FI88289B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenoxiaettiksyraderivat - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenoxiaettiksyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI88289B FI88289B FI873154A FI873154A FI88289B FI 88289 B FI88289 B FI 88289B FI 873154 A FI873154 A FI 873154A FI 873154 A FI873154 A FI 873154A FI 88289 B FI88289 B FI 88289B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- amino
- ethoxy
- phenoxypropyl
- Prior art date
Links
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 polymethylene Polymers 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical class NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 5
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- PDROUWAJYLGJRS-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)COC1=CC=CC=C1 PDROUWAJYLGJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZBUOFYWAPOFSQS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(benzylamino)ethoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1OCCNCC1=CC=CC=C1 ZBUOFYWAPOFSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=CC=C1 VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 3
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHWUYQDIJUWTPM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-propylacetamide Chemical compound CCCNC(=O)CCl SHWUYQDIJUWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 2
- QEIPKCFBHGRHFL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(OCCBr)=C1 QEIPKCFBHGRHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSYLBTJBEBAHKT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[benzyl-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy]phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1OCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(O)COC1=CC=CC=C1 JSYLBTJBEBAHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JADOYZZQMNOBML-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(benzylamino)ethoxy]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCCNCC1=CC=CC=C1 JADOYZZQMNOBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYNLIGYCDMFOQE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[benzyl-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1OCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(O)COC1=CC=CC=C1 SYNLIGYCDMFOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PHXQIAWFIIMOKG-UHFFFAOYSA-N NClO Chemical compound NClO PHXQIAWFIIMOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVNKNFCMXHXIPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XVNKNFCMXHXIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical class CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXEZMEWYHKVGQR-UHFFFAOYSA-N 2-N-cyclohexyl-2-N'-cyclopentyl-1-morpholin-4-ylpiperidine-2,2-diamine Chemical compound C1(CCCCC1)NC1(N(CCCC1)N1CCOCC1)NC1CCCC1 XXEZMEWYHKVGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBJAUZQXAADQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-fluorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound FC1=CC=CC=C1OCC1OC1 ZGBJAUZQXAADQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCAMZVQSGDBGGF-FERBBOLQSA-N 2-[4-[2-[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]ethoxy]phenoxy]-n-(2-methoxyethyl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCC(=O)NCCOC)=CC=C1OCCNC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1 KCAMZVQSGDBGGF-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CCPOIWZZIGYTQM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethoxy)phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCOC1=CC=CC(O)=C1 CCPOIWZZIGYTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRIQOOIPQYJNNA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(benzylamino)ethoxy]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC(OCCNCC=2C=CC=CC=2)=C1 QRIQOOIPQYJNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOTGCEVWJWTXTR-UHFFFAOYSA-N 4-(1-bromoethoxy)phenol Chemical compound CC(Br)OC1=CC=C(O)C=C1 OOTGCEVWJWTXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSDOKFGRSJQNMX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethoxy)phenol Chemical compound NCCOC1=CC=C(O)C=C1 QSDOKFGRSJQNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARULEAIJJGDJPB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethoxy)phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCOC1=CC=C(O)C=C1 ARULEAIJJGDJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZLRERGTVPWECP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(benzylamino)ethyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1CCNCC1=CC=CC=C1 YZLRERGTVPWECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZXVGUJZKPSFLL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy]phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(O)CNCCOC1=CC=C(O)C=C1 UZXVGUJZKPSFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYTGPDJRALBAPX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[benzyl-[3-(2-fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]ethoxy]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1OCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(O)COC1=CC=CC=C1F BYTGPDJRALBAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006312 cyclopentyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- XPXQYIOOPXUJDD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1 XPXQYIOOPXUJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- QACOELYINOMVBY-UHFFFAOYSA-N n-benzylpiperidin-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNN1CCCCC1 QACOELYINOMVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000008280 toxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenok- sietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi 1 38289
Keksintö koskee uusien amidijohdannaisten valmis-5 tusta. Keksinnön mukaisesti valmistetaan uusia fenoksi- etikkahappoamidijohdannaisia, jotka sisältävät (2-hydrok-si-3-fenoksipropyyli)aminoryhmän, ja jotka amidit stimuloivat termogeeneesiä lämminverisissä eläimissä ja ovat käyttökelpoisia esimerkiksi liikalihavuuden ja vastaavien 10 tilojen, kuten aikuisena puhjenneen diabeteksen aiheutta man liikalihavuuden hoidossa.
EP-patenttihakemuksessa 171 760 kuvataan fenoli-fenoksietikkahapon amidijohdannaisia, joiden sanotaan olevan ionotrooppisia aineita, joilla on käyttöä kongestiivi-15 sen sydänsairauden hoidossa.
Nyt on yllättäen havaittu, ja se on tämän keksinnön perustana, että tietyillä, Jäljempänä määritellyn kaavan I mukaisilla uusilla amidijohdannaisilla, jotka eroavat tunnetuista yhdisteistä siinä, että niistä puuttuu fenolin 20 hydroksiryhmä, on merkittäviä termogeenisiä ominaisuuksia annoksina, jotka aiheuttavat suhteellisen vähäistä sydämen stimulaatiota. On selvää, että termogeenisen vaikutuksen selektiivisyys on tärkeä vaatimus käyttökelpoiselle aineelle esimerkiksi liikalihavuuden ja vastaavien tilojen 25 hoidossa.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan kaavan I mukaisia amidijohdannaisia R1 ' 30 ,-/ OH /--\^.0CH2C0*NR2R3 . .: y-0CH2CHCH2NHCH2CH20^/ 'y (I) jossa R1 on vety tai fluori; R2 on C3_6-sykloalkyyli, C1.4-alkyyli, jossa NR2R3:n typpeen . 35 kytketyssä hiiliatomissa on yksi tai kaksi vetyä, ja mahdollisesti hydroksi-, karbamoyyli-, C1.4-alkoksi-, fenyyli- 2 8828" ta± kloorifenyylisubstituentti, tai R2 on C3_4-alkenyyli tai fenyyli; ja R3 on vety, metyyli tai etyyli; tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä C4_7-polymetyleenin, jossa yksi metylee-niyksikkö voidaan korvata hapella tai rikillä vähintään 5 kahden hiiliatomin päähän NR2R3:n typpiatomista, ja jossa kaksi vierekkäistä metyleeniyksikköä voidaan korvata kahdella mainittuun C4_7-polymetyleeniin fuusioituneen bentsee-nirenkaan hiiliatomilla; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo-10 loja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät yhden tai useampia asymmetrisiä hiiliatomeja ja ne voivat olla optisesti inaktiivisina rasemaatteina. Tämä keksintö sisältää minkä tahansa enantiomeerln, rasemaatin ja/tai (kun läsnä 15 on kaksi tai useampia asymmetrisiä hiiliatomeja) diaste-reoisomeerin, jolla on termogeenisiä ominaisuuksia lämminverisillä eläimillä. Kemian alalla on tunnettua, kuinka valmistetaan yksittäisiä enantiomeerejä esimerkiksi rasemaatin erottamisella tai stereospesifisellä synteesillä, 20 ja kuinka määritetään termogeeniset ominaisuudet esimer kiksi käyttämällä myöhemmin kuvattuja standarditestejä.
Ryhmä -OCH2CONR2R3 sijaitsee yleensä meta- tai para-asemassa suhteessa oksietyyliamino-sivuketjuun; näistä para-asema on edullinen.
25 R1 on edullisesti vety.
Erityisen edullisesti R2, kun se on C^-alkyyli tai C3.4-alkenyyli, on esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, allyyli tai 2-metyyli- 2-propenyyli, jossa on mahdollisesti substituentti ryhmäs-30 tä hydroksi, karbamoyyli, C1.4-alkoksi (kuten metoksi tai etoksi), fenyyli tai kloorifenyyli (erityisesti p-kloori-fenyyli).
Erityinen merkitys R2:lle, kun se on C3_6-sykloalkyy-li, on esimerkiksi syklobutyyli, syklopentyyli tai syklo-35 heksyyli.
R3 on edullisesti esimerkiksi vety.
3 88289
Erityinen merkitys R2:lle ja R3:lle, kun ne ovat yhdessä C4_7-polymetyleeni, on esimerkiksi tetrametyleeni tai pentametyleeni, ja kun ne muodostavat yhdessä C4_7-poly-metyleenin, jossa yksi metyleeniyksikkö on korvattu hapel-5 la tai rikillä, on se esimerkiksi etyleenioksietyleeni tai etyleenitioetyleeni.
Ryhmä -NR2R3 on esimerkiksi aniliini, bentsyyliami-no, allyyliamino, sykloheksyyliamino, syklopentyyliamino, morfolino, piperidiini, pyrrolidiini, dimetyyliamino, di-10 etyyliamino, metyyliamino, etyyliamino, propyyliamino, isopropyyliamino, butyyliamino, isobutyyliamino, (2-hydr-oksietyyli)amino, (3-hydroksipropyyli)amino, (2-metoksi-etyyli)amino, indolin-l-yyli, 1,2,3,4-tetrahydroisokinol- 2-yyli tai 1,2,3,4-tetrahydrokinol-l-yyli.
15 Edullinen keksinnön mukaisesti valmistettujen yh disteiden ryhmä sisältää ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety; ryhmä NR2R3 on C^-alkyyliamino (jossa C1.4-alkyyli on aiemmin määritelty ja on erityisesti metyyliamino tai etyyliamino), bentsyyliamino, piperidiini, 20 pyrrolidiini, C3.4-alkenyyliamino, morfolino tai 1,2,3,4- tetrahydroisokinol-2-yyli; ja ryhmät -OCH2CONR2R3 ja -OCH2CH2NH- ovat kiinnittyneet para-suhteeseen; yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojensa kanssa.
25 Edelleen edullinen yhdisteiden ryhmä käsittää ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety; ryhmä -NR2R3 on metyyliamino, etyyliamino, propyyliamino, isopropyyli-.. . amino, (2-hydroksietyyli)amino, (3-hydroksipropyyli)amino, (2-metoksietyyli)amino, (3-metoksipropyyli)amino tai 30 1,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-yyli; ja ryhmät -OCH2CONR2R3 ja -OCH2CH2NH- ovat kiinnittyneet para-suhteeseen; yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojensa kanssa.
Tyypillisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä esitetään 35 jäljempänä olevissa esimerkeissä. Erityisen kiinnostavia yhdisteitä ovat esimerkkien 1, 2, 5, 7, 16, 19 ja 21 mu- 4 3828? kaiset yhdisteet, jotka muodostavat yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojensa kanssa keksinnön lisäpiirteen.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat emäksisiä ja ne 5 voidaan eristää ja niitä voidaan käyttää joko vapaan emäksen muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoad-ditiosuolanaan. Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä happoadditiosuoloista ovat esimerkiksi suolat epäorgaanisten happojen kanssa, kuten vetyhalogenidit (erityi-10 sesti vetykloridit tai vetybromidit), sulfaatit ja fosfaatit, ja suolat orgaanisten happojen kanssa, kuten sukki-naatit, sitraatit, laktaatit, tartraatit ja oksalaatit, ja happamista polymeerihartseista johdetut suolat, kuten sul-fonoidun polystyreenin vapaa happomuoto.
15 Uusia kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan saada tavanomaisilla orgaanisen kemian menetelmillä, Jotka ovat alalla hyvin tunnettuja rakenteellisesti analogisten yhdisteiden valmistuksessa, esimerkiksi kuten on esitetty GB-patenttijulkaisussa 1 455 116.
20 Keksinnön mukaisella menetelmällä a) kaavan 11 mukainen esteri R1 y-/ OH ,----v, OCH2CO’R4 25 ^ΟΟΗ^ΟΗ^ΟΗ,Ο^ jossa R4 on Ca.6-alkoksi, f enoksi tai bentsyylioksi, saatetaan reagoimaan kaavan HNRZR3 mukaisen amiinin kanssa; 30 b) kaavan III mukainen fenolijohdannainen R1
/—Λ 0H /—0H
U \yOCH2CHCH2NHCH2CH2OH^ (III)
35 \j=J \=J
5 3828? saatetaan reagoimaan kaavan XCH2CONR2R3 mukaisen alkyloin-tiaineen kanssa, jossa X on kloori, bromi, jodi, metaani-sulfonyylioksi tai p-tolueenisulfonyylioksi; tai c) kaavan VIII mukaisesta suojatusta yhdisteestä 5 R1 ,--S' OH Q y-OCH2CO-NR2R3 y ^-οοη2οηοη2ν · ch2ch2o-^ y (VIII) 10 jossa Q on suojaryhmä, poistetaan suojaus; minkä jälkeen, kun halutaan farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, kaavan I mukainen vapaana emäksenä oleva yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan hapon 15 kanssa; ja kun halutaan kaavan I mukaisen yhdisteen enantio- meeri, yksi ylläolevista menetelmistä a) - c) voidaan suorittaa käyttämällä optisesti aktiivista lähtöainetta, jolloin R1, R2 ja R3 sekä kaavat II, III ja VIII on määritelty 20 edellä.
Erityisen sopiva merkitys R4:lle on esimerkiksi me-toksi tai etoksi.
Menetelmä a) suoritetaan yleensä sopivassa inertis-sä liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi C^-alka-25 nolissa, kuten metanolissa tai etanolissa ja esimerkiksi 0 °C:n ja 60 °C;n välillä olevassa lämpötilassa, mahdollisesti paineastiassa, kun käytetään haihtuvaa amiinia, ku-.. . ten metyyliamiinia. Kaavan HNR2R3 mukaista amiinia on edul lista olla läsnä ylimäärin.
30 Välttämättömiä lähtöestereitä voidaan saada saatta malla kaavan III mukainen fenolijohdannainen reagoimaan kaavan XCH2COR4 mukaisen alkylointiaineen kanssa, jossa X on sopiva lähtevä ryhmä, esimerkiksi kloori, bromi tai jodi, ja R4:llä on aiemmin määritelty merkitys, emäksen 35 läsnäollessa, esimerkiksi kuten esimerkeissä on kuvattu. Tämä menetelmä on analoginen menetelmän b) kanssa, ja 6 3828? yleensä voidaan käyttää samanlaisia reaktio-olosuhteita ja emäksiä.
Menetelmä b) suoritetaan sopivasti ulkopuolisen emäksen läsnäollessa, esimerkiksi epäorgaanisen emäksen, 5 kuten alkalimetallikarbonaatin tai -asetaatin (esim. kaliumkarbonaatin tai natriumasetaatin) tai alkalimetalli-hydridin (esim. natriumhydridin) läsnäollessa ja lämpötilassa, joka on esimerkiksi välillä 10 - 120 °C. Sopivaa liuotinta tai laimenninta, esimerkiksi asetonia, metyyli-10 etyyliketöniä, propan-2-olia, 1,2-dimetoksietaania tai t-butyylimetyylieetteriä voidaan sopivasti käyttää. Sivu-reaktioiden minimoimiseksi menetelmä voidaan suorittaa myös kaavan III mukaisen fenolin esireaktiolla sopivan emäksen kanssa, jolloin muodostuu vastaavaa suolaa, joka 15 sitten lisätään kaavan XCH2CONR2R3 mukaiseen alkylointiai-neeseen.
Kaavan lii mukaisia fenolijohdannaisia voidaan saada tavanomaisilla orgaanisen kemian menetelmillä. Niitä voidaan esimerkiksi saada kaavan IV mukaisen fenolin 20 H2NCH2CH2 (IV) 25 reaktiolla kaavan V mukaisen epoksidin R1 /-/ ^0 // M—OCH2CH— CH2 (V)
30 \^zJ
kanssa sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi alkoholissa, kuten etanolissa tai propan-2-olissa lämpötilassa esimerkiksi välillä 10 - 110 °C, ja sopivasti reaktioseoksen kiehumispisteessä tai lähellä sitä. Kaavan 35 V mukaiset epoksidit ovat sinänsä tunnettuja, mutta niitä voidaan myös valmistaa fenolin tai o-fluorifenolin reak- i 7 88289 tiolla epikloorlhydrlinin tai epibromlhydrilnin kanssa sopivan emäksen, kuten alkalimetallihydroksidin, piperi-diinin, morfoliinin tai N-metyylimorfoliinin läsnäollessa sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, kuten metanolis-5 sa, etanolissa tai propan-2-Olissa, sopivasti reaktioseok-sen kiehumispisteessä tai lähellä sitä.
Yleensä on edullista saattaa kaavan V mukainen epoksidi reagoimaan kaavan VI mukaisen suojatun fenolijohdannaisen kanssa 10 q nX0* HN-CH2CH20-r/ y (VI) 15 jossa Q on sopiva lähtevä ryhmä, kuten bentsyyli. Tässä tapauksessa, noudattamalla yhdisteiden V ja VI reaktiota poistetaan suojaryhmä esimerkiksi bentsyylin tapauksessa hydrogenolyysillä, esimerkiksi käyttämällä hydrausta esimerkiksi 3-30 bar'in paineessa palladium/hiili-katalyy-20 tin läsnäollessa inertissä laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi C1.4-alkanolissa, kuten metanolissa, etanolissa tai t-butyylialkoholissa, tai C^-alkaanihapossa, kuten etikkahapossa ja esimerkiksi 20 - 80 °C:n välillä olevassa lämpötilassa.
25 On ymmärrettävä, että kaavan V mukaisia epoksideja voidaan käyttää niiden raseemisissa tai enantlomeerisissä muodoissa.
Menetelmän c) mukaisesti kaavan VIII mukaisesta suojatusta johdannaisesta, jossa Q on sopiva suojaryhmä, 30 poistetaan suojaus.
Sopiva suojaryhmä on esimerkiksi hydrogenolysoituva ryhmä, kuten bentsyyli, 4-metoksibentsyyli tai 3,4-dime-toksibentsyyli, joka voidaan poistaa esimerkiksi hydraa-malla käyttäen samanlaisia olosuhteita kuin on määritelty 35 edellä lähtöaineiden valmistuksen yhteydessä menetelmässä b). Esimerkiksi 3-30 bar'in välillä olevaa vedynpainet- β 38289 ta voidaan käyttää yleisellä lämpötilavälillä, esimerkiksi 20 - 80 °C:ssa.
