NO320313B1 - Tienylazolylalkoksyetanaminer, deres fremstilling og deres anvendelse som medikamenter, samt farmasoytisk sammensetning som innbefatter dem - Google Patents

Tienylazolylalkoksyetanaminer, deres fremstilling og deres anvendelse som medikamenter, samt farmasoytisk sammensetning som innbefatter dem Download PDF

Info

Publication number
NO320313B1
NO320313B1 NO20005146A NO20005146A NO320313B1 NO 320313 B1 NO320313 B1 NO 320313B1 NO 20005146 A NO20005146 A NO 20005146A NO 20005146 A NO20005146 A NO 20005146A NO 320313 B1 NO320313 B1 NO 320313B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
general formula
pyrazole
thienylmethyl
ethoxy
Prior art date
Application number
NO20005146A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20005146L (no
NO20005146D0 (no
Inventor
Jordi Frigola-Constansa
Ramon Merce-Vidal
Blas Andaluz-Matero
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of NO20005146D0 publication Critical patent/NO20005146D0/no
Publication of NO20005146L publication Critical patent/NO20005146L/no
Publication of NO320313B1 publication Critical patent/NO320313B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye tienylazolylalkoksyetanaminer med den generelle formel (I), så vel som deres fysiologisk akseptable salter, fremgangsmåter for deres fremstilling, deres anvendelse som medikamenter hos mennesker og/eller veterinærterapi og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem.
De nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i den farmasøytiske industrien som intermediater og for fremstilling av medikamenter.
Oppfinnelsen angår også nye derivater av tienylazolylkarbinoler med den generelle formel (TV), anvendelig som utgangsstoffer eller intermediater ved syntese av forbindelser med den generelle formel (I).
I vår patentsøknad EP 289380 har vi beskrevet forskjellige derivater av fenylpyrazolylkarbinoler med den generelle formel (II)
hvori RI representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe; R2 representerer et aminoalkylradikal og Het representerer en azol.
Vi har nå oppdaget at å anvende en benzenring istedenfor en tiofenoring gir opphav til nye forbindelser med den generelle formel (I) som viser noen interessante biologiske egenskaper. Disse egenskapene gjør de nye forbindelsene særlig anvendelige for anvendelse hos mennesker og/eller i veterinærterapi. Forbindelsene ifølge dette patentet er anvendelige som midler med smertestillende aktivitet.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser med potent smertestillende aktivitet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen korresponderer til den generelle formel (I)
hvori
RI representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller et laverealkylradikal; R2, R3 og R4 representerer et hydrogenatom eller et laverealkylradikal; og Az representerer en nitrogenholdig heterocyklisk aromatisk fem-leddet ring, N-metylsubstituert, som inneholder fra en til tre nitrogenatomer, med den generelle formel (III)
hvori Zl, Z2 og Z3, uavhengig, representerer et nitrogenatom eller CH, med den betingelsen at minst en av Zl, Z2 eller Z3 er CH, og dets fysiologisk akseptable salter.
Begrepet "laverealkyl" representerer en lineær eller forgrenet karbonkjede som inkluderer fra 1 til 4 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl for eksempel.
Forbindelsene med den generelle formel (I) har minst et asymmetrisk karbon og kan således fremstilles enantiomerisk rent eller som racemater. Racematene av forbindelsene (I) kan skilles i deres optiske isomerer med vanlige fremgangsmåter, slik som for eksempel separasjon ved chiral kromatografi eller fraksjonert krystallisasjon fra deres diastereoisomeriske salter, som kan fremstilles ved reaksjon av forbindelsene (I) med enantiomerisk rene syrer. På samme måte kan de også oppnås ved enantioselektiv syntese ved anvendelse av chirale forløpere, foretrukket enantiomerisk rene tienylazolylkarbinoler.
Den foreliggende oppfinnelsen angår også fysiologisk akseptable salter av forbindelsene med den generelle formel (I), særlig syreaddisjonssailten<e> av mineralsyrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyrer og organiske syrer slik som citronsyre, eplesyre, fumarsyre, vinsyre eller dets derivater, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, kanfosulfonsyre, etc.
I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse med formel (I) hvori RI er et halogenatom hvori nevnte halogenatom er et fluor-, klor- eller bromatom.
I en særlig utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse med formel (I) utvalgt fra følgende gruppe: [I] 5-{a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol;
[2] citratav 5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol;
[3] 5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-3-tienylmetyl}-1 -metyl-lH-pyrazol;
[4] 2- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-1 -metyl-lH-imidazol;
[5] 5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-3-metyl-2-tienylmetyl}- 1-metyl-lH-pyrazol;
[6] 5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-5-metyl-2-tienylmetyl}- 1-metyl-lH-pyrazol;
[7] 5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-5 -brom-2-tienylmety 1} -1 -metyl-1 H-pyrazol;
[8] 5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-4-brom-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol;
[9] 5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-1 -(2-tienyl)etyl}- 1-metyl-lH-pyrazol;
[10] (+)-5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl)-l-metyl-lH-pyrazoli
[II] (-)-5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol;
[12] citrat av (+)-5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyra2ol;
[13] citrat av (-)-5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol;
[14] D-toluoyltartrat av (+)-5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol; og
[15] D-toluoyltartrat av (-)-5- {a-[2-(dimet<y>larnino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol.
De nye derivatene med den generelle formel (I), hvori RI, R2, R3, R4 og Az har den tidligere nevnte betydningen, kan fremstilles ifølge fremgangsmåter som beskrives nå:
Fremgangsmåte A
Ved å omsette en forbindelse med den generelle formel IV
med en forbindelse med formel V
hvori RI til R4 og Az har den tidligere nevnte betydningen og X representerer et halogenatom, foretrukket klor, eller en utgående gruppe slik som tosiloksy eller mesiloksy.
Reaksjonen mellom forbindelsen med den generelle formel IV og en forbindelse med den generelle formel V i form av en base eller salt blir utført under nærvær av et passende løsemiddel slik som et hydrokarbon slik som benzen eller toluen for eksempel eller i halogenene løsemidler slik som klormetan eller tetraklormetan eller i etere slike som tetrahydrofuran eller i aprotiske dipolare løsemidler slike som dimetylsulfoksid eller dimetylformamid.
Reaksjonen blir foretrukket utført under nærvær av en passende base slik som mineralbasene slike som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid eller karbonatene eller bikarbonatene av natrium eller kalium for eksempel.
Reaksjonen blir foretrukket utført under nærvær av en faseoverføringskatalysator slik som tetrabutylammoniumbromid, trietylbenzylammoniumklorid eller kronetere, i et temperaturområde som ligger mellom romtemperatur og
løsemiddelreflukstemperaturen.
Fremgangsmåte B
Ved reaksjon mellom en forbindelse med den generelle formel VI
og en forbindelse med den generelle formel VII
hvori RI til R4 og Az har de tidligere nevnte betydningene og Y representerer et halogenatom, foretrukket klor, en utgående gruppe slik som tosiloksy eller mesiloksy eller et hydroksylradikal.
Reaksjonen mellom forbindelsen med den generelle formel VI og en forbindelse med den generelle formel VII i form av en base eller et salt blir utført under nærvær av et passende løsemiddel slik som et hydrokarbon slik som benzen eller toluen for eksempel eller i halogenerte løsemidler slik som klormetan eller tetraklormetan eller i etere slik som tetrahydrofuran eller i aprotiske dipolare løsemidler slike som dimetylsulfoksid eller dimetylformamid.
Reaksjonen blir foretrukket utført under nærvær av en passende base slik som mineralbaser slike som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid eller karbonatene eller bikarbonatene av natrium eller kalium for eksempel.
Reaksjonen kan utføres under nærvær av en faseoverføringskatalysator slik som tetrabutylammoniumbromid, trietylbenzylammoniumklorid eller kronetere, i et temperaturområde som ligger mellom romtemperatur og løsemiddelrefluks-temperaturen.
Når Y representerer et hydroksylradikal, blir reaksjonen foretrukket utført under nærvær av en sterk syre slik som svovelsyre, i eller ikke i nærvær av et passende løsemiddel slik som benzen og i et temperaturområde som ligger mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til løsemidlet.
Fremgangsmåte C
Ved reduksjon av en forbindelse med den generelle formel Vm
hvori RI og Az har de tidligere nevnte betydningene,
hvoretter en intermediatforbindelse oppnås med den generelle formel IV hvori RI og Az har de tidligere nevnte betydningene og R2 representerer et hydrogenatom.
Reduksjonen utføres med hydrider slike som aluminiumhydrid og litiumhydrid i et passende løsemiddel slik som for eksempel en eter slik som tetrahydrofuran, dimetyleter eller dioksan, eller ellers borhydrid og natrium i en alkohol slik som metanol eller etanol, eller ellers med hydrogen i et passende løsemiddel slik som en alkohol, hydrokarbon eller eter med en passende katalysator slik som Raney-nikkel, platinaoksid eller palladium. I tilfelle hydrogenering, ligger trykket av hydrogen foretrukket mellom 1,01 og 20,2 bar (1 og 20 atmosfære), temperaturen varierer mellom 20 og 100°C og reaksjonstiden mellom l og 24 timer.
Fremgangsmåte D
Ved tilsetting av organometalliske forbindelser til karbonylforbindelsene, for eksempel ved reaksjon mellom en karbonylforbindelse med den generelle formel IX
og organometalliske reagenser med den generelle formel Az-M (Fremgangsmåte D-l) eller ellers (Fremgangsmåte D-2) ved reaksjon mellom en karbonylforbindelse med den generelle formel X og organometalliske reagenser med den generelle formel XI
hvori RI, R2 og Az har den tidligere nevnte betydningen og M representerer et Htiumatom eller MgX-funksjonen til Grignard-reagensene, hvor X representerer et halogen, foretrukket et bromatom, hvoretter en intermediatforbindelse oppnås med den generelle formel IV hvori RI, R2 og Az har den tidligere nevnte betydningen.
Fremgangsmåte E
Saltene av forbindelsene med den generelle formel (I) fremstilles ved reaksjon mellom en forbindelse med den generelle formel (I) og en uorganisk syre slik som saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre eller med organiske syrer slike som sitronsyre, eplesyre, fumarsyre, vinsyre eller dets derivater, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, etc, i et passende løsemiddel slik som metanol, etanol, etyleter, etylacetat, acetonitril eller aceton, oppnås de korresponderende saltene ved vanlige presipitasjons- eller krystallisasjonsteknikker.
Fremgangsmåte F
Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel (I) i enantiomerisk rene former i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er basert på den optiske oppløsningen av et racemisk amin ved anvendelse av en optisk aktiv syre hvori minst en av enantiomerene er i stand til å danne et diastereomert salt mellom en enantiomer av forbindelsen med den generelle formel (I) og en enantiomer av en chiral syre, slik som vinsyre ellers dens dibenzoylvinsyre, ditoluylvinsyre, og andre derivater, eplesyre, mandelsyre og deres derivater, kanforsvovelsyre og dens derivater, blant andre. Den chirale syren som anvendes kan anvendes enten alene eller danne en del av en blanding med andre uorganiske og organiske syrer, enten chirale eller ikke-chirale, slik som saltsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, i molforhold som varierer fra 0,5% til 50%. Foretrukket blir den chirale syren utvalgt fra (-)-ditoluoyl-L-vinsyre og (+)-ditoluoyl-D-vinsyre, enten alene eller ellers blandet, individuelt, med p-toluensulfonsyre.
Fremgangsmåten utføres i et passende løsemiddel slik som vann, aceton, acetonitril, metanol, etanol, isopropanol, ter-butanol, diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, etylacetat, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, etylenglykol, 1,2-dimetoksyetan, og generelt et hvilket som helst løsemiddel som kan anvendes i en kjemisk prosess. Fremgangsmåten kan utføres i et temperaturområde som ligger mellom -20°C og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen. Det diastereomere saltet som dannes kan separeres ved vanlige fremgangsmåter slik som fraksjonert krystallisasjon, kromatografi og andre metoder. Denne oppløsningsprosedyren kan anvendes for å løse opp racemiske blandinger av en forbindelse med den generelle formelen (I) (dvs. de blandingene hvori de to enantiomerene er i et 1:1 forhold) eller for å løse opp ikke-racemiske blandinger av en forbindelse med den generelle formel (I)
(blandinger hvori en av enantiomerene er hovedkomponenten), oppnådd ved en hvilken som helst fysisk eller kjemisk fremgangsmåte.
Oppfinnelsen tilveiebringer farmasøytiske sammensetninger som innbefatter, så vel som en akseptabel farmasøytisk eksipient, minst en forbindelse med den generelle formelen (I) eller et av deres fysiologisk akseptable salter. Oppfinnelsen angår også anvendelsen av en forbindelse med den generelle formel (I) og dens fysiologisk akseptable salter ved fremstilling av et medikament med smertestillende aktivitet.
Oppfinnelsen angår også nye derivater av tienylazolylkarbinoler med den generelle formelen (IV)
hvori
RI er et hydrogenatom eller halogenatom, eller et alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer;
R2 er et atom av hydrogen eller et alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer; og
Az er N-metylpyrazol.
Forbindelser med formel (IV) er anvendelige som utgangsstoffer eller intermediater ved syntesen av forbindelsene med den generelle formel (I).
I en særlig utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse med (IV) utvalgt fra følgende gruppe:
[16] 5-(a-hydroksy-2-uenylmetyi)-1 -metyl-l//-pyrazol;
[ 17] 5-(a-hydroksy-3-metyl-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 //-pyrazol;
[ 18] S-fa-hydroksy-S-metyl^-tienylmetylJ-l-metyl-l/f-pyrazol;
[ 19] 5-(a-hydroksy-5-brom-2-tienylmetyl)-1 -metyl-1 //-pyrazol;
[20] 5-(a-hydroksy-4-brom-2-tienylmetyl)-l-metyl-l//-pyrazol; og
[21] 5-[lhydroksy-l-(2-tienyl)etyl]-l-metyl-l//-pyrazol.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av et et tienylazolylalkoksyetanarnin med den generelle formel (I), eller et av dens fysiologisk akseptable salter, ifølge oppfinnelsen, for fremstilling av et medikament med smertestillende aktivitet hos pattedyr, som inkluderer menneske.
I de følgende eksempler er fremstillingen av nye forbindelser ifølge oppfinnelsen indikert. Også beskrevet er noen anvendelsesmetoder typiske for de forskjellige anvendelsesområdene, så vel som galeniske formler anvendelige for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Eksemplene som er indikert, er kun for å illustrere, og må ikke på noen måte begrense omfanget av oppfinnelsen.
FREMGANGSMÅTE A:
Eksempel 1. Fremstillling av 5-( a-[ 2- fdimetvlaminoletoksv]- 2- tienylmetvl}- l- metyl-l//- pvrazol
En blanding av 18 g 5-(a-hydroksy-2-tienylmetyl)-l-metyl-1//-pyrazol, 26,7 g av N-(2-kloretyljdimetylaminklorhydrat, 150 ml NaOH 50%, 300 ml toluen og 1 g tetrabutylammoniumbromid ble rystet under refluks i 24 timer. Etter avkjøling ble den organiske fasen separert, vasket med vann og tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. 21,4 g (87%) av 5-{a-[2-dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}- 1-metyl-\ H-pyrazol ble oppnådd i form av en olje.
Forbindelsene identifisert ved eksemplene 3 til 9 oppnås ved samme fremstillingsfremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og data for identifisering av produktene er presentert i tabell 1.
FREMGANGSMÅTE B:
Eksempel 1. Fremstilllin<g> av 5- fa- r2- fdimetvlamino') etoksy]- 2- tienylmetyl}- l- metyl-l//-pvrazol
En blanding av 8,7 g 5-(a-hydroksy-2-tienylmetyl)-l-metyl-lH-pyrazol, 6,23 g 2-(dimetylamino)etanol og 0,5 ml svovelsyre konsentrert i 80 ml toluen ble rystet under refluks forbundet med en Dean-Start i 8 timer. Etter avkjøling ble den organiske fasen separert, vasket med natriumbikarbonat og vann, og tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. 4,7 g (40%) av 5-{a-[2-dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-l//-pyrazol ble oppnådd.
Forbindelsene identifisert ved eksemplene 3 til 9 oppnås ved samme fremstillingsfremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 og dataene for identifisering av produktene er presentert i tabell 1.
FREMGANGSMÅTE C:
Eksempel 16. Fremstillling av 5-( a- hydroksy- 2- tienylmetyl)- l- metyl- ltf- pyrazol
3,2 g borhydrid og natrium ble tilsatt til en en løsning av 3,2 g 5-(a-okso-2-tienylmetyl)-! -metyl-1 //-pyrazol i 100 ml metanol. Blandingen ble rystet i 1 time og vann ble tilsatt. Deretter ble løsningen ekstrahert med kloroform, vasket med vann og tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. 2,9 g (90%) av en olje ble oppnådd som er 5-(a-hydroksy-2-tienylmetyI}-l-metyl-l//-pyrazol.
Forbindelsene identifisert ved eksemplene 17 til 20 oppnås ved samme fremstillingsfremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 16 og dataene for identifisering av produktene er presentert i tabell 3.
FREMGANGSMÅTE D:
Eksempel 16. Fremstilllin<g> av 5-( a- hvd^ ksv- 2- tienvlmetvlVl- metvl- l/ y- pyrazol
100 ml av en løsning av 1,6 M butilitt i heksan blir tilsatt dråpvis til en løsning, avkjølt til -5°C og holdt under nitrogenatmosfære, av 11,6 g N-metylpyrazol i 100 ml tetrahydrofurananhydrid. Til den resulterende suspensjonen ble en løsning av 15,9 g 2-tiofenkarboksaldehyd i tetrahydrofurananhydrid tilsatt dråpvis ved en temperatur på - 78°C. Reaksjonen ble rystet i 5 timer og temperaturen ble hevet til -20°C før hydrolyse med 100 ml vann. Tetrahydrofuran ble fordampet og den vandige fasen ekstrahert med kloroform. Den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Det resulterende urene produktet ble suspendert i petroleter og dekantert. 23,5 g (85%) av en olje ble oppnådd, hvor denne oljen var 5-(a-hydroksy-2-tienylmetyl)-1 -metyl- l//-pyrazoI.
Forbindelsene identifisert ved eksemplene 17 til 21 oppnås ved samme fremstillingsfremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 16 og dataene for identifisering av produktene er presentert i tabell 3.
FREMGANGSMÅTE E:
Eksempel 2. Fremstillling av citratet av 5-{ a- r2-( dimetvlamino' >etoksyl- 2- itenvlmetvU-1 - met vi- 1 //- pyrazol
En løsning av 16,2 g monohydratsitronsyre i 40 ml etanol ble tilsatt til en løsning av 20,5 g 5-{a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-l//-pyrazol i 50 ml etanol. 31 g (88%) av citratet av 5-{a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-l//-pyrazol presipiterte ut som et hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 115-116°C. Data for identifisering av produktet er presentert i tabell 1.
Forbindelsene identifisert ved eksemplene 12 og 13 oppnås på samme måte som fremstillingsfremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 og dataene for identifisering av produktene er presentert i tabell 2.
FREMGANGSMÅTE F:
Eksempel 11. Fremstillling av (- V5-{ a-[ 2-( dimetylamino) etoksv1- 2- tieriylmetyl}- l-metvl-1//-pyrazol
12,09 g (-)-di-0.0'-p-toloyl-L-vinsyre tilsettes til en løsning av 16,6 g (±)-5-{a-2[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l -metyl-1 //-pyrazol i 63 ml isopropanol. Løsningen varmes opp og 5,95 g p-toluensulfonsyremonohydrat tilsettes. Deretter blir løsningen avkjølt og 158 ml etyleter tilsatt. 9,4 g L-ditoloyltartrat presipiterte ut som et hvitt fast stoff hvis diastereomere forhold bestemt ved 'H-NMR, kapillær elektroforese og HPLC i en AGP (a-glykoprotein) kiralkolonne er (94:6). 9,2 g av dette faste stoffet ble behandlet med 0,16 g (0,06 ekvivalenter) av /7-toluensulfonsyremonohydrat og rekrystallisasjon utført i 44 ml isopropanol. 6,8 g L-ditoloyltartrat (95,4:4,6) ble oppnådd. Følgende rekrystallisasjon i 30 ml isopropanol med 91,3 ml (0,046 ekvivalenter) av p-toluensulfonsyremonohydrat fører til 5,55 g av salt (97,7:2,3). En siste rekrystallisasjon i isopropanol med 38,1 ml (0,023 ekvivalenter) av p-toluensulfonsyremonohydrat ga 4,34 g L-ditoluoyltartrat av (-)-5-{-{cc-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-l//-pyrazol (eksempel 15) som et hvitt fast stoff med ét smeltepunkt på 130-131°C; en enantiomerisk renhet på 98,5% (97% ee) som ble bestemt ved HPLC på en AGP (a-glykoprotein) kiralkolonne; [oc]D = -85,4 (c = 2,0 MeOH). Ved alkalisering av L-ditoluoyltartratsaltet av (-)-5-{-{a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-l//-pyrazol ble produktet (-)-5-{-{a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-1//-pyrazol oppnådd i kvantitativt utbytte [a]D = -31,8 (c = 2,0 MeOH).
Forbindelsene identifisert ved eksemplene 10 og 14 oppnås på samme måte som beskrevet i fremstillingsfrerngangsmåten for eksemplene 11 og 15 og dataene for identifiseringen av produktene er presentert i tabell 2.
Smertestillende aktivitet: Inhibering av kontortioner indusert ved fenylbenzoquionon hos mus
Fremgangsmåten beskrevet av Siegmund (E. Siegmund et al., Proe. Exp. Biol. Med., 1957,95,729) ble anvendt. Sveitsiske hannmus ble anvendt som veide mellom 17 og 22 g og i grupper på minst fire dyr.
Kontortioner ble indusert ved injeksjon i.p. fenyl-p-benzoquinon (25 ml/kg av en løsning av 0,02% etanol/vann - 5% v/v - med Evans blue ved et blandingsforhold på 0,1% p/v). Kontortionene ble talt i 15 minutter etter injeksjonen. Produktene som skal testes suspenderes i arabisk gummi (5% p/v) og destillert vann og administreres oralt, ved en dosering på 160 mg/kg, 60 minutter før fenylbenzoquinoninjeksjonen. Inhiberingen av kontortioner produsert ved hvert produkt bestemmes, som tar kontortionene til en gruppe av dyr gitt en kontroll som referanse. Disse dyrene mottar kun vedhikelen oralt 60 minutter før administrasjon av fenylbenzoquinon.
Resultatene oppnådd med noen av produktene er indikert som eksempel i tabell 4.
Tatt i betraktning de gode farmakodynamiske egenskapene, kan derivatene av tienylazolylalkoksyetanamin ifølge oppfinnelsen anvendes på en tilfredsstillende måte hos mennesker og ved dyrebehandling, særlig ved behandling av smerte med moderat til sterk intensitet, slik som hofte, lumbago, dorsalgia, forstuing, frakturer, forvridninger, post-operasjonssmerte, tannpine etc.
I humanterapi varierer administrasjonsdosen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som en funksjon av alvorligheten av tilstanden som skal behandles. Normalt vil denne doseringen ligge mellom 100 og 400 mg/dag. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i form av kapsler, som tabletter eller injiserbare løsninger eller suspensjoner, for eksempel.
Deretter som eksempel vil to særlig galeniske former av forbindelsen ifølge oppfinnelsen bli presentert.
Farmasøytiske formuleringer
Eksempel på en injiserbar formulering (i.m., i.v.):
Eksempel på en formulering for en tablett

Claims (1)

1. Derivat av tienylazolylalkoksyetanamin, karakterisert ved den generelle formel (I) hvori RI er et hydrogen eller halogenatom, eller et alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer; R2, R3 og R4 representerer, uavhengig, et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer; og Az representerer en nitrogenholdig heterocyklisk aromatisk fem-leddet ring, N-metylsubstituert, som inneholder fra en til tre nitrogenatomer, med den generelle formel (ni) hvori Zl, Z2 og Z3, uavhengig, representerer et nitrogenatom eller CH, med den betingelsen at minst en av Zl, Z2 eller Z3 er CH, og dets fysiologisk akseptable salter.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at halogenatomet er et fluor-, klor- eller bromatom.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er utvalgt fra følgende gruppe: [ 1 ] 5-{a-[2-(dimerylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol;
[2] citrat av 5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol;
[3] 5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-3-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol;
[4] 2- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-1 -metyl-1 H-imidazol;
[5] 5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-3-metyl-2-tienylmetyl}-1 -metyl-1 H-pyrazol;
[6] 5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-5-metyl-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol;
[7] 5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-5-brom-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol;
[8] 5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-4-brom-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol;
[9] 5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-l-(2-tienyl)etyl}-l-metyl-lH-pyrazol; [ 10] (+)-5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-1 -metyl-lH-pyrazol;
[11] (-)-5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol;
[12] citrat av (+)-5- {a-[2-(dimetyIamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol;
[13] citrat av (-)-5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol; -
[14] D-toluoyltartrat av (+)-5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-1-metyl-1 H-pyrazol; og
[15] D-toluoyltartrat av (-)-5- {a-[2-(dimetylamino)etoksy]-2-tienylmetyl}-l-metyl-lH-pyrazol.
4. Fremgangsmåte for å oppnå et tienylazolylalkoksyetanaminderivat med generell formel (I), ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med generell formel (VI) hvori RI, R2 og Az har betydningene gitt i krav 1 og Y representerer et halogen, en utgående gruppe eller en hydroksylgruppe, omsettes med en forbindelse med generell formel (V) eller en forbindelse med generell formel (VII) hvori R3 og R4 har betydningen gitt i krav 1, og X representerer et halogenatom eller en utgående gruppe.
5. Fremgangsmåte for å oppnå et derivat av tienylazolylalkoksyetanamin med den generelle formelen (I), ifølge krav 1, enantiomerisk ren, karakterisert ved at den innbefatter å løse opp den racemiske blandingen med den generelle formelen (I) ved å danne et salt med en enantiomerisk ren syre.
6. Fremgangsmåte for å oppnå et fysiologisk akseptabelt salt av et derivat av tienylazolylalkoksyetanamin med den generelle formel (I), ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter å la en forbindelse med den generelle formelen ( I) reagere med en uorganisk syre eller med en organisk syre under nærvær av et løsemiddel.
7. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder minst et derivat av tienylazolylalkoksyetanamin med den generelle formel (I), eller et av dens fysiologisk akseptable salter, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, og en farmasøytisk akseptabel eksipient.
8. Anvendelse av et et tienylazolylalkoksyetanamin med den generelle formel (I), eller et av dens fysiologisk akseptable salter, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament med smertestillende aktivitet hos pattedyr, som inkluderer menneske.
9. Forbindelse med den generelle formelen (IV), karakterisert ved at den er et intermediat for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I), ifølge krav 1 hvori RI og R2 har betydningene nevnt i krav 1 og Az representerer N-metylpyrazol.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at den er utvalgt fra følgende gruppe: [ 16] 5-(a-hydroksy-2-tienylmetyl)-1 -metyl-l/f-pyrazol; [ 17] 5-(o>hydroksy-3-metyl-2-tienylmetyl)-1 -metyl- lif-pyrazol;
[18] 5-(a-hydroksy-5-metyl-2-tienylmetyl)-l-metyl-li/-pyrazol;
[19] 5-(a-hydroksy-5-brom-2-tienylmetyl)-l -metyl-lZ/-pyrazol;
[20] 5-(a-hydroksy-4-brom-2-tienylmetyl)-l-metyl-l//-pyrazol; og [21 ] 5-[lhydroksy-1 -(2-tienyl)etyl]-l-metyl-1 H-pyrazol.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (IV), ifølge krav 9, karakterisert ved at R2 representerer et hydrogenatom, som innbefatter utførelse av reduksjon av en forbindelse med den generelle formel (VIII) hvori RI har betydningen indikert i krav 1, og Az representerr N-metylpyrazol.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at nevnte reduksjon blir utført ved anvendelse av et reduksjonsmiddel utvalgt fra gruppen av metalliske hydrider eller med hydrogen under nærvær av en katalysator.
13. Fremgangsmåte for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (IV), ifølge krav 9, karakterisert ved at den innbefatter tilsetning av en karbonylforbindelse med den generelle formelen (DC) hvori RI og R2 har betydningene indikert i krav 1; et organometallisk reagens med den generelle formelen hvori Az representerer N-metylpyrazol, og M representerer et litiumatom eller MgF-funksjonen til Grignard-reagensene, hvor X representerer et halogen.
14. Fremgangsmåte for å oppnå en forbindelse med den generelle formel ( TV), ifølge krav 9, karakterisert ved at den innbefatter tilsetning til en karbonylforbindelse med den generelle formelen (X) hvori R2 har betydningen angitt i krav 1 og Az representerer N-metylpyrazol, et organometallisk reagens med den generelle formel (X) hvori RI har betydningen indikert i krav 1, og M representerer et litiumatom eller MgF-funksjon til Grignard-reagensene, hvor X representerer et halogen.
NO20005146A 1998-04-15 2000-10-13 Tienylazolylalkoksyetanaminer, deres fremstilling og deres anvendelse som medikamenter, samt farmasoytisk sammensetning som innbefatter dem NO320313B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009800793A ES2150353B1 (es) 1998-04-15 1998-04-15 Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
PCT/ES1999/000098 WO1999052525A1 (es) 1998-04-15 1999-04-15 Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20005146D0 NO20005146D0 (no) 2000-10-13
NO20005146L NO20005146L (no) 2000-12-14
NO320313B1 true NO320313B1 (no) 2005-11-21

Family

ID=8303465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20005146A NO320313B1 (no) 1998-04-15 2000-10-13 Tienylazolylalkoksyetanaminer, deres fremstilling og deres anvendelse som medikamenter, samt farmasoytisk sammensetning som innbefatter dem

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6410582B1 (no)
EP (1) EP1072266B8 (no)
JP (1) JP2002511412A (no)
KR (1) KR100523366B1 (no)
CN (1) CN1189170C (no)
AR (1) AR016210A1 (no)
AT (1) ATE302604T1 (no)
AU (1) AU754705B2 (no)
BG (1) BG64891B1 (no)
BR (1) BR9910124A (no)
CA (1) CA2328878A1 (no)
CO (1) CO5011045A1 (no)
CU (1) CU22960A3 (no)
CZ (1) CZ298222B6 (no)
EE (1) EE04739B1 (no)
ES (1) ES2150353B1 (no)
GE (1) GEP20032913B (no)
HU (1) HUP0102585A3 (no)
IS (1) IS5662A (no)
LT (1) LT4830B (no)
LV (1) LV12624B (no)
NO (1) NO320313B1 (no)
NZ (1) NZ507573A (no)
PL (1) PL343512A1 (no)
RO (1) RO121690B1 (no)
RU (1) RU2213743C2 (no)
SI (1) SI20473A (no)
SK (1) SK285039B6 (no)
TW (1) TW528756B (no)
UA (1) UA58589C2 (no)
WO (1) WO1999052525A1 (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2150353B1 (es) * 1998-04-15 2001-07-01 Esteve Labor Dr Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2137136B1 (es) * 1998-05-18 2000-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica.
ES2150378B1 (es) * 1998-08-07 2001-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p.
US6432954B1 (en) * 2000-07-14 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
ES2174756B2 (es) * 2001-04-06 2003-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
US20040142929A1 (en) * 2001-07-06 2004-07-22 Ramon Merce-Vidal Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence
ES2180449B1 (es) * 2001-07-06 2004-01-16 Esteve Labor Dr Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
CL2004001034A1 (es) 2003-05-14 2005-03-28 Teijin Pharma Ltd Formas cristalinas de acido 4-(1-((,etilbenzotiofen-3-il)me til)benzimidazol-2-iltio)butanoico; procedimiento de preparacion de las formas cristalinas; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas, r
TW200533657A (en) * 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1584335A3 (en) * 2004-04-05 2006-02-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid
US20060040924A1 (en) * 2004-06-22 2006-02-23 Laboratorios Dr. Esteve S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of renal colic
EP1784178A1 (en) * 2004-07-30 2007-05-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols
EP1632227A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols (in particular cizolirtin citrate) for the treatment of opioid addiction
EP1828175A2 (en) * 2004-12-17 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
EP1671968A1 (en) 2004-12-17 2006-06-21 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
WO2006069767A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
ES2303795B1 (es) * 2004-12-27 2009-06-12 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Procedimiento para obtener enantiomeros de tienilazolilalcoxietanaminas.
EP1674465A1 (en) * 2004-12-27 2006-06-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
EP1743890A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1757587A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
US7897589B2 (en) * 2005-07-15 2011-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743892A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
US20070149590A1 (en) * 2005-08-05 2007-06-28 Garcia Francisco J L Controlled release dosage form of pirazole compounds
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
EP2151234A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion
CN102432845B (zh) * 2011-08-22 2013-03-13 电子科技大学 聚3,4-双乙基羟基噻吩气敏材料及其制备方法
EP3233805B1 (en) 2014-12-15 2019-02-06 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Methyl-1h-pyrazole-alkylamine compounds having multimodal activity against pain

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2613720B1 (fr) * 1987-04-10 1990-01-19 Esteve Labor Dr Derives d'aryl-heteroaryl carbinols avec activite analgesique
ES2150353B1 (es) * 1998-04-15 2001-07-01 Esteve Labor Dr Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2137136B1 (es) * 1998-05-18 2000-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica.

Also Published As

Publication number Publication date
BR9910124A (pt) 2001-01-09
CU22960A3 (es) 2004-06-21
LT4830B (lt) 2001-08-27
UA58589C2 (uk) 2003-08-15
HUP0102585A3 (en) 2002-04-29
US7129361B2 (en) 2006-10-31
KR100523366B1 (ko) 2005-10-20
RO121690B1 (ro) 2008-02-28
EP1072266B8 (en) 2006-10-18
BG104853A (en) 2001-04-30
CA2328878A1 (en) 1999-10-21
WO1999052525A1 (es) 1999-10-21
JP2002511412A (ja) 2002-04-16
AU754705B2 (en) 2002-11-21
RU2213743C2 (ru) 2003-10-10
BG64891B1 (bg) 2006-08-31
NO20005146L (no) 2000-12-14
HUP0102585A2 (hu) 2001-12-28
ES2150353B1 (es) 2001-07-01
CZ298222B6 (cs) 2007-07-25
GEP20032913B (en) 2003-03-25
NZ507573A (en) 2002-07-26
EE200000596A (et) 2002-06-17
CN1189170C (zh) 2005-02-16
SK15282000A3 (sk) 2001-12-03
AR016210A1 (es) 2001-06-20
CO5011045A1 (es) 2001-02-28
SK285039B6 (sk) 2006-05-04
IS5662A (is) 2000-10-13
CN1303283A (zh) 2001-07-11
SI20473A (sl) 2001-08-31
EE04739B1 (et) 2006-12-15
US20020188017A1 (en) 2002-12-12
AU3148399A (en) 1999-11-01
CZ20003764A3 (en) 2001-05-16
ATE302604T1 (de) 2005-09-15
NO20005146D0 (no) 2000-10-13
KR20010042739A (ko) 2001-05-25
ES2150353A1 (es) 2000-11-16
EP1072266B1 (en) 2005-08-24
LT2000097A (en) 2001-03-26
LV12624B (lv) 2001-09-20
US6410582B1 (en) 2002-06-25
LV12624A (lv) 2001-03-20
EP1072266A1 (en) 2001-01-31
PL343512A1 (en) 2001-08-27
TW528756B (en) 2003-04-21
US20040162324A1 (en) 2004-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320313B1 (no) Tienylazolylalkoksyetanaminer, deres fremstilling og deres anvendelse som medikamenter, samt farmasoytisk sammensetning som innbefatter dem
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
DE69615376T2 (de) Piperazin-derivate als heilmittel
EP1497279A2 (de) Substituierte indole und deren verwendung als 5ht-wiederaufnahme inhibitoren und als 5ht liganden
PL181165B1 (pl) Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
WO2005037781A2 (fr) Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FI102177B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten kromaani- ja tiokromaanij ohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteet
FR2882054A1 (fr) Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
HU214316B (hu) Eljárás új benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
EP0964863B1 (de) Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten
CA2516263C (en) Benzofuranoxyethylamines as antidepressants and anxiolytics
JP5095070B2 (ja) Ｒ−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
CZ2003809A3 (cs) Derivát arylpiperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití jako psychofarmaka a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2006527706A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体
HU224317B1 (hu) Egy piperidinil-metil-oxazolidinon-származék, eljárás előállítására az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazása
FR2647785A1 (fr) Nouveaux derives de la pyrrolidone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
MXPA00010055A (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
DE69926874T2 (de) Thienylazolylalkoxyethanamine, deren herstellung und deren verwendung als medikamente
CA3214876A1 (en) Alpha2 adrenergic agonist codrugs conjugated with muscarinic agonist drugs
JPS62267269A (ja) ピラゾ−ル−３−アミン類
CA2758367A1 (fr) Derives de n-[(7-aza-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees
ERR Erratum

Free format text: I PATENTTIDENDE NR. 48/05 BLE PATENT NR. 320313 FEILAKTIG KUNNGJORT TRADT UT AV KRAFT PA GRUNN AV MANGLENDE BETALING AV ARSAVGIFT. PATENTET ER FORTSATT I KRAFT.