ES2227710T3 - Derivados del tienilciclohexano para la sintesis de tienilciclohexilos. - Google Patents
Derivados del tienilciclohexano para la sintesis de tienilciclohexilos.Info
- Publication number
- ES2227710T3 ES2227710T3 ES97935617T ES97935617T ES2227710T3 ES 2227710 T3 ES2227710 T3 ES 2227710T3 ES 97935617 T ES97935617 T ES 97935617T ES 97935617 T ES97935617 T ES 97935617T ES 2227710 T3 ES2227710 T3 ES 2227710T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- thienyl
- radical
- methyl
- cyclohexane
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS DERIVADOS DEL TIENILCICLOHEXANO DE FORMULA GENERAL (I) EN LA QUE R'' REPRESENTA EL RADICAL 2 - TIENIL O 3 - TIENIL R EL RADICAL CIANO O UN RADICAL DE FORMULA -C (O ) A, Y R" UN RADICAL HIDROCARBONADO, SATURADO O INSATURADO, CICLICO O NO CICLICO, O UN RADICAL ARILO. LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION Y SU UTILIZACION COMO PRODUCTOS INDUSTRIALES NUEVOS PARA LA SINTESIS DE DERIVADOS TIENILCICLOHEXILOS.
Description
Derivados del tienilciclohexano para la síntesis
del tienilciclohexilos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados del tienilciclohexano, procedimientos para su preparación
y su utilización como productos industriales nuevos para la
síntesis de derivados tienilciclohexilados, y más particularmente
de (tienil-ciclohexil) aminas cíclicas tales como
las descritas en Eur. J. Med. Chem. (1994) 29,
869-876.
La invención tiene por objetivo compuestos de
fórmula general I
en forma racémica, de
diestereoisómeros o de enantiómeros en la
cual:
R representa el radical ciano o
-C(O)A en la cual A representa un radical de fórmula
OR_{1} ó NR_{2}R_{3} en la cual R_{1}, R_{2} y R_{3}
representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo eventualmente sustituido con arilo;
R' representa el radical
2-tienilo o 3-tienilo;
R'' representa un radical alquilo eventualmente
sustituido con arilo o un radical arilo así como las sales de estos
compuestos.
El término alquilo designa un radical alquilo
lineal o ramificado que incluye de 1 a 12 átomos de carbono. De
preferencia, el término alquilo representa un radical alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y en
particular los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e
isohexilo.
La expresión arilo representa un radical
aromático, constituido de un ciclo o de ciclos condensados; cada
ciclo puede contener eventualmente uno o varios heteroátomos
idénticos o diferentes elegidos entre azufre, nitrógeno u oxígeno.
Ejemplos de radical arilo son los radicales fenilo, naftilo,
tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidilo, benzotienilo, benzofurilo e indolilo.
La invención tiene más particularmente por
objetivo compuestos de fórmula general 1 tal como está definida
anteriormente, en la cual:
R representa el radical ciano; un radical de
fórmula -C(O)A en la cual A representa un radical de
fórmula OR_{1} ó NR_{2}R_{3}, en la cual R_{1}, R_{2} y
R_{3} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y
eventualmente sustituidos con fenilo;
R' representa el radical
2-tienilo o 3-tienilo;
R'' representa un radical alquilo que contiene de
1 a 6 átomos de carbono y eventualmente sustituidos con fenilo, o
un radical fenilo.
Más particularmente, la invención tiene por
objetivo los productos descritos a continuación en los ejemplos, en
particular los productos que responden a las fórmulas
siguientes:
-
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carbonitrilo;
- ácido
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carboxílico;
-
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carboxilato
de etilo;
-
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carboxamida;
-
N-[\alpha-metil-((S)-fenilmetil)]
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-
carboxamida;
-
2-metil-1-(3-tienil)-ciclohexano-carbonitrilo;
- ácido
2-metil-1-(3-tienil)-ciclohexano-carboxílico;
-
2-metil-1-(3-tienil)-ciclohexano-carboxamida;
-
2-etil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carbonitrilo;
-
2-propil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carbonitrilo;
-
2-bencil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carbonitrilo;
-
2-fenil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carbonitrilo;
en forma racémica, de diesteroisómeros o de
enantiómeros.
La invención tiene igualmente por objetivo un
procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general 1 tal
como está definida anteriormente en la cual R representa el radical
ciano o un radical de fórmula -C(O)A en la cual A
representa un radical de fórmula OR_{1} ó N_{2}R_{3} tal como
está definida anteriormente, caracterizado porque se hace reaccionar
un producto de fórmula general 1
1R'CH_{2}R
en la cual R y R' tienen las
significaciones indicadas anteriormente, con un producto de fórmula
general
2
en la cual Y e Y' representan,
independientemente, grupos eliminables y R'' tiene la significación
indicada anteriormente, en un disolvente inerte, en presencia de
una base fuerte, para dar un producto de fórmula
I.
La utilización de compuestos de partida en forma
racémica conducen a la obtención de compuestos de fórmula I en forma
racémica. La utilización de un compuesto de fórmula 2, en forma (R)
o (S), permite obtener un compuesto de fórmula I en forma de un
enantiómero sustancialmente puro.
En el producto de fórmula 2, Y e Y' representan
grupos eliminables tal como un halógeno, y de preferencia un átomo
de cloro, o un radical arilo o alquilsulfonato.
Para la puesta en práctica del procedimiento
anterior, se utiliza un disolvente inerte para la reacción como,
por ejemplo, acetonitrilo, dimetilacetamida o dimetilformamida, y
de preferencia dimetilformamida, en presencia de una base fuerte.
La base fuerte puede elegirse entre los productos tales como
alquil-litio (como por ejemplo un metil-,
n-butil, o
t-butil-litio) o uno de sus
derivados como, por ejemplo, diisopropilamida litio (LDA) o
hexametildisilazano litio (LiHMDS), un alcoholato alcalino (por
ejemplo de metilato, etilato, propilato, butilato,
terc-butilato, isoamilato o
terc-amilato) o un hidróxido de metal alcalino. El
compuesto de fórmula 1 se añade entonces a dicho disolvente, en
presencia de una base fuerte, a una temperatura comprendida entre
-80ºC y la temperatura ambiente, de preferencia entre -20ºC y 0ºC.
El compuesto de fórmula 2 se añade a continuación a una temperatura
comprendida entre -10ºC y +10ºC, de preferencia a una temperatura
ligeramente por debajo de 0ºC. El medio reaccionante se recalienta a
continuación a una temperatura comprendida entre 20ºC y 65ºC y se
mantiene bajo agitación durante 15 minutos a algunas horas. La
reacción puede seguirse por ejemplo por cromatografía (capa fina,
gaseosa o líquida según el caso). Terminada la reacción, el
disolvente se elimina parcialmente bajo presión reducida y el
residuo se trata con una mezcla de agua y de disolvente no miscible
con el agua para extraer el producto de la reacción.
Los productos de fórmula general 1 son
comerciales o pueden obtenerse por métodos clásicos conocidos por
el experto.
Los productos de fórmula general 2 pueden
obtenerse, por ejemplo, bien sea por reacción de un compuesto
organometálico sobre la valerolactona, o uno de sus derivados,
seguida de una reducción después de una sustitución apropiada de
grupos hidroxi, bien sea por reacción de un organometálico de
fórmula R''-M-Hal sobre un
4-(halogenoformil)-butirato de alquilo seguido de
una reducción después de una sustitución apropiada de grupos
hidroxi, bien sea igualmente por reacción de un organometálico de
fórmula R''-M-Hal sobre el compuesto
apropiado de fórmula general
Y-(CH_{2})_{4}-C(O)Hal
seguida de una reacción después de una sustitución apropiada del
grupo hidroxi, según el esquema reaccional 1 a continuación.
El compuesto organometálico tal como está
definido anteriormente puede ser un compuesto organomagnésico o un
compuesto obtenido por intercambio entre un organomagnésico y un
halogenuro metálico tal como, por ejemplo, un cloruro de cobre, de
manganeso u otro producto conocido por el experto.
Esquema reaccional
I
Los compuestos de fórmula 2 pueden obtenerse
igualmente según el esquema reaccional 2 a continuación, por
reducción de la cetona de fórmula
R''C(O)(CH_{2})_{2}CH=CH en la cual R'' tiene la
significación indicada anteriormente, después una sustitución
apropiada del grupo hidroxi así formado, seguida de la
transformación del alquino en alcohol correspondiente y por último
de la sustitución apropiada del grupo hidroxi así formado.
