros,
con la condición de que R^{1} y
R^{2} no tengan el mismo significado al mismo tiempo, con la
condición de que cuando R^{3} y R^{3'} tienen el mismo
significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'} no tengan el
mismo significado, así como con la condición de que cuando R^{4}
y R^{4'} tienen el mismo significado, entonces los restos R^{3}
y R^{3'} no tengan el mismo
significado.
8. Compuestos de la fórmula
1-salt según una de las reivindicaciones 6 ó
7,
en la
que
R^{1} y R^{2}, con independencia entre sí,
significan un resto elegido entre el grupo formado por metilo,
etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, feniletilo y
fenilpropilo,
R^{3}, R^{3'}, R^{4} y R^{4'} son iguales
o distintos y significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo
formado por metilo, etilo, propilo, fenilo y bencilo, que
eventualmente puede estar sustituido una vez por un resto elegido
entre el grupo formado por hidroxi, metoxi, Me-S-,
Me-SO_{2}- y NO_{2},
eventualmente en forma de sus
tautómeros,
con la condición de que R^{1} y
R^{2} no tengan el mismo significado al mismo tiempo, con la
condición de que cuando R^{3} y R^{3'} tienen el mismo
significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'} no tengan el
mismo significado, así como con la condición de que cuando R^{4}
y R^{4'} tienen el mismo significado, entonces los restos R^{3}
y R^{3'} no tengan el mismo
significado.
9. Compuestos de la fórmula
1-salt según una de las reivindicaciones 6, 7
ú 8,
en la
que
R^{1} y R^{2}, con independencia entre sí,
significan un resto elegido entre el grupo formado por etilo,
propilo, butilo, bencilo, fenetilo y fenilpropilo,
R^{3} y R^{3'} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
fenilo, hidroxifenilo, metiltiofenilo y nitrofenilo,
R^{4} y R^{4'} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
metilo, hidroximetilo y fenilo,
eventualmente en forma de sus
tautómeros,
con la condición de que R^{1} y
R^{2} no tengan el mismo significado al mismo tiempo, con la
condición de que cuando R^{3} y R^{3'} tienen el mismo
significado, entonces los restos R^{4} y R^{4'} no tengan el
mismo significado, así como con la condición de que cuando R^{4}
y R^{4'} tienen el mismo significado, entonces los restos R^{3}
y R^{3'} no tengan el mismo
significado.
10. Compuesto de la fórmula
1-salt según una de las reivindicaciones de 6
a 9,
en la
que
R^{1} es feniletilo y R^{2} es propilo,
R^{3} y R^{3'} son igual o distintos y
significan hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por
fenilo, metiltiofenilo y nitrofenilo y
R^{4} y R^{4'} son iguales o distintos y
significan hidrógeno o un resto elegido entre metilo, hidroximetilo
y fenilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, con la condición
de que cuando R^{3} y R^{3'} tienen el mismo significado,
entonces los restos R^{4} y R^{4'} no tengan el mismo
significado, así como con la condición de que cuando R^{4} y
R^{4'} tienen el mismo significado, entonces los restos R^{3} y
R^{3'} no tengan el mismo significado.
11. Uso de los compuestos de la fórmula general
1-salt según una de las reivindicaciones de 6
a 10 para la obtención de compuestos farmacéuticamente activos.
12. Uso de compuestos de la fórmula
1-salt según la reivindicación 1 para la
obtención del tipranavir.
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PL193240B1 (pl) * | 1997-09-11 | 2007-01-31 | Upjohn Co | Sposób wytwarzania hydroksylaktonu i związki pośrednie stosowane w tym sposobie |
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