PL188450B1

PL188450B1 - Pochodne 4-fenylopiperydyny, sposób wytwarzania pochodnych 4-fenylopiperydyny, zastosowanie pochodnej 4-fenylopiperydyny oraz środek farmaceutyczny

Info

Publication number: PL188450B1
Application number: PL97336895A
Authority: PL
Inventors: Franciscus Bernardus Gemma Benneker; Dalen Frans Van; Jacobus Maria Lemmens; Theodorus Hendricus Antonium Peters; Frantisek Picha
Original assignee: Synthon Bv
Priority date: 1997-06-10
Filing date: 1997-06-10
Publication date: 2005-02-28
Also published as: PL336895A1; EP1078925A1; BG103980A; EP0994872B9; HUP0003141A3; IS5249A; DE69704679D1; US20010031767A1; TR200201156T2; EP0994872B1; IS1927B; NO995455D0; EE200200633A; US6900327B2; CA2293247C; SI0994872T1; KR100543614B1; AU3108097A; EE03970B1; IS7098A

Abstract

1. Pochodne 4-fenylopiperydyny o wzorze ogólnym ( I ) w którym R oznacza grupa3',4'-metylenodioksyfenylowao wzorze R 1 oznacza wodór, X oznacza fluor w pozycji 4 pierscienia fenylowego, R2 oznacza grupa (C1 -1 0 )alkilowa lub grupa fenylowa, ewentualnie podstawiona przez (C 1-10)alkil lub halogen, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 4-fenylopiperydyny, sposób ich wytwarzania, zastosowanie pochodnej 4-fenylopiperydyny oraz środek farmaceutyczny, zawierający jako substancję czynną nową pochodną 4-fenylopiperydyny. W szczególności. przedmiotem wynalazku są nowe pochodne paroksetyny.

Wytwarzanie pochodnej 4-fenylopiperydyny, takiej jak paroksetyna, stanowiącej trans-4-(4' -fluorofenylo)-3 -(3' ,4'-metylenodioksymetylo)piperydynę o wzorze

jest ujawnione, przykładowo, w opisie US 4007196.

Paroksetyna jest stosowana zwłaszcza do leczenia depresji (Psychopharmacology, 57, 151-153 (1978), tamże 68, 229-233 (1980), oraz European Journal of Pharmacology, 47, 351-358 (1978)). Środek leczniczy zawiera zwykle paroksetynę w postaci soli z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami. Pierwsze próby kliniczne były przeprowadzane z solą octanową.

Znaną, użyteczną solą paroksetyny jest również chlorowodorek. Sól ta stanowi substancję aktywną w produktach farmaceutycznych, takich jak Paxil lub Seroxat. Ujawniono liczne postacie chlorowodorku paroksetyny:

- postać bezwodną w kilku modyfikacjach krystalicznych (zgłoszenie o publikacji międzynarodowej WO 96/24595);

- postać uwodnioną - półwodzian (EP 223403) oraz postacie solwatowane.

W publikacji „Intl. Journal of Pharmaceutics”, 42, 135-143 (1988) porównano właściwości bezwodnej i uwodnionej postaci chlorowodorku paroksetyny.

Powyżej wymieniony opis EP 223403 ujawnia również kompozycje farmaceutyczne zawierające półwodzian chlorowodorku paroksetyny.

Większość znanych soli paroksetyny posiada nieodpowiednie właściwości fizykochemiczne. W szczególności, znane sole paroksetyny są nietrwałe (octan, maleinian) i posiadają niepożądaną higroskopijność W związku z powyższym występują trudności podczas wytwarzania soli paroksetyny oraz podczas stosowania tych soli jako leków.

Ponadto, wytwarzanie znanych soli paroksetyny poprzez krystalizację, zarówno z rozpuszczalników wodnych jak i niewodnych, jest na ogół mało wydajne i kłopotliwe, ponieważ sole te zwykle zawierają niezdefiniowane i nieprzewidywalne ilości wbudowanego rozpuszczalnika, który jest trudny do usunięcia.

Krystaliczny półwodzian chlorowodorku paroksetyny pozwala wprawdzie przezwyciężyć te trudności, ale jak ujawnia WO 95/16448, jego ograniczona fotostabilność powoduje niepożądane zabarwianie się w trakcie klasycznej procedury tabletkowania na mokro.

