JP3093280B2 - フェニルアセトアミド誘導体 - Google Patents
フェニルアセトアミド誘導体Info
- Publication number
- JP3093280B2 JP3093280B2 JP09521947A JP52194797A JP3093280B2 JP 3093280 B2 JP3093280 B2 JP 3093280B2 JP 09521947 A JP09521947 A JP 09521947A JP 52194797 A JP52194797 A JP 52194797A JP 3093280 B2 JP3093280 B2 JP 3093280B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- ethyl
- general formula
- methoxyphenylacetamide
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、優れた鎮痛および消炎作用を有するフェニ
ルアセトアミド誘導体およびその薬剤学的に許容可能な
塩に関する。
ルアセトアミド誘導体およびその薬剤学的に許容可能な
塩に関する。
発明の背景 カプサイシン（capsaicin,N−バニリル−トランス−
８−メチル−６−ノネンアミド）は、トウガラシ（Caps
icum）属植物の果汁に含有されている辛味成分である。
ラハン（LaHann）の米国特許第4,313,958号とガーンダ
ー（Garnder）のヨーロッパ特許第0 282 127号には、天
然カプサイシンと合成カプサイシン誘導体、たとえば、
Ｎ−｛４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベン
ジル｝アミド誘導体が鎮痛作用のある薬物として記載さ
れている。
８−メチル−６−ノネンアミド）は、トウガラシ（Caps
icum）属植物の果汁に含有されている辛味成分である。
ラハン（LaHann）の米国特許第4,313,958号とガーンダ
ー（Garnder）のヨーロッパ特許第0 282 127号には、天
然カプサイシンと合成カプサイシン誘導体、たとえば、
Ｎ−｛４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベン
ジル｝アミド誘導体が鎮痛作用のある薬物として記載さ
れている。
また、ラハンらの米国特許第4,424,205号；ガードナ
ー（Gardner）らの米国特許第5,045,565号；およびバク
（Park）らの米国特許第5,242,944号には、既存のカプ
サイシン誘導体より薬理学的および生理学的に活性の優
れた種々のホモバニリン酸アミド、すなわち、フェニル
アセトアミド誘導体が開示されている。しかし、先行技
術に開示されているこれらは、各々、カプサイシン特有
の皮膚刺激性と毒性を保持している。
ー（Gardner）らの米国特許第5,045,565号；およびバク
（Park）らの米国特許第5,242,944号には、既存のカプ
サイシン誘導体より薬理学的および生理学的に活性の優
れた種々のホモバニリン酸アミド、すなわち、フェニル
アセトアミド誘導体が開示されている。しかし、先行技
術に開示されているこれらは、各々、カプサイシン特有
の皮膚刺激性と毒性を保持している。
発明の要約 したがって、本発明の主な目的は、刺激性および毒性
が低く、優れた鎮痛および消炎作用を有するフェニルア
セトアミド誘導体を提供することである。
が低く、優れた鎮痛および消炎作用を有するフェニルア
セトアミド誘導体を提供することである。
本発明の他の目的は、前記化合物を活性成分として含
有する医薬組成物を提供することである。
有する医薬組成物を提供することである。
本発明の一態様によって、本発明では下記一般式
（Ｉ）のフェニルアセトアミド化合物およびその薬剤学
的に許容可能な塩が提供される： 前記式で、 Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1-3アルコキ
シ基であり； Ｙは、水素、C3-5ヒドロキシアルキル、CH2CH2NR1R2で
あるが、ここでR1およびR2は各々独立的に水素、C1-3ア
ルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキ
ル、ホルミル、C1-3アルキルカルボニルまたはC1-3アル
コキシカルボニル基である； Arは、フェニル、またはC1-5アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、C1-5アルコキシおよびアルキレンジオキシ基か
らなる群から選ばれた置換基を一つ以上有するフェニル
であり； Ｗは酸素または硫黄原子であり； ｎは１ないし５の整数であり； ｍは０、または１ないし５の整数である。
（Ｉ）のフェニルアセトアミド化合物およびその薬剤学
的に許容可能な塩が提供される： 前記式で、 Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1-3アルコキ
シ基であり； Ｙは、水素、C3-5ヒドロキシアルキル、CH2CH2NR1R2で
あるが、ここでR1およびR2は各々独立的に水素、C1-3ア
ルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アミノアルキ
ル、ホルミル、C1-3アルキルカルボニルまたはC1-3アル
コキシカルボニル基である； Arは、フェニル、またはC1-5アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、C1-5アルコキシおよびアルキレンジオキシ基か
らなる群から選ばれた置換基を一つ以上有するフェニル
であり； Ｗは酸素または硫黄原子であり； ｎは１ないし５の整数であり； ｍは０、または１ないし５の整数である。
また、本発明の他の態様によって、本発明では活性成
分として前記一般式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成
物が提供される。
分として前記一般式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成
物が提供される。
発明の詳細な説明 一般式（Ｉ）の化合物は、その窒素原子に結合したア
ラルキル（aralkyl）置換基がエーテル基またはチオエ
ーテル基を含有するという特徴をもって先行技術のフェ
ニルアセトアミド誘導体から構造的に区別される。本発
明の一般式（Ｉ）の化合物が、すべての鎮痛および消炎
活性を維持しながら、遥かに低い水準の毒性および皮膚
刺激性を有することは、このような構造的な特徴に基づ
くものと推定される。また、本発明の化合物は、先行技
術の化合物と比べて、改善された物理的性質、たとえ
ば、混合溶媒でのより高い溶解度を示す。したがって、
一般式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な
塩を非常に有効な鎮痛および消炎剤として使用し得る。
ラルキル（aralkyl）置換基がエーテル基またはチオエ
ーテル基を含有するという特徴をもって先行技術のフェ
ニルアセトアミド誘導体から構造的に区別される。本発
明の一般式（Ｉ）の化合物が、すべての鎮痛および消炎
活性を維持しながら、遥かに低い水準の毒性および皮膚
刺激性を有することは、このような構造的な特徴に基づ
くものと推定される。また、本発明の化合物は、先行技
術の化合物と比べて、改善された物理的性質、たとえ
ば、混合溶媒でのより高い溶解度を示す。したがって、
一般式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な
塩を非常に有効な鎮痛および消炎剤として使用し得る。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、Ｙが水素または一
つ以上のアミン基を含む置換基である場合には、塩を形
成し得る。一つ以上のアミン基が存在する場合、これら
の薬剤学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硫酸水素ナトリウム、炭酸などのような無機酸との
塩、またはギ酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸、クエン
酸、酒石酸、グルコン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、ラ
クトビオン酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アス
ピリン）などのような有機酸との塩であり得る。また、
本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその塩は多形結晶
構造（polymorphism）を有し得る。
つ以上のアミン基を含む置換基である場合には、塩を形
成し得る。一つ以上のアミン基が存在する場合、これら
の薬剤学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硫酸水素ナトリウム、炭酸などのような無機酸との
塩、またはギ酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸、クエン
酸、酒石酸、グルコン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、ラ
クトビオン酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アス
ピリン）などのような有機酸との塩であり得る。また、
本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその塩は多形結晶
構造（polymorphism）を有し得る。
本発明の前記一般式（Ｉ）のフェニルアセトアミド誘
導体は（ｉ）下記一般式（II）の化合物と下記一般式
（III）のアミン化合物を反応させて下記一般式（IV）
の化合物を製造し、（ii）前記一般式（IV）の化合物を
目的とする置換基Ｙを構成するに適合な化合物と反応さ
せて製造できる： 前記式で、 ＲはＨ、CH2CH2Cl、CH2CH2Br、CH2CH2N3またはCH2CH2NH
2であり； ｍ、ｎ、Ｗ、ＸおよびArは前記で定義した通りである。
導体は（ｉ）下記一般式（II）の化合物と下記一般式
（III）のアミン化合物を反応させて下記一般式（IV）
の化合物を製造し、（ii）前記一般式（IV）の化合物を
目的とする置換基Ｙを構成するに適合な化合物と反応さ
せて製造できる： 前記式で、 ＲはＨ、CH2CH2Cl、CH2CH2Br、CH2CH2N3またはCH2CH2NH
2であり； ｍ、ｎ、Ｗ、ＸおよびArは前記で定義した通りである。
前記製造過程中、段階（ｉ）における一般式（II）の
化合物と一般式（III）の化合物の反応は、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（DCC）のような縮合剤の存在下
で、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミドのような適合な溶媒中において、一般式（I
I）化合物：一般式（III）化合物：縮合剤のモル比を1.
0:0.9:0.9ないし1.0:1.2:1.2として０ないし50℃の温度
で0.1ないし５時間行い得る。
化合物と一般式（III）の化合物の反応は、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（DCC）のような縮合剤の存在下
で、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミドのような適合な溶媒中において、一般式（I
I）化合物：一般式（III）化合物：縮合剤のモル比を1.
