ES2205574T3

ES2205574T3 - Derivados de 2-aril-8-oxohidropurina, procedimiento de produccion de estos derivados, composiciones medicinales que contienen estos derivados, e intermediarios de estos derivados.

Info

Publication number: ES2205574T3
Application number: ES98955937T
Authority: ES
Inventors: Teruya Murata; Kaoru Masumoto; Katsunori Kondo; Kiyoshi Furukawa; Makoto Oka
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-12-03
Filing date: 1998-11-26
Publication date: 2004-05-01
Anticipated expiration: 2018-11-26
Also published as: NO20002835D0; NZ504457A; ATE248169T1; CN1146566C; RU2223272C2; SK7972000A3; DE69817611D1; PT1036794E; TW502034B; EP1036794A1; EP1036794B1; WO1999028320A1; CA2312885C; CN1284076A; KR20010032686A; AU1260499A; DE69817611T2; KR100494347B1; SK285703B6; PL340925A1

Abstract

Un derivado 2-aril-8-oxodihidropurina de fórmula (1): en la que W es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo amino, un grupo mono- o o ddi-alquilamino de C1-4, o un grupo fenilo que puede estar sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o o ddi-alquilaminode C1-4, un grupo ciano y un grupo nitro; X es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo cicloalquil-alquilo de C C1-4, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido por un grupo fenilo que está sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o o ddi-alquilaminode C1-4, un grupo ciano y un grupo nitro, un grupo alquenilo de C3-6, un grupo carbamoílo, un grupo di-alquilcarbamoílo de C1-4, o un grupo de fórmula (Q). Y es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo de C1-4, un grupo alquenilo de C3-6, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido por un grupo fenilo que puede estar sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino de C1-4, un grupo ciano y un grupo nitro, o un grupo de fórmula (Q). A es un grupo fenilo que puede estar sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo trifluorometilo, un 60 grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino de C1-4, un grupo ciano y un grupo nitro o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 eslabones o 6 eslabones, o un grupo heteroarilo bicíclico de 5 eslabones o 6 eslabones, pudiendo estar cada uno de los grupos heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo alquilo de C1-3 o un grupo trifluorometilo y teniendo al menos un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; siempre que cuando uno entre X e Y en la fórmula (I) anterior sea un grupo de fórmula (Q) el otro X o Y sea distinto a un grupo de fórmula (Q), o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de 2-aril-8-oxohidropurina, procedimiento de producción de estos derivados, composiciones medicinales que contienen estos derivados, e intermediarios de estos derivados.

La presente invención se refiere a un derivado 2-aril-8-oxodihidropurina que actúa selectivamente sobre los receptores benzodiazepina de tipo periférico, más en particular, un derivado 2-aril-8-oxodihidropurina que tiene una fracción acetamida en la posición 7 o en la posición 9 del núcleo de purina, a un proceso para su preparación, y a una composición farmacéutica que lo contiene, así como a un intermediario del mismo.

En los tejidos de los mamíferos, incluyendo el ser humano, existen tres tipos de sitios de reconocimiento de benzodiazepina (en adelante, denominada ocasionalmente BZ), y cada uno de ellos se denomina receptores de benzodiazepina de tipo central (\omega_{1},\omega_{2}) y receptor de benzodiazepina de tipo periférico (\omega_{3}), respectivamente (en adelante denominados ocasionalmente receptor BZ\omega_{1}, receptor BZ\omega_{2} y receptor BZ\omega_{3}, respectivamente). Entre ellos, los receptores BZ de tipo central son los sitios de unión para compuestos BZ, y están presentes en los complejos de ácido \gamma-aminobutírico (en adelante denominado ocasionalmente "GABA_{A}") - canal de ion Cl^{-} de receptor BZ. Por otra parte, el receptor BZ de tipo periférico se distribuye ampliamente en los tejidos u órganos del sistema central o periférico, como por ejemplo el cerebro, el riñón, el hígado, el corazón, etc., y está distribuido sobre todo con gran densidad en las células de los órganos del sistema endocrino, como por ejemplo las glándulas suprarrenales, los testículos, etc., o en las células que participan profundamente en el sistema inflamación-inmune en todo el organismo como por ejemplo las células cebadas, linfocitos, macrófagos, plaquetas de la sangre, etc. de manera que las funciones fisiológicas del receptor BZ de tipo periférico han despertado recientemente la atención. Por otra parte, el receptor BZ de tipo periférico está presente en gran medida en la membrana mitocondrial de las células de glia del cerebro, y participa en el influjo de colesterol en la membrana mitocondrial, y por tanto, se cree que actúa en la ruta de biosíntesis del colesterol en neuroesteroides como progesterona, alopregnanolona, etc., a través de pregnenolona. Por consiguiente, se considera que la estimulación del receptor BZ de tipo periférico acelera la síntesis de neuroesteroides en el cerebro que afectan al proceso de generación de impulsos del canal de ion cloro a través de la unión con el sitio de reconocimiento específico de neuroesteroide (que es un sitio diferente del receptor de benzodiazepina) en los complejos GABA_{A} - canal ión Cl^{-} -receptor BZ [ver, Romeo, E. y cols., J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 971-978 (1992)].

En JP-A-201756/1983 (= EP-A-0094271) se describe un compuesto que tiene un núcleo no BZ y que presenta afinidad para el receptor BZ de tipo periférico de forma selectiva,

desde entonces, se han descrito varios compuestos en muchas publicaciones de patente, etc., aunque no existe ningún compuesto que se haya utilizado realmente como medicamento.

Se conocen los siguientes compuestos como compuestos que tienen un núcleo no BZ y que presentan selectivamente afinidad para los receptores BZ de tipo periférico.

En JP-A-005946/1987 (=US-A-4788199, EP-A-0205375 (familia de patentes) se describe la unión de compuestos de amida con la fórmula que se indica a continuación con receptor BZ de tipo periférico, y que son útiles como ansiolíticos, anticonvulsivos y fármacos para el tratamiento de angina de pecho, así como para el tratamiento de síndrome de inmunodeficiencia.

1

En JP-A-032058, 1990 (= EP-A-0346208, US-A-5026711) se describe que los compuestos de 4-amino-3-carboxiquinolina de la fórmula que se indica a continuación presentan afinidad para el receptor BZ de tipo periférico tanto in vitro como in vivo, y que se pueden utilizar para la profilaxis o tratamiento de enfermedades cardiovasculares en seres humanos, o como agentes antialérgicos, o en la profilaxis o tratamiento de enfermedades infecciosas o en el tratamiento de la ansiedad.

2

En WO-A-96-032383 se describe que el derivado de acetamida de la fórmula que se indica a continuación actúa selectivamente sobre el receptor BZ\omega_{3}, y tiene actividad ansiolítica y actividad antirreumatoide, de manera que se puede utilizar en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la ansiedad o enfermedades inmunes:

3

en la que X es -O- o –NR^{4}; R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, o un grupo cicloalquil alquilo inferior; R^{2} es un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, un grupo fenil alquilo inferior sustituido o sin sustituir, etc.; R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, o un grupo hidroxi alquilo inferior; R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, etc.; R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo benciloxi alquilo inferior sustituido o sin sustituir, un grupo aciloxi alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo amino, un grupo mono- o di- alquilamino inferior, un grupo acilamino, un grupo amino alquilo inferior, un grupo nitro, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior, un grupo carboxilo, un grupo carboxilo protegido, un grupo carboxi-alquilo inferior, o un grupo carboxi-alquilo inferior protegido; R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo trifluorometilo, o un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, o R^{5} y R^{6} pueden combinarse opcionalmente para formar -(CH_{2})_{n}- n es 3, 4, 5 ó 6); R^{7} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo triflurometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo ciano, o un grupo nitro; y R^{8} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior.

Los autores de la invención han realizado un exhaustivo estudio con el fin de preparar un compuesto que actúe selectivamente y potentemente sobre el receptor BZ\omega_{3}, y han encontrado los derivados 2-aril-8-oxodihidropurina que presentan la fórmula (I) que se expone más adelante.

Uno de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo derivado 2-aril-8-oxodihidropurina que actúa selectivamente y potentemente sobre el receptor BZ\omega_{3}, más en particular, consiste en proporcionar un derivado 2-aril-8-oxodihidropurina que tiene una fracción acetamida en la posición 7- o en la posición 9 del núcleo de purina. Especialmente, la presente invención proporciona un compuesto útil que tiene actividad anti-ansiedad. Otro de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar un proceso para la preparación del compuesto. Otro objeto más de la presente invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto. Otro objeto más de la presente invención consiste en proporcionar un intermedio para la preparación del compuesto.

Por consiguiente, según uno de sus primeros compuestos, la presente invención proporciona un derivado 2-aril-8-oxodihidropurina de fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y que se define en la reivindicación 1 adjunta. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de dicho derivado 2-aril-8-oxodihidropurina. Otro aspecto más de la invención se refiere a la provisión de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácido del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la ansiedad. Un aspecto más de la invención se refiere a un compuesto intermedio de fórmula (II) tal como se define en la reivindicación 18 adjunta.

La presente invención proporciona pues un derivado 2-aril-8-oxodihidropurina de fórmula (I) que se expone más adelante, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, un proceso para su preparación, y una composición farmacéutica que lo contiene:

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en la que W es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, o un grupo fenilo sustituido o sin sustituir;

X es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquil-alquilo inferior, un grupo fenil-alquilo inferior sustituido o sin sustituir, un grupo alquenilo inferior, un grupo carbamoílo, un grupo di-alquilcarbamoílo inferior, o un grupo de fórmula (Q):

(Q)-CH(R^{3})CON(R^{1})(R^{2})

(en la que R^{1} es un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquil-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, R^{2} es un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, un grupo fenil alquilo inferior sustituido o sin sustituir o un grupo heteroarilo sustituido o sin sustituir, o R^{1} y R^{2} pueden combinarse con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de piperidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de morfolina, un anillo de piperazina, y estos anillos pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o dos grupos alquilo inferior, y R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, o un grupo hidroxi-alquilo inferior);

Y es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquil-alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo fenil alquilo inferior sustituido o sin sustituir, o un grupo de fórmula (Q):

(Q)-CH(R^{3})CON(R^{1})(R^{2})

(en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido antes); y

A es un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, o un grupo heteroarilo sustituido o sin sustituir;

siempre que uno entre X y Y en la fórmula (I) anterior sea un grupo de fórmula (Q) y el otro elemento X ó Y sea distinto al grupo de fórmula (Q),

y además proporciona un intermediario que presenta la siguiente fórmula (II):

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en la que W es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo sustituido o sin sustituir; Y^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquil-alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo fenil alquilo inferior sustituido o sin sustituir; y A es como se ha definido antes.

La sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) incluye una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) que presenta una alcalinidad suficiente como para formar una sal de adición de ácido del mismo, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico como por ejemplo hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato o fosfato, o una sal con un ácido orgánico como maleato, fumarato, oxalato, citrato, tartrato, lactato, benzoato o metanosulfonato.

El compuesto de fórmula (I) y el intermediario del mismo, es decir, el compuesto de fórmula (II), y sus sales de adición de ácido pueden existir en forma de hidrato y/o un solvato, incluyendo la presente invención dichos hidratos y solvatos también.

El compuesto de fórmula (I) puede tener uno o más átomos de carbono asimétricos, según lo cual son posibles sus estereoisóeros, y el compuesto de fórmula (I) puede existir como una forma de dos o más estereoisómeros. La presente invención incluye también estos estereoisómeros, una mezcla de ellos, una mezcla racémica de ellos.

\newpage

Las posiciones del núcleo de purina del derivado 2-aril-8-oxodihidropurina de la presente invención se enumeran tal como se muestra en la fórmula que se expone a continuación, nombrándose los compuestos descritos en la presente memoria descripción según estos números.

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donde A, W, X y Y son como se han definido antes.

A continuación, se explican los términos utilizados en la presente invención y en las reivindicaciones.

El grupo alquilo inferior y la fracción alquilo inferior incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a no ser que se defina de otra forma. El "grupo alquilo inferior" es por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo y hexilo, pero preferiblemente, el grupo alquilo inferior es uno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo "alcoxi inferior" incluye un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi. El "grupo alquenilo inferior" incluye aquellos que tienen un enlace doble en cualquiera de las posiciones excepto entre las posiciones 1 y 2, y que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, alilo y 2-butenilo. El "grupo cicloalquilo" incluye los que tienen de 3 a 8 átomos carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El "grupo cicloalquil-alquilo inferior" incluye un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido por uno de los "grupos cicloalquilo" antes mencionados, como por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo. El grupo "hidroxi-alquilo inferior" incluye un grupo alquilo inferior que está sustituido por un grupo hidroxi, por ejemplo hidroximetilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo. El "átomo de halógeno" es flúor, cloro, bromo o yodo. El "grupo mono- o di- alquilamino inferior" incluye un grupo amino que está sustituido por uno o dos grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino y etilmetilamino.

