SK283394B6 - Zlúčeniny 4-fenylpiperidínu a jej farmaceuticky prijateľné soli, spôsob ich prípravy, liečivo s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Zlúčeniny 4-fenylpiperidínu a jej farmaceuticky prijateľné soli, spôsob ich prípravy, liečivo s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283394B6
SK283394B6 SK1619-99A SK161999A SK283394B6 SK 283394 B6 SK283394 B6 SK 283394B6 SK 161999 A SK161999 A SK 161999A SK 283394 B6 SK283394 B6 SK 283394B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
compound according
paroxetine
group
compound
Prior art date
Application number
SK1619-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK161999A3 (en
Inventor
Franciscus Bernardus Gemma Benneker
Dalen Frans Van
Jacobus Maria Lemmens
Theodorus Hendricus Antonium Peters
Franti�Ek P�Cha
Original Assignee
Synthon B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26647319&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283394(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Synthon B. V. filed Critical Synthon B. V.
Publication of SK161999A3 publication Critical patent/SK161999A3/sk
Publication of SK283394B6 publication Critical patent/SK283394B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Je opísaná 4-fenylpiperidínová zlúčenina a jej farmaceuticky prijateľné soli všeobecného vzorca (I). Ďalej je opísaný spôsob prípravy tejto zlúčeniny a jej použitie ako účinnej látky spolu s farmaceuticky prijateľným nosičom alebo riedidlom v liečive. Táto zlúčenina sa používa na prípravu liečiva na liečenie depresií, obsedantno-kompulzívnych chorôb, panických stavov, bulímie, anorexie, dlhotrvajúcej bolesti, obezity, senilnej demencie, migrény, sociálnej fóbie a depresií pochádzajúcich z predmenštruačného napätia.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka zlúčeniny trisubstituovaného 4-fenylpiperidínu a jej farmaceutický prijateľných soli, spôsobu jej prípravy, liečiv, ktoré obsahujú túto zlúčeninu, a použitia tejto zlúčeniny na výrobu liekov.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina paroxetín, trans-4-(4'-fluórfenyl)-3-(3',4'-metyléndioxyfenoxymetyljpiperidín, ktorá má nasledujúci vzorec:
je známa a používaná v liekoch na liečbu okrem iného nervozity, depresie.
Ako terapeuticky účinná forma paroxetínu sa používa soľ s farmaceutický prijateľnou soľou. Prvé klinické skúšky sa uskutočňovali so soľou kyseliny octovej.
Známou užitočnou soľou paroxetínu je hydrochlorid, Predpokladá sa, že v niekoľkých predávaných farmaceutických produktoch napríklad Paxil alebo Seroxat je aktívnou látkou táto soľ. Boli opísané rôzne formy hydrochloridu paroxetínu:
- bezvodá forma v niekoľkých kryštalických modifikáciách (PCT Appl. WO 96/24595);
- hydratovaná forma - hemihydrát (EP 223403) a solvatované formy.
Porovnanie správania sa bezvodej a hydratovanej formy hydrochloridu paroxetínu je opísané v Intl. Journal of Pharmaceutics, 42,135 - 143 (1988).
EP 223403 opisuje hemihydrát hydrochloridu paroxetínu a na ňom založené farmaceutické prostriedky.
Väčšina týchto známych solí paroxetínu má nevýhodné fyzikálno-chemické vlastnosti na zabezpečenie bezpečnej a účinnej manipulácie počas výroby vlastnej soli a jej začlenenie do konečného prostriedku, z dôvodu ich nestability (acetát, maleinan) a ich nežiaducej hygroskopicity.
Okrem toho ich príprava kryštalizáciou tak z vodných, ako aj z bczvodých solventov vo všeobecnosti poskytuje nízky výťažok a rušivé množstvo viazaného solventu, ktoré sa ťažko odstraňuje.
Kryštalický hemihydrát hydrochloridu paroxetínu sa približuje týmto problémom, ale ako je uvedené vo WO 95/16448, jeho obmedzená fotostabilita spôsobuje nežiaduce farbenie počas klasického spôsobu výroby tabliet za mokra.
Okrem toho kryštalický hemihydrát hydrochloridu paroxetínu má len obmedzenú rozpustnosť vo vode.
Vo všeobecnosti sa navrhuje, že tam, kde je rozpustnosť vo vode nízka, napríklad nižšia ako 3 mg/ml, by rýchlosť rozpúšťania počas in vivo podávania mohla byť rýchlosťou absorpčného postupu. Rozpustnosť hemihydrátu paroxetínu vo vode pri teplote miestnosti prevyšuje túto hranicu relatívne malým rozsahom.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť zlúčeninu so zlepšenými vlastnosťami.
Podľa prvého aspektu predložený vynález obsahuje zlúčeninu 4-fenylpiperidínu a jej farmaceutický prijateľné soli všeobecného vzorca (I):
kde
R je 3’,4'-metylén-dioxyfenylová skupina,
R1 je vodík, trifluórfC^alkylová skupina, CM alkylová alebo alkinylovú skupinu,
X je vodík, C|,4 alkylová skupina, alkoxyskupina, trifluóralkylová skupina, hydroxyskupina, halogén, metyltioskupina alebo aryloxyskupina,
R2 je
- Cj-Cjo alkylová skupina,
- fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z Cj-Cjo alkylovej skupiny, halogénu, nitroskupiny, hydroxyskupiny a/alebo alkoxyskupiny.
Bolo zistené, že tieto zlúčeniny majú dobrú stabilitu a veľmi vysokú rozpustnosť vo vode. Výsledkom tohto vylepšenia je to, že je možné získať vysoké koncentrácie zlúčeniny v malom objeme.
R skupina je výhodne 3,4-metyléndioxyfenylová skupina vzorca
a R1 je vodík.
Skupina X je výhodne atóm fluóru, ktorý je v pozícii 4 na fenylovom kruhu.
R2 skupina je výhodne predstavovaná CM alkylovou skupinou, ešte výhodnejšie C|.2 alkylovou skupinou, ktorá zabezpečuje optimálnu rozpustnosť.
Zlúčeniny majú rozpustnosť pri teplote 20 °C aspoň 10 mg/ml vody, výhodne je rozpustnosť vo vode aspoň 100 mg/ml, napríklad 500 mg/ml, a najvýhodnejšie aspoň 1000 mg/ml vody.
