KR20000071129A - 4-아미노알콕시-1h-벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및도파민 자가수용체(d2) 효능제로서의 이의 용도 - Google Patents
4-아미노알콕시-1h-벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및도파민 자가수용체(d2) 효능제로서의 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 D2도파민성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
R1은 수소, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이거나, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-C6알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 벤질이고,
R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R3은 수소, 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 사이클로헥실메틸, -(CH2)mAr(여기서, Ar은 각각 할로겐, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸 또는 C1-C6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이다)이거나,
NR2R3은 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이고,
Y는 할로겐, 저급 알킬, 아미노 및 저급 알콕시이며,
n은 1 내지 5이다.
이러한 D2도파민성 화합물은 정신분열증, 파킨슨 병, 투레트 증후군 및 약물 중독 또는 알콜 중독의 치료에 유용하다.
Description
발명의 분야
본 발명은 도파민 D2효능제 활성을 가지므로 정신분열증, 파킨슨 병(Parkinson's disease), 투레트 증후군(Tourette's syndrome) 및 약물 중독 또는 알콜 중독의 치료에 유용한, 4-(아미노알콕시)-4H-벤조이미다졸에 관한 것이다.
발명의 배경
도파민 자가수용체 효능제를 사용하여 항정신병 활성을 유도하려는 노력은 성공적이었다(참조: Dorsini I Adv. Biochem. Psychopharmacol., 16, 645-648, 1977; Tamminga et al., Science, 200, 567-568, 1975; and Tamminga et al., Psychiatry, 398-402, 1986). 도파민 D2수용체에서의 고유 활성을 측정하는 방법이 최근 보고되었다(참조: Lahti et al., Mol. Pharm., 42, 432-438, 1993). 고유 활성은 수용체의 "저친화도 효능제"(LowAg) 상태와 수용체의 "고친화도 효능제"(HighAg) 상태의 비, 즉 LowAg/HighAg를 사용하여 예상한다. 이러한 비는 제공된 화합물의 효능제, 부분 효능제 및 길항제 활성에 관련되며, 이들 활성은 항정신병 효과를 도출하는 화합물의 능력을 특징으로 한다.
본 발명에 따라, 유용한 항정신병제인 화합물 그룹이 제공된다. 본 발명의 화합물은 일부가 선택적 자가수용체 효능제이고, 따라서 부분 효능제(즉, 후시냅스의 D2도파민 수용체에 대하여 자가수용체만을 활성화시킴)인 다양한 고유 활성도의 도파민 효능제이다. 그것으로서, 당해 화합물은 부작용이 없다면 정신분열증의 치료에 임상적으로 효과적인 것으로 밝혀진 제제에 의해 종종 나타나는 심각한 부작용의 원인인 것으로 관찰된 후시냅스의 도파민 수용체를 과도하게 차단하지 않고 뇌의 도파민 시스템을 기능적으로 조절한다. 도파민 자가수용체의 활성으로 도파민 합성 및 방출이 억제될 뿐만 아니라 뉴런의 연소가 감소되므로 도파민성 시스템의 기능항진을 조절하는 수단이 제공된다. 본 발명의 화합물은 또한 고유 활성이 높아서 천연 신경전달제로서, 즉 완전한 효능제로서 거동할 수 있다. 그것으로서, 당해 화합물은 비정상적 농도의 도파민을 갖는 질환의 치료에 유용하고 파킨슨 병의 치료에 도파민 대용약으로서 가능한 한 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 추체외 부작용(EPS)이 없다.
선행 기술의 설명
본 발명의 화합물에 구조적으로 관련된 다수의 화합물이 선행 기술분야에서 청구된다.
JP 제02306916A호에는 다음 화학식의 벤즈아졸 화합물 종류가 청구되어 있다.
[여기서, X는 동맥경화증, 허혈 심장 질환, 만성 동맥 폐쇄, 및 급성 또는 만성 신염 치료용 혈소판 유착 억제제인 S 또는 N이고; R1은 -(O-A)m-NR4R5(여기서, A는 저급 알킬렌이고, m은 0 또는 1이며, R4및 R5는 수소, 페닐(저급)알킬을 포함하거나, NR4R5는 5 내지 6원 포화 또는 불포화 헤테로환이다)이며; R2는 임의로 할로겐화된 저급 알콕시, 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐 또는 아미노알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐을 포함한다]
DE 제3830060호에는 다음 화학식의 2-아릴벤즈이미다졸 에리트로사이트 응집 억제 화합물 종류가 청구되어 있다.
(여기서, R4는 메틸, 시아노, 카복스아미도 또는 아미노메틸이고, R5는 H 또는 알킬이며, R6은 알킬 또는 사이클로알킬이거나, R5와 R6은 순환 장애 및 충격의 치료에 유용한 사이클로헥산 환을 완성한다)
발명의 요약
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 다음 화학식 I에 의해 나타낸다.
상기식에서,
R1은 수소, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이거나, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-C6알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 벤질이고,
R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R3은 수소, 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 사이클로헥실메틸, -(CH2)mAr(여기서, Ar은 각각 할로겐, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸 또는 C1-C6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이다)이거나,
NR2R3은 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이고,
Y는 할로겐, 저급 알킬, 아미노 및 저급 알콕시이며,
n은 1 내지 5이다.
유리 염기의 용도를 갖는 약제학적으로 허용되는 산 부가염은, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 석신산, 비스메틸렌살리실산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠-설폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 사이클로헥실설팜산, 인산 및 질산을 포함한 무기산 또는 유기산 모두를 사용하여 당해 기술분야에 익히 공지된 방법에 의해 제조한다.