El "grupo fenilo sustituido o sin sustituir" incluye un grupo fenilo que puede estar sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo ciano y un grupo nitro, como or ejemplo fenilo; 2-, 3- o 4-clorofenilo; 2-, 3- o 4-bromofenilo; 2-, 3- o 4-fluorofenilo; 2,4-diclorofenilo; 2,4-dibromofenilo; 2,4-difluorofenilo; 2-, 3- ó 4-metilfenilo; 2-, 3- o 4-metoxifenilo; 2-, 3- o 4-trifluorometilfenilo; 2-, 3- o 4-hidroxifenilo; 2-, 3- o 4-aminofenilo; 2-, 3- o 4-metilaminofenilo; 2-, 3-o 4-dimetilaminofenilo; 2-, 3- o 4-cianofenilo; y 2-, 3- o 4-nitrofenilo.

El "grupo fenil alquilo inferior sustituido o sin sustituir" incluye un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido por un grupo fenilo que está sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo ciano y un grupo nitro, por ejemplo bencilo; 2-, 3- o 4-clorobencilo; 2-, 3- o 4-bromobencilo; 2-, 3- o 4-fluorobencilo; 2,4-diclorobencilo; 2,4-dibromobencilo; 2,4-difluorobencilo; 2-, 3- o 4-metilbencilo; 2, 3- o 4-metoxibencilo; 2-, 3- o 4-triffluorometilbencilo; 2-, 3- o 4-hidroxibencilo; 2-, 3- o 4-aminobencilo; 2-, 3- o 4-metilaminobencilo; 2-, 3- o 4-dimetilaminobencilo; 2-, 3- o 4-cianobencilo; 2-, 3- o 4-nitrobencilo; fenetilo; y 2-(4-clorofenil)etilo.

Entre los ejemplos de un grupo de fórmula (A'') tal como se describe a continuación:

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se incluyen el "grupo fenilo sustituido o sin sustituir" antes mencionado o un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono que está sustituido por el "grupo fenilo sustituido o sin sustituir" antes mencionado, más preferiblemente fenilo, 4- o 3-cloro-fenilo, 4- o 3-bromofenilo, 4- o 3-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-hidroxifenilo, bencilo, 2-, 3- o 4-clorobencilo, 4-bromobencilo, 3- o 4-fluorobencilo, 4-metilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-hidroxibencilo, fenetilo y 2-(4-cloro-fenil)etilo.

El "grupo heteroarilo sustituido o sin sustituir" incluye un grupo heteroarilo monocíclico de 5 eslabones o 6 eslabones o un grupo heteroarilo bicíclico de 5 eslabones o 6 eslabones, que pueden estar sustituidos opcionalmente por un grupo alquilo de C_{1}-C_{3} o un grupo trifluorometilo, y al menos uno entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, como por ejemplo 2, 3- o 4-piridilo, 5-metil-2-piridilo, 2-o 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- ó 3-pirazinilo, 1-pirazolilo, 2-imidazolilo, 2-tiazolilo, 2-isoxazolilo, 5-metil-3-isoxazolilo, quinolilo e isoquinolilo.

Entre los compuestos de la presente invención, se prefiere un compuesto de fórmula (I) en el que A es un grupo de fórmula (A'):

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(en la que R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo ciano, un grupo nitro, y R^{5} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo hidroxi),

un grupo piridilo, un grupo tienilo, o un grupo furilo, y W, X y Y son como se han definido antes, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

Son compuestos más preferibles los compuestos de fórmula (I) en los que:

(a) X es un grupo de fórmula (Qx):

(Qx)-CH(R^{31})CON(R^{11})(R^{21})

donde R^{11} es un grupo alquilo inferior, y R^{21} es un grupo alquilo inferior o un grupo de fórmula (A''):

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(donde R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino inferior, un grupo ciano, un grupo nitro, R^{5} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo hidroxi, y m es 0, 1, ó 2), o

R^{11} y R^{21} pueden combinarse con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de piperidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de morfolina, o un anillo de piperazina, y estos anillos pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más grupos alquilo inferiores, y R^{31} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, o un grupo hidroxi alquilo inferior, y

Y es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o

(b) X es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo carbamoílo, y

Y es un grupo de fórmula (Qy):

(Qy)-CH(R^{31})CON(R^{11})(R^{21})

donde R^{11}, R^{21} y R^{31} son como se han definido antes,

A es el grupo de la fórmula (A') anterior, un grupo piridilo, un grupo tienilo, o un grupo furilo, y W es como se ha definido antes, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otros compuestos preferibles son compuestos de fórmula (I) en los que:

(a) X es un grupo de la fórmula anterior (Qx) (en la que R^{11} es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, o un grupo butilo, R^{21} es un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo fenilo, un grupo fenilo que está sustituido por un grupo halógeno, metoxi, trifluorometilo, hidroxi, bencilo o bencilo que está sustituido por halógeno, metoxi, trifluorometilo, hidroxi, y R^{31} es como se ha definido antes), e Y es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o

(b) X es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, e Y es el grupo de la fórmula anterior (Qy) (en la que R^{11} es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, R^{21} es un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo fenilo, un grupo fenilo que está sustituido por halógeno, metoxi, trifluorometilo o hidroxi, un grupo bencilo, un grupo bencilo que está sustituido por halógeno, metoxi, trifluorometilo o hidroxi, y R^{31} es como se ha definido antes), A es un grupo de la fórmula (A') anterior, un grupo piridilo, un grupo tienilo, o un grupo furilo, y W es como se ha definido antes, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos especialmente preferibles son derivados 2-aril-8-oxodihidropurina de las fórmulas (Ia) o (Ib) que se exponen a continuación, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

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en la que R^{12} y R^{22} son iguales o diferentes, y cada uno de ellos es un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo butilo, o R^{12} es un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo propilo, R^{22} es un grupo fenilo, un grupo halogenofenilo, un grupo metoxifenilo, un grupo bencilo, un grupo halogenobencilo, un grupo metoxibencilo, R^{32} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, Y^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, R^{42} es un átomo d hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo nitro, o un grupo trifluorometilo.

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en la que X^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo propilo, R^{12} y R^{22} son iguales o diferentes, y cada uno de ellos es un grupo etilo, un grupo propilo, o un grupo butilo, o R^{12} es un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo propilo, y R^{22} es un grupo fenilo, un grupo halogenofenilo, un grupo metoxifenilo, un grupo bencilo, un grupo halogenobencilo, o un grupo metoxibencilo, R^{32} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, y R^{41} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo nitro, o un grupo trifluorometilo.

Son más preferibles los compuestos de la fórmula (Ia) ó (Ib) en los que R^{32} es un átomo de hidrógeno.

Entre los ejemplos del compuesto de la presente invención que se prefiere sobre todo se incluyen los siguientes compuestos, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

N-etil-8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida;

8,9-dihidro-9-metil-N-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida;

8,9-dihidro-2-(4-fluorofenil)-9-metil-N-metil-8-oxo-N-fenil-7H-purin-7-acetamida;

N-etil-8,9-dihidro-2-(4-fluorofenil)-9-metil-8-oxo-N-fenil-7H-purin-7-acetamida;

7,8-dihidro-7-metil-8-oxo-2-fenil-N,N-dipropil-9H-purin-9-acetamida;

7-etil-7,8-dihidro-8-oxo-2-fenil-N,N-dipropil-9H-purin-9-acetamida;

N-bencil-N-etil-7,8-dihidro-7-metil-8-oxo-2-fenil-9H-purin-9-acetamida;

N-bencil-7,8-dihidro-N-metil-7-metil-8-oxo-2-fenil-9H-purin-9-acetamida;

N-benci-N-etil-7,8-dihidro-7-metil-8-oxo-2-(4-cloro-fenil)-9H-purin-9-acetamida;

N-bencil-7,8-dihidro-N-metil-7-metil-8-oxo-2-(4-cloro-fenil)-9H-purin-acetamida.

Los compuestos representativos de la presente invención son, además de los compuestos de los ejemplos que se exponen más adelante, los compuestos de las fórmulas que se indican a continuación, enumerados en las tablas 1 y 2, así como sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En las tablas 1 y 2 de los ejemplos de referencia y ejemplos que se exponen más adelante, se utilizan las siguientes abreviaturas con el fin de simplificar la descripción:

Me: grupo metilo

Et: grupo etilo

Pr: grupo n-propilo

Bu: grupo n-butilo

Pent: grupo n-pentilo

12 :grupo ciclopropilo

13 :grupo ciclopropilmetilo

Bzl: grupo bencilo

Ph: grupo fenilo

Py: grupo piridilo

Fur: grupo furilo

Thi: grupo tienilo

Por lo tanto, por ejemplo, Ph-4-Cl significa un grupo 4-clorofenilo, y Ph-4-F significa 4-fluorofenilo, y 2-Thi significa grupo 2-tienilo.

(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 1

14

15

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TABLA 1 (continuación)

16

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TABLA 2

17

18

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TABLA 2 (continuación)

19

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por ejemplo a través de los siguientes procesos.

Proceso (a)

Se puede preparar el compuesto de fórmula (I) en el que Y es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquil-alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, o un grupo fenil alquilo inferior sustituido o sin sustituir haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):

20

en la que A, W e Y^{2} son como se han definido antes, con un compuesto de fórmula (III):

(III)Z-CH(R^{3})-CON(R^{1})(R^{2})

en el que Z es un átomo saliente o un grupo saliente, y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido antes.

El átomo saliente o el grupo saliente representados por Z en la fórmula (III) incluye un átomo o un grupo que se puede eliminar en forma de HZ junto con el átomo de hidrógeno de la fracción NH del compuesto (II) en las condiciones de reacción, por ejemplo, un átomo de halógeno (v.g., cloro, bromo, yodo), un grupo alquilsulfonilo inferior (v.g., metanosulfoniloxi), un grupo trihalogenometanosulfoniloxi (v.g., trifluorometanosulfoniloxi) y un grupo arilsulfoniloxi (v.g., bencenosulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi).

La reacción del compuesto (II) y el compuesto (III) se lleva a cabo en presencia de una base a presión atmosférica o a presión, en un disolvente adecuado o sin disolvente. Entre los disolventes se incluyen por ejemplo tolueno, xileno, dimetoxietano, 1,2-dicloroetano, acetona, metil etil cetona, dioxano, diglima, acetato de etilo, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo. Entre las bases se incluyen por ejemplo hidruro sódico, trietilamina, carbonato potásico y carbonato sódico. La reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura comprendida entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura comprendida entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 70ºC.

Cuando R^{1} y/o R^{3} en la fórmula (III) son un grupo hidroxialquilo inferior, entonces el grupo hidroxi alquilo inferior puede estar protegido preferiblemente por un grupo protector que se puede eliminar por hidrogenolisis. Entre dichos grupos protectores se incluyen por ejemplo benciloxi, 4-clorobenciloxi, 3-bromobenciloxi, 4-fluorobenciloxi, 4-metilbenciloxi y 4-metoxibenciloxi. Estos grupos protectores se pueden convertir fácilmente a un grupo hidroxi por hidrogenolisis convencional. Por otra parte, cuando R^{1} y/o R^{3} en los procesos (b) a (e) tal como se describe más adelante es/son (a) un grupo hidroxi alquilo inferior, es preferible proteger estos grupos de igual modo, eliminar después los grupos protectores para dar los compuestos deseados.

El compuesto de la fórmula (III) se puede preparar a través de un método convencional, como por ejemplo, a través del método descrito en JP-A-000064/1987, o un método modificado a partir del mismo.

El compuesto de partida (II) se prepara por ejemplo a través del proceso que se muestra en la ruta A o la ruta B a continuación.

Ruta A

21

210

211

donde R es un grupo alquilo inferior, Z^{1} es un átomo de halógeno, o un grupo arilsulfoniloxi o un grupo alcanosulfoniloxi como, por ejemplo, un grupo p-toluensulfoniloxi, un grupo metanosulfoniloxi, o un grupo triflurometanosulfoniloxi, y A, W e Y^{2} son como se han definido antes.

Ruta B

22

220

221

donde A, W, Y^{2} y Z^{1} son como se han definido antes.

Etapa 1

Halogenación o sulfonación

La halogenación se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (A) o el compuesto (F) con un agente halogenante (v.g., oxicloruro de fósforo, tribromuro de fósforo). La sulfonación se lleva a cabo por ejemplo haciendo reaccionar el compuesto (A) o el compuesto (F) con un agente de sulfonación (v.g., cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo).

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Etapa 2

Aminación

La reacción del compuesto (B) o el compuesto (G) con el compuesto (C) se lleva a cabo a la presión atmosférica o a una presión adecuada, en un disolvente adecuado o sin disolvente.

Entre los disolventes se incluyen por ejemplo hidrocarburos aromáticos, (v.g., tolueno, xileno), cetonas (v.g., metil etil cetona, metil isobutil cetona), éteres (v.g., dioxano, diglima), alcoholes (v.g., etanol, isopropanol, butanol), acetonitrilo, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base, incluyéndose entre las bases por ejemplo carbonatos de metal alcalino (v.g., carbonato sódico, carbonato potásico), hidrogen carbonatos de metal alcalino (v.g., hidrogen carbonato sódico, hidrogen carbonato potásico) y aminas terciarias (v.g., trietilamina), pero se puede utilizar la cantidad en exceso del compuesto (C) en lugar de la base. La temperatura de reacción varía dependiendo de los tipos de compuestos de partida o las condiciones de reacción, si bien normalmente se encuentra dentro del intervalo comprendido entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 200ºC, más preferiblemente dentro del intervalo comprendido entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 100ºC.

Etapa 3 de la ruta A

Hidrólisis

La hidrólisis se lleva a cabo a través de un método convencional, por ejemplo, por contacto con agua, en un disolvente adecuado, en condiciones ácidas o básicas. Entre los disolventes se incluyen por ejemplo alcoholes (v.g., metanol, etanol, isopropanol), dioxano, agua y mezclas de estos disolventes. Entre los ácidos se incluyen por ejemplo ácidos minerales (v.g., ácido clorhídrico, ácido sulfúrico) y ácidos orgánicos (v.g., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y ácido oxálico). Entre las bases se incluyen por ejemplo hidróxidos de metal alcalino (v.g., hidróxido sódico, hidróxido potásico), y carbonatos de metal alcalino (v.g., carbonato sódico, carbonato potásico). La reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20ºC y 100ºC.

Etapa 2 de la ruta B

Reducción

La reducción se lleva a cabo a través de un método convencional, por ejemplo, por reacción con hidrógeno en un disolvente adecuado, en presencia de un catalizador como paladio-carbono, níquel de Raney u óxido de platino.

La reducción se lleva a cabo también utilizando una combinación de un metal (v.g., estaño, zinc, hierro) o una sal metálica (v.g., cloruro estanoso) y un ácido (v.g., ácido clorhídrico, ácido acético), o utilizando hierro o un cloruro estanoso en solitario. Entre los disolventes se incluyen por ejemplo alcoholes (v.g., etanol, metanol), agua, ácido acético, dioxano, tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 80ºC a una presión atmósférica o a presión.

Etapa 4

Ciclación

La reacción de ciclación se lleva a cabo del mismo modo que el explicado en el proceso (b) o el proceso (c) tal como se describe a continuación.

Los compuestos de partida (A) y (F) se pueden adquirir en el comercio o se pueden preparar a través de un método convencional, por ejemplo, a través de los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc. 74, 842 (1952); Chem. Ber. 95, 937 (1962); J. Org. Chem. 29, 2887 (1964); J. Med. Chem., 35, 4751 (1992); J. Org. Chem. 58, 4490 (1993); Synthesis, 86 (1985), o los métodos descritos en los ejemplos de referencia 1, 11 y 15, tal como se describe más adelante, o un método modificado del mismo.

Proceso (b)

El compuesto de fórmula (I) en el que X es un átomo de hidrógeno e Y es un grupo de fórmula (Q) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV):

23

en la que Y^{3} es el grupo representado por la fórmula (Q) anterior, y A y W son como se han definido antes, con un compuesto azida.

Entre los compuestos azida utilizados en este proceso se incluyen por ejemplo azida de difenilfosforilo y azida sódica.

La reacción se lleva a cabo en presencia de una base a presión atmosférica o a presión, en un disolvente adecuado o sin disolvente. Entre los disolventes se incluyen por ejemplo tolueno, xileno, dimetoxietano, 1,2-dicloroetano, acetona, metil etil cetona, dioxano, diglima, acetato de etilo, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo. Entre las bases se incluyen por ejemplo trietilamina, carbonato potásico y carbonato sódico. La reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura comprendida entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 150ºC, preferiblemente a una temperatura comprendida entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 120ºC.

El compuesto de partida (IV) se puede preparar utilizando el compuesto (C) en la ruta A que es Y^{3}-NH_{2}, y el compuesto (B), a través de los métodos de la etapa 2 y la etapa 3, tal como se muestran en la ruta A. Asimismo, el compuesto de partida (IV) también se prepara utilizando el compuesto (B) en la ruta A y un aminoácido, e introduciendo un grupo amino sustituido en la posición 4 del anillo de pirimidina a través del método de la etapa 2 de la ruta A, amidándolo a través del método descrito en el proceso (e) tal como se describe a continuación y, si es necesario, por alquilación del producto. En el ejemplo de referencia 63, más adelante, se explican los procedimientos detallados.

Proceso (c)

El compuesto de fórmula (I) en el que X es un átomo de hidrógeno, e Y es un grupo de fórmula (Q) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):

24

en la que A, W e Y^{3} son como se han definido antes, con urea, un carbonidiimidazol y un carbonato de dietilo.

La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado o sin disolvente. Entre los disolventes se incluyen por ejemplo tetrahidrofurano, tolueno, dimetilsulfóxido y etilenglicol. La reacción se suele llevar a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 250ºC, preferiblemente a una temperatura comprendida entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 220ºC.

El compuesto de partida (V) se prepara utilizando el compuesto (C) en la ruta B que es Y^{3}-NH_{2}, y el compuesto (G), a través de los métodos de la etapa 2 y la etapa 3 tal como se muestra en la ruta B.

Proceso (d)

El compuesto (1) en el que X es un grupo distinto a un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula (Q) e Y es un grupo de fórmula (Q) se prepara haciendo reaccionar el compuesto (VI):

25

en el que A, W e Y^{3} son como se han definido antes, que se obtiene en el proceso anterior (b), con un compuesto de fórmula (VII):

(VII)Z-X^{2}

en la que X^{2} es cualquiera de los grupos de X, con la excepción de un átomo de hidrógeno, y un grupo de fórmula (Q), y Z es como se ha definido antes.

La reacción se lleva a cabo de la misma manera que en el proceso (a).

El compuesto de partida (VII) se puede adquirir en el comercio o se puede preparar a través de un método convencional.

Proceso (e)

El compuesto (I) en el que X es un grupo de fórmula (Q) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):

26

en el que A, R^{3}, W e Y^{2} son como se han definido antes, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de fórmula (IX):

(IX)HN(R^{13})(R^{23})

en la que R^{13} y R^{23} son cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o cualquiera de los grupos de R^{1} y R^{2} tal como se han definido antes, respectivamente, y cuando uno entre R^{13} y R^{23} es un átomo de hidrógeno, entonces haciendo reaccionar el producto con un compuesto de fórmula (X):

(X)R^{24}-Z

o de fórmula (XI):

(XI)R^{14}-Z

en la que R^{24} es un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, o un grupo fenil alquilo inferior sustituido o sin sustituir, R^{14} es un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquil-alquilo inferior, o un grupo hidroxi-alquilo inferior, y Z es como se ha definido antes,

y cuando R^{13} es un átomo de hidrógeno, después la reacción con el compuesto (X) y cuando R^{23} es un átomo de hidrógeno, después la reacción con el compuesto (XI).

El derivado reactivo del compuesto (VIII) incluye por ejemplo un éster alquílico inferior (especialmente éster metílico), un éster activo, un anhídrido ácido, y un haluro ácido (especialmente cloruro ácido). Entre los ésteres activos se incluyen por ejemplo éster p-nitrofenílico, éster 2,4,5-triclorofenílico y éster N-hidroxisuccinimida. Entre los anhídridos ácidos se incluyen por ejemplo un anhídrido ácido simétrico y un anhídrido ácido mixto. Entre los anhídridos ácidos mixtos se incluyen por ejemplo un anhídrido ácido mixto con un clorocarbonato de alquilo como clorocarbonato de etilo y clorocarbonato de isobutilo, un anhídrido ácido mixto con un clorocarbonato de alalquilo como clorocarbonato de bencilo, un anhídrido ácido mixto con un clorocarbonato de arilo como clorocarbonato de fenilo y un anhídrido de ácido mixto con un ácido alcanoico como ácido isovalérico y ácido piválico.

Cuando se utiliza el compuesto (VIII) por sí solo, se puede llevar a cabo la reacción en presencia de un agente de condensación como por ejemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)(carbodiimida), N,N'-carbonildiimidazol, N,N'-carbonildisuccinimida, 1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinoleína, difenilfosforil azida, anhídrido propanosulfónico y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio.

La reacción del compuesto (VIII) o un derivado reactivo del mismo con el compuesto (IX) se lleva a cabo en un disolvente o sin disolvente. El disolvente varía dependiendo de los tipos de compuestos de partida, etc. e incluye por ejemplo hidrocarburos aromáticos (v.g. benceno, tolueno, xileno), éteres (v.g., éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano), hidrocarburos halogenados (v.g., cloruro de metileno, cloroformo), alcoholes (v.g., etanol, isopropanol), acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etilen glicol, agua, etc. y estos disolventes se pueden utilizar en solitario o en forma de una mezcla de dos o más disolventes. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base si es necesario, incluyéndose entre las bases por ejemplo hidróxido de metal alcalino (v.g., hidróxido sódico, hidróxido potásico), carbonatos de metal alcalino (v.g., carbonato sódico, carbonato potásico), hidrogen carbonatos de metal alcalino (v.g., hidrogen carbonato sodico, hidrogen carbonato potásico) y bases orgánicas como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, si bien se puede utilizar la cantidad en exceso del compuesto (IX) en lugar de una base. La temperatura de reacción varía dependiendo de los tipos de compuestos de partida, si bien normalmente se encuentra comprendida dentro del intervalo de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 200ºC, preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 150ºC.

La reacción del producto obtenido en la reacción entre el compuesto (VIII) y el compuesto (IX) y el compuesto (X) o el compuesto (XI) se lleva a cabo a través del método descrito en el proceso (a) anterior.

El compuesto (VIII) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):

27

en la que A, W e Y^{2} son como se han definido antes, con un compuesto de fórmula (XII):

(XII)Z^{1}-CH(R^{3})-COOR

en la que R, R^{3} y Z^{1} son como se han definido antes, seguido de la hidrólisis del producto según el modo convencional.

La reacción se lleva a cabo del mismo modo que en el proceso (a).

El compuesto (X) y el compuesto (XI) se pueden adquirir en el comercio o se preparan según el método convencional.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar además a través de los métodos que se indican a continuación.

El compuesto (I) en el que W es un grupo alcoxi inferior se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en el que W es un átomo de halógeno con un alquilato de metal inferior. Los procedimientos detallados del mismo se explican en el ejemplo 46.

El compuesto (I) en el que W es un grupo mono- o di-alquilamino inferior se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en el que W es un átomo de halógeno con una mono- o di-alquilamina inferior; los procedimientos detallados del mismo se explican en el ejemplo 47.

El compuesto (I) en el que el grupo fenilo está sustituido por un grupo hidroxi se prepara tratando el compuesto de fórmula (I) en el que el grupo fenilo está sustituido por un grupo metoxi con tribromuro de boro o bromuro de hidrógeno. Los procedimientos detallados del mismo se explican en el ejemplo 174.

Los compuestos deseados obtenidos a través de los procesos mencionados se pueden aislar y purificar según métodos convencionales, tales como cromatografía, recristalización, re-precipitación, etc. El compuesto (I) que presenta suficiente alcalinidad como para formar una sal de adición de ácido del mismo se convierte a una sal de adición de ácido del mismo a través del tratamiento con diversos ácidos a través de un método convencional.

Los diversos estereoisómeros del compuesto (I) se pueden separar y purificar a través de métodos convencionales como, por ejemplo, cromatografía, etc.

La actividad farmacológica de los compuestos de la presente invención se explicará con los siguientes experimentos farmacológicos sobre compuestos representativos de la presente invención.

Experimento 1

Ensayo de unión a receptor de benzodiazepina central (\omega_{1},\omega_{2}) y periférica (\omega_{3})

Se llevaron a cabo los ensayos de unión a receptor BZ\omega_{1} y BZ\omega_{2} y la preparación de fracciones de membrana de receptor del mismo con arreglo al método de Stephens, D.N. y cols. [véase, J. Pharmacol, Exp. Ther., 253, 334-343 (1990)], y el ensayo de unión a receptor BZ\omega_{3} y la preparación de la fracción de membrana de receptor del mismo se llevaron a cabo con arreglo al método de Schoemaker, H. [véase, J. Pharmacol. Exp. Ther. 225, 61-69 (1983) con una ligera modificación.

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Se prepararon fracciones de membrana de receptor para \omega_{1}, \omega_{2} y \omega_{3} del cerebelo (\omega_{1}), la médula espinal (\omega_{2}) o el riñón (\omega_{3}) en ratas macho de 7-8 semanas de vida de la cepa Wistar, respectivamente, a través del procedimiento que se describe a continuación.

