UA45952C2 - Похідні аміно(тіо)ефірів, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі і спосіб її одержання - Google Patents
Похідні аміно(тіо)ефірів, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі і спосіб її одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA45952C2 UA45952C2 UA95104511A UA95104511A UA45952C2 UA 45952 C2 UA45952 C2 UA 45952C2 UA 95104511 A UA95104511 A UA 95104511A UA 95104511 A UA95104511 A UA 95104511A UA 45952 C2 UA45952 C2 UA 45952C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pyridylmethyl
- amine
- fluorophenyl
- formulas
- phenyl
- Prior art date
Links
- -1 AMINO Chemical class 0.000 title claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- FNBSEEAVZJXDBH-UHFFFAOYSA-N s-pyridin-2-ylthiohydroxylamine Chemical class NSC1=CC=CC=N1 FNBSEEAVZJXDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- RJCQMRTZKKPRPL-UHFFFAOYSA-N s-aminosulfanyloxythiohydroxylamine Chemical class NSOSN RJCQMRTZKKPRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 83
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 83
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- BDZPHQXGOYWJRH-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-(4-fluorophenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CCl)=C1 BDZPHQXGOYWJRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 16
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 15
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- MPRYFARMZZMORH-UHFFFAOYSA-N (8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanamine Chemical compound C1CC(CN)OC2=C1C=CC=C2OC MPRYFARMZZMORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- ASPSZCAHOMXPBE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)CC2=C1 ASPSZCAHOMXPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- FHEGFPVBHPQEAV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-phenylpyridine Chemical compound ClCC1=CN=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 FHEGFPVBHPQEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 4
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKHABRRJMGVELW-UHFFFAOYSA-N (3-phenylphenyl)methanamine Chemical group NCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 WKHABRRJMGVELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WMYGWQSGQVKYII-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2C=C(CCl)C=CC=2)=C1 WMYGWQSGQVKYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKRYFMJQINAEOO-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-phenylbenzene Chemical group ClCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YKRYFMJQINAEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYNMOIYXEIAPHL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropyl)phenol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1O TYNMOIYXEIAPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZFPIQGMMCUEHB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(chloromethyl)phenyl]pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 JZFPIQGMMCUEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSODBWOLLYALSQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(C#N)CCC2=C1 PSODBWOLLYALSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNZYADHPGVZMQK-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)phenol Chemical compound NCC1=CC=CC(O)=C1 JNZYADHPGVZMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHUHQMPGEPJAAT-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-(4-methoxyphenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN=CC(CCl)=C1 RHUHQMPGEPJAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWVVICJGKPEGIS-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(chloromethyl)phenyl]pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 VWVVICJGKPEGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 2
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- UDLPZWJCNIRBJZ-UHFFFAOYSA-N (4-chlorothiophen-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(Cl)=CS1 UDLPZWJCNIRBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKVMSFWKVKDEHE-UHFFFAOYSA-N (4-ethylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound CCC1=CSC(CN)=C1 CKVMSFWKVKDEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGQBEIPTDGUSRG-UHFFFAOYSA-N (4-methoxythiophen-2-yl)methanamine Chemical compound COC1=CSC(CN)=C1 YGQBEIPTDGUSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQHNKAVFNDGMK-UHFFFAOYSA-N (4-methylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound CC1=CSC(CN)=C1 CKQHNKAVFNDGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXMUFYSHNXIVKX-UHFFFAOYSA-N (4-thiophen-3-ylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound S1C(CN)=CC(C2=CSC=C2)=C1 AXMUFYSHNXIVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFMTYABZVBBJZ-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1F XEFMTYABZVBBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLAPFRUTQHYMHF-UHFFFAOYSA-N (5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanamine Chemical compound O1C(CN)CCC2=C1C=CC=C2OC XLAPFRUTQHYMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZDYYSMCSCHRZ-UHFFFAOYSA-N (5-phenylpyridin-3-yl)methanamine Chemical compound NCC1=CN=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 HGZDYYSMCSCHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PILLPDVRFOWQOC-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanamine Chemical compound BrC1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 PILLPDVRFOWQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLWUGRNLPFYQDU-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanamine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(CN)CCC2=C1 CLWUGRNLPFYQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQQRVTOMJQOPSA-UHFFFAOYSA-N (7-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanamine Chemical compound C1=C(F)C=C2OC(CN)CCC2=C1 ZQQRVTOMJQOPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSMOFSDBIWYJKZ-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanamine Chemical compound C1CC(CN)OC2=CC(OC)=CC=C21 LSMOFSDBIWYJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDGJZJKRZQKFPK-UHFFFAOYSA-N (7-nitro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanamine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2OC(CN)CCC2=C1 CDGJZJKRZQKFPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDQNDJWJALGFN-UHFFFAOYSA-N (8-chloro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanamine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2OC(CN)CCC2=C1 ISDQNDJWJALGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFTVJLFTPPMEPU-UHFFFAOYSA-N (8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanamine Chemical compound C1=CC(F)=C2OC(CN)CCC2=C1 WFTVJLFTPPMEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCLVALPNOBYQF-UHFFFAOYSA-N (8-nitro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanamine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2OC(CN)CCC2=C1 TWCLVALPNOBYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- OXRSCXFOUBLJAR-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;methanamine Chemical compound NC.OC(=O)\C=C/C(O)=O OXRSCXFOUBLJAR-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQQJANREFMJAEP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethylsulfanyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1SCCCl SQQJANREFMJAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGPHGPCHVUSFFA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CCC1 CGPHGPCHVUSFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUYVTGFWFHQVRO-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-phenoxybenzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 QUYVTGFWFHQVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLUXAKYABIDWMU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)=CC2=C1 DLUXAKYABIDWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- BDQMDEKJTBFNJD-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-2-ylmethanamine Chemical compound O1C(CN)CCCC2=CC=CC=C21 BDQMDEKJTBFNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXCBMTVJPMHQBK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-3-amine Chemical compound O1CC(N)CCC2=CC=CC=C21 ZXCBMTVJPMHQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCGKUJGBOYLEE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CCN)CCC2=C1 MPCGKUJGBOYLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIEPEINVYFDAPP-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-8-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2OC(CN)CCC2=C1 FIEPEINVYFDAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLHQLBHLHQVDRS-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C(C#N)C2=C1OC(CN)CC2 SLHQLBHLHQVDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDUZKNXILWPNF-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=C2OC(CN)CCC2=C1 LMDUZKNXILWPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYDGSCNANPBRG-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)benzenethiol Chemical compound NCC1=CC=CC=C1S KWYDGSCNANPBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXQZTESQGQBTIV-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-phenylpyridine Chemical compound C1=NC(CCl)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 JXQZTESQGQBTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Br YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Cl PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- MQRMWSYMUKSODL-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)benzenethiol Chemical compound NCC1=CC=CC(S)=C1 MQRMWSYMUKSODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYKUDHKMXZULD-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)pyridine Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1C1=CN=CC(CCl)=C1 NTYKUDHKMXZULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZHBGSCTKWTYOZ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-(2,4-dimethoxyphenyl)pyridine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1=CN=CC(CCl)=C1 NZHBGSCTKWTYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLRAKIGCDSPIA-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-(3,4,5-trifluorophenyl)pyridine Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC(C=2C=C(CCl)C=NC=2)=C1 HZLRAKIGCDSPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVMAQDFOQFBJLU-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-(3,4-difluorophenyl)pyridine Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C1=CN=CC(CCl)=C1 QVMAQDFOQFBJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKIMVKJQAZIKIO-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CN=CC(CCl)=C1 SKIMVKJQAZIKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZBXAYCCBFTQHH-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropylbenzene Chemical compound ClCCCC1=CC=CC=C1 XZBXAYCCBFTQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C#N)=C1 SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HALYSFYBJQPLOC-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzenethiol Chemical compound NCC1=CC=C(S)C=C1 HALYSFYBJQPLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S)C=C1 WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQJDUEKERVZLLU-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzylamine Chemical compound NCC1=CC=C(O)C=C1 RQJDUEKERVZLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPUXVBBHWUOFS-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbenzonitrile Chemical compound SC1=CC=C(C#N)C=C1 MVPUXVBBHWUOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIINCIMTFZJTCR-UHFFFAOYSA-N [5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1=CN=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 XIINCIMTFZJTCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMNPCKCLXPKKJQ-UHFFFAOYSA-N [8-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanamine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=C2OC(CN)CCC2=C1 FMNPCKCLXPKKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNLFEVAOQLXINF-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;tribromoborane Chemical compound CSC.BrB(Br)Br YNLFEVAOQLXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- RLXDCJUIXHSXQD-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O RLXDCJUIXHSXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AJXVJQAPXVDFBT-UHFFFAOYSA-M sodium;naphthalen-2-olate Chemical compound [Na+].C1=CC=CC2=CC([O-])=CC=C21 AJXVJQAPXVDFBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/16—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring not being further substituted
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Abstract
Похідні аміно(тіо)ефірів, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання. Запропоновано похідні аміно(тіо)ефірів формули I: , (I) де R0, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, X і Z мають значення, зазначені у пункті 1 формули винаходу, та їхні солі, що діють на центральну нервову систему. Запропоновані також спосіб одержання зазначених сполук, фармкомпозиція на їх основі та спосіб її одержання. Дані сполуки придатні для лікування порушень центральної нервової системи, таких як занепокоєння, напружений стан і депресії, сексуальні розлади, спричинені порушеннями центральної нервової системи, порушення сну або абсорбції їжі. Більш того, ці сполуки можна використовувати для усунення різних видів розумової неповноцінності для поліпшення здатності до навчання та пам'яті, а також для лікування хвороби Альцгеймера. Ці сполуки можна застосовувати при психозі (шизофренії).
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новьім производньім амино(тио)зфиров формульі 1: ве (0) 1 "й г ваш од уд еа г. Мода і й где Х представляеєет собой кислород, серу, сульфинил, сульфонил или, если КО ВК! вместе не являются алкиленовой цепью с 1-3 атомами, то СН»: 7 представляет собой -(СНо)пі ««СНА)рд» - (СНо)пз, Причем п1-0,1,2 или 3, п2 0 или 1, пЗ - 0, 1, 2 или 3, при условии, что п1 - п2 Ж пЗ « 4;
ВО представляет собой водород или А; в! представляет собой водород, А, ОА, фенокси, РИ, ОН, Е, СІ, Вг, СМ, СЕз, СООН, СООА, ацилокси с 1-4 атомами углерода, карбоксиамидо, -«СНМН», -СНОМНА, -СНЬМА», -СНоМНАс, -«СНЬОМН5ЗО» СН», или Га
В и КЕ! вместе представляют собой алкиленовую цепь с 1-3 атомами углерода или алкениленовую цепь с о 2-3 атомами углерода; 2 представляет собой водород, А, Ас или -сНо-в;
ВЗ представляет собой -СНо-К7, или -СНА-В7;
В" представляєт собой РИ, 2-, 3- или 4-пиридил (незамещенньй или монозамещенньй В 7), или тиофен с (незамещенньй, моно- или дизамещенньй А, ОА, ОН, Е, СІ, Вг, СМ и / или СЕз, или другой тиенильной группой); ю
ВЕ? представляет собой фенильную группу, которая является незамещенной, или моно-, ди-, три-, тетра-, или пента- замещенной Е, СЕз, частично или полностью фторированной А, А и / или ОА; Ф 29, в", 8 и З каждьй независимо представляет собой Н, А, ОА, фенокси, ОН, Е, СІ, Ві, І, СМ, СЕз, МО»,
МН», МНА, МА», Ас, РИ, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, -СНОМН», -СНОМНА, -СНЬМА», -«СНЬМ НАС или « -СН»МнНЗО»СНуз или два ближайших остатка вместе представляют собой алкиленовую цепь с 3-4 атомами углерода, и / или В! и КЗ вместе представляют собой цепь с 3-4 атомкми углерода, А представляєт собой алкил с 1-6 атомами углерода, Ас представляет собой алканоил с 1-10 атомами углерода или ароил с 7-11 атомами « углерода;
РИ представляет собой фенил (незамещенньй или замещенньй ВЕ 2-,3- или 4-пиридилом или феноксильной - с группой); а и физиологически приемлемье соли зтих производньх. ,» Целью настоящего изобретения являются новье производнье амино(тио)зфирьі, обладающие ценньіми фармакологическими свойствами и которье можно )использовать для приготовления лекарственньх препаратов. т. Обнаружено, что соединения формуль 1 и их биологически совместимье кислье соли, являющиеся сл продуктами присоединения, обладают ценньіми фармакологическими свойствами. В частности, они оказьявают действие на центральную нервную систему, особенно в качестве агонистов и антагонистов серотонина. Зти се) соединения препятствуют связьиванию меченньїх тритием серотониновьїх лиганд с рецепторами гиппокампа сл 50 (Соввегу еї аіЇ, Ешгореап. У. Рпаптасої 140 (1987), 143 - 1553. Зти соединения изменяют также накопление 3-4-гидроксифенилаланина в согриз вігіашт (полосатое тело) и накопление 5-НТР в сращениях ядер (Зеуїівй еї що) аі, Епйгореап .). Рпагтасої, 160 (1989), 31 - 41). Они оказьвают также анальгезирующее и гипотензивное действие: например, у крьс, которьм введен катетер и у которьїх постоянное спонтанно повьішенное артериальное давление (ЗНЕ / ОКатоїйо / МІО - МО-СНВ-Кіззіедо; способ: см. МУеекв апа допез, Ргос, Зос, ЕхріїЇ, ВіоЇ. Мей. 10 4 (1960), 646 - 648), непосредственно измеряемое кровяное давление снижалось после перорального приема соединений. Они применимь также для профилактики и лечения последствий о церебрального инфаркта (Ароріехіа сегебгі), например, ударов и церебральной ишемии. іме) Зти соединения можно использовать для лечения заболеваний, которье связаньі с вмешательствами в серотонинзргическую и допаминзргическую системь), и которье связаньй с рецепторами, сходньми с 60 рецепторами 5-гидрокситриптамина (тип 5НТ1А) и / или допамина (тип 02).
Даннье соединения пригодньї для лечения нарушений центральной нервной системь», таких как беспокойство, напряженное состояние и депрессии, сексуальнье расстройства, вьізваннье нарушениями центральной нервной системь), нарушения сна или абсорбции пищи. Более того, зти соединения можно использовать для устранения различньїх видов умственной неполноценности, для улучшения способности к б5 учению и памяти, а также для лечения болезни Альцгеймера. Зти соединения можно применять при психозе (шизофренийи).
Таким образом соединения формуль 1 и их биологически совместимье кислье соли, являющиеся продуктами присоединения, могут применяться в качестве активньїх ингредиентов транквилизаторов, антидепрессантов, нейролептиков и / или гипотензивньх средств, а также в качестве промежуточньх соединений для получения других фармацевтически-активньїх ингредиентов.
Настоящее изобретениеє относится к производньм амино (тис)зфиров формуль 1 и их биологически совместимь!м кисльім солям, являющимся продуктами присоединения.
Радикал А представляєт собой алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или б атомами углерода, особенно с 1-2 атомами углерода, предпочтительно метил, а также зтил, п-пропил, изопропил, п-бутил, изобутил, втор-бутил или 70 трет-бутил. ОА представляет собой, предпочтительно, метокси, а также зтокси, п-пропокси, изопропокси, п-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или треб-бутокси, МНА представляет собой, предпочтительно, метиламино, а также зтиламино, п-пропиламино, изопропиламино, п-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино или трет-бути-ламино. МАо представляет собой, предпочтительно, динетиламино, а также М-зтил-М-метиламино, дизтиламино, - п-пропиламино, диизопропиламино или ди-п-бутиламино.
Ас представляет собой, предпочтительно, алканоил с 1-6 атомами углерода, в частности с 1, 2, З или 4 атомами углерода, предпочтительно формил или ацетил, и, далее (предпочтительно), пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил или гексаноил, а также, предпочтительно, бензоил, о-т- или р-толуйл, 1- или 2-нафтоил.
Х представляет собой, предпочтительно, кислород или серу, а 7 - представляет собой, главньім образом, -сне, --бНо)», - (СНьо»)з-, -«СНСН)З-, а таюке, предпочтительно, -СНо- (СНСН»5З), -(СНо)» - «(СНеН»У»), 20. -СН.«(СНОН»У)-СН»о- или «СНОНУ)-(СН2)».
Остаток КО представляет собой, предпочтительно, Н или метил, но БО и 2! вместе представляют собой алкиленовую цепь, предпочтительно состоящую из 2 атомов углерода. Если Б! имеет иное значение, помимо вьішеуказанного, то он представляет собой, предпочтительно, водород, А, ОА, СОМН» или СМ. 2 представляет собой, предпочтительно, Н или А, а Ге представляет собой, предпочтительно, 2, З или с 29 4-пиридилметил или фенил, замещенньй другим фенилом, или, далеє, КЗ представляєт собой тиенил, Го) предпочтительно замещенньй другой тиенильной группой.
Радикал ВЗ имеет значениє, главньм образом, 2, З или 4-пиридилметил, 5-фенил-З3-пиридилметил,
З-бифенилметил, 5-(фторфенил)-3З-пиридилметил, 5-(метоксифенил)-З3-пиридилметил, 4"-фтор-3-бифенилметил, сч зр мли 4-(тиенил)-2--иенилметил. Далее, радикал в, предпочтительно, имеет значение 2, 4, 5 или б6-(т-фторфенил)-3-пиридилметил, З, 4, 05 или 6б-(т-фторфенил)-2-пиридилметил или 2 или о 3-(т-фторфенил)-4-пиридилметил, где вместо "т" стоят префиксь! "моно-", "ди-", "три- , "тетра" или "пента". Ге»! ве, 27, 28, и 2? независимо, имеют предпочтительньсе значения Н, А, ОА, СІ, СМ или СЕз. Далее, В! и В, предпочтительно, вместе представляют собой алкиленовую цепь с 4 атомами углерода. Далее, еще одно о предпочтительное значение: два соседних остатка, вьібранньйх из 9, 2", 28, и З, вместе представляют собой «І алкиленовую цепь с 3-4 атомами углерода.
Изобретение относится, в частности, к таким соединениям формульі 1, в которьїх по меньшей мере один из указанньїх радикалов имеет одно из вьішеуказанньїх значений, особенно из числа предпочтительньїх значений. «
Некоторье предпочтительнье группьі соединений могут бьїть вьіраженьій приведенньми ниже частичньми формулами с Та по Ті, которне соответствуют формуле 71 и в которьїх радикальї и остальнье параметрь, - с соответствуют радикалам и параметрам формульї! 1, за исключением следующих: "» в Та Х представляет собой кислород, Во и в! вместе представляют собой -(СН»)», 7 представляет собой " метилен, а 29, В", Е8, и 2? представляют собой водород; в 15 Х представляет собой кислород, БО и В! вместе представляют собой -(СН 2)2о-, 7 представляет собой їз що метилен, а КЕ? представляет собой пиридил или бифенил, незамещенньй или монозамещенньй; в 1с Х представляет собой кислород, БО и В! вместе представляют собой -(СН 2)»-, 7 представляет собой і-й метилен, а КЕ? представляєт собой 5-(4-фторфенил)-3-пиридил; (се) в ла Х представляет собой кислород, по» и в! вместе представляют собой метилен, а в' представляет сл 50 собой 5-(4-фторфенил)-3-пиридил; в Те Х представляєт собой кислород, КО представляет собой водород, 7 представляєт собой метилен, а В"
ІК) представляет собой 5-(4-фторфенил)-3-пиридил; в ТЕХ представляет собой кислород, БО и В! представляют собой водород, 7 представляєт собой метилен, а
В" представляеєт собой 5-(4-фторфенил)-3-пиридил; 59 в 19 Х представляет собой кислород, по представляет собой водород, в' представляет собой хлор, зтил (Ф) или метокси, представляет собой метилен, а В" представляет собой 5-(4-фторфенил)-3-пиридил; ка в 1п, Х представляєет собой кислород, 7 представляет собой метилен, а К 4 представляет собой 5-фенил-З-пиридил; во в 1і Х представляеєт собой кислород, 7 представляет собой -(СН 2)5-, -«СН)- или -««СНСН»)-, а ВЕ" представляет собой 5-(4-фторфенил)-3-пиридил; а также соли зтих соединений.
Найиболее предпочитаемьми соединениями являются соединения, имеющие частичную формулу Кк и ак -ІїкК, которье соответствуют частичньім формулам 1, а также а - Ії, но в которьїх дополнительно: 65 Х представляєт собой серу, сульфинил или сульфонил.
Настоящее изобретение относится также к способу получения производньїх имино(тио)зфиров формуль! 1 и их солей и заключается в том, что соединение формуль! 2 де (2) ве де і Х
В | Х т о где о представляеєт собой СІ, Вг, І, ОН или ОН-группа, функционально модифицированная до образования химически активной группьі, особенно удаляємой группьї, а радикальі ВЗ, б, в, 8, в, Х и 7 имеют вьішеуказаннье значения, взаимодействуют с соединением формуль! З
Мне (3)
Где В! и ВЗ имеют вьішеуказанньсе значення, или тем, что соединения формульї 4 де (4) з і
Й о В в Х-М
ТЯ в где М представляет собой Н, Гіж, Маж, Ки, МН уж или другой подходящий ион металла, а Х, К 185. в, с 28, Е? имеют вьішеуказаннье значения, взаймодействуют с соединением формуль! 5 (о) де де (5)
АЖ / сч с Я -я х І в) в
Ге)
Где С" имеєт те же значения, что и С, 09, в2, ВЗ и 7 имеют вьшеуказаннье значения, или тем, что ою соединение формульі б «І ро (6) а з | в ---- К ущ -- 5 - с з . а до о в . 2 вр3 рр вв їз Где КУ" и К" вместе представляют собой алкиленовую цепь с 1-3 атомами углерода, а К-, КУ, КУ, КК", КУ,
ВУ, Х, 7 и б имеют значения, указаннье вьіше, подвергают реакции циклизации до образования аминозфирного о иди аминотиозфирного производного формуль! 1, или тем, что соединение формуль! 1, за исключением тех со соединений формульи 1, в которьіїх один или более атомов водорода замещень одной или более восстанавливаєемой групп и / или одной или более дополнительньіми связями С-С и / или С-М, обрабатьввают о восстановителем, или тем, что соединение формульі 1, за исключением тех соединений формульї 1, в которьїх
Із один или более атомов водорода замещеньй одной или более группами, способньми вступать в реакцию сольволиза, обрабатьввают реагентом, вьізьівающим реакцию сольволиза и / или тем, что группа ОА может бьіть расщеплена до образования группьї ОН, и / или тем, что группа Аг преобразована в другую группу Аг и / или тем, в что полученное основание или кислота формуль! 1 преобразуеєется в одну из своих солей после обработки кислотой или основанием.
Ф) Соединение формульі 1 можно получить также другими известньми способами, такими, как описанньюе в ка литературе способь (например, в таких работах, как Ношреп-УУеу!Ї, Меїйодеп адег Огдапізспеп Спетії (Мейпоаз ої
Огдапіс Спетівіги), Сеогд - Тпіете - Мепапод, Зішбдага; Огдапіс Кеасіпв, допп УМйеу р. Бопв, Іпс., Мем бо Хо), а именно с использованием таких условий проведения реакций, которьіе известньі и пригодньі для указанньїх реакций. Возможно также использование других известньїх вариантов. При желаний исходнье материальі для способа по изобретению могут бьть полученьй на месте; при зтом их не вьіделяют из реакционной средь, но сразу проводят дальнейшие реакции до получения соединений формульі 1.
В производньїх формуль! 11 (з представляет собой, предпочтительно, СІ или Вг, но может представлять 65 собой также І, ОН или ОН-группу, функционально модифицированную до получения химически активной группь, особенно алкилсульфонилокси с 1-6 атомами углерода (например, метансульфонилокси) или арилсульфонилокси с 6-10 атомами углерода (например, бензолсульфонилокси, р-толуолсульфонилокси, нафталин-1 или -2-сульфонилокси).
Некоторье из соединений формуль 2 и, в частности, формуль! З, являются известньіми, неизвестнье боединения формул 2 и З можно легко получить теми же способами, что и известнье соединения зтих формул.
Первичнье спиртьї формульй 2 можно получить, например, путем восстановления соответствующих карбоновьїх кислот или их осложньх озфиров. Обработка тионилхлоридом, бромистьм водородом, трехбромистьим фосфором или аналогичньм галогенньм соединением дает соответствующие галогенидь! соединений формуль 2. Соответствующие сульфонилоксильнье соединения можно получить из спиртов 7/0 формуль 2 путем взаймодействия с соответствующими сульфонилхлоридами.
Соединения йиода формульй 7 можно получить, например, путем взаймодействия иодида калия с соответствующими зфирами р-толуолсульфокислоть.
Большинство производньїх аминов формуль! З являются известньми и могут бьіть полученьі, например, путем алкилирования или ацилирования известньїх аминов.
Взаймодействие соединений формул 2 и З производится способами, известньми из литературь! по алкилированию аминов. Компонентьї можно расплавлять вместе при отсутствиий растворителя, в запечатанной пробирке или, при необходимости, в автоклаве. Но можно производить взаймодействие соединений и в присутствий инертного растворителя. В числе примеров подходящих растворителей - углеводородь, такие, как бензол, толуол или ксилол; кетоньі, такие, как ацетон или бутанон; спиртьї, такие, как метанол, зтанол, изопропанол или п-бутанол; простье зфирьї, такие, как тетрагидрофуран (ТНЕ) или диоксан; амидь, такие, как диметилформамид (ОМЕ) или
М -метил-пирролидон; или нитрильі, такие, как ацетонитрил или другие, смеси зтих растворителей друг с другом или с водой. Иногда желательно добавить реагент, связьвающей кислотьії, например, гидроксид щелочного металла или щелочноземельного металла, карбонат или бикарбонат, или другую соль щелочного или с щелочноземельного металла слабой кислоть!, предпочтительно калиевую, натриевую или кальциевую соль, или добавить органическое основание такое, как тризтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин, или аминньй і) компонент в избьточном количестве. Время протекания реакции - от нескольких минут до 14 дней, в зависимости от вьібранньїх условий, а температура реакции - от около 0 до 150", обьічно от 20 до 130".
