NO174044B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat Download PDF

Info

Publication number
NO174044B
NO174044B NO87873071A NO873071A NO174044B NO 174044 B NO174044 B NO 174044B NO 87873071 A NO87873071 A NO 87873071A NO 873071 A NO873071 A NO 873071A NO 174044 B NO174044 B NO 174044B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
formula
ethoxy
amino
starting materials
Prior art date
Application number
NO87873071A
Other languages
English (en)
Other versions
NO873071D0 (no
NO873071L (no
NO174044C (no
Inventor
Brian Roy Holloway
Ralph Howe
Balbir Singh Rao
Donald Stribling
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868617986A external-priority patent/GB8617986D0/en
Priority claimed from GB878701832A external-priority patent/GB8701832D0/en
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO873071D0 publication Critical patent/NO873071D0/no
Publication of NO873071L publication Critical patent/NO873071L/no
Publication of NO174044B publication Critical patent/NO174044B/no
Publication of NO174044C publication Critical patent/NO174044C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen angår fremstillingen av nye fenoksyeddiksyre-amid-derivater med formel I. og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor Rer hydrogen eller fluor. Rer fenyl, cykloalkyl, alkyl eller alkenyl oger hydrogen, metyl eller etyl, eller Rog Rsammen danner en nærmere definert polymetylengruppe.Det beskrives også farmasøytiske preparater med amid-derivatene. som virkestoff og bruk av preparatene ved behandling av fedme og beslektede tilstander.

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye amid-derivater og spesielt nye fenoksyeddiksyreamid-derivater inneholdende en (2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino-gruppe og som stimulerer termogenese i varmblodige dyr og kan benyttes for eksempel ved behandling av fedme og beslektede tilstander, så som fedme ved aldersdiabetes.
I Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 171760, er det beskrevet en rekke fenoliske fenoksyeddiksyreamid-derivater som skal være ionotropiske midler egnet for behandling av kongestiv hjertesykdom. Vi har nå gjort det overraskende funn (hvilket utgjør basis for foreliggende oppfinnelse) at visse nye amid-derivater med den nedenfor definerte formel I, som skiller seg ut fra tidligere kjente forbindelser ved å mangle en fenolisk hydroksygruppe, har betydelige termogene egenskaper i doser som forårsaker relativt liten kardial stimulering, idet selektiviteten av den termogene effekt er et viktig krav for et egnet medikament for behandling av for eksempel fedme og beslektede tilstander.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et amid-derivat med formel I [vist på eget formelark sammen med andre formler angitt med romertall], hvor R<1> er hydrogen eller fluor; R<2> er (3-6C)cykloalkyl, (l-4C)alkyl, hvor det karbonatomet som er bundet til nitrogenet i NR2R3 har ett eller to hydrogenatomer, og hvor det eventuelt er en hydroksy-, karbamoyl-, (1-4C)alkoksy-, fenyl-eller klorfenylsubstituent, eller R<2> er (3-4C)alkenyl eller fenyl; og R<3> er hydrogen, metyl eller etyl? eller R<2> og R<3 >sammen danner (4-7C)polymetylen, hvor én av metylen-enhetene eventuelt kan være erstattet med oksygen eller svovel, plassert minst to karbonatomer fra nitrogenatomet i NR<2>R<3>, og hvor to nabometylen-enheter eventuelt kan være erstattet med to karbonatomer i en benzenring kondensert til det nevnte (4-7C)polymetylen, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsene med formel I inneholder ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan forekomme som optisk aktive enantiomerer eller som optisk inaktive racemater. Foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av samtlige slike enantiomerer, racemater og/eller (ved forekomst av to eller flere asymmetriske karbonatomer) diastereoisomerer som har termogene egenskaper i varmblodige dyr. Hvorledes individuelle enantiomerer fremstilles, for eksempel ved spaltning av racematet eller ved stereospesifikk syntese, og hvorledes de termogene egenskaper bestemmes, for eksempel ved bruk av senere beskrevne standardtester, er velkjent.
Gruppen -OCH2CO.NR2R3 befinner seg i alminnelighet i meta-eller para-stilling i forhold til oksyetylenamino-sidekjeden, og av disse stillinger foretrekkes para-posisjonen.
En foretrukket betydning for R<1> er hydrogen.
En spesiell betydning for R<2> når den har en av de ovenfor definerte (l-4C)alkyl- eller (3-4C)alkenyl-betydninger, er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, allyl eller 2-metyl-2-propenyl. Når R<2> er (l-4C)alkyl kan den hensiktsmessig ha en substituent valgt fra hydroksy, karbamoyl, (1-4C)alkoksy (så som metoksy eller etoksy), fenyl og klorfenyl (spesielt p-klorfenyl).
En spesiell betydning for R<2> er fenyl.
En spesiell betydning for R<2> når den er (3-6C)cykloalkyl, er for eksempel cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
En foretrukket betydning for R<3> er for eksempel hydrogen.
En spesiell betydning for R<2> og R3 når de sammen danner (4-7C)polymetylen, er for eksempel tetrametylen eller penta-metylen og når de sammen danner (4-7C)polymetylen, hvor en metylen-enhet er erstattet med oksygen eller svovel, er for eksempel etylenoksyetylen eller etylentioetylen.
Spesifikke betydninger for gruppen -NR2R3 innbefatter for eksempel anilino, benzylamino, allylamino, cykloheksylamino, cyklopentylamino, morfolino, piperidino, pyrrolidino, dimetyl-amino, dietylamino, metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, (2-hydroksyetyl)-amino, (3-hydroksypropyl)amino, (2-metoksyety1)amino, indolin-1-yl, 1, 2 , 3,4-tetrahydroisokinol-2-yl og 1,2,3,4-tetra-hydrokinol-l-yl.
En foretrukket gruppe av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, omfatter de forbindelser med formel I hvor R<1> er hydrogen; gruppen NR2R3 er (1-4C) alkylamino (hvor (l-4C)alkyl er som tidligere definert) (og spesielt metylamino eller etylamino), benzylamino, piperidino, pyrrolidino (3-4C)alkenylamino, morfolino eller 1,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-yl; og hvor gruppene -OCH2.CO.NR<2>R<3> og -O.CH2CH2NH- har para-stilling i forhold til hverandre; sammen med farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter de forbindelser med formel I hvor R<1> er hydrogen; gruppen -NR<2>R<3> er metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, (2-hydroksyetyl)amino, (3-hydroksypropy1)amino, (2-metoksyetyl)amino, (3-metoksypropy1)-amino eller l,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-yl; og hvor gruppene -OCH2. CO. NR2R3 og -0. CH2CH2. NH- er anbrakt i para-stilling; sammen med de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Typiske forbindelser med formel I fremgår av de senere følgende eksempler. Forbindelser av spesiell interesse fremstilles i Eksemplene 1, 2, 5, 7, 16, 19 og 21.
Forbindelsene med formel I er basiske og kan isoleres og benyttes enten i form av den frie base eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Spesielle eksempler på farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter innbefatter for eksempel salter med uorganiske syrer, så som hydrohalogenider (spesielt hydroklorider eller hydrobromider), sulfater og fosfater og salter med organiske syrer, så som succinater, citrater, laktater, tartrater, oksalater og salter oppnådd fra sure polymere resiner, så som den frie syreform av sulfonert polystyren.