Kaavan VIII mukaisia suojattuja johdannaisia voidaan saada menetelmää b) tai c) käyttäen sopivista lähtö-5 aineista, joissa aminoryhmä suojataan sopivalla suojaryh-mällä. Kun Q on bentsyyli, voidaan saada vastaavia bent-syloituja lähtöaineita, jotka ovat analogisia kaavan VII mukaisten aineiden kanssa, 10 v^OCH2C*NR2R3 h2n · ch2ch2o —s? (vii) esimerkiksi kaavan VII mukaisten yhdisteiden pelkistävällä 15 alkyloinnilla bentsaldehydillä natriumboorihydridin läsnäollessa liuottimessa tai laimentimessa, kuten metanolissa 0 - 25 °C:n lämpötilassa.
Kun halutaan farmaseuttisesti hyväksyttävä happoad-ditiosuola, kaavan I mukainen yhdiste vapaan emäksen muo-20 dossa saatetaan reagoimaan sopivan hapon kanssa tavanomaisella menetelmällä. Esimerkiksi silloin, kun halutaan ve-tyhalogenidisuola, sitä voidaan saada vapaan emäksen hyd-rauksella stökiömetrisen määrän kanssa vastaavaa bentsyy-lihalogenidia.
25 Kun halutaan enantiomeeri, vastaava rasemaatti voi daan erottaa esimerkiksi reaktiolla sopivan optisesti aktiivisen hapon kanssa käyttämällä tavanomaista menetelmää.
Vaihtoehtoisesti yksi edellä esitetyistä menetelmistä voidaan suorittaa käyttämällä optisesti aktiivista 30 lähtöainetta.
Kuten on mainittu, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on termogeenisiä ominaisuuksia ja ne ovat käyttökelpoisia liikalihavuuden ja/tai vastaavien metabolisten toimintahäiriöiden hoidossa, kuten erityisesti aikuisiällä puhjen-35 nut diabetes mellitus. Lisäksi Joissakin tapauksissa kaa- i 9 8 8 2 8 9 van I mukaisilla yhdisteillä voi olla arvoa teurastustuot-teiden modifikaatiossa, esimerkiksi lihaa tuottavien eläinten, kuten nautakarjan, sikojen, lampaiden, vuohien ja/tai kaniinien rasvan katabolismin lisäämisessä.
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden termogeenisiä vaiku tuksia voidaan osoittaa käyttämällä yhtä tai useampaa seu-raavista standarditesteistä.
(A) Rottia totutetaan kylmään panemalla ne kylmään ympäristöön (4 °C) 10 päiväksi, jotta saataisiin nostetuksi 10 niiden termogeneesikapasiteettia. Sitten ne siirretään lämpöneutraaliin ympäristöön 29 °C:seen. 3 tuntia myöhemmin sisälämpötila mitataan peruslukeman määrittämiseksi, ja testiyhdistelmää annostellaan subkutaanisesti tai oraalisesti liuoksena tai suspensiona 0,45-%:isen (paino/til.) 15 natriumkloridin vesiliuoksessa 0,25-%:isessa (paino/til.)
Polysorbate 80:ssä. Tunnin kuluttua sisälämpötila mitataan uudelleen. Tässä testissä yhdiste, joka aiheuttaa tilastollisesti merkittävän kohoamisen sisälämpötilassa, joka kohoaminen on noin 0,3 °C tai enemmän subkutaanisella an-20 noksella 15 mg/kg tai sen alle, katsotaan merkittävästi aktiiviseksi. Testi toimii mallina laskeneelle termogenee-sille, jota esiintyy dieetin yhteydessä.
(B) Rottia totutetaan kylmään 4 °C:n lämpötilassa 4 päivää niiden termogeneesikapasiteetin kasvattamiseksi. Sit- : 25 ten ne siirretään 23 °C:iseen ympäristöön kahdeksi päiväksi. Seuraavana päivänä testiyhdistettä annostellaan subku-taaniseksi tai oraalisesti kuten on kuvattu kohdassa (A). Eläimet lopetetaan tuntia myöhemmin ja interskapulaarinen, ruskea rasvakudos (BAT) poistetaan. BAT-mitokondriot pre-30 paroidaan differentiaalisella sentrifugoinnilla ja määritetään GDP-sitominen (Holloway et ai.; International Journal of Obesity, 1984, 8, 295) termogeenisen aktivaation mittana.
Kukin testi käsittää kontrollin, Jolle annetaan 35 vain liuoksen/suspension liuotinta, ja positiivisen kont- 10 38289 rollin, jolle annetaan isoprenaliinia (sulfaattina) 1 mg/-kg. Testiyhdisteitä annetaan rutiininomaisesti 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 ja 10 mg/kg ja tulokset ilmoitetaan vaikutuksena GDP-sitomiseen, jonka isoprenaliini aiheuttaa. Näistä tu-5 loksista lasketaan annos (EDS0), joka tarvitaan tuottamaan 50 % isoprenaliinin vaikutuksesta, lineaarisella regressioanalyysillä. Yhdisteet katsotaan aktiivisiksi tässä testissä, jos ne aiheuttavat merkittävää kohoamista GDP-sitomisessa verrattuna kontrollieläimiin. Tämä testi 10 osoittaa, että testissä (A) havaitut termogeeniset vaikutukset välittyvät kasvuna vaikutuksesa BAT:iin, eikä jonakin epäspesifisenä tai toksisena mekanismina.
(C) Rottia totutetaan lämpöneutraaliin ympäristöön (29 °C) 2 viikkoa, jotta saataisiin lasketuksi niiden kapasi-15 teettia BAT:in välittämään termogeneesiin ilman väristyksiä. Viimeisten 3 päivän aikana eläimiä harjoitetaan käyttämään laitetta sydämen lyöntinopeuden mittaamiseksi säikyttämättä jalkaelektrodeilla, jotka on kytketty EKG-in-tegraattoriin, joka antaa jatkuvan lukeman lyöntinopeudes-20 ta. Testiyhdistettä annostellaan subkutaanisesti annoksena ED50, joka on määritetty testissä (B), ja sydämen syketi-heys mitataan 15-30 minuuttia annostuksen jälkeen. Menetelmä toistetaan sitten seuraavissa testeissä käyttämällä kasvavia monikertoja ED50-määrästä, joka on määritetty tes-: 25 tissä (B), kunnes sydämen syketiheys (HR) saavuttaa tai ylittää 500 lyöntiä minuutissa, jolloin voidaan laskea annos, Joka tarvitaan sydämen syketiheyden saamiseksi tasolle 500 lyöntiä minuutissa (D500-annos).
D500:n suhde ED50:een testissä (B) voidaan määrittää 30 selektiivisyysindeksiksi (SI) ja se toimii mittana yhdisteen selektiivisyydelle BAT:iin kardiovaskulaariseen systeemiin nähden. Yhdisteillä katsotaan olevan merkittävää selektiivisyyttä, jos SI on yli 1. Epäselektiivisten yhdisteiden SI on alle 1 (esimerkiksi isoprenaliinin 0,06).
11 8 8 289 (D) Rottia totutetaan 4 °C:ssa 4 päivää niiden termoge-neesikapasiteetin kasvattamiseksi. Sitten ne siirretään lämpimään ympäristöön 23 °C:seen 2 päiväksi. Seuraavana päivänä määritetään eläinten metabolinen perusnopeus käyt-5 tämällä suljettupiiristä hapenkulutuslaitetta, joka on
Arundel et ai.:n kuvaamaa tyyppiä [J. Appi. Physiol. Res-pirat. Environ. Exerise Physiol., (1984), 57 (5), ss.
1 591 - 1 593]. Sitten rotille annetaan oraalisesti tai subkutaanisesti testiyhdistettä noin 10 mg/kg liuoksena 10 tai suspensiona 0,45-%:isessa (paino/til.) natriumkloridin vesiliuoksessa 0,25-%:isessa (paino/til.) Polysorbate 80:ssä. Metabolianopeus määritetään sitten vähintään 1 tunti annostuksen jälkeen. Yhdisteet katsotaan aktiivisiksi tässä testissä, jos ne aiheuttavat merkittävää kasvua 15 metabolianopeuteen verrattuna kontrollieläimiin (Stu dent 'in t-testi: p 0,5), joille on annettu vain liuosta tai suspendointialnetta.
Edellä esitetyissä testeissä kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä saatiin seuraavat tulokset, tuottamatta selvää 20 toksisuutta: testi (A): kohoaminen sisälämpötilassa noin 0,5 °C (tai yli) subkutaanisen annoksen <15 mg/kg jälkeen; testi (B): subkutaaninen EDS0 GDP-sitomiselle BAT-mitokond-rioissa 0,01 - 10 mg/kg; ja 25 testi (C): SI >50.
Esimerkissä 1 kuvatulla yhdisteellä saatiin seuraavat vaikutukset edellä esitetyissä testeissä: (A): 2,25 °C:n kohoaminen subkutaanisella annoksella 10 mg/kg; 30 (B): subkutaaninen EDS0: 0,133 mg/kg; oraalinen EDS0: 1,18 mg/kg; (C): D500: > 13,3 mg/kg (subkutaaninen); SI >100 (subkutaaninen); ja SI >50 (oraalinen).
Sitä vastoin tunnettu, rakenteellisesti sukulaisyh-35 diste, N-metyyli-2-p-(2-((2-hydroksi-3-[p-hydroksifenok- 12 882P" sijpropyyli)amino]etoksi)fenoksiasetamidi, jota on kuvattu EP-patenttihakemuksen 171 760 esimerkissä 2, tuotti 1,24 °C:n lämpötilan kohoamisen testissä (A); ei merkittävää aktiivisuutta testissä (B); mutta aiheutti merkittävää 5 nousua sydämen syketiheydessä.
