PL181165B1 - Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny - Google Patents

Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

Info

Publication number
PL181165B1
PL181165B1 PL95310932A PL31093295A PL181165B1 PL 181165 B1 PL181165 B1 PL 181165B1 PL 95310932 A PL95310932 A PL 95310932A PL 31093295 A PL31093295 A PL 31093295A PL 181165 B1 PL181165 B1 PL 181165B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
acid
fluorophenyl
pyridylmethylaminomethyl
group
Prior art date
Application number
PL95310932A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310932A1 (en
Inventor
Henning Bottcher
Ralf Devant
Hartmut Greiner
Gerd Bartoszyk
Jean-Jacques Berthelon
Marc Noblet
Jean-Jacques Zeiller
Michel Brunet
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL310932A1 publication Critical patent/PL310932A1/xx
Publication of PL181165B1 publication Critical patent/PL181165B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/16—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring not being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

1. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylomety- loaminometylo]chroman o wzorze 1 i jego fizjologi- cznie dopuszczalne sole. 2. Sposób wytwarzania (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofe- nylo)-3 -pirydylometyloaminometylo] chromanu o wzo- rze 1 i jego soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym G oznacza Cl, Br, I lub grupe -OH funkcyj- nie zmodyfikowana do postaci grupy reaktywnej, ko- rzystnie grupe alkilosulfonyloksylowa o 1-6 atomach wegla lub arylosulfonyloksylowa o 6-10 atomach wegla, poddaje sie reakcji z (R)-2-aminometylochromanem, i otrzymana zasade ewentualnie przeksztalca sie droga traktowania kwasem w jedna z jej soli. 3. Preparat farmaceutyczny, zawierajacy znane substancje nosnikowe i/lub pomocnicze oraz sub- stancje czynna, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-piry- dylometyloaminometylo]chroman o wzorze 1 lub jedna z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli. Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąnowe pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny.
Nowe pochodne podstawionego chromanu obęjmują(R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]chroman o wzorze 1 i jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
Celem wynalazku było opracowanie nowych związków przydatnych do wytwarzania leków.
Stwierdzono, że ten nowy związek orazjego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazującenne właściwości farmakologiczne. W szczególności działająone na ośrodkowy układ nerwowy, zwłaszcza jako agonisty i antagonisty serotoniny. Hamują one wiązanie trybowanych ligandów serotoniny z receptorami hipokampu (Cossery i inni, European J. Pharmacol 140 (1987), 143-155). Modyfikująone także nagromadzanie się DOPA w prążkowiu i nagromadzanie się 5-HTP w jądrze szwu (Seyfried i inni, European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). Wykazują one również działanie przeciwbólowe i obniżające ciśnienie; i tak u cewnikowanych, przytomnych szczurów z samorzutnym nadciśnieniem (szczep SHR/Okamoto/-/NIH-MO-CHB-Kiss-legg; sposób: q.v. Weeks i Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646-648) bezpośrednio mierzone ciśnienie krwi obniża się po doustnym podaniu związków. Są one także przydatne w zapobieganiu i zwalczaniu następstw udaru mózgowego (Apoplexia cerebri) takich jak udar i niedokrwienie mózgu.
Substancje takie zastosować można w leczeniu chorób związanych z zaburzeniami w układzie serotogenicznym i dopamigenicznym, w których rolę odgrywają receptory o wysokim powinowactwie do 5-hydroksytryptaminy (typu 5HTIA) i/lub receptory dopaminy (typu D2).
Są one przydatne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego takich jak niepokój, napięcie i stany depresyjne, zaburzeń seksualnych powodowanych przez ośrodkowy układ nerwowy, zaburzeń w śnie lub wchłanianiu pokarmów. Ponadto są one przydatne w eliminowaniu zaburzeń w pojmowaniu, w poprawie zdolności uczenia się i pamięci oraz w leczeniu choroby Alzheimera. Są one ponadto przydatne w przypadku psychoz (schizofrenii).
Z tego względu związki o wzorze 1 i ich biokompatybilne sole addycyjne z kwasami można stosowaćjako składniki aktywne w lekach przeciwlękowych, przeciwdepresyjnych, neuroleptycznych i/lub przeciw nadciśnieniu, a także jako półprodukty do wytwarzania innych składników farmaceutycznie czynnych.
181 165
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]chromanu o wzorze 1 i jego soli, polegający na tym, że związek o wzorze 2, w którym G oznacza Cl, Br, I lub grupę -OH funkcyjnie zmodyfikowaną do postaci grupy reaktywnej, zwłaszcza odpowiedniej grupy opuszczającej, poddaje się reakcji z (R)-2-aminometylochromanem, i/albo że otrzymanązasadę przekształca się drogątraktowania kwasem w jedną z jej soli.
Związki o wzorze 1 wytwarza się sposobem analogicznym do znanych metod, takich jak sposoby opisane w literaturze (np. w standardowych pracach takichjak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Metody Chemii Organicznej), Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organie Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), konkretnie w warunkach reakcji znanych i odpowiednich dla danej reakcji. Można także stosować znane warianty, nie wspomniane dokładniej w opisie.
W razie potrzeby wyjściowe materiały, stosowane w sposobie według wynalazku, wytwarzać można in situ, tak że nie wydziela się ich z mieszaniny reakcyjnej, ale natychmiast poddaje dalszej reakcji w celu wytworzenia związku o wzorze 1.
W pochodnych o wzorze 2 symbol G korzystnie oznacza atom Cl łub Br, choć może także oznaczać atom I lub grupę -OH funkcyjnie zmodyfikowaną do postaci grupy reaktywnej, zwłaszcza grupę alkilosulfonyloksylową o 1-6 atomach węgla (np. metanosulfonyloksylową) lub arylosulfonylołojylowąo 6-10 atomach węgla (np. benzenosulfonyloksylową, p-toluenosulfonyloksylową albo naftaleno-1- lub 2-sulfonyloksylową).
Pewne związki o wzorze 2 sąznane; nieznane związki o wzorze 2 można łatwo wytworzyć analogicznie jak związki znane.
Alkohole pierwszorzędowe o wzorze 2 wytworzyć można np. przez redukcję odpowiednich kwasów karboksylowych lub ich estrów. W wyniku obróbki chlorkiem tionylu, bromowodorem, tribromkiem fosforu lub innymi podobnymi związkami chlorowcującymi uzyskuje się odpowiednie halogenki związków o wzorze 2. Odpowiednie związki sulfonyloksylowe wytworzyć można z alkoholi o wzorze 2 w reakcji w odpowiednimi chlorkami sulfonylu.
Reakcję związku o wzorze 2 z (R)-2-aminometylochromanem przeprowadza się . znanymi z literatury metodami alkilowania amin. Składniki można stopić bez stosowania rozpuszczalnika, w razie potrzeby w zatopionej rurze lub w autoklawie. Możnajednak przeprowadzić reakcję związków, w obecności obojętnego rozpuszczalnika. Do przykładowych odpowiednich rozpuszczalników należą węglowodory takiejak benzen, toluen lub ksylen, ketony takiejak aceton lub butanon, alkohole takiejak metanol, etanol, izopropanol lub n-butanol, etery takie jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan, amidy takie jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon, nitryle takie jak acetonitryl, albo, w razie potrzeby mieszaniny różnych omówionych rozpuszczalników ze sobąlub mieszaniny z wodą. Korzystne może okazać się dodanie środka wiążącego kwas, np. wodorotlenku, węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych, innej soli słabego kwasu z metalem alkalicznym lub metalem ziem alkalicznych, korzystnie soli potasowej, sodowej lub wapniowej, albo też dodanie zasady organicznej takiej j ak trietyloamina, dimetyloanilina, pirydyna lub chinolina, bądź też nadmiar, składnika aminowego. Czas reakcji wynosi od kilku minut do 14 dni w zależności od warunków reakcji, a temperatura reakcji wynosi od około 0 do 150°C, zwykle od 20 do 130°C.
Związek o wzorze 1 zawiera centra asymetrii. W związku z tym w wyniku, syntezy można go otrzymywać w postaci racematów lub w postaci optycznie czynnej, jeśli stosuje się optycznie czynne materiały wyjściowe. Racemat można znanymi sposobami, np. na drodze chemicznej lub na drodze krystalizacj i rozdzielić na enancjomery. Korzystnie diasteroizomery wytwarza się z racematów w reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym. Do przykładowych odpowiednich środków rozdzielających należą optycznie czynne kwasy, takie jak odmiany D i L zabezpieczonych pochodnych aminokwasów, np. tosyloprolina, kwas winowy, kwas dibenzoilowinowy, kwas diacetylowinowy, kwas kamforosulfonowy, kwas migdałowy, kwas jabłkowy lub kwas mlekowy. Różne odmiany diastereoizomerów można rozdzielić w znany sposób, np. na drodze krystalizacji frakcjonowanej, po czym enancjomery o wzorze 1 można uwolnić z diastereoizomerów w znany sposób.
Związek o wzorze 1 w postaci zasady przekształcić można za pomocą kwasu w sól addycyjnąz kwasem. W reakcji tej dogodnie stosuje się kwasy tworzące fizjologicznie dopuszczalne biokompatybilne sole. I tak zastosować można kwasy nieorganiczne takie jak kwas siarkowy, kwasy chlorowcowodorowe takiejak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe takie jak kwas ortofosforowy, kwas azotowy i kwas sulfaminowy, a także kwasy organiczne, np; określone alifatyczne, alicykliczne, aryloalifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne jednozasadowe lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, .takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas piwalinowy, kwas dietylooctowy, kwas malónowy, kwas bursztynowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas 2-fenylopropionowy, .kwas cytrynowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas etanodisulfonowy, kwas
2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwasy naftalenomonosulfonowe i naftalenodisulfonowe oraz kwas laurylosiarkowy.
W razie potrzeby wolną zasadę o wzorze 1 można uwolnić z jej soli, działając mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, albo węglanem sodowym lub potasowym.
Przedmiotem wynalazku jest także preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje nośnikowe i/lub pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]chroman o wzorze 1 lub jedną, z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Związek o wzorze 1 i jego biokompatybilne sole stosuje się do wytwarzania środków farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze niechemicznej. W tym celu związki można przekształcać w odpowiednie formy dawkowania, stosując co najmniej jeden wypełniacz lub środek pomocniczy, oraz, gdy jest to potrzebne, kombinację zjednym lub więcej dodatkowymi składnikami aktywnymi.
Środki takie stosuje się jako leki w medycynie lub weterynarii. Do odpowiednich wypełniaczy należą substancje organiczne lub nieorganiczne nadające się do podawania jelitowego (doustnie), pozajelitowego lub miejscowego, które nie reagują z nowymi związkami, przy czym do wypełniaczy takich przykładowo należy woda, oleje roślinne, alkohol benzylowy, glikole polietylenowe, żelatyna, węglowodany takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezowy, talk i wazelina. Tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, syropy, soli, pastylki do ssania lub czopki stosuje się do podawania dojelitowego, roztwory, zwłaszcza roztwory olejowe lub wodne, a także zawiesiny, emulsje i wszczepy stosuje się do podawania pozajelitowego, a maści, kremy lub pudry wykorzystuje się do stosowania miejscowego. Nowe związki można także liofilizować i uzyskane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwań. Wymienione preparaty można sterylizować i/lub mogą one zawierać środki pomocnicze takie jak środki smarujące, środki konserwujące, stabilizatory i/lub środki zwilżające, emulgatory, sole wpływające na ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, środki barwiące, regulatory smaku i/lub środki zapachowe. W razie potrzeby mogą one zawierać również jeden lub więcej dodatkowych składników aktywnych, np. jedną lub więcej witamin.
Związek o wzorze 1 i jego biokompatybilne sole stosować można do terapeutycznego traktowania ciała człowieka lub zwierzęcia oraz do zwalczania chorób. Można je stosować do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego takich jak napięcie, depresje i/lub psychozy, a także skutków ubocznych przy leczeniu nadciśnienia (np. za pomocą a-metylodopy). Związek można także stosować w endokrynologii i ginekologii, np. w leczeniu akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego braku miesiączki, zespołu napięcia przedmiesiączkowego oraz niepożądanej. laktacji połogowej, a także w zapobieganiu i leczeniu zaburzeń mózgowych (np. migreny), zwłaszcza w geriatrii w sposób podobny jak pewne alkaloidy sporysza, a także w zwalczaniu następstw udaru mózgowego (Apoplexia cerebri), takich jak udar i niedokrwienie mózgu.
Sąone również przydatne w eliminowaniu zaburzeń w pojmowaniu, w poprawie zdolności uczenia się i pamięci oraz w leczeniu choroby Alzheimera.
W leczeniu takim związek o wzorze 1 według wynalazku zazwyczaj podaje się w analogiczny sposób jak znane, dostępne w handlu środki (np. bromokryptynę, dihydroergokorninę), korzystnie w dawkach w zakresie od około 0,2 do 500 mg, zwłaszcza od 0,2 do 50 mg/dawkę. Dzienna dawka wynosi korzystnie od około 0,001 do 10 mg/kg wagi ciała. Mniejsze dawki (od około 0,2 do 1 mg/dawkę, około 0,001-0,005 mg/kg wagi ciała) są szczególnie przydatne w środkach przeciw migrenie; dawki od 10 do 50 mg stosuje się w innych przypadkach. Jednakże konkretna dawka dla każdego pacj enta zależy od bardzo wielu różnych czynników, np. od aktywności określonego stosowanego związku, wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, sposobu odżywiania, czasu sposobu podawania, szybkości wydalania, stosowanej kombinacji leków oraz od ostrości stanu konkretnej choroby, w odniesieniu do której przeprowadza się leczenie. Korzystne jest podawanie doustne.
W poniższym przykładzie I „obróbka w zwykły sposób” oznacza: w razie potrzeby dodaje się wodę, ekstrahuje się chlorkiem metylenu, fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodowym i sączy, po czym przesącz odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. Temperatury podane są w stopniach Celsjusza.
W przykładzie I omówiono wytwarzanie związków enancjomerycznych.
Przykładl . Roztwór 4,5 g 2-aminochromanu [otrzymanego w reakcji 3-(2-hydroksyfenylo)propanalu z KCN, a następnie przez katalityczną redukcję 2-cyjanochromanu] i 3,9 g tosyloproliny w 190 ml etanolu ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut. Następnie mieszany roztwór schłodzono do temperatury 5°C. W czasie chłodzenia dodano kilka kryształów czystego (R)-2-aminometylochromanu. Roztwór mieszano w temperaturze 5°C w ciągu 18 godzin, po czym oddzielono czysty enancjomer (R)-2-aminometylochromanu. Krystalizację powtórzono dwukrotnie, stosując kryształy z pierwszej krystalizacji, tak aby uzyskać nadmiar enancjomeryczny ponad 99%.
Następnie roztwór 2,8 g (R)-2-aminometylochromanu i 3,8 g 3-(chlorometylo)-5-(4-fluorofenylo)pirydyny w250 ml DMF mieszano z 1 gN-metylo-morfoliny wciągu 12 godzin w temperaturze 20°C, po czym przeprowadzono obróbkę w zwykły sposób, uzyskując (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]chroman [równoważny (R)-(-)-1 -N-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo]-2-(2-chromanylometylo)aminie]. W wyniku mieszania z 0,1 N kwasem solnym otrzymano dichlorowodorek o temperaturze topnienia 234-235°C, [α]2°= -65° (c = 1, metanol).
Analogicznie w reakcji (S)-2-aminometylochromanu z 3-(chlorometylo)-5-(4-fluorofenylo)pirydyną uzyskano (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]chroman [równoważny (S)-(+)-1 -N-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometylo]-2-(2-chromanylometylo)ianinie]. W wyniku mieszania z 0,1 N kwasem solnym otrzymano dichlorowodorek o temperaturze topnienia 227-228°C, [α]2° = +62° (c = 1, metanol).
Wyjściowy (R)-2-aminometylochroman można też otrzymać w reakcji 2-karboksychromanu z (+)-fenyloetyloaminą, po czym na drodze wydzielenia głównego krystalizującego diastereoizomeru, jego oczyszczenia przez krystalizację z etanolu, przekształcenia w chromanian etylu, dodatkowego oczyszczenia metodą HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej) na fazach chiralnych (Chiracel OJ), przekształcenia w amid i redukcji za pomocąLiA1H4 lub Vitride w THF, prowadzącej do (R)-2-aminometylochromanu.
Poniższe przykłady dotyczą środków farmaceutycznych.
Przykład II. Fiolki do zastrzyków
Roztworem 100 g związku aktywnego o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu disodowego w 3 litrach wody podwójnie destylowanej, doprowadzonym 2N kwasem solnym do odczynu o wartości pH 6,5 i przesączonym w sterylnych warunkach napełniono fiolki do wstrzykiwań, a następnie liofilizowano w sterylnych warunkach. Fiolki zamknięto w sterylny sposób. Każda fiolka zawierała 5 mg związku aktywnego.
181 165
Przykład III. Czopki
Z 20 g związku aktywnego o wzorze 1 utworzono mieszankę ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, po czym mieszankę wylano do form i pozostawiono do ostygnięcia. Każdy czopek zawierał 20 mg związku aktywnego.
Przykład IV. Roztwór
Przygotowano roztwór 1 g związku aktywnego o wzorze 1,9,38 g NaH2PO4 ’2H2O), 28,48 g Na2HPO4 · 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml wody podwójnie destylowanej. Roztwór doprowadzono do pH 6,8, uzupełniono do objętości 1 litra i wysterylizowano przez napromieniowanie. Roztwór można stosować jako krople do oczu.
Przykład V. Maść
500 mg związku aktywnego o wzorze 1 wymieszano z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład VI. Tabletki
Mieszaninę 100 g związku aktywnego o wzorze 11 kg laktozy, 600 g celulozy mikrokrystalicznej, 600 g skrobi kukurydzianej, 100 g poliwinylopirolidonu, 80 g talku i 10 g stearynianu magnezowego sprasowano w zwykły sposób, uzyskując tabletki, przy czym każda tabletka zawierała 10 mg związku aktywnego.
Przykład VII. Tabletki -powlekane
Tabletki sprasowane w sposób podany w przykładzie VI powleczono w zwykły sposób powłoką z sacharozy, skrobi kukurydzianej, talku, żywicy tragakant i środka barwiącego.
Przykład VIII. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe napełniono związkiem aktywnym o wzorze 1 w zwykły sposób, tak aby każda kapsułka zawierała 5 mg związku aktywnego.
Przykład IX. Aerozol do inhalacji g związku aktywnego o wzorze 1 rozpuszczono w 10 litrach izotonicznego roztworu NaCl i roztworem napełniono dostępne w handlu pojemniki aerozolowe z mechanizmem pompkowym. Roztwór można rozpylać do ust lub do nosa. Jednorazowo rozpylona porcja (około 0,1 ml) odpowiada dawce około 0,14 mg.
181 165
181 165
Wzór 1'
Wzór 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe
1. (R.)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]chroman o wzorze 1 i jego fizjologicznie dopuszczalne sole.
2. Sposób wytwarzania (R)-(-)-2-[5-(4-fuorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]chromanu o wzorze 1 ijego soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym G oznacza Cl, Br, I lub grupę -OH funkcyjnie zmodyfikowaną do postaci grupy reaktywnej, korzystnie grupę alkilosulfonyloksylowąo 1-6 atomach węgla lub arylosulfonylokisyowąo 6-10 atomach węgla, poddaje się reakcji z (R)-2-aminometylochromanem, i otrzymaną zasadę ewentualnie przekształca się drogą traktowania kwasem wjednąz jej soli.
3. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje nośnikowe i/lub pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynnązawiera (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]chroman o wzorze 1 lub jednąz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
PL95310932A 1994-10-14 1995-10-13 Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL181165B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94116223 1994-10-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310932A1 PL310932A1 (en) 1996-04-15
PL181165B1 true PL181165B1 (pl) 2001-06-29

Family

ID=8216383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95310932A PL181165B1 (pl) 1994-10-14 1995-10-13 Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5767132A (pl)
EP (2) EP0707007B1 (pl)
JP (1) JP3880645B2 (pl)
KR (1) KR100389497B1 (pl)
CN (1) CN1246319C (pl)
AT (1) ATE210657T1 (pl)
AU (1) AU703637B2 (pl)
BR (1) BR9504379A (pl)
CA (1) CA2160447C (pl)
CO (1) CO4480021A1 (pl)
CZ (1) CZ292104B6 (pl)
DE (1) DE69524528T2 (pl)
DK (1) DK0707007T3 (pl)
ES (1) ES2169102T3 (pl)
FI (1) FI116385B (pl)
HU (1) HU227883B1 (pl)
MX (1) MX9504332A (pl)
NO (1) NO308848B1 (pl)
PL (1) PL181165B1 (pl)
PT (1) PT707007E (pl)
RU (1) RU2155753C2 (pl)
SI (1) SI0707007T1 (pl)
SK (1) SK283870B6 (pl)
TR (1) TR199501253A2 (pl)
TW (1) TW420664B (pl)
UA (1) UA45952C2 (pl)
ZA (1) ZA958673B (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL119483A (en) * 1995-11-06 1999-06-20 American Home Prod 2-(Aminomethyl)-3,4,7,9- tetrahydro- 2H-pyrano-2[3,3-e]indol-8-ones their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0920306A2 (en) 1996-07-12 1999-06-09 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
FR2756284B1 (fr) * 1996-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6127380A (en) * 1997-02-18 2000-10-03 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1H-benzoimidazoles
US5922715A (en) * 1997-02-18 1999-07-13 American Home Products Corporation 5-aminoalkoxy-1, 4-dihydroquinoxaline-2, 3-diones
US5972958A (en) * 1997-02-18 1999-10-26 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-thiones
ZA981308B (en) * 1997-02-18 1999-08-17 American Home Prod 4-aminoalkoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-thones.
BR9807701A (pt) * 1997-02-18 2000-05-02 American Home Prod Derivados de 4-aminoalcóxi-1h-benzimidazol, seu preparo e seu uso como agonistas do auto-receptor (d2) de dopamina
CA2278747A1 (en) * 1997-02-18 1998-08-20 James Albert Nelson 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one derivatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists
IL131160A0 (en) * 1997-02-18 2001-01-28 American Home Prod 5-Aminoalkoxy-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones being dopamine agonists
US5990144A (en) * 1997-02-18 1999-11-23 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one dopamine autoreceptor agonists
CO5011067A1 (es) * 1997-11-03 2001-02-28 Novartis Ag Derivados de bifenilo como productos farmaceuticos, su pre- paracion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
FR2786767B1 (fr) * 1998-12-02 2001-02-23 Pf Medicament Nouveaux derives de 3-alkoxybenzylamines et leur utilisation a titre de medicaments pour le traitement de la schizophrenie
DE19858341A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
WO2000056707A1 (en) * 1999-03-24 2000-09-28 Sepracor, Inc. Diaryl thioethers, compositions and uses thereof
DE10005150A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
UA73981C2 (en) * 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
DE10029371A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-03 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Aminoalkylpyridinderivate als Psychopharmaka
DE10044091A1 (de) * 2000-09-07 2002-04-04 Merck Patent Gmbh Chromanonderivate
BR0115297A (pt) * 2000-11-14 2003-08-26 Merck Patent Ges Mit Beschonkt Usos de antagonistas seletivos do receptor de dopamina d2 e agonistas do receptor 5-ht1a combinados
DE10120619A1 (de) * 2001-04-26 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman
EP1408964B1 (en) 2001-07-26 2007-01-24 MERCK PATENT GmbH Use of 2- 5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl|-chromane and its physiologically acceptable salts
SE0102640D0 (sv) * 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102639D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102641D0 (sv) * 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
SI1427724T1 (sl) * 2001-09-19 2006-10-31 Merck Patent Gmbh Nova uporaba substituiranih aminometil-kromanov
WO2003029239A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US20050014818A1 (en) * 2001-11-09 2005-01-20 Masaru Mitsuda Process for producing optically active chroman derivative and intermediate
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20050261347A1 (en) * 2003-10-24 2005-11-24 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
US7728155B2 (en) 2003-10-24 2010-06-01 Wyeth Llc Dihydrobenzofuranyl alkanamines and methods for using same as cns agents
US7435837B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
AU2005214167B2 (en) 2004-02-13 2008-08-07 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
CA2563291A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy-alkyl carboxyl derivatives as androgen modulators
BRPI0509980A (pt) 2004-04-22 2007-10-16 Warner Lambert Co moduladores de androgênio
BRPI0513020A (pt) 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
BRPI0610027A2 (pt) * 2005-04-22 2010-05-18 Wyeth Corp derivados de cromano e cromeno e usos dos mesmos
PE20061319A1 (es) * 2005-04-22 2006-12-28 Wyeth Corp Cristales formados de clorhidrato de {[(2r)-7-(2,6-diclorofenil)-5-fluoro-2-3-dihidro-1-benzofurano-2-il]metil}amina
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
TW200811182A (en) 2006-05-25 2008-03-01 Wyeth Corp Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto
WO2012143337A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Neurosearch A/S Novel modulators of cortical dopaminergic- and nmda-receptor-mediated glutamatergic neurotransmission
WO2016149765A1 (en) * 2015-03-26 2016-09-29 The Florey Institute Of Neuroscience And Mental Health Sodium channel modulators
EP3976581B1 (en) 2019-05-24 2023-11-22 Irl 790 AB Tartaric acid salts of [2-(3-fluoro-5-methane-sulfonylphenoxy)ethyl](propyl)amine

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2364685C3 (de) * 1973-12-27 1978-06-15 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Phenoxyäthylamine
FR2397417A1 (fr) * 1977-07-12 1979-02-09 Parcor Procede de preparation de derives de la thienopyridine
JPS55124742A (en) * 1979-03-20 1980-09-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel aminoalcohol derivative
SU1074094A1 (ru) * 1982-07-30 1992-04-23 Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР Гидрохлорид 4-бензилпиперазида 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты, обладающий психотропной активностью
CA1337429C (en) * 1983-12-05 1995-10-24 Guy Rosalia Eugene Van Lommen Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
DE4135474A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
JPH05255302A (ja) * 1992-03-09 1993-10-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なクロマニルオキシアルキルアミン誘導体
DE4226527A1 (de) * 1992-08-11 1994-02-17 Merck Patent Gmbh 1,4-Benzodioxanderivate
RU2129556C1 (ru) * 1993-08-19 1999-04-27 Жансен Фармасетика Н.В. Производное дигидробензопирана, обладающее сосудосуживающим действием, промежуточные соединения, способы получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Also Published As

Publication number Publication date
NO308848B1 (no) 2000-11-06
EP0707007B1 (en) 2001-12-12
RU2155753C2 (ru) 2000-09-10
HU227883B1 (en) 2012-05-29
HUT75644A (en) 1997-05-28
DE69524528D1 (de) 2002-01-24
JP3880645B2 (ja) 2007-02-14
KR100389497B1 (ko) 2003-09-19
SK283870B6 (sk) 2004-03-02
CN1130180A (zh) 1996-09-04
ES2169102T3 (es) 2002-07-01
CZ292104B6 (cs) 2003-07-16
CZ266195A3 (en) 1996-04-17
TR199501253A2 (tr) 1996-06-21
CA2160447A1 (en) 1996-04-15
CO4480021A1 (es) 1997-07-09
NO954080D0 (no) 1995-10-13
KR960014123A (ko) 1996-05-22
EP1123933A1 (en) 2001-08-16
MX9504332A (es) 1997-03-29
FI954874A0 (fi) 1995-10-13
ZA958673B (en) 1996-05-22
CN1246319C (zh) 2006-03-22
SK126695A3 (en) 1996-06-05
BR9504379A (pt) 1997-05-27
AU3421895A (en) 1996-04-26
JPH08225501A (ja) 1996-09-03
UA45952C2 (uk) 2002-05-15
US5767132A (en) 1998-06-16
EP0707007A1 (en) 1996-04-17
DK0707007T3 (da) 2002-03-18
PL310932A1 (en) 1996-04-15
DE69524528T2 (de) 2002-08-01
HU9502976D0 (en) 1995-12-28
NO954080L (no) 1996-04-15
AU703637B2 (en) 1999-03-25
FI954874L (fi) 1996-04-15
SI0707007T1 (en) 2002-04-30
PT707007E (pt) 2002-06-28
ATE210657T1 (de) 2001-12-15
FI116385B (fi) 2005-11-15
CA2160447C (en) 2008-09-02
TW420664B (en) 2001-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181165B1 (pl) Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
JP3299321B2 (ja) ２−アミノメチル−クロマン類
JP4700017B2 (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
JP3834098B2 (ja) ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類
EP0679642B1 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
US5723614A (en) Benzofurans
PL191078B1 (pl) Pochodne piperazyny
JP2009256363A (ja) ５−ｈｔ２ａ拮抗剤としてのオキサゾリジン類
HUT64334A (en) Process for producing benzodioxane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
JP4740116B2 (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
FR2722190A1 (fr) Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
CA2529299C (en) Indole derivatives as serotonin reuptake inhibitors
IE902553A1 (en) Indole derivatives
KR20030015889A (ko) 신규한 화합물 및 글라이신 전달 억제제로서의 이들의 용도
CZ281714B6 (cs) Piperidylmethylsubstituované deriváty chromanu
KR20010013750A (ko) 3-벤질피페리딘
US5770611A (en) Indole derivatives as 5HT1 -like agonists
KR20020027502A (ko) 피페리딘 알콜
CZ291892A3 (en) Ethers of thieno-cyclopentanone oximes, their salts, processes of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
JP3786984B2 (ja) ピペラジン誘導体
CZ2000947A3 (cs) Substituované chromanové deriváty
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111013