De nye forbindelsene med formel I kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle organisk/kjemiske fremgangsmåter som er velkjente ved fremstilling av strukturelt analoge forbindelser, for eksempel som beskrevet i vår UK-patentsøknad, Ser.no. 1.455.116. Slike fremgangsmåter illustreres gjennom følgende prosesser, hvor R<1>, R<2> og R<3> har en hvilken som helst av de tidligere angitte betydninger: (a) En ester med formel II, hvor R<4> er (1-6C)alkoksy, fenoksy eller benzyloksy, omsettes med et amin med formel HNR<2>R<3>.
En spesielt egnet betydning for RA er for eksempel metoksy eller etoksy.
Prosessen utføres i alminnelighet i et egnet inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel (1-4C)alkanol så som metanol eller etanol, ved en temperatur i området 0-60°, eventuelt i trykkbeholder dersom et flyktig amin som metylamin, benyttes. Aminet med formel HNR<2>R<3> benyttes hensiktsmessig i overskudd.
De nødvendige utgangsestere kan oppnås ved å omsette et fenolderivat med formel III med et alkyleringsmiddel med formel X.CH2.C0.R<A>, hvor X er en hensiktsmessig utgående gruppe, for eksempel klor, brom eller jod og R<*> har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av en base, for eksempel som beskrevet i eksemplene. Det skal bemerkes at denne fremgangsmåte er analog med den senere omtalte prosess (b) og at lignende reaksjonsbetingelser og baser i alminnelighet kan benyttes. (b) Et fenolderivat med formel III omsettes med et alkyleringsmiddel med formel X.CH2 CO.NR2R3, hvor X er en passende utgående gruppe, for eksempel en klor-, brom-, jod-, metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe.
Prosessen utføres hensiktsmessig i nærvær av en ekstern base, for eksempel en uorganisk base, så som et alkalimetall-karbonat eller -acetat (f.eks. kaliumkarbonat eller natrium-acetat) eller et alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid) ved en temperatur på f.eks. 10-120°C. Et passende oppløsnings-eller fortynningsmiddel som aceton, metyletylketon, propan-2-ol, 1,2-dimetoksyetan eller t-butylmetyleter, kan for eksempel benyttes. For å minske sidereaksjoner, kan prosessen også utføres ved å omsette fenolen III på forhånd med en passende base for å danne et korresponderende salt som så tilsettes til alkyleringsmidlet med formel X. CH2. CO. NR2R3.
Utgangsfenolene III kan oppnås ved konvensjonelle organisk/kjemiske fremgangsmåter. De kan således for eksempel oppnås ved omsetning av en fenol IV med et epoksyd V i et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel en alkohol, som etanol eller propan-2-ol ved en temperatur i området 10-110°C, hensiktsmessig ved eller nær reaksjonsblandingens kokepunkt. Epoksydene med formel V er selv kjente, men kan fremstilles ved omsetning av fenol eller o-fluorfenol med epiklorhydrin eller epibromhydrin i nærvær av en passende base, så som et alkalimetallhydroksyd, piperidin, morfolin eller N-metylmorfolin, i et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel så som metanol, etanol eller propan-2-ol, ved eller nær reaksjonsblandingens kokepunkt.
I alminnelighet er det å foretrekke at epoksydet med formel V omsettes med et beskyttet fenolderivat med formel VI, hvor Q er en egnet beskyttelsesgruppe, så som benzyl. I dette tilfelle fjernes beskyttelsesgruppen etter omsetningen av forbindelsene V og VI. Når det er tale om benzyl, skjer dette for eksempel ved hydrogenolyse, for eksempel ved hydrogenering under et trykk på 3 til 30 bar i nærvær av en palladium-på-kull katalysator i et inert fortynnings- eller oppløsnings-middel, for eksempel en (1-4C)alkanol (så som metanol, etanol eller t-butylalkohol) eller en (1-4C)alkansyre (så som eddiksyre) ved en temperatur på for eksempel 20-80°C.
Det skal bemerkes at epoksydene med formel V kan benyttes i deres racemiske eller enantiomere former, (c) Et beskyttet derivat med formel VIII, hvor Q er en passende beskyttelsesgruppe, befris for beskyttelsesgruppen.
En passende beskyttelsesgruppe er for eksempel en hydrogenolyserbar gruppe som benzyl, 4-metoksybenzyl eller 3,4-dimetoksybenzyl, som kan fjernes for eksempel ved hydrogenering under lignende betingelser som ved fremstilling av utgangsmaterialer for prosess (b). Hydrogentrykk på for eksempel 3 til 3 0 bar kan benyttes ved en temperatur på f.eks. 20-80°C.
De beskyttede derivatene med formel VIII kan oppnås ved å benytte prosess (b) med passende utgangsmaterialer hvor amino gruppen er beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe.
Utgangsmaterialer med formel VIII kan også fremstilles ved at et beskyttet derivat av et amin med formel VII omsettes med et epoksyd med formel V.
Det skal påpekes at denne reaksjonen er en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstilling av utgangsmaterialer med formel III og at lignende reaksjonsbetingelser derfor i alminnelighet kan benyttes.
Utgangsaminene med formel VII kan fremstilles fra korresponderende fenoler med formel IV ved omsetning med en forbindelse med formel X. CH2. CONR2R3 i henhold til den ovenfor angitte definisjon, ved å benytte analoge reaksjonsbetingelser som under (b) . Når Q er benzyl, kan korresponderende benzylerte utgangsmaterialer analoge med forbindelsene VII, oppnås for eksempel ved reduktiv alkylering av forbindelsene VII med benzaldehyd i nærvær av natriumborhydrid i et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som metanol ved o-25°C.
Når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, kan forbindelsen med formel I i den frie baseform deretter omsettes på konvensjonell måte med en passende syre. Ønskes for eksempel et hydrogenhalogenid, kan det oppnås ved hydrogenering av den frie base sammen med den støkio-metriske mengde av det korresponderende benzylhalogenid.
Er det behov for en enantiomer, kan det korresponderende racemat deretter spaltes, for eksempel ved konvensjonell omsetning med en passende optisk aktiv syre. Som et alternativ kan en av de ovenfor angitte prosesser utføres ved å benytte et optisk aktivt utgangsmateriale.
Som nevnt, har forbindelsene med formel I termogene egenskaper som gjør dem anvendelige' ved behandling av fedme og/eller beslektede lidelser av metabolske forstyrrelser, så som diabetes mellitus, spesielt aldersdiabetes. Dessuten kan forbindelsene med formel I i enkelte tilfeller være av verdi ved modifikasjon av slakt, for eksempel ved øket katabolisme av fett hos kjøttproduserende dyr, så som storfe, gris, sau, geit og/eller kanin.