Los compuestos de fórmula 2 en forma de
enantiómero sustancialmente puro, pueden prepararse según este
esquema reaccional 2, por ejemplo, incorporando una etapa
suplementaria de separación de alcoholes de fórmula
R''C(OH)(CH_{2})_{2}CH=CH en forma de enantiómero
sustancialmente puro, después el tratamiento de uno de los
alcoholes para la formación del compuesto 2 correspondiente, en la
forma sustancialmente pura deseada. En el caso de que la separación
de los alcoholes en forma sustancialmente pura sea difícil, el
alcohol en forma racémica puede transformarse en otro compuesto
cuyas formas enantioméricas sean más fácilmente separables; por
ejemplo, se puede hacer reaccionar el alcohol con el anhídrido
ftálico, después separar las formas diestereoisómeras del ftalato
así formadas, y transformar el ftalato, en forma de diestereoisómero
sustancialmente puro, en el alcohol correspondiente, en forma de
enantiómero sustancialmente puro, y por último tratar este alcohol
según el esquema reaccional 2.
Esquema reaccional
2
En estos esquemas reaccionales 1 y 2 Y, Y' y R''
tienen la significación indicada anteriormente y Hal representa un
átomo de halógeno.
Los compuestos de fórmula general I tal como está
definida anteriormente en la cual R representa el radical
-NR_{4}R_{5}, pueden obtenerse a partir del compuesto de
fórmula I correspondiente en el cual R representa el radical
-C(O)NR_{2}R_{3} en condiciones operatorias
clásicas conocidas por el experto.
Los compuestos de fórmula general I tal como está
definida anteriormente en la cual R representa una función ácida,
amida o éster, pueden igualmente obtenerse directamente o
indirectamente a partir del compuesto de fórmula I correspondiente
en el cual R representa el radical ciano, en condiciones
operatorias clásicas conocidas por el experto, según el esquema
reaccional 3 siguiente.
Esquema reaccional
3
Los compuestos objetivo de la invención pueden
pues obtenerse en forma racémica a partir de compuestos de partida
en forma racémica. Pueden obtenerse igualmente con una conformación
cis o trans predominante entre los grupos R y R''. La utilización
de un compuesto de fórmula 2, en forma (R) o (S), permite obtener
un solo enantiómero todo a lo largo de la cadena sintética. Por otra
parte, en cada etapa del encadenamiento, es posible una resolución
bien sea química bien sea enzimática.
La resolución enzimática en el estado del
compuesto de fórmula I en la cual R representa la función nitrilo,
amida o éster, es posible con, por ejemplo, una nitrilasa, una
amida hidratasa o acilasa, o una esterasa respectivamente. En el
caso del éster, se utiliza de preferencia la Pig Liver
Esterase.
La resolución química puede efectuarse con una
amina quiral en el estado del compuesto de fórmula I en la cual R
representa la función ácida. La amina puede elegirse entre las
aminas quirales conocidas por el experto. De preferencia, se
utiliza la quinina o una
\alpha-metil-bencilamina. En el
caso de la resolución con la quinina, la sal de ácido (+)
cristaliza preferentemente. La obtención del ácido (-) puede
obtenerse por precipitación de su sal con la D (+)
\alpha-metil-bencilamina. De la
misma forma, la resolución puede efectuarse en el estado del
compuesto de fórmula I en la cual R representa una función amina
por el empleo de ácidos ópticamente activos, y de preferencia el
ácido tartárico o un derivado del ácido tartárico como el
di-O, O'-toluoiltartárico.
Los compuestos de fórmula general 1 en la cual R
representa el radical amino, son precursores de los compuestos de
fórmula II
en los cuales R' y R'' tienen las
significaciones indicadas anteriormente y E_{1} y E_{2} están
unidos entre ellos y forman con el átomo de nitrógeno al cual están
unidos, un heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo. La expresión
heterocicloalquilo o herocicloalquenilo designa un cicloalquilo,
saturado o insaturado, que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y al
menos un heteroátomo. Este radical puede contener varios
heteroátomos idénticos o diferentes. De preferencia, los
heteroátomos se eligen entre oxígeno, azufre o nitrógeno. Ejemplos
de radicales heterocicloalquilos o heterocicloalquenilos son los
radicales pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirrazolidinilo,
piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, isotiazolidilo, tiazolidilo,
isoxazolidilo, oxazolidilo y
1,2,3,6-tetrahidropiridilo.
Así los compuestos de fórmula general II pueden
obtenerse haciendo reaccionar sobre el compuesto de fórmula I
correspondiente en el cual R representa el radical amino, un
compuesto de fórmula Hal-B-Hal en la
cual Hal representa un átomo de halógeno y B una cadena
hidrocarbonada apropiada de 3 a 8 átomos de carbono, saturada o
insaturada, en condiciones operatorias clásicas conocidas por el
experto. Los compuestos de fórmula general
Hal-B-Hal son comerciales y pueden
obtenerse por métodos clásicos conocidos por el experto a partir
del diol correspondiente de fórmula
HO-B-OH.
La invención tiene igualmente por objetivo, como
productos industriales nuevos, y especialmente como productos
industriales nuevos destinados a la preparación de los productos de
fórmula (I), los compuestos de fórmula 2 tal como está definida
anteriormente, en forma racémica o de enantiómero sustancialmente
puro.
Los ejemplos siguientes están presentes para
ilustrar los procedimientos anteriores.
Preparación
1
En un reactor de 6 l bajo atmósfera de nitrógeno,
se introdujeron 560 ml de 4-acetilbutirato de etilo
después 2,8 l de tolueno. En una ampolla de adición, se colocaron
980 ml de una disolución con 15% en masa de tetrahidrogenoaluminato
de litio en una mezcla tolueno/THF, 1/2,4. Se efectúo la adición
del tetrahidrogenoaluminato en 2 horas dejando la temperatura
aumentar progresivamente hasta el reflujo. Se mantuvo a reflujo
durante 3 horas. Se enfrío entonces el reactor a una temperatura
inferior a 15ºC, después se añadieron muy lentamente 110 ml de una
disolución de sosa al 5% y 250 ml de otra disolución de sosa al 15%.
Se dejó agitar 15 minutos, después se añadió 1l de
terc-butil-metil éter (MTBE). Se
agitó de nuevo 15 minutos, después se filtró sobre 270 g de
Clarcel. Se lavó con 2,8 l de MTBE y se concentró el conjunto de
los filtrados. Se recuperaron así 360 g de un aceite bastante espeso
que corresponde al producto deseado (Rdt = 86%).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 21,7;
23,1; 32,1; 38,5; 61,7; 67,3.
Preparación
2
Preparación 2 a: a partir del
compuesto
3
En un reactor de tres bocas de 3 l bajo atmósfera
de nitrógeno, se introdujeron 352 g de
1,5-hexanodiol después 1 l de tolueno. Con la ayuda
de una ampolla de fundición, se adicionaron bajo buena agitación en
2 horas, 660 ml de cloruro de tionilo de manera que se obtuvo un
desprendimiento gaseoso regular y se conservó la temperatura
inferior a 40ºC. Se llevó entonces progresivamente a reflujo y se
dejó agitar así 1,5 horas. Se destiló entonces el exceso de cloruro
de tionilo hasta que la temperatura de los vapores alcanzó 109ºC. Se
añadió entonces un volumen de tolueno igual al volumen destilado y
se redestilaron algunos mililitros controlando que la temperatura
de los vapores fue siempre de 109-110ºC. Se enfrío
entonces a 20-25ºC y se añadieron gota a gota 500 ml
de agua. Se dejó agitar 15 minutos después se decantaron las dos
fases. Se lavó entonces la fase orgánica 3 veces con 400 ml de una
disolución acuosa de bicarbonato de sodio saturada (pH = 7) y con
500 ml de una disolución acuosa de cloruro de sodio saturada. Se
eliminó el tolueno por concentración del medio, después se destiló
bajo vacío el aceite obtenido. Después de la eliminación de una
cabeza de 25 g (Eb_{3,75} = 39-54ºC), se
recuperaron 292 g de un aceite que corresponde al producto
deseado
(Eb_{3,75} = 55-56ºC).
(Eb_{3,75} = 55-56ºC).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 23,9;
25,2; 31,9; 39,4; 44,6; 58,3.
Preparación 2b: a partir del
compuesto
7
Trabajando de la misma manera que en las
preparaciones 12, 13 y 14 a continuación y partiendo de cloruro de
metilo magnesio, se obtuvo el compuesto buscado. Las
características analíticas son idénticas a las del producto
obtenido de la preparación 2a.