Käytettäessä tuottamaan termogeenisiä vaikutuksia lämminverisillä eläimillä ihminen mukaan lukien, kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa annostellaan siten, että päivittäin annetaan annos, 10 joka on yleisesti välillä 0,002 - 20 mg/kg ja edullisesti välillä 0,02 - 10 mg/kg annettuna yhtenä annoksena tai haluttaessa jaettuina annoksina. Alaa tuntevat tietävät kuitenkin, että annosta voidaan tarvittaessa vaihdella riippuen hoidettavan tilan vakavuudesta, potilaan iästä ja 15 sukupuolesta, sekä tunnettujen lääketieteellisten periaat teiden mukaisesti.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään yleisesti lääketieteellisiin tai eläinlääketieteellisiin tarkoituksiin yhdistelmien muodossa, jotka käsittävät kaavan I mu-20 kaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti tai eläinlääke-tieteellisesti hyväksyttävää suolaa aktiivisena aineosana yhdessä farmaseuttisesti tai eläinlääketieteellisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa. Tällaiset yhdistelmät sisältyvät keksintöön ja ne sovitetaan tyypilli-25 sesti oraaliseen annostukseen, mukaan lukien tabletit, kapselit, pillerit, pulverit, liuokset, suspensiot jne., tai parenteraaliseen annostukseen, mukaan lukien steriilit liuokset, suspensiot ja emulsiot.
Oraaliseen annostukseen tarkoitetut yhdistelmät 30 ovat yleensä edullisia.
Yhdistelmiä voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisia täyteaineita ja alalla hyvin tunnettuja menetelmiä. Yksikköannos, kuten tabletti tai kapseli sisältää tavallisesti esimerkiksi 0,1 - 250 mg aktiivista aineosaa. 35 Yhdistelmät voivat sisältää myös muita tunnettuja aktii- 13 3 8 2 8^ visia aineosia käytettäviksi liikalihavuuden ja vastaavien tilojen hoitoon, esimerkiksi ruokahalun tukahduttajia, vitamiineja ja hypoglykeemisiä aineita.
Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä, joissa 5 pätee seuraava, ellei toisin ole mainittu: a) kaikki toimenpiteet suoritettiin huoneen lämpötilassa, ts. lämpötilassa välillä 18 - 26 °C; b) haihdutukset suoritettiin alipaineessa pyörivässä haihduttimessa; 10 c) kromatografia suoritettiin Merck Kieselgel'illä (Art 7734), jota myy E. Merck, Darmstadt, Saksa; d) saannot ovat vain kuvauksen vuoksi, eikä niitä saa tulkita maksimaalisiksi saavutettaviksi annoksiksi huolellisesti etenevässä prosessissa; 15 e) ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) määritettiin 200 MHz:n kohdalla d6-DMSO-liuottimessa käyttäen tetrame-tyylisilaania (TMS) sisäisenä standardina ja ne kuvataan δ-arvoina (miljoonasosia) protoneilla suhteessa TMS:iin, käyttäen tavanomaisia lyhennyksiä signaalityyppien kuvauk-20 seen; ja f) kaikilla kiteisillä lopputuotteilla oli tyydyttävät mikroanalyysit ja NMR-spektrit.
Esimerkki 1
Seoksen, jossa oli metyyli-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-r 25 fenoksipropyyli)amino]etoksi)fenoksiasetaattia (0,38 g) metanolissa (20 ml) ja 33-%:ista (paino/til.) metyyliamii-nin liuosta etanolissa (10 ml), annettiin seistä ympäristön lämpötilassa 3 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin N-me-30 tyyli-2-p-( 2- [ (2-hydroksi-3-fenoksipropyyli )amino]etoksi )- . . fenoksiasetamidia (0,24 g); sp. 115 °C.
Mikroanalyysi C20H26N205: lie: saatu: C 63,9 H 7,0 N 7,3 % laskettu: C 64,2 H7,0 N 7,5 %.
35 NMR: 2,82 (br s, 1H, NH), 2,68 (m, 5H, CH(0H)CH2NH + NHCH3), 2,86 (t, 2H, NHCH2CH20), 3,90 (m, 5H, 0CH2CH(0H) + 14 88289 OCH2CH2), 4,38 (s, 2H, OCH2CO), 4,80 (br s, 1 H, OH), 6,80 -7,00 (m, 7 aromaattista H), 7,25 (m, 2 aromaattista H) ja 7,80 (br s, 1H, CONH).
Lähtöaine saatiin seuraavasti: 5 Seosta, jossa oli N-bentsyyli-N-(2-p-hydroksifenok- sietyyli)-2-hydroksi-3-fenoksipropyyliamiinia (4,0 g), me-tyylibromiasetaattia (1,56 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (1,7 g) ja kaliumjodidia (0,05 g), sekoitettiin re-fluksoiden kuivassa asetonissa (50 ml) 24 tuntia. Reaktio-10 seos jäähdytettiin, kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Metyyli-2-p-(2-[N-bentsyyli-(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)amino]etoksi)fenoksiasetaatti-jäännös liuotettiin metanoliin (90 ml) ja etikkahappoon (30 ml). Saatu liuos hydrattiin 10 paino-%risen palladium-15 /hiili-katalyytin (0,4 g) läsnäollessa noin 20 bar'in paineessa ja 60 °C:n lämpötilassa 48 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin, kiinteä aine poistettiin suodattamalla Ja liuotin haihdutettiin. Jäännösöljy liuotettiin metanoliin ja käsiteltiin vetykloridilla kyllästetyllä eetteriliuoksella.
20 Saostunut kiinteä aine kiteytettiin kahdesti metanolista, jolloin saatiin metyyli-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksiprop-yyli)amino]etoksi)fenoksiasetaatti-hydrokloridia (0,22 g); sp. 170 °C.
Mikroanalyysi C20H26NClO6:lle: 25 saatu: C 58,2 H 6,3 N 3,6 Cl 8,8 % laskettu: C 58,3 H 6,3 N 3,4 Cl 8,6 % NMR: 3,08 (dd, 1H, CHCH2NH), 3,26 (dd, 1H, CHCHNH), 3,36 (t, 2H, NHCH2CH2), 3,7 (s, 3H, C02CH3), 4,0 (d, 2H, 0CH2CH), 4,25 (m, 3H, 0CH2CH0H-), 4,474 (s, 2H, 0CH2C0), 6,8 30 - 7,05 (m, 7 aromaattista H) ja 7,31 (m, 2 aromaattista H).
Hydrokloridi (1,9 g) jaettiin 5-%risen (paino/ti1.) natriumvetykarbonaattiliuoksen (50 ml) ja dikloorimetaanin (50 ml) kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja 35 liuotin haihdutettiin. Jäännöksenä oleva kiinteä aine ki- is 8828 9 teytettiin metanolista, jolloin saatiin metyyli-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)amino]etoksi)fenoksiase-taattia (1,67 g); sp. 116 - 118 °C.
Lähtöaineena käytetty propyyliamiinijohdannainen 5 saatiin seuraavasti: (a) Sekoitettua seosta, jossa oli 2-(p-hydroksife-noksi)etyyliamiinia (4,0 g) ja bentsaldehydiä (5,0 g) me-tanolissa (50 ml), jäähdytettiin jäillä ja natriumboori-hydridiä (2,0 g) lisättiin annoksittain 1 tunnin aikana. 10 Kun oli sekoitettu vielä 18 tuntia, liuotin haihdutettiin. Jäännös jaettiin 2 M vetykloridihapon (200 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) kesken. Happokerros erotettiin, tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uutokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutet-15 tiin. Jäännösöljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja kuivaa vetykloridia päästettiin liuoksen läpi, kunnes kiinteää ainetta ei enää saostunut. Sakka kerättiin ja uudelleenki-teytettiin metanolista ja etyyliasetaatista, jolloin saatiin N-bentsyyli-2-(p-hydroksifenoksi)etyyliamiinihydro-20 kloridia (2,3 g); sp. 182 - 184 °C.
N-bentsyyli-2- (p-hydroksif enyyli )etyyliamiinihydro-kloridi-lähtöainetta voidaan saada myös seuraavasti:
Seosta, jossa oli p-(1-bromietoksi)fenolia (2,2 g), bentsyyliamiinia (1,07 g) ja trietyyliamiinia (1,01 g) 25 etanolissa (30 ml), lämmitettiin refluksoiden 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin 2 M vetykloridihapon (100 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) kesken. Happo-kerros erotettiin, tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uutokset kuivattiin 30 (MgS04) ja liuotin haihdutettiin. Jäännösöljy liuotettiin etyyliasetaattiin. Kuivaa vetykloridia päästettiin sitten liuoksen läpi kunnes kiinteää ainetta ei enää saostunut. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla seoksesta, jolloin saatiin N-bentsyyli-2-(p-hydroksifenoksi)etyyliamiinihyd-35 rokloridia (0,9 g); sp. 182 - 184 °C.
ie 8828^ (b) N-bentsyyli-2-(p-hydroksifenoksi)etyyliamiini-hydrokloridia (3,5 g) ravisteltiin 1 M natriumhydroksidi-liuoksen (20 ml) ja dikloorimetaanin (20 ml) kanssa. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä (10 ml), 5 kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin N-bentsyyli-2-(p-hydroksifenoksi)etyyliamiinia öljynä.