De termogene virkningene av forbindelser med formel I kan vises ved å benytte én eller flere av følgende standardtester: (a) Rotter tilpasses til kulde ved anbringelse i kalde omgivelser (4°C) i 10 dager for å øke deres termogenese-kapasitet. De overføres deretter til et termo-nøytralt miljø (29°C) . 3 timer senere bestemmes kjernetemperaturen for å bestemme en basislinje-verdi, hvorpå testforbindelsen gis subkutant eller oralt som en oppløsning eller suspensjon i 0,45% vekt/volum vandig natriumklorid, 0,25% vekt/volum Polysorbate 80. Etter 1 time måles kjernetemperaturen (core tempe-rature) igjen. I denne test ansees en forbindelse som forårsaker en statistisk signifikant økning av kjernetemperaturen på 0,3°C (eller mer) ved en subkutan dose på 15 mg/kg (eller mindre), som signifikant aktiv. Testen tjener som modell for den nedsatte termogenese som skjer under slankning. (b) Rotter tilpasses til 4°C i 4 dager for å øke deres termogenese-kapasitet. De overføres deretter til et varmt miljø på 23°C i 2 dager. Den påfølgende dag gis en testforbindelse subkutant eller oralt som beskrevet under (a). Dyrene avlives 1 time senere og det interskapulære, brune adipøse vev (BAT) tas ut. BAT mitokondrier prepareres ved differensial-sentrifugering og GDP-binding bestemmes (Holloway et al., International Journal of Obesity, 1984, 8, 295) som et mål på termogen aktivitet. Hver undersøkelse innbefatter en kontroll som doseres kun med oppløsnings-/suspensjonsbæremidlet, og en positiv kontroll hvor det gis 1 mg/kg isoprenalin (som sulfatet). Testforbindelserie gis rutinemessig i doser på 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 og 10 mg/kg og resultatene uttrykkes i forhold til effekten av GDP-bindingen forårsaket av isoprenalin. Fra disse resultater beregnes en dose (ED50) som er nødvendig for å gi 50% av isoprenalin-effekten, ved lineær regresjons-analyse. I denne test ansees forbindelsene virksomme dersom de forårsaker en signifikant økning av GDP-bindingen sammenlignet med kontrollene. Testen tjener til å indikere at de observerte termogene effektene i test (a) formidles gjennom en økning i effekten på BAT fremfor en eller annen uspesifikk eller toksisk mekanisme. (c) Rotter tilpasses et termo-nøytralt miljø (29°C) i 2 uker for å øke deres evne til BAT-befordret termogenese uten skjel-ving. I løpet av de siste 3 dager trenes dyrene opp i bruk av et apparat for å måle hjertefrekvensen uten inngrep via elek-troder i potene, forbundet med en ECG-integrator som gir en kontinuerlig utskrift av hjertefrekvensen. En testforbindelse gis subkutant ved den ED50 som er bestemt i test (b) , og hjertefrekvensen bestemmes 15-3 0 minutter etter dosering. Undersøkelsen gjentas flere ganger ved bruk av økende multipler av ED50-verdiene bestemt i test (b) inntil hjertefrekvensen (HR) når eller overskrider 500 slag per minutt, slik at den nødvendige dose for å gi en hjertefrekvens på 500 slag per minutt (D500 dose) kan beregnes.
Forholdet mellom D500 til ED50 i test (b) kan defineres som selektivitetsindeksen (SI) og gir et mål av selektiviteten av forbindelsen for BAT i forhold til kardiovaskulære system. Forbindelser med SI >1 ansees å ha signifikant selektivitet. Ikke-selektive forbindelser har en SI på <1 (for eksempel isoprenalin = 0,006). (d) Rotter tilpasses til 4°C i 4 dager for å øke deres termogenese-kapasitet. De overføres deretter til et varmt miljø ved 23°C i 2 dager. Den påfølgende dag bestemmes dyrenes basal-metabolisme ved å benytte et apparat med lukket krets for oksygenkonsum av den type som er beskrevet av Arundel et al., 1984, J. Appl. Physiol. Respirat. Environ. Exercise Physiol. 1984, 57, (5) 1591-1593. Rottene doseres deretter (oralt eller subkutant) med testforbindelser i mengder på ca. 10 mg/kg som oppløsning eller suspensjon i 0,45% vekt/volum vandig natriumklorid, 0,25% vekt/volum Polysorbate 80. Metabolismen bestemmes deretter i minst 1 time etter doseringen. Forbindelser ansees i denne test virksomme dersom de forårsaker en signifikant økning i metabolismen sammenlignet med kontrolldyr (Student's t test: p<0,5) som bare har fått til-ført oppløsnings-eller suspensjonsbæremidlet.
I de ovenfor angitte undersøkelsesmetoder, gir forbindelser med formel I generelt effekter av følgende størrelse uten å frembringe særlig toksisitet:-
test (a): økning i kjernetemperaturen på ca. 0,5°C (eller mer) etter subkutan dosering av <15 mg/kg,
test (b) : subkutan ED50 for GDP-binding i BAT mitokondrier på 0,01-10 mg/kg; og
test (c): oppviser en SI på >50.
Som illustrasjon kan nevnes at forbindelsen beskrevet i Eksempel 1 hadde følgende effekter i nevnte undersøkelser: -
(a) 2,25°C ved en subkutan dose på 10 mg/kg (b) subkutan ED50, 0, 13 3 mg/kg; oral ED50 1,18 mg/kg; (c) D500 : >13,3 mg/kg (subkutant); SI >100 (subkutant); SI >50 (oralt).
Derimot ga den kjente strukturelt beslektede forbindelse N-mety 1-2-p- (2- [ 2-hydroksy-3- [p-hydroksyf enoksy ] propy 1) amino] - etoksy]fenoksyacetamid, beskrevet i Eksempel 2 i Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 171760, en temperaturøkning på 1,24°C i test (a) og ingen signifikant aktivitet i test (b), men forårsaket en markert økning av hjertefrekvensen.
Ved bruk for å frembringe termogene effekter i varmblodige dyr, innbefattet mennesket, vil en forbindelse med formel I, eller et eventuelt farmasøytisk akseptabelt salt derav, bli administrert slik at det daglig gis en dose i området 0,002-20 mg/kg, fortrinnsvis 0,02-10 mg/kg som en enkeltdose eller som avdelte doser. Doseringen vil nød-vendigvis kunne variere avhengig av graden av den foreliggende tilstand og av pasientens alder og kjønn i henhold til kjente medisinske prinsipper.
Forbindelsene med formel I vil i alminnelighet bli benyttet for medisinske (eller veterinærmedisinske) formål i form av preparater som omfatter en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk (eller veterinærmedisinsk) akseptabelt salt derav, som virkestoff sammen med et farmasøytisk (eller veterinærmedisinsk) akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel. Slike preparater tilpasses oral administrasjon (innbefattet tabletter, kapsler, piller, pulvere, oppløsninger, suspensjoner og lignende) eller parenteral administrasjon (innbefattet sterile oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner).
Preparater tilpasset oral administrasjon er generelt foretrukket.
Forbindelsene kan oppnås ved å benytte vanlige hjelpe-stoffer og velkjente fremgangsmåter. En enhetsdose-form, som en tablett eller kapsel, vil f.eks. vanligvis inneholde 0,1-250 mg virkestoff. Preparatene kan også inneholde andre virke-stoffer egnet for bruk ved behandling av fedme og beslektede tilstander, for eksempel appetitt-svekkere, vitaminer og hypoglykemiske midler.