Podľa druhého aspektu predloženého vynálezu, vynález poskytuje spôsob prípravy uvedenej zlúčeniny, ktorý obsahuje kroky miešania zlúčeniny 4-fenylpiperidinu, jeho soli, a/alebo zásady všeobecného vzorca (II)
kde
R predstavuje alkylovú alebo alkinylovú skupinu, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, alebo fenylovú skupinu, ktorá je výhodne substituovaná Q.4 alkylovou skupinou, alkyltioskupinou, alkoxyskupinou, halogénom, nitroskupinou, acylaminoskupinou, metylsulfonyl alebo metyléndioxyskupinou, alebo predstavuje tetranaftylovú skupinu,
R1 predstavuje vodík, trifluór(CM)alkylovú skupinu, alkylovú alebo alkinylovú skupinu,
X predstavuje vodík, alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 4 atómy, alkoxyskupinu, trifluóralkylovú skupinu, hydroxyskupinu, halogén, metyltio alebo aryloxyskupinu, so sulfónovou kyselinou všeobecného vzorca R‘-SO3H, kde R2 predstavuje:
- C|-C10 alkylovú skupinu,
- fenylovú skupinu, ktorá je výhodne substituovaná jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín:
- Ci-CI0 alkylová skupina,
- halogén, nitroskupina, hydroxyskupina,
- a/alebo alkoxyskupina, tak, aby vznikol roztok, z ktorého sa potom separuje vzniknutá zlúčenina.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť z voľnej zásady 4-fenylpiperidínu, ktorý má všeobecný vzorec (II), výhodnou zlúčeninou je paroxetín, reakciou s opísanou sulfónovou kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle tak, aby vznikla žiaduca soľ tejto kyseliny, ktorá sa následne vyzráža z tohto roztoku.
Voľná zásada paroxetínu so sulfónovými kyselinami reaguje podľa nasledujúcej rovnice:
Roztok sa môže vytvárať pri teplotách od 0 °C až po teplotu varu rozpúšťadla.
Výhodne sa môže roztok purifikovať aktívnym uhlím, silikagélom, kremelinou alebo inými vhodnými látkami.
Alternatívne sa môže roztok podľa vynálezu pripraviť rozpustením solí 4-fenylpiperidínu, ktorý má všeobecný vzorec (II), s organickou sulfónovou kyselinou.
Napríklad zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť z paroxetín CrC5 karboxylátov, ako je acetát, pridaním zodpovedajúcej organickej sulfónovej kyseliny k roztoku karboxylátu podľa rovnice.
Podľa tretieho aspektu predloženého vynálezu sa týmto spôsobom môže získať zlúčenina.
Podľa štvrtého aspektu vynálezu uvedenú zlúčeninu je možné použiť ako liečivo a podľa piateho aspektu ako liečivo, ktoré obsahuje túto zlúčeninu, na liečbu depresií, chorôb obcesie, porúch spojených s panickými stavmi, bulímie, anorexie, dlhotrvajúcej bolesti, obezity, senilnej demencie, migrény, sociálnej fóbie, depresií, ktoré narastajú v dôsledku predmenštruačného napätia.
Podľa šiesteho aspektu predloženého vynálezu, vynález poskytuje možnosť použitia zlúčeniny podľa vynálezu ako reagentu na ďalšiu syntézu. Podrobnejšie, zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť ako východiskové látky na tvorbu ďalších solí kyselín, pri reakcii s vhodným činidlom, t. j. so zodpovedajúcou kyselinou. Napríklad vznik paroxetín maleinanu, ktorý je pripravený podľa predloženého vynálezu podľa nasledujúcej rovnice:
a vznik paroxetín acetátu podľa nasledujúcej rovnice:
Toto je výhodný spôsob, pretože výsledkom použitia dostatočne čistých solí sulfónovej kyseliny podľa predloženého vynálezu ako východiskovej látky na prípravu ďalšej soli je, že ďalšia soľ má vysokú čistotu. Vynálezcovia zistili, že tieto soli majú prekvapujúco vysokú čistotu.
Analogicky zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré reagujú so zásadou, ako je anorganická zásada a/alebo organická zásada, uvoľňujú voľné zásady zodpovedajúcich zlúčenín. Ako príklad pre paroxetín táto reakcia zodpovedá nasledujúcej rovnici:
♦CHjSO^-h
Uvoľnené voľné zásady zlúčenín podľa vynálezu majú prekvapujúco vyššiu čistotu, ako keď sú pripravené známymi spôsobmi, ktoré sú predovšetkým dôležité v prípade ich použitia vo výrobe liečiv.
Primerane k tomu nové zlúčeniny podľa prvého aspektu vynálezu môžu tiež vytvárať hydráty a/alebo solváty v kontakte so zodpovedajúcim reakčným partnerom, t. j. vodou a/alebo rozpúšťadlom. Príklady týchto solí, hydrátov a solvátov napríklad paroxetínu sú:
Hydrochlorid Oxalát Hydrát
Hydrobromid Sukcinát Dihydrát
Hydrojodid Vínan Trihydrát
Acetát Citrát Hexahydrát
Maleinan Embonát Metanolát
Fumarát Hemihydrát Etanolát
Vynálezcovia zistili, že tieto soli majú prekvapujúco vysokú čistotu.
Príklady zásad, ktoré sa môžu použili na prípravu voľných zásad,sú:
hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid amónny, uhličitan sodný, metylamín, dimetylamín, trietylamín, pyridín a pod.
Pretože zlúčeniny podľa vynálezu majú vysokú rozpustnosť, môžu sa dávkovať napríklad injikovaním vo vysokých koncentráciách v roztoku v malom objeme. Tento spôsob dávkovania je mimoriadne výhodný pre pacientov, ako sú maniodepresívny pacienti a podobne, t. j. pre pacientov, ktorí nemôžu alebo nechcú prehltnúť liek.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť, v rôznych typoch farmaceutických prostriedkov na liečbu ľudí a zvierat. Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu buď samotnú alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Výhodné prostriedky sú tie, ktoré sú na orálne podávanie (tablety, kapsuly), ale prostriedky na parenterálne alebo lokálne podanie sú tiež oblasťou záujmu vynálezu. Vysoká rozpustnosť zlúčenín podľa vynálezu vo vode umožňuje dosiahnuť vysoké rýchlosti rozpúšťania zlúčenín podľa vynálezu, na ktorých sú založené formy dávkovania v tuhom stave, a to ako počas in vitro uvoľňovania, ako aj dobrú bioprístupnosť po perorálnej aplikácii in vivo.
Tablety, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, sa môžu pripraviť tak postupmi výroby tabliet, pri ktorých je prítomná voda (napríklad vodná granulácia), ako aj postupmi výroby tabliet, pri ktorých voda nie je prítomná (priama kompresia, granulácia za sucha) a môžu sa potiahnuť akýmkoľvek vhodným poťahovým materiálom.
Predložený vynález bude ďalej opísaný nasledujúcimi príkladmi a výsledkami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Očkovacie kryštály paroxetínu sa pripravili takto:
2,7 g (8,2 mmol) paroxetínu sa rozpustilo v 15 ml horúceho etanolu. Do tohto roztoku sa pridal 1 g (10,4 mmol) kyseliny metánsulfónovej v 15 ml etanolu, a potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti. Keď teplota reakčnej zmesi klesla na teplotu miestnosti, reakčná zmes sa dala do mrazničky cez noc pri teplote -20 °C. Nezískali sa žiadne kryštály.
Zmes sa odparila do sucha za vzniku olejovitého odparku. Po mesiaci pri teplote miestnosti sa získala voskovitá tuhá látka. Časť tejto hmoty sa oddelila a zvyšok sa rozpustil v 10 ml etylacetátu. Voskovité kryštály sa pridali do pripravenej zmesi a táto zmes sa dala do mrazničky cez noc pri teplote -20 °C. Vyzrážal sa biely kryštalický produkt. Filtráciou a sušením vo vákuovej sušiarni sa získalo 2,5 g (5,9 mmol) paroxetín metánsulfonátu. Výťažok bol 72 %. Tieto očkovacie kryštály sa použili v nasledujúcich príkladoch 1 a 3.
Príklady
Príklad 1
Paroxetín metánsulfonát z paroxetínu
K roztoku 43,5 g (132 mmol) paroxetínu, ktorý sa pripravil postupom opísaným v US 4007196 a 12,7 g (132 mmol) kyseliny metánsulfónovej sa pridalo 150 ml vriaceho etylacetátu. Zmes potom stála 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa spoločne s očkovacím kryštálom temperovala na -20 °C cez noc. Získaná tuhá látka sa odfiltrovala a premyla 50 ml éteru. Získané biele kryštály sa sušili cez noc vo vákuovej sušiarni. Získalo sa 47,1 g (111 mmol) produktu s výťažkom 99,5 %.
Analytické údaje získanej zlúčeniny sú uvedené v tabuľke 1. Čistota získanej zlúčeniny bola 98 % (HPLC).
Príklad 2
Paroxetín metánsulfonát z paroxetínu
3,8 g (11,5 mmol) paroxetínu sa rozpustilo v 10 ml horúceho etylacetátu. K nemu sa pridalo 1,82 g (11,5 mmol) bezvodej kyseliny benzénsulfónovej. Zmes potom stála 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparila do sucha a rozpustila sa v dichlórmetáne a opäť sa odparila do olejovitého odparku. Tento olej sa stužil vo vysokom vákuu (0,1 mm Hg) tak, že odparením vzniklo 5 g (1,3 mmol) bielej kryštalickej látky. Táto sa pridala do 5 ml acetónu a suspenzia sa miešala 5 minút, počas ktorých vznikla biela suspenzia. Kryštalická hmota sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Získalo sa 4,8 g (9,9 mmol) s výťažkom 85 %.
Analytické údaje získanej zlúčeniny sú uvedené v tabuľke 1. Čistota získanej zlúčeniny bola 99,4 % (HPLC).
Príklad 3
Paroxetín p-toluénsulfonát z paroxetínu
5,0 g (15 mmol) paroxetínu sa rozpustilo v 25 ml horúceho etylacetátu. K nemu sa pridalo 2,9 g (15 mmol) kyseliny p-toluénsulfónovej. Zmes potom stála 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa spoločne s očkovacím kryštálom temperovala na teplotu -20 °C počas 14 hodín. Získaná tuhá látka sa odfiltrovala a premyla 10 ml n-hexánu. Získané biele kryštály sa sušili cez noc vo vákuovej sušiarni. Získalo sa 4,8 g (10 mmol) produktu s výťažkom 67 %.
Analytické údaje získanej zlúčeniny sú uvedené v tabuľke 1. Čistota získanej zlúčeniny bola 99,4 % (HPLC).
Príklad 4
Paroxetín p-chlórbenzénsulfonát z paroxetínu
1,1 g (3,3 mmol) paroxetínu sa rozpustilo v 3 ml horúceho etylacetátu. K nemu sa pridalo 0,76 g (3,3 mmol) 90 % kyseliny p-chlórbenzénsulfónovej. Zmes potom stála 1 hodinu pri teplote miestnosti, a potom sa premyla 5 ml vody. Organická vrstva sa sušila Na2SO4, potom sa prefiltrovaná odparila do sucha.
Získalo sa 1,5 g (2,9 mmol) bielej kryštalickej látky s výťažkom 88 %.
Analytické údaje získanej zlúčeniny sú uvedené v tabuľke L Čistota získanej zlúčeniny bola 99,4 % (HPLC).
Príklad 5
Paroxetín maleinan z paroxetín metánsulfonátu g (2,4 mmol) paroxetín metánsulfonátu sa rozpustil v 5 ml horúcej vody. K tomuto roztoku sa pridalo 0,32 g (2,8 mmol) kyseliny maleínovej . Zmes sa temperovala na 4 °C cez noc, potom sa vyzrážala tuhá látka spoločne so
SK 283394 Β6 žltým olejom na dne nádoby. Zmes tuhá látka/olej sa odfiltrovala a 3-krát premyla 10 ml éteru a sušila sa vo vákuovej sušiarni. Získalo sa 0,8 g (2,0 mmol) bielych kryštálov s výťažkom 85 %.
Čistota získanej zlúčeniny bola 99,5 % (HPLC).
Príklad 6
Paroxetín acetát z paroxetín metánsulfonátu g (2,4 mmol) paroxetín metánsulfonátu sa rozpustilo v 5 ml horúceho izopropanolu. K tomuto roztoku sa pridalo 0,2 g (3,2 mmol) kyseliny octovej. Zmes sa temperovala na 4 °C cez noc, potom sa vyzrážala tuhá látka. Tá sa odfiltrovala a 3-krát premyla 10 ml éteru a sušila sa vo vákuovej sušiarni. Získalo sa 0,5 g (1,3 mmol) bielych kryštálov s výťažkom 54 %.
Čistota získanej zlúčeniny bola 99,5 % (HPLC).
Príklad 7
Voľná zásada paroxetínu z paroxetín metánsulfonátu 10 g (24,0 mmol) paroxetínu metánsulfonátu sa rozpustilo v 150 ml vody a 200 ml etylcetátu. K tejto zmesi sa pridalo 12,4 g (31 mmol) vodného 10 % (% hmotn.) roztoku NaOH. Suspenzia sa miešala 15 minút. Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa premyla 50 ml etylacetátu. Kombinované organické vrstvy sa premyli vodou a sušili sa nad Na2SO4. Potom sa odfiltroval Na2SO4 a etylacetát sa odstránil z filtrátu. Odparením vzniklo 7,5 g (22,8 mmol) olejovitého produktu s výťažkom 95 %.
Čistota získanej zlúčeniny bola 99,5 % (HPLC).
Získané zlúčeniny sa analyzovali a výsledky sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1 až 5.
(m. Hj. 2H); 3,36 (dd, Hj, IH); 3,48 (dd, H,. IH); 3,52-3,77 (m. H^, 2H); 5,87 (í, Hr.
2H); 6,06 (dd. Hr. 1 H) 6,28 (d. H?, 1 H); 6,59 (d. Hr. 1H); 6.90 (dd, H». Hs. 2H); 7,05 (dd. H?, Hr, 2H); 7,24 (d, CHjArW, 2H); 7,83 (d. SA/H, 2H); 8,91 (br C AM^, 1H); 9,17(brd, Μζ, 1Η;) 13C-NMR(ppm): 21,3 (·, CJ 29,9 (s. CJ; 39.2 (a. CJ; 41,5 (·, C J; 44,7 (a, CJ. 46,9 (s, Cj; 67.3 (s, CJ; 97,8 (a, Cr): 101,2 (a. Cr); 105.5(s,Cr); 107,8 («, Cr). 115,6 (d, C,,C» ); 125,9(8, CJ; 129 (d. Cr.Cy): 1291 (». Cj; 137,2(5,0«-); 140,8 (s, GJ; 141,5 (s, CJ; 141,9(5, CJ; 148,2 (s, Cy); 153.8 (s.
I Cr); 161,8 (d, C<).
íi-p-ClCtH,(paroxetín- p-chjórbenzéneulfonát)
b.t. 75 až 30 eC.
IR apektrum (KBr, v cm'}: 486, 567,643. 736, 821,1000,1029,1086,1114. 1186.1229.1471.1486. 1514, 1600,1657, 2867, 3029
IHWMR(ppm): 1,91 (br d, IH); 2,15 (ddd, He., 1H)Í,37-2,52 (m, Hj, IH); 2,81 (ddd, H*. 1H), 2.830,2t (m. Ηβ,,,ΣΗ); 3,37 (dd. H,, 1H); 3.49 (d. H,. 1 H); 3,61-3,81 (m. 2H); 5,88 (»,
Hr. 2H); 6,05 (dd, ty, 1H). 8,27 (d, My. 1H); 6.» (d, Hr. 1H); 6,91 (dd, H,. Η». 2H); 7,03 (dd, H7. H,, 2H); 7,39( d,CWrH,2H); 7,86(d, SArH, 2HX8.78 (bŕd, Μ-ζ,. 1H); 9,02 (br d, NH~ 1H,) 13C-NMR (ppm). 30,0(5, Cj; 39,3 (s, CJ, 41,5(8, CJ; 44,9(1, CJ;47.1 (a, CJ; 67,3 (s. C?); 97,9 (s, Cr): 101,2 (a. CJ; 105.5 (s. Cr); 107,9 (s, Cr); 115,8 (d. G,,Cr). 127,6 (». C»); 128.8 (í, Cr,CJ; 132 (». CJ; 137(8, Cc): 137.2 (a. Cr)J41,8 (s, Cj: 142.0 (e. CJ;148,2 (8, Cr): 153,6 (j, Cr); 161 8 (d C<).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú kryštalické látky s definovanou teplotou topenia, DSC krivkami a IR spektrami. Nie je vylúčené, že za iných podmienok ich vzniku a za špecifických podmienok, nemôžu existovať tiež v iných kryštalických alebo polymorfných modifikáciách, ktoré môžu byť rozdielne od tých, ktoré sú tu opísané. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež vo všeobecnosti veľmi stabilné a nie sú hygroskopické.
Ďalej by malo byť zrejmé, že predložený vynález obsahuje soli organických kyselín, ktoré v dostatočnej miere neobsahujú viazané organické rozpúšťadlá. Výhodne by malo byť množstvo viazaného organického rozpúšťadla menšie ako 2,0 % hmotn., vztiahnuté na bezvodý základ. Ale môžu obsahovať kryštalickú vodu a tiež neviazanú vodu, ktorá je vodou tak povediac, ktorá je iná ako voda kryštalická.
Tabuľka í
Charakterizácia solí paroxetínu a organickými sulfónovými kys e 1inami R -SO}____________ (paroxetín metánsulfonát)
b.t. 142 až 144 eC.
DSC krivka (uzavretá miska, 10 eC/min): začiatok 145,8 °C, 79,0 J/g,
IR epWum (ΚΒΓ, vem·'): 531. 546,777, 638, «31, 962. 1038, 1100, 1169, 1206,1469, 1500. 1515. 1615,2577. ÍSSS, 2900,3023.
1H-HMR(ppm): 1.99 (bf d. 1H|: 2.27 (ddd. Hs. 1H): 2.48-2.65 (m. Ha. 1H): 2.82-2,92 (π H., CHj. 4H); 2,95-3,20 (m. H*,. 2H); 3.47 (dd. H,. 1H); 3,58-3.74 (m. H^ H,. 3H): 5.88 (s,
Hr. 2H); 6,10 (dd. Hr. IH), 8.33 (d. Hr, 1H); 6,61 (d, PV. IH): 7,09 (dd. H,, H,, 2H); 7,22 (cM, H7, Hr, 2H); 8.85(bŕd, ΛΗψ 1H) 9,11 (bŕd, AH. 1Η;)
13C-NMR (ppm): 30,0 (». Cs). 39,3 (s, CJ; 39,5 (a. CJ; 41,7 (a, aC); 44,6 (a, CJ; 46.8 (s, C,), 67.4 (í. CJ; 97.8 (a. Cr); 101,2 (s. Cr)l 105,4 (8, Cr); 107,8 (·, CrX 115,8 (d, C»,Cr ); 128.4 (d, Cr,C?). 137,1 («. Cr); 142,0 (a, CJ; 148,2(8. Cr); 153,7 (í. C,-); 161,9(6, C<).
R=C6H$-(paroxetín benzénsulfonát)
b.t. 55 až 60 ®C.
IR apaktrum (KBr, vem''): 530, 564. 614, 889, 728, 764. 628, 929, 983. 1007, 1029. 1121. 1179. 1208,1229,1443,1471,1486, 1514,1600,1628, 2577.2842. 3029.
IH-NMR(ppm): 1,90(br d. 1H): 2.10-2,28 (m, IH); 2,36-2,52 (m. Hj. 1H); 2.82 (ddd, H* 1 H);
3,02-3,18 (m. Hj,», He«, 2H); 3,37 (dd, Hj, IH); 3.46 (d, Hr, 1H); 3,603.82 (m, H*.,, 2H); 5.87 (S.
Hr. 2H). S.W (dd. Hr. 1H). 6.29 (d. Hy 1H); 6,60 (d, H* 1H); 6,90 (OJ, Hy, Hg, 2H); 7.04 (dd. H?, Hr, 2H), 7,40 ( d, ΛΗ. 3H); 7,94 (d. SArH, 2H); 8,81 (br d. AW^. 1H); 9,04 (br d, NHU, 1Η;) 13C-NMR (ppm):29,9(s, CJ; 39.2 [s. C3); 41.5(8, CJ; 44.8 (a, CJ; 47,0(s, CJ; 67.3 (s. Cr); 97.9(S, Cy); 101,2(8, Cr); 105.5(8. Cr); 107,3(8. C5·); 115.7 (d. C,.C»); 125.9(8, CJ; 128,6 (a, Ce); 128,8. W Ce.C,); 13C,6 (a, C«); 137.1 [s. Cr). 141,9 (8. C, ). 144.1 (s. CJ; 148,2 (s, Cj-k 153 7 (», C,-); 161.8 (d, CJ
RxpCHjC,h. (paroxetín p-toluénsulfcnáč)
b.t. 149 až 150 °C.
DSC krivka (uzavretá miska, 10 °C/tnin) : začiatok 151,6 °C, 71,6 J/g.
IR spektrum (KBr. v cm'): 629. 557. 871, 771, 800, 814, 921, 936. 1000, 1029, 1100. 1157, 1186. 1229,1471.1466,1507,1600.2557, 2829,3029.
1H-NMR(ppm): 139 (br d, Hs* 1 H); 2.10-2,50 (m, H^, H* CHj, 5M). 2,82 (ddd, H«, 1H); 2,97-3,18
Tabúlka 2
Kygroskopicita solí paroxetínu (40 CC, 7S % rel- vlhkosť) Obsah vody (v i) v tiase t'Ô t - 4 týždne metánsulfonát 0,35 -t0,04 p-toluénsulfonát 0,70 <0,02 hydrochlorid-+2,5
Tabuľka 3 Rozpustnosč soli paroxetínu vo vode (mg/ml)
20 eC 50 ”C
metánsulfonát > 1000 1300
p-toluénsulfonát > 1000 > 1000
Hydrochlorid hemíhydrát 4,9 12,6
Hydrochlorid bezvodý 8,2 24,2
Tabulka 4
Stanovenie stability eolí paroxetínu pomocou HPLC (celkové degradované množstvo %)
Degradácia 20 eC 80 4 C
metánsulfonát nebola pozorovaná < 0,2 3 mesiace
p-toluénsulfonát nebola pozorovaná « 0,2 3 mesiace
maleinan 0,2 % 12 mesiacov > 50 %, 5 dní
Tabuľka 5 Rozpustnost solí paroxetínu v bezvodých ro2púáéadlách (mg/ml)
metánsulfonan p-toluénsulfonan
Etanol 20 °C 36 50
78 ’C 250 > 500
2-propanol 20 ®C 7 14
82 ’C 330 > 500
Acetón 20 ĎC 5 16
56 °C 37 125
Etylacetát 20 °C 2 22
77 °C 25 > 500
n-hexán 20 *C < 0,05 < 0,05
69 ’C 0,05 < 0,05
V nasledujúcich tabuľkách 2 až 4 sú príklady výsledkov hygroskopických testov a stabilitných testov (v porovnaní so známymi soľami paroxetinu).
Príklady analytických údajov paroxetínových solí a voľnej zásady, ktoré sa pripravili v príkladoch 5 až 7 sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 6.
Tabulka 6
Charakterizácia eolí/voľnej zásady paroxetinu___________________
Paroxetín'rcaíeinaiu _
b.t. 12B až 130 °C
H-NMR (ppm): 1,65-2,00 (m, H^,. Hs«, 2H); 2,00 -2.50 (m, Hj, 1H); 2,55-3,15 (n>. H,„. H,. 3H): 3,15-3,75(01, H,.,. H*,. H,, 3H); 5,67 (s. H,., 2H), 5,97 (S,H„ 1H);
6.12 (dd, Hr.1H): 6.42 (d, Hr, 1H); 6,67 (d, Hr, 1H);6,95-7.35 (m, Hz, Hy, Hr. H«, 4H)
Paroxetín acetát
b.t. 123 až 125 ’C
1H-NMR (ppm): 1,70-2.00 (m. H^. H^, 2H); 1,97 (s.H., 3H); 2,05 -2,50 (m, H3, 1H): 2.50-3.00 (m, H^, Hi«. H«. 3M}; 3.05-3,75(m, H#^, H?, 3H); 6,05 (S, Hr,
2H), 6.28 (dd, 6.58 (d, Hr. 1H); 6,65 (d. Hy, 1 H); 7.10-7,50 (m, Hr, Hy, Hy,
Η». 4H)
Paroxetín;
1H-NMR (ppm): 1,60-2,00 (m. Hw, H,„, 2H); 2,00 -2,36 (m, H,. 1H): 2,40-2,95 (m, Hy„. Hw, H., 3H); 3,16-3,70 (m, Η,„, Η», H,. 3H); 5.67 (s, Hr. 2H), 6.11 (dd. He , 1H); 6,43 (d. Hr. 1H); 6,62 (d, Hr, 1H); 6,16-7.35 (m, Hz, Hy, Hr, Hr, 4H).
Je zrejmé, že vynález nie je obmedzený uvedeným opisom, ale toto je dostatočne určené v nasledujúcich nárokoch.
Odkazy Psychopharmacology, 57, 151 - 153 (1978); ibid. 68, 229 - 233 (1980), European Joumal of Pharmacology, 47, 351 - 358 (1978); príprava paroxetín maleínanu je opísaná v USP 4007196.
Priemyselná využiteľnosti
Vynález poskytuje soli paroxetinu s vysokou rozpustnosťou vo vode, s veľmi vysokou čistotou a dobrou stabilitou. Tieto soli sa môžu použiť na výrobu liekov, najmä antidepresív.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina 4-fenylpiperidínu a jej farmaceutický prijateľné solí všeobecného vzorca (I)
    - fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z Ci.lo alkylovej skupiny, halogénu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, a/alebo alkoxyskupiny, pričom alkylové a alkinylové skupiny pre R1, a alkoxy skupiny pre X a/alebo R‘ sú také, že zlúčenina má dobrú stabilitu a veľmi vysokú rozpustnosť.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R skupinou je 3,4-metylén-dioxyfenylová skupina vzorca a R1 je vodík.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, v ktorej X je výhodne atóm fluóru, ktorý je v pozícii 4 na fenylovom kruhu.
  4. 4. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, v ktorej R2 skupinou je C).4 alkylová skupina.
  5. 5. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 4, v ktorej R2 skupinou je C|.; alkylová skupina.
  6. 6. Zlúčenina podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov, ktorá má rozpustnosť pri 20 “C aspoň 10 mg na ml vody.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, ktorá má rozpustnosť vo vode aspoň 100, výhodne aspoň 500 a najvýhodnejšie aspoň 1000 mg na ml vody.
  8. 8. Zlúčenina podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov, ktorá je vybraná zo skupiny obsahujúcej
    - paroxetín metán sulfonát všeobecného vzorca (I), v ktorom X jc fluór v P-pozícii, R je 3',4'-metylén-dioxyfenyl, R1 je vodík a R2 je metyl;
    - paroxetín benzén sulfonát všeobecného vzorca (I), v ktorom X je fluór v P-pozícii, R je 3',4'-metylén-dioxyfenyl, R1 je vodík a R2 je fenyl;
    - paroxetín p-toluén sulfonát všeobecného vzorca (I), v ktorom X je fluór v P-pozícii, R je 3',4'-metylén-dioxyfenyl, R1 je vodík a R2 je metylfenyl;
    - paroxetín p-chlórbenzén sulfonát všeobecného vzorca (I), v ktorom X je fluór v P-pozícii, R je 3',4'-metylén-dioxyfenyl, R1 je vodík a R2 je chlórfenyl.
  9. 9. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa hociktorého z prechádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky kontaktovania zlúčeniny, soli a/alebo jej bázy všeobecného vzorca (II) kde
    R je 3',4'-metylén-dioxyfenylová skupina,
    R' je vodík, trifluór(C|.4)alkylová skupina, C]_4 alkylová alebo alkinylová skupina,
    X je vodík, CM alkylová skupina, alkoxyskupina, trifluóralkylová skupina, hydroxyskupina, halogén, metyltioskupina alebo aryloxyskupina,
    R2 je
    - Ono alkylová skupina, kde
    R je 3',4'-metylén-dioxyfenylová skupina,
    R1 je vodík, trifluór(Ci.4)alkylová skupina, C,.4 alkylová alebo alkinylová skupina,
    X je vodík, C).4 alkylová skupina, alkoxyskupina, trifluóralkylová skupina, hydroxyskupina, halogén, metyltioskupina alebo araloxyskupina so sulfónovou kyselinou všeobecného vzorca
    R2 - SO3H, kde
    R2 Je C].l0 alkylová skupina, fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami, ako Cj_io alkylovou skupinou, halogénom, nitroskupinou, hydroxyskupinou a/alebo alkoxyskupinou za vzniku roztoku, z ktorého sa separuje pevná forma.
  10. 10. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu sa pôsobí činidlom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej vodu, metanol a etanol za vzniku solí alebo solvátov uvedeného činidla.
  11. 11. Zlúčenina podľa hociktorého z nárokov 1 až 8 alebo jej solváty získané spôsobom podľa nárokov 9 alebo 10.
  12. 12. Zlúčenina podľa hociktorého z nárokov 1 až 8 a 11 na prípravu liečiva.
  13. 13. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuj e zlúčeninu podľa nárokov 1 až 8, 11 a 12 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
  14. 14. Liečivo podľa nároku 13, vyznačujúce sa t ý m , že je vo forme tabliet, poťahovaných tabliet alebo kapsuly.
  15. 15. Použitie zlúčeniny podľa hociktorého z nárokov 1 až 8, 11,12 na prípravu liečiva.
  16. 16. Použitie zlúčeniny podľa hociktorého z nárokov 1 až 8 a 11 na prípravu liečiva na liečenie depresií, obsedantno-kompulzívnych chorôb, panických stavov, bulímie, anorexie, dlhotrvajúcej bolesti, obezity, senilnej demencie, migrény, sociálnej fóbie a depresií pochádzajúcich z predmenštruačného napätia.
SK1619-99A 1997-06-10 1997-06-10 Zlúčeniny 4-fenylpiperidínu a jej farmaceuticky prijateľné soli, spôsob ich prípravy, liečivo s ich obsahom a ich použitie SK283394B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/NL1997/000328 WO1998056787A1 (en) 1997-06-10 1997-06-10 4-Phenylpiperidine compounds
US08/872,023 US5874447A (en) 1997-06-10 1997-06-10 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK161999A3 SK161999A3 (en) 2000-08-14
SK283394B6 true SK283394B6 (sk) 2003-07-01

Family

ID=26647319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1619-99A SK283394B6 (sk) 1997-06-10 1997-06-10 Zlúčeniny 4-fenylpiperidínu a jej farmaceuticky prijateľné soli, spôsob ich prípravy, liečivo s ich obsahom a ich použitie

Country Status (26)

Country Link
US (4) US5874447A (sk)
EP (2) EP0994872B9 (sk)
JP (1) JP2002503248A (sk)
KR (1) KR100543614B1 (sk)
AT (1) ATE200781T1 (sk)
AU (1) AU3108097A (sk)
BG (1) BG64315B1 (sk)
BR (1) BR9714787A (sk)
CA (1) CA2293247C (sk)
CZ (1) CZ295301B6 (sk)
DE (2) DE29724281U1 (sk)
DK (1) DK0994872T3 (sk)
EE (2) EE03970B1 (sk)
ES (1) ES2155995T3 (sk)
GR (1) GR3035784T3 (sk)
HK (1) HK1027352A1 (sk)
HU (1) HUP0003141A3 (sk)
IL (1) IL133366A (sk)
IS (2) IS1927B (sk)
NO (3) NO317371B1 (sk)
PL (1) PL188450B1 (sk)
PT (1) PT994872E (sk)
SI (1) SI0994872T1 (sk)
SK (1) SK283394B6 (sk)
TR (2) TR199903025T2 (sk)
WO (1) WO1998056787A1 (sk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
HUP0103651A3 (en) * 1998-04-09 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Paroxetine maleate and process for its preparation
US20010023252A1 (en) * 1998-07-02 2001-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel compound
AU724845B3 (en) * 1998-07-02 2000-09-28 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9814316D0 (en) * 1998-07-02 1998-09-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
WO2000008016A1 (en) * 1998-08-08 2000-02-17 Smithkline Beecham Plc Paroxetine salts
GB9827431D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9828779D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828780D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828781D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
ES2159260B1 (es) * 1999-06-22 2002-05-01 Smithkline Beechan Plc Nueva composicion de metanosulfonato de paroxetina
GB9914585D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
AU5078700A (en) * 1999-06-22 2001-01-09 Smithkline Beecham Plc Novel composition
EP1109806B8 (en) * 1999-07-01 2003-10-29 Italfarmaco S.p.A. Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivates
GB9919052D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel compound composition and process
US6503927B1 (en) * 1999-10-28 2003-01-07 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
ATE257823T1 (de) * 2000-05-12 2004-01-15 Synthon Bv Piperidinverbindungen und verfahren zu deren herstellung
AU2000246280A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-20 Synthon B.V. Tosylate salts of 4-(p-fluorophenyl)-piperidine-3-carbinols
WO2002017921A2 (en) * 2000-08-28 2002-03-07 Synthon B.V. Paroxetine compositions and processes for making the same
AU2001286232A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Asahi Glass Company, Limited Process for producing paroxetine salt containing substantially no organic solvent
DE20100529U1 (de) * 2001-01-11 2001-05-10 Synthon Bv Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat
US6720003B2 (en) * 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
NL1017421C2 (nl) * 2001-02-21 2002-01-15 Synthon Bv Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine.
US20030032809A1 (en) * 2001-04-25 2003-02-13 Subhash P. Upadhyaya Optimized procedures for the manufacture of paroxetine salts
WO2002100829A2 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
IL159280A0 (en) * 2001-06-14 2004-06-01 Teva Pharma A process for preparing paroxetine hcl which limits formation of pink colored compounds
US20040225128A1 (en) * 2001-08-02 2004-11-11 Callewaert George Leo Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US6717015B2 (en) * 2002-03-28 2004-04-06 Synthon Bv Venlafaxine besylate
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US7202259B2 (en) * 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
JP5646126B2 (ja) 2003-12-11 2014-12-24 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． 鎮静剤と神経伝達物質調節剤の併用、および睡眠の質の向上方法および鬱の治療方法
US20060063737A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-23 Holmdahl Lisa K Liquid paroxetine compositions
WO2006023347A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Alpharma, Inc. Paroxetine formulations
EP1910322B1 (en) * 2005-07-29 2012-09-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel deuterated benzo [d][1,3]-dioxol derivatives as serotonin reuptake inhibitors
US20080033011A1 (en) * 2005-07-29 2008-02-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel benzo[d][1,3]-dioxol derivatives
US20070112031A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-17 Gant Thomas G Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
JP5647519B2 (ja) * 2007-09-13 2014-12-24 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化カテコールおよびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールおよびその誘導体の合成
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
TW201334783A (zh) * 2012-01-31 2013-09-01 Eisai R&D Man Co Ltd 帕羅西汀（Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）衍生物
BR112014024672A8 (pt) 2012-04-04 2018-04-03 Ivax Int Gmbh Composições farmacêuticas para terapia de combinação
TWI721954B (zh) 2014-08-28 2021-03-21 日商衛材R&D企管股份有限公司 高純度喹啉衍生物及其生產方法
SI3263106T1 (sl) 2015-02-25 2024-02-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Postopek zatiranja grenkobe derivata kinolina
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT99678B (de) * 1921-09-21 1925-04-10 Hoechst Ag Verfahren zur Darstellung arzneilich wirksamer Quecksilberverbindungen.
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4585777A (en) * 1984-02-07 1986-04-29 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT
GB8430581D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity
EP0223334B1 (en) * 1985-08-10 1991-07-10 Beecham Group Plc Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols
GB8520154D0 (en) * 1985-08-10 1985-09-18 Beecham Group Plc Chemical process
ES2058061T3 (es) * 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
US5258388A (en) 1986-03-17 1993-11-02 University Of Florida Anticholinergic compounds, compositions and methods of treatment
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
GB8626936D0 (en) * 1986-11-11 1986-12-10 Ferrosan As Treatment
GB8714707D0 (en) * 1987-06-23 1987-07-29 Beecham Group Plc Chemical process
DK715988D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater
DK716088D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat
WO1992009281A2 (en) 1990-11-24 1992-06-11 Beecham Group Plc Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, bulimia, migraine or anorexia
GB9209687D0 (en) * 1992-05-06 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
JP2773587B2 (ja) * 1992-11-30 1998-07-09 東レ株式会社 Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法
US5276042A (en) 1993-04-16 1994-01-04 Crenshaw Roger T Treatment of premature ejaculation
US5546683A (en) * 1993-09-29 1996-08-20 Clark; George J. Bucket attachment device with remote controlled retractable pins
IT1274241B (it) * 1993-12-03 1997-07-15 Smithkline Beecham Farma Complessi agente terapeutico/matrice polimerica dotati di migliorate caratteristiche di sapore e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB9325644D0 (en) 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
US5668134A (en) * 1994-01-28 1997-09-16 G. D. Searle & Co. Method for preventing or reducing photosensitivity and/or phototoxicity reactions to medications
GB9402029D0 (en) * 1994-02-03 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
CA2143070C (en) * 1994-02-22 2001-12-18 Pankaj Modi Oral controlled release liquid suspension pharmaceutical formulation
EP0714663A3 (en) * 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
JPH08220486A (ja) * 1994-12-14 1996-08-30 Kato Kogei:Kk 眼鏡フレーム
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
GB2297550C2 (en) * 1995-02-06 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound organic solvent
AR001982A1 (es) * 1995-02-06 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion
WO1996031197A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Abbott Laboratories Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release
CA2220963A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-21 Novo Nordisk A/S Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives
JP2813768B2 (ja) * 1995-05-24 1998-10-22 農林水産省家畜衛生試験場長 口蹄疫診断用ペプチドおよび当該ペプチドを含有する口蹄疫診断用抗原
GB9514842D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
EP0858460A1 (en) * 1995-10-31 1998-08-19 Merck & Co., Inc. Process for preparing substituted azetidinones
IT1276160B1 (it) * 1995-11-22 1997-10-27 Recordati Chem Pharm Composizioni farmaceutiche orali a pronto rilascio per sospensioni estemporanee
GB9526645D0 (en) * 1995-12-28 1996-02-28 Chiroscience Ltd Stereoselective synthesis
ES2117557B1 (es) * 1996-02-29 1999-07-01 Ferrer Int Nuevo procedimiento de obtencion de (-)-trans -n-p-fluorobenzoilmetil-4-(p-fluorofenil)-3- ((3,4-(metilendioxi)fenoxi ) metil)-piperidina.
JP3446468B2 (ja) * 1996-04-15 2003-09-16 旭硝子株式会社 ピペリジンカルビノール類の製造方法
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
JP3882224B2 (ja) * 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
EP1384711A1 (en) * 1996-06-13 2004-01-28 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Optical resolution of a piperidine derivative
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
US5672609A (en) * 1996-07-18 1997-09-30 Eli Lilly And Company Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use
CA2187128A1 (en) * 1996-10-04 1997-06-26 K. S. Keshava Murthy New and useful polymorph of anhydrous paroxetine hydrochloride
US5955475A (en) * 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
CH689805A8 (fr) 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20033766D0 (no) 2003-08-25
US20010031767A1 (en) 2001-10-18
EP0994872A1 (en) 2000-04-26
PT994872E (pt) 2001-09-28
IS5249A (is) 1999-11-16
DE29724281U1 (de) 2000-08-10
DE69704679T2 (de) 2001-09-13
PL336895A1 (en) 2000-07-17
KR20010013615A (ko) 2001-02-26
US5874447A (en) 1999-02-23
IS1927B (is) 2004-04-15
NO20033765L (no) 2000-02-09
KR100543614B1 (ko) 2006-01-20
TR200201156T2 (tr) 2002-07-22
EE03970B1 (et) 2003-02-17
EE9900570A (et) 2000-08-15
US20090326233A1 (en) 2009-12-31
TR199903025T2 (xx) 2000-07-21
WO1998056787A1 (en) 1998-12-17
AU3108097A (en) 1998-12-30
NO20033766L (no) 2000-02-09
SI0994872T1 (sk) 2001-08-31
NO995455D0 (no) 1999-11-08
BG103980A (en) 2000-07-31
CZ295301B6 (cs) 2005-07-13
ES2155995T3 (es) 2001-06-01
HUP0003141A2 (en) 2001-03-28
DE69704679D1 (de) 2001-05-31
HK1027352A1 (en) 2001-01-12
US7598271B1 (en) 2009-10-06
BG64315B1 (bg) 2004-09-30
IL133366A0 (en) 2001-04-30
SK161999A3 (en) 2000-08-14
BR9714787A (pt) 2000-07-18
HUP0003141A3 (en) 2001-04-28
CA2293247A1 (en) 1998-12-17
DK0994872T3 (da) 2001-05-28
EP0994872B9 (en) 2001-12-05
NO317371B1 (no) 2004-10-18
ATE200781T1 (de) 2001-05-15
NO995455L (no) 2000-02-09
EP1078925A1 (en) 2001-02-28
GR3035784T3 (en) 2001-07-31
US6900327B2 (en) 2005-05-31
EE200200633A (et) 2003-02-17
PL188450B1 (pl) 2005-02-28
EP0994872B1 (en) 2001-04-25
NO20033765D0 (no) 2003-08-25
CA2293247C (en) 2005-04-12
IS7098A (is) 2004-01-08
CZ429599A3 (cs) 2000-04-12
IL133366A (en) 2005-11-20
JP2002503248A (ja) 2002-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283394B6 (sk) Zlúčeniny 4-fenylpiperidínu a jej farmaceuticky prijateľné soli, spôsob ich prípravy, liečivo s ich obsahom a ich použitie
RU2519717C2 (ru) Кристаллические соли ситаглиптина
KR100523366B1 (ko) 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도
JP4137159B2 (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬としてのｎ−ピロリジン−３−イル−アミド誘導体
BG61323B2 (bg) Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства
EP2038282B1 (en) Salts of pyrrolopyrimidinone derivatives and process for preparing the same
SK288162B6 (sk) 1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl) 1-[4-(5-kyanoindol-3-yI)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5- yl)piperazín hydrochlorid anhydrát v kryštalickej forme IV, spôsob jeho prípravy a použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom
CZ342896A3 (en) Crystalline hydrochloride of (r)-(-)-2-{n-£4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-1-yl)-butyl|- -aminomethyl}-chroman, process of its preparation, pharmaceutical composition containing thereof and its use
NZ242191A (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP2062885A1 (en) Acid addition salts of imatinib and formulations comprising the same
EP1621532A1 (en) Fexofenadine base polymorphic forms
AU2002301956B2 (en) 4-phenylpiperidine compounds
PT98184A (pt) Processo de preparacao de derivados de 5-isotiazolamina e de composicoes farmaceuticas que os contem
MXPA99011355A (en) 4-phenylpiperidine compounds
CA2455954A1 (en) 4-phenylpiperidine compounds
BG104973A (bg) Пароксетин 10-камфорсулфонат за лечение на cns заболявания
DK200000380U1 (da) 4-phenyl-piperidin-forbindelser
SI21067A2 (sl) Amlodipin hemimaleat
MXPA00010055A (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
SI23949A (sl) Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji