KR100523366B1

KR100523366B1 - 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도

Info

Publication number: KR100523366B1
Application number: KR10-2000-7011466A
Authority: KR
Inventors: 라몬 메르세-비달; 블라스 안달루즈-마타로; 조르디 프리골라-콘스탄사
Original assignee: 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
Priority date: 1998-04-15
Filing date: 1999-04-15
Publication date: 2005-10-20
Also published as: CN1303283A; HUP0102585A3; US7129361B2; BR9910124A; EE04739B1; BG64891B1; NO20005146L; US20040162324A1; ATE302604T1; EP1072266B8; BG104853A; US20020188017A1; IS5662A; AU3148399A; NO320313B1; CN1189170C; WO1999052525A1; SI20473A; US6410582B1; AR016210A1

Abstract

R₁ 이 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알킬기이고;

R₂, R₃ 및 R₄ 는 수소원자 또는 저급 알킬기이고;

Az 는 1 내지 3개의 질소원자를 함유하고 N-메틸치환된 5각형 질소첨가된 헤테로고리형 방향족기인 화학식1의 티에닐아졸일알콕시에탄아민이 발표된다. 이 화합물은 인간을 포함한 포유동물에서 진통 작용이 있다. 화학식1의 화합물은 호학식 4의 히드록시-티에닐아졸 유도체를 N-(에틸)아민 유도체와 반응시켜 수득될 수 있다. 화학식4 화합물은 화학식 1 화합물 합성시 중간체로서 유용하다. 화학식 1 화합물은 인간 또는 짐승 약품 제조에 유용하다.

Description

티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도{THIENYLAZOLYLALCOXYETHANAMINES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS}

본 발명은 화학식1의 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 염, 이의 제조방법, 인간 또는 짐승 치료제로서의 이의 용도 및 이를 함유한 제약 조성물에 관계한다.

본 발명의 화합물은 제약산업에서 중간체로서 약품 제조에 관계한다.

본 발명은 또한 화학식1의 화합물 합성시 중간체 또는 출발물질로서 유용한 화학식4의 티에닐아졸일카비놀에도 관계한다.

특허 출원 EP 289380에서 화학식2의 페닐피라졸일카비놀의 다양한 유도체가 발표된다.

여기서 R_₁은 수소원자 또는 알킬기이며; R_₂는 아미노알킬기이며 Het 는 아졸을 나타낸다.

티오페노환 대신에 벤젠환의 사용은 몇가지 흥미로운 생물학적 성질을 보이는 화학식1의 화합물을 생성한다. 이러한 성질은 신규 화합물을 인간 또는 짐승 치료에 특히 유용하게 한다. 본 발명의 화합물은 진통제로서 유용하다.

본 발명은 강력한 진통작용이 있는 신규 화합물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 화학식1에 대응한다.

여기서 R_₁은 수소원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기이며; R_₂, R_₃ 및 R_₄ 는 수소원자 또는 저급알킬기이고; A_Z 는 N-메틸 치환된 질소첨가된 헤테로고리형 화학식3의 방향족 5각형 환으로서 1 내지 3개의 질소원자를 함유한다.

여기서 Z₁, Z₂ 및 Z₃는 질소원자 또는 CH 이며 Z₁, Z₂ 또는 Z₃중 적어도 하나는 CH 이다.

"저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, S-부틸 및 t-부틸과 같은 직쇄형 또는 측쇄형 탄소쇄이다.

화학식1의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 가지며 그래서 라세미체로서 또는 순수한 거울상 이성질체로서 제조될 수 있다. 화학식1의 화합물의 라세미체는 화학식1의 화합물과 순수한 거울상 이성질체 산의 반응에 의해 제조될 수 있는 부분입체 이성질체 염의 분별 결정화 또는 대장성 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 광학 이성질체로 분리될 수 있다. 유사하게 대장성 선구물질, 특히 순수한 거울상 이성질체 티에닐아졸일카비놀을 사용한 거울상 선택적 합성에 의해 화학식1의 화합물이 수득될 수도 있다.