Ponadto, krystaliczny półwodzian chlorowodorku paroksetyny wykazuje jedynie ograniczoną rozpuszczalność w wodzie.

Przypuszczano na ogół, że gdy rozpuszczalność w wodzie jest niska, na przykład mniejsza od 3 mg/ml, to szybkość rozpuszczania przy podawaniu in vivo może być etapem ograni188 450 czającym szybkość procesu absorpcji. Rozpuszczalność w wodzie półwodzianu paroksetyny w temperaturze pokojowej przekracza tę wartość graniczną ze stosunkowo niewielkim zapasem.

Celem wynalazku jest opracowanie nowych pochodnych 4-fenylopiperydyny o lepszych właściwościach, tj. o wyższej czystości i rozpuszczalności, niż związki znane.

Według wynalazku pochodne 4-fenylopiperydyny stanowią związek o wzorze I

(1).

w którym R oznacza grupę 3',4'-metylenodioksyfenylowąo wzorze I

R¹ oznacza wodór,

X oznacza fluor w pozycji 4 pierścienia fenylowego,

R² oznacza grupą (Cno)alkilową lub grupę fenylową, ewentualnie podstawioną przez (Cnojalkil lub halogen, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnie, R² oznacza grupę (Ci-i)alkilową, zwłaszcza grupą (Ci-jjalkilową. Korzystnie, związek o wzorze I ma rozpuszczalność w wodzie, w temperaturze około 20°C, co najmniej 10 mg w 1 ml wody. W szczególności związek o wzorze I ma rozpuszczalność w wodzie, w temperaturze około 20°C, co najmniej 100 mg, korzystnie co najmniej 500 mg, a zwłaszcza co najmniej 1000 mg w 1 ml wody.

Korzystnie, związkiem według wynalazku jest:

metanosulfonian paroksetyny, stanowiący związek o wzorze I, w którym X oznacza fluor w pozycji p, R oznacza 3',4'-metylenodioksyfenyl, R1 oznacza wodór i r2 oznacza metyl, benzenosulfonian paroksetyny, stanowiący związek o wzorze I, w którym X oznacza fluor w pozycji p, R oznacza 3',4'-metylenodioksyfenyl, R1 oznacza wodór i r2 oznacza fenyl, p-toluenosulfonian paroksetyny, stanowiący związek o wzorze I, w którym X oznacza fluor w pozycji p, R oznacza 3',4'-metylenodioksyfenyl, R1 oznacza wodór i R2 oznacza metylofenyl, p-chlorobenzenosulfonian paroksetyny, stanowiący związek o wzorze I, w którym X oznacza fluor w pozycji p, R oznacza 3',4'-metylenodioksyfenyl, R1 oznacza wodór i r2 oznacza chlorofenyl.

Sposób wytwarzania pochodnych 4-fenylopiperydyny o wzorze ogólnym I, zdefiniowanym powyżej, charakteryzuje się tym, że związek o wzorze II

(II).

w którym

R oznacza grupę 3',4'-metylenodioksyfenylową o wzorze

188 450

R¹ oznacza wodór, zaś

X oznacza fluor w pozycji 4 pierścienia fenylowego, w postaci soli i/lub zasady, poddaje się działaniu kwasu sulfonowego o ogólnym wzorze R2-SO3H, w którym R2 oznacza grupę (CM0)alkilową lub grupą fenylową, ewentualnie podstawioną przez (CM0)alkil lub halogen, przy czym wytwarza się roztwór, z którego następnie ewentualnie wydziela się związek o wzorze I w postaci ciała stałego.

Korzystnie, stosuje się związek o wzorze II, w którym R² oznacza grupę (C1-1)alkilową, a zwłaszcza grupę (Cb2)alkilową.

Korzystnie, stosuje się kwas sulfonowy o wzorze R2-SO3H, w którym R2 oznacza metyl, fenyl, metylofenyl lub chlorofenyl.

Według wynalazku pochodną 4-fenylopiperydyny o wzorze ogólnym I, powyżej zdefiniowanym, stosuje się jako lek. W szczególności, stosuje się powyżej określone korzystne związki o wzorze I.