I de etterfølgende eksempler er om intet annet er angitt: (a) samtlige operasjoner foretatt ved romtemperatur, dvs. 18-26°C; (b) fordampninger foretatt under redusert trykk i en rota-sj onsfordamper; (c) kromatografi utført på Merck Kieselgel (Art. 7734) fra E. Merck, Darmstadt Vest-Tyskland; (d) utbytter angitt kun som illustrasjon som ikke skal oppfattes som det maksimalt oppnåelige ved prosessforbedring; (e) kjernemagnetisk resonans (NMR)-spektra bestemt ved 200MHz i d6-DMSO som oppløsningsmiddel ved bruk av trimetylsilan (TMS) som intern standard, og uttrykt i delta-verdier (parts per million) for protoner i forhold til TMS ved å benytte konvensjonelle forkortelser for å beskrive signaltyper; og (f) alle krystallinske sluttprodukter hadde tilfredsstillende mikroanalyser, resp. NMR-spektra.
Eksempel 1
En blanding av metyl 2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksy-propyl)amino]etoksy)fenoksyacetat (0,38 g) i metanol (20 ml) og en 33% (vekt/volum) oppløsning metylamin i etanol (10 ml) fikk stå ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet krystallisert fra etylacetat for å gi N-metyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)-fenoksyacetamid (0,24 g) , smp. 115°C; mikroanalyse: C20H26N2O5: Beregnet: C, 64,2; H, 7,0; N, 7,5%
Funnet: c, 63,9; H, 7,0; N, 7,3%.
NMR: 1,84 (br, s, 1H, NH) ; 2,68 (m, 5H, CH(OH).CH2NH + NHCH3) ; 2,86 (t, 2H, NHCH2CH20) ; 3,90 (m, 5H, OCH^CHtOH) + OCHzCH;,) ; 4,38 (s, 2H, OCH2.CO); 4,80 (br, s, 1H, OH); 6,80-7,00 (m, 7 aromatisk H); 7,25 (m, 2 aromatisk H); 7,80 (br, s, 1H,
CO.NH).
Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
En blanding av N-benzyl-N-(2-p-hydroksyfenoksyetyl)-2-hydroksy-3-fenoksypropylamin (4,0 g), metyl bromacetat (1,56 g), vannfri kaliumkarbonat (1,7 g) og kaliumjodid (0,05 g) ble omrørt i tørr aceton (50 ml) under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, faststoffet fjernet ved filtrering og oppløsnings-midlet fordampet. Residuet av metyl 2-p-(2-[N-benzyl-(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat ble oppløst i metanol (90 ml) og eddiksyre (30 ml). Den oppnådde oppløsning ble hydrogenert i nærvær av 10% (vekt/vekt) palladium-på-kull (0,4 g) ved ca. 20 bar og 60°C i 48 timer. Blandingen ble avkjølt, faststoffet frafiltrert og oppløs-ningsmidlet fordampet. Den gjenværende olje ble oppløst i metanol og behandlet med en oppløsning av eter mettet med hydrogenklorid. Det utfelte faststoff ble krystallisert to ganger fra metanol for å gi metyl 2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat-hydroklorid, 0,22 g, smp. 170°C; mikroanalyse:
C20H26NClO6:
Beregnet: C, 58,3; H, 6,3; N, 3,4; Cl, 8,6%
Funnet: C, 58,2; H, 6,3; N, 3,6; Cl, 8,8%
NMR: 3,08 (dd, 1H, CHCH^NH) ; 3,26 (dd, 1H, CHCH2NH) ; 3,36 (t, 2H, NHCH2CH2) ; 3,7 (s, 3H, C02CH3) ; 4,0 (d, 2H, 0CH2CH) ; 4,25 (m, 3H, OCH2.CHOH-) ; 4,74 (s, 2H, OCH2CO) ; 6,8-7,05 (m, 7 aromatisk H); 7,31 (m, 2 aromatisk H). Hydrokloridet (1,9 g) ble fordelt mellom 5% (vekt/volum) natriumhydrogenkarbonatopp-løsning (50 ml) og diklormetan (50 ml). Det organiske lag ble tørket (MgSOA) og oppløsningsmidlet fordampet. Det gjenværende faststoff ble krystallisert fra metanol for å gi metyl 2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat
(1,67 g), smp. 116-118°C.
Utgangs-propylaminderivatet ble oppnådd som følger:
(a) En omrørt blanding av 2-(p-hydroksyfenoksy)etylamin (4,0 g) og benzaldehyd (5,0 g) i metanol (50 ml) ble avkjølt med is og deretter tilsatt porsjoner av natriumborhydrid (2,0 g) i løpet av 1 time. Etter omrøring i ytterligere 18 timer ble oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble fordelt mellom 2M saltsyre (200 ml) og etylacetat (100 ml). Syrelaget ble separert, gjort alkalisk med kaliumkarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket (MgSOJ og inndampet. Den gjenværende olje ble oppløst i etylacetat, hvorpå tørr hydrogenklorid ble sendt gjennom oppløsningen inntil utfellingen av faststoff opphørte. Bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert fra metanol og etylacetat for å gi N-benzyl-2-(p-hydroksyfenoksy)etylamin-hydroklorid *(2,3 g), smp. 182-184°C. (b) N-benzyl-2-(p-hydroksyfenoksy)etylamin-hydroklorid (3,5 g) ble ristet med IM natriumhydroksydoppløsning (20 ml) og diklormetan (20 ml). Det organiske lag ble fraskilt og vasket med vann (10 ml) , tørket (MgSOJ og oppløsningsmidlet fordampet for å gi N-benzyl-2-(p-hydroksyfenoksy)etylamin som en olje. (c) En blanding av N-benzyl-2-(p-hydroksy-fenoksy)etylamin (2,5 g) og 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (1,54 g) i propan-2-ol (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 72 timer. Opp-løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning for å gi N-benzyl-N-(2-p-hydroksyfenoksyetyl)-2-hydroksy-3-fenoksypropylamin som en olje som ifølge tynnskiktkromatografi (TLC) [ved bruk av silikagelplater og 5% metanol i diklormetan som eluent] var tilnærmet ren og som ble benyttet uten rensing. * Utgangs-N-benzyl-2-(p-hydroksyfenyl)etylamin-hydrokloridet kan også oppnås som følger: En blanding av p-(2-brometoksy)fenol (2,2 g), benzylamin (1,07 g) og trietylamin (1,01 g) i etanol (30 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet fordelt mellom 2M saltsyre (100 ml) og etylacetat (50 ml). Syrelaget ble fraskilt, gjort alkalisk med kaliumkarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat.
Ekstraktene ble tørket (MgSOJ og oppløsningsmidlet fordampet. Den gjenværende olje ble oppløst i etylacetat. Tørr hydrogenklorid ble deretter sendt gjennom oppløsningen inntil utfellingen av faststoff opphørte. Faststoffet ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av metanol og etylacetat for å gi N-benzyl-2-(p-hydroksyfenoksy)etylamin-hydroklorid, 0,9 g, smp. 182-184°C.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 kan gjentas ved bruk av (-)-enantiomer-formen av metyl 2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat (Z) (0,66 g) for å oppnå den korresponderende optisk aktive form av N-metyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetamid (0,50 g) , smp. 114-116°C; <25>[a]D= -8,1° (C=0,97, etanol).