(c) Seosta, jossa oli N-bentsyyli-2-(p-hydroksife-noksi)etyyliamiinia (2,5 g) ja 1,2-epoksi-3-fenoksipropaa- 10 nia (1,54 g) propan-2-olissa (50 ml), lämmitettiin refluk-soiden 72 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin N-bentsyyli-N-(2-p-hydroksifenoksietyyli)-2-hydroksi-3-fenoksipropyyliamiinia öljynä, joka oli oleellisen puhdasta, mikä osoitettiin ohutkerroskromatografial-15 la (TLC) käyttämällä silikalevyjä ja eluenttina 5-%:ista metanolia dikloorimetaanissa, ja joka käytettiin puhdistamatta.
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä voidaan toistaa 20 käyttämällä metyyli-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyy-li)amino]etoksi)fenoksiasetaatin (-)-enantiomeerimuotoa (Z) (0,66 g), jolloin saadaan vastaava optisesti aktiivinen muoto N-metyyli-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyy-li)amino]etoksi)fenoksiasetamidista (0,50 g); sp. 114 -25 116 °C; 25[a]D = -8,1° (C = 0,97, etanoli).
Lähtöaine (Z) saadaan seuraavasti:
Seosta, jossa oli 2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksi-propyyli)amino]etoksi)fenoksiasetaattia (0,92 g) ja (-)-di-p-toluoyyliviinihapon monohydraattia (0,991 g) metano-30 lissa (15 ml), haihdutettiin kiehuttamalla lopulliseen 5 ml:n tilavuuteen. Metyyliasetaattia (10 ml) lisättiin ja seos konsentroitiin jälleen 5 ml:n tilavuuteen. Tämä käsittely toistettiin vielä kerran. Seos Jätettiin ympäristön lämpötilaan 18 tunniksi. Muodostunut kiinteä aine ke-. 35 rättiin ja kiteytettiin metanolista ja metyyliasetaatista, 17 38289 jolloin saatiin (-)-metyyli-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksi-propyyli)amino]etoksi)fenoksiasetaatin(-)-di-p-toluoyyli-tartraattia (0,337 g); sp. 146 - 148 °C; 25[a]0 = -80,3° (C = 0,97, metanoli).
5 (-)-metyyli-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)- amino]etoksi )fenoksiasetaatti-( - )-di-p-toluoyylitartraatti (0,33 g) jaettiin 5-%:isen (paino/til.) natriumvetykarbo-naattiliuoksen (10 ml) ja dikloorimetaanin (10 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja liuotin 10 haihdutettiin. Jäännöksenä oleva kiinteä aine (0,148 g); sp. 114 - 116 °C; 23[a]D = -7,8° (C = 0,97, dikloorimetaani; liuotettiin metyyliasetaattiin. Kuivaa vetykloridikaasua laskettiin liuoksen läpi kunnes kiinteää ainetta ei enää saostunut. Sakka kerättiin ja kiteytettiin metanolista ja 15 metyyliasetaatista, jolloin saatiin (-)-metyyli-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)amino]etoksi)fenoksiase-taatti-hydrokloridia (0,092 g); sp. 156 - 157 °C; 23[a]D = -12,1° (C - 1,0, metanoli).
Esimerkit 3-16 20 Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin on kuvattu esimerkissä 1, mutta käyttämällä sopivaa kaavan HNR2R3 mukaista amiinia ja suorittamalla reaktio oleellisesti loppuun, määritettynä ohutkerroskromatografisella analyysillä (TCL) silikalla, saatiin seuraavat, kaavan I mukaiset 25 yhdisteet, joilla R1 on vety, 60 - 90 %:n saannoin. Ne .. . eristettiin joko vapaana emäksenä tai vetykloridi- tai • ·’ oksalaattisuolana reak-tiolla vapaan emäksen tai vety- kloridin tai oksaalihapon välillä ja uudelleenkiteytyk-sellä mainituista liuottimista.
ie 8828?
Substituu- Uudelleen- tioasema sp. kiteytys
Esim. R2R3N- renkaassa °C liuotin 5 __;_ 3 dimetyyliamino 4 84-85 EtOAc 4 metyyliamino 3 184-186* MeOH/EtOAc 10 5 2-hydroksi- etyyliamino 4 121-121,5 MeOAc 6 bentsyyliamino 4 111-113 MeOAc 15 7 isopropyyli- 4 110-111 MeOAc/hek- amino saani 8 piperidiini 4 68-69 EtOAc 20 9 2-metoksietyyli- amino 4 96-97 EtOAc 10 syklopentyyli- 25 amino 4 103-104 EtOAc 11 pyrrolidino 4 66-67 EtOAc/hek- saani 30 12 1,2,3,4-tetra- hydro-isokinol- 2-yyli 4 154-156* MeOH/MeOAc
13 morfoliini 4 168-169* MeOH
35 14 butyyliamino 4 106-107 EtOAc 15 isobutyyliamino 4 104-105 EtOAc 40 16 propyyliamino 4 105-105 EtOAc
Huom.: * hydrokloridisuola ** oksalaattisuola 45 MeOH = metanoli MEOAc = metyyliasetaatti EtOAc = etyyliasetaatti 19 8828°
Esimerkin 4 lähtäaine-esteriä saatiin seuraavasti: i) Seosta, jossa oli resorsinolia (88 g), 1,2-di-bromietaania (180 g) ja kaliumhydroksidia (44,8 g), sekoitettiin refluksoiden metanolissa (600 ml) 24 tuntia. Reak- 5 tioseos jäähdytettiin. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 3-(2-bromi-etoksi)fenolia öljynä, mikä osoitettiin TLCrllä (käyttäen silikalevyjä ja eluenttina 10-%:ista metanolia dikloorime-taanissa) oleellisen puhtaaksi, ja jota käytettiin puhdis-10 tamatta.
ii) Seosta, jossa oli 3-(2-bromietoksi)fenolia (40 g) ja bentsyyliamiinia (39,2 g) sekoitettiin refluksoiden etanolissa (800 ml) 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännösöljy liuotettiin etyyli- 15 asetaattiin (200 ml). Liuos pestiin 2 M vetykloridihapolla (100 ml). Vesipitoinen kerros tehtiin emäksiseksi kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja uutettiin eetterillä (2 x 100 ml). Uutokset pestiin peräkkäin vedellä (50 ml) ja suolavedellä (50 ml) ja kuivattiin sitten (MgS04). Kuiva eette-20 ripitoinen liuos käsiteltiin liuoksella, jossa oli vety- kloridilla kyllästettyä eetteriä. Saostunut kiinteä aine kiteytettiin kahdesti metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta, jolloin saatiin N-bentsyyli-2-(m-hydroksifenoksi)etyyli-amiini-hydrokloridia (19,2 g); sp. 148 - 149 °C.
25 NMR: 3,2 (t, 2H, CH2NH), 4,22 (s + t, 4H, CH20, NCH2Ph), 6,4 — (m, 3 aromaattista H), 7,1 (t, 1 aromaattinen H) ja 7,3 - • 7,8 (m, 5 aromaattista H).
iii) Seosta, jossa oli N-bentsyyli-2-(m-hydroksife-noksiJetyyliamiini-hydrokloridia (2,79 g) 1,2-epoksi-3- 30 fenoksipropaania (1,5 g) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia . ( 2,0 g), lämmitettiin refluksoiden propan-2-olissa 18 tun tia. Reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin N-bentsyyli-N-(2-m-hydroksifenoksietyyli)-2-hydroksi-3-fenoksipropyyliamiinia öljynä, joka osoitet-35 tiin TLC:llä oleellisen puhtaaksi (käyttäen silikalevyjä 20 3 8 28 ' ja eluenttlna 5-%:ista metanolia dikloorimetaanissa), ja joka käytettiin puhdistamatta.
iv) N-bentsyyli-N-(2-m-hydroksifenoksietyyli)-2-hydroksi-3-fenoksipropyyliamiini (1,6 g) saatettiin rea-5 goimaan metyylibromiasetaatin (0,5 g), vedettömän kalium-karbonaatin (0,6 g) ja kaliumjodidin (0,05 g) kanssa asetonissa (80 ml) käyttäen samanlaista menetelmää kuin on kuvattu lähtöesterille esimerkissä 1 ja eristämällä välillä metyyli-2-m-(2-[N-bentsyyli-(2-hydroksi-3-fenoksiprop-10 yyli )amino]etoksi )fenoksiasetaatti (1,1 g). Saatiin metyy-li-2-m-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)amino]etoksi)fe-noksiasetaatti-hydrokloridia (0,35 g); sp. 164 - 167 °C. Mikroanalyysi C20H26NClO6: lie Saatu: C 58,0 H 6,5 N 3,3 Cl 8,7 % 15 Laskettu: C 58,3 H 6,4 N 3,4 Cl 8,6 %.
NMR: 3,1 (dd, 1H, CHCHjNH), 3,25 (dd, 1H, CHCH2NH), 3,4 (t, 2H, NHCH2CH2), 3,7 (s, 3H, C02CH3), 3,9 - 4,1 (m, 2H, OCH2CH), 4,2 - 4,4 (m, 3H, OCH2CHOH-), 4,78 (s, 2H, 0CH2C0), 5,98 (d, 1H, CHOH), 6,5 - 6,7 (m, 3 aromaattista H), 6,9 -20 7,0 (m, 3 aromaattista H), 7,1 - 7,4 (m, 3 aromaattista H) ja 9,1 (s, 2H, NH2*).
Esimerkit 17 ja 18 Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin on kuvattu esimerkeissä 3 - 16, mutta lähtien metyyli-2-p-(2-[(3-o-25 fluorifenoksi-2-hydroksipropyyli)amino]etoksi)fenoksiase- taatista, saatiin noin 80 - 90 %:n saantoina esimerkki 17: N-metyyli-2-p-(2-[(3-o-fluorifenoksi-2-hydr-oksipropyyli)amino]etoksi)fenoksiasetamidia vetykloridi-suolana; sp. 168 -169 °C (uudelleenkiteytys metanoli/etyy-30 liasetaatista); ja esimerkki 18: N-piperidino-2-p-(2-[(3-o-fluorifenoksi-2- hydroksipropyyli)amino]etoksi)fenoksiasetamidia vetyklo-ridisuolana; sp. 144 - 146 °C (uudelleenkiteytys eetteri/-metanoli-seoksesta).
35 Tarvittava lähtö-metyyliesteri saatiin seuraavasti: 2i 88289 i) Seosta, jossa oli N-bentsyyli-2-(p-hydroksife-noksi)etyyliamiini-hydrokloridia (esimerkki 1) (5,6 g), 1,2-epoksi-3-o-fluorifenoksipropaania (3,6 g) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (2,7 g), lämmitettiin refluksoiden pro-5 pan-2-olissa (100 ml) 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytet tiin, kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin suodoksesta. Jäännösöljy puhdistettiin kro-matografisesti silikalla eluoiden l-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin N-bentsyyli-N-(2-p-10 hydroksifenoksietyyli )-3-o-fluorifenoksi-2-hydroksipropyy- liamiinia värittömänä öljynä.
NMR: 2,27 - 3,15 (m, 4H, CH2NCH2), 3,8 (dd, 2H, NCH2Ph), 3,9 - 4,2 (m, 5H, 0CH2CH0H, o-F-PhOCH2), 6,7 (s, 4 aromaattista H), 6,8 - 7,1 (m, 4 aromaattista H) ja 7,3 (m, 5H, 15 CH2Ph).
ii) Seosta, jossa oli N-bentsyyli-N-(2-p-hydroksi-fenoksietyyli)-3-o-fluorifenoksi-2-hydroksipropyyliamiinia (5,4 g), metyylibromiasetaattia (2,0 g), vedetöntä kalium-karbonaattia (1,79 g) ja kaliumjodidia (0,05 g), sekoitet- 20 tiin refluksoiden kuivassa asetonissa (80 ml) 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (40 ml) ja pestiin peräkkäin 10-%:isella (paino/til.) natriumbikarbonaattiliuoksella (20 ml) ja ve-25 dellä (20 ml), kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Saatu öljy (6,18 g) puhdistettiin kromato-grafisesti silikalla eluoiden l-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin metyyli-2-p-( 2-[N-bents-yyli-(3-o-fluorifenoksi-2-hydroksipropyyli)amino]etoksi )-·': 30 fenoksiasetaattia värittömänä öljynä. Se liuotettiin meta-noliin (100 ml) ja sekoitettiin väriä poistavan hiilen (1 g) kanssa 1 tunti. Hiili poistettiin suodattamalla ja suodosta hydrattiin bentsyylikloridin (0,71 g) ja 10-%:isen palladium/hiili-katalyytin läsnäollessa 2 tuntia 35 ilmakehän paineessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla 22 8 8 28^ ja liuotin haihdutettiin suodoksesta. Kiinteä jäännös kiteytettiin kahdesti metanolin Ja vedettömän eetterin seoksesta, jolloin saatiin metyyli-2-p-(2-[(3-o-fluorifenoksi-2-hydroksipropyyli) amino] etoksi )fenoksiasetaatti-hydroklo-5 ridia (0,55 g); sp. 120 - 122 °C.
Mikroanalyysi C20H25NC1F06: lie:
Saatu: C 55,7 H 5,9 N 3,2 Cl 8,3 %
Laskettu: C 55,9 H 5,9 N 3,3 Cl 8,2 %.
NMR: 3,1 (dd, 1H, CHCHjNH), 3,27 (m HOD-piikin alla, 1H, 10 CHCH2NH), 3,41 (t, 2H, NHCH2CH2), 3,68 (s, 3H, C02CH3), 4,05 (d, 2H, OCH2CH), 4,25 d + m, 3H, OCH2, CHOH), 4,71 (s, 2H, OCHjCO), 5,93 (d, 1H, CHOH), 6,8 - 7,0 (m, 5 aromaattista H), 7,1 - 7,3 (m, 3 aromaattista H) ja 9,12 (leveä s, 2H, NH/).
15 Esimerkki 19 Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 2 on kuvattu, (-)-enantiomeerinen fenoksiasetaatti (Z) (0,6 g) muutettiin N-(2-hydroksietyyli)-2-p-(2-[(2-hydrok-si-3-fenoksipropyyli)amino]etoksi)fenoksiasetamidiksi 20 (0,32 g); sp. 111 - 113 °C; 25[a]D « -7,1° (C - 0,99, etano li); käyttämällä etanoliamiinia metyyliamiinin asemesta. Esimerkit 20 - 27 Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 1 on kuvattu, mutta käyttämällä sopivaa kaavan HNR2R3 mu-25 kaista amiinia ja suorittamalla reaktio loppuun TLC-ana-lyysillä silikalla määriteltynä, saatiin seuraavat kaavan IX mukaiset yhdisteet OH >-& OCH2CONR2R3 30 y>-0CH2CHCH2NHCH2CH20 —<^X jA (IX) (substituentti -OCH2CONR2R3 renkaan X asemassa 4), 55-85 %:n saannoin eristettyinä vapaina emäksinä, ja seuraavassa 35 taulukossa esitetyistä liuottimista uudelleenkiteytyksen f 23 8 8 2 8 0 j äIkeen:
Esimerkki R2R3N- Sp. °C Uudelleenkitey- _tysliuotin_ 5 20 etyyliamino 104-105 EtOAc 21 allyyliamino 97-98 EtOAc 22 2-fenyylietyyli-
amino 134-135 MeOH
23 4-klooribentsyyli-
10 amino 126-127 MeOH
24 3-hydroksipropyy- liamino 103-104 MeOH/EtOAc 25 3-metoksipropyy- liamino 88-89 EtOAc 15 26 (karbamoyyli)-
metyyliamino 208-209 MeOH
27 1-fenyylietyyli- amino 132-133 EtOAc 20
Esimerkki 28
Natriumhydridiä (0,132 g 60-%:ista suspensiota mineraaliöljyssä) lisättiin p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksiprop-yyliamino]etoksi)fenoliin (1,0 g) liuotettuna kuivaan di-: . . 25 metyyliformamidiin (DMF) (50 ml). Saatua suspensiota sekoitettiin noin 30 minuuttia kunnes saatiin kirkas liuos.
. . Liuosta, jossa oli N-fenyyli-2-klooriasetamidia (0,559 g) kuivassa DMF:ssa (20 ml), lisättiin ja seosta sekoitettiin 18 tuntia. Sitten se kaadettiin veteen (150 ml). Saatu 30 seos uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 100 ml). Uutokset pestiin vedellä (6 x 100 ml), kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin N-fenyyli-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksi-propyyli)amino]etoksi)fenoksiasetamidia (0,365 g); sp. 119 .35 - 121 °C.
24 3 8 289
Mikroanalyysi ^25^28^2^5 · 11© ·
Saatu: C 68,7 H 6,5 N 6,3 %
Laskettu: C 68,8 H 6,4 N6,4%.
NMR-spektri oli tyydyttävä.
5 Lähtö-fenoli saatiin seuraavasti: i) Seosta, jossa oli p-(2-aminoetoksi)fenoli-hydro-kloridia (1,89 g), trietyyliamiinia (1,01 g) ja 1,2-epok-si-3-fenoksipropaania (1,5 g), jäähdytettiin refluksoiden 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutet- 10 tiin. Jäännös jaettiin dikloorimetaanin (100 ml) ja 10-%:isen (paino/til.) kaliumkarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin. Jäännösöljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja kuivaa vetykloridia laskettiin liuoksen läpi, kunnes 15 kiinteää ainetta ei enää saostunut. Sakka kerättiin ja uudelleenkiteytettiin metanolista ja etyyliasetaatista, jolloin saatiin p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyliamino]-etoksi)fenoli-hdyrokloridia (0,53 g); sp. 171 - 172 °C. Mikroanalyysi C17H22NC104: lie: 20 Saatu: C 60,3 H 6,7 N 4,0 Cl 10,6 %
Laskettu: C 60,1 H 6,5 N 4,1 Cl 10,5 %.
ii) Kohdasta i) saatu vetykloridisuola (1,5 g) jaettiin 5-%:isen (paino/til.) natrlumvetykarbonaatin vesiliuoksen (15 ml) ja dikloorimetaanin (15 ml) kesken.
25 Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin p-(2-[2-hydr-oksi-3-fenoksipropyyliamino]etoksi)fenolia jäykkänä siirappina (1,1 g), joka käytettiin puhdistamatta.