Według wynalazku pochodną 4-fenylopiperydyny o wzorze ogólnym I, powyżej zdefiniowanym, stosuje się do wytwarzania leku do leczenia depresji, zaburzeń natręctw myślowych i czynności przymusowych, zaburzeń panicznych, bulimii, anoreksji, bólu, otyłości, demencji starczej, migreny, anoreksji, awersji społecznej oraz depresji związanych z napięciem przedmenstruacyjnym.

W szczególności, do wytwarzania leku stosuje się powyżej określone korzystne związki o wzorze I.

Według wynalazku środek farmaceutyczny, zawierający substancja aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub rozcieńczalniki, charakteryzuje się tym, że jako substancją aktywną zawiera pochodną 4-fenylopiperydyny o wzorze ogólnym I, powyżej zdefiniowanym.

W szczególności, środek farmaceutyczny zawiera powyżej zdefiniowane korzystne związki o wzorze I.

Związki według wynalazku, korzystnie, są wytwarzane z wolnej zasady paroksetyny o wzorze II poprzez działanie kwasem sulfonowym, zdefiniowanym powyżej, w odpowiednim rozpuszczalniku, z utworzeniem roztworu pożądanej kwasowej soli addycyjnej, która to sól wytrąca się z roztworu.

Równanie dla wolnej paroksetyny (tj. wolnej zasady) i kwasów sulfonowych jest następujące:

F

Ν'

I

H >

H

O

188 450

W przypadku, gdy związek o wzorze I wytwarza się w obecności rozpuszczalników, zwłaszcza w obecności wody, metanolu lub etanolu, produkt jest wydzielany z roztworu w postaci solwatu.

Korzystnie, wytwarzanie roztworu związku o wzorze I prowadzi się w temperaturze od około 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Roztwór ten ewentualnie oczyszcza się poprzez obróbką węglem aktywowanym, żelem krzemionkowym, krzemionką lub innym odpowiednim materiałem.

Alternatywnie, rozpuszcza się sól 4-fenylopiperydyny o wzorze II w powyżej zdefiniowanym kwasie sulfonowym. Przykładowo, kwas sulfonowy dodaje się do roztworu (C_₅)karboksylanu paroksetyny, zwłaszcza do octanu paroksetyny.

F

H

-►

ho-s-r₂ ii * O

Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują wysoką rozpuszczalność, dzięki czemu mogą być podawane iniekcyjnie, w dużych stężeniach, w małej objętości roztworu, który to sposób podawania jest szczególnie dogodny dla pewnych pacjentów, takich jak maniakalno-depresyjnych i podobnych, tj. pacjentów, którzy nie są w stanie lub nie chcą połknąć lekarstwa. Ponadto, nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku mogą być wytworzone z nieoczekiwanie wysoką czystością. Czystość związków jest szczególnie ważna w przypadku zastosowania ich do wytwarzania farmaceutyków.

Związki według niniejszego wynalazku mogą być formowane jako rozmaite środki farmaceutyczne do leczenia ludzi i zwierząt. Lekiem może być sam związek według wynalazku lub w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i/lub rozcieńczalnikiem. Korzystnie, wytwarza się preparaty farmaceutyczne do podawania doustnego (tabletki, kapsułki) oraz do podawania pozajelitowego lub miejscowego. Wysoka rozpuszczalność w wodzie związków według wynalazku zapewnia wysokie szybkości rozpuszczania stałych postaci dawek, opartych na związkach otrzymywanych według wynalazku, podczas uwalniania in vitro, jak również dobrą biodostępność in vivo, po doustnym podaniu.

Tabletki, zawierające związki według wynalazku, mogą być otrzymane zarówno w wyniku procedury tabletkowania, w której występuje woda (np. granulacja wodna), jak również poprzez przetwarzanie w tabletki bez wody (bezpośrednie prasowanie, granulacja sucha) i mogą być powlekane jakimkolwiek odpowiednim środkiem powlekającym.

Kwasowe sole addycyjne z organicznymi kwasami sulfonowymi są zasadniczo wolne od wbudowanych rozpuszczalników organicznych. Korzystnie, ilość wbudowanego rozpuszczalnika organicznego powinna być mniejsza od 2,0% (wag./wag.) licząc względem bezwodnej masy. Niemniej mogą zawierać wodą krystalizacyjną i również wodą niezwiązaną, to znaczy wodę różną od wody krystalizacyjnej.