Можно получить соединение формуль! 1 путем взаймодействия соединения формуль! 4 с соединением с формуль! су(СсНнеЗ)-7-МВ2е (У). Некоторне из соеєдинений формуль! 5 и, в особенности, формуль! 4, являются известньмми; неизвестнье соединения можно легко получить теми же способами, что и известнье. Так, юю соединения формульй 4 можно легко получить путем реакцийи метилирования фенола или тиофенола с, Ге»! например, гидридами, такими, как Ман, КН, или с фениллитием или метиллитием. Соединение, типа соединения формуль 4, можно получить также путем окисления тиофенолов до получения сульфинильньїх или юю Ссульфонильньїх соединений. «І
Аминьі формуль! 5 можно получить используя в качестве исходного соединения первичньїй амин, с помощью различньїх известньїх способов алкилирования или ацилирования аминов. Можно также превратить соответствующее замещенное нитро соединение в аминьї формуль! 5 путем восстановления с последующим « алкилированием.
Взаймодействие соединений 4 и 5 осуществляется с помощью способов, известньїх из литературь! по - с образованию простьїх зфиров, тиозфиров или сложньїх зфиров. Компоненть! можно расплавлять один с другим й вместе непосредственно, без растворителя, в закрьітой должньм образом пробирке или в автоклаве , при "» нормальном или повьішенном давлений, причем для повьішения давления может бьіть добавлен инертньй газ, такой, как Мо. Но можно осуществлять взаймодействие соединений и в присутствиий инертного растворителя.
Подходящими являются растворители р указаннье вьше для реакций соеєдинений 2 с соединениями 3. щ» Положительньій зффект может дать добавка реагента, связьівающего кислотьі. Подходящими являются те же основания, которніе перечисленьї для реакций соединений 2 с соединениями 3. й В зависимости от вьібранньїх реакционньїх условий оптимальное время реакции - от нескольких минут до 14 (се) дней, а температура реакции может бьїть от около 0 до 150", обьічно от 20 до 130". сл 50 Далее, соєдинение формульй 1 можно подучить путем циклизации соединения формуль 6, где БУ и
В'Овместе представляют собой алкиленовую цепь с 1-3 атомами углерода. г» Соединения формульй б можно получить, например, путем восстановления кетонов, аналогичньїх соединению 6, где СНО - группа заменена карбонильной группой.
Реакция циклизации соединения формульй б производится способами, описанньми вьше для 22 взаймодействия соєдинений 4 и 5 и при аналогичньїх условиях.
Ге) Соединение формул 1 можно получить также путем обработки исходного вещества, в котором атомь водорода замещень! одной или более восстанавливаемой группами и / или одной или более дополнительньіми о связями С-С и / или С-М, с востановителем, предпочтительно при температурах от -80 до 250", в присутствий по меньшей мере одного инертного растворителя. 60 Восстанавливаемьми группами (группами, которье могут бьть замещень водородом) являются, в частности, кислород в карбонильной группе, гидроксил, арилсульфонилокси (например, р-толуодсульфонилокси), М-бензолсульфонил, М-бензил или О-бензил.
В принципе, соединения, содержащие только одну из вьішеуказанньх групп или дополнительньх связей, или соединения, содержащие две или более из виішеуказанньїх или дополнительньїх связей, соседствующих одна с бо другой, можно преобразовать в соединениє формуль! 1 путем восстановления, причем одновременно можно восстановить заместители в группе Іпа, которне присутствуют в исходном соединении. Зто проводят, например,
используя вбіІделяющийся водород или сложнье гидридь! металлов, или с помощью реакции восстановления
Вольфа-Кишнера, или при восстановлений газообразньм водородом при использований переходного металла в качестве катализатора.
Предпочтительньми исходньіми материалами для реакции восстановления являются соегдинения формуль! 7 де (7 70 Фі кий я: я ще ре де ша дя ва
Я где 7 представляет собой цепь, соответствующую радикалу 7, за исключением того, что одна или более групп -Сн» замещена группой -СО- и / или один или более атомов водорода замещен СІ, Вг, Е, ЗН или ОН.
Соединения формуль! 7 можно получить путем амидирования кислот, галогенангидридов, ангидридов или сложньїх зфиров первичньми или вторичньми аминами. Предпочтительно производить взаймодействие свободной карбоновой кислоть! с амином в условиях, применяемьїх для синтеза пептидов. Такую реакцию, предпочтительно, проводят в присутствий осушителя, например, карбодиимида, такого, как дициклогексилкарбодийимид или /М-(З-диметиламинопропил)-М-зтилкарбодиимид, или пропанфосфоновьй -:СМ ангидрид (см. Апдем/ Спет, 92, 129 (1980)), дифенилфосфорилазида или («у 2-зтокси-М-зтокснкарбонил-1,2-дигидрохинолин, в инертном растворителе, например, галогенизированном углеводороде, таком, как метиленхлорид, сложном зфире, например, тетрагидрофуране или диоксане, в амиде, например, диметилформамиде или диметилацетамиде, или нитриле, таком, как ацетонитрил, при температурах от около -10"7 до 40"С, предпочтительно от 0" до З0"С. с
Вьіделяющийся водород используют в качестве восстановителя; зто можно производить, например, путем ю обработки металлов слабьімми кислотами или основаниями. Можно, например, использовать смесь цинка с раствором гидроокиси щелочного металла или смесь железа с уксусной кислотой. Можно также использовать 9) натрии или другой щелочной металл в спирте, таком, как зтанол, изопропанол, бутанол, амил или изоамил или ю фенол. Можно также использовать алюминиево никелиевьй сплав в водно-цепочном растворителе, причем при необходимости в него добавляют зтанол. Для получения вбіделяющегося водорода можно использовать также « натриевую или алюминиевую амальгаму в водо-спиртовом или воднем растворе. Реакция может производиться также в гетерогенной фазе, и в зтом случае удобно использовать водную фазу и бензольную или толуольную фазь!. «
Другими восстановителями, которне являются предпочтительньми согласно настоящему изобретению, являются сложнье гидридь! металлов, такие, как ГІАІН 7, МавнНу, гидрид диизобутил-алюминия или МадА|ї - с (ОСНЬСНоОСНО)»Н», а также диборан, причем, при желаний, могут бьїть добавлень! такие катализаторь, как "» ВЕз, АІСІ или ГіВг. В числе растворителей, подходящее в данном случає, зфирьї, такие, как дизтиловьій зфир, " ди-п-бутиловьй зфир, тетрагидрофуран, диоксан, диглим или 1,2-диметоксизитан, а также углеводородь, такие, как бензол. Для восстановления с помощью Мавн у используют в качестве растворителей первичнье спирть, такие, как метанол или зтанол, а также воду и воднье растворь! спиртов. Восстановление зтими способами, ве предпочтительно, проводят при температурах от -80 до ї-150 градусов, особенно от около 0 до около 100 сл градусов. Восстановление групп -СО в амидах кислот (например, формуль! 6, где 7 представляет собой группу -(СНо)пі (СНА)н»-СО), до групп СН» предпочтительно производить с использованием ГіІАІНу в тетрагидрофуране ре) при температурах от около 0" до 66"С. Можно также восстановить одну или более карбонильньх групп до СН» с 20 способом Вольфа-Кишнера, например, обработкой безводньй гидразином в абсолютном озтаноле под давлением при температурах от около 1507 до 25070. В качестве катализатора предпочтительно использовать о) алкоголят натрия. Восстановление можно производить и по способу Хуанга-Минлона путем взаймодействия с гидразингидратом в вьісококипящем водорастворимом растворителе, таком как дизтиленгликоль или тризтиленгликоль, в присутствий щелочи, например, гидроокиси натрия. Реакционную смесь обьічно кипятят в течение около З - 4 часов. Затем воду отгоняют и образовавшийся гидразон разлагают при температурах до о около 2007"С, реакцию восстановления Вольфа-Кишнера можно также проводить с сгидразином в диметилсульфоксиде при комнатной температурей о Более того, определеннье реакции восстановления можно производить с использованием газообразного Но в присутствиий переходньїх металлов в качестве катализатора, например, скелетного никелевого катализатора 60 гидрировання или Ра. В зтом случає, например, СІ, Вг, І, ЗН, или в отдельньїх случаях даже ОН-группь! могут бьть замещень водородом. Нитрогруппьі также можно превратить в группьі МНо путем каталитического гидрирования с Ра/Н» в метаноле.
Соединения, имеющие формулу 1, за исключением тех соединений, в которьїх один или более атомов Н замещеньі одной или более группами, вступающими в реакцию сольволиза, могут бьіть подвергнуть! реакции бо сольволиза, особенно гидролиза, до получения соединений формуль! 1. Исходнье материаль! для сольволиза можно получить, например, путем взаймодействия соединений формульі З с соединениями, имеющими формулу 2, за исключением соединений, в которьіїх один или более атомов Н замещень одной или более группами, вступающими в реакцию сольволиза. Так, в частности, производнье 1-ациламина, имеющие формулу 1, за исключением соединений, содержащих в 1 позиции радикала ацильную группу, предпочтительно, алканоил, алкилсульфонил или арилсульфонил с максимум 10 атомами углерода в каждом случає, такие, как метансульфонил, бензолсульфенил или р-толуолсульфонил) можно подвергнуть гидролизу до получения соответствующих производньїх вторичньїх аминов, например, в кислой или (предпочтительно) нейтральной или щелочной среде при температурах от 0 до 200 градусов. В качестве основания используют гидроокись натрия, калия или кальция, карбонат натрия или калия или аммиак. В числе растворителей предпочтительна вода; 7/0 низшие спирть), такие как метанол или зтанол; сложнье зфирь), такие как тетрагидрофуран или диоксан; сульфонь, такие как тетраметиленсульфон; или их смеси, особенно смеси, содержащие воду. Гидролиз можно производить также просто водой, особенно при температуре кипения.
Соединение формуль! 1 можно далее преобразовать в другое соединение формуль! 1 с помощью известньх способов.
Соединения формуль 1, в которьх, например, радикал КБ 2 представляєет собой водород, можно преобразовать в соединения с трет-аминогруппами путем алкилирования или ацилирования остатка, состоящего из вторичного амина, в инертном, растворителе, например, в галогенизированном углеводороде, таком как метиленхлорид, в зфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан, в амиде, таком как диметилформамид или диметилацетамид, или нитриле, таком как ацетовитрил, при темперарурах от около -10 до температурьі! кипения растворителя, предпочтительно от 0 до 70 градусов. Более того, другие первичнье аминогруппь! можно превратить во вторичнье аминогруппь! или третичньіе аминогруппь! с помощью известньх реакций алкилирования.
Соединения формуль! 1 можно превратить также в другие производнье формуль! 1 путем трансформаций радикала Аг. Сложнье зфирь формуль! 1, в которьіх радикал РиИ моно- или дизамещен О-алкилом, можно су расцепить до образования соответствующих гидроксильньїх производньїх. Можно, например, расщеплять зфирьі обработкой комплексом диметилсульфид-трибромид бора, например, в толуоле, зфирах, таких как і) тетрагидрофуран или диметилсульфоксид, или путем расплавления с пиридином /- или анилингалоидводородами, предпочтительно пиридингидрохлоридом, при температурах около 150 - 250 градусов. Бели необходимо исключить побочнье реакции соединений формуль 1, то радикальй РИ, можно су хлорировать, бронировать или алкилировать в условиях реакций Фриделя-Крафтса, путем взаймодействия с соответствующим галогеном или алкилхлори-дом или алкилбромидом в присутствиий кислот Льюиса в качестве юю катализатора, таких, как АІСіІз, РеВгз или Ре, при температурах от 30" до 150"С, желательно от 50" до 150"в щЩ д) инертном растворителе, например, в углеводородах, тетрагидрофуране или четьтіреххлористом углероде, при зтом соединение формуль 1 будет получено в качестве производного. Кроме того, с помощью известньх юю 3з5 реакций возможно провести восстановление нитрогруппь! до аминогруппьі. Соегдинения формуль! 1 могутиметь «Ж один или более центров асимметрии. Таким образом зти соединения можно получить в виде рацематов или в оптически-активной форме, если используют оптическа-активнье исходнье материаль. При синтезе соединения, обладающие двумя или более центрами асимметрии, оббічно получают в виде рацемических « смесей, из которьїх можно вьБіделить отдельнье рацематьі в чистом виде, например, с помощью перекристаллизации из инертньїх растворителей. При желаний подученнье рацематьі химически или путем й с кристаллизаций конгломератов расщепляют известньми способами получая оптические антиподь!. В й предпочтительном варианте изобретения диастереоизомерьі! образуются из рацемата путем взаймодействия "» оптически-активньмм расщепляющим агентом. В качестве расщепляющего агента используют оптически-активнье кислотьі, такие как О- и І-формьї защищенньїх производньїх аминокислот, например, тозилпролин, винная кислота, дибензоилвинная кислота, диацетил-винная кислота, камфор-сульфоновая «» кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, или молочная кислота. Различнье формь!ї диастереоизомеров расщепляют известньмм способом, например, фракционированной кристаллизацией, а оптически-активнье і-й соединения формуль! 1 вьісвобождают из диастереоизомеров известньім способом. (Се) Основание формуль! 1 можно с помощью кислоть! преобразовать в соответствующую кислую соль. Для зтой реакции пригодньі окислотьї, которье дают биологически совместимье соил. Можно использовать і-й неорганические // кислоть, например, серную кислоту, галоидводороднье /- кислоть, например, з хлористоводородную кислоту или бромистоводородную кислоту, фосфорнье кислотьі), например, ортофосфорную кислоту, азотную кислоту и сульфаминовую кислоту, а также органические кислоть, а конкретно, алифатические ациклические аралифатические, ароматические или гетероциклические Моноосновнье или полиосновнье карбоновье, сульфоновье и сернье кислоть, такие, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, дизтилуксусная кислота, малоновая кислота, о янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеийновая кислота, молочная кислота, винная ко кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2-фенидпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, бо метансульфоновая кислота, или зтансульфоновая кислота, зтандисульфоновая кислота, 2-гидроксизтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, нафталинмоносульфоновая кислота и нафталиндисульфоновая кислота, а также лаурилсерная кислота.
При желаний свободнье основания формуль! 1 можно получить из солей зтих соединений путем обработки сильньім основаниями, такими как гидроокись натрия или калия, или карбонат натрия или калия, при условии, 65 что в молекуле нет других кислотньїх групп. В тех случаях, когда соединения формуль! 1 имеют, свободнье кислотнье группьі с помощью обработки основаниями их можно перевести в соответствующее основание.
Подходящими основаниями являются гидроокиси щелочньїх металлов, гидроокиси щелочноземельньмх металлов или органические основания в виде первичньїх, вторичньїх или третичньїх аминов. Далее, настоящее изобретение относятся к использованию соединений формуль 1 и биологически совместимьїх солей зтих боединений для производства фармацевтических препаратов, особенно нехимическим путем. Для зтого зти соединения можно разделить на подходящие дозь! и соединить с, по меньшей мере, одним наполнителем или, при необходимости, вспомогательньмм средством; в комбинации с одним или более дополнительньїм активньм ингредиентом.
Далее, настоящее изобретение относится также к композициям, особенно фармацевтическим препаратам, 7/0 содержащим по меньшей мере одно соединение формуль! 1 и / или одну из биологически совместимьх солей зтих соединений. Зти препаратьї можно использовать в качестве лекарств для медицинских и ветеринарньх целей. В качестве наполнителей могут вьіступать органические или неорганические вещества, пригоднье для внутреннего (например, перорального) парентерального или местного назначения, и которье не вступают в реакции с новьіми соединениями; примерами таких наполнителей являются вода, растительнье масла, /5 бензиловье спиртьї, полизтиленгликоли, желатин, углеводородь), такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк и вазелин. Таблетки, таблетки в облатках, капсуль, сиропь, соки, капли и свечи используются для парентерального введения, растворьї, предпочтительно маслянье или воднье, а также суспензии, змульсий или имплантанть! используются для парентерального введения, а мази, кремьі и порошки используются для местного назначения. Новьіе соединения можно также лиофилидировать и полученньіе лиофилизать! можно 2о Мспользовать, например, для производства препаратов для иньекций. Указаннье препарать! можно стерилизовать и / или они могут содержать вспомогательнье средства, такие, как смазьівающие вещества, консервантьї, стабилизаторьі и / или смачивающие вещества, змульгаторьії, соли, влияющие на осмотическое давление, буфернье вещества, красители, вкусовне добавки и/или ароматизатора. При желаний они могут содержать также один или более дополнительньйй активньй ингредиент, например, один или более витамин. с Соединения формуль! 1 и их биологически совместимье соли можно использовать для лечения людей или животньх и для борьбь!ї с заболеваниями. Даннье соединения пригодньі! для лечения нарушений центральной і) нерв-вой системь!, таких как беспокойство, напряженное состояние и депрессии и/или психозьі, а также побочньїх воздействий лечений гипертензий (например, с помощью аметилдопа). Зти соединения можно применять также в зндокринологии и гинекологии, например, для лечения акромегалии, гипогонадизма, с зо вторичной аменорейи, предменструального синдрома и нежелательной пузперальной лактации, а также для профилактики и лечения церебральньїх нарушений (например, мигреней), особенно в гериатрии, аналогично юю определенньїм зрготалкалоидам, и для лечения последствий церебрального инфаркта (Ароріехіа сегебгі), таких, Ге! как удар и церебральная ишемия.
Далее, соединения по изобретению пригоднь! для устранения умственной неполноценности, для улучшения о зв способностей к учению и памяти, а таюже для лечения болезни Альцгеймера. При лечений указанньх «г заболеваний вещества формуль 1 по изобретению обьічно назначают так же, как известнье вьіпускаемье промьішленностью препарать! (например, бромокриптин, дигидрозргокорнин), предпочтительно в дозировках от около 0,2 до 500мг, особенно от 0,2 до 50мг на дозу. Предпочтительная дневная доза составляет от 0,001 до 1Омг/кг массьі! тела. Низкие дозировки (от около 0,2 до мг на дозу; от около 0,001 до 0,0О05мг/кг массь! тела) « особенно подходят для препаратов от мигрени? дозировки от 10 до 50мг на дозу предпочтительнь для других в с случаев. Однако конкретная доза для каждого индивидуального пациента зависит от большого числа различньх факторов, например, от активности конкретного используемого соединения, возраста, массь! тела, общего ;» состояния здоровья, пола, диетьі, времени и способа введения, скорости вьіведения и тяжести заболевания, при котором применяется данная терапия. Предпочтительнь!м является пероральное введение. В приведенньх ниже примерах термин "обьічная обраоотка" означает следующеє: при необходимости добавляют воду, ї5» проводят зкстрагирование метиленхлоридом, органическую фазу отделяют, виісушивают сульфатом натрия и фильтруют, фильтрат вьіпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле и / или кристаллизацией. о Температурь! указань! в градусах Цельсия. со ПРИМЕР 1
Раствор 2,8г. 2-аминометил-хромана, которьй можно получить путем взаймодействия о 3-(2-гидроксифенил)-пропанола с КСМ с последующим каталитическим восстановлением 2-циано-хроманом и
Ге 2,2г 3--хлорметил)-пиридина в 250мл диметил-формамида перемешивают вместе с 1г М-метил-морфолина в течение 12 часов при 2076 и подвергают обьічной обработке до получения
М-(З-пиридилметил)-М-(2-хроманил-метил)-амина. После перемешивания с 0,5 частями малеиновой кислоть в дво 00мл зтанола получают малеат, температура плавления которого 163 - 1647С.
Нижеследующие соединения получают аналогичньм способом: из 2-амннометил-хромана и
Ф) З-(хлорметил)-5-(4-метоксифенил)-пиридина получают ка ІМ-(5-(4-метоксифенил)-3-пиридилметил|-М-(2-хроманилметил)-амина малеат, температура плавления 177 - 178 градусов,; во из 2-аминометил-хромана и З-(хлорметил)-5-фенилпиридина получили
М-(5-фенил-З-пиридилметил)-М-(2-хроманилметил)-амина малеат, температура плавления 184 градуса; из 2-аминометил-хромана и З-(хлорметил)-бифенила получили
М-З-бифенилзтил-М-(2-хроманилметил)-амина малеат, температура плавления 162 градуса; из 2-аминометил-б-фенил-хромана и З-(хлорметил)-5-(4-фтор-фенил)-пиридина получают 65 ІМ-(5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил|-М-(б-фенил-2-хроманилметил)-амина малеат, температура плавления 222 -224С;
из 2-аминометил-хромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают
ІМ-(5-(4-фторфенил)-3З-пиридилметил|-М-(2-хроманилметил)-амина малеат, температура плавления 182 - 1837С; из 2-аминометил-хромана и З-(хлорметил)-бифенила получают
М-3-бифенилметнл-М-(2-хроманилметил)-амина малеат, температура плавления 174 - 1757С; из 2-аминометил-хромана и З-(хлорметил)-4-фторбифенила получают
М-(4-фтор-3-бифенилметил)-М-(2-хроманилметил)-амина малеат, температура плавления 183 - 1847; из 2-аминометил-8-метоксихромана и З-(хлорметил)-5-(4-фтор-фенил)-пиридина получают
ІМ-(5-(4-фторфенил)-3З-пиридилметил/д-М-(8-метокси-2-хроманил)метил|-амина малеат, температура плавления /0 160 - 1657С; из 2-аминометил-7-метоксихромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают
ІМ-(5-(4-фторфенил)-3З-пиридилметил|д|-М-(7-метокси-2-хроманил)метил|-амина малеат, температура 170,5 - 17276; из 2-аминометил-б-метоксихромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают 75. М-І15-(4-фторфенил)-З-пиридилметилі)-М -(б-метоксихроман-2-ил)метил)-амина малеат; из 2-аминометил-5-метоксихромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают
ІМ-(5-(4-фторфенил)-3З-пиридилметил/|-М-(5-метоксихроман-2-ил)метил|-амина малеат, температура плавления 181 - 1882; из 2-аминометил-8-нитрохромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают 20. М-І5-(4-фторфенил)-З-пиридилметил/|-М-(8-нитрохроман-2-ил)метил)-амина малеат; из 2-аминометил-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепина и 3-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают
ІМ-І5-(4-фторфенил)-3-пиридилметилі/-м-(2-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепинил метил|-амина малеат, температура плавления 194 - 19575; из 2-аминозтилхромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают су дв М-15-(4-фторфенил)-З-пиридилметил)-М-(2-хроманилзтил)-амина малеат, температура плавления 160"С; из З-амино-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепина и / 3З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают і)
М-(5-(4-фторфенил)-3-пиридилметилі|-М-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепинил)-амина малеат, температура плавления 179 - 1807; из 2-аминометил-8-гидроксихромана и З-(хлорметил)-5-(4-фтор-фенил)-пиридина получают с
М-І5-(4-фторфенил)-З-пиридилметил/|-М-((8-гидроксихроманил)метил|амина малеат, температура плавления ою 17826; из 2-аминометил-8-метохсихромана и З-(хлорметил)-4-фтор-бифенила получают дФ
М-(4-фтор-3-бифенилилметил)-М-((8-метокси-2-хроманил)метилі|-амина малеат, температура плавления 176"; из 2-аминометил-б-фторхромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают о
М-І5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил)-М-|((б-фтор-2-хроманил)метил)|-амина малеат, температура плавления 169 «І -170С; из 2-аминометил-хромана и 3-(2-пиридил)-хлорметилбензола получают
ІМ-ІЗ--2-пиридил)-фенилметил|-М-2-хроманил-метиламина малеат, температура плавления 2017С; из 2-аминометил-хромана и 3-(З-пиридил)-хлорметил-бензола получают « 40. М-ЇЗ-(З-пиридил)-фенилметил/|-М-2-хроманил-метиламина малеат, температура плавления 1207С; шщ с из 2-аминометнл-8-метоксихромана и 3-(З-пиридил)-хлорметил-бензола получают й ІМ-ІЗ-"З-пиридил)-фенилметил|д|-М-((8-метокси-2-хроманил)-метил|-амина малеат, температура плавления 857С; «» из 2-аминометил-8-метоксихромана и 3-(2-пиридил)-хлорметил-бензола получают
ІМ-ІЗ--2-пиридил)-фенилметилд|-М-(8-метокси-2-хроманил)-метил|-амина малеат, температура плавления 16770.
Нижеследующие соединения получают аналогичньм способом (вместо малеийновой кислоть! соединения «їз» обрабатьівают 0,1 раствором НС. до получения гидрохлоридов): из 2-аминометилхромана и З-(хлорметил)-4"-метилбифенила получают іні М-(4-метил-3-бифенилметил)-М-2-хроманил-метил-амина гидрохлорид, температура плавления 206 - 2072С;
Те) из 2-аминометилхромана и З-(хлорметил)-4"-метоксибифанила получают 5оро0/т(4-метокси-3-бифенилметил)-Т-2-хроманил-метил-амина гидрохлорид, температура плавления 191 - 19270; іні из 2-аминометилхромана и З-(хлорметил)-4-трифторметилби-фенила получают з -(д-трифторметил-3-бифенилметил)-М-2-хроманил-метил-амина гидрохлорид, температура плавления 181 - 18276; из 2-аминометилхромана и З-(хлорметил)-3'і-трифторметил-бифенила получают 8Бо 7 (3-трифторметил-З-бифенилилметил)-М-2-хроманил-метил-амина гидрохлорид, температура плавления 161 - 1627; іФ) из 2-аминометил-8-метоксихромана и З-(хлорметил)-4-триф-торметилбифенила получают ко М-(4-трифторметил- 3-бифенил-метил)-М-|(8-метокси-2-хроманил)-метил| амина гидрохлорид, температура плавления 206 - 2077С; во из 2-аминометил-8-метоксихромана и З-(хлорметил)-3'і-трифтор-метилбифенила получают
М-(З-трифторметил-3-бифемилилметил)-М-(8-метокси-2-хроманил)-метил| амина гидрохлорид, температура плавления 2067; из 2-аминометил-8-метоксихромана и З-(хлорметил)-4"-метил-бифенила получают -(4-метил-3-бифейилилметил)-М-(8-метокси-2-хроманил)-метил|-амина гидрохлорид, температура плавления бе 188 -1892С; из 2-аминометил-8-метоксихромана и З-(хлорметил)-4"-метокеи-бифенила получают
М-(4"-метокси-3-бифенилметил)-М-((8-метокси-2-хроманил)-метил|-амина гидрохлорид, температура плавления 186 - 18770; из 2-амкнометил-8-метоксихромана и З-(хлорметил)-бифенила получают
М-(З-бифенилилметил)-М-|((8-метокси-2-хроманил)-метил|Іі-амина гидрохлорид, температура плавления 211 - 21276; из 2-аминометил-б-нитрохромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают
ІМ-(5-(4-фторфенил)-3З-пиридилметил)-М-|(б-нитрохроман-2-ил)-метил|-амина малеат; из 2-аминометил-7-нитрохромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают 70. 7М(5-(4-фторфеннл)-З-пиридилметил)-М-(7-нитрохроман-2-ил)-метил|-амина малеат; из 2-аминометил-8-хлорхромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают
ІМ-(5-(4-фторфенил)-3З-пиридилметил)-М-|(8-хлорхроман-2-ил)-метил|-амина малеат; из 2-аминометил-б-хлорхромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают
ІМ-(5-(4-фторфенил)-3З-пиридилметил)-М-|((б-хлорхроман-2-ил)-метил|-амин, температура плавления 78 - 807С; из 2-аминометил-7-хлорхромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают
М(5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил)-М-(7-хлорхроман-2-ил)-метил|-амина малеат; из 2-аминометил-8-цианохромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получили
ІМ-(5-(4-фторфенил)-3З-пиридилметил)-М-|((8-цианохроман-2-ил)-метил|-амина малеат; из 2-аминометил-б-цианохромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получили 20. М-І5-(4-фторфенил)-З-пиридияметил)-м-((б-цианохроман-2-ил)-метил)-амина малеат; из 2-аминометил-5-цианохромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают
ІМ-(5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил)-М-(5-цианохроман-2-ил)-метил)-амина малеат; из 2-аминометил-5-фторхромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают
ІМ-(5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил)-М-((5-фторхроман-2-ил)-метил|-амина малеат; сч из 2-аминометил-б-фторхромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают
ІМ-(5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил)-М-|((б-фторхроман-2-ил)-метил|-амина малеат; і) из 2-аминометилхромана и З-(хлорметил)-5-(3,4-дифторфенил)-пиридина получают
ІМ-(5-(3,4-дифторфенил)-3-пиридилметил)-М-(2-хроманметил)-амина малеат, температура плавления 1757 - 17776; с зо из 2-аминометилхромана и З-феноксибензилхлорида получают
М-(З-феноксибензил)-М-(2-хроманметил)-амина малеат, температура плавления 150" - 15270; о из 2-аминометилхромана и 2-(хлорметил)-4-фенилпиридина получают ду
М-(4-фенил-2-пиридилметил)-М-(2-хроманметил)-амина малеат, температура плавления 156" - 1587С; из 2-аминометил-6-бромхромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают о
ІМ-І5-(4-фторфенил)-З3-пиридилметил-Іч-(2-(6-бромхроман)-метил|-амина малеат; «Е из 2-аминометил-бензофурана и 3- (хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают
ІМ-І5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил/)|-М-(2-бензофуранметил)-амина малеат, температура плавления 147 градусов,; из 2-аминометил-7-фторхромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают « 40. М-15-(4-фторфенил)-З-пиридилметил|)-Ім-(7-фторхроман-2-ил)-метил)-амина малеат; з с из 2-аминометил-8-фторхромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают . ІМ-(5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил/|-М((8-фторхроман-2-ил)-метил|-амина малеат; и?» из 2-аминометил-б-трифторметилхромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают
ІМ-(5-(4-фторфенил)-3З-пиридил-метиліІ-М-(б-трифторметилхроман-2-ил-метил|-амина малеат; из 2-аминометил-8--трифторметилхромана и З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридина получают їх ІМ-(5-(4-фторфенил)-З-пяридилметил|-М-(8-трифторметилхроман-2-ил) метила-амина малеат.
ПРИМЕР 2 о Взаиймодействуя 2-аминометил-2,3-дигидробензофуран с 3-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридином так же,
Ге) как в примере 1 получают М-І5-(4-фторфенил)-3-пиридеилметиліІ-М-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)метил)|-амина 5р малеат, температура плавления которого 178 - 18070. о Нижеследующие соединения получают аналогичнь!м способом:
Ге из 2-аминометил-2,3-дигидробензофурана и / 3-(хлорметил)-5-(4-метоксифенил)-пиридина получают
ІМ-І(І5-(4-метоксифенил)-3-пиридилметил/|-М-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-метил|-амина малеат; из 2-аминометил-2,3-дигидробензофурана и 3-(хлорметил)-5-(3,4-диметохсифенил)-пиридина получают
ІМ-І5-(3,4-диметоксифенил)-3-пиридилметилі-М-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-метила-амина малеат; из 2-аминометил-2,3-дигидробензофурана и 3-(хлорметил)-5-(2,4-диметоксифенил)-пиридина получают
Ф) ІМ-І5-(2,4-диметоксифенил)-3-пярядилметиліІ-М-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-метила-амина малеат; ка из 2-аминометил-2,3-дигидробензофурана и 3-(хлорметил)-5-(3,4,5-трифторфенил)-пиридина получают
ІМ-І5-(3,4,5-трифторфенил)-3-пиридилметил/|-М-(2,3-дигидробензофуран-2-ил-)метил|І-амина малеат; во из 2-аминометил-2,3-дигидробензофурана и 3-(хлорметил)-5-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)-пиридина получают
ІЧ-І5-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)-3-пиридилметиліІ-М-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-метила-амина малеат.
ПРИМЕР З
Смесь, состоящую из 2,2г З-метилфенола, опредпочтительно его натриевой осоли, и 5,6бг
М-(2-хлорзтил)-М-(5-(4-фторфенил)-3З-пиридилметилі амина ("А") |получаемую из фталимидкалиевой соли путем 65 взаймодействия со 5-(4-фторфенил)-3-хлорметил-пиридином, расщепления продукта гидразином и последующего взаймодействия с 1,2-дихлорзтаном| в ХОмл ацетонитрила перемешивают в течение 5 часов при
507С и подвергают обьічной обработке.
Получают М-(2-(З-метоксифенокси)-зтил-М-(5-(4-рторфенил)-3-пиридилметил|-амин. После перемешивания с 0,5 частями малеийновой кислоть! получают малеат, температура плавления которого 152 - 15426.
Нижеследующие соединения получают аналогичньм способом: из натриевой соли 2,4-дихлорфенола и соединения "А" получают М-(2-(2,4-дихлорфенокси)-зтил|/|-ІМ-(5-(4-фторфенил)-3-пиридил-метил|-амина малеат, температура плавления 148 - 1507С; из натриевой соли З-метоксифенола и соединения "А" получают
ІМ-(2-(3-метоксифенокси)-зтил|/|-М-(5-"4-фторфелил)-3-пиридилметил|-амина малеат, температура плавления 122 -12425; 70 из натриевой соли 4-метоксифенола и соединения "А" получают
ІМ-(2-(4-метоксифенокси)-зтил/|-М-(5-"4-фторфенил)-3-пиридилматил)-амин, температура плавления 94 - 967С; из натриевой соли З-хлорфенола и соединения "А" получают
ІМ-(2-(З-хлорфенокси)-зтил|-М-(5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил|-амина малеат, температура плавления 150 - 15276; из натриевой соли 2-хлорфенола и соединения "А" получают
ІМ-(2-(2-хлорфенокси)-зтил|-М-(5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил|-амина малеат, температура плавления 153 - 15576; из натриевой соли 2-метоксифенола и соединения "А" получают
ІМ-(2-(2-метоксифенокси)-зтил|/|-М-(5-"4-фторфенил)-3-пиридилметил|-амина малеат, температура плавления 134 20. - 1367; из натриевой соли 4-злорфенола и соединения "А" получают
ІМ-(2-(4-хлорфенокси)-зтил|-М-(5-(4-фторфенил)-3-пиридил-метил|-амина малеат, температура плавления 163 - 1642С; из натриевой соли 2-зтилфенола и соединения "А" получают Га
М-(2-(2-зтилфенокси)-зтил|-М-(5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил|-амина малеат, температура плавлення 128 - 1302С; і) из натриевой соли З-цианофенола и соединения "А" получают
ІМ-(2-(3-дцианофенокси)-зтил|-М-(5-(4-фторфенил)-3-пиридил-метил|-амина оксалат, температура плавления 24576; с из натриевой соли 4-цианофенола и соединения "А" получают
ІМ-(2--4-цианофенокси)-зтил|-М-(5-(4-фторфеннл)-3-пиридилметил|-амина оксалат, температура плавления о 25076; Ге»! из натриевой соли фенола и М-(З-феноксибензил)-амина получают
М-(2-феноксизтил)-М-(3З-феноксибензил)-амина малеат, температура плавления 166 - 1682С; о из натриевой соли фенола и соединения "А" получают «Її
М-(2-феноксизтил)-М-І5-(4-рфторфенил)-3-пиридилметилі|-амин, температура плавления 84 - 86"С;
ПРИМЕР 4
Путем взаиймодействия 2-аминометил-б-метоксихромана с 3-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридином, « проводимой так же, как в Примере 1, получает 40. М-І5-(4-фторфенил)-З-пиридилметил|/|-М-|((б-метокси-2-хроманил)-метил|-амин. В результате перемешивания с - с соляной кислотой получают дигидрохлорид, температура плавления которого 205 - 20676. й ПРИМЕР 5 "» Путем взаймодействия 2-аминометилхромана с 3-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)-пиридином, проводимой так же, как в Примере 1, получают М-(5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил|-М-(2-хроманилметил)-амин. В результате перемешивания с соляной кислотой получают дигидрохлорид-полугидрат, температура плавления которого 210 «» - 21376.
ПРИМЕР 6 і-й Раствор 1,8г З-аминометил-бифенила, которьій можно получить путем восстановления З-цдианобифенил и (Се) 1,6г 2-хлор-зтил-фенилового зфира, которьій можно получить путем взаимодействия фенолята с дихлорзтаном в 200мл ацетонитрила перемешивают в течение 8 часов при комнаткой температуре и подвергают обьічной і-й обработке до получения М-(3З-бифенилметил)-М-2-феноксизтил-амина. После перемешивания с 0,5 частями
Кз малеиновой кислоть! в 100мл зтанола получают малеат, температура плавления которого 178 - 18070. нижеследующие соединения получают аналогичньм способом, из З-аминометил-4-фторбифенила и 2-хлорзтил-фенилового зфира получают //М-(4-фтор-3-бифенилметил)-М-2-феноксизтил-амина малеат, температура плавления которого 194 - 19670; из З-аминометил-2-4"-дифторбифенила и 2-хлорзотил-фенилового зфира получают
Ф, М-(2'-4-дифтор-3-бифенилметил)-М-2-феноксизтил-амин; ко из З-аминометил-5-фенилпиридина и 2-хлорзтнл-фенилового зфира получают
М-(5-фенил-З-пиридилметил)-М-2-фенокси-зтил-амин, температура плавления которого 77 - 797С; во из 2-аминометил-4-(З-тиенил)-тиофена и 2-хлорзотил-фенилового зфира получают
ІМ-(4-(З-тиенил)-2-тиенилметил|-2-феноксизтил-амин, температура плавления которого 96 - 987С; из 2-аминометил-4-метилтиофена и 2-хлорзотил-фенилового зфира получают
М-(4-метил-2-тиенилметил)-М-2-феноксизтил-амин; из 2-аминометил-4-метокситиофена и 2-хлорзотил-фенилового зфира получают 65 М-(4-метокси-2-тиенилметил)-М-2-феноксизтил-амин; из 2-аминометил-4-зтилтиофена и 2-хлорзотил-фенилового зфира получают
М-(4-зтил-2-тиенилметил)-М-2-феноксизтил-амин; из 2-аминометил-4-хлортиофена и 2-хлорзотил-фенилового зфира получают
М-(4-хлор-2-тиеннлметил)-М-2-феноксизтил-амин; из З-аминометил-4"-фторбифенила и 2-хлорзтил-(З-циано-фенил)зфира получают
М-(4-фтор-3-бифенилметил)-4-2-(3-дианофеноксизтил)-амин, температура плавления которого 158 - 1607; из З-аминометилбифенила и 2-хлорзтил-(2-метоксифенил) зфира получают
М-(З-бифенилметил)-М-2-(2-метоксифенокси)зтиламин, температура плавления которого 72 - 742; из З-аминометилбифенила и 2-хлорзтил-2-бифенил-зфира получают 70 М-(З-бифенилметил)-М-2-(2-бифенилокси)зтиламина малеат, температура плавления которого 146 - 1487С; из З-аминометил-5-(4-фторфенил)-пиридина и 2-хлорзтил-(2-бифенилил)-зфира получают
ІМ-І(І5-(4-фторфенил-З3-пиридил-метил)|-М-2-(2-бифенилокси)зтиламин, температура плавления которого 134 - 1367С; из З-аминометилбифенила и 2-хлорзтил-(2-гидроксифенил)-зфира получают
М-(З-бифенилметил)-М-2-(2-гидроксифенокси)зтиламин, температура плавления которого 88 - 902;
ПРИМЕР 7
Раствор 1,2г 2-гидроксибензонитрила и 2,5г М-2-хлорзтил-(5-фенил-З-пиридилметил)амина, которьій можно получить путем взаймодействия 2-гидроксизтиламина с З-хлорметил-5-фенил-пиридином и последующего преобразования продукта реакции в 2-хлорзтильное соединение путем взаймодействия с РСІ з, в 200мл 2о ацетонитрила перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре и подвергают обьічной обработке до получения М-(2-(2-дианофенокси)-зтилІ|-М-(5-фенил-3-пиридилметил)-амина. После перемешивания с 0,5 частями щавелевой кислоть! в 100мл зтанола получают оксалат, температура плавления которого 20370.
Нижеследующие соединения получают аналогичнь!м способом: из 2-хлорфенола и М-2-хлорзтил-М-(5-фенил-З3-пиридил-метил)-амина получают су дв М-(2-(2-хлорфенокси)-зтил/|-М-(5-фенил-З-пиридилметил)амин; из 2-метилфенола и М-2-хлорзтил-М-(5-фенил-З3-пиридил-метил)-амина получают і)
М-2-(2-метилфенокси)-зтил|-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)амин; из 4-хлорфенола и М-2-хлорзтил-М-(5-фенил-З3-пиридил-метил)-амина получают
ІМ-(2-(4-хлорфенокси)зтил|-М-(5-фенил-З-пиридилметил) амин; с зо из 4-цианофенола и М-2-хлорзтил-М-(5-фенил-З3-пиридил-метил)-амина получают
ІМ-(2--4-дцианофенокси)-зтил|-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)амин; о из З-зтилфенола и М-2-хлорзтил-М-(5-фенил-З3-пиридилме-тил)-амина получают ду
ІМ-(2-(З-зтилфенокси)-зтил|-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)амин; из 4-трифторметилфенола и М-2-хлорзтил-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)-амина получают о
ІМ-(2-«4-трифторметилфенокси)-зтил|-М-(5-фенил-3З-пиридилметил)амин; «Е из 2-бромфенола и М-2-хлорзтил-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)-амина получают
М-К2-бромфенокси)-зтил|-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)амин; из 2-аминометилфенила и М-2-хлорзтил-4-(5-фенил-3-пи-ридилметил)-амина получают
ІМ-(2--2-аминометилфенокси)-зтилі|-М-(5-фенил-3-пиридилметил) амин; « из 4-метоксифенола и М-2-хлорзтил-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)-амина получают4лттву с ІМ-(2-(4-метоксифенокси)-зтил|-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)амин; из З-аминометилфенола и М-2-хлорзтил-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)-амина получают ;» ІМ-(2--"3-аминометилфенокси)-зтилі|-М-(5-фенил-3-пиридилметил) амин; из 4-аминометилфенола и М-2-хлорзтил-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)-амина получают
М-2-(4-аминометилфенокси)-зтил/|-М-(5-фенил-З-пиридилметил) амин. ї5» ПРИМЕР 8
Смесь, состоящую из З,1г М-(2-(2-дианофенокси)-зтил|-М-(б-фенил-3-пиридилметил) амина, Зг Маон, 5Омл о водьі и 40мл монозтилового зфира дизтиленгликоля перемешивают в течение З часов при температуре бани в со 14026. Смесь охлаждают и подвергают обьічной обработке, и получают
ІМ-(2-(2-карбокси-амидофенокси)-зтилІ-М-(5-фенил-3-пирндилметил)-амин. После перемешивания с 0,5 частями о щавелевой кислоть! в 100мл зтанола получают оксалат, температура плавления которого 23070.
Із ПРИМЕР 9
Способом, аналогичньм описанному в Примере 8, получают М-(5-фенил-З-пиридилметил) амин путем частичного гидролиза М-(2-(4-дцианофенокси)-зтил|-М-(5-фенил-3-пиридилметил)амина. 5Б ПРИМЕР 10
Используя в качестве исходного вещества М-(2-(4-дцианофенокси)-зтил|-М-(5-фенил-З-пиридилметил) амин (Ф, способом, аналогичньім описанному в Примере 8, с применением кипячения в течение 16 часов и последующей ка обьічной обработки получают М-(2-(4-карбоксифенокси)-зтил/|-М-(5-фенил-3З-пиридилметил) амин.
ПРИМЕР 11 во Используя в качестве исходного вещества М-12-(2-циано-фенокси)-зтилІ|-М-(5-фенил-3-пиридилметил)амин способом аналогичньм описанному в Примере 8, с использованием кипячения в течение 16 часов и последующей обьічной обработки получают М-(2-(2-карбоксифенокси)-зтил-М-(5-фенил-З-пиридилметил)амин.
ПРИМЕР 12
По способу, аналогичному описанному в Примере 7, раствор 2,3г фенолята натрия и 2,5г 65 М-З-хлорпропил-Імч-І5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиліамина, которьій можно получить путем взаймодействия
З-гидроксипропиламина с З-хлорметил-5-(4-фторфенил)-пиридином с последующим преобразованием продукта реакции в З-хлорпропиловое соединение путем взаймодействия с РСІз, в 200мл ацетонитрила перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре и подвергают; обьчной обработке до получения
М-(З-феноксилпропил)-ІМ-(5-"4-фторфенил)-3-пиридилметил)іамина. После перемешивания с 0,5 частями щЩавелевой кислотьі в 100мл смеси зтанол / вода получают ок-салат-полугидрат, температура плавления которого 21776.
Нижеследующие соединения получают аналогичньм способом: из фенолята натрия и
М-4-хлорбутил-М-І5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиліамина получают
М-(4-феноксибутил)-М-І5-(4-фторфенил)-З3-пиридилметиліамина малеат, температура плавления которого у 148"С; из фенолята натрия и /М-З-хлоризопропил-М-(5-(4-фтор-фенил)-З3-пиридилметиліуамина получают
М-(2-феноксиизопропил)-М-І5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиліамина малеат, температура плавления которого 123 - 12576; из тиофенолята натрия и / М-2-хлорзтил-М-(5-«4-фрторфенил)-3-пириднлметил|амина получают 75. М-(2-тиофеноксизтил-М-5-(4-фторфенил)-З-пиридилметил|амина оксалат, температура плавления которого 2307"С из тиофенолята натрия и / М-4-хлорбутил-М-(5-фенил-З-пиридилметия) амина получают
М-(4-тиофеноксибутил)-М-(5-фенил-З-пиридилметил) амин; из тиофенолята натрия и М-З-хлорпропил-М-(5-фенил-3-пиридилметил)амина получают
М-(З-тиофеноксипропил)-М-(5-фенил-З-пиридилметил) амин; из тиофенолята натрия и / М-2-хлоризопропил-М-(5-фенил-З-пиридилметил)іамина получают
М-(2-тиофеноксиизопропил)-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)амин.
ПРИМЕР 13
Способом аналогичньім описанному в Примере 7 получают следующие соединения: с из 2-хлор-тиофенола и М-2-хлорзтил-М-(5-фенил-З-пиридилметил) амина получают
ІМ-(2-(2-хлортиофенокси)-зтил/|-М-(5-фенил-З-пиридилметил) амин; і) из 2-метил-тиофенола и М-2-хлоризтил-М-(5-фенил-3-пиридилметил)-амина получают
ІМ-(2--2-метилхлортиофенокси)-зтилі|-М-(5-фенил-З3-пиридилметил) амин; из 4-хлор-тиофенола и М-2-хлоризтил-М-(5-фенил-3-пиридклметил)амина получают су зо М-12-(4-хлортиофенокси)-зтил/|-Ім-(5-фенил-З-пиридилметил) амин; из 4-циано-тиофенола и М-2-хлоризтил-М-(5-фенил-3-пиридилметил)амина получают о
ІМ-(2--4-цианотиофенокси)-зтил-М-(5-фенил)-3-пиридилметил)амин; Ге! из З-зтил-тиофенола и М-хлорзтил-М-(5-фенил-3-пири-дилметил)амина получают
ІМ-(2-(З-зтилтиофенохси)-зтил|-М-(5-фенил-З3-пиридилметия)амин; о и з 4-трифторметил-тиофенола и М-2-хлорзтил-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)амина получают «ф
ІМ-(2--4-трифторметилтиофенокси)-зтил|-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)амин; из 2-бром-тиофенола и М-2-хлоризтил-М-(5-феннл-З-пиридилметил) амина получают
ІМ-(2-(2-бромтиофенокси)-зтилІ|-(5-фенил-З-пиридилметил)амин; из 2-аминометил-тиофенола и М-2-хлоризтил-М-(5-фенил-З3-пиридилметил) амина получают « 40. М-12-(2-аминометил-тиофенокси)-зтил/|-М-(5-фенил-З-пиридилметил)амин; з с из 4-метокси-тиофенола и М-2-хлоризтил-М-(5-фенил-З-пиридилметил) амина получают . ІМ-(2-(4-метокситиофенокси)-зтил|-М-(5-фенил-З3-пиридилметил) амин; и?» из З-аминометил-тиофенола и М-2-хлорзтил-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)амина получают
ІМ-(2--"3-аминометилтиофенокси )-зтил|-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)амин; из 4-аминометил-тиофенола и М-2-хлорзтил-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)амина получают їх ІМ-(2--4-аминометилтиофенокси)-зтил|-М-(5-фенил-З-пиридилметил) амин.
ПРИМЕР 14 о раствор 2,8г М-(2-(2-метоксифенокси)-зтил|-М-5-(4-фторфенил)-3З-пиридилметил)-амина, которьій можно со получить способом, описанньім в Примере З, и одну зквивалентную часть боро З-хлорметил-5-(4-фторфенил)пиридина в 125мл ацетонитрила перемешивают в течение б часов при 40'С и о подвергают обьічной обработке до получения
Ге ІМ-(2-(-2-метоксифенокси)-зтилІ-М,Мбис-І5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил|-амина, температура плавления которого 90 - 9276.
Нижеследующие соединения получают аналогичньм способом путем взаймодействия с дво З-хлорметил-5-(4-фторфенил)-пиридином;
М-(4-феноксибутил)-М-(5-фенил-3З-пиридилметил)-амин-М-(4-феноксибутил)-М-(5-фенил-З-пиридилметил)-ІМ-
Ф) 5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил/|-амин; ка М-(2-феноксиизопропил)-М-(5-фенил-3-пиридилметил)-амин
М-(2-феноксиизопропил)-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)-М-(5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил/)|-амин; во М-(2-тиофеноксизтил)-М-(5-фенил-З3-пиридилметил)-амин
М-(2-тнофеноксизтил)-М-(5-фенил-З-пиридилметил)-М-І5-(4-фтор-фенил-3З-пиридилметяд)-амин;
М-(4-тиофеноксибутил)-М-(5-фенил-З-пиридилметил)-амин
М-(4-тиофеноксибутил)-М-(5-фенил-3-пиридилметил)-М(5-(4-фторфенил)-3-пиридилмєтилі|-амин.
ПРИМЕР 15 65 По способу, аналогичному описанному в Примере 7, раствор 2,3г 1 нафтолята натрия и 2,9г
М-2-хлорзтил-М-(5-(4-фторфенил)-3З3-пиридилметиліамина, которьій можно получить путем взаймодействия
2-гидроксизтиламина с З-хлорметил-5-(4-фторфенил)-пиридином с последующим преобразованием продукта реакции в 2-хлорзтильное соединение путем взаймодействия с РСІз в 200мл ацетонитрила перемешивают в течение 5 часов при окомнатной температуре и подвергают обьічной обработке до получения
ІМ-(2-(1-нафтилокси)-зтилі|-М-І5-(4-рторфенил)-3-пиридилметил|іамина, температура плавления которого 92 - 94276.
Нижеследующие соединения получают аналогичньіїм способом путем взаймодействия 2-нафтолята: с М-2-хлорзтил-М-І|5-(4-фторфенил)-3-пиридилметилі| амином:
ІМ-(2-(2-нафтоксизтил|д|-М-(5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиліанин, температура плавления которого 128 - 1307С; 70 с М-2-хлорзтил-М-І(5-(2,4-дифторфенил)-3-пиридилметилі| амином:
ІМ-(2-(2-нафтокси)-зтилІ|-М-(5-(2,4-дифторфенил)-3-пириднлметилі|амин.
ПРИМЕР 16
Раствор 2,1г. М-(2-феноксизтил)-М-І5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиліамина, которьій можно получить способом, описанньм в Примере 3, в 100мл тетрагидрофурана обрабатьвают 2мл метилиодида при /5 перемешиваний в течение З часов. После обьічной обработки получают
М-(2-феноксизтил)-М-І|5-(4-рторфенил)-3-пиридилметил)-М-метиламина оксалат, температура плавления которого 159 - 16176.
Нижеследующие соединения получают аналогичньіїм способом путем алкилирования вторичньїх аминов:
ІМ-(5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил|-М-(2-хроманилметил)-М-метиламин, температура плавления которого 20. 717С?
М-З-бифенилметил-М-(2-хроманилметил)-М-метиламин.
ПРИМЕР 17
Путем взаймодействия М-І(5-"4-фторфенил)-3-пиридилметил|-амина с 1-хлор-3-фенилпропаном по способу, описанному в Примере 1, получают М-І5-«(4-фторфенил)-3-пиридилметил-М-(З-фенилпропил)-амин, температура сч ов плавления которого « 5070.
ПРИМЕР 18 о
Способом, аналогичньім способу, описанному в Примере 3, путем взаймодействия соли фенолята натрия с
М-(2-хлорзтил)-М-3-(-2-пиридил)-хлорметилбензолом получают
М-(3-(2-пиридил)-фенилметил|)-М-(2-(фенокси)-зтил)-амина малеат, температура плавления которого 170"С, соли су зо фенолята натрия с М-(2-хлорзтил)-М-3-(З-пиридил)-хлорметилбензолом получают
ІМ-ІЗ-"З-пиридил)-фенилметил|д|-М-(2-(фенокси)-зтил|-амина малеат, температура плавления которого 123 - 12576. о
Получение знантиомерньїх соединений: б
ПРИМЕР 19
Раствор 4,5г 2-аминометил-хромана, которьій можно ополучить путем взаймодействия о 3-(2-гидроксифенил)пропанола с КСМ и последующим каталитическим восстановлением 2-цианохромана, и З3,9г «Е тозилпролина, в 190мл зтанола нагревают с обратньім холодильником в течений 15 минут. После зтого раствор охлаждают до 5"С при перемешиваниий. В процессе охлаждения добавляют несколько кристаллов чистого (К)-2-аминометил-хромана.
Температуру раствора поддерживают на уровне 5"С, раствор перемешивают в течение 18 часов, после чего « отделяют чистьій знантиомер (К)-2-аминометил-хромана. Процесс кристаллизации повторяют дваждь! с в с кристаллами, полученньіми от первой кристаллизации, до получения избьтка знантиомеров в свьше 99905.
После зтого (К)-2-аминометил-хроман взаймодействуют с 3-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)пиридином так, как ;» описано в Примере 1, до получения (К)-(-)2-І(І5-«4-фторфенил)-3-пиридил-метиламинометил|-хромана (- (К)-(-)-1М4-І5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил|-М-(2-хроманилметил)-амина). После перемешивания с Оп раствором соляной кислоть! получают дигидрохлорид, температура плавления которого 234 - 235"С; Іа 29уЧ «г» -657 (с - 1, метанол).
Аналогичньіїм способом взаймодействуя (5)-2-аминометил-хроман с і-й З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)пиридином получают (Се) (5)-()-2-І5-(4-фторфенил)-3-пиридил-метиламинометил|-хроман ГЕ (3)-С)-1М-(5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил/|-М-(2-хроманилметил)-амин). После перемешивания с Оп і-й раствором соляной кислоть! получают дигидрохлорид, температура плавления которого 227 - 22870; до) Іа29|) - 622 (с - 1, метанол).
Аналогичньіїм образом, взаймодействуя (5)-2-аминометил-8-метоксихроман с
З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)пиридином получают (5)-(8)-2-(5-(4-фторфенил)-3-пиридил-метиламинометил|)|-8-метокси-хроман (Е (5)-()-1М4-(5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил|)|-М-(2-(8-метоксихроманил)-метил|-амин). После перемешивания с о 0О,1п раствором соляной кислоть! получают дигидрохлорид, температура плавления которого 214 - 21576. іме) Аналогичньіїм способом взаймодействуя (К)-2-аминометил-8-метоксихроман с
З-(хлорметил)-5-(4-фторфенил)пиридином получают: 6о 0 (К)-(-)-2-І5-(4-фторфенил)-3-пиридил-метиламинометил|-8-метоксихроман ГЕ (К)-(-)-1М4-І5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил/д|-М-(2-(в8-метоксихроманил)-метил|-амин. После перемешивания с 0,1 раствором соляной кислоть! получают дигидрохлорид. температура плавления которого 21476.
ПРИМЕР 20
Раствор, содержащий 5г (К)-2-аминометилхромана, полученньій взаймодействием 2-карбокснхроман с 65 (к)-фенилотиламином, отделением кристаллизованного диастереомера, очисткой путем перекристаллизации из зтанола. Преобразованием в зтилхроманат, дополнительно очисткой с помощью хиральньїх фаз ВЗЖХ
(Спігазеі!тм), преобразовать в амид, восстановлением ГіАІНу; или Міїгідетм в тетрагидрофуране до получения (К)-2-аминометилхромана, взаймодействуют с 3-(хлорметил)-5--фенилпиридином так же, как в Примере 1, до получения (К)-(-)-2-(-фенил-3-пиридил-метиламннометил хромана ГЕ 85 (К)-)-1М-(5-фенил-З-пиридилметил)-М-(2-хроманилметил)амин). После перемешивания с 0,1п раствором соляной кислоть! получают дигидрохлорид, температура плавления которого 243 - 24426.
Аналогичньіїм способом путем взаймодействия (5)-2-амино-метил-хроман с
З-(хлорметил)-5-фенилпиридином получают (5)-()-2-(5-фенил)-3-пиридил-метиламинометил-хроман ГЕ (5)-()-1М4-(5-фенил-З-пиридил-метил)-М-(2-хроманилметил)-амин). После перемешивания с 0,1/п раствором 7/0 Соляной кислотьі! получают дигидрохлорид, температура плавления которого 244 - 24576.
Аналогичньіїм способом путем взаймодействия (5)-2-аминометил-8-метоксихроман с
З-(хлорметил)-4-фторбифенилом получают (5)-(н)-2-(2-3-бифенилил-метиламинометил|-8-метоксихроман (- (5)-(93-1М. 4-фтор-3-бифенилил-метил!/|-М-(2-(8-метоксихроманил)-метил|-амин). После перемешивания с 0,1п раствором соляной кислоть! получают дигидрохлорид, температура плавления которого 189 - 1902; | 4291 - 75 4" (с - 1, метанол).
Аналогичньіїм способом взаймодействуя (К)-2-аминометил-8-метоксихроман с
З-(хлорметил)-4-фторбифенилом получают: (К)-(-)-2-І(4-фтор-3-бифенилил-метиламинометилі|-8-метоксихроман
ГЕ (Р)-С-)-1М-(4-фтор-3-бифенилил-метилі-М. --2--8-метоксихроманил)-метил|-амин. После перемешивания с 0,1п раствором соляной кислоть! получают дигидрохлорид, температура плавления которого 189 - 1907С;
Іс 291 - -74,32 (с - 1, метанол).
Нижеследующие примерь относятся к фармацевтическим препаратам.
ПРИМЕР А: ампуль для иньекций
Рн раствора 100г активного соединения формуль! 1 и 5г динатрийфосфата в Зл дваждьі дистиллированной водь! доводят до 6,.5 с помощью 2М соляной кислотьї, фильтруют и стерилизуют, затем раствором заполняют с ампуль! для иньекций и в стерильньїх условиях проводят лиофилизацию, после чего ампуль! запечатьнвают в (5) стерильньїх условиях. Каждая ампула для иньекций содержит 5мг активного соединения.
ПРИМЕР 8: свечи
Смесь, состоящую из 20г активного соединения формуль! 1, расплавляют с 100г соевого лецитина и 1400г кокосового масла, затем смесь разливают по формам и оставляют до охлаждения. Каждая свеча содержит 20мг. СМ активного соединения. ю
ПРИМЕР С: раствор
Раствор г активного соединения формуль! 1, 9, З8г Ма Н РО) НО, 28,48г МагНРО,. 12 Н.О и ог Ге) бензалкониумхлорида приготовляют в 940мл дваждьі дистиллированной водьі. Рн раствора доводят до 6,8, ю получая общий обьем в Тл, затем раствор стерилизуют излучением. Такой раствор можно использовать в 3о качестве глазньїхх капель. «
ПРИМЕР 0: мазь 5О0Омг активного соединения формульї! 1 в асептических условиях смешивают с 99,5г вазелина.
ПРИМЕР Е: таблетки «
Смесь 100г активного соединения формуль! 1, їкг лактозьі, б00г микрокристаллической целлюлозь!, бООг майсового крахмала, 100г поливинилпирролидона, 8Ог талька и 10г стеарата магния прессуют обьічньмМ т с способом до получения таблеток так, чтобьї каждая таблетка содержала 1Омг активного соединения. "» ПРИМЕР С: таблетки с покрьттием " Таблетки прессуют как описано в Примере Е, затем обьічньм способом наносят покрьїтие из сахарозь, майсового крахмала, талька, трагаканта и красителя.
ПРИМЕР С: капсуль! ве Твердье желатиновье капсульі! заполняют активньім соединением формуль! 1 обьічньіїм способом так, чтобь с каждая капсула содержала 5мг активного соединения.
ПРИМЕР Н: спрей для ингаляций ре) 14г активного соединения формуль! 1 растворяют в 10л изотонического раствора Масі, затем раствором с 50 заполняют флаконьі! промьішленного изготовления, имеющие насосньій механизм. Раствором можно орошать рот или нос. Одно распьіление (около 0,1мл) соответствует дозе в около 0,14мг.
Ко)
Claims (1)
- Формула винаходу о 1. Производнье амино(тио)зфиров формуль! ю ВО , 7 1 В ве бо до и Хо З б5 В где Х представляєт собой кислород, серу, или, если КО и ВК! вместе не являются алкиленовой цепью с 1-3 атомами, то СН». 7 представляет собой -(СНо)п1-(СНА)п2-(СНо)дУ, причемп/! - 0, 1,2 или З; п2 - били 1;п З - 0, 1, 2 или 3, при условий, что п! кп? ж п « 4; ВО представляет собой водород или А; в! представляет собой водород, А, ОА, фенокси, РИ, ОН, РЕ, СІ, Вг, СМ, СЕз, СООН, СООА, ацитокси с 1-4 атомами углерода, карбоксиамидо, или ВО и в! вместе представляют собой алкиленовую цепь с 1-3 атомами углерода или алкениленовую цепь с 2-3 атомами углерода; то 2 представляет собой водород, А, Ас или -СНо-в7; ВЗ представляет собой -СН»-К7 или -СНА-В7; 7 представляет собой РИ, 2-, 3- или 4-пиридил, незамещенньй или монозамещенньй В, или тиофен, незамещенньй, моно- или дизамещенньй А, ОА, ОН, Е, СІ, Вг, или другой тиенильной группой; 2? представляєт собой фенильную группу, которая является незамещенной, или моно-, ди-, три-, тетра-, или пентазамещенной РЕ, СЕз, частично или полностью фторированной А, А и/или ОА; 29, т", 8 и У каждьй независимо представляет собой Н, А, ОА, фенокси, ОН, Е, Вг, І, СМ, СЕз, МО», МН», РИ, СІ м/или В и ЕЗ вместе представляют собой алкиленовую цепь с 3-4 атомами углерода; А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода; Рі представляеєт собой фенил, незамещенньй или замещенньй, К 5. 2-, 3З- или 4-пиридилом или феноксильной группой; и физиологически приемлемье соли зтих производньх.2. Производнье амино(тисо)зфиров по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой а) М-(З-пиридилметил)-М-2-хроманилметиламин; с в) М-(5-фенил-З-пиридилметил)-М-2-хроманилметиламин; г)с). М-(5-(4-метоксифенил)-3-пиридилметил|-М-2-хроманилметиламин; а) М-(5-(4-фторфенил)-3З-пиридилметил|-М-2-хроманилметиламин; е) Н«(2-фтор-3-бифенилметил)-М-2-хроманилметиламин; У М-(З3-бифенилметил)-М-2-хроманилметиламин; с а) М-(5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил|)-М-2-(1-нафтилокси)зтанамин; ю3. Производнье амино(тио)зфиров по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой а) М-(5-(4-фторфенил)-3З-пиридилметил/|-М-(З-феноксипропил)амин; ме)5). М-І5-(4-фторфенил)-3-пиридилметилі/і-М-(4-феноксибутил)амин; ю с) М-І5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил|-М-(2-фенилтиозтил)амин; Зо а) М-(5-фенил-З-пиридилметил)-М-(2-цианофенокси)-зтил|амин; «е). М-І5-(4-фторфенил)-3-пиридилметилд|-М-((8-метокси-2-хроманил)метилі|амин; У М-І5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил/д|-М-(2-(3-метилфенокси)зтилі|амин;а). М-І5-(4-фторфенил)-3-пиридилметил/д|-М-(2-(2,4-дихлорфенокси)зтил|амин и физиологически приемлемье « соли зтих соединений.4. Соединения общей формульі І по п.1, отличающиеся тем, что они являются знантиомерами. З с 5. Способ получения производньїх амино(тио)зфиров формульїі І по п.1 и их солей, отличающийся тем, что » соединение формульі ЇЇ Во , 7 1 54 т» Во с А, с (Се) во А 7 с ВЗ Кз где с представляєт собой СІ, Вг, І, ОН или ОН-группу, функционально модифицированную до образования химически активной группьі, особенно удаляемой группьї, а радикальі БО, В", Вб, в, 8,9, Х и 7 имеют вьішеуказаннье значения, взайимодействуют с амином формуль! ПІ НМ, Ф! где БК? и КЗ имеют вьшеуказаннье значения, и/или полученноє основание или кислоту формуль І преобразуют в одну из своих солей в результате обработки кислотой или основанием.о 6. Способ получения соеєдинения формуль ! по п.ї7 и его солей, отличающийся тем, что соединение формуль ІМ 60 б5 во М д" 1 де га в где М представляет собой Н, Гі", Ма", К", МН." или другой подходящий йон металла, а Х, В", 9, в", ВЗ и во имеют вьішеуказаннье значения, взайимодействуют с соединением формуль! М В У 2 во я где С! имеєт те же значения, что С, а ВО, В2, ВЗ и 7 имеют вьшеуказаннье значения, и полученное основание или кислоту формуль | преобразуют в одну из своих солей путем обработки кислотой или основанием.7. Способ получения фармацевтических композиций, отличающийся тем, что соединение формуль! І и/или одну из биологически совместимьїх солей зтого соединения в соответствующей дозировке соединяют с, по меньшей мере, одним твердьім, жидким или полужидким наполнителем или вспомогательньм средством.8. Фармацевтическая композиция, обладающая действием на центральную нервную систему, включающая с активньй ингредиент и фармацевтически приемлемьй носитель или вспомогательное средство, отличающаяся о тем, что в качестве активного ингредиента используют зффективное количество производньх амино(тио)зфиров или их солей.9. Соединения формуль І по п.ї или их физиологически приемлемье соли, обладающие действием на центральную нервную систему. с Зо ю Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 5, 15.05.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ме) науки України. ю «- . и? щ» 1 се) 1 Ко) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP94116223 | 1994-10-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA45952C2 true UA45952C2 (uk) | 2002-05-15 |
Family
ID=8216383
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA95104511A UA45952C2 (uk) | 1994-10-14 | 1995-10-13 | Похідні аміно(тіо)ефірів, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі і спосіб її одержання |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5767132A (uk) |
EP (2) | EP0707007B1 (uk) |
JP (1) | JP3880645B2 (uk) |
KR (1) | KR100389497B1 (uk) |
CN (1) | CN1246319C (uk) |
AT (1) | ATE210657T1 (uk) |
AU (1) | AU703637B2 (uk) |
BR (1) | BR9504379A (uk) |
CA (1) | CA2160447C (uk) |
CO (1) | CO4480021A1 (uk) |
CZ (1) | CZ292104B6 (uk) |
DE (1) | DE69524528T2 (uk) |
DK (1) | DK0707007T3 (uk) |
ES (1) | ES2169102T3 (uk) |
FI (1) | FI116385B (uk) |
HU (1) | HU227883B1 (uk) |
MX (1) | MX9504332A (uk) |
NO (1) | NO308848B1 (uk) |
PL (1) | PL181165B1 (uk) |
PT (1) | PT707007E (uk) |
RU (1) | RU2155753C2 (uk) |
SI (1) | SI0707007T1 (uk) |
SK (1) | SK283870B6 (uk) |
TR (1) | TR199501253A2 (uk) |
TW (1) | TW420664B (uk) |
UA (1) | UA45952C2 (uk) |
ZA (1) | ZA958673B (uk) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL119483A (en) * | 1995-11-06 | 1999-06-20 | American Home Prod | 2-(Aminomethyl)-3,4,7,9- tetrahydro- 2H-pyrano-2[3,3-e]indol-8-ones their derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
JP2000516210A (ja) | 1996-07-12 | 2000-12-05 | ロイコサイト,インコーポレーテッド | ケモカインレセプターアンタゴニストとその使用方法 |
FR2756284B1 (fr) * | 1996-11-26 | 2000-04-28 | Adir | Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US6127380A (en) * | 1997-02-18 | 2000-10-03 | American Home Products Corporation | 4-aminoalkoxy-1H-benzoimidazoles |
US5922715A (en) * | 1997-02-18 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | 5-aminoalkoxy-1, 4-dihydroquinoxaline-2, 3-diones |
US5990144A (en) * | 1997-02-18 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one dopamine autoreceptor agonists |
NZ336971A (en) * | 1997-02-18 | 2000-10-27 | American Home Prod | 5-Aminoalkoxy-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones useful as dopamine agonists |
CA2278718A1 (en) * | 1997-02-18 | 1998-08-20 | American Home Products Corporation | 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-thiones derivatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists |
KR20000071129A (ko) * | 1997-02-18 | 2000-11-25 | 이곤 이 버그 | 4-아미노알콕시-1h-벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및도파민 자가수용체(d2) 효능제로서의 이의 용도 |
US5972958A (en) * | 1997-02-18 | 1999-10-26 | American Home Products Corporation | 4-aminoalkoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-thiones |
HUP0001262A3 (en) * | 1997-02-18 | 2002-04-29 | American Home Products Corp Ma | 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one deriatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists |
CO5011067A1 (es) * | 1997-11-03 | 2001-02-28 | Novartis Ag | Derivados de bifenilo como productos farmaceuticos, su pre- paracion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
FR2786767B1 (fr) * | 1998-12-02 | 2001-02-23 | Pf Medicament | Nouveaux derives de 3-alkoxybenzylamines et leur utilisation a titre de medicaments pour le traitement de la schizophrenie |
DE19858341A1 (de) * | 1998-12-17 | 2000-06-21 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
AU3772800A (en) * | 1999-03-24 | 2000-10-09 | Sepracor, Inc. | Diaryl thioethers, compositions and uses thereof |
DE10005150A1 (de) * | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden |
GB0004153D0 (en) | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel use |
GB0004152D0 (en) | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel compounds |
GB0004151D0 (en) | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel use |
UA73981C2 (en) | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
DE10029371A1 (de) * | 2000-06-20 | 2002-01-03 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Aminoalkylpyridinderivate als Psychopharmaka |
DE10044091A1 (de) | 2000-09-07 | 2002-04-04 | Merck Patent Gmbh | Chromanonderivate |
AU2002221744A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-05-27 | Merck Patent Gmbh | Novel uses of combined selective dopamine D2 receptor antagonists and 5-HT1A receptor agonists |
DE10120619A1 (de) * | 2001-04-26 | 2002-10-31 | Merck Patent Gmbh | 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman |
ES2280602T3 (es) * | 2001-07-26 | 2007-09-16 | Merck Patent Gmbh | Uso de 2-(5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil)-cromano y sus sales fisiologicamente aceptables. |
SE0102640D0 (sv) | 2001-07-31 | 2001-07-31 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0102641D0 (sv) * | 2001-07-31 | 2001-07-31 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0102639D0 (sv) | 2001-07-31 | 2001-07-31 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DK1427724T3 (da) * | 2001-09-19 | 2006-08-21 | Merck Patent Gmbh | Hidtil ukendt anvendelse af substituerede aminomethylchromaner |
WO2003029239A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Wyeth | Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
US20050014818A1 (en) * | 2001-11-09 | 2005-01-20 | Masaru Mitsuda | Process for producing optically active chroman derivative and intermediate |
GB0225548D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US7728155B2 (en) | 2003-10-24 | 2010-06-01 | Wyeth Llc | Dihydrobenzofuranyl alkanamines and methods for using same as cns agents |
US20050261347A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-11-24 | Wyeth | Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same |
US7435837B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-10-14 | Wyeth | Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same |
AP2006003700A0 (en) | 2004-02-13 | 2006-08-31 | Warner Lambert Co | Androgen receptor modulators |
CA2563291A1 (en) | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Warner-Lambert Company Llc | 4-cyano-phenoxy-alkyl carboxyl derivatives as androgen modulators |
WO2005102990A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Warner-Lambert Company Llc | Androgen modulators |
BRPI0513020A (pt) | 2004-07-08 | 2008-04-22 | Warner Lambert Co | moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação |
RU2007139541A (ru) * | 2005-04-22 | 2009-05-27 | Вайет (Us) | Производные хромана и хромена и их применение |
WO2006116218A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Crystal forms of {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride |
TW200724139A (en) | 2005-05-05 | 2007-07-01 | Warner Lambert Co | Androgen modulators |
TW200811182A (en) | 2006-05-25 | 2008-03-01 | Wyeth Corp | Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto |
EP2699543B1 (en) * | 2011-04-19 | 2016-03-02 | Integrative Research Laboratories Sweden AB | Novel modulators of cortical dopaminergic- and nmda-receptor-mediated glutamatergic neurotransmission |
WO2016149765A1 (en) * | 2015-03-26 | 2016-09-29 | The Florey Institute Of Neuroscience And Mental Health | Sodium channel modulators |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2364685C3 (de) * | 1973-12-27 | 1978-06-15 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Phenoxyäthylamine |
FR2397417A1 (fr) * | 1977-07-12 | 1979-02-09 | Parcor | Procede de preparation de derives de la thienopyridine |
JPS55124742A (en) * | 1979-03-20 | 1980-09-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel aminoalcohol derivative |
CA1337429C (en) * | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
SI9300097B (en) * | 1992-02-27 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines |
JPH05255302A (ja) * | 1992-03-09 | 1993-10-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なクロマニルオキシアルキルアミン誘導体 |
DE4226527A1 (de) * | 1992-08-11 | 1994-02-17 | Merck Patent Gmbh | 1,4-Benzodioxanderivate |
EP0714396B1 (en) * | 1993-08-19 | 2003-12-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives |
-
1995
- 1995-10-06 PT PT95115779T patent/PT707007E/pt unknown
- 1995-10-06 SI SI9530574T patent/SI0707007T1/xx unknown
- 1995-10-06 DE DE69524528T patent/DE69524528T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-06 EP EP95115779A patent/EP0707007B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-06 ES ES95115779T patent/ES2169102T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-06 DK DK95115779T patent/DK0707007T3/da active
- 1995-10-06 AT AT95115779T patent/ATE210657T1/de active
- 1995-10-06 EP EP01109746A patent/EP1123933A1/en not_active Withdrawn
- 1995-10-11 SK SK1266-95A patent/SK283870B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-10-11 BR BR9504379A patent/BR9504379A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-12 CZ CZ19952661A patent/CZ292104B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-12 AU AU34218/95A patent/AU703637B2/en not_active Ceased
- 1995-10-12 TR TR95/01253A patent/TR199501253A2/xx unknown
- 1995-10-12 CA CA002160447A patent/CA2160447C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-12 MX MX9504332A patent/MX9504332A/es unknown
- 1995-10-13 JP JP29056195A patent/JP3880645B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-13 ZA ZA958673A patent/ZA958673B/xx unknown
- 1995-10-13 HU HU9502976A patent/HU227883B1/hu unknown
- 1995-10-13 CN CNB951184857A patent/CN1246319C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-13 CO CO95048279A patent/CO4480021A1/es unknown
- 1995-10-13 UA UA95104511A patent/UA45952C2/uk unknown
- 1995-10-13 PL PL95310932A patent/PL181165B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-13 NO NO954080A patent/NO308848B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-13 FI FI954874A patent/FI116385B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-10-13 KR KR1019950035240A patent/KR100389497B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-13 RU RU95118105/04A patent/RU2155753C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-16 US US08/543,727 patent/US5767132A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-24 TW TW084112553A patent/TW420664B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA45952C2 (uk) | Похідні аміно(тіо)ефірів, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі і спосіб її одержання | |
JP4700017B2 (ja) | ピペリジン類およびピペラジン類 | |
FI112659B (fi) | Pyratsolopyridiinejä | |
KR101291575B1 (ko) | 페녹시프로필피페리딘류와 -피롤리딘류 및 이들의 히스타민h3-수용체 리간드로의 용도 | |
KR100528684B1 (ko) | 피페라진 유도체 | |
KR20000036085A (ko) | D4 수용체 선택성 피페라진 유도체 | |
TWI393715B (zh) | 作為組織胺h3受體調節劑之經取代的吡啶基醯胺化合物 | |
US5607961A (en) | Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives | |
JP7170996B2 (ja) | スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩 | |
SK281080B6 (sk) | Derivát indolpiperidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie | |
JP2011153144A (ja) | 置換ピラゾール化合物 | |
SK3612003A3 (en) | Arylpiperazine derivatives and their use as psychotropic agents | |
KR20040101563A (ko) | 5-ht-2c 수용체 길항제로 유용한 인돌린 유도체를포함하는 약제 조성물 | |
EP1562596B1 (de) | Pyridinalykl-aminoalkyl-1h-indol derivate mit hemmender wirkung auf die 5-ht und serotonin wiederaufnahme als antidepressiva und anxiolytika | |
RU2155766C2 (ru) | Тиенопиридоны, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
JPH02273672A (ja) | インドール誘導体類 | |
TW200817361A (en) | Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders | |
SK17122002A3 (sk) | Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu ako psychofarmaceutické činidlo, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
JP3426601B2 (ja) | 新規なピリジル−およびピリミジルピペラジン誘導体 | |
JP2006117677A (ja) | 新規のアリールピペラジン誘導体 | |
CZ2002499A3 (cs) | Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
MXPA01012449A (es) | Derivados de acilaminciclopropano. | |
KR100486795B1 (ko) | 5-ht-2c수용체길항제로유용한인돌린유도체 | |
TW201546050A (zh) | 新穎苯并氮呯衍生物及其醫藥用途 | |
MXPA01010677A (en) | Azaindole derivatives for the treatment of depression |