MXPA00005415A - Derivado de 2-aril-8-oxodihidropurina, proceso para la preparacion del mismo, composicion farmaceutica que lo contiene y producto intermedio para el mismo - Google Patents

Derivado de 2-aril-8-oxodihidropurina, proceso para la preparacion del mismo, composicion farmaceutica que lo contiene y producto intermedio para el mismo

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MXPA00005415A
MXPA00005415A MXPA/A/2000/005415A MXPA00005415A MXPA00005415A MX PA00005415 A MXPA00005415 A MX PA00005415A MX PA00005415 A MXPA00005415 A MX PA00005415A MX PA00005415 A MXPA00005415 A MX PA00005415A
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phenyl
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MXPA/A/2000/005415A
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Kaoru Masumoto
Kiyoshi Furukawa
Makoto Oka
Teruya Murata
Katsunori Kondo
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a un derivado de 2-aril-8-oxodihidropurina de la siguiente fórmula (I):O-N-Y-N-X-W-N-N-A en donde W es H, alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino, alquilamino mono o diinferior, o fenilo substituido o no substituido;X es H, alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, alquenilo inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo diinferior, o un grupo de la fórmula (Q):-CH(R3)CON(R1)(R2);Y es H, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, alquenilo inferior, fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula (Q):-CH(R3)CON(R1) (R2);A es fenilo substituido o no substituido, o heteroarilo substituido o no substituido;dado que cuando uno de X y Y de la fórmula (I) anterior es el grupo de la formula (Q), entonces el otro es los mismos grupos para X o Y como se describe anteriormente, excepto para El grupo de la fórmula (Q), o una sal de adiciónácida aceptable farmacéuticamente del mismo. Estos compuestos sonútiles para la profilaxis o tratamiento de desordenes nerviosos centrales, tales como enfermedades relacionadas con la ansiedad (neurosis, desordenes de somatoforma, desordenes de ansiedad, y otros), depresión, epilepsia, etc. u desordenes deórganos circulatorios, tales como angina de pecho, hipertensión.

Description

. DERIVADO -DE 2-ARIL-8-OXODIHIDROPURINA, PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DEL MISMO, COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE LO CONTIENE ? PRODUCTO INTERMEDIO PARA El MISMO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un derivado de 2-aril-8-oxodihidropurina nuevo que actúa selectivamente en los receptores de benzodiazepina tipo periféricos, de manera más particular, a un derivado de 2-aril-8-oxodihirdopurina que tiene una parte de acetamida en la posición 7 y la posición 9 del núcleo de purina, un proceso para la preparación del mismo, una composición farmacéutica que contiene el mismo, -y un producto intermedio para el mismo.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA En los tejidos de los mamíferos incluyendo al humano, hay tres tipos de sitios de reconocimiento de benzodiazepina (a continuación, ocasionalmente referido como BZ) , y cada uno se nombra como receptores de benzodiazepina ((Di, ?2) tipo centrales y un receptor de benzodiazepina (?3) tipo periférico, respectivamente (a continuación, ocasionalmente referidos como receptor de BZ?x, receptor de BZ?2 y receptor de BZ?3, respectivamente) . Entre ellos, los receptores de BZ tipo Ref. 0120024 centrales son sitios de enlace para los compuestos de BZ,- y están presentes en el ácido ?-aminobutítico (a continuación, ocasionalmente referido como complejos de canal del ion GABAA-receptor de BZ-C1". Por otra parte, el receptor de BZ tipo periférico se distribuye ampliamente en los tejidos u órganos centrales y periféricos, tales como cerebro, riñon, hígado, corazón, etc . , y se distribuye especialmente con alta densidad en la células de los órganos endocrinios, tales como glándulas adrenales, testículos, etc., o en las células que participan intensamente en el sistema inmune de inflamación en todo el cuerpo, tal como mastocitos, limfocitos, macrófagos, plaquetas sanguíneas, etc., de modo que recientemente se ha puesto atención a las funciones fisiológicas del receptor de BZ tipo periférico. Por otra parte, el receptor BZ tipo periférico se presenta una porción en la membrana mitocondrial, y por lo tanto, se supone que actúa en la trayectoria de biosíntesis del colesterol en neuroesteroides, tales como la progesterona, alopregnanolona, etc., vía la pregnonolona . De este modo, se considera que la estimulación del receptor de BZ tipo periférico acelera la síntesis de los neuroesteroides en el cerebro, lo cual afecta el proceso de la selección de señal del canal del ion cloruro por el enlace al sitio de reconocimiento específico del neuroesteroide (el cual es un sitio diferente del receptor de benzodiazepina) en los complejos de canal del ion GABAA-receptor de BZ-Cl" [véase Romeo, E., et al . , J. Pharmacol Exp. Ther.., 262, 971-978 (1992)].
Un compuesto que tiene un núcleo de no BZ y que muestra selectivamente una afinidad para el receptor de BZ tipo periférico se ha descrito en la Primera Publicación de Patente Japonesa (Kokai) No. 201756/1983 (=EP-A-94271) , y ya que entonces, varios compuestos se han descrito en muchas publicaciones de patente, etc., sin embargo, no hay un compuesto el cual se haya usado actualmente como medicamento.
Como un compuesto que tiene un núcleo de no BZ y que muestra selectivamente una afinidad para los receptores de BZ tipo periféricos, se han conocido los siguiente compuestos.
La Primera Publicación de Patente Japonesa (Kokai) No. 5946/1987 (=USP 4788199, EP-A-205375 (familia de patentes)) describe que los compuestos de amida de la siguiente fórmula están unidos al receptor de BZ tipo periférico, y son útiles como ansiolíticos, anticonvulsívos y fármacos para el tratamiento de la angina de pecho, y en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia.
La Primera Publicación de Patente Japonesa (Kokai) No. 32058/1990 (=EP-A-346208 , USP 5026711) describe que los compuestos de 4-amino-3-carboxiquinolina de la siguiente fórmula muestran una afinidad para el receptor de BZ tipo periférico tanto in vi tro e in vivo, y se pueden usar en la profilaxis o tratamiento de enfermedades cardiovasculares humanas, o como un agente antialérgico, o en la . profilaxis o t-ratamiento de enfermedades infecciosas, o en el tratamiento de la ansiedad.
La publicación WO 96-32383 describe que el derivado de acetamida de la siguiente fórmula actúa selectivamente en el receptor de BZ?3, y tiene actividad ansiolítica y actividad antirehumatoide, de modo que se puede usar en el tratamiento de enfermedades que se relacionan con la ansiedad o enfermedades inmunes . en donde X es -0- p -NR4-; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de alquenilo inferior, o un grupo de cicloalquil-alquilo inferior; R2 es un grupo de alquilo inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo de fenilo substituido o no substituido, un grupo de fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, etc.; R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo de alguilo inferior, o un grupo de hidroxi-alquilo inferior; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, etc. ,- R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo, un grupo de alquenilo inferior, un grupo de hidroxi-alquilo inferior, un grupo de benciloxi-alquilo inferior substituido o no substituido, un grupo de aciloxi-alquilo inferior, un grupo de alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo de amino, un grupo de alquilamino mono o diinferior, un grupo de acilamino,' un grupo de amino-alquilo inferior, un grupo de nitro, un grupo de carbamoilo, un grupo de alquilcarbamoilo mono o diinferior, u grupo de carboxilo, un grupo de carboxilo protegido, un grupo de carboxi-alquilo inferior, o un grupo de carboxi-alquilo inferior protegido; R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo de alguilo inferior, un grupo de trifluorometilo, o un grupo de fenilo substituido o no substituido, o R5 y R6 pueden combinarse opcionalmente para formar -(CH2)n-(n es 3, 4, 5, ó 6) ; R7 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de alguilo inferior, un grupo de alcoxi inferior, un grupo de trifluorometilo, un grupo de hidroxi, un grupo de amino, un grupo de alquilamino mono o diinferior, un grµpo de ciano, o un grupo de nitro; y R8 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de alquilo inferior, o un grupo de alcoxi inferior, DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han estudiado intensivamente como preparar un compuesto que actúe selectivamente y potencialmente en el receptor .de BZ?3, y han encontrado los derivados de 2-aril-8-oxodihidropurina de la siguiente fórmula (I) , y finalmente han realizado la presente invención.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un derivado de 2-aril-8-oxodihidropurina nuevo que actúe selectivamente y potencialmente en el receptor de BZ?3, de manera más particular, a proporcionar un derivado de 2-aril-8-oxodihidropurina que tenga una parte de acetamida en la posición 7 o la posición 9 del núcleo de purina. De manera especial, la presente invención proporciona un compuesto útil que tiene una actividad antiansiedad. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para preparar el compuesto. Todavía un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contiene el compuesto. El objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un producto intermedio para preparar el compuesto. Estos y otros objetivos y ventajas de la presente invención son obvios para cualquier persona experta en • la técnica de * la siguiente descripción .
La presente invención proporciona un derivado de 2-aril-8-oxohidropurina de la siguiente fórmula (I) , una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del mismo, un proceso para el mismo, y una composición farmacéutica que contiene el mismo: ( I ) en dónde es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo de alcoxi inferior, un grupo de amino, un grupo de alquilamino mono o diinferior, o un grupo de fenilo substituido o no substituido; X es un átomo de hidrógeno, un grupo de alguilo inferior, un grupo de cicloalquil-alquilo inferior, un grupo de fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, un grupo de alquenilo inferior, un grupo de carbamoilo, un grupo de alquilcarbamoilo diinferior, o un grupo de la fórmula (Q) : -CIKR^CONÍR1) (R2) (Q) (en donde R1 es un grupo de alguilo inferior, un grupo de alquenilo inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquil-alquilo inferior, o un grupo de hidroxi-alquilo inferior, R2 es un grupo de alquilo inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo de fenilo substituido o no substituido, un grupo de fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, o un grupo de heteroarilo substituido o no substituido, o R1 y R2 pueden combinarse junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de piperidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de morfolina o un anillo de piperazina, y estos anillos se pueden substituir opcionalmente por un o dos grupos de alquilo inferior, y R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, o un grupo de hidroxi-alquilo inferior) ; Y es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquil-alquilo inferior, un grupo de alquenilo inferior, un grupo de fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula (Q) : -CHÍR^CONÍR1) (R2) (Q) (en donde R1, R2 y R3 son lo mismo como se define anteriormente) ; A es un grupo de fenilo substituido o no substituido, o un grupo de heteroarilo substituido o no substituido; dado que cuando uno de X y Y de la fórmula (I) anterior es el grupo de la fórmula (Q) , entonces el otro es los mismos grupos para X o Y, excepto para el grupo de la fórmula (Q) , y también proporciona un producto intermedio de la siguiente fórmula (II) . en donde Y2 es un átomo de hidrógeno, un gnipo de alquilo inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquil-alquilo inferior, un grupo de alquenilo inferior, o un grupo de fenil-alquilo inferior substituido o no substituido; y A y W son lo mismo como aquellos definidos anteriormente.
La sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del compuesto de la fórmula (I) incluye una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del compuesto de la fórmula (I) , el cual muestra bastante basicidad para formar una sal de adición acida del mismo, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico, tal como clorhidrato, bromhidrato, yorhidrato, sulfato, fosfato, etc., o una sal con un ácido orgánico, tal como maleato, fumarato, oxalato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, metanosulfonato, etc.
El compuesto de la fórmula (I) y el producto intermedio del mismo, es decir, el compuesto de la fórmula (II) , y sus sales de adición acida pueden presentarse en la forma de hidrato y/o un solvato, y la presente invención también incluye hidratos y solvatos también.
El compuesto de la fórmula (I) puede tener uno o más átomos de carbono asimétricos, y por los cuales los estereoisómeros son posibles, y el compuesto de la fórmula (I) pueden presentarse en una mezcla de dos o más estereoisoméros . La presente invención también incluye estos estereoisómeros, una mezcla de los mismos, y una mezcla racémica de los mismos.
Las posiciones del núcleo de purina del derivado de 2-aril-8-oxodihidropurina de la presente invención son numeradas como se muestra en ' la siguiente fórmula, y los compuestos descritos en la presente especificación son nombrados de acuerdo a estos números . en donde A, W, X y Y son lo mismo como se define anteriormente.
Los términos usados en la presente descripción y reivindicaciones son explicada a continuación.
El grupo de alquilo inferior y la parte de alquilo inferior incluye un grupo de alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono, salvo definición contraria. El "grupo de alquilo inferior" es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, y hexilo, pero el grupo de alguilo inferior preferible es uno que tiene 1 hasta 4 átomos de carbono. El "grupo de alcoxi inferior" incluye un grupo de alcoxi que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, etc. El "grupo de alquenilo inferior" incluye algunos que tienen un enlace doble en cualquier posición, excepto para entre las posiciones 1 y 2, y que tienen 3 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo, alilo, y 2-butenilo. El "grupo de cicloalquilo" incluye algunos que tienen 3 hasta 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo,- ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El "grupo de cicloalquil-alquilo inferior" incluye un grupo de alquilo que tiene 1 hasta 4 átomos de carbono el cual se substituye por uno de los "grupos de cicloalquilo" mencionados anteriormente, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, y ciclohexilmetilo. El "grupo de' hidroxi -alguilo inferior" incluye un grupo de alquilo inferior que se substituye por un grupo de hidroxi, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, y 3 -hidroxipropilo. El "átomo de halógeno" es flúor, cloro, bromo, e yodo. El "grupo de alquilamino mono o diinferior" incluye un grupo de amino que se substituye por uno o dos grupos de alquilo que tienen 1 hasta 4 átomos de - carbono, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietiíamino, dipropilamino, y etilmetilamino .
El "grupo de fenilo substituido o no substituido" incluye un grupo de fenilo El cual se puede substituir opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de alcoxi - inferior, un grupo de trifluorometilo, un grupo de hidroxi, un grupo de" amino, un grupo de alquilamino mono o diinferior, un grupo de ciano y un grupo de nitro, por ejemplo, fenilo; 2-, 3- o 4 -clorofenilo; 2-, 3- o 4-bromofenilo; 2-, 3- o 4-fluorofenilo; 2 , 4-dicloro enilo; 2 , 4-dibromofenilo; 2, 4-difluorofenilo ; 2-, 3- o 4-metilfenilo; 2-, 3- o 4-metoxifenilo; 2-, 3- o 4-trifluorometilfenilo; 2-, 3- o 4-hidroxi-fenilo; 2-, 3- o 4 -aminofenilo; 2-, 3- o 4-metilaminofenilo; 2-, 3- o 4 -dimetilaminofenilo; 2-, 3- o 4-cianofenilo; y 2-, 3- o 4-nitrofenilo .
El "grupo de fenil -alquilo inferior substituido o no substituido" incluye un grupo de alquilo que tiene 1 hasta 4 átomos de carbono el cual se substituye por un grupo de fenilo que se substituye opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de alcoxi inferior, un grupo de trifluorometilo, un grupo de hidroxi, un grupo de amino,- un grupo de alquilamino mono o diinferior, un grupo de ciano y un grupo de nitro, por ejemplo, bencilo; 2-, 3- o 4-clorobencilo; 2-, 3- o 4-bromobencilo; 2-, 3- o 4-fluorobencilo; 2, 4-diclorobencilo; 2 , 4-dibromobencilo; 2 , 4-difluorobencilo; 2-, 3- o 4-metilbencilo; 2-, 3- o 4-metoxibencilo; 2-, 3- o 4-trifluorometil-bencilo; 2-, 3- o 4-hidroxibencilo; 2-, 3- o 4-aminobencilo; 2-, 3- o 4-metilaminobencilo; 2-, 3- o 4-dimetilaminobencilo; 2-, 3- o 4-ciano-bencilo; 2-, 3- o 4-nitrobencilo; fenetilo; y 2- (4-clorofenil) etilo.
Los ejemplos de un grupo de la fórmula (A1 ') como se describe a continuación: incluye el "grupo de fenilo substituido o no substituido" menciona anteriormente o un grupo de alguilo que tiene 1 hasta 2 átomos de carbono, el cual se substituye por el "grupo de fenilo substituido o no substituido" mencionado anteriormente, y de manera más preferible algunos son fenilo, 4- o 3-cloro-fenilo, 4- o 3 -bromofenilo, 4- o 3-fluorofenilo, 4 -metoxifenilo,' .4-trifluorometilfenilo, 4-hidroxifenilo, bencilo, 2-, 3- o 4-clorobencilo, 4-bromobencilo, 3- o 4-fluorobencilo, 4-metilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-hidroxibencilo, fenetilo, y 2- (4-cloro-fenil) etilo.
El "grupo de heteroarilo substituido o no substituido" incluye un grupo de heteroarilo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros, el cual se puede substituir opcionalmente por un grupo de alquilo C?-C3 o un grupo de trifluorometilo, y tiene al menos uno de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, por ejemplo, 2-, 3- o 4-piridilo, 5-metil-2-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-pirazinilo, 1-pirazolilo, -2-imidazolilo, • 2-tiazolilo, 2-isoxazolilo, 5-metil-3-isoxazolilo, quinolilo, e isoquinolilo.
Entre los compuestos de la presente invención, uno preferible es un compuesto de la fórmula (I) , en donde A es un grupo de la fórmula (A1) : (en donde R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de alcoxi inferior, un grupo de trifluorometilo, un grupo de hidroxi, un grupo de amino, un grupo de alquilamino mono o diinferior, un grupo de ciano, o un grupo de nitro, y Rs es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de alcoxi inferior, o un grupo de hidroxi) , un grupo de piridilo, un grupo de tienilo, o un grupo de furilo, y W, X y Y son los mismo como se define anteriormente, o una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del mismo.
Los compuestos más preferibles son los compuestos de la fórmula (I) , en donde (a) X es un grupo de la fórmula (Qx) : -CH(R31)C0N(R11) (R21) (Qx) en donde R11 es un grupo de alguilo inferior, y R21 es un grupo de alquilo inferior o un grupo de la fórmula (A1 ') : (en donde R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de alcoxi inferior, un grupo de trifluorometilo, un grupo de hidroxi, un grupo de amino, un grupo de alquilamino mono o diinferior, un grupo de ciano, o un grupo de nitro, Rs es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de alcoxi inferior:, o un grupo de hidroxi, y m es O, 1 Ó 2), o R11 y R21 pueden combinarse junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de piperidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de morfolina, o un anillo de piperazina, y estos anillos se pueden substituir opcionalmente por uno o dos grupos de alquilo inferior, y R31 es un átomo de . hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, o un grupo de hidroxi-alquilo inferior, y Y es un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo inferior, (b) X es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, o un grupo de carbamoilo, y Y es un grupo de la fórmula (Qy) : -CH ÍRA CO ÍR11 ) (R^1 ) (Qy) en ' donde R11, R21, y R31 son lo mismo como se define anteriormente .
A es el grupo de la fórmula (A1) anterior, un grupo de piridilo, un grupo de tienilo, o un grupo de furilo, y W es lo mismo como se define anteriormente, o una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del mismo.
Los compuestos preferibles adicionales son los compuestos de la fórmula (I) , en donde (a) X es el grupo de la fórmula anterior (Qx) (en donde R11 es un grupo de metilo, un grupo .de etilo, un grupo de propilo, un grupo de isopropilo, o un grupo de butilo, R21 es un grupo de etilo, un grupo de propilo, un grupo de isopropilo, un grupo de butilo, un grupo de fenilo,. un grupo de fenilo que se substituye por un halógeno, un metoxi, un trifluorometilo, o un hidroxi, un grupo de bencilo, o un grupo de bencilo que se substituye por un halógeno, un metoxi, un trifluorometilo, o un hidroxi, y R31 es-lo mismo como se define anteriormente) , y Y es un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, o un grupo de etilo, o (b) X es un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, un grupo de etilo, un grupo de propilo, un grupo de isopropilo, o un grupo de butilo, y Y es el grupo de la fórmula anterior (Qy) (en donde- R11 es un grupo de metilo, un grupo de etilo, un grupo de propilo, un grupo de isopropilo, o un grupo de butilo, R21 es un grupo de etilo, un grupo de propilo, un grupo de isopropilo, un grupo de butilo, un grupo de fenilo, un grupo de fenilo que se substituye por un halógeno, un metoxi, un trifluorometilo, o un hidroxi, un grupo de bencilo, o un grupo de bencilo que se substituye por un halógeno, un metoxi, un trifluorometilo, o un hidroxi, y R31 es los mismo como se define anteriormente) , A es un grupo de la fórmula (A1 ) anterior, un grupo de piridilo, un ' grupo de tienilo, o un grupo de furilo, y W es los mismo como se define anteriormente, o una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del mismo.
Los compuestos preferibles especialmente son los derivados de 2-aril-8-oxodihidropurina de la siguiente fórmula (la) o (Ib) , o una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del mismo. en donde R12 y R22 son lo mismo o diferente, y cada uno es -un grupo de etilo, un grupo de propilo, o un grupo de butilo, o R12 es un grupo de metilo, un grupo de etilo, o un grupo de propilo, R22 es un grupo de fenilo, un grupo de halógenofenilo, un grupo de metoxifenilo, un grupo de bencilo, un grupo de halogenobencilo, o un grupo de metoxibencilo, R32 es un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, o un grupo de etilo, Y1 es un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, o un grupo de etilo, y R41 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de metilo, un grupo de metoxi, un grupo de nitro, o un grupo de trifluorometilo . en donde X1 es un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, un grupo de etilo, o un grupo de propilo, R12 y R22 son lo mismo o diferente, y cada uno es un grupo de etilo, un grupo de propilo, o un grupo de butilo, o R12 es un grupo de metilo, un grupo de etilo, o un grupo de propilo, y R22 es un grupo de fenilo, un grupo de halogenofenilo, un grupo de metoxifenilo, un grupo de bencilo, un grupo de halogenobencilo, o un grupo de metoxibencilo, R32 es un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, o un grupo de etilo, y R41 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de metilo, un grupo de metoxi, un grupo de nitro, o un grupo de trifluorometilo.
Los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) , en donde R32 es un átomo de hidrógeno son más preferibles .
Los ejemplos del compuesto más preferible de la presente invención son los siguientes compuestos, y sales de adición acida aceptables farmacéuticamente de los mismos.
N-etil-8, 9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida; 8, 9-dihidro- 9-metil-N-metil -8 -oxo-2-fenil-N-fenil -7H-purin-7-acetamida ; 8, 9-dihidro-2- (4-fluorofenil) -9-metil-N-metil-8-oxo-N-fenil-7H-purin-7 -acetamida ; N-etil-8, 9-dihidro-2- (4-fluorofenil) -9-metil-8-oxo-N-fenil-7H-purin-7 -acetamida; 7, 8-dihidro-7-metil-8-oxo-2-fenil-N, N-dipropil-9H-purin-9-acetamida; 7-etil-7, 8 -dihidro-8 -oxo-2-fenil-N, N-dipropil-9H-purin-9-acetamida; N-bencil-N-etil-7 , 8-dihidro-7-metil-8 -oxo-2-fenil-9H-purin-9-acetamida; N-bencil-7, 8-dihidro-N-metil-7-metil-8-oxo-2-fenil-9H-purin-9-acetamida; N-bencil-N-etil-7, 8-dihidro-7-metil-8-oxo-2- (4-cloro-fenil) -9H-purin-9-acetam?da; N-bencil-7, 8-dihidro-N-metil-7-metil-8-oxo-2- (4-cloro-fenil) -9H-purin-9-acetamida.
Los compuestos representativos de la presente invención son, además de los compuestos de los siguientes Ejemplos, los compuestos de las siguientes fórmulas como se enumeran en las Tablas 1 y 2, y una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente de los mismos .
En las Tablas 1 y 2, los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, las siguientes abreviaciones son usadas para simplificar la descripción.
Me : Grupo de metilo Et : Grupo de etilo Pr: Grupo de n-propilo Bu: Grupo de n-butilo Pent: Grupo de n-pentilo —<Tj : Grupo de ciclopropilo "CH2 t\] : Grupo de ciclopropilmetilo Bzl: Grupo de bencilo Ph: Grupo de fenilo Py: Grupo de piridilo Fur: Grupo de furilo Thi : Grupo de tienilo De este modo, por ejemplo, Ph-4-Cl significa grupo de 4-clorofenilo, y Ph-4-F significa grupo de 4-fluorofenilo, y 2-Thi significa grupo de 2 -tienilo.
Tabla 1 Tabla 1 (continuación) Tabla 2 Tabla 2 (continuación) Los compuestos de la presente invención se pueden preparar, por ejemplo, por los siguientes procesos.
Proceso (a) El compuesto de la fórmula (I) , en donde Y es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquil-alquilo inferior, un grupo de alquenilo inferior, o un grupo de fenil-alquilo inferior substituido o no substituido se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : en donde A, W y Y2 son lo mismo como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula (III) : Z-CH(R3) -CON(Rx) (R2) (III) en donde Z es un átomo de salida o un grupo de salida, y R1, R2 y R3 son lo mismo como se define anteriormente.
El átomo de salida o el grupo de salida representado por Z en la fórmula (III) incluye un átomo o grupo, el cual se puede eliminar en la forma de HZ junto con el átomo de hidrógeno de la parte de NH del compuesto (II) bajo las condiciones de reacción, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo) , un grupo de alquilsulfoniloxi inferior (por ejemplo, metanosulfoniloxi) , un grupo de trihalogenometanosulfoniloxi (por ejemplo, trifluorometanosulfoniloxi) , y un grupo de arilsulfoniloxi (por ejemplo, bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi) La reacción del compuesto (II) y el compuesto (III) se lleva a cabo en la presencia de una base . bajo presión atmosférica o bajo presión en un solvente adecuado o sin un solvente. El solvente incluye, por ejemplo, tolueno, xileno, dimetoxietano, 1, 2 -dicloroetano, acetona, metiletilcetona, dioxano, diglima, acetato de etilo, dimetilformamida, y dimetiisulfóxido. La base incluye, por ejemplo, hidruro de sodio, trietilamina, carbonato de potasio, y carbonato de sodio. La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura desde aproximadamente -10 °C hasta aproximadamente 150 °C, de manera preferible a una temperatura desde aproximadamente 10 °C hasta aproximadamente 70 °C.
Cuando R1 y/o R3 de la fórmula (III) son un grupo de hidroxi-alquilo inferior, entonces el grupo de hidroxi-alquilo inferior se puede proteger preferiblemente por un grupo de protección, el cual se puede eliminar por hidrogenolisis. Tales grupos de protección incluyen, por ejemplo, benciloxi, 4-clorobenciloxi, 3-bromobenciloxi, 4-fluorobenciloxi, 4-metilbenciloxi, y 4-metoxibenciloxi . Estos grupos de protección se pueden convertir fácilmente en un grupo de hidroxi por una hidrógenolisis convencional. Además, cuando R1 y/o R3 en los Procesos (b) hasta (e) como se describe a continuación son un grupo de hidroxi-alquilo inferior, es preferible proteger estos grupos igualmente, entonces se eliminan los grupos de protección para dar los compuestos deseados .
El compuesto de la fórmula (III) se puede preparar por un método convencional, por ejemplo, por el método descrito en la Primera Publicación de Patente Japonesa (Kokai) 64/1987, o un método modificado del mismo. r El compuesto de inicio (II) se prepara, por ejemplo, por los procesos como se muestra en las siguiente Ruta A o Ruta B.
Ruta A (A) (B) . (D) (E) (p) en donde R es un grupo de alguilo inferior, Z1 es un átomo de halógeno, o un grupo de arilsulfoniloxi o un grupo de alcanosulfoniloxi, tal como un grupo de p-tolueno-sulfoniloxi, o un grupo de trifluorometano-sulfoniloxi, y A, W y Y2 son lo mismo como se define anteriormente .
Ruta EL (F) (G) (H) (J) (H) en donde A, W, Y2 y Z1 son lo mismo como se define anteriormente .
Paso 1 : Halogenación o Sulfonilación La halogenación se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (A) o el compuesto (F) con un agente de halogenación (por ejemplo, oxicloruro de fósforo, tribromuro de fósforo) . La sulfonilación se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (A) o el compuesto (F) con un agente de sulfonilación (por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo) .
Paso 2 : Aminación La reacción del compuesto (B) o el compuesto (G) con el compuesto (C) se lleva a cabo bajo presión atmosférica o bajo presión en un solvente adecuado o sin un solvente El solvente incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, xileno) , cetonas (por ejemplo, metiletilcetona, metilisobutilcetona) , éteres (por ejemplo, dioxano, diglima) , alcoholes (por ejemplo, etanol, isopropanol, butanol), acetonitrilo, dimetilformamida, y dimetiisulfóxido. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en la presencia de una base, y la base incluye, por ejemplo, carbonatos de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio) , -carbonatos ácidos de metal alcalino (por ejemplo, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio) , y aminas terciarias (por ejemplo, trietilamina) , pero la cantidad en exceso del compuesto (C) se puede usar en lugar de una base. La temperatura de reacción varía de acuerdo a los tipos de los compuestos de inicio o las condiciones de reacción, pero está usualmente en el rango de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 200 °C, de manera más preferible en el rango de aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 100 CC.
Paso 3 de la Ruta A: Hidrólisis La hidrólisis se lleva a cabo por un método convencional, por ejemplo, poniendo en conta.cto con agua en un solvente adecuado bajo condiciones básicas o acidas. El solvente incluye, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol), dioxano, agua, y una mezcla de estos solventes. El ácido incluye, por ejemplo, ácidos minerales (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico) , y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, y ácido oxálico) . La base incluye, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio) , y carbonatos de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio) . La reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura desde aproximadamente 20 °C hasta 100°C.
Paso 3 de la Ruta B: Reducción La reducción se lleva a cabo por un método convencional, por ejemplo, haciendo reaccionar con hidrógeno en un solvente adecuado en la presencia de un catalizador, tal como carbón en paladio, níquel Raney, óxido de platino, etc. La reducción también se lleva a cabo usando una combinación de un metal (por ejemplo, estaño, zinc, hierro) o una sal metálica (por ejemplo, cloruro estañsso) y un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético) , o usando hierro o solo cloruro estañoso. El solvente incluye, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, etanol, metanol) , agua, ácido acético, dioxano, tetrahidrofurano. La reacción se. lleva a cabo usualmente a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 80 °C, bajo presión atmosférica o bajo presión.
Paso 4 : Ciclación La reacción de ciclación se lleva a cabo de la misma manera como se explica en el Proceso (b) o Proceso (C) como se describe a continuación.
Los compuestos de inicio (A) y (F) pueden ser algunos disponibles comercialmente, o se pueden preparar por un método convencional, por ejemplo, por los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc . , 74, 842 (1952); Chem. Ber., 95, 937 (1962); J. Org. Chem., 29, 2887 (1964); J. Med. Chem., 35, 4751 (1992); J. Org. Chem., 58, 4490 (1993); Synthesis, 86 (1985), o los métodos descritos en los Ejemplos de Referencia 1, 11 y 15 como se describe a continuación, o un método modificado de los mismos .
Proceso Ll El compuesto de la fórmula (I) , en donde X es un átomo de hidrógeno y Y es un grupo de la fórmula (Q) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) : en donde Y3 es el grupo representado por la fórmula (Q) anterior, y A y W son lo mismo como se define anteriormente, con un compuesto de azida.
El compuesto de azida usado en este proceso incluye, por ejemplo, azida de difenilfosforilo, azida sódica.
La reacción se lleva a cabo en la presencia de una base bajo presión atmosférica o bajo presión en un solvente adecuado o sin un solvente. El solvente incluye, por ejemplo, tolueno, xileno, dimetoxietano, 1, 2-dicloroetano, acetona, metiletilcetona, dioxano, diglima, acetato de etilo, dimetilformamida, y dimetiisulfóxido. La base incluye, por ejemplo, trietilamina, carbonato de potasio, y carbonato de sodio. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura desde .aproximadamente 10 °C hasta aproximadamente 150 °C, de manera preferible a una temperatura desde aproximadamente 30 °C hasta aproximadamente 120 °C.
El compuesto de inicio (IV) se puede preparar usando el compuesto (C) en la Ruta A que es Y3-NH2, y el compuesto (B) , por los métodos del Paso 2 y Paso 3 como se muestra en la Ruta A. Además, el compuesto de inicio (IV) también se prepara usando el compuesto (B) en la Ruta (A) y un aminoácido, e introduciendo un grupo de amino substituido en la posición 4 del anillo de pirimidina por el método del Paso 2 de la Ruta A, amidando el mismo por el método descrito en el Proceso (e) como se describe a continuación, y sí es necesario, alquilando el producto. Los procedimientos detallados son explicados en el siguiente Ejemplo 63 de Referencia.
Proceso (c) El compuesto de la fórmula (I) , en donde X es un átomo de hidrógeno, y Y es un grupo de la fórmula (Q) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (V) : en donde A, W y Y3 son los mismos como se define anteriormente, con urea, un carbonildiimidazol o. un carbonato de dietilo.
La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado o sin un solvente. El solvente incluye, por ejemplo, tetrahidrofurano, tolueno, dimetiisulfóxido, y etilenglicol. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 250 °C, de manera preferible a una temperatura desde aproximadamente 60 °C hasta aproximadamente 220 °C.
El compuesto de inicio (V) se preparar usando el compuesto (C) en la Ruta B que es Y3-NH2, y el compuesto (G) , por los métodos del Paso 2 y Paso 3 como se muestra en la Ruta B.
Proceso (d) El compuesto (I) , en donde X es un átomo de hidrógeno o los grupos diferentes del grupo de la fórmula (Q) , y Y es el grupo de la fórmula (Q) se preparar haciendo reaccionar el compuesto (VI) : en donde A, W y Y3 son lo mismo como se define anteriormente, el cual se obtiene en el Proceso (b) anterior, con un compuesto de la fórmula (VII) : Z-X2 (VII) en donde X2 es un átomo de hidrógeno o los mismos grupos para X, excepto para el grupo de la fórmula (Q) , y Z es los mismo como se define anteriormente.
La reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Proceso (a) .
El compuesto de inicio (VII) puede ser algunos disponibles comercialmente, o se puede preparar por un método convencional.
Proceso (e) El compuesto (I) , en donde X es un grupo de la fórmula (Q) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) : en donde A, R3, W y Y2 son lo mismo como se define anteriormente, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de la fórmula (IX) : en donde R13 y R23 son cada uno un átomo de hidrógeno o los mismos grupos para R1 y R2 como se define anteriormente, respectivamente, y cuando uno de R13 y R23 es un átomo de hidrógeno, entonces además hacer reaccionar el producto con un compuesto de la fórmula (X) : R24-Z (X) o la fórmula (XI) : R14-Z (XI) en donde R24 es un grupo de alguilo inferior, un grupo de cicloalquilo, o un grupo de fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, R14 es un grupo de alquilo inferior, un grupo de alquenilo inferior, tin grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquil-alquilo inferior, o un grupo hidroxi-alquilo inferior, y Z es lo mismo como se define anteriormente, dado que cuando R13 es un átomo de hidrógeno, entonces hacer reaccionar el compuesto (X) , y cuando R23 es un átomo de hidrógeno, entonces hacer reaccionar con el compuesto (XI) .
El derivado reactivo del compuesto (VIII) incluye, por ejemplo, un éster de alquilo inferior (especialmente, éster de metilo) , un éster activo, un anhídrido ácido, y un haluro ácido (especialmente, un cloruro ácido) . El éster activo incluye, por ejemplo, éster de p-nitrofenilo, éster de 2, 4, 5-triclorofenilo, y éster de N-hidroxisuccinimida . El anhídrido ácido incluye, por ejemplo, un anhídrido ácido simétrico y un anhídrido ácido mezclado. El anhídrido ácido mezclado incluye, por ejemplo, un anhídrido ácido mezclado con un clorocarbonato de alquilo, tal como clorocarbonato de etilo, y clorscarbonato de isobutilo, un anhídrido ácido mezclado con un clorocarbonato de aralquilo, tal como clorocarbonato de bencilo, un anhídrido ácido mezclado con un clorocarbonato de arilo, tal como clorocarbonato de fenilo, y un anhídrido ácido mezclado con un ácido alcanoíco, tal como ácido isovalérico y ácido piválico.
Cuando se usa el compuesto (VIII) per se, la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de un agente de condensación, tal como N,N' -diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida, N,N' -carbonildiimidazol, N,N' -carbonil-.disuccinimida, l-etoxicarbonil-2-etoxi-l, 2-dihidroquinolina, azida de difenilfosforilo, anhídrido propanosulfónico, y benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio •hexafluorofosfato.
La reacción del compuesto (VIII) o un derivado reactivo del mismo con el compuesto (IX) se lleva a cabo en un solvente o-sin un solvente. El solvente varía de acuerdo a los tipos de los compuestos de inicio, etc., e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno) , éteres (por ejemplo, éter de dietilo, tetrahidrofurano, dioxano) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo) , alcoholes (por ejemplo, etanol, isopropanol) , acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, glicol de etileno, agua, etc., y estos solventes se pueden usar solos, o en la forma de una mezcla de dos o más solventes . La reacción se lleva a cabo en la presencia de una base sí es necesario, y la base incluye, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio) , carbonatos de metal alcalino (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio) , carbonatos ácidos de metal alcalino (por ejemplo, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio) , y bases orgánicas, tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, pero la cantidad en exceso del compuesto (IX) se puede usar en lugar de una base. La temperatura de reacción varía de acuerdo a los tipos de los compuestos de inicio, pero está usualmente en el rango de aproximadamente -30 °C hasta aproximadamente 200 °C, de manera preferible en el rango de aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 150°C.
La reacción del producto obtenido en la reacción entre el compuesto (VIII) y el compuesto (IX) , y el compuesto (X) o el compuesto (XI) se lleva a cabo por el método descrito en el Proceso (a) anterior.
El compuesto (VIII) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : en donde A, W y Y2 son lo mismo como se define anteriormente, con el compuesto de la fórmula (XII) : ZaCH(R3) -COOR (XII) en donde R, R3 y Z1 son lo mismo como se define anteriormente, seguido por someter al producto a hidrólisis de una manera convencional .
La reacción se lleva a cabo de la misma manera como en el Proceso (a) .
El compuesto (X) y el compuesto (XI) pueden ser algunos disponibles comercialmente, o se pueden preparar por un método convencional .
Los presentes compuestos también se pueden preparar por los siguientes métodos.
El compuesto (I) , en donde es un grupo de alcoxi inferior se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) , en donde es un átomo de halógeno con un alquilato inferior metálico, y los procedimientos detallados del mismo son explicados en el Ejemplo 46.
El compuesto (I) , en donde W es un grupo de alquilamino mono o diinferior se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) , en donde W es un átomo de halógeno con una alquilamina mono o diinferior, y los procedimientos detallados del mismo son explicados en el Ejemplo 47.
El compuesto (I) en donde el grupo de fenila se substituye por un grupo de hidroxi se prepara tratando un compuesto de la fórmula (I) , en donde el grupo de fenilo se substituye por un grupo de metoxi con tribromuro de boro o bromuro de hidrógeno, y los procedimientos detallados del mismo son explicados en el Ejemplo 174.
Los compuestos deseados obtenidos en los Procesos anteriores se pueden aislar y purificar por un método convencional, tal como cromatografía, recristalización, reprecipitación, etc. El compuesto (I) el cual muestra bastante basicidad para formar una sal de adición acida del mismo se convierte en una sal de adición acida del mismo tratando éste con varios ácidos por un método convencional .
Varios estereoisómeros del compuesto (I) se pueden separar y purificar por un método convencional, tal como cromatografía, etc .
Las actividades farmacológicas de los presentes compuestos son explicadas por los siguientes experimentos farmacológicos en los compuestos representativos de la presente invención.
Experimento 1 : Ensayos de unión del receptor de benzodiazepina central ((ül r ?2) y periférico (?3).
Los ensayos de unión del receptor BZ(?? y BZ?2 y la preparación de las fracciones de membrana del receptor para el mismo se llevan a cabo d.e acuerdo al método de Stephens, D. N. et al. [véase, J. Pharmacol. Exp. Ther., 253, 334-343 (1990)], y el ensayo de la unión del receptor BZ?3 y la preparación de la fracción de la membrana del receptor para el mismo se hace de acuerdo al método de Schoemaker, H. [véase, J. Pharmacol. Exp. Ther., 225, 61-69 (1983)] cada con una ligera modificación.
Las fracciones de membrana del receptor para ?1# o¡>2 y ?3 se preparan a partir de cerebelo (?x) , médula espinal (?2) o riñon (?3) en ratas macho . de 7-8 meses de edad de raza istar, respectivamente, por el procedimiento descrito a continuación.
Después de que el cerebelo y la médula espinal se homogeneizaron con 20 volúmenes de amortiguador de Tris-citrato 50 mM helado (pH 7.1), lo homogeneizado se centrifugo durante 15 minutos a 40,000 gramos, el pellet obtenido se lavó cuatro veces por El mismo procedimiento, y se congeló y almacenó durante 24 horas a -60°C. El pellet resultante, después de ser disuelto, se lavó con el amortiguador y se centrifugo, se suspendió en el amortiguador I para el ensayo de unión (amortiguador de Tris-HCl 50 mM que contiene NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM y MgCl2 1 mM; pH 7.4) y la suspensión de este modo obtenida (que contiene 1 gramo de tejido húmedo/40 mililitros) se usó para los ensayos de unión del receptor BZ?x y BZ?2. Por otra parte, el riñon se homogeneizo con 20 volúmenes del amortiguador II helado para el ensayo de unión (amortiguador de fosfato de Na-K 50 mM que contiene NaCl 100 mM; pH 7.4), y la mezcla se filtro a través de 4 hojas de gasa, y se centrifugo durante 20 minutos a 40,000 gramos. El pellet obtenido se suspendió en el amortiguador II y la suspensión (que contiene 1 gramos de tejido húmedo/100 mililitros) se usó para el ensayo de unión como la fuente de membrana del receptor BZ?3.
El [3H] Flumazenil (Ro 15-1788) (concentración final: 0.3 nM para el ?i; y 1 nM para el ?2) y flunitrazepam (concentración final: 10 µM) se usaron para los ensayos de unión del receptor BZ?x y BZ?2 como los ligandos clasificados y no clasificados por isótopos, respectivamente. Para el ensayo de unión del receptor BZ?3, el [3H] 4 ' -clorodiazepam (7-cloro-l, 3-dihidro-l-metil-5- (4-clorofenil) -2H-1, 4-diazepin-2-ona) (Ro 5-4864) (concentración final: 0.5 nM) y diazepam (concentración final: 100 µM) se usaron como los ligandos clasificados y no ~ clasificados por isótopos, respectivamente. La incubación se llevó a cabo durante 30 minutos a 37 °C en los ensayos de unión del receptor BZa>? y BZ?2, y durante 150 minutos a 0°C en el ensayo de unión del receptor BZ?3. Los ensayos de unión del receptor BZ? o BZ?2 se llevaron a cabo en la presencia de bicuculina (concentración final: 100 µM) .
El ensayo de unión se llevó a cabo por el siguiente procedimiento. Después de adicionar cada compuesto de prueba a ciertas concentraciones conocidas, un ligando [3H], y el amortiguador I o II para cada tubo de prueba, cada ensayo se inició por la adición de preparación de membrana (volumen total de 1 mililitro) . Después de la incubación, el ensayo se determino por filtración con succión a través de un filtro de fibra de vidrio GF/B Whatman usando un cosechadora celular (Brandel, USA) . Los filtros se lavaron rápidamente 3 veces con 5 mililitros de amortiguador de Tris-HCl 50 mM helado (pH 7.7) para Oí y ? , o el amortiguador II para ?3, y se transfirió a los frascos de centelleo que contienen 10 ,mililitros de coctel de centelleo líquido (ACS-II, Amersham, USDA) . Después de ser dejado- en reposo durante un periodo específico, se contó la radiactividad retenida por un espectrómetro de centelleo líquido. La unión específica de los ligandos [3H] se calculó como la diferencia entre las cantidades de radiactividad unidas en la presencia o ausencia de los ligandos no clasificados en exceso. La concentración de los compuestos de prueba que causan 50% de inhibición de unión específica del ligando [3H] (IC50) se determinó por análisis de Probit. Los resultados se mostraron en la Tabla 3. Se observa gue todos los compuestos como se enumeran en la Tabla 5 tienen afinidad para los receptores BZ?n. y Bz?2 con valores de ICS0 mayores que 1000 nM.
Tabla 3 *: El compuesto del Ejemplo 1 (a continuación, los números del compuesto de prueba significan los compuestos de los Ejemplos correspondientes de la misma manera) Los compuestos enumerados en la Tabla 3 se une fuertemente al receptor BZ?3, pero tuvieron afinidad para los receptores BZa>? y BZ?2 con El valor de ICS0 mayor que 1000 nM. Por lo tanto, es aparente que los compuestos de la presente invención tienen afinidad potente y altamente selectiva para el receptor BZ?3.
Experimento 2 : Prueba de caja clara y oscura (efecto antiangustia) Un efecto de antiangustia de los compuestos de prueba se examinó en una caja con compartimientos claros y oscuros de acuerdo al método de Crawley, J. Y Goodwin, F.K. [véase, Pharmacol. Biochem. Behav., 13, 167-170 (1980)] con una ligera modificación.
La prueba de caja clara y oscura es un método útil, simple y práctico para examinar funcionalmente y farmacológicamente el efecto ' antiangustia de los fármacos, utilizando la práctica de roedores, tales como ratones y ratas, etc., el cual prefiere quedarse en un lugar oscuro, y en lo que respecta al efecto del fármaco positivo, el incremento del estancia relativa de los animales en el compartimiento claro, el cual nó es un lugar confortable para los animales. Un número de fármacos, tales como antagonistas del receptor tipo colecistoquinina B y fármacos de benzodiazepina, muestran un efecto positivo en esta prueba.
La prueba de caja clara y oscura se lleva a cabo usando el dispositivo de caja de prueba (35 X 17 X 15 cm) el cual comprende: un compartimiento claro (20 X 17 X 15 cm) que consiste de placas acrílicas transparentes e iluminada altamente por una lampara incandescente (1,700 lux); un compartimiento oscuro (15 X 17 X 15 cm) que se hace de placas acrílicas negras conectadas al compartimiento claro; y en el limite de los compartimientos, una abertura (4.4 X 5.0 cm) en la cual los ratones pueden pasar libremente entre los dos compartimientos .
Ratones machos de raza Std7ddY que pesan 25-30 gramos se usaron en un grupo de 10. Cada frasco se inicia colocando un ratón en el centro del compartimiento claro 30 minutos después de la administración oral de un compuesto de prueba, y se midió el tiempo consumido por el ratón en el compartimiento claro durante un periodo de observación de 5 minutos, y la proporción de la estancia del ratón en el compartimiento claro a al tiempo completo consumido en el experimento se calcµló (proporción de la estancia en el compartimiento claro, %) .
El efecto antiansiedad del compuesto de prueba se representa por la dosis efectiva mínima (MED) a la cual la proporción creciente de la estancia relativa en el compartimiento claro se considera como estadísticamente significante (prueba de Dunnetp, nivel de significación: 5%) . Los resultados son mostrados en la Tabla 4.
Tabla 4 * E compuesto e E emp o a cont nuac n, os n meros e compuesto de prueba significan los compuestos de los Ejemplos correspondientes de la misma manera) Los presentes compuestos como se enumeran en la Tabla 4 muestran un efecto antiangustia a dosis de 1 mg/kg o inferior, y especialmente los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 5, 106, 107, 136, 137, 146 y 147 muestran un efecto antiangustia incluso a una dosis baja de 0.001-0.003 mg/kg.
Experimento 3 : Prueba de convulsión clónica inducida por isoniazida (efecto anticonvulsivo) La isoniazida inhibe la descarboxilasa de glutamato que cataliza la biosíntesis del GABA, disminuye los niveles de GABA del cerebro, e induce la convulsión clónico. De acuerdo al método de Auta, J. et al. [véase, J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 649-656 (1993)] con una ligera modificación, los efectos antagonísticos de los compuestos de prueba sobre la convulsión clónica inducida por la isoniazida se examinaron. Muchos fármacos, los cuales directamente o indirectamente aumentan la función del receptor GABAA, se conocen que inhiben el efecto positivo en esta prueba. Tales fármacos son agonistas del receptor BZ representados por diazepam, neuroesteroides tales como alopregnanolona, alotetrahidrodeoxicorticosterona (THDOC) y agonistas del receptor BZco3, los cuales aumentan la síntesis de los neuroesteroides.
Ratones machos de raza Std-ddY que pesan 22-24 gramos- se usaron en un grupo de 6. Treinta minutos después de la administración oral de los compuestos de prueba, se inyectaron a los ratones con isoniazida (200 mg/kg) subcutáneamente, e inmediatamente después, los ratones se colocaron individualmente en jaulas de observación plásticas. El tiempo de inicio de la convulsión clónica se midió (tiempo de cesación: 90 minutos) . La latencia en el grupo de control fue aproximadamente 40 minutos.
El efecto de antiisoniazida de los compuestos de prueba se expresó por la dosis, el cual prolongó el tiempo de inicio por 25% en comparación a aquel en El grupo de vehículo (ED2s) . El valor de ED2s se calculó de acuerdo al método de Probit . Los resultados son mostrados en la Tabla 5.
Tabla 5 * : El compuesto del Ejemplo 106 (a continuación, los números del compuesto de prueba significan los compuestos de los Ejemplos correspondientes de la misma manera) Experimento 4 : Toxicidad aguda Ratones machos de raza Std-ddY que pesan 25-30 gramos se usaron en un grupo de 10 animales para examinar en el compuesto del Ejemplo 1. Un compuesto de prueba se suspendió en tragacanto al 0.5% y se administró oralmente a lo ratones a una dosis de 2000 mg/kg. Luego, se observó la letalidad de los ratones durante 7 días después del tratamiento, y no se encontró letalidad en ratones a los cuales, se administró el compuesto del Ej emplo 1.
Como se muestra en los resultados de los experimentos farmacológicos anteriores, los compuestos de la fórmula (I) no solo muestran una afinidad selectiva y notable para el receptor BZ?3 in vi tro, pero también muestran excelentes actividades farmacológicas, tales como el efecto antiangustia y efecto convulsivo, etc. en experimentos con animales, por lo tanto, son útiles para la profilaxis o tratamiento de desordenes nerviosos centrales, tales como enfermedades relacionadas con la ansiedad (neurosis, desordenes de somatoforma, desordenes de ansiedad, y otros), depresión, epilepsia, etc., enfermedades inmunoneurológicas (esclerosis múltiple, etc.), y desordenes en órganos circulatorios (angina de pecho, hipertensión, etc.).
Ya que los compuestos muestran una afinidad selectiva y notable para el receptor BZ?3, así como muestran una actividad antiansiedad potente, los siguientes compuestos y sales de adición acida aceptable farmacéuticamente de los mismos son ejemplificados . (1) N-etil-8,9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin- 7-acetamida (el compuesto del Ejemplo 1) (2) 8, 9-dihidro-9-metil-N-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H- purin-7-acetamida (el compuesto del Ejemplo 2) (3) 8, 9-dihidro-2- (4-fluorofenil) -9-metil-N-metil-8-oxo-N- fenil-7H-purin-7-acetamida (el compuesto del Ejemplo 5) (4) N-etil-8, 9-dihidro-2- (4-fluorofenil) -9-metil-8-oxo-N- fenil-7H-purin-7-acetamida (el compuesto del Ejemplo 12) (5) 7, 8-dihidro-7-metil-8-oxo-2-fenil-N,N-dipropil-9H-purin-9- acetamida (el compuesto del Ejemplo 106) (6) 7-etil-7 , 8 -dihidro-8-oxo-2-fenil-N, N-dipropil-9H-purin-9- acetamida (el compuesto del Ejemplo 107) (7) N-bencil-N-etil-7, 8-dihidro-7-metil-8-oxo-2-fenil-9H- purin-9-acetamida (el compuesto del Ejemplo 146) (8) N-bencil-7, 8-dihidro-N-metil-7-metil-8-oxo-2 -fenil-9H- purin- 9-acetamida (el compuesto del Ejemplo 136) (9) N-bencil-N-etil-7, 8-dihidro-7-metil-8-oxo-2- (4-cloro- fenil) -9H-purin-9-acetamida (el compuesto del Ejemplo 147) (10) N-bencil-7, 8-dihidro-N-metil-7-metil-8-oxo-2r (4-cloro- fenil) -9H-purin- 9-acetamida (el compuesto del Ejemplo 137) Los compuestos de la presente invención se pueden administrar ya sea oralmente, parentalmente o rectalmente. La dosis de los compuestos de la presente invención varía de acuerdo a los tipos del compuesto, las rutas de administración, las condiciones, edades de los pacientes, etc., pero está usualmente en el rango de 0.01-50 mg/kg/día, de manera preferible en el rango de 0.03-5 mg/kg/día.
Los compuestos de la presente invención son administrados usualmente en la forma de una preparación farmacéutica, la cual se prepara por mezclado de los mismos con un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente. El portador o diluyente aceptable farmacéuticamente puede ser cualquiera de algunos convencionales, los cuales son usados usualmente en el campo farmacéutico, y no reaccionan con los compuestos de la presente invención. Los ejemplos adecuados del portador o diluyente aceptable farmacéuticamente son, por ejemplo,- lactosa, inositol, glucosa, manitol, dextrano, ciclodextrina, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado parcialmente, azúcar blanca, aluminato de metasilicato magnésico, silicato de aluminio sintético, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa de sodio, almidón de hidroxipropilo, carboxilmetilcelulosa de calcio, resina de intercambio iónico, metilcelulosa, gelatina, .goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa substituida baja, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinilico, ácido algínico, alginato de sodio, ácido silícico anhidro ligero, estearato de magnesio, talco, polímero de carboxivinílico, óxido de titanio, éster de ácido graso de sorbitán, laurilsulfato de sodio, glicerina, éster de ácido" graso de glicerina, lanolina purificada, glicerogelatina, polisorbato, macrogol, aceite vegetal, cera, glicol de propileno, agua, etanol, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno (HCO) , cloruro de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, fosfato de hidrógeno disódico, fosfato de dihidrógeno sódico, ácido cítrico, ácido glutámico, bencilalcohol, p-oxibenzoato de metilo, p-oxibenzoato de etilo, etc.
La preparación farmacéutica es, por ejemplo, tabletas, cápsulas, granulos, polvos, jarabes, suspensiones, supositorios, preparaciones de inyección, etc. Estas preparaciones se pueden preparar por un método convencional . En la preparación de líquidos, el compuesto de la presente invención se pueden disolver o suspender en agua o un solvente diferente adecuado, cuando se administra. Las tabletas y granulos se pueden recubrir por un método convencional. En las preparaciones de inyección, es preferible disolver el compuesto de la presente invención en agua, pero sí es necesario, se puede disolver usando un agente isotónico o un solubilizador, y además, un ajustador de pH, un tampón o un conservador se puede adicionar a las mismas.
Estas preparaciones pueden contener el compuesto de la presente invención en una proporción de al menos 0.01%, de manera preferible en una proporción de 0.1-70%. Estas preparaciones también pueden contener otros compuestos efectivos terapéuticamente también.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención se ilustra en mayor detalle por los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, pero no debería ser construida para limitarse a la misma.
La identificación de los compuestos se lleva a cabo por análisis Elemental, espectro de Masas, espectro de Rl, espectro de RMN, etc.
Los siguientes abreviaciones se pueden usar en los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos para simplificar la descripción.
[Solvente para la recristalización] A: Etanol AN: Acetonitrilo CF: Cloroformo E: Éter de dietilo M: Metanol IP: Isopropanol IPE: Éter de diisopropilo DMF: Dimetilformamida Ejemplo 1 de Referencia Preparación de 3 , 4-dihidro-4-oxo-2-fenilpirimidina-5-carboxilato de etilo: A una mezcla de metóxido de sodio (16.5 gramos) y etanol anhidro (200 mililitros) se adiciona clorhidrato de benzamidina (16 gramos) a 0-5 °C. La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos, y a la misma se adiciona en gotas una solución de etoximetilenmalonato de dietilo (20 gramos) en etanol anhidro (50 ml) a la misma temperatura. Después de la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se pone a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se -concentra bajo una presión reducida, y el residuo se disuelve en agua. A la mezcla se adiciona con agitación y en gotas ácido clorhídrico a 0-5°C hasta que el valor de pH de la mezcla se ajusta hasta pH 4. Los precipitados se colectan por filtración, se lavan con agua, se lavan con éter de dietilo, y se lavan con etanol para dar el compuesto deseado (17.5 gramos) .
Ejemplos 2-10 de Referencia Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 1 de Referencia para dar los compuestos como se enumeran en la Tabla 6.
Tabla 6 Ejemplo de Referencia 2 Ph-3 -Cl 3 Ph-4 -Cl 4 ~ Ph-4 -F 5 Ph-4-OMe 6 Ph-4 -N02 7 Ph-4 -Me ~ 8 3 -Pirulo 9 2 -Tienilo 10 3 -Tienilo Ejemplo 11 de Referencia Preparación de 3 , 4-dihidro-4-oxo-2 , 6-difenilpirimidina-5-carboxilato de etilo: (1) A una mezcla de una solución de etóxido de sodio al 20% en etanol (44.9 gramos) y etanol (200 ml) se adiciona clorhidrato de benzamidina (10.3 gramos) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a la misma temperatura durante dos horas, y a la misma se adiciona benzalmalonato de etilo (14.9 gramos), y la mezcla se pone a reflujo durante tres horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y al residuo se adiciona agua helada. A la mezcla se adiciona en gotas ácido clorhídrico concentrado hasta que el valor de pH de la mezcla se ajuste hasta pH 4. Los precipitados se colectan por filtración, y se lavan - con agua para dar 3 , 4, 5, 6-tetrahidro-4-oxo-2 , 6-difenilpirimidina-5-carboxilato de etilo (15.8 gramos). (2) Una mezcla del compuesto anterior (15.5 gramos), 2, 3-dicloro-2, 3-diciano-p-benzoquinona (13.6 gramos) y etanol (300 ml) se agita a temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y a la misma se adiciona agua y cloroformo! La capa de cloroformo se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo de este modo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo) , y se adiciona éter de diisopropilo al resultante. Los precipitados se colectan por filtración para dar el compuesto deseado (10.7 gramos).
Ejemplos 12-14 de Referencia Los compuestos de inicio correspondientes son tratados en la misma manera como en el Ejemplo 11 de Referencia para dar los compuestos como se enumeran en la Tabla 7.
Tabla 7 Ejemplo de Referencia W . A 12 Me Ph-4-CF3 13 Ph Ph-4-CF3 14 Ph-4-CF3 Ph Ejemplo 15 de Referencia Preparación de 5-nitro-2-fenil-4 (3H) -pirimidinona : A una mezcla de metóxido de sodio (8 gramos) y etanol anhidro (100 mililitros) se adiciona clorhidrato de benzamidina (11.7 gramos) a 0°C. La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos, y a la misma se adiciona en gotas una solución de 2- (N,N-dimetilaminometileno) nitroacetato de etilo sin purificar (14 gramos, el cual se obtiene calentando una mezcla de nitroacetato de etilo (10 gramos) y acetal de dimetilo de N, N-dimetilformamida (10.7 gramos) bajo reflujo durante tres horas, seguido por la concentración de la mezcla bajo presión reducida) en etanol anhidro (50 mililitros) a la misma temperatura. Después de la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se pone a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y al resultante se adiciona agua (150 mililitros) . A la mezcla, se adiciona en gotas ácido clorhídrico concentrado a 0°C hasta que el valor de pH de la mezcla se ajusta hasta pH 4. Los precipitados se colectan por filtración, se lavan con agua, y se vuelven a cristalizar con etanol para dar el compuesto deseado (7 gramos) .
P.f. 264-266°C.
Ejemplos 16-18 de Referencia Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 15 de Referencia para dar los compuestos como se enumeran en la Tabla 8.
Tabla 8 Ejemplo A P -f. (°C) Solvente para la de referencia recristalización .16 Ph-4-Cl 218-221 Etanol 17 Ph-3-CF3 143-145 Etanol 18 Ph-4-CF3 185-188 Metanol Ejemplo 19 de Referencia Preparación de 4-cloro-2-fenilpirimidina-5-carbox?lato de etilo: Una mezcla de 3, 4-dihidro-4-oxo-2-fenilpirimidina-5-carboxilato de etilo (12 gramos) y oxicloruro de fósforo (22.6 gramos) se agita a 90°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua helada, y la mezcla se neutraliza con solución de hidróxido de sodio acuosa ÍN. Los precipitados se colectan por filtración, y se lavan con agua para dar el compuesto deseado (11 gramos) .
Ejemplo 20-28 de Referencia Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 19 de Referencia para dar los compuestos como se enumeran en la Tabla 9.
Tabla 9 Ejemplo de Referencia 20 Ph-3-Cl 21 Ph-4-Cl 22 Ph-4-F 23 Ph-4-OMe 24 Ph-4-N02 25 Ph-4-Me 26 3 -Piridilo 27 2-Tienilo 28 3 -Tienilo Ejemplo 29 de Referencia Preparación de 4-cloro-5nitro-2-fenilpirimidina: Una mezcla de 5-nitro-2-fenil-4 (3H) -pirimidinona (6 gramos) y oxicloruro de fósforo (8.5 gramos) se agita a 90°C durante cuatro horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en cloroformo. A la mezcla se adiciona agua helada, y la mezcla se agita. -La mezcla se neutraliza con solución de hidróxido de sodio acuosa ÍN, y la capa de cloroformo se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se recristaliza con etanol para dar el compuesto deseado (5.6 gramos) .
P.f. 160-161°C.
Ejemplo 30-32 de Referencia Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 29 de Referencia para dar los compuestos como se enumeran en la Tabla 10.
Tabla 10 Ejemplo A P.f. (°C) Solvente para la de referencia recristalización 30 Ph-4-Cl 144-146 Isopropanol 31 Ph-3-CF3 89-90 Isopropanol 32 Ph-4-CF3 77-78 Isopropanol Ejemplo 33 de Referencia Preparación de 4 , 6-dicloro-5-nitro-2-fenilpirimidina : (1) Usando una solución de etóxido de sodio al 20% en etanol' (150 gramos), clorhidrato de benzamidina (34.5 gramos), malonato de dietilo (32 gramos) y etanol (500 ml) , los mismos procedimientos como el Ejemplo 11- (1) de Referencia son repetidos para dar la 4, 6-dihidroxi-2-fenilpirimidina sin purificar (31.5 gramos). (2) A ácido nítrico al 90% (150 mililitros) se adiciona al compuesto anterior (30 gramos) en porciones a 0-5°C, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte en agua helada, y los precipitados se colectan por filtración, y se lavan con agua para dar la 4, 6-dihidroxi-5-nitro-2-fenilpirimidina sin purificar (32 gramos) . (3) A una mezcla del compuesto anterior (8 gramos) y dimetilanilina (4 gramos) se adiciona en gotas oxicloruro de fósforo a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se pone a reflujo durante tres horas, y la mezcla de reacción se vierte en agua helada. Los precipitados se . colectan por filtración, y se lavan con agua para dar el compuesto deseado (8.7 gramos) .
Ejemplo 34 de Referencia Preparación de ácido 4-metilamino-2-fenilpirimidina-5-carboxílico: (1) Una mezcla de 4-cloro-2-fenilpirimidina-5-carboxilato de etilo (10 gramos), clorhidrato de metilamina (2.8 gramos), trietilamina (8.5 gramos) e isopropanol (100 mililitros) se pone a reflujo durante seis horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y al residuo se adicionan cloroformo y agua. La capa de cloroformo se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo) , y se recristaliza con etanol para dar 4-metil-amino-2-fenilpirimidina-5 -carboxilato de etilo (8 gramos) . (2)Una. mezcla del compuesto anterior (8 gramos), solución de hidróxido de sodio - acuosa ÍN (150 mililitros) y etanol (50 mililitros) se pone a reflujo durante dos horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en agua helada, y a. la misma se adiciona ácido clorhídrico concentrado hasta que el valor de pH de la mezcla se ajusta hasta pH 1. Los cristales precipitados se colectan por filtración, se lavan con agua, y se lavan con etanol para dar el compuesto deseado (7.3 gramos) .
Ejemplos 35-5Q de Referencia Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 34 de Referencia para dar los compuestos como se enumeran en la Tabla 11.
Ejemplo de Referencia 35 Me Ph-3-Cl 36 Me Ph-4-Cl 37 Me Ph-4-F 38 Me Ph-4-OMe 39 Me Ph-4-N02 40 Me Ph-4-Me 41 Me 3-Piridilo 42 Me 2-Tienilo 43 Me 3 -Tienilo 44 -CH2Ph Ph 45 -CH2CON(Pr)2 Ph 46 -CH2CON(Pr)2 Ph-3-Cl 47 -CH2CON(Pr)2 Ph-4-F 48 -CH2CON(Pr)2 Ph-4-Ome 49 -CH2CON(Pr)2 Ph-4-N02 50 -CH2CON(Me)Ph 3 -Piridilo Ejemplo 51 de Referencia Preparación de ácido 2-fenil-4-propilaminopirimidina-5-carboxílico : (1) Una mezcla de 3 , 4-dihidro-4-oxo-2-fenilpirimidina-5-carboxilato de etilo (9.8 gramos), trietilamina (10.1 gramos) y dimetilformamida (20 mililitros) se adiciona en gotas una solución de cloruro de p-toluensulfonilo (8.4 gramos) en dimetilformamida (20 mililitros) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 10 minutos . A la mezcla de reacción se adiciona en gotas una solución de propilamina (2.8 gramos) en dimetilformamida (20.mililitros), y - * la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se adiciona cloroformo y agua, y la capa de cloroformo se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida para dar el 2-fenil-4-propilaminopirimidina-5-carboxilato de etilo sin purificar (11 gramos) . (2) Una mezcla del compuesto anterior (11 gramos) , solución de hidróxido de sodio acuosa ÍN (100 mililitros) y etanol (100 mililitros) se puso a reflujo durante dos horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en agua helada, y a la misma se adiciona ácido clorhídrico concentrado hasta que el valor de pH de la mezcla se ajusta hasta pH 1. Los cristales precipitados se colectan por filtración, se lavan con agua, y se lavan con etanol para dar el compuesto deseado (9.6 gramos) .
Ejemplos 52-62 de Referencia Los compuesto de inicio de referencia son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 51 de referencia para dar los compuestos como se enumeran en la Tabla 12.
Tabla 12 Ejemplo de Referencia W 52 H Et Ph 53 H H Ph 54 Ph Me Ph 55 Me Me Ph--4-CF3 56 Ph Me Ph--4-CF3 57 H -CH2CON(Me)2 Ph 58 H -CH2CON(Et)2 Ph 59 H -CH2CON(Bu)2 Ph 60 H -CH2CON(Me)Ph Ph 61 H -CH2CON(Et)Ph Ph 62 H. -CH2CON(Pr)Ph Ph Ejemplo 63 de Referencia Preparación de ácido 4- (N-bencil-N-metilcarbamoilmetilamino) -2-fenil-pirimidina-5-carboxílico: (1) Una mezcla de 4-cloro-2-fenilpirimidina-5-carboxilato de etilo (21 gramos), glicina (6.6 gramos), trietilamina (17.8 gramos) y etanol (200 ml) se pone a reflujo durante cuatro horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en agua. A la mezcla se adiciona en gotas ácido clorhídrico concentrado bajo agitación a 0-5 °C hasta que el valor de pH de la mezcla se ajusta hasta pH 4. Los precipitados se colectan por filtración, y se lavan con agua para dar la N- (5-etoxicarbonil -2 -fenil-4-pirimidinil) glicina sin purificar (24 gramos) . (2) Una mezcla del compuesto anterior (6 gramos) , N-metilbencilamina (3.6 gramos), benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio • hexafluorofosfato (a continuación, referido como reactivo BOP, 13.3 gramos), trietilamina (3.0 gramos) y dimetilformamida (100 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y al residuo se adiciona agua y cloroformo. La capa de cloroformo se separa, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo) para dar el 4- (N-bencil-N-metilcarbamoilmetilamino) -2-fenil-pirimidina-5-carboxilato de etilo sin purificar (7.8 gramos) . (3) Una mezcla del compuesto anterior (7.8 gramos), solución de hidróxido de sodio acuosa ÍN (100 mililitros) y etanol (100 mililitros) se pone a reflujo durante dos horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en agua helada. A la mezcla se adiciona ácido clorhídrico concentrado hasta que el valor de pH de la mezcla se ajusta hasta pH 1. Los cristales precipitados se colectan por filtración, se lavan con agua, y se lavan con etanol para dar el compuesto deseado (7.0 gramos).
Ejemplos 64-70 de Referencia Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 63 de Referencia para dar los compuestos como se enumeran en la Tabla 13.
Tabla 13 Ejemplo de R1 R" Referencia 64 Me -CH2Ph Ph .-4-Cl 65 Me -CH2Ph Ph-4-F 66 Me -CH2Ph Ph--4-OMe 67 Et -CH2Ph Ph 68 Et -CH2Ph Ph -4-Cl 69 Et -CH2Ph Ph-4-F 70 Et -CH2Ph Ph--4-OMe 71 Me Bzl-4-F Ph 72 Me Bzl-3-F Ph 73 Me Bzl-2-F - Ph 74 Me Bzl-4-Cl Ph 75 Me Bzl-4-OMe Ph 76 Et Bzl-4-F Ph 77 Et Bzl-3-F Ph 78 Et Bzl-2-F Ph 79 Et Bzl-4-Cl Ph 80 Et Bzl-4-OMe Ph Ejemplo 81 de Referencia Preparación de 4-etilamino-5-nitro-2-fenilpirimidina: Una mezcla de 4-cloro-5-nitro-2-fenilpirimidina (3 gramos), clorhidrato de etilamina (1.6 gramos), trietilamina (3.9 gramos) e isopropanol (60 mililitros) se pone a reflujo durante tres horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y al residuo se adiciona cloroformo y agua. La capa de cloroformo se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo) , y se recristaliza con isopropanol para dar el compuesto deseado (2.9 gramos) .
P.f. 136-137°C.
Ejemplo 82 de Referencia Preparación de 4-metilamino-5-nitro- (4-trifluorometilfenil) -pirimidina: Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 81 de Referencia, y el producto de este modo obtenido se recristaliza además con isopropanol para dar el compuesto deseado.
P.f. 170-172°C.
Ejemplos 83-92 de Referencia Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 81 de Referencia para dar los compuestos como se enumeran en la Tabla 14.
Tabla 14 - Ejemplo de R1 R2 A P.f. (°C) Solvente para la Referencia recristalización 83 Pr Pr Ph 142-143 A 84 Pr Pr Ph-4-Cl 151-152 A 85 Me Me Ph-3-CF3 205-207 IP 86 Me Me Ph-4-CF3 225-226 A 87 Me Ph Ph 202-204 A 88 Me Ph -3- Cl Ph 147-148 A 89 Me Ph -4- Cl Ph 157-158 A 90 Me Ph- -4 -OMe Ph 209-210 A 91 Et Ph Ph 205-207 A 92 Me Ph- -4 -OMe Ph-4-Cl 172-173 A Ejemplo 93 de Referencia Preparación de 6-cloro-4-metilamino-5-nitro-2-fenilpirimidina: Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 81 de Referencia para dar el compuesto deseado.
Ejemplo 1 Preparación de N-etil-8 , 9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7 -acetamida: A una mezcla de hidruro de sodio al aproximadamente 60% (aceitoso) (1.4 gramos) y dimetilformamida (70. mililitros) se adiciona 7 , -dihidro-9-metil-2-fenil-8H-purin-8-ona (7.0 gramos) en porciones a 0-5°C, y la mezcla se calienta a 0°C durante una hora. A la mezcla se adiciona en gotas 2-bromo-N-etil-N-fenilacetamida (8.3 gramos) a la misma temperatura. Después de la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante tres horas . A la mezcla de reacción se adiciona agua y cloroformo. La capa de cloroformo se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo) y se recristaliza con etanol para dar el compuesto deseado (10.3 gramos).
P.f. 240-242°C.
Ejemplo 2-44 Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 1 para dar los compuestos como se enumeran en las Tablas 15 y 16.
Tabla 15 Ej R1 P.f. (°C) Solvente para la recristalización 2 Me Ph Me Ph 147-148 IP 3 Me Ph Me Ph-3-Cl 188-189 A 4 Me Ph Me Ph-4-Cl 188-190 A 5 Me Ph Me Ph-4-F 169-170 A 6 Me Ph Me Ph-4-OMe 176-178 A Rx P.f. (°C) Solvente para la recristalización Me Ph Me Ph-4-N02 262-264 A-CF Me Ph Et Ph 160-161 . A Et Ph H Ph 281-284 A Et- Ph Me Ph-3-Cl 195-196 A Et Ph Me - Ph-4-Cl 174-175 A Et Ph Me Ph-4F 211-212 A Et Ph Me Ph-4-Ome 179-181 A Et Ph Me Ph-4-N02 231-232 A-CF Et Ph Me Ph-4-Me 197-198 A Et Ph Et Ph 165-167 A Et Ph Pr Ph 138-139 A Et Ph -CH2Ph Ph 150-152 A Et Et Me Ph 207-209 A Et Et Me Ph-3-Cl 162-164 A Et Et Me Ph-4-Cl 157-159 A Et Et Me Ph-4-F 124-125 A Et Et Me Ph-4-OMe 137-139 A Et Et Me Ph-4-N02 238-240 A-CF Et Et Et Ph 148-150 A R1 R* A P.f. (°C) Solvente para la recristalización Pr Pr Me Ph 133-134 E Pr Pr Me Ph-3-Cl 133-135 A Pr Pr Me Ph-4-Cl 149-150 A Pr. Pr Me Ph-4-F 154-155 A Pr Pr Me Ph-4-OMe 120-121 A Pr Pr Me Ph-4-N02 186-188 A-CF Pr Pr Me Ph-4-CF3 150-151 A Pr Pr Et Ph 134-135 A Et Pr Me Ph 150-151 A Me Me Me Ph 204-206 A Me Me Me Ph-4-CF3 200-202 A Me Ph Me 3 -Piridilo 209-211 AN Et Ph Me 3 -Piridilo 195-196 AN Et Ph Me 2-Tienilo 236-238 A Et Ph Me 3 -Tienilo 226-228 A Tabla 16 Ej. W R1 R2 Y A P.f. (°C) Solvente para recristalización 41 .Ph Et Ph Me Ph 185-187 A 42 Me Me Me Me Ph-4-CF3 217-219 A 43 Ph Me Me Me Ph-4-CF3 234-235 IP 44 Ph-4-CF3 Me Me Me Ph 231-233 A Ej emplo 45 Preparación de 6-cloro-N-etil-8 , 9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-?urin-7-acetamida : A una mezcla de 6-cloro-7, 9-dihidro-9-metil-2-fenil-8H-purin-8-ona (1.6 gramos), carbonato de potasio (1.0 gramos) y dimetilformamida (15 mililitros) se adiciona 2-cloro-N-etil-N-fenilacetamída (1.4 gramos) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita a la misma temperatura durante dos horas. A la mezcla de reacción se adiciona agua, y los precipitados se colectan por filtración, se lavan con agua, y se purifican por cromatografía en columna (eluyente; cloroformo) , y se recristaliza con etanol para dar el compuesto deseado (1.8 gramos).
P.f. 212-213°C.
Ejemplo 46 Preparación de N-etil-8, 9-dihidro-6-metoxi-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida : Una mezcla de 6-cloro-N-etil-8, 9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida. (0.6 gramos) obtenida en el Ejemplo 45, una solución de metóxido de sodio al 28% en metanol (0.3 gramos), metanol (20 mililitros) y 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (5 mililitros) se pone a reflujo durante cuatro horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y al residuo se adiciona agua y cloroformo. La capa de cloroformo se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo) , y se recristaliza con etanol para dc-r el compuesto deseado (0.3 gramos) .
P.f. 173-175°C.
Ejemplo 47 Preparación de N-etil-8, 9-dihidro-9-metil-6-dimetilamino-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida: Una mezcla de 6-cloro-N-etil-8 , 9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida obtenida en el Ejemplo 45 (0.6 gramos), clorhidrato de dimetilamina (0.2 gramos), trietilamina (0.4 gramos) y dimetilformamida (20 mililitros) se agita a 100 °C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y al residuo se adiciona agua y cloroformo. La capa de cloroformo se separa, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra .bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo) , y se recristaliza con éter de diisopropilo para dar el compuesto deseado (0.34 gramos) .
P.f. 179-181°C.
Ejemplo 48 Preparación de N-bencil-8 , 9-dihidro-9-metil-N-metil-8-oxo-2-fenil-7H-purin- 7 -acetamida : (1) Una mezcla de 7, 9-dihidro-9 -metil-2-fenil-8H-purin-8-ona (22.6 gramos), cloroacetato de etilo (13.5 gramos), carbonato de potasio (15.2 gramos) y dimetilformamida (250 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se adiciona agua y cloroformo, y la capa de cloroformo se separa, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida para dar 8, 9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-7H-purin-7-acetato de etilo (26 gramos) . (2) Una mezcla del producto anterior (26 gramos) , solución de hidróxido de sodio acuosa 1N (500 mililitros) y etanol (500 mililitros) se puso a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y se adiciona agua al residuo. A la mezcla se adiciona en gotas ácido clorhídrico concentrado hasta que el valor de pH de la mezcla se ajuste hasta pH 1. Los precipitados se colectan por filtración, se lavan con agua, y se lavan con etanol para dar ácido 8, 9-díhidro-9-metil-8-sxo-2-fenil-7H-purin-7-acético sin purificar (22 gramos) . (3) Una mezcla del producto anterior (1.1 gramos), metilbencilamina (0.7 gramos) reactivo BOP (2.6 gramos), trietilamina (0.6 gramos) y dimetilformamida (30 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y se adiciona al residuo agua y cloroformo. La capa de cloroformo se separa, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo) , y se recristaliza con etanol y éter de diisopropilo para dar el compuesto deseado (1.1 gramos).
P.f. 160-161°C.
Ej emplos 49-65 Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera en el Ej emplo 48 para dar los compuestos como se enumeran en la Tabla 17 .
Tabla 17 Solvente para la Ej. R1 R2 Y A P.f. (°C) recristalizacidn 49 Me -CH2Ph Me Ph-4-Cl 210-211 A 50 Me -CH2Ph Me Ph-4--F 170-171 A 51 Me -CH2Ph Me Ph-4-OMe 205-206 A 52 Me -CH2Ph Et Ph 151-153 A 53 Me -CH2Ph Pr Ph 132-134 A 54 Et -CH2Ph Me Ph 112-115 A-IPE 55 Et -CH2Ph Me Ph-4-Cl 184-186 A 56 Et -CH2Ph Me Ph-4--F 155-157 A 57 Et -CH2Ph Me Ph-4-OMe 181-182 A 58 Et -CH2Ph Et Ph - 133-134 . A-IPE 59 Et -CH2Ph Pr Ph 114-116 A 60 Pr Ph Me Ph 221-223 A 61 Pr Ph Et Ph 168-170 A-IPE 62 Bu Ph Me Ph 207-209 A 63 Bu Bu Me Ph 138-139 A 64 Pent Pent Me Ph 91-92 IPE 65 -(CH2)S- Me Ph 192-194 A Ejemplo 66 Preparación de 8, 9-dihidro-9-metil-7- (2, 6-dimetilmorfolin-4-il-carbonilmetil) -8-oxo-2-fenil-7H-purina: La 2, 6-dimetilmorfolina se trata de la misma manera como en el Ejemplo 48- (3), y el producto de este modo obtenido se recristaliza con acetonitrilo y éter de diisopropilo para dar el compuesto deseado.
P.f. 160-161°C.
Ejemplo 67 Preparación de N-etil-N-fenil-2- (8, 9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-7H-purin-7-il) propanamida : El mismo procedimiento como el Ejemplo 48 son repetidos, excepto que el 2-cloropropionato de etilo se usa en lugar de cloroacetato de etilo en el Ejemplo 48- (1), y la N-etilanilina se usa en lugar de la bencil-amina de metilo en el Ejemplo 48- (3) . El producto de este modo obtenido se recristaliza con etanol para dar el compuesto deseado. P.f. 150-151°C.
Ejemplo 68 Preparación de 8, 9-dihidro-N- (2-hidroxietil) -9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida : (1) Una mezcla de ácido 8, 9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-7H-purin-7-acético (3 gramos) obtenido en el Ejemplo 48- (2), anilina (1.3 gramos), reactivo BOP (5.1 gramos), trietilamina (1.2 gramos) y dimetilformamida (20 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante dos horas . A la mezcla de reacción se adiciona agua, y los precipitados se colectan por filtración, y se lavan con agua para dar 8, 9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil- N-fenil-7H-purin-7-acetamida sin purificar (3.5 gramos). (2) A una mezcla de hidruro de sodio al aproximadamente 60% (aceitoso) (0.3 gramos) y dimetilformamida (30 mililitros) se adiciona al producto anterior (2.5 gramos) en porciones a 0-5°C, y la mezcla se agita a 0°C durante una hora. A .la mezcla se adiciona en gotas acetato de 2-bromoe ilo (2.2 gramos) a la misma temperatura. Después de la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante tres horas . A la mezcla de reacción se adiciona agua y cloroformo. La capa de cloroformo se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo) , y se recristaliza con isopropanol para dar N- (2-acetoxi-etil) -8, 9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil -7H-pürin-7-acetamida (0.9 gramos) .
P.f. 158-160°C. (3) Una mezcla del producto anterior (0.9 gramos), carbonato de potasio (0.3 gramos) y metanol (15 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante tres horas . A la mezcla de reacción se adiciona agua, y los precipitados se colectan por filtración, se lavan con agua, y se recristalizan con metanol y acetonitrilo para dar el producto deseado (0.05 gramos) .
P.f. 231-233°C.
Eiemplo 69 Preparación de N- (4-fluorobencil) -8, 9-dihidro-9-metil-N-metil-8-oxo-2 -fenil- 7H-purin- 7-acetamida : (1) Una mezcla de ácido 8, 9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-7H-purin-7-acético (9.1 gramos) obtenido en el Ejemplo 48-(2), clorhidrato de metilamina (3.2 gramos), reactivo BOP (21.2 gramos), trietilamina (9.7 gramos), y dimetilformamida (100 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante dos horas. Se adiciona agua a la mezcla de reacción, y los precipitados se colectan por filtración, y se lavan con agua para dar 8, 9-dihidro-9-metil-N-metil-8-oxo-2-fenil-7H-purin-7-acetamida sin purificar (8.1 gramos) . (2) A una mezcla de hidruro de sodio al aproximadamente 60% (aceitoso) (0.2 gramos) y dimetilformamida (30 mililitros) se adiciona al producto anterior (1.2 gramos) en porciones a 0-5°C, y la mezcla se agita a 0°C durante una hora. A la mezcla se adiciona en gotas bromuro de 4-fluorobencilo (1.0 gramos) a la misma temperatura. Después de la adición, la mezcla se agita, a temperatura ambiente durante tres horas . Se adiciona a la mezcla de reacción agua y cloroformo, y la capa de cloroformo se separa, . se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo) , y se recristaliza con etanol para dar el compuesto deseado (0.6 gramos) .
P.f. 197-199°C.
Ejemplos 70-78 Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 69 para dar los compuestos como se enumeran en la Tabla 18.
Tabla 18 Ej. R1 R2 Y A P.f. (°C) Solvente para la cristalización 70 Me Bzl-3-F* Me Ph 163-164 A 71 Me Bzl-2-F Me Ph 198-199 A 72 Me Bzl-4-Cl Me Ph 183-184 A 73 Me Bzl-4-OMe Me Ph 174-176 ' ~ A 74 Et Bzl-4-F Me Ph 166-167 A 75 Et Bzl-3-F Me Ph 144-145 A 76 Et Bzl-2-F Me Ph 164-165 A 77 Et Bzl-4-Cl Me Ph 198-199 A 78 Et Bzl-4-OMe Me Ph 155-156 A *: En la tabla anterior, Bzl-3-F significa un grupo de 3 -flurorobencilo .
Ejemplo 79 Preparación de 7, 8-dihidro-8-oxo-2-fenil-N,N-dipropil-9H-purin-9-acetamida: A una mezcla de ácido 2-fenil-4- (N,N-dipropilcarbamoilmetil-amino) pirimidina-5-carboxílico (10 gramos) y dimetilformamida (70 mililitros) se adiciona trietilamina (2.8 gramos) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 10 minutos, y a la misma se adiciona azida de difenilfosforilo (7.7 gramos) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agita a 100 °C durante dos horas, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se vierte en agua helada, y los precipitados se colectan por filtración, se lavan con agua, y se recristalizan con etanol para dar el compuesto deseado (7 gramos) .
P.f. 190-191°C.
Ej emplos 80 - 96 Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 79 para dar los compuestos como se enumeran en la Tabla 19.
Tabla 19 Ej. R1 R2 A P.f. CC) Solvente para la recristalización 80 Pr Pr Ph-3-Cl 172-174 A 81 Pr Pr Ph-4-F 213-215 A 82 Pr Pr Ph-4-OMe 159-160 A 83 Pr Pr Ph-4-N02 256-258 ACF-AN 84 Me Ph 3-Piridilo 268-270 A-CF 85 Et Et Ph 222-224 A 86 Me Me Ph >300 A 87 Me -CH2Ph Ph 261-263 A 88 Me -CH2Ph Ph-4-CL 289-290 A 89 Me -CH2Ph Ph-4-F 286-288 A 90 Me -CH2Ph Ph-4-OMe 240-241 A 91 Et -CH2Ph Ph 212-214 A 92 Et -CH2Ph Ph-4-Cl 264-266 A 93 Et -CH2Ph Ph-4-F 236-238 A 94 Et -CH2Ph Ph-4-OMe 216-218 A 95 Bu Bu Ph 196-198 A-IPE 96 Pr Ph Ph 258-260 A Ej mplo 97 Preparación de 2- (4-clorofenil) -7, 8-dihidro-8-oxo-N,N-dipropil-9H-purin-9-acetamida: Una mezcla de 2-[2- (4-clorofenil) -5-nitro-4-pirimidinilamino]-N,N-dipropilacetamida (9 gramos) , óxido de platino (IV) (1 gramos) y etanol (150 mililitros) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante cuatro horas, y se filtra la mezcla de reacción. El filtrado se concentra bajo presión reducida, y al residuo resultante se adiciona urea (2.1 gramos). La mezcla se agita a 200 °C durante dos horas. Después del enfriamiento, se adiciona agua a "la mezcla de reacción, y los precipitados se colectan por filtración, se lavan con agua, y se recristalizan con etanol para dar el compuesto deseado (7 gramos) .
P.f. 177-178°C.
Ej emplo 98 -105 Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 97 para dar los compuestos como se enumeran en la Tabla 20.
Tabla 20 Ej. R1 R2 A P.f. CC) Solvente para la recristalización 98 Me Ph Ph 286-287 M 99 Me Ph-3-Cl Ph 234-236 M 100 Me Ph-4-Cl Ph 244-246 M 101 Me Ph-4-OMe Ph 238-240 A 102 Me Ph-4-OMe Ph -4-Cl 277-280 A 103 Et Ph Ph 237-238 A 104 Me Me Ph--4-CF3 >300 A 105 Me Me Ph--4-CF3 254-255 A Ejemplo 106 Preparación de 7, 8-dihidro-7-metil-8-oxo-2-fenil-N, N-dipropil-9H-purin-9-acetamida : A una mezcla de hidruro de sodio al aproximadamente 60% (aceitoso) (0.8 gramos) y dimetilformamida (50 mililitros) se adiciona 7, 8-dihidro-8-oxo'-2-fenil-N,N-dipropil-9H-purin-9-acetamida (6 gramos) obtenida en el Ejemplo 79 en porciones a 0-5 °C, y la mezcla se agita a 0°C durante una hora. A la mezcla se adiciona en gotas yoduro de metilo (2.9 gramos) a la misma temperatura. Después de la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas. A la mezcla de reacción se adiciona agua y cloroformo, y la capa de cloroformo se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo) , y se recristaliza con etanol para . dar el compuesto deseado (6 gramos) .
P.f. 156-157°C.
Ejemplos 107-172 Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 106 para dar los compuestos como se enumeran en la Tabla 21.
Tabla 21 Ej . R1 X P.f. Solvente para la (°C) cristalización 107 Pr Pr Et Ph 98-99 E 108 Pr Pr -CH2Ph Ph 130-131 IP 109* Pr Pr -C0NH2 Ph 183-185 M 110 Pr Pr CON (Me) 2 Ph 128-130 E 111 Pr Pr Me Ph-3-Cl 166-167 A 112 Pr Pr Me Ph-4-Cl 135-137 IP 113 Pr Pr Me Ph-4-F 140-141 A 114 Pr Pr Me Ph-4-OMe 157-158 A 115 Pr Pr Me Ph-4-N02 218-219 A 116 Pr Pr Et Ph-4-Cl 158-159 IP 117 Pr Pr Et Ph-4-F 134-136 A 118 Pr Pr Et Ph-4-OMe 122-123 A 119 Pr Pr Et Ph-4-N02 179-180 A 120 Pr Pr Pr Ph 125-127 A-IPE Ej R1 P.f. Solvente para la (°C) cristalización 121 Pr Pr Pr Ph-4-Cl 107-108 IP 122 Pr Pr Bu Ph 129-130 A-IPE 123 Pr Pr Pent Ph 117-118 A-IPE 124 Et Et Me Ph 204-206 A 125 Et Et Et Ph 198-200 A 126 Et Et Pr Ph 141-143 A-IPE 127 Me Me Me Ph 262-264 A-CF 128 Me Me Et Ph 187-189 A 129 Me Me Me Ph-4-CF3 256-258 A 130 Me Me Et Ph-4.-CF3 230-232 A 131 Me Me -CONH2 Ph-4-CF3 >300 M 132 Me Me Me Ph-4-CF3 209-210 A 133 Me Me Et Ph-4-CF3 173-174 IP 134 Bu Bu Me Ph 192-193 A 135 Bu Bu Et Ph 135-136 A-IPE 136 Me -CH2Ph Me Ph 169-170 A-IPE 137 Me -CH2Ph Me Ph-4-Cl 241-242 A-CF 138 Me -CH2Ph Me PH-4-F 192-193 A 139 Me -CH2Ph Me Ph-4-OMe 197-199 A 140 Me -CH2Ph Et Ph 147-149 A-IPE 141 Me -CH2Ph Et Ph-4-Cl 197-198 A Ej R1 P.f. Solvente para la (°C) cristalización 142 Me -CH2Ph Et Ph-4--F 174-175 A 143 Me -CH2Ph Et Ph-4-OMe 161-162 A 144 Me -CH2Ph Pr Ph 155-157 A 145 Me -CH2Ph -CO (Me) 2 Ph 195-196 A 146 Et -CH2Ph Me Ph 163-164 A 147 Et -CH2Ph Me PH-4-Cl 172-173 A 148 Et -CH2Ph Me Ph-4--F 169-170 A 149 Et -CH2Ph Me Ph-4.-OMe 157-158 A 150 Et -CH2Ph Et Ph 134-136 A-IPE 151 Et -CH2Ph Et Ph-4-Cl 157-158 A 152 Et -CH2Ph Et Ph-4--F 135-136 A-IPE 153 Et -CH2Ph Et Ph-4-OMe 129-131 IPE 154 Et -CH2Ph Pr Ph 126-127 A-IPE 155 Et -CH2Ph -CON (Me) 2 Ph 152-153 A-IPE 156* Me Ph Me Ph 202-203 A 157* Me Ph Et Ph 170-171 A 158 Me Ph Pr Ph 183-185 A 159 Me Ph -CH2Ph Ph 194-195 A 160 Me Ph -CON (Me) 2 Ph 204-205 A 161 Me Ph-3-Cl Et Ph 205-207 A 162 Me Ph-4-Cl Et Ph 173-175 A Ej Rx P.f. Solvente para la (°C) cristalización 163 Me Ph--4 -OMe Me Ph 172-174 IP 164 Me Ph--4 -OMe Et Ph 142-144 IP 165 Me Ph--4-OMe Et Ph-4-Cl 184-186 IP 166 Et Ph Me Ph 180-181 IP 167 Et Ph Et Ph 154-155 A 168 Et Ph Pr Ph 140-142 A 169 Pr Ph Me Ph 174-176 A 170 Pr Ph Et Ph 151-152 A 171 Me Ph Me 3- 216-217 AN piridilo 172 Me Ph Et 3- 199-200 AN piridilo * : 1/4 de hidrato Ejemplo 173 Preparación de 8, 9-dihidro-N- (4-metoxifenil) -9-metil-N-metil-8-oxo-2-feni1-7H-purin-7-acetamida : Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 48, y el producto resultante se recristaliza con etanol para dar el compuestos deseado. P.f. 208-209* c Ejemplo 174 Preparación de 8 , 9-dihidro-N- (4-hidroxifenil) -9-metil-N-etil-8-oxo-2-fenil- 7H-purin-7-acetamida : A una mezcla de 8, 9-dihidro-N- (4 -metoxifenil) -9-metil-N-etil-8-oxo-2-fenil-7H-purin-7-acetamida (0.83 gramos) obtenida en el Ejemplo 173 y diclormetano (10 mililitros) se adiciona una solución 1M de tribromuro de boro en .diclorometano (4 mililitros) a 0°C, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante cinco días. A la mezcla de reacción se adiciona agua, y los precipitados se colectan por filtración, se lavan con agua, y se recristalizan con etanol y éter de diisopropilo para dar el compuesto deseado (0.38 gramos) .
P.f. 254-256°C.
Ejemplo 175 Preparación de clorhidrato de N-bencil-N-etil-7, 8-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-9H-purin-9-acetamida : A una mezcla de N-bencil-N-7, 8-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-9H-purin-9-acetamida (0.8 gramos) obtenida en el Ejemplo 146 y etanol (15 mililitros) se adiciona ácido clorhídrico al 30% en etanol (15 mililitros) a 80°C, y la mezcla se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, y los precipitados se colectan por filtración, y se lavan con etanol para dar el compuesto deseado (0.85 gramos) . P.f. 169-172°C.
Ejemplo 176 Preparación de clorhidrato de N-etil-8, 9-dihidro 9--metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida : Usando N-etil-8, 9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7 -acetamida obtenida en el Ejemplo 1, los mismos procedimientos como en el Ejemplo 175 se repiten para dar el compuesto deseado.
P.f. 248-249°C.
Ejemplos 177-186 Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 79 para dar los compuestos como se enumeran en la Tabla 22.
Tabla 22 Ej P.f. (°C) Solvente para la recristalización 177 Me Bzl-4-F Ph 269-270 A 178 Me Bzl-3-F Ph 256-258 A 179 Me Bzl-2-F Ph 234-235 A- IPE 180 Me Bzl-4-Cl Ph 276-277 A-CF 181 Me Bzl-4-OMe Ph 245-246 A- IPE 182 Et Bzl-4-F Ph 256-258 A-CF 183 Et Bzl-3-F Ph 217-219 A-IPE 184 Et Bzl-2-F Ph 200-203 A-IPE 185 Et Bzl-4-Cl Ph 234-236 A-CF 186 Et Bzl-4-OMe Ph 177-178 A- IPE Ejemplos 187-2Q6 Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 106 para dar los compuestos como se enumeran en la Tabla 23.
Tabla 23 Ej R1 A . P.f.CC) Solvente para la recristalización 187 Me Bzl-4-F Me Ph 207-208 A 188 Me Bzl-4-F Et Ph 195-196 A-IPE 189 Me Bzl-3-F Me Ph 173-175 A 190 Me Bzl-3-F Et Ph 146-147 A-IPE 191 Me Bzl-2-F Me Ph 164-166 A-IPE 192 Me Bzl-2-F Et Ph 159-161 A-IPE 193 Me Bzl-4-Cl Me Ph 244-245 A-CF 194 Me Bzl-4-Cl Et Ph 203-205 A 195 Me Bzl-4-OMe Me Ph 205-207 A 196 Me Bzl-4-OMe Et Ph 183-185 A-IPE Ej. R1 R2 X A P.f. (°C) Solvente para la recristalización 197 Et Bzl-4-F Me Ph 205-206 A 198 Et Bzl-4-F Et Ph 155-156 A-IPE 199 Et Bzl-3-F Me Ph 173-174 A-IPE 200 Et Bzl-3-F Et Ph 147-148 A-IPE 201 Et Bzl-2-F Me Ph 180-181 A 202 Et Bzl-2-F Et PH 159-160 A-IPE 203 Et Bzl-4-Cl Me Ph 216-217 A 204 Et Bzl-4-Cl Et Ph 141-142 A-IPE 205 Et Bzl-4-OMe Me Ph 173-175 A 206 Et Bzl-4-OMe Et Ph 153-154 A Los productos intermedios representados por la fórmula (II) son ejemplificados como sigue.
Ejemplo 2Q7 Preparación de 7, 9-dihidro-9-metil-2-fenil-8H-purin-8-ona : A una mezcla de ácido 4-metilamino-2-fenilpirimidina-5-carboxílico (7 gramos) y dimetilformamida (50 mililitros) se adiciona trietilamina (3.1 gramos), y a la misma se adiciona azida de difenilfosforilo (8. 4 gramos) en la misma temperatura.
La mezcla de reacción se agita a 120 °C durante cuatro horas, y * se concentra bajo presión reducida. El residuo se vierte en agua helada, y los precipitados se colectan por filtración, se lavan con agua, se lavan con etanol, y se recristalizan con cloroformo para dar el compuesto deseado (5 gramos) .
P.f. 286-289°C.
Ejemplos 208-220 Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera en el Ejemplo 207 para dar los compuestos como se enumeran en la Tabla 24.
Tabla 24 Ej W P.f. (°C) Solvente para la recristalización 208 H Ph-3-Cl 296-298 CF 209 H Ph-4-Cl >300 CF 210 H Ph-4-F >300 CF 211 H Ph-4-OMe >300 CF 212 H Ph-4-N02 >300 CF 213 H Ph-4-Me 283-285 CF 214 H 3-piridilo 293-294 DMF 215 H 2-tienilo >300 CF 216 H 3 -tienilo 287-288 CF 217 Ph Ph >300 CF 218 Ph-4-CF3 Ph >300 M 219 Me Ph-4-CF3. >300 M 220 Ph Ph-4-CF3 >300 M Ejemplo 221 Preparación de 7, 9-dihidro-9-bencil-2-fenil-8H-purin-8-ona : Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 207 para dar el compuesto deseado .
P.f. 286-287°C (recristalizado con cloroformo).
Ejemplo 222 Preparación de 7, 9-dihidro-2-fenil-9-propil-8H-purin-8-ona : Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 207 para dar el compuesto deseado .
P.f. 263-264°C (recristalizado con etanol).
Ejemplo 223 Preparación de 9-etil-7, 9-dihidro-2-fenil-8H-purin-8-ona : Una mezcla de 4-etilamino-5-nitro-2-fenilpirimidina (2.7 gramos), paladio-carbón (0.3 gramos), y etanol (50 mililitros) se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante cinco horas, y se filtra la mezcla de reacción. El filtrado se concentra bajo presión reducida, y al residuo resultante se adiciona urea (1.4 gramos) . La mezcla se agita a 200 °C durante dos horas. Después del enfriamiento, se adiciona agua a la mezcla de reacción, y los precipitados se colectan por filtración, se lavan con agua, y se lavan con etanol para dar el compuesto deseado (2.4 gramos) .
P.f. 268-270°C (recristalizado con cloroformo)..
E emplo .224 Preparación de 7, 9-dihidro-9-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -8H-purin-8-ona : Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 223, y el producto es además recristalizado con isopropanol para dar el compuesto deseado.
P.f. 248-250°C.
Ejemplo 225 Preparación de 6-cloro-7, 9-dihidro-9-metil-2-fenil-8H-purin-8-ona: Los compuestos de inicio correspondientes son tratados de la misma manera como en el Ejemplo 223 para dar el compuesto deseado como un sólido.
Preparación 1 : Preparación de tabletas: N-Etil-8, 9-dihidro-9-metil-8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida 1 g Lactosa 84 g Almidón de maíz 30 g Celulosa cristalina 25 g Hidroxipropilcelulosa 3 g Los componentes anteriores se mezclan y se amasan de una manera convencional, y la mezcla se granula. Al resultante se adiciona ácido silícico anhidro claro (0.7 gramos) y estearato de magnesio (1.3 gramos), y la mezcla además se forma en tabletas parra dar 1,000 tabletas (cada una de 145 mg) .
Preparación 2: Preparación de cápsulas N-Etil-8, 9-dihidro-9 -metil-8 -oxo-2-fenil-N-fenil- 7H-purin-7-acetamida 2 g Lactosa 165 g Almidón de maíz 25 g Hidroxipropilcelulosa 3.5 g Acido silícico anhidro claro 1-8 g Estearato de magnesio 2.7 g Los componentes anteriores son mezclados y amasados de una manera convencional, y la mezcla se granula, y cada 200 mg del resultante se empaca en una cápsula para dar 1000 cápsulas.
Preparación 3 : Preparación de polvo N-Etil-8, 9-dihidro-9-metil- 8-oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida . 10 g . Lactosa 960 g Hidroxipropilcelulosa 25 g Acido silícico anhidro claro 5 g Los componentes anteriores son mezclado de una manera convencional para dar una preparación de polvo.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL Como se explica anteriormente, los presentes compuestos de la fórmula (I) o una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del mismo muestra una afinidad selectiva y notable para el BZ?3-receptor tipo periférico, así como muestra actividades farmacológicas excelentes, tales como actividad antiansiedad, etc. en pruebas con animales, y por lo tanto, son útiles en la profilaxis o tratamiento de desordenes nerviosos centrales, tales como enfermedades relacionadas con la ansiedad (neurosis, desordenes de somatoforma, desordenes de ansiedad, y otros), depresión, epilepsia, etc., o desordenes de órganos circulatorios, tales como angina de pecho, hipertensión, etc.