N-fenyyli-2-klooriasetamidi saatiin seuraavasti: : 30 Seosta, jossa oli aniliinia (9,3 g) ja trietyyli amiinia (10,1 g) dikloorimetaanissa (40 ml), lisättiin tipoittain 1 tunnin aikana klooriasetyylikloridin (11,3 g) ja dikloorimetaanin (40 ml) liuokseen, jota jäähdytettiin jäillä. Seosta sekoitettiin edelleen 18 tuntia. Orgaaninen 35 faasi erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä (3 x 50 25 88289 ml), kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin N-fenyyli-2-klooriasetamidia (6,1 g) valkeana kiinteänä aineena; sp. 128 - 129 °C; joka käytettiin puhdistamatta edelleen.
5 Esimerkki 29 Käyttämällä esimerkissä 28 kuvatun kanssa analogista menetelmää, mutta käyttäen N-propyyli-2-klooriasetami-dia (0,447 g) N-fenyyli-2-klooriasetamidin tilalla, saatiin N-propyyli-2-p-(2-[2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyy- 10 li)amino]etoksi)fenoksiasetamidia (0,47 g); sp. 105 - 107 °C (uudelleenkiteytys etyyliasetaatista); joka oli oleellisen identtistä kaikissa suhteissa esimerkissä 16 saadun aineen kanssa.
Lähtöaine, N-propyyli-2-klooriasetamidi, saatiin 15 analogisesti N-fenyyli-2-klooriasetamidin kanssa reaktiolla propyyliamiinin ja klooriasetyylikloridin välillä. Se saatiin öljynä, joka käytettiin ilman erityistä puhdistusta.
Esimerkki 30 20 Kuten aikaisemmin on mainittu, sopivia farmaseutti sia yhdistelmiä kaavan I mukaisista, edellä määritellyistä yhdisteistä voidaan saada tavanomaisilla formulointimene-telmillä.
Tyypillinen tablettimuodostelma, joka on sopiva 25 oraaliseen antoon lämminverisille eläimille, sisältää aktiivisena aineosana mikronisoitua muotoa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa kuten on määritelty edellä (esimerkiksi kuten edeltävissä esimerkeissä on kuvattu), ja se voidaan valmistaa suoralla 30 puristuksella yhteen mikronisoidun laktoosin kanssa, joka sisältää normaalia desintegrointiainetta ja/tai voiteluainetta.
Kun halutaan tabletteja, jotka sisältävät pieniä määriä aktiivista aineosaa (esimerkiksi 0,5 - 10 mg), ak-35 tiivinen aineosa voidaan mikronisoida yhdessä laktoosin 26 88289 kanssa suhteessa 1:10 (paino-osaa), ja tämä aine laimennetaan edelleen laktoosilla tai mikroklteisellä selluloosalla, joka sisältää 0,5 % voiteluainetta, kuten magnesium-stearaattia, ja 5 paino-% deslntegrointlainetta, kuten 5 ristiinkytkettyä karboksimetyyliselluloosaa tai natrium-tärkkelys-glykolaattia.
Esimerkki 31 (-)-metyyli-4-[2-(2-hydroksi-3-fenoksipropyyliami-no)etoksi]fenoksiasetaattia (44,0 g) (sama lähtöaine kuin 10 esimerkissä 2) ja 2-metoksietyyliamiinia (30 ml) kuumennettiin höyryhauteella 24 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljymäinen jäännös. Tämä liuotettiin dikloorimetaaniin (200 ml) ja siihen lisättiin kloorivedyllä kyllästettyä 15 eetteriä. Liuotin haihdutettiin ja kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen metanoli/etyyliasetaattiseoksesta, jol loin saatiin (S)-4-(2-(2-hydroksi-3-fenoksipropyyliamino)-etoksi] -N- ( 2-metoksietyyli) f enoksiasetamidihydrokloridia (39,2 g); sp. 171 - 173 °C; [a]D - -10,7° (C - 1,0; metano- 20 li).
Mikroanalyysi C22H31C1N206: lie:
Saatu: C 58,1 H 7,0 N 6,0 Cl 7,9 %
Laskettu: C 58,1 H 6,9 N 6,2 Cl 7,8 %.
NMR (DMSO-d6): 3,1 (m, 1H, CHCH2NH); 3,24 (s, 2H, OCH3), 25 3,24 - 3,45 (,. 7H, CHCi^NHCHj,· NHCHjOCHj), ,40 (m, 2H,
ArOCH2CHOH), 4,2 - 4,35 (m, 3H, CHOH; CHjCHjOAr), 5,95 (d, 1H, OH), 6,85 - 7,05 (m, 7H, Ar), 7,3 (m, 2H, Ar), 8,15 (t, 1H, CONHCHz), 9,16 ja 9,35 (br, 2H, NH2*).
Claims (10)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten kaavan I mukaisten amidijohdannaisten valmistamiseksi, 5 R1 /-^ OH °ch2co.nr2r3 ( y-0CH2CHCH2NHCH2CH20—// \\ ( I ) 10 jossa R1 on vety tai fluori; R2 on C3.6-sykloalkyyli, C1.4-alkyyli, jossa NR2R3:n typpeen kytketyssä hiiliatomissa on yksi tai kaksi vetyä, ja mahdollisesti hydroksi-, kar-bamoyyli-, C1.4-alkoksi-, fenyyli- tai kloorifenyylisubsti-15 tuentti, tai R2 on C3.4-alkenyyli tai fenyyli; ja R3 on vety, metyyli tai etyyli; tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä C4-7~Polymetyleenin, jossa yksi metyleeniyksikkö voidaan korvata hapella tai rikillä vähintään kahden hiiliatomin päähän NR2R3:n typpiatomista, ja jossa kaksi vierekkäistä 20 metyleeniyksikköä voidaan korvata kahdella mainittuun C4_7-polymetyleeniin fuusioituneen bentseenirenkaan hiili-atomilla, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, tunnettu siitä, että '25 a) kaavan II mukainen esteri R1 ,-/ OH --v^OCH2CO*R4 y—och2chch2nhch2ch2o—^ (ii) jossa R4 on Cj.6-alkoksi, f enoksi tai bentsyylioksi, saate taan reagoimaan kaavan HNR2R3 mukaisen amiinin kanssa; b) kaavan III mukainen fenolijohdannainen 28 8 8 2 e ° R1 /ri °H /r~i^0H (f Λ—och2chch2nhch2ch2o—r (m) 5 saatetaan reagoimaan kaavan XCH2CONR2R3 mukaisen alkylointi-aineen kanssa, jossa X on kloori, bromi, jodi, metaanisul-fonyylioksi tai p-tolueenisulfonyylioksi; tai c) kaavan Vili mukaisesta suojatusta yhdisteestä 10 R1 /Ti ?" ? r V~och2chch2n*ch2ch2o—f 'y (vni) 15 jossa Q on suojaryhmä, poistetaan suojaus; minkä jälkeen, kun halutaan farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, kaavan I mukainen vapaana emäksenä oleva yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan hapon 20 kanssa; ja kun halutaan kaavan I mukaisen yhdisteen enantio-meeri, yksi ylläolevista menetelmistä a) - c) voidaan suorittaa käyttämällä optisesti aktiivista lähtöainetta, jolloin R1, R2 ja R3 sekä kaavat II, III ja VIII on määritelty 25 yllä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on C1.4-alkyyli, jossa NR2R3:n typpeen kytketyssä hiiliatomissa on yksi tai kaksi vetyä, ja mahdollisesti hydroksi- tai C1.4-alkoksisubstitu- 30 entti; ja R3 on vety, metyyli tai etyyli; tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä C4_7-polymetyleenin, jossa yksi metyleeni-yksikkö voidaan korvata hapella.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on fenyyli, C^-sykloalkyy- 35 li, C1.4-alkyyli, C3.4-alkenyyli, jolloin alkyyliryhmässä 29 3828'- voi olla hydroksi-, karbamoyyli-, C1.4-alkoksi- tai fenyyli-substituentti; tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä C4_7-polyme-tyleenin, jossa yksi metyleeniyksikkö voidaan korvata ha-pella tai rikillä, ja jossa kaksi vierekkäistä metyleeni-5 yksikköä voidaan korvata kahdella mainittuun C4_7-polymety-leeniin fuusioituneen bentseenirenkaan hiiliatomilla.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N-dimetyyli-amino-2-p-(2- [ (2-hydroksi-3-fenoksipropyyli )amino] etoksi ) - 10 fenoksiasetamidi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-piperidino-2-p-( 2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)aminoletoksi)fenoksiasetamidi .
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(2-metoksi-etyyliamino) -2-p- (2- [ (2-hydroksi-3-f enoksipropyyli ) amino] -etoksi)fenoksiasetamidi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan N-morfolino-2- p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)amino]etoksi)fenoksi-asetamidi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (-)-N-(2-metok- .·. 25 sietyyli )-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)amino]- etoksi)fenoksiasetamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyt-.. . tävä happoadditiosuola.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (-)-N-(2-metok- 30 sietyyli )-2-p-(2-[(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)amino]- etoksi)fenoksiasetamidihydrokloridi.