본 발명은 또한 화학식1의 화합물의 생리학적으로 수용가능한 염, 특히 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 및 질산과 같은 무기산과 시트르산, 말산, 푸마르산, 타르타르산 또는 이의 유도체, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 칸포술폰산과 같은 유기산 부가염에 관계한다.한 구체예에서 본 발명은 R₁이 불소, 염소 또는 브롬에서 선택된 화학식 1 화합물을 제공한다.한 구체예에서 본 발명은 다음에서 선택된 화학식 1 화합물을 제공한다.(1) 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;(2) 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸의 시트르산염;(3) 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸의 시트르산염;(4) 2-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;(5) 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-메틸-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;(6) 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-5-메틸-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;(7) 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-5-브로모-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;(8) 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-브로모-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;(9) 5-{1-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-(2-티에닐)에틸}-1-메틸-1H-피라졸;(10) (+)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;(11) (-)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;(12) (+)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸의 시트르산염;(13) (-)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸의 시트르산염;(14) (+)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸의 D-톨루오일타르타르에이트;(15) (-)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸의 D-톨루오일타르타르에이트.

R₁, R₂,R₃,R₄ 및 Az가 상기 의미를 갖는 화학식1 화합물의 유도체가 다음 방법에 따라 제조될 수 있다:

방법 A

화학식 4 화합물을 화학식 5 화합물과 반응시킨다.

여기서 R₁∼R₄ 와 Az 는 상기 의미와 동일하며 X는 할로겐 원자, 특히 염소이거나 토실옥시 또는 메실옥시와 같은 이탈기이다.

화학식4 화합물과 염기 또는 염 형태의 화학식5화합물의 반응은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 적절한 탄화수소용매나 클로로메탄 또는 테트라클로로메탄과 같은 할로겐화된 용매나 테트라히드로퓨란과 같은 에테르의 존재하에서 수행되거나 디메틸술폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 쌍극성 용매의 존재하에서 수행된다.

반응은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이나 나트륨 또는 칼륨의 탄산염 또는 중탄산염과 같은 무기 염기의 존재하에서 수행된다.

반응은 실온 내지 용매 환류 온도 사이에서 테트라부틸암모늄 브로마이드 , 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 또는 크라운 에테르와 같은 상전이 촉매의 존재하에 수행된다.

방법 B

화학식 6의 화합물을 화학식7의 화합물과 반응시킨다.

여기서 R₁∼R₄와 Az는 상기와 동일한 의미를 가지며 Y는 할로겐 원자, 특히 염소, 토실옥시 또는 메실옥시와 같은 이탈기 또는 수산기이다.

화학식6 화합물과 염기 또는 염 형태의 화학식7화합물의 반응은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 적절한 탄화수소용매나 클로로메탄 또는 테트라클로로메탄과 같은 할로겐화된 용매나 테트라히드로퓨란과 같은 에테르의 존재하에서 수행되거나 디메틸술폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 쌍극성 용매의 존재하에서 수행된다.

Y 가 수산기일 때 반응은 황산과 같은 강산의 존재하에서 (벤젠과 같은 용매가 존재하거나 존재하지 않음)실온 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다.

방법 C

화학식 8의 화합물을 환원시킨다.

여기서 R₁ 및 Az 는 상기 의미를 가지며 R₂가 수소원자인 화학식4의 중간체가 수득된다.

환원반응은 에테르(예, 테트라히드로퓨란)와 같은 용매에든 알루미늄 하이드라이드 및 리튬 하이드라이드와 같은 수소화물이나 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜이나 에테르에든 나트륨 및 붕소 하이드라이드나 Raney 니켈, 산화 백금 또는 팔라듐과 같은 촉매를 써서 수행된다. 수첨 반응의 경우에 수소 압력은 1.01내지 20.2바다(1 내지 20기압)이며 온도는 20 내지 100℃ 이고 반응시간은 1 내지 24시간이다.

방법 D

화학식 9의 카르보닐 화합물을 화학식 Az-M의 유기금속 시약과 반응시키거나 (방법 D-1) 화학식 10의 카르보닐 화합물을 화학식 11의 유기금속 시약과 반응시켜서(방법 D-2)카르보닐 화합물에 유기금속 화합물을 첨가반응시킨다.

여기서 R₁, R₂ 및 Az 는 상기 의미를 가지며 M 은 리튬원자 또는 Grignard 시약의 MgX(X는 할로겐, 특히 브롬원자이다)이며 R₁, R₂ 및 Az 가 상기 의미를 갖는 화학식 4의 중간체가 수득된다.

방법 E

화학식 1화합물의 염은 화학식1 화합물을 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 질산과 같은 무기산이나 시트르산, 말산, 퓨마르산, 타르타르산 또는 이의 유도체, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산과 같은 유기산과 메탄올, 에틸에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 용매에서 반응시키고 침전 또는 결정화시켜서 수득된다.

방법 F

순수한 거울상 이성질체 형태로 화학식1화합물을 제조하는 공정은 적어도 하나의거울상 이성질체가 타르타르산과 이의 디벤조일타르타르, 디톨루일타르타르 및 기타 유도체, 말산, 만델산 및 이의 유도체, 칸포술폰산 및 이의 유도체와 같은 대장성 산 거울상 이성질체와 화학식1화합물 거울상 이성질체간에 부분입체 이성질체 염을 형성할 수 있게 하는 광학적으로 활성이 있는 산을 사용한 라세미체 아민의 광학적 분리에 기초한다. 사용된 대장성 산은 그 자체로 사용되거나 염화수소산, P-톨루엔술폰산, 메탄술폰산과 같은 대장성 또는 비-대장성 무기 및 유기산과 0.5 내지 50%의 몰비율로 혼합물이 된다. 대장성 산은 (-)디톨루오일-L-타르타르산과 (+)-디톨루오일-D-타르타르산에서 선택되며 이들은 단독으로 사용되거나 p-톨루엔술폰산과 혼합된다.

절차는 물, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 에틸렌 글리콜, 1,2-디메톡시에탄과 같은 적절한 용매에서 수행된다. 절차는 -20℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 형성된 부분입체이성질체 염은 분별 결정화, 크로마토그래피 및 기타 방법으로 분리될 수 있다. 분리 절차는 물리적 또는 화학적 방법으로 수득된 화학식1화합물의 라세미체 혼합물(즉, 두 개의 거울상 이성질체가 1:1 비율로 존재하는 혼합물)을 분리하거나 화학식 1 화합물의 비-라세미체 혼합물(즉 하나의 거울상 이성질체가 주성분인 혼합물)을 분리하는데 사용된다.

본 발명은 부형제, 화학식 1 화합물 또는 이의 염을 포함한 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 진통작용이 있는 약 제조용으로 화학식 1 화합물 및 이의 염의 용도에도 관계한다.본 발명은 화학식 4의 티에닐아졸일카비놀 유도체에도 관계한다.여기서 R₁은 수소 또는 할로겐 원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 알킬기이고;R₂는 수소 또는 1 내지 4개의 탄소원자 함유 알킬기이고;Az 는 N-메틸피라졸이다.화학식 4 화합물은 화학식 1 화합물 제조시 출발물질 또는 중간체로서 유용하다.한 구체예에서 본 발명은 다음에서 선택된 화학식 4 화학물을 제공한다:(16) 5-(α-히드록시-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸;(17) 5-(α-히드록시-3-메틸-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸;(18) 5-(α-히드록시-5-메틸-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸;(19) 5-(α-히드록시-5-브로모-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸;(20) 5-(α-히드록시-4-브로모-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸;(21) 5-[1-히드록시-1-(2-티에닐)에틸]-1-메틸-1H-피라졸.다음 실시예에서 본 발명의 화합물 제조방법이 발표된다. 또한 본 발명의 화합물에 적용되는 생약 조성물과 다양한 적용분야가 발표된다.

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방법 A :

실시예 1. 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1-H-피라졸 제조

18g 의 5-(α-히드록시-2-티에닐메틸)-1-메틸-1-H-피라졸, 26.7g 의 N-(2-클로로에틸)디메틸아민 클로로하이드레이트, 150㎖의 NaOH (50%), 300㎖ 톨루엔 및 1 g 의 테트라부틸암모늄 브로마이드로 구성된 혼합물이 24시간동안 환류하에서 교반된다. 냉각후 유기상을 분리하고 물로 세척하고 황산나트륨하에서 건조하고 건조될 때까지 증발시킨다. 오일형태로 21.4g(87%)의 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸이 수득된다.

실시예 3 내지 9의 화합물이 실시예 1의 제조방법으로 수득되며 생성물에 대한 데이터는 표1에 제시된다.

방법 B :

실시예 1 : 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸 제조

8.7g 의 5-(α-히드록시-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸, 6.23g 의 2-(디메틸아미노)에탄올 및 80㎖ 톨루엔에 농축된 0.5 ㎖ 황산으로 구성된 혼합물이 8 시간동안 Dean-Stark 에 연결된 환류하에서 교반된다. 냉각후 유기상을 분리하고 물과 중탄산나트륨으로 세척하고 황산나트륨 하에서 건조하고 증발시킨다.

4.7g 의 (40%)의 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸이 수득된다.

실시예 3 내지 9의 혼합물이 실시예1의 제조방법으로 수득된다. 생성물에 대한 데이터는 표1에 제시된다.

방법 C :

실시예 16. 5-(α-히드록시-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸 제조

3.2g 의 5-(α-옥시-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸을 100㎖ 메탄올에 용해시킨 용액에 3.2g 의 붕소 하이드라이드 및 나트륨이 첨가된다. 혼합물을 1시간 교반하고 물을 첨가한다. 다음에 용액은 클로로포름으로 추출되고 물로 세척되고 황산나트륨 하에서 건조되고 증발된다. 오일형태로 2.9g (90%)의 5-(α-히드록시-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸가 수득된다.

실시예 17 내지 20의 화합물이 실시예16과 동일한 방법으로 제조되며 생성물에 대한 데이터는 표3에 제시된다.

방법 D :

헥산에 용해된 1.6M 부틸라이트 용액 100㎖를 -5℃로 냉각되고 질소 대기하에서 유지된 100 ㎖ 테트라히드로퓨란 무수물에든 11.6g 의 N-메틸피라졸 용액에 적가한다. 결과의 현탁액에 무수 테트라히드로퓨란에든 15.9g 의 2-티오페노카르복스알데히드 용액이 78℃에서 적가된다. 반응을 4시간 시키고 100 ㎖ 물로 가수분해시키기 전 온도를 -20℃가 되게 한다. 테트라히드로퓨란이 증발되고 클로로포름으로 유기상을 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨 하에서 건조하고 증발시킨다. 결과의 조합한 생성물을 페트롤 에테르에 현탁시키고 용액의 웃물을 가만히 따른다. 오일형태로 23.5g (85%)의 5-(α-히드록시-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸가 수득된다.

실시예 17 내지 21의 혼합물이 실시예 16의 제조방법으로 수득되며 생성물에 대한 데이터가 표3에 제시된다.

방법 E :

실시예 2. 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸 의 시트르산 염 제조

40 ㎖ 에탄올에든 16.2g 의 시트르산 단일수화물 용액이 50㎖ 에탄올에든 20.5 g 의 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸 용액에 첨가된다. 백색 고체로서 115-116℃의 용융점을 갖는 31g (88%)의 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸의 시트르산염이 침전된다. 생성물에 대한 데이터는 표1에 제시된다.

실시예 12 및 13의 혼합물이 실시예2에 따라 제조되며 생성물에 대한 데이터는 표2에 제시된다.

방법 F

실시예 11. (-)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸 제조

12.09 g 의 (-)-디-0,0'-p-톨루오일-L-타르타르산이 63㎖ 이소프로판올에든 16.6g 의 (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸 용액에 첨가된다. 용액을 가열하고 5.95g 의 p-톨루엔술폰산 단일수화물이 첨가된다. 이후에 용액을 냉각하고 158㎖ 에틸에테르를 첨가한다. 백색 고체로서 9.5 g 의 L-디톨루오일타르타르에이트가 침전되는데, ¹H-NMR, 모세관 전기영동 및 AGP(α-글루코프로테인)대장성 칼럼에서 HPLC 로 측정된 부분입체이성질체 비율은 94:6 이다. 9.2g 의 상기 고체가 0.16g (0.06당량)의 p-톨루엔술폰산 단일수화물로 처리되고 44㎖ 이소프로판올에서 재결정화 과정이 수행된다. 6.8g 의 L-디톨루오일타르타르에이트 (95.4:4.6)가 수득된다. 91.3㎎ (0.046 당량)의 p-톨루엔술폰산 단일수화물과 30㎖ 이소프로판올에서 재결정화가 수행되면 5.55g 의 염(97.7:2.3)이 생성된다. 38.1㎎(0.023당량)의 p-톨루엔술폰산 단일수화물과 이소프로판올에서 최종 재결정화는 백색고체로서 m.p. 가 130-131℃ 인 4.34g의 -(-)-5{α-[2-(디메틸아미노)에톡시-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸의 L-디톨루오일타르타르에이트 (실시예15)가 수득되며; AGP(α-글루코단백질)대장성 칼럼상에서 HPLC 로 측정된 거울상 이성질체 순도는 98.5% (97% ee)이며; [α]_D = -85.4(c=2.0 MeOH) 이다. -(-)-5{α-[2-(디메틸아미노)에톡시-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸의 L-디톨루오일타르타르에이트를 알칸화시킴으로써 -(-)-5{α-[2-(디메틸아미노)에톡시-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸이 정량적으로 수득된다([α]_D =-31.8 (c = 2.0 MeOH)).