0:0.9:0.9ないし1.0:1.2:1.2として０ないし50℃の温度
で0.1ないし５時間行い得る。
他の方法としては、反応段階（ｉ）を、溶媒なしで、
溶媒、たとえば、3A、4Aまたは5Aモレキュラシーブ、好
ましくは4Aモレキュラシーブの存在下で、一般式（II）
化合物と一般式（III）化合物のモル比を1.0:0.9ないし
1.0:1.2として100ないし180℃の温度で１ないし12時間
行い得る。
溶媒、たとえば、3A、4Aまたは5Aモレキュラシーブ、好
ましくは4Aモレキュラシーブの存在下で、一般式（II）
化合物と一般式（III）化合物のモル比を1.0:0.9ないし
1.0:1.2として100ないし180℃の温度で１ないし12時間
行い得る。
前記反応段階（ii）において、Ｒ基を有する一般式
（IV）化合物は任意の通常の方法によって、適合な化合
物と反応させて目的とするＹ基を有する一般式（Ｉ）化
合物を得る。
（IV）化合物は任意の通常の方法によって、適合な化合
物と反応させて目的とするＹ基を有する一般式（Ｉ）化
合物を得る。
たとえば、ＲがCH2CH2NH2である一般式（IV）の化合
物と適合なクロロギ酸の混合物を室温で１ないし５時間
攪拌してカルバメート基を導入することができる。ま
た、他の基、たとえば、アミノ基は、実施例に詳細に説
明されているように、公開公報に開示されている任意の
通常の方法に従って容易に導入し得る。
物と適合なクロロギ酸の混合物を室温で１ないし５時間
攪拌してカルバメート基を導入することができる。ま
た、他の基、たとえば、アミノ基は、実施例に詳細に説
明されているように、公開公報に開示されている任意の
通常の方法に従って容易に導入し得る。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の説明において出発物
質として用いられる一般式（II）および（III）の化合
物は市販されているが、大韓民国特許第60005号、第851
16号、第85117号および第85118号などに開示されている
方法に従って合成してもよい。
質として用いられる一般式（II）および（III）の化合
物は市販されているが、大韓民国特許第60005号、第851
16号、第85117号および第85118号などに開示されている
方法に従って合成してもよい。
一般式（Ｉ）のフェニルアセトアミド誘導体の代表的
な例は次の通りである。
な例は次の通りである。
Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルフェノキシ）エチル｝−
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルア
セトアミド； Ｎ−｛３−（3,4−ジメチルフェノキシ）プロピル｝
−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル
アセトアミド； Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルベンジルオキシ）エチ
ル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェ
ニルアセトアミド； Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルベンジルオキシ）エチ
ル｝−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトア
ミド； Ｎ−｛２−（４−メチルチオフェノキシ）エチル｝−
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルア
セトアミド；および Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルチオフェノキシ）エチ
ル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェ
ニルアセトアミド。
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルア
セトアミド； Ｎ−｛３−（3,4−ジメチルフェノキシ）プロピル｝
−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル
アセトアミド； Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルベンジルオキシ）エチ
ル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェ
ニルアセトアミド； Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルベンジルオキシ）エチ
ル｝−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトア
ミド； Ｎ−｛２−（４−メチルチオフェノキシ）エチル｝−
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルア
セトアミド；および Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルチオフェノキシ）エチ
ル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェ
ニルアセトアミド。
本発明の一般式（Ｉ）の新規な化合物は、先行技術の
フェニルアセトアミド誘導体に比べて生理活性試験にお
ける刺激性および毒性が遥かに低い。また、これらの化
合物は、ツイーン80（Twenn80）、アルコールおよび蒸
留水の混合溶媒（1:5:20）に対する非常に高い溶解度を
示す。したがって、本発明の一般式（Ｉ）の化合物およ
びその薬理学的に許容可能な塩は、有効な消炎および鎮
痛剤として使用され得る。
フェニルアセトアミド誘導体に比べて生理活性試験にお
ける刺激性および毒性が遥かに低い。また、これらの化
合物は、ツイーン80（Twenn80）、アルコールおよび蒸
留水の混合溶媒（1:5:20）に対する非常に高い溶解度を
示す。したがって、本発明の一般式（Ｉ）の化合物およ
びその薬理学的に許容可能な塩は、有効な消炎および鎮
痛剤として使用され得る。
また、活性成分としての一つ以上の一般式（Ｉ）の化
合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、および薬剤学
的に許容可能な担体を含む医薬組成物も本発明の範囲に
含まれる。“薬剤学的に許容可能な担体”とは、ヒトま
たは動物投与に適合な一つ以上の固体、液体充填剤、希
釈剤またはカプセル剤を意味する。
合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、および薬剤学
的に許容可能な担体を含む医薬組成物も本発明の範囲に
含まれる。“薬剤学的に許容可能な担体”とは、ヒトま
たは動物投与に適合な一つ以上の固体、液体充填剤、希
釈剤またはカプセル剤を意味する。
担体として使用され得る物質の例としては、砂糖、澱
粉、セルロースおよびこれらの誘導体、粉末トラガント
ゴム、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物性油脂、ポ
リオール、アルギン酸、パイロジェンフリーの水、生理
的リン酸塩緩衝液、ココア緩衝液（坐剤の基剤）、懸濁
液および他の薬剤学的製剤に用いられる非毒性の薬剤学
的に適合な物質などを挙げることができる。
粉、セルロースおよびこれらの誘導体、粉末トラガント
ゴム、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物性油脂、ポ
リオール、アルギン酸、パイロジェンフリーの水、生理
的リン酸塩緩衝液、ココア緩衝液（坐剤の基剤）、懸濁
液および他の薬剤学的製剤に用いられる非毒性の薬剤学
的に適合な物質などを挙げることができる。
また、発色剤、香味剤、賦形剤、錠剤化剤、安定化
剤、抗酸化剤および保存剤の他に湿潤剤および硫酸ラウ
リルナトリウムのような潤滑剤が存在し得る。本発明の
組成物に使用可能な薬剤学的担体は鎮痛剤および筋肉弛
緩剤のような他の添加剤および成分を含み得る。
剤、抗酸化剤および保存剤の他に湿潤剤および硫酸ラウ
リルナトリウムのような潤滑剤が存在し得る。本発明の
組成物に使用可能な薬剤学的担体は鎮痛剤および筋肉弛
緩剤のような他の添加剤および成分を含み得る。
本発明の適合な薬剤学的担体は、基本的に投与経路に
よって決定される。本発明の化合物は注射、経口および
局所投与し得る。本発明の化合物を注射する場合好まし
い担体はpH4の滅菌された生理食塩水である。本発明の
化合物を局所投与する場合の担体は、好ましくは、クリ
ーム、ゲル、テープなどの使用に適合なものを含み得
る。また、経口投与の際の薬剤学的担体は、錠剤および
カプセルに適合なものを含み得る。
よって決定される。本発明の化合物は注射、経口および
局所投与し得る。本発明の化合物を注射する場合好まし
い担体はpH4の滅菌された生理食塩水である。本発明の
化合物を局所投与する場合の担体は、好ましくは、クリ
ーム、ゲル、テープなどの使用に適合なものを含み得
る。また、経口投与の際の薬剤学的担体は、錠剤および
カプセルに適合なものを含み得る。
本発明の化合物は0.001ないし10mg/kg/dayの用量で投
与し得、前記用量は１回または数回に分けて分割投与す
ることができるが、患者の症状、性別、年齢などのよう
な様々な要因を考慮して多様に調整し得る。本発明の化
合物の好ましい単一投与量約１μｇないし約600mgであ
る。
与し得、前記用量は１回または数回に分けて分割投与す
ることができるが、患者の症状、性別、年齢などのよう
な様々な要因を考慮して多様に調整し得る。本発明の化
合物の好ましい単一投与量約１μｇないし約600mgであ
る。
下記実施例は、本発明をさらに詳細に説明するための
ものであり、本発明の範囲を制限しない。
ものであり、本発明の範囲を制限しない。
製造例1:2−（3,4−ジメチルフェノキシ）エチルアミン
の合成 ［方法Ａ］ （段階１）（3,4−ジメチルフェノキシ）酢酸エチルの
合成 3,4−メチルフェノール5.00g（40.9mmol）とクロロ酢
酸エチル4.4ml（40.9mmol）をアセトン80mlに溶かした
溶液に炭酸カルシウム11.30g（81.8mmol）を加え、48時
間還流した。次いで、これに水100mlを加え、エーテル
で抽出した。有機層を10％水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄して乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を
減圧蒸留して標題化合物4.25g（収率53％）を無色の油
状化合物として得た。
の合成 ［方法Ａ］ （段階１）（3,4−ジメチルフェノキシ）酢酸エチルの
合成 3,4−メチルフェノール5.00g（40.9mmol）とクロロ酢
酸エチル4.4ml（40.9mmol）をアセトン80mlに溶かした
溶液に炭酸カルシウム11.30g（81.8mmol）を加え、48時
間還流した。次いで、これに水100mlを加え、エーテル
で抽出した。有機層を10％水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄して乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を
減圧蒸留して標題化合物4.25g（収率53％）を無色の油
状化合物として得た。
沸点:80−85℃/0.25mmHg.1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ1.30（t,J＝7.2Hz,3H,C
H3）,2.19（s,6H,CH3）,4.25（q,J＝7.2Hz,2H,CH2C
H3）,4.58（s,2H,OCH2）,6.61−7.05（m,3H,ArH） （段階２）（3,4−ジメトキシフェノキシ）酢酸の合成 前記段階１で得られた（3,4−ジメチルフェノキシ）
酢酸エチル4.48g（21.5mmol）に水酸化ナトリウム3.44g
と水100mlとを加えた。生成混合物を５時間還流し、塩
酸で酸性化してから、エーテル（150mlx2）で抽出した
後、水100mlで洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧
下で蒸発させて標題化合物3.17g（収率81％）を白色の
固体として得た。
H3）,2.19（s,6H,CH3）,4.25（q,J＝7.2Hz,2H,CH2C
H3）,4.58（s,2H,OCH2）,6.61−7.05（m,3H,ArH） （段階２）（3,4−ジメトキシフェノキシ）酢酸の合成 前記段階１で得られた（3,4−ジメチルフェノキシ）
酢酸エチル4.48g（21.5mmol）に水酸化ナトリウム3.44g
と水100mlとを加えた。生成混合物を５時間還流し、塩
酸で酸性化してから、エーテル（150mlx2）で抽出した
後、水100mlで洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧
下で蒸発させて標題化合物3.17g（収率81％）を白色の
固体として得た。
融点:158−160℃1 H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ2.08（s,6H,CH3）,4.59
（s,2H,OCH2）,6.58−7.03（m,3H,ArH） （段階３）（3,4−ジメチルフェノキシ）アセトアミド
の合成 前記段階２で得られた（3,4−ジメチルフェノキシ）
酢酸3.14g（17.4mmol）に塩化チオニル5.1mlとジクロロ
メタン20mlとを加えた。生成混合物を24時間還流し、過
量の塩化チオニルとジクロロメタンとを減圧下で蒸発さ
せて除去した。残留物をエーテル30mlに溶かした後、０
℃でこれにアンモニア水30mlを徐々に加えた。生成した
溶液を常温で３時間攪拌した後、有機層を分離した。水
層をジクロロメタン（50mlx3）で抽出した後、有機層と
合わせて乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させ、蒸留物をジ
クロロメタンとヘキサンとで再結晶して標題化合物2.53
g（収率:80％）を白色の固体として得た。
（s,2H,OCH2）,6.58−7.03（m,3H,ArH） （段階３）（3,4−ジメチルフェノキシ）アセトアミド
の合成 前記段階２で得られた（3,4−ジメチルフェノキシ）
酢酸3.14g（17.4mmol）に塩化チオニル5.1mlとジクロロ
メタン20mlとを加えた。生成混合物を24時間還流し、過
量の塩化チオニルとジクロロメタンとを減圧下で蒸発さ
せて除去した。残留物をエーテル30mlに溶かした後、０
℃でこれにアンモニア水30mlを徐々に加えた。生成した
溶液を常温で３時間攪拌した後、有機層を分離した。水
層をジクロロメタン（50mlx3）で抽出した後、有機層と
合わせて乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させ、蒸留物をジ
クロロメタンとヘキサンとで再結晶して標題化合物2.53
g（収率:80％）を白色の固体として得た。
融点:127−129℃1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.20（s,6H,2ArCH3）、4.47
（s,2H,OCH2）,5.70（br s,2H、NH2）,6.63−7.08（m,3
H,ArH） （段階４）（3,4−ジメチルフェノキシ）エチルアミン
の合成 前記段階３で得られた（3,4−ジメチルフェノキシ）
アセトアミド2.50g（13.9mmol）を、乾燥テトラヒドロ
フラン50mlに溶かした溶液を、LiAlH4 1.05g（27.8mmo
l）を乾燥テトラヒドロフラン70mlに溶かした溶液に徐
々に加えた。反応混合物を５時間還流した後、水5mlと1
N水酸化ナトリウム溶液5mlを加えて残っているLiAlH4を
分解させた。この混合物をセライトTM層に通した後、濾
液を減圧下で濃縮し、残留物を減圧蒸留して標題化合物
0.63g（収率28％）を無色の油状化合物として得た。
（s,2H,OCH2）,5.70（br s,2H、NH2）,6.63−7.08（m,3
H,ArH） （段階４）（3,4−ジメチルフェノキシ）エチルアミン
の合成 前記段階３で得られた（3,4−ジメチルフェノキシ）
アセトアミド2.50g（13.9mmol）を、乾燥テトラヒドロ
フラン50mlに溶かした溶液を、LiAlH4 1.05g（27.8mmo
l）を乾燥テトラヒドロフラン70mlに溶かした溶液に徐
々に加えた。反応混合物を５時間還流した後、水5mlと1
N水酸化ナトリウム溶液5mlを加えて残っているLiAlH4を
分解させた。この混合物をセライトTM層に通した後、濾
液を減圧下で濃縮し、残留物を減圧蒸留して標題化合物
0.63g（収率28％）を無色の油状化合物として得た。
融点:110−115℃/0.75mmHg.1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.08（s,6H,CH3）,3.60（t,
J＝6.4Hz,2H,CH2Br）,4.24（t,J＝6.4Hz,2H,OCH2）,6.6
1−7.04（m,3H,ArH） ［方法Ｂ］ （段階１′）１−ブロモ−２−（3,4−ジメチルフェノ
キシ）エタンの合成 3,4−ジメチルフェノール12.21g（0.1mol）を乾燥テ
トラヒドロフラン500mlに溶かした溶液に、1,2−ジブロ
モエタン80mlを加えた後、NaH14.4gを加えた。この際、
NaHは３回に分けて加えた。反応混合物を48時間還流
し、これにジクロロメタン200mlを加えた。生成された
混合物をセライトTM層に通し、濾液を10％水酸化ナトリ
ウム水溶液（100mlx3）で洗浄した後、減圧下で濃縮し
た。生成された残留物をクロマトグラフィー（溶出剤；
酢酸エチル：ヘキサン＝1:6）で精製して標題化合物18.