화학식 III의 화합물(여기서, R1은 수소이다)은 다음 반응식 I과 같은 전체 순서에 의해 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물(여기서, R1은 수소가 아니다)은 다음 반응식 II와 같은 전체 순서에 의해 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물(여기서, R2는 수소이다)은 2급 아민을 트리플루오로아세틸 그룹에 의해 보호하여 다음 반응식 III과 같은 전체 순서에 의해 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물(여기서, Y는 할로겐이다)의 중간체는 다음 순서에 의해 제조할 수 있다:
본 발명의 대표적인 화합물을 제조하는 특정 예를 다음 공정에 제시한다:
중간체 1
4-(2-클로로에톡시)-벤즈이미다졸
테트라하이드로푸란(75㎖) 중의 4-하이드록시벤즈이미다졸(3.1g, 32.4mmol), 트리페닐포스핀(12.75g, 48.6mmol) 및 2-클로로에탄올(5.2g, 64.8mmol)에 테트라하이드로푸란(75㎖) 중의 디에틸 아조디카복실레이트(8.5g, 48.7mmol)의 용액을 0 내지 5℃에서 30분에 걸쳐 첨가한다. 당해 혼합물을 23℃로 가온시키고 48시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하여 암갈색 오일을 수득한다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트-메탄올 중의 1% 2M NH3)로 정제하여 고체 잔사 2.9g(63.8%)을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물을 mp 153 내지 154℃인 백색 고체로서 수득한다.
C9H9ClN2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.97; H, 4.61; N, 14.25
실측치: C, 54.86; H, 4.38; N, 14.26
중간체 2a(n=1)
2-(2-클로로-에톡시)-6-니트로-페닐아민
2-아미노-3-니트로페놀(32.0g, 0.208mol), 1,2-디클로로에탄(260.0g, 2.65mol), 탄산칼륨(35.0g, 0.252mol) 및 2-부탄온(750㎖)을 함유한 슬러리를 24시간 동안 환류한다. 당해 혼합물을 냉각하고, 여과하여 고체를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 오일 잔사로 농축시키고 이를 에틸 아세테이트(500㎖)에 용해시킨다. 유기 층을 1N 수산화나트륨(250㎖), 물(500㎖) 및 염수(2×500㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과된 용액을 농축하고 잔사를 헥산과 함께 분쇄시켜 mp 71 내지 73℃인 오렌지색 고체로서 생성물 37.8g(84.6%)을 수득한다; MS (+)PBEI m/e 216/218 (M+).
C8H9ClN2O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 44.36; H, 4.19; N, 12.93
실측치: C, 44.45, H, 4.02; N, 12.97
1,3-디브로모프로판을 사용하여 이러한 일반 공정으로 중간체 2b, 2-(3-브로모-프로폭시)-6-니트로-페닐아민을 mp 88 내지 89℃인 황색 고체로서 수득한다(78.7%); MS EI m/e 274/276 [M+].
C9H11BrN2O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 39.29; H, 4.03; N, 10.18
실측치: C, 39.71; H, 3.91; N, 10.27
중간체 3a
2-(2-벤질아미노-에톡시)-6-니트로-페닐아민
2-(2-클로로에톡시)-6-니트로-페닐아민(2a, 3.0g, 13.8mmol)과 벤질아민(9.0g, 84.0mmol)을 100 내지 110℃에서 6시간 동안 가열한다. 과량의 벤질아민을 진공하에 증류시켜 제거한다(70 내지 75℃/0.1mm). 잔사를 1N 수산화나트륨(300㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×, 300㎖)로 추출한다. 합한 유기 층을 물(2×, 300㎖) 및 염수(300㎖)로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 적색 조 오일 5.1g을 수득한다. 크로마토그래피(실리카 겔 500g, 에틸 아세테이트:메탄올 중의 2M MH3, 20:1)로 정제하여 mp 33 내지 60℃인 적색 반고체 3.54g(89.3%)을 수득한다; MS EI m/e 287 (M+).
C15H17N3O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 62.71: H, 5.96; N, 14.62
실측치: C, 62.64; H, 6.04; N, 14.23
4-메틸-벤질아민, 티오펜-2-메틸아민, 1-나프탈렌메틸아민, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 이러한 일반 공정으로 다음을 수득한다:
3b mp 55 내지 57℃인 황색 고체로서의 2-[2-(4-메틸-벤질아미노)-에톡시]-6-니트로-페닐아민(89.0%); MS EI m/e 301 (M+)
C16H19N3O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 63.77; H, 6.36; N, 13.94
실측치: C, 63.32; H, 6.37; N, 13.82
3c 적색 반고체 물질로서의 2-니트로-6-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에톡시}-페닐아민(88.5%).
C13H15N3O3S에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.23; H, 5.15; N, 14.32
실측치: C, 52.86; H, 4.93; N, 14.15
3d mp 66 내지 67℃인 황색 고체로서의 2-{2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에톡시}-6-니트로-페닐아민(76.3%); MS EI m/e 337 (M+).
C19H19N3O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 67.64; H, 5.68; N, 12.45
실측치: C, 67.20; H, 5.66; N, 12.26
3e mp 95 내지 96℃인 황색 고체로서의 2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에톡시]-6-니트로-페닐아민(87.1%); MS EI m/e 313 (M+).
C17H19N3O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 65.16; H, 6.11; N, 13.41
실측치: C, 64.87; H, 6.11; N, 13.40
2-(3-브로모-프로폭시)-6-니트로-페닐아민(2b, n=2) 및 벤질아민을 사용하여 이러한 일반 공정으로 다음을 수득한다:
3f 점성 오렌지색 오일로서의 2-(3-벤질아미노-프로폭시)-6-니트로-페닐아민(85.5%); MS EI m/e 301 (M+).