실시예 10 및 14의 화합물은 실시예 11 및 15의 방법으로 수득되며 생성물 데이터가 표2에 제시된다.

진통작용 : 생쥐에서 페닐벤조퀴논에 의해 유도된 일그러짐의 억제

Siegmund 에 의해 발표된 방법(E. Siegmund, et al, Proc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729)이 사용된다. 17 내지 22 그램의 무게가 나가는 Male Swiss 생쥐가 적어도 4개의 동물그룹으로 사용된다.

페닐-p-벤조퀴논(혼합비율 0.1 % P/V 로 Evans blue 와 0.02% 에탄올/물 -5% v/v 용액 25㎖/㎏)을 주사하여 일그러짐이 유도된다. 주사 15분후 일그러짐이 계수된다. 테스트될 제품이 아라빅 검(5% p/v) 및 증류구에 현탁되고 페닐벤조퀴논 주사 60분전 160㎎/㎏ 의 투여량으로 구강 복용된다. 각 제품에 의해 발생된 일그러짐 억제가 측정되고 비교용 동물 그룹의 일그러짐을 고려한다. 이 동물은 페닐벤조퀴논 투여 60분전 담체만을 구강 복용한다. 결과는 표4에 제시된다.

제품투여 :160 ㎎/㎏ 구강 복용
제품	일그러짐 억제 %
실시예 1실시예 2실시예 5실시예 9실시예 12실시예 13아세틸살리실 산N-아세틸-p-아미노페놀	7165453752875134

본 발명의 티에닐아졸일알콕시에탄아민유도체는 특히 좌골신경통, 요통, 배통, 염좌, 골절, 탈구, 수술후 통증, 치통과 같은 통증 치료시 인간 및 동물에게 만족스럽게 사용될 수 있다.

인간치료시 본 발명 화합물의 투여량은 처리될 고통의 경중에 따라 달라진다. 보통 투여량은 100 내지 400 ㎎/일 이다. 본 발명의 화합물은 캡슐, 정제 또는 주사액이나 현탁액 형태로 투여된다.

두 가지 생약 형태의 본 발명의 화합물이 제시된다.

제약 조성물

주사가능한 조성물 (i.m, i.v.) :

실시예 2 20㎎

염화나트륨 충분한량

0.1N HCl 또는 0.1 N NaOH 충분한량

주사용 물 1 ㎖

정제용 조성물

실시예 2 30 ㎎

옥수수전분 46 ㎎

콜로이드성 이산화실리콘 1.15 ㎎

스테아르산 마그네슘 1.15 ㎎

포비돈 k-90 4.60 ㎎

사전-겔화된 전분 4.60 ㎎

미세-결정성 셀룰로오스 23 ㎎

락토스 230 ㎎

Claims

화학식 1의 티에닐아졸일알콕시에탄아민 화합물 및 이의 염

(화학식 1)

여기서 R₁ 은 수소 또는 할로겐 원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자 함유 알킬기이며;

R₂, R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자 함유 알킬기이며;

Az 는 화학식 3의, 총 1 내지 3개의 질소원자를 함유하며 N-메틸 치환된 질소가 첨가된 헤테로 고리형 방향족 5각환이며,

(화학식 3)

여기서 Z₁, Z₂ 및 Z₃는 독립적으로 질소원자 또는 CH 이다.
제 1 항에 있어서, 할로겐 원자가 불소, 염소 또는 브롬임을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 다음에서 선택된 화합물 :

(1) 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;

(2) 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸의 시트르산염;

(3) 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸의 시트르산염;

(4) 2-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;

(5) 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-메틸-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;

(6) 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-5-메틸-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;

(7) 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-5-브로모-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;

(8) 5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-4-브로모-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;

(9) 5-{1-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1-(2-티에닐)에틸}-1-메틸-1H-피라졸;

(10) (+)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;

(11) (-)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸;

(12) (+)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸의 시트르산염;

(13) (-)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸의 시트르산염;

(14) (+)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸의 D-톨루오일타르타르에이트;

(15) (-)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸의 D-톨루오일타르타르에이트;
화학식 4의 화합물을 화학식5의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식1의 티에닐아졸일알콕시에탄아민 화합물 제조방법.

(화학식 4)

여기서 R₁, R₂ 및 Az 는 청구항 1에 표시된 의미를 가진다.

(화학식 5)

여기서 R₃ 및 R₄ 는 제 1항에 표시된 의미를 가지며 X 는 할로겐 원자 또는 이탈기이다.
화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 티에닐아졸일알콕시에탄아민 화합물 제조방법.

(화학식 6)

여기서 R₁ 및 R₂ 는 제 1항에 표시된 의미를 가지며 Y 는 할로겐원자, 이탈기 또는 수산기이다.

(화학식 7)

여기서 R₃ 및 R₄ 는 제 1항에 표시된 의미를 가진다.
순수한 거울상 이성질체 산을 사용하여 염을 형성함으로써 화학식1의 라세미체 혼합물을 분리시키는 단계를 포함하는 화학식1의 티에닐아졸일알콕시에탄아민을 순수한 거울상 이성질체로 제조하는 방법.
화학식1 화합물을 용매 존재하에서 무기산 또는 유기산과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식1의 티에닐아졸일알콕시에탄아민 화합물의 염 제조방법.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 티에닐아졸일알콕시에탄아민 화합물 또는 이의 염과 부형제를 포함하는 제약 조성물.
포유동물에 진통작용을 부여하는 약 제조에 사용되는 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항 따른 화학식 1의 티에닐아졸일알콕시에탄아민 화합물 또는 이의 염과 부형제를 포함하는 제약 조성물.
화학식 1 화합물 제조용 중간체로서 화학식 4 화합물

(화학식 4)

여기서 R₁ 및 R₂ 는 청구항 1에서 언급된 의미를 가지며 Az 는 N-메틸피라졸이다.
제 10항에 있어서, 다음에서 선택된 화합물:

(16) 5-(α-히드록시-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸;

(17) 5-(α-히드록시-3-메틸-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸;

(18) 5-(α-히드록시-5-메틸-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸;

(19) 5-(α-히드록시-5-브로모-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸;

(20) 5-(α-히드록시-4-브로모-2-티에닐메틸)-1-메틸-1H-피라졸;

(21) 5-[1-히드록시-1-(2-티에닐)에틸]-1-메틸-1H-피라졸.
화학식 8의 화합물을 환원시키는 단계를 포함한 R₂가 수소원자인 청구항 10의 화학식4 화합물 제조방법.

(화학식 8)

여기서 R₁은 제 1항에 표시된 의미를 가지며 Az 는 N-메틸피라졸이다.
제 12 항에 있어서, 금속 수소화물에서 선택된 환원제를 사용하거나 촉매 존재하에서 수소를 사용하여 환원이 이루어짐을 특징으로 하는 제조방법.
화학식 9의 카르보닐 화합물에 화학식 Az-M(Az는 N-메틸피라졸이고 M은 리튬원자 또는 Grignard 시약의 MgX 이며 X는 할로겐이다)의 유기금속 시약은 첨가하는 단계를 포함한 청구항 10의 화학식4화합물 제조방법.

(화학식 9)

여기서 R₁ 및 R₂는 청구항1에 표시된 의미를 가진다.
화학식 10의 카르보닐 화합물에 화학식 11의 유기금속 시약을 첨가하는 단계를 포함하는 청구항 10의 화학식 4 화합물.

제조 방법

(화학식 10)

여기서 R₂는 청구항 1에 표시된 의미를 가지며 Az 는 N-메틸피라졸이다.

(화학식 11)

여기서 R₁은 청구항 1에 표시된 의미를 가지며 M은 리튬원자 또는 Grignard 시약의 MgX 이며 X는 할로겐이다.