Związki według wynalazku mogą stanowić substraty w procesie wytwarzania innych kwasowych soli addycyjnych, poprzez poddanie reakcji z odpowiednim reagentem, tj. odpowiednim kwasem. Przykładowo, przez działanie na odpowiedni związek o wzorze I kwasem maleinowym wytwarza się maleinian paroksetyny, zgodnie z równaniem:

188 450

Ο lub przez działanie kwasem octowym wytwarza się octan paroksetyny

Dzięki zastosowaniu rzeczywiście czystych soli kwasów sulfonowych według niniejszego wynalazku, jako reagentów wyjściowych, jest zatem możliwe wytwarzanie kolejnych soli mających wysoką czystość.

Podobnie, związki według niniejszego wynalazku mogą reagować z zasadą, taką jak zasada nieorganiczna i/lub zasada organiczna, tworząc (uwalniając) wolne zasady odpowiednich związków. Wytwarzanie paroksetyny zachodzi zgodnie z równaniem

CHjSO₄Na

Przykładami zasad, które mogą być wykorzystywane do otrzymywania wolnych zasad, są: wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek wapniowy, wodorotlenek amonowy, węglan sodowy, metyloamina, dimetyloamina, trietyloamina, pirydyna i tym podobne.

Wolne zasady, uwolnione ze związków według wynalazku, mają nieoczekiwanie wyższą czystość, niż gdy są otrzymywane znanymi sposobami, co jest szczególnie ważne w przypadku zastosowania ich do wytwarzania farmaceutyków.

Nowe związki według wynalazku mogą również tworzyć, odpowiednio, sole i/lub solwaty po zetknięciu z odpowiednim partnerem reakcyjnym, np. z wodą i/lub rozpuszczalnikiem. Przykładowo, sole obejmują chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, octan, propionian, maleinian, fumaran, szczawian, bursztynian, winian, cytrynian, embonat, zaś solwaty obejmują półwodzian, wodzian, dwuwodzian, trójwodzian, sześciowodzian, metanolat oraz etanolat.

Stwierdzono, że powyższe związki charakteryzują się wysoką czystością.

Solwaty związku o wzorze I, zwłaszcza solwaty powyżej zdefiniowanych korzystnych związków o wzorze I z wodą, metanolem lub etanolem, również mogą być stosowane jako lek lub do wytwarzania leku mającego powyżej podane przeznaczenie, np. do wytwarzania środka

188 450 farmaceutycznego zawierającego Solwat oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub rozcieńczalniki.

W tabelach 1, 2 i 3 przedstawiono wyniki badań higroskopijności, rozpuszczalności i stabilności nowych soli paroksetyny o wzorze I, w porównaniu ze znanymi solami paroksetyny.

Tabela 1

Higroskopijność soli paroksetyny (40°C, 75% wilgotności względnej)

Sól paroksetyny	Zawartość wody (w %) w czasie (t)
t = 0	t = 4 tygodnie
metanosulfonian	0,35	+0,04
p-toluenosulfonian	0,70	<0,02
chlorowodorek	-	+2,5

Tabel a 2

Rozpuszczalność soli paroksetyny w wodzie (mg/ml)

Sól paroksetyny	20°C	50°C
metanosulfonian	>1000	1300
p-toluenosulfonian	>1000	>1000
półwodzian chlorowodorku	4,9	12,6
bezwodny chlorowodorek	8,2	24,2

T a b e l a 3

Stabilność soli paroksetyny według HPLC (degradacja, całkowita ilość w %)

Sól paroksetyny	20°C	80°C
metanosulfonian	nie zaobserwowano	< 0,2%, 3 miesiące
p-toluenosulfonian	nie zaobserwowano	< 0,2%, 3 miesiące
maleinian	0,2%, 12 miesięcy	> 50%, 5 dni

Tabela 4

Rozpuszczalność soli paroksetyny w rozpuszczalnikach niewodnych (w mg/ml)

Rozpuszczalnik	Temperatura	Metanosulfonian	p-toluenosulfonian
etanol	20°C	36	50
78°C	250	>500
2-propanol	20°C	7	14
82°C	330	>500
	20°C	5	16
aceton	56°C	37	16
octan etylu	20°C	2	22
77°C	25	>500
	20°C	<0,05	0,05
n-heksan	69°C	0,05	<0,05

188 450

Nowe związki o wzorze I są krystaliczne o zdefiniowanych w przykładach temperaturach topnienia, krzywych DSC i widmach IR. Nie można wykluczyć, że w innych warunkach ich wytwarzania i w specyficznych warunkach mogą występować w innych krystalicznych lub polimorficznych modyfikacjach.

W poniższych przykładach zilustrowano wytwarzanie związków o wzorze I.

Przykład 1

Wytwarzanie kryształu zaszczepiającego metanosulfonianu paroksetyny.

2.7 g (8,2 rmnol) Parokeetyny rozpuzzzzono w 15 ml grrąeego eaanolu. Doaano 1,0 g (10,4 mmol) kwasu meeaoosulfzagwego w 15 ml etanolu i mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej. Gdy mieszanina osiągnęła temperaturę pokojową umieszczono ją w zamrażarce, w temperaturze -20°C, przez ozz. Nie otrzymano żadnego rzutu kryształów. Mieszaninę odparowano do sucha uzyskując olej.

Po 1 miesiącu, w temperaturze pokojowej, otrzymano woskowate ciało stałe. Część tego ciała stałego pobrano, a resztę rozpuszczono w 15 ml octanu etylu (AcOEt). Dodano woskowate kryształy i mieszaninę umieszczono w zamrażarce, w temperaturze -20°C, przez Wytrącił się biały krystaliczny produkt. Po odsączeniu i wysuszeniu w suszarce próżniowej otrzymano 2,5 g (5,9 mmol) meeaozsulfgniaau paroksetyny, wydajność 72%. Ten kryształ zaszczepiający kolejno używano w przykładach 2 i 4.

Przykład 2

Wytwarzanie metanosulfonianu paagksetnay z paroksetyny.

Do roztworu 43,5 g (132 mmol) zaagOseeyny, otrzymanej według sposobu ujawnionego w US 4007196, dodano 12,7 g (132 mmol) kwasu meeaozsulfonowegz, całość w 150 ml wrzącego octanu etylu. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie mieszaninę pozostawiono przez ngZl w temperaturze -20°C, z kryształem zaszczepiającym, wytworzonym zgodnie z przykładem 1. Otrzymane ciało stałe odsączono i przemyto 50 ml eteru, następnie białe ciało stałe suszono przez noc w suszarce próżniowej. Otrzymano 47,1 g (111 mmol) produktu, wydajność 99,5%, o temperaturze topnienia 142-144°C. Czystość otrzymanego związku wynosiła 98% (HPLC).

Charakterystyka analityczna związku:

Krzywa DSC (zamknięta panew, 10°C/min.); początek 145,8°C, 79,0 J/g.

Widmo IR (KBr, w cm’¹): 531, 546, 777, 838, 931, 962, 1038, 1100, 1169, 1208, 1469, 1500, 1515, 1615, 2577, 2869, 2900, 3023.

1H-NMR (ppm): 1.99 (br d, H^, 1H); 2.27 (ddd, H^, 1H); 2.48-2.65 (m, H₃, 1H); 2.82-2.92 (m, H4, CH3, 4H); 2.95-3.20 (m, H₂ax, H6ax, 2H); 3.47 (dd, H7, 1H); 3.58-3.74 (m, H₂eg, Heeg, Haeg, H7, 3H); 5.88 (s, H_r, 2H); 6.10 (dd, Ho, 1H); 6.33 (d, Hy, 1H); 6.61 (d, Hy, 1H); 7.09 (dd, C3-, Cy, 2H); 7.22(OO, H2-, He-, 2H); 8.85 (br d, 7VHeg, 1 H); 9.11 (brd, A/Hax, 1H).

13C-NMR (ppm): 30.0 (s, C5); 39.3 (s, C3); 39.5 (s, C4); 41.7 (s, C^; 44.6 (s, C₆); 46.8 (s, C2); 67.4 (s, C7); 97.8 (s, C2»); 101.2 (s, C_r); 105.4 (s, C6»); 107.8 (s, Cy); 115.8 (0, C3., Cy); 128.4 (s, Cy); 137.1 (s, C4-); 142.0 (s, Ci»); 148.2(s, Cy); 153.7 (s, C,»);

161.9 (0, C4-).

Przykład 3

Wytwarzanie beazenzsulfoaianu paaokketnoy z paaoksetyoy

3.8 g (11,5 mmol) Paaoksetnay rozpuszczono w 10 ml gorącego octanu etylu. Dodano 1,82 g (11,5 mmol) bezwodnego kwasu benzeoosulfoozwegz. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 2 godziny Mieszaninę odparowano do sucha, rozpuszczono w dichlorometanie i odparowano ponownie 0o sucha uzyskując olej. Olej ten zestalił się podczas odparowywania w wysokiej próżni (13,3 Pa), dostarczając 5,0 g (1,3 mmol) baudaobiałego ciała stałego. Do tego ciała stałego dodano 5 ml acetonu i zawiesinę mieszano przez 5 minut, uzyskując białą zawiesinę. Ciało stałe odsączono i wysuszono w próżni. Otrzymano 4,8 g (9,9 mmol) produktu, wydajność 85%, o temperaturze topnienia 55-60°C. Czystość otrzymanego związku wynosiła 99,4% (HPLC).

Charakterystyka analityczna związku:

Widmo IR (KBr, w cm’¹): 530, 564, 614, 689, 728, 764, 828, 929, 993, 1007, 1029, 1121, 1179, 1229, 1443, 1471, 1486, 1514, 1600, 1628, 2557,2842,3029.

188 450

1H-NMR (ppm): 1.90 (br d, Hseg, 1H); 2.10-2.28 (m, H5ax, 1H); 2.38-2.52 (m, H₃, 1H); 2.82 (ddd, H4, 1H); 3.02-3.18 (m, H₃ax, H6ax, 2H); 3.37 (dd, H7, 1H); 3.48 (d, H7-, 1H); 3.60-3.82 (m, H₂eg, H6eg, 2H); 5.87 (s, H7--, 2H); 6.06 (dd, He, 1H); 6.29 (d, H^, 1H); 6.60 (d, H5--, 1H); 6.90 (dd, H3, H_y, 2H); 7.04 (dd, Hy, H<2,2H); 7.00 (d,JrH,3H2; 7.44^ &rrH,2H2; 8.81 (brd, NHeg, 1H) 9.04 (br d, NHax, 1H). .

13C-NMR (ppm): 29.9 (s, C5); 39.2 (s, C3); 41.5 (s, C4); 44.8 (s, C); 47.0 (s, C2); 67.3 (s, C7); 97.9 (s, C2); 101.2 (s, C7); 105.5 (s, Ce-); 107.8 (s, C5), 115.7 (d, C3-, C₅<); 125.9 (s, Cb); 128.6 (s, Cd); 128.8 (s, C^ C₂-); 130.6 (^s,, 0«); 137.1 ^ss, C₄><); 141.9 (^ss, C0; 144.1 (s, Ca); 148.2 (s, C3); 153.7(s, C1); 161.8 (d, C4').

Przykład 4

Wytwarzanie p-toluenosulfonianu paroksetyny z paroksetyny.

5.0 g Paroksetyny rozuuszczono w 2 5 ml gorąeggo octami etylu. Dodano 2, 9 g (15 mmol) kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej prze 2 godziny i następnie umieszczono w zamrażarce z kryształem zaszczepiającym, przez 14 godzin. Ciało stałe odsączono i przemyto 10 ml heksanu. Otrzymane białe ciało stałe suszono przez noc w suszarce próżniowej. Otrzymano 4,8 g (10 mmol) białego ciała stałego, wydajność 67%, o temperaturze topnienia 148-150°C. Czystość otrzymanego związku wynosiła 99,4% (HPLC). Charakterystyka analityczna związku:

Krzywa DSC (zamknięta panew, W^/min); początek 151,6°C, 71,6 J/g.

Widmo IR (KBr, w cm'¹): 529, 557, 671, 771, 800, 814, 921, 936, 1000, 1029, 1100, 1157, 1186, 1229, 1471, 1486, 1507, 1600, 2557, 2829, 3029.