C16H19N3O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 63.77; H, 6.36; N, 13.94
실측치: C, 63.66; H, 6.28; N, 13.89
4-클로로-2-(2-클로로-에톡시)-6-니트로-페닐아민(7) 및 벤질 아민, 4-클로로-벤질아민을 사용하여 이러한 일반 공정으로 다음을 수득한다:
3g mp 87 내지 88℃인 오렌지-갈색 고체로서의 2-(2-벤질아미노-에톡시)-4-클로로-6-니트로-페닐아민(54.0%); MS EI m/e 321/323 (M+).
C15H16ClN3O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.99; H, 5.01; N, 13.06
실측치: C, 55.85; H, 4.90; N, 13.13
3h mp 116 내지 118℃인 오렌지-갈색 고체로서의 2-[2-(4-클로로-벤질아미노)-에톡시]-4-클로로-6-니트로-페닐아민(83.0%).
C13H15Cl2N3O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 50.58; H, 4.24; N, 11.80
실측치: C, 50.65; H, 4.13; N, 11.51
3i mp 72 내지 74℃인 오렌지색 고체로서의 2-[2-(4-플루오로-벤질아미노)-에톡시]-6-니트로-페닐아민(89.8%).
C15H16FN3O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.01; H, 5.28; N, 13.76
실측치: C, 58.92; H, 5.16; N, 13.71
3j mp 64 내지 66℃인 오렌지색 고체로서의 2-니트로-6-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-에톡시]-페닐아민(86.7%).
C16H16F3N3O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.09; H, 4.54; N, 11.83
실측치: C, 53.99; H, 4.33; N, 11.74
3k 점성 오렌지색 오일로서의 2-니트로-6-[2-(3-페닐-프로필아미노)-에톡시]-페닐아민 사수화물(83.4%); MS EI m/e 315 (M+).
C17H21N3O30.25H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 63.83; H, 6.78; N, 13.14
실측치: C, 63.90; H, 6.56; N, 13.07
중간체 4a
3-(2-벤질아미노-에톡시)-벤젠-1,2-디아민
에탄올(20㎖) 중의 2-(2-벤질아미노-에톡시)-6-니트로-페닐아민(3a, 0.5g, 1.74mmol)과 10% 탄소상 팔라듐을 함유한 혼합물에 에탄올(6.0㎖) 중의 하이드라진 수화물(0.6㎖)의 용액을 서서히 가한다. 당해 혼합물을 55 내지 60℃로 가열하고 이 온도에서 16시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 촉매를 에탄올로 세척한다. 여액을 진공하에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시킨다. 유기 층을 물(2×, 100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 갈색 점성 오일로서의 생성물 0.38g(85.5%, 조 수율)을 수득한다. 이 물질은 추가로 정제하지는 않지만, 다음 단계에서 즉시 사용한다.
2-[2-(4-메틸-벤질아미노)-에톡시]-6-니트로-페닐아민(3b), 2-니트로-6-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에톡시}-페닐아민(3c), 2-{2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에톡시}-6-니트로-페닐아민(3d), 2-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-6-니트로-페닐아민(3e) 및 2-(3-벤질아미노-프로폭시)-6-니트로-페닐아민(3f)을 사용하여 이러한 일반 공정으로 다음을 수득한다:
4b mp 77 내지 79℃인 회색빛 흰색 고체로서의 3-[2-(4-메틸-벤질아미노)-에톡시]-벤젠-1,2-디아민(79.4%); MS EI m/e 271 (M+).
C16H21N3O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 70.82; H, 7.80; N, 15.49
실측치: C, 70.53; H, 7.89; N, 15.50
4c 호박색 오일로서의 3-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에톡시}-벤젠-1,2-디아민; MS EI m/e 263 (M+).
4d 흑색 오일로서의 3-{2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에톡시}-벤젠-1,2-디아민 사수화물(82.0%); MS EI m/e 307 (M+).
C19H21N3O·0.25H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.17; H, 6.95; N, 13.47
실측시: C, 73.29; H, 6.86; N, 13.30
4e mp 76 내지 77℃인 고체로서의 3-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-벤젠-1,2-디아민(95%). 이 물질은 디하이드로클로라이드 0.4H2O 염을 특징으로 한다; MS EI m/e 283 (M+).
C17H21N3O·2HCl·0.4H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 56.17; H, 6.60; N, 11.56
실측치: C, 56.15; H, 6.68; N, 11.25
4f 호박색 오일로서의 3-(3-벤질아미노-프로폭시)-벤젠-1,2-디아민; MS EI m/e 271 (M+).
C16H21N3O·0.3H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 69.44; H, 7.87; N, 15.18
실측치: C, 69.47; H, 7.82; N, 15.30
2-[2-(4-클로로-벤질아미노)-에톡시]-4-클로로-6-니트로-페닐아민(3h) 및 10% Pd/C 대신 라니 니켈을 사용하여 이러한 일반 공정으로 다음을 수득한다:
4g mp 109 내지 110℃인 옅은 황갈색 고체로서 3-[2-(4-클로로-벤질아미노)-에톡시]-4-클로로-벤젠-1,2-디아민(75.0%).
C15H17Cl2N3O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.23; H, 5.25; N, 12.88
실측치: C, 55.04; H, 5.09; N, 12.62
4h mp 70 내지 71℃인 백색 고체로서의 3-[2-(4-플루오로-벤질아미노)-에톡시]-벤젠-1,2-디아민(82.4%).
C15H18FN3O0.1H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 65.12; H, 6.62; N, 15.16
실측치: C, 64.94; H, 6.52; N, 14.93
4i mp 94 내지 95℃인 백색 고체로서의 3-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-에톡시]-벤젠-1,2-디아민(87.2%).
C16H18F3N3O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.07; H, 5.58; N, 12.92
실측치: C, 58.93; H, 5.24; N, 12.78
4j 오일로서의 3-[2-(3-페닐-프로필아미노)-에톡시]-벤젠-1,2-디아민(76.2%); MS(+)FAB m/e 286 (M+H+).
중간체 5a
N-[2-(2-아미노-3-니트로-페닐옥시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
2-(2-벤질아미노-에톡시)-6-니트로-페닐아민(3a, 0.50g, 1.74mmol), 트리에틸아민(0.50㎖) 및 메틸렌 클로라이드(10㎖)를 함유한 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.32㎖, 2.26mmol)을 서서히 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨(50㎖)에 붓고 메틸 클로라이드로 추출한다. 유기 층을 물(2×, 50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 용매를 제거하여 조 황색 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 이 물질을 재결정하여 mp 134 내지 135℃인 황색 고체 0.55g(81.7%)을 수득한다; MS EI m/e 383(M+).
C17H16F3N3O4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.27; H, 4.21; N, 10.96
실측치: C, 53.09; H, 4.35; N, 10.93
2-(2-벤질아미노-에톡시)-4-클로로-6-니트로-페닐아민(3g)를 사용하여 이러한 일반 공정으로 다음을 수득한다:
5b mp 106 내지 108℃인 황색 고체로서의 N-[2-(2-아미노-5-클로로-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(76.9%); MS(+)FAB m/e 418/420 (M+H)+.
C17H15ClF3N3O4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 48.88; H, 3.62; N, 10.06
실측치: C, 48.96; H, 3.50; N, 10.03
중간체 6a
N-[2-(1,2-디아미노-벤젠-3-일옥시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
에탄올(30㎖) 중의 N-[2-(2-아미노-3-니트로-페닐옥시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(5a, 0.4g, 1.04mmol), 10% 탄소상 팔라듐(0.1g)을 함유한 혼합물에 에탄올(10.0㎖) 중의 하이드라진 수화물(0.6㎖)의 용액을 서서히 가한다. 당해 혼합물을 55 내지 60℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 촉매를 에탄올로 세척한다. 여액을 진공하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석한다. 유기 층을 물(2×, 100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 갈색 점성 오일로서 생성물 0.32g(87.5% 조 수율)을 수득한다; MS (+)FAB m/e 354 (M+H)+.
N-[2-(2-아미노-5-클로로-3-니트로-페녹시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(5b)를 사용하여 이러한 일반 공정으로 다음을 수득한다:
6b 갈색 점성 오일로서의 N-벤질-N-[2-(2,3-디아미노-5-클로로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(91.3%); MS EI m/e 387/389(M+).
C17H117ClF3N3O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 52.65; H, 4.42; N, 10.84
실측치: C, 52.47; H, 4.39; N, 10.90
중간체 7
4-클로로-2-(2-클로로-에톡시)-6-니트로-페닐아민
2-(2-클로로-에톡시)-6-니트로-페닐아민(2a, 30.0g, 0.14mol), N-클로로석신아미드 및 아세토니트릴(1.3ℓ)의 용액을 4시간 동안 환류시킨다. 당해 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트(500㎖)로 희석한다. 유기 층을 물(2×, 250㎖) 및 염수(250㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 오렌지색 고체 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 mp 109 내지 110℃인 오렌지색 고체로서 33.5g(95.3%)을 수득한다; MS EI m/e 250/252/254 (M+).
C8H8Cl2N2O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 38.27; H, 3.21; N, 11.16
실측치: C, 38.15; H, 3.10; N, 10.96
실시예 1
[2-(1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-벤질-아민
4-(2-클로로에톡시)-벤즈이미다졸(1, 0.39g, 1.98mmol) 및 벤질아민(9㎖)의 용액을 100 내지 110℃에서 3.5시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에(50 내지 60℃/0.1mm) 농축시키고, 1N 수산화나트륨(50㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×, 50㎖)로 추출한다. 합한 유기 층을 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 점성 황색 오일 0.58g을 수득한다. 크로마토그래피(실리카 겔 60g, 메틸렌 클로라이드-메탄올 중의 0.5% 2M NH3)로 정제하여 황색 오일 0.364g(68.7%)을 수득한다. 이 물질을 에틸 아세테이트-메탄올 혼합물로서 용해시키고, 과량의 염화수소로 처리하여, 표제 화합물(0.38g, 58.5%)을 mp 256 내지 259℃(분해됨)인 백색 고체로서 수득한다; MS EI m/e 267(M+).
C16H17N30·2HCl·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.02; H, 5.77; N, 12.03
실측치: C, 55.26; H, 5.69; N, 12.03
실시예 2
벤질-[2-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민
3-(2-벤질아미노-에톡시)-벤젠-1,2-디아민(4a, 0.35g, 1.36mmol)과 아세트산(10㎖)의 용액을 14시간 동안 환류한다. 당해 용매를 진공하에(50 내지 60℃/0.1mm) 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해한다. 유기 층을 1N 수산화나트륨(50㎖), 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 조 염기를 수득한다. 크로마토그래피(실리카 겔 35g, 에틸 아세테이트-메탄올 중의 1% 2M NH3)로 정제하여 순 염기 0.29g(76.3%)을 황갈색 고체 발포체로서 수득한다. 이 물질을 에틸 아세테이트-메탄올 혼합물로서 용해시키고 과량의 1N 염화수소로 처리하여 표제 화합물(0.33g, 90.0%)을 mp 250℃ 초과의 백색 고체로서 수득한다; MS EI m/e 281(M+).
C17H19N3O·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.63; H, 5.97; N, 11.61
실측치: C, 57.23; H, 5.89; N, 12.86
실시예 3
벤질-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민
N-[2-(1,2-디아미노-벤젠-3-일옥시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(6a, 1.0g, 2.83mmol)와 트리플루오로아세트산(10㎖)의 용액을 4시간 동안 환류한다. 당해 용매를 진공하에(50 내지 60℃/0.1mm) 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖)에 용해시킨다. 유기 층을 1N 수산화나트륨(50㎖), 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 점성 오일 잔사1를 수득한다. 크로마토그래피[실리카 겔 140g, 에틸 아세테이트-헥산-메탄올 중의 2M NH3(10:10:1)]로 정제하여 N-벤질-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드 0.86g(70.7%)을 황갈색 고체 발포체로서 수득한다; MS EI m/e 431 (M+).
N-벤질-2,2,2-트리플루오로-N-[2-(트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아세트아미드(0.78g, 1.80mmol), 6% 수성 메탄올(35㎖) 및 탄산칼륨(1.7g)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 당해 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물(200㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×150㎖)로 추출한다. 유기 층을 물(200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 고체 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 이 물질을 결정화하여 벤질-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민·0.25 에틸 아세테이트 0.50g(83.5%)을 mp 130 내지 131℃인 백색 고체로서 수득한다; MS EI m/e 335 (M+).
C17H16F3N3O·0.25C4H8O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.50; H, 5.08; N, 11.76
실측치: C, 60.54; H, 4.95; N, 11.72
벤질-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민·0.25 에틸 아세테이트(0.40g, 2.61mmol)를 에틸 아세테이트-메탄올 혼합물로서 용해시키고, 과량의 1N 염화수소로 처리하여 표제 화합물(0.35g, 79.1%)을 mp 194 내지 195℃인 백색 고체로서 수득한다; MS EI m/e 335 (M+).
C17H19N3O·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.63; H, 5,97; N, 11.61
실측치: C, 57.23; H, 5.89; N, 12.86
실시예 4
(4-메틸-벤질)-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민
3-[2-(4-메톡시-벤질아미노)-에톡시]-벤젠-1,2-디아민(4b) 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 실시예 2에서 사용된 일반 공정으로 다음을 수득한다:
mp 154 내지 158℃인 백색 고체로서의 (4-메틸-벤질)-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민 0.25 에틸 아세테이트(60.5%); MS EI m/e 349 (M+).
C18H18F3N3O·0.25C4H8O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 61.45; H, 5.43; N, 11.31
실측치: C, 61.47; H, 5.40; N, 11.27
mp 230 내지 233℃인 백색 고체로서의 (4-메틸-벤질)-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민 디하이드로클로라이드(90.1%); MS EI m/e 349 (M+).
C18H18F3N3O·2HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 51.20; H, 4.77; N, 9.95
실측치: C, 50.92; H, 4.69; N, 9.89
실시예 5
[2-(2-벤질-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-(4-메틸-벤질)-아민
3-[2-(4-메틸-벤질아미노)-에톡시]-벤젠-1,2-디아민(4b) 및 페닐아세트산을 사용하여 실시예 2에서 사용된 일반 공정으로 다음을 수득한다:
mp 250℃ 초과인 백색 고체로서의 [2-(2-벤질-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-(4-메틸-벤질)-아민 디하이드로클로라이드(65.8%); MS EI m/e 371 (M+).
C24H25N3O·2HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 64.86; H, 6.12; N, 9.46
실측치: C, 64.43; H, 6.15; N, 9.31
실시예 6
(4-메틸-벤질)-{2-[2-(1,1,2,2-펜타플루오로-에틸)-1H-벤조이미다졸-4-일옥시]-에틸}-아민
3-[2-(4-메틸-벤질아미노)-에톡시]-벤젠-1,2-디아민(4b) 및 펜타플루오로프로피온산을 사용하여 실시예 2에서 사용된 일반 공정으로 다음을 수득한다:
mp 85 내지 90℃(분해됨)인 백색 고체로서의 (4-메틸-벤질)-{2-[2-(1,1,2,2,2-펜타플루오로-에틸)-1H-벤조이미다졸-4-일옥시]-에틸}-아민 1.25 수화물(75.3%); MS EI m/e 399 (M+).
C19H18F5N3O·1.25H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.09; H, 4.90; N, 9.96
실측치: C, 53.83; H, 4.65; N, 9.76
mp 180℃(분해됨)인 백색 고체로서의 (4-메틸-벤질)-{2-[2-(1,1,2,2,2-펜타플루오로-에틸)-1H-벤조이미다졸-4-일옥시-에틸}-아민 하이드로클로라이드(79.7%); MS EI m/e 399 (M+).
C19H18F5N3O·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 52.36; H, 4.39; N, 9.64
실측치: C, 52.23; H, 4.31; N, 9.54
실시예 7
티오펜-2-일메틸-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민
3-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에톡시}-벤젠-1,2-디아민(4c) 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 실시예 2에서 사용된 일반 공정으로 다음을 수득한다:
mp 184℃인 황갈색 고체로서의 티오펜-2-일메틸-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥실)-에틸]-아민 1.6 하이드로클로라이드(58.3%); MS EI m/e 341 (M+).
C18H18F3N3O·1.6HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 44.98; H, 4.04; N, 10.38
실측치: C, 44.99; H, 4.05; N, 10.33
실시예 8
벤질-[3-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-프로필]-아민
3-(3-벤질아미노-프로폭시)-벤젠-1,2-디아민(4f) 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 실시예 2에서 사용된 일반 공정으로 다음을 수득한다:
mp 50 내지 70℃인 황갈색 고체 발포체로서의 벤질-[3-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-프로필]-아민 반수화물(57.6%); MS EI m/e 349 (M+).
C18H18F3N3O·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.33; H, 5.34; N, 11.73
실측치: C, 60.34; H, 5.30; N, 11.84
mp 194 내지 197℃인 백색 고체로서의 벤질-[3-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-프로필]-아민 디하이드로클로라이드(98.0%); MS EI m/e 349 (M+).
C18H18F3N3O·2HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 51.20; H, 4.77; N, 9.95
실측치: C, 51.09; H, 4.49; N, 9.86
실시예 9
벤질-{2-[2-(1,1,2,2,2-펜타플루오로-에틸)-1H-벤조이미다졸-4-일옥시]-에틸}-아민
N-[2-(1,2-디아미노-벤젠-3-일옥시)-에틸]-N-벤질-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(6a) 및 펜타플루오로프로피온산을 사용하여 실시예 3에서 사용된 일반 공정으로 다음을 수득한다:
mp 152 내지 153℃인 백색 고체로서의 벤질-{2-[2-(1,1,2,2,2-펜타플루오로-에틸)-1H-벤조이미다졸-4-일옥시]-에틸}-아민(59.8%); MS EI m/e 385 (M+).
C18H16F5N3O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 56.11; H, 4.19; N, 10.91
실측치: C, 56.02; H, 4.10; N, 10.73
mp 120 내지 135℃인 백색 고체로서의 벤질-{2-[2-(1,1,2,2,2-펜타플루오로-에틸)-1H-벤조이미다졸-4-일옥시]-에틸}-아민 하이드로클로라이드 0.75 수화물(69.4%); MS (+)ESI m/e 386 (M+H+)
C18H16F5N3O·HCl·0.75H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 49.67; H, 4.28; N, 9.65
실측치: C, 49.88; H, 3.95; N, 9.66
실시예 10
나프탈렌-1-일메틸-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시]-에틸]-아민
3-{2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에톡시}-벤젠-1,2-디아민(4d) 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 실시예 2에 사용된 일반 공정으로 다음을 수득한다:
mp 130 내지 133℃인 백색 고체로서의 나프탈렌-1-일메틸-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시]-에틸]-아민(63.1%); MS EI 385 m/e (M+).
C21H18F3N3O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 65.45; H, 4.71; N, 10.90
실측치: C, 65.28; H, 4.43; N, 10.57
mp 208 내지 209℃인 백색 고체로서의 나프탈렌-1-일메틸[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시]-에틸]-아민 하이드로클로라이드(94.8%); MS EI m/e 385 (M+).
C18H18F3N3O·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.79; H, 4.54; N, 9.96
실측치: C, 59.39; H, 4.45; N, 9.81
실시예 11
티오펜-2-일메틸-[2-(1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민
3-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에톡시}-벤젠-1,2-디아민(4c) 및 포름산을 사용하여 실시예 2에 사용된 일반 공정으로 다음을 수득한다:
점성 황색 오일로서의 티오펜-2-일메틸-[2-(1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민 사수화물(63.2%); MS EI m/e 273 (M+).
C14H15N3OS·0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.52; H, 5.62; N, 15.12
실측치: C, 60.85; H, 5.49; N, 15.39
mp 248 내지 252℃(분해됨)인 백색 고체로서의 티오펜-2-일메틸-[2-(1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민 디하이드로클로라이드 반수화물(69.2%); MS EI m/e 273 (M+).
C14H15N3OS·2.0HCl·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 47.33; H, 5.11; N, 11.83
실측치: C, 46.95; H, 5.13; N, 11.73
실시예 12
(4-메틸-벤질)-{2-[2-(1,1,2,2,3,3,3-헵타플루오로-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-일옥시]-에틸}-아민
3-[2-(4-메틸-벤질아미노)-에톡시]-벤젠-1,2-디아민(4b) 및 헵타플루오로부티르산을 사용하여 실시예 2에 사용된 일반 공정으로 다음을 수득한다:
mp 144 내지 146℃인 백색 고체로서의 (4-메틸-벤질)-{2-[2-(1,1,2,2,3,3,3-헵타플루오로-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-일옥시]-에틸}-아민(63.7%); MS EI m/e 449 (M+).
C20H18F7N3O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.46; H, 4.04; N, 9.35
실측치: C, 53.23; H, 3.69; N, 9.11
mp 198 내지 199.5℃인 백색 고체로서의 (4-메틸-벤질)-{2-[2-(1,1,2,2,3,3,3-헵타플루오로-프로필)-1H-벤조이미다졸-4-일옥시]-에틸}-아민 1.5수화물(87.6%); MS EI m/e 449(M+).
C19H18F5N3O·1.5HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 47.66; H, 3.90; N, 8.34
실측치: C, 47.47; H, 3.76; N, 8.24
실시예 13
2-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린
3-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-벤젠-1,2-디아민(4e) 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 실시예 2에 사용된 일반 공정으로 다음을 수득한다:
mp 168 내지 171℃인 백색 고체로서의 2-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 사수화물(95.8%); MS EI m/e 361 (M+).
C19H18F3N3O·0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 62.37; H, 5.10; N, 11.49
실측치: C, 62.52; H, 4.85; N, 11.50
mp 210 내지 214℃(분해됨)인 백색 고체로서의 2-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 디하이드로클로라이드(94.3%); MS EI m/e 361 (M+).
C19H18F3N3O·2HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 52.55; H, 4.64; N, 9.68
실측치: C, 52.20; H, 4.81; N, 9.33
실시예 14
벤질-[2-(6-클로로-2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸-아민
N-벤질-N-[2-(2,3-디아미노-5-클로로-페녹시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(6b) 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 실시예 3에서 사용된 일반 공정으로 다음을 수득한다:
mp 171 내지 172℃인 백색 고체로서의 벤질-[2-(6-클로로-2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸-아민(76.4%); MS EI m/e3 369 (M+).
C17H15ClF3N3O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.22; H, 4.09; N, 11.36
실측치: C, 55.05; H, 3.91; N, 11.13
mp 210 내지 212℃인 백색 고체로서의 벤질-[2-(6-클로로-2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸-아민(73.4%); MS EI m/e 369 (M+).
C17H15ClF3N3O·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 50.26; H, 3.97; N, 10.34
실측치: C, 50.29; H, 3.81; N, 10.32
실시예 15
4-클로로-벤질-[2-(6-클로로-2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸-아민
3-[2-(4-클로로-벤질아미노)-에톡시]-4-클로로-벤젠-1,2-디아민(4g) 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 실시예 2에서 사용된 일반 공정으로 다음을 수득한다:
mp 191 내지 193℃인 밝은 회색 고체로서의 4-클로로-벤질-[2-(6-클로로-2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸-아민 푸마테이트(79.6%); MS EI m/e 403/405/407 (M+).
C17H14Cl3F3N3O·C4H4O4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 48.48; H, 3.49; N, 8.08
실측치: C, 48.17; H, 3.26; N, 8.11
실시예 16
(4-플루오로-벤질)-2[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민
3-[2-(4-플루오로-벤질아미노)-에톡시]-벤젠-1,2-디아민(4h) 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 실시예 2에서 사용된 일반 공정으로 다음을 수득한다:
mp 225 내지 227℃인 백색 고체로서의 (4-플루오로-벤질)-2[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민 하이드로클로라이드 반수화물(50.4%); MS EI m/e 353 (M+).
C17H15F4N3O·1.0HCl·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 51.20; H, 4.30; N, 10.54
실측치: C, 51.06; H, 3.93; N, 10.35
실시예 17
[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민
3-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-에톡시]-벤젠-1,2-디아민(4i) 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 실시예 2에서 사용된 일반 공정으로 다음을 수득한다:
mp 188 내지 190℃인 백색 고체로서의 [2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민 하이드로클로라이드(80.5%); MS (+)FAB m/e 404 (M+H+).
C18H15F6N3O·1.0HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 49.16; H, 3.67; N, 9.55
실측치: C, 49.21; H, 3.50; N, 9.46
실시예 18
(3-페닐-프로필)-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민
3-[2-(3-페닐-프로필아미노)-에톡시]-벤젠-1,2-디아민(4j) 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 실시예 2에 사용된 일반 공정으로 다음을 수득한다:
mp 167 내지 170℃인 백색 고체로서의 (3-페닐-프로필)-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민 하이드로클로라이드(88.7%); MS (+)FAB m/e 364 (M+H+).
C19H20F3N3O·1.0HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.07; H, 5.29; N, 10.51
실측치: C, 56.89; H, 5.15; N, 10.28
약리학
본 발명의 화합물은 도파민 자가수용체 효능제이며, 즉 신경전달제 도파민의 합성 및 방출을 조절하는데 사용된다. 따라서, 당해 화합물은 도파민성 시스템의 장애, 예를 들면, 정신분열증, 파킨슨 병 및 투레트 증후군의 치료에 유용하다. 이러한 제제는 후시냅스의 도파민 D2수용체에서는 부분 길항제이고, 이로 인하여 알콜 중독 및 약물 중독의 치료에 유용하다.
도파민 자가수용체에 대한 친화도는 문헌[참조: Seeman and Schaus, European Journal of Pharmacology 203: 105-109, 1991]의 표준 실험 시험 공정을 변형시켜 확립하며, 당해 공정에서는 균질화된 래트의 뇌선 조직을3H-퀸피롤(Quin.) 및 다양한 농도의 시험 화합물로 배양하고, 여과하고, 세척하고, 베타플레이트 섬광 카운터에서 계수한다.
도파민 D-2 수용체에 대한 높은 친화도는 문헌[참조: Fields, et al., Brain Res., 136, 578(1977) and Yamamura et al., eds., Neurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N.Y.(1978)]의 표준 실험 시험 공정에 의하여 확립하며, 당해 공정에서는 균질화된 뇌변연 조직을3H-스피로페리돌(Spiper.) 및 다양한 농도의 시험 화합물로 배양하고, 여과하고, 세척하고, 하이드로플루오로 섬광 칵테일(National Diagnostics)로 진탕시키고, 패커드(Packard) 460 CD 섬광 카운터로 계수한다.
본 발명의 대표적 화합물을 사용한 시험의 결과를 바로 다음의 표에 기재하였다.
실시예 번호 | IC50(nM)D2Quin. | IC50(nM)D2Spiper | 비율 |
1 | 26.75 | -- | -- |
2 | 8.85 | 339 | 38.3 |
3 | 0.36 | 23.7 | 65.8 |
4 | 0.74 | 29.9 | 40.4 |
5 | 54.8 | 2159 | 39.4 |
6 | 1.44 | 66.5 | 46.2 |
7 | 1.03 | 37.35 | 36.3 |
8 | 86.76 | 1456 | 16.8 |
9 | 1.41 | 41.88 | 29.7 |
10 | 0.86 | 81.5 | 94.8 |
11 | 52.8 | -- | -- |
12 | 5.12 | 118.0 | 23.0 |
13 | 8.00 | 314.4 | 39.4 |
14 | 1.42 | 150.5 | 106 |
15 | 7.77 | 395.0 | 50.8 |
16 | 0.74 | 49.0 | 66.2 |
17 | 1.16 | 87.0 | 75.0 |
18 | 0.56 | -- | -- |
따라서, 본 발명의 화합물은 신경전달제 도파민의 합성을 수행하므로, 도파민성 장애, 예를 들면, 정신분열증, 파킨슨 병, 투레트 증후군, 알콜 중독, 코카인 중독 및 유사한 약물의 중독의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물을 함유한 약제학적 조성물에적용 가능한 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활주제, 압축 조제, 결합제 또는 정제-분해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율의 필요 압축 특성을 갖는 담체와 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압축한다. 산제 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 99% 이하 함유한다. 적합한 고체 담체는 예를 들면, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액체 담체는 용액, 현탁액, 유제, 시럽 및 엘릭서를 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들 둘의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 기타 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들면, 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미료, 향미제, 현탁제, 증점제, 색소, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제를 함유할 수 있다. 경구 투여 및 비경구 투여용 액체 담체의 적합한 예는 물(특히 상기와 같은 첨가제, 예를 들면, 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액을 함유함), 알콜(일가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들면 글리콜을 포함함) 및 기타 유도체 및 오일(예: 분별 코코넛유 및 아라키스유)을 포함한다. 비경구 투여용 담체는 또한 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수도 있다. 무균 액체 담체는 비경구 투여용 무균 액체 형태 조성물에 사용된다.
무균 용액 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은 예를 들면, 근육내, 내복막 또는 피하 주사에 의해 이용할 수 있다. 무균 용액은 또한 정맥내로 투여할 수도 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.
바람직하게는 약제학적 조성물은 단위 용량 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐로서의 형태이다. 이러한 형태에서, 조성물은 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분되고, 단위 용량 형태는 포장된 조성물, 예를 들면, 팩키팅(packeting)된 산제, 약병, 앰폴, 예비충전된 주사기 또는 액체를 함유한 새셰이(sachet)일 수 있다. 단위 용량 형태는 예를 들면, 캡슐 또는 정제 자체이거나, 포장 형태의 적정수의 임의의 이러한 조성물일 수 있다.
특정 정신병의 치료에 사용되는 용량은 의사의 진료에 의해 주관적으로 결정되어야 한다. 수반되는 변수는 특정 정신병 및 크기, 연령 및 환자의 반응 패턴을 포함한다.
Claims (26)
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I상기식에서,R1은 수소, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이거나, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-C6알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 벤질이고,R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고,R3은 수소, 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 사이클로헥실메틸, -(CH2)mAr(여기서, Ar은 각각 할로겐, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸 또는 C1-C6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이다)이거나,NR2R3은 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이고,Y는 할로겐, 저급 알킬, 아미노 및 저급 알콕시이며,n은 1 내지 5이다.
- 제1항에 있어서, R2가 벤질, 치환된 벤질, 티에닐메틸, 테트라하이드로이소퀴놀린, 푸라닐메틸, 페닐부틸, 사이클로헥실메틸 또는 4-플루오로부티로페논이고, R1이 트리플루오로메틸 또는 테트라플루오로에틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, [2-(1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-벤질-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 벤질-[2-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 벤질-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, (4-메틸-벤질)-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, [2-(2-벤질-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-(4-메틸-벤질)-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, (4-메틸-벤질)-{2-[2-(1,1,2,2,2-펜타플루오로-에틸)-1H-벤조이미다졸-4-일옥시]-에틸}-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 티오펜-2-일메틸-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 벤질-[3-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-프로필]-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 벤질-{2-[2-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-1H-벤조이미 다졸-4-일옥시]-에틸}-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, n나프탈렌-1-일메틸-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시]-에틸]-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 티오펜-2-일메틸-[2-(1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서,(4-메틸-벤질)-{2-[2-(1,1,2,2,3,3,3-헵타플루오로- 프로필)-1H-벤조이미다졸-4-일옥시]-에틸}-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 2-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시-에틸] -1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 벤질-[2-(6-클로로-2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 4-클로로-벤질-[2-(6-클로로-2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, (4-플루오로-벤질)-2[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, [2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, (3-페닐-프로필)-[2-(2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일옥시)-에틸]-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여 도파민 D2효능제를 사용한 치료에 반응하는 포유동물의 질병을 치료하는 방법.화학식 I상기식에서,R1은 수소, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이거나, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-C6알콕시 및 C1-C6알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 벤질이고,R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고,R3은 수소, 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 사이클로헥실메틸, -(CH2)mAr(여기서, Ar은 각각 할로겐, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸 또는 C1-C6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이다)이거나,NR2R3은 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이고,Y는 할로겐, 저급 알킬, 아미노 및 저급 알콕시이며,n은 1 내지 5이다.
- 제21항에 있어서, 치료되는 질병이 정신분열증인 치료방법.
- 제21항에 있어서, 치료되는 질병이 파킨슨 병인 치료방법.
- 제21항에 있어서, 치료되는 질병이 투레트 증후군인 치료방법.
- 제21항에 있어서, 치료되는 질병이 약물 중독 또는 알콜 중독인 치료방법.
- 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.화학식 I상기식에서,R1은 수소, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이거나, 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-C6알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 벤질이고,R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고,R3은 수소, 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 사이클로헥실메틸, -(CH2)mAr(여기서, Ar은 각각 할로겐, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸 및 C1-C6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐이다)이거나,NR2R3은 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이고,Y는 할로겐, 저급 알킬, 아미노 및 저급 알콕시이며,n은 1 내지 5이다.
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