Utgangsmaterialet (Z) kan oppnås som følger:
En blanding av metyl 2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat, (0,92 g), (-)-di-p-toluoylvinsyre-monohydrat (0,991 g) i metanol (15 ml) ble innkokt til et sluttvolum på 5 ml. Metylacetat (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble igjen konsentrert til et volum på 5 ml. Denne behandling ble gjentatt én gang til. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer. Faststoffet som var dannet ble oppsamlet og krystallisert fra metanol og metylacetat for å gi (-)-metyl 2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksy-propyl)amino]etoksy)fenoksyacetat (-)-di-p-toluoyltartrat, (0,337 g) , smp. 146-148°C; <25>[a]D= -80,3° (C=0,97, metanol).
(-)-metyl 2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]-etoksy)fenoksyacetat (-)-di-p-toluoyltartrat (0,33 g) ble fordelt mellom 5% (vekt/volum) natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (10 ml) og diklormetan (10 ml). Det organiske lag ble fraskilt, tørket (MgSOJ og oppløsningsmidlet fordampet. Det gjenværende faststoff (0,148 g) , smp. 114-116°C, <23>[a]D= - 7,8° (C=0,97, diklormetan), ble oppløst i metylacetat. Tørr hydrogenkloridgass ble sendt gjennom oppløsningen inntil utfellingen av faststoff opphørte. Bunnfallet ble oppsamlet og krystallisert fra metanol og metylacetat for å gi (-)-metyl 2-
p-(2-[ (2-hydroksy-3-f enoksypropyl) amino] etoksy) fenoksyacetat-hydroklorid, (0,092 g) , smp. 156-157°C, <23>[a]D= -12,1° (C=1,0, metanol).
Eksempel 3- 16
Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1 (men bruke det passende amin med formel H.NR<2>R<3> og la reaksjonen gå praktisk talt til ende, bedømt ved tynnskikt-kromatografisk [TLC] analyse på silika) ble følgende forbindelser med formel IX oppnådd i utbytter på 60 til 90%, isolert enten som den frie base eller som hydroklorid- eller oksalatsaltet ved omsetning av den frie base med eterisk hydrogenklorid eller oksalsyre og omkrystallisasjon fra de angitte oppløsningsmidler:
Utgangsesteren i Eksempel 4 ble oppnådd som følger:
(i) En blanding av resorcinol (88 g), 1,2-dibrometan (180 g) og kaliumhydroksyd (44,8 g) ble omrørt i metanol (600 ml) i 24 timer under tilbakeløpskjøling, hvorpå reaksjonsblandingen ble avkjølt. Det gjenværende faststoff ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet for å gi 3-(2-brometoksy)fenol som en olje som ifølge TLC [ved bruk av silikagelplater og 10% (volum/volum) metanol i diklormetan som eluent] var tilnærmet ren og ble benyttet uten rensing. (ii) En blanding av 3-(2-brometoksy)fenol (40 g) og benzylamin (39,2 g) ble omrørt i etanol (800 ml) under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og oppløsnings-midlet fordampet. Den gjenværende olje ble oppløst i etylacetat (200 ml). Oppløsningen ble vasket med 2M saltsyre (100 ml). Det vandige lag ble gjort basisk med fast kaliumkarbonat og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (50 ml) og saltvann (50 ml) og deretter tørket (MgSOJ . Den tørre eteroppløsningen ble behandlet med en oppløsning av eter mettet med hydrogenklorid. Det utfelte faststoff ble krystallisert to ganger fra en blanding av metanol/etylacetat for å gi N-benzyl-2-(m-hydroksyfenoksy)etylamin-hydroklorid (19,2 g), smp. 148-149°C; NMR: 3,2 (t, 2H, CH2NH) ; 4,22 (s + t, 4H, CH20, NCHzPh) ; 6,4 (m, 3 aromatisk H); 7,1 (t, 1 aromatisk H); 7,3-7,8 (m, 5 aromatisk H). (iii) En blanding av N-benzyl-2-(m-hydroksyfenoksy)etylamin-hydroklorid (2,79 g), 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (1,5 g) og vannfri kaliumkarbonat (2,0 g) ble kokt i propan-2-ol under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og oppløsningsmidlet fordampet for å gi N-benzyl-N-(2-m-hydroksyfenoksyetyl)-2-hydroksy-3-fenoksypropylamin som en olje som ifølge TLC [ved bruk av silikagelplater og 5% metanol i diklormetan som eluent] var tilnærmet ren og ble benyttet uten rensing. (iv) N-benzyl-N-(2-m-hydroksyfenoksyetyl)-2-hydroksy-3-fenoksypropylamin (1,6 g) ble omsatt med metyl bromacetat (0,5 g), vannfri kaliumkarbonat (0,6 g) og kaliumjodid
(0,05 g) i aceton (80 ml), ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet for utgangsesteren i Eksempel 1 og med isolering av metyl 2-m-(2-[N-benzyl-(2-hydroksy-3-f enoksypropyl) amino] etoksy) f enoksyacetat (1,1 g) . Det ble oppnådd metyl 2-m-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]-etoksy)fenoksyacetat-hydroklorid (0,35 g), smp. 164-167°C; mikroanalyse; C20H26NClO6:
Beregnet: C, 58,3; H, 6,4; N, 3,4; Cl, 8,6%
Funnet: C, 58,0; H, 6,5; N, 3,3; Cl, 8,7%
NMR: 3,1 (dd, 1H, CHCH2NH) ; 3,25 (dd, 1H, CHCH^NH) ; 3,4 (t, 2H, NHCH2CH2) ; 3,7 (s, 3H, C02CH3) ; 3,9-4,1 (m, 2H, OCH2CH) ; 4,2-4,4 (m, 3H, OCH2.CHOH-); 4,78 (s, 2H, 0CH2C0) ; 5,98 (d, 1H, CHOH) ; 6,5-6,7 (m, 3 aromatisk H); 6,9-7,0 (m, 3 aromatisk H); 7,1-7,4 (m, 3 aromatisk H) ; 9,1 (s, 2H, NH2+) .
Eksempel 17- 18
Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3-16 men gå ut fra metyl 2-p-(2-[(3-o-fluorfenoksy-2-hydroksypropyl) amino] etoksy) f enoksyacetat ble det oppnådd utbytter på ca 80-90%.
( Eksempel 17) : N-metyl-2-p-(2-[(3-o-fluorfenoksy-2-hydroksy-propyl) amino] etoksy) f enoksyacetamid som hydrokloridsaltet, smp. 168-169°C (omkrystallisert fra metanol/etylacetat); og ( Eksempel 18) : N-piperidino-2-p-(2-[(3-o-fluorfenoksy-2-hydroksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetamid som hydrokloridsaltet, smp. 144-146°C (omkrystallisert fra eter/metanol).
Den ønskede utgangs-metylester ble oppnådd som følger: (i) En blanding av N-benzyl-2-(p-hydroksyfenoksy)etylamin-hydroklorid (se Eksempel 1) (5,6 g), 1,2-epoksy-3-o-fluor-fenoksypropan (3,6 g) og vannfri kaliumkarbonat (2,7 g) ble kokt i propan-2-ol (100 ml) under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, faststoffet frafiltrert og oppløsningsmidlet fordampet fra filtratet. Den gjenværende olje ble renset ved kromatografi på silika under eluering med 1% (volum/volum) metanol i diklormetan for å gi N-benzyl-N-(2-p-hydroksyfenoksyetyl)-3-o-fluorfenoksy-2-hydroksypropylamin som en farveløs olje: NMR: 2,27-3,15 (m, 4H, CH2NCH2) ; 3,8 (dd, 2H, NCH2Ph) ; 3,9-4,2 (m, 5H, 0CH2.CH0H, o-F-Ph.OCH2) ; 6,7 (s, 4 aromatisk H) ; 6,8-7,1 (m, 4 aromatisk H); 7,3 (m, 5H, CH,Ph). (ii) En blanding av N-benzyl-N-(2-p-hydroksyfenoksyetyl)-3-o-fluorfenoksy-2-hydroksypropylamin (5,4 g), metyl bromacetat (2,0 g), vannfri kaliumkarbonat (1,79 g) og kaliumjodid (0,05 g) ble omrørt i tørr aceton (80 ml) under tilbakeløps-kjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, faststoffet fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble oppløst i diklormetan (40 ml) og vasket suksessivt med 10% (vekt/volum) natriumbikarbonatoppløsning (20 ml) og vann (20 ml) , deretter tørket (MgSOj , hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Den oppnådde olje (6,18 g) ble renset ved kromatografi på silika under eluering med 1% (volum/volum) metanol i diklormetan for å gi metyl 2-p-(2-[N-benzyl-(3-o-fluorfenoksy-2-hydroksypropyl)-amino]etoksy)fenoksyacetat som en farveløs olje. Denne ble oppløst i metanol (100 ml) og omrørt under avfarging med kull (lg) il time. Kullet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble hydrogenert i nærvær av benzylklorid (0,71 g) og 10% (vekt/vekt) palladium-på-kull i 2 timer ved atmosfære-trykk. Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningsmidlet fordampet fra filtratet. Det gjenværende faststoff ble krystallisert to ganger fra en blanding av metanol og vannfri eter for å gi metyl 2-p-(2-[(3-o-fluorfenoksy-2-hydroksypropyl) amino]etoksy) fenoksyacetat-hydroklorid (0,55 g) , smp. 120-122°C; mikroanalyse: C20H25NClFO6:
Beregnet: C, 55,9; H, 5,9; N, 3,3; Cl, 8,2%
Funnet: C, 55,7; H, 5,9; N, 3,2; Cl, 8,3%
NMR: 3,1 (dd, 1H, CHCH2NH) ; 3,27 (m under HOD-topp, 1H, CH.CH2NH); 3,41 (t, 2H, NHCH2CHZ) ; 3,68 (s, 3H) , C02CH3) ; 4,05 (d, 2H, OCH2CH) ; 4,25 (d + m, 3H, 0CH2, CHOH); 4,71 (s, 2H, OCH2CO); 5,93 (d, 1H, CHOH); 6,8-7,0 (m, 5 aromatisk H); 7,1-7,3 (m, 3 aromatisk H) ; 9,12 (bred s, 2H, NH2+) .
Eksempel 19
Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 2 ble (-)-enantiomer-fenoksyacetatet (Z) (0,6 g) omdannet til N-(2-hydroksyetyl)-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksy-propyl) amino]etoksy)fenoksyacetamid (0,32 g), smp. 111-113°C, <25>[«]d= -7,1° (C=0,99, etanol), ved bruk av etanolamin i stedet for metylamin.
Eksempel 20- 27
Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1 (men ved å benytte det passende amin med formel H.NR<2>R<3> og la reaksjonen gå praktisk talt til ende, bestemt ved TLC-analyse på silika) ble følgende forbindelser med formel IX (substituent -OCH2CO.NR<2>R<3> i 4-stilling på ring X) oppnådd i utbytter på 55 til 85%, isolert som de frie baser og etter omkrystallisasjon fra de angitte oppløsningsmidler:
Eksempel 28
Natriumhydrid (0,132 g av en 60% (vekt/vekt) suspensjon i mineralolje) ble tilsatt til p-(2-[2-hydroksy-3-fenoksypropyl-amino]etoksy)fenol (1,0 g) oppløst i tørr dimetylformamid (DMF) (50 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt i ca. 30 minutter til det ble oppnådd en klar oppløsning. En oppløsning av N-fenyl-2-kloracetamid (0,559 g) i tørr DMF (20 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 18 timer, hvorpå den ble helt over i vann (150 ml). Den oppnådde blanding ble ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (6 x 100 ml), tørket (MgSOJ og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble krystallisert fra etylacetat for å gi N-fenyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetamid (0,365 g) , smp. 119-121°C; mikroanalyse; C25H28N205:
Beregnet: C, 68,8; H, 6,4; N, 6,4%
Funnet: C, 68,7; H, 6,5; N, 6,3% med et tilfredsstillende NMR-spektrum.
Utgangsfenolen ble oppnådd som følger:
(i) En blanding av p-(2-aminoetoksy)fenol-hydroklorid (1,89 g) trietylamin (1,01 g) og 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (1,5 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble fordelt mellom diklormetan (100 ml) og 10% (vekt/volum) kaliumkarbonatoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (MgSOz,) , og oppløsningsmidlet fordampet. Den gjenværende olje ble oppløst i etylacetat og tørr hydrogenklorid ble sendt gjennom oppløsningen til utfellingen av faststoff opphørte. Bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert fra metanol og etylacetat for å gi p-(2-[2-hydroksy-3-fenoksypropylamino]etoksy)fenol-hydroklorid (0,53 g) , smp. 171-172°C; mikroanalyse: C^H^NCIO,,:
Beregnet: C, 60,1; H, 6,5; N, 4,1; Cl, 10,5%
Funnet: C, 60,3; H, 6,7; N, 4,0; Cl, 10,6%
(ii) Hydrokloridsaltet (1,5 g) oppnådd etter fremgangsmåte (i), ble fordelt mellom 5% (vekt/volum) vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (15 ml) og diklormetan
(15 ml). Den organiske fase ble fraskilt, tørket (MgSOJ , og
oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning for å gi p-(2-[2-hydroksy-3-fenoksypropylamino]etoksy)fenol som en stiv sirup (1,1 g), som ble benyttet uten videre rensing.
