BRPI0818193B1 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

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Kousei Shimada
Asuka Kawamura
Naohisa Arakawa
Yuki Domon
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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Abstract

COMPOSTO, SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO Pretende-se proporcionar um derivado de (gama)-amino ácido bicíclico tendo excelente atividade como um ligante de (alfa2delta). A presente invenção proporciona um composto representado pela fórmula geral (I): (I) em que Rl, R2, R2', R4, R5, R6, R7, R8 e R8‘ são um átomo de hidrogênio ou semelhante; e R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila ou semelhante.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um derivado de y-amino ácido bicíclico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Particularmente, a presente invenção refere-se a um composto tendo atividade como um ligante de 0C2Ó e afinidade pela subunidade α2δ do canal de cálcio dependente da tensão ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. A presente invenção ainda se refere a uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
Técnica Antecedente
[002] Foi mostrado que compostos que exibem ligação de alta afinidade a uma subunidade «20 do canal de cálcio dependente da tensão são eficazes para o tratamento, por exemplo, de dor neuropática (veja, por exemplo, Documentos de Não-Patente 1 e 2). Nesse contexto, dor neuropática refere-se à dor crônica causada por lesão ao tecido nervoso ou semelhante e é uma doença que prejudica significativamente a qualidade de vida, até o ponto dos pacientes sofrerem de depressão em virtude de ataque de dor grave.
[003] Vários tipos de ligantes de «20 são atualmente conhecidos como fármacos terapêuticos para tal dor neuropática. Exemplos de ligantes de «2δ incluem gabapentina e pregabalina. Ligantes de «2Ô, tais como esses compostos, são úteis para o tratamento de epilepsia e dor neuropática ou semelhante (por exemplo, Documento de Patente 1).
[004] Contudo, foi reportado que, por exemplo, para gabapentina, sua eficácia no tratamento de neuralgia pós-herpética é de aproximadamente 60% de acordo com avaliações dos próprios pacientes (veja, por exemplo, Documento de Não-patente 3) e que, para a pregabalina, sua eficácia no tratamento de neuropatia diabética dolorosa é de aproximadamente 50%, de acordo com avaliações dos próprios pacientes (veja, por exemplo, Documento de Não-patente 4).
[005] Outros compostos são divulgados, por exemplo, nos Documentos de Patente 2, 3 e 4. Contudo, os compostos divulgados nesses Documentos de Patente são, principalmente, compostos de hidrocarboneto saturado bicíclico os quais, evidentemente, diferem dos compostos da presente invenção. Documento de Patente 1: Folder do WO 04/006836 Documento de Patente 2: Folder do WO 99/21824 Documento de Patente 3: Folder do WO 01/28978 Documento de Patente 4: Folder do WO 02/085839 Documento de Não-patentel: J Biol. Chem. 271 (10): 5768-5776, 1996 Documento de Não-patente2: J Med. Chem. 41: 1838-1845, 1998 Documento de Não-patente3: Acta Neurol. Scand. 101:359-371, 2000 Documento de Não-patente4: Drugs 64 (24): 2813-2820, 2004
Descrição da Invenção Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção
[006] De grande signitlcância no tratamento seria proporcionar um composto tendo um maior efeito terapêutico do que aquele de compostos tendo atividade como um ligante de ooδ convencionalmente usados no tratamento.
[007] Assim, um objetivo da presente invenção é proporcionar um derivado de y-amino ácido bicíclico tendo excelente atividade como um ligante de «20 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica tendo um excelente efeito terapêutico e/ou preventivo sobre a dor ou distúrbios, tais como aqueles envolvendo o sistema nervoso central e um intermediário para produção do mesmo.
Meios para Resolver o Problema
[008] A presente invenção proporciona: (1) um composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo:
Figure img0001
em que R1, R2, R2, R4, R5, R6, R7, R8 e R8 são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6 alquila ou R2 e R2 , junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo C3-C7 cicloalquila; e R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo haleto de C1-C6 alquila, um grupo hidróxi- C1-C6 alquila, um grupo sulfanil-Cl-C6 alquila, um grupo C1-C6 alcóxi-Cl- C6 alquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquil-sulfanila, um grupo C1-C6 alquil- sulfanil-Cl-C6 alquila, um grupo C2-C7 aciltio-Cl-C6 alquila, um grupo C2- C7 acilóxi-Cl-C6 alquila ou um grupo C3-C7 cicloalquila.
[009] De acordo com um aspecto preferido, a presente invenção proporciona: (2) o composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R1 é um átomo de hidrogênio; (3) o composto de acordo com (1) ou (2) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R2 e R2 são ambos átomos de hidrogênio; (4) o composto de acordo com qualquer um de (1) a (3) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; (5) o composto de acordo com (4) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila ou um grupo butila; (6) o composto de acordo com (5) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo etila; (7) o composto de acordo com qualquer um de (1) a (6) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R4 é um átomo de hidrogênio; (8) o composto de acordo com qualquer um de (1) a (7) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R5 é um átomo de hidrogênio; (9) o composto de acordo com qualquer um de (1) a (8) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R6 é um átomo de hidrogênio; (10) o composto de acordo com qualquer um de (1) a (9) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R7 é um átomo de hidrogênio; (11) o composto de acordo com qualquer um de (1) a (10) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que R8 e R8 são ambos átomos de hidrogênio; (12) um sal farmacologicamente aceitável de um composto de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que o sal farmacologicamente aceitável é hidrocloreto, benzeno-sulfonato ou p-tolueno-sulfonato; (13) um composto representado pela fórmula geral (Ia) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo:
Figure img0002
em que R1, R2, R-, R4, R5, R6, R7, R8 e R8são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6 alquila ou R2 e R2 , junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo C3-C7 cicloalquila; e R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo haleto de C1-C6 alquila, um grupo hidróxi- C1-C6 alquila, um grupo sulfanil-Cl-C6 alquila, um grupo C1-C6 alcóxi-Cl- C6 alquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquil-sulfanila, um grupo C1-C6 alquil- sulfanil-Cl-C6 alquila, um grupo C2-C7 aciltio-Cl-C6 alquila, um grupo C2- C7 acilóxi-Cl-C6 alquila ou um grupo C3-C7 cicloalquila; (14) um composto representado pela fórmula geral (Ib) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo:
Figure img0003
em que R1, R2, R2, R4, R5, R6, R7, R8 e R8 são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6 alquila ou R2 e R2 , junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo C3-C7 cicloalquila; e R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo haleto de C1-C6 alquila, um grupo hidróxi- C1-C6 alquila, um grupo sulfanil-Cl-C6 alquila, um grupo C1-C6 alcóxi-Cl- C6 alquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquil-sulfanila, um grupo C1-C6 alquil- sulfanil-Cl-C6 alquila, um grupo C2-C7 aciltio-Cl-C6 alquila, um grupo C2- C7 acilóxi-Cl-C6 alquila ou um grupo C3-C7 cicloalquila; (15) um composto representado pela fórmula geral (II) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo:
Figure img0004
em que R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo haleto de C1-C6 alquila, um grupo hidróxi- C1-C6 alquila, um grupo sulfanil-Cl-C6 alquila, um grupo C1-C6 alcóxi-Cl- C6 alquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquil-sulfanila, um grupo C1-C6 alquil- sulfanil-Cl-C6 alquila, um grupo C2-C7 aciltio-Cl-C6 alquila, um grupo C2- C7 acilóxi-Cl-C6 alquila ou um grupo C3-C7 cicloalquila; (16) um composto selecionado do grupo consistindo do seguinte: ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en- 6-il]acético; ácido (+)-[(1S,5R,6R)-6-aminometil-3-metilbiciclo[3.2.0]hept- 3-en-6-il] acético; ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3- en-6-il]acético; ácido (±)- [(1S ,5R,6R)-6-aminometil-3- propilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético; ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-butilbiciclo[3.2.0]hept- 3-en-6-il] acético; ácido [(lR,5S,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6- iljacético; ácido [(lS,5R,6R)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6- il]acético; hidrocloreto de ácido [(lS,5R,6R)-6- (aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético; benzeno-sulfonato de ácido [(lS,5R,6R)-6- (aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético; ácido [(lR,5S,6S)-6-aminometil-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en- 6-il] acético; p-tolueno-sulfonato de ácido [(lR,5S,6S)-6-aminometil-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético; benzeno-sulfonato de ácido [(lR,5S,6S)-6-(aminometil)-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético; e ácido [(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en- 6-il] acético; (17) uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de (1) a (16) como um ingrediente ativo; (18) a composição farmacêutica de acordo com (17), para o tratamento e/ou prevenção de dor; (19) a composição farmacêutica de acordo com (17), para o tratamento e/ou prevenção de uma doença selecionada do grupo consistindo de dor aguda, dor crônica, dor causada por lesão ao tecido mole ou periférico, neuralgia pós-herpética, neuralgia occipital, neuralgia trigeminal, neuralgia intercostal ou do mielômero, dor central, dor neuropática, enxaqueca, dor associada à osteoartrite ou reumatismo articular, dor associada à contusão, torção ou trauma, espondialgia, dor causada por lesão no tronco cerebral ou coluna espinhal, dor na parte inferior das costas, neuralgia ciática, dor de dente, síndrome de dor miofascial, dor por episiotomia, dor por gota, dor causada por queimadura, dor cardíaca, dor muscular, dor ocular, dor inflamatória, dor orofalatcial, dor abdominal, dor associada à dismenorréia, dor por endometriose ou parto, somatalgia, dor associada à lesão nervosa ou radicular, dor associada à amputação, tic douloureux, neuroma ou angiite, dor causada por neuropatia diabética (ou dor neuropática periférica diabética), dor causada por neuropatia induzida por quimioterapia, neuralgia facial atípica, dor neuropática na parte inferior das costas neuralgia associada ao HIV, neuralgia associada à AIDS, hiperalgesia, dor por queimadura, dor súbita, dor causada por quimioterapia, neuralgia occipital, dor psicogênica, dor associada à pedra na vesícula, dor neuropática ou não-neuropática associada ao câncer, dor do membro fantasma, dor abdominal funcional, cefaléia, cefaléia de tensão aguda ou crônica, cefaléia do seio, cefaléia histamínica, dor da articulação temporomandibular, dor do seio maxilar, dor causada por espondilartrite anquilosante, dor pós-operatória, dor cicatricial, dor não- neuropática crônica, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, epilepsia (particularmente, epilepsia parcial, convulsão parcial em adultos e convulsão parcial em pacientes com epilepsia), distúrbio de ansiedade generalizado e síndrome das pernas inquietas; (20) a composição farmacêutica de acordo com (17), para o tratamento e/ou prevenção de dor causada por neuropatia diabética; (21) uso de um composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de (1) a (16) para a produção de uma composição farmacêutica; (22) o uso de acordo com (21), em que a composição farmacêutica é uma composição para o tratamento e/ou prevenção de dor; (23) o uso de acordo com (21), em que a composição farmacêutica é uma composição para o tratamento e/ou prevenção de dor causada por neuropatia diabética; (24) um método para o tratamento e/ou prevenção de dor, compreendendo administração de uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de (1) a (16) a um mamífero; (25) o método de acordo com (24), em que a dor é dor causada por neuropatia diabética; (26) o método de acordo com (24) ou (25), em que o mamífero é um ser humano; e (27) um composto representado pela fórmula geral (III):
Figure img0005
em que Ria R2a R2a R4a R5a R8a e R8a'saθ, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6 alquila ou R2a e R2a, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo C3-C7 cicloalquila; e R3a é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo haleto de C1-C6 alquila, um grupo hidróxi- C1-C6 alquila, um grupo sulfanil-Cl-C6 alquila, um grupo C1-C6 alcóxi-Cl- C6 alquila, um grupo C2-C6 alquenila, um grupo C2-C6 alquinila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquil-sulfanila, um grupo C1-C6 alquil- sulfanil-Cl-C6 alquila, um grupo C2-C7 aciltio-Cl-C6 alquila, um grupo C2- C7 acilóxi-Cl-C6 alquila ou um grupo C3-C7 cicloalquila.
Vantagens da Invenção
[0010] A presente invenção pode proporcionar um derivado de y- amino ácido bicíclico tendo excelente atividade como um ligante de otiδ ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, uma composição farmacêutica tendo um excelente efeito terapêutico e/ou preventivo sobre a dor ou distúrbios, tais como aqueles envolvendo o sistema nervoso central e um intermediário para a produção da mesma.
Melhor Modo para Realização da Invenção
[0011] Na presente especificação, um "átomo de halogênio"refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0012] Na presente especificação, um "grupo C1-C6 alquila"refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono e inclui grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, 2-metilbutila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isohexila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, 3,3- dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3- dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila e 2-etilbutila.
[0013] Na presente especificação, um "grupo haleto de C1-C6 alquila"refere-se ao "grupo C1-C6 alquila" substituído pelo "átomo de halogênio" e inclui grupos trifluorometila, triclorometila, difluorometila, diclorometila, dibromometila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,2- tricloroetila, 2-bromoetila, 2-cloroetila, 2-fluoroetila, 2-iodoetila, 3- cloropropila, 4-fluorobutila e 6-iodohexila.
[0014] Na presente especificação, um grupo "hidróxi-Cl-C6 alquila"refere-se ao "grupo C1-C6 alquila" substituído por um grupo hidroxila e inclui grupos hidroximetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 4-hidroxibutila, 5-hidroxipentila, 6-hidroxihexila, 1-hidroxietila e 1-hidroxipropila.
[0015] Na presente especificação, um "grupo sulfanil-Cl-C6 alquila"refere-se ao "grupo C1-C6 alquila" substituído por um grupo sulfanila e inclui grupos mercaptometila, mercaptoetila, 2-mercaptoetila, mercaptopropila, 2- mercaptopropila e 3-mercaptopropila.
[0016] Na presente especificação, um "grupo C2-C6 alquenila"refere- se a um grupo alquenila linear ou ramificado alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono e inclui grupos vinila, alila, 1-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2- butenila, 3-butenila, 2-metil- 1-propenila, 2-metilalila, 1-metil-1-propenila, 1- metilalila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 3-metil-l- butenila, 3-metil-2-butenila, 3-metil-3-butenila, 2-metil-1-butenila, 2-metil-2- butenila, 2-metil-3-butenila, 1-metil-1-butenila, l-metil-2-butenila, l-metil-3- butenila, 1,1-dimetilalila, 1,2-dimetil- 1-propenila, l,2-dimetil-2-propenila, 1- etil-1-propenila, l-etil-2-propenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4- hexenila, 5-hexenila, 1,1-dimetil-1-butenila, l,l-dimetil-2-butenila, 1,1- dimetil-3-butenila, 3,3-dimetil-1-butenila, 1-metil-1-pentenila, l-metil-2- pentenila, l-metil-3-pentenila, 1-metil-4-pentenila, 4-metil-1-pentenila, 4- metil-2-pentenila e 4-metil-3-pentenila.
[0017] Na presente especificação, um "grupo C2-C6 alquinila"refere- se a um grupo alquinila linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono e inclui grupos etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, l-metil-2-propinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 3-metil- 1-butinila, 2-metil-3-butinila, l-metil-2-butinila, l-metil-3-butinila, 1,1- dimetil-2-propinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila e 5-hexinila.
[0018] Na presente especificação, um "grupo C1-C6 alcóxi" refere-se ao "grupo C1-C6 alquila" ligado a um átomo de oxigênio e inclui grupos metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, s-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, isopentóxi, 2-metilbutóxi, neopentóxi, hexilóxi, 4-metilpentóxi, 3- metilpentóxi e 2-metilpentóxi.
[0019] Na presente especificação, um "grupo C1-C6 alquil-sulfanila"refere-se ao "grupo C1-C6 alquila" ligado a um átomo de enxofre e inclui grupos metil-sulfanila, etil-sulfanila, propil-sulfanila, isopropil-sulfanila, butil-sulfanila, isobutil-sulfanila, sec-butil-sulfanila, terc-butil-sulfanila, pentil-sulfanila, isopentil-sulfanila, 2-metilbutil-sulfanila, neopentil-sulfanila, 1-etilpropil-sulfanila, hexil-sulfanila, isohexil-sulfanila, 4-metilpentil- sulfanila, 3-metilpentil-sulfanila, 2-metilpentil-sulfanila, 1-metilpentil- sulfanila, 3,3-dimetilbutil-sulfanila, 2,2-dimetilbutil-sulfanila, 1,1- dimetilbutil-sulfanila, 1,2-dimetilbutil-sulfanila, 1,3-dimetilbutil-sulfanila, 2,3-dimetilbutil-sulfanila e 2-etilbutil-sulfanila.
[0020] Na presente especificação, um "grupo C1-C6 alcóxi-Cl-C6 alquila"refere-se ao "grupo C1-C6 alquila"substituído pelo "grupo C1-C6 alcóxi" e inclui grupos metoximetila, etoximetila, propoximetila, butoximetila, 3-metoxipropila, 3-etoxipropila, 4-metoxibutila, 5-metoxipentila e 6-metoxihexila.
[0021] Na presente especificação, um "grupo C1-C6 alquil-sulfanil- C1-C6 alquila"refere-se ao "grupo C1-C6 alquila"substituído pelo "grupo C1-C6 alquil-sulfanila" e inclui grupos metil-sulfanilmetila, etil- sulfanilmetila, propil-sulfanilmetila, isopropil-sulfanilmetila, butil- sulfanilmetila, isobutil-sulfanilmetila, sec-butil-sulfanilmetila, terc-butil- sulfanilmetila, pentil-sulfanilmetila, isopentil-sulfaniletila, 2-metilbutil- sulfaniletila, neopentil-sulfaniletila, 1-etilpropil-sulfaniletila, hexil- sulfaniletila, isohexil-sulfaniletila, 4-metilpentil-sulfaniletila, 3-metilpentil- sulfaniletila, 2-metilpentil-sulfanilpropila, 1-metilpentil-sulfanilpropila, 3,3- dimetilbutil-sulfanilpropila, 2,2-dimetilbutil-sulfanilpropila, 1,1 -dimetilbutil- sulfanilpropila, 1,2-dimetilbutil-sulfanilpropila, 1,3-dimetilbutil- sulfanilpropila, 2,3-dimetilbutil-sulfanilpropila e 2-ctilbutil-sulfanilpropila.
[0022] Na presente especificação, um "grupo C2-C7 aciltio-Cl-C6 alquila"refere-se ao "grupo C1-C6 alquila"substituído por um "grupo C2-C7 aciltio". O "grupo C2-C7 aciltio" refere-se a um "grupo C2-C7 acila" ligado ao átomo de enxofre. O "grupo C2-C7 acila" refere-se ao "grupo C1-C6 alquila"ligado a um grupo carbonila.
[0023] O "grupo C2-C7 acila" inclui grupos acetila, propionila, butirila, isobutirila, sec-butirila, terc-butirila, penlanoíla, isopentanoíla, 2- metilbutirila, neopentanoíla, 1-etilpropionila, hexanoíla, 4-metilpentanoíla, 3- metilpentanoíla, 2-metilpentanoíla e 1-metilpentanoíla.
[0024] O "grupo C2-C7 aciltio" inclui grupos acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, sec-butiriltio, terc-butiriltio, pentanoiltio, isopentanoiltio, 2-metilbutiriltio, neopentanoiltio, 1-etilpropioniltio, hexanoiltio, 4-metilpentanoiltio, 3-metilpentanoiltio, 2-metilpentanoiltio e 1- metilpentanoiltio.
[0025] O "grupo C2-C7 aciltio-Cl-C6 alquila"inclui grupos acetiltiometila, 2-acetiltioetila, 3-acetiltiopropila, 4-acetiltiobutila, propioniltiometila, 2-propioniltioetila e butiriltiometila.
[0026] Na presente especificação, um "grupo C2-C7 acilóxi-Cl-C6 alquila"refere-se ao "grupo C1-C6 alquila"substituído por um "grupo C2-C7 acilóxi". O "grupo C2-C7 acilóxi" refere-se ao "grupo C2-C7 acila" ligado a um átomo de oxigênio.
[0027] O "grupo C2-C7 acilóxi" grupos inclui acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi, sec-butirilóxi, terc-butirilóxi, pentanoilóxi, isopentanoilóxi, 2-metilbutirilóxi, neopentanoilóxi, 1-etilpropionilóxi, hexanoilóxi, 4-metilpentanoilóxi, 3-metilpentanoilóxi, 2-metilpentanoilóxi e 1 -metilpentanoilóxi.
[0028] O "grupo C2-C7 acilóxi-Cl-C6 alquila"inclui grupos acetiloximetila, 2-acetiloxietila, 3-acetiloxipropila, 4-acetiloxibutila, propioniloximetila, 2-propioniloxietila e butiriloximetila.
[0029] Na presente especificação, um "grupo C3-C7 cicloalquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico saturado tendo 3 a 7 átomos de carbono e inclui grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila.
[0030] Uma vez que um composto representado pela fórmula geral (I), quando tendo grupos amino e/ou carboxila na estrutura, forma um sal através de reação com um ácido ou uma base, um "sal farmacologicamente aceitável"refere-se a esse sal.
[0031] Sais baseados em um grupo amino incluem: hidrohaletos, tais como hidrofluoreto, hidrocloreto, hidrobrometo e hidroiodeto; sais de ácido orgânico, tais como hidrocloreto, nitrato, perclorato, sulfato e fosfato; alcano- sulfonatos inferiores, tais como metano-sulfonato, trifluorometano-sulfonato e etano-sulfonato; aril-sulfonatos, tais como benzeno-sulfonato e p-tolueno- sulfonato; sais de ácido orgânico, tais como acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, ascorbato, tartrato, oxalato e maleato; e sais de aminoácido, tais como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato e aspartato. Sais de ácido inorgânico ou aril-sulfonatos são preferíveis e hidrocloreto, benzeno-sulfonato ou p-tolueno-sulfonato é mais preferível.
[0032] Sais baseados em um grupo carboxila incluem: sais de metal alcalino, tais como sal de sódio, sal de potássio e sal de lítio; sais de metal alcalino terroso, tais como sal de cálcio e sal de magnésio; sais de metal, tais como sal de alumínio e sal de ferro; sais inorgânicos, tal como sal de amónio; sais de amina, por exemplo, sais orgânicos, tais como sal de t-octilamina, sal de dibenzilamina, sal de morfolina, sal de glicosamina, sal de alquil éster de fenilglicina, sal de etilenodiamina, sal de N-metilglucamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal e N,N'- dibenziletilenodiamina, sal de cloroprocaína, sal de procaína, sal de dietanolamina, sal de N-benzilfenetilamina, sal de piperazina, sal de tetrametilamônio e sal de tris(hidroximetil)aminometano; e sais de aminoácido, tais como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato e aspartato.
[0033] Um composto representado pela fórmula geral (I), (Ia), (Ib) ou (II), quando deixado no ar ou recristalizado, pode se associar com a água adsorvida e formar um hidrato. Tais hidratos também são abrangidos pelo sal da presente invenção.
[0034] O composto representado pela fórmula geral (I) ou (II) tem um átomo de carbono assimétrico em sua molécula e, portanto, inclui isômeros ópticos. Todos esses isômeros e misturas desses isômeros são representadas por uma única fórmula, isto é, a fórmula geral (I) ou (II). Assim, o composto representado pela fórmula geral (I) ou (II) também abrange tais isômeros ópticos e misturas desses isômeros ópticos em proporções adequadas.
[0035] O composto representado pela fórmula geral (I) é, de preferência, um composto representado pela fórmula geral (Ia) ou (Ib), mais preferivelmente, um composto representado pela fórmula geral (Ib).
[0036] Na fórmula geral (I), (Ia) ou (Ib), R1 é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[0037] Na fórmula geral (I), (Ia) ou (Ib), R2 é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[0038] Na fórmula geral (I), (Ia) ou (Ib), R2 é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[0039] Na fórmula geral (I), (Ia), (Ib) ou (II), R3 é, de preferência, um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila ou um grupo butila, ainda mais preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo etila.
[0040] Na fórmula geral (I), (Ia) ou (Ib), R4 é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[0041] Na fórmula geral (I), (Ia) ou (Ib), R5 é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[0042] Na fórmula geral (I), (Ia) ou (Ib), R6 é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[0043] Na fórmula geral (I), (Ia) ou (Ib), R7 é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[0044] Na fórmula geral (I), (Ia) ou (Ib), R8 é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[0045] Na fórmula geral (I), (Ia) ou (Ib), R8 é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[0046] Na fórmula geral (III), Rla é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[0047] Na fórmula geral (III), R2a é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[0048] Na fórmula geral (III), R2a' é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[0049] Na fórmula geral (III), R3a é, de preferência, um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila ou um grupo butila, ainda mais preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo etila.
[0050] Na fórmula geral (III), R4a é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[0051] Na fórmula geral (III), R5a é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[0052] Na fórmula geral (III), R8a é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[0053] Na fórmula geral (III), R8a' é, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[0054] O composto representado pela fórmula geral (I) é especificamente exemplificado por compostos descritos, por exemplo, na Tabela 1 abaixo. Contudo, a presente invenção não está limitada aos mesmos.
[0055] Nos exemplos abaixo, n-Pr representa um grupo n-propila e i- Pr representa um grupo isopropila. [Tabela 1]
Figure img0006
Figure img0007
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[0056] Dentre os compostos exemplificativos, os compostos 1, 4, 8, 9 e 10 são preferidos.
[0057] Dos compostos representados pela fórmula geral (I), um composto em que R6 e R7 são ambos átomos de hidrogênio é produzido, por exemplo, através de um processo A (etapa A-l, etapa A-2, etapa A-3, etapa opcional A-4 e etapa A-5) ou um processo D (etapa A-l, etapa D-l, etapa D- 2, etapa opcional A-4 e etapa A-5).
[0058] Por outro lado, dos compostos representados pela fórmula geral (I), um composto em que R6 e R7 são ambos outras porções que não um átomo de hidrogênio é produzido, por exemplo, através da etapa A-6, a etapa A-7, uma etapa opcional A-8 e uma etapa A-9 nessa ordem, após a etapa A-5. [Processos A e D]
Figure img0009
em que R1, R2, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R8 são conforme definido acima; P1 representa um grupo protetor para um grupo carboxila; e P2 e P3 representam um grupo protetor para um grupo amino.
[0059] P1 não está particularmente limitado, na medida em que ele é geralmente usado como um grupo protetor para grupos carboxila. Exemplos dos mesmos incluem grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, hexila, bromo-terc-butila, tricloroetila, benzila, p- nitrobenzila, o-nitrobenzila, p-metoxibenzila, p-terc-butilbenzila, acetoximetila, propioniloximetila, butiriloximetila, isobutiriloximetila, valeriloximetila, pivaloiloximetila, acetoxietila, acetoxipropila, acetoxibutila, propioniloxietila, propioniloxipropila, butiriloxietila, isobutiriloxietila, pivaloiloxietila, hexanoiloxietila, etilbutiriloximetila, dimetilbutiriloximetila, pentanoiloxietila, metoxicarboniloximetila, etoxicarboniloximetila, propoxicarboniloximetila, terc-butoxicarboniloximetila, metoxicarboniloxietila, etoxicarboniloxietila, isopropoxicarboniloxietila, terc- butildimetil-silila, trimetil-silila, metoximetila, etoximetila, propoximetila, isopropoximetila, (2-metiltio)-etila, 3-metil-2-butenila, 5-indanila e 3- ftalidila.
[0060] P2 e P3não estão particularmente limitados, na medida em que eles são geralmente usados como grupos protetores para grupos amino. Exemplos dos mesmos incluem grupos formila, fenilcarbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, feniloxicarbonila, 9- fluorenilmetiloxicarbonila, adamantiloxicarbonila, benziloxicarbonila, benzilcarbonila, benzila, benzidrila, tritila e ftaloíla.
[0061] Das várias condições para os processos de produção do composto representado pela fórmula geral (I), o tempo de reação em cada etapa difere, a reação time em cada etapa difere, dependendo dos tipos de compostos de iniciação, materiais secundários, catalisadores, reagentes, solventes, etc., usados na etapa e é usualmente 1 a 48 horas, de preferência 1 a 24 horas. Por outro lado, outras condições são descritas abaixo em detalhes para cada etapa.
[Etapa A-l]
[0062] A etapa A-l é uma etapa de produção de um composto (2) através de reação de alquenilação a partir de um composto (1).
[0063] Solventes usados não estão particularmente limitados, na medida em que eles sejam solventes que não inibem a reação e possam dissolver o material de iniciação até certo grau. Os solventes incluem solventes aromáticos, solventes de éter, solventes de éster, solventes de hidrocarboneto halogenado, solventes de nitrila, solventes de amida e solventes de sulfóxido. Solventes de éter são preferíveis e tetrahidrofurano é mais preferível.
[0064] Materiais secundários usados incluem: reagentes de Horner- Emmons; dialquilfosfonoacetatos de alquila, tal como dietilfosfonoacetato de etila; reagentes de ilídeo de fósforo; e ilídeos de fosfônio, tal como etoxicarbonilmetileno trifenilfosforano.
[0065] Reagentes usados são bases inorgânicas, alcóxidos de metal alcalino, bases orgânicas, bases orgânicas metálicas e semelhantes. Bases inorgânicas são preferíveis e hidreto de sódio é mais preferível.
[0066] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos materiais secundários, dos reagentes, etc. e é usualmente de 0 a 100°C, de preferência 0°C a temperatura ambiente.
[0067] Após término da reação, o composto de interesse da presente reação é coletado da mistura de reação de acordo com um método padrão. Por exemplo, de acordo com a necessidade, reagentes em excesso são degradados e a reação é terminada. A mistura de reação é apropriadamente neutralizada. Além disso, a matéria insolúvel, se houver, é removida através de filtração. Ao resíduo, água e um solvente orgânico imiscível em água, tal como acetato de etila são, então, adicionados e a camada orgânica contendo o composto de interesse é separada, então, lavada com água ou semelhante e, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro, sulfato de sódio anidro, bicarbonato de sódio anidro ou semelhante. Então, o solvente é destilado a fim de obter o composto de interesse. O composto de interesse obtido é separado e purificado combinando apropriadamente métodos padrões de acordo com a necessidade, por exemplo, métodos usuais rotineiramente usados na separação e purificação de compostos orgânicos, tais como recristalização e re- precipitação, seguido por eluição com um eluente apropriado através do uso de cromatografia.
[0068] Além disso, nos procedimentos subsequentes, o composto de interesse de cada reação é usualmente coletado da mistura de reação após término da reação em cada etapa da mesma forma conforme na etapa de pós- tratamento A-l.
[Etapa A-2]
[0069] A etapa A-2 é a etapa de produção de um composto (3) a partir do composto (2).
[0070] Solventes usados são os mesmos conforme aqueles na etapa A- 1. Solventes de éter ou solventes de nitrila são preferíveis e tetrahidrofurano ou acetonitrila é mais preferível.
[0071] Materiais secundários usados incluem nitrometano.
[0072] Reagentes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-l. Bases orgânicas ou bases orgânicas metálicas são preferíveis e diazabicicloundeceno ou haleto de tetra-alquil amónio é mais preferível.
[0073] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos materiais secundários, dos reagentes, etc. e é usualmente de 0 a 100°C, de preferência 0 a 60°C.
[Etapa A-3]
[0074] A etapa A-3 é a etapa de redução do composto (3) para produzir um composto (5).
[0075] Solventes usados não estão particularmente limitados, na medida em que eles sejam solventes que não inibem a reação e possam dissolver o material de iniciação até certo grau. Os solventes incluem solventes de álcool, solventes de éster, solventes de éter e solventes aquosos. Solventes de álcool e solventes aquosos são preferíveis c etanol ou água é mais preferível.
[0076] Reagentes usados incluem paládio-carbono, hidróxido de paládio-carbono, cloreto de níquel, cloreto de estanho, borohidreto de sódio, pó de ferro, estanho, zinco e hidrogênio. Pó de ferro ou estanho é preferível.
[0077] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos reagentes, etc. e é usualmente de 0 a 100°C, de preferência 60 a 80°C.
[Etapa D-l]
[0078] A etapa D-l é uma etapa de produção de um composto (4) a partir do composto (2).
[0079] Solventes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-l, solventes de álcool e solventes aquosos. Solventes de amida são preferíveis e N,N-dimetilformamida é mais preferível.
[0080] Reagentes usados incluem: agentes de cianeto; e reagentes de cianeto de metal, tal como cianeto de alumínio. Agentes de cianeto são preferíveis e cianeto de sódio ou cianeto de potássio é mais preferível.
[0081] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos reagentes, etc. e é usualmente de 0 a 100°C, de preferência 60 to 80°C.
[Etapa D-2]
[0082] A etapa D-2 é uma etapa de redução do composto (4) para produzir o composto (5).
[0083] Solventes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa D-l. Solventes de álcool ou solventes de éter são preferíveis e metanol ou tetrahidrofurano é mais preferível.
[0084] Catalisadores usados incluem catalisadores de metal de transição. Cloreto de níquel ou cloreto de cobalto é preferível.
[0085] Reagentes usados incluem reagentes de boro. Borohidreto de sódio é preferível.
[0086] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos catalisadores, dos reagentes, etc. e é usualmente de 0 a 100°C, de preferência 0°C a temperatura ambiente.
[Etapa A-4]
[0087] A etapa de proteção do grupo amino do composto (5) (etapa A-4) pode ser opcionalmente realizada para preparar um composto (6).
[0088] Solventes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-3. Solventes de álcool ou solventes aquosos são preferíveis e etanol ou água é mais preferível.
[0089] Reagentes usados incluem dicarbonato de di-terc-butila, cloroformato, haleto ácido, anidrido ácido, cloreto de sulfonila, bases inorgânicas, alcóxidos de metal alcalino, bases orgânicas e bases orgânicas metálicas. Dicarbonato de di-terc-butila, bases inorgânicas ou bases orgânicas são preferíveis e dicarbonato de di-terc-butila, hidróxido de sódio ou trietilamina é mais preferível.
[0090] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos reagentes, etc. e é usualmente de 0 a 100°C, de preferência 0°C a temperatura ambiente.
[Etapa A-5]
[0091] A etapa A-5 é a etapa de produção de um composto (7) a partir do composto (5) ou (6) através de desproteção do grupo protetor.
[0092] Solventes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-3. Solventes de éter ou solventes de éster são preferíveis e dioxano ou acetato de etila é mais preferível.
[0093] Reagentes usados são ácidos inorgânicos, bases inorgânicas ou ácidos orgânicos. Acido clorídrico, ácido acético ou ácido trifluoroacético é mais preferível.
[0094] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos materiais secundários, dos reagentes, etc. e é usualmente de 0 a 100°C, de preferência 0°C a temperatura ambiente.
[Etapa A-6]
[0095] A etapa A-6 é a etapa de proteção do grupo amino do composto (7) para produzir um composto (8).
[0096] Solventes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-3. Solventes de álcool ou solventes aquosos são preferíveis e etanol ou água é mais preferível.
[0097] Reagentes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-4. Dicarbonato de di-terc-butila, bases inorgânicas ou bases orgânicas são preferíveis e dicarbonato de di-terc-butila, hidróxido de sódio ou trietilamina é mais preferível.
[0098] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos reagentes, etc. e é usualmente de 0 a 100°C, de preferência 0°C a temperatura ambiente.
[Etapa A-7]
[0099] A etapa A-7 é a etapa de alquilação do composto (8) para produzir um composto (9).
[00100] Solventes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-l. Solventes de éter são preferíveis.
[00101] Materiais secundários usados incluem haleto de alquila.
[00102] Reagentes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-l. Hidreto de sódio é preferível.
[00103] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos materiais secundários, dos reagentes, etc. e é usualmente de -78°C a temperatura ambiente, de preferência 0°C a temperatura ambiente.
[Etapa A-8]
[00104] Após a etapa A-7, a etapa A-8 pode ser opcionalmente realizada. A etapa A-8 é uma etapa de alquilação do composto (9) para produzir um composto (10).
[00105] Solventes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-l. Solventes de éter ou solventes de amida são preferíveis.
[00106] Materiais secundários usados incluem haleto de alquila.
[00107] Reagentes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-l. Carbonato de sódio ou carbonato de potássio é preferível.
[00108] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos materiais secundários, dos reagentes, etc. e é usualmente de -78°C a temperatura ambiente, de preferência 0°C a temperatura ambiente.
[Etapa A-9]
[00109] A etapa A-9 é uma etapa de produção do composto representado pela fórmula geral (I) a partir do composto (9) através de desproteção do grupo protetor.
[00110] Solventes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-3. Solventes de éter ou solventes de éster são preferíveis e dioxano ou acetato de etila é mais preferível.
[00111] Reagentes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-4. Ácido clorídrico, ácido acético ou ácido trifluoroacético é preferível.
[00112] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos de composto de iniciação, dos solventes, dos materiais secundários, dos reagentes, etc. e é usualmente 0 a 100 °C, de preferência 0 °C a temperatura ambiente.
[00113] O composto (1) obtido através dos processos de produção pode também ser produzido, por exemplo, através de um processo B, C ou E mostrado abaixo. O processo B consiste das etapas B-l, B-2, B-3 e B-4. O processo C consiste das etapas C-l, B-3 e B-4. [Processos B e C]
Figure img0010
em que R1, R2, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8 e P1são conforme definido acima.
[Etapa B-l]
[00114] A etapa B-l é uma etapa de produção de um composto (12) a partir de um composto (11) através de reação de substituição.
[00115] Solventes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-l. Solventes de éter são preferíveis.
[00116] Materiais secundários usados incluem haleto de alila e haleto de crotila. Brometo de alila ou cloreto de crotila é preferível.
[00117] Reagentes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-l. Hidreto de sódio ou butil-lítio é preferível.
[00118] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos materiais secundários, dos reagentes, etc. e é usualmente de -78°C a temperatura ambiente, de preferência 0°C a temperatura ambiente.
[Etapa B-2]
[00119] A etapa B-2 é a etapa de produção de um composto (13) a partir do composto (12) através de reação de redução.
[00120] Solventes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-l, solventes de álcool e solventes aquosos. Solventes de éter, solventes de álcool ou solventes misturados dos mesmos são preferíveis e tetrahidrofurano-metanol é mais preferível.
[00121] Reagentes usados incluem reagentes de borohidreto. Borohidreto de sódio é preferível.
[00122] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos reagentes, etc. e é usualmente de 0 a 100°C, de preferência 0°C a temperatura ambiente.
[Etapa C-l]
[00123] A etapa C-l é uma etapa de produção do composto (13) a partir de um composto (15) através de reação de acoplamento.
[00124] Solventes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-l e derivados de ácido bórico. Solventes de éter ou derivados de ácido bórico são preferíveis e tetrahidrofurano, dimetil éter ou borato de trimetila é mais preferível.
[00125] Materiais secundários usados incluem oc-halogenoacetato de alquila. Bromoacetato de alquila é preferível e bromoacetato de metila, bromoacetato de etila ou bromoacetato de terc-butila é mais preferível.
[00126] Reagentes usados incluem zinco.
[00127] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos materiais secundários, dos reagentes, etc. e é usualmente de 0 a 100°C, de preferência 60 a 80°C.
[Etapa B-3]
[00128] A etapa B-3 é uma etapa de hidrólise do composto (13) para produzir um composto (14).
[00129] Solventes usados não estão particularmente limitados, na medida em que eles sejam solventes que não inibem a reação e possam dissolver o material de iniciação até certo grau. Os solventes incluem solventes aromáticos, solventes de éter, solventes de hidrocarboneto halogenado, solventes de nitrila, solventes de amida, solventes de sulfóxido, solventes de álcool e solventes aquosos. Solventes de álcool, solventes aquosos ou solventes misturados dos mesmos são preferíveis e metanol-água é mais preferível.
[00130] Reagentes usados incluem bases inorgânicas. Hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio é preferível.
[00131] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos reagentes, etc. e é usualmente de 0 a 100°C, de preferência 0°C a temperatura ambiente.
[Etapa B-4]
[00132] A etapa B-4 é a etapa de ciclização do composto (14) através de tratamento com álcali para produzir o composto (1).
[00133] Solventes usados não estão particularmente limitados, na medida em que eles sejam solventes que não inibem a reação e possam dissolver o material de iniciação até certo grau. Os solventes incluem solventes aromáticos, solventes de éter, solventes de hidrocarboneto halogenado, solventes de nitrila, ácidos e anidridos ácidos. Ácidos ou anidridos ácidos são preferíveis e ácido acético ou anidrido acético é mais preferível.
[00134] Reagentes usados incluem sais de metal alcalino. Acetato de potássio é preferível.
[00135] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos reagentes, etc. e é usualmente de 0 a 150°C, de preferência temperatura ambiente a 140°C.
Figure img0011
em que R1, R2, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R8 são conforme definido acima.
[Etapa E-l]
[00136] A etapa E-l é uma etapa de produção de um composto (17) a partir de um composto (16).
[00137] Solventes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-l e solventes de hidrocarboneto. Solventes aromáticos, solventes de hidrocarboneto halogenado ou solventes de hidrocarboneto são preferíveis e tolueno é mais preferível.
[00138] Reagentes usados incluem cloreto de oxalila e cloreto de tionila. Cloreto de oxalila é preferível.
[00139] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos reagentes, etc. e é usualmente de 0 a 150°C, de preferência temperatura ambiente a 120°C.
[Etapa E-2]
[00140] A etapa E-2 é uma etapa de produção do composto (1) a partir do composto (17).
[00141] Solventes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa E-l. Solventes aromáticos, solventes de hidrocarboneto halogenado ou solventes de hidrocarboneto são preferíveis e tolueno é mais preferível.
[00142] Reagentes usados incluem bases orgânicas. Trietilamina é preferível.
[00143] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos reagentes, etc. e é usualmente de 0 a 150°C, de preferência temperatura ambiente a 120°C.
[00144] O composto representado pela fórmula geral (II) pode ser produzido da mesma maneira conforme o composto representado pela fórmula geral (I).
[00145] O composto representado pela fórmula geral (Ia) ou (Ib) é um isômero óptico do composto representado pela fórmula geral (I) e é produzido através do processo A plus, por exemplo, um processo F, G ou H mostrado abaixo.
[Processo F]
[00146] O processo F é um processo de realização, após a etapa A-2 n processo A, de decomposição óptica para produzir isômeros ópticos (3a) e (3b) do composto (3). A partir do isômero óptico (3a) ou (3b), o composto representado pela fórmula geral (Ia) ou (Ib) é produzido através das etapas A- 3 a A-5 ou das etapas A-3 a A-9.
Figure img0012
em que R1, R2, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8 e P1são conforme definido acima.
[00147] Solventes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-l, solventes de hidrocarboneto, solventes de álcool e solventes misturados de solventes de hidrocarboneto e solventes de álcool. Hexano- isopropanol ou hexano-etanol é preferível.
[00148] A coluna usada na decomposição óptica não está particularmente limitada, na medida em que ela seja uma coluna que permita a decomposição óptica. A coluna é, de preferência, CHIRALPAK (marca registrada) AD-H ou CHIRALPAK (marca registrada) IC fabricada pela Daicel Chemical Industries, Ltda.
[00149] A temperatura usada é usualmente de 0 a 40°C, de preferência 20 a 40°C.
[00150] Após término da reação, o eluente (solvente) é destilado a fim de obter o composto de interesse da presente reação.
[00151] O composto representado pela fórmula geral (Ia) ou (Ib) é produzido submetendo o composto (1) à decomposição óptica conforme mostrado abaixo e, então, realizando as mesmas etapas conforme aquelas no processo A.
[00152] O processo G é um processo de realização, antes da etapa A-l no processo A, de decomposição óptica para produzir isômeros ópticos (la) e (lb) do composto (1). A partir do isômero óptico (la) ou (1b), o composto representado pela fórmula geral (Ia) ou (Ib) é produzido através das etapas A- 1 a A-5 ou das etapas A-l a A-9. [Processo G]
Figure img0013
em que R1, R2, R2 , R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R8são conforme definido acima; e P4 representa um grupo protetor para um grupo hidroxila. [00153] P4 não está particularmente limitados, na medida em que ele é geralmente usado como um grupo protetor para grupos hidroxila. Exemplos dos mesmos incluem grupos trimetil-silila, terc-butildimetil-silila, metoximetila, 2-metoxietoximetila, tetrahidropiranila, benzila, p- metoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, tritila, formila, acetila, terc-butoxicarbonila, 2-iodoetoxicarbonila, 2,2,2- tricloroetoxicarbonila, 2-propeniloxicarbonila, 2-cloro-2- propeniloxicarbonila, 3-metoxicarbonil-2-propeniloxicarbonila, 2-metil-2- propeniloxicarbonila, 2-buteniloxicarbonila, cinamiloxicarbonila, benziloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, o-nitrobenziloxicarbonila e p-nitrobenziloxicarbonila.
Etapa G-l]
[00154] A etapa G-l é uma etapa de redução do composto (1) para produzir um composto (18).
[00155] Solventes usados não estão particularmente limitados, na medida em que eles sejam solventes que não inibem a reação e possam dissolver o material de iniciação até certo grau. Os solventes incluem solventes aromáticos, solventes de éter, solventes de éster, solventes de hidrocarboneto halogenado, solventes de nitrila, solventes de amida, solventes de sulfóxido e solventes de hidrocarboneto. Solventes aromáticos, solventes de hidrocarboneto halogenado ou solventes de hidrocarboneto são preferíveis e tetrahidrofurano é mais preferível.
[00156] Reagentes usados incluem reagentes de boro e reagentes de alumínio. Hidreto de trimetóxi alumínio é preferível.
[00157] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos reagentes, etc. e é usualmente de - 78°C a temperatura ambiente, de preferência -78 a 0°C.
[Etapa G-2]
[00158] A etapa G-2 é um processo de realização de decomposição óptica do composto (18) usando uma enzima, tal como lipase, a fim de obter um composto (19a) ou (19b).
[00159] Solventes usados não estão particularmente limitados, na medida em que eles sejam solventes que não inibem a reação e possam dissolver o material de iniciação até certo grau. Os solventes incluem solventes aromáticos, solventes de éter, solventes de éster, solventes de hidrocarboneto halogenado, solventes de nitrila, solventes de amida, solventes de sulfóxido e solventes de hidrocarboneto. Solventes aromáticos, solventes de hidrocarboneto halogenado ou solventes de hidrocarboneto são preferíveis e hexano é mais preferível.
[00160] Reagentes usados incluem reagentes de éster. Vinil ésteres são preferíveis e acetato de vinila é mais preferível.
[00161] A enzima usada inclui lipase de Candida antarctica,lipase de Pseudomonas fluorescens,lipase de Pseudomonas cepacia, lipase pancreática suína, esterase de fígado suíno e lipase de Candida rugosa.
[00162] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos reagentes, da enzima, etc. e é usualmente de 0 a 150°C, de preferência temperatura ambiente a 40°C.
[00163] Além disso, na etapa G-2, o composto (18) pode também ser convertido, usando um auxiliar quiral apropriado, aos diastereômeros os quais são, então, submetido à decomposição através de um método apropriado, tal como recristalização, destilação e cromatografia em coluna. A decomposição pode ser realizada através de um método descrito, por exemplo, em Experimental Chemistry 18, Reaction of Organic Compound -(II)-, primeiro volume (Nov. 25, 1957, publicado pela Maruzen Co. Ltda., ed. pela Chemical Society of Japan), páginas 503-556. Mais especificamente, o composto (18) é reagido com um reagente de ácido carboxílico, tal como anidrido ftálico e, a partir da mistura resultante de derivados de ácido carboxílico (19a) e (19b), decomposição pode ser realizada através de recristalização ou semelhante usando fenetilamina, quinina, cinchonidina, metilbenzilamina, naftiletilamina ou semelhante.
[Etapa G-3]
[00164] A etapa G-3 é um processo de hidrólise do composto (19a) ou (19b) para sintetizar um composto (20a) ou (20b).
[00165] Solventes usados não estão particularmente limitados, na medida em que eles sejam solventes que não inibem a reação e possam dissolver o material de iniciação até certo grau. Os solventes incluem solventes aromáticos, solventes de éter, solventes de éster, solventes de hidrocarboneto halogenado, solventes de nitrila, solventes de amida, solventes de sulfóxido, solventes de hidrocarboneto, solventes de álcool, solventes aquosos e solventes misturados dos mesmos. Solventes de éter, solventes de álcool, solventes aquosos ou solventes misturados dos mesmos são preferíveis e metanol, etanol ou água é mais preferível.
[00166] Reagentes usados incluem bases inorgânicas. Carbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio é preferível.
[00167] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos reagentes, etc. e é usualmente de 0 a 60°C, de preferência 0°C a temperatura ambiente.
[Etapa G-4]
[00168] A etapa G-4 é um processo de oxidação do composto (20a) ou (20b) para sintetizar o composto (la) ou (1b).
[00169] Solventes usados não estão particularmente limitados, na medida em que eles sejam solventes que não inibem a reação e possam dissolver o material de iniciação até certo grau. Os solventes incluem solventes aromáticos, solventes de éter, solventes de éster, solventes de hidrocarboneto halogenado, solventes de nitrila, solventes de amida, solventes de sulfóxido e solventes de hidrocarboneto. Solventes de hidrocarboneto halogenado são preferíveis e diclorometano é mais preferível.
[00170] Reagentes usados incluem cloreto ácido. Cloreto de oxalila é preferível.
[00171] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos reagentes, etc. e é usualmente de - 78°C a temperatura ambiente, de preferência -78 a 0°C.
[Processo H]
[00172] O processo H é um processo de realização, antes da etapa A-l no processo A, de decomposição óptica para produzir o composto (la) ou (1b) como um isômero óptico do composto (1). A partir do composto (la) ou (1b), o composto representado pela fórmula geral (Ia) ou (Ib) é produzido através das etapas A-l a A-5 ou das etapas A-l a A-9.
Figure img0014
[Etapa H-l]
[00173] A etapa H-l é uma etapa de produção de um composto (21) a
[00174] Solventes usados não estão particularmente limitados, na medida em que eles sejam solventes que não inibem a reação c possam dissolver o material de iniciação até certo grau. Os solventes incluem solventes aromáticos, solventes de éter, solventes de éster, solventes de hidrocarboneto halogenado, solventes de nitrila, solventes de amida, solventes de sulfóxido e solventes de hidrocarboneto. Solventes aromáticos, solventes de hidrocarboneto halogenado ou solventes de hidrocarboneto são preferíveis e benzeno ou tolueno é mais preferível.
[00175] Reagentes usados incluem etanodiol e propanodiol. Hidrobenzoína é preferível.
[00176] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos reagentes, etc. e é usualmente de - 78°C à condições de refluxo, de preferência 60°C à condições de refluxo.
[Etapa H-2]
[00177] A etapa H-2 é uma etapa de sujeição do composto (21) à decomposição óptica para produzir um composto (21a) ou (21b).
[00178] Solventes usados incluem os mesmos conforme aqueles na etapa A-l, solventes de hidrocarboneto, solventes de álcool e solventes misturados de solventes de hidrocarboneto e solventes de álcool. Hexano- isopropanol ou hexano-etanol é preferível.
[00179] A coluna usada na decomposição óptica inclui as mesmas conforme aquelas no processo F.
[00180] A temperatura usada é usualmente de 0 a 40°C, de preferência 20 a 40°C.
[00181] Após término da reação, o eluente (solvente) é destilado a fim de obter o composto de interesse da presente reação.
[Etapa H-3]
[00182] A etapa H-3 é uma etapa de síntese do composto (la) ou (1b) a partir do composto (21a) ou (21b).
[00183] Solventes usados não estão particularmente limitados, na medida em que eles sejam solventes que não inibem a reação e possam dissolver o material de iniciação até certo grau. Os solventes incluem solventes aromáticos, solventes de éter, solventes de éster, solventes de hidrocarboneto halogenado, solventes de nitrila, solventes de amida, solventes de sulfóxido, solventes de hidrocarboneto, solventes de cetona e solventes aquosos. Solventes de cetona ou solventes aquosos são preferíveis e acetona ou água é mais preferível.
[00184] Reagentes usados incluem catalisadores ácido, por exemplo, ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido tolueno-sulfônico e ácido cânfor-sulfônico.
[00185] A temperatura de reação difere, dependendo dos tipos do composto de iniciação, dos solventes, dos reagentes, etc. e é usualmente de 0 a 100°C, de preferência 60 a 100°C.
[00186] O composto representado pela fórmula geral (I), (Ia), (Ib) ou (II), obtido através dos processos ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo exibe atividade como um ligante de «20 e afinidade pela subunidade α2δ do canal de cálcio dependente da tensão e é útil como um ingrediente ativo em uma composição farmacêutica usada para o tratamento e/ou prevenção de dor, distúrbios envolvendo o sistema nervoso central e outros distúrbios.
[00187] Exemplos de dor incluem dor aguda, dor crônica, dor causada por lesão ao tecido mole ou periférico, neuralgia pós-herpética, neuralgia occipital, neuralgia trigeminal, neuralgia intercostal ou do mielômero, dor central, dor neuropática, enxaqueca, dor associada à osteoartrite ou reumatismo articular, dor associada à contusão, torção ou trauma, espondialgia, dor causada por lesão no tronco cerebral ou coluna espinhal, dor na parte inferior das costas, neuralgia ciática, dor de dente, síndrome de dor miofascial, dor por episiotomia, dor por gota, dor causada por queimadura, miofascial, dor por episiotomia, dor por gota, dor causada por queimadura, dor cardíaca, dor muscular, dor ocular, dor inflamatória, dor orofacial, dor abdominal, dor associada à dismenorréia, dor por endometriose ou parto, somatalgia, dor associada à lesão nervosa ou radicular, dor associada à amputação, tic douloureux, neuroma ou angiite, dor causada por neuropatia diabética (ou dor neuropática periférica diabética), dor causada por neuropatia induzida por quimioterapia, neuralgia facial atípica, dor neuropática na parte inferior das costas, neuralgia associada ao HIV, neuralgia associada à AIDS, hiperalgesia, dor por queimadura, dor súbita, dor causada por quimioterapia, neuralgia occipital, dor psicogênica, dor associada à pedra na vesícula, dor neuropática ou não-neuropática associada ao câncer, dor do membro fantasma, dor abdominal funcional, cefaléia, cefaléia de tensão aguda ou crônica, cefaléia do seio, cefaléia histamínica, dor da articulação temporomandibular, dor do seio maxilar, dor causada por espondilartrite anquilosante, dor pós-operatória, dor cicatricial, dor não-neuropática crônica, dor atribuída à hiperlipidemia, dor da fibra muscular e fibromialgia.
[00188] Exemplos de distúrbios envolvendo o sistema nervoso central incluem episódios de desmaio, epilepsia (particularmente, epilepsia parcial, convulsão parcial em adultos e convulsão parcial em pacientes com epilepsia), asfixia, anóxia geral, hipóxia, lesão na coluna espinhal, lesão cerebral traumática, lesão na cabeça, isquenúa cerebral, convulsão, angiopatia cerebral, síncope neurocardiogênica, síncope neurogênica, seio da carótida hipersensível, síndrome neurovascular, arritmia, distúrbio do humor (por exemplo, depressão), depressão resistente a tratamento, distúrbio afetivo sazonal, depressão infantil, síndrome pré-menstrual, distúrbio disfórico pré- menstrual, ondas de calor, distúrbio bipolar, depressão maníaca, distúrbio de conduta, distúrbio de comportamento destrutivo, distúrbio físico relacionado ao estresse, distúrbios de ansiedade, distúrbio de personalidade limítrofre, breve, distúrbio psicótico compartilhado, distúrbio psicótico induzido por substância, ansiedade associada à psicose, distúrbio de humor psicótico, distúrbio de humor associado à esquizofrenia, distúrbio comportamental associado a retardo mental, insônia (por exemplo, insônia primária, insônia secundária e insônia transitória), noctambulismo, privação de sono, distúrbio de sono REM, apnéia do sono, hipersônia, parasônia, distúrbio do ciclo de caminhar dormindo, fadiga de viagem por alteração de fuso horário, narcolepsia e distúrbio de ansiedade generalizado.
[00189] Exemplos de outros distúrbios incluem doença das vias aéreas obstrutiva crônica, broncopneumonia, bronquite crônica, fibrose cística, síndrome de dificuldade respiratória em adultos, broncoespasmo, tosse, coqueluche, alergia, dermatite de contato, dermatite atópica, urticária, prurido, prurido associado à hemodiálise, doença inflamatória intestinal, psoríase, osteoartrite, lesão à cartilagem, reumatismo articular, artrite psoriática, asma, queimadura do sol, hipersensibilidade, mal de Parkinson, doença de Huntington, mal de Alzheimer, delírio, demência, esquecimento, autismo, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, síndrome de Reiter, síndrome de Down, síndrome de Sjogren, hipertensão, hematopoiese, neuroma pós-operatório, hipertrofia prostática benigna, doença periodontal, hemorroidas, fissura anal, infertilidade, distrofia simpatética de reflexo, hepatite, vasodilatação, doença fibrosante, doença de colágeno, angina pectoris, enxaqueca, doença de Raynaud, síndrome do olho seco, conjuntivite, conjuntivite vernal, vítreo-retinopatia proliferativa, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, distúrbio de desenvolvimento perversivo, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, encefalopatia pelo HIV, distúrbio dissociative, distúrbio da alimentação, colite ulcerativa, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, pancreatite crônica, síndrome de fadiga crônica, síndrome de morte súbita infantil, bexiga superativa, cistite crônica, cistite induzida por quimioterapia, distúrbio motor primário, acinesia, discinesia, câimbra, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, paralisia, distúrbio motor extrapiramidal, síndrome das pernas inquietas, síndrome de mastalgia, doença do movimento, lupus eritematoso, imunodeficiência, distúrbio gastrintestinal inflamatório, gastrite, proctite, úlcera gastroduodenal, úlcera péptica, dispepsia, emese, câncer de mama, câncer gástrico, linfoma gástrico, ganglioneuroblastoma e câncer de célula pequena.
[00190] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto representado pela fórmula geral (I), (Ia), (Ib) ou (II) ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo, quando administrada a mamíferos (por exemplo, seres humanos, cavalos, vacas ou porcos, de preferência seres humanos), é administrada sistêmica ou localmente através de uma via oral ou parenteral.
[00191] A composição farmacêutica da presente invenção podem ser preparadas em uma forma apropriada selecionada de acordo com o método de administração, através de métodos de preparo de vários preparados usualmente utilizados.
[00192] A forma da composição farmacêutica para administração oral inclui tabelates, pílulas, pós, grânulos, componentes, soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. A composição farmacêutica em tal forma é preparada de acordo com um método padrão através de seleção apropriada, de acordo com a necessidade, de aditivos dentre excipientes, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, agentes de intumescimento, auxiliares de intumescimento, agentes de revestimento, plastificantes, estabilizantes, anti-sépticos, antioxidantes, agentes de coloração, solubilizantes, agentes de suspensão, emulsificantes, adoçantes, conservantes, tampões, diluentes, agentes de umedecimento, etc. usualmente utilizados.
[00193] A forma da composição farmacêutica para administração parenteral inclui injeções, pomadas, géis, cremes, cataplasmas, emplastros, aerossóis, inalantes, sprays, gotas oftálmicas, gotas nasais, supositórios e inalantes. A composição farmacêutica em tal forma é preparada de acordo com um método padrão através de seleção apropriada, de acordo com a necessidade, de aditivos dentre estabilizantes, anti-sépticos, solubilizantes, umectantes, conservantes, antioxidantes, flavorizantes, agentes de geleificação, agentes de neutralização, tampões, agentes de tonicidade, tensoativos, agentes colorantes, agentes de tamponamento, espessantes, agentes de umedecimento, enchedores, promotores de absorção, agentes de suspensão, aglutinantes, etc., usualmente utilizados.
[00194] A dose do composto representado pela fórmula geral (I), (Ia) ou (Ib) ou do sal farmacologicamente aceitável do mesmo difere, dependendo dos sintomas, idade, peso corporal, etc. e é, para administração oral, 1 a 2000 mg, de preferência 10 a 600 mg (em termos da quantidade do composto) por dose, a qual é administrada uma a várias vezes ao dia a um adulto (peso corporal: aproximadamente 60 Kg) e, para administração parenteral, 0,1 a 1000 mg, de preferência 1 a 300 mg (em termos da quantidade do composto) por dose, a qual é administrada uma a várias vezes ao dia a um adulto.
Exemplos
[00195] (Exemplo 1) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-(aminometil)biciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificativo No: 1)
(1-a) ácido (2E)-hepta-2,6-dienóico
[00196] 4-Pentenal (4,45 g, 51,4 mmol) e ácido malônico (6,41 g, 61,6 mmol) foram dissolvidos em piridina (9,9 mL). À solução, piperidina (1,9 mL) foi adicionada e a mistura foi, então, agitada a 90°C durante 5 horas. A mistura foi deixada esfriar e, então, tornada ácida através da adição de ácido clorídrico a 2 N, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o fdtrado foi, então, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida a Hm de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (3 mmHg, 110-116°C, 3,27 g, 50%).
(1-b) Terc-butila (±)-(lS,5R)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- ilideneacetato
[00197] Cloreto de oxalila (10 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução em tolueno (60 mL) de ácido (2E)-hepta-2,6-dienóico (3,27 g, 25,9 mmol) sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada durante 20 minutos, então, removida do banho de água gelada e gradualmente aquecida para a temperatura ambiente. Após agitação durante 50 minutos, a solução de reação foi agitada durante 1 hora sob aquecimento até refluxo. A solução foi deixada esfriar e o solvente foi, então, destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, tolueno foi ainda adicionado e o solvente foi, então, destilado novamente sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (20 mL) e essa solução foi adicionada gota a gota durante 1 hora a uma solução em tolueno (20 mL) de trietilamina (9,19 g, 91 mmol) aquecida previamente para 90°C. Após término da adição gota a gota, a mistura foi ainda aquecida com agitação durante 2 horas. A solução de reação foi esfriada, então, diluída com solução salina saturada e água e filtrada através de Celite. O filtrado foi separado em camadas orgânica e aquosa. A camada orgânica foi, então, lavada com ácido clorídrico a 1 N, então, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. Esse filtrado foi adicionado a uma solução de reação preparada previamente a partir de uma solução em dimetoxietano (20 mL) de dimetoxifosforilacetato de terc- butila (5,98 g, 25,9 mmol) e hidreto de sódio (>65% óleo, 986,7 mg, 25,9 mmol) e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. À solução de reação, uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, solução salina saturada e água foram adicionadas nessa ordem e a solução de reação foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, então, filtrada. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (1,73 g, 32%, mistura E/Z).
(1-c) (±)-[(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il] acetato de terc-butila
[00198] (±)-(lS,5R)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideneacetato de terc- butila (1,73 g, 8,39 mmol) foi dissolvido em nitrometano (10 mL). À solução, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,3 mL, 8,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e, então, aquecida com agitação a 50 a 60°C durante 5 horas. A mistura foi deixada esfriar e, então, diluída com ácido clorídrico a 1 N e solução salina saturada, seguido por extração com acetato de etila. Então, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatogratla em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (1,98 g, 89%).
(1 -d) (±)- [(1S ,5R,6R)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en- 6-il]acetato de terc-butila
[00199] (±)- [(1S ,5R,6R)-6-(nitrometil)biciclo [3,2,0] hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila (1,98 g, 7,41 mmol) foi dissolvido em etanol (20 mL) e água (10 mL). À solução, pó de ferro (2,07 g, 37,0 mmol) e cloreto de amónio (392,7 mg, 7,41 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 4,5 horas sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar, então, diluída com solução salina saturada, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etila e filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. O filtrado foi separado em camadas orgânica e aquosa. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como um sólido amarelo claro (1,99 g, esse composto foi usado diretamente na próxima reação sem ser purificado).
(1-e) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept- 3-en-6-il] acético
[00200] Uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (10 mL) foi adicionada a (±)-[(lS,5R,6R)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en- 6-il]acetato de terc-butila (0,99 g, 4,17 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso através da adição de diclorometano. À suspensão, trietilamina foi, então, adicionada gota a gota e o pó resultante foi coletado através de filtração. O pó obtido foi lavado com diclorometano e, então, seco sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (211,6 mg, 35%).
[00201] (Exemplo 2) ácido [(lR,5S,6S)-6- (aminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificative No: 1, forma opticamente ativa)
Figure img0015
(2-a) Decomposição de (±)-[(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00202] (±)-[(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila (154 g, 576 mmol) foi decomposto usando Chiralpak AD-H (n-hex:EtOH = 95:5, 1,0 mL/min, 40°C) fabricada pela Daicel Chemical Industries, Ltda. para obter, respectivamente, 65,5 g de um pico 1 (tempo de reação: 5,1 min) e 64,8 g de um pico 2 (tempo de reação: 6,5 min).
(2-b) [(lR,5S,6S)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila
[00203] [(lR,5S,6S)-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (pico 2, 20,7 g, 77,4 mmol) foi dissolvido em etanol (200 mL) e água (100 mL). À solução, pó de ferro (34,69 g, 619,5 mmol) e cloreto de amónio (2,09 g, 38,72 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 6,5 horas sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar, então, diluída com solução salina saturada, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etila e filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. O filtrado foi separado em camadas orgânica e aquosa. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter uma mistura do composto de interesse e do material de iniciação em uma proporção de quase 1:1 (20,18 g, estimado através de ’H-NMR). Essa mistura foi dissolvida novamente em etanol (200 ml.) e água (100 mL). À solução, pó de ferro (40,36 g, 720,7 mmol) e cloreto de amónio (4,18 g, 78,1 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 9 horas sob aquecimento até refluxo, enquanto que pó de ferro (32,73 g, 584,5 mmol) foi ainda adicionado à mesma em três porções. A mistura foi deixada esfriar, então, diluída com solução salina saturada, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etila e filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. O filtrado foi separado em camadas orgânica e aquosa. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (17,53 g, 95%).
(2-c) ácido (-)-[(lR,5S,6S)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept- 3-en-6-il] acético
[00204] Uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (200 mL) foi adicionada a [(lR,5S,6S)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila (17,53 g, 7,4 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em diclorometano. À suspensão, trietilamina foi adicionada gota a gota e o pó resultante foi coletado através de filtração, então, lavado com diclorometano e, então, seco a fim de obter um pó branco A (6,85 g). Do filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (200 mL) foi, então, adicionada novamente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em diclorometano. Ao resíduo, trietilamina foi adicionada gota a gota e o pó resultante foi coletado através de filtração, então, lavado com diclorometano e, então, seco a fim de obter um pó branco B (2,48 g). Esse pó branco B foi combinado com o pó branco A obtido acima e lavado com etanol e acetato de etila a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (7,39 g, 55%).
[00205] (Exemplo 3) ácido [(lR,5S,6S)-6- (aminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificativo No: 1, forma opticamente ativa diferindo, quanto ao processo de produção, daquela do Exemplo 2)
Figure img0016
(3-a) [(lR,5S,6S)-6-(terc-butoxicarbonilaminometil)biciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00206] [(lR,5S,6S)-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (pico 2, 30 g, 0,11 mol) foi dissolvido em etanol (300 mL) e água (100 mL). À solução, pó de ferro (18,8 g, 0,34 mol) e cloreto de amónio (3,6 g, 67,3 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 4 horas em um banho de óleo a 80°C. Uma vez que a forma nitro do material de iniciação permaneceu, pó de ferro (18,8 g, 0,34 mol) foi adicionado ao mesmo e a mistura foi agitada em um banho de óleo a 80°C. Após 3 horas, pó de ferro (18,8 g, 0,34 mmol) foi adicionado à mesma e a mistura foi ainda agitada durante 4 horas em um banho de óleo a 80°C e, então, deixada durante a noite. Pó de ferro (18,8 g, 0,34 mmol) foi adicionado à mesma e a mistura foi agitada durante 2 horas em um banho de óleo a 80°C. Embora mais pó de ferro (18,8 g, 0,34 mmol) fosse adicionado à mesma, a mistura se tornou difícil de agitar. Portanto, a reação foi terminada. A mistura foi deixada esfriar e, então, filtrada para remover a matéria insolúvel. Ao filtrado, (BOC)2O (36,7 g, 0,17 mol) e trietilamina (46,9 mL, 0,34 mol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente orgânico foi destilado sob pressão reduzida, seguido por extração com acetato de etila a partir da camada aquosa restante. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico, água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como um óleo incolor (30,8 g).
(3-b) ácido (-)-[(lR,5S,6S)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept- 3-en-6-il] acético
[00207] Uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (500 mL) foi adicionada a uma solução em acetato de etila (150 mL) de [(lR,5S,6S)-6-(terc-butoxicarbonilaminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila (76,9 g, 0,23 mol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Então, o pó depositado foi coletado através de filtração e seco. Uma vez que o terc-butil éster parcial não foi eliminado, o pó obtido foi suspenso novamente em uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (300 mL) e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e, então, deixada durante a noite. O pó depositado foi coletado através de filtração e seco a fim de obter o hidrocloreto do composto de interesse como um pó branco (43,2 g). A uma suspensão em cloreto de metileno (800 mL) do hidrocloreto obtido, trietilamina (27,7 mL, 0,198 mol) foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 horas e, então, deixada descansar durante a noite. Novamente, o pó resultante foi coletado através de filtração e lavado com um solvente misturado de metanol-acetato de etila a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (25,6 g).
[00208] (Exemplo 4) ácido [(lS,5R,6R)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificative No: 1, forma opticamente ativa diferindo, quanto à configuração, daquela do Exemplo 2)
Figure img0017
(4-a) [(lS,5R,6R)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila[(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila (pico 1, 21,6 g, 80,8 mmol) foi dissolvido em etanol (200 mL) e água (100 mL). À solução, pó de ferro (45,1 g, 80,8 mmol) e cloreto de amónio (2,59 g, 48,5 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 5,5 horas sob aquecimento até refluxo. À solução de reação, pó de ferro (9,0 g, 161 mmol) foi, então, ainda adicionado e a mistura foi ainda agitada durante 2 horas sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar, então, diluída com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etila e filtrada para remover a matéria insolúvel. Do filtrado, o solvente orgânico foi destilado sob pressão reduzida, seguido por extração com acetato de etila da camada aquosa. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de amino a fim de obter o composto de interesse como um óleo amarelo claro (5,5 g).
(4-b) ácido [(lS,5R,6R)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept-3- en-6-il] acético
[00209] Uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (200 mL) foi adicionada a [(lS,5R,6R)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila (17,4 g, 73,3 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Então, o pó depositado foi coletado através de filtração a fim de obter o hidrocloreto do composto de interesse como um pó branco (15,6 g). A uma suspensão em cloreto de metileno (300 mL) do hidrocloreto obtido, trietilamina (10,2 mL, 72,8 mol) foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 horas. Então, novamente, o pó resultante foi coletado através de filtração. O pó obtido foi lavado com um solvente misturado de etanol-acetato de etila a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (8,43 g).
[00210] (Exemplo 5) hidrocloreto de ácido [(lR,5S,6S)-6- (aminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificativo No: 1, hidrocloreto do composto de Exemplo 2)
Figure img0018
(5-a) hidrocloreto de ácido [(lR,5S,6S)-6- (aminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00211] Água (5 mL) e uma solução de ácido clorídrico a 4N-1,4- dioxano (22 mL) foram adicionadas a ácido (lR,5S,6S)-6- (aminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (320,2 mg, 1,77 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, 1,4-dioxano foi adicionado e a mistura foi aquecida e, então, deixada esfriar para a temperatura ambiente. O pó resultante foi coletado através de filtração. O pó obtido foi lavado com 1,4- dioxano e, então, seco a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (350,0 mg, 92%).
(Exemplo 6)
[00212] benzeno-sulfonato de ácido [(lR,5S,6S)-6- (aminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificativo No: 1, benzeno-sulfonato do composto de Exemplo 2)
Figure img0019
[00213] Ácido (lR,5S,6S)-6-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acético (152,2 g, 391 mmol) foi dissolvido em 2-propanol (7,5 mL) e água (2,6 mL). À solução, mono-hidrato de ácido benzeno-sulfônico (305,2 mg, 1,73 mmol) foi, então, adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, seguido por desidratação azeotrópica adicional com 2-propanol. Então, o resíduo foi lavado com 2-propanol a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (260,4 mg, 55%).
[00214] (Exemplo 7) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3- metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificative No: 4)
(7-a) 4-metil-3-hidroxihept-6-enoato de metila
[00215] Hidreto de sódio (>63% óleo, 1,64 g, 43,1 mmol) foi adicionado a uma solução em tetrahidro furano (50 mL) de 3-oxopentanoato de metila (5,10 g, 39,2 mmol) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesse estado durante 10 minutos. À solução de reação, n-butil-lítio (solução em hexano a 1,66 M, 25,9 mL, 43,1 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura foi ainda agitada durante 10 minutos sob resfriamento com gelo. Então, brometo de alila (5,18 g, 43,1 mmol) foi adicionado à mesma e a mistura foi agitada nesse estado durante 30 minutos e, então, ainda agitada durante a noite em temperatura ambiente. À solução de reação, ácido clorídrico a 1 N e solução salina saturada foram adicionados, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em metanol (100 mL). À solução, borohidreto de sódio (1,89 g, 50 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesse estado durante 1,5 horas. Acido clorídrico a 2 N (50 mL) foi adicionado à mesma e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Então, solução salina saturada foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (5,72 g, 85%, mistura de diastereômeros).
(7-b) ácido 4-Metil-3-hidroxihept-6-enóico
[00216] 4-metil-3-hidroxihept-6-enoato de metila (5,72 g, 33,2 mmol) foi dissolvido em uma solução de hidróxido de potássio a 2 N-metanol (50 mL) e a solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Da solução de reação, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N foi, então, adicionada, seguido por extração com dietil éter. A camada aquosa foi tornada ácida através da adição de concentrado ácido clorídrico sob resfriamento com gelo, seguido por extração com dietil éter novamente. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (2,21 g, 42%, mistura de diastereômeros).
(7-c) (±)-(lS,5R)-3-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilidenoacetato de terc-butila
[00217] Ácido 4-Metil-3-hidroxihept-6-enóico (2,21 g, 13,9 mmol) foi dissolvido em anidrido acético (14 mL). À solução, acetato de potássio (3,29 g, 33,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi aquecida para 110 a 120°C e agitada durante 3,5 horas. À solução de reação, água gelada e tolueno foram, então, adicionados e essa mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi separado em camadas aquosa e orgânica através da adição de solução salina saturada e tolueno. Então, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N e solução salina saturada nessa ordem, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro e, então, filtrada. Esse filtrado foi adicionado a uma solução de reação preparada através da adição de hidreto de sódio (>63% óleo, 533,3 mg, 14,0 mmol) a uma solução em tetrahidrofurano (20 mL) de dimetoxifosforilacetato de terc-butila (3,24 g, 14,5 mmol) sob resfriamento com gelo e a mistura foi ainda agitada durante 1,5 horas. A solução de reação foi separado em camadas aquosa e orgânica através da adição de uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio e solução salina saturada. A camada aquosa foi submetida à extração com acetato de etila. Essas camadas orgânicas foram combinadas, então, lavadas com solução salina saturada e, então, secas sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (1,21 g, 40%, mistura E/Z).
(7-d) (±)-[(lS,5R,6R)-3-metil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00218] (±)-(lS,5R)-3-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilidenoacetato de terc-butila (1,21 g, 5,50 mmol) foi dissolvido em nitrometano (7 mL). À solução, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,91 mL, 6,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida com agitação a 50 a 60°C durante 6 horas. A mistura foi deixada esfriar e uma solução saturada aquosa de di-hidrogeno fosfato de potássio foi, então, adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. Então, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (1,14 g, 74%).
(7-e) (+)-[(1S,5R,6R)-6-aminometil-3-metilbiciclo[3,2,0]hept- 3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00219] (±)-[(lS,5R,6R)-3-metil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en- 6-il]acetato de terc-butila (1,12 g, 3,99 mmol) foi dissolvido em etanol (20 ml.) e água (10 mL). À solução, pó de ferro (892,8 mg, 15,9 mmol) e cloreto de amónio (211,5 mg, 3,99 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 4 horas sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar, então, diluída com solução salina saturada, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etila e filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. O filtrado foi separado em camadas orgânica e aquosa. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi, então, destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em diclorometano. À suspensão, trietilamina foi adicionada gota a gota e o pó resultante foi coletado através de filtração, então, lavado com diclorometano e, então, seco a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (105,8 mg, 28%).
[00220] (Exemplo 8) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3- etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificativo No: 8)
(8-a) 4-etil-3-hidroxihept-6-enoato de etila
[00221] Hidreto de sódio (>63% óleo, 2,09 g, 55 mmol) foi adicionado a uma solução em tetrahidrofurano (50 mL) de 3-oxohexanoato de etila (7,91 g, 50 mmol) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesse estado durante 10 minutos. À solução de reação, n-butil-lítio (solução em hexano a 1,58 M, 34,8 mL, 55 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi ainda agitado durante 10 minutos sob resfriamento com gelo. Então, brometo de alila (4,7 mL, 55 mmol) foi adicionado à mesma e a mistura foi agitada nesse estado durante 1 hora e, então, ainda agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. À solução de reação, ácido clorídrico a 1 N e uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio foram adicionados, seguido por extração com n-pentano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em etanol (80 mL). À solução, borohidreto de sódio (1,51 g, 40 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesse estado durante 2 horas. Acido clorídrico a 1 N (50 mL) foi adicionado à mesma e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Então, solução salina saturada foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (3,64 g, 37%, mistura de diastereômeros).
(8-b) ácido 4-Etil-3-hidroxihept-6-enóico
[00222] 4-etil-3-hidroxihept-6-enoato de etila (3,64 g, 18,2 mmol) foi dissolvido em uma solução de hidróxido de potássio a 2 N-metanol (120 mL) e a solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Da solução de reação, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N (200 mL) foi, então, adicionada, seguido por extração com dietil éter. A camada aquosa foi tornada ácida através da adição de ácido clorídrico concentrado sob resfriamento com gelo, seguido por extração com dietil éter novamente. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (3,14 g, <100%, mistura de diastereômeros).
(8-c) (±)-(lS,5R)-3-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilidenoacetato de terc-butila
[00223] Ácido 4-Etil-3-hidroxihept-6-enóico (3,13 g, 18,2 mmol) foi dissolvido em anidrido acético (15 mL). À solução, acetato de potássio (4,27 g, 43,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 100 minutos. A solução de reação foi aquecida até refluxo e agitada durante 3,5 horas. À solução de reação, água gelada e tolueno foram, então, adicionados e essa mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi separada em camadas aquosa e orgânica através da adição de solução salina saturada (50 mL) e tolueno (20 mL). Então, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N e solução salina saturada nessa ordem, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro e, então, filtrada. Esse filtrado foi adicionado a uma solução de reação preparada através da adição de hidreto de sódio (>65% óleo, 761,9 mg, 20 mmol) a uma solução em tetrahidrofurano (50 mL) de dimetoxifosforilacetato de terc-butila (4,48 g, 20 mmol) sob resfriamento com gelo e a mistura foi ainda agitada durante 1 hora. A solução de reação foi separada em camadas aquosa e orgânica através da adição de uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio e solução salina saturada. A camada aquosa foi submetida à extração com acetato de etila. Essas camadas orgânicas foram combinadas, então, lavadas com solução salina saturada e, então, secas sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (1,32 g, 31%, mistura E/Z).
(8-d) ((±)-[(lS,5R,6R)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept- 3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00224] (±)-[(lS,5R)-3-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilidenoacetato de terc-butila (1,32 g, 5,63 mmol) foi dissolvido em nitrometano (7 mL). À solução, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,2 mL, 7,3 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida com agitação a 50 a 60°C durante 7 horas. A mistura foi deixada esfriar c uma solução saturada aquosa de di-hidrogeno fosfato de potássio foi, então, adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. Então, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (1,39 g, 84%).
(8-e) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-etilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acético
[00225] (±)-[(lS,5R,6R)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila (1,09 g, 4,71 mmol) foi dissolvido em etanol (10 mL) e água (5 mL). À solução, pó de ferro (1,32 g, 23,5 mmol) e cloreto de amónio (249,6 mg, 4,71 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 2 horas sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar, então, diluída com solução salina saturada, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etila e filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. O filtrado foi separado em camadas orgânica e aquosa. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi, então, destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (20 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em diclorometano. A suspensão, trietilamina foi adicionada gota a gota e o pó resultante foi coletado através de filtração, então, lavado com diclorometano e, então, seco a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (425,1 mg, 43%).
[00226] (Exemplo 9) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3- propilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificativo No: 9)
(9-a) 4-propil-3-hidroxihept-6-enoato de metila
[00227] Hidreto de sódio (>63% óleo, 2,09 g, 55 mmol) foi adicionado a uma solução em tetrahidrofurano (50 mL) de 3-oxoheptanoato de metila (7,91 g, 50 mmol) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesse estado durante 25 minutos. A solução de reação, n-butil-lítio (solução em hexano a 1,58 M, 34,8 mL, 55 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi ainda agitada durante 1 hora sob resfriamento com gelo. Então, brometo de alila (4,7 mL, 55 mmol) foi adicionado à mesma e a mistura foi agitada nesse estado durante 1 hora e, então, ainda agitada durante a noite em temperatura ambiente. À solução de reação, ácido clorídrico a 1 N e uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio foram adicionados, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em metanol (35 mL). À solução, borohidreto de sódio (0,61 g, 16,1 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesse estado durante 1 hora. Ácido clorídrico a 1 N (50 mL) foi adicionado à mesma e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Então, solução salina saturada foi adicionado à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (3,24 g, 33%, mistura de diastereômeros).
(9-b) ácido 4-Propil-3-hidroxihept-6-enóico
[00228] 4-propil-3-hidroxihept-6-enoato de metila (3,24 g, 16,2 mmol) foi dissolvido em uma solução de hidróxido de potássio a 2 N-metanol (16 mL) e a solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Da solução de reação, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N (150 mL) foi, então, adicionado, seguido por extração com dietil éter. A camada aquosa foi tornada ácida através da adição de ácido clorídrico concentrado sob resfriamento com gelo, seguido por extração com dietil éter novamente. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (2,79 g, 92%, mistura de diastereômeros).
(9-c) (±)-(lS,5R)-3-propil-biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- ilidenoacetato de terc-butila
[00229] Ácido 4-Propil-3-hidroxihept-6-enóico (2,79 g, 15,0 mmol) foi dissolvido em anidrido acético (13 mL). À solução, acetato de potássio (3,52 g, 36,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi aquecida para 120°C e agitada durante 3 horas. À solução de reação, água gelada e n-pentano foram, então, adicionados e essa mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Solução salina saturada foi adicionada à mesma e a mistura foi separada em camadas aquosa e orgânica através da adição de n-pentano. Então, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N e solução salina saturada nessa ordem e seca sobre sulfato de magnésio anidro c o solvente foi, então, destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (50 mL). A solução foi adicionada a uma solução de reação preparada previamente através da adição de hidreto de sódio (>65% óleo, 761,9 mg, 20 mmol) a uma solução em tetrahidrofurano (50 mL) de dimetoxifosforilacetato de terc-butila (4,48 g, 20 mmol) sob resfriamento com gelo e a mistura foi ainda agitada durante 1 hora. A solução de reação foi separada em camadas aquosa e orgânica através da adição de uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio e solução salina saturada. A camada aquosa foi submetida à extração com acetato de etila. Essas camadas orgânicas foram combinadas, então, lavadas com solução salina saturada e, então, secas sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (1,81 g, 49%, mistura E/Z).
(9-d) (±)-[(lS,5R,6R)-3-propil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00230] (±)-(lS,5R)-3-propil-biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilidenoacetato de terc-butila (1,81 g, 7,29 mmol) foi dissolvido em nitrometano (7 mL). À solução, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,5 mL, 10,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida com agitação a 50 a 60°C durante 8 horas. A mistura foi deixada esfriar e uma solução saturada aquosa de di-hidrogeno fosfato de potássio foi, então, adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. Então, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (2,22 g, 95%).
(9-e) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-propilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00231] (±)-[(lS,5R,6R)-3-propil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3- en-6-il]acetato de terc-butila (1,09 g, 4,71 mmol) foi dissolvido em etanol (10 ml,) e água (5 mL). À solução, pó de ferro (1,32 g, 23,5 mmol) e cloreto de amónio (249,6 mg, 4,71 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 2 horas sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar, então, diluída com solução salina saturada, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etila e filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. O filtrado foi separado em camadas orgânica e aquosa. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi, então, destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (20 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em diclorometano. A suspensão, trietilamina foi adicionada gota a gota e o pó resultante foi coletado através de filtração, então, lavado com diclorometano e, então, seco a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (425,1 mg, 43%).
[00232] (Exemplo 10) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3- butilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificative No: 10)
(10-a) 4-alil-3-hidroxioctanoato de metila
[00233] 2-Alilhexanal (J. Org. Chem. 46, 1980, 5250) (5 g, 33,7 mmol), bromoacetato de metila (3,7 mL, 40 mmol) e zinco (2,6 g, 40 mmol) foram adicionados a tetrahidrofurano (30 mL) e borato de trimetila (15 mL) e a mistura foi vigorosamente agitada. Então, o vaso de reação foi colocado em um banho de óleo e aquecido para 70°C e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi deixada esfriar e glicerina (20 mL) e uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio (100 mL) foram, então, adicionadas à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse (mistura diastereomérica) como uma substância oleosa incolor (6,8 g, 94%).
(10-b) ácido 4-Alil-3-hidroxioctanóico
[00234] 4-alil-3-hidroxioctanoato de alila (6,8 g, 31,7 mmol) foi dissolvido em uma solução de hidróxido de potássio a 2 N-metanol (20 mL) e a solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada, então, diluída com água e lavada com éter. A solução aquosa foi tornada ácida usando ácido clorídrico, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (6,0 g, 30 mmol). Esse composto foi usado na próxima reação sem ser purificado.
(10-c) (±)- [(1S ,5R)-3-butilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6- ilideno] acetato de terc-butila
[00235] Uma solução misturada de ácido 4-alil-3-hidroxioctanóico (6,0 g, 30 mmol), acetato de potássio (9,4 g, 96 mmol) e anidrido acético (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e, então, agitada durante 4 horas sob refluxo. A solução de reação foi colocada sobre gelo e agitada durante a noite e essa solução de reação foi submetida à extração com éter. A camada de éter foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio c solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Essa solução de éter foi adicionada a uma solução de reação preparada previamente a partir de uma solução em dimetoxietano (30 mL) de terc-butil- p,p-dimetilfosfonoacetato de metila (7,8 g, 35 mmol) e hidreto de sódio (>63% óleo, 1500 mg, >35 mmol) e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. À solução de reação, uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, solução salina saturada e água foram adicionadas nessa ordem e a solução de reação foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, então, filtrada. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (4,3 g, 51%, mistura E/Z).
(10-d) (±)-[(lS,5R,6R)-3-butil-6-nitrometilbiciclo[3,2,0]hept- 3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00236] O composto do título (4,8 g, 14,8 mmol) foi obtido como uma substância oleosa da mesma forma conforme no parágrafo (1-c) usando (±)- [(lS,5R)-3-butilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila (4,3 g, 16,4 mmol).
(10-e) (±)-[(lS,5R,6R)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-3- butilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00237] O composto do título (3,63 g, 63%) foi obtido como uma substância oleosa da mesma forma conforme no parágrafo (3-a) usando (±)- [(lS,5R,6R)-3-butil-6-nitrometilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc- butila (4,8 g, 14,8 mmol).
(10-f) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-butilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00238] O composto do título (1,5 g, 70%) foi obtido como um pó branco da mesma forma conforme no parágrafo (3-b) usando (±)- [(lS,5R,6R)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-3-butilbiciclo[3,2,0]hept-3- en-6-il]acetato de terc-butila (3,63 g, 9,1 mmol).
[00239] (Exemplo 11) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3- isopropilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificativo No: H)
(11-a) 2-Isopropilpent-4-enal
[00240] Sulfóxido de dimetila (18,70 mL, 263,3 mmol) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos a uma solução em diclorometano (290 mL) de cloreto de ácido oxálico (17,30 g, 136,3 mmol) esfriada para -78°C e a mistura foi, então, agitada a -78°C durante 15 minutos. Subsequentemente, uma solução em diclorometano (75 mL) de 2-isopropilpent-4-en-l-ol (11,30 g, 88,1 mmol) foi adicionada gota a gota à mesma durante 30 minutos e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora. Trietilamina (62,40 g, 616,7 mmol) foi adicionada gota a gota à mesma durante 5 minutos e a mistura foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi neutralizada com ácido clorídrico a 2 N (320 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a Um de obter uma substância amarela oleosa como uma mistura contendo o composto de interesse. Esse composto foi usado na próxima reação sem ser ainda purificado.
(11-b) 3-hidróxi-4-isopropilhept-6-enoato de metila
[00241] O 2-isopropilpent-4-enal obtido no parágrafo (11-a) e bromoacetato de metila (16,18 g, 105,8 mmol) foram preparados em uma solução de tetrahidrofurano (25 mL). Uma alíquota de aproximadamente 1/5 da quantidade foi adicionada a uma suspensão em borato de trimetila (25 mL) de pó de zinco (6,92 g, 105,8 mmol). A mistura foi aquecida para 80°C. Então, a solução restante foi adicionada à mesma durante 30 minutos e a mistura foi, então, agitada a 80°C durante 2,5 horas. A mistura foi deixada esfriar e glicerina (25 mL), uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio (25 mL) e dietil éter foram, então, adicionados à mesma. A camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (12,30 g, 70%).
(11-c) ácido 3-Hidróxi-4-isopropilhept-6-enóico
[00242] Uma solução de hidróxido de potássio a 2 N-metanol (200 mL) foi adicionada a uma solução em metanol (132 mL) de 3-hidróxi-4- isopropilhept-6-enoato de metila (12,30 g, 61,5 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 13 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, água e dietil éter foram, então, adicionados e a camada aquosa foi neutralizada com ácido clorídrico a 2 N. Dietil éter foi adicionado à mesma e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa marrom (11,10 g, 97%).
(11-d) (±)-(lS,5R)-3-isopropilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ona
[00243] Acetato de potássio (14,00 g, 142,7 mmol) foi adicionada a uma solução em anidrido acético (67 mL) de ácido 3-hidróxi-4-isopropilhept- 6-enóico (11,10 g, 59,6 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e, então, agitada a 120°C durante 3,5 horas. A mistura foi tratada com água gelada, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (6,6 g, 74%).
[00244] (11-e) (±)-[(lS,5R)-3-isopropilbiciclo[3,2,0]hept-3- en-6-ilideno] acetato de terc-butila (mistura E/Z)
[00245] Uma solução em tetrahidrofurano (15 mL) de dimetilfosfonoacetato de terc-butila (3,70 g, 16,5 mmol) foi adicionada gota a gota a 0°C durante 20 minutos a uma suspensão em tetrahidrofurano (15 mL) de hidreto de sódio (0,68 g, 63%, 18,0 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 20 minutos. A essa solução, uma solução em tetrahidrofurano (15 mL) de (±)-(lS,5R)-3-isopropilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ona (2,25 g, 15,0 mmol) foi adicionada gota a gota a 0°C durante 15 minutos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi tratada com água, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (3,00 g, 81%).
(11-f) (±)-[(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)-3-isopropilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00246] (±)-[(lS,5R)-3-isopropilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6- ilideno]acetato de terc-butila (3,00 g, 12,1 mmol) foi dissolvido em nitrometano (30 mL). À solução, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (2,20 g, 14,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C durante 5 horas. A mistura foi deixada esfriar e uma solução saturada aquosa de di-hidrogeno fosfato de potássio foi, então, adicionada à mesma, seguido por extração com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (3,00 g, 80%).
(11-g) (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-isopropilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00247] (±)-[(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)-3-isopropilbiciclo[3,2,0]hept-3- en-6-il]acetato de terc-butila (3,00 g, 9,70 mmol) foi dissolvido em etanol (60 mL). À solução, pó de ferro (4,47 g, 80,05 mmol) e, então, uma solução de cloreto de amónio aquosa (0,54 g, 10,00 mmol) (20 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 4,5 horas sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar e, então, filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. A solução foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A diluição foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (2,50 g, 92%).
(11-h) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-isopropilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00248] (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-isopropilbiciclo[3,2,0]hept-3- en-6-il]acetato de terc-butila (2,50 g, 9,0 mmol) foi dissolvido em uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (25 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso através da adição de diclorometano. À suspensão, trietilamina foi, então, adicionada gota a gota e o pó resultante foi coletado através de fdtração. O pó obtido foi lavado com diclorometano a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (1,01 g, 51%).
[00249] (Exemplo 12) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3- isobutilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificative No: 13)
(12-a) 2-Isobutilpent-4-en-l-ol
[00250] Ácido 2-isobutil-4-pentenóico (J. Am. Chem. Soc. 115, 1993, 8669) (13 g, 83 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (80 mL) e a solução foi adicionada gota a gota a uma solução misturada em tetrahidrofurano (80 mL) de hidreto de lítio alumínio (3,4 g, 90 mmol) sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada nessa temperatura durante 1 hora. Então, água (3,4 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% (3,4 mL) e água (10,2 mL) foram adicionadas à mesma nessa ordem e a mistura foi agitada durante a noite. Após remoção da matéria insolúvel, o filtrado foi concentrado a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (4,9 g, 42%).
(124)) 2-Isobutil-4-pentenal
[00251] Cloreto de oxalila (5,45 g, 43 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (50 mL) e a solução foi esfriada para -78°C. Então, sulfóxido de dimetila (6,1 mL) foi adicionado gota a gota à mesma. À mistura, uma solução em cloreto de metileno (40 mL) de 24sobutilpent-4-en-l-ol (4,9 g, 34 mmol) foi subsequentemente adicionada gota a gota e a mistura foi agitada nessa temperatura durante 1 hora. Trietilamina (24 mL) foi adicionada à mesma e a mistura foi levada para a temperatura ambiente. Uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio foi adicionada à mesma. A camada orgânica foi separada, lavada com água e solução salina saturada, então, seca e, então, concentrada a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa. Esse composto foi usado na próxima reação sem ser purificado.
(12-c) 3-hidróxi-2-isobutil-6-heptenoato de metila
[00252] O composto de interesse (4,5 g, 61%) foi obtido como uma substância oleosa (mistura diastereomérica) da mesma forma conforme no parágrafo (10-a) usando 2-isobutil-4-pentenal.
(12-d) ácido 3-Hidróxi-2-isobutil-6-heptenóico
[00253] O composto de interesse (4,3 g) foi obtido como uma substância oleosa da mesma forma conforme no parágrafo (10-b) usando 3- hidróxi-2-isobutil-6-heptenoato de metila (4,5 g, 21 mmol). Esse composto foi usado na próxima reação sem ser purificado.
(12-e) (±)-(lS,5R)-[3-isobutilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6- ilideno] acetato de terc-butila
[00254] O composto de interesse (3,7 g, 67%) foi obtido como uma substância oleosa (mistura E/Z) da mesma forma conforme no parágrafo (10- c) usando ácido 3-hidróxi-2-isobutil-6-heptenóico (4,3 g).
(12-f) (±)- [(1S ,5R,6R)-3-isobutil-6-nitrometilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00255] O composto de interesse (3,8 g, 84%) foi obtido como uma substância oleosa da mesma forma conforme no parágrafo (10-c) usando (±)- (lS,5R)-[3-isobutilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila (3,7 g, 14 mmol).
(12-g) (±)-[(lS,5R,6R)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-3- isobutilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00256] O composto de interesse (2,7 g, 54%) foi obtido como uma substância oleosa da mesma forma conforme no parágrafo (3-a) usando (±)- [(lS,5R,6R)-3-isobutil-6-nitrometilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (3,8 g, 12 mmol).
(12-h) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-isobutilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00257] O composto do título (1,0 g, 62%) foi obtido como um pó branco da mesma forma conforme no parágrafo (3-b) usando (±)- [(lS,5R,6R)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-3-isobutilbiciclo[3,2,0]hept-3- en-6-il]acetato de terc-butila (2,7 g, 6,8 mmol).
[00258] (Exemplo 13) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-sec- butilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificativo No: 12)
(13-a) 2-sec-butilpent-4-enoato de etila
[00259] Cloreto de lítio (9,67 g, 228,1 mmol) e água (2,05 mL, 113,9 mmol) foram adicionado a uma solução em sulfóxido de dimetila (60 mL) de alil(sec-butil)malonato de dietila (30,90 g, 120,5 mmol) e a mistura foi agitada a 185°C durante 6 horas. A mistura foi tratada com água, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa marrom. Esse composto foi usado na próxima reação sem ser purificado.
(13-b) 2-Sec-butilpent-4-en-l-ol
[00260] Uma solução em tetrahidrofurano (50 mL) de 2-sec-butilpent- 4-enoato de etila foi adicionado gota a gota durante 30 minutos a uma solução em tetrahidrofurano (120 mL) de hidreto de lítio alumínio (4,79 g, 126,3 mmol) esfriada para 0°C e a mistura foi, então, agitada a 0°C durante 1 hora e, então, agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi esfriada novamente para 0°C. Acetato de etila (55,4 mL), água (44,7 mL), tetrahidrofurano (83,1 mL) e fluoreto de sódio (53,0 g) foram adicionados à mesma e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. A mistura foi filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. Então, a solução foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (12,20 g, 69%).
(13-c) 2-Sec-butilpent-4-enal
[00261] Sulfóxido de dimetila (18,20 mL, 256,4 mmol) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos a uma solução em diclorometano (280 mL) de cloreto de ácido oxálico (16,90 g, 133,1 mmol) esfriada para -78°C e a mistura foi, então, agitada a -78°C durante 25 minutos. Subsequentemente, uma solução em diclorometano (75 mL) de 2-sec-butilpent-4-en-l-ol (12,20 g, 85,8 mmol) foi adicionada gota a gota à mesma durante 30 minutos e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora. Trietilamina (60,80 g, 600,8 mmol) foi adicionada gota a gota à mesma durante 5 minutos e a mistura foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi neutralizada com ácido clorídrico a 2 N (310 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter uma substância amarela oleosa como uma mistura contendo o composto de interesse. Esse composto foi usado na próxima reação sem ser ainda purificado.
(13-d) 3-hidróxi-4-sec-butilhept-6-enoato de metila
[00262] 2-Sec-butilpent-4-enal e bromoacetato de metila (15,74 g, 102,9 mmol) foram preparados em uma solução em tetrahidrofurano (25 mL). Uma alíquota de aproximadamente 1/5 da quantidade foi adicionada a uma suspensão em borato de trimetila (25 mL) de pó de zinco (6,73 g, 102,9 mmol). A mistura foi aquecida para 80°C. Então, a solução restante foi adicionada à mesma durante 30 minutos e a mistura foi, então, agitada a 80°C durante 2,5 horas. A mistura foi deixada esfriar e glicerina (25 mL), uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio (25 mL) e dietil éter foi, então, adicionada à mesma. A camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (14,40 g, 78%).
(13-e) ácido 3-Hidróxi-4-sec-butilhept-6-enóico
[00263] 3-hidróxi-4-sec-butilhept-6-enoato de metila (14,40 g, 67,2 mmol) foi dissolvido em uma solução de hidróxido de potássio a 2 N-metanol (200 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 13,5 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, água e dietil éter foram, então, adicionados e a camada aquosa foi neutralizada com ácido clorídrico a 2 N. Dietil éter foi adicionado à mesma e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (12,70 g, 94%).
(13-f) (±)-(lS,5R)-3-sec-butilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ona
[00264] Acetato de potássio (14,90 g, 151,8 mmol) foi adicionado a uma solução em anidrido acético (71 mL) de ácido 3-hidróxi-4-sec-butilhept- 6-enóico (12,70 g, 63,5 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e, então, agitada a 120°C durante 3,5 horas. A mistura foi tratada com água gelada, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (6,70 g, 64%).
(13-g) (±)-[(lS,5R)-3-sec-butilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6- ilideno]acetato de terc-butila (mistura E/Z)
[00265] Uma solução em tetrahidrofurano (15 mL) de dimetilfosfonoacetato de terc-butila (3,70 g, 16,5 mmol) foi adicionada gota a gota a 0°C durante 20 minutos a uma suspensão em tetrahidrofurano (15 mL) de hidreto de sódio (0,68 g, 63%, 18,0 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 20 minutos. A essa solução, uma solução em tetrahidrofurano (15 mL) de (±)-(lS,5R)-3-sec-butilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ona (2,48 g, 15,1 mmol) foi adicionada gota a gota a 0°C durante 15 minutos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi tratada com água, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (3,10 g, 78%).
(13-h) (±)-[(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)-3-sec-butilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00266] (±)-[(lS,5R)-3-sec-butilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno] acetato de terc-butila (3,10 g, 11,8 mmol) foi dissolvido em nitrometano (30 mL). À solução, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (2,20 g, 14,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C durante 5 horas. A mistura foi deixada esfriar e uma solução saturada aquosa de di-hidrogeno fosfato de potássio foi, então, adicionada à mesma, seguido por extração com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (3,28 g, 86%).
(13-i) (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-sec-butilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00267] (±)-[(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)-3-sec-butilbiciclo[3,2,0]hept-3- en-6-il]acetato de terc-butila (3,28 g, 10,2 mmol) foi dissolvido em etanol (60 mL). À solução, pó de ferro (4,47 g, 80,0 mmol) e, então, uma solução aquosa de cloreto de amónio (0,54 g, 10,0 mmol) (20 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 4,5 horas sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar e, então, filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. A solução foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A diluição foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (2,26 g, 75%).
(13-j) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-sec- butilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00268] (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-sec-butilbiciclo[3,2,0]hept-3- en-6-il]acetato de terc-butila (2,26 g, 7,7 mmol) foi dissolvido em uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (30 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso através da adição de diclorometano. À suspensão, trietilamina foi, então, adicionada gota a gota e o pó resultante foi coletado através de filtração. O pó obtido foi lavado com diclorometano a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (0,98 g, 54%).
[00269] (Exemplo 14) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3- ciclopentilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificativo No: 15)
(14-a) 2-ciclopentilpent-4-enoato de etila
[00270] Cloreto de lítio (3,60 g, 84,9 mmol) e água (0,76 mL, 41,9 mmol) foram adicionados a uma solução em sulfóxido de dimetila (20 mL) de alil(ciclopentil)malonato de dietila (10,10 g, 37,7 mmol) e a mistura foi agitada a 185°C durante 6 horas. A mistura foi tratada com água, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa marrom (6,10 g, 84%).
(14-b) 2-Ciclopentilpent-4-en-1 -ol
[00271] Uma solução em tetrahidrofurano (15 mL) de 2- ciclopentilpent-4-enoato de etila (6,10 g, 31,6 mmol) foi adicionada gota a gota durante 20 minutos a uma solução em tetrahidrofurano (40 mL) de hidreto de lítio alumínio (1,21 g, 31,9 mmol) esfriada para 0°C e a mistura foi, então, agitada a 0°C durante 1 hora e, então, agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi esfriada novamente para 0°C. Acetato de etila (14,0 mL), água (11,3 mL), tetrahidrofurano (21,0 mL) e fluoreto de sódio (13,4 g) foram adicionados à mesma e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. Então, a solução foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (3,50 g, 56%).
(14-c) 2-Ciclopentilpent-4-enal
[00272] Sulfóxido de dimetila (4,82 mL, 67,9 mmol) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos a uma solução em diclorometano (75 mL) de cloreto de ácido oxálico (4,47 g, 35,2 mmol) esfriada para -78°C e a mistura foi, então, agitada a -78°C durante 30 minutos. Subsequentemente, uma solução em diclorometano (20 mL) de 2-ciclopentilpent-4-en-l-ol (3,50 g, 22,7 mmol) foi adicionada gota a gota à mesma durante 15 minutos e a mistura foi agitada a -78°C durante 45 minutos. Trietilamina (16,11 g, 159,3 mmol) foi adicionada gota a gota à mesma durante 5 minutos e a mistura foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi neutralizada com ácido clorídrico a 1 N (160 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter uma substância amarela oleosa como uma mistura contendo o composto de interesse. Esse composto foi usado na próxima reação sem ser ainda purificado.
(14-d) 3-hidróxi-4-ciclopentilhept-6-enoato de metila
[00273] O 2-ciclopentilpent-4-enal obtido no parágrafo precedente e bromoacetato de metila (4,22 g, 27,6 mmol) foram preparados em uma solução de tetrahidrofurano (12 mL). Uma alíquota de aproximadamente 1/5 da quantidade foi adicionada a uma suspensão em borato de trimetila (12 mL) de pó de zinco (1,81 g, 27,6 mmol). A mistura foi aquecida para 80°C. Então, a solução restante foi adicionada à mesma durante 30 minutos e a mistura foi, então, agitada a 80°C durante 2,5 horas. A mistura foi deixada esfriar e glicerina (6 mL), uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio (6 mL) e dietil éter foram, então, adicionados à mesma. A camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (4,00 g, 77%).
(14-e) ácido 3-Hidróxi-4-ciclopentilhept-6-enóico
[00274] 3-hidróxi-4-ciclopentilhept-6-enoato de metila (4,00 g, 17,7 mmol) foi dissolvido em uma solução de hidróxido de potássio a 2 N-metanol (53 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, água e dietil éter foram, então, adicionados e a camada aquosa foi neutralizada com ácido clorídrico a 2 N. Dietil éter foi adicionado à mesma. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (4,00 g (incluindo o solvente residual)).
(14-f) 3-Ciclopentilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ona
[00275] Acetato de potássio (4,16 g, 42,4 mmol) foi adicionado a uma solução em anidrido acético (20 mL) de ácido 3-hidróxi-4-ciclopentilhept-6- enóico (4,00 g, 17,7 mmol no máximo) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e, então, agitada a 120°C durante 3,5 horas. A mistura foi tratada com água gelada, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (2,30 g, 74%).
(14-g) (±)-[(lS,5R)-3-ciclopentilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6- ilideno] acetato de terc-butila (mistura E/Z)
[00276] Uma solução em tetrahidrofurano (15 mL) de dimetilfosfonoacetato de terc-butila (3,21 g, 14,4 mmol) foi adicionada gota a gota a 0°C durante 15 minutos a uma suspensão em tetrahidrofurano (15 mL) de hidreto de sódio (0,59 g, 63%, 15,7 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 25 minutos. A essa solução, uma solução em tetrahidrofurano (15 mL) de 3-ciclopentilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ona (2,30 g, 13,1 mmol) foi adicionada gota a gota a 0°C durante 10 minutos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi tratada com água, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (3,30 g, 92%).
(14-h) (±)-[(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)-3-ciclopentilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00277] (±)-[(lS,5R)-3-ciclopentilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno] acetato de terc-butila (3,30 g, 12,0 mmol) foi dissolvido em nitrometano (30 mL). À solução, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (2,20 g, 14,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C durante 5 horas. A mistura foi deixada esfriar e uma solução saturada aquosa de di-hidrogeno fosfato de potássio foi, então, adicionada à mesma, seguido por extração com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (3,50 g, 87%).
(14-i) (+)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-ciclopentilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00278] (±)-[(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)-3-ciclopentilbiciclo[3,2,0]hept- 3-en-6-il]acetato de terc-butila (3,30 g, 9,8 mmol) foi dissolvido em etanol (60 mL). À solução, pó de ferro (4,47 g, 80,0 mmol) e, então, uma solução aquosa de cloreto de amónio (0,54 g, 10,0 mmol) (20 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 4,5 horas sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar e, então, filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. A solução foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A diluição foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (2,00 g, 67%).
(14-j) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3- ciclopentilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00279] (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-ciclopentilbiciclo[3,2,0]hept- 3-en-6-il]acetato de terc-butila (2,00 g, 6,5 mmol) foi dissolvido em uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (30 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso através da adição de diclorometano. À suspensão, trietilamina foi, então, adicionada gota a gota e o pó resultante foi coletado através de filtração. O pó obtido foi lavado com diclorometano a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (0,70 g, 43%).
[00280] (Exemplo 15) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3- alilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificativo No: 14)
(15-a) ácido 4-Alil-hepta-2,6-dienóico
[00281] Hidreto de lítio alumínio (0,74 g, 20 mmol) foi adicionado a uma solução em tetrahidrofurano (30 mL) de 2-alilpent-4-eno-acetato de etila (2,20 g, 13,1 mmol) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesse estado durante 1 hora. À solução de reação, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e, então, filtrada através de Celite. O filtrado foi diluído com solução salina saturada e acetato de etila e separado em camadas aquosa e orgânica. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Uma solução de diclorometano (20 mL) de cloreto de oxalila (1,6 mL, 13,1 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de diclorometano (10 mL) de sulfóxido de dimetila (2,7 mL, 19,5 mmol) sob resfriamento para - 78°C. À solução de reação, uma solução em diclorometano (10 mL) do resíduo obtido acima foi adicionada e essa mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora. À solução de reação, trietilamina (7,1 mL, 52,4 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Ácido clorídrico a 1 N e solução salina saturada foram adicionados à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em piridina (2,3 mL). À solução, ácido malônico (1,55 g, 14,95 mmol) e pirrolidina (0,43 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e ainda agitada durante 6 horas sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar, então, diluída com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N e, então, lavada com dimetil éter. A camada aquosa foi tornada ácida usando ácido clorídrico concentrado sob resfriamento com gelo, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (1,49 g, 78%).
(15-b) (±)-(lS,5R)-3-alilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6- ilidenoacetato de terc-butila
[00282] Ácido 4-alil-hepta-2,6-dienóico (2,00 g, 12,0 mmol) foi dissolvido em benzeno (5 mL). À solução, cloreto de oxalila (7,01 g, 55,2 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesse estado durante 1 hora. A mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, então, aquecida para 80°C e agitada durante 1 hora. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, tolueno foi adicionado e o solvente foi destilado novamente sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (20 mL). Essa solução foi adicionada gota a gota a uma solução em tolueno (30 mL) de trietilamina (4,41 g, 43,68 mmol) aquecida previamente até refluxo e a mistura foi ainda agitada durante 2,5 horas. A solução de reação foi deixada esfriar, então, diluída com solução salina saturada e acetato de etila e filtrada através de Celite. O filtrado foi separado em camadas aquosa e orgânica. Então, a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1 N e solução salina saturada nessa ordem, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro e, então, filtrada. Esse filtrado foi adicionado a uma solução de reação preparada previamente através da adição de hidreto de sódio (>65% óleo, 457,1 mg, 12 mmol) a uma solução em tetrahidrofurano (20 mL) de dimetoxifosforilacetato de terc-butila (3,03 g, 12 mmol) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada durante 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (0,63 g, 16%, mistura E/Z).
(15-c) (±)- [(1S ,5R,6R)-3-alil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept- 3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00283] (±)-(lS,5R)-3-alilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilidenoacetato de terc-butila (0,63 g, 2 mmol) foi dissolvido em nitrometano (5 mL). À solução, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,45 mL, 3 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida com agitação a 50 a 60°C durante 7 horas. A mistura foi deixada esfriar e uma solução saturada aquosa de di-hidrogeno fosfato de potássio foi, então, adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. Então, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (367,0 mg, 60%).
(15-d) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-3-alil-6-(aminometil)biciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00284] (±)-[(lS,5R,6R)-3-alil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila (335,2 mg, 1,09 mmol) foi dissolvido em etanol (10 mL) e água (5 mL). À solução, pó de ferro (611,0 mg, 10,9 mmol) e cloreto de amónio (57,8 mg, 1,09 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 2 horas sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar, então, diluída com solução salina saturada, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etila e filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. O filtrado foi separado em camadas orgânica e aquosa. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi, então, destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em diclorometano. A suspensão, trietilamina foi adicionada gota a gota e o pó resultante foi coletado através de filtração, então, lavado com diclorometano e, então, seco a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (68,5 mg, 28%).
[00285] (Exemplo 16) ácido (±)-[(lS,5R,6S)-6-aminometil-5- metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificative No: 6)
(16-a) 2-metil-3-oxohept-6-enoato de etila
[00286] 2-metil-3-oxobutanoato de etila (10 mL, 70,7 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão em tetrahidrofurano anidro de hidreto de sódio (2,83 g, 74,2 mmol) com agitação sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada durante 15 minutos nesse banho. Então, n-butil-lítio (solução em hexano a 1,59 M, 45,3 mL, 72,1 mmol) foi adicionado gota a gota à mesma e a mistura foi ainda agitada durante 30 minutos. Então, brometo de alila (6,73 mL, 77,7 mmol) foi adicionado gota a gota à mesma. Após remoção do banho de gelo, a mistura foi agitada durante 2 horas e a reação foi, então, terminada entornando ácido clorídrico diluído à solução de reação. A solução de reação foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi, então, destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como um óleo amarelo claro (7,67 g).
(16-b) 3-hidróxi-2-metil-hept-6-enoato de etila
[00287] Borohidreto de sódio (2,48 g, 65,7 mmol) foi adicionado a uma solução em metanol (200 mL) de 2-metil-3-oxohept-6-enoato de etila (12,1 g, 65,7 mmol) com agitação sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada durante 30 minutos nesse banho, ainda agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e, então, concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com ácido clorídrico diluído, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina saturada, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como um óleo incolor (6,H g).
(16-c) ácido 3-Hidróxi-2-metil-hept-6-enóico
[00288] 3-hidróxi-2-metil-hept-6-enoato de etila (6,11 g, 32,8 mmol) foi dissolvido em uma solução de hidróxido de potássio a 2 N-metanol (100 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e, então, deixada durante a noite. O metanol foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água, então, lavado com cloreto de metileno e, então, neutralizado com ácido clorídrico diluído. A camada aquosa foi submetida à extração com acetato de etila e o extrato foi lavado com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como um óleo amarelo claro (5,46 g).
(16-d) (±)-( 1S,5R)-5-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ona
[00289] Uma solução misturada de ácido 3-hidróxi-2-metil-hept-6- enóico (5,45 g, 34,5 mmol), acetato de potássio (7,0 g, 71,3 mmol) e anidrido acético (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas e, então, agitada durante 3 horas sob condições de aquecimento até refluxo. A solução de reação foi deixada durante a noite, então, diluída com acetato de etila, lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como um óleo amarelo claro (810 mg).
(16-e) (±)-[(1S,5R)-5-metil-biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno] acetato de terc-butila
[00290] Uma solução em tetrahidrofurano anidro (2 mL) de (±)- (lS,5R)-5-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ona (800 mg, 6,55 mmol) foi adicionada gota a gota com agitação sob resfriamento com gelo a uma solução de reação preparada previamente a partir de uma solução em tetrahidrofurano anidro (10 mL) de dimetilfosforilacetato de terc-butila (1,28 g, 6,55 mmol) e hidreto de sódio (>63% óleo, 245 mg, 6,55 mmol) e a mistura foi, então, agitada durante 1 hora nesse banho e ainda agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi diluída com uma solução aquosa de ácido cítrico, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (389 mg).
(16-f) (±)-[(lS,5R,6S)-6-cyano-5-metil-biciclo[3,2,0]hept-3- en-6-il]acetato de terc-butila
[00291 ] (±)- [(1S ,5R)-5-metil-biciclo [3,2,0] hept-3-en-6-ilideno] acetato de terc-butila (300 mg, 1,36 mmol) e cianeto de potássio (89 mg, 1,36 mmol) foram misturados em temperatura ambiente em sulfóxido de dimetila anidro (2 mL) e a mistura foi agitada durante 2 horas e, então, deixada durante a noite. A mistura foi ainda agitada durante 10 horas em um banho de óleo a 100°C e, então, deixada durante a noite. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, então, lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como um óleo incolor (128 mg). Nesse procedimento, um subproduto, (±)-[(lS,5R,6R)-6-ciano-5- metil-biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila, foi obtido como um óleo incolor (45 mg).
(16-g) (±)-[(lS,5R,6S)-6-(terc-butoxicarbonilaminometil)-5- metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00292] Borohidreto de sódio (134 mg, 3,54 mmol) foi adicionado em pequenas porções a uma solução em metanol (5 mL) de (±)-[(lS,5R,6S)-6- ciano-5-metil-biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (125 mg, 0,51 mmol), hexahidrato de cloreto de níquel (II) (12 mg, 0,05 mmol) e (Boc^O (221 mg, 1,01 mmol) com agitação em temperatura ambiente e a mistura foi, então, agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado e filtrada para remover a matéria insolúvel. Então, a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (123 mg).
(16-h) ácido (±)-[(lS,5R,6S)-6-aminometil-5-metil-biciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00293] (±)-[(lS,5R,6S)-6-(terc-butoxicarbonilaminometil)-5- metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (120 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (2 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (2 mL). À solução, trietilamina (0,048 mL, 0,34 mmol) foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 horas. O pó resultante foi coletado através de filtração e seco a fim de obter o composto de interesse como um sólido branco (22 mg).
[00294] (Exemplo 17) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-2- metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificative No: 3)
(17-a) 5-metil-3-hidróxi-6-heptenoato de metila
[00295] O composto do título foi obtido como uma substância oleosa (3,4 g, 33%) da mesma forma conforme no parágrafo (10-a) usando 3-metil- 4-pentenal (5 g, 59 mmol).
(17-b) ácido 5-Metil-3-hidróxi-6-heptenóico
[00296] O composto do título foi obtido como uma substância oleosa (2,23 g, 74%) da mesma forma conforme no parágrafo (10-b) usando 5-metil- 3-hidróxi-6-heptenoato de metila (3,4 g, 19 mmol). Esse composto foi usado na próxima reação sem ser purificado.
(17-c) (+)-(1S ,5R)- [2-metilbiciclo [3,2,0] hept-3 -en-6-ilideno] acetato de terc-butila
[00297] O composto do título (principal:secundário=3:l, mistura E/Z) foi obtido como uma substância oleosa (1,9 g, 61%) da mesma forma conforme no parágrafo (10-c) usando ácido 5-metil-3-hidróxi-6-heptenóico (2,23 g, 14 mmol).
(17-d) (+)-[(1S,5R,6R)-2-metil-6-nitrometilbiciclo[3,2,0]hept- 3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00298] O composto do título (1,9 g, 80 mmol) foi obtido como uma substância oleosa da mesma forma conforme no parágrafo (1-c) usando (±)- (lS,5R)-[2-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila (1,9 g, 14 mmol).
(17-e) (±)-[(lS,5R,6R)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-2- metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00299] O composto do título (2,3 g, 99%) foi obtido como uma substância oleosa da mesma forma conforme no parágrafo (3-a) usando (±)- [(1S ,5R,6R)-2-metil-6-nitrometilbiciclo [3,2,0]hept-3 -en-6-il] acetato de terc- butila (1,9 g, 6,75 mmol).
(17-f) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-2-metilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00300] O composto do título (maior:menor = 3:1, 0,68 g, 52%) foi obtido como um pó branco da mesma forma conforme no parágrafo (3-b) usando (±)-[(lS,5R,6R)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-2-metilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (2,3 g, 6,7 mmol).
[00301] (Exemplo 18) ácido (±)-[(lR,5R,6R)-3-(acetoximetil)-6- (aminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificative No: 16)
(18-a) 3-hidróxi-4-{ [(4-metoxibenzil)oxi]metil}hept-6-enoato de etila
[00302] Uma solução em cloreto de metileno (10 mL) de tetracloreto de titânio (0,97 mL, 8,88 mmol) e [(l-etoxivinil)oxi](trimetil)silano (J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5644) foi adicionada a uma solução em cloreto de metileno (80 mL) de 2-{[(4-metoxibenzil)oxi]metil}pent-4-enal (Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 3223) (1,98 g, 8,46 mmol) com agitação a -78°C e a mistura foi agitada nessa temperatura durante 1,5 horas. A reação foi terminada através da adição de uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (100 mL) e água (100 mL), seguido por extração com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Então, o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (1,31 g, 48%).
(18-b) ácido 3-Hidróxi-4-{[(4-metoxibenzil)oxi]metil}hept-6- enóico
[00303] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (1,20 g, >99%) da mesma forma conforme no parágrafo (7-b) de 3- hidróxi-4-{[(4-metoxibenzil)oxi]metil}hept-6-enoato de etila (1,31 g, 4,06 mmol).
(18-c) (±)-[(lR,5R)-3-{ [(4-metoxibenzil)oxi]metil}biciclo [3,2,0]hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila
[00304] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (1,00 g, 69%) da mesma forma conforme no parágrafo (7-c) a partir de ácido 3-hidróxi-4-{[(4-metoxibenzil)oxi]metil}hept-6-enóico (1,20 g, 4,06 mmol).
(18-d) (±)-[(lR,5R,6R)-3-{ [(4-metoxibenzil)oxi]metil}-6- (nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00305] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (1,02 g, 87%) da mesma forma conforme no parágrafo (1-c) a partir de (±)-[(lR,5R)-3- {[(4-metoxibenzil)oxi] metil }biciclo [3,2,0] hept-3-en-6- ilideno]acetato de terc-butila (1,00 g, 2,80 mmol).
(18-e) (±)-[(lR,5R,6R)-6-{ [(terc-butoxicarbonil)amino] metil }- 3-{ [(4-metoxibenzil)oxi]metil}biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc- butila
[00306] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (1,19 g, >99%) da mesma forma conforme no parágrafo (3-a) a partir de (±)-[(lR,5R,6R)-3-{[(4-metoxibenzil)oxi]metil}-6-(nitrometil)biciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (1,02 g, 2,44 mmol).
(18-f) (±)-[(lR,5R,6R)-6-{ [(terc-butoxicarbonil)amino]metil}- 3-(hidroximetil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00307] Água (1,4 mL) e 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (831 mg, 3,66 mmol) foram adicionadas a uma solução em cloreto de metileno (25 mL) de (±)-[(lR,5R,6R)-6-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}- 3-{ [(4-metoxibenzil)oxi]metil}biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc- butila (1,19 g, 2,44 mmol) com agitação a 0°C. A mistura foi agitada nessa temperatura 0o C durante 1 hora e ainda agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Então, a reação foi terminada através da adição de uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, seguido por extração com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Então, o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (571 mg, 64%).
(18-g) ácido (±)-[(lR,5R,6R)-3-(acetoximetil)-6- (aminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00308] O composto de interesse foi obtido como um sólido branco (85,2 mg, 45%) da mesma forma conforme no parágrafo (3-b) a partir de (±)- [(lR,5R,6R)-6-{ [(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3- (hidroximetil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (275 mg, 0,75 mmol).
[00309] (Exemplo 19) ácido (±)-[(lR,5R,6R)-6-aminometil-3- (metoximetil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificativo No: 17)
(19-a) (2E)-4-({ [tcrc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)hepta-2,6- dienoato de metila
[00310] Sulfóxido de dimetila (4,71 mL, 66,3 mmol) foi adicionado a uma solução em cloreto de metileno (70 mL) de cloreto de oxalila (2,84 mL, 33,2 mmol) com agitação a -78°C e a mistura foi agitada nessa temperatura durante 5 minutos. Então, uma solução em cloreto de metileno (30 mL) de 2- ({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pcnt-4-en-l-ol (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1991, 2073) (5,10 g, 22,1 mmol) foi adicionada à mesma. A mistura foi agitada nessa temperatura durante 15 minutos. Então, trietilamina (12,3 mL, 88,4 mmol) foi adicionada à mesma e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada. A mistura foi separada em camadas aquosa e orgânica através da adição de ácido clorídrico a 0,1 M. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,1 M, água e solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo foi fdtrado e concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em tolueno (50 mL). À solução, (metoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (11,1 g, 33,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e ainda agitada a 60°C durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, então, filtrada através de Celite e concentrada novamente sob pressão reduzida. Então, o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (5,69 g, 91%).
(19-b) ácido (2E)-4-({ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)hepta- 2,6-dienóico
[00311] Mono-hidrato de hidróxido de lítio (2,52 g, 60,0 mmol) foi adicionado a uma solução misturada de tetrahidrofurano:metanol:água (3:1:1, 100 mL) de (2E)-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)hepta-2,6-dienoato de metila (5,69 g, 20,0 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, água foi, então, adicionada, seguido por extração com cloreto de metileno. A camada aquosa foi tornada ácida através da adição de ácido clorídrico a 10%, seguido por extração com cloreto de metileno novamente. Então, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Então, o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (3,11 g, 57%).
(19-c) (±)-[(lR,5R)-3-({ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil) biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila
[00312] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (2,03 g, 50%) da mesma forma conforme no parágrafo (1-b) a partir de ácido (2E)-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)hepta-2,6-dienóico (3,11 g, 11,5 mmol).
(19-d) (±)-[(lR,5R)-3-(hidroximetil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- ilideno] acetato de terc-butila
[00313] Fluoreto de tetrabutil amónio (solução em tetrahidrofurano a 1,0 M, 8,69 mL, 8,69 mmol) foi adicionado a uma solução em tetrahidrofurano (15 mL) de (±)-[(lR,5R)-3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi} metil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila (2,03 g, 5,79 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação, água foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. Então, a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Então, o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (1,29 g, 94%).
(19-e) (±)- [(lR,5R,6R)-3-(metoximetil)-6-(nitrometil)biciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00314] lodeto de metila (2,03 mL, 32,6 mmol) e óxido de prata (I) (1,62 g, 6,99 mmol) foram adicionados a uma solução em cloreto de metileno (6,0 mL) de (±)-[(lR,5R)-3-(hidroximetil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- ilideno]acetato de terc-butila (550 mg, 2,33 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. Então, o resíduo foi dissolvido em nitrometano (4,5 mL). A solução, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,70 mL, 4,66 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C durante 7 horas. À solução de reação, uma solução saturada aquosa de di-hidrogeno fosfato de potássio foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de di-hidrogeno fosfato de potássio e solução salina saturada c seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Então, o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (368 mg, 51%).
(19-f) (±)-[(lR,5R,6R)-6-{ [(terc-butoxicarbonil)amino]metil}- 3-(metoximetil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00315] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (450 mg, >99%) da mesma forma conforme no parágrafo (3-a) a partir de (±)-[(lR,5R,6R)-3-(metoximetil)-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila (368 mg, 1,18 mmol).
(19-g) ácido (±)-[(lR,5R,6R)-6-aminometil-3-(metoximetil) biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00316] O composto de interesse foi obtido como um sólido branco (143 mg, 53%) da mesma forma conforme no parágrafo (1-e) a partir de ácido (±)-[(lR,5R,6R)-6-aminometil-3-(metoximetil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acético (450 mg, 1,18 mmol).
[00317] (Exemplo 20) p-tolueno-sulfonato de ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6- aminometil-3,4-dimetilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (p-tolueno- sulfonato do composto de composto exemplificative No: 19)
(20-a) 3-hidróxi-3,4-dimetil-6-heptenoato de metila
[00318] O composto de interesse (11,7 g, 60%) foi obtido como uma substância oleosa (mistura diastereomérica) da mesma forma conforme no parágrafo (10-a) usando 3-metil-5-hexen-2-ona (17 g, 106 mmol).
(20-b) ácido 3-Hidróxi-3,4-dimetil-6-heptenóico
[00319] O composto de interesse (10,1 g) foi obtido como uma substância oleosa da mesma forma conforme no parágrafo (10-b) usando 3- hidróxi-3,4-dimetil-6-heptenoato de metila (11,7 g, 63 mmol). Esse composto foi usado na próxima reação sem ser purificado.
(20-c) (±)-( 1S ,5R)- [3,4-dimetilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6- ilideno] acetato de terc-butila
[00320] O composto de interesse (4,2 g, 33%) foi obtido como uma substância oleosa (mistura E/Z) da mesma forma conforme no parágrafo (10- c) usando ácido 3-hidróxi-3,4-dimetil-6-heptenóico (10,1 g).
(20-d) (±)- [(1S ,5R,6R)-3,4-dimetil-6-nitrometilbiciclo [3,2,0] hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00321] O composto de interesse (4,5 g, 85%) foi obtido como uma substância oleosa da mesma forma conforme no parágrafo (1-c) usando (±)- (1S,5R)- [3,4-dimetilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila (4,2 g, 18 mmol).
(20-e) (±)-[(lS,5R,6R)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-3,4- dimetilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00322] O composto de interesse (5,6 g, 99%) foi obtido como uma substância oleosa da mesma forma conforme no parágrafo (3-a) usando (±)- [(lS,5R,6R)-3,4-dimetil-6-nitrometilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (4,5 g, 15 mmol).
(20-f) p-tolueno-sulfonato de ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6- aminometil-3,4-dimetilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00323] (±)-[(lS,5R,6R)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-3,4- dimetilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (4,0 g, 11 mmol) e mono-hidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (2,5 g, 13 mmol) foram suspensos em tolueno (30 mL) e tioanisola (3,8 mL) e a suspensão foi agitada a 80°C durante 2 horas. A solução de reação foi concentrado e a substância oleosa resultante foi tratada com acetato de etila e hexano a fim de obter o composto do título (2,3 g, 55%) como um pó branco.
[00324] (Exemplo 21) ácido [(lR,5S,6S)-6-aminometil-3- etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificative No: 8, forma opticamente ativa do composto do Exemplo 8)
Figure img0020
(21-a) Decomposição de (±)-[(lR,5S,6S)-3-etil-6- (nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00325] (±)-[(lR,5S,6S)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila (230 g, 778 mmol) foi decomposto usando Chiralpak IC (N-Hex:EtOH = 98:2, 1,0 mL/min, 40°C) fabricada pela Daicel Chemical Industries, Lida, para obter, respectivamente, 115 g de um pico 1 (tempo de reação: 5,2 min) c 93,7 g de um pico 2 (tempo de reação: 6,3 min).
(21-b) ([(lR,5S,6S)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-3- etilbiciclo[3,2,0|hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00326] |(lR,5S,6S)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila (pico 1, 7,0 g, 23,7 mmol) foi dissolvido em etanol (60 mL) e água (21 mL). À solução, pó de ferro (13,27 g, 237 mmol) e cloreto de amónio (628,1 mg, 11,9 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 5,5 horas sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar, então, diluída com solução salina saturada, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etila e filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. O filtrado foi separado em camadas orgânica e aquosa. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter uma substância oleosa amarela clara (7,02 g). Essa substância foi dissolvida em diclorometano (200 mL). À solução, (Boc)?O (5,25 g, 25 mmol) e trietilamina (5,01 g, 50 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi, então, purificado através de cromatografia em gel de sílica a fim de obter o composto do título de interesse como uma substância oleosa amarela clara (8,82 g, <100%).
(21-c) ácido [(lR,5S,6S)-6-aminometil-3-etilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acético
[00327] Uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (100 mL) foi adicionada a (lR,5S,6S)-[6-(terc-butoxicarbonilaminometil)-3- etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (9,82 g, 23,7 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano. À solução, trietilamina foi adicionada gota a gota e o pó resultante foi coletado através de filtração, então, lavado com diclorometano e, então, seco a fim de obter 4,02 g de um pó branco. Esse pó foi lavado com etanol e acetato de etila a fim de obter o composto do título de interesse como um pó branco (2,14 g, 43%).
[00328] (Exemplo 22) p-tolueno-sulfonato de ácido [(lR,5S,6S)-6- aminometil-3 -etilbiciclo [3,2,0] hept-3 -en-6-il] ac ético (composto exemplificative No: 8, p-tolueno-sulfonato do composto do Exemplo 21)
Figure img0021
[00329] [(lR,5S,6S)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-3-etilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (1152,23 g, 391,6 mmol) foi dissolvido em benzeno (1,2 L). A solução, tioanisola (145,57 g, 1173 mmol) e mono-hidrato de ácido p-tolueno-sulfônico (89,39 g) foram, então, adicionados e a mistura foi agitada durante 2 horas sob refluxo. A mistura foi deixada descansar durante a noite em temperatura ambiente e o pó resultante foi coletado através de filtração. O pó obtido foi lavado com acetato de etila e, então, seco a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (88,29 g, 59%).
[00330] (Exemplo 23) ácido [(lS,5R,6R)-6-aminometil-3- etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificativo No: 8, isômero óptico do composto do Exemplo 21)
Figure img0022
(23-a) [(lS,5R,6R)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-3- etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00331] [(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)-3-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila (pico 2, 6,90 g, 23,36 mmol) foi dissolvido em etanol (80 mL) e água (20 mL). À solução, pó de ferro (6,52 g, 116,8 mmol) e cloreto de amónio (1,25 g, 23,36 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 4,5 horas sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar e, então, filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. Ao filtrado, (BOC)2O (15,30 g, 70,08 mmol) foi adicionado e o filtrado foi, então, tomado básico (pH > 9) usando uma solução de hidróxido de sódio a 2 N e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A diluição foi lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (8,51 g, 99%).
(23-b) ácido [(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-etilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acético
[00332] [(lS,5R,6R)-6-[(terc-butoxicarbonilamino)metil-3- etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (8,54 g, 23,36 mmol) foi dissolvido em uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (100 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso através da adição de diclorometano. A suspensão, trietilamina foi, então, adicionada gota a gota e o pó resultante foi coletado através de filtração. O pó obtido foi lavado com diclorometano e, então, lavado com isopropanol-acetato de etila a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (2,7 g, 55%).
[00333] (Exemplo 24) ácido (±)-{(lR,5R,6R)-6-aminometil-3- [(metiltio)metil]biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificative No: 18)
(24-a) (±)-[(lR,5R,6R)-3-(hidroximetil)-6-(nitrometil)biciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00334] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa da mesma maneira conforme no parágrafo (1-c) a partir do (±)- [(lR,5R)-3-(hidroximetil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc- butila (726 mg, 3,07 mmol) produzido no parágrafo (19-d).
(24-b) (±)-[(lR,5R,6R)-3-[(metiltio)metil]-6-(nitrometil) biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00335] Trifenilfosfina (1,85 g, 7,05 mmol) e tetracloreto de carbono (0,78 mL, 8,14 mmol) foram adicionados a uma solução em dimetilformamida (8,0 mL) de (±)-[(lR,5R,6R)-3-(hidroximetil)-6- (nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (807 mg, 2,71 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À solução de reação, água foi adicionada, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Então, o produto bruto obtido a partir de (±)-[(lR,5R,6R)-3- (clorometil)-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila foi dissolvido em dimetilformamida (10 mL). À solução, tiometóxido de sódio (570 mg, 8,14 mmol) foi adicionado com agitação a 0°C e a mistura foi agitada nessa temperatura durante 4 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e separada em camadas aquosa e orgânica. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 1 M de hidróxido de sódio, água e solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Então, o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (632 mg, 71%).
(24-c) (±)-{(lR,5R,6R)-6-{ [(terc-butoxicarbonil)amino] metil}-3-[(metiltio)metil]biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00336] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (755 mg, 98%) da mesma maneira conforme no parágrafo (3-a) a partir de (±)-[(lR,5R,6R)-3-[(metiltio)metil]-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en- 6-il]acetato de terc-butila (632 mg, 1,93 mmol).
(24-d) ácido (±)-{(lR,5R,6R)-6-aminometil-3-[(metiltio)metil] biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il}acético
[00337] O composto de interesse foi obtido como um sólido branco (342 mg, 75%) da mesma maneira conforme no parágrafo (1-e) a partir de (±)-{(lR,5R,6R)-6-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3- [(metiltio)metil]biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il}acetato de terc-butila (755 mg, 1,90 mmol).
[00338] (Exemplo 25) ácido [(lR,5S,6S)-6-aminometil-3- metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]ácidoacético (composto exemplificative No: 4, forma opticamente ativa do composto do Exemplo 7)
Figure img0023
(25-a) Decomposição de (±)-[(lR,5S,6S)-3-metil-6- (nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00339] (±)-[(lR,5S,6S)-3-metil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en- 6-il]acetato de terc-butila (15 g) foi decomposto usando Chiralpak IC (N- Hex:EtOH = 98:2, 1,0 mL/min, 40°C) fabricada pela Daicel Chemical Industries, Ltda. para obter, respectivamente, 5,5 g de um pico 1 (tempo de reação: 6,1 min) e 5,2 g de um pico 2 (tempo de reação: 7,7 min).
(25-b) [(lR,5S,6S)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-3- metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00340] [(lR,5S,6S)-3-metil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila (pico 1, 5,5 g, 19,5 mmol) foi dissolvido em etanol (40 mL). À solução, níquel de Raney (1,2 g) foi adicionado. À mistura, mono- hidrato de hidrazina (3,9 g, 78,2 mmol) foi adicionado com agitação e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi, então, concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água e solução salina saturada, então, seco e, então, concentrado. O resíduo foi dissolvido em etanol (50 mL). A solução, dicarbonato de di-terc-butila (8,53 g, 39,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi lavado com água e solução salina saturada, então, seco e, então, concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (100 g) a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (6,8 g, 99%).
(25-c) Ácido benzeno-sulfônico de ácido [(lR,5S,6S)-6- aminometil-3-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00341] [(lR,5S,6S)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-3- metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (6,8 g, 13,9 mmol) e mono-hidrato de ácido benzeno-sulfônico (3,79 g, 21 mmol) foram adicionados a benzeno (40 mL) e a mistura foi aquecida com agitação durante 2 horas. O sólido resultante foi coletado através de filtração a fim de obter o composto de interesse como um sólido branco (5,6 g, 81%).
(25-d) ácido [(lR,5S,6S)-6-aminometil-3-metilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acético
[00342] Ácido benzeno-sulfônico de ácido [(lR,5S,6S)-6-terc- butoxicarbonilaminometil-3-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (5,6 g, 15,8 mmol) foi suspenso em cloreto de metileno (50 mL). À suspensão, trietilamina (4,4 ml, 31,7 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido resultante foi coletado através de filtração e lavado com isopropanol a fim de obter o composto de interesse como um sólido branco (2,4 g, 77%).
[00343] (Exemplo 26) ácido [(lR,5S,6S)-6-aminometil-3-metilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificative No: 4, forma opticamente ativa do composto de Exemplo 7 diferindo, quanto ao processo de produção, daquela do Exemplo 25)
Figure img0024
(26-a) [(lS,5R,6R)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-3- metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00344] [(lS,5R,6R)-3-metil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila (pico 2, 5,2 g, 18,5 mmol) foi dissolvido em etanol (40 mL). À solução, níquel de Raney (1,2 g) foi adicionado. À mistura, mono- hidrato de hidrazina (3,7 g, 74,1 mmol) foi adicionado com agitação e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi, então, concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água e solução salina saturada, então, seco e, então, concentrado. O resíduo foi dissolvido em etanol (50 mL). A solução, dicarbonato de di-terc-butila (7,99 g, 36,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi lavado com água e solução salina saturada, então, seco e, então, concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (100 g) a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (6,4 g, 99%).
(26-b) ácido benzeno-sulfônico de ácido [(lS,5R,6R)-6- aminometil-3 -metilbiciclo [3,2,0] hept-3-en-6-il] acético
[00345] [(lS,5R,6R)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-3- metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (6,4 g, 18,2 mmol) e mono-hidrato de ácido benzeno-sulfônico (3,53 g, 20 mmol) foram adicionados a benzeno (40 mL) e a mistura foi aquecida com agitação durante 2 horas. O sólido resultante foi coletado através de filtração a fim de obter o composto de interesse como um sólido branco (5,8 g, 90%).
(26-c) ácido [(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-metilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acético
[00346] Ácido benzeno-sulfônico de ácido [(lS,5R,6R)-6-terc- butoxicarbonilaminometil-3-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (5,8 g, 16,4 mmol) foi suspenso em cloreto de metileno (50 mL). À suspensão, trietilamina (4,6 ml, 32,7 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido resultante foi coletado através de filtração e lavado com isopropanol a fim de obter o composto de interesse como um sólido branco (2,0 g, 63%).
[00347] (Exemplo 27) ácido (±)-[(lR,5S,6S)-6-aminometil-3,4- dimetil-biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificative No: 19, forma livre de sal do composto de Exemplo 20)
(27-a) 3,4-dimetil-3-hidróxi-6-heptenoato de metila
[00348] 3-Metil-5-hexen-2-ona (J. Chem. Soc., Chem. Comm. 19, 1991, 1399) (17 g, 106 mmol) e bromoacctato de metila (24,4 g, 159 mmol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (100 mL) e a solução foi adicionada gota a gota a uma solução de tetrahidrofurano (50 mL) (zinco (10,4 g, 159 mmol) e borato de trimetila (30 mL)) sob refluxo. Após refluxo durante 3 horas, a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e glicerina (30 mL) e uma solução saturada aquosa de cloreto de amónia (100 mL) foram adicionadas à mesma, seguido por duas extrações com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com solução salina saturada, então, seca e, então, concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (200 g) a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (11,7 g, 60%).
(27-b) ácido 3,4-Dimetil-3-hidróxi-6-heptenóico
[00349] 3,4-dimetil-3-hidróxi-6-heptenoato de metila (11,7 g, 62,8 mmol) foi dissolvido em uma solução de hidróxido de potássio a 2 N-metanol (44 mL) e a solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada, então, dissolvida em água (30 mL) e lavada com éter. A camada aquosa foi tomada ácida (<pH = 2) usando ácido clorídrico aquoso, seguido por duas extrações com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com solução salina saturada, então, seca e, então, concentrado a Um de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (10,1 g, 93%). Esse composto foi usado na próxima reação sem ser purificado.
(27-c) (±)-(lR,5S)-3,4-dimetil-[3,2,0]hept-3-en-6- ilidenoacetato de terc-butila
[00350] Ácido 3,4-Dimetil-3-hidróxi-6-heptenóico (10,1 g, 54,2 mmol) e acetato de potássio (12,8 g, 130 mmol) foram dissolvidos em anidrido acético (100 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e, então, agitada durante 3 horas sob aquecimento até refluxo. A solução de reação foi colocada em um banho de gelo, seguido por três extrações com éter-pentano. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e uma solução salina saturada e, então, concentrada a fim de obter uma substância oleosa. Essa substância oleosa foi dissolvida em tetrahidrofurano (70 mL) e a solução foi adicionada gota a gota a uma solução de tetrahidrofurano (50 mL) (hidreto de sódio (2,17 g, 54,3 mmol) e dimetoxifosforilacetato de terc-butila (12,2 g, 54,3 mmol)) sob resfriamento com gelo. A solução de reação foi entornada em uma solução saturada aquosa de cloreto de amónia, seguido por extração com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com solução salina saturada, então, seca e, então, concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (200 g) a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (4,2 g, 33%).
(27-d) (±)- [(1R,5 S ,6S)-3,4-dimetil-6-(nitrometil)biciclo
[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00351] (±)-( lR,5S)-3,4-dimetil-[3,2,0]hept-3-en-6-ilidenoacetato de terc-butila (4,2 g, 17,9 mmol) foi dissolvido em nitrometano (20 mL). À solução, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (4,9 g, 27 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Uma solução saturada aquosa de di-hidrogeno fosfato de potássio foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. Então, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (4,5 g, 85%).
(27-e) [(lR,5S,6S)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-3,4- dimetilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00352] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (5,5 g, 99%) da mesma maneira conforme no parágrafo (3-a) usando (±)-[(lR,5S,6S)-3,4-dimetil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (4,5 g, 15,2 mmol).
(27-f) ácido (±)-[(lR,5S,6S)-6-aminometil-3,4-dimetil- biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00353] O composto de interesse foi obtido como um sólido branco (440 mg, 45%) da mesma maneira conforme no parágrafo (3-b) usando [(lR,5S,6S)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-3,4-dimetilbiciclo[3,2,0]hept- 3-en-6-il]acetato de terc-butila (1,7 g, 4,65 mmol).
[00354] (Exemplo 28) ácido (±)-[(lR,5S,6S)-6-aminometil-3-(2- fluoroetil)-biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificativo No: 30)
(28-a) (E)-4-(2-hidroxietil)-hepta-2,6-dienoato de etila
[00355] 3-alil-tetrahidrofurano-2-ol (18 g, 140 mmol) e trifenilfosforano de etoxicarbonila (35 g, 104 mmol) foram agitados durante a noite em tolueno (200 mL). A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (15,8 g, 61,1%).
(28-b) (E)-4-(2-fluoroetil)-hepta-2,6-dienoato de etila
[00356] (E)-4-(2-hidroxietil)-hepta-2,6-dienoato de etila (5 g, 27,1 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (40 mL). À solução, DAST (4,8 g, 29,8 mmol) foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada durante 1 hora. A solução de reação foi entornada em uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, seguido por extração com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com solução salina saturada, então, seca e, então, concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (200 g) a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (2,2 g, 44%). (28-c) (±)-[(lR,5S,6S)-3-(2-fluoroetil)-6-(nitrometil)biciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila O composto de interesse foi obtido (870 mg, 23%) da mesma maneira conforme no parágrafo (27-b), (27-c) e (27-d) usando (E)-4-(2-fluoroetil)- hepta-2,6-dienoato de etila (2,2 g, 11,9 mmol).
(28-d) [(lR,5S,6S)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-3-(2- fluoroetil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00357] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (700 mg, 65,8%) da mesma maneira conforme no parágrafo (3-a) usando (±)-[(lR,5S,6S)-3-(2-fhioroetil)-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en- 6-il]acetato de terc-butila (870 mg, 2,77 mmol).
[00358] (28-e) ácido (±)-[(lR,5S,6S)-6-aminometil-3-(2-fluoroetil)- biciclo [3,2,0] hept-3 -en-6-il] acético
[00359] O composto de interesse foi obtido como um sólido branco (330 mg, 79%) da mesma maneira conforme no parágrafo (3-b) usando [(lR,5S,6S)-6-(terc-butoxicarbonilamino)metil-3-(2-fluoroetil)biciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (700 mg, 1,83 mmol).
[00360] (Exemplo 29) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-(aminometil)-4- metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificativo No: 5)
(29-a) Ácido 3-Hidróxi-3-metil-hept-6-enóico
[00361] Borato de trimetila (15 mL), pó de zinco (lavado previamente com ácido clorídrico diluído e seco para uso, 4,24 g) e bromoacetato de terc- butila (9,91 mL, 48,6 mmol) foram adicionados nessa ordem a uma solução em tetrahidrofurano (15 mL) de hex-5-en-2-ona (5,29 g, 53,9 mmol) e a mistura foi aquecida para 30°C durante 30 minutos usando um banho de óleo, então, levada para a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura foi separada em camadas orgânica e aquosa através da adição de glicerol, uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio e solução salina saturada e a camada aquosa foi, então, submetida à extração com dietil éter. Essas camadas orgânicas foram combinadas, então, lavadas com solução salina saturada e, então, secas sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi, então, destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, uma solução de hidróxido de potássio a 2 N-metanol (50 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N foi, então, adicionada, seguido por lavagem com dietil éter. A camada aquosa foi tornada ácida usando ácido clorídrico concentrado sob resfriamento com gelo, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (5,24 g, 75%).
(29-b) (±)-(lS,5R)-4-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ona
[00362] Ácido 3-Hidróxi-3-metil-hept-6-enóico (5,24 g, 36,4 mmol) foi dissolvido em anidrido acético (40 mL). À solução, acetato de potássio (12,52 g, 127 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi aquecida até refluxo e agitada durante 4 horas. À solução de reação, água gelada e tolueno foram, então, adicionados e essa mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi separada em camadas aquosa e orgânica através da adição de dietil éter e solução salina saturada. Então, a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (1,10 g, 17%, mistura diastereomérica).
(29-c) (±)-(lS,5R)-4-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6- ilidenoacetato de terc-butila
[00363] (±)-(lS,5R)-4-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ona (1,10 g, 9,0 mmol) foi adicionada a uma solução de reação preparada previamente através da adição de hidreto de sódio (>65% óleo, 342,8 mg, 9,0 mmol) a uma solução em tetrahidrofurano (10 mL) de dimetoxifosforilacetato de terc-butila (2,08 g, 9,3 mmol) sob resfriamento com gelo e a mistura foi ainda agitada durante 2 horas. A solução de reação foi separada em camadas aquosa e orgânica através da adição de uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio e solução salina saturada. A camada aquosa foi submetida à extração com acetato de etila. Essas camadas orgânicas foram combinadas, então, lavadas com solução salina saturada e, então, secas sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (1,59 g, 80%, mistura E/Z).
(29-d) (±)-[(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)-4-metilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00364] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa incolor (2,02 g, <100%) da mesma maneira conforme no Exemplo (8- d) usando (±)-[(lS,5R)-4-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilidenoacetato de terc-butila (1,59 g, 7,22 mmol).
(29-e) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-(aminometil)-4-metilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00365] O composto de interesse foi obtido como um pó branco (125,1 mg, 20%) da mesma maneira conforme no Exemplo (8-e) usando (±)- [(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)-4-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc- butila (1,00 g, 3,2 mmol).
[00366] (Exemplo 30) [(lR,5S,6S)-6-aminometil-3-etilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (composto exemplificativo No: 20)
Figure img0025
[00367] [(lR,5S,6S)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila (7,0 g, 23,7 mmol) foi dissolvido em etanol (60 mL) e água (21 mL). À solução, pó de ferro (13,27 g, 237 mmol) e cloreto de amónio (628,1 mg, 11,9 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 5,5 horas sob aquecimento até retluxo. A mistura foi deixada esfriar, então, diluída com solução salina saturada, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etila e filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. O filtrado foi separado em camadas orgânica e aquosa. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a Um de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (7,02 g, <100%).
[00368] (Exemplo 31) benzeno-sulfonato de ácido [(lR,5S,6S)-6- (aminometil)-3-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (compost exemplificative No: 8, benzeno-sulfonato opticamente ativo)
Figure img0026
[00369] Ácido (lR,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3,2,0]hept-3- en-6-il]acético (4,50 g, 20,6 mmol) foi dissolvido através de aquecimento em uma solução aquosa a 1 M (22,7 mL) de mono-hidrato de ácido benzeno- sulfônico e a solução foi, então, deixada esfriar para a temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado através de filtração. O sólido foi lavado com água (15 mL) e, então, seco usando uma bomba a vácuo a fim de obter o composto de interesse como um sólido incolor (6,45 g, 77%).
[00370] (Exemplo 32) ácido (±)-{(lS,5R,6R)-6-(aminometil)- espiro[biciclo[3,2,0]hepta-2,l'-ciclobutan]-3-en-6-il}acético (composto exemplificative No: 39)
(32-a) ciclobutilidenoacetato de metila
[00371] Hidreto de sódio (>65% óleo, 3,62 g, 95 mmol) foi adicionado a uma solução em tetrahidrofurano (200 mL) de fosfonoacetato de trimetila (18,21 g, 100 mmol) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada durante 1 hora. À solução de reação, uma solução em tetrahidrofurano (50 mL) de ciclobutanona (5,00 g, 71,4 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura foi, então, levada para a temperatura ambiente e agitada durante 1,5 horas. À solução de reação, uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio foi adicionada, seguido por extração com hexano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (18,94 g, <100%).
(32-b) Ciclobutilidenoetanol
[00372] Hidreto de lítio alumínio (1,89 g, 50 mmol) foi adicionado a uma solução em tetrahidrofurano (200 mL) de ciclobutilidenoacetato de metila (18,92 g, <71,4 mmol) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada nesse estado durante 2,5 horas. Metanol (10 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N (5 mL) foram adicionados à mesma e a mistura foi ainda agitada cm temperatura ambiente durante 1 hora e, então, filtrada através de Celite. O resíduo foi lavado com acetato de etila e solução salina saturada. Esses filtrados foram combinados e separados em camadas aquosa e orgânica. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (22,14 g, <84%).
(32-c) (l-Vinilciclobutil)etanol
[00373] Ciclobutilidenoetanol (22,14 g, <60 mmol) foi dissolvido em ortoacetato de trietila (25 mL). À solução, fenol (1,02 g, 11,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 dia sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar e solução salina saturada foi, então, adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, uma solução de hidróxido de potássio a 2 N-metanol (80 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi, então, dissolvido em uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N e lavado com dietil éter. A camada aquosa foi tornada ácida usando ácido clorídrico concentrado sob resfriamento com gelo, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (70 mL). A solução, hidreto de lítio alumínio (948,8 mg, 25 mmol) foi, então, adicionado sob resfriamento com gelo. A mistura foi levada para a temperatura ambiente e, então, agitada durante 7 horas sob aquecimento até refluxo. Metanol (1,5 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N (1,5 mL) foram adicionados à mesma sob resfriamento com gelo e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e, então, filtrada através de Celite. O resíduo foi lavado com diclorometano e solução salina saturada. Esses filtrados foram combinados e separados em camadas aquosa e orgânica. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N e solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (1,94 g, 25%).
(32-d) 3-hidróxi-4-(l-vinilciclobutil)butanoato de metila
[00374] Uma solução em diclorometano (80 mL) de cloreto de oxalila (1,88 mL, 22,5 mmol) foi esfriada para -78°C e uma solução em diclorometano (20 mL) de sulfóxido de dimetila (3,0 mL, 43,0 mmol) foi adicionada gota a gota à mesma. A mistura foi agitada a -78 °C durante 10 minutos. Então, uma solução em diclorometano (20 mL) de (1- vinilciclobutil)etanol (1,94 g, 15 mmol) foi adicionada gota a gota à mesma e a mistura foi ainda agitada a -78°C durante 3 horas. Trietilamina (8 mL, 60 mmol) foi adicionada à mesma e a mistura foi gradualmente levada para a temperatura ambiente e, então, agitada durante 1 hora. Ácido clorídrico a 1 N e solução salina saturada foram adicionados à mesma, seguido por extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (40 mL). À solução, trimetilboro (6,2 mL) e pó de zinco (4,46 g) foram adicionados e bromoacetato de metila (4,2 mL, 44,1 mmol) foi, então, adicionado gota a gota à mesma. Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, a solução de reação foi aquecida para 40°C e agitada durante 20 minutos. A mistura foi ainda levada para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora e glicerol, água e solução salina saturada foram, então, adicionados à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (1,22 g, 40%).
(32-e) ácido 3-Hidróxi-4-(l-vinilciclobutil)butanóico
[00375] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa incolor (1,16 g, <100%) da mesma maneira conforme no Exemplo (8- b) usando 3-hidróxi-4-(l-vinilciclobutil)butanoato de metila (1,22 g, 6,16 mmol).
(32-f) (±)-(lS,5R)-espiro[biciclo[3,2,0]hepta-2,l'-ciclobutan]- 3-en-6-ilidenoacetato de terc-butila
[00376] Ácido 3-Hidróxi-4-(l-vinilciclobutil)butanóico (1,16 g, 6,16 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (12 mL) e anidrido acético (1,5 mL). À solução, acetato de potássio (664,9 mg, 6,77 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 140°C durante 4 horas. À solução de reação, água gelada e solução salina saturada foram adicionadas e a mistura foi agitada durante 2 horas, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e solução salina saturada nessa ordem e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi, então, destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (30 mL) e a solução foi adicionada a uma solução de reação preparada previamente a partir de uma solução em tetrahidrofurano (30 mL) de dimetoxifosforilacetato de terc-butila (1,82 g, 10 mmol) e hidreto de sódio (63% óleo, 342,9 mg, 9 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e a solução de reação foi, então, separado em camadas aquosa e orgânica através da adição de uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio e solução salina saturada. A camada aquosa foi submetida à extração com acetato de etila. Essas camadas orgânicas foram combinadas, então, lavadas com solução salina saturada e, então, secas sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (1,07 g, 70%, mistura E/Z).
(32-g) (±)-{(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)espiro[biciclo[3,2,0] hepta-2,l'-ciclobutan]-3-en-6-il (acetato de terc-butila
[00377] (±)-(lS,5R)-espiro[biciclo[3,2,0]hepta-2,l'-ciclobutan]-3-en-6- ilidenoacetato de terc-butila foi dissolvido em nitrometano (8 mL). À solução, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,97 mL, 6,51 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida com agitação a 50 a 60°C durante 5,5 horas. A mistura foi deixada esfriar e uma solução saturada aquosa de di-hidrogeno fosfato de potássio foi, então, adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. Então, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (1,08 g, 81%).
(32-h) ácido (±)-{(lS,5R,6R)-6-(aminometil)-espiro[biciclo [3,2,0]hepta-2,l'-ciclobutan]-3-en-6-il}acético
[00378] (±)-{(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)espiro[biciclo[3,2,0]hepta-2,l'- ciclobutan]-3-en-6-il}acetato de terc-butila (1,08 g, 3,52 mmol) foi dissolvido em etanol (15 mL) e água (6 mL). A solução, pó de ferro (0,99 g, 17,6 mmol) e cloreto de amónio (93,3 mg, 1,76 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 4 horas sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar, então, diluída com solução salina saturada, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etila e fdtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. O filtrado foi separado em camadas orgânica e aquosa. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi, então, destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em diclorometano. A suspensão, trietilamina foi adicionada gota a gota e o pó resultante foi coletado através de filtração, então, lavado com diclorometano e, então, seco a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (439,2 mg, 57%).
[00379] (Exemplo 33) ácido (±)-{(lS,5R,6R)-6-(aminometil)- espiro[biciclo [3,2,0] hepta-2,1 '-ciclopent] -3-en-6-il} acético
(33-a) ciclopentilidenoacetato de metila
[00380] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa amarela clara (14,31 g, <100%) da mesma maneira conforme no Exemplo (32-a) usando ciclopentanona (8,42 g, 100 mmol).
(33-b) Ciclopentilidenoetanol
[00381] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa amarela clara (8,90 g, incluindo acetato de etila) da mesma maneira conforme no Exemplo (32-b) usando ciclopentilidenoacetato de metila (7,16 g, 50 mmol).
(33-c) (l-Vinilciclopentil)etanol
[00382] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa incolor (0,47 g, 7%) da mesma maneira conforme no Exemplo (32-c) usando ciclopentilidenoetanol (8,90 g, <50 mmol).
(33-d) 3-hidróxi-4-(l-vinilciclopentil)butanoato de metila
[00383] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa incolor (417,3 mg, 48%) da mesma maneira conforme no Exemplo (32-d) usando (l-vinilciclopentil)etanol (0,47 g, 3,36 mmol).
(33-e) ácido 3-Hidróxi-4-(l-vinilciclopcntil)butanóico
[00384] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa marrom clara (o solvente parcial permaneceu; 504,1 mg, <100%) da mesma maneira conforme no Exemplo (32-e) usando 3-hidróxi-4-(l- vinilciclopentil)butanoato de metila (417,3 mg, 1,97 mmol).
(33-f) (±)-(lS,5R)-espiro[biciclo[3,2,0]hepta-2,l'-ciclopent]-3- en-6-ilidenoacetato de terc-butila
[00385] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa amarela clara (232,3 mg, 47%, mistura E/Z) da mesma maneira conforme no Exemplo (32-f) usando ácido 3-hidróxi-4-(l- vinilciclopentil)butanóico (504,1 mg, <1,9 mmol).
(33-g) (±)- {(1S ,5R,6R)-6-(nitrometil)espiro [biciclo [3,2,0] hepta-2,l'-ciclopent]-3-en-6-il}acetato de terc-butila
[00386] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa incolor (250,2 mg, 88%) da mesma maneira conforme no Exemplo (32-g) usando (±)-(lS,5R)-espiro[biciclo[3,2,0]hepta-2,l'-ciclopent]-3-en-6- ilidenoacetato de terc-butila (232,3 mg, 0,89 mmol).
(33-h) ácido (±)-{(lS,5R,6R)-6-(aminometil)-espiro[biciclo [3,2,0]hepta-2,1 '-ciclopent] -3-en-6-il} acético
[00387] O composto de interesse foi obtido como um pó branco (124,4 mg, 72%) da mesma maneira conforme no Exemplo (32-h) usando (±)- {(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)espiro[biciclo[3,2,0]hepta-2,l'-ciclopent]-3-en-6- il [acetato de terc-butila (249,0 mg, 0,77 mmol).
[00388] (Exemplo 34) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-(aminometil)-3- ciclobutilbiciclo [3,2,0] hept-3 -en-6-il] acético
(34-a) (±)-2-ciclobutilpent-4-enoato de etila
[00389] Uma solução de tetrametildi-silazano de sódio a 1,9 M- tetrahidrofurano (9,44 mL, 18,0 mmol) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos a uma solução em tetrahidrofurano (40 mL) de 2-ciclobutilacetato de etila (2,32 g, 16,3 mmol) esfriada para -78°C e a mistura foi, então, agitada a - 78°C durante 10 minutos. Subsequentemente, uma solução em tetrahidrofurano (10 mL) de brometo de alila (7,90 g, 65,3 mmol) foi adicionada gota a gota à mesma durante 10 minutos c a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi tratada com água e as porções voláteis foram, então, removidas sob pressão reduzida. Ao líquido obtido, acetato de etila e água foram adicionados e a camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (1,80 g, 61%).
(34-b) (±)-4-ciclobutilpenta-2,6-dienoato de etila
[00390] Uma solução de hidreto de diisobutil alumínio a 1 M/tolueno (9,88 mL, 9,9 mmol) foi adicionada gota a gota durante 40 minutos a uma solução em tolueno (20 mL) de (±)-2-ciclobutilpent-4-enoato de etila (1,80 g, 9,9 mmol) esfriada para -78°C e a mistura foi, então, agitada a -78°C durante 2 horas. Uma solução aquosa de ácido acético a 30% (9,4 mL) foi adicionada gota a gota à mesma durante 5 minutos. Então, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. Após remoção da matéria insolúvel através de filtração, (trifenilfosforanilideno)acetato de etila (3,78 g, 10,9 mmol) foi adicionado ao líquido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna a fim de obter uma substância oleosa incolor como uma mistura contendo o composto de interesse. Esse composto foi usado na próxima reação sem ser ainda purificado.
(34-c) ácido (±)-4-Ciclobutilpenta-2,6-dienóico
[00391] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 N (15 mL) foi adicionada a uma solução em álcool etílico (20 mL) do (±)-4-ciclobutilpenta- 2,6-dienoato de etila obtido no parágrafo precedente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas e subseqüentemente agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura foi deixada esfriar e o solvente foi, então, destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água. A camada aquosa foi lavada com diclorometano e, então, neutralizada com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 2 N (100 mL), seguido por extração com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter uma substância amarela oleosa como uma mistura contendo o composto de interesse. Esse composto foi usado na próxima reação sem ser ainda purificado.
(34-d) (±)- [(1S ,5R)-3-ciclobutilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6- ilideno]acetato de terc-butila (mistura E/Z)
[00392] Acetato de potássio (1,05 g, 10,7 mmol) foi adicionado a uma solução em dimetilacetamida (20 mL) do ácido (±)-4-ciclobutilpenta-2,6- dienóico obtido no parágrafo precedente e anidrido acético (1,09 g, 10,7 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e, então, agitada a 120°C durante 2 horas. A mistura foi tratada com água gelada e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N, seguido por extração com hexano e dietil éter. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter uma substância oleosa amarela clara. A substância obtida aqui foi adicionada a uma solução em acetonitrila (20 mL) dimetilfosfonoacetato de terc-butila (0,84 g, 3,7 mmol), cloreto de lítio (0,16 g, 3,7 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,59 g, 3,7 mmol) agitada previamente durante 1 hora e a mistura foi ainda agitada durante 12 horas. A mistura foi tratada com água e as porções voláteis foram, então, destiladas sob pressão reduzida, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (0,36 g, 24%) (a partir de (34-b) 4-ciclobutilpenta-2,6-dienoato de etila).
(34-e) (±)-[(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)-3-ciclobutilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila
[00393] (±)-[(lS,5R)-3-ciclobutilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno] acetato de terc-butila (0,36 g, 1,4 mmol) foi dissolvido em nitrometano (20 mL). À solução, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,26 g, 1,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas. 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,26 g, 1,7 mmol) foi ainda adicionado à mesma e a mistura foi agitada a 60°C durante 4,5 horas. A mistura foi deixada esfriar e uma solução saturada aquosa de di-hidrogeno fosfato de potássio foi, então, adicionada à mesma, seguido por extração com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (0,40 g, 90%).
(34-f) (±)-[(lS,5R,6R)-6-(aminometil)-3-ciclobutilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila
[00394] (±)-[(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)-3-ciclobutilbiciclo[3,2,0]hept- 3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila (0,40 g, 1,2 mmol) foi dissolvido em etanol (20 mL). A solução, pó de ferro (0,56 g, 10,0 mmol) e, então, uma solução de cloreto de amónio aquosa (0,07 g, 1,2 mmol) (7 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 4,5 horas sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar e, então, filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. A solução foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A diluição foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (0,30 g, 83%).
(34-g) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-(aminometil)-3- ciclobutilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00395] (±)-[(lS,5R,6R)-6-(aminometil)-3-ciclobutilbiciclo[3,2,0]hept- 3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila (0,30 g, 1,0 mmol) foi dissolvido em uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (10 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso através da adição de diclorometano. A suspensão, trietilamina foi, então, adicionada gota a gota e o pó resultante foi coletado através de filtração. O pó obtido foi seco sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (0,17 g, 67%).
[00396] (Exemplo 35) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-(aminometil)-4- etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificativo No: 34)
(35-a) 3-etil-hepta-2,6-dienoato de metila (mistura E/Z)
[00397] Uma solução em tetrahidrofurano (25 mL) de fosfonoacetato de trimetila (4,67 g, 25,1 mmol) foi adicionada gota a gota a 0°C durante 1 hora a uma suspensão em tetrahidrofurano (25 mL) de hidreto de sódio (1,04 g, 63%, 27,4 mmol). À mistura, tetrahidrofurano (25 mL) foi ainda adicionado e a mistura foi, então, agitada a 0°C durante 1 hora. A essa solução, uma solução em tetrahidrofurano (25 mL) de 6-hepten-3-ona (2,56 g, 22,8 mmol) foi adicionada gota a gota a 0°C durante 20 minutos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas e subsequentemente agitada a 65°C durante 3 horas. A mistura foi tratada com água e as porções voláteis foram, então, destiladas sob pressão reduzida, seguido por extração com hexano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (3,04 g, 79%).
(35-b) ácido 3-Etil-hepta-2,6-dienóico (mistura E/Z)
[00398] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 N (14,5 mL) foi adicionada a uma solução em álcool etílico (40 mL) de 3-etil-hepta-2,6- dienoato de metila (3,04 g, 18,1 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 5 N (15 mL), seguido por extração com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (2,01 g, 71%).
(35-c) (±)-[(lS ,5R)-4-etilbiciclo [3,2,0] hept-3 -en-6-ilideno] acetato de terc-butila (mistura E/Z)
[00399] Acetato de potássio (2,56 g, 26,1 mmol) foi adicionado a uma solução em dimetilacetamida (25 mL) de ácido 3-etil-hepta-2,6-dienóico (2,01 g, 13,0 mmol) e anidrido acético (2,66 g, 26,1 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e, então, agitada a 120°C durante 3 horas. A mistura foi tratada com uma solução de água gelada, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi aplicado a uma coluna de cromatografia a fim de obter uma substância oleosa amarela clara. A substância obtida aqui foi adicionada a uma solução em acetonitrila (40 mL) dimetilfosfonoacetato de terc-butila (2,60 g, 16,6 mmol), cloreto de lítio (0,70 g, 16,6 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (2,60 g, 16,6 mmol) agitada previamente durante 1 hora e a mistura foi ainda agitada durante 3,5 horas. A mistura foi tratada com água e as porções voláteis foram, então, destiladas sob pressão reduzida, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (2,20 g, 68%).
(35-d) (±)-[(1S ,5R,6R)-6-(nitrometil)-4-etilbiciclo[3,2,0] hept- 3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila
[00400] (±)-[(1S,5R)-4-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila (2,20 g, 9,4 mmol) foi dissolvido em nitrometano (30 mL). A solução, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,77 g, 11,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 63 horas. Uma solução saturada aquosa de di-hidrogeno fosfato de potássio foi adicionada à mesma, seguido por extração com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica a fim de obter o composto de interesse as uma mistura com o material de iniciação (2,38 g).
(35-e) (±)-[(lS,5R,6R)-6-(aminometil)-4-etilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila
[00401] Uma mistura (2,38 g) de (±)-[(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)-4- etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila e (±)-[(lS,5R)-4- etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila foi dissolvida em etanol (30 mL). À solução, pó de ferro (2,25 g, 40,1 mmol) e, então, uma solução aquosa de cloreto de amónio (0,43 g, 8,1 mmol) (10 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 4,5 horas sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar e, então, filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. A solução foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A diluição foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (1,00 g, 40%: rendimentos em duas etapas).
(35-f) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-(aminometil)-4-etilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00402] (±)-[(lS,5R,6R)-6-(aminometil)-4-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en- 6-ilideno]acetato de terc-butila (1,00 g, 3,8 mmol) foi dissolvido em uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (20 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Então, o sólido resultante foi coletado através de filtração. O sólido foi suspenso através da adição de diclorometano. À suspensão, trietilamina foi, então, adicionada gota a gota. Novamente, o pó resultante foi coletado através de filtração e seco sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (0,51 g, 65%).
[00403] (Exemplo 36) hidrocloreto de ácido (±)-[(lS,5R,6R)-3-etil-6- (hidroxiaminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00404] Formato de amónio (1,10 g, 16,9 mmol) foi adicionado a uma suspensão em etanol (10 mL) de (±)-[(lS,5R,6R)-3-etil-6- [(hidroxiamino)metil]biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (0,50 g, 1,7 mmol) e paládio suportado em sulfato de bário (0,05 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. Agua (20 mL) foi adicionada à mesma e a mistura foi, então, filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. A solução foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A diluição foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter um líquido incolor (0,34 g). O líquido foi dissolvido em uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (15 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso através da adição de diclorometano e o pó resultante foi,então, coletado através de filtração. O pó obtido foi lavado com diclorometano e hexano a Hm de obter o composto de interesse como um pó branco (0,10 g, 23%).
[00405] (Exemplo 37) ácido [(lR,5S,6R)-6-(aminometil)-3- etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetic
Figure img0027
[00406] Ácido p-tolueno-sulfônico (13,14 g, 69,1 mmol) foi adicionado uma suspensão em etanol (150 mL)/água (50 mL) de [(IR, 5S, 6R)-6-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6- il]acetato de terc-butila (10,20 g, 34,5 mmol) e pó de ferro (9,64 g, 172,7 mmol) e a mistura foi agitada a 80°C durante 2,5 horas. A mistura foi deixada esfriar e, então, filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. A solução foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A diluição foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o sólido obtido foi lavado com hexano a fim de obter um sólido branco (14,62 g). Esse composto foi dissolvido em benzeno (100 mL). À solução, ácido p-tolueno-sulfônico (1,27 g, 6,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80°C durante 2,5 horas. A mistura foi deixada esfriar e, então, filtrada para remover a matéria insolúvel. A solução foi concentrada e o sólido obtido (2,32 g) foi dissolvido em clorofórmio (50 mL). À solução, trietilamina (1,4 mL) foi adicionada e o sólido resultante foi coletado através de fdtração e suspenso em acetato de etila (25 mL). À suspensão, ácido p-tolueno-sulfônico (0,44 g) foi adicionado. A mistura foi ultra-sonicamente irradiada durante 1 hora e o sólido obtido foi lavado com metanol a Hm de obter o composto de interesse como um sólido branco (0,06 g, 1%).
[00407] (Exemplo 38) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-(aminometil)-l- metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (composto exemplificative No: 2)
(38-a) (±)-[(lS,5R)-l-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno] acetato de terc-butila (mistura E/Z)
[00408] Uma solução em tetrahidrofurano (15 mL) de dimetilfosfonoacetato de terc-butila (3,29 g, 14,7 mmol) foi adicionada gota a gota a 0°C durante 5 minutos a uma suspensão em tetrahidrofurano (15 mL) de hidreto de sódio (0,59 g, 63%, 15,5 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos. A essa solução, uma solução em tetrahidrofurano (15 mL) de l-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ona (1,60 g, 13,1 mmol) foi adicionada gota a gota a 0°C durante 10 minutos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi tratada com água, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (1,80 g, 62%).
(38-b) (±)-[(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)-l-metilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila
[00409] (±)-[(lS,5R)-l-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila (1,80 g, 8,2 mmol) foi dissolvido em nitrometano (30 mL). À solução, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,52 g, 10,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C durante 11 horas. A mistura foi deixada esfriar e uma solução saturada aquosa de di-hidrogeno fosfato de potássio foi, então, adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela (1,80 g, 78%).
(38-c) (±)- [(1S ,5 S ,6R)-6-(aminometil)-1 -metilbiciclo [3,2,0] hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00410] (±)-[(lS,5R,6R)-6-(nitrometil)-l-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en- 6-ilideno]acetato de terc-butila (1,80 g, 6,4 mmol) foi dissolvido em etanol (45 mL). À solução, pó de ferro (6,52 g, 51,1 mmol) e, então, uma solução aquosa de cloreto de amónio (0,34 g, 6,4 mmol) (15 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 4,5 horas sob aquecimento até refluxo. A mistura foi deixada esfriar e, então, filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel. A solução foi concentrada e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A diluição foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (0,90 g, 56%).
(38-d) ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-(aminometil)-l-metilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00411] (±)-[(lS,5S ,6R)-6-(aminometil)-1 -metilbiciclo [3,2,0] hept-3 - en-6-il]acetato de terc-butila (0,90 g, 3,6 mmol) foi dissolvido em uma solução em ácido clorídrico a 4N de acetato de etila (20 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso através da adição de diclorometano. À suspensão, trietilamina foi, então, adicionada gota a gota e o pó resultante foi coletado através de filtração. O pó obtido foi lavado com diclorometano a fim de obter o composto de interesse como um pó branco (0,33 g, 47%).
[00412] (Exemplo 39) ácido (±){(lR,5R)-6-(aminometil)-7- metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il}acético (composto exemplificative No: 7)
(39-a) (±){(lR,5R)-7-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno} acetato de terc-butila
[00413] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (5,88 g, 53%) da mesma maneira conforme no Exemplo (11-e) a partir de (±)(lR,5R)-7-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ona (J. Org. Chem., 1988, 53, 5320) (6,16 g, 50,4 mmol). O composto de interesse era uma mistura diastereomérica composta principalmente de dois diastereômeros.
(39-b) (±){(lR,5R)-7-metil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3- en-6-il}acetato de terc-butila
[00414] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (4,07 g, 56%) da mesma maneira conforme no Exemplo (1-c) a partir de (±){(lR,5R)-7-metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc- butila (5,74 g, 26,1 mmol). O composto de interesse era uma mistura diastereomérica composta principalmente de três diastereômeros.
(39-c) (±){(lR,5R)-6-{ [(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-7- metilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00415] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (1,11 g, 89%) da mesma maneira conforme no Exemplo (3-a) a partir de (±){(lR,5R)-7-metil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (1,00 g, 3,55 mmol). O composto de interesse era uma mistura diastereomérica composto principalmente de dois diastereômeros.
(39-d) ácido (±){(lR,5R)-6-(aminometil)-7-metilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il [acético
[00416] O composto de interesse foi obtido como um sólido branco (281 mg, 46%) da mesma maneira conforme no Exemplo (1-e) a partir de (±){(lR,5R)-6-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil]-7-metilbiciclo[3,2,0]hept- 3-en-6-il[acetato de terc-butila (1,11 g, 3,16 mmol). O composto de interesse era uma mistura diastereomérica composta principalmente de dois diastereômeros
[00417] (Exemplo 40) hidrocloreto de ácido {(lS,5R,6R)-3-etil-6- [(metilamino)metil]biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (compost exemplificative No: 44)
Figure img0028
(40-a) ácido [(lS,5R,6R)-6-{[(terc-butoxicarbonil)amino] metil}-3-ctilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acéfico
[00418] p-tolueno-sulfonato de ácido [(lS,5R,6R)-6-(aminometil)-3- etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (2,48 g, 6,50 mmol) foi dissolvido em uma solução misturada de água (6,5 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (10 mL) e 1,4-dioxano (13 mL). À solução, dicarbonato de di- terc-butila (2,84 g, 13,0 mmol) foi adicionado com agitação em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite nessa temperatura e a solução de reação foi, então, tornada ácida através da adição de ácido cítrico a 1 M, seguido por extração com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (2,01 g, >99%).
(40-b) ácido [(lS,5R,6R)-6-{[(terc-butoxicarbonil)(metil) amino] metil}-3-etilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il] acético
[00419] Hidreto de sódio (63%, 2,48 g, 65,0 mmol) foi adicionado em pequenas porções a uma solução em tetrahidrofurano (25 mL) de ácido [(lS,5R,6R)-6-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-etilbiciclo[3,2,0]hept-3- en-6-il]acético (2,01 g, 6,50 mmol) e iodeto de metila (4,05 mL, 65,0 mmol) com agitação em temperatura ambiente. A mistura foi agitada nessa temperatura durante 6 horas e água (50 mL) foi, então, adicionada à mesma enquanto a solução de reação foi esfriada sobre gelo, seguido por lavagem com dietil éter. A camada aquosa foi tornada ácida usando ácido cítrico a 1 M, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Então, o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (2,00 g, 95%).
(40-c) hidrocloreto de ácido {(lS,5R,6R)-3-etil-6- [(metilamino)metil]biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il}acético
[00420] Ácido clorídrico a 4 N-acetato de etila (13 mL) foram adicionados a ácido [(lS,5R,6R)-6-{[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino] metil}-3-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (0,90 g, 2,78 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi recristalizado a partir de hexano-isopropanol a fim de obter o composto de interesse como um sólido branco (0,34 g, 47%).
[00421] (Exemplo 41) ácido (±)[(lS,5R,6S)-6-(aminometil)-2- etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
(41 -a) Terc-butil- [(2-etilbut-3 -en-1 -il)oxi] dimetil-silano
[00422] Brometo de (metil)trifenilfosfônio (59,1 g, 165 mmol) foi suspenso em tetrahidrofurano (330 mL). À suspensão, n-butil-lítio (solução em hexano a 1,57 M, 97,3 mL, 153 mmol) foi gradualmente adicionado com agitação a 0°C. A mistura foi agitada nessa temperatura durante 1 hora e uma solução em tetrahidrofurano (110 mL) de 2-({[terc-butil(dimetil) silil]oxi}metil)butanal (Tetrahedron 2004, 60, 9307) (27,6 g, 127 mmol) foi, então, gradualmente adicionada à mesma. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas e a reação foi, então, terminada através da adição de uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio e água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, água e solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Então, o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (19,9 g, 73%).
(41-b) (2E)-5-etil-hepta-2,6-dienoato de etila
[00423] Fluoreto de tetrabutil amónio (solução em tetrahidrofurano a 1 M, 99,3 mL, 99,3 mmol) foi adicionado a uma solução em dietil éter (80 mL) de terc-butil-[(2-etilbut-3-en-l-il)oxi]dimetil-silano (19,9 g, 93 mmol) com agitação em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite e a solução de reação foi, então, separado em camadas aquosa e orgânica através da adição de água, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi, então, dissolvido em cloreto de metileno (180 mL). A solução, trietilamina (25,7 mL, 186 mmol) e cloreto de metano-sulfonila (10,8 mL, 139 mmol) foram adicionados com agitação a 0°C. A mistura foi agitada durante a noite a 0°C e a solução de reação foi, então, separada em camadas aquosa e orgânica através da adição de ácido clorídrico a 1 M (200 mL), seguido por extração com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi, então, dissolvido em sulfóxido de dimetila (240 mL) e água (12 mL). À solução, cianeto de potássio (15,1 g, 232 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite a 60°C e água (400 mL) foi, então, gradualmente adicionada à mesma enquanto a solução de reação foi esfriada sobre gelo, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e, então, secada por sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi, então, dissolvido em tolueno (150 mL). À solução, hidreto de diisobutil alumínio (solução em tolueno a 0,99 M, 169 mL, 167 mmol) foi adicionada gota a gota com agitação a -78°C. A mistura foi agitada nessa temperatura durante 1 hora e uma solução aquosa de ácido acético a 30% (167 mL) foi, então, gradualmente adicionada à mesma enquanto a solução de reação foi gradualmente aquecida. A essa solução de reação, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (130 mL) foi adicionada com agitação a 0°C e a mistura foi, então, separada em camadas aquosa e orgânica, seguido por extração com tolueno. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio. Após filtração, (trifenilfosforanilideno)acetato de etila (33,9 g, 97,4 mmol) foi adicionado ao fdtrado e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada e o produto bruto obtido foi, então, purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (9,52 g, 56%).
(41-c) ácido (2E)-5-etil-hepta-2,6-dienóico
[00424] Mono-hidrato de hidróxido de lítio (4,39 g, 104 mmol) foi adicionado a uma solução misturada de tetrahidrofurano:metanol:água (3:3:1, 100 mL) de (2E)-5-etil-hepta-2,6-dienoato de etila (9,52 g, 52,2 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, água foi, então, adicionada, seguido por lavagem com dietil éter. A camada aquosa foi tornada ácida através da adição de ácido clorídrico a 5 M, seguido por extração com acetato de etila. Então, a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (8,00 g, >99%).
(41 -d) (±) [(1S ,5R)-2-etilbiciclo [3,2,0] hept-3 -en-6-ilideno] acetato de terc-butila
[00425] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (3,00 g, 44%, Principal/Menor = 3/1) da mesma maneira conforme no Exemplo (7-c) a partir de ácido (2E)-5-etil-hepta-2,6-dienóico (4,50 g, 29,4 mmol).
(41-e) (±)[(lS,5R,6S)-2-etil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3- en-6-il] acetato de terc-butila
[00426] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (3,52 g, 93%, Principal/Menor = 3/1) da mesma maneira conforme no Exemplo (1-c) a partir de (±)[(lS,5R)-2-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6- ilideno]acetato de terc-butila (3,00 g, 12,8 mmol).
(41-f) (±)[(1S,5R,6S)-6-(aminometil)-2-etilbiciclo[3,2,0]hept- 3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00427] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (2,75 g, 87%, Principal/Menor = 3/1) da mesma maneira conforme no Exemplo (4-a) a partir de (±)[(lS,5R,6S)-2-etil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (3,52 g, 11,9 mmol).
(41-g) p-tolueno-sulfonato de ácido (±)[(lS,5R,6S)-6- (aminometil)-2-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00428] Mono-hidrato de ácido p-tolueno-sulfonônico (2,17 g, 11,4 mmol) foi adicionado a uma solução em benzeno (20 mL) de (±)[(1S,5R,6S)- 6-(aminometil)-2-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (2,75 g, 10,4 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 1 hora. A mistura foi deixada esfriar e o sólido depositado foi, então, lavado com cloreto de metileno a fim de obter o composto de interesse como um sólido cinza (3,17 g, 80%, Principal/Menor = 3/1).
(41-h) ácido (±)[(lS,5R,6S)-6-(aminometil)-2-etilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00429] p-tolueno-sulfonato de ácido (±)[(lS,5R,6S)-6-(aminometil)-2- etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (3,17 g, 8,31 mmol) foi suspenso em cloreto de metileno (35 mL). À suspensão, trietilamina (1,27 mL, 9,14 mmol) foi adicionada com agitação em temperatura ambiente. A mistura foi agitada nessa temperatura durante 3 horas e o sólido depositado foi, então, coletado através de filtração e lavado com cloreto de metileno a fim de obter o composto de interesse como um sólido branco (1,58 g, 91%, Principal/Menor = 3/1).
[00430] (Exemplo 42) ácido (±)[(lR,5S,6S)-6-(aminometil)-3- vinilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
(42-a) (±)-(lR,5R)-espiro[biciclo[3,2,0]heptane-6,2'-[l,3]
dioxolan]-3-ona
[00431] Uma solução em tetrahidrofurano (120 mL) de (±)- (rR,2R,4'S,6R)-espiro[l,3-dioxolan-2,7'-[3]oxatriciclo[4,2,0,02-4]octano] (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1980, 852) (20,0 g, 119 mmol) foi gradualmente adicionada gota a gota a uma suspensão em tetrahidrofurano (480 mL) de hidreto de lítio alumínio (6,77 g, 178 mmol) com agitação a 0°C. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e tetrahidrofurano (200 mL), água (6,8 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% (6,8 mL) e água (20,4 mL) foram, então, adicionados à mesma enquanto a solução de reação foi esfriada sobe gelo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. Então, o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (separação dos isômeros posicionais com relação aos grupos hidroxila) a fim de obter (±)- (lR,3R,5R)-espiro[biciclo[3,2,0]heptano-6,2'-[l,3]dioxolan]-3-ol como uma substância oleosa (7,78 g, 38%). Sulfóxido de dimetila (9,11 mL, 128 mmol) foi adicionado a uma solução em cloreto de metileno (110 mL) de cloreto de oxalila (5,50 mL, 64,2 mmol) com agitação a -78°C e a mistura foi agitada nessa temperatura durante 5 minutos. Então, uma solução em cloreto de metileno (30 mL) do álcool obtido acima (7,28 g, 42,8 mmol) foi adicionada à mesma. A mistura foi agitada nessa temperatura durante 15 minutos. Então, trietilamina (23,7 mL, 171 mmol) foi adicionada à mesma e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada. A mistura foi separada em camadas aquosa e orgânica através da adição de ácido clorídrico a 0,1 M. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,1 M, água e solução salina saturada e, então, seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi fdtrado e concentrado sob pressão reduzida. Então, o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (6,61 g, 92%).
(42-b) trifluorometano-sulfonato de (±)-(lR,5S)- espiro[biciclo[3,2,0]hept-3-eno-6,2'-[l,3]dioxolan]-3-ila
[00432] Bis(trimetil-silil)amida de potássio (solução em tetrahidrofurano a 0,5 M, 96,8 mL, 48,4 mmol) foi adicionado a tetrahidrofurano (180 mL) e uma solução em tetrahidrofurano (85 mL) de (±)- (lR,5R)-espiro[biciclo[3,2,0Jheptane-6,2'-[l,3]dioxolan]-3-ona (6,11 g, 36,3 mmol) foram gradualmente adicionados gota a gota à mesma com agitação a - 78°C. A mistura foi agitada nessa temperatura durante 2 horas e uma solução em tetrahidrofurano (95 mL) de N-fenilbis(trifluorometano-sulfonimida) (17,3 g, 48,4 mmol) foi, então, gradualmente adicionada gota a gota à mesma. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Então, a reação foi terminada através da adição de uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio e água e a mistura foi separada em camadas aquosa e orgânica, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Então, o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (separação dos isômeros posicionais com relação à olefina) a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (4,74 g, 43%).
(42-c) (±)-(lR,5S)-3-vinilespiro[biciclo[3,2,0]hept-3-eno-6,2'- [l,3]dioxolano]
[00433] Cloreto de lítio (1,97 g, 46,4 mmol), tetracis(trifenilfosfma)paládio (0) (0,36 g, 0,31 mmol) e tributil(vinil)estanho (2,47 mL, 8,50 mmol) foram adicionados a uma solução em tetrahidrofurano (60 mL) de trifluorometano-sulfonato de (±)-(lR,5S)-espiro[biciclo [3,2,0]hept-3-eno-6,2'-[l,3]dioxolan]-3-ila (2,32 g, 7,73 mmol). A mistura foi aquecida até refluxo durante 2 horas e água foi, então, adicionada à solução de reação, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Então, o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (990 mg, 72%).
(42-d) (±)[(lR,5S)-3-vinilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno] acetato de terc-butila
[00434] (±)-(lR,5S)-3-vinilespiro[biciclo[3,2,0]hept-3-eno-6,2'- [l,3]dioxolano] (990 mg, 5,55 mmol) foi dissolvido em um solvente misturado de acetonitrila (16 mL) e água (7 mL). À solução, ácido sulfúrico a 2 M (2,60 mL) foi adicionado com agitação em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas e a solução de reação foi, então, neutralizada através da adição de uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Então, o composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (710 mg, 55%, Principal/Menor = 2/1) da mesma maneira conforme no Exemplo (11-e) a partir da (lR,5S)-3-vinilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ona obtida.
(42-e) (±)[(1R,5S,6S)-6-(nitrometil)-3-vinilbiciclo[3,2,0]hept- 3-en-6-il] acetato de terc-butila
[00435] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (670 mg, 75%) da mesma maneira conforme no Exemplo (1-c) a partir de (±)[(lR,5S)-3-vinilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-ilideno]acetato de terc-butila (710 mg, 3,06 mmol).
(42-f) (±) [(1R,5 S ,6S)-6-(aminometil)-3-vinilbiciclo [3,2,0] hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00436] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (527 mg, 88%) da mesma maneira conforme no Exemplo (4-a) a partir de (±)[(lR,5S,6S)-6-(nitrometil)-3-vinilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (670 mg, 2,28 mmol).
(42-g) p-tolueno-sulfonato de ácido (±)[(lR,5S,6S)-6- (aminometil)-3-vinilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00437] O composto de interesse foi obtido como um sólido cinza claro (590 mg, 78%) da mesma maneira conforme no Exemplo (41-g) a partir de (±)[(lR,5S,6S)-6-(aminometil)-3-vinilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (527 mg, 2,00 mmol).
(42-h) ácido (±)[(lR,5S,6S)-6-(aminometil)-3-vinilbiciclo [3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
[00438] O composto de interesse foi obtido como um sólido marrom claro (286 mg, 89%) da mesma forma conforme no Exemplo (41-h) a partir de p-tolueno-sulfonato de ácido (±)[(lR,5S,6S)-6-(aminometil)-3- vinilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (590 mg, 1,55 mmol).
[00439] (Exemplo 43) ácido (±)[(lR,5S,6S)-6-(aminometil)-3- etinilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético
(43-a) (±)-Trimetil[(lR,5S)-espiro[biciclo[3,2,0]hept-3-eno- 6,2'-[l,3]dioxolan]-3-iletinil]silano
[00440] cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (98%, 0,29 g, 0,40 mmol), 2,6-lutidina (1,41 mL, 12,1 mmol), trimetil-sililacetileno (1,45 mL, 10,5 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,15 g, 0,81 mmol) foram adicionados a uma solução em dimetilformamida (5 mL) do trifluorometano-sulfonato de (±)-(lR,5S)-espiro[biciclo[3,2,0]hept-3-eno-6,2'-[l,3]dioxolan]-3-ila (2,42 g, 8,06 mmol) obtido no Exemplo (42-b). A mistura foi aquecida com agitação a 50°C durante 2 horas e uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio foi, então, adicionada à solução de reação, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Então, o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de obter o composto de interesse como uma substância oleosa (1,78 g, 89%).
(43-b) (±)- {(lS,5S)-3- [(trimetil-silil) etinil] biciclo [3,2,0]hept- 3-en-6-ilideno (acetato de terc-butila
[00441] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (1,50 g, 69%, Principal/Menor = 2/1) da mesma maneira conforme no Exemplo (42-d) a partir de (±)-trimetil[(lR,5S)-espiro[biciclo[3,2,0]hept-3- eno-6,2'-[l,3]dioxolan]-3-iletinil]silano (1,78 g, 7,17 mmol).
(43-c) (±)-[(lR,5S,6S)-3-etinil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00442] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (870 mg, 60%) da mesma maneira conforme no Exemplo (1-c) a partir de (±)-{(lS,5S)-3-[(trimetil-silil)etinil]biciclo[3,2,0]hept-3-en-6- ilideno}acetato de terc-butila (1,50 g, 4,98 mmol).
(43-d) (±)-[(lR,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etinilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[00443] O composto de interesse foi obtido como uma substância oleosa (630 mg, 81%) da mesma maneira conforme no Exemplo (4-a) a partir de (±)-[(lR,5S,6S)-3-etinil-6-(nitrometil)biciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (870 mg, 2,99 mmol).
(43-e) (±)[(lR,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etinilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]ácido acético p-tolueno-sulfonato
[00444] O composto de interesse foi obtido como um sólido amarelo claro (821 mg, 90%) da mesma maneira conforme no Exemplo (41-g) a partir de (±)-[(lR,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etinilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (630 mg, 2,41 mmol).
(43-f) (±)[(lR,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etinilbiciclo[3,2,0] hept-3-en-6-il]ácido acético
[00445] O composto de interesse foi obtido como um sólido marrom claro (371 mg, 83%) da mesma maneira conforme no Exemplo (41-h) a partir de p-tolueno-sulfonato de ácido (±)[(lR,5S,6S)-6-(aminometil)-3- etinilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (821 mg, 2,17 mmol).
[00446] Os dados de análise física dos compostos descritos nos Exemplos são mostrados abaixo.
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(Exemplo de Preparo)
[00447] 5 g do composto de Exemplo 21, 90 g de lactose, 34 g de amido de milho, 20 g de celulose cristalina e 1 g de estearato de magnésio são misturados usando um misturador e, então, comprimidos usando uma máquina de formação de tabletes a fim de obter um tablete.
[00448] (Exemplo de Teste 1) Construção de um plasmídeo de expressão do gene da subunidade do canal de cálcio humano (aqui depois referido como Cacna2dl humano) e preparo de uma fração de membrana celular expressando Cacna2dl humano
a) Construção do plasmídeo de expressão de Cacna2dl humano pRK/hCacna2dl a-l) Preparo do fragmento de DNA
[00449] O gene de Cacna2dl humano foi obtido como dois fragmentos, os fragmentos da primeira metade e segunda metade. PCR foi realizada usando uma biblioteca de cDNA (QUICK-Clone cDNA Human Brain (Clontech Laboratories, Inc.)) como um gabarito e uma enzima KOD polimerase (TOYOBO CO., LTD.) de acordo com o protocolo fornecido para essa enzima. Iniciadores de PCR usados foram, para o fragmento da primeira metade, iniciadores tendo as seguintes sequências: Iniciador 1: 5'-agctgcggcc gctagcgcca ccatggctgg ctgcctgctg gc-3' (SEQ ID NO: 1) e Iniciador 2: 5'-attaggatcg attgcaaagt aataccc-3' (SEQ ID NO: 2); e Para o fragmento da segunda metade, iniciadores tendo as seguintes sequências: Iniciador 3: 5'-aatgggtatt actttgcaat cgatcc-3' (SEQ ID NO: 3) e Iniciador 4: 5'-agtcggatcc tcataacagc cggtgtgtgc tg-3' (SEQ ID NO: 4) adquiridos da SIGMA GENOSYS. A reação de PCR foi realizada para os fragmentos da primeira metade e segunda metade usando um ciclizador térmico (GeneAmp PCR System 9700 (Applied Biosystems, Inc.)) através de um processo envolvendo aquecimento a 94°C durante 1 minuto, então, 35 ciclos térmicos (94°C durante 15 s, 60°C durante 30 s e 68°C durante 2 min.), colocando a 68°C durante 5 minutos e esfriando para 4°C.
[00450] Estes dois produtos de reação foram purificados usando um kit de purificação de produto por PCR (MiniElute PCR Purification Kit (QIAGEN)) de acordo com o protocolo incluído nesse kit. O fragmento da primeira metade foi digerido com uma enzima de restrição Notl (TOYOBO CO., LTDA.). O fragmento da segunda metade foi digerido com as enzimas de restrição Clal (TOYOBO CO., LTDA.) e BamHl (TOYOBO CO., LTDA.). Subsequentemente, esses fragmentos foram purificados usando um kit de purificação de produto de reação (MiniElute Reaction Cleanup Kit (QIAGEN)) de acordo com o protocolo incluído nesse kit.
a-2) Preparo de vetor
[00451] O sítio de clonagem múltipla (aqui depois referido como MCS) de um vetor de expressão pRK5 para células animais (BD Pharmingen) foi trocado para o MCS de um vetor pBluescript 2 (STRATAGENE) a fim de preparar um vetor. Especificamente, pRK5 foi tratado com as enzimas de restrição Clal (TOYOBO CO., LTDA.) e Hind3 (TOYOBO CO., LTDA.) e o DNA teve, então, ambas as extremidades cegas usando fragmento Klenow (TAKARA BIO INC.). Ambas as extremidades foram ainda desfosforiladas usando fosfatase alcalina de intestino de bezerro (aqui depois referida como CIAP; TAKARA BIO INC.) e o fragmento foi, então, purificado usando o MiniElute Reaction Cleanup Kit (QIAGEN). Então, esse DNA enzimaticamcntc tratado foi submetido à eletroforese sobre um gel de agarose a 0,1%. Após a eletroforese, o gel foi corado com brometo de etídio. Então, uma porção de banda correspondendo a aproximadamente 4,7 kbp foi separada sob irradiação de UV usando um bisturi. DNA foi extraído da mesma usando um kit de extração em gel/purificação (MiniElute Gel Extraction Kit (QIAGEN)) de acordo com o protocolo incluído nesse kit.
[00452] A fim de obter um fragmento de DNA correspondendo ao MCS do pBluescript 2, pBluescript 2 foi tratado com as enzimas de restrição Saci (TOYOBO CO., LTDA.) e Kpnl (TOYOBO CO., LTDA.) e o DNA teve, então, ambas as extremidades cegas usando fragmento Klenow (TAKARA BIO INC.). Então, esse DNA enzimaticamente tratado DNA foi submetido à eletroforese sobre um gel de agarose a 2,0%. Após a eletroforese, o gel foi corado com brometo de etídio. Então, uma porção de banda correspondendo a aproximadamente 100 bp foi separada sob irradiação de UV usando um bisturi. DNA foi extraído da mesma usando um kit de extração em gel/purificação (MiniElute Gel Extraction Kit (QIAGEN)) de acordo com o protocolo incluído nesse kit.
[00453] O fragmento de DNA obtido e o pRK5 já clivado foram ligados usando um kit de ligação de DNA (TAKARA BIO INC.) de acordo com o protocolo incluído no kit. Com esse produto de reação, células competentes DH5oc de E. coli (TOYOBO CO., LTDA.) foram transformadas a fim de obter colônias resistentes à ampicilina. Algumas das colônias foram coletadas e as colônias coletadas foram, então, cultivadas. Das células bacterianas obtidas, um plasmídeo foi extraído e analisado com relação à sua seqüência de nucleotídeo usando um seqüenciador de DNA (Modelo 3700 (Applied Biosystems, Inc.)) para confirmar a introdução da seqüência de MCS no pRK5. Nesse contexto, um vetor no qual, quando o promotor de CMV é visto como estando localizado a montante, a seqüência de MCS foi incorporada, de modo que ela estava orientada em uma direção a jusante, como segue: 5'-ccaccgcggtggcggccgctctagaactagtggatcccccgggctgcagg aattcgatatcaagcttatcgataccgtcgacctcgagggggggcccg-3' (SEQ ID NO: 5) foi designado como pRK-SK e um vetor no qual a seqüência de MCS foi incorporada em uma orientação oposta à mesma foi designado como pRK-KS.
a-3) Construção de plasmideo
[00454] O pRK-SK obtido no parágrafo a-2) foi tratado com uma enzima de restrição Xbal (TOYOBO CO., LTDA.) e o DNA teve ambas as extremidades cegas usando fragmento Klenow (TAKARA BIO INC.). O DNA com extremidade cega foi ainda digerido com uma enzima de restrição Notl (TOYOBO CO., LTDA.) e purificado da mesma maneira conforme no parágrafo a-2). Esse pRK-SK, assim, se tornou linear e o fragmento de DNA da primeira metade do gene de Cacna2dl humano obtido no parágrafo a-l) foi submetido à eletroforese sobre um gel de agarose a 10% e DNAs de aproximadamente 4,7 kbp e aproximadamente 1,5 kbp foram extraídos do gel e purificados da mesma maneira conforme no parágrafo a-2). Os dois DNAs obtidos foram ligados da mesma maneira conforme no parágrafo a-2) e E. coli foi transformada com o produto da ligação. A partir dos clones de DNA obtidos, um plasmideo foi extraído e analisado com relação à sua seqüência de nucleotídeo usando um seqüenciador de DNA (Modelo 3700 (Applied Biosystems, Inc.)) para confirmar a introdução de seqüência representada por SEQ ID NO: 6 no mesmo. Em seguida, o plasmideo obtido foi tratado com enzimas de restrição Clal (TOYOBO CO., LTDA.) e BamHl (TOYOBO CO., LTDA.) e tratamento com CIAP e purificação foram realizados da mesma maneira conforme no parágrafo a-2). Esse DNA de plasmideo, assim, se tomou linear e o fragmento de DNA da segunda metade do gene de Cacna2dl humano obtido no parágrafo a-l) foram submetidos à eletroforese sobre um gel de agarose a 1,0% e DNAs de aproximadamente 6,2 kbp e aproximadamente 1,8 kbp foram extraídos do gel e purificados da mesma maneira conforme no parágrafo a-2). Os dois DNAs obtidos foram ligados da mesma maneira conforme no parágrafo a-2) e E. coli foi transformada com o produto da ligação. A partir dos clones de E. coli obtidos, um plasmideo foi extraído e analisado com relação à sua seqüência de nucleotídeo usando um seqüenciador de DNA (Modelo 3700 (Applied Biosystems, Inc.)) para confirmar a introdução da sequência representada por SEQ ID NO: 7 no vetor pRK-SK. O plasmídeo obtido foi designado como pRK/hCacna2dl.
b) Obtenção de uma linhagem de célula expressando Cacna2dl humano
[00455] Células 293 foram transfectadas com o plasmídeo de expressão de Cacna2dl humano pRK/hCacna2dl construído no parágrafo a) e uma linhagem de célula estável expressando Cacna2dl humano foi obtida com expressão de proteína Cacna2dl humana com um índice. Especificamente, 2xl06 células 293 foram inoculadas sobre um disco de ψ6 cm e cultivadas durante 12 horas. Então, as células foram co-transfectadas com 5 pg de pRK/hCacna2dl e 0,5 pg de um plasmídeo de expressão de gene resistente à neomicina pSV2neo (Clontech) usando um reagente de transfecção Lipofectamine Plus (Invitrogen Corp.) de acordo com o protocolo fornecido para o reagente.
[00456] As células assim transfectadas foram coletadas, então, inoculadas sobre um disco de ψl5 cm após diluição e cultivadas durante 2 semanas em DMEM (Invitrogen Corp.) suplementado com soro bovino fetal a 10% (Cansera International, Inc.) e 500 pg/ml de G418 (Invitrogen Corp.). As células resistentes à neomicina que formaram colônias com sucesso foram isoladas. Após expansão da cultura, as células foram coletadas e o lisato celular foi avaliado através do ensaio de Western a fim de obter uma linhagem de células 293 expressando Cacna2dl humano. No ensaio de Western, anticorpos anti-hCacna2dl (Chemicon Inc.) foram usados como anticorpos primários.
c) Preparo de fração de membrana celular de células 293 expressando Cacna2dl humano
[00457] As células 293 expressando Cacna2dl humano obtidas no parágrafo b) foram cultivadas em larga escala em DMEM (Invitrogen Corp.) suplementado com soro bovino fetal a 10% (Cansera International, Inc.) e 500 pg/ml de G418 (Invitrogen Corp.) e as células foram coletadas. Um inibidor de protease (Complete EDTA Free (Roche Applied Science)) foi adicionado em uma quantidade recomendada para o reagente a um tampão de ensaio de ligação (MOPS a 10 mM (pH de 7,4), HEPES a 10 mM (pH de 7,4), NaCl a 100 mM) a fim de preparar um tampão de preparo de membrana. As células coletadas foram lavadas com o tampão de preparo de fração de membrana e, então, homogeneizadas usando um aparelho de ultra-som. Então, o homogenato foi centrifugado a 12.000 rpm a 4°C durante 1 hora usando uma centrífuga. O sobrenadante foi descartado e o precipitado foi suspenso no tampão de preparo de fração de membrana. O procedimento, do ultra-som usando um aparelho de ultra-som até a suspensão do precipitado após centrifugação, foi ainda repetido três vezes e a suspensão obtida foi usada como uma fração de membrana celular expressando Cacna2dl humano. O nível total de proteínas contidas na fração de membrana foi calculado a partir da absorção de UV em um comprimento de onda de 280 nm.
[00458] (Exemplo de Teste 2) Construção do sistema de detecção para reação de ligação entre Cacna2dl e Gabapentina (aqui depois referida como GBP) e detecção de atividades inibitórias de reação de ligação Cacna2dl/GBP dos compostos dos Exemplos
a) Construção do sistema de detecção para reação de ligação entre Cacna2dl e GBP
[00459] A fração de membrana celular expressando Cacna2dl e GBP rotulada com um radioisótopo 3H (aqui depois referida como 3H-GBP; Tocris Cookson Ltda.) foram diluídas com um tampão de ensaio de ligação (MOPS a 10 mM (pH de 7,4), HEPES a 10 mM (pH de 7,4), NaCl a 100 mM) em uma concentração final de 2,5 mg/ml em termos do nível de proteína total e uma concentração final de 3H-GBP de 4,5 nM, respectivamente, para preparar 120 pl de uma solução de reação a qual, por sua vez, foi deixada descansar a 4°C durante 3 horas. Esse produto de reação foi adicionado às cavidades de uma placa de filtro (UniFilter 350 GF/B (Whatman)) e filtrada através do filtro. Então, um procedimento de lavagem envolvendo a adição de 350 pl de um tampão de ensaio de ligação (MOPS a 10 mM (pH de 7,4), HEPES a 10 mM (pH de 7,4), NaCl a 100 mM) e filtração através do filtro foi repetida três vezes. A placa de filtro foi totalmente seca e o lado inferior foi vedado. Após a adição de 50 pl de Microscint 20 (PerkinElmer Inc.), a face superior foi também vedada e a radiação derivada do radioisótopo 3H que permaneceu sobre o filtro foi contada usando TopCount (PerkinElmer Inc.). A partir do valor obtido, um valor obtido através da adição de GBP não rotulada (SIGMA-ALDRICH INC.) em uma concentração final de 20 pM ao presente ensaio foi subtraída, de modo que aquela derivada de adsorção não específica e o valor obtido fosse usada como o nível de ligação específico de 3H-GBP ao Cacna2dl (unidade: "contagem").
b) Detecção de atividades inibitórias de reação de ligação Cacna2dl/GBP de compostos de teste
[00460] Cada composto de teste foi adicionado em várias concentrações ao ensaio de detecção de reação de ligação Cacna2dl/GBP construído no parágrafo a) e o nível de ligação foi medido através do método descrito no parágrafo a). Então, com o nível de ligação Cacna2dl/GBP específico obtido através da adição do composto em uma concentração de x nM definida como "nível de ligação [x]" e a taxa inibitória de ligação Cacna2dl/GBP definida como "taxa inibitória [x]", a taxa inibitória (%) foi determinada baseado na seguinte equação: Taxa inibitória [x] (%) = (1-(nível de ligação [x]/nível de ligação [0]))xl00 em que nível de ligação [0] refere-se ao nível de ligação de 3H- GBP obtido sem a adição do composto.
[00461] A taxa inibitória foi plotada contra a concentração. A partir desse resultado, um "valor de IC50" foi calculado, o qual é a concentração do composto de teste necessária para inibição de 50% de ligação Cacna2dl/GBP. Os resultados dos compostos de teste são mostrados na Tabela 19.
Figure img0049
[00462] (Exemplo de Teste 3) Ensaio de hiperalgesia mecânica [00463] Foi reportado que animais com lesão no nervo periférico e animais de modelo diabético exibem sintomas de hiperalgesia e alodinia à estimulação mecânica ou térmica. Na presente invenção, camundongos sofrendo de hiperalgesia mecânica foram usados na avaliação.
[00464] Os camundongos foram aclimatizados durante 30 minutos em uma gaiola plástica para medição. Então, o composto de teste foi oralmente administrado aos camundongos os quais foram, por sua vez, avaliados com relação à hiperalgesia mecânica em um tempo de medição predeterminado pela pessoa que realiza o teste. A avaliação de hiperalgesia mecânica foi conduzida através de modificação parcial do método de Takasaki et al.(Pain 86 95-101, 2000) para confirmar o efeito do composto de teste sobre a hiperalgesia mecânica. Especificamente, a hiperalgesia mecânica foi avaliada através de avaliação baseada em escores de acordo com os critérios a seguir, comportamento induzido por compressão de 1,4 g de filamento de von Frey sobre a sola do animal: 0: sem resposta, 1: retirada do filamento de von Frey e 2: agitação ou lamber a pata traseira imediatamente após a estimulação.
[00465] Em uma medição, 6 estimulações foram fornecidas aos camundongos e o escore total foi usado como um escore de dor.
[00466] O composto de teste foi avaliado calculando a ID50, a qual é a dose do composto que oferece 50% de melhora com relação a um escore de dor de um grupo administrado com veículo. Nesses modelos, por exemplo, o composto descrito no Exemplo 2 exibiu uma ID50 de 10,4 mg/kg.
[00467] (Exemplo de Teste 4) Ensaio de hiperalgesia térmica
[00468] Na presente invenção, camundongos e ratos sofrendo de hiperalgesia térmica são usados na avaliação.
[00469] O composto de teste é oralmente administrado aos animais, os quais são, por sua vez, avaliados com relação à hiperalgesia térmica em um tempo de medição predeterminado pela pessoa que realiza o teste. Especificamente, a sola da pata traseira do animal é termicamente estimulada e o tempo latente para o comportamento de recolhimento, tal como lamber ou agitar a pata, é medido.
[00470] (Exemplo de Teste 5) Teste da placa fria
[00471] Na presente invenção, camundongos e ratos sofrendo de alodinia pelo frio são usados na avaliação.
[00472] A avaliação de alodinia pelo frio é conduzida de acordo com o método de Tanimoto-Mori et al.(Behavioural Pharmacology 19, 85-90, 2008). Especificamente, o animal é colocado sobre uma placa de metal em uma baixa temperatura e o tempo latente para o comportamento de elevação da pata observável e a duração do comportamento de elevação da pata são medidos.
[00473] (Exemplo de Teste 6) Teste de contorcer de dor induzida por ácido acético em camundongos
[00474] O composto de teste é oralmente administrado a camundongos, aos quais ácido acético a 0,6% é, por sua vez, administrado intraperitonealmente em um tempo de medição predeterminado pela pessoa que realiza o teste. O número total de comportamentos de contorcer de dor é contado durante 10 minutos (de 5 minutos após a administração intraperitoneal até 15 minutos depois).
[00475] (Exemplo de Teste 7) Teste em dor por artrite induzida por adjuvante em ratos
[00476] Um adjuvante é preparado pulverizando células bacterianas mortas pelo calor de Mycobacterium butiricum usando um pilão de ágata e, então, suspendendo o pó em parafina líquida esterilizada pelo calor, seguido por ultra-som.
[00477] Esse adjuvante (100 ftg/0,05 mL/pata em termos da quantidade das células bacterianas mortas pelo calor) é intradermicamente injetado nas patas traseiras direita de ratos para induzir à artrite. No dia 18 após o tratamento com adjuvante, um teste de dor é conduzido. Especificamente, o composto de teste é oralmente administrado aos animais. Suas articulações tarsotibiais são flexionadas cinco vezes em um tempo de medição predeterminado pela pessoa que realiza o teste e o número de vocalizações (0- 5) é registrado como um escore de dor.
[00478] (Exemplo de Teste 8) Teste de convulsão eletricamente induzida
[00479] O composto de teste é oralmente administrado a camundongos. Suas córneas em ambos os olhos são eletricamente estimuladas (60 Hz, 50 mA, 0,2 s) usando um aparelho de estimulação elétrica e um eletrodo bipolar em um tempo de medição predeterminado pela pessoa que realiza o teste e a presença ou ausência de extensão tônica da pata traseira é observada e registrada.
[00480] (Exemplo de Teste 9) Teste de convulsão induzida por pentilenotetrazola
[00481] O composto de teste é administrado oralmente a camundongos, aos quais uma solução de pentilenotetrazola (85 mg/10 ml/kg, dissolvida em solução salina) é, por sua vez, administrada hipodermicamente em um tempo de medição predeterminado pela pessoa que realiza o teste. A presença ou ausência de convulsão clônica é observada e registrada durante 30 minutos.
[00482] (Exemplo de Teste 10)
[00483] Além disso, o efeito da presente invenção pode ser confirmado através de avaliação de acordo com métodos descritos na homepage a seguir do National Institutes of Health (NIH), US: NIH HP: Antiepileptic Drug Development (ADD) Program (http: //w w w minds. nih. go v ./funding/res earch/ asp/addadd review.pdf)
Aplicabilidade Industrial
[00484] Um composto da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser usado como um ingrediente ativo em uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de dor ou distúrbios tais como aqueles envolvendo o sistema nervoso central.
Texto Livre para Listagem de seqiiência
[00485] SEQ ID NO: 1: Iniciador de PCR de senso para o fragmento da primeira metade de Cacna2dl humano.
[00486] SEQ ID NO: 2: Iniciador de PCR de anti-senso para o fragmento da primeira metade de Cacna2dl humano.
[00487] SEQ ID NO: 3: Iniciador de PCR de senso para o fragmento da segunda metade de Cacna2dl humano.
[00488] SEQ ID NO: 4: Iniciador de PCR de anti-senso para o fragmento da segunda metade de Cacna2dl humano.
[00489] SEQ ID NO: 5: Sítio de clonagem múltipla de um vetor pBluescript 2.

Claims (13)

1. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula geral (Ia) ou (Ib):
Figure img0050
em que: R1, R2, R2, R4, R5, R6, R7, R8 e R8 são, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio; e R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila ou um grupo butila.
2. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo etila.
3. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o sal farmacologicamente aceitável é hidrocloreto, benzeno-sulfonato ou p- tolueno-sulfonato.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo do seguinte: ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en- 6-il] acético; ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-metilbiciclo[3.2.0]hept- 3-en-6-il] acético; ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3- en-6-il] acético; ácido (±)-[(l S,5R,6R)-6-aminometil-3- propilbiciclo [3.2.0]hept-3 -en-6-il] acético; ácido (±)-[(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-butilbiciclo[3.2.0]hept- 3-en-6-il] acético; ácido [(lR,5S,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6- il] acético; ácido [(1 S,5R,6R)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6- il] acético; hidrocloreto de ácido [(lS,5R,6R)-6- (aminometil)biciclo [3.2.0]hept-3 -en-6-il] acético; benzeno-sulfonato de ácido [(lS,5R,6R)-6- (aminometil)biciclo [3.2.0]hept-3 -en-6-il] acético; ácido [(lR,5S,6S)-6-aminometil-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en- 6-il] acético; p-tolueno-sulfonato de ácido [(lR,5S,6S)-6-aminometil-3- etilbiciclo [3.2.0]hept-3 -en-6-il]acético; benzeno-sulfonato de ácido [(lR,5S,6S)-6-(aminometil)-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético; e ácido [(lS,5R,6R)-6-aminometil-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en- 6-il] acético.
5. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de compreender um composto, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 como um ingrediente ativo.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizadapelo fato de ser para uso no tratamento e/ou prevenção de dor.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizadapelo fato de ser para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença selecionado do grupo consistindo de dor aguda, dor crônica, dor causada por lesão ao tecido mole ou periférico, neuralgia pós-herpética, neuralgia occipital, neuralgia trigeminal, neuralgia intercostal ou do mielômero, dor central, dor neuropática, enxaqueca, dor associada à osteoartrite ou reumatismo articular, dor associada à contusão, torção ou trauma, espondialgia, dor causada por lesão no tronco cerebral ou coluna espinhal, dor na parte inferior das costas, neuralgia ciática, dor de dente, síndrome de dor miofascial, dor por episiotomia, dor por gota, dor causada por queimadura, dor cardíaca, dor muscular, dor ocular, dor inflamatória, dor orofacial, dor abdominal, dor associada à dismenorréia, dor por endometriose ou parto, somatalgia, dor associada à lesão nervosa ou radicular, dor associada à amputação, tic douloureux, neuroma ou angiíte, dor causada por neuropatia diabética (ou dor neuropática periférica diabética), dor causada por neuropatia induzida por quimioterapia, neuralgia facial atípica, dor neuropática na parte inferior das costas, neuralgia trigeminal, neuralgia occipital, neuralgia intercostal ou do mielômero, neuralgia associada ao HIV, neuralgia associada à AIDS, hiperalgesia, dor por queimadura, dor súbita, dor causada por quimioterapia, neuralgia occipital, dor psicogênica, dor associada à pedra na vesícula, dor neuropática ou não-neuropática associada ao câncer, dor do membro fantasma, dor abdominal funcional, cefaléia, cefaléia de tensão aguda ou crônica, cefaléia do sinus, cefaléia em salvas, dor da articulação temporomandibular, dor do sinus maxilar, dor causada por espondilartrite anquilosante, dor pós-operatória, dor cicatricial, dor não-neuropática crônica, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, epilepsia (epilepsia parcial, convulsão parcial em adultos e convulsão parcial em pacientes com epilepsia), distúrbio de ansiedade generalizado e síndrome das pernas inquietas.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de ser para o uso no tratamento e/ou prevenção de dor causada por neuropatia diabética.
9. Uso de um composto ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de neuropatia diabética.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou prevenção de neuralgia pós-herpética.
11. Uso de um composto ou de seu sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a produção de uma composição farmacêutica para tratamento e/ou prevenção de neuralgia pós-herpética.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou prevenção de fibromialgia.
13. Uso de um composto ou de seu sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a produção de uma composição farmacêutica para tratamento e/ou prevenção de fibromialgia.
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