1H-NMR (ppm): 1.89 (br d, H5eg, 1H); 2.10-2.50 (m, H5ax, H3, 5H; 2.82 (OOO, H4, 1H); 2.97-3.18 (m, H₂ax, HbC 2H); 1H); 3.36 (dd, H7, 1H); 3.48 (Od, H7, 1H; 3.52-3.77 (m, H₂eg, H6eg, 2H); 5.87 (s, H7--, 2H); 6.06 (Od, H6-, 1H); 6.28 (O, H₂-, 1H); 6.59 (O, H₅); 1H); 6.90 (OO, H3-, H5'; 2H), 7.05 H_2S M_6S Hity 7.44 (d, Hity 7.83(d, SArU ZEI,; 8.91 (br d, NHeg, 1H); 9.17 (brd, NH^, 1H).

13C-NMR (ppm): 21.3 (s, Ce); 29.9 (s, C5); 39.2 (s, C3); 41.5 (s, C4); 44.7 (s, Ce); 46.9 (s, C2); 67.3 (5, C7); 97.8 (s, C₂-); 101.1 (s, C₆); 107.8 (s, C5); 115.6 (d, C3-, C5'; 125.8 (s, Cb); 129.0 (s, C^, C₂>); 129.1(s, C_c); 13^2 ^ίϊ, C₄-), 140.8 (s, C_d); 141.5 ^ϊϊ, C_a); 141.9 (s, C0; 148.2 (s, C₃-); 153.8 (s, C_r); 161.8 (d, C4).

Przykład 5

Wytwarzanie p-chlgrgbenoengsulfgyianu parekie^y z pargOsetyny.

1.1 g (3,3 mmol) Paroksetyny rozpuszczono w 3 ml gorącego octanu etylu. Dodano 0,76 g (3,3 mmol) 90% kwasu p-ehlgrgbeyoengsulfgngwegg. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i przemyto 5 ml wody. Warstwę organiczną wysuszono Na₂SO4, przesączono i odparowano do sucha uzyskując 1,5 g (2,9 mmol) brudnobiałego ciała stałego, wydajność 88%, o temperaturze topnienia 75-80°C. Czystość otrzymanego związku wynosiła 99,4% (HPLC).

Charakterystyka analityczna związku:

Widmo IR (KBr, w cm'¹): 486, 557, 643, 736, 821, 1000, 1029, 1086, 1114, 1186, 1229, 1471, 1486,1514,1600, 1657, 2857, 3029.

1H-NMR (ppm): 1.91 (br d, H5eg, 1H); 2.15 (OOd, H5ax, 1H); 2.37-2.52 (m, H3, 1H; 2.81 (OOd, H4, 1H); 2.93-3.21 (m, H_2ax, Η_6(:π 2H); 3.37 (dO, H7, 1H); 3.49 (d, H7, 1H; 3.61-3.81 (m, H₂eg, H6eg, 2H); 5.88 (s, H_r, 2H); 6.05 (Od, He-, 1H); 6.27 (d, H₂-, 1H); 6.59 (d, H_y- 1H); 6.91 (OO, H3·; H5-; 2H); 7.0)3 (dd, H₂- , H_6S ^^,7 7-9 9 (d, ΟΑ^ Hity Ί.66 (d, SAHA2 8 (br O, NHeg, 1H); 9.02 (br d, NHax, 1H).

13C-NMR (ppm): 30.0 (s, C5); 39.3 (s, C3); 41.5 (s, C4); 44.9 (s, C₆); 47.1 (s, C₂); 67.3 (s, C7); 97.9 (s, C₂-); 101.2 (s, C7); 105.5 (s, Ce-); 107.9 (s, C5); 115.8 (d, C3-, C₅- ; 127.6 (s, Cb); 128.8 (s, C₆-, C_y); 132.0 (s, Co); 137.0 (s, Cc); 137.2 (s, C₄); 141.8 (s, C_r); 1420 (s, Ca); 148.2 (s, C₃»); 153.6 (s, Cr); 161.8 (d, C4').

