CN1252793A - 4－氨基烷氧基－1h－苯并咪唑衍生物、它们的制备方法以及它们作为多巴胺自身受体(d2)激动剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的D2多巴胺能神经化合物或其药学上可接受的盐,在式(Ⅰ)中R1为氢、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、具有多至6个碳的直链或支链烷基或任选被1－3个选自下列的取代基取代的苄基:卤原子、氨基、硝基、羟基、C1－C6烷氧基;R2为氢或C1－C6烷基;R3为氢、具有多至10个碳原子的直链或支链烷基、环己基甲基。－(CH2)mAr,其中Ar为苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基;它们每一个任选被一个至两个选自下列的取代基取代:卤原子、C1－C6烷氧基、三氟甲基或C1－C6烷基;或者NR2R3为1,2,3,4－四氢喹啉－1－基或1,2,3,4－四氢异喹啉－2－基;Y为卤原子、低级烷基、氨基和低级烷氧基;n为1－5。这些D2多巴胺能神经化合物可以用于治疗精神分裂症、帕金森病、图雷特综合征以及药瘾或酒瘾。

Description

4-氨基烷氧基-1H-苯并咪唑衍生物、它们的制备方法以及它们作为多 巴胺自身受体(D2)激动剂的用途
                       发明领域
本发明涉及4-(氨基烷氧基)-1H-苯并咪唑类化合物，它们具有多巴胺D2激动剂活性，并因此可以用于治疗精神分裂症、帕金森病和图雷特综合征以及酒瘾或药瘾。
                    本发明的背景
人们已经成功地用多巴胺自身受体激动剂诱导抗精神活动的活性(Dorsini I，Adv.Biochem.Psychopharmacol.，16，645-648，1977；Tamminga等，Science，200，567-568，1975；和Tamminga等，Psychiatry，398-402，1986)。最近报道了测定多巴胺D2受体内源性活性的方法[Lahti等，Mol.Pharm.，42，432-438(1993)]。用所述受体的“低亲和力激动剂”(LowAg)状态和所述受体的“高亲和力激动剂”(HighAg)状态的比例即LowAg/HighAg预测内源性活性。这些比例与给定的化合物的激动剂、部分激动剂以及拮抗剂活性有关，这些活性决定化合物显示抗精神病作用的能力。
根据本发明，我们提供一组有用的作为精神抑制药的化合物。本发明的化合物为具有不同程度的内源活性的多巴胺激动剂，其中部分为选择性自身受体激动剂，并因此为部分激动剂(即对突触后D2多巴胺受体而言仅仅激活自身受体)。因此，它们可以提供对脑多巴胺系统的功能调节作用，而对突触后多巴胺受体无过量的阻滞作用，据观察该阻滞作用与精神分裂症治疗的临床有效的药物常常显示的严重的副作用有关。多巴胺自身受体的激活导致神经元发炎(firing)减少以及多巴胺合成和释放的抑制，并因此提供控制多巴胺能神经系统活动过强的方法。我们也发现本发明的化合物也具有高的内源活性，因此它们可以作为天然的神经递质，即作为完全激动剂。因此，可以将它们用作多巴胺替代物用于治疗多巴胺浓度异常的疾病，可能用于治疗帕金森病。本发明的化合物基本上无锥体束外副作用(EPS)。
                    现有领域描述
先有技术中要求了多种与本发明的化合物结构相关的化合物。
JP 02306916A对下式的一类吲哚化合物提出了权利要求：
Figure A9880424900071
其中X为S或N，这些化合物为血小板粘附抑制剂，用于治疗动脉硬化、缺血性心脏病、慢性动脉阻塞以及急性或慢性肾炎。在上式中，R1包括-(O-A)m-NR4R5，其中A为低级亚烷基，m为0或1，R4和R5包括氢、苯基(低级)烷基，或者NR4R5为5-6元饱和或不饱和的杂环，且R2包括任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯基：任选卤化的低级烷氧基、低级烷基、羟基、卤素或氨基烷氧基。
DE 3830060对下式的一类2-芳基苯并咪唑红细胞聚集抑制化合物提出了权利要求：
Figure A9880424900072
其中R4为甲基、氰基、甲酰氨基或氨基甲基，R5为H或烷基，R6为烷基或环烷基，或者R5和6形成环己烷环，这些化合物可以用于治疗循环疾病和休克。
                    本发明的概述
本发明的化合物及其药学上可接受的盐可由下式I描述：
Figure A9880424900081
其中：R1为氢、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、具有多至6个碳的直链或支链烷基或任选被1-3个选自下列的取代基取代的苄基：卤原子、氨基、硝基、羟基、C1-C6烷氧基；R2为氢或C1-C6烷基；R3为氢、具有多至10个碳原子的直链或支链烷基、环己基甲基、-(CH2)mAr，其中Ar为苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，它们每一个任选被一个至两个选自下列的取代基取代：卤原子、C1-C6烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基；或者NR2R3为1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；Y为卤原子、低级烷基、氨基和低级烷氧基；n为1-5。
根据本领域熟知的方法，通过与无机酸或有机酸反应，可以制备具有游离碱用途的药学上可接受的酸加成盐，所述酸包括(但不限于)富马酸、马来酸、苯甲酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟基乙酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
其中R1为氢的式III化合物可以通过下列总的反应顺序制备：
                  流程I
Figure A9880424900091
其中R1不为H的式III化合物可以通过下列总的反应顺序制备：
                  流程II
Figure A9880424900092
其中R2为H、仲胺被三氟乙酰基保护的式III化合物可以通过下列总的反应顺序制备：
                    流程III
其中Y为卤原子的式III化合物的中间体可以根据下列顺序制备：
本发明代表性化合物产生的具体示例在下列方法中给出：
                    中间体1
          4-(2-氯代乙氧基)-苯并咪唑
于0-5℃，用30分钟向4-羟基苯并咪唑(3.1g，32.4mmol)、三苯膦(12.75g，48.6mmol)和2-氯代乙醇(5.2g，64.8mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(8.5g，48.7mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液。将该混合物温热至23℃，搅拌48小时。真空去除溶剂得到深棕色油状物。经层析纯化(硅胶，乙酸乙酯-1％2M氨甲醇溶液)，得到2.9g(63.8％)固体残留物，使其从乙酸乙酯中重结晶得到为白色固体的目标化合物，mp 153-154℃。
元素分析C9H9ClN2O：
计算值：C，54.97；H，4.61；N，14.25
实测值：C，54.86；H，4.38；N，14.26
              中间体2a(n＝1)
        2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺
将含有2-氨基-3-硝基苯酚(32.0g，0.208mol)、1，2-二氯乙烷(260.0g，2.65mol)、碳酸钾(35.0g，0.252mol)和2-丁酮(750ml)的淤浆回流24小时。冷却该混合物，过滤，用乙酸乙酯洗涤固体。浓缩滤液得到油状残留物，将其溶于乙酸乙酯(500ml)中。用1N氢氧化钠(250ml)、水(500ml)和盐水(2×500ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥。浓缩滤液，用己烷研磨残留物得到37.8g(84.6％)为橙色固体的产物，mp71-73℃；MS(+)PBEI m/e 216/218(M+)。
元素分析C8H9ClN2O3：
计算值：C，44.36；H，4.19；N，12.93
实测值：C，44.45；H，4.02；N，12.97
根据该通用方法，用1，3-二溴代丙烷，得到中间体2b，2-(3-溴代-乙氧基)-6-硝基-苯胺，为黄色固体(78.7％)mp 88-89℃；MS EI m/e274/276[M+]。
元素分析C9H11BrN2O3：
计算值：C，39.29；H，4.03；N，10.18
实测值：C，39.71；H，3.91；N，10.27
                       中间体3a
           2-(2-苄氨基-乙氧基)-6-硝基-苯胺
于100-110℃，将2-(2-氯代乙氧基)-6-硝基-苯胺(2a，3.0g，13.8mmol)和苄胺(9.0g，84.0mmol)的混合物加热6小时。真空蒸馏(70-75℃/0.1mm)去除过量的苄胺。将残留物倾至1N氢氧化钠(300ml)中，用乙酸乙酯(2×，300ml)萃取。用水(2×300ml)和盐水(300ml)洗涤合并的有机层。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，过滤，真空去除溶剂，得到5.1g粗品红色油状物。经层析纯化(500g硅胶，乙酸乙酯∶2M氨甲醇液，20∶1)，得到红色半固体3.54g(89.3％)，mp 33-60℃；MS EIm/e 287(M+)。
元素分析C15H17N3O3：
计算值：C，62.71；H，5.96；N，14.62
实测值：C，62.64；H，6.04；N，14.23
根据该通用方法，用4-甲基-苄胺、噻吩-2-甲胺、1-萘甲胺、1，2，3，4-四氢异喹啉，得到：
3b 2-[2-(4-甲基-苄氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，为黄色固体(89.0％)，mp 55-57℃；MS EI m/e 301(M+)。
元素分析C16H19N3O3：
计算值：C，63.77；H，6.36；N，13.94
实测值：C，63.32；H，6.37；N，13.82
3c 2-硝基-6-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺，为红色半固体物质(88.5％)。
元素分析C13H15N3O3S：
计算值：C，53.23；H，5.15；N，14.32
实测值：C，52.86；H，4.93；N，14.15
3d 2-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-6-硝基-苯胺，为黄色固体(76.3％)，mp 66-67℃；MS EI m/e 337(M+)。
元素分析C19H19N3O3：
计算值：C，67.64；H，5.68；N，12.45
实测值：C，67.20；H，5.66；N，12.26
3e 2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，为黄色固体(87.1％)，mp 95-96℃；MS EI m/e 313(M+)。
元素分析C17H19N3O3：
计算值：C，65.16；H，6.11；N，13.41
实测值：C，64.87；H，6.11；N，13.40
根据该通用方法，用2-(3-溴代-丙氧基)-6-硝基-苯胺(2b、n＝2)和苄胺，得到：
3f 2-(3-苄氨基-丙氧基)-6-硝基-苯胺，为粘的橙色油状物(85.5％)；MS EI m/e 301(M+)。
元素分析C16H19N3O3：
计算值：C，63.77；H，6.36；N，13.94
实测值：C，63.66；H，6.28；N，13.89
根据该通用方法，用4-氯代-2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺(7)和苄胺、4-氯代-苄胺，得到：
3g 2-(2-苄氨基-乙氧基)-4-氯代-6-硝基-苯胺，为橙棕色固体(54.0％)，mp 87-88℃；MS EI m/e 321/323(M+)。
元素分析C15H16ClN3O3：
计算值：C，55.99；H，5.01；N，13.06
实测值：C，55.85；H，4.90；N，13.13
3h 2-[2-(4-氯代-苄氨基)-乙氧基]-4-氯代-6-硝基-苯胺，为橙棕色固体(83.0％)，mp 116-118℃。
元素分析C13H15Cl2N3O2：
计算值：C，50.58；H，4.24；N，11.80
实测值：C，50.65；H，4.13；N，11.51
3i 2-[2-(4-氟代-苄氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，为橙色固体(89.8％)，mp 72-74℃。
元素分析C15H16FN3O3：
计算值：C，59.01；H，5.28；N，13.76
实测值：C，58.92；H，5.16；N，13.71
3j 2-硝基-6-[2-(4-三氟甲基-苄氨基)-乙氧基]-苯胺，为橙色固体(86.7％)；mp 64-66℃。
元素分析C16H16F3N3O3：
计算值：C，54.09；H，4.54；N，11.83
实测值：C，53.99；H，4.33；N，11.74
3k 2-硝基-6-[2-(3-苯基-丙氨基)-乙氧基]-苯胺四分之一水合物，为粘的橙色油状物(83.4％)；MS EI m/e 315(M+)。
元素分析C17H21N3O3·0.25H2O：
计算值：C，63.83；H，6.78；N，13.14
实测值：C，63.90；H，6.56；N，13.07
               中间体4a
     3-(2-苄氨基-乙氧基)-苯-1，2-二胺
向含有2-(2-苄氨基-乙氧基)-6-硝基-苯胺(3a，0.5g，1.74mmol)、10％钯炭(0.1g)的乙醇(20ml)混合物中缓慢加入水合肼(0.6ml)的乙醇(6.0ml)溶液。将该混合物加热至55-60℃，并于此温度下搅拌16小时。将该混合物冷却至25℃，过滤，用乙醇洗涤催化剂。真空浓缩滤液，用乙酸乙酯(100ml)稀释残留物。用水(2×，100ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空去除溶剂，得到0.38g(粗品产率，85.5％)产物，为棕色粘油状物。将该物质不经进一步纯化立即用于下一步骤。
根据该通用方法，用2-[2-(4-甲基-苄氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺(3b)、2-硝基-6-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺(3c)、2-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-6-硝基-苯胺(3d)、2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺(3e)和2-(3-苄氨基-丙氧基)-6-硝基-苯胺(3f)，得到：
4b 3-[2-(4-甲基-苄氨基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺，为灰白色固体(79.4％)，mp 77-79℃；MS EI m/e 271(M+)。
元素分析C16H21N3O：
计算值：C，70.82；H，7.80；N，15.49
实测值：C，70.53；H，7.89；N，15.50
4c 3-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯-1，2-二胺，为琥珀色油状物(70.0％)；MS EI m/e 263(M+)。
4d 3-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯-1，2-二胺四分之一水合物，为黑色油状物(82.0％)；MS EI m/e 307(M+)。
元素分析C19H21N3O·0.25H2O：
计算值：C，73.17；H，6.95；N，13.47
实测值：C，73.29；H，6.86；N，13.30
4e 3-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺，为固体(95％)，mp 76-77℃。经鉴定该物质为二盐酸盐0.4H2O；MS EI m/e283(M+)。
元素分析C17H21N3O·2HCl·0.4H2O：
计算值：C，56.17；H，6.60；N，11.56
实测值：C，56.15；H，6.68；N，11.25
4f 3-(3-苄氨基-丙氧基)-苯-1，2-二胺，为琥珀色油状物；MS EIm/e 271(M+)。
元素分析C16H21N3O·0.3H2O：
计算值：C，69.44；H，7.87；N，15.18
实测值：C，69.47；H，7.82；N，15.30
根据该通用方法，用2-[2-(4-氯代-苄氨基)-乙氧基]-4-氯代-6-硝基-苯胺(3h)，并用阮内镍代替10％钯炭，得到：
4g 3-[2-(4-氯代-苄氨基)-乙氧基]-4-氯代-苯-1，2-二胺，为淡褐色固体(75.0％)，mp 109-110℃。
元素分析C15H17Cl2N3O：
计算值：C，55.23；H，5.25；N，12.88
实测值：C，55.04；H，5.09；N，12.62
4h 3-[2-(4-氟代-苄氨基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺，为白色固体(82.4％)，mp 70-71℃。
元素分析C15H18FN3O0.1H2O：
计算值：C，65.12；H，6.62；N，15.16
实测值：C，64.94；H，6.52；N，14.93
4i 3-[2-(4-三氟甲基-苄氨基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺，为白色固体(87.2％)，mp 94-95℃。
元素分析C16H18F3N3O：
计算值：C，59.07；H，5.58；N，12.92
实测值：C，58.93；H，5.24；N，12.78
4j 3-[2-(3-苯基-丙氨基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺，为油状物(76.2％)；MS(+)FAB m/e 286(M+H+)。
                       中间体5a
N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺
向2-(2-苄氨基-乙氧基)-6-硝基-苯胺(3a，0.50g，1.74mmol)、三乙胺(0.50ml)和二氯甲烷(10ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸酐(0.32ml，2.26mmol)。2小时后，将该反应混合物倾至1N氢氧化钠(50ml)中，用二氯甲烷萃取。用水(2×，50ml)和盐水(50ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂，得到粗品黄色残留物。使其从乙酸乙酯-己烷中结晶得到0.55g(81.7％)黄色固体，mp 134-135℃；MSEI m/e 383(M+)。
元素分析C17H16F3N3O4：
计算值：C，53.27；H，4.21；N，10.96
实测值：C，53.09；H，4.35；N，10.93
根据该通用方法，用2-(2-苄氨基-乙氧基)-4-氯代-6-硝基-苯胺(3g)，得到：
5b N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺，为黄色固体(76.9％)，mp 106-108℃；MS(+)FAB m/e418/420(M+H+)。
元素分析C17H15ClF3N3O4：
计算值：C，48.88；H，3.62；N，10.06
实测值：C，48.96；H，3.50；N10.03
                        中间体6a
N-[2-(1，2-二氨基-苯-3-基氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺
向含有N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺(5a，0.4g，1.04mmol)和10％钯炭(0.1g)的乙醇(30ml)混合物中缓慢加入水合肼(0.6ml)的乙醇(10.0ml)溶液。将该混合物冷却至55-60℃，于此温度下搅拌1小时。将该混合物冷却至25℃，过滤，用乙醇洗涤催化剂。真空浓缩滤液，用乙酸乙酯(100ml)稀释残留物。用水(2×，100ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂，得到0.32g(粗品产率87.5％)产物，为棕色粘的油状物；MS(+)FAB m/e 354(M+H+)。
根据该通用方法，用N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺(5b)，得到：
6b N-苄基N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，为棕色粘的油状物(91.3％)；MS EI m/e 387/389(M+)。
元素分析C17H117ClF3N3O2：
计算值：C，52.65；H，4.42；N，10.84
实测值：C，52.47；H，4.39；N，10.90
                        中间体7
          4-氯代-2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺
将2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺(2a，30.0g，0.14mol)、N-氯代琥珀酰亚胺和乙腈(1.3L)的溶液回流4小时。真空浓缩该混合物，用乙酸乙酯(500ml)稀释残留物。用水(2×250ml)和盐水(250ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空去除溶剂，得到橙色固体残留物。使其从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到33.5g(95.3％)橙色固体，mp 109-110℃；MS EI m/e 250/252/254(M+)。
元素分析C8H8Cl2N2O3：
计算值：C，38.27；H，3.21；N，11.16
实测值：C，38.15；H，3.10；N，10.96
                       实施例1
       [2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-苄胺
于100-110℃，将4-(2-氯代乙氧基)-苯并咪唑(1，0.39g，1.98mmol)和苄胺(9ml)溶液加热3.5小时。真空(50-60℃/0.1mm)浓缩溶剂，将其倾至1N氢氧化钠(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂，得到0.58g粘的黄色油状物。经层析纯化(60g硅胶，二氯甲烷-0.5％2M氨的甲醇溶液)得到0.364g(68.7％)黄色油状物。将该物质溶于乙酸乙酯-甲醇混合液中，用过量的氯化氢处理，得到为白色固体的目标化合物(0.38g，58.5％)，mp 256-259℃分解；MS EI m/e 267(M+)。
元素分析C16H17N3O·2HCl·0.5H2O：
计算值：C，55.02；H，5.77；N，12.03
实测值：C，55.26；H，5.69；N，12.03
                       实施例2
    苄基-[2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺
将3-(2-苄氨基-乙氧基)-苯-1，2-二胺(4a，0.35g，1.36mmol)和乙酸(10ml)的溶液回流14小时。真空(50-60℃/0.1mm)浓缩溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(50ml)中。用1N氢氧化钠(50ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂，得到粗品碱。经层析纯化(35g硅胶，乙酸乙酯-1％2M氨的甲醇溶液)得到0.29g(76.3％)纯品碱，为褐色固体泡沫状物。将该物质溶于乙酸乙酯-甲醇混合液中，用过量的1N氯化氢处理，得到为白色固体的目标化合物(0.33g，90.0％)，mp＞250℃；MS EI m/e 281(M+)。
元素分析C17H19N3O·2HCl：
计算值：C，57.63；H，5.97；N，11.61
实测值：C，57.23；H，5.89；N，12.86
                        实施例3
  苄基-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺
将N-[2-(1，2-二氨基-苯-3-基氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺(6a、1.0g，2.83mmol)和三氟乙酸(10ml)的溶液回流4小时。真空(50-60℃/0.1mm)浓缩溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(150ml)中。用1N氢氧化钠(50ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂，得到粘的油状残留物1。经层析纯化(140g硅胶，乙酸乙酯-2M氨的甲醇溶液(10∶10∶1))得到0.86g(70.7％)N-苄基-2，2，2-三氟-N-[2-(三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺，为褐色固体泡沫状物；MS EI m/e 431(M+)。
将N-苄基-2，2，2-三氟-N-[2-(三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺(0.78g，1.80mmol)、6％甲醇水溶液(30ml)和碳酸钾(1.7g)混合物回流3小时。将该混合物冷却至25℃，倾至水(200ml)中，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂，得到固体残留物。使该物质从乙酸乙酯中结晶，得到0.50g(83.5％)苄基-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺·0.25乙酸乙酯，为白色固体，mp 130-131℃；MS EI m/e335(M+)。
元素分析C17H16F3N3O·0.25C4H8O2：
计算值：C，60.50；H，5.08；N  11.76
实测值：C，60.54；H，4.95；N，11.72
将苄基-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺·0.25乙酸乙酯(0.40g，2.61mmol)溶于乙酸乙酯-甲醇混合液中，用过量的1N氯化氢处理，得到为白色固体的目标化合物(0.35g，79.1％)，mp 194-195；MS EI m/e335(M+)。
元素分析C17H19N3O·HCl：
计算值：C，57.63；H，5.97；N，11.61
实测值：C，57.23；H，5.89；N，12.86
                        实施例4
(4-甲基-苄基)-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺
根据实施例2使用的通用方法，用3-[2-(4-甲基-苄氨基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺(4b)和三氟乙酸，得到：
(4-甲基-苄基)-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺0.25乙酸乙酯(60.5％)，为白色固体，mp 154-158℃；MS EI m/e349(M+)。
元素分析C18H18F3N3O·0.25C4H8O2：
计算值：C，61.45；H，5.43；N，11.31
实测值：C，61.47；H，5.40；N，11.27
(4-甲基-苄基)-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺二盐酸盐，为白色固体(90.1％)，mp 230-233；MS EI m/e349(M+)。
元素分析C18H18F3N3O·2HCl：
计算值：C，51.20；H，4.77；N，9.95
实测值：C，50.92；H，4.69；N，9.89
                       实施例5
[2-(2-苄基-1H-苯并咪唑-4-基氧)-乙基]-(4-甲基-苄基)-胺
根据实施例2使用的通用方法，用3-[2-(4-甲基-苄氨基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺(4b)和苯基乙酸，得到：
[2-(2-苄基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-(4-甲基-苄基)-胺二盐酸盐，为白色固体(65.8％)，mp＞250；MS EI m/e 371(M+)。
元素分析C24H25N3O·2HCl：
计算值：C，64.86；H，6.12；N，9.46
实测值：C，64.43；H，6.15；N，9.31
                               实施例6(4-甲基-苄基)-{2-[2-(1，1，2，2，2-五氟-乙基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-乙
                                基}-胺
根据实施例2使用的通用方法，用3-[2-(4-甲基-苄氨基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺(4b)和五氟丙酸，得到：
(4-甲基-苄基)-{2-[2-(1，1，2，2，2-五氟-乙基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-乙基}-胺1.25水合物，为白色固体(75.3％)，mp 85-90℃分解；MSEI m/e 399(M+)。
元素分析C19H18F5N3O·1.25H2O：
计算值：C，54.09；H，4.90；N，9.96
实测值：C，53.83；H，4.65；N，9.76
(4-甲基-苄基)-{2-[2-(1，1，2，2，2-五氟-乙基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-乙基}-胺盐酸盐，为白色固体(79.7％)，mp 180℃分解；MS EI m/e399(M+)。
元素分析C19H18F5N3O·HCl：
计算值：C，52.36；H，4.39；N，9.64
实测值：C，52.23；H，4.31；N，9.54
                     实施例7
噻吩-2-基甲基-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺
根据实施例2使用的通用方法，用3-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯-1，2-二胺(4c)和三氟乙酸，得到：
噻吩-2-基甲基-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺1.6盐酸盐，为褐色固体(58.3％)，mp 184℃分解；MS EI m/e 341(M+)。
元素分析C18H18F3N3O·1.6HCl：
计算值：C，44.98；H，4.04；N，10.38
实测值：C，44.99；H，4.05；N，10.33
                      实施例8
苄基-[3-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基]-胺
根据实施例2使用的通用方法，用3-(3-苄氨基-丙氧基)-苯-1，2-二胺(4f)和三氟乙酸，得到：
苄基-[3-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基]-胺半水合物，为褐色固体泡沫状物(57.6％)，mp 50-70℃；MS EI m/e 349(M+)。
元素分析C18H18F3N3O·0.5H2O：
计算值：C，60.33；H，5.34；N，11.73
实测值：C，60.34；H，5.30；N，11.84
苄基-[3-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基]-胺二盐酸盐，为白色固体(98.0％)，mp 194-197℃；MS EI m/e 349(M+)。
元素分析C18H18F3N3O·2HCl：
计算值：C，51.20；H，4.77；N，9.95
实测值：C，51.09；H，4.49；N，9.86
                            实施例9
苄基-{2-[2-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-乙基}-胺
根据实施例3使用的通用方法，用N-[2-(1，2-二氨基-苯-3-基氧基)-乙基]-N-苄基-2，2，2-三氟-乙酰胺(6a)和五氟丙酸，得到：
苄基-{2-[2-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-乙基}-胺，为白色固体(59.8％)，mp 152-153℃；MS EI m/e 385(M+)。
元素分析C18H16F5N3O：
计算值：C，56.11；H，4.19；N，10.91
实测值：C，56.02；H，4.10；N，10.73
苄基-{2-[2-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-乙基}-胺盐酸盐0.75水合物，为白色固体(69.4％)，mp 120-135℃；MS(+)ESIm/e 386(M+H+)。
元素分析C18H16F5N3O·HCl·0.75H2O：
计算值：C，49.67；H，4.28；N，9.65
实测值：C，49.88；H，3.95；N，9.66
                        实施例10
萘-1-基甲基-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺
根据实施例2使用的通用方法，用3-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯-1，2-二胺(4d)和三氟乙酸，得到：
萘-1-基甲基-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺，为白色固体(63.1％)，mp 130-133℃；MS EI m/e 385(M+)。
元素分析C21H18F3N3O：
计算值：C，65.45；H，4.71；N，10.90
实测值：C，65.28；H，4.43；N，10.57
萘-1-基甲基-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺盐酸盐，为白色固体(94.8％)，mp 208-209℃；MS EI m/e 385(M+)。
元素分析C18H18F3N3O·HCl：
计算值：C，59.79；H，4.54；N，9.96
实测值：C，59.39；H，4.45；N，9.81
                       实施例11
噻吩-2-基甲基-[2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺
根据实施例2使用的通用方法，用3-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯-1，2-二胺(4c)和甲酸，得到：
噻吩-2-基甲基-[2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺四分之一水合物为粘的黄色油状物(63.2％)；MS EI m/e 273(M+)。
元素分析C14H15N3OS·0.25H2O：
计算值：C，60.52；H，5.62；N，15.12
实测值：C，60.85；H，5.49；N，15.39
噻吩-2-基甲基-[2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺二盐酸盐半水合物，为白色固体(69.2％)，mp 248-252℃分解；MS EI m/e 273(M+)。
元素分析C14H15N3OS·2.0HCl·0.5H2O：
计算值：C，47.33；H，5.11；N，11.83
实测值：C，46.95；H，5.13；N，11.73
                            实施例12(4-甲基-苄基)-{2-[2-(1，1，2，2，3，3，3-七氟-丙基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-
                             乙基}-胺
根据实施例2使用的通用方法，用3-[2-(4-甲基-苄氨基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺(4b)和七氟丁酸，得到：
(4-甲基-苄基)-{2-[2-(1，1，2，2，3，3，3-七氟-丙基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-乙基}-胺，为白色固体(63.7％)，mp 144-146℃；MS EI m/e 449(M+)。
元素分析C20H18F7N3O：
计算值：C，53.46；H，4.04；N，9.35
实测值：C，53.23；H，3.69；N，9.11
(4-甲基-苄基)-{2-[2-(1，1，2，2，3，3，3-七氟-丙基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-乙基}-胺1.5盐酸盐，为白色固体(87.6％)，mp 198-199.5℃；MSEIm/e 449(M+)。
元素分析C19H18F5N3O·1.5HCl：
计算值：C，47.66；H，3.90；N，8.34
实测值：C，47.47；H，3.76；N，8.24
                       实施例132-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉
根据实施例2使用的通用方法，用3-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺(4e)和三氟乙酸，得到：
2-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉四分之一水合物，为白色固体(95.8％)，mp 168-171℃；MS EI m/e361(M+)。
元素分析C19H18F3N3O·0.25H2O：
计算值：C，62.37；H，5.10；N，11.49
实测值：C，62.52；H，4.85；N，11.50
2-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉二盐酸盐，为白色固体(94.3％)，mp 210-214℃分解；MS EI m/e361(M+)。
元素分析C19H18F3N3O·2HCl：
计算值：C，52.55；H，4.64；N，9.68
实测值：C，52.20；H，4.81；N，9.33
                       实施例14
苄基-[2-(6-氯代-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺
根据实施例3使用的通用方法，用N-苄基-N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(6b)和三氟乙酸，得到：
苄基-[2-(6-氯代-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺，为白色固体(76.4％)，mp 171-172℃；MS EI m/e 369(M+)。
元素分析C17H15ClF3N3O：
计算值：C，55.22；H，4.09；N，11.36
实测值：C，55.05；H，3.91；N，11.13
苄基-[2-(6-氯代-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺，为白色固体(73.4％)，mp 210-212℃；MS EI m/e 369(M+)。
元素分析C17H15ClF3N3O·HCl：
计算值：C，50.26；H，3.97；N，10.34
实测值：C，50.29；H，3.81；N，10.32
                        实施例154-氯代-苄基-[2-(6-氯代-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺
根据实施例2使用的通用方法，用3-[2-(4-氯代-苄氨基)-乙氧基]-4-氯代-苯-1，2-二胺(4g)和三氟乙酸，得到：
4-氯代-苄基-[2-(6-氯代-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺富马酸盐，为淡灰色固体(79.6％)，mp 191-193℃；MS EI m/e403/405/407(M+)。
元素分析C17H14Cl3F3N3O·C4H4O4：
计算值：C，48.48；H，3.49；N，8.08
实测值：C，48.17；H，3.26；N，8.11
                        实施例16
(4-氟代-苄基)-2-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺
根据实施例2使用的通用方法，用3-[2-(4-氟代-苄氨基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺(4h)和三氟乙酸，得到：
(4-氟代-苄基)-2-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺盐酸盐半水合物，为白色固体(50.4％)，mp 225-227℃；MS EI m/e 353(M+)。
元素分析C17H15F4N3O·1.0HCl·0.5H2O：
计算值：C，51.20；H，4.30；N，10.54
实测值：C，51.06；H，3.93；N，10.35
                     实施例17[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑4-基氧基)-乙基]-(4-三氟甲基-苄基)-胺
根据实施例2使用的通用方法，用3-[2-(4-三氟甲基-苄氨基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺(4i)和三氟乙酸，得到：
[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-(4-三氟甲基-苄基)-胺盐酸盐，为白色固体(80.5％)，mp 188-190℃；MS(+)FAB m/e 404(M+H+)。
元素分析C18H15F6N3O·1.0HCl：
计算值：C，49.16；H，3.67；N，9.55
实测值：C，49.21；H，3.50；N，9.46
                        实施例18
(3-苯基-丙基)-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺
根据实施例2使用的通用方法，用3-[2-(3-苯基-丙氨基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺(4j)和三氟乙酸，得到：
(3-苯基-丙基)-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺盐酸盐，为白色固体(88.7％)，mp 167-170℃；MS(+)FAB m/e 364(M+H+)。
元素分析C19H20F3N3O·1.0HCl：
计算值：C，57.07；H，5.29；N，10.51
实测值：C，56.89；H，5.15；N，10.28
                       药理学
本发明的化合物为多巴胺自身受体激动剂，也就是说它们可以用于调节神经递质多巴胺的合成和释放。因此，它们可以用于治疗多巴胺能神经系统疾病，如精神分裂症、帕金森病和图雷特综合征。此类药物为突触后多巴胺D2受体部分激动剂，因此它们可以用于治疗酒瘾和药瘾。
根据对Seemen和Schaus在European Journal of Pharmacology203：105-109，1991中标准试验方法的改进确定对多巴胺自身受体的亲和力，其中将搅匀的大鼠纹状体脑组织与3H-quinpirole(Quin.)和各种浓度的受试化合物一起孵育，过滤并洗涤，然后用Betaplate闪烁计数仪计数。
根据Fields等在Brain Res.，136，578(1977)和Yamamura等编辑的Neurotransmitter Receptor Binding(Raven出版，纽约，1978)中的标准试验方法确定对多巴胺D-2受体的高亲和力，其中将搅匀的缘脑组织与3H-螺哌啶酮(Spiper.)和各种浓度的受试化合物一起孵育，过滤并洗涤，然后与Hydrofluor闪烁混合液(National Diagnostics)一起振摇，并用Packard 460 CD闪烁计数仪计数。
在下表中给出本发明的代表性化合物在这些试验中的结果。
    实施例     IC50(nM)D2 Quin.     IC50(nM)D2 Spiper.    比例
    1     26.75     --     --
    2     8.85     339     38.3
    3     0.36     23.7     65.8
    4     0.74     29.9     40.4
    5     54.8     2159     39.4
    6     1.44     66.5     46.2
    7     1.03     37.35     36.3
    8     86.76     1456     16.8
    9     1.41     41.88     29.7
    10     0.86     81.5     94.8
    11     52.8     --     --
    12     5.12     118.0     23.0
    13     8.00     314.4     39.4
    14     1.42     150.5     106
    15     7.77     395.0     50.8
    16     0.74     49.0     66.2
    17     1.16     87.0     75.0
    18     0.56     --     --
因此，本发明的化合物作用于神经递质多巴胺的合成，并因此可以用于治疗多巴胺能神经疾病，如精神分裂症、帕金森病和图雷特综合征、酒瘾、可卡因药瘾以及类似药物的药瘾。
含有本发明化合物的药用组合物的适用固体载体可以包括一种或多种物质，这些物质也可以作为矫味剂、润滑剂、助溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压片助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包囊物质。当为粉剂时，所述载体可以为精细的固体，可以为与精细的活性组分的混合物。当为片剂时，可以将所述活性组分以适当的比例与具有所需的压片性能的载体混合，并压制为所需的形状和大小。最好粉剂和片剂含有多至99％的活性组分。适当的固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
在制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂时可以使用液体载体。可以将本发明的活性组分溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。所述液体载体可以含有其它适当的药用添加剂如助溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。口服和胃肠外给药的适当液体载体的实例包括水(具体可含有上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如二元醇)以及它们的衍生物和油(如分馏的椰子油和花生油)。若为胃肠外给药，所述载体也可以为油酯如油酸乙酯和十四酸异丙酯。在胃肠外给药的无菌液体形式的组合物中使用无菌液体载体。
为无菌溶液或悬浮液的液体药用组合物可以经如肌内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液也可以静脉给药。口服给药可以以液体或固体剂型给药。
所述药用组合物最好为单位剂型，如为片剂或胶囊剂。当为此类剂型时，可以将该组合物再分为含有适当量的活性组分的单位剂量；可以将单位剂型包装为组合物，如包装的粉剂、管制瓶、安瓿、预充满的注射器或含有液体的小药囊。所述单位剂型也可以为如胶囊或药片本身，或者可以为适当数目的包装形式的组合物。
用于治疗具体的精神病的剂量由主治医师决定。其涉及的变数包括具体的精神病和该患者的体积、年龄以及反应类型。

Claims (26)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9880424900021
其中：R1为氢、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、具有多至6个碳的直链或支链烷基或任选被1-3个选自下列的取代基取代的苄基：卤原子、氨基、硝基、羟基、C1-C6烷氧基；R2为氢或C1-C6烷基；R3为氢、具有多至10个碳原子的直链或支链烷基、环己基甲基、-(CH2)mAr，其中Ar为苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，它们每一个任选被一个至两个选自下列的取代基取代：卤原子、C1-C6烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基；或者NR2R3为1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；Y为卤原子、低级烷基、氨基和低级烷氧基；n为1-5。
2.权利要求1的化合物，其中R2为苄基、取代的苄基、噻吩基甲基、四氢异喹啉、呋喃基甲基、苯基丁基、环己基甲基或4-氟代丙基苯基酮，R1为三氟甲基或四氟乙基。
3.权利要求1的化合物，它为[2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-苄胺或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，它为苄基-[2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，它为苄基-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，它为(4-甲基-苄基)-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，它为[2-(2-苄基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-(4-甲基-苄基)-胺或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，它为(4-甲基-苄基)-{2-[2-(1，1，2，2，2-五氟-乙基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-乙基}-胺或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，它为噻吩-2-基甲基-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，它为苄基-[3-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基]-胺或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物，它为苄基-{2-[2-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-乙基}-胺或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物，它为萘-1-基甲基-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1的化合物，它为噻吩-2-基甲基-[2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1的化合物，它为(4-甲基-苄基)-{2-[2-(1，1，2，2，3，3，3-七氟-丙基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-乙基}-胺或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1的化合物，它为2-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1的化合物，它为苄基-[2-(6-氯代-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物，它为4-氯代-苄基-[2-(6-氯代-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1的化合物，它为(4-氟代-苄基)-2-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1的化合物，它为[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-(4-三氟甲基-苄基)-胺或其药学上可接受的盐。
20.权利要求1的化合物，它为(3-苯基-丙基)-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-胺或其药学上可接受的盐。
21.治疗对给予多巴胺D2激动剂有应答的哺乳动物疾病的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9880424900041
其中：R1为氢、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、具有多至6个碳的直链或支链烷基或任选被1-3个选自下列的取代基取代的苄基：卤原子、氨基、硝基、羟基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基；R2为氢或C1-C6烷基；R3为氢、具有多至10个碳原子的直链或支链烷基、环己基甲基、-(CH2)mAr，其中Ar为苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，它们每一个任选被一个至两个选自下列的取代基取代：卤原子、C1-C6烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基；或者NR2R3为1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；Y为卤原子、低级烷基、氨基和低级烷氧基；n为1-5。
22.权利要求21的方法，其中所述治疗的疾病为精神分裂症。
23.权利要求21的方法，其中所述治疗的疾病为帕金森病。
24.权利要求21的方法，其中所述治疗的疾病为图雷特综合征。
25.权利要求21的方法，其中所述治疗的疾病为药瘾或酒瘾。
26.药用组合物，它含有药学上可接受的载体和治疗有效量的下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9880424900051
其中：R1为氢、三氟甲基、五氟乙甲基、七氟丙基、具有多至6个碳的直链或支链烷基或任选被1-3个选自下列的取代基取代的苄基：卤原子、氨基、硝基、羟基、C1-C6烷氧基；R2为氢或C1-C6烷基；R3为氢、具有多至10个碳原子的直链或支链烷基、环己基甲基、-(CH2)mAr，其中Ar为苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，它们每一个任选被一个至两个选自下列的取代基取代：卤原子、C1-C6烷氧基、三氟甲基或C1-C6烷基；或者NR2R3为1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；Y为卤原子、低级烷基、氨基和低级烷氧基；n为1-5。
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