10. Patenttivaatimuksen 8 tai 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (-)-metyyli-4-[2-(2-hydroksi- 3-fenoksipropyyliamino)etoksi]fenoksiasetaatti saatetaan . 35 reagoimaan 2-metoksietyyliamiinin kanssa. 30 8 8 28 9
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868617986A GB8617986D0 (en) | 1986-07-23 | 1986-07-23 | Amide derivatives |
| GB8617986 | 1986-07-23 | ||
| GB878701832A GB8701832D0 (en) | 1987-01-28 | 1987-01-28 | Carboxamides |
| GB8701832 | 1987-01-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873154A0 FI873154A0 (fi) | 1987-07-16 |
| FI873154A FI873154A (fi) | 1988-01-24 |
| FI88289B true FI88289B (fi) | 1993-01-15 |
| FI88289C FI88289C (fi) | 1993-04-26 |
Family
ID=26291076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873154A FI88289C (fi) | 1986-07-23 | 1987-07-16 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenoxiaettiksyraderivat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4927836A (fi) |
| EP (1) | EP0254532B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6393755A (fi) |
| KR (1) | KR880001576A (fi) |
| CN (1) | CN1015707B (fi) |
| AT (1) | ATE52498T1 (fi) |
| AU (1) | AU604027B2 (fi) |
| CA (1) | CA1327576C (fi) |
| CS (1) | CS264145B2 (fi) |
| DE (1) | DE3762618D1 (fi) |
| DK (1) | DK385387A (fi) |
| ES (1) | ES2018832B3 (fi) |
| FI (1) | FI88289C (fi) |
| GB (1) | GB8714901D0 (fi) |
| GR (1) | GR3000571T3 (fi) |
| HU (1) | HU197293B (fi) |
| IE (1) | IE60887B1 (fi) |
| IL (1) | IL83026A0 (fi) |
| MY (1) | MY102866A (fi) |
| NO (1) | NO174044C (fi) |
| NZ (1) | NZ221158A (fi) |
| PH (1) | PH23607A (fi) |
| PT (1) | PT85379B (fi) |
| SU (1) | SU1549476A3 (fi) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8801306D0 (en) * | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
| IL94466A (en) * | 1989-05-25 | 1995-01-24 | Erba Carlo Spa | Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation |
| GB8925032D0 (en) * | 1989-11-06 | 1989-12-28 | Ici Plc | Chemical compounds |
| GB8926083D0 (en) * | 1989-11-17 | 1990-01-10 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| GB9003185D0 (en) * | 1990-02-13 | 1990-04-11 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
| GB9016655D0 (en) * | 1990-07-30 | 1990-09-12 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| US5502078A (en) * | 1991-05-28 | 1996-03-26 | Zeneca Limited | Chemical compounds |
| GB9111426D0 (en) * | 1991-05-28 | 1991-07-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
| GB9224740D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| NZ265692A (en) * | 1993-06-14 | 1997-02-24 | Pfizer | Indole- and benzofuran- containing hydroxyamines and analogs; pharmaceutical compositions |
| US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
| US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| US5627200A (en) * | 1994-09-26 | 1997-05-06 | Pfizer Inc | β3 -Adrenoceptor agonists and antagonists for the treatment of intestinal motility disorders, depression, prostate disease and dyslipidemia |
| ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
| ATE215369T1 (de) | 1996-09-05 | 2002-04-15 | Lilly Co Eli | Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten |
| US5808080A (en) | 1996-09-05 | 1998-09-15 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
| CO5011072A1 (es) | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
| GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| US6344481B1 (en) | 1999-03-01 | 2002-02-05 | Pfizer Inc. | Thyromimetic antiobesity agents |
| US7504435B2 (en) * | 2001-01-31 | 2009-03-17 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Method for stimulating weight loss and/or for lowering triglycerides in patients |
| EP1423168B1 (en) * | 2001-09-03 | 2006-02-08 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an alpha-aminoamide and its analgesic use |
| US7202222B2 (en) * | 2003-01-06 | 2007-04-10 | National Bioscience Corporation | Methods for treatment of obesity and effective fat loss promotion |
| EP1438956A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| ES2347581T3 (es) * | 2004-09-10 | 2010-11-02 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Uso de (r)-(halobenciloxi)bencilamino-propanamidas como moduladores selectivos del canal de sodio y/o calcio. |
| WO2008106213A1 (en) * | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Administration of 3,5-diiodothyropropionic acid for stimulating weight loss, and/or lowering triglyceride levels, and/or treatment of metabolic syndrome. |
| US9044606B2 (en) | 2010-01-22 | 2015-06-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy |
| US8476227B2 (en) | 2010-01-22 | 2013-07-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects |
| WO2011115763A1 (en) | 2010-03-15 | 2011-09-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inhibitors of the tumor necrosis factor receptor complex |
| WO2014108449A1 (en) | 2013-01-08 | 2014-07-17 | Atrogi Ab | A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment |
| US10080884B2 (en) | 2014-12-29 | 2018-09-25 | Ethicon Llc | Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy |
| US10092738B2 (en) | 2014-12-29 | 2018-10-09 | Ethicon Llc | Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue |
| GB201714734D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714740D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB201714745D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
| GB202205895D0 (en) | 2022-04-22 | 2022-06-08 | Atrogi Ab | New medical uses |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3903091A (en) * | 1970-02-06 | 1975-09-02 | Sumitomo Chemical Co | 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline derivatives |
| IE35386B1 (en) * | 1970-05-27 | 1976-02-04 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| US4088764A (en) * | 1973-12-27 | 1978-05-09 | Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft | Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol |
| US4263323A (en) * | 1976-10-07 | 1981-04-21 | Aktiebolaget Hassle | β-Receptor blocking compounds and treatment of cardiovascular disorders therewith |
| FI791727A (fi) * | 1978-06-05 | 1979-12-06 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade aminoalkoholer |
| DE2965655D1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-07-21 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| JPS57185243A (en) * | 1981-05-08 | 1982-11-15 | Ciba Geigy Ag | Substituted 2-aminoethanol |
| GB8420837D0 (en) * | 1984-08-16 | 1984-09-19 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4697033A (en) * | 1985-12-24 | 1987-09-29 | Sandoz Ltd. | Carbamic and carbamothioic acid esters as pesticides |
| JPS6422898A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-25 | Asahi Breweries Ltd | 2-alanyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivative |
-
1987
- 1987-06-24 GB GB878714901A patent/GB8714901D0/en active Pending
- 1987-06-29 IE IE173387A patent/IE60887B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-30 IL IL83026A patent/IL83026A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 AU AU75030/87A patent/AU604027B2/en not_active Ceased
- 1987-07-02 PH PH35488A patent/PH23607A/en unknown
- 1987-07-07 MY MYPI87000956A patent/MY102866A/en unknown
- 1987-07-16 FI FI873154A patent/FI88289C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-20 HU HU873333A patent/HU197293B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-21 ES ES87306442T patent/ES2018832B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 AT AT87306442T patent/ATE52498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-21 EP EP87306442A patent/EP0254532B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 DE DE8787306442T patent/DE3762618D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-22 CA CA000542721A patent/CA1327576C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-22 JP JP62181304A patent/JPS6393755A/ja active Granted
- 1987-07-22 NO NO873071A patent/NO174044C/no unknown
- 1987-07-22 PT PT85379A patent/PT85379B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-22 SU SU874202958A patent/SU1549476A3/ru active
- 1987-07-22 NZ NZ221158A patent/NZ221158A/xx unknown
- 1987-07-23 KR KR1019870008048A patent/KR880001576A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-07-23 DK DK385387A patent/DK385387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-23 CS CS875565A patent/CS264145B2/cs unknown
- 1987-07-23 CN CN87105189A patent/CN1015707B/zh not_active Expired
-
1988
- 1988-06-29 US US07/213,259 patent/US4927836A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-08 US US07/490,406 patent/US4977148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-21 GR GR89400210T patent/GR3000571T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88289B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenoxiaettiksyraderivat | |
| US4999377A (en) | Chemical compounds | |
| FI88030C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenoxiaettiksyraderivat | |
| JP7026716B2 (ja) | ビグアニド化合物及びその使用 | |
| AU702832B2 (en) | Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists | |
| EP1437346B9 (en) | Benzamide derivatives useful as cell differentiation inducers | |
| HU207988B (en) | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US20110212943A1 (en) | Novel bridged cyclic compounds as histone deacetylase inhibitors | |
| TW200424174A (en) | New TP diamide | |
| JPH05507686A (ja) | 治療力のあるｎ―（２―ビフェニリル）グアニジン誘導体 | |
| DK163181B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| WO2018217757A1 (en) | Compositions and methods for preparing and using mitochondrial uncouplers | |
| US10464883B2 (en) | Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| TW201326125A (zh) | 以被胺基取代之甲基磺醯胺衍生物做為類香草素受體之配位體 | |
| EP0367040A1 (en) | Compounds for the treatment of urinary incontinence | |
| JP2003523993A (ja) | 新規フェニルへテロアルキルアミン誘導体 | |
| Ali et al. | Imidodisulfamides. 1. A novel class of antagonists of slow-reacting substance of anaphylaxis | |
| JP3093280B2 (ja) | フェニルアセトアミド誘導体 | |
| IE61133B1 (en) | New compounds | |
| EP1798220A1 (en) | Dibenzene derivatives as calcium channel blockers | |
| DD266797A5 (de) | Verfahren zur herstellung von amidderivaten | |
| JPH03287587A (ja) | ピリジルピロロチアゾール誘導体及びその中間体 | |
| MXPA00001707A (en) | Amide derivatives useful as neuropeptide y (npy) antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ZENECA LIMITED |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ZENECA LIMITED |