188 450

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne 4-fenylopiperydyny o wzorze ogólnym w którym R oznacza grupą3',4'-metylenodioksyfenylowąo wzorze

R¹ oznacza wodór,

X oznacza fluor w pozycji 4 pierścienia fenylowego,

R² oznacza grupą (Ci-io)alkilową lub grupą fenylową, ewentualnie podstawioną przez (CM0)alkil lub halogen, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R² oznacza grupę (Ci-ł)alkilową.
3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że r2 oznacza grupę (Ci_2)alkilową.
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jego rozpuszczalność w wodzie, w temperaturze około 20°C, wynosi co najmniej 10 mg w 1 ml wody.
5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że jego rozpuszczalność w wodzie, w temperaturze około 20°C, wynosi co najmniej 100 mg, korzystnie co najmniej 500 mg, a zwłaszcza co najmniej 1000 mg w 1 ml wody.
6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim metanosulfonian paroksetyny, stanowiący związek o wzorze I, w którym X oznacza fluor w pozycji p, R oznacza 3',4'-metylenodioksyfenyl, R1 oznacza wodór i r2 oznacza metyl, benzenosulfonian paroksetyny, stanowiący związek o wzorze I, w którym

X oznacza fluor w pozycji p, R oznacza 3',4'-metyleno-dioksyfenyl, R1 oznacza wodór i R2 oznacza fenyl, p-toluenosulfonian paroksetyny, stanowiący związek o wzorze I, w którym X oznacza fluor w pozycji p, R oznacza 3',4'-metylenodioksyfenyl, R1 oznacza wodór i r2 oznacza metylofenyl, p-chlorobenzenosulfonian paroksetyny, stanowiący związek o wzorze I, w którym X oznacza fluor w pozycji p, R oznacza 3',4'-metylenodioksyfenyl, R1 oznacza wodór i R? oznacza chlorofenyl.
7. Sposób wytwarzania pochodnych 4-fenylopiperydyny o wzorze ogólnym I, jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze II (II).

188 450 w którym

R oznacza grupę 3',4'-metylenodioksyfenylowąo wzorze

R¹ oznacza wodór, zaś

X oznacza fluor w pozycji 4 pierścienia fenylowego, w postaci soli i/lub zasady, poddaje się działaniu kwasu sulfonowego o ogólnym wzorze R2-SO3H, w którym R2 oznacza grupę (CM0)alkilową lub grupę fenylową, ewentualnie podstawioną przez (Cn0)alkil lub halogen, przy czym wytwarza się roztwór, z którego następnie ewentualnie wydziela się związek o wzorze I w postaci ciała stałego.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym R² oznacza grupą (Cm) alkilową.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym r2 oznacza grupę (C1-2)alkilową.
10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się kwas sulfonowy o wzorze R2-SO3H, w którym R2 oznacza metyl, fenyl, metylofenyl lub chlorofenyl.
11. Zastosowanie pochodnej 4-fenylopiperydyny o wzorze ogólnym I, określonym w zastrz. 1, jako leku.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosuje się związek zdefiniowany w zastrz. 2.
13. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosuje się związek zdefiniowany w zastrz. 3.
14. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosuje się związek zdefiniowany w zastrz. 4.
15. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosuje się związek zdefiniowany w zastrz. 5.
16. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosuje się związek zdefiniowany w zastrz. 6.
17. Zastosowanie pochodnej 4-fenylopiperydyny o wzorze ogólnym I, jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia depresji, zaburzeń natręctw myślowych i czynności przymusowych, zaburzeń panicznych, bulimii, anoreksji, bólu, otyłości, demencji starczej, migreny, awersji społecznej oraz depresji związanych z napięciem przedmenstruacyjnym.
18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że stosuje się związek zdefiniowany w zastrz. 2.
19. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że stosuje się związek zdefiniowany w zastrz. 3.
20. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że stosuje się związek zdefiniowany w zastrz. 4.
21. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że stosuje się związek zdefiniowany w zastrz. 5.
22. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że stosuje się związek zdefiniowany w zastrz. 6.
23. Środek farmaceutyczny zawierający substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub rozcieńczalniki, znamienny tym, że jako substancją aktywną zawiera pochodną 4-fenylopiperydyny o wzorze ogólnym I, jak określono w zastrz. 1.
24. Środek według zastrz. 23, znamienny tym, że zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 2.
25. Środek według zastrz. 23, znamienny tym, że zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 3.
26. Środek według zastrz. 23, znamienny tym, że zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 4.

188 450
27. Środek według zastrz. 23, znamienny tym, że zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 5.
28. Środek według zastrz. 23, znamienny tym, że zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 6.