Después de homogenizar el cerebelo o la médula espinal con 20 volúmenes de tampón Tris-citrato 50 mM enfriado con hielo (pH 7,1), se centrifugó el homogenato durante 15 minutos a 40.000 g. Se lavó el aglomerado obtenido 4 veces siguiendo el mismo procedimiento y se congeló y almacenó durante 24 horas a -60ºC. Después de descongelar, lavar el aglomerado resultante con el tampón y centrifugarlo, se suspendió en un tampón I para el ensayo de unión (tampón Tris-HCl 50 mM que contenía NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM y MgCl_{2} 1 mM; pH 7,4) y se utilizó la suspensión así obtenida (que contenía 1 g de tejido húmedo /40 ml) para los ensayos de unión a receptor Bz\omega_{1} y Bz\omega_{2}. Por otra parte, se homogeneizó el riñón con 20 volúmenes del tampón II enfriado con hielo para el ensayo de unión (fosfato Na-K 50 mM que contenía NaCl 100 mM; pH 7,4) y se filtró la mezcla a través de 4 láminas de tamiz, y se centrifugó durante 20 minutos a 40.000 g. Se suspendió el aglomerado obtenido en el tampón II y se utilizó la suspensión (que contenía 1 g de tejido húmedo /100 ml) para el ensayo de unión como fuente de membrana de receptor Bz\omega_{3}.

Se utilizaron [^{3}H] Flumazenil (Ro 15-1788) (concentración final: 0,3 nM para \omega_{1}, y 1 nM para \omega_{2}) y flunitrazepan (concentración final: 10 \muM) para los ensayos de unión a receptor BZ\omega_{1} o Bz\omega_{2} como ligandos etiquetados con isótopo y sin etiquetar respectivamente. Para el ensayo de unión a receptor BZ\omega_{3}, se utilizaron [^{3}H]-4'-clorodiazepan (7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-(4-clorofenil)-2H-1,4-diazepin-2-ona) (Ro 5-4864) (concentración final: 0,5 nM) y diazepan (concentración final: 100 \muM) como ligandos etiquetados con isótopo y sin etiquetar, respectivamente. Se llevó a cabo la incubación durante 30 minutos a 37ºC en los ensayos de unión a receptor Bz\omega_{1} o BZ\omega_{2}, y durante 150 minutos a 0ºC en el ensayo de unión a receptor Bz\omega_{3}. Se llevaron a cabo los ensayos de unión a receptor BZ\omega_{1} o BZ\omega_{2} en presencia de bicuculina (concentración final: 100 \muM).

Se llevó a cabo el ensayo de unión siguiendo el procedimiento que se explica a continuación. Después de introducir cada uno de los compuestos de ensayo a determinadas concentraciones conocidas, un ligando [^{3}H] y el tampón I ó II en cada tubo de ensayo, se llevó a cabo cada uno de los ensayos por adición de la preparación de membrana (volumen total de 1 ml). Tras la incubación, se terminó el ensayo por filtración con succión a través de un filtro de Whatman GF /fibra de vidrio B utilizando un recogedor de células (Brandel, EE.UU.) Se lavaron los filtros rápidamente 3 veces con 5 ml de tampón Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo (pH 7,7) para \omega_{1} y \omega_{2}, o el tampón II para \omega_{3}, y se transfirió a viales de centelleo que contenían 10 ml de cocktail de centelleo líquido (ACS-II; Amersham, EE.UU.). Después de dejar reposar durante un período específico, se hizo el recuento de la radioactividad retenida con un espectrómetro de centelleo de líquidos. Se calculó la unión específica de ligandos [^{3}H] como la diferencia entre las cantidades de radioactividad unida en presencia y ausencia de un exceso de ligandos sin etiquetar. Se determinó por análisis de unidad de porcentaje la concentración de los compuestos de ensayo que causó un 50% de inhibición de unión específica del ligando [^{3}H] (IC_{50}). En la tabla 3 se muestran los resultados. Debe advertirse que todos los compuestos, tal como se enumeran en la tabla 3, tuvieron afinidad para los receptores BZ\omega_{1} y Bz\omega_{2} con valores de IC_{50} superiores a 1000 nM.

TABLA 3

Compuesto de ensayo	\omega_{3} (IC_{50}) (nM)	Compuesto de ensayo	\omega_{3} (IC_{50}) (nM)
1*	2,0	83	1,3
2	1,2	94	2,7
4	1,6	97	0,35
5	1,3	99	1,4
6	2,0	101	1,3
10	1,0	103	0,8
11	2,4	106	1,2
12	1,5	107	0,66
13	2,9	112	0,73
26	2,3	113	0,97
29	4,5	114	0,97
37	2,8	116	2,1
39	1,3	136	0,66
40	1,6	137	1,3
48	0,68	140	0,87
49	1,4	146	0,85
50	0,79	147	1,1

TABLA 3 (continuación)

Compuesto de ensayo	\omega_{3} (IC_{50}) (nM)	Compuesto de ensayo	\omega_{3} (IC_{50}) (nM)
51	1,2	150	0,81
54	0,83	151	2,3
56	1,4	156	0,67
69	0,55	157	1,1
71	0,43	161	1,1
73	1,7	162	1,1
74	0,99	163	0,73
75	1,33	166	1,2
77	2,4	170	1,8
81	5,0	172	3,5
*El compuesto del ejemplo 1 (en adelante, los números del compuesto de ensayo se refieren a
los compuestos de los ejemplos correspondientes del mismo modo)

Los compuestos enumerados en la tabla 3 se unen fuertemente al receptor BZ\omega_{3}, pero tuvieron afinidad para los receptores BZ\omega_{1} y BZ\omega_{2} con un valor IC_{50} superior a 1000 nM. Por lo tanto, se puede deducir que los compuestos de la presente invención tienen una afinidad potente y altamente selectiva para el receptor BZ\omega_{3}.

Experimento 2

Ensayo de caja iluminada y oscura (efecto anti-ansiedad)

Se examinó el efecto anti-ansiedad de los compuestos de ensayo en una caja con compartimentos iluminado y oscuro con arreglo al método de Crawley, J. y Goodwin, F.K (véase, Pharmacol. Biochem. Behav., 13, 167-170 (1980) con una ligera modificación.

El ensayo de caja iluminada y oscura es un método sencillo y manejable para examinar conductiva y farmacológicamente el efecto anti-ansiedad de los fármacos, valiéndose del hábito de roedores como ratones y ratas, etc. de preferir permanecer en un lugar oscuro y, en lo que se refiere a un efecto positivo del fármaco, el aumento de la estancia relativa de los animales en el compartimento iluminado que es un lugar incómodo para estos animales. Una serie de fármacos como antagonistas de receptor de tipo colecistoquinina B y fármacos de benzodiazepina presentaron un efecto positivo en este ensayo.

Se llevó a cabo el ensayo de caja iluminada y oscura utilizando el dispositivo de caja de ensayo (35 x 17 x 15 cm) que consistía en un compartimento iluminado (20 x 17 x 15 cm) consistente en placas acrílicas transparentes con una iluminación de una lámpara incandescente (1.700 lux); un compartimento oscuro (15 x 17 x 15 cm) hecho de placas acrílicas negras conectadas con el compartimento iluminado; y la frontera de ambos compartimentos, una apertura (4,4 x 5,0 cm) que podía ser atravesada libremente por el ratón para pasar de un compartimento a otro.

Se utilizaron ratones macho de la cepa Std-ddY que pesaban 25-30 g en un grupo de 10. Se comenzó cada una de las pruebas colocando a un ratón en el centro del compartimento iluminado 30 minutos después de la administración oral de un compuesto de ensayo, y se midió el tiempo que pasó el ratón en el compartimento iluminado durante un período de observación de 5 minutos, y se calculó la proporción de estancia del ratón en el compartimento iluminado con respecto al tiempo total transcurrido en el experimento (proporción de estancia en el compartimento ilujinado, %).

Se representó el efecto anti-ansiedad del compuesto de ensayo como la dosis mínima efectiva (MED) a la que se consideró como estadísticamente significativa el aumento de la proporción de estancia relativa en el compartimento iluminado (ensayo Dunnett, nivel de importancia: 5%). Los resultados se muestran en la tabla 4.

TABLA 4

Compuesto de ensayo	Efecto anti-ansiedad
	MED (mg/kg)
1*	0,001
2	0,001
5	0,001
12	0,01
28	0,01
30	1,0
50	0,1
106	0,001
107	0,001
116	0,01
136	0,003
137	0,001
146	0,003
147	0,001
163	0,1
*El compuesto del ejemplo 1 (en adelante los números de compuesto de ensayo se
refieren a los compuestos de los ejemplos correspondientes del mismo modo).

Los compuestos de la presente invención tal como se enumeran en la tabla 4 presentaron un efecto anti-ansiedad con dosis de 1 mg/kg o inferiores, sobre todo los compuestos de los ejemplos 1, 2, 5, 106, 107, 136, 137, 146 y 147 presentaron un efecto ansiedad incluso con dosis de hasta 0,001-0,003 mg/kg.

Ejemplo 3 Ensayo de convulsión clónica inducida por isoniazid (efecto anti-convulsivo)

Isoniazid inhibe glutamato decarboxilasa que cataliza la biosíntesis de GABA, disminuye los niveles de GABA en el cerebro e induce la convulsión clónica. De acuerdo con el método de Auta, J. y cols. [véase J. Pharmacol. Exp. Ther. 265, 649-656 (1993)] con una ligera modificación, se examinaron los efectos antagonistas de los compuestos de ensayo sobre la convulsión clónica inducida por isoniazid. Se sabe que muchos fármacos que potencian directa o indirectamente la función de receptor GABAA presentan un efecto positivo en este ensayo. Dichos fármacos son agonistas de receptor BZ representados por diazepan, neuroesteroides como alopregnanolona, alotetrahidro-desoxicorticosterona (THDOC) y agonistas de receptor BZ\omega_{3}, que mejoran la síntesis de neuroesteroides.

Se utilizaron ratones macho de la cepa Std-ddY, con un peso de 22 a 24 g, en un grupo de 6. Treinta minutos después de la administración oral de los compuestos de ensayo, se inyectó a los ratones isoniazid (200 mg/kg) por vía subcutánea, e inmediatamente después, se colocaron los ratones individualmente en jaulas de observación. Se midió el tiempo de inició de la convulsión clónica (tiempo de corte: 90 minutos). La latencia en el grupo de control fue aproximadamente 40 minutos.

Se expresó el efecto anti-isoniazid de los compuestos de ensayo según la dosis, que prolongó el tiempo de inicio en un 25% en comparación con el del grupo vehículo (ED_{25}). Se calculó el valor ED_{25} con arreglo al método de unidad de porcentaje. En la tabla 5 se muestran los resultados.

TABLA 5

Compuesto de ensayo	Efecto anti-convulsivo
	ED_{25} (mg/kg)
106*	100
107	33,0
110	51,0
112	73,6
* El compuesto del ejemplo 106 (en adelante, los números de compuesto de ensayo
se refieren a los compuestos de los ejemplos correspondientes dle mismo modo).

Experimento 4

Toxicidad aguda

Se utilizaron ratones macho de la cepa Std-ddY, con un peso de 25-30 g en un grupo de 10 animales para el examen del compuesto del ejemplo 1. Se suspendió un compuesto de ensayo en 0,5% de tragacanto y se administró por vía oral a los ratones en una dosis de 2000 mg/kg. A continuación, se observó el efecto letal en los ratones durante 7 días tras el tratamiento, y no se observó ningún efecto letal en los ratones a los que se les administró el compuesto del ejemplo 1.

Tal como demuestran los resultados de los experimentos farmacológicos anteriores, los compuestos de fórmula (I) no solamente presentaron una afinidad selectiva y considerable para el receptor BZ\omega_{3} in vitro, sino también presentaron una excelente actividad farmacológica, como por ejemplo un efecto anti-ansiedad y un efecto anti-convulsivo, etc. en los experimentos con los animales. Por lo tanto, son útiles para la profilaxis o tratamiento de trastornos relacionados con el sistema nervioso central, tales como enfermedades relacionadas con la ansiedad (neurosis, trastornos somáticos, trastornos de ansiedad y otros), depresión, epilepsia, etc. enfermedades inmuno-neurológicas (esclerosis múltiple, etc.) y trastornos de órganos circulatorios (angina de pecho, hipertensión, etc.).

En cuanto a los compuestos que presentan una afinidad selectiva y considerable para el receptor BZ\omega_{3} además de presentar una potente actividad anti-ansiedad, se exponen los siguientes ejemplos de compuestos y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

(1) N-etil-8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida (compuesto del ejemplo 1)

(2) 8,9-dihidro-9-metil-N-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida (compuesto del ejemplo 2)

(3) 8,9-dihidro-2-(4-fluorofenil)-9-metil-N-metil-8-oxo-N-fenil-7H-purin-7-acetamida (el compuesto del ejemplo 5)

(4) N-etil-8,9-dihidro-2-(4-fluorofenil)-9-metil-8-oxo-N-fenil-7H-purin-7-acetamida (el compuesto del ejemplo 12)

(5) 7,8-dihidro-7-metil-8-oxo-2-fenil-N,N-dipropil-9H-purin-9-acetamida (el compuesto del ejemplo 106)

(6) 7-etil-7,8-dihidro-8-oxo-2-fenil-N,N-dipropil-9H-purin-9-acetamida (el compuesto del ejemplo 107)

(7) N-bencil-N-etil-7,8-dihidro-7-metil-8-oxo-2-fenil-9H-purin-9-acetamida (el compuesto del ejemplo 146)

(8) N-bencil-7,8-dihidro-N-metil-7-metil-8-oxo-2-fenil-9H-purin-9-acetamida (el compuesto del ejemplo 136)

(9) N-bencil-N-etil-7,8-dihidro-7-metil-8-oxo-2-(4-cloro-fenil)-9H-purin-9-acetamida (el compuesto del ejemplo 147)

(10) N-bencil-7,8-dihidro-N-metil-7-metil-8-oxo-2-(4-cloro-fenil)-9H-purin-9-acetamida (el compuesto del ejemplo 137)

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral o rectal. La dosis de los compuestos de la presente invención varía según el tipo de compuesto, las rutas de administración, el estado patológico, la edad de los pacientes, etc. pero normalmente se encuentra dentro del intervalo de 0,01 a 50 mg/kg/día, preferiblemente dentro del intervalo de 0,03 a 5 mg/kg/día.

Los compuestos de la presente invención se administran normalmente en forma de una preparación farmacéutica, que se prepara mezclándolos con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable puede ser cualquiera de los utilizados convencionalmente en el campo farmacéutico, y que no reaccionen con los compuestos de la presente invención. Entre los ejemplos adecuados de vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable se incluyen por ejemplo lactosa, inositol, glucosa, manitol, dextrano, ciclodextrina, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado parcialmente, azúcar blanca, metasilicato aluminato de magnesio, silicato de aluminio sintético, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa sódica, almidón de hidroxipropilo, carboximetilcelulosa cálcica, resina de intercambio de iones, metil celulosa, gelatina, goma arábiga, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil celulosa sustituida inferior, hidroxipropilmetil celulosa, polivinil pirrolidona, polialcohol vinílico, ácido algínico, alginato sódico, ácido silícico anhidro claro, estearato de magnesio, talco, polímero de carboxivinilo, óxido de titanio, éster de ácido graso de sorbitano, laurilsulfato sódico, glicerina, éster de ácido graso de glicerina, lanolina purificada, glicerogelatina, polisorbato, macrogol, aceite vegetal, cera, propilenglicol, agua, etanol, aceite de ricino hidrogenado con polioxi-etileno (HCO), cloruro sódico, hidróxido sódico, ácido clorhídrico, hidrogen fosfato disódico, dihidrogen fosfato sódico, ácido cítrico, ácido glutámico, alcohol bencílico, p-oxibenzoato de metilo y p-oxibenzoato de etilo.

Las preparaciones farmacéuticas son por ejemplo tabletas, cápsulas, granulados, polvos, jarabes, suspensiones, supositorios o preparaciones para inyección. Estas preparaciones se pueden obtener a través del método convencional. En la preparación de líquidos, se puede disolver o suspender el compuesto de la presente invención en agua u otro disolvente adecuado, en el momento de su administración. Las tabletas y granulados se pueden recubrir según el método convencional. En las preparaciones para inyección, es preferible disolver el compuesto de la presente invención en agua, si bien si es necesario, se puede disolver utilizando un agente isotónico o un agente de solubilización, y asimismo, un agente de ajuste del pH, un agente de tampón o un conservante.

Estas preparaciones pueden contener el compuesto de la presente invención en una proporción de al menos 0,01%, preferiblemente una proporción de 0,1 a 70%. Estas preparaciones pueden contener también otros compuestos terapéuticamente eficaces.

A continuación, se exponen los modos de realización preferibles de la presente invención con mayor detalle a través de los ejemplos de referencia y ejemplos que se exponen a continuación.

La identificación de los compuestos se lleva a cabo por análisis elemental, espectro de masas, espectro IR, espectro RMN, etc.

Se pueden utilizar las siguientes abreviaturas en los siguientes ejemplos de referencia y ejemplos con el fin de simplificar la descripción.

[disolvente para recristalización]

A: etanol

AN: acetonitrilo

CF: cloroformo

E: éter dietílico

M: metanol

IP: isopropanol

IPE: éter diisopropílico

DMF: dimetilformamida

Ejemplo de referencia 1

Preparación de 3,4-dihidro-4-oxo-2-fenilpirimidina-5-carboxilato de etilo

Se añade a una mezcla de metóxido sódico (16,5 g) y etanol anhidro (200 ml) hidrocloruro de benzamidina (16 g) a 0-5ºC. Se agita la mezcla a 0ºC durante 30 minutos, y se añade gota a gota una solución de etoximetilenmalonato de dietilo (20 g) en etanol anhidro (50 ml) a la misma temperatura. Tras la adición, se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se somete a reflujo durante 6 horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se disuelve el resido en agua. Se añade a la mezcla, con agitación, y gota a gota, ácido clorhídrico a 0-5ºC hasta que el valor de pH de la mezcla se ajusta en un pH 4. Se recogen los precipitados por filtración, se lavan con agua, se lavan con éter dietílico y se lavan con etanol para dar el compuesto deseado (17,5 g).

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Ejemplos de referencia 2-10

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 para dar los compuestos tal como se enumeran en la tabla 6.

TABLA 6

28

Ejemplo de referencia	A
2	Ph-3-Cl
3	Ph-4-Cl
4	Ph-4-F
5	Ph-4-OMe
6	Ph-4- NO_{2}
7	Ph-4-Me
8	3-piridilo
9	2-tienilo
10	3-tienilo

Ejemplo de referencia 11

Preparación de 3,4-dihidro-4-oxo-2,6-difenilpirimidina-5-carboxilato de etilo

(1) Se añade a una mezcla de una solución al 20% de etóxido sódico en etanol (44,9 g) y etanol (200 ml) hidrocloruro de benzamidina (10,3 g) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla a la misma temperatura durante dos horas y se añade benzalmalonato de etilo (14,9 g) y se somete a reflujo la mezcla durante tres horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se añade al residuo agua con hielo. Se añade a la mezcla ácido clorhídrico concentrado gota a gota, hasta que el valor de pH de la mezcla se ajusta en pH 4. Se recogen los precipitados por filtración y se lavan con agua para dar 3,4,5,6-tetrahidro-4-oxo-2,6-difenilpirimidina-5-carboxilato de etilo bruto (15,8 g).

(2) Se agita una mezcla del compuesto anterior (15,5 g), 2,3-dicloro-2,3-diciano-p-benzoquinona (13,6 g) y etanol (300 ml) a temperatura ambiente durante cuatro horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, y se añade agua y cloroformo. Se separa la capa de cloroformo, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo así obtenido por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo), y se añade éter diisopropílico al resultado. Se recogen los precipitados por filtración para dar el compuesto deseado (10,7 g).

Ejemplos de referencia 12-14

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo de referencia 11 para dar los compuestos enumerados en la tabla 7.

TABLA 7

29

Ejemplo de referencia	W	A
12	Me	PH-4-CF_{3}
13	Ph	Ph-4-CF_{3}
14	Ph-4-CF_{3}	Ph

Ejemplo de referencia 15

Preparación de 5-nitro-2-fenil-4-(3H)-pirimidinona

Se añade a una mezcla de metóxido sódico (8 g) y etanol anhidro (100 ml) hidrocloruro de benzamidina (11,7 g) a 0ºC. Se agita la mezcla a 0ºC durante 30 minutos y se añade gota a gota una solución de 2-(N,N dimetilaminometilen)nitroacetato de etilo (14 g) que se obtiene por calentamiento de una mezcla de nitroacetato de etilo (10 g) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (10,7 g) a reflujo durante tres horas, seguido de la concentración de la mezcla a presión reducida) en etanol anhidro (50 ml) a la misma temperatura. Tras la adición, se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a reflujo durante 12 horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se añade al resultado agua (150 ml). Se añade a la mezcla gota a gota, ácido clorhídrico concentrado a 0ºC hasta que el valor de pH de la mezcla se ajusta en un pH 4. Se recogen los precipitados por filtración, se lavan con agua y se recristalizan en etanol para dar el compuesto deseado (7 g).

p.f. 264-266ºC.

Ejemplos de referencia 16-18

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo de referencia 15 para dar los compuestos que se enumeran en la tabla 8.

TABLA 8

30

Ejemplo referencia	A	p.f. (ºC)	Disolvente para
			recristalización
16	Ph-4-Cl	218-221	Etanol
17	Ph-3-CF_{3}	143-145	Etanol
18	Ph-4-CF_{3}	185-188	Metanol

Ejemplo de referencia 19

Preparación de 4-cloro-2-fenilpirimidina-5-carboxilato de etilo

Se agita una mezcla de 3,4-dihidro-4-oxo-2-fenilpirimidina-5-carboxilato de etilo (12 g) y oxicloruro de fósforo (22,6 g) a 90ºC durante cuatro horas. Se vierte la mezcla de reacción en agua con hielo y se neutraliza la mezcla con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico. Se recoge el precipitado por filtración y se lava con agua para dar el compuesto deseado (11 g).

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Ejemplos de referencia 20-28

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo de referencia 19 para dar los compuestos que se enumeran en la tabla 9.

TABLA 9

31

Ejemplo de referencia	A
20	Ph-3-Cl
21	Ph-4-Cl
22	Ph-4-F
23	Ph-4-OMe
24	Ph-4-NO_{2}
25	Ph-4-Me
26	3-piridilo
27	2- tienilo
28	3-tienilo

Ejemplo de referencia 29

Preparación de 4-cloro-5-nitro-2-fenilpirimidina

Se agita una mezcla de 5-nitro-2-fenil-4-(3H)-pirimidinona (6 g) y oxicloruro de fósforo (8,5 g) a 90ºC durante cuatro horas. Después del enfriado, se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se disuelve el residuo en cloroformo. Se añade a la mezcla agua con hielo y se agita la mezcla. Se neutraliza la mezcla con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico y se separa la capa de cloroformo, se seca sobre sulfato sódico anhídro y se concentra a presión reducida. Se recristaliza el residuo en etanol para dar el compuesto deseado (5,6 g).

p.f. 160-161ºC

Ejemplos de referencia 30-32

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo de referencia 29 para dar los compuestos que se enumeran en la tabla 10.

TABLA 10

32

Ejemplo de referencia	A	p.f. (ºC)	Disolvente para
			recristalización
30	Ph-4-Cl	144-146	isopropanol
31	Ph-3-CF_{3}	89-90	isopropanol
32	Ph-4-CF_{3}	77-78	isopropanol

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Ejemplo de referencia 33

Preparación de 4,6-dicloro-5-nitro-2-fenilpirimidina

(1) Utilizando una solución al 20% de etóxido sódico en etanol (150 g), hidrocloruro de benzamidina (34,5 g), malonato de dietilo (32 g) y etanol (500 ml), se repiten los mismos procedimientos que en el ejemplo de referencia 11-(1) para dar 4,6-dihidroxi-2-fenilpirimidina en bruto (31,5 g).

(2) Se añade a ácido nítrico al 90% (150 ml) el compuesto anterior (30 g) en porciones, a 0-5ºC, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se vierte la mezcla de reacción en agua con hielo y se recogen los precipitados por filtración, y se lavan con agua para dar 4,6-dihidroxi-5-nitro-2-fenilpirimidina en bruto (32 g).

(3) Se añade a una mezcla del compuesto anterior (8 g) y dimetilanilina (4 g), gota a gota, oxicloruro de fósforo a temperatura ambiente. Tras la adición, se somete a reflujo la mezcla durante tres horas y se vierte la mezcla de reacción en agua con hielo. Se recogen los precipitados por filtración, y se lava con agua para dar el compuesto deseado (8,7 g).

Ejemplo de referencia 34

Preparación de ácido 4-metilamino-2-fenilpirimidina-5-carboxílico

(1) Se somete a reflujo una mezcla de 4-cloro-2-fenilpirimidina-5-carboxilato de etilo (10 g), hidrocloruro de metilamina (2,8 g), trietilamina (8,5 g) e isopropanol (100 ml) durante seis horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se añaden al residuo cloroformo y agua. Se separa la capa de cloroformo, se seca sobre sulfato sódico anhidro, y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) y se recristaliza en etanol para dar 4-metil-amino-2-fenilpirimidina-5-carboxilato de etilo (8 g).

(2) Se somete a reflujo una mezcla del compuesto anterior (8 g), solución de hidróxido sódico acuosa 1N (150 ml) y etanol (50 ml) durante dos horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, y se disuelve el residuo en agua con hielo y se añade ácido clorhídrico concentrado hasta que el valor de pH de la mezcla se ajusta en un pH 1. Se recogen los cristales por filtración, se lavan con agua, y se lavan con etanol para dar el compuesto deseado (7,3 g).

Ejemplos de referencia 35-50

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo de referencia 34 para dar los compuestos que se enumeran en la tabla 11.

TABLA 11

33

Ejemplo de referencia	Y	A
35	Me	Ph-3-Cl
36	Me	Ph-4-Cl
37	Me	Ph-4-F
38	Me	Ph-4-OMe
39	Me	Ph-4-NO_{2}
40	Me	Ph-4-Me
41	Me	3-piridilo
42	Me	2-tienilo
43	Me	3-tienilo
44	-CH_{2}Ph	Ph
45	-CH_{2}CON(Pr)_{2}	Ph
46	-CH_{2}CON(Pr)_{2}	Ph-3-Cl

TABLA 11 (continuación)

Ejemplo de referencia	Y	A
47	-CH_{2}CON(Pr)_{2}	Ph-4-F
48	-CH_{2}CON(Pr)_{2}	Ph-4- OMe
49	-CH_{2}CON(Pr)_{2}	Ph-4-NO_{2}
50	- CH_{2}CON(Me)Ph	3-piridilo

Ejemplo de referencia 51

Preparación de ácido 2-fenil-4-propilaminopirimidina-5-carboxílico

(1) Se añade a una mezcla de 3,4-dihidro-4-oxo-2-fenilpirimidina-5-carboxilato de etilo (9,8 g), trietilamina (10,1 g) y dimetilformamida (20 ml), gota a gota, una solución de cloruro de p-toluensulfonilo (8,4 g) en dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente, y se agita la mezcla a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añade a la mezcla de reacción gota a gota una solución de propilamina (2,8 g) en dimetilformamida (20 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se añade a la mezcla de reacción cloroformo y agua, y se separa la capa de cloroformo, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra a presión reducida para dar 2-fenil-4-propilaminopirimidina-5-carboxilato de etilo (11 g).

(2) Se somete a reflujo una mezcla del compuesto anterior (11 g), solución de hidróxido sódico acuosa 1N (100 ml) y etanol (100 ml) durante dos horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se disuelve el residuo en agua con hielo, y se añade ácido clorhídrico concentrado hasta que el valor de pH de la mezcla se ajusta en un pH 1. Se recogen los cristales precipitados por filtración, se lavan con agua, y se lavan con etanol para dar el compuesto deseado (9,6 g).

Ejemplos de referencia 52-62

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo de referencia 51 para dar los compuestos que se enumeran en la tabla 12.

TABLA 12

34

Ejemplo de referencia	W	Y	A
52	H	Et	Ph
53	H	H	Ph
54	Ph	Me	Ph
55	Me	Me	Ph-4-CF_{3}
56	Ph	Me	Ph-4-CF_{3}
57	H	-CH_{2}CON(Me)_{2}	Ph
58	H	-CH_{2}CON(Et)_{2}	Ph
59	H	-CH_{2}CON(Bu)_{2}	Ph
60	H	-CH_{2}CON(Me)Ph	Ph
61	H	-CH_{2}CON(Et)Ph	Ph
62	H	-CH_{2}CON(Pr)Ph	Ph

Ejemplo de referencia 63

Preparación de ácido 4-(N-bencil-N-metilcarbamoílmetilamino)-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico

(1) Se somete a reflujo una mezcla de 4-cloro-2-fenilpirimidina-5-carboxilato de etilo (21 g), glicina (6,6 g), trimetilamina (17,8 g) y etanol (200 ml) durante cuatro horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se disuelve el residuo en agua. Se añade gota a gota a la mezcla ácido clorhídrico concentrado con agitación a 0-5ºC hasta que se ajusta el valor de pH de la mezcla en pH 4. Se recogen los precipitados por filtración y se lavan con agua para dar N-(5-etoxicarbonil-2-fenil-4-pirimidinil)glicina bruto (24 g).

(2) Se agita una mezcla del compuesto anterior (6 g), N-metilbencilamina (3,6 g), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (en adelante, denominado reactivo BOP, 13,3 g), trietilamina (3,0 g) y dimetilformamida (100 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se añade al residuo agua y cloroformo. Se separa la capa de cloroformo, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) para dar 4-(N-bencil-N-metilcarbamoílmetilamino)-2-fenil-pirimidina-5-carboxilato de etilo bruto

\hbox{(7,8 g).}

(3) Se somete a reflujo una mezcla del compuesto anterior (7,8 g), solución acuosa 1N de hidróxido sódico (100 ml) y etanol (100 ml) durante dos horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se disuelve el residuo en agua con hielo. Se añade a la mezcla ácido clorhídrico concentrado hasta que el valor de pH de la mezcla se ajusta en un pH 1. Se recogen los cristales precipitados por filtración, se lavan con agua y se lavan con etanol para dar el compuesto deseado (7,0 g).

Ejemplos de referencia 64-80

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo de referencia 63 para dar los compuestos que se enumeran en la tabla 13.

TABLA 13

35

Ejemplo de referencia	R^{1}	R^{2}	A
64	Me	-CH_{2}Ph	Ph-4-Cl
65	Me	-CH_{2}Ph	Ph-4-F
66	Me	-CH_{2}Ph	Ph-4-OMe
67	Et	-CH_{2}Ph	Ph
68	Et	-CH_{2}Ph	Ph-4-Cl
69	Et	-CH_{2}Ph	Ph-4-F
70	Et	-CH_{2}Ph	Ph-4-OMe
71	Me	Bzl-4-F	Ph
72	Me	Bzl-3-F	Ph
73	Me	Bzl-2-F	Ph
74	Me	Bzl-4-Cl	Ph
75	Me	Bzl-4-OMe	Ph
76	Et	Bzl-4-F	Ph
77	Et	Bzl-3-F	Ph
78	Et	Bzl-2-F	Ph
79	Et	Bzl-4-Cl	Ph
80	Et	Bzl-4-OMe	Ph

Ejemplo de referencia 81

Preparación de 4-etilamino-5-nitro-2-fenilpirimidina

Se somete a reflujo una mezcla de 4-cloro-5-nitro-2-fenilpirimidina (3 g), hidrocloruro de etilamina (1,6 g), trietilamina (3,9 g) e isopropanol (60 ml) durante tres horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, y se añade al residuo cloroformo y agua. Se separa la capa de cloroformo, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) y se recristaliza en isopropanol para dar el compuesto deseado (2,9 g).

p.f. 136-137ºC

Ejemplo de referencia 82

Preparación de 4-metilamino-5-nitro-2-(4-trifluorometilfenil)-pirimidina

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo de referencia 81 y se recristaliza posteriormente el producto así obtenido en isopropanol para dar el compuesto deseado.

p.f. 170-172ºC

Ejemplos de referencia 83-92

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo de referencia 81 para dar los compuestos que se enumeran en la tabla 14.

TABLA 14

36

Ejemplo dereferencia	R^{1}	R^{2}	A	p.f. (ºC)	Disolvente para
					recristaliz.
83	Pr	Pr	Ph	142-143	A
84	Pr	Pr	Ph-4-Cl	151-152	A
85	Me	Me	Ph-3-CF_{3}	205-207	IP
86	Me	Me	Ph-4-CF_{3}	225-226	A
87	Me	Ph	Ph	202-204	A
88	Me	Ph-3-Cl	Ph	147-148	A
89	Me	Ph-4-Cl	Ph	157-158	A
90	Me	Ph-4-OMe	Ph	209-210	A
91	Et	Ph	Ph	205-207	A
92	Me	Ph-4-OMe	Ph-4-Cl	172-173	A

Ejemplo de referencia 93

Preparación de 6-cloro-4-metilamino-5-nitro-2-fenilpirimidina

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo de referencia 81 para dar el compuesto deseado.

Ejemplo 1 Preparación de N-etil-8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida

Se añade a una mezcla de hidruro sódico aproximadamente al 60% (oleoso) (1,4 g) y dimetilformamida (70 ml) 7,9-dihidro-9-metil-2-fenil-8H-purin-8-ona (7,0 g) en porciones a 0-5ºC y se agita la mezcla a 0ºC durante una hora. Se añade a la mezcla gota a gota 2-bromo-N-etil-N-fenilacetamida (8,3 g) a la misma temperatura. Después de la adición, se agita la mezcla a temperatura ambiente durante tres horas. Se añade a la mezcla de reacción agua y cloroformo. Se separa la capa de cloroformo, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) y se recristaliza en etanol para dar el compuesto deseado (10,3 g).

p.f. 240-242ºC

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Ejemplos 2-44

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo 1 para dar los compuestos enumerados en las tablas 15 y 16.

TABLA 15

37

38

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TABLA 15 (continuación)

39

TABLA 16

40

41

Ejemplo 45 Preparación de 6-cloro-N-etil-8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida

Se añade a una mezcla de 6-cloro-79-dihidro-9-metil-2-fenil-8H-purin-8-ona (1,6 g), carbonato potásico (1,0 g) y dimetilformamida (15 ml) 2-cloro-N-etil-N-fenilacetamida (1,4 g) a temperatura ambiente, y se agita la mezcla a la misma temperatura durante dos horas. Se añade a la mezcla de reacción agua y se recoge el precipitado por filtración, se lava con agua, y se purifica por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) y se recristaliza en etanol para dar el compuesto deseado (1,8 g).

p.f. 212-213ºC.

Ejemplo 46 Preparación de N-etil-8,9-dihidro-6-metoxi-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida

Se somete a reflujo una mezcla de 6-cloro-N-etil-8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida (0,6 g) obtenida en el ejemplo 45, una solución al 28% de metóxido sódico en metanol (0,3 g), metanol (20 ml) y 1,3 dimetil-2- imidazolidinona (5 ml) durante cuatro horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se añade al residuo agua y cloroformo. Se separa la capa de cloroformo, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) y se recristaliza en etanol para dar el compuesto deseado (0,3 g).

p.f. 173-175ºC.

Ejemplo 47 Preparación de N-etil-8,9-dihidro-9-metil-6-dimetilamino-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida

Se agita una mezcla de 6-cloro-N-etil-8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida obtenida en el ejemplo 45 (0,6 g), hidrocloruro de dimetilamina (0,2 ml), trietilamina (0,4 g) y dimetilformamida (20 ml), a 100ºC durante cuatro horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se añade al residuo agua y cloroformo. Se separa la capa de cloroformo, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) y se recristaliza en éter diisopropílico para dar el compuesto deseado (0,34 g).

p.f. 179-181ºC.

Ejemplo 48 Preparación de N-bencil-8,9-dihidro-9-metil-N-metil-8-oxo-2-fenil-7H-purin-7-acetamida

(1) Se agita una mezcla de 7,9-dihidro-9-metil-2-fenil-8H-purin-8-ona (22,6 g), cloroacetato de etilo (13,5 g), carbonato potásico (15,2 g) y dimetilformamida (250 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Se añade a la mezcla de reacción agua y cloroformo, y se separa la capa de cloroformo, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida para dar 8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-7H-purin-7-acetato de etilo bruto (26 g).

(2) Se somete a reflujo una mezcla del producto anterior (26 g), solución acuosa 1N de hidróxido sódico (500 ml) y etanol (500 ml) durante una hora. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se añade agua al residuo. Se añade a la mezcla gota a gota ácido clorhídrico concentrado y se ajusta el valor pH de la mezcla a pH 1. Se recogen los precipitados por filtración, se lavan con agua y se lavan con etanol para dar ácido 8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-7H-purin-7-acético bruto (22 g).

(3) Se agita una mezcla del producto anterior (1,1 g), metilbencilamina (0,7 g) reactivo BOP (2,6 g), trietilamina (0,6 g) y dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se añaden agua y cloroformo al residuo. Se separa la capa de cloroformo, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) y se recristaliza en etanol y éter diisopropílico para dar el compuesto deseado (1,1 g).

p.f. 160-161ºC.

Ejemplos 49-65

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo 48 para dar los compuestos que se enumeran en la tabla 17.

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TABLA 17

42

43

Ejemplo 66 Preparación de 8,9-dihidro-9-metil-7-(2,6-dimetilmorfolin-4-il-carbonilmetil)-8-oxo-2-fenil-7H-purina

Se trata 2,6-dimetilmorfolina de la misma manera que en el ejemplo 48(3) y se recristaliza el producto así obtenido en acetonitrilo y éter diisopropílico para dar el compuesto deseado.

p.f. 160-161ºC.

Ejemplo 67 Preparación de N-etil-N-fenil-2-(8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-7H-purin-7-il)propanamida

Se repiten los mismos procedimientos que en el ejemplo 48 con la excepción de que se utiliza 2-cloropropionato de etilo en lugar de cloroacetato de etilo en el ejemplo 48(1) y que se utiliza N-etilanilina en lugar de metil bencilamina en el ejemplo 48(3). Se recristaliza el producto así obtenido en etanol para dar el compuesto deseado.

p.f. 150-151ºC.

Ejemplo 68 Preparación de 8,9-dihidro-N-(2-hidroxietil)-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida

(1) Se agita una mezcla de ácido 8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-7H-purin-7-acético (3 g) obtenido en el ejemplo 48(2), anilina (1,3 g), reactivo BOB (5,1 g), trietilamina (1,2 g) y dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente durante dos horas. Se añade a la mezcla de reacción agua, y se recoge el precipitado por filtración y se lava con agua para dar 8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida bruta (3,5 g).

(2) Se añade a una mezcla de hidruro sódico a aproximadamente el 60% (oleoso) (0,3 g) y dimetilformamida (30 ml) el producto anterior (2,5 g) en porciones a 0-5ºC, y se agita la mezcla a 0ºC durante una hora. Se añade a la mezcla gota a gota acetato de 2-bromoetilo (2,2 g) a la misma temperatura. Después de la adición, se agita la mezcla a temperatura ambiente durante tres horas. Se añade a la mezcla de reacción agua y cloroformo. Se separa la capa de cloroformo, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) y se recristaliza en isopropanol para dar N-(2-acetoxi-etil)-8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida (0,9 g).

p.f. 158-160ºC.

(3) Se agita una mezcla del producto anterior (0,9 g), carbonato potásico (0,3 g) y metanol (15 ml) a temperatura ambiente durante tres horas. Se añade a la mezcla de reacción agua y se recogen los precipitados por filtración, se lavan con agua y se recristalizan en metanol y acetonitrilo para dar el compuesto deseado (0,05 g).

p.f. 231-233ºC.

Ejemplo 69 Preparación de N-(4-fluorobencil)-8,9-dihidro-9-metil-N-metil-8-oxo-2-fenil-7H-purin-7-acetamida

(1) Se agita una mezcla de ácido 8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-7H-purin-7-acético (9,1 g) obtenido en el ejemplo 48(2), hidrocloruro de metilamina (3,2 g), reactivo BOP (21,2 g), trietilamina (9,7 g), y dimetilformamida (100 ml) a temperatura ambiente durante dos horas. Se añade agua a la mezcla de reacción y se recogen los precipitados por filtración y se lavan con agua para dar 8,9-dihidro-9-metil-N-metil-8-oxo-2-fenil-7H-purin-7-acetamida bruta (8,1 g).

(2) Se añade a una mezcla de hidruro sódico al 60% aproximadamente (oleoso) (0,2 g) y dimetilformamida (30 ml) el producto anterior (1,2 g) en porciones a 0-5ºC y se agita la mezcla a 0ºC durante una hora. Se añade a la mezcla gota a gota bromuro de 4-fluorobencilo (1,0 g) a la misma temperatura. Tras la adición, se agita la mezcla a temperatura ambiente durante tres horas. Se añaden agua y cloroformo a la mezcla de reacción y se separa la capa de cloroformo, se seca sobre sulfato sódico anhidro, y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) y se recristaliza en etanol para dar el compuesto deseado (0,6 g).

p.f. 197-199ºC.

Ejemplos 70-78

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo 69 para dar los compuestos que se enumeran en la tabla 18.

(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 18

44

45

Ejemplo 79 Preparación de 7,8-dihidro-8-oxo-2-fenil-N,N-dipropil-9H-purin-9-acetamida

Se añade a una mezcla de ácido 2-fenil-4-(N,N-dipropilcarbamoílmetilamino)pirimidina-5-caboxílico (10 g) y dimetilformamida (70 ml)trietilamina (2,8 g) a temperatura ambiente y se agita la mezcla durante 10 minutos, y se añade difenilfosforil azida (7,7 g) a la misma temperatura. Se agita la mezcla de reacción a 100ºC durante dos horas y se concentra a presión reducida. Se vierte el residuo en agua con hielo y se recogen los precipitados por filtración, se lavan con agua y se recristalizan en etanol para dar el compuesto deseado (7 g).

p.f. 190-191ºC.

Ejemplos 80-96

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo 79 para dar los compuestos enumerados en la tabla 19.

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TABLA 19

46

47

Ejemplo 97 Preparación de 2-(4-clorofenil)-7,8-dihidro-8-oxo-N,N-dipropil-9H-purin-9-acetamida

Se agita una mezcla de 2-[2-(4-clorofenil)-5-nitro-4-pirimidinilamino]-N,N-dipropilacetamida (9 g), óxido de platino (IV) (1 g) y etanol (150 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno durante cuatro horas, y se filtra la mezcla de reacción. Se concentra el filtrado a presión reducida, y se añade al residuo resultante urea (2,1 g). Se agita la mezcla a 200ºC durante dos horas. Después del enfriado, se añade agua a la mezcla de reacción y se recogen los precipitados por filtración, se lavan con agua y se recristalizan en etanol para dar el compuesto deseado (7g).

p.f. 177-178ºC

Ejemplos 98-105

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo 97 para dar los compuestos que se enumeran en la tabla 20.

TABLA 20

48

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Ejemplo 106 Preparación de 7,8-dihidro-7-metil-8-oxo-2-fenil-N,N-dipropil-9H-purin-9-acetamida

Se añade a una mezcla de hidruro sódico al 60% aproximadamente (oleoso) (0,8 g) y dimetilformamida (50 ml) 7,8-dihidro-8-oxo-2-fenil-N,N-dipropil-9H-purin-9-acetamida (6 g) obtenida en el ejemplo 79 en porciones, a 0-5ºC, y se agita la mezcla a 0ºC durante una hora. Se añade a la mezcla gota a gota yoduro de metilo (2,9 g) a la misma temperatura. Tras la adición, se agita la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se añade a la mezcla de reacción agua y cloroformo, y se separa la capa de cloroformo, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra a presión reducida.

Se purifica el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo), y se recristaliza en etanol para dar el compuesto deseado (6 g).

p.f. 156-157ºC.

Ejemplos 107-172

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo 106 para dar los compuestos que se enumeran en la tabla 21.

(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 21

50

51

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TABLA 21 (continuación)

52

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TABLA 21 (continuación)

53

Ejemplo 173 Preparación de 8,9-dihidro-N-(4-metoxifenil)-9-metil-N-etil-8-oxo-2-fenil-7H-purin-7-acetamida

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo 48, y se recristaliza el producto resultante en etanol para dar el compuesto deseado.

p.f. 208-209ºC.

Ejemplo 174 Preparación de 8,9-dihidro-N-(4-hidroxifenil)-9-metil-N-etil-8-oxo-2-fenil-7H-purin-7-acetamida

Se añade a una mezcla de 8,9-dihidro-N-(4-metoxifenil)-9-metil-N-etil-8-oxo-2-fenil-7H-purin-7-acetamida (0,83 g) obtenida en el ejemplo 173 y diclorometano (10 ml) una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano (4 ml) a 0ºC, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante cinco días. Se añade agua a la mezcla de reacción y se recogen los precipitados por filtración, se lavan con agua y se recristalizan en etanol y éter diisopropílico para dar el compuesto deseado (0,38 g).

p.f. 254-256ºC.

Ejemplo 175 Preparación de hidrocloruro de N-bencil-N-etil-7,8-dihidro-7-metil-8-oxo-2-fenil-9H-purin-9-acetamida

Se añade a una mezcla de N-bencil-N-etil-7,8-dihidro-7-metil-8-oxo-2-fenil-9H-purin-9-acetamida (0,8 g) obtenida en el ejemplo 146 y etanol (15 ml) ácido clorhídrico al 30% en etanol (15 ml) a 80ºC y se agita la mezcla durante 30 minutos. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se recogen los precipitados por filtración y se lavan con etanol para dar el compuesto deseado (0,85 g).

p.f. 169-172ºC.

Ejemplo 176 Preparación de hidrocloruro de N-etil-8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil- 7H-purin-7-acetamida

Utilizando N-etil-8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida obtenida en el ejemplo 1, se repitió el mismo procedimiento que en el ejemplo 175 para dar el compuesto deseado.

p.f. 248-249ºC.

Ejemplos 177-186

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo 79 para dar los compuestos enumerados en la tabla 22.

TABLA 22

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55

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Ejemplos 187-206

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo 106 para dar los compuestos enumerados en la tabla 23.

TABLA 23

56

57

Los intermediarios representados por la fórmula (II) se ilustran del siguiente modo.

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Ejemplo 207 Preparación de 7,9-dihidro-9-metil-2-fenil-8H-purin-8-ona

Se añade a una mezcla de ácido 4-metilamino-2-fenilpirimidina-5-carboxílico (7 g) y dimetilformamida (50 ml) trietilamina (3,1 g) a temperatura ambiente, y se agita la mezcla durante 10 minutos y se añade azida de difenilfosforilo (8,4 g) a la misma temperatura. Se agita la mezcla de reacción a 120ºC durante cuatro horas, y se concentra a presión reducida. Se vierte el residuo en agua con hielo y se recogen los precipitados por filtración, se lavan con agua, se lavan con etanol y se recristalizan en cloroformo para dar el compuesto deseado (5 g).

p.f. 286-289ºC

Ejemplo 208-220

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo 207 para dar los compuestos enumerados en la tabla 24.

TABLA 24

58

59

Ejemplo 221 Preparación de 7,9-dihidro-9-bencil-2-fenil-8H-purin-8-ona

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo 207 para dar el compuesto deseado.

p.f. 286-287ºC (recristalizado en cloroformo).

Ejemplo 222 Preparación de 7,9-dihidro-2-fenil-9-propil-8H-purin-8-ona

p.f. 263-264ºC (recristalizado en etanol).

Ejemplo 223 Preparación de 9-etil-7,9-dihidro-2-fenil-8H-purin-8-ona

Se agita una mezcla de 4-etilamino-5-nitro-2-fenilpirimidina (2,7 g), paladio-carbono (0,3 g) y etanol (50 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas, y se filtra la mezcla de reacción.

Se concentra el filtrado a presión reducida y se añade al residuo resultante urea (1,4 g). Se agita la mezcla a 200ºC durante dos horas. Después del enfriado, se añade agua a la mezcla de reacción y se recogen los precipitados por filtración, se lavan con agua y se lavan con etanol para dar el compuesto deseado (2,4 g).

p.f. 268-270ºC (recristalización en cloroformo).

Ejemplo 224 Preparación de 7,9-dihidro-9-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-8H-purin-8-ona

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo 223, y se recristaliza el producto posteriormente en isopropanol para dar el compuesto deseado.

p.f. 248-250ºC.

Ejemplo 225 Preparación de 6-cloro-7,9-dihidro-9-metil-2-fenil-8H-purin-8-ona

Se tratan los compuestos de partida correspondientes de la misma manera que en el ejemplo 223 para dar el compuesto deseado como un sólido.

Preparación 1

Preparación de tabletas

N-etil-8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil
N-fenil-7H-purin-7-acetamida	1 g
Lactosa	84 g
Almidón de maíz	30 g
Celulosa cristalina	25 g
Hidroxipropil celulosa	3 g

Se mezclan los componentes indicados y se amasan según el modo convencional, y después se granula la mezcla. Se añaden al resultado ácido siílico anhidro claro (0,7 g) y estearato de magnesio (1,3 g) y se troquela la mezcla para formar 1000 tabletas (cada una de 145 g).

Preparación 2

Preparación de cápsulas

N-etil-8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil
N-fenil-7H-purin-7-acetamida	2 g
Lactosa	165 g
Almidón de maíz	25 g
Hidroxipropil celulosa	3,5 g
Ácido silícico anhidro claro	1,8 g
Estearato de magnesio	2,7 g

Se mezclan los componentes indicados y se amasan según el modo convencional. A continuación, se granula la mezcla y se envasa cada 200 mg del resultado en una cápsula para obtener 1000 cápsulas.

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Preparación 3

Preparación de polvo

N-etil-8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida	10 g
Lactosa	960 g
Hidroxipropil celulosa	25 g
Ácido silícico anhidro claro	5 g

Se mezclan los componentes indicados según la manera convencional para dar una preparación en polvo.

Aplicación industrial

Tal como se ha explicado, los compuestos de la presente invención de fórmula (I) o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, presentan una afinidad selectiva y considerable para el receptor BZ\omega_{3} de tipo periférico, así como una excelente actividad farmacológica como por ejemplo, actividad anti-ansiedad, etc. en ensayos con animales y, por lo tanto, son útiles para la profilaxis o tratamiento de trastornos relacionados con el sistema nervioso central, tales como enfermedades relacionadas con la ansiedad (neurosis, enfermedades somáticas, trastornos de ansiedad y otros), depresión, epilepsia, etc. o trastornos de órganos del sistema circulatorio, como angina de pecho, hipertensión, etc. Por otra parte, los compuestos de fórmula (II) de la presente invención son útiles como intermediarios para la preparación del compuesto de fórmula (I) en el que X es un grupo de fórmula (Q).

Claims

1. Un derivado 2-aril-8-oxodihidropurina de fórmula (I):

60

en la que W es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino de C_{1-4}, o un grupo fenilo que puede estar sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino de C_{1-4}, un grupo ciano y un grupo nitro;

X es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo cicloalquil-alquilo de C_{1-4}, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido por un grupo fenilo que está sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino de C_{1-4}, un grupo ciano y un grupo nitro, un grupo alquenilo de C_{3-6}, un grupo carbamoílo, un grupo di-alquilcarbamoílo de C_{1-4}, o un grupo de fórmula (Q):

(Q)-CH(R^{3})CON(R^{1})(R^{2})

(en la que R^{1} es un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alquenilo de C_{3-6}, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquil-alquilo de C_{1-4}, o un grupo hidroxi-alquilo de C_{1-6}, R^{2} es un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo que puede estar sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino de C_{1-4}, un grupo ciano y un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido por un grupo fenilo que puede estar sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino de C_{1-4}, un grupo ciano y un grupo nitro, o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 eslabones o 6 eslabones o un grupo heteroarilo bicíclico de 5 eslabones o 6 eslabones, pudiendo estar sustituido opcionalmente cada uno de los grupos heteroarilo por un grupo alquilo de C_{1-3} o un grupo trifluorometilo y que tiene al menos uno entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, o R^{1} y R^{2} se pueden combinar con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de piperidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de morfolina o un anillo de piperazina, o estos anillos se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de C_{1-3}, y R^{3} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C_{1-6}, o un grupo hidroxi-alquilo de C_{1-6});

Y es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo de C_{1-4}, un grupo alquenilo de C_{3-6}, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido por un grupo fenilo que puede estar sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino de C_{1-4}, un grupo ciano y un grupo nitro, o un grupo de fórmula (Q):

(Q)-CH(R^{3})CON(R^{1})(R^{2})

(en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido antes); y

A es un grupo fenilo que puede estar sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o di-alquilamino de C_{1-4}, un grupo ciano y un grupo nitro o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 eslabones o 6 eslabones, o un grupo heteroarilo bicíclico de 5 eslabones o 6 eslabones, pudiendo estar cada uno de los grupos heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo alquilo de C_{1-3} o un grupo trifluorometilo y teniendo al menos un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre;

siempre que cuando uno entre X e Y en la fórmula (I) anterior sea un grupo de fórmula (Q) el otro X o Y sea distinto a un grupo de fórmula (Q), o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en la que A es un grupo de fórmula (A'):

61

(donde R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di -alquilamino de C_{1-4}, un grupo ciano, un grupo nitro, y R^{5} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo hidroxi).

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que

(a) X es un grupo de fórmula (Qx):

(Qx)-CH(R^{31})CON(R^{11})(R^{21})

donde R^{11} es un grupo alquilo de C_{1-6}, y R^{21} es un grupo alquilo de C_{1-6} o un grupo de fórmula (A''):

62

(en la que R^{4} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino de C_{1-6}, un grupo ciano, un grupo nitro, R^{5} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, o un grupo hidroxi, y m es 0, 1, ó 2), o

R^{11} y R^{21} pueden combinarse con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de piperidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de morfolina, o un anillo de piperazina, y estos anillos pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más grupos alquilo de C_{1-3}, y R^{31} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, o un grupo hidroxi alquilo de C_{1-6}, y

Y es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-6}, o

(b) X es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} o un grupo carbamoílo, y

Y es un grupo de fórmula (Qy):

(Qy)-CH(R^{31})CON(R^{11})(R^{21})

en la que R^{11}, R^{21} y R^{31} son como se han definido antes.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que

(a) X es el grupo de la fórmula anterior (Qx) (en la que R^{11} es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, o un grupo butilo, R^{21} es un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo fenilo, o un grupo fenilo que está sustituido por halógeno, metoxi, trifluorometilo, o hidroxi, un grupo bencilo, o un grupo bencilo que está sustituido por halógeno, metoxi, trifluorometilo, o un hidroxi, y R^{31} es como se ha definido en la reivindicación 3), e Y es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o

(b) X es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, e Y es un grupo de la fórmula (Qy) anterior (en la que R^{11} es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, o un grupo butilo, R^{21} es un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo fenilo, un grupo fenilo que está sustituido por halógeno, metoxi, trifluorometilo, o hidroxi, un grupo bencilo, o un grupo bencilo que está sustituido por halógeno, metoxi, trifluorometilo o hidroxi y R^{31} es como se ha definido en la reivindicación 3).

5. Un derivado 2-aril-8-oxodihidropurina de fórmula (Ia):

63

en la que R^{12} y R^{22} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, o R^{12} es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, R^{22} es un grupo fenilo, un grupo halogenofenilo, un grupo metoxifenilo, un grupo bencilo, un grupo halogenobencilo, o un grupo metoxibencilo, R^{32} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, Y^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo y R^{41} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo nitro, o un grupo trifluorometilo,

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en la que R^{32} es un átomo de hidrógeno.

7. Un derivado 2-aril-8-oxodihidropurina de fórmula (Ib):

64

en la que X^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo propilo, R^{12} y R^{22} son iguales o diferentes y son cada uno un grupo etilo, un grupo propilo, o un grupo butilo, o R^{12} es un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo propilo, y R^{22} es un grupo fenilo, un grupo halogenofenilo, un grupo metoxifenilo, un grupo bencilo, un grupo halogenobencilo, o un grupo metoxibencilo, R^{32} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, y R^{41} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo nitro, o un grupo trifluorometilo, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R^{32} es un átomo de hidrógeno.

9. Un compuesto que se seleccionan entre los siguientes compuestos:

8,9-dihidro-9-metil-N-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida;

7,8-dihidro-7-metil-8-oxo-2-fenil-N,N-dipropil-9H-purin-9-acetamida;

7-etil-7,8-dihidro-8-oxo-2-fenil-N,N-dipropil-9H-purin-9-acetamida;

N-etil-8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida;

N-bencil-7,8-dihidro-N-metil-7-metil--8-oxo-2-fenil-9H-purin-9-acetamida;

N-bencil-N-etil-7,8-dihidro-7-metil-8-oxo-2-(4-clorofenil)-9H-purin-9-acetamida; y

N-benci-7,8-dihidro-N-metil-7-metil-8-oxo-2-(4-clorofenil)-9H-purin-acetamida,

o una sal de adición e ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. N-benci-N-etil-7,8-dihidro-7-metil-8-oxo-2-fenil-9H-purin-9-acetamida, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un proceso para la preparación de un derivado 2-aril-8-oxodihidropurina de fórmula (I)

65

(Q)-CH(R^{3})CON(R^{1})(R^{2})

(en la que R^{1} es un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alquenilo de C_{3-6}, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquil-alquilo de C_{1-4}, o un grupo hidroxi-alquilo de C_{1-6}, R^{2} es un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo que puede estar sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino de C_{1-4}, un grupo ciano y un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido por un grupo fenilo que está sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino de C_{1-4}, un grupo ciano y un grupo nitro, o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 eslabones o 6 eslabones o un grupo heteroarilo bicílico de 5 eslabones o 6 eslabones, pudiendo estar sustituido opcionalmente cada uno de los grupos heteroarilo por un grupo alquilo de C_{1-3} o un grupo trifluorometilo y que tiene al menos uno entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, o R^{1} y R^{2} se pueden combinar con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de piperidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de morfolina o un anillo de piperazina, o estos anillos se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos grupos alquilo de C_{1-3}, y R^{3} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C_{1-6}, o un grupo hidroxi-alquilo de C_{1-6});

Y es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo de C_{1-4}, un grupo alquenilo de C_{3-6}, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido por un grupo fenilo que está sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino de C_{1-4}, un grupo ciano y un grupo nitro, o un grupo de fórmula (Q):

(Q)-CH(R^{3})CON(R^{1})(R^{2})

(en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido antes); y

A es un grupo fenilo que puede estar sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino de C_{1-4}, un grupo ciano y un grupo nitro o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 eslabones o 6 eslabones, o un grupo heteroarilo bicíclico de 5 eslabones o 6 eslabones, pudiendo estar cada uno de los grupos heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo alquilo de C_{1-3} o un grupo trifluorometilo y teniendo al menos un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre;

siempre que cuando uno entre X e Y en la fórmula (I) anterior sea un grupo de fórmula (Q) el otro X o Y sea distinto a un grupo de fórmula (Q),

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo,

que consiste en los siguientes procesos (a), (b), (c), (d), o (e):

(a): cuando el compuesto (I) es un compuesto de fórmula (I) en la que Y es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo de C_{1-4}, un grupo alquenilo de C_{3-6}, o un grupo arilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que está sustituido por un grupo fenilo que puede estar sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino de C_{1-4}, un grupo ciano y un grupo nitro.,

el proceso incluye la reacción de un compuesto de fórmula (II):

66

en la que Y^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquil-alquilo de C_{1-4}, un grupo alquenilo de C_{3-6}, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido por un grupo fenilo que puede estar sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino de C_{1-4}, un grupo ciano, y un grupo nitro , y A y W son como se han definido antes,

con un compuesto de fórmula (III):

(III)Z-CH(R^{3})-CON(R^{1})(R^{2})

en la que Z es un átomo saliente o un grupo saliente, y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido antes y, si es necesario, seguido de la eliminación de los grupos protectores del producto;

(b) cuando el compuesto (I) es un compuesto de fórmula (I) en la que X es un átomo de hidrógeno, e Y es un grupo de fórmula (Q), el proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV):

67

en la que Y^{3} es un grupo de la fórmula (Q) anterior, y A y W son como se han definido antes,

con un compuesto azida y, si es necesario, seguido de la eliminación de los grupos protectores del producto;

(c) cuando el compuesto (I) es un compuesto de fórmula (I) en la que X es un átomo de hidrógeno e Y es un grupo de fórmula (Q), el proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula (V):

68

en la que A, W e Y^{3} son como se han definido antes,

con urea, un carbonildiimidazol o un carbonato de dietilo y, si es necesario, seguido de la eliminación de los grupos protectores del producto;

(d) cuando el compuesto (I) es un compuesto de la fórmula (I), en la que X es un grupo distinto a un átomo de hidrogeno o un grupo de fórmula (Q) e Y es un grupo de fórmula (Q), el proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VI):

69

en la que A, W e Y^{3} son como se han definido antes,

con un compuesto de fórmula (VII):

(VII)Z-X^{2}

en la que X^{2} es cualquiera de los grupos de X tal como se han definido con la excepción de un átomo de hidrógeno y un grupo de fórmula (Q), y Z es como se ha definido antes y, si es necesario, seguido de la eliminación de los grupos protectores del producto; y

(e) cuando el compuesto (I) es un compuesto de fórmula (I) en la que X es un grupo de fórmula (Q), el proceso consiste en la reacción de un compuesto de fórmula (VIII):

70

en la que A, R^{3}, W y Y^{2} son como se han definido antes, o un derivado reactivo del mismo,

con un compuesto de fórmula (IX):

(IX)NH(R^{13})(R^{23})

en la que R^{13} y R^{23} son cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o cualquiera de los grupos de R^{1} y R^{2} tal como se han definido antes, respectivamente, y cuando uno entre R^{13} y R^{23} es un átomo de hidrógeno, entonces la reacción posterior del producto con un compuesto de fórmula (X):

(X)R^{24}-Z

o de fórmula (XI):

(XI)R^{14}-Z

en la que R^{24} es un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo cicloalquilo, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido por un grupo fenilo que puede estar sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di- alquilamino de C_{1-4}, un grupo ciano y un grupo nitro, R^{14} es un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alquenilo de C_{3-6}, un grupo cicloalquilo , un grupo cicloalquilalquilo de C_{1-4}, o un grupo hidroxi-alquilo de C_{1-4}, y Z es como se ha definido antes,

y cuando R^{13} es un átomo de hidrógeno, a continuación, la reacción con el compuesto (X); y cuando R^{23} es un átomo de hidrógeno, entonces la reacción con el compuesto (XI), y si es necesario seguido de la eliminación de los grupos protectores del producto y, si es necesario, la conversión del producto así obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un derivado 2-aril-8-oxodihidropurina tal como se ha establecido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto para su uso como producto farmacéutico, siendo dicho compuesto un derivado 2-aril-8-oxodihidropurina tal como se ha establecido en cualquiera de las reivindicación 1 a 10, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto para su uso, según la reivindicación 13 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la ansiedad, siendo dicho compuesto un derivado 2-aril-8-oxodihidropurina tal como se ha establecido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un compuesto para su uso según la reivindicación 14, siendo las enfermedades relacionadas con la ansiedad neurosis, trastornos somáticos y trastornos de la ansiedad, siendo dicho compuesto un derivado 2-aril-8-oxodihidropurina tal como se ha establecido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Uso del derivado 2-aril-8-oxodihidropurina tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la ansiedad.

17. Uso según la reivindicación 16, siendo las enfermedades relacionadas con la ansiedad neurosis, trastornos somáticos y trastornos de ansiedad.

18. Un derivado 2-aril-8-oxodihidropurina de fórmula (II):

71

en la que W es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo fenilo que puede estar sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino de C_{1-4}, un grupo ciano y un grupo nitro, Y^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquil alquilo de C_{1-4}, un grupo alquenilo de C_{3-6}, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido por un grupo fenilo que puede estar sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino de C_{1-4}, un grupo ciano y un grupo nitro, y A es un grupo fenilo que puede estar sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino de C_{1-4}, un grupo ciano y un grupo nitro o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 eslabones o 6 eslabones o un grupo heteroarilo bicíclico de 5 eslabones o 6 eslabones, pudiendo estar cada uno de los grupos heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo alquilo de C_{1-3}, o un grupo trifluorometilo y teniendo al menos un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre.