CN1284076A - 2－芳基－8－氧代二氢嘌呤衍生物及其制备方法、含有该衍生物的药物组合物、及其中间体 - Google Patents

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Abstract

下式(Ⅰ)的2－芳基－8－氧代二氢嘌呤衍生物或其可药用酸加成盐:其中W是H、低级烷基、卤素、低级烷氧基、氨基、单或二低级烷基氨基、或取代或未取代的苯基;X是H、低级烷基、环烷基—低级烷基、取代或未取代的苯基—低级烷基、低级烯基、氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、或式(Q)基团:－CH(R3)CON(R1)(R2);Y是H、低级烷基、环烷基、环烷基—低级烷基、低级烯基、取代或未取代的苯基—低级烷基、或式(Q)基团:－CH(R3)CON(R1)(R2);A是取代或未取代的苯基、或取代或未取代的杂芳基;其前提条件是,若上式(Ⅰ)的X与Y之一是式(Q)基团,则另一个是除式(Q)基团以外的与上述X或Y相同的基团。这些化合物可用于中枢神经疾患的预防或治疗,例如与焦虑有关的疾病(神经官能症、躯体形疾患、焦虑和其他)、抑郁、癫痫等,或循环器官疾患,例如心绞痛、高血压。

Description

2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物及其制备方法、 含有该衍生物的药物组合物、及其中间体
技术领域
本发明涉及选择性地作用于周围型苯并二氮杂受体的新颖的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物及其制备方法、含有该衍生物的药物组合物、及其中间体。更确切地说，该衍生物在嘌呤核的7-位或9-位具有一个乙酰胺部分。
背景技术
在包括人在内的哺乳动物组织内，存在有三种苯并二氮杂(下文有时称之为BZ)识别部位，分别被叫作中枢型(ω1，ω2)苯并二氮杂受体和周围型(ω3)苯并二氮杂受体(下文有时分别称之为BZω1-受体、BZω2-受体和BZω3-受体)。其中，中枢型BZ-受体是BZ化合物的结合部位，存在于γ-氨基丁酸(下文有时称之为“GABA”)A-BZ-受体-Cl-离子通道复合体上。另一方面，周围型BZ-受体广泛分布于中枢或周围组织或器官内，例如脑、肾、肝、心等，尤其密集地分布于内分泌系统器官的细胞内，例如肾上腺、睾丸等，或者分布于密切参与全身炎症-免疫系统的细胞内，例如肥大细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、血小板等，周围型BZ-受体的生理作用最近已经引起人们的注意。另一方面，周围型BZ-受体大量存在于脑神经胶质细胞的线粒体膜内，参与了胆甾醇流入线粒体膜的过程，因此，被认为是作用于从胆甾醇经由孕烯醇酮到神经甾类例如孕酮、别孕烷醇酮等的生物合成途径。因此人们认为，刺激周围型BZ-受体，可促进脑内神经甾类的合成，后者通过与GABAA-BZ-受体-Cl-离子通道复合体上的神经甾-特异性识别部位(与苯并二氮杂受体不同的部位)结合，而影响氯离子通道的开关控制(参见Romeo，E等《药理学与实验治疗学杂志》(J.Pharmacol．Exp.Ther.)262，971-978(1992))。
201756/1983号日本特许第一次公报(公开)(=EP-A-94271)已经公开了一种具有非-BZ核并选择性地对周围型BZ-受体显示出亲合性的化合物，从此以后，很多专利公报都公开了各种不同的化合物，不过，还没有化合物被真正作为药物使用。
下列化合物是已知的具有非-BZ核并选择性地对周围型BZ-受体显示出亲合性的化合物。
5946/1987号日本特许第一次公报(公开)(=USP 4788199，EP-A-205375(同族专利))公开了下式的酰胺化合物与周围型BZ-受体结合，可用作抗焦虑剂、抗惊厥剂和用于心绞痛治疗的药物，还可用于免疫缺陷综合征的治疗。
32058/1990号日本特许第一次公报(公开)(=EP-A-346208，USP5026711)公开了下式的4-氨基-3-羧基喹啉化合物体外和体内都对周围型BZ-受体显示出亲和性并且可用于人心血管疾病的预防或治疗，或者用作抗变态反应剂，或者用于传染病的预防或治疗，或者用于焦虑症的治疗。
Figure 9881345100112
WO 96-32383公报公开了下式的乙酰胺衍生物，其选择性地作用于BZω3-受体，并且具有抗焦虑活性和抗风湿活性，因此可用于与焦虑有关的疾病或免疫疾病的治疗。
其中X是-O-或-NR4-；R1是氢原子、低级烷基、低级烯基或环烷基-低级烷基；R2是低级烷基、环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基-低级烷基等；R3是氢原子、低级烷基或羟基-低级烷基；R4是氢原子、低级烷基等；R5是氢原子、低级烷基、低级烯基、羟基-低级烷基、取代或未取代的苄氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基、单或二低级烷基氨基、酰氨基、氨基-低级烷基、硝基、氨基甲酰基、单或二低级烷基氨基甲酰基、羧基、被保护的羧基、羧基-低级烷基或被保护的羧基-低级烷基；R6是氢原子、低级烷基、三氟甲基、或取代或未取代的苯基，或者R5和R6任选地结合，形成-(CH2)n-(n是3、4、5或6)；R7是氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、单或二低级烷基氨基、氰基或硝基；R8是氢原子、卤素原子、低级烷基或低级烷氧基。
发明的公开
为了制备选择性和有效地作用于BZω3-受体的化合物，本发明人进行了深入研究并发现了下式(Ⅰ)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物，最终完成了本发明。
本发明的一个目的是提供选择性和有效地作用于BZω3-受体的新颖的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物，更确切地说，提供在嘌呤核的7-位或9-位具有一个乙酰胺部分的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物。本发明尤其提供了具有抗焦虑活性的有用的化合物。本发明的另一个目的是提供制备所述化合物的方法。本发明还有一个目的是提供含有所述化合物的药物组合物。本发明的进一步目的是提供制备所述化合物的中间体。通过下列公开，本发明的以上及其它目的和优点对任何本领域技术人员来说是显而易见的。
本发明提供了下式(Ⅰ)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物、其可药用酸加成盐以及其制备方法、和含有该衍生物的药物组合物：
其中W是氢原子、低级烷基、卤素原子、低级烷氧基、氨基、单或二低级烷基氨基、或取代或未取代的苯基；
X是氢原子、低级烷基、环烷基-低级烷基、取代或未取代的苯基-低级烷基、低级烯基、氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、或式(Q)基团：
        -CH(R3)CON(R1)(R2)    (Q)
(其中R1是低级烷基、低级烯基、环烷基、环烷基-低级烷基或羟基-低级烷基，R2是低级烷基、环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基-低级烷基、或取代或未取代的杂芳基，或者R1和R2可以与相邻的氮原子结合，共同形成哌啶环、吡咯烷环、吗啉环或哌嗪环，这些环任选地被一个或两个低级烷基取代，R3是氢原子、低级烷基或羟基-低级烷基)；
Y是氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级烯基、取代或未取代的苯基-低级烷基、或式(Q)基团：
        -CH(R3)CON(R1)(R2)    (Q)
(其中R1、R2和R3的定义同上)；
A是取代或未取代的苯基、或取代或未取代的杂芳基；
其前提条件是，若上式(Ⅰ)的X与Y之一是式(Q)基团，则另一个是除式(Q)基团以外的与上述X或Y定义相同的基团，本发明也提供了下式(Ⅱ)的中间体：
其中Y2是氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级烯基、或取代或未取代的苯基-低级烷基；和
A和W定义同上。
式(Ⅰ)化合物的可药用酸加成盐包括显示出足以生成其酸加成盐的碱性的式(Ⅰ)化合物的可药用酸加成盐，例如与无机酸所生成的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等，或与有机酸所生成的盐，如马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等。
式(Ⅰ)化合物及其中间体、即式(Ⅱ)化合物，和其酸加成盐可以以水合物和/或溶剂化物的形式存在，本发明也包括这些水合物和溶剂化物。
式(Ⅰ)化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，因此可存在立体异构体，式(Ⅰ)化合物可以两种或多种立体异构体的混合物形式存在。本发明也包括这些立体异构体、其混合物以及其外消旋混合物。
本发明的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物的嘌呤核的位置如下式所示进行编号，本说明书中公开的化合物即是按照这些编号命名的。其中A、W、X和Y定义同上。下面对本说明书和权利要求书中所用的术语进行解释。除非另外定义，低级烷基和低级烷基部分包括具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。“低级烷基”例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基，优选的低级烷基是具有1至4个碳原子的基团。“低级烷氧基”包括具有1至6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。“低级烯基”包括在除1-位与2-位之间以外的任何位置具有一条双键、且具有3至6个碳原子的基团，例如烯丙基和2-丁烯基。“环烷基”包括具有3至8个碳原子的基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。“环烷基-低级烷基”包括被一个上述“环烷基”取代的具有1至4个碳原子的烷基，例如环丙基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。“羟基-低级烷基”包括被一个羟基取代的低级烷基，例如羟甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。“卤原子”是氟、氯、溴和碘。“单或二低级烷基氨基”包括被一个或两个具有1至4个碳原子的烷基取代的氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和乙甲氨基。
“取代或未取代的苯基”包括被一个或两个基团任选取代的苯基，所述基团选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、单或二低级烷基氨基、氰基和硝基，例如苯基；2-，3-或4-氯苯基；2-，3-或4-溴苯基；2-，3-或4-氟苯基；2，4-二氯苯基；2，4-二溴苯基；2，4-二氟苯基；2-，3-或4-甲基苯基；2-，3-或4-甲氧基苯基；2-，3-或4-三氟甲基苯基；2-，3-或4-羟基苯基；2-，3-或4-氨基苯基；2-，3-或4-甲氨基苯基；2-，3-或4-二甲氨基苯基；2-，3-或4-氰基苯基；和2-，3-或4-硝基苯基。
“取代或未取代的苯基-低级烷基”包括被一个苯基取代的具有1至4个碳原子的烷基，该苯基被一个或两个基团任选取代，所述基团选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、单或二低级烷基氨基、氰基和硝基，例如苄基；2-，3-或4-氯苄基；2-，3-或4-溴苄基；2-，3-或4-氟苄基；2，4-二氯苄基；2，4-二溴苄基；2，4-二氟苄基；2-，3-或4-甲基苄基；2-，3-或4-甲氧基苄基；2-，3-或4-三氟甲基苄基；2-，3-或4-羟基苄基；2-，3-或4-氨基苄基；2-，3-或4-甲氨基苄基；2-，3-或4-二甲氨基苄基；2-，3-或4-氰基苄基；2-，3-或4-硝基苄基；苯乙基；和2-(4-氯苯基)乙基。
如下所述式(A”)基团的实例包括上述“取代或未取代的苯基”或被上述“取代或未取代的苯基”取代的具有1至2个碳原子的烷基，更优选的是苯基、4-或3-氯苯基、4-或3-溴苯基、4-或3-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羟基苯基、苄基、2-，3-或4-氯苄基、4-溴苄基、3-或4-氟苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-三氟甲基苄基、4-羟基苄基、苯乙基和2-(4-氯苯基)乙基。
“取代或未取代的杂芳基”包括5元或6元单环杂芳基或5元或6元二环杂芳基，所述杂芳基可被一个C1-C3烷基或三氟甲基任选取代，并且具有至少一个氮原子、氧原子和硫原子，例如2-，3-或4-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-，4-或5-嘧啶基、2-或3-吡嗪基、1-吡唑基、2-咪唑基、2-噻唑基、2-异噁唑基、5-甲基-3-异噁唑基、喹啉基和异喹啉基。
本发明化合物中，优选的是式(Ⅰ)化合物或其可药用酸加成盐，其中A是式(A’)基团：
(其中R4是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、单或二低级烷基氨基、氰基或硝基，R5是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基或羟基)、吡啶基、噻吩基或呋喃基，W，X和Y的定义同上。
更优选的是式(Ⅰ)化合物或其可药用酸加成盐，
其中(a)X是式(Qx)基团：
        -CH(R31)CON(R11)(R21)    (Qx)
其中R11是低级烷基，R21是低级烷基或式(A”)基团：
Figure 9881345100171
(其中R4是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、单或二低级烷基氨基、氰基或硝基，R5是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基或羟基，m是0，1或2)，或者
R11和R21可以与相邻的氮原子结合，共同形成哌啶环、吡咯烷环、吗啉环或哌嗪环，这些环可任选地被一个或两个低级烷基取代，R31是氢原子、低级烷基或羟基-低级烷基，和
Y是氢原子或低级烷基，或者
(b)X是氢原子、低级烷基或氨基甲酰基，和
Y是式(Qy)基团：
        -CH(R31)CON(R11)(R21)    (Qy)
其中R11、R21和R31定义同上，
A是上式(A’)基团、吡啶基、噻吩基或呋喃基，W定义同上。
进一步优选的化合物是式(Ⅰ)化合物或其可药用酸加成盐，其中
(a)X是上式(Qx)基团(其中R11是甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，R21是乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、由卤素、甲氧基、三氟甲基或羟基取代的苯基、苄基、或被卤素、甲氧基、三氟甲基或羟基取代的苄基，R31定义同上)，Y是氢原子、甲基或乙基，或者
(b)X是氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，Y是上式(Qy)基团(其中R11是甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，R21是乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、由卤素、甲氧基、三氟甲基或羟基取代的苯基、苄基、或由卤素、甲氧基、三氟甲基或羟基取代的苄基，R31定义同上)，A是上式(A’)基团、吡啶基、噻吩基或呋喃基，W定义同上。
尤其优选的化合物是下式(Ⅰa)或(Ⅰb)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物或其可药用酸加成盐。
Figure 9881345100181
其中R12和R22可相同或不同，各自是乙基、丙基或丁基，或者R12是甲基、乙基或丙基，R22是苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、苄基、卤代苄基或甲氧基苄基，R32是氢原子、甲基或乙基，Y1是氢原子、甲基或乙基，R41是氢原子、卤原子、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基。
Figure 9881345100182
其中X1是氢原子、甲基、乙基或丙基，R12和R22可相同或不同，各自是乙基、丙基或丁基，或者R12是甲基、乙基或丙基，R22是苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、苄基、卤代苄基或甲氧基苄基，R32是氢原子、甲基或乙基，R41是氢原子、卤原子、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基。
更优选的是式(Ⅰa)或(Ⅰb)化合物，其中R32是氢原子。
本发明最优选的化合物实例是下列化合物及其可药用酸加成盐。
N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺；
8，9-二氢-9-甲基-N-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺；
8，9-二氢-2-(4-氟苯基)-9-甲基-N-甲基-8-氧代-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺；
N-乙基-8，9-二氢-2-(4-氟苯基)-9-甲基-8-氧代-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺；
7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺；
7-乙基-7，8-二氢-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺；
N-苄基-N-乙基-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺；
N-苄基-7，8-二氢-N-甲基-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺；
N-苄基-N-乙基-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-2-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-9-乙酰胺；
N-苄基-7，8-二氢-N-甲基-7-甲基-8-氧代-2-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-9-乙酰胺。
除了下列实施例化合物以外，本发明代表性的化合物是列在表1和2中的下式化合物及其可药用酸加成盐。
在表1和2、下述参考例和实施例中，为简化起见使用下列缩写。
Me：    甲基
Et：    乙基
Pr：    正丙基
Bu：    正丁基
Pent：  正戊基
        环丙基
Bzl：   苄基
Ph：    苯基
Py：    吡啶基
Fur：   呋喃基
Thi：   噻吩基
例如，Ph-4-Cl指4-氯苯基，Ph-4-F指4-氟苯基，2-Thi指2-噻吩基。
表1
Figure 9881345100201
表1(续)
表2
表2(续)
Figure 9881345100231
例如本发明化合物可以按照下列方法制备。
方法(a)
式(Ⅰ)化合物，其中Y是氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级烯基、或取代或未取代的苯基-低级烷基，那么它可以按如下制备：使式(Ⅱ)化合物
其中A、W和Y2定义同上，
与式(Ⅲ)化合物反应，
      Z-CH(R3)-CON(R1)(R2)    (Ⅲ)
其中Z是一个离去原子或离去基团，R1、R2和R3定义同上。
式(Ⅲ)中由Z代表的离去原子或离去基团包括在反应条件下，可以与化合物(Ⅱ)的NH部分的氢原子一起以HZ形式被除去的原子或基团，例如卤原子(如氯、溴、碘)、低级烷磺酰氧基(如甲磺酰氧基)、三卤甲磺酰氧基(如三氟甲磺酰氧基)和芳磺酰氧基(如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基)。
化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)的反应是在一种碱的存在下、在大气压或一定压力下、在一种适当的溶剂中或没有溶剂的条件下进行的。溶剂例如包括甲苯、二甲苯、二甲氧基乙烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、甲乙酮、二噁烷、二甘醇二甲醚、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。碱例如包括氢化钠、三乙胺、碳酸钾和碳酸钠。反应通常在约-10℃至约150℃的温度下进行，优选在约10℃至约70℃的温度下进行。
若式(Ⅲ)的R1和/或R3是羟基-低级烷基，则所述的羟基-低级烷基优选地可以被一个保护基团保护起来，该保护基团能够通过氢解作用而被除去。这样的保护基团例如包括苄氧基、4-氯苄氧基、3-溴苄氧基、4-氟苄氧基、4-甲基苄氧基和4-甲氧基苄氧基。这些保护基团易于通过常规的氢解作用转化为羟基。另外，若在如下所述的方法(b)至(e)中的R1和/或R3是羟基-低级烷基，则优选同样将这些基团保护起来，然后除去保护基团，得到所需化合物。
式(Ⅲ)化合物可以通过常规方法制备，例如64/1987号日本特许第一次公报(公开)中公开的方法，或其改进方法。原料化合物(Ⅱ)例如是通过下列流程A或流程B所示方法制备的。
Figure 9881345100251
其中R是低级烷基，Z1是卤原子、或芳磺酰氧基或烷磺酰氧基，例如对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，A、W和Y2定义同上。
其中A、W、Y2和Z1定义同上。
第1步：卤化或磺酰化
使化合物(A)或化合物(F)与一种卤化剂(例如氯氧化磷、三溴化磷)反应，进行卤化。例如使化合物(A)或化合物(F)与一种磺酰化剂(例如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯)反应，进行磺酰化。
第2步：胺化
化合物(B)或化合物(G)与化合物(C)的反应是在大气压或一定压力下、在一种适当的溶剂中或没有溶剂的条件下进行的。
溶剂例如包括芳烃(如甲苯、二甲苯)、酮(如甲乙酮、甲基异丁基酮)、醚(如二噁烷、二甘醇二甲醚)、醇(如乙醇、异丙醇、丁醇)、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。反应优选地在一种碱的存在下进行，碱例如包括碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)和叔胺(如三乙胺)，不过过量的化合物(C)可以用来代替碱。反应温度因原料化合物种类或反应条件而异，不过通常在约0℃至约200℃的范围内，更优选地在约20℃至约100℃的范围内。
流程A的第3步：水解
利用常规方法进行水解，例如在一种适当的溶剂中、在酸性或碱性条件下与水接触。溶剂例如包括醇(如甲醇、乙醇、异丙醇)、二噁烷、水和这些溶剂的混合物。酸例如包括无机酸(如盐酸、硫酸)和有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸和草酸)。碱例如包括碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)和碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)。反应通常在约20℃至约100℃的温度下进行。
流程B的第3步：还原
利用常规方法进行还原，例如在一种适当的溶剂中、在一种催化剂的存在下与氢反应，催化剂例如钯-碳、阮内镍、氧化铂等。还原也使用了一种金属(例如锡、锌、铁)或一种金属盐(例如氯化亚锡)与一种酸(例如盐酸、乙酸)的组合，或者单用铁或氯化亚锡。溶剂例如包括醇(如乙醇、甲醇)、水、乙酸、二噁烷、四氢呋喃。反应通常在约0℃至约80℃的温度下、在大气压或一定压力下进行。
第4步：环化
环化反应方式与下述方法(b)或方法(c)中所说明的方式相同。
原料化合物(A)和(F)是商业上可得到的，或者可以通过常规方法制备，例如《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc)74，842(1952)、《化学报告》(Chem.Ber)95，937(1962)、《有机化学杂志》(J.Org.Chem)29，2887(1964)、《医药化学杂志》(J.Med.Chem)35，4751(1992)、《有机化学杂志》(J.Org.Chem)58，4490(1993)、《合成》(Synthesis)86(1985)中公开的方法，或下述参考例1、11和15中公开的方法，或其改进方法。
方法(b)
式(Ⅰ)化合物，其中X是氢原子，Y是式(Q)基团，是按如下方法制备的：使式(Ⅳ)化合物与一种叠氮化物反应。
其中Y3是由上式(Q)代表的基团，A和W定义同上，
该方法所用的叠氮化物例如包括二苯基磷酰叠氮化物、叠氮化钠。
反应是在一种碱的存在下、在大气压或一定压力下、在一种适当溶剂中或没有溶剂的条件下进行的。溶剂例如包括甲苯、二甲苯、二甲氧基乙烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、甲乙酮、二噁烷、二甘醇二甲醚、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。碱例如包括三乙胺、碳酸钾和碳酸钠。反应通常在约10℃至约150℃的温度下进行，优选地在约30℃至约120℃的温度下进行。
利用流程A中式Y3-NH2的化合物(C)和化合物(B)，通过流程A所示第2步和第3步的方法，可以制备原料化合物(Ⅳ)。而且，原料化合物(Ⅳ)也可以利用流程A中的化合物(B)和一种氨基酸进行制备，通过流程A第2步的方法在嘧啶环的4-位上引入取代的氨基，通过下述方法(e)中公开的方法酰氨化，如果必要的话再将产物烷基化。详细操作在下列参考例63中有说明。
方法(c)
式(Ⅰ)化合物，其中X是氢原子，Y是式(Q)基团，是按如下方法制备的：使式(Ⅴ)化合物与脲、羰基二咪唑或碳酸二乙酯反应。
Figure 9881345100282
其中A、W和Y3定义同上，
反应在一种适当的溶剂中或没有溶剂的条件下进行。溶剂例如包括四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜和乙二醇。反应通常在约20℃至约250℃的温度下进行，优选地在60℃至约220℃的温度下进行。
利用流程B中式Y3-NH2的化合物(C)和化合物(G)，通过流程B所示第2步和第3步的方法，可以制备原料化合物(V)。
方法(d)
化合物(Ⅰ)，其中X是氢原子或除式(Q)基团以外的基团，Y是式(Q)基团，是如下方法制备的：使式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶ)化合物反应，
Figure 9881345100291
其中A、W和Y3定义同上，式(Ⅵ)化合物是上面方法(b)中得到的，
                Z-X2    (Ⅶ)
其中X2是氢原子或除式(Q)基团以外与X相同的基团，Z定义同上。
反应方式与方法(a)相同。
起始化合物(Ⅶ)是商业上可得到的，或者可以通过常规方法制备。
方法(e)
化合物(Ⅰ)，其中X是式(Q)基团，是按如下方法制备的：使式(Ⅷ)化合物或其反应性衍生物，与式(Ⅸ)化合物反应，其中A、R3、W和Y2定义同上，
            HN(R13)(R23)    (Ⅸ)
其中R13和R23各自是氢原子或分别是与上文所定义的R1和R2相同的基团，并且若R13和R23之一是氢原子，则进一步使产物与式(Ⅹ)化合物
            R24-Z    (Ⅹ)
或式(Ⅺ)化合物
            R14-Z    (Ⅺ)反应，
其中R24是低级烷基、环烷基、或取代或未取代的苯基-低级烷基，R14是低级烷基、低级烯基、环烷基、环烷基-低级烷基或羟基-低级烷基，Z定义同上，
其前提条件是，若R13是氢原子，则与化合物(Ⅹ)反应，若R23是氢原子，则与化合物(Ⅺ)反应。
化合物(Ⅷ)的反应性衍生物例如包括低级烷基酯(尤其是甲基酯)、活性酯、酸酐和酰卤(尤其是酰氯)。活性酯例如包括对硝基苯基酯、2，4，5-三氯苯基酯和N-羟基琥珀酰亚胺酯。酸酐例如包括对称酸酐和混合酸酐。混合酸酐例如包括与一种氯碳酸烷基酯、如氯碳酸乙酯和氯碳酸异丁酯的混合酸酐，与一种氯碳酸芳烷基酯、如氯碳酸苄基酯的混合酸酐，与一种氯碳酸芳基酯、如氯碳酸苯基酯的混合酸酐，和与一种链烷酸、如异戊酸和新戊酸的混合酸酐。
若使用化合物(Ⅷ)本身，则反应可以在一种缩合剂的存在下进行，例如N，N’-二环已基碳二亚胺、盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、N，N’-羰基二咪唑、N，N’-羰基二琥珀酰亚胺、1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉、二苯基磷酰叠氮化物、丙磺酸酐和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)膦六氟磷酸盐。
化合物(Ⅷ)或其反应性衍生物与化合物(Ⅸ)的反应在一种溶剂中或没有溶剂的条件下进行。溶剂因原料化合物种类等而异，例如包括芳烃(如苯、甲苯、二甲苯)、醚(如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿)、醇(如乙醇、异丙醇)、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇、水等，这些溶剂可以单独使用，或者以两种或多种溶剂的混合物的形式使用。如果必要的话，反应在一种碱的存在下进行，碱例如包括碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)和有机碱，如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉，不过过量的化合物(Ⅸ)可以用来代替碱。反应温度因原料化合物种类而异，不过通常在约-30℃至约200℃的范围内，优选地在约-10℃至约150℃的范围内。
化合物(Ⅷ)与化合物(Ⅸ)之间的反应所得产物与化合物(Ⅹ)或化合物(Ⅺ)的反应按照上述方法(a)中所述的方法进行。
化合物(Ⅷ)是按如下制备的：使式(Ⅱ)化合物
其中A、W和Y2定义同上，
与式(Ⅻ)化合物反应，
          Z1-CH(R3)-COOR    (Ⅻ)
其中R、R3和Z1定义同上，
然后以常规方式将产物水解。
反应方式与方法(a)相同。
化合物(Ⅹ)和化合物(Ⅺ)是商业上可得到的，或者可以通过常规方法制备。
本发明化合物也可以通过下列方法制备。
化合物(Ⅰ)，其中W是低级烷氧基，是按如下方法制备的：使其中W是卤原子的式(Ⅰ)化合物与一种金属低级烷基化物反应，其详细操作在实施例46中有说明。
化合物(Ⅰ)，其中W是单或二低级烷基氨基，是按如下方法制备的：使其中W是卤原子的式(Ⅰ)化合物与一种单或二低级烷基胺反应，其详细操作在实施例47中有说明。
化合物(Ⅰ)，其中苯基是被羟基取代的，是按如下方法制备的：将其中苯基被甲氧基取代的式(Ⅰ)化合物用三溴化硼或溴化氢处理，其详细操作在实施例174中有说明。
上面的方法中得到的所需化合物可以通过常规方法分离和纯化，例如色谱法、重结晶法、再沉淀法等。将显示出足以生成酸加成盐的碱性的化合物(Ⅰ)用各种酸处理，通过常规方法转化为其酸加成盐。
化合物(Ⅰ)的各种立体异构体可以通过常规方法分离和纯化，例如色谱法等。
通过下列对本发明的代表性化合物所进行的药理实验，阐述本发明化合物的药理活性。
实验1：中枢(ω1，ω2)和周围(ω3)苯并二氮杂受体结合试验
按照Stephens，D.N.等人的方法(参见《药理学与实验治疗学杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther)253，334-343(1990))进行BZω1和BZω2受体结合试验及其受体膜部分的制备，按照Schoemaker，H.的方法(参见《药理学与实验治疗学杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther)225，61-69(1983))进行BZω3受体结合试验及其受体膜部分的制备，不过每种方法都作了微小改进。
通过下述操作，分别从7-8周龄雄性Wistar系大鼠的小脑(ω1)、脊髓(ω2)或肾(ω3)制备ω1、ω2和ω3的受体膜部分。
小脑或脊髓用20倍体积冰冷却的50mM Tris-柠檬酸缓冲液(pH7.1)匀化后，将匀化产物在40，000g下离心15分钟。所得颗粒状物用相同操作洗涤4次，在-60℃下冷冻贮藏24小时。融化后所得颗粒状物用缓冲液洗涤并离心，悬浮在用于结合试验的缓冲液Ⅰ(含有120mMNaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和1mM MgCl2的50mM Tris-HCl缓冲液，pH7.4)中，将如此得到的混悬液(含有1g湿组织/40ml)用于BZω1和BZω2受体结合试验。另一方面，肾脏用20倍体积冰冷却的用于结合测定的缓冲液Ⅱ(含有100mM NaCl的50mM Na-K磷酸盐缓冲液，pH7.4)匀化，使混合物通过4层纱布过滤，在40000g下离心20分钟。将所得颗粒状物悬浮在缓冲液Ⅱ中，将混悬液(含有1g湿组织/100ml)作为BZω3受体膜源用于结合试验。