N-fenyl-2-kloracetamid ble oppnådd som følger:
En blanding av anilin (9,3 g) og trietylamin (10,1 g) i diklormetan (40 ml) ble i løpet av 1 time dråpevis tilsatt til en isavkjølt oppløsning av kloracetylklorid (11,3 g) i diklormetan (40 ml). Blandingen ble omrørt videre i 18 timer. Den organiske fase ble frafiltrert, vasket med vann (3 x 50 ml), tørket (MgSOJ , og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning for å gi N-fenyl-2-kloracetamid (6,1 g) som et hvitt faststoff, smp. 128-129°C, som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 29
Ved å benytte en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i Eksempel 28, men med N-propyl-2-kloracetamid (0,447 g) i stedet for N-fenyl-2-kloracetamid ble det oppnådd N-propyl-2-p-(2-[2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)-fenoksyacetamid (0,47 g), smp. 105-107°C (omkrystallisert fra etylacetat), i det vesentlige identisk på alle måter med materialet oppnådd i Eksempel 16.
Utgangs N-propyl-2-kloracetamidet ble oppnådd på analog måte som for N-fenyl-2-kloracetamid, dvs. ved omsetning av propylamin med kloracetylklorid. Det ble oppnådd en olje som ble benyttet uten spesiell rensing.
Eksempel 30
Som tidligere angitt kan passende farmasøytiske preparater av forbindelser med formel I med den tidligere gitte definisjon, oppnås ved hjelp av standard
formuleringsteknikker.
En typisk tablettformulering egnet for oral administrasjon til varmblodige dyr omfatter som virkestoff en mikronisert form av en forbindelse med formel I, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, som ovenfor definert (for eksempel som beskrevet i et av de foregående eksempler), og kan fremstilles ved direkte komprimering med mikronisert laktose inneholdende et standard spreng- og/eller glattemiddel. Når det er behov for tabletter med lavt virke-stoffinnhold (for eksempel 0,5-10 mg), kan virkestoffet mikro-niseres sammen med laktose i forholdet 1 til 10 vektdeler, hvorpå dette materialet fortynnes med mer laktose eller mikro-krystallinsk cellulose som inneholder 0,5 vektprosent av et glattemiddel (så som magnesiumstearat) og 5 vektprosent av et sprengmiddel (så som kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose eller natrium-stivelsesglykolat).
Eksempel 31
(-)-Metyl 4-[2-(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino)etoksy]-fenoksyacetat (44,Og) (det samme utgangsmaterialet som i eksempel 2) og 2-metoksyetylamin (30 ml) ble oppvarmet sammen i dampbad i 24 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet under redusert trykk for å gi et oljeaktig residuum. Dette ble oppløst i diklormetan (200 ml) og behandlet med en oppløsning av eter mettet med hydrogenklorid. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og det gjenværende, faste stoff ble krystallisert fra en blanding av metanol og etylacetat for å gi (S)-4-[2-(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino)etoksy]-N-(2-metoksyetyl)-fenoksyacetamid hydroklorid (39,2 g), sm.p. 171-3°C, aD = -10,7° (c = 1,0; metanol);
Mikroanalyse: funnet C, 58,1; H, 7,0; N, 6,0; Cl, 7.9%; Beregnet for C22H3iClN206: c, 58,1; H, 6,9; N, 6,2; Cl, 7,8%; NMR (DMSO-d6) 3,1 (m,1H,CHCH2NH); 3,24 (s,3H,0CH3); 3,24-3,45 (m,7H,CHCH2NHCH2; NHCH2CH2OCH3); 4,0(m,2H); (ArOCH2CHOH); 4,2-4,35(m,3H,CHOH; CH2CH2OAr); 5,95(d,1H,0H); 6,85-7,05(m,7H,Ar); 7,3(m,2H,Ar); 8,15(t,lH); (CONHCH2); 9,16 og 9,35 (brede topper, 2H, NH2+).

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et teraputisk aktivt amid-derivat med formel I, hvor R<1> er hydrogen eller fluor; R2 er (3-6C)cykloalkyl, (l-4C)alkyl, hvor det karbonatomet som er bundet til nitrogenet i NR2R3 har ett eller to hydrogenatomer, og hvor det eventuelt er en hydroksy-, karbamoyl-, (1-4C)alkoksy-, fenyl-eller klorfenylsubstituent, eller R<2> er (3-4C)alkenyl eller fenyl; og R3 er hydrogen, metyl eller etyl; eller R2 og R<3 >sammen danner (4-7C)polymetylen, hvor én av metylen-enhetene eventuelt kan være erstattet med oksygen eller svovel, plassert minst to karbonatomer fra nitrogenatomet i NR<2>R<3>, og hvor to nabometylen-enheter eventuelt kan være erstattet med to karbonatomer i en benzenring kondensert til det nevnte (4-7C)polymetylen, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at: (a) en ester med formel II, hvor RA er (1-6C)alkoksy, fenoksy eller benzyloksy, omsettes med et amin med formel HNR<2>R<3>; (b) et fenol-derivat med formel III, omsettes med et alkyleringsmiddel med formel X.CH2.CO.NR<2>R<3>, hvor X er klor, brom, jod, metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, eller (c) et beskyttet derivat med formel VIII, hvor Q er en beskyttelsesgruppe, befris for beskyttelsesgruppen ; hvorpå, når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, forbindelsen I i fri baseform omsettes med en passende syre; og når det er behov for en enantiomer av en forbindelse med formel I, utføres en av de ovenstående fremgangsmåtene ved bruk av optisk aktive utgangsmaterialer, idet R<1>, R<2> og R<3> har en av de ovenfor angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse hvor R<2> er (l-4C)alkyl hvor karbonatomet knyttet til nitrogenet i NR2R3 har ett eller to hydrogenatomer, eventuelt substitert med hydroksy eller (1-4C)alkoksy; og R3 er hydrogen, metyl eller etyl; eller R<2> og R3 sammen danner (4-7C)polymetylen hvor én metylen-enhet eventuelt kan være erstattet med oksygen, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R<2> er fenyl, (3-6C)cykloalkyl, (l-4C)alkyl, (3-4C)alkenyl, idet alkylgruppen eventuelt har en hydroksy-, karbaboyl-, (1-4C)alkoksy eller fenylsubstituent; eller R<2> og R<3> sammen danner (4-7C)polymetylen hvor en metylen-enhet eventuelt kan være erstattet med oksygen eller svovel, og hvor to nabometylen-enheter eventuelt kan være erstattet med to karbonatomer i en benzenring kondensert til nevnte (4-7C)polymetylen, karakterisert ved det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N,N-dimetylamino-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]-etoksy)-fenoksyacetamid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-piperidino-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]-etoksy)fenoksyacetamid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(2-metoksyetylamino)-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)-amino]etoksy) fenoksyacetamid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
7. Fremgansmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-morf olino-2-p- (2- [ (2-hydroksy-3-f enoksypropyl) -amino]etoksy) - fenoksyacetamid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer..
8. Fremgansmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (-)-N-(2-metoksyetyl)-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]-etoksy)-fenoksyacetamid eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonsalt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
9. Fremgansmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (-)-N-(2-metoksyetyl)-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]-etoksy)-fenoksyacetamid - hydroklorid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8 eller 9, karakterisert ved at (-)-metyl 4-[2-(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino)etoksy]-fenoksyacetat omsettes med 2-metoksyetylamin.
NO873071A 1986-07-23 1987-07-22 Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat NO174044C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868617986A GB8617986D0 (en) 1986-07-23 1986-07-23 Amide derivatives
GB878701832A GB8701832D0 (en) 1987-01-28 1987-01-28 Carboxamides

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO873071D0 NO873071D0 (no) 1987-07-22
NO873071L NO873071L (no) 1988-01-25
NO174044B true NO174044B (no) 1993-11-29
NO174044C NO174044C (no) 1994-03-09

Family

ID=26291076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO873071A NO174044C (no) 1986-07-23 1987-07-22 Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4927836A (no)
EP (1) EP0254532B1 (no)
JP (1) JPS6393755A (no)
KR (1) KR880001576A (no)
CN (1) CN1015707B (no)
AT (1) ATE52498T1 (no)
AU (1) AU604027B2 (no)
CA (1) CA1327576C (no)
CS (1) CS264145B2 (no)
DE (1) DE3762618D1 (no)
DK (1) DK385387A (no)
ES (1) ES2018832B3 (no)
FI (1) FI88289C (no)
GB (1) GB8714901D0 (no)
GR (1) GR3000571T3 (no)
HU (1) HU197293B (no)
IE (1) IE60887B1 (no)
IL (1) IL83026A0 (no)
MY (1) MY102866A (no)
NO (1) NO174044C (no)
NZ (1) NZ221158A (no)
PH (1) PH23607A (no)
PT (1) PT85379B (no)
SU (1) SU1549476A3 (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
GB8925032D0 (en) * 1989-11-06 1989-12-28 Ici Plc Chemical compounds
GB8926083D0 (en) * 1989-11-17 1990-01-10 Ici Plc Therapeutic agents
GB9003185D0 (en) * 1990-02-13 1990-04-11 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB9016655D0 (en) * 1990-07-30 1990-09-12 Ici Plc Therapeutic agents
GB9111426D0 (en) * 1991-05-28 1991-07-17 Ici Plc Chemical compounds
US5502078A (en) * 1991-05-28 1996-03-26 Zeneca Limited Chemical compounds
GB9224740D0 (en) * 1992-11-26 1993-01-13 Ici Plc Therapeutic agents
BR9406823A (pt) * 1993-06-14 1996-03-26 Pfizer Aminas secundárias e agentes anti-diabéticos e antiobesidade
US5563171A (en) * 1993-11-05 1996-10-08 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists
US5578638A (en) * 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
US5627200A (en) * 1994-09-26 1997-05-06 Pfizer Inc β3 -Adrenoceptor agonists and antagonists for the treatment of intestinal motility disorders, depression, prostate disease and dyslipidemia
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
EP0827746B1 (en) 1996-09-05 2002-04-03 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists
US5808080A (en) * 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
US7504435B2 (en) * 2001-01-31 2009-03-17 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Method for stimulating weight loss and/or for lowering triglycerides in patients
PT1423168E (pt) * 2001-09-03 2006-05-31 Newron Pharm Spa Composicao farmaceutica que compreende gabapentina ou um seu analogo e uma x-aminoamida e a sua utilizacao como analgesico
US7202222B2 (en) * 2003-01-06 2007-04-10 National Bioscience Corporation Methods for treatment of obesity and effective fat loss promotion
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
KR101277520B1 (ko) * 2004-09-10 2013-06-21 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. （할로벤질옥시）벤질아미노－프로판아미드를 포함하는 선택적 나트륨 및／또는 칼슘 채널 조절제로서 유용한 약제학적 조성물
CA2679402A1 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Administration of 3,5-diiodothyropropionic acid for stimulating weight loss, and/or lowering triglyceride levels, and/or treatment of metabolic syndrome
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
WO2011115763A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors of the tumor necrosis factor receptor complex
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3903091A (en) * 1970-02-06 1975-09-02 Sumitomo Chemical Co 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline derivatives
IE35386B1 (en) * 1970-05-27 1976-02-04 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
US4088764A (en) * 1973-12-27 1978-05-09 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
US4263323A (en) * 1976-10-07 1981-04-21 Aktiebolaget Hassle β-Receptor blocking compounds and treatment of cardiovascular disorders therewith
FI791727A (fi) * 1978-06-05 1979-12-06 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade aminoalkoholer
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
JPS57185243A (en) * 1981-05-08 1982-11-15 Ciba Geigy Ag Substituted 2-aminoethanol
GB8420837D0 (en) * 1984-08-16 1984-09-19 Beecham Group Plc Compounds
US4697033A (en) * 1985-12-24 1987-09-29 Sandoz Ltd. Carbamic and carbamothioic acid esters as pesticides
JPS6422898A (en) * 1987-07-17 1989-01-25 Asahi Breweries Ltd 2-alanyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivative

Also Published As

Publication number Publication date
CA1327576C (en) 1994-03-08
NO873071D0 (no) 1987-07-22
AU604027B2 (en) 1990-12-06
FI88289B (fi) 1993-01-15
HU197293B (en) 1989-03-28
FI88289C (fi) 1993-04-26
ATE52498T1 (de) 1990-05-15
ES2018832B3 (es) 1991-05-16
PH23607A (en) 1989-09-11
GR3000571T3 (en) 1991-07-31
IE871733L (en) 1988-01-23
JPS6393755A (ja) 1988-04-25
CN87105189A (zh) 1988-04-06
NO873071L (no) 1988-01-25
US4927836A (en) 1990-05-22
DK385387D0 (da) 1987-07-23
DK385387A (da) 1988-01-24
EP0254532A1 (en) 1988-01-27
PT85379A (en) 1987-08-01
IL83026A0 (en) 1987-12-20
JPH0579057B2 (no) 1993-11-01
GB8714901D0 (en) 1987-07-29
US4977148A (en) 1990-12-11
CS264145B2 (en) 1989-06-13
EP0254532B1 (en) 1990-05-09
DE3762618D1 (de) 1990-06-13
IE60887B1 (en) 1994-08-24
FI873154A (fi) 1988-01-24
SU1549476A3 (ru) 1990-03-07
NO174044C (no) 1994-03-09
PT85379B (pt) 1990-04-30
AU7503087A (en) 1988-01-28
KR880001576A (ko) 1988-04-25
CS556587A2 (en) 1988-08-16
NZ221158A (en) 1990-07-26
FI873154A0 (fi) 1987-07-16
HUT44001A (en) 1988-01-28
CN1015707B (zh) 1992-03-04
MY102866A (en) 1993-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174044B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat
US4999377A (en) Chemical compounds
EP0210849B1 (en) 2-hydroxy-3-phenoxypropyl amines
AU702832B2 (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
HU207988B (en) Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
WO2005108381A1 (en) Synthesis and uses of synephrine derivatives
JPS62187438A (ja) エタノ−ルアミン化合物
SU1156593A3 (ru) Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров
DE3524990A1 (de) Aminophenolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0426804B1 (en) 2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-ethoxybenzene derivatives
KR20150091163A (ko) 아미노사이클로부탄 유도체들, 이들을 제조하는 방법 및 약물들로서 그들의 용도
EP0386920A2 (en) 2-Hydroxy-3-thienyloxypropylamino derivatives
EP0322391B1 (en) New phenylalkylamine derivatives
DD266797A5 (de) Verfahren zur herstellung von amidderivaten
NO861370L (no) Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivranilin-derivater.