CN1335845A - 3,4－二氢－2h－苯并[1,4]噁嗪基－甲基[3－(1h－吲哚－3－基)－烷基]－胺 - Google Patents

3,4－二氢－2h－苯并[1,4]噁嗪基－甲基[3－(1h－吲哚－3－基)－烷基]－胺 Download PDF

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Abstract

提供了具有式(I)的化合物,其中:R是氢、1－6个碳原子的烷基、苯基或取代的苯基;X和Y分别是氢、卤素、氰基或1－6个碳原子的烷氧基;m是1－5;或其药物学上可接受的盐,用于治疗血清素－影响的神经系统紊乱引起的神经疾病。

Description

3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-甲基[3-(1H-吲哚-3-基)-烷基]-胺
发明领域
本发明针对用于治疗血清素影响的神经系统紊乱引起的神经疾病的化合物。更具体的，本发明针对用作抗焦虑药和/或抗抑郁剂的3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-甲基)[3-(1H-吲哚-3-基)-烷基]-胺，其制备方法和含有它们的药物组合物。
发明背景
增强血清素(5-HT)的神经传递作用的药物用于治疗许多精神病性紊乱，如抑郁和焦虑。第一代非选择性影响血清素的药物以多种生理途径起作用，导致其具有许多不良副作用。最近的处方药物(选择性血清素再摄取抑制剂，SSRI)主要通过抑制在突触释放的5-HT起作用，通过突触前血清素运输载体将其从突触间隙积极除去。由于SSRI在施加其完全疗效前需要几周，该5-HT阻断机制不能充分展示其治疗作用。推测在观察到完全抗抑郁作用前，发生两周的诱导和5-HT1A自身受体有关，它抑制5-HT神经元的发放作用，阻碍了疗效。研究提示，施用SSRI几周后，发生5-HT自身受体的脱敏作用，在大多数病人中实现完全的抗抑郁作用(见例如，Le Poul等，Arch.Pharmacol.，352：141(1995))。因此，据信使用5HT1A拮抗剂克服该负反馈将大大增强并加速临床抗抑郁应答。Artigas等，神经科学潮流，19：378-383(1996)的最近研究提示，在一个分子中联合5-HT1A活性并抑制5-HT吸收可实现更强大和更快作用的抗抑郁效果。
本发明涉及一类新分子，它具有对5-HT1A自身受体起作用并和5-HT转运蛋白协同作用的能力。因此，这些化合物可能用于治疗抑郁和其它血清素紊乱。
在例如美国专利号3,717,634中公开了由于其与5HT1A自身受体的亲和作用，具有抗抑郁和抗焦虑作用的化合物，其中要求了氨代螺旋烷二酮(azaspiroalkanedione)的N-(杂芳环)-哌嗪基烷基衍生物。例如，在美国专利号5,106,849；5,278,160；和5,482,940中公开了具有5HT1A活性的芳基和杂芳基哌嗪基烷基羧酰胺。
美国专利号4,612,312公开了具有抗焦虑和抗高血压作用的戊二酰亚胺衍生物。
PCT专利申请出版物号WO8907596-A中公开了用于治疗精神紊乱和精神分裂症的苯并噁嗪和噻嗪衍生物。然而，这些专利公开的化合物都不能同时作用于5HT1A自身受体和5-HT-转运蛋白。
发明简述
本发明针对同时作用于5HT1A受体并抑制5HT转运的化合物。这些化合物用于治疗和血清素浓度有关的紊乱，如焦虑和抑郁。
本发明针对下式的化合物：
Figure A0080250500091
其中：
R是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基或取代的苯基；
X和Y分别是氢、卤素、氰基或1-6个碳原子的烷氧基；和
m是1-5；或
其药物学上可接受的盐。
本发明还针对减缓抑郁症状的方法，包括施给需要的病人抗抑郁有效量的化合物，该化合物用下式表示：
Figure A0080250500092
其中：
R是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基或取代的苯基；
X和Y分别是氢、卤素、氰基或1-6个碳原子的烷氧基；和
m是1-5；或
其药物学上可接受的盐。
发明详述
优选本发明的化合物是用上式表示的化合物，其中：
R是氢或1-4个碳原子的烷基；
X和Y分别是氢、卤素、氰基或1-6个碳原子的烷氧基；和/或
m是2-4；或
其药物学上可接受的盐。
最优选的，本发明的化合物包括：
(3，4)-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺；
[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺；
(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺；
(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-[3-(1H-吲哚-3-基)-丁基]-胺；
[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺；
[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺；
[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺；
[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺；
[3-(1H-吲哚-3-基)-丁基]-(4-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺；
[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-异丁基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺；
[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺；
[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺；
[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-乙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺；
[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺；
(7-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-丙基-胺；
(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基-胺；
(7-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-3-5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺；
[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺；和
(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基-甲基)-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-胺。
本文所用的术语“烷基”和“烷氧基”意味着同时包括1-6个碳原子，例如1-4的直链和支链碳链。术语“卤素”意味着包括氟、氯、溴和碘。术语“取代的苯基”意味着包括被烷基、卤素或烷氧基取代的苯基。
本发明化合物药物学上可接受的盐衍生自无机阳离子(如钠、钾等)、有机碱(如一-、二-和三烷基胺，每个烷基1-6个碳原子和一-、二-和三羟基烷基胺，每个烷基1-6个碳原子)、和有机和无机酸(如乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡萄糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸，以及相似的已知可接受的酸)。
可通过任何本领域技术人员可认识到的合适方法制备本发明的化合物。
本发明提供了制备式I的化合物的方法其中：
R是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基或取代的苯基；
X和Y分别是氢、卤素、氰基或1-6个碳原子的烷氧基；和
m是1-5；或
其药物学上可接受的盐，
包括下列之一：
a)还原式II的化合物其中n＝0-4，X和Y如上定义，而R1是上文定义的R或R1是COOtBu，得到式I的化合物，其中m＝n＋1，或
b)还原式III的化合物
Figure A0080250500123
其中m、X和Y如上定义，得到相应的式I的化合物，其中R是甲基；或
c)使式的化合物(其中R和X如上文定义)和式
Figure A0080250500132
的化合物反应，其中m和Y如上文定义，A是离去基团，选自卤素或有机磺酰氧基，如芳基或烷基磺酰氧基，例如甲苯磺酰氧基；或
d)使式的化合物(其中X和R如上定义，A是如上定义的离去基团)和式的化合物(其中m和Y如上定义)反应；或
e)使式
Figure A0080250500141
的化合物去保护，其中m、X和Y如上定义，得到式I的化合物，其中R是氢；或
f)解析式I化合物的旋光异构体混合物(如外消旋酒石酸盐)，来分离出基本上不含另一种对映异构体或非对映异构体的对映异构体或非对映异构体。
g)用药物学上可接受的酸酸化式I的碱性(basic)化合物，得到药物学上可接受的盐。
关于上文的方法a)，还原可用适用于将酰胺还原成胺的诸如氢化锂铝等还原剂进行。当基团R1是CO2 tBu时，它可被还原成式I的终产物，其中R是甲基。
关于上文的方法b)，可用相同的方法还原式III的化合物，得到式I的化合物，其中R是甲基。
上文的方法c)和d)可在碱性条件下进行，e)在三乙胺的存在下进行，如需要可加热。
离去基团的例子是卤素自由基，如Br。如需要，在反应前可保护反应基团(例如当R是氢时)，并在之后除去保护基团。
在方法e)中描述了保护基团的除去。其中例如用三氟乙酸除去了BOC保护基团，如下文实施例16和17所示。
式I的化合物可拥有至少一个对称中心，因此化合物可以多种旋光立体异构体形式存在，并分离出来。本发明包括式I化合物的任何旋光形式或其混合物，如外消旋酒石酸盐。可用标准分离技术来分离特定的对映异构形式或非对映异构形式。例如，可将外消旋混合物通过和“解析试剂”的一种对映异构体反应(例如，通过形成非对映异构体盐或形成共价键)，转化成旋光非对映异构体的混合物。可用标准技术(如结晶或层析)分离得到的旋光非对映异构体混合物，然后分别处理旋光非对映异构体，来除去“解析试剂”，从而释放本发明化合物的单体对映异构体。也可用手性层析(使用手性载体、洗脱液或离子配对剂)来直接分离对映异构体混合物。
可通过用如上所述的酸处理，以药物学可接受的酸(如有机或无机酸)的盐形式分离式I的化合物。
上文的方法中所用的起始物质/反应物是已知的，并可用本领域已知方法，用本领域技术人员已知或容易明白的过程方便得到的材料制备。
然而，优先根据下文列出的流程1、2、3或4中任一制备本发明的化合物：
                            流程1流程2
Figure A0080250500161
                    流程3流程4
Figure A0080250500163
在流程1-4中，例子是：R可以是甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基；R′可以是CO2Et或CH2OH；R″可以是3-吲哚基-丙基或3-吲哚基-丁基；X可以是氢、氯或甲氧基；Y可以是氢或氟；Z可以是氢；n可以是2或3；和m可以是3或4。下面的方法中给出了制备本发明的代表性化合物的具体实施例。
中间物1
2-硝基-5-氯-苯酚
在5-氯-2-硝基苯甲醚(10克，53毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)溶液中，在-78℃加入1M三溴化硼(11毫升，0.11摩尔)。搅拌反应混合物3小时，温至室温，一边再搅拌12小时。仔细的加入水(50毫升)淬灭反应，在反应混合物中加入乙醚(200毫升)。用硅藻土过滤混合物，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。层析(乙酸乙酯-己烷：1-4)得到8.9克(96％)黄色固体：31-33℃。
C6H4N3ClO的元素分析的计算值
理论值：C，41.52：H，2.32：N，8.07
实测值：C，41.16：H，2.18：N，8.02
中间物2
2-氨基-5-氯-苯酚
在2-硝基-5-氯-苯酚(2.2克，14.0毫摩尔)的乙醇(40毫升)溶液中加入PtS2-C(5％，200毫克)，并在45psi氢化4小时。用硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤(100毫升)。蒸发溶剂，层析(乙酸乙酯-己烷：2-3)纯化，得到1.89克(95％)浅棕色固体。重结晶得到分析样品：熔点149-151℃。
C6H6N3ClO的元素分析的计算值
理论值：C，50.20：H，4.21：N，9.78
实测值：C，49.88：H，4.20：N，10.06
中间物3
7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯
在2-氨基-5-氯-苯酚(1.89克，13.2毫摩尔)的丙酮(40毫升)溶液中加入碳酸钾(0.6克，4.4毫摩尔)，然后在回流温度加入1，2-二溴-丙酸乙酯(1.14克，24.4毫摩尔)。20分钟后，加入另0.6克碳酸钾和0.64毫升1，2-二溴-丙酸乙酯，然后在1小时后再加入类似试剂。反应物加热至回流18小时，滤去沉淀，真空除去溶剂。将剩余物溶于冷的1N氢氧化钠(100毫升)，并用乙醚(3×100毫升)萃取。用水(100毫升)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。层析(乙酸乙酯-己烷：1-2)得到2.3克(72％)红色固体；熔点82-82℃。
C11H12NClO3计算的元素分析
理论值：C，54.67：H，5.00：N，5.79
实测值：C，54.27：H，4.82：N，5.71
中间物4
(4-甲氧基-2-硝基-苯氧基)-马来酸二乙酯
加热5-甲氧基-2-硝基苯酚(2.0克，12.2毫摩尔)、溴化马来酸二乙酯(3.5克，14.7毫摩尔)和碳酸钾(3.4克，24.5毫摩尔)的2-丁酮(70毫升)混合物至回流约18小时。滤出无机盐，真空除去溶剂。层析(乙酸乙酯-己烷，1-1)得到3.5克(87％)黄色油状产物：熔点(EI)m/e327(M+)。
中间物5
7-甲氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯
在35psi下氢化含有10％Pd/C的(4-甲氧基-2-硝基-苯氧基)-马来酸二乙酯(2.3克，7.0毫摩尔)的乙醇混合物18小时。用硅藻土滤出催化剂，真空除去溶剂，得到固体，用乙醚洗涤，得到1.25克白色固体。浓缩母液，再次用乙醚洗涤固体，得到另100毫克产物。产率：(1.35克，76％)：熔点138.5-139.5℃。
C12H13NO5的元素分析的计算值
理论值：C，57.37：H，5.22：N，5.58
实测值：C，57.36：H，5.08：N，5.80
中间物6
(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇
在2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯(11.9克，19.0毫摩尔)的无水四氢呋喃(60毫升)溶液中，在室温下加入2M硼氢化锂溶液(15毫升)。搅拌反应物1小时，然后缓慢加入甲醇淬灭。2小时后，缓慢加入水(100毫升)，用乙酸乙酯(4×100毫升)萃取反应混合物。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。层析纯化(乙酸乙酯-己烷-甲醇-3∶6∶1)得到1.96克(62％)油：MS(EI)m/e165(M+)。
6b)使用7-甲氧基-3-氧-3，4-二氢2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯(2.0克，8.0毫摩尔)，以相似方式制备(7-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇，产率为49％(760毫克)的棕色油：MS(EI)m/e196(M+)。
中间物7
2-羟基甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯
在如上制备的(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇(10.7克，65.0毫摩尔)的无水四氢呋喃溶液(200毫升)中缓慢加入二碳酸二叔丁酯(62克)的四氢呋喃(40毫升)溶液。将反应物加热至回流4小时，冷却至室温，接着倾倒入水(100毫升)，并用二乙醚(3×100毫升)萃取。用水(2×50毫升)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，真空除去溶剂。层析(乙酸乙酯-己烷：1∶2)得到12.9克白色固体(75％)：熔点93.5-94.5℃；MS(EI)m/e265(M+)。
C14H19NO4的元素分析的计算值
理论值：C，63.38：H，7.22：N，5.28
实测值：C，63.53：H，7.32：N，5.38
7b)如上所述，从(7-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇(1.75克，7.0毫摩尔)制备2-羟基甲基-7-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯，产率为86％(470毫克)的澄清油：MS(EI)m/e295(M+)。
中间物8
2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯
将2-羟基甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯(2.8克，10.6毫摩尔)和对甲苯磺酰氯(3.4克)的无水吡啶(45毫升)溶液在室温下搅拌过夜。用1N氢氧化钠(50毫升)淬灭反应混合物，并用二氯甲烷(5×50毫升)萃取。用水(3×50毫升)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并真空除去溶剂。层析(乙酸乙酯-己烷，1-3)得到稠油：MS(FAB)m/e419(M＋Na)
C21H25NO6S的元素分析的计算值
理论值：C，60.13：H，6.01：N，3.34
实测值：C，60.13：H，6.11：N，3.56
8b)如上所述，从2-羟基甲基-7-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯(1.1克，3.7毫摩尔)制备了2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-7-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯(1.4克，3.1毫摩尔)，得到产率为83％的稠黄色油：MS(EI)m/e449(M+)。
中间物9
叔丁基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸-2-甲基叠氮
将叔丁基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸-2-甲基甲苯磺酸叔丁酯(14.2克，33.9毫摩尔)和叠氮化钠(4.4克，67.7毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(150毫升)溶液加热到60℃20小时。将反应混合物倒入水(150毫升)中，并用二氯甲烷(3×150毫升)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空除去溶剂。层析(己烷)纯化得到8.7克(88％)白色固体：熔点82-83℃。
C14H18N4O3的元素分析的计算值
理论值：C，57.92：H，6.25：N，19.30
实测值：C，58.07：H，6.21：N，19.03
中间物10
叔丁基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸-2-甲基胺
室温下搅拌叔丁基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸-2-甲基-叠氮(6.25克，21.6毫摩尔)和三苯膦(6.4克)的含水(4毫升)四氢呋喃(150毫升)溶液18小时。真空除去溶剂。将剩余物溶于二乙醚(100毫升)，然后加入己烷(50毫升)。滤去沉淀的氧化三苯膦，并除去溶剂。层析(5％甲醇-二氯甲烷)纯化得到7.2克产物(含有少量氧化三苯膦)：MS(FAB)m/e265(M＋H)+。
中间物11
N-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺-4-羧酸叔丁酯
室温搅拌3-二甲基氨基-丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.4克，22.8毫摩尔)和3-吲哚丙酸(4.3克，22.7毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液。0.5小时后，加入叔丁基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸-2-甲基胺(3.0克，11.4毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液，搅拌18小时。将反应混合物倒入水(50毫升)，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。用水(2×100毫升)洗涤有机层，然后用1N氢氧化钠(2×50毫升)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。首次层析使用5％甲醇-二氯甲烷除去氧化三苯膦。另一次层析(二氯甲烷-丙酮：4∶1)得到3.7克(61％)白色泡沫状产物：MS(FAB)m/z436(M＋H)+
C25H29N3O3的元素分析的计算值
理论值：C，68.95：H，6.71：N，9.65
实测值：C，68.12：H，6.72：N，9.28
中间物12
N-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺
在N-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰氨基-4-羧酸叔丁酯(2.2克，5.1毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入三氟乙酸(20毫升)的二氯甲烷(20毫升)溶液。室温搅拌反应混合物2小时。将反应混合物倒入饱和硫酸钠水溶液(100毫升)中，并用二氯甲烷(2×30毫升)萃取。再次用饱和硫酸钠洗涤有机层，然后用水(100毫升)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，真空除去溶剂。层析纯化(5％甲醇-二氯甲烷)得到1.4克(83％)白色固态产物：熔点145-146℃；MS(FAB)m/z336(M＋H)+
中间物13
{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-甲基}-3，4-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯
90℃加热叔丁基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸-2-甲基胺(0.9克，3.4毫摩尔)、5-氟-吲哚-3-丙基溴[0.58克，2.3毫摩尔；从3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇，使用医学化学杂志，1976，19，391-395所述的方法，用CBr4和三苯膦制备]、三乙胺(0.345克，3.4毫摩尔)的二甲基亚砜(20毫升)溶液12小时。用水(100毫升)淬灭反应，并用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空除去溶剂。层析(5％甲醇-二氯甲烷)得到0.49克(49％)黄色油；MS(EI)m/e439(M+)
13b)在如上所述的条件下，用叔丁基-7-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸-2-甲基甲苯磺酸酯(416毫克，0.92毫摩尔)制备{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-甲基}-7-甲氧基-3，4-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯(300毫克，0.64毫摩尔)，用5-氟-吲哚-3-丙基胺(0.356克，1.85毫摩尔)处理，得到产率为70％的黄色玻璃：MS(EI)m/e469(M+)
中间物14(方法a)
(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇
在(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇(4-0克，24.0毫摩尔)的无水乙腈(60毫升)溶液中加入苄基溴(8.6毫升)，室温搅拌2小时。用水(50毫升)淬灭反应，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空蒸发溶剂。层析(2.5％甲醇-二氯甲烷)得到3.7克(60％)黄色油状产物：MS(FAB)m/e255(M+)
14b)如上所述，使2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯(3.6克，17毫摩尔)和1-碘丙烷(8.6克，5.0毫摩尔)反应，制备产率为28％的黄色油状4-丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯。
C14H19NO3的元素分析的计算值
理论值：C，67.45：H，7.68：N，5.62
实测值：C，67.79：H，7.71：N，5.51
14c)根据上述方法，用碘化甲烷(3.9克，28毫摩尔)处理7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯(2.2克，9.2毫摩尔)，制备了产率为50％的棕色油状7-氯-4-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯：MS(EI)m/e255(M+)
14d)(4-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇
以类似方式，用异丙基溴替换苄基溴，得到产率为28％(1.6克)的黄色油状标题化合物：MS(EI)m/e207(M+)
C12H17NO2的元素分析的计算值
理论值：C，69.80：H，8.27：N，6.76
实测值：C，69.10：H，8.13：N，6.80
中间物14e(方法b)
4-异丁酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯
加热2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯(3.0克，14.5毫摩尔)、异丁酸酐(11.4克，72毫摩尔)的四氢呋喃(40毫升)溶液至回流18小时。将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)，并用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，真空除去溶剂。层析(乙酸乙酯-己烷：1-4)得到3.4克(85％)黄色油状产物：MS(EI)m/e277(M+)
C15H1719NO4的元素分析的计算值
理论值：C，64.97：H，6.91：N，5.05
实测值：C，64.32：H，7.00：N，4.81
14f)如方法b中所述，使2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯(3.5克，17毫摩尔)和乙酸酐(11.3克，85毫摩尔)反应，得到产率为48％的黄色油状4-乙酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯：MS(EI)m/e249(M+)。
中间物15
(4-异丁基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇
在4-异丁酰基-3，4-二氢-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯(3.4克，12毫摩尔)的无水四氢呋喃(50毫升)溶液中，在室温下加入氢化锂铝(61毫升的1M四氢呋喃溶液，61毫摩尔)。回流加热反应物18小时，依次加入水(4毫升)、15％NaOH(4毫升)和水(12毫升)小心淬灭反应。滤出沉淀，用乙酸乙酯洗涤。真空除去溶剂，层析(乙酸乙酯-己烷：2∶3)产物得到1.1克(25％)黄色油状产物：MS(EI)m/e221(M+)。
15b)如上所述，使中间物4-乙酰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯反应，制备产率为67％的黄色油状(4-乙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇：MS(EI)m/e193(M+)。
15c)如上所述，用4-丙基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯(1.15克，4.6毫摩尔)制备产率为78％(0.75克)的黄色油状(4-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇。
C12H17NO2的元素分析的计算值
理论值：C，69.54：H，8.27：N，6.76
实测值：C，69.21：H，8.07：N，6.81
15d)如上所述，用7-氯-4-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯(1.1克，4.3毫摩尔)制备产率为98％(0.91克)的黄色油状(7-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇：MS(EI)m/e213(M+)。
中间物16
甲苯磺酸4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲酯
搅拌(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇(3.9克，15.4毫摩尔)和甲苯磺酰氯(4.2克)的无水吡啶(80毫升)溶液18小时，然后倒入1N HCl(200毫升)中。用二氯甲烷(3×100毫升)萃取混合物，用1N HCl(50毫升)、盐水(100毫升)洗涤合并的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。层析(乙酸乙酯-己烷：1∶4)得到6.2克(98％)的淡黄色油：MS(FAB)m/z409(M＋H)+。
16b)以类似方式，使用(4-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇制备了产率为89％的黄色油状甲苯磺酸4-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲酯：MS(EI)m/e361(M+)。
C19H23NO4S的元素分析的计算值
理论值：C，63.14：H，6.41：N，3.80
实测值：C，62.33：H，6.22：N，3.70
16c)如上，用(4-异丁基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇，制备了产率为59％的黄色油状甲苯磺酸4-异丁基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲酯。
C20H25NO4S的元素分析的计算值
理论值：C，63.98：H，6.71：N，3.73
实测值：C，63.71：H，6.58：N，3.55
中间物17
(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲基叠氮
60℃加热甲苯磺酸4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲酯(7.2克，17.6毫摩尔)和叠氮化钠(2.3克，34毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(40毫升)溶液1天。将混合物倒入水(200毫升)中，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。用水(50毫升)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。层析(乙酸乙酯-己烷：1-5)得到3.6克(72％)黄色油。
C16H16N4O1的元素分析的计算值
理论值：C，68.55：H，5.75：N，19.99
实测值：C，68.38：H，5.56：N，19.85
中间物18
(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲基胺
根据用于制备中间物10的方法，反应(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲基偶氮(3.5克，12毫摩尔)，得到2.3克(73％)黄色油状标题化合物。在乙醇中制备草酸盐：熔点214-215℃。
C16H18N2O的元素分析的计算值
理论值：C，62.72：H，5.85：N，8.13
实测值：C，62.58：H，5.76：N，8.04
中间物18b(方法b)
(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲基胺
在叔丁基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸-2-甲基偶氮(1.9克，6.5毫摩尔)的无水四氢呋喃(30毫升)溶液中加入32毫升1M氢化锂铝的四氢呋喃溶液，并回流加热18小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物，用硅藻土滤出沉淀。用含有1％氢氧化铵水溶液的甲醇洗涤硅藻土。真空蒸发溶剂，层析(10％甲醇-二氯甲烷)纯化产物，得到0.45克黄色油状标题化合物：MS(FAB)m/z179(M＋H)+
中间物19
N-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺
根据用于制备中间物11的方法，将(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲基胺(0.9克，3.5毫摩尔)和吲哚丙酸(1.6克，8.2毫摩尔)偶联，得到1.5克(98％)白色固态标题化合物：熔点39-61℃；MS(EI)m/e425(M+)
C27H27N3O2的元素分析的计算值
理论值：C，76.21：H，6.39：N，9.87
实测值：C，75.40：H，6.53：N，9.46
19b)N-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丁酰胺
根据用于制备中间物11的方法，将(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲基胺(1.2克，4.7毫摩尔)和吲哚丁酸(1.8克，8.9毫摩尔)偶联，得到1.3克(63％)黄色固态标题化合物：熔点61-63.5℃；MS(EI)m/e439(M+)
中间物20
4-苯基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯
回流加热2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯(10克，48毫摩尔)、1，4-环己二酮(10.8克，97毫摩尔)和对甲苯磺酸(2克)的甲苯(200毫升)溶液4小时。蒸发溶剂，层析(乙酸乙酯-己烷：1-3)纯化产物，得到7.2克(53％)的黄色油状产物：MS(EI)m/e283(M+)
中间物21
(4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇
在4-苯基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯(6.9克，24毫摩尔)的无水四氢呋喃(80毫升)溶液中，在室温下加入60毫升2M硼氢化锂的四氢呋喃(0.12摩尔)。室温搅拌反应混合物4小时，用甲醇淬灭。将反应物倒入水(100毫升)中，用乙醚(3×80毫升)萃取，用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空除去溶剂。层析(乙酸乙酯-己烷：1-3)得到5.7克(96％)澄清油状产物：MS(EI)m/e213(M+)
C15H15NO2的元素分析的计算值
理论值：C，74.67：H，6.27：N，5.81
实测值：C，74.21：H，6.60：N，5.56
中间物22
甲苯磺酸4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲酯
根据如上所述制备中间物8的方法，使(4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇(5.6克，23毫摩尔)得到8.2克(89％)的标题化合物：熔点83-85℃。
C21H21NO4S的元素分析的计算值
理论值：C，66.82：H，5.32：N，3.80
实测值：C，66.53：H，5.39：N，3.40
22b)如上所述，使用(4-乙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇，制备了产率为32％的带蓝色的固态甲苯-4-磺酸4-乙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲酯：熔点85-87℃：MS(EI)m/e347(M+)
22c)如上所述，用(4-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇制备了产率为83％的稠油状甲苯-4-磺酸4-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲酯：MS(EI)m/e361(M+)
22d)如上所述，用(7-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲醇制备了产率为87％的蓝色固态甲苯-4-磺酸7-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲酯：熔点65-67℃；MS EIm/e367(M+)。
中间物24
5-氟-3-(3-对甲苯磺酰氧基丙基)吲哚
在室温下，在3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇(2.90克，15.0毫摩尔)的吡啶(15.0毫升)搅拌溶液中加入对甲苯磺酰氯(7.1克，37.5毫摩尔)。室温搅拌30分钟后，将反应混合物倒入200毫升冰水中。用乙酸乙酯萃取水层，用1N HCl、盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂。用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷，3/7)纯化粗产物，得到4.1克(79％)固态标题化合物：熔点74℃(文献熔点99℃；EP464604A2)。
下列非限制性实施例说明了本发明代表性化合物的制备。
实施例1
(3，4)-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺
在氢化锂铝(0.78克)的无水四氢呋喃(20毫升)溶液中加入1.1克N-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺的四氢呋喃(20毫升)溶液。反应混合物回流18小时，然后冷却至室温，用氯化铵水溶液淬灭。用硅藻土过滤沉淀，真空除去溶剂。层析(5％甲醇∶二氯甲烷)纯化，得到0.9克(90％)白色泡沫：MS(EI)m/e321(M+)。
在乙醇中制备延胡索酸盐：熔点203-204℃。
C20H23N3O3·C4H4O4的元素分析的计算值
理论值：C，68.55：H，6.01：N，10.90
实测值：C，68.93：H，6.47：N，10.98
实施例2
3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺
在0℃，在氢化锂铝(0.69克)的无水四氢呋喃(50毫升)溶液中加入{[3-(1H-引哚-3-基)-1-氧-丙基氨基]-甲基}-3，4-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯(1.3克，3.0毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液。回流加热反应混合物18小时，然后用氯化铵水溶液淬灭，用硅藻土滤出固体。真空除去溶剂，层析(5％甲醇-二氯甲烷)纯化产物，得到0.51克(51％)淡黄色固体：熔点110-112℃。在乙醇中制备延胡索酸盐，得到黄色晶体：熔点196.5-197.5℃。
C21H23N3O3·C4H4O4的元素分析的计算值
理论值：C，66.5： H，6.47：N，9.31
实测值：C，66.21：H，6.38：N，9.18
实施例3
(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺
从N-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺根据实施例2中列出的方法制备了产率为87％的该化合物。在异丙醇中制备延胡索酸：熔点174-176℃。
C27H29N3O·C4H4O4的元素分析
计算值：C，70.57；H，6.3； N，7.96
实测值：C，70.26；H，6.23；N，7.8
实施例4
(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-[3-(1H-吲哚-3-基)-丁基]-胺
从N-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-3-(1 H-吲哚-3-基)-丁酰胺根据实施例2中列出的方法制备了产率为73％的该化合物。在乙醇中制备延胡索酸：熔点171.5-172.5℃。
C28H31N3O·0.5C4H4O4的元素分析
计算值：C，74.51；H，6.88；N，8.69
实测值：C，74.12；H，6.80；N，8.61
实施例5
[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺
100℃加热4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基胺(0.45克，2.5毫摩尔)和5-氟-吲哚基-3-丙基溴(0.6克，2.5毫摩尔)和三乙胺(0.5克)的二甲基亚砜(20毫升)10小时。将反应混合物倒入水(100毫升)中，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空除去溶剂。层析(10％甲醇-二氯甲烷)得到0.42克(47％)带黄色的棕色油状产物。在乙醇中制备草酸盐：熔点189-190℃。
C21H21N3O·C2H2O4的元素分析的计算值
理论值：C，62.25：H，5.91：N，9.47
实测值：C，62.03：H，6.06：N，9.41
实施例6
[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基-胺
如实施例5所述，使4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲基胺(0.21克，0.83毫摩尔)和3-(5-氟-3-吲哚基丙基)溴(0.14克，5.5毫摩尔)，制备了63％产率的黄色油状化合物。在乙醇中制备了草酸盐：熔点212-214℃。
C27H28N3OF·C2H2O4的元素分析的计算值
理论值：C，66.46：H，5.87：N，8.02
实测值：C，66.29：H，5.74：N，8.04
实施例7
[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-4-苯基-3，(4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺
100℃加热甲苯磺酸4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲酯(1.2克，3.0毫摩尔)和3-(3-吲哚基)丙基胺(1.13克，6毫摩尔)的二甲基亚砜(20毫升)溶液12小时。将反应混合物倒入水(100毫升)中，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。用水(3×100毫升)洗涤合并的有机层，并用无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。层析(5％甲醇-二氯甲烷)得到0.96克(80％)黄色油状产物。在乙醇中制备延胡索酸盐：熔点197-198℃。
C26H27N3O·C4H4O4的元素分析的计算值
理论值：C，69.55：H，6.13：N，8.11
实测值：C，69.61：H，5.98：N，8.04
实施例8
[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2基-甲基)-胺
用实施例7描述的方法，使甲苯磺酸4-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲酯(1克，2.8毫摩尔)和3-(5-氟-3-吲哚基)丙基胺(0.8克，4.2毫摩尔)反应，制备了40％产率的化合物。用乙醇制备了草酸盐：熔点204-206℃。
C23H28N3OF·C2H2O4的元素分析的计算值
理论值：C，63.64：H，6.41：N，8.91
实测值：C，63.31：H，6.47：N，9.1
实施例9
[3-(1H-吲哚-3-基)-丁基]-4-异丙基-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺
用实施例7的方法，使甲苯磺酸4-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲酯(0.75克，2.1毫摩尔)和3-(3-吲哚基)丁基胺(0.51克，2.7毫摩尔)反应。制备了产率为52％的黄色油状化合物。在乙醇中制备草酸盐：熔点166.5-168℃。
C24H31N3O·C2H2O4的元素分析的计算值
理论值：C，66.74：H，7.11：N，8.98
实测值：C，66.45：H，6.91：N，8.88
实施例10
[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-4-异丁基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺
用实施例7的方法，使甲苯磺酸4-异丁基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲酯(0.69克，1.8毫摩尔)和3-(5-氟-3-吲哚基)丙基胺(0.53克，2.8毫摩尔)反应，制备了产率为56％的黄色固态化合物：熔点99-101.5℃。在乙醇中制备草酸盐：熔点214-215℃
C24H30N3OF·C2H2O4·0.5H2O的元素分析的计算值
理论值：C，63.14：H，6.73：N，8.50
实测值：C，63.09：H，6.53：N，8.63
实施例11
[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺
用实施例7的方法，使甲苯磺酸(4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲酯(0.8克，2.0毫摩尔)和3-(5-氟-3-吲哚基)-丙基胺(0.58克，3.0毫摩尔)反应，制备了产率为48％的棕色固态化合物：熔点67-70℃。在乙醇中制备草酸盐：熔点179-180℃。
C26H26N3OF·C2H2O4·0.25H2O的元素分析的计算值
理论值：C，65.93：H，5.63：N，8.24
实测值：C，66.00：H，5.47  N，8.17
实施例12
[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丁基]-(4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺
用实施例7的方法，使甲苯磺酸4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲酯(1.0克，2.5毫摩尔)和3-(3-吲哚基)-丁基胺(0.95克，5.1毫摩尔)反应，制备了产率为84％的棕色固态化合物。在乙醇中制备草酸盐：熔点175-177℃。
C27H29N3O·C2H2O4的元素分析的计算值
理论值：C，69.40：H，6.23：N，8.37
实测值：C，69.27：H，6.19：N，8.33
实施例13
[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-乙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺
使甲苯磺酸4-乙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲酯(0.6克，1.7毫摩尔)和3-(5-氟-3-吲哚基)-丙基胺(0.59克，2.6毫摩尔)反应，制备了产率为47％的黄色固态化合物：熔点127-129℃。在乙醇中制备草酸盐：熔点203-204℃。
C22H26N3OF·C2H2O4的元素分析的计算值
理论值：C，62.96：H，6.16：N，9.18
实测值：C，62.81：H，6.09：N，9.10
实施例14
[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺
用实施例13的方法，使甲苯磺酸4-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基)-甲酯(0.9克，2.5毫摩尔)和3-(5-氟-3-吲哚基)-丙基胺(0.7克，3.7毫摩尔)反应，制备了产率为50％的黄色油状化合物。
C23H28N3OF的元素分析的计算值
理论值：C，72.41；H，7.40；N，11.02
实测值：C，72.20；H，7.33；N，11.01
在乙醇中制备草酸盐：熔点215-216℃
C23H28N3OF·C2H2O4的元素分析的计算值
理论值：C，63.64：H，6.41：N，8.91
实测值：C，63.33：H，6.45：N，8.88
实施例15
(7-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺
用实施例13的方法，使甲苯磺酸7-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲酯(0.6克，1.6毫摩尔)和3-(5-氟-3-吲哚基)-丙基胺(0.63克，3.3毫摩尔)反应，制备了产率为63％的黄色油状化合物。在乙醇中制备延胡索酸盐：熔点185-186.5℃。
C21H23N3OFCl·C4H4O4的元素分析的计算值
理论值：C，58.58：H，5.40：N，8.34
实测值：C，59.44：H，5.38：N，8.24
实施例16
(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺
使{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-甲基}-3，4-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯(0.49克，1.1毫摩尔)和三氟乙酸(20毫升)的二氯甲烷(20毫升)溶液反应，制备了产率为19％的标题化合物。室温搅拌反应混合物2小时，然后倒入饱和碳酸钠，并用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并层析(5％MeOH的二氯甲烷溶液)得到0.06克(19％)油状产物。在乙醇中制备了草酸盐：熔点168-170℃。
C20H22N3OF·1.5C2H2O4的元素分析的计算值
理论值：C，5549： H，5.05：N，8.09
实测值：C，55.46：H，5.12：N，8.39
实施例17
7-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺
根据实施例16的方法，用{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-甲基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯(290毫克，0.62毫摩尔)制备了产率为82％的透明玻璃状标题化合物(186毫克，0.50毫摩尔)：MS(EI)m/e369(M+)。在乙醇中制备草酸盐：熔点190-191℃。
C21H24N3O2F·2.0C2H2O4·0.25H2O的元素分析的计算值
理论值：C，54.20： H，5.19：N，7.58
实测值：C，53.96： H，5.22：N，7.41
实施例18和19
[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)胺的解析
在手性柱上解析外消旋[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)胺，得到160毫克黄色油状(-)-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)胺(100％光学纯)。在乙醇中制备草酸盐：熔点198-200℃；[α]D-16.7(c＝DMSO，10.04mg/ml)DMSO，10.04mg/ml。
C26H26N3OF·C2H2O4的元素分析的计算值
理论值：C，66.48：H，5.58：N，8.31
实测值：C，66.29：H，5.57：N，8.19
然后是黄色油状(99％光学纯)的(+)-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)胺(140毫克)。在乙醇中制备其草酸盐：(WAY143399)；熔点196-197.5℃；[α]D18.3°(c＝DMSO，9.83mg/ml)DMSO，9.83mg/ml。
C26H26N3O2F·C2H2O4·0.25H2O的元素分析的计算值
理论值：C，65.93：H，5.63：N，8.24
实测值：C，65.99：H，5.53：N，8.17
实施例20
(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基-甲基)-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺
在5-氟-3-(3-对甲苯磺酰基氧基丙基)吲哚(0.52克，1.5毫摩尔)和3-氨基甲基-1，4-苯并噁嗪(0.25克，1.5毫摩尔)[根据化学工业杂志，13：462-467(1975)列出的方法制备]的乙腈(15毫升)溶液中，在室温下加入三乙胺(0.42毫升，3.0毫摩尔)。使反应混合物回流18小时，冷却并浓缩。用硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇/NH4OH，98/2/0.5)纯化粗产物，得到265毫克(52％)的游离碱。
在乙醇中制备延胡索酸盐：熔点185-187℃：MS(EI)m/e339(M+)
C20H22FN3O·0.5C4H4O4·0.25H2O的元素分析的计算值
理论值：C，65.74：H，6.14：N，10.45
实测值：C，65.71：H，6.16：N，10.22
本发明的化合物对5-HT1A受体具有高度亲和力，并能抑制5-HT的转运。因此，本发明的化合物能用于治疗CNS紊乱，对抗抑郁和抗焦虑剂的治疗进行补充。本发明化合物的活性由下列标准药理学测试方法证明。
之前，已在Chanda等，分子药理学43：516(1993)中，描述了从人基因组文库中PCR克隆人5-HT1A受体亚类。在该研究中使用了表达该人类5-HT1A受体亚类的稳定的中国仓鼠卵巢细胞系(5-HT1A.CHO细胞)。细胞在补充有10％胎牛血清，非必需氨基酸和青霉素/链霉素的DMEM中保存。
在收集膜用于结合研究之前，使细胞生长到95-100％汇合成单层。从培养平板上轻轻刮下细胞，转移到离心管中，用缓冲液(50mM Tris，pH7.5)离心(2000rpm，10分钟，4℃)洗涤2次。将得到的片状沉淀分成等份，-80℃储藏备用。在试验当日，在冰上融化细胞，重悬浮在缓冲液中。用[3H]8-OH-DPAT作为放射配体进行研究。在96孔微量滴定板中，以最终体积为250微升的缓冲液进行结合试验。用7个浓度的未标记药物和1.5nM的最终配体浓度进行比较实验。在10微摩尔的5HT存在下测定非特异性结合。用[3H]8-OH-DPAT以0.3-30nM的浓度范围下进行饱和分析。室温下培育30分钟后，加入冰冷缓冲液终止反应，并用M-96 Brandel细胞收集器(Gaithersburg，MD)经GF/B滤膜迅速过滤(滤膜预先在0.5％聚乙亚胺中浸润30分钟)。
用Cheetham等，神经药理学32：737(1993)使用的相似方案测定化合物与血清素转运蛋白的亲和力。简单说，将从雄性Sprague-Dawley大鼠制备的额叶皮质膜和3H-帕罗西汀(0.1nM)25℃培养60分钟。所有试管还含有载体、测试化合物(1-8浓度)，或饱和浓度的氟西汀(10μM)来限制特异性结合。加入冰冷Tris缓冲液终止所有反应，然后用Tom Tech过滤装置迅速过滤，以分离结合的和游离的3H-帕罗西汀。用Wallac 1205 Beta Plate计数器定量测定结合的放射活性。用非线性回归分析确定IC50值，将其用Cheng和Prusoff，生物化学药理学22：3099(1973)：Ki＝IC50/((放射配体浓度)/(1＋KD))的方法转化成Ki值。
[35S]-GTPγS结合试验和Lazareno和Birdsall，Br.J.Pharmacol 109：1120(1993)使用的方法类似。简单说，将5-HT1A克隆受体膜片段(用于5-HT1A受体结合试验的)储藏在-70℃备用。当需要时，迅速融化膜，40,000xg离心10分钟，在试验缓冲液(25mM HEPES、3mM MgCl2、100mM NaCl、1mM EDTA、10μM GDP、500mMDTT、pH8.0)中4℃重悬浮10分钟。然后在载体、测试化合物(1-8浓度)或过量8-OH-DPAT存在下，将这些膜和[35S]-GTPγS(1nM)30℃保温30分钟，以确定最大促效反应。加入冰冷Tris缓冲液终止所有反应，然后用Tom tech过滤装置迅速过滤，以从游离[35S]-GTPγS中分离出结合的[35S]-GTPγS。促效剂产生[35S]-GTPγS结合量的增加，而拮抗剂在结合上不产生增加。如上计算并分析结合放射活性。
将细胞和含有25mM HEPEs、5mM茶碱和10μM优降宁在37℃保温20分钟，进行下列试验。用毛喉萜(1μM最终浓度)处理细胞，然后立即用测试化合物(6个浓度)在37℃再处理10分钟，来评估功能作用。在独立实验中，将6个浓度的拮抗剂在加入10nM 8-OH-DPAT和毛喉萜前先培育20分钟。除去培养液并加入0.5毫升冰冷试验缓冲液以终止反应。在用cAMP SPA试验(Amersham)评估cAMP形成前，先将平板储藏在-20℃。
测试的化合物对应于下文实施例1-20的化合物。表I列出了药理学测试程序的结果。
                   表I
实施例 5-HT1A(Ki，nM) 血清素(Ki，nM％抑制于0.1μM)
1 6.9 79
2 5.9 112
3 7.8 21
4 76.1 81
5 8.5 5.7
6 7.2 23
7 30.2 23
8 2.8 25
9 94.4 20
10 8.15 85
11 7.14 43
12 75.8 7
13 15.3 15
14 16.8 26
15 75.2 44
16 11.0 16
17 103.0 15
18 18.1 34
19 63.4 40
20 12.3 23
如上文列出的结果显示的，本发明的化合物对于5-HT1A受体是具有活性的，一般通过抑制5-HT转运提高血清素浓度。因此，相信本发明的化合物可用于治疗和血清素浓度缺陷相关的紊乱，如焦虑和抑郁。
本发明的化合物可用纯的形式或和常规药物载体作口腔或胃肠外给药。可行的固态载体可包括一种或多种物质，它们可作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩辅助剂、粘合剂或片剂分裂剂或胶囊化物质。粉末形式的载体是细分固体，它和细分活性成分混合。片剂形式的活性成分和具有必须的压缩性能、比例适当的载体混合，并压成所需的形状和大小。粉末和片剂优选含有达99％的活性成分。任何本领域技术人员已知的固相载体可用于本发明的化合物。特别合适的的固态载体包括例如：磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
在制备本发明化合物的溶液、悬液、乳液、糖浆和酏剂中可使用液相载体。本发明的化合物可溶解或悬浮于药物学可接受的液相载体，如水、有机溶剂、两者的混合物或药物学上可接受的油或脂肪。液相载体可含有其它合适的药物学添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。口服和胃肠外给药的液相载体的合适例子包括水(特别是含有上述添加剂，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如二醇)及其衍生物和油(如组分化椰子油和花生油)。对于胃肠外施药，载体还可以是油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液相载体用于胃肠外给药的无菌液体形式组合物。
可通过肌肉内、腹腔内或皮下注射来使用无菌溶液或悬液等液体药物组合物。无菌溶液还可静脉内施用。口服组合物可以是液体或固态组合物形式。
优选含有本发明化合物的药物组合物是单剂形式，如片剂或胶囊。以这种形式，组合物可再分成含有适量本发明化合物的单位剂量。单位剂型可以是包装的组合物，如包装的粉末、指管、安瓿、预装填针筒或含有液体的小袋。另外，单位剂型可以是例如胶囊或片剂本身，或它可以是合适数量的任何这些包装形式的组合物。
施用本发明化合物的治疗有效量和剂量方案由许多因素确定，包括病人的重量、年龄、性别和医疗状况，疾病的严重程度、给药的途径和频率、和使用的具体化合物，因此变化很大。然而，相信药物组合物可含有约0.1-约2000毫克范围内，优选约0.5-约500毫克范围内，更优选约1-约100毫克之间的本发明化合物。活性化合物预计的每日剂量是约0.01-100毫克/公斤体重。每日剂量可方便的每日施用2-4次。
本发明可用其它具体形式实施，而不违背其精神和基本特征。因此可参考权利要求而不是说明书，来指示本发明的范围。

Claims (26)

1.一种化合物，其特征在于，该化合物具有下式：
Figure A0080250500021
其中：
R是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基或取代的苯基；
X和Y分别是氢、卤素、氰基或1-6个碳原子的烷氧基；和
m是1-5；
或其药物学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R是氢、氰基或1-4个碳原子的烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，X和Y分别是氢、卤素或氰基。
4.如权利要求1-3所述的化合物，其特征在于，m是2-4。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是[(3，4)-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)]-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]胺或药物学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基甲基)胺或药物学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺或药物学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-[3-(1H-吲哚-3-基)-丁基]-胺或药物学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺或药物学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺或药物学上可接受的盐。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺或药物学上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺或药物学上可接受的盐。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是[3-(1H-吲哚-3-基)-丁基]-(4-异丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺或药物学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-异丁基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺或药物学上可接受的盐。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺或药物学上可接受的盐。
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺或药物学上可接受的盐。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-乙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺或药物学上可接受的盐。
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(4-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-胺或药物学上可接受的盐。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是(7-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-丙基)-胺或药物学上可接受的盐。
20.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)-[-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺或药物学上可接受的盐。
21.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是7-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-胺或药物学上可接受的盐。
22.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-4-苯基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-基-甲基)胺或药物学上可接受的盐。
23.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-3-基-甲基)-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-胺或药物学上可接受的盐。
24.一种药物组合物，其特征在于，该组合物含有下式的化合物：其中：
R是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基或取代的苯基；
X和Y分别是氢、卤素、氰基或1-6个碳原子的烷氧基；和
m是1-5；或
其药物学上可接受的盐和药物学上可接受的载体。
25.一种制备权利要求1定义的式I的化合物或其药物学上可接受的盐的方法，其特征在于，该方法包括下列之一：
a)还原式II的化合物
Figure A0080250500051
其中n＝0-4，X和Y如权利要求1中定义，而R1是如权利要求1中定义的R或R1是COOtBu，得到式I的化合物，其中m＝n＋1；
或
b)还原式III的化合物
Figure A0080250500052
其中m、X和Y如权利要求1中定义，得到相应的式I的化合物，其中R是甲基；或
c)使下式的化合物
Figure A0080250500053
其中R和X如权利要求1中定义，和下式的化合物反应其中m和Y如上述权利要求中定义，A是离去基团，选自卤素或有机磺酰氧基，如芳基或烷基磺酰氧基，例如甲苯磺酰氧基；或
d)使下式的化合物
Figure A0080250500061
其中X和R如权利要求1中定义，A是如上定义的离去基团，和下式的化合物反应其中m和Y如上定义；
或
e)使下式的化合物去保护，
Figure A0080250500063
其中m、X和Y如权利要求1中定义，得到式I的化合物，其中R是氢；或
f)解析式I化合物的旋光异构体混合物，如外消旋酒石酸盐，来分离出基本上不含另一种对映异构体或非对映异构体的对映异构体或非对映异构体；
或
g)用药物学上可接受的酸酸化式I的碱性化合物，得到药物学上可接受的盐。
26.一种减轻需要治疗的病人抑郁症状的方法，其特征在于，该方法包括施给所述病人抗抑郁有效量的下式的化合物：其中：
R是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基或取代的苯基；
X和Y分别是氢、卤素、氰基或1-6个碳原子的烷氧基；和
m是1-5；或
其药物学上可接受的盐。
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