\newpage
Preparación
3
En un reactor de 250 ml bajo atmósfera de
nitrógeno, se introdujeron 2,82 g de magnesio. Se recubrió con THF
y se vertió 1 ml de 1-bromopropano. Cuando la
reacción arrancó, se adicionó gota a gota una disolución de 9,9 ml
de 1-bromopropano en 150 ml de THF en 1,5 horas.
Terminada la adición, se dejó agitar 10 minutos, después se llevó
al reflujo durante 3 horas. Se enfrío entonces el medio a -80ºC,
después se adicionó una disolución de 17 ml de
4-(cloroformil)-butirato de metilo muy lentamente en
45 minutos. A continuación se agitó 1 hora a -70ºC, después se dejó
volver muy lentamente a 18ºC (17 horas). Se trató el medio
reaccionante para añadir 160 ml de una disolución acuosa saturada
de cloruro de amonio. Se agitó 30 minutos, se decantó y se
reextrajo la fase acuosa con 100 ml de éter. Se concentraron las
fases orgánicas. Se recuperó el residuo en 200 ml de éter, después
se lavó dos veces con 100 ml de agua. Se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró con evaporador rotativo. Se obtuvieron así
20,2 g de un aceite que corresponde al producto esperado.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 13,5;
17,1; 18,7; 32,8; 41,2; 44,5; 51,3; 173,4; 210,1.
Preparación
4
Trabajando de la misma manera que en la
preparación 3, y partiendo de 4,5 ml de bromoetano, se obtuvieron
9,2 g del producto deseado.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 7,6;
18,8; 32,9; 35,7; 40,9; 51,3; 173,4; 210,5.
Preparación
5
Trabajando de la misma manera que en la
preparación 1, y partiendo de 5,4 g de
5-oxoheptanoato de metilo, se obtuvieron 4,2 g del
producto deseado.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 9,9;
21,7; 30,0; 32,3; 36,2; 62,0; 72,8.
Preparación
6
Trabajando de la misma manera que para la
preparación 1, y partiendo de 20,0 g de
5-oxooctanoato de metilo, se obtuvieron 16,9 g del
producto deseado.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 14,0;
18,8; 21,7; 32,3; 36,7; 39,5; 62,0; 71,1.
Preparación
7
En un reactor de 100 ml bajo atmósfera de
nitrógeno, se introdujeron 20 ml de DMF. Se enfrío a 0ºC, después
se adicionaron 5,6 ml de cloruro de tionilo en 10 minutos. Se agitó
así 25 minutos, después se añadió una disolución de 4,2 g de
1,5-heptanodiol en 8 ml de DMF en 1,5 horas. Se
agitó así 1 hora, después se dejó volver a 20-25ºC.
Se calentó entonces a 95ºC durante 45 minutos. Se enfrío a 25ºC y
se añadieron 200 ml de agua. Se extrajo por tres veces con 80 ml de
éter dietílico. Se lavaron las fases orgánicas por dos veces con 80
ml de agua, se secaron sobre carbonato de potasio, se filtró y se
concentró con evaporador rotativo. Se obtuvieron 5,0 g del producto
deseado.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 10,9;
23,9; 31,4; 32,1; 37,2; 44,7; 65,2.
Preparación
8
Trabajando de la misma manera que en la
preparación 7, y partiendo de 16,5 g de
1,5-octanodiol, se obtuvieron 11,8 g del producto
deseado.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 13,5;
19,6; 23,8; 32,1; 37,7; 40,5; 44,7; 63,4.
\newpage
Preparación
9
En un reactor de tres bocas de 250 ml, se
introdujeron sucesivamente 26 ml de
3-butin-1-ol, 55 ml
de formaldehído al 30%, 0,41 g de carbonato de calcio y por último
4,9 g de hidróxido cuproso preparado justo antes de su utilización
por el método tradicional. Se agitó 10 minutos a
20-25ºC, después 96 horas a 80ºC. Se enfrío a
20-25ºC, se filtró la disolución obtenida y se
concentró. Después de destilación bajo vacío, se recuperaron 15,3 g
del producto buscado, (Eb_{0,05} =
107-109ºC).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 22,8;
50,6, 60,6; 79,9; 83,0.
Preparación
10
En un reactor de tres bocas de 250 ml, se
disolvieron 15,1 g de
2-pentin-1,5-diol en
150 ml de acetato de etilo. Se añadieron entonces 0,65 ml de
cloroformo después 0,71 g de paladio sobre sulfato de bario (5%). Se
agitó 5 minutos, después se purgó el montaje con hidrógeno y se
dejó absorber un equivalente de hidrógeno en 6 horas y media a
20-25ºC. Se filtró sobre celita, se lavó con 50 ml
de acetato de etilo y se concentró. Se recuperaron así 16,4 g de un
aceite que corresponde al producto buscado.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 2,35
(m, 2H); 3,61 (t, 2H, CH_{2}); 4,1 (d, 2H, CH_{2}); 4,15 (s,
2H, OH); 5,7 (m, 2H, CH=CH).
Preparación
11
En un reactor de tres bocas de 100 ml, se
introdujeron 11 ml de tribromofosfina, se enfrío a 0ºC después se
adicionaron gota a gota 16,4 g de cis
2-penten-1,5-diol en
tres horas. Se dejó volver lentamente a 20-25ºC y se
agitó así 15 horas. Se enfrío entonces a 0ºC, se adicionaron 30 ml
de agua en 30 minutos. Se agitó 5 minutos y después se extrajo por
dos veces con 30 ml de diclorometano. Se lavó la fase orgánica con
15 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró. Se recuperaron así 35 g de un aceite que corresponde al
producto esperado con una pureza suficiente para ser utilizado en
etapas posteriores.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 2,55
(m, 2H, CH_{2}); 3,43 (t, 2H, CH_{2}Br); 3,97 (d, 2H,
BrCH_{2}C=C); 5,88 (m, 2H, CH=CH).
Preparación
12
En un reactor de tres bocas de 250 ml, bajo
atmósfera de nitrógeno, se cargaron 10 g de cloruro de
5-clorovaleroilo en 50 ml de THF anhidro. Se enfrío
a -20ºC y se adicionaron rápidamente 1,06 g de cloruro de cobre
(I). Se agitó así 40 minutos, después se adicionaron en 1,5 horas,
36 ml de una disolución de cloruro de bencilmagnesio 2M en THF. Se
agitó 1hora a -20ºC, después se dejó remontar a 20ºC en 1,5 horas.
Se enfrío a -10ºC y se añadieron 90 ml de ácido clorhídrico 0,4 M.
Se agitó entonces 20 minutos, después se extrajo la fase acuosa por
dos veces con 100 ml de MTBE. Se lavó la fase orgánica por dos veces
con 50 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró. Se recuperaron así 13,5 g del producto buscado.
Preparación
13
En un reactor de tres bocas de 250 ml, se
cargaron 13,1 g de
6-cloro-1-fenil-2-hexanona
en 75 ml de etanol. Se enfrío a -5ºC y se añadió en 5 minutos una
disolución de borohidruro de sodio (2,18 g) en 15 ml de agua. Se
agitó 2,5 horas a -5ºC, se dejó volver a 20ºC en 1 hora, después se
enfrío a -5ºC. Se añadieron entonces 110 ml de ácido clorhídrico
0,14 M. Se agitó 10 minutos, después se extrajo por tres veces con
80 ml de cloruro de metileno. Se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró. Se recuperaron así 12,3 g del producto
esperado.
Preparación
14
Trabajando de la misma manera que en la
preparación 7 y partiendo de 12,3 g de
6-cloro-1-fenil-2-hexanol
y de 12,9 g de cloruro de tionilo, se recuperaron 13,3 g del
producto esperado.
\newpage
Preparación
15
Trabajando de la misma manera que en las
preparaciones 12, 13 y 14 pero utilizando cloruro de fenilmagnesio
en lugar de cloruro de bencilmagnesio, se obtuvo el producto
buscado.
Preparación
16
En un reactor de dos bocas de 250 ml colocado
bajo argón que contenía 2 g de LiAlH_{4} y 130 ml de éter etílico
anhidro, se adicionaron gota a gota a temperatura ambiente 10 g de
5-hexenona diluida en 20 ml de éter etílico
anhidro. A continuación la mezcla se llevó a reflujo durante 2
horas. Se dejó volver a la temperatura ambiente después se enfrío
en baño de hielo. Se adicionaron 10 ml de etanol gota a gota
después seguidos de 20 ml de agua destilada. Se cortó la agitación
para dejar depositar el sólido blanco formado, después el
sobrenadante se transfirió a una ampolla de decantación. Se
separaron las fases: la fase acuosa se extrajo una vez con eter (5
ml) y las fases etereadas reunidas se lavaron con agua destilada,
se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. Se obtuvieron 9,5 g
de producto en forma de un aceite claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, \delta
ppm): 1,0 (d, CH_{3}); 1,4 (m, CH_{2}C=C); 2,0 (m,
CH_{2}C-O), 3,1(s, OH); 3,6 (m,
CH-O); 4,9 (m, CH_{2}=C); 5,7 (m, CH=C).
RMN-^{13}C (CDCl_{3},
\delta ppm): 23,0 (CH_{3}); 29,9 (CH_{2}C=C); 38,0
(CH_{2}C-O), 67,0 ( CH-O); 114,3
(CH_{2}=C); 138,3 (m, CH=C).
Preparación
17
Se cargaron en un reactor de una boca de 100 ml,
8 g (80 mmoles) de
5-hexen-2-ol, 12,1 g
(80 mmoles) de anhídrido ftálico y 40 ml de piridina. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 4 días. A continuación se echó
en un matraz de 500 ml lleno hasta 1/3 de hielo picado después
acidificado con HCl concentrado helado. La disolución así obtenida
se extrajo dos veces con cloroformo helado. Las fases cloroformicas
reunidas se lavaron tres veces con HCl (2N) helado y tres veces con
una disolución saturada de NaCl helado después se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron. El concentrado se disolvió en un
ligero exceso de disolución de Na_{2}CO_{3} (2N, 40 ml) helada y
esta disolución se extrajo dos ves con éter. A continuación se
acidificó con HCl (2N) helado hasta la aparición de un turbio blanco
persistente después se extrajo con cloroformo. La disolución
orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl helada después
se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Se obtuvieron así 16 g de
aceite claro. Este aceite, diluido en 10 ml de éter de petróleo, se
colocó en cámara fría (7ºC) durante una noche con una agitación
suave. Un precipitado muy blanco de ftalato se formó que se filtró y
secó para dar 14,3 g de residuo (rendimiento 72,3%).
Preparación
18
En un reactor de una boca de 250 ml debajo de un
refrigerante, una mezcla de 14 g de
\Delta^{5}-2-hexenil-ftalato,
18 g de brucina anhidro y 200 ml de acetona se llevó a reflujo
hasta la obtención de una solución clara. Se dejó enfriar a
temperatura ambiente. Una sal de brucina precipitó y se filtró, se
secó y recristalizó una vez en acetona para dar una masa de 13,6 g.
A esta sal disuelta en caliente en 700 ml de etanol y 30 ml de HCl
(2N), se añadieron 100 ml de agua destilada, después la disolución
se enfrío y se extrajo cuatro veces con éter. La fase etereada, se
lavó con HCl (2N) y con agua, se seco sobre MgSO_{4} y se
concentró para dar 5,5 g de un aceite claro. El aceite se hidrolizó
con 50 ml de una disolución de NaOH (2N) en un reactor de una boca
de 100 ml y se sometió a un arrastre con vapor. Se obtuvieron 2,2 g
de aceite claro caracterizado como
(+)-5-hexen-2-ol,
[\alpha]_{D} = +12,2º (c = 2,99; Et_{2}O).
El
(-)-5-hexen-2-ol
se obtuvo concentrando la disolución del primer filtrado alrededor
de 1/3 de su volumen y enfriando en un baño de hielo. La sal de
brucina así precipitada se filtró, se secó y se trató como
anteriormente para dar 2,5 g de producto. [\alpha]_{D} =
-11,1º ([C] = 2,5; Et_{2}O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, \delta
ppm): 1,0 (d, CH_{3}); 1,4 (m, CH_{2}C=C); 2,0 (m,
CH_{2}C-O), 3,1 (s, OH); 3,6 (m,
CH-O); 4,9 (m, CH_{2}=C); 5,7 (m, CH=C).
RMN-^{13}C (CDCl_{3},
\delta ppm): 23,0 (CH_{3}); 29,9 (CH_{2}C=C); 38,0
(CH_{2}C-O), 67,0 (CH-O); 114,3
(CH_{2}=C); 138,3 (m, CH=C).
\newpage
Preparación
19
En un reactor de tres bocas de 100 ml provisto de
un refrigerante, de un termómetro y de una ampolla de adición se
colocaron 2,5 g (25 mmoles) de
(-)-5-hexen-2-ol
y 10 ml de tetraclorometano a los cuales se adicionó gota a gota
una disolución de 8 g de trifenilfosfina en 10 ml de diclorometano.
La mezcla se agitó una noche a 25ºC después se enfrío a temperatura
ambiente y se concentró. La adición de pentano (20 ml) precipitó
\phi_{3}PO que se filtró y el filtrado se concentró. El
concentrado se diluyó en pentano y se colocó en baño de hielo
durante una hora después se filtró de nuevo. A continuación el
filtrado pasó a través de un gel de sílice con elución al pentano.
Después de la concentración, se obtuvieron 1,3 g de producto. El
análisis RMN-^{1}H y el valor del poder rotatorio
indican que el producto obtenido con inversión de configuración es
(+)-5-cloro-1-hexeno.
[\alpha]_{D} = +15,5º (c = 2,76;
Et_{2}O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, \delta
ppm): 1,50 (d, CH_{3}); 1,80 (m, CH_{2}C=C); 2,20 (m,
CH_{2}C-Cl), 4,0 (m, CH-Cl); 5,1
(m, CH_{2}=C); 5,7 (m, CH=C).
Preparación
20
En un reactor de tres bocas de 50 ml bajo argón,
se colocó 1 g de
(+)-5-cloro-1-hexeno
y 10 ml de éter anhidro después se enfrío la mezcla en baño de
hielo. Se adicionaron 0,5 ml de
BH_{3}:S(CH_{3})_{2} (10:10,2 M) gota a gota y
se agitó una hora a temperatura ambiente. El medio reaccionante se
oxidó a continuación a 0-5ºC con 4 ml de NaOH (3N)
después con 8 ml de H_{2}O_{2} (30%) y la mezcla se agitó una
hora a temperatura ambiente. A continuación se decantó y la fase
acuosa se extrajo tres veces con éter. Las fases orgánicas reunidas
se lavaron con agua destilada, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron para obtener 0,7 g (60,8%) de
5-cloro-1-hexanol.
[\alpha]_{D} = +14,2º (c = 2,96;
Et_{2}O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, \delta
ppm): 1,45 (d, CH_{3}); 1,52 (m, 2CH_{2});
1,60-1,70 (m, CH_{2}C=Cl), 3,16 (s, OH); 3,57 (t,
CH_{2}O); 4,1 (m, CH-Cl).
Preparación
21
Las condiciones operatorias son idénticas a las
de la síntesis de
5-cloro-1-hexeno
utilizando 400 mg (2,93 mmoles) de
(+)-5-cloro-1-hexanol,
3 ml de diclorometano, 1g (3,81 mmoles) de trifenilfosfina y 3 ml
de tetraclorometano. Se aislaron finalmente 400 mg (85%) de
(+)-1,5-diclorohexano.
[\alpha]_{D} = +13,56º (c = 2,68;
Et_{2}O).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, \delta
ppm): 1,50 (d, CH_{3}); 1,60-1,85 (m, 6H,
CH_{2}); 3,53 (t, 2H, CH_{2}-Cl), 4,1 (m,
CH-Cl).
En un reactor de 6 l, se cargaron 430 g de potasa
(85%) en 1,7 l de DMF. Se enfrío entonces el medio a -20ºC y se
adicionó una disolución de 191 g de
2-tienilacetonitrilo en 0,7 l de DMF todo ello
refrigerando con el fin de no pasar una temperatura de -15ºC.
Terminada esta primera fase, se efectúo inmediatamente la adición
en 1 hora de una disolución de 250 g de
1,5-diclorohexano en 0,5 l de DMF dejando la
temperatura elevarse hasta -5ºC. Terminadas estas dos adiciones, se
retiró el baño refrigerante y se dejó remontar en 40 minutos la
temperatura a 20-25ºC. Se dejó agitar en estas
condiciones 4,5 horas, después se eliminó bajo vacío el DMF. Se
recuperó el medio obtenido en 1,5 l de agua y se extrajo por dos
veces con 500 ml de heptano. Se lavó la fase orgánica por dos veces
con 500 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró la disolución obtenida. Se recuperó así un aceite
verdoso, que, después de destilación bajo vacío condujo a 267 g de
un aceite incoloro que corresponde al producto deseado. (Eb_{2,1}
= 90-100ºC).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 18,0;
23,7; 25,4; 32,0; 41,2; 42,8; 48,1; 120,1; 124,4; 125,1; 126,6;
145,0.