78g（収率82％）を茶色の油状化合物として得た。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.05（s,6H,2ArCH3）,3.57
（t,J＝5.1Hz,2H,CH2Br）,4.14（t,J＝5.1Hz,2H,OC
H2）,6.63−7.06（m,3H,ArH） （段階２′）２−（3,4−ジメチルフェノキシ）エチル
アジドの合成 前記段階１′で得られた１−ブロモ−２−（3,4−ジ
メチルフェノキシ）エタン18.7g（81.6mmol）をベンゼ
ン500mlに溶かした溶液にNaN31.85gとｎ−Bu4NBr8.40g
を加え、混合物を24時間還流し、水で洗浄した後、減圧
下で濃縮した。生成された残留物をクロマトグラフィー
（溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝1:9）で精製して、
標題化合物14.91gを茶色の油状化合物として得た。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ1.54（br s,2H,NH2）,2.16
（s,6H,2ArCH3）,3.06（t,J＝5.3Hz,2H,CH2N3）,3.98
（t,J＝5.3Hz,2H,OCH2）,6.64−7.05（m,3H,ArH） （段階３′）２−（3,4−ジメチルフェノキシ）エチル
アミンの合成 段階２′で得られた２−（3,4−ジメチルフェノキ
シ）エチルアジド7.45g（38.9mmol）を酢酸エチル200ml
に溶かした後、これに10％Pd/C 12.44gを加え、40psi
の水素気圧下で３時間水素化反応させた。反応混合物を
セライトTM層に通してPd/Cを除去し、減圧下で濃縮した
後、残留物を減圧蒸留して標題化物3.44g（収率53％）
を無色の油状化合物として得た。
J＝6.4Hz,2H,CH2Br）,4.24（t,J＝6.4Hz,2H,OCH2）,6.6
1−7.04（m,3H,ArH） ［方法Ｂ］ （段階１′）１−ブロモ−２−（3,4−ジメチルフェノ
キシ）エタンの合成 3,4−ジメチルフェノール12.21g（0.1mol）を乾燥テ
トラヒドロフラン500mlに溶かした溶液に、1,2−ジブロ
モエタン80mlを加えた後、NaH14.4gを加えた。この際、
NaHは３回に分けて加えた。反応混合物を48時間還流
し、これにジクロロメタン200mlを加えた。生成された
混合物をセライトTM層に通し、濾液を10％水酸化ナトリ
ウム水溶液（100mlx3）で洗浄した後、減圧下で濃縮し
た。生成された残留物をクロマトグラフィー（溶出剤；
酢酸エチル：ヘキサン＝1:6）で精製して標題化合物18.
78g（収率82％）を茶色の油状化合物として得た。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.05（s,6H,2ArCH3）,3.57
（t,J＝5.1Hz,2H,CH2Br）,4.14（t,J＝5.1Hz,2H,OC
H2）,6.63−7.06（m,3H,ArH） （段階２′）２−（3,4−ジメチルフェノキシ）エチル
アジドの合成 前記段階１′で得られた１−ブロモ−２−（3,4−ジ
メチルフェノキシ）エタン18.7g（81.6mmol）をベンゼ
ン500mlに溶かした溶液にNaN31.85gとｎ−Bu4NBr8.40g
を加え、混合物を24時間還流し、水で洗浄した後、減圧
下で濃縮した。生成された残留物をクロマトグラフィー
（溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝1:9）で精製して、
標題化合物14.91gを茶色の油状化合物として得た。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ1.54（br s,2H,NH2）,2.16
（s,6H,2ArCH3）,3.06（t,J＝5.3Hz,2H,CH2N3）,3.98
（t,J＝5.3Hz,2H,OCH2）,6.64−7.05（m,3H,ArH） （段階３′）２−（3,4−ジメチルフェノキシ）エチル
アミンの合成 段階２′で得られた２−（3,4−ジメチルフェノキ
シ）エチルアジド7.45g（38.9mmol）を酢酸エチル200ml
に溶かした後、これに10％Pd/C 12.44gを加え、40psi
の水素気圧下で３時間水素化反応させた。反応混合物を
セライトTM層に通してPd/Cを除去し、減圧下で濃縮した
後、残留物を減圧蒸留して標題化物3.44g（収率53％）
を無色の油状化合物として得た。
製造例2:3−（3,4−ジメチルフェノキシ）プロピルアミ
ンの合成 （段階１）１−クロロ−３−（3,4−ジメチルフェノキ
シ）プロパンの合成 3,4−ジメチルフェノール6.12g（50mmol）をアセトン
150mlに溶かした溶液に１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン24.8mlとK2CO320.7gを加え、24時間還流した。反応混
合物に水200mlを加え、ジクロロメタン（200mlx3）で抽
出した。合わせた有機層を1N水酸化ナトリウム溶液100m
lと水200mlとで洗浄し、乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸
発させた。残留物を減圧蒸留して標題化合物9.1g（収率
92％）を無色の油状化合物として得た。
ンの合成 （段階１）１−クロロ−３−（3,4−ジメチルフェノキ
シ）プロパンの合成 3,4−ジメチルフェノール6.12g（50mmol）をアセトン
150mlに溶かした溶液に１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン24.8mlとK2CO320.7gを加え、24時間還流した。反応混
合物に水200mlを加え、ジクロロメタン（200mlx3）で抽
出した。合わせた有機層を1N水酸化ナトリウム溶液100m
lと水200mlとで洗浄し、乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸
発させた。残留物を減圧蒸留して標題化合物9.1g（収率
92％）を無色の油状化合物として得た。
融点:78−80℃/0.45mmHg.1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.16（s,8H,2ArCH3）,3.71
（t,J＝6.4Hz,2H,CH2Cl）,4.05（t,J＝5.9Hz,2H,OC
H2）,6.64−7.02（m,3H,ArH） （段階２）３−（3,4−ジメチルフェノキシ）プロピル
アジドの合成 前記段階１で得られた１−クロロ−３−（3,4−ジメ
チルフェノキシ）プロパン9.05g（45.6mmol）をトルエ
ン200mlに溶かした溶液に、NaN3 14.8g、ｎ−Bu4NBr2.
9とKI15.2gを加え、24時間還流した。反応混合物を水で
洗浄し、減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝1:10）で精製して標題化合物
9.04g（収率97％）を茶色の油状化合物として得た。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.05（q,J＝6.0Hz,2H,C
H2）,2.19（s,3H,CH3）,2.23（s,3H,CH3）,3.50（t,J＝
6.3Hz,2H,CH2N3）,4.01（t,J＝6.3Hz,2H,OCH2）,6.62−
7.05（m,3H,ArH） （段階３）３−（3,4−ジメチルフェノキシ）プロピル
アミンの合成 前記段階２で得られた３−（3,4−ジメチルフェノキ
シ）プロピルアジド6.20g（30.2mmol）を酢酸エチル150
mlに溶かした後、５％Pd/C 4.9gを加え、40psiの水素
気圧下で30分間水素化反応させた。反応混合物をセライ
トTM層に通してPd/Cを除去し、減圧下で濃縮した後、残
留物を減圧蒸留して標題化合物2.59g（収率48％）を無
色の油状化合物として得た。
（t,J＝6.4Hz,2H,CH2Cl）,4.05（t,J＝5.9Hz,2H,OC
H2）,6.64−7.02（m,3H,ArH） （段階２）３−（3,4−ジメチルフェノキシ）プロピル
アジドの合成 前記段階１で得られた１−クロロ−３−（3,4−ジメ
チルフェノキシ）プロパン9.05g（45.6mmol）をトルエ
ン200mlに溶かした溶液に、NaN3 14.8g、ｎ−Bu4NBr2.
9とKI15.2gを加え、24時間還流した。反応混合物を水で
洗浄し、減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝1:10）で精製して標題化合物
9.04g（収率97％）を茶色の油状化合物として得た。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.05（q,J＝6.0Hz,2H,C
H2）,2.19（s,3H,CH3）,2.23（s,3H,CH3）,3.50（t,J＝
6.3Hz,2H,CH2N3）,4.01（t,J＝6.3Hz,2H,OCH2）,6.62−
7.05（m,3H,ArH） （段階３）３−（3,4−ジメチルフェノキシ）プロピル
アミンの合成 前記段階２で得られた３−（3,4−ジメチルフェノキ
シ）プロピルアジド6.20g（30.2mmol）を酢酸エチル150
mlに溶かした後、５％Pd/C 4.9gを加え、40psiの水素
気圧下で30分間水素化反応させた。反応混合物をセライ
トTM層に通してPd/Cを除去し、減圧下で濃縮した後、残
留物を減圧蒸留して標題化合物2.59g（収率48％）を無
色の油状化合物として得た。
融点:110−115℃/0.65mmHg.1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ1.35（br s,2H,NH2）,1.90
（q,J＝6.5Hz,2H,CH2）,2.18（s,3H,CH3）,2.22（s,3H,
CH3）,2.89（t,J＝6.8Hz,2H,CH2NH2）,4.03（t,J＝6.1H
z,2H,OCH2）,6.62−7.03（m,3H,ArH） 製造例3:2−（3,4−ジメチルベンジルオキシ）エチルア
ミンの合成 （段階１）3,4−ジメチルベンジルオキシエタノールの
合成 3,4−ジメチルベンジルブロミド3.77g（18.9mmol）と
水酸化カリウム1.27g（22.7mmol）を水2mlに溶かした溶
液にエチレングリコール5.88gを徐々に加えた後、混合
物を100℃で７時間反応させた。反応混合物に水100mlを
加え、生成した溶液をエーテル（30mlx3）で洗浄し、乾
燥した後、減圧下で濾過した。濾液をクロマトグラフィ
ー（溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝1:2）で精製して
標題化合物2.32g（収率68％）を無色の油状化合物とし
て得た。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.14（t,J＝5.9Hz,1H,OH）,
2.25（s,6H,CH3）,3.58（t,J＝3.5Hz,2H,OCH2）,3.72
（t,J＝5.3Hz,2H,CH2O）,4.49（s,2H,ArCH2）,7.02−7.
13（m,3H,ArH） Mass180（M+）,165,135,119 （段階２）２−（3,4−ジメチルベンジルオキシ）エチ
ルアジドの合成 前記段階１で得られた3,4−ジメチルベンジルオキシ
エタノール2.32g（12.9mmol）とトリエチルアミン3.6ml
（26mmol）をジクロロメタン20mlに溶かして０℃で30分
間攪拌した。これにメタンスルホニルクロリド1.5ml（1
9mmol）を徐々に加えた。前記混合物を０℃で１時間攪
拌した後、過量の水で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧
下で溶媒を蒸発させて黄色の油状化合物3.11g（収率94
％）を得た。この化合物をDMSO15mlに溶かし、NaN33.91
g（60.2mmol）を加えた後、100℃で１時間置換反応させ
た。反応液に過量の水を加え、ジクロロメタン30mlで３
回抽出した。合わせた有機層を水で数回洗浄してDMSOを
完全に除去した後、乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させ
た。残留物をクロマトグラフィー（溶出剤；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1.5）で精製して標題化合物2.29g（収率
93％）を淡黄色の油状化合物として得た。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.24（s,6H,CH3）,3.37（t,
J＝5.0Hz,2H,CH2N3）,3.61（t,J＝5.0Hz,2H,OCH2）,4.4
9（s,2H,ArCH2）,7.07−7.11（m,3H,ArH） Mass205（M+）,176,162,119 IR1002,2031,2896,3106cm-1 （段階３）２−（3,4−ジメチルベンジルオキシ）エチ
ルアミンの合成 前記段階２で得られた２−（3,4−ジメチルベンジル
オキシ）エチルアジド2.29g（11.2mmol）をイソプロパ
ノール15mlに溶かし、攪拌しながらトリエチルアミン3.
1ml（22mmol）を加えた。前記混合物に1,3−プロパンジ
オール1.1ml（11mmol）を含有するイソプロパノール溶
液を加えた後、NaBH44.22g（0.11mol）を加えた。混合
物を常温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し
た。残留物を10％水溶性クエン酸に溶かし、エーテル：
ヘキサン（1:1）30mlで３回洗浄した。水層のpHを6N水
酸化ナトリウム溶液を用いて12に調整した後、これに飽
和塩化ナトリウム水溶液を加えた。水層をジクロロメタ
ン30mlで３回を抽出した。有機層を乾燥した後、減圧下
で溶媒を蒸発させて標題化合物1.49g（収率75％）を無
色の油状化合物として得た。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.25（s,6H,CH3）,2.90（t,
J＝5.2Hz,2H,CH2N）,3.27（s,2H,NH2）,3.52（t,J＝5.3
Hz,2H,OCH2）,4.46（s,2H,ArCH2）,7.03−7.12（m,3H,A
rH） 製造例4:2−（４−メチルチオフェノキシ）エチルアミ
ンの合成 （段階１）Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミドの合
成 フタルイミド10.0g（67.9mmol）を1,2−ジフロモエタ
ン117mlに溶かした溶液に炭酸カリウム11.3gを加え、５
時間還流した後、これに水200mlを加えた。反応混合物
をジクロロメタン（150mlx3）で抽出した後、エチルエ
ーテルで再結晶して標題化合物8.9g（収率52％）を淡黄
色固体として得た。
（q,J＝6.5Hz,2H,CH2）,2.18（s,3H,CH3）,2.22（s,3H,
CH3）,2.89（t,J＝6.8Hz,2H,CH2NH2）,4.03（t,J＝6.1H
z,2H,OCH2）,6.62−7.03（m,3H,ArH） 製造例3:2−（3,4−ジメチルベンジルオキシ）エチルア
ミンの合成 （段階１）3,4−ジメチルベンジルオキシエタノールの
合成 3,4−ジメチルベンジルブロミド3.77g（18.9mmol）と
水酸化カリウム1.27g（22.7mmol）を水2mlに溶かした溶
液にエチレングリコール5.88gを徐々に加えた後、混合
物を100℃で７時間反応させた。反応混合物に水100mlを
加え、生成した溶液をエーテル（30mlx3）で洗浄し、乾
燥した後、減圧下で濾過した。濾液をクロマトグラフィ
ー（溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝1:2）で精製して
標題化合物2.32g（収率68％）を無色の油状化合物とし
て得た。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.14（t,J＝5.9Hz,1H,OH）,
2.25（s,6H,CH3）,3.58（t,J＝3.5Hz,2H,OCH2）,3.72
（t,J＝5.3Hz,2H,CH2O）,4.49（s,2H,ArCH2）,7.02−7.
13（m,3H,ArH） Mass180（M+）,165,135,119 （段階２）２−（3,4−ジメチルベンジルオキシ）エチ
ルアジドの合成 前記段階１で得られた3,4−ジメチルベンジルオキシ
エタノール2.32g（12.9mmol）とトリエチルアミン3.6ml
（26mmol）をジクロロメタン20mlに溶かして０℃で30分
間攪拌した。これにメタンスルホニルクロリド1.5ml（1
9mmol）を徐々に加えた。前記混合物を０℃で１時間攪
拌した後、過量の水で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧
下で溶媒を蒸発させて黄色の油状化合物3.11g（収率94
％）を得た。この化合物をDMSO15mlに溶かし、NaN33.91
g（60.2mmol）を加えた後、100℃で１時間置換反応させ
た。反応液に過量の水を加え、ジクロロメタン30mlで３
回抽出した。合わせた有機層を水で数回洗浄してDMSOを
完全に除去した後、乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させ
た。残留物をクロマトグラフィー（溶出剤；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1.5）で精製して標題化合物2.29g（収率
93％）を淡黄色の油状化合物として得た。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.24（s,6H,CH3）,3.37（t,
J＝5.0Hz,2H,CH2N3）,3.61（t,J＝5.0Hz,2H,OCH2）,4.4
9（s,2H,ArCH2）,7.07−7.11（m,3H,ArH） Mass205（M+）,176,162,119 IR1002,2031,2896,3106cm-1 （段階３）２−（3,4−ジメチルベンジルオキシ）エチ
ルアミンの合成 前記段階２で得られた２−（3,4−ジメチルベンジル
オキシ）エチルアジド2.29g（11.2mmol）をイソプロパ
ノール15mlに溶かし、攪拌しながらトリエチルアミン3.
1ml（22mmol）を加えた。前記混合物に1,3−プロパンジ
オール1.1ml（11mmol）を含有するイソプロパノール溶
液を加えた後、NaBH44.22g（0.11mol）を加えた。混合
物を常温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し
た。残留物を10％水溶性クエン酸に溶かし、エーテル：
ヘキサン（1:1）30mlで３回洗浄した。水層のpHを6N水
酸化ナトリウム溶液を用いて12に調整した後、これに飽
和塩化ナトリウム水溶液を加えた。水層をジクロロメタ
ン30mlで３回を抽出した。有機層を乾燥した後、減圧下
で溶媒を蒸発させて標題化合物1.49g（収率75％）を無
色の油状化合物として得た。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.25（s,6H,CH3）,2.90（t,
J＝5.2Hz,2H,CH2N）,3.27（s,2H,NH2）,3.52（t,J＝5.3
Hz,2H,OCH2）,4.46（s,2H,ArCH2）,7.03−7.12（m,3H,A
rH） 製造例4:2−（４−メチルチオフェノキシ）エチルアミ
ンの合成 （段階１）Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミドの合
成 フタルイミド10.0g（67.9mmol）を1,2−ジフロモエタ
ン117mlに溶かした溶液に炭酸カリウム11.3gを加え、５
時間還流した後、これに水200mlを加えた。反応混合物
をジクロロメタン（150mlx3）で抽出した後、エチルエ
ーテルで再結晶して標題化合物8.9g（収率52％）を淡黄
色固体として得た。
TLC Rf＝0.4（溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝1:6） 融点79−80℃1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ3.16（t,J＝6.7Hz,2H,NC
H2）,4.11（t,J＝6.7Hz,2H,BrCH2）,7.71−7.90（m,4H,
ArH） （段階２）２−（４−メチルチオフェノキシ）エチルフ
タルイミドの合成 NaH 1.04g（43.4mmol）を０℃でテトラヒドロフラン
40mlに溶かした溶液に、乾燥テトラヒドロフランに溶か
した４−メチルチオフェノール4mlを徐々に加えた。生
成した混合物を常温で20分間攪拌した後、前記段階１で
合成したＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド8.0g
（31mmol）を乾燥テトラヒドロフランに溶かして加え
た。混合物を常温で一晩中攪拌した後、２時間還流し
た。反応混合物を減圧下で蒸留し、残留物をジクロロメ
タンに溶かした。次いで、生成した溶液を水と塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下でジ
クロロメタンを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル
／ヘキサンの混合物で再結晶して、標題化合物6.86gを
黄色の固体として得た。再結晶してから残っている溶液
をカラムクロマトグラフィー（溶出剤；酢酸エチル：ヘ
キサン＝1:6）で精製して、標題化合物1.40gをさらに得
た。従って、総8.26g（収率90％）の標題化合物を得
た。
H2）,4.11（t,J＝6.7Hz,2H,BrCH2）,7.71−7.90（m,4H,
ArH） （段階２）２−（４−メチルチオフェノキシ）エチルフ
タルイミドの合成 NaH 1.04g（43.4mmol）を０℃でテトラヒドロフラン
40mlに溶かした溶液に、乾燥テトラヒドロフランに溶か
した４−メチルチオフェノール4mlを徐々に加えた。生
成した混合物を常温で20分間攪拌した後、前記段階１で
合成したＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド8.0g
（31mmol）を乾燥テトラヒドロフランに溶かして加え
た。混合物を常温で一晩中攪拌した後、２時間還流し
た。反応混合物を減圧下で蒸留し、残留物をジクロロメ
タンに溶かした。次いで、生成した溶液を水と塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下でジ
クロロメタンを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル
／ヘキサンの混合物で再結晶して、標題化合物6.86gを
黄色の固体として得た。再結晶してから残っている溶液
をカラムクロマトグラフィー（溶出剤；酢酸エチル：ヘ
キサン＝1:6）で精製して、標題化合物1.40gをさらに得
た。従って、総8.26g（収率90％）の標題化合物を得
た。
TLC Rf＝0.55（酢酸エチル：ヘキサン＝1:6） 融点76−78℃1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.25（s,3H,ArCH3）,3.20
（q,J＝4.6Hz,2H,NCH2）,3.92（t,J＝6.9Hz,2H,SCH2）,
7.03−7.35（m,4H,ArH） （段階３）２−（４−メチルチオフェノキシ）エチルア
ミンの合成 前記段階２で得られた２−（４−メチルチオフェノキ
シ）エチルフタルイミド5.00g（16.8mmol）をエタノー
ル160mlに溶かした溶液に、80％ヒドラジン4ml（80mmo
l）を加えた。次に、生成した混合物を２時間還流し、H
Clメタノール溶液を20mlを加えた。次いで、得られた混
合物を濾過して副産物を除去し、溶媒を減圧下で除去し
た。1N水酸化ナトリウム水溶液で残留物のpHを10ないし
11に調整した後、エチルエーエテルに溶かした。反応溶
液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した後、溶媒
を減圧下で蒸発させて標題化合物2.31g（収率:82％）を
黄色の油状化合物として得た。
（q,J＝4.6Hz,2H,NCH2）,3.92（t,J＝6.9Hz,2H,SCH2）,
7.03−7.35（m,4H,ArH） （段階３）２−（４−メチルチオフェノキシ）エチルア
ミンの合成 前記段階２で得られた２−（４−メチルチオフェノキ
シ）エチルフタルイミド5.00g（16.8mmol）をエタノー
ル160mlに溶かした溶液に、80％ヒドラジン4ml（80mmo
l）を加えた。次に、生成した混合物を２時間還流し、H
Clメタノール溶液を20mlを加えた。次いで、得られた混
合物を濾過して副産物を除去し、溶媒を減圧下で除去し
た。1N水酸化ナトリウム水溶液で残留物のpHを10ないし
11に調整した後、エチルエーエテルに溶かした。反応溶
液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した後、溶媒
を減圧下で蒸発させて標題化合物2.31g（収率:82％）を
黄色の油状化合物として得た。
TLC Rf＝0.3（溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝1:4） HCL塩の融点:125−129℃1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ1.51（s,2H,NH2）,2.32（s,
3H,ArCH3）,2.83−3.01（m,4H,CH2NH2,SCH2）,7.06−7.
32（m,4H,ArH） 製造例5:2−（3,4−メチルチオフェノキシ）エチルアミ
ンの合成 ４−メチルチオフェノールの代りに3,4−メチルチオ
フェノールを用いたことを除いては、製造例４の手順を
繰返して標題化合物2.00gを得た。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ1.51（s,2H,NH2）,2.25（s,
6H,2CH3）,2.85−3.02（m,4H,2CH2）,7.05−7.19（m,3
H,ArH） 実施例1:N−｛２−（3,4−メチルチオフェノキシ）エチ
ル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェ
ニルアセトアミドの合成 （段階１）Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルフェノキシ）エ
チル｝−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセト
アミドの合成 製造例２で得られた２−（3,4−ジメチルフェノキ
シ）エチルアミン9.52g（57.6mmol）、４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル酢酸10.55g（58.0mmol）および
4Aモレキュラシーブ粉末11gを混合し、150ないし160℃
で５時間反応させた。次いで、前記混合物をジクロロメ
タン20mlに溶かした後、クロマトグラフィー（溶出剤；
酢酸エチル：ヘキサン＝1:4）で精製して標題化合物14.
36g（収率:76％）を白色固体として得た。
3H,ArCH3）,2.83−3.01（m,4H,CH2NH2,SCH2）,7.06−7.
