WO2019192602A1 - 芳香类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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薛涛
黄晶
王文科
陈义朗
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Definitions

  • the present invention relates to the field of medicines, and in particular to a novel aromatic compound, a preparation method thereof and use as a biologically active substance in a medicament for treating and/or preventing a depression-related disease.
  • Depression is usually referred to as a mood disorder. It is an emotional psychosis characterized by depression, sadness, despair, and depression, accompanied by symptoms such as sleep disorders, anxiety, and physical discomfort. It is a common and serious mental illness. It seriously affects the patient's ability to work, quality of life, and even life-threatening. With the intensification of various stress factors, depression has become a common disease and high incidence in modern society, and its incidence is rising rapidly year by year. According to the World Health Organization, there are about 300 million people with depression worldwide, and by 2020, it may become the second largest disease after cardiovascular and cerebrovascular diseases.
  • the pathogenesis of depression is complex, and it is related to many factors such as genetics, environment and society.
  • the pathogenesis is unclear. At present, there is no clear mechanism to be widely recognized.
  • the traditional "monoamine neurotransmitter hypothesis" indicates that low levels of neurotransmitters such as central norepinephrine (NE) or serotonin (5-HT) and dopamine (DA) or low receptor function are considered to be The main cause of depression.
  • NE central norepinephrine
  • 5-HT serotonin
  • DA dopamine
  • Antidepressants have been in the market for more than 60 years since their initial publication. According to the mechanism of action, they can be divided into two generations of antidepressants.
  • the first generation of antidepressants were mainly tricyclic antidepressants (TCAs, imipramine, clomipramine, amitriptyline, etc.) and monoamine oxidase inhibitors (MAOIs, moclobemide, etc.).
  • TCAs tricyclic antidepressants
  • MAOIs monoamine oxidase inhibitors
  • moclobemide moclobemide
  • Most second-generation antidepressants mainly act on central neurotransmitters, such as selective serotonin (5-HT) reuptake inhibitors (SSRIs, fluoxetine, paroxetine, citalopram, sertraline, fluoride). Fusamine, etc., selective norepinephrine (NE) reuptake inhibitors (NaRIs, reboxetine) 5-HT and NE reuptake inhibitors (SNRIs, venlafaxine, duloxetine, etc.), NE and specific 5-HT reuptake inhibitors (NaSSAs, mirtazapine) and the like.
  • 5-HT selective serotonin
  • SSRIs selective serotonin
  • fluoxetine fluoxetine
  • paroxetine citalopram
  • sertraline fluoride
  • Fusamine, etc. selective norepinephrine (NE) reuptake inhibitors
  • NE selective norepinephrine
  • NaRIs 5-HT
  • SNRIs ven
  • Ketamine has been used clinically for more than 50 years as a traditional anesthetic.
  • subanesthetic doses of ketamine have rapid (several hours), significant and relatively long-lasting effects in patients with refractory depression (TRD)
  • TRD refractory depression
  • the antidepressant effect about a week
  • BTD breakthrough drug qualification
  • ketamine Although ketamine exhibits a rapid, sustained antidepressant effect, it also has its own problems that may affect its clinical use. 1. Side effects: including psychotic-like, isolated side effects and respiratory depression side effects; long-term application may cause urinary tract dysfunction or even renal failure; 2. Oral bioavailability is low, difficult to orally administered; 3. Cause euphoria, hallucinations, and Addictive. These side effects of ketamine are unacceptable when used clinically.
  • (2R,6R)-HNK has the very desirable characteristics of rapid onset of treatment of depression, but there are still many shortcomings: if the compound is not good in medicine, the metabolic properties of the mouse are not ideal, T 1/2 ⁇ 1h, the clearance is fast, the plasma exposure is not high, the antidepressant activity is weak, and the amount of the drug distributed to the central nervous system is not high, so it is difficult to directly develop into a drug.
  • the object of the present invention is to provide a novel compound having a rapid and long-lasting antidepressant activity and a good drug-forming property.
  • the first aspect of the present invention provides a compound represented by the following formula (I), or a tautomer, an enantiomer, a diastereomer, a racemate or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • A is CH 2 or O
  • N 1 , N 2 may each independently be 0, 1 , 2 , 3 or 4;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkylcarbonyl, and the above alkyl groups may be independently selected from halogen, hydroxy, amino, cyanide by 1-2 , C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 ester, C 1 -C 4 amide Substituted by
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy or halogen; and when A is CH 2 , N 1 When 1, the R 3 is not chlorine;
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, halogen, nitro, C 1 -C 4 amide a group or a cyano group; and R 3 and R 4 are not hydrogen at the same time; or when R 3 is fluorine, the substituents at other positions of the benzene ring are not all hydrogen or the benzene ring 5 is not fluorine;
  • the stereo configuration of the ⁇ - or ⁇ -position carbon atom may each independently be R, S or (R, S).
  • the compound is a compound of the formula (I-A), (I-B) or (I-C):
  • A, N 1 , N 2 , R 3 , R 4 are as defined above, and R 1 and R 2 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and the above alkyl group may be 1-2 are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy Substituted by a C 1 -C 4 ester group or a C 1 -C 4 amide group;
  • R 1 is a C 1 -C 6 alkylcarbonyl group, and the above alkyl group may be independently detected by 1-2 Selected from halogen, hydroxy, amino, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4
  • the ester group and the C 1 -C 4 amide group are substituted.
  • A is CH 2 .
  • N 1 is equal to 1.
  • N 2 may be 0, 1, or 2.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, methyl, ethyl or acetyl.
  • N 2 is 1;
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is a C 1 -C 6 haloalkyl group
  • R 4 is located at the 4-position of the benzene ring.
  • N 2 is 1;
  • R 3 is a halogen
  • R 4 is a C 1 -C 6 haloalkoxy group
  • R 4 is located at the 3-position of the benzene ring.
  • R 3 is hydrogen, fluorine, methyl, trifluoromethyl or trifluoromethoxy.
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or cyano.
  • the compound or a tautomer, enantiomer, diastereomer, racemate or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of group:
  • a second aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the first aspect of the invention, or a tautomer, an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, a racemate or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • a third aspect of the invention provides the compound of the first aspect of the invention, or a tautomer, enantiomer, diastereomer, racemate or mixture thereof, or a pharmaceutical thereof
  • An acceptable salt or a pharmaceutical composition of the second aspect for use in the manufacture of a medicament for the treatment of a nervous system related disorder.
  • the nervous system related disorder is depression.
  • a fourth aspect of the invention provides a compound according to the first aspect of the invention, or a tautomer, enantiomer, diastereomer, racemate or mixture thereof, or a pharmaceutical thereof Method for preparing acceptable salts,
  • the method comprises the steps of:
  • N 1 , N 2 , R 3 , R 4 are as defined above;
  • compound I-4 removes the trimethylsilyl protecting group, thereby forming compound I-5;
  • the compound I-5 is removed from the tert-butoxycarbonyl protecting group, thereby forming the compound I-A;
  • A, N 1 , N 2 , R 3 , R 4 are as defined above, and R 1 and R 2 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and the above alkyl group may be 1-2 Independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 ester group, C 1 -C 4 amide group substituted;
  • R 1 is a C 1 -C 6 alkylcarbonyl group, and the above alkyl group may be independently selected from halogen to be 1-2 Hydroxy, amino, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 ester, C Substituted with 1- C 4 amide group;
  • the compound I-A is reacted with an acid chloride or an acid anhydride to form a compound III-1;
  • the compound III-1 is removed from the protecting group in a protic or aprotic solvent or a mixed solvent thereof to form the compound I-C.
  • the preparation method of the compound 1-1 includes the steps of:
  • N 1 , N 2 , R 3 , R 4 are as defined above;
  • the compound IV-2 in a protic or aprotic solvent or a mixed solvent thereof, is reduced by a metal reducing agent under the action of an organic or inorganic acid, thereby forming a compound I-1;
  • preparation method of the compound 1-1 includes the steps of:
  • N 1 , N 2 , R 3 , R 4 are as defined above;
  • the compound V-2 is reacted in the presence of a catalyst and a hydrogen source to form a compound I-1.
  • the preparation method of the compound IV-1 comprises the steps of:
  • X may be H, Br or I; N 1 , N 2 , R 3 , R 4 are as defined above;
  • compound VI-3 is oxidized by an oxidizing agent to form compound IV-1;
  • preparation method of the compound IV-1 includes the steps of:
  • X may be Br or I;
  • A, N 1 , N 2 , R 3 , R 4 are as defined above;
  • compound VI-1 is reacted with a cyclic ketone compound VII-1 under the catalysis of a metal-containing catalyst and a phosphine-containing ligand to form compound IV-1.
  • the inventors of the present application have synthesized a series of compounds with novel structures and structural formulas as shown in (I) through extensive drug design, chemical synthesis, structural testing and other experimental studies, and passed the most classic antidepressant efficacy test.
  • (I) Mouse forced swimming test, metabolic research and other scientific experiments, for the first time, the compound represented by the following formula (I) has been found to have rapid onset, strong and long-lasting antidepressant activity, excellent drug-forming properties, and is particularly suitable for use as an antidepressant. Treatment of depression and nervous system related diseases. The inventors have completed the present invention on this basis.
  • C 1 -C 6 alkyl refers to a straight or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms
  • C 1 -C 4 alkyl means having from 1 to 4 A linear or branched alkyl group of one carbon atom, for example, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group or the like.
  • C 1 -C 6 alkoxy refers to a straight or branched alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso A similar group such as propoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy or the like.
  • halo refers to being substituted with one or more halogen (fluoro, chloro, bromo or iodo) atoms.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the formula (I), and also includes tautomers, enantiomers, diastereomers, racemates or mixtures thereof of the compounds, or a pharmaceutically thereof thereof Acceptable salt.
  • the configuration of the compound may be selected from the group consisting of R, S and (R, S).
  • the compound of the present invention can be produced by the following method, however, the conditions of the method, such as the reactant, the solvent, the acid, the base, the amount of the compound used, the reaction temperature, the reaction time and the like are not limited to the following description.
  • the compounds of the invention may also be conveniently prepared by combining, in combination, various synthetic methods described in the specification or known to those skilled in the art.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be produced according to the preferred reaction formula (1), the reaction formula (2) or the reaction formula (3).
  • N 1 , N 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
  • the inorganic base may be sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide;
  • the organic base may be triethylamine, imidazole, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diaza Heterobicyclo[5.4.0]undec-7-ene;
  • the protic solvent or aprotic solvent may be methanol, ethanol, water, toluene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dichloromethane, 1,4-dioxane Hexacyclic, N,N-dimethylformamide.
  • Compound I-2 and trimethylchlorosilane are reacted under an inert gas in an aprotic solvent at -80 ° C to room temperature under an organic base to give compound I-3.
  • the aprotic solvent may be tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran;
  • the organic base may be lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide or butyllithium.
  • the inert gas may be nitrogen or argon.
  • Compound I-3 is oxidized by an oxidizing agent in an aprotic solvent at -40 ° C to room temperature to obtain a compound I-4.
  • the aprotic solvent may be tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dichloromethane or chloroform; and the oxidizing agent may be m-chloroperoxybenzoic acid or hydrogen peroxide.
  • the compound I-5 is formed by removing the trimethylsilyl protecting group by a fluorine-containing reagent in an aprotic solvent at 0 ° C to room temperature.
  • the aprotic solvent may be tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dichloromethane or chloroform; and the fluorine-containing reagent may be tetrabutylammonium fluoride.
  • Compound I-5 is subjected to removal of a tert-butoxycarbonyl protecting group in a polar aprotic solvent under the action of an organic or inorganic acid at 0 ° C to room temperature to give compound I-A.
  • the organic or inorganic acid may be hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid or trifluoroacetic acid; and the polar aprotic solvent may be tetrahydrofuran or dichloromethane.
  • A, N 1 , N 2 , R 3 , R 4 are as defined above, and R 1 and R 2 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and the above alkyl group may be 1-2 Independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 ester group, C 1 -C 4 amide group substituted.
  • Compound IA is reacted with an aldehyde in a protic or aprotic solvent or a mixed solvent thereof in the presence of a catalyst and a hydrogen source to obtain a compound IB having a substituent on the amino group.
  • the aldehyde may be a C 1 -C 6 alkyl aldehyde, benzaldehyde or p-methoxybenzaldehyde;
  • the protic or aprotic solvent may be methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dichloro Methane, 1,4-dioxane;
  • the catalyst may be Pd/C, Pd(OH) 2 /C;
  • the hydrogen source may be hydrogen.
  • R 1 is a C 1 -C 6 alkylcarbonyl group, and the above alkyl group may be independently selected from halogen to be 1-2 Hydroxy, amino, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 ester, C Substituted with 1- C 4 amide group;
  • Compound IA is reacted with an acid chloride or an acid anhydride in an aprotic solvent at 0 ° C to room temperature under an organic base to give compound III-1.
  • the aprotic solvent may be tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform or ethyl acetate;
  • the organic base may be triethylamine, imidazole, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-di diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine;
  • the acid chloride may be a C 2 -C 6 alkyl acid chloride;
  • an acid anhydride of the acid anhydride group may be a C 4 -C 12. .
  • Compound III-1 is obtained as a compound I-C under the action of an organic or inorganic base in a protic or aprotic solvent or a mixed solvent thereof.
  • the protic or aprotic solvent may be methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran or dioxane;
  • the organic or inorganic base may be sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate or ammonia. Ammonia methanol solution.
  • the intermediate I-1 can be produced according to the method of the reaction formula (4) or the reaction formula (5).
  • N 1 , N 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
  • nitrating agent may be ammonium cerium nitrate or nitric acid
  • the catalyst may be copper acetate
  • the aprotic solvent may be 1,2-dichloroethane, toluene or acetonitrile
  • the inert gas may be Nitrogen, argon.
  • Compound IV-2 is reduced by a metal reducing agent in a protic or aprotic solvent or a mixed solvent thereof by an organic or inorganic acid to obtain a compound I-1.
  • the protic or aprotic solvent may be methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate or dioxane.
  • the organic acid or inorganic acid may be acetic acid, hydrochloric acid or trifluoroacetic acid; and the metal reducing agent may be zinc powder or iron powder.
  • N 1 , N 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
  • halogenating agent may be N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, liquid bromine
  • the free radical initiator may be azobisisobutyronitrile, benzoyl peroxide Formyl
  • the aprotic solvent may be carbon tetrachloride
  • the acid when the reaction system has acid added, the acid may be trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, acetic acid;
  • Compound V-1 is reacted with an azide reagent in an aprotic solvent at room temperature to 80 ° C to give compound V-2.
  • the aprotic solvent may be N,N-dimethylformamide, acetonitrile or tetrahydrofuran; the azide reagent may be sodium azide or trimethylsilyl azide.
  • the compound V-2 is reacted in a protic or aprotic solvent or a mixed solvent thereof in the presence of a catalyst and a hydrogen source to obtain a compound I-1.
  • the protic or aprotic solvent may be methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dichloromethane, 1,4-dioxane;
  • the catalyst may be Pd/C, Pd(OH) 2 /C;
  • the hydrogen source may be hydrogen.
  • the intermediate IV-1 can be produced according to the method of the reaction formula (6) or the reaction formula (7).
  • X may be H, Br or I; N 1 , N 2 , R 3 , R 4 are as defined above.
  • the compound VI-1 and the epoxy compound VI-2 are reacted under an action of an organic base and a Lewis acid under an inert gas atmosphere at -100 ° C to room temperature in an aprotic solvent to obtain a compound VI-3.
  • the aprotic solvent may be tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran;
  • the organic base may be butyl lithium;
  • the Lewis acid may be boron trifluoride etherate or titanium tetrachloride;
  • the inert gas may be Nitrogen or argon.
  • Compound VI-3 is oxidized by an oxidizing agent in an aprotic solvent to give compound IV-1.
  • the aprotic solvent may be dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran or ethyl acetate; the oxidizing agent may be Dess-Martin oxidizing agent or chlorochromic acid pyridine.
  • X may be Br or I;
  • A, N 1 , N 2 , R 3 , R 4 are as defined above.
  • Compound VI-1 and cyclic ketone compound VII-1 are catalyzed by a metal-containing palladium catalyst and a phosphine-containing ligand in an alkaline condition and an aprotic solvent under an inert gas atmosphere at room temperature to 140 ° C.
  • the metal-containing palladium catalyst may be palladium acetate [Pd(OAc) 2 ], tris(dibenzylideneacetone) dipalladium [Pd 2 (dba) 3 ], Bis(dibenzylideneacetone)palladium[Pd(dba) 2 ];
  • the phosphine-containing ligand may be 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethyloxaxan [Xantphos] , ( ⁇ )-2,2'-bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl [BINAP] or 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene [dppf];
  • the base used in the alkaline condition may be: cesium carbonate, sodium t-butoxide, potassium phosphate, potassium carbonate;
  • the aprotic solvent may be 1,4-
  • N 1 , N 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
  • the compound I-1 and a chiral acid of a single configuration are salted in a protic or aprotic solvent or a mixed solvent thereof, and the obtained salt is recrystallized several times in a protic or aprotic solvent or a mixed solvent thereof to obtain a compound.
  • Chiral acid salt of the I-1 single configuration compound The chiral acid salt of the obtained compound I-1 single-configuration compound was freed by a base to obtain an I-1 single-configuration compound.
  • the single configuration chiral acid may be a single configuration of tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, camphorsulfonic acid, ibuprofen, mandelic acid;
  • the protic or aprotic solvent may be ethyl acetate, dichloro Methane, chloroform, tetrahydrofuran, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, petroleum ether, 1,4-dioxane, acetone, 2-butanone, toluene, N,N-dimethylformamide, dimethyl Sulfoxide, water, methanol, ethanol, isopropanol.
  • a corresponding further I-1 single configuration compound can be obtained in a similar manner by the corresponding other single configuration chiral acid.
  • the pharmaceutically acceptable salt is a pharmaceutically acceptable salt of a compound of the formula (I) (for example, a compound of the formula (IA) or a compound of the formula (IB)) with an inorganic acid or an organic acid or the like; preferably,
  • the inorganic acid suitable for salt formation is hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, nitric acid, or phosphoric acid;
  • the organic acid suitable for salt formation is formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, benzoic acid, malonic acid.
  • succinic acid fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid.
  • the pharmaceutically acceptable salt of Compound I can be prepared by a compound of Formula I (such as Compound IA or IB) or Formula I-5 and various organic or inorganic acids in an aprotic solvent or protic solvent or The reaction is carried out in a mixed solvent to obtain a corresponding organic acid salt or inorganic acid salt of the compound I.
  • the aprotic solvent or protic solvent may be methanol, ethanol, water, dichloromethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate or dioxane; the organic or inorganic acid may be hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydrofluoric acid.
  • Acid sulfuric acid, trifluoroacetic acid, nitric acid, or phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, benzoic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, Picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid.
  • the invention provides a novel compound with rapid and long-lasting antidepressant activity and good drug-forming properties.
  • the compound of the invention has better metabolic properties, greatly prolonged half-life, reduced clearance rate, significantly increased plasma exposure and brain distribution, and is expected to be developed as a new anti-depressant drug with rapid onset and long-lasting effect.
  • Step 1 Compound 1-e (930mg, 3.07mmol) was dissolved in dry THF (6mL), cooled to -78 ° C, argon gas was added, LDA (4.6mL, 9.21mmol) was added dropwise, after adding -78 After stirring at ° C for 30 min, additional TMSCl (1.17 mL, 9.21 mmol). Stirring was continued for 30 min and then allowed to warm to room temperature for 1 hour. The reaction was quenched with EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • EtOAc EtOAc
  • Step 2 The obtained crude product was dissolved in DCM (5 mL), cooled to -20 ° C, and then protected with EtOAc, EtOAc EtOAc EtOAc EtOAc After completion of the reaction, saturated Na 2 SO 3 solution (20mL) and saturated NaHCO 3 solution (20mL), extracted with DCM (20mL ⁇ 3), the organic phases were combined, rotary evaporation to give the crude product.
  • Step 3 The crude product was dissolved in THF (3mL), ice-cooled, added dropwise dissolved in THF (2mL) of TBAF (1.16g, 3.684mmol) solution, after completion of the reaction, saturated NaHCO 3 solution (15mL) and quenched The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3). EtOAc (EtOAc m. Yield: 64.7%.
  • the compound 3-c (540 mg, 2.28 mmol) was used as a starting material to give 394 mg of a yellow oily liquid.
  • the compound 4-c (200 mg, 2.28 mmol) was used as a starting material to give 142 mg of a yellow oily liquid.
  • the compound 7 (360 mg, 1.24 mmol) was dissolved in DMF (5 mL), and the mixture was added with TEA (450 mg, 4.45 mmol) under stirring.
  • the catalytic amount of DMAP was slowly added dropwise with Ac2O (320 mg, 3.13 mmol) under ice-cooling conditions.
  • the compound 1 (30 mg, 0.14 mmol) was dissolved in 5 ml of ethyl acetate. 4M HCl 1,4-dioxane solution (1 mL) was added dropwise with stirring, and a large white solid was precipitated, stirred at room temperature for 30 min, and filtered.
  • the compound 7 (200 mg, 0.69 mmol) was dissolved in a mixed solvent of EA (5 mL) and MeOH (5 ml), and protected with Ar, Pd/C (60 mg), formaldehyde (3 ml) was added, and the mixture was reacted with hydrogen at room temperature for 6 h. After completion of the reaction, the mixture was filtered, and EtOAc EtOAc EtOAc EtOAc. The obtained solid was slurried with ethyl acetate (10 ml), rinsed and dried to give a white solid (yield: 49.8%, purity: 97.5%).
  • the compound 13 (40 mg, 0.15 mmol) was dissolved in DCM (3 mL), and methanesulfonic acid (14 mg, 0.15 mmol) in DCM was added dropwise with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and a large amount of white solid precipitated.
  • the mixture was directly filtered, and the filter cake was washed with DCM and dried to give a white solid powder (42mg, yield: 77.8%, purity: 99.2%). Melting point: 177 ° C - 181 ° C.
  • the compound 13 (40 mg, 0.15 mmol) was dissolved in DCM (3 mL), and a solution of sulfuric acid (14 mg, 0.15 mmol) in DCM was added dropwise with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and the system was a colorless transparent liquid.
  • the solvent was evaporated to dryness, and ethyl acetate (7 ml) was added to the residue, and the residue was combined with ethyl acetate (7 ml), and a large white solid was precipitated, filtered, washed with ethyl acetate and dried to give white solid powder 46 mg, yield: 85.2%, purity: 98.2 %.
  • the compound 13 (50 mg, 0.18 mmol) was dissolved in DCM (4 mL), and a solution of oxalic acid dihydrate (24 mg, 0.18 mmol) in methanol was added dropwise with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The liquid was evaporated to dryness, and the solvent was evaporated to dryness. , purity: 98.6%.
  • the compound 14 (180 mg, 0.48 mmol) was used as a starting material to give a white solid: 65 mg, yield: 43.6%, purity 97.7%, ee >99%, [ ⁇ ] D 20 :-165 ° (c 0.2, H 2 O).
  • the compound 15 (180 mg, 0.48 mmol) was used as a starting material to give a white solid 117 mg, yield: 78.5%, purity 98.9%, ee >99%, [ ⁇ ] D 20 :+154 ° (c 0.2, H 2 O).
  • the compound 22 (43 mg, 0.14 mmol) was dissolved in DCM (4 mL), and a solution of oxalic acid dihydrate (18 mg, 0.14 mmol) in methanol was added dropwise with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, the system was colorless. The liquid was evaporated to dryness, and the solvent was evaporated to dryness. , purity: 91.5%.
  • the compound 22 (50 mg, 0.16 mmol) was dissolved in DCM (4 mL), and a solution of benzoic acid (20 mg, 0.16 mmol) in DCM was added dropwise with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • the low-boiling solvent was evaporated under reduced pressure.
  • ethyl acetate (7 ml) was added to the residue, and the residue was combined with ethyl acetate (7 ml), and a large white solid was precipitated, filtered, washed with ethyl acetate and dried to give a white solid powder (yield: 95. : 99.2%.

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Abstract

涉及一种芳香类化合物及其制备方法和用途。具体地，公开了一种如下通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐。还公开了上述化合物的制备方法及其在治疗神经系统疾病中的应用。

Description

芳香类化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及药物领域，具体而言，涉及一种新型芳香类化合物及其制备方法和作为药物中生物活性物质在治疗和/或预防抑郁相关疾病中的用途。
背景技术
抑郁症通常指的是情绪障碍，是一种以情绪低落、悲伤、绝望和沮丧等为特征，伴有睡眠障碍、焦虑及躯体不适等症状的情感性精神病，作为一种常见而严重的精神疾病，严重影响患者的工作能力、生活质量，甚至可危及生命。随着多种应激因素的加剧，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率在逐年快速攀升。据世界卫生组织预测，全球抑郁症病人约3亿人，到2020年，可能成为仅次于心脑血管疾病的第二大疾病。
抑郁症发病机制复杂，与遗传、环境、社会等多种因素有关，发病机制不清楚，目前尚未有一个明确的机制得到广泛认同。传统的“单胺递质假说”表明，中枢去甲肾上腺素(NE)或5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)等神经递质的含量过低或其受体功能低下被认为是引起抑郁症的主要原因。
目前，抗抑郁主要治疗手段仍然是药物治疗为主。抗抑郁药从最初上市至今已有60余年，根据作用机制，可分为两代抗抑郁药。第一代抗抑郁药主要是三环类抗抑郁药(TCAs，丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林等)及单胺氧化酶抑制剂(MAOIs，吗氯贝胺等)。第一代抗抑郁药虽然在抑郁症的治疗方面取得了重大突破且卓有成效，但其众多的不良反应严重限制了其临床使用。大多数第二代抗抑郁药主要作用于中枢神经递质，如选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs，氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林、氟伏沙明等)、选择性去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂(NaRIs，瑞波西汀)5-HT和NE再摄取抑制剂(SNRIs，文拉法辛、度洛西汀等)，NE和特异性5-HT再摄取抑制剂(NaSSAs，米氮平)等。与第一代抗抑郁药相比，具有较好的药代动力学和药效动力学性质，疗效好，安全性高，服用方便，受到了医生和患者的青睐，成为了目前治疗抑郁障碍的一线用药。但这些药物同时也存在严重缺陷：1、起效慢，通常需要2-4周，甚至更长时间才能发挥出较明显的疗效；2、治疗响应率低，仅有约1/3的患者对首次治疗药物有响应，而约2/3的患者仅在尝试多种抗抑郁药后才有响应。特别是，对于有自杀倾向的严重抑郁症患者(MDD)，现有所有抗抑郁药物起效缓慢(需要服药2-4周时间后才能有明显疗效)的缺陷，对有高自杀风险的患者及其不利。
氯胺酮(Ketamine)作为传统麻醉药在临床应用已有五十余年。但在后期的研究中发现(Arch Gen Psychiatry，2006；63(8):856–864)，亚麻醉剂量氯胺酮对难治性抑郁症(TRD)患者具有快速(几个小时)、显著且相对持久(大约一周)的抗抑郁效果，才开始逐渐为临床所关注。目前，强生公司开发的艾氯胺酮(esketamine)处于III期临床研究，并分别在药物难治性抑郁症和伴有紧迫自杀风险的重度抑郁症方面，取得了FDA授予的突破性药物资 格(BTD)。
虽然氯胺酮表现出快速、持续的抗抑郁效果，但其自身也存在一些可能影响其临床使用的问题。1、副作用：包括精神病样、分离性副作用及呼吸抑制副作用；长期应用可能引起尿道功能紊乱甚至肾衰竭；2、口服生物利用度低，难以口服给药；3、引起欣快、幻觉，具有成瘾性。氯胺酮的这些副作用是临床普遍使用时不可接受的。
2016年5月，Zanos等发表研究成果(Nature,2016,533,481-486)表明，氯胺酮快速持续的抗抑郁效果主要是源于其代谢产物(2R,6R)-HNK，而非氯胺酮本身。目前该化合物快速抗抑郁机理仍不是很清楚，有可能是因为激动AMPAR受体而发挥抗抑郁效果。
(2R,6R)-HNK具有能够快速起效治疗抑郁症这一令人十分渴望的特点，但是仍存在许多不足：如该化合物成药性不好，小鼠代谢性质不理想，T 1/2<1h，清除快，血浆暴露量不高，抗抑郁活性比较弱，药物分布到中枢神经系统中的量不高等，因此难以直接开发成为药物。
因此，临床迫切需要起效快，疗效确切，安全性高的新型抗抑郁药物。
发明内容
本发明的目的在于一类结构新颖，具有快速、持久抗抑郁活性，且成药性很好的化合物。
本发明第一方面提供了一种如下通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐；
Figure PCTCN2019081533-appb-000001
其中，
A为CH 2或O；
N 1、N 2可以各自独立地为0、1、2、3或4；
R 1、R 2各自独立地为氢、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基羰基，且上述烷基可被1-2个独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷氧基、C 1-C 4酯基、C 1-C 4酰胺基所取代；
R 3为氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基或卤素；且当A为CH 2，N 1为1时，R 3不为氯；
R 4为氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基、卤素、硝基、C 1-C 4酰胺基或氰基；且R 3和R 4不同时为氢；或当R 3为氟时，苯环其他位置取代基不全为氢或苯环5位不为氟；和
α-位或β-位碳原子的立体构型各自独立地可以为R，S或(R，S)。
在另一优选例中，所述化合物为通式(I-A)、(I-B)或(I-C)所示的化合物：
Figure PCTCN2019081533-appb-000002
式(I-A)中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述；
Figure PCTCN2019081533-appb-000003
式(I-B)中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述，R 1、R 2各自独立地为氢或C 1-C 6烷基，且上述烷基可被1-2个独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷氧基、C 1-C 4酯基、C 1-C 4酰胺基所取代；
Figure PCTCN2019081533-appb-000004
式(I-C)中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述，R 1为C 1-C 6烷基羰基，且上述烷基可被1-2个独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷氧基、C 1-C 4酯基、C 1-C 4酰胺基所取代。
在另一优选例中，A为CH 2。
在另一优选例中，N 1等于1。
在另一优选例中，N 2可以为0，1或2。
在另一优选例中，R 1、R 2各自独立地为氢、甲基、乙基或乙酰基。
在另一优选例中，N 2为1；
R 3为氢；
R 4为C 1-C 6卤代烷基；
R 4位于苯环4位。
在另一优选例中，N 2为1；
R 3为卤素；
R 4为C 1-C 6卤代烷氧基；
R 4位于苯环3位。
在另一优选例中，R 3为氢、氟、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在另一优选例中，R 4为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。
在另一优选例中，所述化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消 旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐选自下组：
表1
Figure PCTCN2019081533-appb-000005
Figure PCTCN2019081533-appb-000006
Figure PCTCN2019081533-appb-000007
Figure PCTCN2019081533-appb-000008
Figure PCTCN2019081533-appb-000009
Figure PCTCN2019081533-appb-000010
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明第一方面所述的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明第三方面提供了本发明第一方面所述的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐或第二方面所述的药物组合物在用于制备用于治疗神经系统相关疾病的药物中的应用。
在另一优选例中，所述神经系统相关疾病为抑郁症。
本发明第四方面提供了本发明第一方面所述的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐的制备方法，
(1)所述方法包括步骤：
Figure PCTCN2019081533-appb-000011
其中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述；
a、在质子溶剂或非质子溶剂或其混合溶剂中，化合物I-1和二碳酸二叔丁酯进行反应，从而形成化合物I-2；
b、在非质子性溶剂中，化合物I-2与三甲基氯硅烷进行反应，从而形成化合物I-3；
c、在非质子溶剂中，化合物I-3和氧化剂进行氧化，从而形成化合物I-4；
d、在非质子溶剂中，化合物I-4脱除三甲硅基保护基，从而形成化合物I-5；
e、在极性非质子溶剂中，化合物I-5脱除叔丁氧羰基保护基，从而形成化合物I-A；
或(2)所述方法包括步骤：
Figure PCTCN2019081533-appb-000012
其中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述，R 1、R 2各自独立地为氢或C 1-C 6烷基，且上述烷基可被1-2个独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷氧基、C 1-C 4酯基、C 1-C 4酰胺基所取代；
a、在质子或非质子溶剂或其混合溶剂中，在催化剂及氢源的存在下，化合物I-A与醛反应，从而形成化合物I-B；
或(3)所述方法包括步骤：
Figure PCTCN2019081533-appb-000013
其中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述，R 1为C 1-C 6烷基羰基，且上述烷基可被1-2个独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷氧基、C 1-C 4酯基、C 1-C 4酰胺基所取代；
a、在非质子性溶剂中，将化合物I-A与酰氯或酸酐反应，从而形成化合物III-1；
b、在质子或非质子溶剂或其混合溶剂中，将化合物III-1脱除保护基，从而形成化合物I-C。
在另一优选例中，
所述化合物I-1的制备方法包括步骤：
Figure PCTCN2019081533-appb-000014
各式中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述；
a、在非质子溶剂中，化合物IV-1和硝化试剂在催化剂的作用下反应，从而形成化合物IV-2；
b、在质子或非质子溶剂或其混合溶剂中，化合物IV-2在有机或无机酸作用下，通过金属还原剂还原，从而形成化合物I-1；
或所述化合物I-1的制备方法包括步骤：
Figure PCTCN2019081533-appb-000015
各式中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述；
a、在非质子溶剂中，化合物IV-1和卤代试剂反应，从而形成化合物V-1；
b、在非质子性溶剂中反应，化合物V-1与叠氮化试剂反应，从而形成化合物V-2；
c、在质子或非质子溶剂或其混合溶剂中，化合物V-2在催化剂和氢源的存在下反应，从而形成化合物I-1。
在另一优选例中，
所述化合物IV-1的制备方法包括步骤：
Figure PCTCN2019081533-appb-000016
各式中，X可以为H，Br或I；N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述；
a、在非质子溶剂中，化合物VI-1和环氧化合物VI-2反应，从而形成化合物VI-3；
b、在非质子性溶剂中，化合物VI-3通过氧化剂氧化，从而形成化合物IV-1；
或所述化合物IV-1的制备方法包括步骤：
Figure PCTCN2019081533-appb-000017
各式中，X可以为Br或I；A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述；
a、在非质子性溶剂中，化合物VI-1与环酮化合物VII-1在含金属催化剂和含膦配体的催化下反应，从而形成化合物IV-1。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛的药物设计、化学合成、结构测试等实验研究，合成了一系列结构新颖，结构通式如(I)所示的系列化合物，并通过最为经典的抗抑郁药效实验-小鼠强迫游泳实验、代谢研究等科学实验，首次发现以下通式(I)表示的化合物具有快速起效、强烈而持久的抗抑郁活性、优良的成药性，特别适合作为抗抑郁药物用于治疗抑郁症以及神经系统相关疾病。发明人在此基础上完成了本发明。
术语
如本文所用，“C 1-C 6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，类似地，“C 1-C 4烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等类似基团。
如本文所用，“C 1-C 6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等类似基团。
如本文所用，“C 1-C 4酯基”是指-C 1-C 4烷基-(C＝O)-O-或-(C＝O)-O-C 1-C 4烷基-。
如本文所用，“C 1-C 4酰胺基”是指-C 1-C 4烷基-(C＝O)-NH-或-(C＝O)-NH-C 1-C 4烷基-。
如本文所用，“卤代”是指被一个或多个卤素(氟、氯、溴或碘)原子取代的。
本发明化合物
本发明化合物为通式(I)所示的化合物，也包括所述化合物的互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐。
应理解，在本发明中，所述化合物的构型可选自下组：R、S和(R，S)。
本发明化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、酸、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于以下的描述。还可以将在本说明书中描述的或本领域技术人员已知的各种合成方法任选地组合来方便地制得本发明的化合物。
本发明的通式(I)化合物可以按照优选的反应式(1)、反应式(2)或反应式(3)的方法制备。
反应式(1)：
Figure PCTCN2019081533-appb-000018
其中A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述。
a、化合物I-1和二碳酸二叔丁酯在无机碱或有机碱的存在下，在质子溶剂或非质子溶剂或其混合溶剂中，于室温至100℃反应，得到化合物I-2。所述的无机碱可为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾；所述的有机碱可为三乙胺、咪唑、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述的质子溶剂或非质子溶剂可为甲醇、乙醇、水、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺。
b、化合物I-2与三甲基氯硅烷在惰性气体的保护下，在非质子性溶剂中，于-80℃至室温以及有机碱条件下反应，得到化合物I-3。所述的非质子溶剂可以是四氢呋喃、 2-甲四氢呋喃；所述的有机碱可以是二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钾、丁基锂；所述的惰性气体可以为氮气或氩气。
c、化合物I-3在非质子溶剂中，在-40℃至室温的条件下，通过氧化剂氧化，得到化合物I-4。所述的非质子溶剂可以是四氢呋喃、2-甲四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿；所述的氧化剂可以是间氯过氧苯甲酸、双氧水。
d、化合物I-4在非质子溶剂中，在0℃至室温条件下，通过含氟试剂脱除三甲硅基保护基生成化合物I-5。所述的非质子溶剂可以是四氢呋喃、2-甲四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿；所述的含氟试剂可以是四丁基氟化铵。
e、化合物I-5在有机酸或无机酸作用下，在极性非质子溶剂中，于0℃至室温条件下，脱除叔丁氧羰基保护基，得到化合物I-A。所述的有机酸或无机酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸；所述极性非质子溶剂可以为四氢呋喃或二氯甲烷。
反应式(2)：
Figure PCTCN2019081533-appb-000019
其中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述，R 1、R 2各自独立地为氢或C 1-C 6烷基，且上述烷基可被1-2个独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷氧基、C 1-C 4酯基、C 1-C 4酰胺基所取代。
a、化合物I-A与醛在质子或非质子溶剂或其混合溶剂中，在催化剂和氢源的存在下反应，得到氨基上有取代基的化合物I-B。所述的醛可以为C 1-C 6的烷基醛、苯甲醛、对甲氧基苯甲醛；所述的质子或非质子溶剂可以为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，4-二氧六环；所述的催化剂可以为Pd/C、Pd(OH) 2/C；所述的氢源可以为氢气。
反应式(3)：
Figure PCTCN2019081533-appb-000020
其中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述，R 1为C 1-C 6烷基羰基，且上述烷基可被1-2个独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷氧基、C 1-C 4酯基、C 1-C 4酰胺基所取代；
a、化合物I-A与酰氯或酸酐，在非质子性溶剂中，于0℃至室温以及有机碱条件下反应，得到化合物III-1。所述的非质子溶剂可以是四氢呋喃、2-甲四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯；所述的有机碱可以是三乙胺、咪唑、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双 环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶；所述的酰氯可以为C 2-C 6的烷基酰氯；所述的酸酐可以是C 4-C 12的烷基酸酐。。
b、化合物III-1在质子或非质子溶剂或其混合溶剂中，在有机或无机碱的作用下，得到化合物I-C。所述质子或非质子溶剂可以为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环；所述有机或无机碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氨水、氨甲醇溶液。
中间体I-1可以按照反应式(4)或反应式(5)的方法制备。
反应式(4)
Figure PCTCN2019081533-appb-000021
其中A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述。
a、化合物IV-1和硝化试剂在催化剂的作用下，在惰性气体保护及50℃至130℃条件下，于非质子溶剂中反应得到化合物IV-2。所述的硝化试剂可以为硝酸铈铵、硝酸；所述的催化剂可以为醋酸铜；所述的非质子溶剂可以为1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈；所述的惰性气体可以为氮气、氩气。
b、化合物IV-2在质子或非质子溶剂或其混合溶剂中，在有机或无机酸作用下，通过金属还原剂还原得到化合物I-1。所述的质子或非质子溶剂可以为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环。所述的有机酸或无机酸可以为醋酸、盐酸、三氟乙酸；所述的金属还原剂可以为锌粉、铁粉。
反应式(5)
Figure PCTCN2019081533-appb-000022
其中A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述。
a、化合物IV-1和卤代试剂在自由基引发剂和有酸或无酸作用下，于非质子溶剂中在50℃至120℃条件下反应，得到化合物V-1。所述的卤代试剂可以为N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、液溴；所述的自由基引发剂可以为偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰；所述的非质子溶剂可以为四氯化碳；当反应体系有加酸的情况下，所述的酸可以为三氟乙酸、盐酸、醋酸；。
b、化合物V-1与叠氮化试剂在非质子性溶剂中于室温至80℃反应，得到化合物V-2。所述的非质子溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃；所述的叠氮化试剂可以为叠氮钠、三甲硅基叠氮。
c、化合物V-2在质子或非质子溶剂或其混合溶剂中，在催化剂和氢源的存在下反应，得到化合物I-1。所述的质子或非质子溶剂可以为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、乙 酸乙酯、二氯甲烷、1，4-二氧六环；所述的催化剂可以为Pd/C、Pd(OH) 2/C；所述的氢源可以为氢气。
中间体IV-1可以按照反应式(6)或反应式(7)的方法制备。
反应式(6)
Figure PCTCN2019081533-appb-000023
其中X可以为H，Br或I；N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述。
a、化合物VI-1和环氧化合物VI-2在有机碱及路易斯酸作用下，在惰性气体保护及-100℃至室温条件下，于非质子溶剂中反应得到化合物VI-3。所述的非质子溶剂可以为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃；所述有机碱可以为丁基锂；所述的路易斯酸可以为三氟化硼乙醚、四氯化钛；所述惰性气体可以为氮气或氩气。
b、化合物VI-3在非质子性溶剂中，通过氧化剂氧化，得到化合物IV-1。所述的非质子溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯；所述的氧化剂可以为Dess-Martin氧化剂、氯铬酸吡啶。
反应式(7)
Figure PCTCN2019081533-appb-000024
其中X可以为Br或I；A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述。
a、将化合物VI-1与环酮化合物VII-1在含金属钯催化剂和含膦配体的催化下，在碱性条件和非质子性溶剂中，在惰性气体保护下于室温至140℃条件下反应2-48小时，得到化合物IV-1；所述含金属钯催化剂可以是醋酸钯[Pd(OAc) 2]、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd 2(dba) 3]、双(二亚苄基丙酮)钯[Pd(dba) 2]；所述含膦配体可以是4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽[Xantphos]、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘[BINAP]或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁[dppf]；所述的碱性条件使用的碱可以为：碳酸铯、叔丁醇钠、磷酸钾、碳酸钾；所述非质子性溶剂可以是1，4-二氧六环、甲苯、二甲基甲酰胺；所述惰性气体可以是氮气或氩气。
化合物I-1的单一构型可以通过如下方法进行拆分：
Figure PCTCN2019081533-appb-000025
其中A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如上所述。
a、化合物I-1与单一构型的手性酸在质子或非质子溶剂或其混合溶剂中成盐，得到的盐在质子或非质子溶剂或其混合溶剂中进行多次重结晶，得到化合物I-1单一构型化合物的手性酸盐。所得到的化合物I-1单一构型化合物的手性酸盐通过碱进行游离，便可得到I-1单一构型化合物。所述的单一构型手性酸可以为单一构型的酒石酸、二苯甲酰酒石酸、樟脑磺酸、布洛芬、扁桃酸；所述的质子或非质子溶剂可以为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚、1,4-二氧六环、丙酮、2-丁酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水、甲醇、乙醇、异丙醇。
相应的另一个I-1单一构型化合物可以通过相对应的另一个单一构型手性酸，按照类似的方法得到。
所述药学上可接受的盐为通式(I)化合物(例如通式(I-A)化合物或通式(I-B)化合物)与无机酸或有机酸等形成的药学上可接受的盐；优选地，适合成盐的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、三氟乙酸、硝酸、或磷酸；适合成盐的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、苯甲酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、谷氨酸、天冬氨酸。
所述的化合物I的药学上可接受的盐可以通过如下方法制备：式I化合物(如化合物I-A或I-B)或通式I-5和各种有机酸或无机酸在非质子溶剂或质子溶剂或其混合溶剂中反应，得到相对应的化合物I的有机酸盐或无机酸盐。
所述的非质子溶剂或质子溶剂可以为甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环；所述的有机酸或无机酸可以为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、三氟乙酸、硝酸、或磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、苯甲酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸。
本发明的主要优点在于：
本发明提供了一类结构新颖，具有快速、持久抗抑郁活性，且成药性很好的化合物。
本发明化合物代谢性质更为优秀，半衰期大大延长，清除率降低，血浆暴露量、脑分布量显著提升，有望开发为新的起效快，疗效持久的抗抑郁药物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
所有实施例中， 1H-NMR用Varian Mercury 300或Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶，未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。
制备实施例
实施例1：2-氨基-6-羟基-2-邻甲苯基环己烷-1-酮(化合物1)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000026
步骤a：1-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000027
将2-溴甲苯(13g，76mmol)溶于干燥的THF(120mL)，Ar保护，液氮乙醇冷却至-90℃，滴加n-BuLi(31.92mL，79.8mmol)，30分钟滴完。-90℃搅拌30min后再滴加入环氧环己烷(8.49mL,83.6mmol)和三氟化硼乙醚溶液(10.55mL,83.6mmol)，继续在液氮乙醇中搅拌1.5小时。TLC(EA:PE＝1:5)监测反应，待反应完成后，饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭反应，加入H 2O(150ml)稀释，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除去低沸溶剂，柱层析(EA:PE＝1:30-1:5)，得到8.25g黄色油状物，收率：57.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.27(s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.12(dd,J＝10.3,4.2Hz,1H),3.80(td,J＝9.8,4.4Hz,1H),2.77(td,J＝11.5,3.4Hz,1H),2.37(s,3H),2.14(dd,J＝8.4,3.9Hz,1H),1.87(dd,J＝6.0,3.1Hz,1H),1.82–1.72(m,2H),1.61(d,J＝7.4Hz,1H),1.49–1.40(m,3H),1.40–1.34(m,1H).MS(M+Na) +:213.
步骤b：1-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000028
将化合物1-a(5.6g,29.45mmol)溶于DCM(30mL)中，冰浴冷却，分批加入Dess-Martin氧化剂(16.24g,38.29mmol)，加完后升至室温搅拌3小时。待反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液(100mL)淬灭反应，再加入饱和NaHCO 3溶液(100mL)中和，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液旋蒸除去低沸溶剂，柱层析(EA:PE＝10:90)，得到黄色油状物4.49g，收率：81.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.24–7.10(m,4H),3.79(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),2.54(ddd,J＝18.8,13.2,8.5Hz,2H),2.31–2.16(m,5H),2.06(d,J＝8.6Hz,2H),1.92–1.79(m,2H)。MS(M+Na) +：211.
步骤c：1-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000029
将化合物1-b(2.17g,11.52mmol)溶于1,2-二氯乙烷(30mL)，加入硝酸铈铵(12.65g，23.0,7mmol)和醋酸铜(419mg，2.30,7mmol)，Ar保护，80℃油浴中搅拌7小时。待反应完成后，过滤，滤液拌样柱层析(EA:PE＝1:10)，得到黄色油状物1.375g,收率：51.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.38–7.33(m,2H),7.29(t,J＝7.0Hz,2H),3.15–3.06(m,1H),2.89(ddd,J＝14.7,11.5,3.5Hz,1H),2.79–2.70(m,1H),2.59(ddd,J＝13.0,10.8,6.1Hz,1H),2.29(s,3H),2.02–1.86(m,3H),1.75(ddt,J＝14.7,11.1,5.5Hz,1H).MS(M+Na) +：256.
步骤d：1-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000030
将化合物1-c(1.37g，5.87mmol)溶于乙酸(6mL),加入锌粉(3.08g，47.04mmol)，Ar保护，室温条件下搅拌过夜。过滤，减压蒸除低沸溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(10mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH>7，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除去低沸溶剂后柱层析(EA:PE＝30:70)，得到708mg黄色油状物，收率：58.0％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.21(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),2.94–2.86(m,1H),2.49–2.34(m,2H),2.17(s,3H),2.00(s,3H),1.79(dddd,J＝17.0,13.1,6.5,2.8Hz,3H),1.67–1.59(m,1H)。MS(M+H) +：204.
步骤e：1-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000031
将化合物1-d(700mg,3.44mmol)溶于甲苯(5mL)，加入K 2CO 3(1.43g,10.35mmol)和Boc酸酐(1.13g,5.175mmol)，90℃条件下搅拌3小时。加入H 2O(20mL),乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除去低沸溶剂后柱层析(EA:PE＝10:90)，得到935mg无色油状物，收率：89.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.75(s,1H),7.30(d,J＝11.0Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.54(s,1H),3.84(s,1H),2.37–2.26(m,2H),2.10–2.02(m,4H), 1.96(dd,J＝25.3,11.6Hz,1H),1.80–1.72(m,2H),1.68(d,J＝16.4Hz,1H),1.31(s,9H).MS(M+Na) +:326.
步骤f：1-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000032
步骤一：将化合物1-e(930mg,3.07mmol)溶于干燥THF(6mL)，冷却至-78℃，Ar气保护，滴加LDA(4.6mL，9.21mmol)，滴加完后在-78℃搅拌30min，再加入TMSCl(1.17mL，9.21mmol)。继续搅拌30min后升至室温反应1小时。加入饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗品。
步骤二：将得到的粗品溶于DCM(5mL)，冷却至-20℃，Ar保护，加入m-CPBA(1.25g，6.14mmol)，-20℃搅拌反应30min后升至室温搅拌1小时。待反应完成后，加入饱和的Na 2SO 3溶液(20mL)和饱和的NaHCO 3溶液(20mL)，DCM萃取(20mL×3)，合并有机相，旋干溶剂，得粗品。
步骤三：将粗品溶于THF(3mL)，冰浴冷却，滴加溶于THF(2mL)的TBAF(1.16g,3.684mmol)溶液，待反应完成后，加入饱和NaHCO 3溶液(15mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液拌样柱层析(EA：PE＝20：80),得到634mg黄色油状物，收率：64.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.68(s,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.22(td,J＝7.3,1.1Hz,1H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),6.47(s,1H),4.08(dd,J＝11.9,6.7Hz,1H),3.85(s,1H),3.32(s,1H),2.41–2.34(m,1H),2.06(s,3H),1.92(dd,J＝24.9,9.9Hz,1H),1.72(ddd,J＝24.5,14.3,8.6Hz,2H),1.51(ddd,J＝25.6,12.4,4.7Hz,1H),1.31(s,9H)。MS(M+Na) +：342.
步骤g：化合物1的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000033
将化合物1-f(140mg，0.44mmol)溶于DCM(3mL)，加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(1mL)，室温条件下搅拌1.5小时，旋干溶剂，残余物用饱和NaHCO3(10ml)中和，加入乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液拌样柱层析(DCM/MeOH＝20：1)，得无色油状物82mg，收率：85.4％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.30–7.21(m,2H),7.16(d,J＝7.1Hz,1H),4.16(dd,J＝11.7,6.9Hz,1H),3.00–2.92(m,1H),2.34(dtd,J＝9.6,6.6,3.3Hz,1H),1.73(tdd,J＝9.7,6.6,3.7Hz,2H),1.64–1.53(m,1H),1.45(ddd,J＝24.9,12.4,5.1Hz,1H).MS(M+H) +：220.1
实施例2：2-氨基-6-羟基-2-间甲苯基环己烷-1-酮(化合物2)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000034
步骤a：2-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000035
以间溴甲苯(13.2g，77.17mmol)、环氧环己烷(8.3g，84.56mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到黄色油状液体10.95g，收率：74.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.23(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,3H),3.71–3.60(m,1H),2.41(dd,J＝12.3,3.3Hz,1H),2.36(d,J＝5.3Hz,3H),2.12(dd,J＝8.1,3.6Hz,1H),1.90–1.81(m,2H),1.80–1.72(m,1H),1.47–1.30(m,4H).MS(M+Na) +：213.1
步骤b：2-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000036
以化合物2-a(1.53g，8.04mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到黄色油状液体1.33g，收率：88.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.4Hz,1H),6.95(d,J＝7.7Hz,2H),3.58(dd,J＝12.1,5.4Hz,1H),2.56–2.43(m,2H),2.35(s,3H),2.30–2.22(m,1H),2.19–2.12(m,1H),2.09–1.95(m,2H),1.84(dd,J＝18.4,7.2Hz,2H).MS(M+Na) +：211.1
步骤c：2-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000037
将化合物2-b(1.33g,7.06mmol)溶于CCl4(15mL)，加入NCS(1.23g,9.21mmol)，AIBN(116mg，0.71mmol)和TFA(3滴)，Ar保护，60℃搅拌16h。待反应完全后过滤，滤液拌样柱层析(PE:EA＝10:1)，得到1.2g淡黄色油状液体，收率：76.3％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.30–7.24(m,2H),7.19(t,J＝9.3Hz,2H),2.98(ddd,J＝14.5,6.5,3.1Hz,1H),2.86–2.78(m,1H),2.47–2.39(m,2H),2.37(s,3H),2.00(ddd,J＝10.9,9.4,5.9Hz,2H),1.93–1.86(m,2H).MS(M+Na) +：245.1
步骤d：2-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000038
将化合物2-c(955mg，4.29mmol)溶于DMSO(10mL)，加入NaN 3(559mg，8.6mmol)，室温条件下搅拌3小时。加入水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液拌样柱层析(PE:EA＝20:1)，得到707mg淡黄色油状物，收率：71.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.10(d,J＝9.4Hz,2H),2.85–2.76(m,1H),2.58–2.48(m,1H),2.45–2.40(m,1H),2.39(s,3H),2.00–1.89(m,2H),1.88–1.81(m,1H),1.78–1.64(m,2H).MS(M+Na) +：252.1
步骤e：2-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000039
将化合物2-d(707mg，3.08mmol)溶于甲醇(8mL)，加入Pd(OH) 2(70mg)，置换H 2，室温条件下搅拌2小时。过滤，滤液减压蒸除低沸溶剂，得588mg黄色油状液体，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +：204.1
步骤f：2-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000040
以粗品化合物2-e(588mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到黄色油状液体773mg，收率：82.6％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝5.6Hz,1H),7.08(d,J＝6.8Hz,2H),6.25(s,1H),3.56(d,J＝11.9Hz,1H),2.38(d,J＝13.5Hz,1H),2.33(s,3H),2.27(s,1H),1.97(s,2H),1.84(s,2H),1.74(dd,J＝10.3,6.1Hz,1H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +：326.1
步骤g：2-g的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000041
以化合物2-f(773mg，2.55mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到黄色油状液体591mg，收率：72.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.28–7.23(m,1H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),7.06(s,1H),6.09(s,1H),4.12–3.99(m,1H),3.51(s,1H),3.42(s,1H),2.34(s,4H),2.11(s,1H),1.85(s,2H),1.66–1.57(m,1H),1.33(s,9H).MS(M+Na) +：342.1
步骤h：化合物2的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000042
以化合物2-g(168mg，0.52mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到无色油状物101mg，收率：87.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.30–7.25(m,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),4.23(dd,J＝12.2,7.0Hz,1H),2.88(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),1.81–1.66(m,4H),1.52(qd,J＝12.2,5.0Hz,1H).MS(M+H) +：220.1
实施例3：2-氨基-6-羟基-2-间氟苯基环己烷-1-酮(化合物3)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000043
步骤a：3-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000044
以间氟溴苯(9.63g，55.03mmol)、环氧环己烷(5.94g，60.52mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到黄色油状液体8.21g，收率：76.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.32–7.27(m,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(dd,J＝16.8,9.1Hz,2H),3.64(td,J＝9.9,4.2Hz,1H),2.49–2.38(m,1H),2.12(d,J＝8.0Hz,1H),1.86(d,J＝10.2Hz,2H),1.77(d,J＝12.2Hz,1H),1.48–1.32(m,4H).MS(M+Na) +：217
步骤b：3-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000045
以化合物3-a(1.829g，9.42mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到黄色油状液体1.303g，收率：72.0％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.32–7.27(m,1H),6.94(ddd,J＝18.4,7.3,4.8Hz,2H),6.88–6.83(m,1H),3.61(dd,J＝12.1,5.4Hz,1H),2.57–2.50(m,1H),2.49–2.41(m,1H),2.31–2.24(m,1H),2.19–2.12(m,1H),2.03–1.96(m,2H),1.86–1.78(m,2H).MS(M+Na) +:215.
步骤c：3-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000046
以化合物3-b(1.275g，6.63mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到黄色油状液体565mg，收率：35.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.44(td,J＝8.1,6.1Hz,1H),7.19–7.10(m,2H),7.09–7.04(m,1H),3.09(ddd,J＝13.4,9.6,3.5Hz,1H),2.82–2.73(m,1H),2.69(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.60–2.51(m,1H),1.93(tdd,J＝9.6,7.4,3.6Hz,3H),1.79(ddd,J＝13.1,9.1,4.5Hz,1H).MS(M+Na) +：260
步骤d：3-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000047
以化合物3-c(540mg，2.28mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到黄色油状液体394mg，不经纯化直接投下步反应。
步骤e：3-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000048
以粗品化合物3-d(394mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到黄色油状液体456mg，收率：65.1％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.33(dd,J＝11.0,4.9Hz,1H),7.07(d,J＝10.3Hz,2H),7.02–6.94(m,1H),6.34(s,1H),3.57(d,J＝10.8Hz,1H),2.46–2.38(m,1H),2.26(d,J＝5.2Hz,1H),2.01(d,J＝5.7Hz,1H),1.88(s,3H),1.80–1.68(m,1H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:330.
步骤f：3-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000049
以化合物3-e(300mg，0.98mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到黄色油状液体150mg，收率：47.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.34(tt,J＝10.3,5.3Hz,1H),7.03(ddd,J＝20.1,13.4,5.3Hz,3H),6.28(s,1H),4.06(dd,J＝12.1,6.6Hz,1H),3.60(s,1H),3.37(s,1H),2.37(ddd,J＝12.5,6.6,3.1Hz,1H),1.99(dd,J＝12.0,8.8Hz,1H),1.87(s,2H),1.64–1.59(m,1H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:346.
步骤g：化合物3的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000050
以化合物3-f(140mg，0.43mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到淡黄色油状物88mg，收率：90.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.40–7.33(m,1H),7.05–6.92(m,3H),4.19(dd,J＝12.1,7.0Hz,1H),2.87–2.79(m,1H),2.39–2.33(m,1H),1.77(ddd,J＝27.8,12.8,8.2Hz,3H),1.60–1.50(m,1H).MS(M+H) +：224.
实施例4：2-氨基-6-羟基-2-对氟苯基环己烷-1-酮(化合物4)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000051
步骤a：4-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000052
以对氟溴苯(5g，28.57mmol)、环氧环己烷(3.08g，31.38mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到黄色油状液体3.91g，收率：70.4％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.25–7.17(m,2H),7.02(t,J＝8.6Hz,2H),3.70–3.55(m,1H),2.50–2.35(m,1H),2.11(d,J＝8.8Hz,1H),1.84(dd,J＝9.7,2.2Hz,2H),1.75(s,1H),1.42–1.29(m,4H).MS(M+Na) +：217
步骤b：4-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000053
以化合物4-a(3.91g，20.13mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到黄色油状液体3.01g，收率：77.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.09(tt,J＝4.9,2.4Hz,2H),7.05–6.98(m,2H),3.82–3.37(m,1H),2.58–2.39(m,2H),2.31–2.22(m,1H),2.20–2.12(m,1H),2.04–1.93(m,2H),1.87–1.76(m,2H).MS(M+H) +：193.1
步骤c：4-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000054
以化合物4-b(500mg，2.6mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到白色固体200mg，收率：32.4％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.38–7.32(m,2H),7.18–7.12(m,2H),3.11(ddd,J＝13.5,9.8,3.4Hz,1H),2.83–2.75(m,1H),2.72–2.64(m,1H),2.58–2.49(m,1H),2.42–2.12(m,1H),1.93(ddd,J＝17.1,8.9,5.5Hz,3H),1.84–1.72(m,1H).MS(M+Na) +：260
步骤d：4-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000055
以化合物4-c(200mg，2.28mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到黄色油状液体142mg，不经纯化直接投下步反应。
步骤e：4-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000056
以粗品化合物4-d(142mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到黄色油状液体198mg，收率：76.4％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.30(dd,J＝15.6,10.2Hz,2H),7.11–6.98(m,2H),6.34(s,1H),3.59(d,J＝12.2Hz,1H),2.40(d,J＝13.5Hz,1H),2.33–2.21(m,1H),2.01(d,J＝6.1Hz,1H),1.94–1.82(m,2H),1.75(dd,J＝14.3,10.0Hz,2H),1.39–1.27(m,9H).MS(M+Na) +：330.1.
步骤f：4-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000057
以化合物4-e(198mg，0.64mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色固体粉末63mg，收率：30.3％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.31–7.27(m,2H),7.07(t,J＝8.6Hz,2H),6.26(s,1H),4.11–4.02(m,1H),3.63(d,J＝17.0Hz,1H),3.37(d,J＝4.3Hz,1H),2.36(ddd,J＝12.5,6.6,3.1Hz,1H),2.01–1.94(m,1H),1.87(d,J＝11.7Hz,2H),1.61(d,J＝4.8Hz,1H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:346.
步骤g：化合物4的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000058
以化合物4-f(61mg，0.19mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到无色油状液体36mg，收率：85.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.23–7.18(m,2H),7.11–7.06(m,2H),4.20(dd,J＝12.0,7.0Hz,1H),2.84(dt,J＝5.0,2.7Hz,1H),2.40–2.32(m,1H),1.78–1.65(m,3H),1.54(dd,J＝12.4,4.0Hz,1H).MS(M+H) +：224.
实施例5：2-氨基-6-羟基-2-(2-甲氧苯基)环己烷-1-酮(化合物5)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000059
步骤a：5-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000060
以邻甲氧基溴苯(12g，64.16mmol)、环氧环己烷(6.98g，71.12mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到无色油状液体9.6g，收率：72.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.26–7.15(m,2H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.76(d,J＝15.1Hz,1H),3.05–2.97(m,1H),2.17–2.10(m,1H),1.89–1.78(m,3H),1.77–1.71(m,1H),1.48–1.36(m,3H).MS(M+H) +：229.1
步骤b：5-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000061
以化合物5-a(2.7g，13.1mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到白色固体2.18g，收率：81.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.25(td,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.12(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),3.95(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),3.78(s,3H),2.56–2.48(m,2H),2.25–2.12(m,2H),2.07–1.97(m,2H),1.82(ddd,J＝17.0,9.4,5.6Hz,2H).MS(M+H) +：205.1
步骤c：5-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000062
将化合物5-b(4g,19.6mmol)为原料，按实施例2中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状液体2.08g，收率：44.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.68(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.35(td,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.3Hz,1H),6.91(t,J＝7.1Hz,1H),3.77(s,3H),2.97–2.86(m,1H),2.74(dt,J＝14.5,7.3Hz,1H),2.54–2.45(m,1H),2.29–2.18(m,1H),1.96–1.85(m,3H),1.78(ddd,J＝20.3,12.4,3.7Hz,1H).MS(M+H) +:239.0
步骤d：5-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000063
将化合物5-c(2g，8.4mmol)为原料，按实施例2中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体1.78g，收率：86.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.45(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.40–7.36(m,1H),7.11–7.07(m,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),3.75(s,3H),2.65(dddd,J＝14.0,5.4,3.3,2.0Hz,1H),2.49–2.43(m,2H),1.93–1.89(m,2H),1.86–1.82(m,1H),1.79–1.73(m,2H).MS(M+Na) +：268
步骤e：5-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000064
将化合物5-d(1.78g，7.26mmol)为原料，按实施例2中步骤e所述的方法制备，得到淡黄色油状液体1.02g，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +：220.1
步骤f：5-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000065
以粗品化合物5-e(1.02g粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到黄色油状液体1.34g，收率：57.8％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.75(s,1H),7.32–7.27(m,1H),7.04(t,J＝6.9Hz,1H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),6.50(s,1H),3.87–3.78(m,1H),3.68(s,3H),2.29(d,J＝7.7Hz,2H),1.98(s,1H),1.77–1.58(m,4H),1.30(s,9H).MS(M+Na) +:342.1
步骤g：5-g的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000066
以化合物5-f(600mg，1.88mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色固体409mg，收率：64.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.71(s,1H),7.34–7.28(m,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),6.43(s,1H),4.11–4.01(m,1H),3.83(s,1H),3.69(s,3H),3.41(d,J＝6.4Hz,1H),2.35–2.24(m,1H),1.73–1.55(m,3H),1.43(dd,J＝11.7,5.8Hz,1H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:358.1
步骤h：化合物5的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000067
以化合物5-g(202mg，0.6mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到淡黄色油状液体132mg，收率：93.0％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),4.11(dd,J＝11.8,6.8Hz,1H),2.82(ddd,J＝13.8,5.5,2.7Hz,1H),2.31–2.25(m,1H),1.65(ddd,J＝10.2,6.6,3.6Hz,2H),1.56–1.48(m,1H),1.36(ddd,J＝19.8,12.0,6.2Hz,1H).MS(M+H) +:236.1
实施例6：2-氨基-6-羟基-2-(3-甲氧苯基)环己烷-1-酮(化合物6)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000068
步骤a：6-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000069
以间甲氧基溴苯(15g，80.2mmol)、环氧环己烷(8.66g，88.23mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到淡黄色油状液体14.99g，收率：90.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.25(t,J＝7.7Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.82–6.77(m,2H),3.81(s,3H),3.69–3.62(m,1H),2.41(ddd,J＝13.1,10.0,3.4Hz,1H),2.11(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),1.90–1.83(m,2H),1.80–1.73(m,1H),1.60(d,J＝4.5Hz,1H),1.51(dd,J＝12.9,3.1Hz,1H),1.43–1.36(m,2H).MS(M+H) +：229.1
步骤b：6-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000070
以化合物6-a(10g，48.48mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到黄色油状液体8.53g，收率：86.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.29–7.24(m,1H),6.80(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),6.76–6.68(m,2H),3.80(s,3H),3.59(dd,J＝12.0,5.3Hz,1H),2.57–2.39(m,2H),2.32–2.22(m,1H),2.14(dd,J＝5.9,3.8Hz,1H),2.07–1.95(m,2H),1.89–1.75(m,2H).MS(M+Na) +:227.
步骤c：6-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000071
将化合物6-b(5g,24.48mmol)为原料，按实施例2中步骤c所述的方法制备，得到无色油状液体3.5g，收率：59.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.31(dd,J＝13.0,5.0Hz,1H),6.99–6.92(m,2H),6.90–6.85(m,1H),3.81(s,3H),3.00–2.91(m,1H),2.86–2.78(m,1H),2.44(d,J＝6.0Hz,2H),2.04–1.95(m,1H),1.93–1.79(m,3H).MS(M+Na) +:261.
步骤d：6-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000072
将化合物6-c(235mg，0.98mmol)为原料，按实施例2中步骤d所述的方法制备，得到无色油状液体145mg，收率：60.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.26(t,J＝7.9Hz,1H),6.81(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.72(dd,J＝14.9,4.8Hz,2H),3.80(s,3H),3.60(dd,J＝12.0,5.4Hz,1H),2.57–2.50(m,1H),2.46(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),2.32–2.22(m,1H),2.14(s,1H),2.03–1.97(m,1H),1.89–1.78(m,2H).MS(M+Na) +:268.
步骤e：6-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000073
将化合物6-d(145mg，0.59mmol)为原料，按实施例2中步骤e所述的方法制备，得到淡黄色油状液体140mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +：220.1
步骤f：6-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000074
以粗品化合物6-e(140mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到黄色油状液体169mg，收率：89.4％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.31–7.25(m,1H),6.95(s,1H),6.88–6.84(m,1H),6.82(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),6.27(s,1H),3.79(s,3H),3.55(d,J＝10.6Hz,1H),2.39(d,J＝13.2Hz,1H),2.30(d,J＝12.8Hz,1H),1.98(s,2H),1.86(s,2H),1.77–1.67(m,1H),1.33(s,9H).MS(M+Na) +:342.
步骤g：6-g的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000075
以化合物6-f(1.2g，3.76mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到黄色油状物428mg，收率：33.97％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.29(t,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝7.1Hz,1H),6.86–6.81(m,2H),6.12(s,1H),4.07(s,1H),3.79(s,3H),3.51(s,1H),3.41(s,1H),2.34(ddd,J＝12.3,6.4,3.0Hz,1H),1.87(s,2H),1.60(s,2H),1.34(s,9H).MS(M+Na) +:358.
步骤h：化合物6的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000076
以化合物6-g(243mg，0.72mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到淡黄色油状液体155mg，收率：91.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.31(t,J＝8.2Hz,1H),6.87–6.82(m,1H),6.79–6.75(m,2H),4.22(dd,J＝12.2,7.0Hz,1H),2.85(d,J＝10.8Hz,1H),2.35(ddd,J＝12.3,6.6,3.1Hz,1H),1.81–1.68(m,3H),1.53(ddd,J＝18.7,12.2,6.5Hz,1H).MS(M+H) +:236.
实施例7：2-氨基-6-羟基-2-(3-三氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮(化合物7)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000077
步骤a：7-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000078
以1-溴-3-三氟甲氧基苯(5g，20.75mmol)、环氧环己烷(2.24g，22.82mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到淡黄色油状液体4.1g，收率：75.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.38–7.32(m,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,2H),3.70–3.61(m,1H),2.51–2.43(m,1H),2.12(d,J＝8.6Hz,1H),1.90–1.83(m,2H),1.81–1.74(m,1H),1.50(d,J＝5.3Hz,1H),1.40(dd,J＝14.0,5.6Hz,2H),1.35–1.29(m,1H).MS(M+H) +：229.1
步骤b：7-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000079
以化合物7-a(4.1g，15.75mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到黄色油状液体2.47g，收率：60.72％. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.38–7.31(m,1H),7.11(dd,J＝7.2,1.0Hz,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.00(s,1H),3.63(dd,J＝12.1,5.3Hz,1H),2.50(tdd,J＝13.7,9.7,4.5Hz,2H),2.29(ddd,J＝8.7,5.4,2.8Hz,1H),2.22–2.14(m,1H),2.04–1.94(m,2H),1.87–1.78(m,2H).MS(M+Na) +:281.0
步骤c：7-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000080
将化合物7-b(2.26g,8.75mmol)为原料，按实施例2中步骤c所述的方法制备，得到无色油状液体1.53g，收率：59.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.37(ddd,J＝28.9,17.1,9.1Hz,3H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),2.99(ddd,J＝14.5,9.2,5.6Hz,1H),2.74(ddd,J＝15.6,9.6,5.2Hz,1H),2.53–2.44(m,1H),2.32–2.24(m,1H),2.16–2.06(m,1H),2.00(ddd,J＝18.3,8.4,3.6Hz,1H),1.93–1.82(m,2H).MS(M+H) +:293.
步骤d：7-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000081
将化合物7-c(1.53g，5.23mmol)为原料，按实施例2中步骤d所述的方法制备，得到无色油状液体900mg，收率：57.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50(t,J＝8.0Hz, 1H),7.27(d,J＝9.2Hz,1H),7.24–7.16(m,2H),2.73–2.65(m,1H),2.60(dt,J＝13.8,3.7Hz,1H),2.36(ddd,J＝14.0,12.1,6.0Hz,1H),2.07–1.95(m,2H),1.94–1.86(m,1H),1.86–1.74(m,1H),1.73–1.63(m,1H).MS(M+Na) +:268.
步骤e：7-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000082
将化合物7-d(900mg，3.01mmol)为原料，按实施例2中步骤e所述的方法制备，得到淡黄色油状液体677mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +：274.1
步骤f：7-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000083
以粗品化合物7-e(677mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到无色油状液体700mg，收率：62.3％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝3.5Hz,1H),7.22–7.11(m,2H),6.36(d,J＝19.9Hz,1H),3.55(d,J＝12.1Hz,1H),2.43(dt,J＝23.8,12.0Hz,1H),2.22(dd,J＝17.1,9.8Hz,1H),2.06–1.98(m,1H),1.96–1.72(m,4H),1.28(d,J＝21.8Hz,9H).MS(M+Na) +:396.
步骤g：7-g的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000084
以化合物7-f(700mg，1.87mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到黄色油状物220mg，收率：30.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.43–7.38(m,1H),7.22(d,J＝12.5Hz,1H),7.18(s,2H),6.32(s,1H),4.05(dd,J＝11.7,6.5Hz,1H),3.62(s,1H),3.41(s,1H),2.37(ddd,J＝12.4,6.5,3.0Hz,1H),2.06–1.94(m,1H),1.92–1.78(m,2H),1.60(ddd,J＝25.1,12.5,4.6Hz,1H),1.29(d,J＝10.6Hz,9H).MS(M+H) +:390.1
步骤h：化合物7的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000085
以化合物7-g(220mg，0.56mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到无色油状物151mg，收率：92.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.22(t,J＝8.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(d,J＝6.9Hz,2H),4.02(dd,J＝11.8,6.8Hz,1H),2.21(m,1H),2.14– 2.03(m,1H),1.79(m,2H),1.61(dd,J＝9.9,6.9Hz,1H),1.58–1.50(m,1H).MS(M+H) +:290.1
实施例8：2-乙氨基-6-羟基-2-(3-三氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮(化合物8)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000086
将化合物7(200mg，0.614mmol)溶于EA(3mL)和MeOH(3ml)的混合溶剂中，Ar保护，加入Pd/C(60mg)，CH3CHO(2.2ml)，氢气置换后室温反应6h，待原料反应完全后，过滤，滤液拌样柱层析，得到191mg无色油状液体，收率：87.2％. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.32(t,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(d,J＝6.9Hz,2H),3.98(dd,J＝12.0,6.9Hz,1H),2.81(dd,J＝14.0,2.6Hz,1H),2.25(ddd,J＝12.2,6.8,3.2Hz,1H),2.18(ddd,J＝14.3,8.8,5.2Hz,1H),2.04–1.98(m,1H),1.75(ddd,J＝9.5,8.2,4.2Hz,2H),1.58(dd,J＝9.9,6.9Hz,1H),1.52–1.44(m,1H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H).MS(M+H) +:318.
实施例9：N-(3-羟基-2-氧代-1-(3-三氟甲氧基苯基)环己烷基)乙酰胺(化合物9)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000087
步骤a：9-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000088
将化合物7的(360mg，1.24mmol)溶于DMF(5mL)，搅拌下加入TEA(450mg，4.45mmol)，催化量DMAP，冰水冷却条件下缓慢滴加Ac2O(320mg，3.13mmol),加完后缓慢升至室温反应30min，TLC检测(PE/EA＝1/1)，待反应完成后，往反应液中加冰水(20ml)淬灭反应，EA萃取(15ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩拌样柱层析(PE/EA＝2/1)，得到421mg无色油状液体，收率：90.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.22–7.16(m,2H),5.05–4.95(m,1H),3.92(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),2.24(dt,J＝11.2,5.7Hz,1H),2.16(s,3H),1.97–1.93(m,1H),1.88(s,3H),1.81(dd,J＝15.3,5.8Hz,3H).MS(M+H) +:374
步骤b：化合物9的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000089
将化合物9-a(100mg，0.268mmol)溶于DCM(2mL)，搅拌下加入7N的氨甲醇溶液(2ml)，室温反应过夜，待反应完成后。直接拌样柱层析(纯乙酸乙酯)，得到26mg产物，再用PE/EA＝3/1打浆，得到8mg白色固体，收率：8.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),3.88(ddd,J＝11.2,7.1,4.3Hz,1H),2.39(ddd,J＝12.5,6.6,2.9Hz,1H),2.03–1.97(m,1H),1.91(s,3H),1.88–1.82(m,2H),1.60(dd,J＝12.4,4.8Hz,2H).MS(M+H) +:332
实施例10：2-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-6-羟基环己烷-1-酮(化合物10)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000090
步骤a：10-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000091
以2,6-二氟溴苯(5g，25.91mmoL)、环氧环己烷(2.8g，28.5mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到无色油状液体3.5g，收率：63.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.14(tt,J＝8.3,6.3Hz,1H),6.85(t,J＝8.8Hz,2H),4.01(ddd,J＝10.4,6.3,4.3Hz,1H),3.01–2.89(m,1H),2.17–2.07(m,1H),1.82(dddd,J＝18.7,16.4,8.4,6.8Hz,4H),1.44–1.28(m,3H).MS(M+H) +:213.1
步骤b：10-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000092
以化合物10-a(3.5g，16.49mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到 黄色油状液体2.2g，收率：63.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.24–7.16(m,1H),6.87(t,J＝8.4Hz,2H),3.92(dd,J＝11.5,7.3Hz,1H),2.66–2.57(m,1H),2.47–2.35(m,1H),2.18(dd,J＝14.2,8.6Hz,3H),2.00(dd,J＝7.0,4.8Hz,1H),1.83(ddd,J＝12.1,8.3,3.5Hz,2H).MS(M+H) +：211
步骤c：10-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000093
以化合物10-b(2.17g，10.32mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到白色固体1.1g，收率：41.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48(tt,J＝8.4,6.2Hz,1H),7.02(dd,J＝10.2,8.5Hz,2H),3.38–3.28(m,1H),2.82–2.56(m,3H),2.04–1.95(m,2H),1.88(ddd,J＝20.6,13.1,7.0Hz,1H),1.66–1.54(m,1H).MS(M+Na) +:278.0
步骤d：10-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000094
以化合物10-c(780mg，3.06mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到黄色油状液体粗品690mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +:226.0
步骤e：10-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000095
以粗品化合物10-d(690mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到黄色油状液体632mg，收率：63.5％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.26(dq,J＝8.3,6.1Hz,1H),6.88(dd,J＝9.9,8.5Hz,2H),6.47(s,1H),3.82(s,1H),2.47–2.34(m,2H),2.07–2.01(m,1H),1.76(dt,J＝20.7,9.0Hz,3H),1.50(s,1H),1.31(s,9H).MS(M+Na) +:348.1
步骤f：10-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000096
以化合物10-e(478mg，1.47mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色泡沫状固体290mg，收率：57.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.31(ddd,J＝14.5,8.3,6.1Hz,1H),6.91(dd,J＝10.1,8.5Hz,2H),6.46(s,1H),4.24(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),3.89(s,1H),3.32(d,J＝5.6Hz,1H),2.42(dtd,J＝9.7,6.6,3.3Hz,1H),1.81(ddd,J＝33.9,18.7,8.5Hz,2H),1.55–1.45(m,2H),1.33(s,9H).MS(M+Na) +:364.0
步骤g：化合物10的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000097
以化合物10-f(220mg，0.64mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到白色固体138mg，收率：89.0％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.36–7.27(m,1H),6.93(dd,J＝10.0,8.5Hz,2H),4.32(dd,J＝11.5,7.2Hz,1H),3.23(dd,J＝14.0,2.6Hz,1H),2.39(ddd,J＝12.4,6.7,3.0Hz,1H),1.84–1.75(m,1H),1.60(dd,J＝27.3,13.6Hz,1H),1.47(dt,J＝21.6,8.6Hz,2H).MS(M+H) +：278.0
实施例11：2-氨基-2-(2,3-二氟苯基)-6-羟基环己烷-1-酮(化合物11)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000098
步骤a：11-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000099
以2，3-二氟溴苯(9.5g，49.2mmoL)、环氧环己烷(5.3g，54mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到无色油状液体8.5g，收率：81.4％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.09–6.97(m,3H),3.76(s,1H),2.90–2.77(m,1H),2.18–2.10(m,1H),1.91–1.82(m,2H),1.80–1.72(m,1H),1.49–1.31(m,4H).MS(M+Na) +:235.0
步骤b：11-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000100
以化合物11-a(2.1g，9.9mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到白色固体1.0g，收率：48.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.09–7.02(m,2H),6.91(ddd,J＝6.1,4.9,1.5Hz,1H),3.86(dd,J＝12.9,5.6Hz,1H),2.61–2.45(m,2H),2.31–2.16(m, 2H),2.08–1.97(m,2H),1.89–1.76(m,2H).MS(M+Na) +:233.1
步骤c：11-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000101
以化合物11-b(1.0g，4.76mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状物450mg，收率：37.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.30(td,J＝9.2,1.2Hz,1H),7.22–7.15(m,1H),6.98(dd,J＝7.8,6.3Hz,1H),3.02–2.86(m,2H),2.79–2.71(m,1H),2.67–2.58(m,1H),2.02–1.95(m,2H),1.93–1.84(m,1H),1.77–1.68(m,1H).MS(M+Na) +:278.0
步骤d：11-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000102
以化合物11-c(450mg，1.76mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体粗品312mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +:226.1
步骤e：11-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000103
以粗品化合物11-d(312mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到无色油状液体320mg，收率：55.7％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.45(s,1H),7.18–7.09(m,2H),6.46(s,1H),3.72(d,J＝7.7Hz,1H),2.48(d,J＝11.6Hz,1H),2.42–2.32(m,1H),2.10–1.99(m,1H),1.86–1.66(m,4H),1.33(s,9H).MS(M+Na) +:348.1
步骤f：11-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000104
以化合物11-e(300mg，0.92mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色固体137mg，收率：43.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.45(s,1H),7.16(dd,J＝8.8,4.1Hz,2H),6.51(s,1H),4.18(dd,J＝11.9,6.9Hz,1H),3.82(s,1H),3.37(s,1H),2.40(ddd,J＝12.4,6.6,3.0Hz,1H),1.82–1.68(m,3H),1.59–1.51(m,1H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:364.1
步骤g：化合物11的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000105
以化合物11-f(134mg，0.39mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到淡黄色油状液体92mg，收率：96.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.23–7.12(m,3H),4.25(dd,J＝11.8,7.0Hz,1H),2.89(dt,J＝5.8,2.7Hz,1H),2.38(ddd,J＝12.4,6.8,3.3Hz,1H),1.77(td,J＝5.6,2.9Hz,1H),1.70–1.63(m,2H),1.52(td,J＝12.1,4.4Hz,1H).MS(M+H) +:242.1.
实施例12：2-氨基-6-羟基-2-(2-(三氟甲基)苯基)环己烷-1-酮(化合物12)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000106
步骤a：12-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000107
以2–三氟甲基溴苯(10g，44.44mmoL)、环氧环己烷(4.8g，48.9mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到无色油状液体5.08g，收率：46.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),3.85(dd,J＝11.4,7.9Hz,1H),2.92(dd,J＝15.4,5.7Hz,1H),2.22–2.12(m,1H),1.88(dd,J＝9.7,3.1Hz,2H),1.74(dd,J＝8.1,5.1Hz,1H),1.40(ddd,J＝16.1,12.1,5.9Hz,4H).MS(M+Na) +:267.1
步骤b：12-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000108
以化合物12-a(4.9g，20.06mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到淡黄色油状物3.58g，收率：73.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,2H),4.06(dd,J＝12.4,5.1Hz,1H),2.56–2.50(m,2H),2.32–2.26(m,1H),2.25–2.18(m,1H),2.00(dd,J＝13.9,2.0Hz,2H),1.90– 1.81(m,2H).MS(M+Na) +：243.1
步骤c：12-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000109
以化合物12-b(1.58g，6.52mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状物507mg，收率：27％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.81(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.64–7.53(m,2H),7.15(dd,J＝8.3,6.3Hz,1H),3.05–2.89(m,2H),2.79–2.70(m,2H),2.02–1.91(m,2H),1.89–1.77(m,1H),1.74–1.63(m,1H).MS(M+Na) +:310.1
步骤d：12-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000110
以化合物12-c(500mg，1.74mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体粗品480mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +:258.1
步骤e：12-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000111
以粗品化合物12-d(480mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到无色油状液体367mg，收率：59.0％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.47(dd,J＝17.4,9.9Hz,1H),6.47(s,1H),3.85(d,J＝11.8Hz,1H),2.42(d,J＝11.6Hz,1H),2.35–2.25(m,1H),2.04(s,1H),1.81(s,4H),1.31(s,9H).MS(M+H) +:358.1
步骤f：12-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000112
以化合物12-e(230mg，0.64mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到无色油状液体121mg，收率：50.4％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),6.52(s,1H),4.10(dd,J＝12.0,6.3Hz,1H),4.01(d,J＝14.4Hz,1H),3.25(d,J＝5.5Hz,1H),2.38(ddd,J＝12.5,6.6,3.2Hz,1H),1.79(d,J＝7.6Hz,2H),1.74–1.64(m,1H),1.55(dd,J＝7.4,4.4Hz,1H),1.30(s,9H).MS(M+H) +:374.1
步骤g：化合物12的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000113
以化合物12-f(102mg，0.27mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到无色油状液体68mg，收率：90.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.78(dd,J＝16.6,8.0Hz,2H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),4.18(dd,J＝11.6,6.9Hz,1H),3.03(d,J＝12.3Hz,1H),2.35(ddd,J＝12.4,6.6,3.1Hz,1H),1.77–1.59(m,3H),1.56–1.47(m,1H).MS(M+H) +:274.1
实施例13：2-氨基-6-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己烷-1-酮(化合物13)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000114
步骤a：13-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000115
以4-三氟甲基溴苯(10g，44.44mmoL)、环氧环己烷(4.8g，48.9mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到无色油状液体9.61g，收率：88.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),3.70(td,J＝9.9,4.2Hz,1H),2.56–2.47(m,1H),2.15–2.09(m,1H),1.89–1.82(m,2H),1.82–1.74(m,1H),1.48–1.34(m,4H).MS(M+Na) +:267.
步骤b：13-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000116
以化合物13-a(9.61g，39.34mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到白色固体4.78g，收率：50.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(s,2H),3.67(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),2.59–2.43(m,2H),2.29(ddd,J＝12.7,5.5,3.1Hz,1H),2.19(dq,J＝6.0,3.5Hz,1H),2.07–1.95(m,2H),1.91–1.79(m,2H).MS(M+H) +:243.
步骤c：13-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000117
将化合物13-b(2g,8.26mmol)为原料，按实施例2中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状液体1.33g，收率：58.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),3.07–2.99(m,1H),2.81–2.71(m,1H),2.53–2.40(m,2H),2.13(ddd,J＝17.9,9.2,4.5Hz,1H),2.06–2.01(m,1H),1.93–1.81(m,2H).MS(M+Na) +:299.
步骤d：13-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000118
将化合物13-c(1.33g，4.81mmol)为原料，按实施例2中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体907mg，收率：66.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.79–7.65(m,2H),7.50–7.37(m,2H),2.74–2.67(m,1H),2.63(dtd,J＝14.1,4.6,1.6Hz,1H),2.36(ddd,J＝14.1,11.6,5.9Hz,1H),2.05(ddd,J＝11.7,9.8,3.6Hz,1H),1.97–1.92(m,1H),1.92–1.86(m,1H),1.86–1.80(m,1H),1.72–1.60(m,1H).MS(M+Na) +:306.
步骤e：13-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000119
将化合物13-d(907mg，3.2mmol)为原料，按实施例2中步骤e所述的方法制备，得到淡黄色油状液体700mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +：280
步骤f：13-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000120
以粗品化合物13-e(700mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到黄色油状液体798mg，收率：69.8％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),6.40(s,1H),3.64(d,J＝12.2Hz,1H),2.44(d,J＝13.3Hz,1H),2.24–2.18(m,1H),2.02(dd,J＝10.8,4.8Hz,1H),1.89(d,J＝11.0Hz,2H),1.78(dd,J＝20.7,11.4Hz,2H),1.31(s,9H).MS(M+Na) +:380.
步骤g：13-g的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000121
以化合物13-f(400mg，1.12mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到无色油状物87mg，收率：20.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),6.40(s,1H),4.02(dd,J＝11.9,6.6Hz,1H),3.72(s,1H),3.32(s,1H),2.38(ddd,J＝12.5,6.5,2.9Hz,1H),2.00–1.88(m,3H),1.66–1.58(m,1H),1.31(s,9H).MS(M+Na) +:396
步骤h：化合物13的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000122
将化合物13-g(1.5g，4.02mmol)溶于DCM(15mL)，加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(2mL)，室温条件下搅拌1.5小时，有大量白色固体析出，旋干溶剂，残余物用饱和NaHCO 3(20ml)中和，加入乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(PE/EA＝2/1)，得无色油状物880mg，收率：80.1％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),4.09(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),2.91(d,J＝12.1Hz,1H),2.24(dd,J＝9.3,5.7Hz,1H),1.82(dd,J＝18.8,8.5Hz,2H),1.74–1.58(m,2H).MS(M+H) +:296.1
实施例14：(2R,6R)-2-氨基-6-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己烷-1-酮(化合物14)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000123
步骤a：14-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000124
将化合物13-e(3.57g，13.88mmol)溶于甲醇(80ml)，搅拌下加入R-(-)-扁桃酸(2.32g，15.26mmol)的甲醇溶液，加完后室温反应过夜。将反应液旋干加入丙酮(40ml)，室温下打浆30min后抽滤得到5.1g的白色固体。白色固体中加入THF(70ml)，加热回流至溶清，自然降至室温，体系中慢慢析出固体，过滤，干燥，得到2.72g白色固体。相同操作过程再重复两次，得到白色固体1.54g，ee值>99％。将得到的白色固体用1.0M的NaOH调pH约为9，EA萃取(15ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到无色油状物998mg。
步骤b：14-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000125
以化合物14-a(998mg，3.88mmol)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到白色固体1.09g，收率：78.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),6.41(s,1H),3.65(d,J＝12.5Hz,1H),2.44(d,J＝13.2Hz,1H),2.24(s,1H),2.00(t,J＝14.5Hz,1H),1.90(d,J＝10.9Hz,2H),1.79(dd,J＝20.7,11.4Hz,2H),1.39–1.25(m,9H).MS(M+Na) +:380.
步骤c：14-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000126
以化合物14-b(600mg，1.68mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色泡沫状物223mg，收率：35.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),6.40(s,1H),4.07–3.97(m,1H),3.74(d,J＝11.6Hz,1H),3.34(d,J＝4.7Hz,1H),2.38(ddd,J＝12.4,6.5,3.0Hz,1H),2.00–1.86(m,3H),1.62(td,J＝12.6,4.4Hz,1H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:396
步骤d：化合物14的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000127
以化合物14-c(180mg，0.48mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得无色油状液体122mg，收率：92.4％，ee>99％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),4.09(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),2.91(d,J＝12.1Hz,1H),2.24(dd,J＝9.3,5.7Hz,1H),1.82(dd,J＝18.8,8.5Hz,2H),1.74–1.58(m,2H).MS(M+Na) +:296.1
实施例15：(2S,6S)-2-氨基-6-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己烷-1-酮(化合物15)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000128
步骤a：15-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000129
将化合物13-e(4.7g，18.27mmol)溶于甲醇(100ml)，搅拌下加入S-(+)-扁桃酸(3.06g， 20.11mmol)的甲醇溶液，加完后室温反应过夜。将反应液旋干加入丙酮(100ml)，室温下打浆30min后抽滤得到7.4g的白色固体。白色固体中加入THF(100ml)，加热回流至溶清，自然降至室温，体系中慢慢析出固体，过滤，干燥，得到4.6g白色固体。相同操作过程再重复三次，得到白色固体1.57g，ee值>99％。将得到的白色固体用1.0M的NaOH调pH约为9，EA萃取(20ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到无色油状物940mg。
步骤b：15-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000130
以化合物15-a(940mg，3.65mmol)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到白色固体1.13g，收率：86.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),6.41(s,1H),3.65(d,J＝12.4Hz,1H),2.44(d,J＝13.2Hz,1H),2.24(s,1H),2.04–1.98(m,1H),1.90(d,J＝10.9Hz,2H),1.84–1.69(m,2H),1.26(s,9H).MS(M+Na) +:380.
步骤c：15-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000131
以化合物15-b(600mg，1.68mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色泡沫状物232mg，收率：37.0％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),6.40(s,1H),4.02(s,1H),3.73(d,J＝12.0Hz,1H),3.36(s,1H),2.37(ddd,J＝12.4,6.4,2.9Hz,1H),1.99–1.82(m,3H),1.60(dd,J＝12.6,4.5Hz,1H),1.38–1.25(m,9H).MS(M+Na) +:396.
步骤d：化合物15的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000132
以化合物15-c(180mg，0.48mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得无色油状物125mg，收率：94.7％，ee>99％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),4.09(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),2.91(d,J＝12.1Hz,1H),2.24(dd,J＝9.3,5.7Hz,1H),1.82(dd,J＝18.8,8.5Hz,2H),1.74–1.58(m,2H).MS(M+H) +:274.
实施例16：2-氨基-6-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)环己烷-1-酮(化合物16)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000133
步骤a：16-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000134
以3–三氟甲基溴苯(10g，44.44mmoL)、环氧环己烷(4.8g，48.9mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到黄色色油状液体8.8g，收率：81.03％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50(s,1H),7.48–7.44(m,1H),7.40(d,J＝5.1Hz,2H),3.60(td,J＝10.0,4.1Hz,1H),2.51–2.41(m,1H),2.09–1.99(m,1H),1.84(dd,J＝12.4,1.8Hz,2H),1.75(d,J＝12.1Hz,1H),1.53–1.43(m,1H),1.41–1.27(m,3H).MS(M+Na) +:267.1
步骤b：16-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000135
以化合物16-a(8.8g，36.03mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到淡黄色油状物3.8g，收率：43.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.39(s,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),3.68(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),2.56–2.42(m,2H),2.30(ddd,J＝12.7,5.3,3.1Hz,1H),2.23–2.15(m,1H),2.02(dt,J＝9.7,4.2Hz,2H),1.84(t,J＝11.3Hz,2H).MS(M+Na) +：243.1
步骤c：16-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000136
以化合物16-b(3.0g，12.38mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状物1.43g，收率：40.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝3.5Hz,2H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),3.17(ddd,J＝11.1,8.1,3.5Hz,1H),2.81–2.68(m,2H),2.61–2.51(m,1H),2.03–1.82(m,4H).MS(M+Na) +:310.1
步骤d：16-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000137
以化合物16-c(1.3g，4.52mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体粗品1.08g，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +:258.1
步骤e：16-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000138
以粗品化合物16-d(1.08g粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到无色油状液体729mg，收率：45.1％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.64–7.43(m,4H),6.35(s,1H),3.57(d,J＝12.5Hz,1H),2.51–2.42(m,1H),2.21(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),2.00(d,J＝12.9Hz,1H),1.92(d,J＝13.9Hz,2H),1.84–1.75(m,2H),1.32(s,9H).MS(M+H) +:358.1
步骤f：16-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000139
以化合物16-e(400mg，1.12mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到无色油状液体124mg，收率：29.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.58–7.51(m,4H),6.36(s,1H),4.03(dd,J＝11.0,6.9Hz,1H),3.69(s,1H),2.43–2.35(m,2H),1.93(d,J＝18.0Hz,3H),1.68–1.57(m,1H),1.31(s,9H).MS(M+H) +:375。
步骤g：化合物16的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000140
以化合物16-f(117mg，0.31mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到无色油状液体79mg，收率：91.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),4.17(dd,J＝11.8,7.0Hz,1H),2.94–2.87(m,1H),2.39(ddd,J＝12.1,6.9,2.8Hz,1H),1.87–1.51(m,4H).MS(M+H) +:274.1.
实施例17：2-氨基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-羟基环己烷-1-酮(化合物17)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000141
步骤a：17-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000142
以3，4–二甲氧基溴苯(10g，46.1mmoL)、环氧环己烷(4.8g，48.9mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到黄色油状液体8.25g，收率：75.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.78(ddd,J＝11.7,8.9,4.9Hz,3H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.58(td,J＝10.0,4.2Hz,1H),2.39–2.30(m,1H),2.09(dd,J＝5.4,4.0Hz,1H),1.88–1.79(m,2H),1.73(dd,J＝16.2,13.5Hz,2H),1.51–1.41(m,1H),1.40–1.31(m,2H).MS(M+Na) +:259
步骤b：17-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000143
以化合物17-a(6g，25.39mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到无色油状物4.82g，收率：80.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.83(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.65(d,J＝1.9Hz,1H),3.85(s,6H),3.56(dd,J＝12.0,5.5Hz,1H),2.55–2.39(m,2H),2.30–2.22(m,1H),2.14(ddd,J＝13.1,7.4,3.8Hz,1H),2.00(ddd,J＝12.3,7.5,3.6Hz,2H),1.82(ddd,J＝11.7,8.3,3.6Hz,2H).MS(M+Na) +:235
步骤c：17-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000144
以化合物17-b(1.65g，7.04mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色固体428mg，收率：21.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.94(dt,J＝13.9,5.2Hz,2H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.06(ddd,J＝14.2,10.9,3.5Hz,1H),2.86(dd,J＝14.3,3.3Hz,1H),2.66(dt,J＝14.0,5.7Hz,1H),2.55(ddd,J＝12.0,9.2,4.6Hz,1H),1.94(ddd,J＝11.9,7.6,2.8Hz,3H),1.84–1.75(m,1H).MS(M+H) +:280
步骤d：17-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000145
以化合物17-c(428mg，1.53mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体粗品213mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +:258.1
步骤e：17-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000146
以粗品化合物17-d(213mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到无色油状液体230mg，收率：43.0％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.98(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(s,1H),6.25(s,1H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.52(d,J＝13.3Hz,1H),2.36(dd,J＝23.7,10.7Hz,2H),1.98(s,2H),1.85(s,2H),1.78–1.68(m,1H),1.33(s,9H).MS(M+Na) +:372
步骤f：17-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000147
以化合物17-e(230mg，0.66mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色固体134mg，收率：55.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.92(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝1.5Hz,1H),6.09(s,1H),4.11–4.06(m,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.49(d,J＝10.4Hz,1H),2.34(ddd,J＝12.4,6.5,3.0Hz,1H),2.09(d,J＝3.2Hz,1H),1.87(s,2H),1.66–1.57(m,1H),1.34(s,9H).MS(M+Na) +:388
步骤g：化合物17的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000148
以化合物17-f(130mg，0.36mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到无色油状液体72mg，收率：76.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.75–6.70(m,2H),4.25(dd,J＝12.2,7.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),2.87–2.79(m,1H),2.35(ddd,J＝12.3,6.7,3.0Hz,1H),1.80–1.69(m,3H),1.57–1.48(m,1H).MS(M+H) +:266.
实施例18：2-氨基-2-(3,5-二甲氧基苯基)-6-羟基环己烷-1-酮(化合物18)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000149
步骤a：18-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000150
以3,5-二甲氧基溴苯(11.8g，54.36mmoL)、环氧环己烷(6.2g，63.17mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到无色油状液体9.9g，收率：77.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.41(d,J＝2.2Hz,2H),6.35(t,J＝2.2Hz,1H),3.78(s,6H),3.67–3.59(m,1H),2.41–2.33(m,1H),2.10(dd,J＝8.2,3.6Hz,1H),1.89–1.82(m,2H),1.78–1.72(m,1H),1.51–1.29(m,4H).MS(M+H) +:237.
步骤b：18-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000151
以化合物18-a(9.9g，41.89mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到白色固体5.44g，收率：55.4％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.37(t,J＝2.3Hz,1H),6.30(d,J＝2.2Hz,2H),3.77(s,6H),3.55(dd,J＝11.9,5.4Hz,1H),2.56–2.49(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.30–2.21(m,1H),2.15–2.10(m,1H),2.04–1.96(m,2H),1.86–1.77(m,2H).MS(M+H) +:235.
步骤c：18-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000152
将化合物18-b(5.44g,23.2mmol)为原料，按实施例2中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状液体1.29g，收率：20.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.52(d,J＝2.2Hz,2H),6.42(t,J＝2.2Hz,1H),3.79(d,J＝7.5Hz,6H),2.95(ddd,J＝14.4,5.6,3.6Hz,1H),2.78(dt,J＝11.9,5.2Hz,1H),2.47–2.36(m,2H),2.30–2.20(m,1H),1.92–1.83(m,3H).MS(M+Na) +:291.0
步骤d：18-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000153
将化合物18-c(1.29g，4.8mmol)为原料，按实施例2中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体1.05g，收率：79.4％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.47(t,J＝2.1Hz,1H),6.42(d,J＝2.1Hz,2H),3.79(s,6H),2.72(dd,J＝14.4,3.3Hz,1H),2.52(dd,J＝14.9, 3.1Hz,1H),2.47–2.37(m,1H),1.95(ddd,J＝12.7,7.9,3.2Hz,2H),1.85(d,J＝5.9Hz,1H),1.72(s,2H).MS(M+Na) +:298.
步骤e：18-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000154
将化合物18-d(1.05g，3.81mmol)为原料，按实施例2中步骤e所述的方法制备，得到淡黄色油状液体1.17g，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +：250
步骤f：18-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000155
以粗品化合物18-e(1.17g粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到黄色油状液体1.22g，收率：87.8％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.49(s,2H),6.37(t,J＝2.0Hz,1H),6.21(s,1H),3.77(s,6H),3.48(d,J＝12.5Hz,1H),2.35(dd,J＝28.6,12.8Hz,2H),1.99(d,J＝8.4Hz,2H),1.87(d,J＝13.9Hz,2H),1.77–1.68(m,1H),1.34(s,9H).MS(M+Na) +:372.
步骤g：18-g的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000156
以化合物18-f(400mg，1.14mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到黄色油状物155mg，收率：37.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.44(s,2H),6.39(s,1H),6.04(s,1H),4.08(d,J＝11.6Hz,1H),3.77(s,7H),3.41(s,1H),2.33(s,1H),1.86(s,1H),1.62(d,J＝7.7Hz,3H),1.34(s,9H).MS(M+Na) +:388
步骤h：化合物18的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000157
以化合物18-g(155mg，0.42mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到无色油状液体103mg，收率：92.0％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.39(t,J＝2.1Hz,1H),6.34(d,J＝2.1Hz,2H),4.23(dd,J＝12.3,7.0Hz,1H),3.78(s,6H),2.84–2.77(m,1H),2.34(ddd,J＝12.7,6.9,3.0Hz,1H),1.79–1.74(m,2H),1.73–1.67(m,1H),1.51 (ddd,J＝12.4,8.6,3.8Hz,1H).MS(M+H) +:266.
实施例19：2-氨基-2-(4-氯-2-氟苯基)-6-羟基环己烷-1-酮(化合物19)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000158
步骤a：19-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000159
以2-氟-4-氯溴苯(5g，23.9mmoL)、环氧环己烷(2.6g，26.5mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到淡黄色固体4.49g，收率：82.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.06(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),3.72(td,J＝9.6,4.4Hz,1H),2.81–2.73(m,1H),2.15–2.07(m,1H),1.86–1.82(m,1H),1.77(ddd,J＝13.8,5.3,2.4Hz,2H),1.50(dd,J＝12.2,2.8Hz,1H),1.43–1.32(m,3H).MS(M+Na) +:251
步骤b：19-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000160
以化合物19-a(4.24g，18.54mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到白色固体2.68g，收率：63.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.15–7.04(m,3H),3.80(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),2.59–2.41(m,2H),2.21(dddd,J＝15.4,12.5,5.7,2.9Hz,2H),2.06–1.95(m,2H),1.87–1.74(m,2H).MS(M+H) +:227.
步骤c：19-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000161
以化合物19-b(1.66g，7.32mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到白色固体797mg，收率：40.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.23(d,J＝1.5Hz,1H),7.21–7.14(m,2H),3.00–2.84(m,2H),2.78–2.68(m,1H),2.64–2.54(m,1H),2.02–1.84(m,3H),1.76–1.64(m,1H).MS(M+Na) +:294.
步骤d：19-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000162
以化合物19-c(756mg，2.78mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体粗品699mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +:258.1
步骤e：19-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000163
以粗品化合物19-d(699mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到无色油状液体768mg，收率：80.8％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.65(s,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.11–7.03(m,1H),6.46(s,1H),3.72(s,1H),2.45(d,J＝12.2Hz,1H),2.39–2.28(m,1H),2.08–1.98(m,1H),1.83–1.64(m,4H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:364.
步骤f：19-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000164
以化合物19-e(350mg，1.02mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色固体176mg，收率：48.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.65(s,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),7.08(dd,J＝11.0,2.0Hz,1H),6.48(s,1H),4.17(dd,J＝11.5,7.0Hz,1H),3.80(s,1H),3.34(s,1H),2.39(ddd,J＝12.2,6.7,3.4Hz,1H),1.69–1.58(m,4H),1.33(s,9H).MS(M+Na) +:380
步骤g：化合物19的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000165
以化合物19-f(100mg，0.28mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到无色油状液体65mg，收率：90.3％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.42(t,J＝8.4Hz,1H),7.24(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.11(dd,J＝11.0,2.0Hz,1H),4.22(dd,J＝11.7,7.0Hz,1H),2.85(dd,J＝6.9,4.2Hz,1H),2.37(ddd,J＝12.2,6.9,3.3Hz,1H),1.76(dd,J＝6.5,3.7Hz,1H),1.63(t,J＝8.3Hz,2H),1.48(dd,J＝12.3,4.4Hz,1H).MS(M+H) +:258.
实施例20：2-氨基-2-(5-氯-2-氟苯基)-6-羟基环己烷-1-酮(化合物20)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000166
步骤a：20-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000167
以2-氟-5-氯溴苯(10g，47.8mmoL)、环氧环己烷(5.6g，57.1mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到淡黄色油状液体4.7g，收率：43.0％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.24(dd,J＝6.1,2.6Hz,1H),7.16–7.12(m,1H),6.97(t,J＝9.2Hz,1H),3.76–3.65(m,1H),2.82–2.74(m,1H),2.11(d,J＝8.9Hz,1H),1.80(ddd,J＝30.9,13.4,3.2Hz,3H),1.43–1.28(m,4H).MS(M+Na) +:251
步骤b：20-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000168
以化合物20-a(4.7g，20.55mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到无色油状液体1.5g，收率：32.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.19(ddd,J＝8.3,4.3,2.7Hz,1H),7.13(dd,J＝6.1,2.6Hz,1H),6.97(dd,J＝16.0,7.0Hz,1H),3.80(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),2.49(ddd,J＝20.2,19.7,9.9Hz,2H),2.29–2.15(m,2H),2.08–1.96(m,2H),1.85–1.74(m,2H).MS(M+H) +:227.
步骤c：20-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000169
以化合物20-b(1.5g，6.62mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到黄色油状液体550mg，收率：30.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.42(ddd,J＝8.7,4.2,2.6Hz,1H),7.21(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H),7.13(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),2.90(ddd,J＝10.4,8.0,4.2Hz,2H),2.77–2.70(m,1H),2.63–2.55(m,1H),2.00–1.94(m,2H),1.92–1.84(m,1H),1.73(ddd,J＝13.8,9.0,4.5Hz,1H).MS(M+Na) +:294.
步骤d：20-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000170
以化合物20-c(650mg，2.39mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体粗品600mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +:258.1
步骤e：20-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000171
以粗品化合物20-d(600mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到淡黄色固体420mg，收率：51.3％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.63(s,1H),7.26(s,1H),6.98(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.98(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),6.38(s,1H),6.38(s,1H),3.66(s,1H),2.47(d,J＝11.8Hz,1H),2.33(td,J＝12.0,5.8Hz,1H),2.01(d,J＝19.9Hz,1H),1.77(dt,J＝22.1,8.7Hz,4H),1.31(d,J＝18.2Hz,9H).MS(M+H) +:342.
步骤f：20-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000172
以化合物20-e(510mg，1.49mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色固体280mg，收率：52.4％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.66(s,1H),7.33–7.27(m,1H),7.03–6.95(m,1H),6.46(s,1H),4.17(dd,J＝11.8,5.9Hz,1H),3.79(s,1H),3.35(d,J＝5.5Hz,1H),2.41(ddd,J＝12.3,6.5,3.0Hz,1H),1.83(d,J＝10.9Hz,1H),1.70(d,J＝12.8Hz,2H),1.51(dd,J＝12.6,7.8Hz,1H),1.33(s,9H).MS(M+Na) +:380.
步骤g：化合物20的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000173
以化合物20-f(100mg，0.28mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到无色油状液体58mg，收率：80.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.45(dd,J＝6.6,2.5Hz,1H),7.31(ddd,J＝8.7,4.3,2.6Hz,1H),7.03(dd,J＝10.5,8.8Hz,1H),4.23(dd,J＝11.8,6.9Hz,1H),2.85–2.78(m,1H),2.42–2.35(m,1H),1.81–1.75(m,1H),1.70–1.62(m,2H),1.54–1.43(m,1H).MS(M+H) +:258.
实施例21：2-氨基-2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮(化合物21)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000174
步骤a：21-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000175
以2-氟-5-(三氟甲氧基)溴苯(2.88g，11.1mmoL)、环氧环己烷(1.38g，14.1mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到无色油状液体2.2g，收率：71.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.13(d,J＝6.2Hz,1H),7.07–7.03(m,2H),3.72(s,1H),2.86–2.77(m,1H),2.13(dd,J＝9.2,4.1Hz,1H),1.88–1.81(m,2H),1.80–1.75(m,1H),1.39(ddd,J＝15.4,7.3,3.5Hz,4H).MS(M+H) +:279
步骤b：21-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000176
以化合物21-a(2.1g，7.55mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到无色油状液体1.6g，收率：76.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.14–6.95(m,3H),3.83(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),2.61–2.43(m,2H),2.31–2.14(m,2H),2.09–1.94(m,2H),1.88–1.77(m,2H).MS(M+H) +:277.
步骤c：21-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000177
以化合物21-b(175mg，0.63mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到黄色油状液体90mg，收率：44.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.35(d,J＝9.0Hz,1H),7.25–7.18(m,1H),7.09(dd,J＝5.7,2.7Hz,1H),3.03–2.94(m,1H),2.88–2.80(m,1H),2.76(dd,J＝13.5,6.8Hz,1H),2.65–2.56(m,1H),1.99(dt,J＝12.9,6.4Hz,2H),1.89(dd,J＝15.4,7.8Hz,1H),1.80–1.67(m,1H).MS(M+Na) +:344.
步骤d：21-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000178
以化合物21-c(320mg，1.0mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体粗品321mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +:292
步骤e：21-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000179
以粗品化合物21-d(321mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到淡黄色固体275mg，收率：70.5％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.56(s,1H),7.22–7.15(m,1H),7.09–7.02(m,1H),6.36(s,1H),3.64(s,1H),2.49(d,J＝12.6Hz,1H),2.35(dd,J＝14.8,9.4Hz,1H),2.04(s,1H),1.88–1.68(m,4H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:414.
步骤f：21-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000180
以化合物21-e(220mg，0.56mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色固体68mg，收率：29.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.60(s,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(t,J＝9.6Hz,1H),6.46(s,1H),4.23–4.11(m,1H),3.79(s,1H),3.35(d,J＝5.5Hz,1H),2.46–2.37(m,1H),1.83(d,J＝7.3Hz,1H),1.69(d,J＝11.8Hz,2H),1.54–1.46(m,1H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:430.
步骤g：化合物21的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000181
以化合物21-f(68mg，0.17mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到无色油状液体42mg，收率：82.4％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.35(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),7.15–7.08(m,1H),4.22(dd,J＝11.7,6.9Hz,1H),2.84–2.77(m,1H),2.39(ddd,J＝12.5,6.7,3.0Hz,1H),1.79(dd,J＝8.5,4.6Hz,1H),1.67(d,J＝12.2Hz,2H),1.52(td,J＝12.2,4.2Hz,1H).MS(M+H) +:308.
实施例22：2-氨基-2-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮(化合物22)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000182
步骤a：22-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000183
以2-氟-3-(三氟甲氧基)溴苯(8.2g，31.7mmoL)、环氧环己烷(3.52g，35.9mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到无色油状液体8.1g，收率：92.0％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.25–7.20(m,1H),7.17(dd,J＝11.0,4.4Hz,1H),7.12(dd,J＝11.8,4.7Hz,1H),3.77(s,1H),2.92–2.81(m,1H),2.19–2.11(m,1H),1.92–1.82(m,2H),1.77(dd,J＝11.6,2.3Hz,1H),1.45–1.34(m,4H).MS(M+H) +:279
步骤b：22-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000184
以化合物22-a(7g，25.2mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到白色固体4.5g，收率：64.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.24–7.19(m,1H),7.14–7.08(m,2H),3.89(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),2.61–2.44(m,2H),2.33–2.16(m,2H),2.00(ddd,J＝15.5,10.0,3.1Hz,2H),1.92–1.74(m,2H).MS(M+H) +:277.1
步骤c：22-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000185
以化合物22-b(430mg，1.56mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到黄色油状液体113mg，收率：22.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.26(td,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.18–7.13(m,1H),3.03–2.94(m,1H),2.88(ddd,J＝14.6,7.2,3.6Hz,1H),2.79–2.71(m,1H),2.61(dt,J＝14.2,7.2Hz,1H),2.02–1.94(m,2H),1.91–1.82(m,1H),1.79–1.70(m,1H).MS(M+Na) +:344.
步骤d：22-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000186
以化合物22-c(110mg，0.34mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体粗品121mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +:292
步骤e：22-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000187
以粗品化合物22-d(121mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到白色固体68mg，收率：50.7％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.66(s,1H),7.29(t,J＝6.5Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),6.47(s,1H),3.71(s,1H),2.49(d,J＝11.6Hz,1H),2.32(dd,J＝14.7,9.2Hz,1H),2.05(d,J＝9.0Hz,1H),1.78(d,J＝33.2Hz,4H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:414.1
步骤f：22-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000188
以化合物22-e(283mg，0.72mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色固体106mg，收率：36.0％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.66(s,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),6.52(s,1H),4.15(dd,J＝11.6,6.9Hz,1H),3.81(s,1H),3.35(s,1H),2.40(ddd,J＝12.0,6.6,3.3Hz,1H),1.81(s,1H),1.71(t,J＝9.2Hz,2H),1.57–1.50(m,1H),1.31(s,9H).MS(M+Na) +:430.0
步骤g：化合物22的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000189
以化合物22-f(101mg，0.25mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到淡黄色油状液体64mg，收率：84.2％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.65–7.59(m,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(td,J＝8.1,1.3Hz,1H),4.18(dd,J＝11.7,6.6Hz,1H),2.95–2.88(m,1H),2.26(ddd,J＝9.8,6.4,2.9Hz,1H),1.80(ddd,J＝11.8,6.1,3.4Hz,1H),1.76–1.65(m,2H),1.63–1.52(m,1H).MS(M+H) +:308.
实施例23：(2R,6R)-2-氨基-2-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮(化合物23)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000190
步骤a：23-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000191
将化合物22-d(4g，13.73mmol)溶于甲醇(80ml)，搅拌下加入L-(+)-酒石酸(2.3g，15.32mmol)的甲醇(60ml)溶液，加完后室温反应过夜，有大量白色固体析出。将反应液旋干，得到的白色固体溶于回流的丙酮(1.2L)中，自然冷却至室温，逐渐有白色固体析出，过滤，干燥，得白色固体3.68g。相同操作过程再重复两次，得白色固体950mg，ee值>98％。将得到的白色固体用1.0M的NaOH调pH约为9，EA萃取(15ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到无色油状物650mg。
步骤b：23-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000192
以化合物23-a(645mg，2.2mmol)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到无色胶状物814mg，收率：93.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.67(s,1H),7.26(dt,J＝27.3,7.9Hz,2H),6.47(s,1H),3.70(s,1H),2.49(d,J＝12.0Hz,1H),2.33(dt,J＝17.5,8.7Hz,1H),2.09–1.99(m,1H),1.78(d,J＝33.9Hz,4H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:414.
步骤c：23-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000193
以化合物23-b(414mg，1.06mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色固体164mg，收率：38.0％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.66(s,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.27–7.19(m,1H),6.53(s,1H),4.15(s,1H),3.82(s,1H),3.36(d,J＝4.2Hz,1H),2.41(ddd,J＝12.2,6.6,3.3Hz,1H),1.81(s,1H),1.76–1.64(m,2H),1.56(td,J＝12.2,4.7Hz,1H),1.31(s,9H).MS(M+Na) +:430
步骤d：化合物23的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000194
以化合物23-c(220mg，0.54mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得无色油状液体148mg，收率：89.2％，ee>99％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.65–7.59(m,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(td,J＝8.1,1.3Hz,1H),4.18(dd,J＝11.7,6.6Hz,1H),2.95–2.88(m,1H),2.26(ddd,J＝9.8,6.4,2.9Hz,1H),1.80(ddd,J＝11.8,6.1,3.4Hz,1H),1.76–1.65(m,2H),1.63–1.52(m,1H).MS(M+H) +:308.
实施例24：(2S,6S)-2-氨基-2-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮(化合物24)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000195
步骤a：24-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000196
将化合物22-d(4.97g，17.08mmol)溶于甲醇(100ml)，搅拌下加入D-(-)-酒石酸(2.69g，17.93mmol)的甲醇溶液，加完后室温反应过夜，有大量白色固体析出。将反应液旋干，得到的白色固体溶于回流的丙酮(1.2L)中，自然冷却至室温，逐渐有白色固体析出，过滤，干燥，得白色固体4.5g。相同操作过程再重复两次，得白色固体995mg，ee值>98％。将得到的白色固体用1.0M的NaOH调pH约为9，EA萃取(20ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到无色油状物647mg。
步骤b：24-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000197
以化合物24-a(645mg，2.2mmol)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到白色固体765mg，收率：88.3％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.66(s,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),6.47(s,1H),3.70(s,1H),2.48(d,J＝12.1Hz,1H),2.33(dt,J＝17.3,8.6Hz,1H),2.05(dd,J＝5.9,3.1Hz,1H),1.78(d,J＝34.1Hz,4H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:414.
步骤c：24-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000198
以化合物24-b(420mg，1.07mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色泡沫状物150mg，收率：34.3％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.66(s,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(dd,J＝8.7,7.9Hz,1H),6.53(s,1H),4.15(dd,J＝11.9,7.6Hz,1H),3.82(s,1H),3.36(s,1H),2.41(ddd,J＝12.2,6.6,3.3Hz,1H),1.81(s,1H),1.76–1.65(m,2H),1.60–1.52(m,1H),1.31(s,9H).MS(M+Na) +:430.
步骤d：化合物24的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000199
以化合物24-c(122mg，0.3mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得白色固体79mg，收率：85.9％，ee>99％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.65–7.59(m,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(td,J＝8.1,1.3Hz,1H),4.18(dd,J＝11.7,6.6Hz,1H),2.95–2.88(m,1H),2.26(ddd,J＝9.8,6.4,2.9Hz,1H),1.80(ddd,J＝11.8,6.1,3.4Hz,1H),1.76–1.65(m,2H),1.63–1.52(m,1H).MS(M+H) +:308.
实施例25：2-氨基-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮(化合物25)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000200
步骤a：25-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000201
以3-氟-4-三氟甲基溴苯(10g，41.2mmoL)、环氧环己烷(4.2g，42.8mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到黄色油状液体9.2g，收率：85.3％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.12(dd,J＝12.8,10.3Hz,2H),3.67(td,J＝9.8,4.6Hz,1H),2.56–2.47(m,1H),2.17–2.10(m,1H),1.91–1.83(m,2H),1.81–1.75(m,1H),1.47–1.36(m,4H).MS(M+H) +:263.
步骤b：25-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000202
以化合物25-a(9.2g，35.1mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到黄色固体6.8g，收率：74.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.03–6.96(m,2H),3.66(dd,J＝12.1,5.0Hz,1H),2.51(dt,J＝12.5,10.1Hz,2H),2.34–2.25(m,1H),2.20(ddd,J＝8.9,6.2,2.9Hz,1H),2.06–1.94(m,2H),1.86–1.79(m,2H).MS(M+H) +:261.
步骤c：25-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000203
将化合物25-b(2.5g,9.6mmol)为原料，按实施例2中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状液体1.42g，收率：50.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝9.9Hz,2H),3.09(ddd,J＝14.4,10.9,5.5Hz,1H),2.68–2.59(m,1H),2.53–2.41(m,2H),2.19(ddd,J＝10.1,8.6,3.3Hz,1H),2.14–2.05(m,1H),1.92–1.83(m,2H).MS(M+Na) +:317.0
步骤d：25-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000204
将化合物25-c(1.42g，4.82mmol)为原料，按实施例2中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体986mg，收率：67.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝9.5Hz,2H),2.72–2.64(m,1H),2.63–2.55(m,1H),2.37(ddd,J＝14.4,10.7,5.6Hz,1H),2.09(ddd,J＝14.4,11.0,3.4Hz,1H),2.00–1.84(m,3H),1.73–1.65(m,1H).MS(M+Na) +:324.
步骤e：25-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000205
将化合物25-d(986mg，3.27mmol)为原料，按实施例2中步骤e所述的方法制备，得到淡黄色油状液体913mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +：276
步骤f：25-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000206
以粗品化合物25-e(913mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到白色固体1.01g，收率：82.2％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝11.5Hz,2H),6.38(s,1H),3.55(d,J＝12.3Hz,1H),2.48(d,J＝12.5Hz,1H),2.23(dd,J＝16.9,11.4Hz,1H),2.08–1.99(m,1H),1.89(d,J＝11.2Hz,2H),1.79(s,2H),1.34(s,9H).MS(M+Na) +:398.
步骤g：25-g的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000207
以化合物25-f(400mg，1.06mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到无色油状物178mg，收率：42.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝10.8Hz,2H),6.43(s,1H),4.02(dd,J＝11.6,5.7Hz,1H),3.71(d,J＝12.7Hz,1H),3.32(d,J＝4.7Hz,1H),2.40(ddd,J＝12.2,6.5,3.1Hz,1H),1.92(dd,J＝14.1,10.3Hz,2H),1.87–1.76(m,1H),1.67–1.60(m,1H),1.33(s,9H).MS(M+Na) +:414.
步骤h：化合物25的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000208
以化合物25-g(78mg，0.2mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到无色油状液体50mg，收率：86.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝11.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),4.16(dd,J＝11.8,7.0Hz,1H),2.86–2.79(m,1H),2.43–2.36(m,1H),1.78(dd,J＝13.6,2.9Hz,2H),1.72–1.55(m,2H).MS(M+H) +:292.
实施例26：2-氨基-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮(化合物26)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000209
步骤a：26-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000210
以2-氟-3-三氟甲基溴苯(5g，20.58mmoL)、环氧环己烷(2.2g，22.4mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到黄色油状液体4.7g，收率：87.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48(dd,J＝14.4,7.0Hz,2H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),3.82–3.71(m,1H),2.94–2.85(m,1H),2.18–2.12(m,1H),1.90–1.84(m,2H),1.80–1.75(m,1H),1.52(d,J＝12.8Hz,1H),1.42(dd,J＝8.4,6.5Hz,2H),1.38–1.32(m,1H).MS(M+H) +:263
步骤b：26-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000211
以化合物26-a(5g，19.1mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到白色固体2.7g，收率：54.4％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.51(t,J＝7.2Hz,1H),7.38(t,J＝7.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),3.94(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),2.61–2.48(m,2H),2.31–2.18(m,2H),2.02(dd,J＝19.3,5.9Hz,2H),1.90–1.78(m,2H).MS(M+H) +：261
步骤c：26-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000212
以化合物26-b(2.1g，8.07mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状物830mg，收率：33.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.73(dd,J＝9.9,4.5Hz,1H),7.42–7.32(m,2H),3.05–2.97(m,1H),2.92–2.84(m,1H),2.82–2.73(m,1H),2.67–2.58(m,1H),2.00(dd,J＝10.6,5.5Hz,2H),1.91–1.82(m,1H),1.81–1.71(m,1H).MS(M+Na) +:328.
步骤d：26-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000213
以化合物26-c(740mg，2.42mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到黄色油状液体粗品603mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +:276
步骤e：26-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000214
以粗品化合物26-d(603mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到无色油状液体632mg，收率：69.4％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.96(s,1H),7.59(t,J＝7.1Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),6.50(s,1H),3.73(s,1H),2.50(d,J＝12.5Hz,1H),2.33(dd,J＝15.1,9.5Hz,1H),2.09–1.98(m,2H),1.85–1.76(m,2H),1.70(s,1H),1.32(s,9H).MS(M+H) +:376
步骤f：26-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000215
以化合物26-e(220mg，0.59mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色固体85mg，收率：37.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.96(s,1H),7.62(t,J＝7.0Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),6.55(s,1H),4.20–4.14(m,1H),3.84(s,1H),3.38(d,J＝5.3Hz,1H),2.40(dd,J＝12.9,6.0Hz,1H),2.22(t,J＝7.6Hz,1H),2.02–1.98(m,2H),1.83(d,J＝9.8Hz,1H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:414
步骤g：化合物26的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000216
以化合物26-f(81mg，0.21mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到淡黄色油状液体50mg，收率：83.3％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.70(t,J＝7.4Hz,1H),7.63(t,J＝7.1Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),4.23(dd,J＝11.4,7.0Hz,1H),2.95–2.85(m,1H),2.39(ddd,J＝12.3,6.9,2.8Hz,1H),1.80(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),1.70–1.60(m,2H),1.52(ddd,J＝24.7,12.3,4.2Hz,1H).MS(M+H) +：292.
实施例27：2-氨基-2-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮(化合物27)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000217
步骤a：27-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000218
以3-氟-2-三氟甲基溴苯(10g，41.2mmoL)、环氧环己烷(4.2g，42.8mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到淡黄色油状液体6.9g，收率：63.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.55–7.47(m,1H),7.31–7.26(m,1H),7.11–7.00(m,1H),3.86(d,J＝25.5Hz,1H),2.99(t,J＝8.6Hz,1H),2.17(t,J＝8.7Hz,1H),1.94–1.83(m,2H),1.79–1.72(m,1H),1.40(dt,J＝18.3,12.1Hz,4H).MS(M+H) +:263.
步骤b：27-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000219
以化合物27-a(6.9g，26.3mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到黄色固体4.9g，收率：71.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48(dd,J＝8.0,5.4Hz,1H),7.09(dd,J＝13.4,6.0Hz,2H),4.10(dd,J＝12.7,5.6Hz,1H),2.61–2.44(m,2H),2.35–2.17(m,2H),2.09–1.95(m,2H),1.93–1.76(m,2H).MS(M+H) +:261.
步骤c：27-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000220
将化合物27-b(1.5g,5.76mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状液体430mg，收率：24.4％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.55(td,J＝8.2,5.8Hz,1H),7.33–7.27(m,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),3.12(d,J＝15.4Hz,1H),2.78– 2.72(m,2H),2.63–2.53(m,1H),2.10–2.02(m,1H),1.93–1.82(m,2H),1.77(ddd,J＝14.7,7.6,3.4Hz,1H).MS(M+Na) +:328.
步骤d：27-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000221
将化合物27-c(950mg，3.11mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体920mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +：276
步骤e：27-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000222
以粗品化合物27-d(920mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到白色固体980mg，收率：83.9％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(dd,J＝13.8,7.9Hz,1H),7.24–7.16(m,1H),6.02(s,1H),3.31(s,1H),2.61–2.48(m,2H),2.35(ddd,J＝12.0,9.5,5.4Hz,1H),2.10–1.93(m,3H),1.83(d,J＝5.0Hz,1H),1.33(s,9H).MS(M+Na) +:398.
步骤f：27-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000223
以化合物27-e(400mg，1.06mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到无色油状物178mg，收率：42.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.83(d,J＝7.3Hz,1H),7.63(dd,J＝13.9,8.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.9Hz,1H),6.45(s,1H),4.11–4.06(m,1H),3.94(s,1H),3.19(d,J＝6.7Hz,1H),2.39(ddd,J＝11.9,6.3,3.2Hz,1H),1.74(dd,J＝19.2,11.2Hz,3H),1.40(t,J＝10.5Hz,1H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:414.
步骤g：化合物27的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000224
以化合物27-f(78mg，0.2mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到淡黄色油状液体50mg，收率：86.2％. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.59(dt,J＝15.4,6.8Hz,2H),7.26–7.17(m,1H),4.19(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),2.81(dd,J＝14.3,2.8Hz, 1H),2.26(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),1.87–1.78(m,1H),1.72(dd,J＝14.6,3.7Hz,1H),1.62(dd,J＝19.6,10.9Hz,2H).MS(M+H) +:292.
实施例28：2-氨基-2-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮(化合物28)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000225
步骤a：28-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000226
以4-氯-3-三氟甲氧基溴苯(8.5g，30.86mmoL)、环氧环己烷(3.2g，32.6mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到黄色油状液体5.4g，收率：59.4％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(s,1H),7.14(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),3.61(dd,J＝12.9,5.5Hz,1H),2.49–2.39(m,1H),2.13–2.05(m,1H),1.89–1.82(m,2H),1.77(dd,J＝9.3,6.3Hz,1H),1.47–1.36(m,4H).MS(M+H) +:295.
步骤b：28-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000227
以化合物28-a(5.37g，18.22mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到黄色油状液体5.08g，收率：95.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(s,1H),7.03(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),3.61(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),2.57–2.44(m,2H),2.28(ddd,J＝11.8,5.1,2.7Hz,1H),2.22–2.14(m,1H),2.05–1.91(m,2H),1.86–1.77(m,2H).MS(M+H) +：293
步骤c：28-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000228
以化合物28-b(3.9g，13.32mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状物1.47g，收率：32.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(s,1H),7.24(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),3.15(ddd,J＝10.7,7.7,3.5Hz,1H),2.76–2.60(m,2H),2.59–2.51(m,1H),2.05–1.98(m,1H),1.96–1.80(m,3H).MS(M+Na) +:360.
步骤d：28-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000229
以化合物28-c(1.47g，4.35mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到无色油状液体粗品1.5g，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +:308
步骤e：28-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000230
以粗品化合物28-d(1.5g粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到白色固体1.17g，收率：65.9％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.26(s,1H),6.32(s,1H),3.49(d,J＝12.5Hz,1H),2.47(d,J＝12.8Hz,1H),2.23(d,J＝13.5Hz,1H),2.02(s,1H),1.94–1.86(m,2H),1.78(d,J＝10.6Hz,2H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:430
步骤f：28-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000231
以化合物28-e(370mg，0.91mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到无色油状物103mg，收率：26.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝5.8Hz,1H),6.36(s,1H),4.05(s,1H),3.64(s,1H),3.31(s,1H),2.39(ddd,J＝12.4,6.5,3.1Hz,1H),1.94–1.87(m,2H),1.77(d,J＝15.2Hz,1H),1.66–1.61(m,1H),1.31(s,9H).MS(M+Na) +:446
步骤g：化合物28的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000232
以化合物28-f(100mg，0.24mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到淡黄色油状液体58mg，收率：76.3％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50(d,J＝8.4Hz,1H), 7.23(s,1H),7.07(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),4.16(dd,J＝11.8,7.0Hz,1H),2.84–2.75(m,1H),2.42–2.34(m,1H),1.77(dd,J＝20.4,9.5Hz,2H),1.60(ddd,J＝23.2,12.9,3.3Hz,2H).MS(M+H)+:324.
实施例29：2-氨基-6-羟基-2-(2,3,6-三氟苯基)环己烷-1-酮(化合物29)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000233
步骤a：29-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000234
以2,3,6-三氟溴苯(5g，23.7mmoL)、环氧环己烷(3g，30.6mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到无色油状液体4.3g，收率：78.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.03–6.94(m,1H),6.79(tdd,J＝9.4,3.8,2.2Hz,1H),4.00(s,1H),3.01–2.90(m,1H),2.16–2.08(m,1H),1.88–1.78(m,3H),1.45–1.29(m,4H).MS(M+H) +:231.
步骤b：29-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000235
以化合物29-a(5.46g，23.7mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到黄色油状液体4.5g，收率：83.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.04(ddd,J＝18.3,9.2,5.0Hz,1H),6.80(tdd,J＝9.2,3.7,2.2Hz,1H),3.92(dd,J＝12.3,6.5Hz,1H),2.65–2.56(m,1H),2.47–2.28(m,2H),2.18(ddd,J＝8.0,5.7,3.2Hz,2H),2.04–1.99(m,1H),1.81(ddd,J＝11.4,7.2,4.8Hz,2H).MS(M+H) +：229.1
步骤c：29-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000236
以化合物29-b(2.1g，9.2mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状物780mg，收率：31.0％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.33(qd,J＝8.9,4.8Hz,1H),7.02–6.93(m,1H),3.29(ddd,J＝15.2,5.5,2.5Hz,1H),2.86–2.75(m,2H),2.69–2.58(m,1H),2.03(ddd,J＝17.0,10.3,4.1Hz,2H),1.90(dd,J＝10.3,4.4Hz,1H),1.60(t,J＝11.8Hz,1H).MS(M+Na) +:296.
步骤d：29-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000237
以化合物29-c(799mg，2.92mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到无色油状液体粗品647mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +:244
步骤e：29-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000238
以粗品化合物29-d(647mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到黄色固体681mg，收率：68.1％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.14(qd,J＝8.9,4.9Hz,1H),6.91–6.80(m,1H),6.48(s,1H),3.79(d,J＝32.4Hz,1H),2.60–2.45(m,1H),2.40(td,J＝12.1,5.8Hz,1H),2.15–2.05(m,1H),1.96–1.81(m,1H),1.76(dt,J＝27.0,13.4Hz,2H),1.62–1.50(m,1H),1.34(s,9H).MS(M+Na) +:366
步骤f：29-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000239
以化合物29-e(200mg，0.58mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色固体84mg，收率：40.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.22–7.11(m,1H),6.90–6.80(m,1H),6.46(s,1H),4.28–4.19(m,1H),3.89(s,1H),3.30(d,J＝5.9Hz,1H),2.44(ddd,J＝12.4,6.4,3.3Hz,1H),1.91–1.80(m,1H),1.73(dd,J＝27.7,14.1Hz,1H),1.56–1.48(m,2H),1.35(s,9H).MS(M+Na) +:382
步骤g：化合物29的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000240
以化合物29-f(84mg，0.23mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到无色油状液体55mg，收率：91.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.17(qd,J＝9.0,4.9Hz,1H),6.93–6.84(m,1H),4.31(dd,J＝11.5,7.1Hz,1H),3.22(dd,J＝14.0,2.6Hz,1H),2.41(ddd,J＝12.4,6.8,3.0Hz,1H),1.86–1.80(m,1H),1.60(dd,J＝27.0,13.5Hz,1H),1.48(dt,J＝13.3,9.6Hz,2H).MS(M+H) +:260.1.
实施例30：2-氨基-6-羟基-2-(2,3,5-三氟苯基)环己烷-1-酮(化合物30)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000241
步骤a：30-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000242
以2,3,5-三氟溴苯(2g，9.48mmoL)、环氧环己烷(1g，10.2mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到无色油状液体1.91g，收率：87.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.98(ddd,J＝18.2,9.2,4.9Hz,1H),6.82–6.74(m,1H),4.04–3.93(m,1H),3.01–2.92(m,1H),2.17–2.08(m,1H),1.81(ddd,J＝11.3,9.2,5.4Hz,3H),1.47–1.25(m,4H).MS(M+Na) +:253.1.
步骤b：30-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000243
以化合物30-a(1.84g，8.0mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到白色固体1.15g，收率：63.0％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.04(ddd,J＝18.3,9.2,5.0Hz,1H),6.81(tdd,J＝9.2,3.7,2.2Hz,1H),3.93(dd,J＝12.2,6.5Hz,1H),2.66–2.58(m,1H),2.49–2.38(m,1H),2.24–2.12(m,3H),2.02(dd,J＝8.0,6.2Hz,1H),1.82(ddd,J＝12.1,7.5,5.0Hz,2H).MS(M+H) +：229.1
步骤c：30-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000244
以化合物30-b(1.07g，4.69mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状物487mg，收率：38.0％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.33(qd,J＝9.0,4.8Hz,1H),7.02–6.93(m,1H),3.27(ddt,J＝14.4,4.9,2.7Hz,1H),2.85–2.73(m,2H),2.68–2.57(m,1H),2.07–1.96(m,2H),1.94–1.86(m,1H),1.67–1.56(m,1H).MS(M+Na) +:296.
步骤d：30-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000245
以化合物30-c(450mg，1.65mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到无色油状液体粗品370mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +:244.1
步骤e：30-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000246
以粗品化合物30-d(370mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到白色固体365mg，收率：64.5％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.14(ddd,J＝17.8,9.0,4.9Hz,1H),6.85(tdd,J＝9.3,3.9,2.2Hz,1H),6.48(s,1H),3.83(s,1H),2.48(t,J＝6.8Hz,1H),2.40(td,J＝12.1,5.7Hz,1H),2.08(ddd,J＝17.9,9.0,5.9Hz,1H),1.87(d,J＝8.5Hz,1H),1.79–1.68(m,2H),1.53–1.47(m,1H),1.34(s,9H).MS(M+Na) +:366
步骤f：30-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000247
以化合物30-e(355mg，1.03mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色固体240mg，收率：64.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.16(qd,J＝9.0,4.9Hz,1H),6.86(tdd,J＝9.4,3.9,2.2Hz,1H),6.46(s,1H),4.23(dd,J＝11.5,7.1Hz,1H),3.89(s,1H),3.30(s,1H),2.43(dtd,J＝12.9,6.5,3.3Hz,1H),1.86(dd,J＝9.5,5.4Hz,1H),1.73(dd,J＝28.0,14.1Hz,1H),1.54–1.44(m,2H),1.34(s,9H).MS(M+Na) +:382.1
步骤g：化合物30的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000248
以化合物30-f(210mg，0.58mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到无色油状液体138mg，收率：91.4％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.16(qd,J＝9.0,4.9Hz,1H),6.92–6.85(m,1H),4.31(dd,J＝11.5,7.1Hz,1H),3.22(dd,J＝14.0,2.6Hz,1H),2.41(ddd,J＝12.4,6.9,3.0Hz,1H),1.88–1.79(m,1H),1.60(dd,J＝27.0,13.5Hz,1H),1.54–1.41(m,2H).(M+H) +:260.0.
实施例31：2-氨基-6-羟基-2-(2,4,6-三氟苯基)环己烷-1-酮(化合物31)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000249
步骤a：31-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000250
以2,4,6-三氟溴苯(8g，37.9mmoL)、环氧环己烷(3.96g，40.3mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到无色油状液体4.57g，收率：52.3％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.67–6.58(m,2H),3.94(s,1H),2.88(td,J＝11.2,4.3Hz,1H),2.15–2.08(m,1H),1.85–1.75(m,3H),1.44–1.27(m,4H).MS(M+Na) +:253.1.
步骤b：31-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000251
以化合物31-a(4.56g，19.8mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到无色油状液体2.75g，收率：60.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.64(t,J＝8.5Hz,2H),3.85(dd,J＝12.6,6.3Hz,1H),2.64–2.55(m,1H),2.40(td,J＝13.8,5.7Hz,1H),2.21–2.10(m,3H),2.00(ddd,J＝9.8,6.2,2.9Hz,1H),1.83–1.74(m,2H).MS(M+H) +:229.
步骤c：31-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000252
以化合物31-b(2.6g，11.4mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状物1.05g，收率：33.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.83–6.76(m,2H),3.25(ddd,J＝14.3,4.7,2.7Hz,1H),2.74(dd,J＝11.2,6.2Hz,2H),2.61(dd,J＝12.0,6.2Hz,1H),2.10–1.95(m,3H),1.92–1.84(m,1H).MS(M+Na) +:296.
步骤d：31-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000253
以化合物31-c(1.03g，3.77mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体粗品1.05g，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +:244.1
步骤e：31-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000254
以粗品化合物31-d(1.05g粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到白色固体870mg，收率：67.2％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.68(dd,J＝9.7,8.5Hz,2H),6.47(s,1H),3.79(s,1H),2.50–2.37(m,2H),2.12–2.05(m,1H),1.83(dd,J＝10.4,7.6Hz,1H),1.75(dd,J＝18.7,6.9Hz,2H),1.53–1.48(m,1H),1.34(s,9H).MS(M+Na) +:366
步骤f：31-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000255
以化合物31-e(470mg，1.37mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到无色油状物77mg，收率：15.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.73–6.64(m,2H),6.44(s,1H),4.30–4.20(m,1H),3.85(s,1H),3.29(d,J＝6.1Hz,1H),2.43(ddd,J＝12.7,6.5,3.4Hz,1H),1.88–1.80(m,1H),1.70(d,J＝13.4Hz,1H),1.54–1.47(m,2H),1.35(s,9H).MS(M+Na) +:382.1
步骤g：化合物31的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000256
以化合物31-f(70mg，0.19mmol)为原料，按实施例1中步骤g所述的方法制备，得到无色油状液体43mg，收率：86％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.71(dd,J＝9.8,8.5Hz,2H),4.30(dd,J＝11.2,7.2Hz,1H),3.18(dd,J＝13.9,2.5Hz,1H),2.40(ddd,J＝10.4,6.9,3.0Hz,1H),1.85–1.77(m,1H),1.57(dd,J＝26.9,13.7Hz,1H),1.51–1.39(m,2H).(M+H) +:260.
实施例32：2-氨基-6-羟基-2-邻甲苯基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物32)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000257
将化合物1(30mg，0.14mmol)溶于5ml乙酸乙酯中，搅拌条件下滴加4M HCl的1,4-二氧六环溶液(1mL)，有大量白色固体析出，室温搅拌30min，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到32mg白色固体，收率：91.4％，纯度：99.5％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.71(dd,J＝5.5,3.8Hz,1H),7.46–7.41(m,2H),7.37–7.32(m,1H),4.25(dd,J＝11.8,6.8Hz,1H),3.27–3.19(m,1H),2.35–2.27(m,1H),2.24(s,3H),1.95–1.77(m,3H),1.66(ddd,J＝24.5,12.2,4.5Hz,1H)。MS(M+H) +：220.1
实施例33：2-氨基-6-羟基-2-间甲苯基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物33)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000258
以化合物2(30mg，0.14mmol)为原料，按实施例32中所述的方法制备，得到白色固体30mg，收率：85.7％。纯度：99.2％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),4.25(dd,J＝12.2,6.8Hz,1H),3.11(dd,J＝13.7,2.8Hz,1H),2.41(s,3H),2.29(ddd,J＝12.2,6.5,2.9Hz,1H),2.06–1.91(m,2H),1.88–1.76(m,1H),1.69(td,J＝12.4,3.8Hz,1H).MS(M+H) +：220.1.
实施例34：2-氨基-6-羟基-2-间氟苯基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物34)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000259
以化合物3(30mg，0.13mmol)为原料，按实施例32中所述的方法制备，得到白色固体28mg，收率：80.2％。纯度：99.5％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.60(d,J＝6.3Hz,1H),7.31(d,J＝1.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.4Hz,2H),4.25(dd,J＝12.2,6.7Hz,1H),3.13–3.03(m,1H),2.37–2.26(m,1H),2.02(d,J＝13.5Hz,2H),1.88–1.63(m,2H).MS(M+H) +：224.
实施例35：2-氨基-6-羟基-2-对氟苯基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物35)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000260
以化合物4(50mg，0.22mmol)为原料，按实施例32中所述的方法制备，得到白色固体52mg，收率：89.6％。纯度：99.28％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.51–7.45(m,2H),7.35–7.28(m,2H),4.24(dd,J＝12.1,6.7Hz,1H),3.09(dd,J＝13.9,2.8Hz,1H),2.31(ddd,J＝12.3,6.6,2.9Hz,1H),2.09–2.00(m,1H),1.99–1.91(m,1H),1.82(ddd,J＝13.8,8.5,3.0Hz,1H),1.71(ddd,J＝16.5,9.7,3.2Hz,1H).MS(M+H) +：224.
实施例36：2-氨基-6-羟基-2-(2-甲氧苯基)环己烷-1-酮盐酸盐(化合物36)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000261
以化合物5(43mg，0.18mmol)为原料，按实施例32中所述的方法制备，得到白色固体46mg，收率：92％。纯度：98.7％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.66(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.57–7.51(m,1H),7.17(dd,J＝16.0,8.1Hz,2H),4.15(dd,J＝12.0,6.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.08(dd,J＝12.8,2.1Hz,1H),2.25(ddd,J＝9.3,5.7,2.9Hz,1H),1.93–1.73(m,3H),1.56(qd,J＝12.4,4.7Hz,1H).MS(M+H) +:236.1
实施例37：2-氨基-6-羟基-2-(3-甲氧苯基)环己烷-1-酮盐酸盐(化合物37)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000262
以化合物6(50mg，0.21mmol)为原料，按实施例32中所述的方法制备，得到白色固体55mg，收率：94.8％。纯度：97.2％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.49(t,J＝8.1Hz,1H),7.10(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.01(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.93(t,J＝2.1Hz,1H),4.26(dd,J＝12.3,6.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.08(dd,J＝13.7,2.8Hz,1H),2.33–2.26(m,1H),1.99(d,J＝12.7Hz,3H),1.86–1.77(m,1H),1.69(d,J＝4.1Hz,1H).MS(M+H) +:236.
实施例38：2-氨基-6-羟基-2-(3-三氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮盐酸盐(化合物38)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000263
以化合物7(50mg，0.17mmol)为原料，按实施例32中所述的方法制备，得到白色固体50mg，收率：89.3％。纯度：97.2％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.70(t,J＝8.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(s,1H),4.23(dd,J＝12.0,6.7Hz,1H),3.10(dd,J＝14.0,2.7Hz,1H),2.32(ddd,J＝12.0,6.6,2.8Hz,1H),2.06–1.93(m,2H),1.85–1.65(m,2H).MS(M+H) +:290.1
实施例39：6-羟基-2-甲氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮盐酸盐(化合物39)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000264
将化合物7(150mg，0.52mmol)溶于EA(3mL)和MeOH(3ml)的混合溶剂中，Ar保护，加入Pd/C(120mg)，对甲氧基苯甲醛(314mg，2.31mmol)，氢气置换，50℃反应2天，待原料反应完全后，过滤，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(0.5mL)搅拌30min，旋干溶剂，再加入乙酸乙酯(10mL)，有大量白色固体析出，过滤，得到的固体用DCM(10ml)打浆，过滤，滤饼用DCM洗涤，得到的白色固体用HPLC制备，冷冻干燥后得到35mg白色固体。将白色固体溶于10ml饱和NaHCO 3溶液中，EA萃取(8ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除低沸溶剂，得到的残余物溶于5ml乙酸乙酯，搅拌条件下滴加4M HCl的1,4-二氧六环溶液(0.5mL)，有大量白色固体析出，过滤，得到的白色固体烘干，得白色固体42mg，收率：23.9％，纯度：98.2％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.74(t,J＝8.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(s,1H),4.19(dd,J＝11.9,6.7Hz,1H),3.28–3.23(m,1H),2.34(s,3H),2.34–2.28(m,1H),2.08–2.03(m,1H),1.95(dd,J＝13.5,3.7Hz,1H),1.82–1.67(m,2H).MS(M+H) +:304.
实施例40：2-(二甲氨基)-6-羟基-2-(3-三氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮盐酸盐(化合物40)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000265
将化合物7(200mg，0.69mmol)溶于EA(5mL)和MeOH(5ml)的混合溶剂中，Ar保护，加入Pd/C(60mg)，甲醛(3ml)，氢气置换后室温反应6h，待原料反应完全后，过滤，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(0.5mL)，搅拌30min，旋干溶剂，再加入乙酸乙酯(10mL)，有大量白色固体析出，过滤，得到的固体用乙酸乙酯(10ml)打浆，淋洗，干燥，得到122mg色固体，收率：49.8％，纯度：97.5％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.74(t,J＝8.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(s,1H),4.19(dd,J＝11.7,6.8Hz,1H),3.27–3.20(m,1H),2.38(s,6H),2.33–2.28(m,1H),2.08–2.03(m,1H),1.95(dd,J＝13.5,3.7Hz,1H),1.83–1.64(m,2H).MS(M+H) +:318.
实施例41：2-乙氨基-6-羟基-2-(3-三氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮盐酸盐(化合物41)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000266
以化合物8(50mg，0.16mmol)为原料，按实施例32中所述的方法制备，得到白色固体49mg，收率：87.5％。纯度：95.5％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.72(t,J＝8.1Hz,1H),7.54 (d,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(s,1H),4.20(dd,J＝11.9,6.7Hz,1H),3.28–3.19(m,1H),2.87(td,J＝14.5,7.2Hz,1H),2.51(dd,J＝10.1,7.3Hz,1H),2.30(dd,J＝11.8,2.8Hz,1H),2.02(d,J＝10.3Hz,2H),1.82–1.63(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).MS(M+H) +:318.
实施例42：2-氨基-2-(3-氯-2-氟苯基)-6-羟基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物42)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000267
步骤a：42-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000268
以2-氟-3-氯-溴苯(8.36g，39.9mmoL)、环氧环己烷(4.8g，48.9mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到黄色油状液体8.0g，收率：87.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.29–7.23(m,1H),7.20–7.14(m,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),3.76(td,J＝9.7,4.3Hz,1H),2.88–2.78(m,1H),2.16–2.08(m,1H),1.90–1.81(m,2H),1.80–1.71(m,1H),1.58–1.47(m,2H),1.42–1.36(m,2H).MS(M+H) +:229.1
步骤b：42-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000269
以化合物42-a(4g，17.49mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到黄色油状液体2.6g，收率：65.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.31–7.26(m,1H),7.05(dd,J＝4.3,2.8Hz,2H),3.85(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),2.59–2.42(m,2H),2.29–2.14(m,2H),2.03–1.95(m,2H),1.81(dt,J＝11.7,9.5Hz,2H).MS(M+H) +：227.0
步骤c：42-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000270
以化合物42-b(2.6g，11.5mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到白色固体500mg，收率：16％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.57–7.49(m,1H),7.19(dd,J＝8.8,8.1Hz,1H),7.14–7.09(m,1H),3.01–2.85(m,2H),2.81–2.70(m,1H),2.68–2.57(m,1H),1.98(dt,J＝13.3,6.5Hz,2H),1.92–1.82(m,1H),1.78–1.69(m,1H).MS(M-NO2) +:225.1
步骤d：42-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000271
以化合物42-c(500mg，1.84mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到黄色油状液体粗品500mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +:242.1
步骤e：42-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000272
以粗品化合物42-d(500mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到黄色油状液体350mg，收率：55.6％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.63(s,1H),7.40–7.34(m,1H),7.15(t,J＝7.9Hz,1H),6.48(s,1H),3.74(s,1H),2.47(d,J＝11.0Hz,1H),2.39–2.29(m,1H),2.04(d,J＝4.1Hz,1H),1.84–1.66(m,4H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:364.1
步骤f：42-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000273
以化合物42-e(341mg，1mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到无色油状物100mg，收率：27.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.62(s,1H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.51(s,1H),4.17(dd,J＝11.9,7.0Hz,1H),3.83(s,1H),3.37(s,1H),2.39(ddd,J＝11.8,6.5,3.0Hz,1H),1.74–1.62(m,3H),1.58–1.49(m,1H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:380.
步骤g：化合物42的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000274
将化合物42-f(100mg，0.28mmol)溶于DCM(3mL)，加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(1mL)，逐渐有白色固体析出，室温条件下搅拌1.5小时，旋干溶剂，残余物中加入乙酸乙酯8ml室温搅拌30min，过滤，滤饼干燥，得到40mg白色固体，收率：48.8％。纯度：99.28％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.85–7.56(m,2H),7.50–7.29(m,1H),4.41–4.18(m,1H),3.13(dt,J＝22.7,10.0Hz,1H),2.44–2.22(m,1H),2.09–1.82(m,2H),1.81–1.53(m,2H).MS(M+H) +：258.0.
实施例43：2-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-6-羟基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物43)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000275
以化合物10(40mg，0.16mmol)为原料，按实施例32中所述的方法制备，得到白色固体42mg，收率：91.3％。纯度：99.4％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.67(tt,J＝8.4,6.2Hz,1H),7.21(dd,J＝10.8,8.6Hz,2H),4.42(dd,J＝11.4,7.0Hz,1H),3.36(dd,J＝8.2,5.5Hz,1H),2.39–2.30(m,1H),2.02–1.93(m,1H),1.81(dd,J＝24.5,10.9Hz,1H),1.74–1.57(m,2H).MS(M+H) +：278.0
实施例44：2-氨基-2-(23-二氟苯基)-6-羟基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物44)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000276
以化合物11(40mg，0.16mmol)为原料，按实施例32中所述的方法制备，得到白色固体40mg，收率：87.0％。纯度：98.1％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.57–7.49(m,2H),7.47–7.40(m,1H),4.37(dd,J＝11.0,6.9Hz,1H),3.19–3.10(m,1H),2.33(ddd,J＝12.2,6.5,2.7Hz,1H),2.04–1.89(m,2H),1.80–1.59(m,2H).MS(M+H) +:242.1.
实施例45：2-氨基-6-羟基-2-(2-(三氟甲基)苯基)环己烷-1-酮盐酸盐(化合物45)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000277
以化合物12(48mg，0.18mmol)为原料，按实施例32中所述的方法制备，得到白色固体49mg，收率：90.7％。纯度：94.3％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.05(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(t,J＝7.7Hz,1H),7.80(t,J＝7.7Hz,1H),4.27(dd,J＝11.6,6.8Hz,1H),3.37(dd,J＝14.4,2.6Hz,1H),2.30(ddd,J＝9.6,6.2,2.9Hz,1H), 2.01(dd,J＝13.5,3.5Hz,1H),1.95–1.88(m,1H),1.78(ddd,J＝24.0,11.8,3.0Hz,1H),1.67(ddd,J＝16.8,12.1,4.2Hz,1H).MS(M+H) +:274.1.
实施例46：2-氨基-6-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己烷-1-酮盐酸盐(化合物46)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000278
以化合物13(30mg，0.11mmol)为原料，按实施例32中所述的方法制备，得到白色固体28mg，收率：82.4％。纯度：96.4％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),4.24(dd,J＝11.9,6.7Hz,1H),3.16(dd,J＝14.0,2.5Hz,1H),2.32(ddd,J＝12.0,6.6,2.8Hz,1H),2.10(td,J＝13.6,3.9Hz,1H),1.99(dd,J＝9.8,5.9Hz,1H),1.76(ddd,J＝19.9,15.9,8.4Hz,2H).MS(M+H) +:274.
实施例47：2-氨基-6-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己烷-1-酮甲磺酸盐(化合物47)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000279
将化合物13(40mg，0.15mmol)溶于DCM(3mL)，搅拌条件下滴加甲磺酸(14mg，0.15mmol)的DCM溶液，加完后室温条件下搅拌1.5小时，有大量白色固体析出，直接过滤，滤饼用DCM洗涤，干燥，得白色固体粉末42mg，收率：77.8％，纯度：99.2％。熔点：177℃-181℃。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),4.24(dd,J＝12.0,6.7Hz,1H),3.17(dd,J＝14.0,2.6Hz,1H),2.70(s,3H),2.32(ddd,J＝12.0,6.6,2.8Hz,1H),2.10(td,J＝13.5,3.9Hz,1H),2.04–1.95(m,1H),1.87–1.65(m,2H).MS(M+H) +:274.
实施例48：2-氨基-6-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己烷-1-酮硫酸盐(化合物48)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000280
将化合物13(40mg，0.15mmol)溶于DCM(3mL)，搅拌条件下滴加硫酸(14mg，0.15mmol)的DCM溶液，加完后室温条件下搅拌1.5小时，体系为无色透明液体，减压蒸除低沸溶剂，残余物中加入乙酸乙酯(7ml)，打浆，有大量白色固体析出，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得白色固体粉末46mg，收率：85.2％，纯度：98.2％。熔点：206.5℃-208.7℃。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),4.24(dd,J＝11.9,6.7Hz,1H),3.18(dd,J＝14.0,2.3Hz,1H),2.32(ddd,J＝12.0,6.6,2.8 Hz,1H),2.10(td,J＝13.5,3.8Hz,1H),2.04–1.95(m,1H),1.87–1.65(m,2H).MS(M+H) +:274.
实施例49：2-氨基-6-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己烷-1-酮草酸盐(化合物49)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000281
将化合物13(50mg，0.18mmol)溶于DCM(4mL)，搅拌条件下滴加草酸二水合物(24mg，0.18mmol)的甲醇溶液溶液，加完后室温条件下搅拌1.5小时，体系为无色透明液体，减压蒸除低沸溶剂，残余物中加入乙酸乙酯(7ml)，打浆，有大量白色固体析出，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得白色固体粉末58mg，收率：87.9％，纯度：98.6％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),4.23(dd,J＝11.8,6.7Hz,1H),3.18(d,J＝12.2Hz,1H),2.31(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),2.16–2.06(m,1H),1.97(s,1H),1.73(ddd,J＝20.3,16.4,10.7Hz,2H).MS(M+H) +:274.
实施例50：(2R,6R)-2-氨基-6-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己烷-1-酮盐酸盐(化合物50)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000282
以化合物14(180mg，0.48mmol)为原料，按实施例32所述的方法制备，得白色固体65mg，收率：43.6％，纯度97.7％，ee>99％，[α] D 20:-165°(c 0.2,H 2O)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),4.24(dd,J＝12.0,6.7Hz,1H),3.16(dd,J＝14.0,2.6Hz,1H),2.32(ddd,J＝12.0,6.6,2.8Hz,1H),2.09(tt,J＝10.5,5.1Hz,1H),2.02–1.96(m,1H),1.86–1.65(m,2H).MS(M+Na) +:296.1
实施例51：(2S,6S)-2-氨基-6-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己烷-1-酮盐酸盐(化合物51)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000283
以化合物15(180mg，0.48mmol)为原料，按实施例32所述的方法制备，得白色固体117mg，收率：78.5％，纯度98.9％，ee>99％，[α] D 20:+154°(c 0.2,H 2O)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),4.24(dd,J＝12.0,6.7Hz,1H),3.16(dd,J＝14.0,2.7Hz,1H),2.32(ddd,J＝12.1,6.6,2.9Hz,1H),2.09(td,J＝13.5,3.9Hz,1H),2.03–1.94(m,1H),1.87–1.65(m,2H).MS(M+H) +:274.
实施例52：2-氨基-6-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)环己烷-1-酮盐酸盐(化合物52)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000284
以化合物16(60mg，0.22mmol)为原料，按实施例32所述的方法制备，得白色固体59mg，收率：86.8％。纯度：97.4％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(t,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),4.23(dd,J＝11.9,6.7Hz,1H),3.17(dd,J＝14.0,2.7Hz,1H),2.36–2.28(m,1H),2.10(td,J＝13.6,3.9Hz,1H),2.03–1.97(m,1H),1.84–1.58(m,2H).MS(M+H) +:274.1.
实施例53：3-(1-氨基-3-羟基-2-氧代环己烷)苯腈三氟乙酸盐(化合物53)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000285
步骤a：53-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000286
以间溴苯腈(10g，54.94mmol)、环氧环己烷(5.8g，59.09mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到无色油状液体6.7g，收率：60.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.55(s,1H),7.54–7.47(m,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),3.66(td,J＝9.9,4.3Hz,1H),2.53–2.44(m,1H),2.15–2.07(m,1H),1.81(ddd,J＝15.6,9.7,5.3Hz,3H),1.49–1.37(m,4H).MS(M+H) +：202
步骤b：53-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000287
以化合物53-a(6.25g，31.05mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到白色固体5.54g，收率：89.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.47–7.40(m,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),3.65(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),2.59–2.45(m,2H),2.33–2.25(m,1H),2.20(ddd,J＝12.9,5.9,2.8Hz,1H),2.00(ddd,J＝15.4,8.8,2.5 Hz,2H),1.88–1.77(m,2H).MS(M+H) +：200
步骤c：53-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000288
将化合物53-b(3.0g,15.06mmol)为原料，按实施例2中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状液体1.92g，收率：60.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.75(d,J＝1.5Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),3.11(ddd,J＝14.3,11.0,5.7Hz,1H),3.02–2.79(m,2H),2.62(dd,J＝10.2,4.0Hz,1H),2.19(ddd,J＝11.9,6.0,2.6Hz,1H),2.12–2.06(m,1H),1.90–1.84(m,2H).MS(M+H) +:234
步骤d：53-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000289
将化合物53-c(3.3g，14.1mmol)为原料，按实施例2中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体2.1g，收率：61.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.54–7.51(m,1H),2.72–2.58(m,2H),2.36(dt,J＝13.9,5.6Hz,1H),2.11(ddd,J＝14.2,10.9,3.4Hz,1H),2.01–1.91(m,3H),1.68(d,J＝10.5Hz,1H).MS(M+Na) +：263.
步骤e：53-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000290
将化合物53-d(800g，3.33mmol)为原料，按实施例2中步骤e所述的方法制备，得到淡黄色油状液体636mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +：215
步骤f：53-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000291
以粗品化合物53-e(636mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到类白色固体728mg，收率：69.5％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.68–7.54(m,3H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),6.36(s,1H),3.55(d,J＝12.2Hz,1H),2.47(d,J＝12.6Hz,1H),2.19(d,J＝12.4Hz,1H),2.03(d,J＝5.8Hz,1H),1.95–1.86(m,2H),1.83–1.75(m, 2H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:337
步骤g：53-g的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000292
以化合物53-f(303mg，0.96mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色固体101mg，收率：31.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(dd,J＝17.3,9.8Hz,2H),6.41(s,1H),4.01(s,1H),3.70(s,1H),3.33(d,J＝4.4Hz,1H),2.40(ddd,J＝12.2,6.5,3.2Hz,1H),1.92(dt,J＝14.3,7.1Hz,2H),1.65–1.58(m,2H),1.30(s,9H).MS(M+Na) +:353
步骤h：化合物53的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000293
以化合物53-g(40mg，0.12mmol)为原料，三氟乙酸(0.5ml)为酸进行脱保护，按实施例42步骤g所述的方法制备，得到白色固体23mg，收率：54.8％。纯度：98.9％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.96–7.91(m,1H),7.84(s,1H),7.76(dd,J＝4.8,1.2Hz,2H),4.24(dd,J＝11.9,6.7Hz,1H),3.15(dd,J＝14.0,2.6Hz,1H),2.35–2.29(m,1H),2.08(td,J＝13.6,3.9Hz,1H),2.03–1.95(m,1H),1.84–1.65(m,2H).MS(M+H) +:231.
实施例54：2-氨基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-羟基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物54)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000294
以化合物17(80mg，0.30mmol)为原料，按实施例32所述的方法制备，得到白色固体88mg，收率：96.7％。纯度：99.3％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.87(d,J＝2.2Hz,1H),4.29(dd,J＝12.4,6.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.08(dd,J＝13.6,2.7Hz,1H),2.30(ddd,J＝12.5,6.4,2.9Hz,1H),2.06–1.93(m,2H),1.92–1.80(m,1H),1.68(qd,J＝12.6,4.3Hz,1H).MS(M+H) +:266.
实施例55：2-氨基-2-(3,5-二甲氧基苯基)-6-羟基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物55)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000295
以化合物18(65mg，0.24mmol)为原料，按实施例32所述的方法制备，得到白色固体65mg，收率：87.8％。纯度：96.5％。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.64(d,J＝1.9Hz,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,2H),4.28(dd,J＝12.4,6.7Hz,1H),3.86–3.77(m,6H),3.04(dd,J＝13.6,2.6Hz,1H),2.30(ddd,J＝12.5,6.4,3.0Hz,1H),1.99(ddd,J＝14.1,11.4,4.7Hz,2H),1.88(dt,J＝27.8,8.6Hz,1H),1.66(ddd,J＝25.2,12.6,4.2Hz,1H).MS(M+H) +:266
实施例56：2-氨基-2-(4-氯-2-氟苯基)-6-羟基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物56)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000296
以化合物19(100mg，0.39mmol)为原料，按实施例32所述的方法制备，得到白色固体110mg，收率：96.5％。纯度：99.4％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.76(t,J＝8.5Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.45(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),4.34(dd,J＝11.1,6.9Hz,1H),3.13(dd,J＝13.7,2.6Hz,1H),2.37–2.28(m,1H),1.96(ddd,J＝14.9,10.1,3.3Hz,2H),1.68(ddd,J＝15.8,13.0,3.4Hz,2H).MS(M+H) +:258.
实施例57：2-氨基-2-(5-氯-2-氟苯基)-6-羟基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物57)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000297
以化合物20(100mg，0.39mmol)为原料，按实施例32所述的方法制备，得到白色固体102mg，收率：89.5％。纯度：98.5％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.76(dd,J＝6.5,2.5Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.8,4.3,2.6Hz,1H),7.33(dd,J＝10.9,8.9Hz,1H),4.34(dd,J＝11.4,6.7Hz,1H),3.11(dd,J＝14.0,2.6Hz,1H),2.33(ddd,J＝12.0,6.8,2.9Hz,1H),1.98(ddd,J＝27.5,12.2,4.7Hz,2H),1.78–1.59(m,2H).MS(M+H) +:258.
实施例58：2-氨基-2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物58)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000298
以化合物21(68mg，0.22mmol)为原料，按实施例32所述的方法制备，得到白色固体65mg，收率：85.5％。纯度：99.6％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.69(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6,3.5Hz,1H),7.45(dd,J＝10.5,9.2Hz,1H),4.33(dt,J＝15.1,7.6Hz,1H),3.10(dd,J＝14.0,2.8Hz,1H),2.39–2.29(m,1H),2.06–1.90(m,2H),1.79–1.59(m,2H).MS(M+H) +:308.
实施例59：2-氨基-2-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物59)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000299
将化合物22(30mg，0.098mmol)溶于DCM(3mL)，加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(0.3mL)，室温条件下搅拌1.5小时，有大量白色固体析出，旋干溶剂，加入乙酸乙酯10ml打浆，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得白色固体粉末27mg，收率：80.4％，纯度：96.2％。熔点：188℃-191.4℃。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.80–7.74(m,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.54(td,J＝8.2,1.5Hz,1H),4.33(dd,J＝11.2,6.5Hz,1H),3.16(dd,J＝13.8,2.5Hz,1H),2.39–2.28(m,1H),2.06–1.91(m,2H),1.78–1.59(m,2H).MS(M+H) +:308
实施例60：2-氨基-2-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮甲磺酸盐(化合物60)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000300
将化合物22(53mg，0.17mmol)溶于DCM(3mL)，搅拌条件下滴加甲磺酸(17mg，0.17mmol)的DCM溶液，加完后室温条件下搅拌1.5小时，有大量白色固体析出，直接过滤，滤饼用DCM洗涤，干燥，得白色固体粉末67mg，收率：96.3％，纯度：99.4％。熔点：172.1℃-176.9℃。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.76(t,J＝7.4Hz,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(td,J＝8.2,1.3Hz,1H),4.33(dd,J＝11.1,6.5Hz,1H),3.15(dd,J＝13.7,2.3Hz,1H),2.69(s,3H),2.38–2.28(m,1H),2.05–1.89(m,2H),1.79–1.59(m,2H).MS(M+H) +:308
实施例61：2-氨基-2-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮硫酸盐(化合物61)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000301
将化合物22(53mg，0.17mmol)溶于DCM(3mL)，搅拌条件下滴加硫酸(17mg，0.17mmol)的DCM溶液，加完后室温条件下搅拌1.5小时，体系为无色透明液体，减压蒸除低沸溶剂，残余物中加入乙酸乙酯(7ml)，打浆，有大量白色固体析出，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得白色固体粉末47mg，收率：67.2％，纯度：99.0％。熔点：172.1℃-179℃。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.80(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(td,J＝8.2,1.3Hz,1H),4.32(dd,J＝10.5,6.9Hz,1H),3.19(dd,J＝14.0,2.6Hz,1H),2.36–2.28(m,1H),2.06–1.89(m,2H),1.77–1.60(m,2H).MS(M+H) +:308
实施例62：2-氨基-2-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮草酸盐(化合物62)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000302
将化合物22(43mg，0.14mmol)溶于DCM(4mL)，搅拌条件下滴加草酸二水合物(18mg，0.14mmol)的甲醇溶液溶液，加完后室温条件下搅拌1.5小时，体系为无色透明液体，减压蒸除低沸溶剂，残余物中加入乙酸乙酯(7ml)，打浆，有大量白色固体析出，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得白色固体粉末53mg，收率：95.3％，纯度：91.5％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.76(t,J＝7.1Hz,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),4.32(dd,J＝11.1,6.7Hz,1H),3.16(d,J＝14.2Hz,1H),2.37–2.29(m,1H),2.04–1.90(m,2H),1.67(dt,J＝13.0,11.9Hz,2H).MS(M+H) +:308
实施例63：2-氨基-2-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮苯甲酸盐(化合物63)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000303
将化合物22(50mg，0.16mmol)溶于DCM(4mL)，搅拌条件下滴加苯甲酸(20mg，0.16mmol)的DCM溶液溶液，加完后室温条件下搅拌1.5小时，体系为无色透明液体，减压蒸除低沸溶剂，残余物中加入乙酸乙酯(7ml)，打浆，有大量白色固体析出，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得白色固体粉末51mg，收率：95.3％，纯度：99.2％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.01–7.96(m,2H),7.64(dd,J＝10.7,4.0Hz,1H),7.52(q,J＝7.8Hz,2H),7.45–7.38(m,3H),4.21(dd,J＝11.5,6.6Hz,1H),3.01–2.92(m,1H),2.31–2.22(m,1H),1.84–1.55(m,4H).MS(M+H) +:308
实施例64：(2R,6R)-2-氨基-2-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物64)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000304
以化合物23(220mg，0.72mmol)为原料，按实施例32所述的方法制备，得白色固体228mg，收率：92.7％，纯度99.9％，ee>99％，[α] D 20:-119°(c 0.15,H 2O)，熔点：204.1℃-205.2℃。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.76(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(td,J＝8.2,1.4Hz,1H),4.33(dd,J＝11.2,6.6Hz,1H),3.15(dd,J＝13.7,2.4Hz,1H),2.33(dd,J＝9.1,6.7Hz,1H),2.03–1.91(m,2H),1.69(ddd,J＝19.7,15.2,8.6Hz, 2H).MS(M+H) +:308
实施例65：(2S,6S)-2-氨基-2-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物65)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000305
以化合物23(220mg，0.72mmol)为原料，按实施例32所述的方法制备，得白色固体198mg，收率：80.5％，纯度97.9％，ee>99％，[α] D 20:+126°(c 0.15,H 2O)，熔点：199.9℃-202.6℃。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.76(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(td,J＝8.2,1.4Hz,1H),4.33(dd,J＝11.2,6.6Hz,1H),3.15(dd,J＝13.8,2.5Hz,1H),2.38–2.28(m,1H),2.04–1.90(m,2H),1.67(ddd,J＝21.5,16.5,11.3Hz,2H).MS(M+H) +:308.
实施例66：2-氨基-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物66)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000306
以化合物25(78mg，0.27mmol)为原料，按实施例32所述的方法制备，得到白色固体80mg，收率：90.9％。纯度：96.6％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.93(t,J＝7.9Hz,1H),7.54(d,J＝11.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),4.26(dd,J＝12.0,6.7Hz,1H),3.12(dd,J＝14.0,2.6Hz,1H),2.37–2.29(m,1H),2.09(td,J＝13.6,3.9Hz,1H),1.99(d,J＝15.4Hz,1H),1.87–1.64(m,2H).MS(M+H) +:292.
实施例67：2-氨基-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物67)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000307
以化合物26(80mg，0.27mmol)为原料，按实施例32所述的方法制备，得到白色固体78mg，收率：86.7％。纯度：99.1％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.07(t,J＝7.3Hz,1H),7.96(t,J＝7.1Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),4.33(dt,J＝14.0,7.1Hz,1H),3.18(dd,J＝13.9,2.6Hz,1H),2.38–2.29(m,1H),2.07–1.91(m,2H),1.80–1.59(m,2H).MS(M+H) +：292.
实施例68：2-氨基-2-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物68)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000308
以化合物27(78mg，0.27mmol)为原料，按实施例32所述的方法制备，得到白色固体75mg，收率：85.2％。纯度：96.6％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.98–7.85(m,2H),7.67–7.59(m,1H),4.29(dd,J＝10.8,6.9Hz,1H),3.34(s,1H),2.29(dd,J＝12.1,5.3Hz,1H),2.04–1.96(m,1H),1.88(dd,J＝6.6,3.6Hz,1H),1.65(dd,J＝14.1,6.8Hz,2H).MS(M+H) +:292.
实施例69：2-氨基-2-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物69)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000309
步骤a：69-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000310
以3-氯-5-三氟甲氧基溴苯(5g，18.15mmoL)、环氧环己烷(2.1g，21.4mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到黄色油状液体4.2g，收率：78.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.20(d,J＝4.5Hz,1H),7.08(d,J＝20.0Hz,1H),7.01(s,1H),3.70–3.58(m,1H),2.57–2.37(m,1H),2.17–2.05(m,1H),1.86(d,J＝9.4Hz,2H),1.78(d,J＝12.4Hz,1H),1.48–1.35(m,4H).MS(M+H) +:295.
步骤b：69-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000311
以化合物69-a(1.05g，3.56mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到黄色油状液体884mg，收率：84.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.13(s,1H),7.08(s,1H),6.90(s,1H),3.60(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),2.55(dd,J＝16.8,3.0Hz,1H),2.51–2.41(m, 1H),2.33–2.25(m,1H),2.23–2.14(m,1H),2.05–1.99(m,1H),1.98–1.89(m,1H),1.87–1.77(m,2H).MS(M+H) +：293
步骤c：69-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000312
以化合物69-b(1g，3.42mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状物500mg，收率：43.3％。MS(M+Na) +:360.
步骤d：69-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000313
以化合物69-c(500mg，1.48mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到黄色油状液体粗品275mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +:308
步骤e：69-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000314
以粗品化合物69-d(275mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到无色油状液体220mg，收率：36.4％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.27(s,1H),7.18(s,1H),7.11(s,1H),6.28(s,1H),3.44(s,1H),2.49(d,J＝12.7Hz,1H),2.31–2.21(m,1H),2.02(s,1H),1.92(t,J＝11.5Hz,2H),1.80(d,J＝9.0Hz,2H),1.32(d,J＝11.3Hz,9H).MS(M+Na) +:430
步骤f：69-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000315
以化合物69-e(220mg，0.54mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到无色油状物36mg，收率：15.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.19(dd,J＝16.5,8.2Hz,2H),7.09(s,1H),6.36(s,1H),4.09–4.00(m,1H),3.62(s,1H),3.33(s,1H),2.40(ddd,J＝12.3,6.5,3.0Hz,1H),1.96–1.89(m,2H),1.63–1.59(m,2H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:446
步骤g：化合物69的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000316
以化合物69-f(36mg，0.085mmol)为原料，按实施例42步骤g所述的方法制备，得到白色固体10mg，收率：33.3％。纯度：94.4％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.60(d,J＝11.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.34(s,1H),4.25(dd,J＝11.8,6.7Hz,1H),3.08(dt,J＝11.0,5.5Hz,1H),2.37–2.29(m,1H),2.10–1.97(m,2H),1.82–1.66(m,2H).MS(M+H) +:324.
实施例70：2-氨基-2-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物70)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000317
以化合物28(100mg，0.32mmol)为原料，按实施例32所述的方法制备，得到白色固体102mg，收率：91.1％。纯度：95.9％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.47(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.25(dd,J＝11.9,6.8Hz,1H),3.08(dd,J＝14.1,2.6Hz,1H),2.37–2.28(m,1H),2.09–1.96(m,2H),1.81–1.67(m,2H).MS(M+H) +:324.
实施例71：2-氨基-6-羟基-2-(2,3,6-三氟苯基)环己烷-1-酮盐酸盐(化合物71)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000318
以化合物29(84mg，0.32mmol)为原料，按实施例32所述的方法制备，得到白色固体88mg，收率：91.7％。纯度：97.7％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.63(qd,J＝9.3,4.9Hz,1H),7.28–7.20(m,1H),4.46(dd,J＝11.5,7.0Hz,1H),3.39–3.32(m,1H),2.37(ddd,J＝12.0,6.9,2.7Hz,1H),2.04–1.95(m,1H),1.90–1.78(m,1H),1.77–1.58(m,2H).MS(M+H) +:260.1.
实施例72：2-氨基-6-羟基-2-(2,3,5-三氟苯基)环己烷-1-酮盐酸盐(化合物72)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000319
以化合物30(210mg，0.81mmol)为原料，按实施例32所述的方法制备，得到白色固体223mg，收率：92.9％。纯度：99.1％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.62(qd,J＝9.3,4.9Hz,1H),7.28–7.19(m,1H),4.45(dd,J＝11.5,7.0Hz,1H),3.38–3.31(m,1H),2.36(ddd,J＝12.1,6.9,2.7Hz,1H),2.00(dd,J＝9.7,6.9Hz,1H),1.88–1.58(m,3H).MS(M+H) +:260.0
实施例73：2-氨基-6-羟基-2-(2,4,6-三氟苯基)环己烷-1-酮盐酸盐(化合物73)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000320
以化合物31(70mg，0.27mmol)为原料，按实施例32所述的方法制备，得到白色固体70mg，收率：87.5％。纯度：98.5％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.20–7.12(m,2H),4.45(dd,J＝11.3,7.0Hz,1H),2.40–2.32(m,1H),2.01–1.94(m,1H),1.79(dd,J＝26.0,13.3Hz,2H),1.72–1.57(m,2H).MS(M+H) +:260.
实施例74：3-氨基-3-(2-氯苯基)-5-羟基四氢-4H-吡喃-4-酮盐酸盐(化合物74)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000321
步骤a：74-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000322
将邻氯溴苯(5g，26.12mmol)与四氢-4H-吡喃-4-酮(2.88g，28.76mmol)溶于甲苯(150mL)，加入Cs 2CO 3(21.3g，65.38mmol)，Ar保护，分别加入Pd 2(dba) 3(719mg，0.78mmol)与Xantphos(728mg，1.26mmol)，80℃搅拌过夜。待反应完全后，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到的滤液经过减压蒸除低沸溶剂，得到的粗品拌样柱层析(PE:EA＝20：1)，得到945mg黄色油状液体，收率：17.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.43–7.38(m,1H),7.26(s,3H),4.42–4.25(m,3H),3.96–3.81(m,2H),2.83(ddd,J＝14.8,12.2,7.1Hz,1H),2.60–2.51(m,1H).MS(M+H) +:211.
步骤b：74-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000323
以化合物74-a(569mg，2.7mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状物285mg，收率：41.3％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.42–7.33(m,2H),7.11(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),4.86(s,2H),4.22(ddd,J＝11.0,6.5,4.2Hz,1H),4.09(ddd,J＝11.5,9.4,4.3Hz,1H),3.01(ddd,J＝15.9,9.4,6.6Hz,1H),2.85–2.77(m,1H).MS(M+Na)+:278.
步骤c：74-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000324
以化合物74-b(285mg，1.11mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体粗品249mg，不经纯化，直接投下步反应。MS(M+Na) +:248.
步骤d：74-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000325
以粗品化合物74-c(249mg)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到白色固体233mg，收率64.2％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(d,J＝7.1Hz,1H),7.39(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H),7.32(t,J＝6.9Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),6.53(s,1H),5.57(d,J＝11.1Hz,1H),4.33–4.25(m,1H),3.77–3.68(m,1H),3.42(d,J＝12.1Hz,1H),2.66(td,J＝12.2,7.1Hz,1H),2.41–2.31(m,1H),1.30(d,J＝12.8Hz,9H).MS(M+Na) +:348.
步骤e：74-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000326
以化合物74-d(301mg，0.92mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色固体125mg，收率：39.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.93(s,1H),7.42–7.28(m,3H),6.50(s,1H),5.61(s,1H),4.41–4.34(m,1H),4.27–4.19(m,1H),3.39(d,J＝12.2Hz,1H),3.32(d,J＝6.0Hz,1H),3.24(t,J＝10.2Hz,1H),1.25(s,9H).MS(M+Na) +:364.
步骤f：化合物74的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000327
以化合物74-e(50mg，0.15mmol)为原料，按实施例42步骤g所述的方法制备，得到白色固体31mg，收率：75.6％。纯度：98.5％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.96–7.91(m,1H),7.61–7.54(m,3H),5.16(d,J＝12.1Hz,1H),4.40–4.27(m,2H),3.67(d,J＝12.2Hz,1H),3.41(t,J＝9.4Hz,1H).MS(M+H) +:242.
实施例75：2-氨基-2-(2-氯苯基)-5-羟基环戊烷-1-酮盐酸盐(化合物75)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000328
步骤a：75-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000329
以邻氯溴苯(14.9g，77.8mmoL)、环氧环戊烷(7.3g，86.8mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到无色油状液体13.6g，收率：88.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.38(dd,J＝7.9,0.7Hz,1H),7.29–7.22(m,2H),7.15(ddd,J＝7.9,6.8,2.3Hz,1H),4.33(q,J＝6.4Hz,1H),3.51–3.43(m,1H),2.32–2.21(m,1H),2.09(ddt,J＝12.8,8.1,6.3Hz,1H),1.93(ddd,J＝16.3,8.3,3.6Hz,1H),1.86–1.64(m,3H).MS(M+H) +:197.
步骤b：75-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000330
以化合物75-a(13.5g，68.6mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到黄色油状液体10.2g，收率：76.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.37(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.21(pd,J＝7.3,1.7Hz,2H),7.10(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),3.72(dd,J＝11.7,8.8Hz,1H),2.55–2.47(m,2H),2.39(td,J＝10.7,5.5Hz,1H),2.23–2.15(m,1H),2.09(dd,J＝12.0,6.1Hz,1H),2.01–1.93(m,1H).MS(M+H) +：195
步骤c：75-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000331
以化合物75-b(5g，25.7mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状物1.5g，收率：24.4％。MS(M+Na) +:262.
步骤d：75-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000332
以化合物75-c(1.5g，6.26mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得 到黄色油状液体525mg，收率：40.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.79(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.28(dddd,J＝20.1,15.0,8.1,1.3Hz,3H),2.77–2.56(m,3H),2.19–2.09(m,2H),1.94–1.86(m,1H).MS(M+H) +:210.
步骤e：75-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000333
以化合物75-d(525mg，2.5mmol)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到白色固体560mg，收率：72.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.42(dd,J＝6.7,1.6Hz,1H),7.27–7.20(m,3H),5.25(s,1H),2.84(s,2H),2.61–2.45(m,2H),2.09–2.00(m,1H),1.77–1.66(m,1H),1.42(s,9H).MS(M+Na) +:332
步骤f：75-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000334
以化合物75-e(1.06g，3.42mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到无色油状物230mg，收率：20.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.42(dd,J＝6.1,2.3Hz,1H),7.26–7.22(m,3H),5.30(s,1H),4.44(t,J＝8.7Hz,1H),2.92(s,1H),2.72(dd,J＝14.6,7.9Hz,1H),2.35–2.25(m,1H),2.16–2.07(m,1H),1.41(s,9H).MS(M+Na) +:348
步骤g：化合物75的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000335
以化合物75-f(120mg，0.37mmol)为原料，按实施例42步骤g所述的方法制备，得到白色固体43mg，收率：44.3％。纯度：96.4％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.60(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.49(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.44(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),4.75(t,J＝9.4Hz,1H),2.84(ddd,J＝14.9,9.4,7.9Hz,1H),2.64(ddd,J＝14.8,8.3,4.2Hz,1H),2.44–2.33(m,1H),2.03–1.90(m,1H).MS(M+H) +:226.
实施例76：2-氨基-2-(2-氯苯基)-7-羟基环庚烷-1-酮盐酸盐(化合物76)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000336
步骤a：76-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000337
将邻氯碘苯(4g，16.78mmol)与环庚酮(3.76g，33.52mmol)为原料，按实施例74中步骤a所述方法制备，得到1.39g黄色油状液体，收率：37.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.25(s,1H),7.20–7.14(m,1H),4.34(dd,J＝11.0,2.5Hz,1H),3.74(t,J＝6.5Hz,1H),2.79(ddd,J＝9.4,7.2,2.8Hz,1H),2.63(ddd,J＝15.6,11.5,4.1Hz,1H),2.52–2.47(m,1H),2.02–1.95(m,2H),1.85(dd,J＝6.6,3.1Hz,1H),1.73–1.64(m,3H).MS(M+H) +:223.
步骤b：76-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000338
以化合物76-a(400mg，1.8mmol)为原料，按实施例1中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状物146mg，收率：30.4％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.52–7.44(m,1H),7.34(dtd,J＝20.2,7.5,1.5Hz,2H),7.16(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),3.71–3.53(m,1H),2.96–2.84(m,1H),2.75(td,J＝12.2,2.7Hz,1H),2.30(dd,J＝15.8,10.3Hz,1H),2.16–1.98(m,1H),1.98–1.83(m,2H),1.81–1.67(m,2H),1.48–1.34(m,1H).MS(M+Na) +:290.1.
步骤c：76-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000339
以化合物76-b(146mg，0.54mmol)为原料，按实施例1中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体粗品152mg，不经纯化，直接投下步反应。MS(M+H) +:238.1
步骤d：76-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000340
以粗品化合物76-c(152mg)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到淡黄色油状液体120mg，收率65.2％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.77(s,1H),7.40–7.35(m,2H),7.30–7.28(m,1H),6.40(s,1H),3.36(m,2H),3.25(s,1H),1.73–1.65(m,2H),1.63–1.55(m,2H),1.50-1.42(dd,J＝14.0,6.9Hz,1H),1.40–1.37(m,2H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:360.1.
步骤e：76-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000341
以化合物76-d(120mg，0.36mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到淡黄色油状液体53mg，收率：42.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.79(s,1H),7.40–7.33(m,2H),7.32–7.27(m,1H),6.45(s,1H),4.40(d,J＝4.1Hz,1H),3.48(d,J＝3.5Hz,1H),3.31(s,1H),1.93–1.80(m,3H),1.76–1.68(m,1H),1.62(dd,J＝14.0,6.9Hz,1H),1.49–1.37(m,2H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:376.1.
步骤f：化合物76的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000342
以化合物76-e(47mg，0.13mmol)为原料，按实施例42步骤g所述的方法制备，得到白色固体20mg，收率：51.9％。纯度：99.2％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.72–7.67(m,1H),7.64–7.59(m,1H),7.55(qd,J＝7.4,3.5Hz,2H),4.60–4.51(m,1H),2.67(ddd,J＝15.2,6.4,2.9Hz,1H),2.47–2.25(m,1H),2.10–1.89(m,1H),1.81–1.68(m,3H),1.65–1.49(m,2H).MS(M+H) +:254.1.
实施例77：2-氨基-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-6-羟基环己烷-1-酮盐酸盐(化合物77)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000343
步骤a：77-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000344
以1-溴-4-氟-2-(三氟甲基)苯(7.2g，29.63mmol)、环氧环己烷(3.2g，32.6mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到无色油状液体6.5g，收率：83.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),7.36(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),7.25(dt,J＝8.2,3.9Hz,1H),3.83–3.74(m,1H),2.88(t,J＝9.6Hz,1H),2.16(dd,J＝5.9,2.5Hz,1H),1.79–1.64(m,3H),1.47–1.29(m,5H).MS(M+1) +:263.
步骤b：77-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000345
以化合物77-a(6.5g，24.78mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到淡黄色固体5.3g，收率：82.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.37–7.28(m,2H),7.23(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.02(dd,J＝12.2,5.0Hz,1H),2.58–2.48(m,2H),2.29–2.20(m,2H),2.00–1.74(m,4H).MS(M+H) +：261.
步骤c：77-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000346
将化合物77-b(2.0g,7.68mmol)为原料，按实施例2中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状液体0.49g，收率：21.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.11(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),7.39(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.31–7.27(m,1H),3.07(ddd,J＝16.4,13.5,6.4Hz,1H),2.59–2.37(m,3H),2.21–2.05(m,2H),1.86(dd,J＝11.9,6.4Hz,2H).MS(M+H) +:295.
步骤d：77-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000347
将化合物77-c(0.49g，1.66mmol)为原料，按实施例2中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体38mg，收率：7.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.60–7.48(m,2H),7.39(d,J＝11.0Hz,1H),2.70(dd,J＝13.3,7.7Hz,1H),2.58(dd,J＝12.7,7.5Hz,1H),2.47–2.37(m,1H),2.02(dd,J＝11.5,4.6Hz,3H),1.75(s,1H),1.63(dd,J＝14.6,7.3Hz,1H).MS(M+H) +：302.
步骤e：77-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000348
将化合物77-d(150mg，0.5mmol)为原料，按实施例2中步骤e所述的方法制备，得到淡黄色油状液体140mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +：276.
步骤f：77-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000349
以粗品化合物77-e(140mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到白色固体115mg，收率：61.5％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.86(m,1H),7.49(m,1H),7.32(d,J＝9.5Hz,1H),6.48(s,1H),3.74(m,1H),2.48(m,1H),2.32(m,1H),1.78(m,5H),1.26(s,9H).MS(M+H) +:376
步骤g：77-g的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000350
以化合物77-f(28mg，0.07mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到无色油状物9mg，收率：30.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.86(s,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(d,J＝10.8Hz,1H),6.52(s,1H),4.19–4.09(m,1H),3.85(s,1H),3.35(d,J＝5.5Hz,1H),2.46–2.36(m,1H),1.82(dd,J＝11.3,6.9Hz,1H),1.75–1.64(m,2H),1.55(dd,J＝12.5,4.2Hz,1H),1.32(s,9H).MS(M+Na) +:414
步骤h：化合物77的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000351
以化合物77-g(24mg，0.06mmol)为原料，按实施例42步骤g所述的方法制备，得到白色固体10mg，收率：49.8％。纯度：96.6％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.00(t,J＝7.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(d,J＝11.3Hz,1H),4.34(dd,J＝11.2,6.9Hz,1H),3.18(dd,J＝13.8,2.4Hz,1H),2.38–2.26(m,1H),2.08–1.90(m,2H),1.82–1.59(m,2H).MS(M+H) +:292.
实施例78：5-(1-氨基-3-羟基-2-氧代环己基)-2-三氟甲基苯腈草酸盐(化合物78)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000352
步骤a：78-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000353
以5-溴-2-三氟甲基苯甲腈(2g，8.0mmol)与环己酮(1.6g，16mmol)为原料，按实施例74步骤a所述的方法制备，得到灰白色固体1.2g，收率：56.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88–7.78(m,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),3.98(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),2.67–2.54(m,1H),2.50–2.40(m,1H),2.33–2.24(m,1H),2.23–2.14(m,1H),2.10–1.98(m,2H),1.97–1.74(m,2H).MS(M+H) +:268.
步骤b：78-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000354
将化合物78-a(1.2g,4.5mmol)为原料，按实施例2中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色固体1.1g，收率：81.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.96(d,J＝17.5Hz,1H),7.80(s,2H),3.19(d,J＝12.8Hz,1H),2.51(d,J＝20.2Hz,3H),2.22(dd,J＝32.5,10.3Hz,2H),1.88(dd,J＝35.5,13.3Hz,2H).MS(M+H) +:302.
步骤c：78-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000355
将化合物78-b(1.4g，4.6mmol)为原料，按实施例2中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体0.7g，收率：49％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),2.84–2.73(m,1H),2.42(ddd,J＝19.6,18.4,11.5Hz,2H),2.26–2.14(m,1H),2.11–1.87(m,4H).MS(M+H) +：309.
步骤d：78-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000356
将化合物78-c(0.7g，2.3mmol)为原料，按实施例2中步骤e所述的方法制备，得到黄色固体粗品0.5g，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +：283.
步骤e：78-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000357
以粗品化合物78-d(0.5g粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到白色固体0.6g，收率：69.1％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.74(s,1H),6.31(s,1H),3.45(d,J＝13.9Hz,1H),2.55(d,J＝13.5Hz,1H),2.26–2.16(m,1H),2.04(d,J＝6.6Hz,1H),1.99–1.76(m,4H),1.34(s,9H).MS(M+H) +:383.
步骤f：78-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000358
以化合物78-e(0.28g，0.73mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色固体78mg，收率：26.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.80(dd,J＝10.8,7.2Hz,2H),7.70(s,1H),6.49(s,1H),3.99(s,1H),3.77(d,J＝12.2Hz,1H),3.29(d,J＝3.8Hz,1H),2.47–2.37(m,1H),1.93(dd,J＝27.8,14.2Hz,2H),1.78–1.61(m,2H),1.32(s,9H).MS(M+H) +:399.
步骤g：化合物78的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000359
化合物78-f(85mg，0.2mmol)溶于DCM(10mL)中，冰浴条件下加入三氟乙酸(1ml)，室温搅拌1h，TLC跟踪，原料反应完全后，旋蒸除去低沸溶剂，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，分别用水(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去低沸溶剂，得到60mg白色固体。得到的固体溶于甲醇(10ml)，加入草酸二水合物(25.2mg，0.20mmol)，室温搅拌16h，旋干甲醇，加入少量甲醇(0.2mL)和乙酸乙酯(6mL)打浆，有白色固体析出，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥得白色固体41mg，收率：49.4％，纯度：94.8％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.13–8.04(m,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.23(dd,J＝11.4,7.0Hz,1H),3.18(d,J＝13.2Hz,1H),2.32(s,1H),2.10(dd,J＝24.3,11.2Hz,1H),1.96(d,J＝8.1Hz,2H),1.80–1.69(m,2H).MS(M+H) +:299.
实施例79：4-(1-氨基-3-羟基-2-氧代环己基)-3-氟苯腈草酸盐(化合物79)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000360
步骤a：79-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000361
以4-溴-3-氟苯甲腈(2g，10mmol)与环己酮(1.96g，20mmol)为原料，按实施例74步骤a所述的方法制备，得到灰白色固体1.5g，收率：69.1％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.46–7.42(m,1H),7.34(dd,J＝9.5,1.4Hz,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),3.90(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),2.52(ddd,J＝20.1,19.3,9.9Hz,2H),2.24(dtdd,J＝11.5,8.6,5.4,2.8Hz,2H),2.11–1.95(m,2H),1.91–1.76(m,2H).MS(M+H) +:218.
步骤b：79-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000362
将化合物79-a(1.5g,6.9mmol)为原料，按实施例2中步骤c所述的方法制备，得到白色固体0.6g，收率：34.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.86(t,J＝7.8Hz,1H),7.55–7.49(m,1H),7.37(dd,J＝10.7,1.4Hz,1H),3.15–3.01(m,1H),2.63–2.48(m,2H),2.37(dd,J＝14.7,3.3Hz,1H),2.21–2.07(m,2H),1.94–1.83(m,2H).MS(M+H) +:252.
步骤c：79-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000363
将化合物79-b(0.69g，2.7mmol)为原料，按实施例2中步骤d所述的方法制备，得到淡黄色油状液体0.35g，收率：49.4％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.56(t,J＝4.5Hz,2H),7.42(d,J＝10.5Hz,1H),2.72(ddd,J＝16.2,10.4,5.8Hz,1H),2.58(dt,J＝9.0,4.8Hz,1H),2.33(ddd,J＝16.9,10.1,5.4Hz,1H),2.10–2.02(m,2H),1.95–1.87(m,2H),1.76(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H).MS(M+H) +：259.
步骤d：79-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000364
将化合物79-c(345mg，1.3mmol)为原料，按实施例2中步骤e所述的方法制备，得到黄色固体粗品310mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +：233.
步骤e：79-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000365
以粗品化合物79-d(0.31g粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到白色固体285mg，收率：64％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.84(s,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(t,J＝10.8Hz,1H),6.42(s,1H),3.67(s,1H),2.48(t,J＝16.3Hz,1H),2.35–2.20(m,1H),2.05(d,J＝7.5Hz,1H),1.91–1.78(m,2H),1.70(t,J＝18.3Hz,2H),1.32(s,9H).MS(M+H) +:333.
步骤f：79-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000366
以化合物79-e(0.27g，0.81mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色固体76mg，收率：26.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.86(s,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(d,J＝10.5Hz,1H),6.51(s,1H),4.17–4.04(m,1H),3.82(s,1H),3.32(d,J＝5.6Hz,1H),2.46–2.36(m,1H),1.84(d,J＝11.3Hz,1H),1.76–1.60(m,2H),1.32(s,9H).MS(M+H) +:349.
步骤g：化合物79的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000367
以化合物79-f(74mg，0.21mmol)为原料，按实施例78步骤g所述的方法制备，得到白色固体50mg，收率：66.6％，纯度：96.7％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.93(t,J＝8.0Hz,1H),7.77(dd,J＝13.8,4.2Hz,2H),4.30(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),3.13(d,J＝13.5Hz,1H),2.29(d,J＝8.7Hz,1H),1.95(dt,J＝18.6,9.1Hz,2H),1.76–1.56(m,2H).MS(M+H) +:249.
实施例80：4-(1-氨基-3-羟基-2-氧代环己基)苯腈草酸盐(化合物80)的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000368
步骤a：80-a的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000369
以对溴苯腈(10g，55mmol)、环氧环己烷(5.9g，60.4mmol)为原料，按实施例1中步骤a所述的方法制备，得到白色固体8.5g，收率：76.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),3.75–3.64(m,1H),2.57–2.48(m,1H),2.17–2.09(m,1H),1.83(ddd,J＝25.5,13.8,2.6Hz,3H),1.45–1.34(m,4H).MS(M+1) +:202.
步骤b：80-b的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000370
以化合物80-a(8.5g，42.2mmol)为原料，按实施例1中步骤b所述的方法制备，得到白色固体6.4g，收率：76.2％。1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),3.67(dd,J＝12.5,5.3Hz,1H),2.60–2.42(m,2H),2.33–2.14(m,2H),2.07–1.93(m,2H),1.91–1.75(m,2H).MS(M+H) +：200.
步骤c：80-c的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000371
将化合物80-b(3.0g,15mmol)为原料，按实施例2中步骤c所述的方法制备，得到淡黄色油状液体3g，收率：85.2％。1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.72–7.67(m,2H),7.58–7.52(m,2H),3.15–3.03(m,1H),2.74–2.61(m,1H),2.54–2.40(m,2H),2.22–2.14(m,1H),2.14–2.02(m,1H),1.92–1.81(m,2H).MS(M+H) +:234.
步骤d：80-d的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000372
将化合物80-c(1g，4.28mmol)为原料，按实施例2中步骤d所述的方法制备，得到 淡黄色油状液体575mg，收率：55.9％。1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),2.71–2.58(m,2H),2.35(ddd,J＝14.3,10.8,5.6Hz,1H),2.08(ddd,J＝14.4,11.1,3.4Hz,1H),2.01–1.80(m,3H),1.65(tt,J＝6.7,6.2Hz,1H).MS(M+H) +：241.
步骤e：80-e的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000373
将化合物80-d(500mg，2.08mmol)为原料，按实施例2中步骤e所述的方法制备，得到淡黄色油状液体450mg，不经纯化直接投下步反应。MS(M+H) +：215.
步骤f：80-f的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000374
以粗品化合物80-e(450mg粗品)为原料，按实施例1中步骤e所述的方法制备，得到无色油状物472mg，收率：72.2％(两步一起)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),6.41(s,1H),3.60(d,J＝12.1Hz,1H),2.46(d,J＝12.5Hz,1H),2.20(s,1H),2.04(d,J＝3.8Hz,1H),1.83(dd,J＝36.1,11.8Hz,4H),1.31(s,9H).MS(M+H) +:315.
步骤g：80-g的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000375
以化合物80-f(300mg，0.95mmol)为原料，按实施例1中步骤f所述的方法制备，得到白色固体68mg，收率：21.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),6.43(s,1H),4.00(m,1H),3.72(m,1H),3.31(m,1H),2.39(m,1H),1.91(m,2H),1.61(m,2H),1.25(s,9H).MS(M+Na) +:353.
步骤h：化合物80的制备
Figure PCTCN2019081533-appb-000376
以化合物80-g(64mg，0.19mmol)为原料，按实施例78步骤g所述的方法制备，得到白色固体30mg，收率：48％。纯度：96.5％。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),4.19(dd,J＝11.7,6.7Hz,1H),3.11(d,J＝13.5Hz,1H),2.30(s,1H),2.07(d,J＝13.4Hz,1H),1.96(d,J＝12.1Hz,1H),1.83–1.62(m,2H).MS(M+H) +:231.
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物小鼠腹腔给药强迫游泳实验中抗抑郁活性评价
强迫游泳实验(forced-swimming test)是目前应用最广泛的在啮齿动物上评价化合物抗抑郁效果的经典方法。该实验是一种行为绝望方法(行为绝望是抑郁症的核心症状)，通过将动物置于一个局限的环境中(如水中)，动物在该环境中拼命挣扎试图逃跑而又无法逃脱，从而提供了一个无可回避的压迫环境，一段时间后，动物即表现出典型的“不动状态”，观察并记录实验动物不动状态的时间，可以用来评价抗抑郁化合物的作用效果。
1.1、实验目的
通过单次腹腔给药10mg/kg 1h和24h后分别进行强迫游泳实验，考察不同化合物对C57小鼠抑郁样行为的影响。
1.2、实验方案
1)动物
实验动物为6周龄C57小鼠，雄性，C57种小鼠购自上海斯莱克实验动物有限公司，体重20.45±0.19g。实验前到达中国科学院上海药物研究所动物饲养中心(动物生产许可证:SCXK9[沪]2004-0002，使用许可证：SYXK[沪]2003-0029)，并在动物设施中适应3天以上，6只/笼饲养。饲养环境为室温23±0.2℃，12/12小时昼夜明暗交替。行为学测试前，动物先提前2小时移至行为测试操作间，使之适应该环境，降低其紧张感。
2)动物分组
动物分组信息及相关给药信息如表2所示。
表2.动物分组及给药信息
组别 数量(只) 给药方式 注射剂量(mg/kg) 注射体积(ml/kg)
空白对照组 10 腹腔注射 0.9％NaCl 10
氟西汀 10 腹腔注射 10 10
氯胺酮 10 腹腔注射 10 10
(2R,6R)-HNK 10 腹腔注射 10 10
本发明化合物 10 腹腔注射 10 10
3)实验步骤
供试品配制：分别精密称量各受试化合物溶于0.9％NaCl溶液中，充分混匀，配成1mg/ml溶液，待用。
在给药前24小时，小鼠放入圆柱型缸内适应水中环境10min。行为测试当天，动物给药1次，分别在行为测试前1h和24h腹腔给药。将小鼠单独放入高30厘米、直径20厘米的圆柱形玻璃缸中，缸内水深为15厘米，使动物既不能逃出玻璃缸，其脚和尾部又不接触到缸底，水温23℃-25℃。拍摄小鼠入水后的6分钟视频，由于大多数动物 在开始两分钟十分活跃，因此计算后4分钟不动时间(判定不动标准：小鼠在水中停止挣扎，不动和为保持平衡或呈漂浮状态的细小的肢体运动)。
4)测试结果
通过与空白组相比，化合物使动物强迫游泳实验不动时间减少的能力来评价化合物抗抑郁效果。待测使动物不动时间越短，抑制率越高，抗抑郁活性越强，。
抑制率 1h(％)＝不动时间 (空白，1h)-不动时间 (给药，1h)/不动时间 (空白，1h)×100％
抑制率 24h(％)＝不动时间 (空白，24h)-不动时间 (给药，24h)/不动时间 (空白，24h)×100％
表3.本发明化合物小鼠腹腔给药抗抑郁活性结果
化合物 1h抑制率(％) 24h抑制率(％)
39 46.6±1.0 49.1±3.7
44 36.5±2.9 53.5±0.2
45 33.0±4.1 44.5±2.2
46 34.7±4.1 43.5±0.0
53 50.9±2.0 39.6±3.2
59 32.0±2.2 40.3±4.9
71 24.2±4.7 57.4±4.4
73 38.6±6.0 36.9±3.9
氟西汀 -4.6±2.3 4.6±1.8
氯胺酮 29.2±4.6 35.4±7.9
(2R,6R)-HNK 31.1±4.0 27.4±3.9
对比化合物1 17.4±0.2 10.6±1.2
对比化合物1结构为
Figure PCTCN2019081533-appb-000377
(2R,6R)-HNK结构为
Figure PCTCN2019081533-appb-000378
由表3可以看出，传统抗抑郁药氟西汀在强迫游泳实验中，1小时及24小时均没有明显的抗抑郁效果，说明氟西汀不具备快速起效抗抑郁的特点，与临床结果一致。文献报道的对比化合物1在1小时及24小时对不动时间的抑制率分别仅为17.4％及10.6％，远低于本发明化合物。而本发明化合物和氯胺酮一样，在腹腔给药1小时后，便快速发挥抗抑郁效果。更为突出的是，本发明化合物1小时的抗抑郁活性(抑制率32.0％-50.9％)明显优于阳性对照药氯胺酮(抑制率29.2％)，特别是本发明化合物比先导化合物(2R,6R)-HNK抗抑郁活性(抑制率31.1％)也有了大幅提高。24小时抗抑郁活性证明，本发明化合物具有持久的抗抑郁活性，且同样明显优于阳性对照药氯胺酮，比先导化合物(2R,6R)-HNK(抑制率27.4％)提高幅度更大。
总之，以上实验结果表明，本发明化合物和现有化合物相比，具有快速、持久、更强的抗抑郁活性。
测试例2、本发明化合物小鼠口服给药强迫游泳实验中抗抑郁活性评价
2.1、实验目的
通过单次口服给药20mg/kg 1h和24h后分别进行强迫游泳实验，考察不同化合物对C57小鼠抑郁样行为的影响。
2.2、实验方案
1)动物
实验动物为6周龄C57小鼠，雄性，C57种小鼠购自上海斯莱克实验动物有限公司，体重20.45±0.19g。实验前到达中国科学院上海药物研究所动物饲养中心(动物生产许可证:SCXK9[沪]2004-0002，使用许可证：SYXK[沪]2003-0029)，并在动物设施中适应3天以上，6只/笼饲养。饲养环境为室温23±0.2℃，12/12小时昼夜明暗交替。行为学测试前，动物先提前2小时移至行为测试操作间，使之适应该环境，降低其紧张感。
2)动物分组
动物分组信息及相关给药信息如表4所示。
表4.动物分组及给药信息
组别 数量(只) 给药方式 给药剂量(mg/kg) 给药体积(ml/kg)
空白对照组 10 灌胃 0.9％NaCl 10
氟西汀 10 灌胃 20 10
氯胺酮 10 腹腔 10 10
(2R,6R)-HNK 10 灌胃 20 10
本发明化合物 10 灌胃 20 10
3)实验步骤
供试品配制：分别精密称量各受试化合物溶于0.9％NaCl溶液中，充分混匀，分别配成1mg/ml及2mg/ml溶液，待用。
在给药前24小时，小鼠放入圆柱型缸内适应水中环境10min。行为测试当天，动物给药1次，分别在行为测试前1h和24h灌胃给药。将小鼠单独放入高30厘米、直径20厘米的圆柱形玻璃缸中，缸内水深为15厘米，使动物既不能逃出玻璃缸，其脚和尾部又不接触到缸底，水温23℃-25℃。拍摄小鼠入水后的6分钟视频，由于大多数动物在开始两分钟十分活跃，因此计算后4分钟不动时间(判定不动标准：小鼠在水中停止挣扎，不动和为保持平衡或呈漂浮状态的细小的肢体运动)。
4)测试结果
通过与空白组相比，化合物使动物强迫游泳实验不动时间减少的能力来评价化合物抗抑郁效果。
抑制率 1h(％)＝不动时间 (空白，1h)-不动时间 (给药，1h)/不动时间 (空白，1h)×100％
抑制率 24h(％)＝不动时间 (空白，24h)-不动时间 (给药，24h)/不动时间 (空白，24h)×100％
表5.本发明化合物小鼠口服给药抗抑郁活性结果
化合物 1h抑制率(％) 24h抑制率(％)
44 27.3±1.2 22.3±2.3
46 31.2±4.7 32.3±1,5
50 34.5±3.1 35.6±3.6
51 66.9±0.3 38.6±2.1
59 28.6±1.8 36.1±1.6
64 36.5±5.3 34.5±1.0
65 23.8±0.6 32.0±2.9
氟西汀 2.2±1.2 1.8±1.3
氯胺酮(腹腔) 22.7±0.2 25.1±2.7
(2R,6R)-HNK 18.4±1.6 19.6±4.4
氯胺酮口服吸收差，口服疗效不佳，不得已临床采用注射给药。而目前临床研究用于快速抗抑郁治疗时，迫不得已采取鼻腔给药途径，给临床使用带来不便。
由表5可知，传统抗抑郁药氟西汀口服在强迫游泳实验中，和腹腔给药一样，1小时及24小时均没有显现出抗抑郁效果，说明氟西汀不具备快速起效抗抑郁的特点，这与临床结果一致。而本发明化合物在小鼠口服给药情况下，无论1h及24h均显著降低小鼠强迫游泳的不动时间，显示出快速、持久、强效的抗抑郁效果。
本发明化合物相对于阳性对照药氯胺酮和先导化合物(2R,6R)-HNK，抗抑郁活性大幅提高，具有明显优势。
本发明化合物口服有效，未来可以做成口服剂型，是本发明化合物相对氯胺酮的另一个显著优势。
测试例3、本发明化合物小鼠体内药代动力学实验
健康雄性C57小鼠，随机分组，每组3只，或灌胃或静脉注射给予被试化合物。具体安排见下表6：
表6、C57小鼠体内药代动力学实验给药方案：
化合物 给药途径 给药剂量(mg/kg) 给药体积(ml/kg)
50 灌胃 20 10
50 静脉 5 5
51 灌胃 20 10
51 静脉 5 5
64 灌胃 20 10
64 静脉 5 5
2R,6R-HNK 灌胃 20 10
2R,6R-HNK 静脉 5 5
各受试化合物溶解于生理盐水中配成一定浓度溶液给药。
给药前1天禁食不禁水12-14h，给药后4h给食。
每只动物每次通过眼眶取0.030mL血液，EDTAK 2抗凝，采集时间点PO组给予受 试物后5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h；IV组：给予受试物后2min,5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h。血液样本采集后置于冰上，并于30分钟之内离心分离血浆(离心条件：5000转/分钟，10分钟，4℃)。分析前存放于–80℃。
表7、小鼠药代动力学数据：
Figure PCTCN2019081533-appb-000379
良好的体内代谢性质是化合物药理活性的物质基础，是成药性最为关键的指标之一。从表7可以看出，本发明化合物与先导化合物2R,6R-HNK相比，口服半衰期(T 1/2)延长了4倍多，药物血浆暴露量(AUC)提高了2-3倍，最大血药浓度(C max)也显著提高，静注清除率(CL)下降2-3倍(清除率低，有利于药物发挥药效)。
因此，由上表可知，本发明化合物代谢特征明显优于先导化合物2R,6R-HNK，具有更好的成药性。
测试例4、本发明化合物大鼠体内药代动力学实验
健康雄性SD大鼠，随机分组，每组3只，或灌胃或静脉注射给予被试化合物。具体安排见下表8：
表8、SD大鼠体内药代动力学实验给药方案：
化合物 给药途径 给药剂量(mg/kg) 给药体积(ml/kg)
50 灌胃 10 10
50 灌胃 100 10
50 静脉 10 5
51 灌胃 20 10
51 静脉 5 5
各受试化合物溶解于生理盐水中配成一定浓度溶液给药。
给药前1天禁食不禁水12-14h，给药后4h给食。
每只动物每次通过眼眶取0.030mL血液，EDTAK 2抗凝，采集时间点PO组给予受试物后5min，10min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h；IV组：给予受试物后2min,5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h。血液样本采集后置 于冰上，并于30分钟之内离心分离血浆(离心条件：5000转/分钟，10分钟，4℃)。分析前存放于–80℃。
表9、大鼠药代动力学数据：
Figure PCTCN2019081533-appb-000380
a:Journal of Psychopharmacology,2019,33,12-24.
从表9可以看出，本发明化合物与文献报道2R,6R-HNK相比，药物血浆暴露量(AUC)、最大血药浓度(C max)及口服生物利用度(F)均有明显提高，而静注清除率(CL)则下降明显，表明本发明化合物大鼠代谢特征明显优于先导化合物2R,6R-HNK，具有更好的成药性。
测试例5、本发明化合物小鼠脑组织分布研究
健康雄性C57小鼠，随机分组，每组3只，灌胃给予被试化合物。具体安排见下表10：
表10、C57小鼠脑组织分布实验给药方案：
化合物 给药途径 给药剂量(mg/kg) 给药体积(ml/kg)
50 灌胃 20 10
51 灌胃 20 10
51 灌胃 10 5
64 灌胃 10 5
各受试化合物溶解于生理盐水中配成一定浓度溶液给药。
给药前1天禁食不禁水12-14h，给药后4h给食。
动物放血后采集脑组织，清洗处理后1:4(m/v)加50％冰甲醇匀浆。采集时间点为给 予受试物后10min，15min，30min，1h，2h；取组织样品30.0μL(从冰箱-80℃中取出样品，室温自然溶化后涡旋30秒)至1.5mL离心管中，加入300.0μL内标溶液(30ng/mL丁螺黄酮乙腈溶液)，涡旋60秒后离心3分钟(离心力12000rpm)；取上清液75μL移至装有等体积水的96孔进样板上，振荡混匀后LC-MS/MS进样分析，进样量为10μL。
表11、本发明化合物C57小鼠脑组织分布实验数据：
Figure PCTCN2019081533-appb-000381
a：Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，2018,148,288–297；
b：1)Nature,2016,533,481-486；
2)Nature,2017,546,E1-E5.
c:Journal of Psychopharmacology,2019,33,12-24.
作为治疗抑郁症这一中枢神经系统疾病的药物，药物分布进入CNS系统如脑组织是必须的，进入脑组织药物的量直接决定了其治疗效果。通常情况下，腹腔注射给药的吸收程度要明显优于口服给药，而从表11可以看出，本发明化合物口服10mg/kg进入脑组织的药物浓度比先导化合物2R,6R-HNK腹腔给药10mg/kg进入脑组织的药物浓度提高2倍多；另外，本发明化合物脑部药物半衰期(T1/2)比2R,6R-HNK提高一倍多；给药后10min，本发明化合物20mg/kg口服给药进入脑组织的药物浓度比先导化合物2R,6R-HNK口服给药50mg/kg进入脑组织的药物浓度显著提高2-3倍，脑部药物暴露量(AUC)也有了非常显著的提高；同时也比阳性药氯胺酮腹腔给药进入脑组织的最大药物浓度显著提高。
因此，由上表可知，本发明化合物相比于阳性药氯胺酮及先导化合物2R,6R-HNK，在脑组织分布方面更具优势，具有更好的成药性。
测试例6、本发明化合物hERG钾通道抑制实验
6.1、实验目的
应用全自动膜片钳在转染hERG钾通道的稳定细胞株上测试本发明化合物对hERG钾电流的阻断作用。
6.2、实验方法
6.2.1、细胞准备
CHO-hERG细胞培养于175cm 2培养瓶中，待细胞密度生长到60-80％，移走培养液，用7ml PBS(Phosphate Buffered Saline磷酸盐缓冲液)洗一遍，然后加入3ml Detachin消化。
待消化完全后加入7ml培养液中和，然后离心，移除上清液，再加入5ml培养液重悬，以确保细胞密度为2-5×10 6/ml。
6.2.2、溶液配制
表12 细胞内液和外液的组成成分
试剂 细胞外液(mM) 细胞内液(mM)
CaCl 2 2 5.374
MgCl 2 1 1.75
KCl 4 120
NaCl 145 -
葡萄糖 10 -
HEPES 10 10
EGTA - 5
Na 2ATP - 4
pH 7.4 7.25
6.2.3电生理记录过程
单细胞高阻抗封接和全细胞模式形成过程全部有Qpatch仪器自动完成，在获得记录模式后，细胞钳制在-80毫伏，在给予一个5秒的+40毫伏去极化刺激前，先给予一个50毫秒的-50毫伏前置电压，然后复极化到-50毫伏维持5秒，再回到-80毫伏。每15秒施加此电压刺激，记录2min后给予细胞外液记录5min，然后开始给药过程，化合物浓度从最低测试浓度开始，每个测试浓度给予2.5min，连续给完所有浓度后，给予阳性对照化合物3μM Cisapride。每个浓度至少测试3个细胞(n≥3)。
6.2.4、化合物准备
将20mM的化合物母液用细胞外液进行稀释，取5μL 20mM的化合物母液加入2495μL细胞外液，500倍稀释至40μM，然后在含0.2％DMSO的细胞外液中依次进行3倍连续稀释得到需要测试的最终浓度。
最高测试浓度为40μM，依次分别为40，13.33，4.44，1.48，0.49，0.16μM共6个浓度。
最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.2％，此浓度的DMSO对hERG钾通道没有影响。
6.3、数据分析
实验数据由XLFit软件进行分析。
6.4、实验结果
本发明化合物对hERG钾电流的阻断作用通过以上的试验进行测定，测得的结果见 表13。
表13、本发明化合物对hERG钾电流的阻断作用
化合物 IC 50(μM)
44 >40
45 >40
46 >40
51 >40
64 >40
73 >40
Cispride 0.05
hERG钾通道抑制实验是评价化合物心脏安全性最基本的实验。从表13可以看出，本发明化合物对hERG钾通道均没有明显的抑制作用，预示着本发明化合物存在心脏毒性的风险较低。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (14)

  1. 一种如下通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐；
    Figure PCTCN2019081533-appb-100001
    其中，
    A为CH 2或O；
    N 1、N 2可以各自独立地为0、1、2、3或4；
    R 1、R 2各自独立地为氢、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷基羰基，且上述烷基可独立地被1-2个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷氧基、C 1-C 4酯基、C 1-C 4酰胺基的取代基所取代；
    R 3为氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基或卤素；且当A为CH 2，N 1为1时，R 3不为氯；
    各R 4独立地为氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基、卤素、硝基、C 1-C 4酰胺基或氰基；且R 3和R 4不同时为氢；或当R 3为氟时，苯环其他位置取代基不全为氢或苯环5位不为氟；和
    α-位或β-位碳原子的立体构型各自独立地可以为R，S或(R，S)。
  2. 如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为通式(I-A)、(I-B)或(I-C)所示的化合物：
    Figure PCTCN2019081533-appb-100002
    式(I-A)中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如权利要求1所述；
    Figure PCTCN2019081533-appb-100003
    式(I-B)中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如权利要求1所述，R 1、R 2各自独立地为氢或C 1-C 6烷基，且上述烷基可独立地被1-2个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4 卤代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷氧基、C 1-C 4酯基、C 1-C 4酰胺基的取代基所取代；
    Figure PCTCN2019081533-appb-100004
    式(I-C)中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如权利要求1所述，R 1为C 1-C 6烷基羰基，且上述烷基可独立地被1-2个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷氧基、C 1-C 4酯基、C 1-C 4酰胺基的取代基所取代。
  3. 如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1、R 2各自独立地为氢、甲基、乙基或乙酰基。
  4. 如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    R 3为氢；
    R 4为C 1-C 6卤代烷基。
  5. 如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    R 3为卤素；
    R 4为C 1-C 6卤代烷氧基。
  6. 如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 3为氢、氟、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
  7. 如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 4为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。
  8. 如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐选自下组：
    Figure PCTCN2019081533-appb-100005
    Figure PCTCN2019081533-appb-100006
    Figure PCTCN2019081533-appb-100007
    Figure PCTCN2019081533-appb-100008
    Figure PCTCN2019081533-appb-100009
    Figure PCTCN2019081533-appb-100010
    Figure PCTCN2019081533-appb-100011
  9. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体或赋形剂。
  10. 如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐或如权利要求9所述的药物组合物在用于制备用于治疗神经系统相关疾病的药物中的应用。
  11. 如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述神经系统相关疾病为抑郁症。
  12. 如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，
    (1)所述方法包括步骤：
    Figure PCTCN2019081533-appb-100012
    其中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如权利要求1所述；
    a、在质子溶剂或非质子溶剂或其混合溶剂中，化合物I-1和二碳酸二叔丁酯进行反应，从而形成化合物I-2；
    b、在非质子性溶剂中，化合物I-2与三甲基氯硅烷进行反应，从而形成化合物I-3；
    c、在非质子溶剂中，化合物I-3和氧化剂进行氧化，从而形成化合物I-4；
    d、在非质子溶剂中，化合物I-4脱除三甲硅基保护基，从而形成化合物I-5；
    e、在极性非质子溶剂中，化合物I-5脱除叔丁氧羰基保护基，从而形成化合物I-A；
    或
    (2)所述方法包括步骤：
    Figure PCTCN2019081533-appb-100013
    其中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如权利要求1所述，R 1、R 2各自独立地为氢或C 1-C 6烷基，且上述烷基可被1-2个独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷氧基、C 1-C 4酯基、C 1-C 4酰胺基所取代；
    a、在质子或非质子溶剂或其混合溶剂中，在催化剂及氢源的存在下，化合物I-A与醛反应，从而形成化合物I-B；
    或
    (3)所述方法包括步骤：
    Figure PCTCN2019081533-appb-100014
    其中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如权利要求1所述，R 1为C 1-C 6烷基羰基，且上述烷基可被1-2个独立地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4卤代烷氧基、C 1-C 4酯基、C 1-C 4酰胺基所取代；
    a、在非质子性溶剂中，将化合物I-A与酰氯或酸酐反应，从而形成化合物III-1；
    b、在质子或非质子溶剂或其混合溶剂中，将化合物III-1脱除保护基，从而形成化合物I-C。
  13. 如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，
    所述化合物I-1的制备方法包括步骤：
    Figure PCTCN2019081533-appb-100015
    各式中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如权利要求1所述；
    a、在非质子溶剂中，化合物IV-1和硝化试剂在催化剂的作用下反应，从而形成化合物IV-2；
    b、在质子或非质子溶剂或其混合溶剂中，化合物IV-2在有机或无机酸作用下，通过金属还原剂还原，从而形成化合物I-1；
    或
    所述化合物I-1的制备方法包括步骤：
    Figure PCTCN2019081533-appb-100016
    各式中，A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如权利要求1所述；
    a、在非质子溶剂中，化合物IV-1和卤代试剂反应，从而形成化合物V-1；
    b、在非质子性溶剂中反应，化合物V-1与叠氮化试剂反应，从而形成化合物V-2；
    c、在质子或非质子溶剂或其混合溶剂中，化合物V-2在催化剂和氢源的存在下反应，从而形成化合物I-1。
  14. 如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，
    所述化合物IV-1的制备方法包括步骤：
    Figure PCTCN2019081533-appb-100017
    各式中，X可以为H，Br或I；N 1，N 2，R 3，R 4的定义如权利要求1所述；
    a、在非质子溶剂中，化合物VI-1和环氧化合物VI-2反应，从而形成化合物VI-3；
    b、在非质子性溶剂中，化合物VI-3通过氧化剂氧化，从而形成化合物IV-1；
    或
    所述化合物IV-1的制备方法包括步骤：
    Figure PCTCN2019081533-appb-100018
    各式中，X可以为Br或I；A，N 1，N 2，R 3，R 4的定义如权利要求1所述；
    a、在非质子性溶剂中，化合物VI-1与环酮化合物VII-1在含金属催化剂和含膦配体的催化下反应，从而形成化合物IV-1。
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