En un reactor de 4 l, se introdujeron 266 g
cis-2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carbonitrilo
en 1 l de dietilenglicol. Después de 5 minutos de homogeneización y
bajo buena agitación, se añadieron 2,4 kg de una disolución acuosa
de potasa al 60%. Se agitó entonces a 170ºC durante 24 horas. Se
enfrío a 20-25ºC, después se diluyo con 1 l de agua.
Se vertió sobre 6,5 l de agua y se lavó este medio por dos veces
con 3 l de diclorometano. Bajo buena agitación, se acidificó el
medio por adición de 2,5 l de ácido clorhídrico concentrado. A
temperatura inferior a 30ºC, se extrajo este medio por dos veces
con 3 l de diclorometano. Se reextrajo la fase orgánica por dos
veces con 2 l de sosa (conteniendo la primera 78 g de sosa al 99% y
la segunda 2 g). Se apartó la fase orgánica. Se acidificó la fase
acuosa por adición de 1 l de ácido clorhídrico (que contenía 230 ml
de ácido clorhídrico concentrado) y se extrajo por dos veces con 2l
de diclorometano. Se lavó la fase orgánica con 2 l de agua, se
trató con negro y con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró.
Se cristalizó el sólido blanquecino obtenido en 1,65 l de heptano
bajo agitación. Se recogieron, después de filtración y lavado con
heptano, 178 g de un sólido blanco que corresponde al producto
deseado. (p.f. = 109ºC).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 16,1;
21,2; 22,1; 29,0; 31,5; 37,4; 52,5; 124,8;1; 125,4; 126,5; 146,5;
180,9.
Se disolvieron respectivamente 30 g de ácido
(+/-)
cis-2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carboxílico
y 43, 4 g de quinina en 2,1 l de acetona en caliente. Se mezclaron
estas dos disoluciones y se dejó entonces volver lentamente a
20-25ºC, y se agitó así 3 horas. Se filtró y se
lavó con un poco de acetona. Se concentró entonces la disolución
obtenida. Se recristalizó la sal obtenida en 860 ml de acetona. Se
liberó el ácido de su sal aislada por un tratamiento con ácido
clorhídrico al 10% y por extracción con diclorometano. Se concentró
la fase orgánica obtenida, después se secó sobre sulfato de
magnesio y se filtró. Se recogieron así 8,8 g del ácido (+) buscado
(p.f = 109ºC). [\alpha]_{D}^{20} = +70,95º (etanol
0,8%).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}):
idéntico al compuesto del ejemplo 2.
Se concentró en seco el primer filtrado obtenido
durante la preparación del ejemplo 3. Se liberó el ácido de su sal
aislada por un tratamiento con ácido clorhídrico al 10% y por
extracción con diclorometano. Se concentró la fase orgánica
obtenida. Se disolvieron respectivamente 11,9 g del ácido liberado y
6,1 g de D (+)
\alpha-metil-bencilamina en MTBE a
reflujo del disolvente. Se dejó entonces volver lentamente a
20-25ºC, y se agitó así 3 horas. Se filtró y se
lavó con un poco de MTBE. Se recristalizó la sal obtenida en una
mezcla MTBE/EtOH 7/3, se filtró y se libero el ácido como
anteriormente. Se recogieron así 4,0 g del ácido (-) buscado (p.f
=109ºC). [\alpha]_{D}^{20} = -72,1 (etanol 0,8%).
Este ácido (-) puede prepararse igualmente
haciendo reaccionar
(+)-1,5-diclorohexano sobre
2-tienilacetonitrilo en las condiciones de puesta en
práctica del ejemplo 1, después transformando el nitrilo así
formado, en ácido en las condiciones de puesta en práctica del
ejemplo 2.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}):
idéntico al compuesto del ejemplo 2.
En un reactor de 250 ml, se disolvieron 2,5 g
ácido (+/-) cis
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carboxílico
en 60 ml de tolueno. Se adicionaron entonces 3 ml de cloruro de
tionilo en 15 minutos. Se dejó homogeneizar 5 minutos, después se
llevó progresivamente a reflujo controlando el desprendimiento
gaseoso (1 hora). Se agitó a reflujo 2 horas. Se destiló entonces
el exceso de cloruro de tionilo hasta la obtención de vapores a
108-110ºC, después el tolueno. Se añadieron 60 ml de
etanol y se eliminó el resto de tolueno destilando el azeotrópico
tolueno/etanol hasta la obtención de vapores a
77-78ºC. A 20-25ºC, se adicionó en
20 minutos una disolución de 1,5 g de etanolato de sodio en 50 ml
de etanol. Se dejó homogeneizar 5 minutos, después se llevó a
reflujo durante 15 horas. Se tomó entonces el etanol, después se
recuperó en 100 ml de agua, se extrajo por tres veces con 50 ml de
éter. Se lavaron las fases orgánicas con 100 ml de agua, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró con evaporador
rotativo. Se obtuvieron así 2,36 g de un aceite que corresponde al
producto deseado.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 12,3;
13,9; 21,8; 22,4; 29,3; 32,1; 38,1; 52,7; 60,5; 123,8; 124,8;
126,2; 147,6; 174,0.
Trabajando de la misma manera que en el ejemplo 1
pero partiendo de 3 g de 2-tiofeno acetato de etilo
en lugar de 2-tienilacetonitrilo, se obtuvieron 1,3
g del compuesto buscado. Se identificó comparando las estructuras
del compuesto obtenido por hidrólisis básica de este último con las
estructuras del compuesto del ejemplo 2.
En un reactor de tres bocas de 100 ml, se
introdujeron sucesivamente 50 ml de tampón fosfato (pH = 7), 0,15
ml de una disolución de 1g de (+/-) cis
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carboxilato
de etilo en 2-propanol y 0,46 mg de Porcine Liver
Esterase Crude. Entonces se agitó fuertemente el conjunto 72 horas
a 40ºC. Se enfrío a 20-25ºC, se filtró el medio
sobre Sephadex después se alcalinizó el medio por adición de 20 ml
de sosa al 5%. Se extrajo por tres veces con 100 ml de MTBE. Se
lavó la fase orgánica con 100 ml de agua. Las fases acuosas se
reunieron después se acidificaron por adición de 26 ml de ácido
clorhídrico al 5%. Se extrajo por tres veces con 100 ml de MTBE. Se
lavó el conjunto de las fases orgánicas con 100 ml de agua, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para recuperar
0,4 g del compuesto buscado.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}):
idéntico al compuesto del ejemplo 4.
Se secó la primera fase MTBE obtenida en la
preparación del ejemplo 7, sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró. Se recuperó entonces el aceite obtenido con 2 ml de
etilenglicol. Se homogeneizó después se añadieron 4,8 g de potasa
acuosa al 60%. Se agitó entonces 17 horas a 170ºC. Se enfrío a
20-25ºC, se añadieron 15 ml de agua. Se lavó este
medio por dos veces con 10 ml de diclorometano. Se acidificó por
adición de 5 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se extrajo por
dos veces con 10 ml de diclorometano. Se lavó el conjunto de las
fases orgánicas con 10 ml de agua, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró para recuperar 0,45 g del
compuesto buscado.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}):
idéntico al compuesto del ejemplo 3.
En un reactor de 2 l bajo atmósfera de nitrógeno,
se disolvieron 59 g de ácido cis
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carboxílico
en 600 ml de tolueno. Se adicionaron entonces 71 ml de cloruro de
tionilo en 15 minutos. Se dejó homogeneizar 5 minutos, después se
llevó progresivamente a reflujo controlando el desprendimiento
gaseoso (4 horas). Se destiló entonces el exceso de cloruro de
tienilo hasta la obtención de vapores a 108-110ºC.
Se enfrío en estas condiciones a 10ºC, después se dejó burbujear
amoniaco con un caudal bastante importante sin enfriar. Se dejó la
temperatura elevarse hasta 65ºC después descender a
20-30ºC. Terminada la absorción de amonio, se agitó
1 hora, después se desgasificó el medio por burbujeo de nitrógeno y
se añadieron 600 ml de agua. Se decantaron las dos fases, y se
reextrajo la fase acuosa con 300 ml de tolueno. Se lavó el conjunto
de las fases orgánicas dos veces con 250 ml de agua y se concentró
el medio. El sólido pardusco obtenido se cristalizó en 360 ml de
heptano para conducir a 52 g del producto buscado (p.f. =
100ºC).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 15,8;
20,5; 21,9; 29,0; 30,2; 36,2; 52,4; 124,3; 124,8; 126,9; 148,8;
177,1.
En un reactor de tres bocas de 1 l, se
disolvieron 60 g potasa en 240 ml de agua. Se enfrío el conjunto a
0ºC. Se añadieron de un golpe 7 ml de bromo. Se dejó homogeneizar
10 minutos después se adicionó rápidamente (7minutos) una
disolución de 20,5 g de cis
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carboxamida
y de 0,5 g de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio en 220 ml de
diclorometano. Se agitó así 1 hora, después se decantaron las dos
fases. Se lavó la fase orgánica con 100 ml de agua y se concentró
el medio reaccionante con el fin de aislar el isocianato
intermedio.
En un segundo reactor de tres bocas de 1 l, se
disolvieron 71 g de sosa (99%) en 170 ml de agua. Se enfrió el
conjunto a 20-25ºC. Se adicionó rápidamente (4
minutos) una disolución de 23,2 g de isocianato intermedio y de 0,5
g de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio en 210 ml de MTBE. Se
agitó así 7 horas, después se decantaron las dos fases. Se extrajo
la fase acuosa con 170 ml de MTBE. Se lavó la fase orgánica con 70
ml de agua. Se extrajo la fase orgánica por dos veces con 200 ml de
agua acidificada (conteniendo la primera 100 ml de ácido
clorhídrico al 5% y la segunda 1 ml). Se lavó la fase acuosa con
100 ml de MTBE. Se alcalinizó por adición de 170 ml de sosa al 5% y
se extrajo por dos veces con 200 ml de MTBE. Se lavó la fase
orgánica con 100 ml de agua, se secó con sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró. Se recogieron así 17,2 g de un aceite que
corresponde a la amina deseada.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 15,9;
22,1; 25,9; 30,2; 41,7; 43,7; 56,9; 121,1; 122,5; 126,5; 157,4.
Se disolvieron 3,0 g de (+/-) cis
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexanamina
y 2,3 g de ácido (-) tartárico en el mínimo de etanol al 95% acuoso
en caliente. Se agitó así 12 horas a 20-25ºC. Se
filtró lavando con un poco de etanol y de heptano. Se recristalizó
con cuatro repeticiones los cristales obtenidos en etanol 95. Se
recuperó el sólido en agua y se liberó la amina por adición de sosa
al 5%. Se extrajo entonces la amina con éter etílico, se secó con
sulfato de magnesio y se concentró. Se obtuvieron así 0,25 g del
producto buscado. [\alpha]_{D}^{20} = +14,7 (metanol,
2%).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}):
idéntico al compuesto del ejemplo 10.
Se concentraron los diferentes filtrados
obtenidas durante la preparación del ejemplo 11. Se liberó la amina
según el mismo protocolo que anteriormente. Se cristalizó entonces
con ayuda del ácido (+) tartárico en el mínimo de etanol al 95% en
caliente. Se agitó así 12 horas a 20-25ºC. Se filtró
lavando con un poco de etanol y de éter de petróleo. Se
recristalizó con tres repeticiones los cristales obtenidos en
etanol al 95%. Se recuperó el sólido en agua y se liberó la amina
por adición de sosa al 5%. Se extrajo entonces la amina con éter
etílico, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. Se
obtuvieron así 0,31 g del producto buscado.
[\alpha]_{D}^{20} = -15,5 (metanol, 2%).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}):
idéntico al compuesto del ejemplo 10.
En un reactor de tres bocas de 250 ml, se
disolvieron 5,7 g de cis
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexanamina
y 5 ml de 1,5-dibromopentano en 60 ml de sulfolano.
Después de 5 minutos de homogeneización, se añadieron de golpe 11,7
ml de carbonato de potasio y 2,1 g de yoduro de sodio. Se dejó
homogeneizar de nuevo 5 minutos después se llevó a 80ºC durante 20
horas. Se enfrío el conjunto a 25-30ºC. Se trató
por adición de 300 ml de agua y 100 ml de MTBE. Se decantaron las
dos fases. Se reextrajo la fase acuosa con 150 ml de MTBE. Se lavó
la fase orgánica con 100 ml de agua. Se extrajo la fase orgánica por
dos veces con 150 ml de agua acidificada (conteniendo la primera 40
ml de ácido clorhídrico al 5% y la segunda 10 ml). Se lavaron las
fases acuosas ácidas reunidas con 100 ml de MTBE y se apartaron las
fases orgánicas. se alcalinizaron las fases acuosas por adición de
70 ml de sosa al 5% y se extrajo por dos veces con 100 ml de MTBE.
Se lavó la fase orgánica de extracción con 50 ml de agua, se trató
con negro y con sulfato de magnesio se filtró sobre clarcel y se
concentró. Se recogieron así 7,5 g de un residuo que se cristalizó
en 150 ml de metanol. Se recuperaron entonces por filtración 5,9 g
de un sólido blanco que corresponde a la molécula buscada (p.f. =
81-82ºC).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 14,0;
19,4; 23,1; 25,1; 27,0; 29,5; 30,1; 33,9; 46,0; 52,7; 122,1; 124,0;
125,9; 144,7.
En un reactor de tres bocas de 250 ml, se
introdujeron 57 ml de una disolución de ácido clorhídrico 1 M en
MTBE. Bajo buena agitación y bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió
bastante rápidamente una disolución de 5 g de (+/-) cis
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexil-piperidina
en 45 ml de MTBE. Terminada la adición, se dejó agitar 3 horas
después se filtró y se secó sobre 1 torr a 45ºC. Se recogieron así
5,4 g del producto buscado (p.f. = 230-1ºC).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 15,8;
17,8; 22,1; 22,3; 22,5; 22,6; 26,5; 30,2; 35,4; 46,7; 48,9; 72,9;
127,2; 127,6; 130,1; 136,9.
Se disolvieron respectivamente 17,53 g de (+/-)
cis
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexil-piperidina
y 12,7 g de ácido
(-) di O,O'-toluoil tartárico en el mínimo de isopropanol en caliente. Se mezclaron estas dos disoluciones y se dejó entonces volver lentamente a 20-25ºC, y se agitó así 4 horas. Se filtró lavando con un poco de isopropanol y de heptano. Se recuperó el sólido en agua y se liberó la mina por adición de sosa al 5%. Se extrajo entonces la amina con MTBE, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se analizó por HPLC sobre columna quiral la proporción de enriquecimiento en enantiómero (+) y se repitió la operación de cristalización tres veces suplementarias añadiendo la cantidad de ácido (-) di-O,O'-toluiltartárico en relación estequiometrica anterior. Se recogieron de esta manera 3,2 g de la amina (+) con un exceso de enantiomérico superior al 99%. La clorhidratación de la amina se efectúo de manera idéntica a la descrita durante la preparación del ejemplo 14, y permitió obtener 3,6 g del producto buscado (p. f. = 230-1ºC).
(-) di O,O'-toluoil tartárico en el mínimo de isopropanol en caliente. Se mezclaron estas dos disoluciones y se dejó entonces volver lentamente a 20-25ºC, y se agitó así 4 horas. Se filtró lavando con un poco de isopropanol y de heptano. Se recuperó el sólido en agua y se liberó la mina por adición de sosa al 5%. Se extrajo entonces la amina con MTBE, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se analizó por HPLC sobre columna quiral la proporción de enriquecimiento en enantiómero (+) y se repitió la operación de cristalización tres veces suplementarias añadiendo la cantidad de ácido (-) di-O,O'-toluiltartárico en relación estequiometrica anterior. Se recogieron de esta manera 3,2 g de la amina (+) con un exceso de enantiomérico superior al 99%. La clorhidratación de la amina se efectúo de manera idéntica a la descrita durante la preparación del ejemplo 14, y permitió obtener 3,6 g del producto buscado (p. f. = 230-1ºC).
La RMN es idéntica a la del producto del ejemplo
14.
Practicando como está indicado durante las
preparaciones de los ejemplos 9,10,13 y 14 y utilizando 23,2 g de
ácido (+) cis
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carboxílico,
se obtuvieron 18,2 g de clorhidrato (+) buscado (p. f. =
230-1ºC).
La RMN es idéntica a la del producto del ejemplo
14.
Se concentró el primer filtrado obtenido durante
la preparación del ejemplo 15 a, y se efectuó la operación de
cristalización con la ayuda del ácido (+)
di-O,O'-toluiltartárico en las
mismas condiciones que anteriormente, tres veces seguido. Después
de la clorhidratación, se aislaron 3,7 g del producto buscado (p.
f. = 230-1ºC).
La RMN es idéntica a la del producto del ejemplo
14.
Practicando como está indicado durante las
preparaciones de los ejemplos 9,10,13 y 14 y utilizando 11,25 g de
ácido (-) cis
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carboxílico,
se obtuvieron 8,1 g de clorhidrato (-) buscado (p. f. =
230-1ºC).
La RMN es idéntica a la del producto del ejemplo
14.
[\alpha]^{D} _{24} = -32,3.
En un reactor de 100 ml bajo atmósfera de
nitrógeno, se disolvieron 2,0 g de ácido
cis-2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carboxílico
en 20 ml de tolueno. Se adicionaron entonces 1,3 ml de cloruro de
tionilo en 5 minutos. Se dejó homogeneizar 5 minutos, después se
llevó progresivamente a reflujo controlando el desprendimiento
gaseoso (1 hora). Se destiló entonces el exceso de cloruro de
tionilo hasta la obtención de vapores a 108-110ºC.
Se enfrío a 20ºC, después se adicionó una disolución de 2,55 g de
\alpha-metil-(S)-fenilmetilamina
en 40 ml de tolueno sin enfriar en 15 minutos. Se dejó elevar la
temperatura hasta 40ºC después se bajó a 20-30ºC.
Se agitó a 25ºC durante 2 horas, después se añadieron 40 ml de
agua. Se decantaron las dos fases. Se lavó la fase orgánica por dos
veces con 40 ml de agua, 40 ml de ácido clorhídrico y 40 ml de agua.
Después de la concentración del medio, el residuo sólido obtenido
se cristalizó en 40 ml de pentano para conducir a 2,4 g del
producto buscado.
CCM (SiO_{2}60F254, eluyente hexano/éter
dietílico 5/5, revelación UV, Rf = 0,66).
En un reactor de tres bocas de 500 ml, se
pusieron 43 g de potasa en 160 ml de DMF. Se enfrío entonces el
medio a -10ºC y se añadió gota a gota una disolución de 17,6 g de
3-tienilacetonitrilo en 40 ml de DMF en 30 minutos
todo ello manteniendo la temperatura a -10ºC. Se agitó así 20
minutos. Se adicionó entonces la disolución de 24,7 g de
1,5-diclorohexano en 40 ml de DMF en 30 minutos a
-10ºC. Se agitó así 15 minutos, se dejó volver a
20-25ºC en 1,5 horas. Se agitó entonces durante 18
horas a 25ºC, después 4 horas a 60ºC. Se dejó enfriar a
20-25ºC después de haber extraído el DMF bajo vacío,
después se recuperó en 1l de agua. Se extrajo con 600 ml después
con 400 ml de heptano. Se lavó la fase orgánica con 400 ml de agua
después con 400 ml de una disolución de cloruro de sodio. Se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró la disolución
obtenida. Después de destilación bajo vacío, se obtuvieron 15,2 g de
un aceite incoloro que corresponde al producto deseado (Eb_{0,08}
= 114-120ºC).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 17,9;
23,5; 25,2; 34,7; 39,1; 40,7; 47,8; 121,2; 121,3; 124,7; 126,6;
142,1.
Partiendo de 15,0 g de (+/-) cis
2-metil-1-(3-tienil)-ciclohexano-carbonitrilo
y procediendo de la misma manera que la descrita en la preparación
del ejemplo 2, se obtuvieron después de la cristalización en 4
volúmenes de heptano, 11,6 g del compuesto buscado.
CCM (SiO_{2}60F254, eluyente éter dietílico,
revelación UV, Rf = 0,7).
Partiendo de 11,6 g de ácido (+/-) cis
2-metil-1-(3-tienil)-ciclohexano-carboxílico
y procediendo de la misma manera que la descrita en la preparación
del ejemplo 9, se obtuvieron después de cristalización en 5
volúmenes de heptano, 12,0 g del compuesto buscado.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 16,0;
21,2; 22,1; 29,1; 30,8; 35,6; 52,1; 121,4; 126,1; 126,9; 145,1;
177,5.
Partiendo de 11,6 g de ácido (+/-) cis
2-metil-1-(3-tienil)-ciclohexano-carboxamida
y procediendo de la misma manera que la descrita en la preparación
del ejemplo 10, se obtuvieron 6,9 g de un aceite prácticamente
incoloro que corresponde al compuesto buscado.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 15,2;
15,9; 21,9; 26,1; 30,1; 40,3; 41,8; 56,3; 118,9; 125,2; 125,5;
152,4.
Partiendo de 5,7 g de (+/-) cis
2-metil-1-(3-tienil)-ciclohexanamida
y procediendo de la misma manera que la descrita en la preparación
del ejemplo 13, se obtuvieron después de cristalización en 14
volúmenes de metanol, 5,9 g del compuesto buscado.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 13,7;
19,6; 23,0; 25,1; 27,0; 28,8; 29,3; 32,7; 46,0; 62,2; 120,8; 123,1;
127,8; 141,1.
Partiendo de 0,7 g de (+/-) cis
2-metil-1-(3-tienil)-ciclohexil-piperidina
y procediendo de la misma manera que la descrita en la preparación
del ejemplo 14, se obtuvieron 0,62 g del clorhidrato buscado (p. f.
= 230ºC).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 15,5;
18,1; 22,1; 22,3; 22,6; 25,8; 29,9; 33,5; 46,6; 48,8; 72,0; 126,5;
126,6; 134,2.
Partiendo de 11,5 g de (+/-) cis
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexanamina
y de 35 g de cis-1,5-dibromo
pent-2-eno y procediendo de la misma
manera que la descrita en la preparación del ejemplo 13, se
recuperaron 15,2 g de un sólido beige que se purificó por
cromatografía sobre 590 g de alúmina (Merck 90) (eluyente heptano).
Se obtuvieron así 4,81 g del compuesto buscado.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 14,1;
19,4; 23,0; 27,3; 29,4; 34,4; 42,1; 44,5; 62,9; 122,6; 124,5;
124,8; 126,0; 126,5; 143,6.
Partiendo de 0,24 g de (+/-) cis
2-metil-1-(3-tienil)-ciclohexil
1,2,3,6-tetrahidropiridina y procediendo de la
misma manera que la descrita en la preparación del ejemplo 14, se
recuperaron 0,2 g del compuesto buscado (p. f. =
182-184ºC).
Trabajando de la misma manera que para la
preparación del ejemplo 1 pero partiendo de 4,8 g de
1,5-dicloroheptano en lugar de
1,5-diclorohexano, se obtuvieron 2,8 g del producto
deseado.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 10,1;
22,3; 23,1; 23,9; 26,8; 41,4; 46,9; 47,9; 118,9; 123,0; 123,7;
125,0; 143,8.
Trabajando de la misma manera que en la del
ejemplo 1 pero partiendo de 5,1 g de
1,5-diclorooctano en lugar del
1,5-diclorohexano, se obtuvieron 3,3 g del
compuesto deseado.
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 13,9;
23,8; 24,9; 25,4; 28,9; 33,9; 42,0; 47,1; 47,8; 120,5; 124,4;
125,2; 126,4; 145,3.
Trabajando de la misma manera que en el ejemplo 1
pero utilizando
2,6-dicloro-1-fenilhexano
en lugar de 1,5-diclorohexano, se obtuvo el producto
buscado.
Trabajando de la misma manera que en el ejemplo 1
pero utilizando
1,5-dicloro-1-fenilpentano
en lugar de 1,5-diclorohexano, se obtuvo el producto
buscado.
Utilizando el procedimiento indicado
anteriormente, se puede igualmente preparar los siguientes
productos:
Claims (6)
1. Procedimiento de preparación de compuestos de
fórmula general I
en forma racémica, de
diestereoisómeros o de enantiómeros, en la
cual:
R representa el radical ciano o
-C(O)A en el cual A representa un radical de fórmula
OR_{1} ó NR_{2}R_{3} y R_{1}, R_{2} y R_{3}
representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo eventualmente sustituido con arilo;
R' representa el radical
2-tienilo o 3-tienilo;
R'' representa un radical alquilo eventualmente
sustituidos con arilo; o un radical arilo, así como las sales de
estos productos,
caracterizado porque se hace reaccionar un
producto de fórmula general 1
1R'CH_{2}R
en la cual R y R' tienen las
significaciones indicadas anteriormente, con un producto de fórmula
general
2
en la cual Y e Y' representan,
independientemente, grupos eliminables y R'' tiene la significación
indicada anteriormente, para dar un producto de fórmula
I.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, para
la preparación de compuestos de fórmula general I en forma de
enantiómero, caracterizado porque se hace reaccionar un
compuesto de fórmula 2 en forma de enantiómero.
3. Compuestos de fórmula 2 tal como está definida
en la reivindicación 1, en forma racémica o de enantiómero.
4. Compuestos de fórmula general I:
en forma racémica, de
diestereoisómeros o de enantiómeros, en la
cual:
R representa el radical ciano; un radical de
fórmula -C(O)A en la cual A representa un radical de
fórmula OR_{1} ó NR_{2}R_{3} en la cual R_{1}, R_{2} y
R_{3} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo eventualmente sustituido con arilo;
R' representa el radical
2-tienilo o 3-tienilo;
R'' representa un radical alquilo eventualmente
sustituido con arilo; o un radical arilo; así como las sales de
estos productos.
5. Compuestos de fórmula general I tal como está
definida en la reivindicación 4, en la cual
R representa el radical ciano; un radical de
fórmula -C(O)A en la cual A representa un radical de
fórmula OR_{1} ó NR_{2}R_{3}, y R_{1}, R_{2} y R_{3}
representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y eventualmente
sustituido con fenilo;
R' representa el radical
2-tienilo o 3-tienilo;
R'' representa un radical alquilo que contiene de
1 a 6 átomos de carbono y eventualmente sustituido con fenilo; o un
radical fenilo.
6. Compuestos de fórmula general I tal como está
definida en una de las reivindicaciones 4 ó 5, en forma racémica, de
diestereoisómeros o de enantiómeros, y que responden a las fórmulas
siguientes:
-
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carbonitrilo;
- ácido
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carboxílico;
-
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carboxilato
de etilo;
-
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carboxamida;
-
N-[\alpha-metil-((S)-fenilmetil)]
2-metil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carboxamida;
-
2-metil-1-(3-tienil)-ciclohexano-carbonitrilo;
- ácido
2-metil-1-(3-tienil)-ciclohexano-carboxílico;
-
2-metil-1-(3-tienil)-ciclohexano-carboxamida;
-
2-etil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carbonitrilo;
-
2-propil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carbonitrilo;
-
2-bencil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carbonitrilo;
-
2-fenil-1-(2-tienil)-ciclohexano-carbonitrilo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609277A FR2751652B1 (fr) | 1996-07-24 | 1996-07-24 | Derives du thienylcyclohexane, des procedes pour leur preparation et leur utilisation en tant que produits industriels nouveaux pour la synthese de derives thienylcyclohexyles |
| FR9609277 | 1996-07-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2227710T3 true ES2227710T3 (es) | 2005-04-01 |
Family
ID=9494397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97935617T Expired - Lifetime ES2227710T3 (es) | 1996-07-24 | 1997-07-24 | Derivados del tienilciclohexano para la sintesis de tienilciclohexilos. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6107495A (es) |
| EP (1) | EP0915867B1 (es) |
| AT (1) | ATE278683T1 (es) |
| AU (1) | AU3854097A (es) |
| CA (1) | CA2261843A1 (es) |
| DE (1) | DE69731090T2 (es) |
| ES (1) | ES2227710T3 (es) |
| FR (1) | FR2751652B1 (es) |
| NO (1) | NO990285L (es) |
| RU (1) | RU2191181C2 (es) |
| WO (1) | WO1998003498A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008531726A (ja) | 2005-03-04 | 2008-08-14 | ニューロシステック コーポレイション | 改良されたガシクリジン製剤 |
| US7803148B2 (en) * | 2006-06-09 | 2010-09-28 | Neurosystec Corporation | Flow-induced delivery from a drug mass |
| US11723831B2 (en) * | 2019-04-16 | 2023-08-15 | Li Zhijian | Adjustable massage structure and massage backpack |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2242392B1 (es) * | 1973-08-30 | 1979-10-19 | Labaz | |
| FR2271225B1 (es) * | 1973-08-30 | 1976-10-01 | Labaz | |
| FR2272660B1 (es) * | 1974-05-30 | 1978-02-03 | Innothera Lab Sa | |
| US4186137A (en) * | 1975-02-14 | 1980-01-29 | Labaz | Process for preparing 3-thienyl-acetate derivatives |
| FR2345178A1 (fr) * | 1976-03-26 | 1977-10-21 | Beyl Jean Joseph Alfred | Frein a ski |
| FR2421897A1 (fr) * | 1978-04-04 | 1979-11-02 | Labaz | Nouveaux derives du thiophene, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant |
-
1996
- 1996-07-24 FR FR9609277A patent/FR2751652B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-24 DE DE69731090T patent/DE69731090T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-24 ES ES97935617T patent/ES2227710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 CA CA002261843A patent/CA2261843A1/fr not_active Abandoned
- 1997-07-24 WO PCT/FR1997/001382 patent/WO1998003498A1/fr active IP Right Grant
- 1997-07-24 EP EP97935617A patent/EP0915867B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 US US09/230,237 patent/US6107495A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-24 AT AT97935617T patent/ATE278683T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-24 RU RU99103640/04A patent/RU2191181C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-24 AU AU38540/97A patent/AU3854097A/en not_active Abandoned
-
1999
- 1999-01-22 NO NO990285A patent/NO990285L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69731090D1 (de) | 2004-11-11 |
| NO990285D0 (no) | 1999-01-22 |
| ATE278683T1 (de) | 2004-10-15 |
| RU2191181C2 (ru) | 2002-10-20 |
| FR2751652A1 (fr) | 1998-01-30 |
| CA2261843A1 (fr) | 1998-01-29 |
| DE69731090T2 (de) | 2006-02-16 |
| EP0915867B1 (fr) | 2004-10-06 |
| FR2751652B1 (fr) | 1998-09-04 |
| AU3854097A (en) | 1998-02-10 |
| US6107495A (en) | 2000-08-22 |
| WO1998003498A1 (fr) | 1998-01-29 |
| NO990285L (no) | 1999-03-22 |
| EP0915867A1 (fr) | 1999-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2550485T3 (es) | Intermedios de inhibidores de la endopeptidasa neutra y método de preparación de los mismos | |
| ES2717226T3 (es) | Método de producción de beraprost | |
| CN108314639B (zh) | 化合物（e）-3-（1-甲基吡咯烷-2-基）-丙烯酸盐酸盐及合成方法 | |
| KR950013635B1 (ko) | 5-아미노-4-하이드록시발레르산 유도체의 제조방법 | |
| BRPI0818193B1 (pt) | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto | |
| JPS6059226B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物 | |
| ES2847239T3 (es) | Procedimientos para la preparación de 4-alcoxi-3-(acil o alquil)oxipicolinamidas | |
| ES2360721T3 (es) | Síntesis de análogos de himbacina. | |
| RU2730006C1 (ru) | Способ получения 5r-[(бензилокси)амино]пиперидин-2s-карбоновой кислоты или её производного | |
| JP5683273B2 (ja) | 光学活性カルボン酸の製造方法 | |
| JP2017008075A (ja) | 鏡像異性的に純粋なアミン | |
| BRPI0618131A2 (pt) | derivado de alquilcarbamoil naftalenilóxi-octenoilidroxiamida tendo atividade inibitória contra histona desacetilase e sua preparação | |
| ES2582643T3 (es) | Proceso para la preparación de derivados de 1-acil-4-fenilsulfonilprolinamida y nuevos intermedios | |
| ES2227710T3 (es) | Derivados del tienilciclohexano para la sintesis de tienilciclohexilos. | |
| Buron et al. | Towards a biomimetic synthesis of barrenazine A | |
| TWI432416B (zh) | 截短側耳素類（ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎｓ）的製備方法 | |
| KR100814092B1 (ko) | 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물 | |
| ES2207181T3 (es) | Sintesis de beta-aminoacidos quirales. | |
| ES2300854T3 (es) | Procedimiento estereoselectivo para la preparacion de clopidogrel. | |
| ES2293587T3 (es) | Procedimiento de sintesis e intermediarios de benzoxatiepinas. | |
| ES2228074T3 (es) | Procedimiento para la preparacion controlada estereoquimicamente de nuevos y conocidos compuestos azaciclicos sustituidos en alto grado, puros en cuanto a los isomeros. | |
| ES2254667T3 (es) | Procedimiento para la obtecion de dihidropironas opticamente activas. | |
| CN101486668A (zh) | 酰氧基烃基氨基甲酸酯前药及其中间体的合成 | |
| ES2250653T3 (es) | Procedimiento para preparar biperideno iv. | |
| JP2020533365A (ja) | 医薬の製造に有用な新規化合物 |