将[3H]氟马西尼(Ro15-1788)(最终浓度：ω1为0.3nM，ω2为1nM)和氟硝西泮(最终浓度：10μM)分别作为同位素标记的和未标记的配体用于BZω1或BZω2受体结合试验。对BZω3受体结合试验来说，将[3H]4’-氯地西泮(7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-二氮杂-2-酮)(Ro5-4864)(最终浓度：0.5nM)和地西泮(最终浓度：100μM)分别用作同位素标记的和未标记的配体。BZω1或BZω2受体结合试验中的培养在37℃下进行30分钟，BZω3受体结合试验中的培养在0℃下进行150分钟。BZω1或BZω2受体结合试验在荷包牡丹碱(最终浓度：100μM)的存在下进行。
通过下列操作进行结合试验。向每支试管内加入一定的已知浓度的每种供试化合物、[3H]配体和缓冲液Ⅰ或Ⅱ后，加入膜制剂(总体积为1ml)开始测定。培养后，利用细胞收集器(Brandel，USA)通过WhatmanGF/B玻璃纤维滤器进行吸滤，终止测定。如果是ω1和ω2，滤器用5ml冰冷却的50mM Tris-HCl缓冲液快速洗涤3次，如果是ω3则用缓冲液Ⅱ洗涤，然后转移到含有10ml液体闪烁鸡尾酒的闪烁小瓶(ACS-II，Amersham，USA)内。放置一定时间后，用液体闪烁分光计计数所保留的放射性。计算在有无过量未标记配体的存在下所结合的放射性数量之间的差异，作为[3H]配体的特异性结合。通过几率分析，测定供试化合物导致抑制50％[3H]配体特异性结合的浓度(IC50)。结果如表3所示。值得注意的是表5中列出的所有化合物对BZω1和BZω2受体都具有亲和性，IC50值大于1000nM。
表3
供试化合物     ω3IC50(nM) 供试化合物     ω3IC50(nM)
    1*245610111213262937394048495051545669717374757781     2.01.21.61.32.01.02.41.52.92.34.52.81．31.60.681.40.791.20.831.40.550.431.70.991.32.45.0     83949799101103106107112113114116136137140146147150151156157161162163166170172     1.32.70.351.41.30.81.20.660.730.970.972.10.661.30.870.851.10.812.30.671.11.11.10.731.21.83.5
*：实施例1化合物(供试化合物的编号指的是对应实施例的化合物，下同)
表3中列出的化合物与BZω3受体强烈地结合，但是对BZω1和BZω2受体也都具有亲和性，IC50值大于1000nM。因此，本发明化合物显然对BZω3受体具有强有力的和高度选择性的亲和性。
实验2：光-暗盒试验(抗焦虑作用)
按照Crawley，J.和Goodwin，F.K.的方法(参见《药理学、生物化学与行为》(Pharmacol.BioChem.Behar)13，167-170(1980))并作微小改进，在带有光室和暗室的盒子内检查供试化合物的抗焦虑作用。
光-暗盒试验是在行为上和药理上检查药物抗焦虑作用的有用、简单和轻便的方法，利用啮齿动物、例如小鼠和大鼠等愿意停留在黑暗地方的习惯，如果能够延长动物在对它们来说是不舒服的光室中的停留时间，那么认为药物呈阳性作用。很多药物在该试验中显示阳性作用，例如缩胆囊素B型受体拮抗剂和苯并二氮杂药物。
利用试验盒装置(35×17×15cm)进行光-暗盒试验，该装置包含：由透明的丙烯酸板组成的光室(20×17×15cm)，用白炽灯给以强烈照明(1，7001ux)；由黑色丙烯酸板制成的暗室(15×17×15cm)，与光室连接；在两室边界处的开口(4.4×5.0cm)，小鼠可以在两室之间自由通过。
使用25-30g重的Std-ddY系雄性小鼠，每组10只。将供试化合物口服给药后30分钟，将小鼠放置在光室中心，试验开始，在5分钟的观察期内，测量小鼠在光室内度过的时间，计算小鼠在光室内的停留时间与全部实验时间的比率(光室停留比，％)。
用最小有效剂量(MED)代表供试化合物的抗焦虑作用，在MED下光室相对停留比的增加在统计学上被认为是显著的(Dunnetp检验，显著水平：5％)。结果如表4所示。
表4
供试化合物     抗焦虑作
MED(mg/kg)
    1*2512283050106107116136137146147163     0.0010.0010.0010.010.011.00.10.0010.0010.010.0030.0010.0030.0010.1
*：实施例1化合物(供试化合物的编号指的是对应实施例的化合物，下同)
表4中列出的本发明化合物在1mg/kg或以下的剂量下显示出抗焦虑作用，尤其是实施例1、2、5、106、107、136、137、146和147化合物甚至在0.001-0.003mg/kg的低剂量下也显示出抗焦虑作用。
实验3：异烟肼诱发的阵挛性惊厥试验(抗惊厥作用)
异烟肼抑制催化GABA生物合成的谷氨酸盐脱羧酶，降低脑(ABA水平，诱发阵挛性惊厥。按照Auta，J.等人的方法(参见《药理学与实验治疗学杂志》(J.Pharmaco1.Exp.Ther)265，649-656(1993))，并作微小改进，检查了供试化合物对异烟肼诱发的阵挛性惊厥的拮抗作用。很多直接或间接增强GABAA受体功能的药物已知在该试验中表现出阳性作用。这类药物是以地西泮、神经甾类和BZω3受体激动剂为代表的BZ受体激动剂，神经甾类例如别孕烷醇酮、别四氢脱氧皮质酮(THDOC)，而BZω3受体激动剂可增强神经甾类的合成。
使用22-24g重的Std-ddY系雄性小鼠，每组6只。将供试化合物口服给药后三十分钟，对小鼠皮下注射异烟肼(200mg/kg)，然后立即将小鼠单独放置在塑料观察笼内。测量阵挛性惊厥的发作时间(截止时间：90分钟)。对照组的潜伏期约为40分钟。
供试化合物的抗异烟肼作用用与赋形剂给药组相比延长25％发作时间的剂量(ED25)表示。按照几率法计算ED25值。结果如表5所示。
表5
供试化合物     抗惊厥作用
    ED25(mg/kg)
    106*107110112     10033.051.073.6
*：实施例106化合物(供试化合物的编号指的是对应实施例的化合物，下同)
实验4：急性毒性
使用25-30g重的Std-ddY系雄性小鼠，每组10只，用于检查实施例1化合物。将供试化合物悬浮在0.5％黄芪胶中，以2000mg/kg剂量对小鼠口服给药。给药后观察7天小鼠的致死率，接受实施例1化合物给药的小鼠没有死亡。
如上药理实验结果所示，式(Ⅰ)化合物不仅体外对BZω3受体显示选择性的和显著的亲和性，而且在动物实验中也显示优异的药理活性，例如抗焦虑作用和抗惊厥作用等，因此，它们可用于中枢神经疾患的预防或治疗，例如与焦虑有关的疾病(神经官能症、躯体形疾患、焦虑和其他)、抑郁、癫痫等，免疫-神经性疾病(多发性硬化等)，和循环器官疾患(心绞痛、高血压等)。
对BZω3受体显示选择性的和显著的亲和性以及显示强有力的抗焦虑活性的化合物的实例是例如下列化合物及其可药用酸加成盐。
(1)N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(实施例1化合物)
(2)8，9-二氢-9-甲基-N-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(实施例2化合物)
(3)8，9-二氢-2-(4-氟苯基)-9-甲基-N-甲基-8-氧代-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(实施例5化合物)
(4)N-乙基-8，9-二氢-2-(4-氟苯基)-9-甲基-8-氧代-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(实施例12化合物)
(5)7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(实施例106化合物)
(6)7-乙基-7，8-二氢-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(实施例107化合物)
(7)N-苄基-N-乙基-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(实施例146化合物)
(8)N-苄基-7，8-二氢-N-甲基-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(实施例136化合物)
(9)N-苄基-N-乙基-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-2-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-9-乙酰胺(实施例147化合物)
(10)N-苄基-7，8-二氢-N-甲基-7-甲基-8-氧代-2-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-9-乙酰胺(实施例137化合物)
本发明化合物可以通过口服、胃肠外或直肠给药。本发明化合物的剂量因化合物种类、给药途径、患者状况、年龄等而异，不过通常在0.01-50mg/kg/天的范围内，优选地在0.03-5mg/kg/天的范围内。
本发明化合物通常以药物制剂的方式给药，将其与可药用载体或稀释剂混合即制得该制剂。可药用载体或稀释剂可以是任何常规试剂，它们是通常用在药学领域中的，并且与本发明化合物不发生反应。可药用载体或稀释剂的适当实例是例如乳糖、肌醇、葡萄糖、甘露醇、葡聚糖、环糊精、山梨醇、淀粉、部分预凝胶化的淀粉、白糖、铝酸硅酸镁、合成硅酸铝、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸、海藻酸钠、轻质无水硅酸、硬脂酸镁、滑石、羧基乙烯基聚合物、氧化钛、脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油、甘油脂肪酸酯、纯羊毛脂、甘油明胶、聚山梨醇酯、聚乙二醇、植物油、蜡、丙二醇、水、乙醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油(HCO)、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸、谷氨酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯等。
药物制剂例如片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、糖浆、混悬液、栓剂、注射制剂等。这些制剂可以通过常规方法制备。在液体制剂中，在给药时可以将本发明化合物溶解或悬浮在水或其他适当的溶剂中。片剂和颗粒剂可以通过常规方法进行包衣。在注射制剂中，优选将本发明化合物溶于水，不过如果必要的话，溶解可以利用一种等渗剂或加溶剂，进一步可以向其中加入一种pH调节剂、缓冲剂或防腐剂。
这些制剂可以含有至少0.01％比例的本发明化合物，优选为0.1-70％。这些制剂还可以含有其他治疗学上有效的化合物。
实施发明的最佳方式
本发明通过下列参考例和实施例得以更加详细地阐述，但是不应当将其解释为对发明的限制。
通过元素分析、质谱、IR(红外)谱、NMR(核磁共振)谱等对化合物进行鉴定。
为了简化说明，在下列参考例和实施例中可以使用下列缩写。
(用于重结晶的溶剂)
A：    乙醇
AN：   乙腈
CF：   氯仿
E：    二乙醚
M：    甲醇
IP：   异丙醇
IPE：  二异丙醚
DMF：  二甲基甲酰胺
参考例1
3，4-二氢-4-氧代-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
在0-5℃下，向甲醇钠(16.5g)与无水乙醇(200ml)的混合物中加入盐酸苄脒(16g)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，在相同温度下向其中滴加乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(20g)的无水乙醇(50ml)溶液。加入后，将混合物在室温下搅拌30分钟，再回流6小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后将残余物溶于水。在0-5℃下，一边搅拌一边向混合物中滴加盐酸，直到混合物的pH值调至pH4。过滤收集沉淀，先用水洗涤，然后用二乙醚洗涤，再用乙醇洗涤，得到所需化合物(17.5g)。
参考例2-10
以与参考例1相同的方式处理相应的原料化合物，得到表6中列出的化合物。
表6
参考例11
3，4-二氢-4-氧代-2，6-二苯基嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
(1)在室温下，向20％乙醇钠的乙醇溶液(44.9g)与乙醇(200ml)的混合物中加入盐酸苄脒(10.3g)。将混合物在相同温度下搅拌两小时，向其中加入亚苄基丙二酸乙酯(14.9g)，再将混合物回流三小时。将反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加入冰-水。向混合物中滴加浓盐酸，直到混合物的pH值调至pH4。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到粗的3，4，5，6-四氢-4-氧代-2，6-二苯基嘧啶-5-羧酸乙酯(15.8g)。
(2)将上述化合物(15.5g)、2，3-二氯-2，3-二氰基-对苯醌(13.6g)和乙醇(300ml)的混合物在室温下搅拌四小时。反应混合物在减压下浓缩，向其中加入水和氯仿。分离氯仿层，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿)，向产物中加入二异丙醚。过滤收集沉淀，得到所需化合物(10.7g)。
参考例12-14
以与参考例11相同的方式处理相应的原料化合物，得到表7中列出的化合物。
表7
Figure 9881345100411
参考例15
5-硝基-2-苯基-4(3H)-嘧啶酮的制备
在0℃下，向甲醇钠(8g)与无水乙醇(100ml)的混合物中加入盐酸苄脒(11.7g)。混合物在0℃下搅拌30分钟，在相同温度下向其中滴加粗的2-(N，N-二甲氨基亚甲基)硝基乙酸乙酯(14g，其制备方法是将硝基乙酸乙酯(10g)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(10.7g)的混合物加热回流三小时，然后将混合物在减压下浓缩)的无水乙醇(50ml)溶液。加入后，混合物在室温下搅拌30分钟，再回流12小时。反应混合物在减压下浓缩，向产物中加入水(150ml)。在0℃下向混合物中滴加浓盐酸，直到混合物的pH值调至pH4。过滤收集沉淀，用水洗涤，从乙醇中重结晶，得到所需化合物(7g)。
熔点264-266℃
参考例16-18
以与参考例15相同的方式处理相应的原料化合物，得到表8中列出的化合物。
表8
Figure 9881345100421
参考例19
4-氯-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
将3，4-二氢-4-氧代-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯(12g)与三氯氧化磷(22.6g)的混合物在90℃下搅拌四小时。将反应混合物倒入冰-水中，混合物用1N氢氧化钠水溶液中和。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到所需化合物(11g)。
参考例20-28
以与参考例19相同的方式处理相应的原料化合物，得到表9中列出的化合物。
表9
Figure 9881345100431
参考例29
4-氯-5-硝基-2-苯基嘧啶的制备
将5-硝基-2-苯基-4(3H)-嘧啶酮(6g)与三氯氧化磷(8.5g)的混合物在90℃下搅拌四小时。冷却后并反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于氯仿。向混合物中加入冰-水，搅拌。混合物用1N氢氧化钠水溶液中和，分离氯仿层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。使残余物从乙醇中重结晶，得到所需化合物(5.6g)。
熔点160-161℃
参考例30-32
以与参考例29相同的方式处理相应的原料化合物，得到表10中列出的化合物。
Figure 9881345100441
参考例33
4，6-二氯-5-硝基-2-苯基嘧啶的制备
(1)利用20％乙醇钠的乙醇溶液(150g)、盐酸苄脒(34.5g)、丙二酸二乙酯(32g)和乙醇(500ml)，重复与参考例11-(1)相同的操作，得到粗的4，6-二羟基-2-苯基嘧啶(31.5g)。
(2)在0-5℃下，向90％硝酸(150ml)中分批加入上述化合物(30g)，混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰-水中，过滤收集沉淀，用水洗涤，得到粗的4，6-二羟基-5-硝基-2-苯基嘧啶(32g)。
(3)在室温下，向上述化合物(8g)与二甲基苯胺(4g)的混合物中滴加三氯氧化磷。加入后，将混合物回流三小时，然后将反应混合物倒入冰-水中。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到所需化合物(8.7g)。
参考例34
4-甲氨基-2-苯基嘧啶-5-羧酸的制备
(1)将4-氯-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯(10g)、盐酸甲胺(2.8g)、三乙胺(8.5g)与异丙醇(100ml)的混合物回流六小时。反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加入氯仿和水。分离氯仿层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿)，从乙醇中重结晶，得到4-甲氨基-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯(8g)。
(2)将上述化合物(8g)、1N氢氧化钠水溶液(150ml)与乙醇(50ml)的混合物回流两小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后将残余物溶于冰-水，向其中加入浓盐酸，直到混合物的pH值调至pH1。过滤收集所沉淀出来的晶体，用水洗涤，用乙醇洗涤，得到所需化合物(7.3g)。
参考例35-50
以与参考例34相同的方式处理相应的原料化合物，得到表11中列出的化合物。
表11
参考例51
2-苯基-4-丙氨基嘧啶-5-羧酸的制备
(1)在室温下，向3，4-二氢-4-氧代-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯(9.8g)、三乙胺(10.1g)与二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中滴加对甲苯磺酰氯(8.4g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液，将混合物在相同温度下搅拌10分钟。向反应混合物中滴加丙胺(2.8g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液，将混合物在室温下搅拌一小时。向反应混合物中加入氯仿和水，分离氯仿层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗的2-苯基-4-丙氨基嘧啶-5-羧酸乙酯(11g)。
(2)将上述化合物(11g)、1N氢氧化钠水溶液(100ml)与乙醇(100ml)的混合物回流两小时。反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于冰-水，向其中加入浓盐酸，直到混合物的pH值调至pH1。过滤收集所沉淀出来的晶体，用水洗涤，用乙醇洗涤，得到所需化合物(9.6g)。
参考例52-62
以与参考例51相同的方式处理相应的原料化合物，得到表12中列出的化合物。
表12
参考例63
4-(N-苄基-N-甲基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸的制备
(1)将4-氯-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯(21g)、甘氨酸(6.6g)、三甲胺(17.8g)与乙醇(200ml)的混合物回流四小时。反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于水。在0-5℃并搅拌下，向混合物中滴加浓盐酸，直到混合物的pH值调至pH4。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到粗的N-(5-乙氧羰基-2-苯基-4-嘧啶基)甘氨酸(24g)。
(2)将上述化合物(6g)、N-甲基苄胺(3.6g)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)膦六氟磷酸盐(下文称之为BOP试剂，13.3g)、三乙胺(3.0g)与二甲基甲酰胺(100ml)的混合物在室温下搅拌一小时。反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加入水和氯仿。分离氯仿层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿)，得到粗的4-(N-苄基-N-甲基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯(7.8g)。
(3)将上述化合物(7.8g)、1N氢氧化钠水溶液(100ml)与乙醇(100ml)的混合物回流两小时。反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于冰-水。向混合物中加入浓盐酸，直到混合物的pH值调至pH1．过滤收集所沉淀出来的晶体，用水洗涤，用乙醇洗涤，得到所需化合物(7.0g)。
参考例64-70
以与参考例63相同的方式处理相应的原料化合物，得到表13中列出的化合物。
表13
Figure 9881345100481
参考例81
4-乙氨基-5-硝基-2-苯基嘧啶的制备
将4-氯-5-硝基-2-苯基嘧啶(3g)、盐酸乙胺(1.6g)、三乙胺(3.9g)与异丙醇(60ml)的混合物回流三小时。反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加入氯仿和水。分离氯仿层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿)，从异丙醇中重结晶，得到所需化合物(2.9g)。
熔点136-137℃
参考例82
4-甲氨基-5-硝基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶的制备
以与参考例81相同的方式处理相应的原料化合物，所得产物进一步从异丙醇中重结晶，得到所需化合物。
熔点170-172℃
参考例83-92
以与参考例81相同的方式处理相应的原料化合物，得到表14中列出的化合物。
Figure 9881345100491
参考例93
6-氯-4-甲氨基-5-硝基-2-苯基嘧啶的制备
以与参考例81相同的方式处理相应的原料化合物，得到所需化合物。
实施例1
N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制备
在0-5℃下，向约60％氢化钠(油状)(1.4g)与二甲基甲酰胺(70ml)的混合物中分批加入7，9-二氢-9-甲基-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮(7.0g)，混合物在0℃下搅拌一小时。在相同温度下，向混合物中滴加2-溴-N-乙基-N-苯乙酰胺(8.3g)。加入后，混合物在室温下搅拌三小时。向反应混合物中加入水和氯仿。分离氯仿层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿)，从乙醇中重结晶，得到所需化合物(10.3g)。
熔点240-242℃
实施例2-44
以与实施例1相同的方式处理相应的原料化合物，得到表15和16中列出的化合物。
表15
实施例45
6-氯-N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制备：
在室温下，向6-氯-7，9-二氢-9-甲基-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮(1.6g)、碳酸钾(1.0g)与二甲基甲酰胺(15ml)的混合物中加入2-氯-N-乙基-N-苯乙酰胺(1.4g)，混合物在相同温度下搅拌两小时。向反应混合物中加入水，过滤收集沉淀，用水洗涤，用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿)，从乙醇中重结晶，得到所需化合物(1.8g)。
熔点212-213℃
实施例46
N-乙基-8，9-二氢-6-甲氧基-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制备：
将实施例45中得到的6-氯-N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(0.6g)、28％甲醇钠的甲醇溶液(0.3g)、甲醇(20ml)与1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(5ml)的混合物回流四小时。反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加入水和氯仿。分离氯仿层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿)，从乙醇中重结晶，得到所需化合物(0.3g)。
熔点173-175℃
实施例47
N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-6-二甲氨基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制备：
将实施例45中得到的6-氯-N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(0.6g)、盐酸二甲胺(0.2g)、三乙胺(0.4g)与二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在100℃下搅拌四小时。反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加入水和氯仿。分离氯仿层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿)，从乙醇中重结晶，得到所需化合物(0.34g)。
熔点179-181℃
实施例48
N-苄基-8，9-二氢-9-甲基-N-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制备
(1)将7，9-二氢-9-甲基-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮(22.6g)、氯乙酸乙酯(13.5g)、碳酸钾(15.2g)与二甲基甲酰胺(250ml)的混合物在室温下搅拌一小时。向反应混合物中加入水和氯仿，分离氯仿层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到粗的8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酸乙酯(26g)。
(2)将上述产物(26g)、1N氢氧化钠水溶液(500ml)与乙醇(500ml)的混合物回流一小时。反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加入水。向混合物中滴加浓盐酸，直到混合物的pH值调至pH1。过滤收集沉淀，用水洗涤，用乙醇洗涤，得到粗的8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酸(22g)。
(3)将上述产物(1.1g)、甲基苄胺(0.7g)、BOP试剂(2.6g)、三乙胺(0.6g)与二甲基甲酰胺(30ml)的混合物在室温下搅拌一小时。将反应混合物在减压下浓缩，向残余物中加入水和氯仿。分离氯仿层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿)，从乙醇和二异丙醚中重结晶，得到所需化合物(1.1g)。
熔点160-161℃
实施例49-65
以与实施例48相同的方式处理相应的原料化合物，得到表17中列出的化合物。
Figure 9881345100551
实施例66
8，9-二氢-9-甲基-7-(2，6-二甲基吗啉-4-基羰基甲基)-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤的制备
以与实施例48-(3)相同的方式处理2，6-二甲基吗啉，所得产物从乙腈和二异丙醚中重结晶，得到所需化合物。
熔点160-161℃
实施例67
N-乙基-N-苯基-2-(8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-基)丙酰胺的制备
重复与实施例48相同的操作，但是用2-氯丙酸乙酯代替实施例48-(1)中的氯乙酸乙酯，用N-乙基苯胺代替实施例48-(3)中的甲基苄胺。所得产物从乙醇中重结晶，得到所需化合物。
熔点150-151℃
实施例68
8，9-二氢-N-(2-羟乙基)-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制备
(1)将实施例48-(2)中得到的8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酸(3g)、苯胺(1.3g)、BOP试剂(5.1g)、三乙胺(1.2g)与二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在室温下搅拌两小时。向反应混合物中加入水，过滤收集沉淀，用水洗涤，得到8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(3.5g)。
(2)在0-5℃下，向约60％氢化钠(油状)(0.3g)与二甲基甲酰胺(30ml)的混合物中分批加入上述产物(2.5g)，混合物在0℃下搅拌一小时。在相同温度下，向混合物中滴加乙酸2-溴乙基酯(2.2g)。加入后，混合物在室温下搅拌三小时。向反应混合物中加入水和氯仿。分离氯仿层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿)，从异丙醇中重结晶，得到N-(2-乙酰氧基乙基)-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(0.9g)。
熔点158-160℃
(3)将上述产物(0.9g)、碳酸钾(0.3g)与甲醇(15ml)的混合物在室温下搅拌三小时。向反应混合物中加入水，过滤收集沉淀，用水洗涤，从甲醇与乙腈中重结晶，得到所需化合物(0.05g)。
熔点231-233℃
实施例69
N-(4-氟苄基)-8，9-二氢-9-甲基-N-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制备
(1)将实施例48-(2)中得到的8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酸(9.1g)、盐酸甲胺(3.2g)、BOP试剂(21.2g)、三乙胺(9.7g)与二甲基甲酰胺(100ml)的混合物在室温下搅拌两小时。向反应混合物中加入水，过滤收集沉淀，用水洗涤，得到粗的8，9-二氢-9-甲基-N-甲基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(8.1g)。
(2)在0-5℃下，向约60％氢化钠(油状)(0.2g)与二甲基甲酰胺(30ml)的混合物中分批加入上述产物(1.2g)，混合物在0℃下搅拌一小时。在相同温度下，向混合物中滴加4-氟苄基溴(1.0g)。加入后，混合物在室温下搅拌三小时。向反应混合物中加入水和氯仿。分离氯仿层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿)，从乙醇中重结晶，得到所需化合物(0.6g)。
熔点197-199℃
实施例70-78
以与实施例69相同的方式处理相应的原料化合物，得到表18中列出的化合物。
Figure 9881345100571
*：上表中，Bz1-3-F指3-氟苄基。
实施例79：
7，8-二氢-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺的制备
在室温下，向2-苯基-4-(N，N-二丙基氨基甲酰基甲氨基)嘧啶-5-羧酸(10g)与二甲基甲酰胺(70ml)的混合物中加入三乙胺(2.8g)，混合物搅拌10分钟，在相同温度下向其中加入二苯基磷酰叠氮化物(7.7g)。反应混合物在100℃下搅拌两小时，在减压下浓缩。将残余物倒入冰-水中，过滤收集沉淀，用水洗涤，从乙醇中重结晶，得到所需化合物(7g)。
熔点190-191℃
实施例80-96
以与实施例79相同的方式处理相应的原料化合物，得到表19中列出的化合物。
表19
实施例97：
2-(4-氯苯基)-7，8-二氢-8-氧代-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺的制备
将2-[2-(4-氯苯基)-5-硝基-4-嘧啶基氨基]-N，N-二丙基乙酰胺(9g)、氧化铂(IV)(1g)与乙醇(150ml)的混合物在氢气氛下搅拌四小时，并将反应混合物过滤。滤液在减压下浓缩，向所得残余物中加入脲(2.1g)。混合物在200℃下搅拌两小时。冷却后，向反应混合物中加入水，过滤收集沉淀，用水洗涤，从乙醇中重结晶，得到所需化合物(7g)。
熔点177-178℃
实施例98-105
以与实施例97相同的方式处理相应的原料化合物，得到表20中列出的化合物。
实施例106：
7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺的制备
在0-5℃下，向约60％氢化钠(油状)(0.8g)与二甲基甲酰胺(50ml)的混合物中分批加入实施例79中得到的7，8-二氢-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(6g)，并将混合物在0℃下搅拌一小时。在相同温度下，向混合物中滴加甲基碘(2.9g)。加入后，混合物在室温下搅拌两小时。向反应混合物中加入水和氯仿。分离氯仿层，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿)，从乙醇中重结晶，得到所需化合物(6g)。
熔点156-157℃
实施例107-172
以与实施例106相同的方式处理相应的原料化合物，得到表21中列出的化合物。
Figure 9881345100621
*：1/4水合物*：1/4水合物
实施例173：
8，9-二氢-N-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-N-乙基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制备
以与实施例48相同的方式处理相应的原料化合物，所得产物从乙醇中重结晶，得到所需化合物。
熔点208-209℃
实施例174：
8，9-二氢-N-(4-羟基苯基)-9-甲基-N-乙基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制备
在0℃下，向实施例173中得到的8，9-二氢-N-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-N-乙基-8-氧代-2-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺(0.83g)与二氯甲烷(10ml)的混合物中加入1M三溴化硼二氯甲烷(4ml)溶液，混合物在室温下搅拌五天。向反应混合物中加入水，过滤收集沉淀，用水洗涤，从乙醇与二异丙醚中重结晶，得到所需化合物(0.38g)。
熔点254-256℃
实施例175：
盐酸N-苄基-N-乙基-7，8-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺的制备
在80℃下，向实施例146中得到的N-苄基-N-乙基-7，8-二氢-9-甲基(前文(两处)及权利要求书中该化合物均为“-7-甲基”－－译者注)-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺(0.8g)与乙醇(15ml)的混合物中加入30％盐酸的乙醇(15ml)溶液，并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀，用乙醇洗涤，得到所需化合物(0.85g)。
熔点169-172℃
实施例176：
盐酸N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺的制备
使用实施例1中得到的N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺，重复与实施例175相同的操作，得到所需化合物。
熔点248-249℃
实施例177-186
以与实施例79相同的方式处理相应的原料化合物，得到表22中列出的化合物。
Figure 9881345100651
实施例187-206
以与实施例106相同的方式处理相应的原料化合物，得到表23中列出的化合物。
由式(Ⅱ)代表的中间体实施例如下。
实施例207
7，9-二氢-9-甲基-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮的制备
在室温下，向4-甲氨基-2-苯基嘧啶-5-羧酸(7g)与二甲基甲酰胺(50ml)的混合物中加入三乙胺(3.1g)，并将混合物搅拌10分钟，在相同温度下，向其中加入二苯基磷酰叠氮化物(8.4g)。再将反应混合物在120℃下搅拌四小时，在减压下浓缩。将残余物倒入冰-水中，过滤收集沉淀，用水洗涤，再用乙醇洗涤，从氯仿中重结晶，得到所需化合物(5g)。
熔点286-289℃
实施例208-220
以与实施例207相同的方式处理相应的原料化合物，得到表24中列出的化合物。
实施例221
7，9-二氢-9-苄基-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮的制备
以与实施例207相同的方式处理相应的原料化合物，得到所需化合物。
熔点286-287℃(从氯仿中重结晶)
实施例222
7，9-二氢-2-苯基-9-丙基-8H-嘌呤-8-酮的制备
以与实施例207相同的方式处理相应的原料化合物，得到所需化合物。
熔点263-264℃(从乙醇中重结晶)
实施例223
9-乙基-7，9-二氢-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮的制备
将4-乙氨基-5-硝基-2-苯基嘧啶(2.7g)、钯-碳(0.3g)与乙醇(50ml)的混合物在室温、氢气氛下搅拌五小时，然后反应混合物过滤。滤液在减压下浓缩，向所得残余物中加入脲(1.4g)。混合物在200℃下搅拌两小时。冷却后，向反应混合物中加入水，过滤收集沉淀，用水洗涤，用乙醇洗涤，得到所需化合物(2.4g)。
熔点268-270℃(从氯仿中重结晶)
实施例224
7，9-二氢-9-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-8H-嘌呤-8-酮的制备
以与实施例223相同的方式处理相应的原料化合物，产物进一步从异丙醇中重结晶，得到所需化合物。
熔点248-250℃
实施例225
6-氯-7，9-二氢-9-甲基-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮的制备
以与实施例223相同的方式处理相应的原料化合物，得到所需化合物，为一固体。
制备1：片剂的制备N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺      1g乳糖                                                             84g玉米淀粉                                                         30g结晶纤维素                                                       25g羟丙基纤维素                                                     3g
将上述组分用常规方法混合并揉合，并将混合物造粒。向产物中加入轻质无水硅酸(0.7g)和硬脂酸镁(1.3g)，混合物进一步压片，得到1000片(片重145mg)。
制备2：胶囊剂的制备N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺      2g乳糖                                                             165g玉米淀粉                                                         25g羟丙基纤维素                                                     3.5g轻质无水硅酸                                                     1.8g硬脂酸镁                                                         2.7g
将上述组分用常规方法混合并揉合，并将混合物造粒，每200mg产物装入胶囊，得到1000粒胶囊。
制备3：粉剂的制备N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺      10g乳糖                                                             960g羟丙基纤维素                                                     25g轻质无水硅酸                                                     5g
将上述组分用常规方法混合，得到粉剂。
工业实用性
如上所述，在动物试验中本发明式(Ⅰ)化合物或其可药用酸加成盐在动物试验中对周围型BZω3受体显示出选择性的和显著的亲和性，以及显示出优异的药理学活性，例如抗焦虑活性等，因此，它们可用于中枢神经疾患的预防或治疗，例如与焦虑有关的疾病(神经官能症、躯体形疾患、焦虑和其他)、抑郁、癫痫等，或循环器官疾患，例如心绞痛、高血压等。此外，本发明式(Ⅱ)化合物可用作中间体，用于制备其中X是式(Q)基团的式(Ⅰ)化合物。

Claims (17)

1．下式(Ⅰ)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物或其可药用酸加成盐：
Figure 9881345100021
其中W是氢原子、低级烷基、卤原子、低级烷氧基、氨基、单或二低级烷基氨基、或取代或未取代的苯基；
X是氢原子、低级烷基、环烷基-低级烷基、取代或未取代的苯基-低级烷基、低级烯基、氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、或式(Q)基团：
      -CH(R3)CON(R1)(R2)    (Q)
(其中R1是低级烷基、低级烯基、环烷基、环烷基-低级烷基或羟基-低级烷基，R2是低级烷基、环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基-低级烷基、或取代或未取代的杂芳基，或者R1和R2可以与相邻的氮原子结合，共同形成哌啶环、吡咯烷环、吗啉环或哌嗪环，这些环可任选地被一个或两个低级烷基取代，R3是氢原子、低级烷基或羟基-低级烷基)；
Y是氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级烯基、取代或未取代的苯基-低级烷基、或式(Q)基团：
        -CH(R3)CON(R1)(R2)    (Q)
(其中R1、R2和R3定义同上)；
A是取代或未取代的苯基、或取代或未取代的杂芳基；
其前提条件是，若上式(Ⅰ)的X与Y之一是式(Q)基团，则另一个是除式(Q)基团以外的与上述X或Y相同的基团。
2．根据权利要求1的化合物，其中A是式(A’)基团：
Figure 9881345100031
(其中R4是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、单或二低级烷基氨基、氰基或硝基，R5是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基或羟基)、
吡啶基、噻吩基或呋喃基。
3．根据权利要求1和2任意一项的化合物，其中
(a)X是式(Qx)基团：
      -CH(R31)CON(R11)(R21)    (Qx)
其中R11是低级烷基，R21是低级烷基或式(A”)基团：
(其中R4是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、单或二低级烷基氨基、氰基或硝基，R5是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基或羟基，m是0、1或2)，或者
R11和R21可以与相邻的氮原子结合，共同形成哌啶环、吡咯烷环、吗啉环或哌嗪环，这些环可任选地被一个或两个低级烷基取代，R31是氢原子、低级烷基或羟基-低级烷基，
Y是氢原子或低级烷基，或者
(b)X是氢原子、低级烷基或氨基甲酰基，
Y是式(Qy)基团：
          -CH(R31)CON(R11)(R21)    (Qy)
其中R11、R21和R31定义同上。
4．根据权利要求3的化合物，其中
(a)X是上式(Qx)基团(其中R11是甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，R21是乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、被卤原子、甲氧基、三氟甲基或羟基取代的苯基、苄基、或被卤原子、甲氧基、三氟甲基或羟基取代的苄基，R31定义同权利要求3)，Y是氢原子、甲基或乙基，或者
(b)X是氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，Y是上式(Qy)基团(其中R11是甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，R21是乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、被卤原子、甲氧基、三氟甲基或羟基取代的苯基、苄基、或被卤原子、甲氧基、三氟甲基或羟基取代的苄基，R31定义同权利要求3)。
5．式(Ⅰa)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物或其可药用酸加成盐：
其中R12和R22是相同或不同的，各自是乙基、丙基或丁基，或者R12是甲基、乙基或丙基，R22是苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、苄基、卤代苄基或甲氧基苄基，R32是氢原子、甲基或乙基，Y1是氢原子、甲基或乙基，R41是氢原子、卤原子、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基。
6．根据权利要求5的化合物，其中R32是氢原子。
7．式(Ⅰb)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物或其可药用酸加成盐：其中X1是氢原子、甲基、乙基或丙基，R12和R22是相同或不同的，各自是乙基、丙基或丁基，或者R12是甲基、乙基或丙基，R22是苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、苄基、卤代苄基或甲氧基苄基，R32是氢原子、甲基或乙基，R41是氢原子、卤原子、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基。
8．根据权利要求7的化合物，其中R32是氢原子。
9．化合物或其可药用酸加成盐，该化合物选自：
8，9-二氢-9-甲基-N-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺；
8，9-二氢-2-(4-氟苯基)-9-甲基-N-甲基-8-氧代-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺；
N-乙基-8，9-二氢-2-(4-氟苯基)-9-甲基-8-氧代-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺；
7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺；
7-乙基-7，8-二氢-8-氧代-2-苯基-N，N-二丙基-9H-嘌呤-9-乙酰胺；
N-苄基-N-乙基-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺；
N-苄基-7，8-二氢-N-甲基-7-甲基-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酰胺；
N-苄基-N-乙基-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-2-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-9-乙酰胺；
N-苄基-7，8-二氢-N-甲基-7-甲基-8-氧代-2-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-9-乙酰胺。
10．N-乙基-8，9-二氢-9-甲基-8-氧代-2-苯基-N-苯基-7H-嘌呤-7-乙酰胺或其药学上可接受的酸加成盐。
11．制备式(Ⅰ)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物或其可药用酸加成盐的方法，
Figure 9881345100061
其中W是氢原子、低级烷基、卤原子、低级烷氧基、氨基、单或二低级烷基氨基、或取代或未取代的苯基；
X是氢原子、低级烷基、环烷基-低级烷基、取代或未取代的苯基-低级烷基、低级烯基、氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、或式(Q)基团：
        -CH(R3)CON(R1)(R2)    (Q)
(其中R1是低级烷基、低级烯基、环烷基、环烷基-低级烷基或羟基-低级烷基，R2是低级烷基、环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基-低级烷基、或取代或未取代的杂芳基，或者R1和R2可以与相邻的氮原子结合，共同形成哌啶环、吡咯烷环、吗啉环或哌嗪环，这些环可任选地被一个或两个低级烷基取代，R3是氢原子、低级烷基或羟基-低级烷基)；
Y是氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级烯基、取代或未取代的苯基-低级烷基、或式(Q)基团：
        -CH(R3)CON(R1)(R2)    (Q)
(其中R1、R2和R3定义同上)；和
A是取代或未取代的苯基、或取代或未取代的杂芳基；
其前提条件是，若上式(Ⅰ)的X与Y之一是式(Q)基团，则另一个是除式(Q)基团以外的与上述X或Y相同的基团，
该方法包括下列(a)、(b)、(c)、(d)或(e)：
(a)：式(Ⅰ)化合物中，其中Y是氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级烯基、或取代或未取代的苯基-低级烷基，使式(Ⅱ)化合物
其中Y2是氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级烯基、或取代或未取代的苯基-低级烷基，A和W定义同上，
与式(Ⅲ)化合物反应，
      Z-CH(R3)-CON(R1)(R2)    (Ⅲ)
其中Z是一个离去原子或离去基团，R1、R2和R3定义同上，如果必要的话，再从产物中除去保护基团；
(b)：式(Ⅰ)化合物中，其中X是氢原子，Y是式(Q)基团，使式(Ⅳ)化合物
Figure 9881345100072
其中Y3是上式(Q)基团，A和W定义同上，
与一种叠氮化物反应，如果必要的话，再从产物中除去保护基团；
(c)：式(Ⅰ)化合物中，其中X是氢原子，Y是式(Q)基团，使式(Ⅴ)化合物
Figure 9881345100073
其中A、W和Y3定义同上，与脲、羰基二咪唑或碳酸二乙酯反应，如果必要的话，再从产物中除去保护基团；
(d)：化合物(I)中，其中X是氢原子或除式(Q)基团以外的基团，Y是式(Q)基团，使式(Ⅵ)化合物
Figure 9881345100081
其中A、W和Y3定义同上，
与式(Ⅶ)化合物反应，
                  Z-X2    (Ⅶ)
其中X2是氢原子或除式(Q)基团以外与X相同的基团，Z定义同上，如果必要的话，再从产物中除去保护基团；
(e)：化合物(Ⅰ)中，其中X是式(Q)基团，使式(Ⅷ)化合物
其中A、R3、W和Y2定义同上，或其反应性衍生物，
与式(Ⅸ)化合物反应，
          HN(R13)(R23)    (Ⅸ)
其中R13和R23各自是氢原子或分别是与上文所定义的R1和R2相同的基团，并且若R13和R23之一是氢原子，则进一步使产物与式(Ⅹ)化合物
              R24-Z    (Ⅹ)
或式(Ⅺ)化合物
              R14-Z    (Ⅺ)
反应，
其中R24是低级烷基、环烷基、或取代或未取代的苯基-低级烷基，R14是低级烷基、低级烯基、环烷基、环烷基-低级烷基或羟基-低级烷基，Z定义同上，
其前提条件是，若R13是氢原子，则与化合物(Ⅹ)反应，若R23是氢原子，则与化合物(Ⅺ)反应，如果必要的话，再从产物中除去保护基团，如果必要的话，将所得产物转化为其可药用酸加成盐。
12．药物组合物，含有如权利要求1-10任意一项所述的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物或其可药用酸加成盐作为活性成分。
13．与焦虑有关的疾病治疗剂，含有如权利要求1-10任意一项所述的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物或其可药用酸加成盐作为活性成分。
14．神经官能症、躯体形疾患和焦虑等与焦虑有关的疾病的治疗方法，该方法包括将如权利要求1-10任意一项所述的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物或其可药用酸加成盐对与焦虑有关的疾病患者有效量给药。
15．如权利要求1-10任意一项所述的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物或其可药用酸加成盐的用途，用于神经官能症、躯体形疾患和焦虑等与焦虑有关的疾病患者的治疗。
16．抗焦虑剂，含有如权利要求1-10任意一项所述的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物或其可药用酸加成盐作为活性成分。
17．式(Ⅱ)的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物：其中W是氢原子、低级烷基、卤原子、低级烷氧基、氨基、单或二低级烷基氨基、或取代或未取代的苯基，Y2是氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级烯基、或取代或未取代的苯基-低级烷基，A是取代或未取代的苯基、或取代或未取代的杂芳基。
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