32（m,4H,ArH） 製造例5:2−（3,4−メチルチオフェノキシ）エチルアミ
ンの合成 ４−メチルチオフェノールの代りに3,4−メチルチオ
フェノールを用いたことを除いては、製造例４の手順を
繰返して標題化合物2.00gを得た。1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ1.51（s,2H,NH2）,2.25（s,
6H,2CH3）,2.85−3.02（m,4H,2CH2）,7.05−7.19（m,3
H,ArH） 実施例1:N−｛２−（3,4−メチルチオフェノキシ）エチ
ル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェ
ニルアセトアミドの合成 （段階１）Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルフェノキシ）エ
チル｝−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセト
アミドの合成 製造例２で得られた２−（3,4−ジメチルフェノキ
シ）エチルアミン9.52g（57.6mmol）、４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル酢酸10.55g（58.0mmol）および
4Aモレキュラシーブ粉末11gを混合し、150ないし160℃
で５時間反応させた。次いで、前記混合物をジクロロメ
タン20mlに溶かした後、クロマトグラフィー（溶出剤；
酢酸エチル：ヘキサン＝1:4）で精製して標題化合物14.
36g（収率:76％）を白色固体として得た。
融点:103−104℃1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.19（s,6H,2ArCH3）,3.50
（s,2H,COCH2）,3.60（q,J＝5.4Hz,2H,NHCH2）,3.80
（s,3H,OCH3）,3.96（t,J＝5.0Hz,2H,OCH2）,5.61（br
s,1H,NH）,5.90（br s,1H,OH）,6.61−7.03（m,6H,Ar
H） Mass330（M+）,209,208,138,137,44 C19H23NO4に対する元素分析（計算値／実測値） Ｃ（69.32/68.91）,H（6.99/6.98）,N（4.25/4.14） （段階２）Ｎ−｛２−（3,4−メチルチオフェノキシ）
エチル｝−４−（２−ブロモエトキシ）−３−メトキシ
フェニルアセトアミドの合成 前記段階１で得られたＮ−｛２−（3,4−ジメチルフ
ェノキシ）エチル｝−４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニルアセトアミド14.56g（44.2mmol）および1,2−ジ
ブロモエタン54.1mlを乾燥テトラヒドロフラン500mlに
加え、これに50％NaH8.5gを加えた。反応混合物を27時
間還流した。水200mlを加えた後、反応混合物をジクロ
ロメタン（150mlx3）で抽出し、有機層を乾燥し、減圧
下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1.4）で精製して標題化合物9.07g（収
率:47％）を白色固体として得た。
（s,2H,COCH2）,3.60（q,J＝5.4Hz,2H,NHCH2）,3.80
（s,3H,OCH3）,3.96（t,J＝5.0Hz,2H,OCH2）,5.61（br
s,1H,NH）,5.90（br s,1H,OH）,6.61−7.03（m,6H,Ar
H） Mass330（M+）,209,208,138,137,44 C19H23NO4に対する元素分析（計算値／実測値） Ｃ（69.32/68.91）,H（6.99/6.98）,N（4.25/4.14） （段階２）Ｎ−｛２−（3,4−メチルチオフェノキシ）
エチル｝−４−（２−ブロモエトキシ）−３−メトキシ
フェニルアセトアミドの合成 前記段階１で得られたＮ−｛２−（3,4−ジメチルフ
ェノキシ）エチル｝−４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニルアセトアミド14.56g（44.2mmol）および1,2−ジ
ブロモエタン54.1mlを乾燥テトラヒドロフラン500mlに
加え、これに50％NaH8.5gを加えた。反応混合物を27時
間還流した。水200mlを加えた後、反応混合物をジクロ
ロメタン（150mlx3）で抽出し、有機層を乾燥し、減圧
下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1.4）で精製して標題化合物9.07g（収
率:47％）を白色固体として得た。
融点:105−106℃1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.18（s,6H,2ArCH3）,3.52
（s,2H,COCH2）,3.52−3.69（m,4H,NHCH2,OCH2）,3.80
（s,3H,OCH3）,3.97（t,J＝5.4Hz,2H,OCH2）,4.32（t,J
＝6.7Hz,2H,CH2Br）,5.91（br s,1H,NH）,6.58−7.04
（m,6H,ArH） Mass435（M+）,317,316,315,314,245,243,137,44 （段階３）Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルフェノキシ）エ
チル｝−４−（２−アジドエトキシ）−３−メトキシフ
ェニルアセトアミドの合成 前記段階２で得られたＮ−｛２−（3,4−ジメチルフ
ェノキシ）エチル｝−４−（２−ブロモエトキシ）−３
−メトキシフェニルアセトアミド8.97g（20.5mmol）を
ベンゼン500mlに溶かした溶液に、NaN36.42g（0.012mmo
l）とｎ−Bu4NBr 1.27g（5.13mmol）を加えて24時間還
流した。反応混合物に水200mlを加えた後、反応混合物
をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥
し、減圧下で濃縮した後、残留物をクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）で精製し、ジクロロメ
タンとヘキサンで再結晶して標題化合物8.05g（収率:99
％）を白色固体として得た。
（s,2H,COCH2）,3.52−3.69（m,4H,NHCH2,OCH2）,3.80
（s,3H,OCH3）,3.97（t,J＝5.4Hz,2H,OCH2）,4.32（t,J
＝6.7Hz,2H,CH2Br）,5.91（br s,1H,NH）,6.58−7.04
（m,6H,ArH） Mass435（M+）,317,316,315,314,245,243,137,44 （段階３）Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルフェノキシ）エ
チル｝−４−（２−アジドエトキシ）−３−メトキシフ
ェニルアセトアミドの合成 前記段階２で得られたＮ−｛２−（3,4−ジメチルフ
ェノキシ）エチル｝−４−（２−ブロモエトキシ）−３
−メトキシフェニルアセトアミド8.97g（20.5mmol）を
ベンゼン500mlに溶かした溶液に、NaN36.42g（0.012mmo
l）とｎ−Bu4NBr 1.27g（5.13mmol）を加えて24時間還
流した。反応混合物に水200mlを加えた後、反応混合物
をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥
し、減圧下で濃縮した後、残留物をクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）で精製し、ジクロロメ
タンとヘキサンで再結晶して標題化合物8.05g（収率:99
％）を白色固体として得た。
融点:95−97℃1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.18（s,6H,2ArCH3）,3.50
（s,2H,COCH2）,3.58−3.75（m,4H,NHCH2,OCH2）,3.79
（m,3H,OCH3）,3.93（t,J＝6.0Hz,2H,OCH2）,4.16（t,J
＝5.2Hz,2H,CH2N3）,5.90（br s,1H,NH）,6.63−7.05
（m,6H,2ArH） （段階４）Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルフェノキシ）エ
チル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフ
ェニルアセトアミドの合成 前記段階３で得られたＮ−｛２−（3,4−ジメチルフ
ェノキシ）エチル｝−４−（２−アジドエトキシ）−３
−メトキシフェニルアセトアミド1.00g（2.5mmol）をメ
タノール100mlに溶かした溶液に10Pd/C 0.40gを加え
た。混合物を水素雰囲気下で室温で５時間攪拌した。反
応混合物をセライトTM層に通してPd/Cを除去し、濾液を
減圧下で濃縮した後、残留物をジクロロメタン／ヘキサ
ンで再結晶して標題化合物0.60g（収率64％）を白色固
体として得た。
（s,2H,COCH2）,3.58−3.75（m,4H,NHCH2,OCH2）,3.79
（m,3H,OCH3）,3.93（t,J＝6.0Hz,2H,OCH2）,4.16（t,J
＝5.2Hz,2H,CH2N3）,5.90（br s,1H,NH）,6.63−7.05
（m,6H,2ArH） （段階４）Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルフェノキシ）エ
チル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフ
ェニルアセトアミドの合成 前記段階３で得られたＮ−｛２−（3,4−ジメチルフ
ェノキシ）エチル｝−４−（２−アジドエトキシ）−３
−メトキシフェニルアセトアミド1.00g（2.5mmol）をメ
タノール100mlに溶かした溶液に10Pd/C 0.40gを加え
た。混合物を水素雰囲気下で室温で５時間攪拌した。反
応混合物をセライトTM層に通してPd/Cを除去し、濾液を
減圧下で濃縮した後、残留物をジクロロメタン／ヘキサ
ンで再結晶して標題化合物0.60g（収率64％）を白色固
体として得た。
融点:90−92℃1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ1.49（br s,2H,NH2）,2.13
（s,6H,2ArCH3）,3.08（t,J＝5.4Hz,2H,CH2N2）,3.46
（s,3H,COCH3）,3.56（q,J＝5.6Hz,2H,NHCH2）,3.77
（s,3H,OCH2）,3.94（t,J＝5.0Hz,2H,OCH2）,4.04（t,J
＝5.4Hz,2H,OCH2）,5.90（br s,1H,NH）,6.60−7.01
（m,6H,2ArH） Mass372（M+）,251,209,208,148,137,44 C21H28N2O4に対する元素分析（計算値／実測値） Ｃ（67.76/65.90）,H（7.52/7.37）,N（7.52/7.34） 実施例2:N−｛３−（3,4−ジメチルフェノキシ）プロピ
ル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェ
ニルアセトアミドの合成 （段階１）Ｎ−｛３−（3,4−ジメチルフェノキシ）プ
ロピル｝−４−（２−アジドエトキシ）−３−メトキシ
フェニルアセトアミドの合成 ４−（２−アジドエトキシ）−３−メトキシフェニル
酢酸3.80g（15.1mmol）をジクロロメタン100mlに溶かし
た溶液に塩化オキサリル2.5mlを加えた。生成した混合
物を３時間還流した後、溶媒を除去して酸塩化物3.90g
を得た。一方、前記製造例２で得られた３−（3,4−ジ
メチルフェノキシ）プロピルアミン2.58g（14.4mmol）
をジクロロメタン100mlに溶かし、この溶液を前記で得
られた酸塩化物をジクロロメタン100mlに溶かした溶液
に０ないし５℃の温度で滴加した。10分後、この溶液に
トリエチルアミン2.4mlを加え、常温で一晩中攪拌し
た。この反応混合物を1N塩酸200ml、水200ml、1N NaOH
200mlおよび水150mlで順次洗浄した。有機層を乾燥
し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をジクロロメ
タン／ヘキサンで再結晶して標題化合物4.68g（収率79
％）を白色の結晶として得た。
（s,6H,2ArCH3）,3.08（t,J＝5.4Hz,2H,CH2N2）,3.46
（s,3H,COCH3）,3.56（q,J＝5.6Hz,2H,NHCH2）,3.77
（s,3H,OCH2）,3.94（t,J＝5.0Hz,2H,OCH2）,4.04（t,J
＝5.4Hz,2H,OCH2）,5.90（br s,1H,NH）,6.60−7.01
（m,6H,2ArH） Mass372（M+）,251,209,208,148,137,44 C21H28N2O4に対する元素分析（計算値／実測値） Ｃ（67.76/65.90）,H（7.52/7.37）,N（7.52/7.34） 実施例2:N−｛３−（3,4−ジメチルフェノキシ）プロピ
ル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェ
ニルアセトアミドの合成 （段階１）Ｎ−｛３−（3,4−ジメチルフェノキシ）プ
ロピル｝−４−（２−アジドエトキシ）−３−メトキシ
フェニルアセトアミドの合成 ４−（２−アジドエトキシ）−３−メトキシフェニル
酢酸3.80g（15.1mmol）をジクロロメタン100mlに溶かし
た溶液に塩化オキサリル2.5mlを加えた。生成した混合
物を３時間還流した後、溶媒を除去して酸塩化物3.90g
を得た。一方、前記製造例２で得られた３−（3,4−ジ
メチルフェノキシ）プロピルアミン2.58g（14.4mmol）
をジクロロメタン100mlに溶かし、この溶液を前記で得
られた酸塩化物をジクロロメタン100mlに溶かした溶液
に０ないし５℃の温度で滴加した。10分後、この溶液に
トリエチルアミン2.4mlを加え、常温で一晩中攪拌し
た。この反応混合物を1N塩酸200ml、水200ml、1N NaOH
200mlおよび水150mlで順次洗浄した。有機層を乾燥
し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をジクロロメ
タン／ヘキサンで再結晶して標題化合物4.68g（収率79
％）を白色の結晶として得た。
融点:103−106℃1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ1.92（q,J＝5.4Hz,2H,C
H2）,2.19（s,3H,CH3）,2.22（s,3H,CH3）,3.44（q,J＝
5.0Hz,2H,NHCH3）,3.51（s,2H,CH2O）,3.64（t,J＝5.0H
z,2H,CH2N3）,3.80（s,3H,OCH3）,3.93（t,J＝5.8Hz,2
H,OCH2）,4.11（t,J＝5.2Hz,2H,OCH2）,5.85（br s,1H,
NH）,6.48−7.03（m,6H,ArH） Mass412（M+）,292,291,222 （段階２）Ｎ−｛３−（3,4−ジメチルフェノキシ）プ
ロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
フェニルアセトアミドの合成 前記段階１で得られたＮ−｛３−（3,4−ジメチルフ
ェノキシ）プロピル｝−４−（２−アジドエトキシ）−
３−メトキシフェニルアセトアミド2.00g（4.9mmol）を
150mlの酢酸エチルに溶かした溶液に５％Pd/C0.62gを加
え、水素雰囲気下で５時間水素化反応させた。次いで、
反応混合物をセライトTM層に通してPd/Cを除去し、濾液
を減圧下で濃縮した後、残留物をジクロロメタン／ヘキ
サンで再結晶して標題化合物1.62g（収率86％）を白色
固体として得た。
H2）,2.19（s,3H,CH3）,2.22（s,3H,CH3）,3.44（q,J＝
5.0Hz,2H,NHCH3）,3.51（s,2H,CH2O）,3.64（t,J＝5.0H
z,2H,CH2N3）,3.80（s,3H,OCH3）,3.93（t,J＝5.8Hz,2
H,OCH2）,4.11（t,J＝5.2Hz,2H,OCH2）,5.85（br s,1H,
NH）,6.48−7.03（m,6H,ArH） Mass412（M+）,292,291,222 （段階２）Ｎ−｛３−（3,4−ジメチルフェノキシ）プ
ロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
フェニルアセトアミドの合成 前記段階１で得られたＮ−｛３−（3,4−ジメチルフ
ェノキシ）プロピル｝−４−（２−アジドエトキシ）−
３−メトキシフェニルアセトアミド2.00g（4.9mmol）を
150mlの酢酸エチルに溶かした溶液に５％Pd/C0.62gを加
え、水素雰囲気下で５時間水素化反応させた。次いで、
反応混合物をセライトTM層に通してPd/Cを除去し、濾液
を減圧下で濃縮した後、残留物をジクロロメタン／ヘキ
サンで再結晶して標題化合物1.62g（収率86％）を白色
固体として得た。
融点:104−106℃1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ1.62（br s,2H,NH2）,1.92
（q,J＝6.2Hz,2H,CH2）,2.18（s,3H,CH3）,2.21（s,3H,
CH3）,3.07（t,J＝5.4Hz,2H,CH2NH2）,3.46（q,J＝6.2H
z,2H,NHCH2）,3.50（s,2H,CH2CO）,3.81（s,3H,OCH3）,
3.92（t,J＝5.8Hz,2H,OCH2）,4.03（t,J＝5.2Hz,2H,CH2
O）,5.83（br s,1H,NH）,6.48−7.01（m,6H,ArH） Mass386（M+）,265,222 C22H30N2O4・1/2 H2Oに対する元素分析（計算値／実測
値） Ｃ（66.83/65.47）,H（7.84/7.58）,N（7.08/6.92） 実施例3:N−｛２−（3,4−ジメチルベンジルオキシ）エ
チル｝−４−（２−アジドエトキシ）−３−メトキシフ
ェニルアセトアミドの合成 （段階１）Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルベンジルオキ
シ）エチル｝−４−（２−アジドエトキシ）−３−メト
キシフェニルアセトアミドの合成 製造例３で得られた２−（3,4−ジメチルベンジルオ
キシ）エチルアミン1.49g（8.31mmol）と４−（２−ア
ジドエトキシ）−３−メトキシフェニル酢酸2.30g（9.1
4mmol）をアセトニトリル25mlに溶かした。生成した混
合物を０℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド
2.06g（9.97mmol）を前記溶液に加えた。反応混合物の
温度を徐々に常温に上昇させた後、４時間攪拌し、濾過
した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフ
ィー（溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝2:1）で精製し
て2.70g（収率79％）を白色固体として得た。
（q,J＝6.2Hz,2H,CH2）,2.18（s,3H,CH3）,2.21（s,3H,
CH3）,3.07（t,J＝5.4Hz,2H,CH2NH2）,3.46（q,J＝6.2H
z,2H,NHCH2）,3.50（s,2H,CH2CO）,3.81（s,3H,OCH3）,
3.92（t,J＝5.8Hz,2H,OCH2）,4.03（t,J＝5.2Hz,2H,CH2
O）,5.83（br s,1H,NH）,6.48−7.01（m,6H,ArH） Mass386（M+）,265,222 C22H30N2O4・1/2 H2Oに対する元素分析（計算値／実測
値） Ｃ（66.83/65.47）,H（7.84/7.58）,N（7.08/6.92） 実施例3:N−｛２−（3,4−ジメチルベンジルオキシ）エ
チル｝−４−（２−アジドエトキシ）−３−メトキシフ
ェニルアセトアミドの合成 （段階１）Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルベンジルオキ
シ）エチル｝−４−（２−アジドエトキシ）−３−メト
キシフェニルアセトアミドの合成 製造例３で得られた２−（3,4−ジメチルベンジルオ
キシ）エチルアミン1.49g（8.31mmol）と４−（２−ア
ジドエトキシ）−３−メトキシフェニル酢酸2.30g（9.1
4mmol）をアセトニトリル25mlに溶かした。生成した混
合物を０℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド
2.06g（9.97mmol）を前記溶液に加えた。反応混合物の
温度を徐々に常温に上昇させた後、４時間攪拌し、濾過
した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフ
ィー（溶出剤；酢酸エチル：ヘキサン＝2:1）で精製し
て2.70g（収率79％）を白色固体として得た。
融点:75−77℃1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.25（s,6H,2CH3）,3.43
（t,J＝4.1Hz,2H,NCH2）,3.47（t,J＝6.5Hz,2H,OCH2）,
3.49（s,2H,COCH2）,3.62（t,J＝5.2Hz,2H,OCH2）,3.72
（s,3H,OCH3）,4.15（t,J＝5.2Hz,2H,CH2N3）,4.38（s,
2H,OCH2）,5.88（br s,1H,NH）,6.73−7.12（m,6H,Ar
H） Mass413（Ｍ＋１）,278,235,206,190,178 （段階２）Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルベンジルオキ
シ）エチル｝−４−（２−アミンエトキシ）−３−メト
キシフェニルアセトアミドの合成 前記段階１で得られたＮ−｛２−（3,4−ジメチルベ
ンジルオキシ）エチル｝−４−（２−アジドエトキシ）
−３−メトキシフェニルアセトアミド2.70g（6.54mmo
l）をイソプロパノール100mlに溶かし、攪拌しながらエ
チルアミン1.82ml（13.1mmol）を加えた。1,3−プロパ
ンジチオール66ml（6.54mmol）を0.1Mの濃度でイソプロ
パノールに溶かした溶液に、上記で調製した溶液およ
び、NaBH42.48g（6.54mmol）を徐々に加えた。生成した
混合物を常温１時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した
後、残留物を10％クエン酸に溶かした。生成した溶液を
エーテル：ヘキサン（1:1）溶液30mlで３回洗浄した。
水層のpHを水酸化ナトリウムを用いて12に調整し、これ
に飽和塩化ナトリウム溶液を加えた。反応物をジクロロ
メタン30mlで３回抽出し、有機層を乾燥し、減圧下で濃
縮した後、生成した固体を酢酸エチル：ヘキサンで再結
晶して標題化合物1.82g（収率72％）を白色固体として
得た。
（t,J＝4.1Hz,2H,NCH2）,3.47（t,J＝6.5Hz,2H,OCH2）,
3.49（s,2H,COCH2）,3.62（t,J＝5.2Hz,2H,OCH2）,3.72
（s,3H,OCH3）,4.15（t,J＝5.2Hz,2H,CH2N3）,4.38（s,
2H,OCH2）,5.88（br s,1H,NH）,6.73−7.12（m,6H,Ar
H） Mass413（Ｍ＋１）,278,235,206,190,178 （段階２）Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルベンジルオキ
シ）エチル｝−４−（２−アミンエトキシ）−３−メト
キシフェニルアセトアミドの合成 前記段階１で得られたＮ−｛２−（3,4−ジメチルベ
ンジルオキシ）エチル｝−４−（２−アジドエトキシ）
−３−メトキシフェニルアセトアミド2.70g（6.54mmo
l）をイソプロパノール100mlに溶かし、攪拌しながらエ
チルアミン1.82ml（13.1mmol）を加えた。1,3−プロパ
ンジチオール66ml（6.54mmol）を0.1Mの濃度でイソプロ
パノールに溶かした溶液に、上記で調製した溶液およ
び、NaBH42.48g（6.54mmol）を徐々に加えた。生成した
混合物を常温１時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した
後、残留物を10％クエン酸に溶かした。生成した溶液を
エーテル：ヘキサン（1:1）溶液30mlで３回洗浄した。
水層のpHを水酸化ナトリウムを用いて12に調整し、これ
に飽和塩化ナトリウム溶液を加えた。反応物をジクロロ
メタン30mlで３回抽出し、有機層を乾燥し、減圧下で濃
縮した後、生成した固体を酢酸エチル：ヘキサンで再結
晶して標題化合物1.82g（収率72％）を白色固体として
得た。
融点:60−62℃1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.25（s,6H,2CH3）,3.10
（t,J＝5.3Hz,2H,NCH2）,3.41−3.51（m,6H,NCH2,OCH2,
COCH2）,3.81（s,3H,OCH3）,4.02（t,J＝5.3Hz,2H,OC
H2）,4.38（s,2H,ArCH2）,5.88（br s,1H,NH）,6.73−
7.12（m,6H,ArH） Mass386（M+）,252,209,138 実施例4:N−｛２−（3,4−ジメチルベンジルオキシ）エ
チル｝−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセト
アミドの合成 製造例３で得られた２−（3,4−ジメチルベンジルオ
キシ）エタノールアミン0.82g（4.57mmol）と４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル酢酸0.92g（5.03mmol）
をアセトニトリル50mlに溶かした混合物を０℃に冷却
し、これにジシクロヘキシルカルボジイミド1.04g（5.0
3mmol）を加えた。混合物の温度を徐々に常温に上昇さ
せた後、４時間攪拌した。生成物を濾過し、濾液を減圧
下で濃縮させた後、残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶出剤；メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝1:16:1
6）で精製し、ジクロロメタン／ヘキサンで再結晶して
標題化合物1.17g（収率75％）を白色固体として得た。
（t,J＝5.3Hz,2H,NCH2）,3.41−3.51（m,6H,NCH2,OCH2,
COCH2）,3.81（s,3H,OCH3）,4.02（t,J＝5.3Hz,2H,OC
H2）,4.38（s,2H,ArCH2）,5.88（br s,1H,NH）,6.73−
7.12（m,6H,ArH） Mass386（M+）,252,209,138 実施例4:N−｛２−（3,4−ジメチルベンジルオキシ）エ
チル｝−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセト
アミドの合成 製造例３で得られた２−（3,4−ジメチルベンジルオ
キシ）エタノールアミン0.82g（4.57mmol）と４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル酢酸0.92g（5.03mmol）
をアセトニトリル50mlに溶かした混合物を０℃に冷却
し、これにジシクロヘキシルカルボジイミド1.04g（5.0
3mmol）を加えた。混合物の温度を徐々に常温に上昇さ
せた後、４時間攪拌した。生成物を濾過し、濾液を減圧
下で濃縮させた後、残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶出剤；メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝1:16:1
6）で精製し、ジクロロメタン／ヘキサンで再結晶して
標題化合物1.17g（収率75％）を白色固体として得た。
融点:82−83℃1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.25（s,6H,2CH3）,3.4−3.
46（m,4H,OCH2,NCH2）,3.48（s,2H,COCH3）,3.84（s,3
H,OCH3）,4.36（s,2H,OCH）,5.60（s,1H,OH）,5.83（br
s,1H,NH）,6.70−7.11（m,6H,ArH） Mass343（M+）,264,223,209,138 実施例5:N−｛２−（４−メチルチオフェノキシ）エチ
ル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェ
ニルアセトアミドの合成 （段階１）Ｎ−｛２−（3,4−メチルチオフェノキシ）
エチル｝−４−（２−アジドエトキシ）−３−メトキシ
フェニルアセトアミドの合成 製造例４で得られた２−（４−メチルチオフェノキ
シ）エチルアミン2.00g（12.0mmol）を乾燥テトラヒド
ロフラン30mlに溶かした溶液と、４−（２−アジドエト
キシ）−３−メトキシフェニル酢酸3.13g（13.2mmol）
を乾燥テトラヒドロフラン100mlに溶かした溶液とを混
合した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）3.47g
を加えた後、反応混合物を常温に静置し、減圧下で濃縮
した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤；
酢酸エチル：ヘキサン＝2:1）で精製して3.24g（収率:6
8％）を得た。
46（m,4H,OCH2,NCH2）,3.48（s,2H,COCH3）,3.84（s,3
H,OCH3）,4.36（s,2H,OCH）,5.60（s,1H,OH）,5.83（br
s,1H,NH）,6.70−7.11（m,6H,ArH） Mass343（M+）,264,223,209,138 実施例5:N−｛２−（４−メチルチオフェノキシ）エチ
ル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェ
ニルアセトアミドの合成 （段階１）Ｎ−｛２−（3,4−メチルチオフェノキシ）
エチル｝−４−（２−アジドエトキシ）−３−メトキシ
フェニルアセトアミドの合成 製造例４で得られた２−（４−メチルチオフェノキ
シ）エチルアミン2.00g（12.0mmol）を乾燥テトラヒド
ロフラン30mlに溶かした溶液と、４−（２−アジドエト
キシ）−３−メトキシフェニル酢酸3.13g（13.2mmol）
を乾燥テトラヒドロフラン100mlに溶かした溶液とを混
合した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）3.47g
を加えた後、反応混合物を常温に静置し、減圧下で濃縮
した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤；
酢酸エチル：ヘキサン＝2:1）で精製して3.24g（収率:6
8％）を得た。
融点73−75℃1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ2.30（s,3H,ArCH3）,2.95
（t,J＝6.4Hz,2H,CH2N3）,3.85（s,3H,OCH3）,4.17（t,
J＝5.2Hz,2H,OCH2）,5.80（s,1H,NH）,6.71−7.25（m,7
H,ArH） （段階２）Ｎ−｛２−（3,4−メチルチオフェノキシ）
エチル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
フェニルアセトアミドの合成 前記段階１で得られたＮ−｛２−（４−メチルチオフ
ェノキシ）エチル｝−４−（２−アジドエトキシ）−３
−メトキシフェニルアセトアミド1.50g（3.7mmol）をメ
タノール50mlに溶かした溶液に10％Pd/C0.91gを加え、1
0psi水素圧下で１時間30分水素化反応させた。次いで、
反応混合物をセライトTM層に通してPd/Cを除去した。濾
液を減圧下で濃縮して黄色の油状物質を得た後、エチル
エーテルで再結晶して標題化合物1.4g（収率92％）を黄
色固体として得た。
（t,J＝6.4Hz,2H,CH2N3）,3.85（s,3H,OCH3）,4.17（t,
J＝5.2Hz,2H,OCH2）,5.80（s,1H,NH）,6.71−7.25（m,7
H,ArH） （段階２）Ｎ−｛２−（3,4−メチルチオフェノキシ）
エチル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ
フェニルアセトアミドの合成 前記段階１で得られたＮ−｛２−（４−メチルチオフ
ェノキシ）エチル｝−４−（２−アジドエトキシ）−３
−メトキシフェニルアセトアミド1.50g（3.7mmol）をメ
タノール50mlに溶かした溶液に10％Pd/C0.91gを加え、1
0psi水素圧下で１時間30分水素化反応させた。次いで、
反応混合物をセライトTM層に通してPd/Cを除去した。濾
液を減圧下で濃縮して黄色の油状物質を得た後、エチル
エーテルで再結晶して標題化合物1.4g（収率92％）を黄
色固体として得た。
TLC Rf0.25（ブタノール：酢酸：水＝4:1:1） 融点:67−122℃1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ1.60（s,2H,NH2）,2.32（s,
3H,ArCH3）,2.97（t,J＝6.2Hz,2H,SCH2）,3.12（t,J＝
5.1Hz,2H,CH2）,3.49（s,2H,CH2CO）,3.87（s,3H,OC
H3）,4.06（t,J＝5.1Hz,2H,OCH2）,5.84（s,1H,NH）,6.
72−7.27（m,7H,ArH） 実施例6:N−｛２−（3,4−ジメチルチオフェノキシ）エ
チル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフ
ェニルアセトアミドの合成 ２−（４−エチルチオフェノキシ）エチルアミンの代
りに製造例５で得られた２−（3,4−ジメチルチオフェ
ノキシ）エチルアミンを用いたことを除いては、実施例
５の手順を繰返して標題化合物を得た。
3H,ArCH3）,2.97（t,J＝6.2Hz,2H,SCH2）,3.12（t,J＝
5.1Hz,2H,CH2）,3.49（s,2H,CH2CO）,3.87（s,3H,OC
H3）,4.06（t,J＝5.1Hz,2H,OCH2）,5.84（s,1H,NH）,6.
72−7.27（m,7H,ArH） 実施例6:N−｛２−（3,4−ジメチルチオフェノキシ）エ
チル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフ
ェニルアセトアミドの合成 ２−（４−エチルチオフェノキシ）エチルアミンの代
りに製造例５で得られた２−（3,4−ジメチルチオフェ
ノキシ）エチルアミンを用いたことを除いては、実施例
５の手順を繰返して標題化合物を得た。
融点:85−87℃1 H NMR（CDCl3,200MHz）δ1.60（s,2H,CH2）,2.22（s,
6H,2CH3）,2.96（t,J＝6.2Hz,2H,CH2）,3.11（t,J＝5.3
Hz,2H,CH2）,3.37（q,J＝6.2Hz,2H,CH2）,3.48（s,2H,C
H2）,3.86（s,3H,OCH3）,4.04（t,J＝5.3Hz,2H,CH2）,
5.88（br s,1H,NH）,6.71−6.78（m,2H,ArH）,6.87
（d,J＝7.9Hz,1H,ArH）,7.03−7.09（m,3H,ArH） 活性試験 前記実施例１ないし６によって合成した本発明化合物
の生理活性を酢酸またはフェニル−1,4−ベンゾキノン
（PBQ）誘発ライシング（Writhing）試験法に従って測
定した。
6H,2CH3）,2.96（t,J＝6.2Hz,2H,CH2）,3.11（t,J＝5.3
Hz,2H,CH2）,3.37（q,J＝6.2Hz,2H,CH2）,3.48（s,2H,C
H2）,3.86（s,3H,OCH3）,4.04（t,J＝5.3Hz,2H,CH2）,
5.88（br s,1H,NH）,6.71−6.78（m,2H,ArH）,6.87
（d,J＝7.9Hz,1H,ArH）,7.03−7.09（m,3H,ArH） 活性試験 前記実施例１ないし６によって合成した本発明化合物
の生理活性を酢酸またはフェニル−1,4−ベンゾキノン
（PBQ）誘発ライシング（Writhing）試験法に従って測
定した。
１）試験動物 酢酸誘発ライシング試験の場合は、体重20ないし25
g、PBQ誘発ライシング試験の場合は14ないし18gのKTC−
ICRラット（韓国化学研究所動物実験室から供給）を１
週間実験環境に適応させた後、一つの試験に８匹ずつを
用いて試験化合物の各投与量の効果を測定した。水と飼
料は自由に供給され、照明は12時間の明暗周期を維持し
た。
g、PBQ誘発ライシング試験の場合は14ないし18gのKTC−
ICRラット（韓国化学研究所動物実験室から供給）を１
週間実験環境に適応させた後、一つの試験に８匹ずつを
用いて試験化合物の各投与量の効果を測定した。水と飼
料は自由に供給され、照明は12時間の明暗周期を維持し
た。
２）試験法 ツイーン80（Tween80）１％、エタノール５％溶けて
いる蒸留水に、実施例１ないし６で得られた最終生成物
中の一つを適当な濃度に溶かして試験溶液を調製した。
試験溶液は投与量によって連続希釈して用いた。
いる蒸留水に、実施例１ないし６で得られた最終生成物
中の一つを適当な濃度に溶かして試験溶液を調製した。
試験溶液は投与量によって連続希釈して用いた。
試験溶液を体重10g当り0.1mlずつ腹腔内投与した。試
験溶液を経口投与した場合は60分後、皮下注射した場合
は30分後に、体重10g当り１％酢酸溶液または0.02％PBQ
溶液を0.1mlずつ投与した。
験溶液を経口投与した場合は60分後、皮下注射した場合
は30分後に、体重10g当り１％酢酸溶液または0.02％PBQ
溶液を0.1mlずつ投与した。
次いで、酢酸を投与した場合は３分経過後10分間ライ
シング回数を測定し、PBQを投与した場合は５分経過後
５分間ライジング回数を測定した。
シング回数を測定し、PBQを投与した場合は５分経過後
５分間ライジング回数を測定した。
比較の目的で、初期ツイーン80を１％でおよびエタノ
ール５％を含有する蒸留水を対照群に投与した。次い
で、試験群と同様な手順で対照群を実験した。
ール５％を含有する蒸留水を対照群に投与した。次い
で、試験群と同様な手順で対照群を実験した。
３）鎮痛効果の測定 試験薬物と対照群におけるライシング回数を比べて、
ライシングの抑制率で鎮痛効果を測定した（I.W.）。
ライシングの抑制率で鎮痛効果を測定した（I.W.）。
ライシング抑制（％）＝｛（Ａ−Ｂ）/A｝x100 前記式で、 Ａは対照群のライシング回数であり； Ｂは試験群のライシング回数である。
薬物用量によるライシング抑制率を回帰分析法（regr
ession analysis）を適用して計算した。対照群で生じ
る回数の50％水準（Ｂが0.5Aの値を有するかライシング
抑制率が50％である）にライシング回数を減らすために
必要な試験化合物の用量をED50（mg/体重kg）として示
す。したがって、ED50の値が小さいほど試験化合物の鎮
痛作用が強い。試験化合物のこれらのED50の値を下記表
Ｉに示す。
ession analysis）を適用して計算した。対照群で生じ
る回数の50％水準（Ｂが0.5Aの値を有するかライシング
抑制率が50％である）にライシング回数を減らすために
必要な試験化合物の用量をED50（mg/体重kg）として示
す。したがって、ED50の値が小さいほど試験化合物の鎮
痛作用が強い。試験化合物のこれらのED50の値を下記表
Ｉに示す。
前記表Ｉから分かるように、本発明化合物は既存の化
合物に比べてED50値が遥かに低いため、より強い鎮痛作
用を示す。
合物に比べてED50値が遥かに低いため、より強い鎮痛作
用を示す。
毒性試験 本発明化合物の副作用または毒性有無を調査するため
に、試験動物の様々の行動変化を観察した。試験動物に
対照および試験溶液を投与した後、鎮静作用、眼瞼下
垂、呼吸困難、血管拡張、痙攣、流涎および排尿等の症
状を肉眼で観察し、その変化の程度を数字で示した：す
なわち、鎮静作用、眼瞼下垂、呼吸困難および血管拡張
は４を正常値とし、痙攣、流涎および排尿状態は０を正
常値とした。この数値が高いほど副作用が大きい。
に、試験動物の様々の行動変化を観察した。試験動物に
対照および試験溶液を投与した後、鎮静作用、眼瞼下
垂、呼吸困難、血管拡張、痙攣、流涎および排尿等の症
状を肉眼で観察し、その変化の程度を数字で示した：す
なわち、鎮静作用、眼瞼下垂、呼吸困難および血管拡張
は４を正常値とし、痙攣、流涎および排尿状態は０を正
常値とした。この数値が高いほど副作用が大きい。
一部化合物に対する試験結果は下記表IIに示す。
前記表IIから分かるように、本発明化合物は対照化合
物に比べて非常に多量を用いた場合のみ副作用を示すた
め、本発明化合物は毒性が低い。
物に比べて非常に多量を用いた場合のみ副作用を示すた
め、本発明化合物は毒性が低い。
したがって、本発明の一般式（Ｉ）の化合物はより減
少した刺激性および毒性を示しながら、高い鎮痛および
消炎性にを有している。
少した刺激性および毒性を示しながら、高い鎮痛および
消炎性にを有している。
本発明を、特定実施態様と関連して記述したが、当該
分野の熟練者は、添付した請求範囲によって限定される
本発明の範疇内で本発明を多様に変形および変化させる
ことができる。
分野の熟練者は、添付した請求範囲によって限定される
本発明の範疇内で本発明を多様に変形および変化させる
ことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ソン、チュール・ミン 大韓民国、デジョン 305―340、ユソン ―グ、ドリョン―ドン 431、コンド ン・アパートメント ８―301 (72)発明者 チョイ、スユン・ウォン 大韓民国、ソウル 130―023、ドンデモ ーン―グ、ジョンノン―３―ドン １― 73 (72)発明者 チョイ、ヨン・ジョー 大韓民国、デジョン 302―280、ソ― グ、ワルピュン―ドン （番地なし）、 ホワンシル・タウン・アパートメント 113―1202 (72)発明者 リー、ジョン・チョル 大韓民国、デジョン 305―333、ユソン ―グ、オユン―ドン 99、ハンビット・ アパートメント 120―1403 (72)発明者 チョイ、ジン・イル 大韓民国、デジョン 305―333、ユソン ―グ、オユン―ドン 99、ハンビット・ アパートメント 118―201 (72)発明者 リー、クワン・ソーク 大韓民国、デジョン 302―223、ソ― グ、タンバン―ドン 834、ハンアラ ム・アパートメント ３―1508 (72)発明者 コン、ジェ・ヤン 大韓民国、デジョン 305―390、ユソン ―グ、ジョンミン―ドン 462―４、チ ョング・ナレ・アパートメント、107― 605 (72)発明者 リー、ブ・ヨン 大韓民国、デジョン 305―333、ユソン ―グ、オユン―ドン 99、ハンビット・ アパートメント 126―603 (72)発明者 キム、ジェ・ホン 大韓民国、デジョン 305―333、ユソン ―グ、オユン―ドン 99、ハンビット・ アパートメント 126―703 (56)参考文献 特開 昭61−54（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）のフェニルアセトアミド
化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩： 前記式で、 Ｗは酸素または硫黄原子であり； Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキルまたはC1-3
アルコキシ基であり； Ｙは、水素、C3-5ヒドロキシアルキル、CH2CH2NR1R2で
あり、ここでR1およびR2は各々独立的に水素、C1-3ヒド
ロキシアルキル、C1-3アミノアルキル、ホルミル、C1-3
アルキルカルボニルまたはC1-3アルコキシカルボニル基
であり、ただし、Ｗが酸素原子である場合、ＹはCH2CH2
NR1R2である； Arは、フェニル、またはC1-5アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、C1-5アルコキシおよびアルキレンジオキシ基か
らなる群から選ばれた置換基を一つ以上有するフェニル
であり； ｎは１ないし５の整数であり； ｍは０、または１ないし５の整数である。 - 【請求項２】Ｘがメトキシである請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】ＹがCH2CH2NR1R2であり、ここでR1およびR
2は各々独立的に 水素またはC1-3アルキルである;Aがフェニル、または一
つまたは二つのメチル置換基を有するフェニルであり;n
が２、３または４であり;mが０または１である請求項２
に記載の化合物。 - 【請求項４】下記を含む群から選ばれる請求項１に記載
の化合物： Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルフェノキシ）エチル｝−４
−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルアセ
トアミド； Ｎ−｛３−（3,4−ジメチルフェノキシ）プロピル｝−
４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルア
セトアミド； Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルベンジルオキシ）エチル｝
−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル
アセトアミド； Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルベンジルオキシ）エチル｝
−４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセトアミ
ド； Ｎ−｛２−（４−メチルチオフェノキシ）エチル｝−４
−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルアセ
トアミド；および Ｎ−｛２−（3,4−ジメチルチオフェノキシ）エチル｝
−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル
アセトアミド。 - 【請求項５】（ｉ）下記一般式（II）の化合物と下記一
般式（III）のアミン化合物を反応させて下記一般式（I
V）の化合物を製造することと； （ii）一般式（IV）の化合物を、目的とする置換基Ｙを
誘導するのに適切な化合物と反応させて下記一般式
（Ｉ）の化合物を製造することと；を含む、一般式
（Ｉ）のＮ−アリールアルキルホモビニリックアミド誘
導体の製造方法： 前記式で、 ＲはＨ、CH2CH2Cl、CH2CH2Br、CH2CH2N3またはCH2CH2NH
2であり； ｍ、ｎ、Ｗ、ＸおよびArは前記請求項１で定義した通り
である。 - 【請求項６】活性成分としての有効量の請求項１の化合
物またはその薬剤学的に許容可能な塩、および薬剤学的
に許容可能な担体を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019950048617A KR0168494B1 (ko) | 1995-12-12 | 1995-12-12 | N-아릴알킬호모바닐릭아미드 유도체 및 이의 제조방법 |
| KR1995/48617 | 1995-12-12 | ||
| PCT/KR1996/000239 WO1997021668A1 (en) | 1995-12-12 | 1996-12-11 | Phenylacetamide derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11500752A JPH11500752A (ja) | 1999-01-19 |
| JP3093280B2 true JP3093280B2 (ja) | 2000-10-03 |
Family
ID=19439202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09521947A Expired - Fee Related JP3093280B2 (ja) | 1995-12-12 | 1996-12-11 | フェニルアセトアミド誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5973201A (ja) |
| EP (1) | EP0874805B1 (ja) |
| JP (1) | JP3093280B2 (ja) |
| KR (1) | KR0168494B1 (ja) |
| DE (1) | DE69610440T2 (ja) |
| ES (1) | ES2150698T3 (ja) |
| WO (1) | WO1997021668A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060047171A1 (en) * | 2003-12-22 | 2006-03-02 | Harold Meckler | Catalytic hydrogenation of nitriles to produce capsaicinoid derivatives and amine compounds, and methods for purifying and obtaining the polymorphs thereof |
| US20100292289A1 (en) * | 2007-11-30 | 2010-11-18 | Ampla Pharmaceuticals Inc. | Treatment of metabolic syndrome with novel amides |
| US20090239909A1 (en) * | 2008-03-24 | 2009-09-24 | Ampla Pharmaceuticals Inc. | Treatment of metabolic syndrome with lactams |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4313958A (en) * | 1980-10-24 | 1982-02-02 | The Procter & Gamble Company | Method of producing analgesia |
| US4424205A (en) * | 1982-03-18 | 1984-01-03 | The Procter & Gamble Company | Hydroxyphenylacetamides having analgesic and anti-irritant activity |
| US5220064A (en) * | 1986-11-26 | 1993-06-15 | Warner-Lambert Company | Substituted 4'-hydroxyphenylacetic acid derivatives having antiinflammatory and analgesic activity |
| US5045565A (en) * | 1987-03-09 | 1991-09-03 | The Procter & Gamble Company | Novel compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating inflammation and pain |
| US5242944A (en) * | 1991-06-20 | 1993-09-07 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Phenylacetamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| DE69224861T2 (de) * | 1991-07-30 | 1998-08-06 | Korea Res Inst Chem Tech | Neue Phenylacetamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1995
- 1995-12-12 KR KR1019950048617A patent/KR0168494B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-11 US US09/077,976 patent/US5973201A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 WO PCT/KR1996/000239 patent/WO1997021668A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-11 EP EP96940732A patent/EP0874805B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 ES ES96940732T patent/ES2150698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-11 JP JP09521947A patent/JP3093280B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-11 DE DE69610440T patent/DE69610440T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2150698T3 (es) | 2000-12-01 |
| JPH11500752A (ja) | 1999-01-19 |
| EP0874805B1 (en) | 2000-09-20 |
| DE69610440T2 (de) | 2001-01-18 |
| DE69610440D1 (de) | 2000-10-26 |
| KR0168494B1 (ko) | 1999-03-20 |
| EP0874805A1 (en) | 1998-11-04 |
| US5973201A (en) | 1999-10-26 |
| WO1997021668A1 (en) | 1997-06-19 |
| KR970042491A (ko) | 1997-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1497274B1 (fr) | Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FI88289B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenoxiaettiksyraderivat | |
| PL188450B1 (pl) | Pochodne 4-fenylopiperydyny, sposób wytwarzania pochodnych 4-fenylopiperydyny, zastosowanie pochodnej 4-fenylopiperydyny oraz środek farmaceutyczny | |
| WO2001025190A1 (fr) | Nouveaux derives de diarylamide et utilisation de ces composes comme medicaments | |
| FR2819254A1 (fr) | Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques | |
| CS240998B2 (en) | Production method of 1,4-dihydropiridines | |
| JPH08176145A (ja) | アロイル−ピペリジン誘導体 | |
| EP1717226A1 (en) | 2,7-substituted 5-amino-4-hydroxy-8-(1h-indol-5-yl)-octan amide derivatives as renin inhibitors for the treatment of hypertension | |
| JPH021442A (ja) | ２―（２‐ヒドロキシ‐３‐フエノキシプロピルアミノ）エチルフエノキシアセトアミド化合物、その製法、この化合物を含む肥満症及び関連症治療剤並びに中間体 | |
| CZ244490A3 (en) | Derivatives of aminophenol and process for preparing thereof | |
| DK163181B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0360685A1 (fr) | "[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant" | |
| JP3093280B2 (ja) | フェニルアセトアミド誘導体 | |
| CA2258354A1 (en) | Novel epoxysuccinamide derivatives or salts thereof | |
| JP2661892B2 (ja) | Ｎ−アリールアルキルフェニルアセトアミド化合物 | |
| FI113167B (fi) | Menetelmä osteoartikulaaristen sairauksien hoidossa käyttökelpoisten N-[(4,5-dihydroksi- ja 4,5,8-trihydroksi-9,10-dihydro-9,10-diokso-2-antrasenyyli)karbonyyli]aminohappojen valmistamiseksi | |
| CN113214238B (zh) | 一类具有酰化哌嗪结构的吲哚恶二唑衍生物的制备和用途 | |
| JPH03178954A (ja) | ベンズアニリド | |
| JPH09510718A (ja) | ５ｈｔ１ｄアンタゴニストとしてのビフェニル誘導体 | |
| JP4658512B2 (ja) | クマリン誘導体及び該誘導体を含有するメイラード反応阻害剤 | |
| AU771745B2 (en) | New aminopyrroline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI85140C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(1h-indol-4-yl)-bensamidderivat. | |
| CZ311392A3 (en) | The use of partly known substituted pyrrolidones as medicaments, novel active substances and process of their preparation | |
| JP3021187B2 (ja) | 新規なフェニルアセトアミド誘導体およびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |