TWI526425B - 二環性γ-胺基酸衍生物之製造中間體 - Google Patents

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Description

二環性γ-胺基酸衍生物之製造中間體
本發明為有關二環性γ-胺基酸衍生物或其藥理學容許鹽，特以作為α2δ配體具有活性，而對電位依存性鈣溝之α2δ亞單位有親和性之化合物或其藥理學容許鹽。本發明更有關以如此化合物或其藥理學容許鹽為有效成分含有之醫藥組成物。
對電位依存性鈣溝之α2δ亞單位呈示高親和性結合之化合物，已知於例如神經因性疼痛之治療有效(參照例如非專利文獻1及非專利文獻2)。於此，神經因性疼痛為由神經組織之損傷等所引起之慢性疼痛，疼痛發作激烈則患者成憂鬱狀態等，顯著損及生活品質(Quality of Life)之疾病。
現在作為如此神經因性疼痛之治療藥已知數種α2δ配體，至於α2δ配體有例如加巴噴丁(Gabapentin)、普列加巴林(Pregabalin)等。如此等化合物之α2δ配體對癲癇及神經因性疼痛等之治療有用(例如專利文獻1)。
但例如加巴噴丁之場合，於帶狀疱疹後神經痛患者依自己評價之治療有效率為約60%(參照例如非 專利文獻3)，普列加巴林之場合，有痛性之糖尿病性神經障礙患者依自己評價之治療有效率為約50%(參照例如非專利文獻4)等報告。
其他化合物揭示於例如專利文獻2、專利文獻3、專利文獻4等，但於此等專利文獻揭示之主要化合物為飽和烴二環性化合物，與本發明之化合物明顯不同。
專利文獻1 國際公開第04/006836號小冊
專利文獻2 國際公開第99/21824號小冊
專利文獻3 國際公開第01/28978號小冊
專利文獻4 國際公開第02/085839號小冊
非專利文獻1 J Biol.Chem.271(10)：5768-5776,1996
非專利文獻2 J Med.Chem.41：1838-18445,1998
非專利文獻3 Acta Nerurol.Scand.101：359-371,2000
非專利文獻4 Drugs 64(24)：2813-2820,2004
提供比以往治療使用之作為α2δ配體具有活性之化合物，更提高治療效果之化合物，於其治療具有莫大之意義。
於是，本發明以提供作為α2δ配體具有優異活性之二環性γ-胺基酸衍生物或其藥理學容許鹽、對疼痛、中樞神經系障礙等障礙具有優異治療效果及/或預防效果之醫藥組成物、及製造中間體為目的。
本發明為、(1)如下式(I)化合物或其藥理學容許鹽，
[式中R1、R2、R2’、R4、R5、R6、R7、R8及R8’各自獨立為氫原子、鹵原子或C1-C6烷基，或R2及R2’為與彼等結合之碳原子一起形成C3-C7環烷基，R3為氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥C1-C6烷基、硫烷C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫烷基、C1-C6烷硫烷C1-C6烷基、C2-C7醯硫基C1-C6烷基、C2-C7醯氧基C1-C6烷基或C3-C7環烷基]。
本發明宜為、(2)R1 為氫原子之前述(1)記載之化合物或其藥理學容許鹽；(3)R2及R2’皆為氫原子之前述(1)或(2)記載之化合物或其藥理學容許鹽；(4)R3為氫原子或C1-C6烷基之前述(1)-(3)中任一項記載之化合物或其藥理學容許鹽；(5)R3為氫原子、甲基、乙基、丙基或丁基之前述(4)記載之化合物或其藥理學容許鹽； (6)R3 為氫原子或乙基之前述(5)記載之化合物或其藥理學容許鹽；(7)R4 為氫原子之前述(1)-(6)中任一項記載之化合物或其藥理學容許鹽；(8)R5 為氫原子之前述(1)-(7)中任一項記載之化合物或其藥理學容許鹽；(9)R6 為氫原子之前述(1)-(8)中任一項記載之化合物或其藥理學容許鹽；(10)R7 為氫原子之前述(1)-(9)中任一項記載之化合物或其藥理學容許鹽；(11)R8及R8’皆為氫原子之前述(1)-(10)中任一項記載之化合物或其藥理學容許鹽；(12)藥理學容許鹽為鹽酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽之前述(1)-(11)中任一項記載之化合物之藥理學容許鹽；(13)如下式(Ia)化合物或其藥理學容許鹽：
[式中R1、R2、R2’、R4、R5、R6、R7、R8及R8’各自獨立為氫原子、鹵原子或C1-C6烷基，或R2及R2’為與彼等結合之碳原子一起形成C3-C7環烷基， R3為氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥C1-C6烷基、硫烷C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫烷基、C1-C6烷硫烷C1-C6烷基、C2-C7醯硫基C1-C6烷基、C2-C7醯氧基C1-C6烷基或C3-C7環烷基]。
(14)如下式(Ib)化合物或其藥理學容許鹽，
[式中R1、R2、R2’、R4、R5、R6、R7、R8及R8’各自獨立為氫原子、鹵原子或C1-C6烷基，或R2及R2’為與彼等結合之碳原子一起形成C3-C7環烷基，R3為氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥C1-C6烷基、硫烷C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫烷基、C1-C6烷硫烷C1-C6烷基、C2-C7醯硫基C1-C6烷基、C2-C7醯氧基C1-C6烷基或C3-C7環烷基)；(15)如下式(II)化合物或其藥理學容許鹽，
[式中R3為氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥C1-C6烷基、硫烷C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫烷基、C1-C6烷硫烷C1-C6烷基、C2-C7醯硫基C1-C6烷基、C2-C7醯氧基C1-C6烷基或C3-C7環烷基]。
(16)由以下而成之群選擇之化合物：(±)-[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-丙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸鹽酸鹽；[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 苯磺酸鹽；[(1R,5S,6S)-6-胺甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸；[(1R,5S,6S)-6-胺甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸對甲苯磺酸鹽；[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 苯磺酸鹽；及[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸； (17)含有前述(1)-(16)中任一項記載之化合物或其藥理學容許鹽為有效成分之醫藥組成物；(18)治療及/或預防疼痛之前述(17)記載之醫藥組成物；(19)由急性痛、優性痛、軟組織或末梢損傷發生之疼痛、帶狀疱疹後神經痛、後頭神經痛、三叉神經痛、髓節或肋間神經痛、中樞神經性疼痛、神經障礙性疼痛、偏頭痛、與變形性關節症或關節風濕關連之疼痛、挫傷，與捻挫或外傷關連之疼痛、脊椎痛，由脊髓或腦幹損傷之疼痛、腰部痛、坐骨神經痛、齒痛、肌肌膜性疼痛症候群、會陰切開痛、痛風痛，由燙傷發生之疼痛、心臟痛、肌肉痛、眼痛、炎症性疼痛、口顏痛、腹痛、月經困難症、陣痛或子宮內膜症關連之疼痛、體因性痛、神經或根性損傷關連之疼痛、切斷、疼痛性抽搐、神經腫或血管炎關連之疼痛，由糖尿病性神經障礙發生之疼痛(或糖尿病性末梢神經障礙性疼痛)，由化學療法誘導神經障礙而發生之疼痛，非定型顏面痛、神經障礙性腰部痛、三叉神經痛、後頭神經痛、髓節或肋間神經痛、HIV關連神經痛、AIDS關連神經痛、痛覺過敏、燙傷痛、特發性痛，由化學療法之疼痛、後頭神經痛、心因性疼痛、膽結石關連之疼痛、癌關連之神經因性或非神經因性疼痛、幻肢痛、機能性腹痛、頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、洞頭痛、群發頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛，由僵直性脊椎關節炎發生之疼痛、術後痛、瘢痕痛、慢性 非神經因性疼痛、纖維肌痛症、肌萎縮性側索硬化症、癲癇(尤其部分癲癇、成人癲癇部分發作，於癲癇患者之部分發作)、由全般性不安障礙及下肢靜止不能症候群而成之群選擇之疾病之前述(17)記載之醫藥組成物；(20)治療及/或預防由糖尿病性神經障礙發生之疼痛之前述(17)記載之醫藥組成物；(21)製造醫藥組成物之前述(1)-(16)中任一項記載之化合物或其藥理學容許鹽之使用；(22)醫藥組成物為治療及/或預防疼痛之組成物之前述(21)記載之使用；(23)治療及/或預防由糖尿病性神經障礙發生之疼痛之組成物之前述(21)記載之使用；(24)治療及/或預防疼痛之方法，包括於哺乳動物投與藥理學有效量前述(1)-(16)中任一項記載之化合物或其藥理學容許鹽；(25)疼痛為由糖尿病性神經障礙發生之疼痛之前述(24)記載之方法；(26)哺乳動物為人之前述(24)或(25)記載之方法；(27)如下式(III)化合物，
[式中R1a、R2a、R2a’、R4a、R5a、R8a及R8a’各自獨立為氫原子、鹵原子或C1-C6烷基，或R2a及R2a’為與彼等結合之碳原子一起形成C3-C7環烷基，R3a為氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、羥C1-C6烷基、硫烷C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫烷基、C1-C6烷硫烷C1-C6烷基、C2-C7醯硫基C1-C6烷基、C2-C7醯氧基C1-C6烷基或C3-C7環烷基]。
由本發明可提供作為α2δ配體具有優異活性之二環性γ-胺基酸衍生物或其藥理學容許鹽、對疼痛、中樞神經系障礙等之障礙具有優異治療效果及/或預防效果之醫藥組成物、及製造中間體。
[實施發明之最佳形態]
本說明書中，「鹵原子」乃指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本說明書中，「C1-C6烷基」乃指碳數1-6個之直鏈狀或分岐鏈狀烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
本說明書中，「鹵化C1-C6烷基」乃指於前述「C1-C6烷基」有前述「鹵原子」取代之基，例如三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基等。
本說明書中，「羥C1-C6烷基」乃指於前述「C1-C6烷基」有羥基取代之基，例如羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、4-羥丁基、5-羥戊基、6-羥己基、1-羥乙基、1-羥丙基等。
本說明書中，「硫烷C1-C6烷基」乃指於前述「C1-C6烷基」有硫烷基取代之基、氫硫甲基、氫硫乙基、2-氫硫乙基、氫硫丙基、2-氫硫丙基、3-氫硫丙基等。
本說明書中，「C2-C6烯基」乃指碳數2-6個之直鏈狀或分岐鏈狀烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基烯丙基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基烯丙基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2- 丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1,1-二甲基-1-丁烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
本說明書中，「C2-C6炔基」乃指碳數2-6個之直鏈狀或分岐鏈狀之炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
本說明書中，「C1-C6烷氧基」乃指前述「C1-C6烷基」於氧原子結合之基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、s-丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基等。
本說明書中，「C1-C6烷硫烷基」乃指前述「C1-C6烷基」於硫原子結合之基、甲硫烷基、乙硫烷基、丙硫烷基、異丙硫烷基、丁硫烷基、異丁硫烷基、第二丁硫烷基、第三丁硫烷基、戊硫烷基、異戊硫烷基、2-甲基丁硫烷基、新戊硫烷基、1-乙基丙硫烷基、己硫烷基、異己硫烷基、4-甲基戊硫烷基、3-甲基戊硫烷基、 2-甲基戊硫烷基、1-甲基戊硫烷基、3,3-二甲基丁-硫烷基、2,2-二甲基丁硫烷基、1,1-二甲基丁硫烷基、1,2-二甲基丁硫烷基、1,3-二甲基丁硫烷基、2,3-二甲基丁硫烷基、2-乙基丁硫烷基等。
本說明書中，「C1-C6烷氧C1-C6烷基」乃指於前述「C1-C6烷基」有前述「C1-C6烷氧基」取代之基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基等。
本說明書中，「C1-C6烷硫烷C1-C6烷基」乃指於前述「C1-C6烷基」有前述「C1-C6烷硫烷基」取代之基，例如甲硫烷基甲基、乙硫烷基甲基、丙硫烷基甲基、異丙硫烷基甲基、丁硫烷基甲基、異丁硫烷基甲基、第二丁硫烷基甲基、第三丁硫烷基甲基、戊硫烷基甲基、異戊硫烷基乙基、2-甲基丁硫烷基乙基、新戊硫烷基乙基、1-乙基丙硫烷基乙基、己硫烷基乙基、異己硫烷基乙基、4-甲基戊硫烷基乙基、3-甲基戊硫烷基乙基、2-甲基戊硫烷基丙基、1-甲基戊硫烷基丙基、3,3-二甲基丁硫烷基丙基、2,2-二甲基丁硫烷基丙基、1,1-二甲基丁硫烷基丙基、1,2-二甲基丁硫烷基丙基、1,3-二甲基丁硫烷基丙基、2,3-二甲基丁硫烷基丙基、2-乙基丁硫烷基丙基等。
本說明書中，「C2-C7醯硫基C1-C6烷基」乃指於前述「C1-C6烷基」有「C2-C7醯硫基」取代之基、「C2-C7醯硫基」乃指「C2-C7醯基」於硫原子結 合之基、「C2-C7醯基」乃指前述「C1-C6烷基」於羰基結合之基。
「C2-C7醯基」可為例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、第二丁醯基、第三丁醯基、戊醯基、異戊醯基、2-甲基丁醯基、新戊醯基、1-乙基丙醯基、己醯基、4-甲基戊醯基、3-甲基戊醯基、2-甲基戊醯基、1-甲基戊醯基等。
「C2-C7醯硫基」可為例如乙醯硫基、丙醯硫基、丁醯硫基、異丁醯硫基、第二丁醯硫基、第三丁醯硫基、戊醯硫基、異戊醯硫基、2-甲基丁醯硫基、新戊醯硫基、1-乙基丙醯硫基、己醯硫基、4-甲基戊醯硫基、3-甲基戊醯硫基、2-甲基戊醯硫基、1-甲基戊醯硫基等。
「C2-C7醯硫基C1-C6烷基」可為例如乙醯硫基甲基、2-乙醯硫基乙基、3-乙醯硫基丙基、4-乙醯硫基丁基、丙醯硫基甲基、2-丙醯硫基乙基、丁醯硫基甲基等。
本說明書中，「C2-C7醯氧基C1-C6烷基」乃指於前述「C1-C6烷基」有「C2-C7醯氧基」取代之基、「C2-C7醯氧基」乃指前述「C2-C7醯基」於氧原子結合之基。
「C2-C7醯氧基」可為例如乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、第二丁醯氧基、第三丁醯氧基、戊醯氧基、異戊醯氧基、2-甲基丁醯氧基、新戊醯氧基、1-乙基丙醯氧基、己醯氧基、4-甲基戊醯氧 基、3-甲基戊醯氧基、2-甲基戊醯氧基、1-甲基戊醯氧基等。
「C2-C7醯氧基C1-C6烷基」可為例如乙醯氧基甲基、2-乙醯氧基乙基、3-乙醯氧基丙基、4-乙醯氧基丁基、丙醯氧基甲基、2-丙醯氧基乙基、丁醯氧基甲基等。
本說明書中，「C3-C7環烷基」乃指碳數3-7個之飽和環狀烴基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
「藥理學容許鹽」乃指於如下式(I)化合物中，其構造中有胺基及/或羧基時，與酸或鹼反應而形成鹽，故指其鹽。
基於胺基之鹽可為氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等鹵化氫酸鹽；鹽酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽等，宜無機酸鹽或芳磺酸鹽、尤宜鹽酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
基於羧基之鹽可為鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；第三己胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、 葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡萄糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥甲基)胺基甲烷鹽等有機鹽等胺鹽；甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽等。
如下式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)化合物放置於大氣中，或施行再晶析，則吸收水分而吸附吸附水成為水合物之場合，如此水合物也包含於本發明之鹽。
如下式(I)或(II)化合物因於其分子內有不對稱碳原子，故有光學異構物存在。此等異構物、及此等異構物之混合物皆以單一式、即如下式(I)或(II)表示。故如下式(I)或(II)化合物也將光學異構物及光學異構物之任意比例之混合物皆包括。
如下式(I)化合物宜為如下式(Ia)或(Ib)化合物，更宜為如下式(Ib)化合物。
如下式(I)、(Ia)或(Ib)中R1宜為氫原子。
如下式(I)、(Ia)或(Ib)中R2宜為氫原子。
如下式(I)、(Ia)或(Ib)中R2’宜為氫原子。
如下式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)中R3宜為氫原子或C1-C6烷基、尤宜氫原子、甲基、乙基、丙基或丁基，更尤宜氫原子或乙基。
如下式(I)、(Ia)或(Ib)中R4宜為氫原子。
如下式(I)、(Ia)或(Ib)中R5宜為氫原子。
如下式(I)、(Ia)或(Ib)中R6宜為氫原子。
如下式(I)、(Ia)或(Ib)中R7宜為氫原子。
如下式(I)、(Ia)或(Ib)中R8宜為氫原子。
如下式(I)、(Ia)或(Ib)中R8’宜為氫原子。
如下式(III)中R1a宜為氫原子。
如下式(III)中R2a宜為氫原子。
如下式(III)中R2a’宜為氫原子。
如下式(III)中R3a宜為氫原子或C1-C6烷基、尤宜氫原子、甲基、乙基、丙基或丁基，更尤宜氫原子或乙基。
如下式(III)中R4a宜為氫原子。
如下式(III)中R5a宜為氫原子。
如下式(III)中R8a宜為氫原子。
如下式(III)中R8a’宜為氫原子。
如下式(I)化合物之具體例可為例如下述表1記載之化合物，但本發明不限於此等化合物。
以下之例示中，n-Pr為正丙基、i-Pr為異丙基。
上述例示化合物中，以1、4、8、9或10之化合物較佳。
如下式(I)化合物中，R6及R7一起為氫原子之化合物可依例如A法(A-1工程、A-2工程、A-3工程，必要時依A-4工程、及A-5工程)、或D法(A-1工程、D-1工程、D-2工程，必要時依A-4工程、及A-5工程)製造。
他方面，如下式(I)化合物中，R6及R7一起為氫原子以外之化合物可依例如上述A-5工程之後，依序以A-6工程、A-7工程，必要時仲介A-8工程、及A-9工程來製造。
[A法及D法]
[式中R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R8’同前述、P1為羧基之保護基、P2及P3為胺基之保護基]
P1只要一般可作為羧基之保護基使用則無特限，可為例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、己基、溴-第三丁基、三氯乙基、苄基、對硝苄基、鄰硝苄基、對甲氧基苄基、對第三丁基苄基、乙醯氧甲基、丙醯氧基甲基、丁醯氧基甲基、異丁醯氧基甲基、戊醯氧甲基、特戊醯氧甲基、乙醯氧乙基、乙醯氧丙基、乙醯氧丁基、丙醯氧基乙基、丙醯氧基丙基、丁醯氧基乙基、異丁醯氧基乙基、特戊醯氧乙基、己醯氧基乙基、異丁醯氧基甲基、乙基丁醯氧基甲基、二甲基丁醯氧基甲基、戊醯氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基甲基、第三丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、第三丁基二甲基矽烷基、三甲基矽烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、(2-甲硫基)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-氫茚基、3-酞基等。
P2及P3只要為一般作為胺基之保護基使用，則無特限，例如甲醯基、苯羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苯氧羰基、9-茀醯基甲氧羰基、金剛烷氧羰基、苄氧羰基、苄羰基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、酞醯基等。
如下式(I)化合物之上述製造方法之各種條件中，各工程之反應時間雖依各工程使用之原料化合 物、副原料、觸媒、試藥、溶劑等種類而不同，但通常為1-48小時，宜為1-24小時。他方面，其他條件則依工程詳細說明如下。
[A-1工程]
A-1工程為將化合物(1)依烯基化反應來製造化合物(2)之工程。
使用之溶劑只要不阻礙反應而能將出發原料某程度溶解之溶劑，則無特限，例如芳香族系、醚系、酯系、鹵化烴系、腈系、醯胺系、亞碸系等溶劑，宜為醚系溶劑，更宜為四氫呋喃。
使用之副原料可為例如荷納莫司試藥；二乙基膦醯乙酸乙酯酯等二烷基膦醯乙酸烷酯；磷偶極體系試藥；乙氧羰亞甲基三苯基磷茂烷等鏻偶極體。
使用之試藥可為無機鹼類、鹼金屬烷氧化物類、有機鹼類、有機金屬鹼類等，宜為無機鹼，更宜為氫化鈉。
反應溫度乃依原料化合物、溶劑、副原料、試藥等種類而異，通常為0-100℃，宜為0℃-室溫。
反應終了後，本反應之目的化合物可依常法由反應混合物採集。例如必要時將過剰試藥分解來停止反應，將反應混合物適宜地中和，若有不溶物存在時，濾除後，加如水和乙酸乙酯等不混和之有機溶劑，分離含有目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳酸氫鈉等乾燥後，蒸除溶劑。所得目的化合物必要時依常法，例如將再結晶、再沈澱等通常有機化合物之分離精製慣用之方法適宜地組合，予以層析，以適切之溶離劑溶出來分離、精製。
以後通常各工程之反應終了後，各反應之目的化合物仿A-1工程之後處理由反應混合物採集。
[A-2工程]
A-2工程為由化合物(2)製造化合物(3)之工程。
使用之溶劑為與A-1工程同樣之溶劑，宜為醚系溶劑或腈系溶劑，更宜為四氫呋喃或乙腈。
使用之副原料為例如硝甲烷。
使用之試藥為與A-1工程同樣之試藥，宜為有機鹼類或有機金屬鹼類，更宜二吖雙環十一碳烯或四烷基鹵化銨。
反應溫度乃依原料化合物、溶劑、副原料、試藥等種類而異，通常為0-100℃，宜為0-60℃。
[A-3工程]
A-3工程為將化合物(3)還原來製造化合物(5)之工程。
使用之溶劑只要不阻礙反應而能將出發原料某程度溶解之溶劑，則無特限，例如醇系、酯系、醚系、水系等溶劑，宜為醇系溶劑或水系溶劑，更宜為乙醇或水。
使用之試藥可為鈀-碳、氫氧化鈀-碳、氯化鎳、氯化錫、硼氫化鈉、鐵粉、錫、鋅、氫等，宜為鐵粉或錫。
反應溫度為原料化合物、溶劑、試藥等種類而異，通常為0-100℃，宜為60-80℃。
[D-1工程]
D-1工程為由化合物(2)製造化合物(4)之工程。
使用之溶劑可為與A-1工程同樣之溶劑、醇系溶劑、水系溶劑等，宜為醯胺系溶劑，更宜為N,N-二甲基甲醯胺。
使用之試藥可為氰基化劑；氰化鋁系試藥等金屬氰化物等，宜為氰基化劑，更宜為氰化鈉或氰化鉀。
反應溫度為原料化合物、溶劑、試藥等種類而異，通常為0-100℃，宜為60-80℃。
[D-2工程]
D-2工程為將化合物(4)還原來製造化合物(5)之工程。
使用之溶劑可為與D-1工程同樣之溶劑，宜為醇系溶劑或醚系溶劑，更宜為甲醇或四氫呋喃。
使用之觸媒可為遷移金屬觸媒，宜為氯化鎳或氯化鈷。
使用之試藥可為硼試藥，宜為硼氫化鈉。
反應溫度依原料化合物、溶劑、觸媒、試藥等種類而異，通常為0-100℃，宜為0℃-室溫。
[A-4工程]
必要時可施行保護化合物(5)之胺基之工程(A-4工程)，而作成化合物(6)。
使用之溶劑可為與A-3工程同樣之溶劑，宜為醇系溶劑或水系溶劑，更宜為乙醇或水。
使用之試藥可為二羧酸二第三丁酯、氯甲酸酯、醯鹵、酸酐、磺醯氯、無機鹼類、鹼金屬烷氧化物類、有機鹼類、有機金屬鹼類等，宜為二羧酸二第三丁酯、無機鹼類或機鹼類，更宜為二羧酸二第三丁酯、氫氧化鈉或三乙胺。
反應溫度為原料化合物、溶劑、試藥等種類而異，通常為0-100℃，宜為0℃-室溫。
[A-5工程]
A-5工程為由化合物(5)或(6)將保護基予以脫保護來製造化合物(7)之工程。
使用之溶劑可為與A-3工程同樣之溶劑，宜為醚系溶劑或酯系溶劑，更宜為二烷或乙酸乙酯。
使用之試藥可為無機酸、無機鹼類或有機酸，更宜為鹽酸、乙酸或三氟乙酸。
反應溫度為原料化合物、溶劑、副原料、試藥等種類而異，通常為0-100℃，宜為0℃-室溫。
[A-6工程]
A-6工程為將化合物(7)之胺基保護來製造化合物(8)之工程。
使用之溶劑可為與A-3工程同樣之溶劑，宜為醇系溶劑或水系溶劑，更宜為乙醇或水。
使用之試藥可為與A-4工程同樣之試藥，宜為二羧酸二第三丁酯、無機鹼類或機鹼類，更宜為二羧酸二第三丁酯、氫氧化鈉或三乙胺。
反應溫度為依原料化合物、溶劑、試藥等種類而異，通常為0-100℃，宜為0℃-室溫。
[A-7工程]
A-7工程為將化合物(8)予以烷基化來製造化合物(9)之工程。
使用之溶劑可為與A-1工程同樣之溶劑，宜醚系溶劑。
使用之副原料可為烷基鹵。
使用之試藥可為與A-1工程同樣之試藥，宜為氫化鈉。
反應溫度為依原料化合物、溶劑、副原料、試藥等種類而異，通常為-78℃-室溫，宜為0℃-室溫。
[A-8工程]
必要時依A-7工程之後，可施行A-8工程。A-8工程為將化合物(9)予以烷基化來製造化合物(10)之工程。
使用之溶劑可為與A-1工程同樣之溶劑，宜為醚系溶劑或醯胺系溶劑。
使用之副原料可為烷基鹵。
使用之試藥可為與A-1工程同樣之試藥，宜為碳酸鈉或碳酸鉀。
反應溫度依原料化合物、溶劑、副原料、試藥等種類而異，通常為-78℃-室溫，宜為0℃-室溫。
[A-9工程]
A-9工程為由化合物(9)將保護基予以脫保護來製造如下式(I)化合物之工程。
使用之溶劑可為與A-3工程同樣之溶劑，宜為醚系溶劑或酯系溶劑，更宜為二烷或乙酸乙酯。
使用之試藥可為與A-4工程同樣之試藥，宜為鹽酸、乙酸或三氟乙酸。
反應溫度依原料化合物、溶劑、副原料、試藥等種類而異，通常為0-100℃，宜為0℃-室溫。
上述製造方法中化合物(1)也可依以下之B法、C法、E法等製造。B法為由B-1工程、B-2工程、B-3工程及B-4工程而成，C法由C-1工程、B-3工程及B-4工程而成。
[B法及C法]
[式中R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’及P1同前述]
[B-1工程]
B-1工程為由化合物(11)以取代反應來製造化合物(12)之工程。
使用之溶劑可為與A-1工程同樣之溶劑，宜醚系溶劑。
使用之副原料可為例如烯丙基鹵、丁烯基鹵等，宜為烯丙基溴或丁烯基氯。
使用之試藥可為與A-1工程同樣之試藥，宜為氫化鈉或丁基鋰。
反應溫度依原料化合物、溶劑、副原料、試藥等種類而異，通常為-78℃-室溫，宜為0℃-室溫。
[B-2工程]
B-2工程為由化合物(12)依還原反應製造化合物(13)之工程。
使用之溶劑可為與A-1工程同樣之溶劑、醇系溶劑、水系溶劑等，宜為醚系溶劑、醇系溶劑、或其混合溶劑，更宜為四氫呋喃-甲醇。
使用之試藥可為硼氫化物系試藥，宜為硼氫化鈉。
反應溫度依原料化合物、溶劑、試藥等種類而異，通常為0-100℃，宜為0℃-室溫。
[C-1工程]
C-1工程為由化合物(15)依偶合反應來製造化合物(13)之工程。
使用之溶劑可為與A-1工程同樣之溶劑、硼酸衍生物等，宜為醚系溶劑或硼酸衍生物，更宜為四氫呋喃、二甲基醚或硼酸三甲酯。
使用之副原料可為α-鹵乙酸烷基，宜為溴乙酸烷酯，更宜為溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸第三丁酯。
使用之試藥可為鋅。
反應溫度依原料化合物、溶劑、副原料、試藥等種類而異，通常為0-100℃，宜為60-80℃。
[B-3工程]
B-3工程為將化合物(13)水解來製造化合物(14)之工程。
使用之溶劑只要不阻礙反應而能將出發原料某程度溶解之溶劑，則無特限，例如芳香族系、醚系、鹵化烴系、腈系、醯胺系、亞碸系、醇系、水系等溶劑，宜為醇系溶劑、水系溶劑或其混合溶劑，更宜為甲醇-水。
使用之試藥可為無機鹼類，宜為氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰。
反應溫度依原料化合物、溶劑、試藥等種類而異，通常為0-100℃，宜為0℃-室溫。
[B-4工程]
B-4工程為將化合物(14)予以鹼處理而環化來製造化合物(1)之工程。
使用之溶劑只要不阻礙反應而能將出發原料某程度溶解之溶劑，則無特限，例如芳香族系、醚系、鹵化烴系、腈系、酸、酸酐等溶劑，宜為酸或酸酐，更宜乙酸或乙酐。
使用之試藥可為鹼金屬鹽類，宜為乙酸鉀。
反應溫度依原料化合物、溶劑、試藥等種類而異，通常為0-150℃，宜為室溫-140℃。
[E法]
[式中R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R8’同前述]
[E-1工程]
E-1工程為由化合物(16)製造化合物(17)之工程。
使用之溶劑可為與A-1工程同樣之溶劑、烴系溶劑等，宜為芳香族系溶劑、鹵化烴系溶劑、烴系溶劑，更宜為甲苯。
使用之試藥可為草醯氯、亞磺醯氯等，宜為草醯氯。
反應溫度為原料化合物、溶劑、試藥等種類而異，通常為0-150℃，宜為室溫-120℃。
[E-2工程]
E-2工程為由化合物(17)製造化合物(1)之工程。
使用之溶劑為與E-1工程同樣之溶劑，宜為芳香族系溶劑、鹵化烴系溶劑或烴系溶劑，更宜為甲苯。
使用之試藥可為有機鹼，宜為三乙胺。
反應溫度依原料化合物、溶劑、試藥等種類而異，通常為0-150℃，宜為室溫-120℃。
如下式(II)化合物可與如下式(I)化合物同樣製造。
如下式(Ia)或(Ib)化合物為如下式(I)化合物之光學異構物、可於上述A法加下述F法、G法、H法等製造。
[F法]
F法為於上述A法中A-2工程之後，施行光學分割來製造化合物(3)之光學異構物(3a)及(3b)之方法。由光學異構物(3a)或(3b)經A-3工程-A-5工程或A-3工程-A-9工程製造如下式(Ia)或(Ib)化合物。
[F法]
[式中R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’及P1同前述]
使用之溶劑為與A-1工程同樣之溶劑、烴系溶劑、醇系溶劑、烴系溶劑與醇系溶劑之混合溶劑等，宜為己烷-異丙醇或己烷-乙醇。
光學分割使用之柱只要能光學分割之對掌柱，則無特限，宜為戴西爾化學工業製之CHIRALPAR(註冊商標)AD-H或CHIRALPAK(註冊商標)IC。
使用溫度通常為0-40℃，宜為20-40℃。
反應終了後，本反應之目的化合物可蒸除溶出液(溶劑)而得。
如下式(Ia)或(Ib)化合物可將化合物(1)依如下示光學分割後，施行與上述A法同樣之工程來製造。
G法為於上述A法中A-1工程之前、施行光學分割來製造化合物(1)之光學異構物(1a)及(1b)之方法。由光學異構物(1a)或(1b)經A-1工程-A-5工程或A-1工程-A-9工程來製造如下式(Ia)或(Ib)化合物。
[G法]
[式中R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R8’同前述、P4為羥基之保護基]
P4只要能一般作為羥基之保護基，則無特限，例如三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、四氫吡喃基、苄基、對甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、鄰硝苄基、對硝苄基、三苯甲基、甲醯基、乙醯基、第三丁氧羰基、2-碘乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-丙烯氧羰基、2-氯-2-丙烯氧羰基、3-甲氧羰基-2-丙烯氧羰基、2-甲基-2-丙烯氧羰基、2-丁烯氧羰基、苯烯丙氧羰基、苄氧羰基、對甲氧基苄氧羰基、鄰硝苄氧羰基、對硝苄氧羰基等。
[G-1工程]
G-1工程為將化合物(1)還原來製造化合物(18)之工程。
使用之溶劑只要不阻礙反應而能將出發原料某程度溶解之溶劑，則無特限，可為芳香族系、醚系、酯系、鹵化烴系、腈系、醯胺系、亞碸系、烴系溶劑等，宜為芳香族系溶劑、鹵化烴系溶劑或烴系溶劑，更宜為四氫呋喃。
使用之試藥可為硼試藥、鋁試藥等，宜為三甲氧基氫化鋁。
反應溫度依原料化合物、溶劑、試藥等種類而異，通常為-78℃-室溫，宜為-78-0℃。
[G-2工程]
G-2工程為使用脂肪酶等酵素、施行化合物(1)之光學分割而得化合物(19a)或(19b)之方法。
使用之溶劑只要不阻礙反應而能將出發原料某程度溶解之溶劑，則無特限，可為芳香族系、醚系、酯系、鹵化烴系、腈系、醯胺系、亞碸系、烴系溶劑等，宜為芳香族系溶劑、鹵化烴系溶劑或烴系溶劑，更宜為己烷。
使用之試藥可為酯系試藥，宜為乙烯酯，更宜為乙酸乙烯酯。
使用之酵素可為Candida Antarctica脂肪酶、螢光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)脂肪酶、洋蔥假單胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶、猪胰臟脂肪酶、猪肝臟酯酶、皺落假絲酵母(Candida rugosa)脂肪酶等。
反應溫度依原料化合物、溶劑、試藥、酵素等種類而異，通常為0-150℃，宜為室溫-40℃。
又G-2工程可用適當不對稱補助基、誘導為非對映體，而以再結晶、蒸餾、柱層析等適當方法來分割，例如可依實驗化學講座18.有機化合物之反應(II)上(1957年11月25日、發行者 丸善公司、編者 日本化學會)p.503-556等記載之方法施行。更具體而言，將酞酐等羧酸系試藥與化合物(18)反應，而由生成之羧酸衍生物(19a)和(19b)之混合物使用苯乙胺、奎寧、辛可尼啶、甲基苄胺、萘乙胺等再結晶化等來分割。
[G-3工程]
G-3工程為施行化合物(19a)或(19b)之水解來合成化合物(20a)或(20b)之方法。
使用之溶劑只要不阻礙反應而能將出發原料某程度溶解之溶劑，則無特限，可為芳香族系、醚系、酯系、鹵化烴系、腈系、醯胺系、亞碸系、烴系、醇系、水系、此等混合溶劑等，宜為醚系溶劑、醇系溶劑、水系溶劑或此等混合溶劑系，更宜為甲醇、乙醇或水。
使用之試藥可為無機鹼，宜為碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
反應溫度依原料化合物、溶劑、試藥等種類而異，通常為0-60℃，宜為0℃-室溫。
[G-4工程]
G-4工程為將化合物(20a)或(20b)氧化來合成化合物(1a)或(1b)之方法。
使用之溶劑只要不阻礙反應而能將出發原料某程度溶解之溶劑，則無特限，可為芳香族系、醚系、酯系、鹵化烴系、腈系、醯胺系、亞碸系、烴系溶劑等，宜為鹵化烴系溶劑，更宜為二氯甲烷。
使用之試藥可為醯氯，宜為草醯氯。
反應溫度依原料化合物、溶劑、試藥等種類而異，通常為-78℃-室溫，宜為-78-0℃。
[H法]
H法為於上述A法中A-1工程之前、施行光學分割來製造化合物(1)之光學異構物之化合物(1a)或 (1b)之方法。由化合物(1a)或(1b)經A-1工程-A-5工程、或A-1工程-A-9工程來製造如下式(Ia)或(Ib)化合物。
[H法]
[H-1工程]
H-1工程為由化合物(1)製造化合物(21)之工程。
使用之溶劑只要不阻礙反應而能將出發原料某程度溶解之溶劑，則無特限，可為芳香族系、醚系、酯系、鹵化烴系、腈系、醯胺系、亞碸系、烴系溶劑等，宜為 芳香族系溶劑、鹵化烴系溶劑或烴系溶劑，更宜為苯或甲苯。
使用之試藥可為乙二醇、丙二醇等，宜為二苯丙二醇。
反應溫度為原料化合物、溶劑、試藥等種類而異，通常為-78℃-回流條件，宜為60℃-回流條件。
[H-2工程]
H-2工程為將化合物(21)予以光學分割來製造化合物(21a)或(21b)之工程。
使用之溶劑可為與A-1工程同樣之溶劑、烴系、醇系、烴系與醇系之混合溶劑等，宜己烷-異丙醇或己烷-乙醇。
光學分割使用之柱可為與上述F法同樣之柱。
使用溫度通常為0-40℃，宜為20-40℃。
反應終了後，本反應之目的化合物由溶出液(溶劑)蒸餾而得。
[H-3工程]
H-3工程為由化合物(21a)或(21b)合成化合物(1a)或(1b)之工程。
使用之溶劑只要不阻礙反應而能將出發原料某程度溶解之溶劑，則無特限，芳香族系、醚系、酯系、鹵化烴系、腈系、醯胺系、亞碸系、烴系、酮系、水系溶劑等，宜為酮系溶劑、水系溶劑，更宜為丙酮或水。
使用之試藥可為鹽酸、乙酸、硫酸、甲苯磺酸、莰磺酸等無機酸、有機酸等酸觸媒。
反應溫度依原料化合物、溶劑、試藥等種類而異，通常為0-100℃，宜為60-100℃。
依上述方法所得之如下式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)化合物或其藥理學容許鹽作為α2δ配體對活性、電位依存性鈣溝之α2δ亞單位使用為親和性、疼痛、中樞神經性障礙、及其他障礙之治療及/或預防之醫藥組成物之有效成分有用。
疼痛可為例如急性痛、慢性痛，由軟組織或末梢損傷發生之疼痛、帶狀疱疹後神經痛、後頭神經痛、三叉神經痛、髓節或肋間神經痛、中樞神經性疼痛、神經障礙性疼痛、片頭痛、變形性關節症或關節風濕關連之疼痛、挫傷、捻挫或外傷關連之疼痛、脊椎痛，由脊髓或腦幹損傷之疼痛、腰部痛、坐骨神經痛、齒痛、肌肌膜性疼痛症候群、會陰切開痛、痛風痛，由燙傷發生之疼痛、心臟痛、肌肉痛、眼痛、炎症性疼痛、口顏痛、腹痛、月經困難症、陣痛或子宮內膜症關連之疼痛、體因性痛、神經或根性損傷關連之疼痛、切斷、疼痛性抽搐、神經腫或血管炎關連之疼痛，由糖尿病性神經障礙發生之疼痛(或糖尿病性末梢神經障礙性疼痛)，由化學療法誘導神經障礙發生之疼痛，非定型顏面痛、神經障礙性腰部痛、三叉神經痛、後頭神經痛、髓節或肋間神經痛、HIV關連神經痛、AIDS關連神經痛、痛覺過敏、燙傷痛、特發性痛，由化學療法之疼痛、後頭神經痛、心因性疼痛、膽結石關連之疼痛、癌關連之神經因性或非神經因性疼痛、幻肢痛、機能性腹痛、頭痛、急性或 慢性緊張性頭痛、洞頭痛、群發頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛，由僵直性脊椎關節炎發生之疼痛、術後痛、瘢痕痛、慢性非神經因性疼痛、隨伴高脂血症之腱痛、纖維肌肉痛、纖維肌痛症等。
中樞神經性障礙可為例如失神發作、癲癇(尤其部分癲癇、成人癲癇部分發作、癲癇患者中部分發作)、窒息、一般性無氧症、低氧症、脊髓損傷、外傷性腦損傷、頭部外傷、大腦虛血、發作、大腦血管障礙、神經心臟性失神、神經性失神、過敏性頸動脈洞、神經血管症候群、不整脈、心情障礙(憂鬱病等)、處置抵抗性憂鬱病、季節性感情障礙、小兒憂鬱病、月經前症候群、月經前不快心情障礙、潮熱、二極性障礙、躁鬱病、行為障礙、破壊的行動障礙、窮迫關連身體的障礙、不安障礙、境界型人格障礙、統合失調症、分裂感情障礙、妄想性障礙、簡易精神病性障礙、共有精神病障礙、基質誘導性精神病性障礙、精神病關連之不安、精神病性心情障礙、統合失調症關連之心情障礙、精神遲滯關連之行動障礙、不眠症(原發性不眠、二次性不眠症、一過性不眠症等)、夢游病、睡眠遮斷、rem睡眠障礙、睡眠時無呼吸、過眠症、錯眠、睡眠覺醒循環障礙、時差失調、發作性睡病(narcolepsy)、全般性不安障礙等。
其他障礙可為例如慢性閉塞性氣道疾病、支氣管肺炎、慢性支氣管炎、囊胞性纖維症、成人型呼吸窮迫症候群、支氣管痙攣、咳、百日咳、過敏症、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、蕁麻疹、搔癢、血液透析關 連之搔癢、炎症性腸疾病、乾癬、骨關節炎、軟骨損傷、關節風濕、乾癬性關節炎、氣喘、曬傷、過敏症障礙、巴金森病、亨丁通病、阿滋海默病、譫妄、痴呆、健忘症障礙、自閉症、注意缺陷多動障礙、萊達症候群、唐氏症候群、休格連症候群、高血壓症、造血、術後性神經腫、良性前列腺肥大、牙周病、痔疾、肛門裂創、不妊、反射性交感神經性營養失調症、肝炎、血管擴張、纖維形成性疾病、膠原病、狹心症、偏頭痛、雷諾病、乾眼症候群、結膜炎、春季炎症、增殖性玻璃體網膜症、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、廣泛性發達障礙、人免疫不全病毒感染症、HIV腦症、解離性障礙、攝食障礙、潰瘍性大腸炎、克隆病、過敏性大腸症候群、慢性胰炎、慢性疲勞症候群、乳幼兒猝死症候群、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化學療法誘導性膀胱炎、原發性運動障礙、無動症、機能性運動障礙(Dyskinesia)、痙直、投列特症候群、史各特症候群、麻痺、錐體外路性運動障礙、下肢靜止不能症候群、乳房痛症候群、動搖病、紅斑性狼瘡、免疫不全、炎症性胃腸管障礙、胃炎、直腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、消化不良、嘔吐、乳癌、胃癌、胃淋巴腫、神經節細胞芽腫、小細胞癌等。
含有如下式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)化合物或其藥理學容許鹽之醫藥組成物投與哺乳動物(例如人、馬、牛、猪等，宜為人)時，於全身或局部、經口或非經口投與。
本發明之醫藥組成物可依投與方法選擇適切形態，就通常使用之各種製劑之調製法來調製。
經口用之醫藥組成物之形態可為錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。如此形態之醫藥組成物之調製可將添加劑作為通常使用之賦形劑、結合劑、崩壞劑、滑澤劑、膨潤劑、膨潤補助劑、被覆劑、可塑劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、助溶劑、懸浮化劑、乳化劑、甘味劑、保存劑、緩衝劑、稀釋劑、濕潤劑等視必要而適宜選擇，依常法施行。
非經口用之醫藥組成物之形態可為注射劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、濕布劑、貼劑、噴霧劑、吸入劑、噴劑、點眼劑、點鼻劑、座劑、吸入劑等。如此形態之醫藥組成物之調製可將作為添加劑通常使用之安定化劑、防腐劑、助溶劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、著香劑、凝膠化劑、中和劑、助溶劑、緩衝劑、等張劑、界面活性劑、著色劑、緩衝化劑、增粘劑、濕潤劑、充填劑、吸收促進劑、懸浮化劑、結合劑等視必要而適宜選擇，依常法施行。
如下式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其藥理學容許鹽之投與量依症狀、年齢、體重等而異，經口投與時，1日1~數回、成人(體重約60Kg)每人一回化合物換算量為1~2000mg，宜為10~600mg，非經口投與時，1日1~數回成人每人一回化合物換算量0.1~1000mg，宜為1~300mg。
[實施例]
(實施例1)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：1)
(1-a)(2E)-庚-2,6-二烯酸
將4-戊烯醛(4.45g、51.4mmol)及丙二酸(6.41g、61.6mmol)溶解於吡啶(9.9mL)，添加哌啶(1.9mL)後，於90℃攪拌5小時。放冷後，加2N鹽酸作成酸性後，以乙醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將濾液減壓濃縮。將殘渣減壓蒸餾，得目的物無色油狀物質(3mmHg、110-116℃、3.27g、50%)。
(1-b)(±)-(1S,5R)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯
於(2E)-庚-2,6-二烯酸(3.27g、25.9mmol)之甲苯溶液(60mL)冰冷下滴下草醯氯(10mL)。20分之攪拌後，拆除冰水浴，徐徐昇溫至室溫。50分之攪拌後，將反應液加熱回流下攪拌1小時。放冷後，減壓蒸除溶劑，更添加甲苯後，再減壓蒸除溶劑。殘渣溶解於甲苯(20mL)，將此預先於90℃加熱之三乙胺(9.19g、91mmol)之甲苯溶液(20mL)以1小時滴下，滴下終了後更加熱攪拌2小時。反應液冷却後，以飽和食鹽水、水稀釋，以矽藻土過濾。將濾液分離為有機層與水層後，有機層以1N鹽酸洗淨，以硫酸鎂乾燥而過濾。將此濾液加至由二甲氧磺醯乙酸第三丁酯(5.98g、25.9mmol)之二甲氧乙烷溶液(20mL)和氫化鈉(>65%油性、986.7mg、25.9mmol)預先調製之反應液，而攪拌1小時半。於反應液將飽和氯化銨水溶液、 飽和食鹽水、水順次添加，反應液以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，過濾而減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物淡黃色油狀物質(1.73g、32%、E/Z體混合物)。
(1-c)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將(±)-(1S,5R)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯(1.73g、8.39mmol)溶解於硝甲烷(10mL)，加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.3mL、8.4mmol)，於室溫1小時之攪拌後，於50-60℃加熱攪拌5小時。放冷後，以1N鹽酸、飽和食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物質(1.98g、89%)。
(1-d)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基乙酸]第三丁酯(1.98g、7.41mmol)溶解於乙醇(20mL)及水(10mL)，添加鐵粉末(2.07g、37.0mmol)、氯化銨(392.7mg、7.41mmol)，加熱回流下攪拌4小時半。放冷後，以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物。濾液分離為有機層與水層，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物淡黃色固體(1.99g，不精製就此供次反應使用)。
(1-e)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
於(±)-[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(0.99g、4.17mmol)加4N鹽酸乙酸乙酯溶液(10mL)，於室溫1小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑。於殘渣加二氯甲烷而懸浮後，滴下三乙胺濾取生成之粉末。所得粉末以二氯甲烷洗淨後，減壓乾燥，得目的物白色粉末(211.6mg、35%)。
(實施例2)[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：1、光學活性體)
(2-a)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯之分割
將(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(154g、576mmol)以戴西爾化學工業製Chiralpak AD-H(正己烷：乙醇=95：5、1.0mL/分、40℃)分割，得峰1(保持時間5.1分)65.5g、峰2(保持時間6.5分)64.8g。
(2-b)[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將[(1R,5S,6S)-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(峰2、20.7g、77.4mmol)溶解於乙醇(200mL) 及水(100mL)，添加鐵粉末(34.69g、619.5mmol)、氯化銨(2.09g、38.72mmol)，加熱回流下攪拌6小時半。放冷後，以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物。濾液分離為有機層與水層，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物與原料之約1：1之混合物(20.18g，由1H-NMR推定)。將此再溶解於乙醇(200mL)及水(100mL)，添加鐵粉末(40.36g、720.7mmol)、氯化銨(4.18g、78.1mmol)，途中將鐵粉末(32.73g、584.5mmol)分3回邊追加邊加熱回流下攪拌9小時。放冷後，以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物。濾液分離為有機層與水層，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物淡黃色油狀物質(17.53g、95%)。
(2-c)(-)-[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
於[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(17.53g、7.4mmol)添加4N鹽酸乙酸乙酯溶液(200mL)，於室溫1小時半之攪拌後，減壓蒸除溶劑。於二氯甲烷懸浮而滴下三乙胺，濾取生成之粉末，以二氯甲烷洗淨後，乾燥而得白色粉末A(6.85g)。將濾液減壓蒸除溶劑後，再加4N鹽酸乙酸乙酯溶液(200mL)，於室溫攪拌2小時。減壓蒸除溶劑，於二氯甲烷懸浮而滴下三乙胺濾取生成之粉末，以二氯甲烷洗淨後，乾燥而得白色粉末B(2.48g)。合併此白色粉末B與 先前所得之白色粉末A，以乙醇和乙酸乙酯洗淨後，得目的物白色粉末(7.39g、55%)。
(實施例3)[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：1、光學活性體，與實施例2製法不同)
(3-a)[(1R,5S,6S)-6-(第三丁氧羰胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將[(1R,5S,6S)-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(峰2、30g、0.11mol)溶解於乙醇(300mL)及水(100mL)，添加鐵粉末(18.8g、0.34mol)、氯化銨(3.6g、67.3mmol)，於80℃油浴下攪拌4小時。因有原料之硝基體殘存，故添加鐵粉末(18.8g、0.34mmol)，於80℃油浴下攪拌。3小時後添加鐵粉末(18.8g、0.34mmmol)，更於80℃油浴下4小時之攪拌後，放置一夜。添加鐵粉末(18.8g、0.34mmol)而於80℃油浴下攪拌2小時，更添加鐵粉末(18.8g、0.34mmol)却因攪拌困難，故停止反應。放冷後，濾除不溶物，於濾液添加(Boc)2O(36.7g、0.17mol)及三乙胺(46.9mL、0.34mol)，於室溫攪拌2小時。有機減壓蒸除溶劑後，由殘水層以乙酸乙酯萃取。有機層以檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓 蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物(30.8g)。
(3-b)(-)-[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
於[(1R,5S,6S)-6-(第三丁氧羰胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(76.9g、0.23mol)之乙酸乙酯(150mL)溶液添加4N鹽酸之乙酸乙酯溶液(500mL)，於室溫5小時之攪拌後，濾取析出之粉末而乾燥。因第三丁酯有一部分未脫離，故將所得粉末再度懸浮於4N鹽酸乙酸乙酯溶液(300mL)，於室溫4小時之攪拌後，放置一夜。濾取析出之粉末，乾燥而得目的物之鹽酸鹽白色粉末(43.2g)。於所得鹽酸鹽之二氯甲烷(800mL)懸浮液，將三乙胺(27.7mL、0.198mol)於室溫滴下，2小時之攪拌後，靜置一夜。再度濾取生成之粉末，以甲醇-乙酸乙酯混合溶劑洗淨後，得目的物白色粉末(25.6g)。
(實施例4)[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：1、光學活性體，與實施例2立體配置不同)
(4-a)[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(峰1、21.6g、80.8mmol)溶解於乙醇(200mL)及水(100mL)，添加鐵粉末(45.1g、80.8mmol)、氯化銨(2.59g、48.5mmol)，加熱回流下5小時半之攪拌後，於反應液追加鐵粉末(9.0g、161mmol)，更加熱回流下攪拌2小時。放冷後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、及乙酸乙酯稀釋，將不溶物過濾。濾液減壓蒸除有機溶劑後，由水層以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，以胺基柱層析精製，得目的物淡黃色油狀物(5.5g)。
(4-b)[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
於[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(17.4g、73.3mmol)添加4N鹽酸乙酸乙酯溶液(200mL)，於室溫4小時之攪拌後，濾取析出之粉末，得目的物之鹽酸鹽白色粉末(15.6g)。於所得鹽酸鹽之二氯甲烷(300mL)懸浮液，將三乙胺(10.2mL、72.8mol)於室溫滴下，2小時之攪拌後，再度濾取生成之粉末。所得粉末以乙醇-乙酸乙酯混合溶劑洗淨後，得目的物白色粉末(8.43g)。
(實施例5)[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 鹽酸鹽(例示化合物編號：1、實施例2之化合物之鹽酸鹽)
(5-a)[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸鹽酸鹽
於(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(320.2mg、1.77mmol)添加水(5mL)、4N鹽酸1,4-二烷溶液(22mL)，於室溫攪拌5分。減壓蒸除溶劑，於殘渣加1,4-二烷而加熱後，放冷至室溫而濾取生成之粉末。所得粉末以1,4-二烷洗淨後，乾燥而得目的物白色粉末(350.0mg、92%)。
(實施例6)[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 苯磺酸鹽(例示化合物編號：1、實施例2之化合物之苯磺酸鹽)
將(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(152.2g、391mmol)溶解於2-丙醇(7.5mL)、水(2.6mL)後，添加苯磺酸一水合物(305.2mg、1.73mmol)，於室溫攪拌5分。減壓蒸除溶劑，更以2-丙醇共沸脫水後，殘渣以2-丙醇洗淨後，得目的物白色粉末(260.4mg、55%)。
(實施例7)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：4)
(7-a)4-甲基-3-羥基庚-6-烯酸甲酯
於3-氧戊烷酸甲酯(5.10g、39.2mmol)之四氫呋喃溶液(50mL)冰冷下加氫化鈉(>63%油性、1.64g、43.1mmol)，就此攪拌10分。於反應液滴下正丁基鋰(1.66M己烷溶液、25.9mL、43.1mmol)，更於冰冷下10分之攪拌後，加烯丙基溴(5.18g、43.1mmol)，就此30分之攪拌後，更於室溫攪拌一晚。於反應液加1N鹽酸、飽和食鹽水後，以乙醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣溶解於甲醇(100mL)，於冰冷下加硼氫化鈉(1.89g、50mmol)，就此攪拌一小時半。加2N鹽酸(50mL)而30分之攪拌後，加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物淡黃色油狀物質(5.72g、85%，非對映體之混合物)。
(7-b)4-甲基-3-羥基庚-6-烯酸
將4-甲基-3-羥基庚-6-烯酸甲酯(5.72g、33.2mmol)溶解於2N氫氧化鉀之甲醇溶液(50mL)，於室溫攪拌一晚。反應液之減壓蒸除溶劑後，加1N氫氧化鈉水溶液，以乙醚萃取。水層於冰冷下加濃鹽酸作成酸性後，再以乙醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物黃色油狀物質(2.21g、42%，非對映體之混合物)。
(7-c)(±)-(1S,5R)-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯
將4-甲基-3-羥基庚-6-烯酸(2.21g、13.9mmol)溶解於乙酐(14mL)，加乙酸鉀(3.29g、33.4mmol)，於室溫攪拌2小時。反應液於110-120℃加熱3小時半之攪拌後，於反應液添加冰水、甲苯，就此於室溫攪拌一小時。添加飽和食鹽水、甲苯來分液後，有機層以1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後而過濾。將此濾液添加於二甲氧磺醯乙酸第三丁酯(3.24g、14.5mmol)之四氫呋喃溶液(20mL)冰冷下加氫化鈉(>63%油性、533.3mg、14.0mmol)而調製之反應液，更攪拌1小時半。於反應液加飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水而分液。水層以乙酸乙酯萃取，合併有機層而以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物淡黃色油狀物質(1.21g、40%、E/Z體混合物)。
(7-d)(±)-(1S,5R,6R)-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將(±)-(1S,5R)-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯(1.21g、5.50mmol)溶解於硝甲烷(7mL)，加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.91mL、6.0mmol)，於50-60℃加熱攪拌6小時。放冷後，加飽和磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物質(1.14g、74%)。
(7-e)(±)-(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將(±)-[(1S,5R,6R)-3-甲基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(1.12g、3.99mmol)溶解於乙醇(20mL)及水(10mL)，加鐵粉末(892.8mg、15.9mmol)、氯化銨(211.5mg、3.99mmol)，加熱回流下攪拌4小時。放冷後，以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物。濾液分離為有機層與水層，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑。於殘渣加4N鹽酸乙酸乙酯溶液(5mL)，於室溫1小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑。於二氯甲烷懸浮而滴下三乙胺，濾取生成之粉末，以二氯甲烷洗淨後，乾燥而得目的物白色粉末(105.8mg、28%)。
(實施例8)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：8)
(8-a)4-乙基-3-羥基庚-6-烯酸乙酯
於3-氧己烷酸乙酯(7.91g、50mmol)之四氫呋喃溶液(50mL)冰冷下加氫化鈉(>63%油性、2.09g、55mmol)，就此攪拌10分。於反應液滴下正丁基鋰(1.58M己烷溶液、34.8mL、55mmol)，更於冰冷下10分之攪拌後，加烯丙基溴(4.7mL、55mmol)，就此1小時之攪拌後，於室溫更攪拌4小時。於反應液加1N鹽酸、飽和氯化銨水溶液後，以正戊烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣溶解於乙醇(80mL)，冰冷下加硼氫化鈉(1.51g、40mmol)，就此攪拌2小時。 加1N鹽酸(50mL)而30分之攪拌後，加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物淡黃色油狀物質(3.64g、37%，非對映體之混合物)。
(8-b)4-乙基-3-羥基庚-6-烯酸
將4-乙基-3-羥基庚-6-烯酸乙酯(3.64g、18.2mmol)溶解於2N氫氧化鉀之甲醇溶液(120mL)，於室溫攪拌一晚。反應液減壓蒸除溶劑後，加1N氫氧化鈉水溶液(200mL)，以乙醚萃取。水層於冰冷下加濃鹽酸作成酸性後，再以乙醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物淡黃色油狀物質(3.14g、<100%，非對映體之混合物)。
(8-c)(±)-(1S,5R)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯
將4-乙基-3-羥基庚-6-烯酸(3.13g、18.2mmol)溶解於乙酐(15mL)，加乙酸鉀(4.27g、43.6mmol)，於室溫攪拌1小時40分。將反應液加熱回流而3小時半之攪拌後，於反應液添加冰水、甲苯，就此於室溫攪拌一晚.。加飽和食鹽水(50mL)、甲苯(20mL)而分液後，有機層以1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後而過濾。將此濾液、二甲氧磺醯乙酸第三丁酯(4.48g、20mmol)之四氫呋喃溶液(50mL)於冰冷下添加於加氫化鈉(>65%油性、761.9mg、20mmol)來調製之反應液，更攪拌1小時。於反應液加飽和氯化銨水溶液、飽 和食鹽水來分液。水層以乙酸乙酯萃取，合併有機層而以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物淡黃色油狀物質(1.32g、31%、E/Z體混合物)。
(8-d)((±)-[(1S,5R,6R)-3-乙基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將(±)-[(1S,5R)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯(1.32g、5.63mmol)溶解於硝甲烷(7mL)，加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.2mL、7.3mmol)，於50-60℃加熱攪拌7小時。放冷後，加飽和磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物質(1.39g、84%)。
(8-e)((±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
將(±)-[(1S,5R,6R)-3-乙基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(1.09g、4.71mmol)溶解於乙醇(10mL)及水(5mL)，加鐵粉末(1.32g、23.5mmol)、氯化銨(249.6mg、4.71mmol)，加熱回流下攪拌2小時。放冷後，以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物。濾液分離為有機層與水層，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑。於殘渣加4N鹽酸乙酸乙酯溶液(20mL)，於室溫1小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑。於二氯甲烷懸浮而滴下三乙胺，濾取生成之粉末，以二氯甲烷洗淨後，乾燥而得目的物白色粉末(425.1mg、43%)。
(實施例9)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-丙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：9)
(9-a)4-丙基-3-羥基庚-6-烯酸甲酯
於3-氧庚烷酸甲酯(7.91g、50mmol)之四氫呋喃溶液(50mL)冰冷下加氫化鈉(>63%油性、2.09g、55mmol)，就此25分攪拌。於反應液滴下正丁基鋰(1.58M己烷溶液、34.8mL、55mmol)，更於冰冷下1小時之攪拌後，加烯丙基溴(4.7mL、55mmol)，就此1小時之攪拌後，於室溫更攪拌一晚。於反應液加1N鹽酸、飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣溶解於甲醇(35mL)，冰冷下加硼氫化鈉(0.61g、16.1mmol)，就此攪拌1小時。加1N鹽酸(50mL)而30分之攪拌後，加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物淡黃色油狀物質(3.24g、33%，非對映體之混合物)。
(9-b)4-丙基-3-羥基庚-6-烯酸
將4-丙基-3-羥基庚-6-烯酸甲酯(3.24g、16.2mmol)溶解於2N氫氧化鉀甲醇溶液(16mL)，於室溫攪拌一晚。反應液之減壓蒸除溶劑後，加1N氫氧化鈉水溶液(150mL)，以乙醚萃取。水層於冰冷下加濃鹽酸作成酸性後，再以乙醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物淡黃色油狀物質(2.79g、92%，非對映體之混合物)。
(9-c)(±)-(1S,5R)-3-丙基-雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯
將4-丙基-3-羥基庚-6-烯酸(2.79g、15.0mmol)溶解於乙酐(13mL)，加乙酸鉀(3.52g、36.0mmol)，於室溫攪拌2小時。反應液於120℃加熱3小時之攪拌後，反應液加冰水、正戊烷，就此於室溫攪拌一晚。加飽和食鹽水、正戊烷來分液後，有機層以1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣溶解於四氫呋喃(50mL)，預先添加二甲氧磺醯乙酸第三丁酯(4.48g、20mmol)之四氫呋喃溶液(50mL)於冰冷下加氫化鈉(>65%油性、761.9mg、20mmol)來調製之反應液，更攪拌1小時。反應液加飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水來分液。水層以乙酸乙酯萃取，合併有機層而以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物淡黃色油狀物質(1.81g、49%、E/Z體混合物)。
(9-d)(±)-(1S,5R,6R)-3-丙基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將(±)-(1S,5R)-3-丙基-雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯(1.81g、7.29mmol)溶解於硝甲烷(7mL)，加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.5mL、10.2mmol)，於50-60℃加熱攪拌8小時。放冷後，加飽和磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物質(2.22g、95%)。
(9-e)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-丙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
將(±)-[(1S,5R,6R)-3-丙基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(1.09g、4.71mmol)溶解於乙醇(10mL)及水(5mL)，加鐵粉末(1.32g、23.5mmol)、氯化銨(249.6mg、4.71mmol)，加熱回流下攪拌2小時。放冷後，以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物。濾液分離為有機層與水層，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑。於殘渣加4N鹽酸乙酸乙酯溶液(20mL)，於室溫1小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑。於二氯甲烷懸浮而滴下三乙胺，濾取生成之粉末，以二氯甲烷洗淨後，乾燥而得目的物白色粉末(425.1mg、43%)。
(實施例10)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：10)
(10-a)4-烯丙基-3-羥基辛烷酸甲酯
將2-烯丙基己醛(J.Org.Chem.46,1980,5250)(5g、33.7mmol)、溴乙酸甲酯(3.7mL、40mmol)、鋅(2.6g、40mmol)加在四氫呋喃(30mL)、三甲基硼酸(15mL)、激烈攪拌。其後將反應容器裝在油浴而上昇為70℃，攪拌2小時。放冷後，加甘油(20mL)、飽和氯化銨水溶液(100mL)，以乙酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物(非對映體混合物)無色油狀物質(6.8g、94%)。
(10-b)4-烯丙基-3-羥基辛烷酸
將4-烯丙基-3-羥基辛烷酸甲酯(6.8g、31.7mmol)溶解於2N氫氧化鉀 甲醇溶液(20mL)，於室溫下攪拌一晚。反應溶液濃縮後，以水稀釋，以乙醚洗淨。水溶液用鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物油狀物質(6.0g、30mmol)。不精製供其次反應。
(10-c)(±)-[(1S,5R)-3-丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯
將4-烯丙基-3-羥基辛烷酸(6.0g、30mmol)、乙酸鉀(9.4g、96mmol)、乙酐(30mL)之混合溶液於室溫下攪拌2小時，回流下攪拌4小時。反應液注入冰中，攪拌一晚，反應液以乙醚萃取。乙醚層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將此乙醚溶液加於由第三丁基-p，對二甲基膦醯乙酸甲酯(7.8g、35mmol)之二甲氧乙烷溶液(30mL)和氫化鈉(>63%油性、1500mg、>35mmol)預先調製之反應液，攪拌1小時半。於反應液順次添加飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水和水，反應液以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，過濾而減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物淡黃色油狀物質(4.3g、51%、E/Z體混合物)。
(10-d)(±)-[(1S,5R,6R)-3-丁基-6-硝甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
用(±)-[(1S,5R)-3-丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(4.3g、16.4mmol)，仿(1-c)，得標題化合物(4.8g、14.8mmol)油狀物質。
(10-e)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-3-丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
用(±)-[(1S,5R,6R)-3-丁基-6-硝甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(4.8g、14.8mmol)，仿(3-a)，得標題化合物(3.63g、63%)油狀物質。
(10-f)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
用(±)-[(1S,5R,6R)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-3-丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(3.63g、9.1mmol)，仿(3-b)，得標題化合物(1.5g、70%)白色粉末。
(實施例11)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-異丙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：11)
(11-a)2-異丙基戊-4-烯醛
於-78℃冷却之草醯氯(17.30g、136.3mmol)之二氯甲烷(290mL)溶液，將二甲基亞碸(18.70mL、263.3mmol)以15分滴下添加後，於-78℃攪拌15分。次將2-異丙基戊-4-烯-1-醇(11.30g、88.1mmol)之二氯甲烷(75mL)溶液以30分滴下添加，於-78℃攪拌1小時。將三乙胺(62.40g、616.7mmol)以5分滴下添加後，於室溫攪拌2小時。以2N鹽酸(320mL)中和，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物包括混合物之黃色油狀物質。將此不再精製供其次反應。
(11-b)3-羥基-4-異丙基庚-6-烯酸甲酯
調製(11-a)所得2-異丙基戊-4-烯醛及溴乙酸甲酯(16.18g、105.8mmol)之四氫呋喃(25mL)，將約1/5量添 加於鋅粉末(6.92g、105.8mmol)之硼酸三甲酯(25mL)懸浮液。於80℃加溫後，將殘留之溶液以30分添加後，於80℃攪拌2小時半。放冷後，添加甘油(25mL)、飽和氯化銨水溶液(25mL)、乙醚，所得有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析精製，得目的物黃色油狀物質(12.30g、70%)。
(11-c)3-羥基-4-異丙基庚-6-烯酸
於3-羥基-4-異丙基庚-6-烯酸甲酯(12.30g、61.5mmol)之甲醇(132mL)溶液，添加2N氫氧化鉀 甲醇溶液(200mL)，於室溫攪拌13小時。減壓蒸除溶劑後，加水和乙醚、水層以2N鹽酸中和。添加乙醚，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物褐色油狀物質(11.10g、97%)。
(11-d)(±)-[(1S,5R)-3-異丙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮
於3-羥基-4-異丙基庚-6-烯酸(11.10g、59.6mmol)之乙酐(67mL)溶液，加乙酸鉀(14.00g、142.7mmol)，於室溫1小時之攪拌後，於120℃攪拌3小時半。以冰水處理後，以乙醚萃取，以飽和重碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物黃色油狀物質(6.6g、74%)。
(11-e)(±)-[(1S,5R)-3-異丙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(E/Z混合物)
於氫化鈉(0.68g、63%、18.0mmol)之四氫呋喃(15mL)懸浮液，將二甲基膦醯乙酸第三丁酯(3.70g、16.5mmol) 之四氫呋喃(15mL)溶液於0℃以20分滴下，於0℃攪拌20分。於此溶液將(±)-(1S,5R)-3-異丙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(2.25g、15.0mmol)之四氫呋喃(15mL)溶液於0℃以15分滴下，於室溫攪拌2小時。以水處理後，以乙醚萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物黃色油狀物質(3.00g、81%)。
(11-f)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)-3-異丙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將(±)-[(1S,5R)-3-異丙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(3.00g、12.1mmol)溶解於硝甲烷(30mL)，加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(2.20g、14.5mmol)，於60℃攪拌5小時。放冷後，加飽和磷酸二氫鉀水溶液，以二氯甲烷萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠層析精製，得目的物黃色油狀物質(3.00g、80%)。
(11-g)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-異丙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)-3-異丙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(3.00g、9.70mmol)溶解於乙醇(60mL)，加鐵粉末(4.47g、80.05mmol)後，加氯化銨(0.54g、10.00mmol)水溶液(20mL)，加熱回流下攪拌4小時半。放冷後，以矽藻土濾除不溶物。將溶液濃縮，殘渣以乙酸乙酯稀釋。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物質(2.50g、92%)。
(11-h)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-異丙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
將(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-異丙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(2.50g、9.0mmol)溶解於4N鹽酸乙酸乙酯溶液(25mL)，於室溫2小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑。於殘渣加二氯甲烷而懸浮後，滴下三乙胺，濾取生成之粉末。所得粉末以二氯甲烷洗淨，得目的物白色粉末(1.01g、51%)。
(實施例12)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-異丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：13)
(12-a)2-異丁基戊-4-烯-1-醇
將2-異T基-4-戊烯酸(J.Am.Chem.Soc.115,1993,8669)(13g、83mmol)溶解於四氫呋喃(80mL)，冰冷下，滴下於氫化鋰鋁(3.4g、90mmol)之四氫呋喃(80mL)混合液。於同溫度1小時之攪拌後，順次添加水(3.4mL)、15%氫氧化鈉水溶液(3.4mL)、水(10.2mL)，而攪拌一晚。濾除濾除不溶物，將濾液濃縮，得目的物油狀物質(4.9g、42%)。
(12-b)2-異丁基-4-戊烯醛
將草醯氯(5.45g、43mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，冷却為-78℃後，滴下二甲基亞碸(6.1mL)。續滴下2-異丁基戊-4-烯-1-醇(4.9g、34mmol)之二氯甲烷(40mL)溶液，於同溫度攪拌一小時。加三乙胺(24mL)，回復室溫。加飽和氯化銨水溶液，分離有機層，以水和飽和食鹽水洗淨，乾燥後，濃縮而得目的物油狀物質。不精製供其次反應。
(12-c)3-羥基-2-異丁基-6-庚烯酸甲酯
用2-異丁基-4-戊烯醛，仿(10-a)，得目的物(4.5g、61%)油狀物質(非對映體混合物)。
(12-d)3-羥基-2-異丁基-6-庚烯酸
將3-羥基-2-異丁基-6-庚烯酸甲酯(4.5g、21mmol)仿(10-b)，得目的物(4.3g)油狀物質。不精製供其次反應。
(12-e)(±)-[(1S,5R)-[3-異丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯
用3-羥基-2-異丁基-6-庚烯酸(4.3g)，仿(10-c)，得目的物(3.7g、67%)油狀物質(E/Z體混合物)。
(12-f)(±)-[(1S,5R,6R)-3-異丁基-6-硝甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
用(±)-(1S,5R)-[3-異丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(3.7g、14mmol)，仿(10-c)，得目的物(3.8g、84%)油狀物質。
(12-g)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-3-異丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將(±)-[(1S,5R,6R)-3-異丁基-6-硝甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(3.8g、12mmol)，仿(3-a)，得目的物(2.7g、54%)油狀物質。
(12-h)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-異丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
將(±)-[(1S,5R,6R)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-3-異丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(2.7g、6.8mmol)，仿(3-b)，得標題化合物(1.0g、62%)白色粉末。
(實施例13)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-第二丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：12)
(13-a)2-第二丁基戊-4-烯酸乙酯
於烯丙基(第二丁基)丙二酸二乙酯(30.90g、120.5mmol)之二甲基亞碸(60mL)溶液，加氯化鋰(9.67g、228.1mmol)和水(2.05mL、113.9mmol)，於185℃攪拌6小時。以水處理後，以乙醚萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物褐色油狀物質。不精製而供其次反應使用。
(13-b)2-第二丁基戊-4-烯-1-醇
於0℃冷却之氫化鋰鋁(4.79g、126.3mmol)之四氫呋喃(120mL)溶液，將2-第二丁基戊-4-烯酸乙酯之四氫呋喃(50mL)溶液以30分滴下添加後，於0℃ 1小時，於室溫2小時之攪拌。再冷却為0℃，加乙酸乙酯(55.4mL)、水(44.7mL)、四氫呋喃(83.1mL)、氟化鈉(53.0g)，攪拌1小時半。以矽藻土濾除不溶物後，將溶液濃縮，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物質(12.20g、69%)。
(13-c)2-第二丁基戊-4-烯醛
於-78℃冷却之草醯氯(16.90g、133.1mmol)之二氯甲烷(280mL)溶液，以15分滴下添加二甲基亞碸(18.20mL、256.4mmol)後，於-78℃攪拌25分。次將2-第二丁基戊-4-烯-1-醇(12.20g、85.8mmol)之二氯甲烷(75mL)溶液以30分滴下添加，於-78℃攪拌1小時。將三乙胺(60.80g、600.8mmol)以5分滴下添加後，於室溫攪拌2小時。以2N鹽酸(310mL)中和，有機層以無水硫 酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物包括混合物之黃色油狀物質。將此不再精製供其次反應。
(13-d)3-羥基-4-第二丁基庚-6-烯酸甲酯
調製2-第二丁基戊-4-烯醛、溴乙酸甲酯(15.74g、102.9mmol)之四氫呋喃(25mL)溶液，將約1/5量於鋅粉末(6.73g、102.9mmol)之硼酸三甲酯(25mL)懸浮液添加。於80℃加溫後，殘留之溶液以30分添加後，於80℃攪拌2小時半。放冷後，添加甘油(25mL)、飽和氯化銨水溶液(25mL)、乙醚，所得有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析精製，得目的物黃色油狀物質(14.40g、78%)。
(13-e)3-羥基-4-第二丁基庚-6-烯酸
將3-羥基-4-第二丁基庚-6-烯酸甲酯(14.40g、67.2mmol)溶解於2N氫氧化鉀 甲醇溶液(200mL)，於室溫攪拌13小時半。減壓蒸除溶劑後，加水和乙醚、水層以2N鹽酸中和。添加乙醚之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物黃色油狀物質(12.70g：94%)。
(13-f)(±)-[(1S,5R)-3-第二丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮
於3-羥基-4-第二丁基庚-6-烯酸(12.70g、63.5mmol)之乙酐(71mL)溶液，加乙酸鉀(14.90g、151.8mmol)，於室溫1小時之攪拌後，於120℃攪拌3小時半。以冰水處理後，以乙醚萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物黃色油狀物質(6.70g、64%)。
(13-g)(±)-[(1S,5R)-3-第二丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(E/Z體混合物)
於氫化鈉(0.68g、63%、18.0mmol)之四氫呋喃(15mL)懸浮液，將二甲基膦醯乙酸第三丁酯(3.70g、16.5mmol)之四氫呋喃(15mL)溶液於0℃以20分滴下，於0℃攪拌20分。於此溶液將(±)-(1S,5R)-3-第二丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(2.48g、15.1mmol)之四氫呋喃(15mL)溶液於0℃以15分滴下，於室溫攪拌2小時。以水處理後，以乙醚萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物黃色油狀物質(3.10g、78%)。
(13-h)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)-3-第二丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將(±)-[(1S,5R)-3-第二丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(3.10g、11.8mmol)溶解於硝甲烷(30mL)，加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(2.20g、14.5mmol)，於60℃攪拌5小時。放冷後，加飽和磷酸二氫鉀水溶液後，以二氯甲烷萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠層析精製，得目的物黃色油狀物質(3.28g、86%)。
(13-i)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-第二丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)-3-第二丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(3.28g、10.2mmol)溶解於乙醇(60mL)，加鐵粉末(4.47g、80.0mmol)後，加氯 化銨(0.54g、10.0mmol)水溶液(20mL)，加熱回流下攪拌4小時半。放冷後，以矽藻土濾除不溶物。將溶液濃縮，殘渣以乙酸乙酯稀釋。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物質(2.26g、75%)。
(13-j)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-第二丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
將(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-第二丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(2.26g、7.7mmol)溶解於4N鹽酸乙酸乙酯溶液(30mL)，於室溫2小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑。於殘渣加二氯甲烷而懸浮後，滴下三乙胺，濾取生成之粉末。所得粉末以二氯甲烷洗淨，得目的物白色粉末(0.98g、54%)。
(實施例14)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-環戊基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：15)
(14-a)2-環戊基戊-4-烯酸乙酯
於烯丙基(環戊基)丙二酸二乙酯(10.10g、37.7mmol)之二甲基亞碸(20mL)溶液，加氯化鋰(3.60g、84.9mmol)和水(0.76mL、41.9mmol)，於185℃攪拌6小時。以水處理後，以乙醚萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物褐色油狀物質(6.10g、84%)。
(14-b)2-環戊基戊-4-烯-1-醇
於冷却為0℃之氫化鋰鋁(1.21g、31.9mmol)之四氫呋喃(40mL)溶液，將2-環戊基戊-4-烯酸乙酯(6.10g、31.6mmol)之四氫呋喃(15mL)溶液以20分滴下添加後， 於0℃ 1小時，於室溫2小時之攪拌。再冷却為0℃，加乙酸乙酯(14.0mL)、水(11.3mL)、四氫呋喃(21.0mL)、氟化鈉(13.4g)，攪拌1小時。以矽藻土濾除不溶物後，將溶液濃縮，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物質(3.50g、56%)
(14-c)2-環戊基戊-4-烯醛
於-78℃冷却之草醯氯(4.47g、35.2mmol)之二氯甲烷(75mL)溶液，將二甲基亞碸(4.82mL、67.9mmol)以15分滴下添加後，於-78℃攪拌30分。次將2-環戊基戊-4-烯-1-醇(3.50g、22.7mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液以15分滴下添加，於-78℃攪拌45分。將三乙胺(16.11g、159.3mmol)以5分滴下添加後，於室溫攪拌2小時。以1N鹽酸(160mL)中和，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物包括混合物之黃色油狀物質。將此不再精製就供其次反應。
(14-d)3-羥基-4-環戊基庚-6-烯酸甲酯
調製2-環戊基戊-4-烯醛(前項就此)、溴乙酸甲酯(4.22g、27.6mmol)之四氫呋喃(12mL)，將約1/5量添加於鋅粉末(1.81g、27.6mmol)之硼酸三甲酯(12mL)懸浮液。於80℃加溫後，殘留之溶液以30分添加後，於80℃攪拌2小時半。放冷後，添加甘油(6mL)、飽和氯化銨水溶液(6mL)、乙醚，所得有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析精製，得目的物黃色油狀物質(4.00g、77%)。
(14-e)3-羥基-4-環戊基庚-6-烯酸
將3-羥基-4-環戊基庚-6-烯酸甲酯(4.00g、17.7mmol)溶解於2N氫氧化鉀 甲醇溶液(53mL)，於室溫攪拌1小時半。減壓蒸除溶劑後，加水和乙醚、水層以2N鹽酸中和。添加乙醚有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物黃色油狀物質(4.00g(殘存溶劑包括))。
(14-f)3-環戊基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮
於3-羥基-4-環戊基庚-6-烯酸(4.00g、最大17.7mmol)之乙酐(20mL)溶液，加乙酸鉀(4.16g、42.4mmol)，於室溫1小時之攪拌後，於120℃攪拌3小時半。以冰水處理後，以乙醚萃取，以飽和重碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物黃色油狀物質(2.30g、74%)。
(14-g)(±)-[(1S,5R)-3-環戊基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(E/Z體混合物)
於氫化鈉(0.59g、63%、15.7mmol)之四氫呋喃(15mL)懸浮液，將二甲基膦醯乙酸第三丁酯(3.21g、14.4mmol)之四氫呋喃(15mL)溶液於0℃以15分滴下，於0℃攪拌25分。於此溶液3-環戊基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(2.30g、13.1mmol)之四氫呋喃(15mL)溶液於0℃以10分滴下，於室溫攪拌16小時。水處理後以乙醚萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物黃色油狀物質(3.30g、92%)
(14-h)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)-3-環戊基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將(±)-[(1S,5R)-3-環戊基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(3.30g、12.0mmol)溶解於硝甲烷(30mL)，加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(2.20g、14.5mmol)，於60℃攪拌5小時。放冷後，加飽和磷酸二氫鉀水溶液後，以二氯甲烷萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠層析精製，得目的物黃色油狀物質(3.50g、87%)。
(14-i)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-環戊基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)-3-環戊基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(3.30g、9.8mmol)溶解於乙醇(60mL)，加鐵粉末(4.47g、80.0mmol)後，加氯化銨(0.54g、10.0mmol)水溶液(20mL)，加熱回流下攪拌4小時半。放冷後，以矽藻土濾除不溶物。將溶液濃縮，殘渣以乙酸乙酯稀釋。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物質(2.00g、67%)。
(14-j)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-環戊基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
將(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-環戊基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(2.00g、6.5mmol)溶解於4N鹽酸乙酸乙酯溶液(30mL)，於室溫2小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑。於殘渣加二氯甲烷而懸浮後，滴下三乙胺，濾取生成之粉末。所得粉末以二氯甲烷洗淨，得目的物白色粉末(0.70g、43%)。
(實施例15)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-烯丙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：14)
(15-a)4-烯丙基庚-2,6-二烯酸
於2-烯丙基戊-4-烯-乙酸乙酯(2.20g、13.1mmol)之四氫呋喃溶液(30mL)冰冷下加氫化鋰鋁(0.74g、20mmol)，就此攪拌1小時。於反應液加1N氫氧化鈉水溶液(10mL)，於室溫1小時之攪拌後，以矽藻土過濾。濾液以飽和食鹽水、乙酸乙酯稀釋而分液。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。於-78℃冷却下，將草醯氯(1.6mL、13.1mmol)之二氯甲烷溶液(20mL)滴下二甲基亞碸(2.7mL、19.5mmol)之二氯甲烷溶液(10mL)。將先前所得殘渣之二氯甲烷(10mL)溶液加於反應液，就此於-78℃攪拌1小時。於反應液加三乙胺(7.1mL、52.4mmol)，於室溫攪拌1小時。加1N鹽酸、飽和食鹽水後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣溶解於吡啶(2.3mL)，加丙二酸(1.55g、14.95mmol)、吡咯啶(0.43mL)，於室溫攪拌一晚，更加熱回流下而攪拌6小時。放冷後，以2N氫氧化鈉水溶液稀釋後，以二甲基醚洗淨。水層於冰冷下以濃鹽酸作成酸性後，以乙醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得目的物淡黃色油狀物質(1.49g、78%)。
(15-b)(±)-(1S,5R)-3-烯丙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯
將4-烯丙基庚-2,6-二烯酸(2.00g、12.0mmol)溶解於苯(5mL)，冰冷下加草醯氯(7.01g、55.2mmol)，就此攪拌1小時。更於室溫30分，於80℃加熱1小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑。於殘渣添加甲苯、再減壓蒸除溶劑，殘渣溶解於甲苯(20mL)。將此滴下於預先加熱回流之三乙胺(4.41g、43.68mmol)之甲苯溶液(30mL)，更攪拌2小時半。反應液放冷後，以飽和食鹽水和乙酸乙酯稀釋，以矽藻土過濾。將濾液分液後，有機層以1N鹽酸、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後而過濾。將此濾液加於預先二甲氧磺醯乙酸第三丁酯(3.03g、12mmol)之四氫呋喃溶液(20mL)冰冷下加氫化鈉(>65%油性、457.1mg、12mmol)來調製之反應液，攪拌1小時。減壓蒸除溶劑，得目的物淡黃色油狀物質(0.63g、16%、E/Z體混合物)。
(15-c)(±)-[(1S,5R,6R)-3-烯丙基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將(±)-(1S,5R)-3-烯丙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯(0.63g、2mmol)溶解於硝甲烷(5mL)，加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.45mL、3mmol)，於50-60℃加熱攪拌7小時。放冷後，加飽和磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物質(367.0mg、60%)。
(15-d)(±)-[(1S,5R,6R)-3-烯丙基-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
將(±)-[(1S,5R,6R)-3-烯丙基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(335.2mg、1.09mmol)溶解於乙醇(10mL)及水(5mL)，加鐵粉末(611.0mg、10.9mmol)、氯化銨(57.8mg、1.09mmol)，加熱回流下攪拌2小時。放冷後，以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物。濾液分離為有機層與水層，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑。於殘渣加4N鹽酸乙酸乙酯溶液(10mL)，於室溫1小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑。二氯甲烷懸浮而滴下三乙胺，濾取生成之粉末，以二氯甲烷洗淨後，乾燥而得目的物白色粉末(68.5mg、28%)。
(實施例16)(±)-[(1S,5R,6S)-6-胺甲基-5-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：6)
(16-a)2-甲基-3-氧庚-6-烯酸乙酯
將2-甲基-3-氧丁酸乙酯(10mL、70.7mmol)於氫化鈉(2.83g、74.2mmol)之無水四氫呋喃懸浮液冰冷攪拌下滴下。同浴下15分之攪拌後，滴下正丁基鋰(1.59M己烷溶液、45.3mL、72.1mmol)，更30分之攪拌後，滴下烯丙基溴(6.73mL、77.7mmol)。將冰浴卸除而2小時之攪拌後，於反應液注入稀鹽酸來停止反應。反應液以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物淡黃色油狀物(7.67g)。
(16-b)3-羥基-2-甲基庚-6-烯酸 乙基
於2-甲基-3-氧庚-6-烯酸乙酯(12.1g、65.7mmol)之甲醇(200mL)溶液，冰冷攪拌下加硼氫化鈉(2.48g、65.7mmol)。於同浴下30分，更於室溫2小時之攪拌後，將溶劑減壓濃縮。殘渣稀釋於稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物(6.11g)。
(16-c)3-羥基-2-甲基庚-6-烯酸
將3-羥基-2-甲基庚-6-烯酸 乙基(6.11g、32.8mmol)溶解於2N氫氧化鉀 甲醇溶液(100mL)，於室溫下2小時之攪拌後，放置一夜。減壓蒸除甲醇，殘渣以水稀釋，以二氯甲烷洗淨後，以稀鹽酸中和。由水層以乙酸乙酯萃取，萃取液以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物淡黃色油狀物(5.46g)。
(16-d)(±)-(1S,5R)-5-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮
將3-羥基-2-甲基庚-6-烯酸(5.45g、34.5mmol)、乙酸鉀(7.0g、71.3mmol)及乙酐(30mL)之混合液，於室溫1.5小時之攪拌後，加熱回流條件下攪拌3小時。反應液放置一夜後，以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物淡黃色油狀物(810mg)。
(16-e)(±)-[(1S,5R)-5-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯
將(±)-(1S,5R)-5-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(800mg、6.55mmol)之無水四氫呋喃溶液(2mL)，於冰冷攪拌滴下在由二甲磺醯乙酸第三丁酯(1.28g、6.55mmol)之無水四氫呋喃溶液(10mL)和氫化鈉(>63%油性、245mg、6.55mmol)預先調製之反應液後，同浴下攪拌1小時，更於室溫攪拌2小時。將反應液以檸檬酸水溶液稀釋後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物質(389mg)。
(16-f)(±)-[(1S,5R,6S)-6-氰基-5-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將(±)-[(1S,5R)-5-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(300mg、1.36mmol)及氰化鉀(89mg、1.36mmol)，於無水二甲基亞碸(2mL)中於室溫混合、2小時之攪拌後，放置一夜。更於100℃油浴下10小時之攪拌後，放置一夜。反應液以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物(128mg)。此時，作為副生成物得(±)-[(1S,5R,6R)-6-氰基-5-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯無色油狀物(45mg)。
(16-g)(±)-[(1S,5R,6S)-6-(第三丁氧羰胺甲基)-5-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
於(±)-[(1S,5R,6S)-6-氰基-5-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-烯6-基]乙酸第三丁酯(125mg、0.51mmol)、氯化鎳(II)6水合物(12mg、0.05mmol)及(Boc)2O(221mg、1.01mmol)之甲醇(5mL)溶液，於室溫攪拌下將硼氫化鈉(134mg、3.54mmol)徐徐添加後，於室溫攪拌2小時。反應液以乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水稀釋、濾除不溶物後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物質(123mg)。
(16-h)(±)-[(1S,5R,6S)-6-胺甲基-5-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
將(±)-[(1S,5R,6S)-6-(第三丁氧羰胺甲基)-5-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(120mg、0.34mmol)溶解於4N鹽酸乙酸乙酯溶液(2mL)，於室溫3小時之攪拌後，減壓濃縮。殘渣溶解於二氯甲烷(2mL)，將三乙胺(0.048mL、0.34mmol)於室溫滴下攪拌2小時。濾取生成之粉末，乾燥而得目的物白色固體(22mg)。
(實施例17)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-2-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：3)
(17-a)5-甲基-3-羥基-6-庚烯酸甲酯
仿(10-a)用3-甲基-4-戊烯醛(5g、59mmol)，得標題化合物油狀物質(3.4g、33%)。
(17-b)5-甲基-3-羥基-6-庚烯酸
仿(10-b)用5-甲基-3-羥基-6-庚烯酸甲酯(3.4g、19mmol)，得標題化合物油狀物質(2.23g、74%)。不精製供其次反應。
(17-c)(±)-(1S,5R)-[2-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯
仿(10-c)用5-甲基-3-羥基-6-庚烯酸(2.23g、14mmol)，得標題化合物(主：少=3：1、E/Z混合物)油狀物質(1.9g、61%)。
(17-d)(±)-[(1S,5R,6R)-2-甲基-6-硝甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
用(±)-(1S,5R)-[2-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(1.9g、14mmol)，仿(1-c)，得標題化合物(1.9g、80mmol)油狀物質。
(17-e)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-2-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
用(±)-[(1S,5R,6R)-2-甲基-6-硝甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(1.9g、6.75mmol)，仿(3-a)，得標題化合物(2.3g、99%)油狀物質。
(17-f)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-2-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
用(±)-[(1S,5R,6R)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-2-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(2.3g、6.7mmol)，仿(3-b)，得標題化合物(主：少=3：1、0.68g、52%)白色粉末。
(實施例18)(±)-[(1R,5R,6R)-3-(乙醯氧甲基)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：16)
(18-a)3-羥基-4-{[(4-甲氧基苄基)氧]甲基}庚-6-烯酸乙酯
於2-{[(4-甲氧基苄基)氧]甲基}戊-4-烯醛(Tetrahedron：Asymmetry 2001,12,3223)(1.98g、8.46mmol)之二氯甲烷溶液(80mL)，於-78℃攪拌下，加四氯化鈦(0.97mL、8.88mmol)及[(1-乙氧基乙烯基)氧](三甲基)矽烷(J.Am.Chem.Soc.2003,125,5644)之二氯甲烷溶液(10mL)，就此之溫度攪拌1.5小時。加飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)及水(100mL)來停止反應，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮後，所得粗生成物以矽膠柱層析精製，得目的物油狀物質(1.31g、48%)。
(18-b)3-羥基-4-{[(4-甲氧基苄基)氧]甲基}庚-6-烯酸
仿(7-b)由3-羥基-4-{[(4-甲氧基苄基)氧]甲基}庚-6-烯酸乙酯(1.31g、4.06mmol)，得目的物油狀物質(1.20g、>99%)。
(18-c)(±)-[(1R,5R)-3-{[(4-甲氧基苄基)氧]甲基}雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯
仿(7-c)，由3-羥基-4-{[(4-甲氧基苄基)氧]甲基}庚-6-烯酸(1.20g、4.06mmol)，得目的物油狀物質(1.00g、69%)。
(18-d)(±)-[(1R,5R,6R)-3-{[(4-甲氧基苄基)氧]甲 基}-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
仿(1-c)，由(±)-[(1R,5R)-3-{[(4-甲氧基苄基)氧]甲基}雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(1.00g、2.80mmol)，得目的物油狀物質(1.02g、87%)。
(18-e)(±)-[(1R,5R,6R)-6-{[(第三丁氧羰基)胺基]甲基}-3-{[(4-甲氧基苄基)氧]甲基}雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
仿(3-a)，由(±)-[(1R,5R,6R)-3-{[(4-甲氧基苄基)氧]甲基}-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(1.02g、2.44mmol)，得目的物油狀物質(1.19g、>99%)。
(18-f)(±)-[(1R,5R,6R)-6-{[(第三丁氧羰基)胺基]甲基}-3-(羥甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
於(±)-[(1R,5R,6R)-6-{[(第三丁氧羰基)胺基]甲基}-3-{[(4-甲氧基苄基)氧]甲基}雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(1.19g、2.44mmol)之二氯甲烷溶液(25mL)、0℃攪拌下添加水(1.4mL)及2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(831mg、3.66mmol)。就此於0℃ 1小時，更於室溫1小時之攪拌後，加飽和碳酸氫鈉水溶液來停止反應，以二氯甲烷萃取。有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮後，所得粗生成物以矽膠柱層析精製，得目的物油狀物質(571mg、64%)。
(18-g)(±)-[(1R,5R,6R)-3-(乙醯氧甲基)-6-(胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
仿(3-b)，由(±)-[(1R,5R,6R)-6-{[(第三丁氧羰基)胺 基]甲基}-3-(羥甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(275mg、0.75mmol)，得目的物白色固體(85.2mg、45%)。
(實施例19)(±)-[(1R,5R,6R)-6-胺甲基-3-(甲氧基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：17)
於(19-a)(2E)-4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}甲基)庚-2,6-二烯酸甲酯
草醯氯(2.84mL、33.2mmol)之二氯甲烷溶液(70mL)、-78℃攪拌下加二甲基亞碸(4.71mL、66.3mmol)，就此溫度5分之攪拌後，添加2-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}甲基)戊-4-烯-1-醇(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.11991,2073)(5.10g、22.1mmol)之二氯甲烷溶液(30mL)。就此溫度15分之攪拌後，加三乙胺(12.3mL、88.4mmol)、昇溫至室溫來攪拌。加0.1M鹽酸來分液，有機層以0.1M鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾而減壓濃縮，所得殘渣溶解於甲苯(50mL)，加(甲氧羰亞甲基)三苯基磷茂烷(11.1g、33.2mmol)，於室溫攪拌4小時，更於60℃攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，以矽藻土過濾、再度減壓濃縮後，所得粗生成物以矽膠柱層析精製，得目的物油狀物質(5.69g、91%)。
(19-b)(2E)-4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}甲基)庚-2,6-二烯酸
於(2E)-4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}甲基)庚 -2,6-二烯酸甲酯(5.69g、20.0mmol)之四氫呋喃：甲醇：水(3：1：1、100mL)混合溶液，加氫氧化鋰一水合物(2.52g、60.0mmol)，於室溫攪拌6小時。將反應液減壓濃縮後，於殘渣加水，以二氯甲烷萃取。於水層加10%鹽酸作成酸性、再度以二氯甲烷萃取後，合併有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮後，所得粗生成物以矽膠柱層析精製，得目的物油狀物質(3.11g、57%)。
(19-c)(±)-[(1R,5R)-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯
仿(1-b)，由(2E)-4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}甲基)庚-2,6-二烯酸(3.11g、11.5mmol)，得目的物油狀物質(2.03g、50%)。
(19-d)(±)-[(1R,5R)-3-(羥甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯
於(±)-[(1R,5R)-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(2.03g、5.79mmol)之四氫呋喃溶液(15mL)加四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(1.0M、8.69mL、8.69mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液加水，以乙酸乙酯萃取後，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮後，所得粗生成物以矽膠柱層析精製，得目的物油狀物質(1.29g、94%)。
(19-e)(±)-[(1R,5R,6R)-3-(甲氧基甲基)-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
於(±)-[(1R,5R)-3-(羥甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞 基]乙酸第三丁酯(550mg、2.33mmol)之二氯甲烷溶液(6.0mL)，加甲基碘(2.03mL、32.6mmol)及氧化銀(I)(1.62g、6.99mmol)，於室溫攪拌40小時。以矽藻土過濾而減壓濃縮後，將殘渣溶解於硝甲烷(4.5mL)，加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.70mL、4.66mmol)，於60℃攪拌7小時。於反應液加飽和磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和磷酸二氫鉀水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮後，矽膠柱層析精製，得目的物油狀物質(368mg、51%)。
(19-f)(±)-[(1R,5R,6R)-6-{[(第三丁氧羰基)胺基]甲基}-3-(甲氧基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
仿(3-a)，由(±)-[(1R,5R,6R)-3-(甲氧基甲基)-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(368mg、1.18mmol)，得目的物油狀物質(450mg、>99%)。
(19-g)(±)-[(1R,5R,6R)-6-胺甲基-3-(甲氧基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
仿(1-e)，由(±)-[(1R,5R,6R)-6-胺甲基-3-(甲氧基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(450mg、1.18mmol)，得目的物白色固體(143mg、53%)。
(實施例20)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3,4-二甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸對甲苯磺酸鹽(例示化合物編號：19之對甲苯磺酸鹽)
(20-a)3-羥基-3,4-二甲基-6-庚烯酸甲酯
用3-甲基-5-己烷-2-酮(17g、106mmol)，仿(10-a)， 得目的物(11.7g、60%)油狀物質(非對映體混合物)。
(20-b)3-羥基-3,4-二甲基-6-庚烯酸
將3-羥基-3,4-二甲基-6-庚烯酸甲酯(11.7g、63mmol)仿(10-b)，得目的物(10.1g)油狀物質。不精製供其次反應。
(20-c)(±)-(1S,5R)-[3,4-二甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯
用3-羥基-3,4-二甲基-6-庚烯酸(10.1g)，仿(10-c)，得目的物(4.2g、33%)油狀物質(EZ體混合物)。
(20-d)(±)-[(1S,5R,6R)-3,4-二甲基-6-硝甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
用(±)-(1S,5R)-[3,4-二甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(4.2g、18mmol)，仿(1-c)，得目的物(4.5g、85%)油狀物質。
(20-e)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-3,4-二甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
用(±)-[(1S,5R,6R)-3,4-二甲基-6-硝甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(4.5g、15mmol)，仿(3-a)，得目的物(5.6g、99%)油狀物質。
(20-f)(±)-[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3,4-二甲基雙環[3.2.0]庚3-烯-6-基]乙酸對甲苯磺酸鹽
(±)-[(1S,5R,6R)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-3,4-二甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(4.0g、11mmol)、對甲苯磺酸一水合物(2.5g、13mmol)懸浮於甲苯(30mL)、硫甲氧苯(3.8mL)，於80℃攪拌2小時。將反應液濃縮、生成之油狀物質以乙酸乙酯、己烷處理，得標 題化合物(2.3g、55%)白色粉末。
(實施例21)[(1S,5S,6S)-6-胺甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：8、實施例8之光學活性體)
(21-a)(±)-[(1R,5S,6S)-3-乙基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯之分割
將(±)-[(1R,5S,6S)-3-乙基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(230g、778mmol)以戴西爾化學工業Chiralpak IC(N-Hex：乙醇=98：2、1.0mL/分、40℃)分割，得峰1(保持時間5.2分)115g、峰2(保持時間6.3分)93.7g。
(21-b)([(1R,5S,6S)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將[(1R,5S,6S)-3-乙基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(峰1、7.0g、23.7mmol)溶解於乙醇(60mL)及水(21mL)，加鐵粉末(13.27g、237mmol)、氯化銨(628.1mg、11.9mmol)，加熱回流下攪拌5小時半。放冷後，以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物。濾液分離為有機層與水層，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得淡黃色油狀物質(7.02g)。將此溶 解於二氯甲烷(200mL)，加(Boc)2O(5.25g、25mmol)、三乙胺(5.01g、50mmol)，於室溫攪拌一晚。減壓蒸除溶劑後，殘渣以矽膠層析精製，得標題目的化合物淡黃色油狀物質(8.82g、<100%)。
(21-c)[(1R,5S,6S)-6-胺甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
於(1R,5S,6S)-[6-(第三丁氧羰胺甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(9.82g、23.7mmol)加4N鹽酸乙酸乙酯溶液(100mL)，於室溫1小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑。殘渣溶解於二氯甲烷、滴下三乙胺，濾取生成之粉末，以二氯甲烷洗淨後，乾燥而得白色粉末4.02g。將此以乙醇和乙酸乙酯洗淨後，得標題目的化合物白色粉末(2.14g、43%)。
(實施例22)[(1R,5S,6S)-6-胺甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 對甲苯磺酸鹽(例示化合物編號：8、實施例21之對甲苯磺酸鹽)
將[(1R,5S,6S)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(1152.23g、391.6mmol)溶解於苯(1.2L)後，加硫甲氧苯(145.57g、1173mmol)及對甲苯磺酸一水合物(89.39g)、回流下攪拌2小時。於室溫靜置一晚，濾取生成之粉末。所得粉末以乙酸乙酯洗淨後，乾燥而得目的物白色粉末(88.29g、 59%)。
(實施例23)[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：8、實施例21之光學異構物)
(23-a)[(1S,5R,6R)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(峰2、6.90g、23.36mmol)溶解於乙醇(80mL)及水(20mL)，加鐵粉末(6.52g、116.8mmol)、氯化銨(1.25g、23.36mmol)，加熱回流下攪拌4小時半。放冷後，以矽藻土濾除不溶物。於濾液加(Boc)2O(15.30g、70.08mmol)、其後用2N氫氧化鈉溶液將濾液作成鹼性(pH>9)，於室溫下攪拌2小時。將溶液濃縮，殘渣以乙酸乙酯稀釋。以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物質(8.51g、99%)。
(23-b)[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
將[(1S,5R,6R)-6-[(第三丁氧羰胺基)甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(8.54g、23.36mmol)溶解於4N鹽酸乙酸乙酯溶液(100mL)，於室溫2小時之 攪拌後，減壓蒸除溶劑。於殘渣加二氯甲烷而懸浮後，滴下三乙胺，濾取生成之粉末。所得粉末以二氯甲烷洗淨後，以異丙醇-乙酸乙酯洗淨後，得目的物白色粉末(2.7g、55%)。
(實施例24)(±)-{(1R,5R,6R)-6-胺甲基-3-[(甲硫基)甲基]雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸(例示化合物編號：18)
(24-a)(±)-[(1R,5R,6R)-3-(羥甲基)-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
仿(1-c)，由(19-d)製造之(±)-[(1R,5R)-3-(羥甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(726mg、3.07mmol)，得目的物油狀物質。
(24-b)(±)-[(1R,5R,6R)-3-[(甲硫基)甲基]-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
於(±)-[(1R,5R,6R)-3-(羥甲基)-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(807mg、2.71mmol)之二甲基甲醯胺溶液(8.0mL)，加三苯膦(1.85g、7.05mmol)及四氯化碳(0.78mL、8.14mmol)，於室溫攪拌1小時。反應液加水，以乙醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮後，所得(±)-[(1R,5R,6R)-3-(氯甲基)-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯之粗生成物溶解於二甲基甲醯胺(10mL)，於0℃攪拌下加甲硫醇鈉(570mg、8.14mmol)，就此溫度攪拌4小時。反應液以乙酸乙酯稀釋而分液，有機層以1M氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮後，所得粗生成物以矽膠柱層析精製，得目的物油狀物質(632mg、71%)。
(24-c)(±)-{(1R,5R,6R)-6-{[(第三丁氧羰基)胺基]甲基}-3-[(甲硫基)甲基]雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸第三丁酯
仿(3-a)，由(±)-[(1R,5R,6R)-3-[(甲硫基)甲基]-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(632mg、1.93mmol)，得目的物油狀物質(755mg、98%)。
(24-d)(±)-{(1R,5R,6R)-6-胺甲基-3-[(甲硫基)甲基]雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸
仿(1-e)，由(±)-{(1R,5R,6R)-6-{[(第三丁氧羰基)胺基]甲基}-3-[(甲硫基)甲基]雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸第三丁酯(755mg、1.90mmol)，得目的物白色固體(342mg、75%)。
(實施例25)[(1R,5S,6S)-6-胺甲基-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：4、實施例7之光學活性體)
(25-a)(±)-[(1R,5S,6S)-3-甲基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯之分割
將(±)-[(1R,5S,6S)-3-甲基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(15g)以戴西爾化學工業 ChiralpakIC(N-Hex：乙醇=98：2、1.0mL/分、40℃)分割，得峰1(保持時間6.1分)5.5g、峰2(保持時間7.7分)5.2g。
(25-b)[(1R,5S,6S)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將[(1R,5S,6S)-3-甲基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(峰1、5.5g、19.5mmol)溶解於乙醇40mL，添加阮來鎳1.2g。攪拌或加肼一水合物(3.9g、78.2mmol)、室溫下攪拌一晚。觸媒過濾後，將濾液濃縮。殘渣以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨，乾燥後，濃縮。將殘渣溶解於乙醇(50mL)，加二羧酸二第三丁酯(8.53g、39.1mmol)，於室溫下攪拌2小時。將反應液濃縮，殘渣以水、飽和食鹽水洗淨，乾燥後，濃縮。殘渣以矽膠柱層析(100g)精製，得目的物油狀物質(6.8g、99%)。
(25-c)[(1R,5S,6S)-6-胺甲基-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 苯磺酸
將[(1R,5S,6S)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(6.8g、13.9mmol)、苯磺酸一水合物(3.79g、21mmol)加於苯(40mL)，加熱攪拌2小時。將生成之固體過濾，得目的物白色固體(5.6g、81%)。
(25-d)[(1R,5S,6S)-6-胺甲基-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
將[(1R,5S,6S)-6-第三丁氧羰胺甲基-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 苯磺酸(5.6g、15.8mmol)懸浮於二氯甲烷(50mL)，加三乙胺(4.4ml、31.7mmol)，於室 溫下攪拌一小時。濾取生成之固體，以異丙醇洗淨，得目的物白色固體(2.4g、77%)。
(實施例26)[(1R,5S,6S)-6-胺甲基-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：4、實施例7之光學活性體，與實施例25製法不同)
(26-a)[(1S,5R,6R)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將[(1S,5R,6R)-3-甲基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(峰2、5.2g、18.5mmol)溶解於乙醇40mL，添加阮來鎳1.2g。攪拌或加肼一水合物(3.7g、74.1mmol)，於室溫下攪拌一晚。濾除觸媒後，將濾液濃縮。殘渣以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨，乾燥後，濃縮。殘渣溶解於乙醇(50mL)，加二羧酸二第三丁酯(7.99g、36.6mmol)、室溫下攪拌2小時。將反應液濃縮，殘渣以水、飽和食鹽水洗淨，乾燥後，濃縮。殘渣以矽膠柱層析(100g)精製，得目的物油狀物質(6.4g、99%)。
(26-b)[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 苯磺酸
將[(1S,5R,6R)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(6.4g、18.2mmol)、苯磺酸一水合物(3.53g、20mmol)加至苯(40mL)，加熱攪 拌2小時。濾取生成之固體，得目的物白色固體(5.8g、90%)。
(26-c)[(1S,5R,6R)-6-胺甲基-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
將[(1S,5R,6R)-6-第三丁氧羰胺甲基-3-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 苯磺酸(5.8g、16.4mmol)懸浮於二氯甲烷(50mL)，加三乙胺(4.6ml、32.7mmol)，於室溫攪拌一小時。濾取生成之固體，以異丙醇洗淨，得目的物白色固體(2.0g、63%)。
(實施例27)(±)-[(1R,5S,6S)-6-胺甲基-3,4-二甲基-雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：19、實施例20之無鹽體)
(27-a)3,4-二甲基-3-羥基-6-庚烯酸甲酯
將3-甲基-5-己烷-2-酮(J.Chem.Soc.,Chem.Comm.19,1991,1399)(17g、106mmol)和溴乙酸甲酯(24.4g、159mmol)溶解於四氫呋喃(100mL)、滴下於回流之四氫呋喃(50mL)(鋅(10.4g、159mmol)、三甲基硼酸(30mL))溶液。回流3小時後，冷却為室溫，加甘油(30mL)、飽和氯化銨水溶液(100mL)，以乙酸乙酯萃取二回。乙酸乙酯層以飽和食鹽水洗淨，乾燥後，濃縮。殘渣以矽膠柱層析(200g)精製，得目的物油狀物質(11.7g、60%)。
(27-b)3,4-二甲基-3-羥基-6-庚烯酸
將3,4-二甲基-3-羥基-6-庚烯酸甲酯(11.7g、62.8mmol)溶解於2N氫氧化鉀甲醇溶液(44mL)，於室溫攪拌一晚。將反應液濃縮後，溶解於水(30mL)，以乙醚洗淨。水層以鹽酸水作成酸性(<pH=2)，以乙酸乙酯萃取 2回。乙酸乙酯層以飽和食鹽水洗淨，乾燥後，濃縮而得目的物油狀物質(10.1g,93%)。不精製供其次反應。
(27-c)(±)-(1R,5S)-3,4-二甲基-[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯
將3,4-二甲基-3-羥基-6-庚烯酸(10.1g、54.2mmol)、乙酸鉀(12.8g、130mmol)溶解於乙酐(100mL)，於室溫攪拌30分，加熱回流下攪拌3小時。將反應液注入冰浴，以乙醚-戊烷萃取3回。有機層以氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水溶液洗淨後，濃縮而得油狀物質。此油狀物質溶解於四氫呋喃(70mL)，於冰冷滴下四氫呋喃(50mL)(氫化鈉2.17g(54.3mmol)、二甲氧磺醯乙酸第三丁酯(12.2g、54.3mmol))溶液。將反應液注入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和食鹽水洗淨，乾燥後，濃縮。殘渣以矽膠柱層析(200g)精製，得目的物油狀物質(4.2g、33%)。
(27-d)(±)-[(1R,5S,6S)-3,4-二甲基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將(±)-(1R,5S)-3,4-二甲基-[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯(4.2g、17.9mmol)溶解於硝甲烷(20mL)，加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(4.9g、27mmol)，於室溫攪拌一晚。加飽和磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。殘留物以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物質(4.5g、85%)。
(27-e)[(1R,5S,6S)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-3,4-二甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
用(±)-[(1R,5S,6S)-3,4-二甲基-6-(硝甲基)雙環 [3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(4.5g、15.2mmol)，仿(3-a)，得目的物油狀物質(5.5g、99%)。
(27-f)(±)-[(1R,5S,6S)-6-胺甲基-3,4-二甲基-雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
用[(1R,5S,6S)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-3,4-二甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(1.7g、4.65mmol)，仿(3-b)，得目的物白色個體(440mg、45%)。
(實施例28)(±)-[(1R,5S,6S)-6-胺甲基-3-(2-氟乙基)-雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：30)
(28-a)(E)-4-(2-羥基乙基)-庚-2,6-二烯酸 乙基酯
將3-烯丙基-四氫呋喃-2-醇(18g、140mmol)、乙氧羰基三苯基磷茂烷(35g、104mmol)於甲苯(200mL)中攪拌一晚。將反應液濃縮，殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物油狀物質(15.8g,61.1%)。
(28-b)(E)-4-(2-氟乙基)-庚-2,6-二烯酸 乙基酯
將(E)-4-(2-羥基乙基)-庚-2,6-二烯酸 乙基酯(5g、27.1mmol)溶解於四氫呋喃(40mL)，冰冷下加DAST(4.8g、29.8mmol)而攪拌一小時。將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和食鹽水洗淨，乾燥後，濃縮。殘渣以矽膠柱層析(200g)精製，得目的物油狀物質(2.2g、44%)。
(28-c)(±)-[(1R,5S,6S)-3-(2-氟乙基)-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
用(E)-4-(2-氟乙基)-庚-2,6-二烯酸 乙基酯(2.2g、11.9mmol)，仿(4342-b,-c-,-d)，得目的物(870mg、23%)。
(28-d)[(1R,5S,6S)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-3-(2-氟乙基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
用(±)-[(1R,5S,6S)-3-(2-氟乙基)-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(870mg、2.77mmol)，仿(3-a)，得目的物油狀物質(700mg、65.8%)。
(28-e)(±)-[(1R,5S,6S)-6-胺甲基-3-(2-氟乙基)-雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
用[(1R,5S,6S)-6-(第三丁氧羰胺基)甲基-3-(2-氟乙基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(700mg、1.83mmol)，仿(3-b)，得目的物白色個體(330mg、79%)。
(實施例29)(±)-[(1S、5R、6R)-6-(胺甲基)-4-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：5)
(29-a)3-羥基-3-甲基庚-6-烯酸
於己-5-烯-2-酮(5.29g、53.9mmol)之四氫呋喃溶液(15mL)順次添加硼酸三甲酯(15mL)、鋅粉末(預先以稀鹽酸洗淨乾燥來使用、4.24g)、溴乙酸第三丁酯(9.91mL、48.6mmol)，於油浴30℃加溫30分後，回復室溫而攪拌3小時。加甘油、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水，將有機層與水層分離後，水層以乙醚萃取。合併有機層而以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。於殘渣加2N氫氧化鉀甲醇溶液(50mL)，於室溫攪拌6小時。減壓蒸除溶劑後，加1N氫氧化鈉水溶液而以乙醚洗淨。水層於冰冷下濃鹽酸作成酸性後，以乙醚萃 取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得目的物淡黃色油狀物質(5.24g、75%)。
(29-b)(±)-(1S、5R)-4-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮
將3-羥基-3-甲基庚-6-烯酸(5.24g、36.4mmol)溶解於乙酐(40mL)，加乙酸鉀(12.52g、127mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應液加熱回流而4小時之攪拌後，於反應液添加冰水、甲苯，就此於室溫攪拌一晚。加乙醚、飽和食鹽水來分液後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠層析精製，得目的物淡黃色油狀物質(1.10g、17%，非對映體混合物)。
(29-c)(±)-(1S、5R)-4-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯
將(±)-(1S、5R)-4-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(1.10g、9.0mmol)加在預先於二甲氧磺醯乙酸第三丁酯(2.08g、9.3mmol)之四氫呋喃溶液(10mL)冰冷下加氫化鈉(>65%油性、342.8mg、9.0mmol)來調製之反應液，更攪拌2小時。反應液加飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水來分液。水層以乙酸乙酯萃取，合併有機層而以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑、殘留物以矽膠柱層析精製，得目的物淡黃色油狀物質(1.59g、80%、E,Z體混合物)。
(29-d)(±)-[(1S、5R、6R)-6-(硝甲基)-4-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
用(±)-[(1S、5R)-4-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯(1.59g、7.22mmol)，仿實施例(8-d)，得目的物無色油狀物質(2.02g、<100%)。
(29-e)(±)-[(1S、5R、6R)-6-(胺甲基)-4-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
用(±)-[(1S、5R、6R)-6-(硝甲基)-4-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(1.00g、3.2mmol)，仿實施例(8-e)，得目的物白色粉末(125.1mg、20%)。
(實施例30)[(1R、5S、6S)-6-胺甲基-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(例示化合物編號：20)
將[(1R、5S、6S)-3-乙基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(7.0g、23.7mmol)溶解於乙醇(60mL)及水(21mL)，加鐵粉末(13.27g、237mmol)、氯化銨(628.1mg、11.9mmol)，加熱回流下攪拌5小時半。放冷後，以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物。濾液分離為有機層與水層，有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物淡黃色油狀物質(7.02g、<100%)。
(實施例31)[(1R、5S、6S)-6-(胺甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 苯磺酸鹽(例示化合物編號：8、光學活性體之苯磺酸鹽)
將(1R、5S、6S)-6-(胺甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(4.50g、20.6mmol)加熱溶解於苯磺酸1水合物之1M水溶液(22.7mL)後，放冷至室溫，濾取生成之固體。將固體以水(15mL)洗淨後，以真空泵浦乾燥而得目的物無色固體(6.45g、77%)。
(實施例32)(±)-{(1S、5R、6R)-6-(胺甲基)-螺[雙環[3.2.0]庚-2,1’-環丁烷]-3-烯-6-基}乙酸(例示化合物編號：39)
(32-a)環亞丁基乙酸甲酯
於膦醯乙酸三甲酯(18.21g、100mmol)之四氫呋喃溶液(200mL)冰冷下加氫化鈉(油性、>65%、3.62g、95mmol)來攪拌1小時。於反應液滴下環丁酮(5.00g、71.4mmol)之四氫呋喃溶液(50mL)後，回復室溫而攪拌1小時半。 於反應液加飽和氯化銨水溶液，以己烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得目的物淡黃色油狀物質(18.94g、<100%)。
(32-b)環亞丁基乙醇
於環亞丁基乙酸甲酯(18.92g、<71.4mmol)之四氫呋 喃溶液(200mL)冰冷下加氫化鋰鋁(1.89g、50mmol)，就此攪拌2小時半。加甲醇(10mL)、1N氫氧化鈉水溶液(5mL)，更於室溫1小時之攪拌後，以矽藻土過濾。殘渣以乙酸乙酯、飽和食鹽水洗淨，合併濾液而分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得目的物淡黃色油狀物質(22.14g、<84%)。
(32-c)(1-乙烯基環丁基)乙醇
將環亞丁基乙醇(22.14g、<60mmol)溶解於正乙酸三乙酯(25mL)，加苯酚(1.02g、11.6mmol)，加熱回流下攪拌1日。放冷後，加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。於殘渣加2N氫氧化鉀甲醇溶液(80mL)，於室溫攪拌一晚。減壓蒸除溶劑後，殘渣溶解於2N氫氧化鈉水溶液，以乙醚洗淨。水層於冰冷下以濃鹽酸作成酸性後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣溶解於四氫呋喃(70mL)後，於冰冷下添加氫化鋰鋁(948.8mg、25mmol)。回復室溫後，加熱回流下攪拌7小時。冰冷下加甲醇(1.5mL)、1N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，更於室溫1小時之攪拌後，以矽藻土過濾。殘渣以二氯甲烷、飽和食鹽水洗淨，合併濾液而分液。有機層以1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得目的物無色油狀物質(1.94g、25%)。
(32-d)3-羥基-4-(1-乙烯基環丁基)丁烷酸甲酯
將草醯氯(1.88mL、22.5mmol)之二氯甲烷溶液(80mL) 冷却為-78℃、滴下二甲基亞碸(3.0mL、43.0mmol)之二氯甲烷溶液(20mL)。於-78℃ 10分之攪拌後，滴下(1-乙烯基環丁基)乙醇(1.94g、15mmol)之二氯甲烷溶液(20mL)，更於-78℃攪拌3小時。加三乙胺(8mL、60mmol)，徐徐回復至室溫後，攪拌1小時。加1N鹽酸和飽和食鹽水，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣溶解於四氫呋喃(40mL)，添加三甲基硼(6.2mL)和鋅粉末(4.46g)後，滴下溴乙酸甲酯(4.2mL、44.1mmol)。於室溫30分之攪拌後，將反應液加溫為40℃而攪拌20分。更回復室溫而1小時之攪拌後，加甘油和水、飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣以柱層析精製，得目的物無色油狀物質(1.22g、40%)。
(32-e)3-羥基-4-(1-乙烯基環丁基)丁烷酸
用3-羥基-4-(1-乙烯基環丁基)丁烷酸甲酯(1.22g、6.16mmol)，仿實施例(8-b)，得目的物無色油狀物質。(1.16g、<100%)。
(32-f)(±)-(1S、5R)-螺[雙環[3.2.0]庚-2,1’-環丁烷]-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯
將3-羥基-4-(1-乙烯基環丁基)丁烷酸(1.16g、6.16mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(12mL)、乙酐(1.5mL)、乙酸鉀(664.9mg、6.77mmol)，於140℃攪拌4小時。於反應液加冰水、飽和食鹽水而2小時之攪拌後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣溶解於四氫呋喃(30mL)，添加預先由二甲氧磺醯乙酸第三丁酯(1.82g、10mmol)之四氫呋喃溶液(30mL)和氫化鈉(63%油性、342.9mg、9mmol)調製之反應液。於室溫攪拌1小時後，反應液加飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水來分液。水層以乙酸乙酯萃取，合併有機層而以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑、殘留物以矽膠柱層析精製，得目的物淡黃色油狀物質(1.07g、70%、E,Z體混合物)。
(32-g)(±)-{(1S、5R、6R)-6-(硝甲基)螺[雙環[3.2.0]庚-2,1’-環丁烷]-3-烯-6-基}乙酸第三丁酯
將(±)-(1S、5R)-螺[雙環[3.2.0]庚-2,1’-環丁烷]-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯溶解於硝甲烷(8mL)，加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.97mL、6.51mmol)，於50-60℃加熱攪拌5小時半。放冷後，加飽和磷酸二氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。殘留物以矽膠柱層析精製，得目的物淡黃色油狀物質(1.08g、81%)。
(32-h)(±)-{(1S、5R、6R)-6-(胺甲基)-螺[雙環[3.2.0]庚-2,1’-環丁烷]-3-烯-6-基}乙酸
將(±)-{(1S、5R、6R)-6-(硝甲基)螺[雙環[3.2.0]庚-2,1’-環丁烷]-3-烯-6-基}乙酸第三丁酯(1.08g、3.52mmol)溶解於乙醇(15mL)及水(6mL)，加鐵粉末(0.99g、17.6mmol)、氯化銨(93.3mg、1.76mmol)，加熱回流下攪拌4小時。放冷後，以飽和食鹽水、飽和碳酸 氫鈉水溶液、及乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶物。濾液分離為有機層與水層，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑。於殘渣加4N鹽酸乙酸乙酯溶液(10mL)，於室溫1小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑。於二氯甲烷懸浮而滴下三乙胺，濾取生成之粉末，以二氯甲烷洗淨後，乾燥而得目的物白色粉末(439.2mg、57%)。
(實施例33)(±)-{(1S、5R、6R)-6-(胺甲基)-螺[雙環[3.2.0]庚-2,1’-環戊]-3-烯-6-基}乙酸
(33-a)亞環戊基乙酸甲酯
用環戊酮(8.42g、100mmol)，仿實施例(32-a)，得目的物淡黃色油狀物質(14.31g、<100%)。
(33-b)亞環戊基乙醇
用亞環戊基乙酸甲酯(7.16g、50mmol)，仿實施例(32-b)，得目的物淡黃色油狀物質(8.90g、含乙酸乙酯)。
(33-c)(1-乙烯基環戊基)乙醇
用亞環戊基乙醇(8.90g、<50mmol)，仿實施例(32-c)，得目的物無色油狀物質。(0.47g、7%)。
(33-d)3-羥基-4-(1-乙烯基環戊基)丁烷酸甲酯
用(1-乙烯基環戊基)乙醇(0.47g、3.36mmol，仿實施例(32-d)，得目的物無色油狀物質(417.3mg、48%)。
(33-e)3-羥基-4-(1-乙烯基環戊基)丁烷酸
用3-羥基-4-(1-乙烯基環戊基)丁烷酸甲酯(417.3mg、1.97mmol)，仿實施例(32-e)，得目的物淡茶色油狀物質(一部分溶劑殘留。504.1mg、<100%)。
(33-f)(±)-(1S、5R)-螺[雙環[3.2.0]庚-2,1’-環戊]-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯
用3-羥基-4-(1-乙烯基環戊基)丁烷酸(504.1mg、<1.9mmol)，仿實施例(32-f)，得目的物淡黃色油狀物質(232.3mg、47%、E,Z體混合物)。
(33-g)(±)-{(1S、5R、6R)-6-(硝甲基)螺[雙環[3.2.0]庚-2,1’環戊]-3-烯-6-基}乙酸第三丁酯
用(±)-(1S、5R)-螺[雙環[3.2.0]庚-2,1’-環戊]-3-烯-6-亞基乙酸第三丁酯(232.3mg、0.89mmol)，仿實施例(32-g)，得目的物無色油狀物質(250.2mg、88%)。
(33-h)(±)-{(1S、5R、6R)-6-(胺甲基)-螺[雙環[3.2.0]庚-2,1’-環戊]-3-烯-6-基}乙酸
用(±)-{(1S、5R、6R)-6-(硝甲基)螺[雙環[3.2.0]庚-2,1’-環戊]-3-烯-6-基}乙酸第三丁酯(249.0mg、0.77mmol)，仿實施例(32-h)，得目的物白色粉末(124.4mg、72%)。
(實施例34)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)-3-環丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
(34-a)(±)-2-環丁基戊-4-烯酸乙酯
於冷却-78℃之2-環丁基乙酸乙酯(2.32g、16.3mmol)之四氫呋喃(40mL)溶液，以10分滴下添加1.9M四甲基二矽氮烷鈉-四氫呋喃溶液(9.44mL、18.0mmol)後，於-78℃攪拌10分。次以10分滴下添加烯丙基溴(7.90g、65.3mmol)之四氫呋喃(10mL)溶液，於室溫1攪拌7小時。以水處理後，減壓去除揮發分。於所得液體加乙酸 乙酯和水，所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物黃色油狀物質(1.80g、61%)。
(34-b)(±)-4-環丁基戊-2,6-二烯酸乙酯
於冷却為-78℃之(±)-2-環丁基戊-4-烯酸乙酯(1.80g、9.9mmol)之甲苯(20mL)溶液，以40分滴下添加1M二異丁基氫化鋁甲苯溶液(9.88mL、9.9mmol)後，於-78℃攪拌2小時。將30%乙酸水溶液(9.4mL)以5分滴下添加後，有機層以硫酸鎂乾燥。於過濾而濾除不溶物之液體，加(亞三苯膦基)乙酸乙酯(3.78g、10.9mmol)，於室溫攪拌18小時。減壓蒸除溶劑，以柱層析精製，得含有目的物之混合物、無色油狀物質。此不再精製而供其次反應。
(34-c)(±)-4-環丁基戊-2,6-二烯酸
於(±)-4-環丁基戊-2,6-二烯酸乙酯(前項就此)之乙醇(20mL)溶液，加5N氫氧化鈉水溶液(15mL)，於室溫攪拌1.5小時，次於60℃攪拌2小時。放冷後，減壓蒸除溶劑、溶解於水。水層以二氯甲烷洗淨後，水層以2N鹽酸水溶液(100mL)中和，以二氯甲烷萃取，有機層以硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得含有目的物混合物之黃色油狀物質。此不再精製就供其次反應。
(34-d)(±)-[(1S,5R)-3-環丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(E/Z混合物)
於(±)-4-環丁基戊-2,6-二烯酸(前項就此)及乙酐(1.09g、10.7mmol)之二甲基乙醯胺(20mL)溶液，加乙酸鉀(1.05g、10.7mmol)，於室溫1小時之攪拌後，於120℃ 攪拌2小時。以冰水及2N氫氧化鈉水溶液處理後，以己烷及乙醚萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得淡黃色油狀物質。將於此所得物質添加於攪拌1小時之二甲基膦醯乙酸第三丁酯(0.84g、3.7mmol)、氯化鋰(0.16g、3.7mmol)及1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.59g、3.7mmol)之乙腈(20mL)溶液，更1攪拌2小時。以水處理後，減壓蒸除揮發份，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑、殘留物以矽膠柱層析精製，得目的物黃色油狀物質(0.36g、24%)(由(00-b)4-環丁基戊-2,6-二烯酸乙酯之產率)。
(34-e)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)-3-環丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯
將(±)-[(1S,5R)-3-環丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(0.36g、1.4mmol)溶解於硝甲烷(20mL)，加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26g、1.7mmol)，於60℃攪拌3小時。更加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.26g、1.7mmol)，於60℃攪拌4.5小時。放冷後，添加飽和磷酸二氫鉀水溶液，以二氯甲烷萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑、殘留物以矽膠層析精製，得目的物淡黃色油狀物質(0.40g、90%)。
(34-f)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)-3-環丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯
將(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)-3-環丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(0.40g、1.2mmol)溶解於乙醇(20mL)，添加鐵粉末(0.56g、10.0mmol)後，加氯化銨 (0.07g、1.2mmol)水溶液(7mL)，加熱回流下攪拌4.5小時。放冷後，以矽藻土濾除不溶物。將溶液濃縮，殘渣以乙酸乙酯稀釋。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑、殘留物以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物質(0.30g、83%)。
(34-g)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)-3-環丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
將(±)-[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)-3-環丁基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(0.30g、1.0mmol)溶解於4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(10mL)，於室溫1.5小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑。於殘留物加二氯甲烷而懸浮後，滴下三乙胺，濾取生成之粉末。將所得粉末減壓乾燥，得目的物白色粉末(0.17g、67%)。
(實施例35)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)-4-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：34)
(35-a)3-乙基庚-2,6-二烯酸甲酯(E/Z混合物)
於氫化鈉(1.04g、63%、27.4mmol)之四氫呋喃(25mL)懸浮液，於0℃以1小時滴下膦醯乙酸三甲酯(4.67g、25.1mmol)之四氫呋喃(25mL)溶液、追加四氫呋喃(25mL)後，於0℃攪拌1小時。此溶液於0℃以20分滴下6-庚烯-3-酮(2.56g、22.8mmol)之四氫呋喃(25mL)溶液，於室溫攪拌2.5小時，次於65℃攪拌3小時。以水處理後，減壓蒸除揮發份，以己烷萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得目的物淡黃色油狀物質(3.04g、79%)。
(35-b)3-乙基庚-2,6-二烯酸(E/Z混合物)
於3-乙基庚-2,6-二烯酸甲酯(3.04g、18.1mmol)之乙醇(40mL)溶液，加5N氫氧化鈉水溶液(14.5mL)，於室溫1攪拌7小時。以5N鹽酸水溶液(15mL)中和，以二氯甲烷萃取，有機層以硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得目的物淡黃色油狀物質(2.01g、71%)。
(35-c)(±)-[(1S,5R)-4-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(E/Z混合物)
於3-乙基庚-2,6-二烯酸(2.01g、13.0mmol)及乙酐(2.66g、26.1mmol)之二甲基乙醯胺(25mL)溶液，加乙酸鉀(2.56g、26.1mmol)，於室溫1小時之攪拌後，於120℃攪拌3小時。以冰水液處理後，以乙醚萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，由柱層析得淡黃色油狀物質。於此所得物質添加攪拌1小時之二甲基膦醯乙酸第三丁酯(2.60g、16.6mmol)、氯化鋰(0.70g、16.6mmol)及1，8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(2.60g、16.6mmol)之乙腈(40mL)溶液，更攪拌3.5小時。以水處理後，減壓蒸除揮發份，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑、殘留物以矽膠柱層析精製，得目的物黃色油狀物質(2.20g、68%)。
(35-d)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)-4-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯
將(±)-[(1S,5R)-4-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(2.20g、9.4mmol)溶解於硝甲烷(30mL)，加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.77g、11.3mmol)，於室溫6攪拌3小時。添加飽和磷酸二氫鉀水溶液後， 以二氯甲烷萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑、殘留物以矽膠層析精製，得與目的物原料之混合物(2.38g)。
(35-e)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)-4-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯
將(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)-4-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯及(±)-[(1S,5R)-4-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯之混合物(2.38g)溶解於乙醇(30mL)，添加鐵粉末(2.25g、40.1mmol)後，加氯化銨(0.43g、8.1mmol)水溶液(10mL)，加熱回流下攪拌4.5小時。放冷後，以矽藻土濾除不溶物。將溶液濃縮，.殘渣以乙酸乙酯稀釋。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑、殘留物以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物質(1.00g、40%：2階段之產率)。
(35-f)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)-4-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
將(±)-[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)-4-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(1.00g、3.8mmol)溶解於4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(20mL)，於室溫1小時之攪拌後，濾取生成之固體。加二氯甲烷而懸浮後，滴下三乙胺，將生成之粉末再濾取、減壓下乾燥，得目的物白色粉末(0.51g、65%)。
(實施例36)(±)-[(1S,5R,6R)-3-乙基-6-(羥胺甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 鹽酸鹽
於(±)-[(1S,5R,6R)-3-乙基-6-[(羥胺基)甲基]雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(0.50g、1.7mmol)和硫酸鋇戴持鈀(0.05g)之乙醇(10mL)懸浮液，添加甲酸銨(1.10g、16.9mmol)，於室溫攪拌19小時。添加水(20mL)後，以矽藻土濾除不溶物。將溶液濃縮，殘渣以乙酸乙酯稀釋。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑、殘留物以矽膠柱層析精製，得無色液體(0.34g)。溶解於4N鹽酸乙酸乙酯溶液(15mL)，於室溫1小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑。於殘留物加二氯甲烷而懸浮後，濾取生成之粉末。所得粉末以二氯甲烷及己烷洗淨，得目的物白色粉末(0.10g、23%)。
(實施例37)[(1R,5S,6R)-6-(胺甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
於[(1R,5S)-6-{[(第三丁氧羰基)胺基]甲基}-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(10.20g、34.5mmol)、和鐵粉末(9.64g、172.7mmol)之乙醇(150mL)、水(50mL)懸浮液，加對甲苯磺酸(13.14g、69.1mmol)，於80℃攪拌2小時半。放冷後，以矽藻土濾除不溶物。將溶液濃縮，殘渣以乙酸乙酯稀釋。以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，所得固體以 己烷洗淨，得白色固體(14.62g)。將此化合物溶解於苯(100mL)，加對甲苯磺酸(1.27g、6.7mmol)，於80℃攪拌2小時半。放冷後，濾除不溶物。將溶液濃縮，所得固體(2.32g)溶解於氯仿(50mL)，加三乙胺(1.4mL)，濾取發生之固體，於乙酸乙酯(25mL)懸浮而添加對甲苯磺酸(0.44g)。照射超音波1小時，所得固體以甲醇洗淨，得目的物白色固體(0.06g、1%)。
(實施例38)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)-1-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(例示化合物編號：2)
(38-a)(±)-[(1S,5R)-1-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(E/Z混合物)
於氫化鈉(0.59g、63%、15.5mmol)之四氫呋喃(15mL)懸浮液0℃以5分滴下二甲基膦醯乙酸第三丁酯(3.29g、14.7mmol)之四氫呋喃(15mL)溶液，於0℃攪拌15分。於此溶液0℃以10分滴下1-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(1.60g、13.1mmol)之四氫呋喃(15mL)溶液，於室溫攪拌4小時。以水處理後，以乙醚萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑、殘留物以矽膠柱層析精製，得目的物黃色油狀物質(1.80g、62%)。
(38-b)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)-1-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯
將(±)-[(1S,5R)-1-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(1.80g、8.2mmol)溶解於硝甲烷(30mL)，加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.52g、10.0mmol)，於60℃攪拌11小時。放冷後，添加飽和磷酸二氫鉀水溶 液後，以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑、殘留物以矽膠層析精製，得目的物黃色油狀物質(1.80、78%)。
(38-c)(±)-[(1S,5S,6R)-6-(胺甲基)-1-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
將(±)-[(1S,5R,6R)-6-(硝甲基)-1-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(1.80g、6.4mmol)溶解於乙醇(45mL)，添加鐵粉末(6.52g、51.1mmol)後，加氯化銨(0.34g、6.4mmol)水溶液(15mL)，加熱回流下攪拌4小時半。放冷後，以矽藻土濾除不溶物。將溶液濃縮，殘渣以乙酸乙酯稀釋。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，.減壓蒸除溶劑、殘留物以矽膠柱層析精製，得目的物無色油狀物質(0.90g、56%)。
(38-d)(±)-[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)-1-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
將(±)-[(1S,5S,6R)-6-(胺甲基)-1-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(0.90g、3.6mmol)溶解於4N鹽酸乙酸乙酯溶液(20mL)，於室溫2小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑。於殘留物加二氯甲烷而懸浮後，滴下三乙胺，濾取生成之粉末。所得粉末以二氯甲烷洗淨，得目的物白色粉末(0.33g、47%)。
(實施例39)(±){(1R,5R)-6-(胺甲基)-7-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸(例示化合物編號：7)
(39-a)(±){(1R,5R)-7-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基}乙酸第三丁酯
仿實施例(11-e)，由(±)(1R,5R)-7-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(J.Org.Chem.1988,53,5320)(6.16g,50.4mmol)，得目的物油狀物質(5.88g,53%)。目的物為以2種非對映體為主之非對映體混合物。
(39-b)(±){(1R,5R)-7-甲基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸第三丁酯
仿實施例(1-c)，由(±){(1R,5R)-7-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基}乙酸第三丁酯(5.74g,26.1mmol)，得目的物油狀物質(4.07g,56%)。目的物為以3種非對映體為主之非對映體混合物。
(39-c)(±){(1R,5R)-6-{[(第三丁氧羰基)胺基]甲基}-7-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸第三丁酯
仿實施例(3-a)，由(±){(1R,5R)-7-甲基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸第三丁酯(1.00g,3.55mmol)，得目的物油狀物質(1.11g,89%)。目的物為以2種非對映體為主之非對映體混合物。
(39-d)(±){(1R,5R)-6-(胺甲基)-7-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸
仿實施例(1-e)，由(±){(1R,5R)-6-{[(第三丁氧羰基)胺基]甲基}-7-甲基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸第三丁酯(1.11g,3.16mmol)，得目的物白色固體(281mg,46%)。目的物為以2種非對映體為主之非對映體混合物。
(實施例40){(1S,5R,6R)-3-乙基-6-[(甲胺基)甲基]雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸 鹽酸鹽(例示化合物編號：44)
(40-a)[(1S,5R,6R)-6-{[(第三丁氧羰基)胺基]甲基}-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
將[(1S,5R,6R)-6-(胺甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 對甲苯磺酸鹽(2.48g,6.50mmol)溶解於水(6.5mL),1M氫氧化鈉水溶液(10mL),1,4-二烷(13mL)之混合溶液，於室溫攪拌下添加二碳酸二-第三丁酯(2.84g,13.0mmol)。就此終夜之攪拌後，加1M檸檬酸而將反應液作成酸性，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮，得目的物油狀物質(2.01g,>99%)。
(40-b)[(1S,5R,6R)-6-{[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]甲基}-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
於[(1S,5R,6R)-6-{[(第三丁氧羰基)胺基]甲基}-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(2.01g，6.50mmol)及甲基碘(4.05mL，65.0mmol)之四氫呋喃溶液(25mL)，於室溫攪拌下將氫化鈉(63%，2.48g，65.0mmol)分少量添加。就此6小時之攪拌後，將反應液邊冰冷邊加水(50mL)，以乙醚洗淨。水層以1M檸檬酸作成酸性後，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮後，所得粗生成物以矽膠柱層析精製，得目的物油狀物質(2.00g，95%)。
(40-c){(1S,5R,6R)-3-乙基-6-[(甲胺基)甲基]雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基}乙酸鹽酸鹽
於[(1S,5R,6R)-6-{[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]甲基}-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(0.90g，2.78mmol)加4N鹽酸-乙酸乙酯(13mL)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮，所得殘渣由己烷-異丙醇再結晶，得目的物白色固體(0.34g，47%)。
(實施例41)(±)[(1S,5R,6S)-6-(胺甲基)-2-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
(41-a)第三丁基[(2-乙基丁-3-烯-1-基)氧]二甲基矽烷
將.溴化(甲基)三苯鏻(59.1g,165mmol)懸浮於四氫呋喃(330mL)而於0℃攪拌下徐徐添加正丁基鋰之己烷溶液(1.57M,97.3mL,153mmol)。就此溫度1小時之攪拌後，將2-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}甲基)丁醇(Tetrahedro N2004,60,9307)(27.6g,127mmol)之四氫呋喃溶液(110mL)徐徐添加。於0℃ 2小時之攪拌後，加飽和氯化銨水溶液和水來停止反應，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化銨水溶液，水，飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮後，所得粗生成物以矽膠柱層析精製，得目的物油狀物質(19.9g,73%)。
(41-b)(2E)-5-乙基庚-2,6-二烯酸乙酯
於第三丁基[(2-乙基丁-3-烯-1-基)氧]二甲基矽烷(19.9g,93mmol)之乙醚溶液(80mL)，室溫攪拌下添加氟化四T基銨之四氫呋喃溶液(1M,99.3mL,99.3mmol)。終 夜之攪拌後，於反應液加水來分液，以乙醚萃取。有機層以水，飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮後，殘渣溶解於二氯甲烷(180mL)，於0℃攪拌下添加三乙胺(25.7mL,186mmol)及甲磺醯氯(10.8mL,139mmol)。於0℃終夜之攪拌後，於反應液加1M鹽酸(200mL)來分液，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮後，殘渣溶解於二甲基亞碸(240mL)和水(12mL)，添加氰化鉀(15.1g,232mmol)。於60℃終夜之攪拌後，將反應液邊冰冷邊徐徐加水(400mL)，以乙醚萃取。有機層以水，飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉洗淨。過濾而減壓濃縮後，殘渣溶解於甲苯(150mL)，於-78℃攪拌滴下二異丁.基氫化鋁之甲苯溶液(0.99M，169mL,167mmol)。就此溫度1小時之攪拌後，邊徐徐昇溫邊徐徐添加30%乙酸水溶液(167mL)。就此將反應液於0℃邊攪拌邊添加飽和碳酸氫鈉水溶液(130mL)後，分液而以甲苯萃取。有機層以水，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾後，於濾液加(亞三苯膦基)乙酸乙酯(33.9g,97.4mmol)，於室溫終夜攪拌。將反應液濃縮後，所得粗生成物以矽膠柱層析精製，得目的物油狀物質(9.52g,56%)。
(41-c)(2E)-5-乙基庚-2,6-二烯酸
於(2E)-5-乙基庚-2,6-二烯酸乙酯(9.52g,52.2mmol)之四氫呋喃：甲醇：水(3：3：1,100mL)混合溶液加氫氧化鋰一水合物(4.39g,104mmol)，於室溫終夜攪拌。將反 應液減壓濃縮後，於殘渣加水，以乙醚洗淨。於水層加5M鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮，得目的物油狀物質(8.00g,>99%)。
(41-d)(±)[(1S,5R)-2-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯
仿實施例(7-c)，由(2E)-5-乙基庚-2,6-二烯酸(4.50g,29.4mmol)，得目的物油狀物質(3.00g,44%，主/少=3/1)。
(41-e)(±)[(1S,5R,6S)-2-乙基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
仿實施例(1-c)，由(±)[(1S,5R)-2-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(3.00g,12.8mmol)，得目的物油狀物質(3.52g,93%，主/少=3/1)。
(41-f)(±)[(1S,5R,6S)-6-(胺甲基)-2-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
仿實施例(4-a)，由(±)[(1S,5R,6S)-2-乙基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(3.52g,11.9mmol)，得目的物油狀物質(2.75g，87%，主/少=3/1)。
(41-g)(±)[(1S,5R,6S)-6-(胺甲基)-2-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 對甲苯磺酸鹽
於(±)[(1S,5R,6S)-6-(胺甲基)-2-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(2.75g,10.4mmol)之苯溶液(20mL)加對甲苯磺酸一水合物(2.17g,11.4mmol)而回流1 小時。放冷後，將析出之固體以二氯甲烷洗淨，得目的物灰色固體(3.17g,80%，主/少=3/1)。
(41-h)(±)[(1S,5R,6S)-6-(胺甲基)-2-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
將(±)[(1S,5R,6S)-6-(胺甲基)-2-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 對甲苯磺酸鹽(3.17g，8.31mmol)懸浮於二氯甲烷(35mL)而室溫攪拌下添加三乙胺(1.27mL,9.14mmol)。就此3小時之攪拌後，濾取析出之固體，以二氯甲烷洗淨，得目的物白色固體(1.58g,91%，主/少=3/1)。
(實施例42)(±)[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)-3-乙烯基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
(42-a)(±)-(1R,5R)-螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,2’-[1,3]二茂烷]-3-酮
氫化鋰鋁(6.77g,178mmol)之四氫呋喃懸浮液(480mL)於0℃攪拌徐徐滴下(±)-(1’R,2’R,4’S,6’R)-螺[1,3-二茂烷-2,7’-[3]三環[4.2.0.024]辛烷](J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1980,852)(20.0g,119mmol)之四氫呋喃溶液(120mL)。於室溫終夜之攪拌後，將反應液邊冰冷邊加四氫呋喃(200mL)，水(6.8mL)，15%氫氧化鈉水溶液(6.8mL)，水(20.4mL)，於室溫攪拌3小時。以矽藻土過濾，減壓濃縮後，所得粗生成物以矽膠柱層析精製(與羥基相關位置異構物分離)，得(±)-(1R,3R,5R)-螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,2’-[1,3]二茂烷]-3-醇油狀物質(7.78g,38%)。於草醯氯(5.50mL,64.2mmol)之二氯甲烷溶 液(110mL)-78℃攪拌下加二甲基亞碸(9.11mL,128mmol)，就此溫度5分之攪拌後，添加先前所得醇(7.28g,42.8mmol)之二氯甲烷溶液(30mL)。就此溫度15分之攪拌後，加三乙胺(23.7mL,171mmol)，昇溫至室溫來攪拌。加0.1M鹽酸來分液，有機層以0.1M鹽酸，水，飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮後，所得粗生成物以矽膠柱層析精製，得目的物油狀物質(6.61g,92%)。
(42-b)三氟甲磺酸(±)-(1R,5S)-螺[雙環[3.2.0]庚-3-烯-6,2’-[1,3]二茂烷]-3-酯
於四氫呋喃(180mL)加雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀之四氫呋喃溶液(0.5M,96.8mL,48.4mmol)，於-78℃攪拌徐徐滴下(±)-(1R,5R)-螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,2’-[1,3]二茂烷]-3-酮(6.11g,36.3mmol)之四氫呋喃溶液(85mL)。就此溫度2小時之攪拌後，徐徐滴下N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(17.3g,48.4mmol)之四氫呋喃溶液(95mL)。昇溫為室溫而終夜之攪拌後，加飽和氯化銨水溶液和水來停止反應，分液而以乙醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮後，所得粗生成物以矽膠柱層析精製(與烯烴相關之位置異構物分離)，得目的物油狀物質(4.74g,43%)。
(42-c)(±)-(1R,5S)-3-乙烯基螺[雙環[3.2.0]庚-3-烯-6,2’-[1,3]二茂烷]
於三氟甲磺酸(±)-(1R,5S)-螺[雙環[3.2.0]庚-3-烯-6,2’-[1,3]二茂烷]-3-酯(2.32g,7.73mmol)之四氫呋喃 溶液(60mL)，添加氯化鋰(1.97g,46.4mmol)，肆(三苯膦)鈀(0)(0.36g,0.31mmol)，三丁基(乙烯基)錫(2.47mL,8.50mmol)。加熱回流2小時後，於反應液加水，以乙醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮後，所得粗生成物以矽膠柱層析精製，得目的物油狀物質(990mg,72%)。
(42-d)(±)[(1R,5S)-3-乙烯基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯
將(±)-(1R,5S)-3-乙烯基螺[雙環[3.2.0]庚-3-烯-6,2’-[1,3]二茂烷](990mg,5.55mmol)溶解於乙腈(16mL)和水(7mL)之混合溶劑，於室溫攪拌下添加2M硫酸(2.60mL)。於室溫7小時之攪拌後，於反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液來中和，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮後，由所得(1R,5S)-3-乙烯基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-酮仿實施例(11-e)，得目的物油狀物質(710mg,55%，主/少=2/1)。
(42-e)(±)[(1R,5S,6S)-6-(硝甲基)-3-乙烯基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
仿實施例(1-c)，由(±)[(1R,5S)-3-乙烯基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基]乙酸第三丁酯(710mg,3.06mmol)，得目的物油狀物質(670mg,75%)。
(42-f)(±)[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)-3-乙烯基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
仿實施例(4-a)，由(±)[(1R,5S,6S)-6-(硝甲基)-3-乙烯基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(670mg,2.28mmol)，得目的物油狀物質(527mg,88%)。
仿(42-g)，由(±)[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)-3-乙烯基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 對甲苯磺酸鹽
仿實施例(41-g)，由(±)[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)-3-乙烯基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(527mg,2.00mmol)，得目的物薄灰色固體(590mg,78%)。
(42-h)(±)[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)-3-乙烯.基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
仿實施例(41-h)，由(±)[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)-3-乙烯基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 對甲苯磺酸鹽(590mg,1.55mmol)，得目的物薄茶色固體(286mg,89%)。
(實施例43)(±)[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)-3-乙炔基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
(43-a)(±)-三甲基[(1R,5S)-螺[雙環[3.2.0]庚-3-烯-6,2’-[1,3]二茂烷]-3-基乙炔基]矽烷
於實施例(42-b)所得三氟甲磺酸(±)-(1R,5S)-螺[雙環[3.2.0]庚-3-烯-6,2’-[1,3]二茂烷]-3-酯(2.42g,8.06mmol)之二甲基甲醯胺溶液(5mL)，添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(98%,0.29g,0.40mmol)，2,6-二甲吡啶(1.41mL,12.1mmol)，三甲基矽烷基乙炔(1.45mL,10.5mmol)，碘化銅(I)(0.15g,0.81mmol)。於50℃加熱2小時之攪拌後，於反應液加飽和氯化銨水溶液，以乙醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾而減壓濃縮後，所得粗生成物以矽膠柱層析精製，目的物油狀物質(1.78g，89%)。
(43-b)(±)-{(1S,5S)-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]雙環[3.2.0]庚-3.-烯-6-亞基}乙酸第三丁酯
仿實施例(42-d)，由(±)-三甲基[(1R,5S)-螺[雙環[3.2.0]庚3-烯-6,2’-[1,3]二茂烷]-3-基乙炔基]矽烷(1.78g,7.17mmol)，得目的物油狀物質(1.50g,69%，主/少=2/1)。
(43-c)(±)-[(1R,5S,6S)-3-乙炔基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
仿實施例(1-c)，由(±)-{(1S,5S)-3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-亞基}乙酸第三丁酯(1.50g,4.98mmol)，得目的物油狀物質(870mg,60%)。
(43-d)(±)-[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)-3-乙炔基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯
仿實施例(4-a)，由(±)-[(1R,5S,6S)-3-乙炔基-6-(硝甲基)雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(870mg,2.99mmol)，得目的物油狀物質(630mg,81%)。
(43-e)(±)[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)-3-乙炔基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸對甲苯磺酸鹽
仿實施例(41-g)，由(±)-[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)-3-乙炔基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸第三丁酯(630mg,2.41mmol)，得目的物薄黃色固體(821mg,90%)。
(43-f)(±)[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)-3-乙炔基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸
仿實施例(41-h)，由(±)[(1R,5S,6S)-6-(胺甲基)-3-乙炔基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸 對甲苯磺酸鹽 (821mg,2.17mmol)，得目的物薄茶色固體(371mg,83%)。
以下列示實施例記載化合物之物理學分析數據。
[製劑例]
將實施例21之化合物5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、結晶纖維素20g及硬脂酸鎂1g以混合機來混合後，以錠劑機打錠，得錠劑。
(試驗例1)人鈣溝α2δ1亞單位(以下稱人Cacna2d1)基因表現質體之構築、及人Cacna2d1表現細胞膜劃份之調製
a)人Cacna2d1表現質體pRK/hCacna2d1之構築 a-1)DNA片段之調製
人Cacna2d1基因乃2分割為前半片段和後半片段來取得。以cDNA庫(QUICK-Clone cDNA Human Brain(Clontech實驗公司))為模板而使用酵素KOD聚合酶(東洋紡公司)，依此酵素添附之說明書施行PCR。PCR引子可為將於前半片段具有下述序列之引子：
引子1：5’-agctgcggcc gctagcgcca ccatggctgg ctgcctgctg gc-3’(序列編號：1)
引子2：5’-attaggatcg attgcaaagtaataccc-3’(序列編 號：2)於後半片段具有下述序列之引子：
引子3：5’-aatgggtatt actttgcaat cgatcc-3’(序列編號：3)
引子4：5’-agtcggatcc tcataacagc cggtgtgtgc tg-3’(序列編號：4)
由西格瑪‧Genesis公司購入來使用。PCR反應為前半、後半兩片段皆用熱循環器(GeneAmp PCR System 9700(Applied Biosystems))，於94℃加熱1分後，施行溫度循環(94℃ 15秒、60℃ 30秒、68℃ 2分)重複35回後，於68℃放置5分，冷却為4℃之過程。
將此兩種反應產物以PCR產物精製套組(MiniElute PCR Purification套組(QIAGEN))，依於此套組添附之說明書來精製。所得前半片段以限制酵素Not1(東洋紡公司)消化。後半片段以限制酵素Cla1(東洋紡公司)和BamH1(東洋紡公司)消化。次將這些以反應產物精製套組(MiniElute反應Cleanup套組(QIAGEN))，依此套組添附之說明書精製。
a-2)戴體之製作
製作將動物細胞用表現戴體pRK5(Pharmingen)之多選植部位(以下稱MCS)變成戴體pBluescript 2(STRATAGENE)之MCS之戴體。即將pRK5以Cla 1(東洋紡公司)、及Hind 3(東洋紡公司)施行限制酵素處理後，用Klenow片段(寶公司)將DNA兩末端平滑化。更使用牛小腸鹼磷酸酶(以下稱CIAP：寶公司)將兩末端脫磷酸化後，以MiniElute反應Cleanup套組 (QIAGEN)精製。將此酵素處理之DNA於1.0%洋菜糖凝膠電泳，電泳後之凝膠以溴化乙錠染色後，於紫外線照射下將相當於約4.7kbp之帶部分用剃刀刃來分離，用凝膠萃取精製套組(MiniElute凝膠萃取套組(QIAGEN))，依此套組添附之說明書萃取DNA。
為取得相當於pBluescript 2之MCS之DNA片段，將pBluescript 2以Sac 1(東洋紡公司)，及KpN1(東洋紡公司)施行限制酵素處理後，用Klenow片段(寶公司)將DNA兩末端平滑化。將此酵素處理之DNA於2.0%洋菜糖凝膠電泳，將電泳後之凝膠以溴化乙錠染色後，於紫外線照射下將相當於約100bp之帶部分用剃刀刃來分離，用凝膠萃取精製套組(MiniElute凝膠萃取套組(QIAGEN))，依此套組添附之說明書萃取DNA。
將所得DNA片段和已切斷之pRK5，用DNA連結套組(寶公司)，依套組添附之說明書來連結。以此反應產物將大腸菌DH5α之競爭性細胞(東洋紡公司)予以轉形，得安比西林耐性之菌叢。採集若干菌叢後，培養採集之菌叢而由所得菌體萃取質體，將其鹼序列使用DNA序列機(Model 3700(Applied Biosystems))來解析，確認MCS序列導入於pRK5。此時MCS序列之方向為將CMV啟動子作為上流而向下流方向以如下方向：5’-ccaccgcggtggcggccgctctagaactagtggatcccccgggctgcaggaattcgatatcaagcttatcgataccgtcgacctcgagggggggcccg-3’(序列編號：5)植入之戴體命名為pRK-SK，逆向植入之戴體 命名為pRK-KS。
a-3)質體之構築
將a-2)所得pRK-SK以限制酵素Xbal(東洋紡公司)處理，用Klenow片段(寶公司)將DNA兩末端平滑化，更將平滑化之DNA以限制酵素Not 1(TOTOBO)消化，以與a-2)同樣之方法精製。就此作成直鏈狀之pRK-SK和於a-1)所得人Cacna2d1基因前半部DNA片段，以1.0%洋菜糖凝膠施行電泳，仿a-2)將約4.7kbp及約1.5kbp之DNA由凝膠萃取來精製。所得兩種DNA仿a-2)之方法連結，施行大腸菌之轉形。由所得大腸菌之克隆萃取質體，其鹼序列用DNA序列機(Model 3700(Applied Biosystems))來解析，確認導入序列編號：6之序列。次將所得質體以限制酵素Cla 1(東洋紡公司)和BamH 1(東洋紡公司)處理，仿a-2)之方法，施行CIAP處理及精製。就此作成直鏈狀之質體DNA和a-1)所得人Cacna2d1基因後半部DNA片段，於1.0%洋菜糖凝膠施行電泳，仿a-2)將約6.2kbp及約1.8kbp之DNA由凝膠萃取而精製。將所得兩種DNA仿a-2)之方法連結，施行大腸菌之轉形。由所得大腸菌之克隆萃取質體，將其鹼序列用DNA序列機(Model 3700(Applied Biosystems))來解析，確認於戴體導入pRK-SK序列編號：7之序列。所得質體命名為pRK/hCacna2d1。
b)人Cacna2d1表現293細胞株之取得
將於a)構築之人Cacna2d1表現質體pRK/hCacna2d1於293細胞基因導入，以人Cacna2d1蛋 白質之表現為指標取得人Cacna2d1安定表現細胞株。具體而言，於 6cm皿播種2×106個293細胞，培養12小時後，用基因導入試藥LipofectaminePlus(Invitrogen)，依試藥添附之說明書將5μg之pRK/hCacna2d1和0.5μg之新黴素耐性基因表現質體pSV2neo(Clontech)同時導入。
基因導入後，回收細胞，於 15cm皿稀釋而播種，以添加10%牛胎兒血清(Cansera國際公司)及500μg/ml之G418(Invitrogen)之DMEM(Invitrogen)培養2週。單離形成菌叢之新黴素耐性細胞而擴大培養後回收細胞，將細胞溶解液依西方分析法評價，取得表現人Cacna2d1之293細胞株。於西方分析法以抗hCacna2d1抗體(Chemicon公司)作為1次抗體使用。
c)人Cacna2d1表現293細胞之細胞膜劃份之調製
將於b)取得之人Cacna2d1表現293細胞以添加10%牛胎兒血清(Cansera國際公司)及500μg/ml之G418(Invitrogen)之DMEM(Invitrogen)大量培養而回收。於結合分析緩衝液(10mM MOPS(pH7.4)、10mM HEPES(pH7.4)、100mM NaCl)將蛋白酶抑制劑(完全無EDTA(Roche))以該試藥之推薦量添加，作為膜劃份調製緩衝液。將回收之細胞以膜劃份調製緩衝液洗淨後，使用超音波破碎機將細胞破碎。其後使用離心機以12,000rpm、4℃，離心分離1小時，去除上清而以膜劃份調製緩衝液將沈澱物懸浮。使用超音波破碎機之超音波處理至離心分離後之沈澱物之懸浮更重複3回，所得懸浮液作為人Cacna2d1表現細胞膜劃份。由波長280nm 之UV之吸光度算出膜劃份所含之全蛋白質量。
(試驗例2)Cacna2d1和Gabapentin(以下稱GBP)之結合反應之檢出系構築及依實施例化合物之Cacna2d1/GBP結合反應抑制活性之檢出
a)Cacna2d1和GBP之結合反應之檢出系構築
將人Cacna2d1表現細胞膜劃份及由放射性同位體3H標識之GBP(以下稱3H-GBP：Tocris Cookson)以結合分析緩衝液(10mM MOPS(pH7.4)、10mM HEPES(pH7.4)、100mM NaCl)稀釋成全蛋白質量終濃度2.5mg/ml，3H-GBP終濃度4.5nM，而調製反應液120μl，於4℃靜置3小時。此反應物添加於濾板(UniFilter350 GF/B(whatman))之穴而施行濾器過濾。其後添加350μl之結合分析緩衝液(10mM MOPS(pH7.4)、10mM HEPES(pH7.4)、100mM NaCl)而施行濾器過濾之洗淨作業重複3回。將濾板充分乾燥，底面予以封閉，添加Microscint 20(PerkinElmer)50μl後，上面也予以封閉，殘留於濾器之放射性同位體3H由來之放射線以TopCount(PerkinElmer)計數。由所得值將本分析終濃度20μM之非標識GBP(SIGMA-ALDRICH)添加時之值作為非特異吸附由來而減去，作為對Cacna2d1之3H-GBP之特異結合量(單位為「count」)。
b)由被檢化合物之Cacna2d1/GBP結合反應抑制活性之檢出
於a)構築之Cacna2d1/GBP結合反應之檢出分析將被檢化合物以種種濃度添加，將結合量依a)記載 之方法測定。其後將化合物添加x nM時之Cacna2d1/GBP特異結合量為「結合量[x]」，其時之Cacna2d1/GBP結合抑制率為「抑制率[x]」，基於下述式：抑制率[x](%)=(1-(結合量[x]/結合量[0]))×100
(式中結合量[0]乃示未添加化合物時之3H-GBP之結合量)求出抑制率(%)，對濃度將抑制率標出。由此結果算出將Cacna2d1/GBP結合抑制50%所必要之被檢化合物之濃度「IC50值」。被檢化合物之試驗結果如表19。
(試驗例3)機械痛覺過敏分析
末梢神經損傷動物及糖尿病模式動物對機械刺激、熱刺激有痛覺過敏及觸摸痛症狀之報告。本發明 以有機械痛覺過敏發症之小鼠用於評價。
小鼠於測定用塑膠籠內馴化30分後，將試驗化合物經口投與，於試驗責任者所定測定時間施行機械痛覺過敏之評價。機械痛覺過敏之評價乃將高崎等之方法(PaiN86 95-101,2000)一部分改變來施行，確認試驗化合物對機械痛覺過敏之作用。即機械痛覺過敏乃將1.4g之von Frey絲壓在動物之足底而誘發之行動依後述之基準來評分化而評價。
(0：無反應，1：由von Frey絲之逃避，2：刺激即後振動或舐後肢)
一回之測定中，施行6回之刺激，以評分之合計為疼痛評分。
試驗化合物之評價以將媒液投與群之疼痛評分改善50%之用量(ID50)算出來施行。上述模式中，例如實施例2記載之化合物呈示10.4mg/kg之ID50。
(試驗例4)熱痛覺過敏分析
於本發明將熱痛覺過敏發症之小鼠及大鼠用於評價。
於動物將試驗化合物經口投與，於試驗責任者所定之測定時間施行熱痛覺過敏之評價。即於動物之後肢足底予以熱刺激，測定至採取舐足、振動足等逃避行動之潛伏時間。
(試驗例5)冷板試驗
於本發明將冷觸摸痛發症之小鼠及大鼠用於評價。
冷觸摸痛之評價乃依Tanimoto-Mori等之方法 (Behabioural Pharmacology 19,85-90,2008)實施。即將動物放置於低溫之金屬板上，測定至觀察到後肢舉足行動之潛伏時間及舉足行動之持續時間。
(試驗例5)小鼠乙酸抽搐試驗
於小鼠經口投與試驗化合物，於試驗責任者所定測定時間，將0.6%乙酸腹腔內投與5分後~15分後之10分之抽搐行動之總數予以計數。
(試驗例6)大鼠佐藥關節炎疼痛試驗
佐藥為將丁酸分枝桿菌(Mycobacterium butyricum)之加熱死菌體以瑪瑙乳鉢來微細化後，懸浮於乾熱滅菌之液態石蠟，更以超音波處理而製作。
於大鼠之右後肢足皮內將此佐藥(依加熱死菌體為100μg/0.05mL/paw)注射而惹起關節炎。佐藥處置後第18日實施疼痛試驗。即於動物經口投與試驗化合物，試驗責任者所定之測定時間將足根脛骨關節屈曲5回，將啼鳴回數(0-5)作為疼痛評分來記錄。
(試驗例7)電擊誘發痙攣試驗
於小鼠經口投與試驗化合物，於試驗責任者所定之測定時間，使用電刺激裝置及雙極性電極於兩眼角膜上予以電刺激(60Hz,50mA,0.2秒)，觀察後肢之僵直性伸展之有無而記錄。
(試驗例8)伸戊基四唑誘發痙攣試驗
於小鼠經口投與試驗化合物，於試驗責任者所定之測定時間，將伸戊基四唑溶液(85mg/10ml/kg，溶解於生理食鹽液)皮下投與，將間歇性痙攣之有無觀察30分而 記錄。
(試驗例9)
其他依下述美國國立衛生研究所(National Institutes of Health,NIH)之網頁記載之方法施行評價，則可確認本發明之效果。
NIH HP：Antiepileptic Drug Development(ADD)Program(http：//www.ninds.nih.gov./funding/research/asp/addadd_review.pdf)
[產業上之利用可能性]
本發明之化合物或其藥理學容許鹽可作為治療及/或預防疼痛、中樞神經系障礙等障礙之醫藥組成物之有效成分使用。
[序列表自由項目]
序列編號1為人Cacna2d1前半之PCR有義引子。
序列編號2為人Cacna2d1前半之PCR反義引子。
序列編號3為人Cacna2d1後半之PCR有義引子。
序列編號4為人Cacna2d1後半之PCR反義引子。
序列編號5為戴體pBluescript2之多選植部位。
<110> 第一三共股份有限公司
<120> 二環性γ-胺基酸衍生物
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<160> 7
<170> 專利第3.4版
<210> 1
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人Cacna2d1前半之PCR有義引子
<400> 1
<210> 2
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人Cacna2d1前半之PCR反義引子
<400> 2
<210> 3
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人Cacna2d1後半之PCR有義引子
<400> 3
<210> 4
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 人Cacna2d1後半之PCR反義引子
<400> 4
<210> 5
<211> 98
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 載體pBluescr ipt 2之多選植部位
<400> 5
<210> 6
<211> 1573
<212> DNA
<213> 人
<400> 6
<210> 7
<211> 3301
<212> DNA
<213> 人
<400> 7

Claims (3)

  1. 一種如下式(1)所示化合物， 〔式中，R1、R2、R2’、R4、R5、R8及R8’係分別獨立地為氫原子，R3為乙基〕。
  2. 如請求項1之化合物，其中該式(1)為式(1a)
  3. 如請求項1之化合物，其中該式(1)為式(1b)
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