Además, - los compuestos de la fórmula (II) de la presente invención son útiles como un producto intermedio para preparar el compuesto de la fórmula (I) , en donde X es un grupo de la fórmula (Q) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de 2-aril-8-oxohidropurina de la siguiente fórmula (I) : caracterizado porque W es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo de alcoxi inferior, un grupo de amino, un grupo de alquilamino mono o diinferior, o un grupo de fenilo substituido o no substituido; X es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de cicloalquil-alquilo inferior, un grupo de fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, un grupo de alquenilo inferior, un grupo de carbamoilo, un grupo de alquilcarbamoilo diinferior, o un grupo de la fórmula (Q) : -CH(R3)CON(R1) (R2) (Q) (en donde R1 es un grupo de alquilo inferior, un grupo de alquenilo inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquil-alquilo inferior, o un grupo de hidroxi-alquilo inferior, R2 es un grupo de alquilo inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo de fenilo substituido o no substituido, un grupo de fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, o un grupo de heteroarilo substituido o no substituido, o R1 y R2 pueden combinarse junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de piperidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de morfolina o un anillo de piperazina, y estos anillos se pueden substituir opcionalmente por un o dos grupos de alquilo inferior, y R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, o un grupo de hidroxi-alquilo inferior) ; Y es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquil-alquilo inferior, un grupo de alquenilo inferior, un grupo de fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula (Q) : -CH(R3)CON(R1) (R2 (Q) (en donde R1, R2 y R3 son lo mismo como se define anteriormente) ; y A es un grupo de fenilo substituido o no substituido, o un grupo de heteroarilo substituido o no substituido; dado que cuando uno de X y Y de la fórmula (I) anterior es el grupo de la fórmula (Q) , entonces el otro es los mismos grupos para X o Y como se describen anteriormente, excepto para el grupo de la fórmula (Q) , o una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del mismo.
2. El compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque A es un grupo de la fórmula (A1) : (en donde R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de alcoxi inferior, un grupo de trifluorometilo, un grupo de hidroxi, un grupo de amino, un grupo de alquilamino mono o diinferior, un grupo de ciano, o un grupo de nitro, y R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de alcoxi inferior, o un grupo de hidroxi) , un grupo de piridilo, un grupo de tienilo o un grupo de furilo.
3. El compuesto de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque (a) X es un grupo de la fórmula (Qx) : -CH(RJ1)"CON(R") (Qx) en donde R11 es un grupo de alquilo inferior, y R21 es un grupo de alquilo inferior o un grupo de la fórmula (A1 '/ :• (en donde R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de alcoxi inferior, un grupo de trifluorometilo, un grupo de hidroxi, un grupo de amino, un grupo de alquilamino mono o diinferior, un grupo de ciano, o un grupo de nitro, R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de alcoxi inferior, o un grupo de hidroxi, y m es O, 1 ó 2) , o R11 y R12 pueden combinarse junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de piperidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de morfolina, o un anillo de piperazina, y estos anillos se pueden substituir opcionalmente por uno o dos grupos de alquilo inferior, y R31 es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, o un grupo de hidroxi-alquilo inferior, Y es un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo inferior, (b) X es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, o un grupo de carbamoilo., Y es un grupo de la fórmula (Qy) -CH(RACON(RA (R1) (Qy) en donde R11, R21, y R31 son lo mismo como se define anteriormente .
4. El compuesto de conformidad a la reivindicación 3 , caracterizado porque (a) X es el grupo de la fórmula anterior (Qx) (en donde R11 es un grupo de metilo, un grupo de etilo, un grupo de propilo, un grupo de isopropilo, o un grupo de butilo, R21 es un grupo de etilo, un grupo de propilo, un grupo de isopropilo, un grupo de butilo, un grupo de fenilo, o un grupo de fenilo que se substituye por un halógeno, un metoxi, un trifluorometilo, o un hidroxi, un grupo de bencilo, o un grupo de bencilo que se substituye por un halógeno, un metoxi, un trifluorometilo, o un hidroxi, y R31 es lo mismo como se define en la reivindicación 3) , y Y es un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, o un grupo de etilo, o (b) X es un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, un grupo de etilo, un grupo de propilo, un grupo de isopropilo, o un grupo de butilo, y Y es el grupo de la fórmula anterior (Qy) (en donde R11 es un grupo de metilo, un grupo de etilo, un grupo de propilo, un grupo de isopropilo, o un grupo de butilo, R21 es un grupo de etilo, un grupo de propilo, un grupo de isopropilo, un grupo de butilo, un grupo de fenilo, un grupo de fenilo que se substituye por un halógeno, un metoxi, un trifluorometilo, o un hidroxi, un grupo de bencilo, o un grupo de bencilo que se substituye por un halógeno, un metoxi, un trifluorometilo, o un hidroxi, y R31 es los mismo como se define en la reivindicación 3) .
5 . Un derivado de 2 -aril - 8 -- oxodihidropurina de la fórmula (la) en donde R12 y R22 son lo mismo o diferente, y cada uno es un grupo de etilo, un grupo de propilo, o un grupo de butilo, o R12 es un grupo de metilo, un grupo de etilo, o un grupo de propilo, ,22 es un grupo de fenilo, un grupo de halogenofenilo, un grupo de metoxifenilo, un grupo de bencilo, un grupo de halogenobencilo, o un grupo de metoxibencilo, R32 es un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, o un grupo de etilo, Y1 es un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, o un grupo de etilo, y R41 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de metilo, un grupo de metoxi, un grupo de nitro, o un grupo de trifluorometilo, o una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del mismo.
6. El compuesto de conformidad a la reivindicación 5, caracterizado porgue R32 es un átomo de hidrógeno.
7. Un derivado de 2-aril-8-oxohidropurina de la fórmula (Ib) caracterizado porque X1 es un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, . un grupo de etilo, o un grupo de propilo, R12 y R22 son lo mismo o diferente, y cada uno es un grupo de etilo, un grupo de propilo, o un grupo de butilo, o R12 es un grupo de metilo, un grupo de etilo, o un grupo de propilo, y R22 es un grupo de fenilo, un grupo de halogenofenilo., un grupo de metoxifenilo, un grupo de bencilo, un grupo de halogenobencilo, o un grupo de metoxibencilo, R32 es un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo, o un grupo de etilo, y R41 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de metilo, un grupo de metoxi, un grupo de nitro, o un grupo de trifluorometilo, o una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del mismo.
8. El compuesto de conformidad a la reivindicación 7, caracterizado porque R32 es un átomo de hidrógeno.
9. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de los siguientes compuestos : 8, 9-dihidro-9-metil-N-metil-8 -oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida; 8, 9-dihidro-2- (4-fluorofenil) -9-metil-N-metil-8-oxo-N-fenil- 7H-purin-7-acetamida; N-etil-8, 9-dihidro-2- (4-fluorofenilo) -9-metil-8-oxo-N-fenil- 7H-purin-7-acetamida ,- 7, 8-dihidro-7-metil-8 -oxo-2 -fenil-N, N-dipropil-9H-purin-9-acetamida; 7-etil-7, 8-dihidro-8-oxo-2-fenil-N, N-dipropil-9H-purin-9-acetamida; N-etil-8, 9 -dihidro-9 -metil-8 -oxo-2-fenil-N-fenil-7H-purin-7-acetamida; N-bencil-7, 8-dihidro-N-metil-7-metil-8-oxo-2-fenil-9H-purin-9-acetamida; N-bencil-N-etil-7, 8-dihidro-7-metil-8-oxo-2- (4-cloro-fenil) -9H-purin-9-acetamida; y N-bencil-7, 8-dihidro-N-metil-7-metil-8-oxo-2- (4-cloro-fenil) -9H-purin-9-acetamida, o una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del mismo.
10. El N-bencil-N-etil-7, 8-dihidro-7-metil-8-oxo-2-fenil-9H-purin-9-acetamida, o una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del mismo.
11. Un proceso para preparar un derivado de 2 -aril-8-oxodihidropurina de la fórmula (I) : caracterizado porque W es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo de alcoxi inferior, un grupo de amino, un grupo de alquilamino mono o diinferior, o un grupo de fenilo substituido o no substituido; X es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de cicloalquil-alquilo inferior, un grupo de fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, un grupo de alquenilo inferior, un grupo de carbamoilo, un grupo de alquilcarbamoilo diinferior, o un grupo de la fórmula (Q) : -CH(R3)CON(R1) (R2) (Q) (en donde R1 es un grupo de alquilo inferior, un grupo de alquenilo inferior, un grupo de cicloalquilo, .un grupo de cicloalquil-alquilo inferior, un grupo de hidroxi-alquilo inferior, R2 es un grupo de alquilo inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo de fenilo substituido o no substituido, un grupo de fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, o un grupo de heteroarilo substituido o no substituido, o R1 y R2 pueden combinarse junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de piperidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de morfolina o un anillo de piperazina, y estos anillos se pueden substituir opcionalmente por uno o dos grupos de alquilo inferior, y R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, o un grupo de hidroxi-alquilo inferior) ; Y es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquil-alquilo inferior, un grupo de alquenilo inferior, un grupo de fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula (Q) : -CHÍR^CONÍR1) (R') (Q) (en donde R1, R2 y R3 son lo mismo como se define anteriormente) ; y A es un grupo de fenilo substituido o no substituido, o un grupo de heteroarilo substituido o. no substituido; . dado que cuando uno de X y Y de la fórmula (I) anterior es el grupo de la fórmula (Q) , entonces el otro es los mismos grupos para X o Y como se describe anteriormente, excepto para el grupo de la fórmula (Q) , o una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del mismo, el cual comprende los siguientes procesos (a) , (b) , (c) , (d) , o (e) : (a) : cuando el compuesto (I) es un compuesto de la fórmula (I) , en donde Y es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquil-alquilo inferior, un grupo de alquenilo inferior, o un grupo de fenil-alguilo inferior substituido o no substituido, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : en donde Y es un átomo de hidrógeno, un grupo de alguilo inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquil-alquilo inferior, un grupo de alquenilo inferior, o un grupo de fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, y A y W son lo mismo como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula (III) : Z-CH(R3) -CONÍR1) (R2) (III) en donde Z es un átomo de salida o un grupo de salida, y R1, R2 y R3 son lo mismo como se define anteriormente, y sí es necesario, seguido por la eliminación de los grupos de protección del producto; (b) cuando el compuesto (I) es un compuesto de la fórmula (I) , en donde X es un átomo de hidrógeno, y Y es un grupo de la fórmula (Q) , hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) : en donde Y3 es un grupo de la fórmula (Q) anterior, y A y W son los mismo como se define anteriormente, con un compuesto de azida, y sí es necesario, seguido por la eliminación de los grupos de protección del producto; (c) cuando el compuesto (I) es un compuesto de la fórmula (I) , en donde X es un átomo de hidrógeno, y Y es un grupo de la fórmula (Q) , hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) : en donde A, W y Y son lo mismo como se define anteriormente, con urea, un carbonildiimidazol o un carbonato de dietilo, y sí es necesario, seguido por la eliminación de los grupos de protección del producto; (d) cuando el compuesto (I) es un compuesto de la fórmula (I) , en donde X es un átomo de hidrógeno, o los grupos diferentes de un grupo de la fórmula (Q) , y Y es un grupo de la fórmula (Q) , hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) : en donde A, W y Y3 son lo mismo como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula (VII) : Z-X^ (VII) en donde X2 es un átomo de hidrógeno o los mismos grupos para X como se define anteriormente, excepto para un grupo de la fórmula (Q) , y Z es lo mismo como se define anteriormente, y sí es necesario, seguido por la eliminación de los grupos de protección del producto; y (e) cuando °"> compuesto (I) es un compuesto de la fórmula (I) , en donde X es un grupo de la fórmula (Q) , hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) : en donde A, R3, W y Y2 son lo mismo como se define anteriormente, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de la fórmula (IX) : HN(R13) (R23) (IX) en donde R13 y R23 son cada uno .un átomo de hidrógeno o los mismos grupos para R1 y R2 como se define anteriormente, respectivamente, y cuando uno de R13 y R23 es un átomo de hidrógeno, entonces hacer reaccionar el producto con un compuesto de la fórmula (X) : R4-Z (X) o la fórmula (XI) R14-Z (XI) en donde R24 es un grupo alquilo inferior, un grupo de cicloalquilo, o un grupo de fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, R14 es un grupo de alquilo inferior, un grupo de alquenilo inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquil-alquilo inferior, o un grupo de hidroxi-alquilo inferior, y Z es lo mismo como se define anteriormente, dado que cuando R13 es un átomo de hidrógeno, entonces hacer reaccionar con el compuesto (X) , y cuando R23 es un átomo de hidrógeno, entonces hacer reaccionar con el compuesto (XI) , y sí es necesario, convertir el producto de este modo obtenido en una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del mismo.
12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene como un ingrediente activo el derivado de 2-aril-8-oxodihidropurina de conformidad a cualquiera de las reivindiccaciones 1-10, o una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del mismo.
13. Un agente para el tratamiento de enfermedades relacionados con la ansiedad, el cual contiene como un ingrediente activo el derivado de 2-aril-8-oxodihidropurina de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del mismo.
14. Un método para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la ansiedad, tal como neurosis, desordenes de somatoforma, desordenes de ansiedad, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de los derivados de 2-aril-8-oxodihidropurina de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del mismo, a un paciente con enfermedades relacionadas con la ansiedad.
15. El uso del derivado de 2-aril-8-oxodihidropurina de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente, en el tratamiento de un paciente con enfermedades relacionadas con la ansiedad, tales como neurosis, desordenes de somatoforma, y desordenes de ansiedad.
16. Un agente ansiolítico, caracterizado porque contiene como un ingrediente activo el derivado de 2-aril-8-oxodihidropurina de conformidad a cualquiera de las reivindiccaciones 1-10, o una sal de adición cida aceptable farmacéuticamente del mismo.
17 . Un derivado de 2 -aril-8 -oxodihidropurina de la fórmula (II) caracterizado porque W es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo de alcoxi inferior, un grupo de amino, un grupo de alquilamino mono o diinferior, o un grupo de fenilo substituido o no substituido, Y2 es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo inferior, un grupo de cicloalquilo, un grupo de cicloalquil-alquilo inferior, un grupo de alquenilo inferior, o un grupo de fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, y A es un grupo de fenilo substituido o no substituido, o un grupo de heteroarilo substituido o no substituido. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un derivado de 2-aril-8-oxodihidropurina de la siguiente fórmula (I) : en donde W es H, alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino, alquilamino mono o diinferior, o fenilo substituido o no substituido; X es H, alquilo . inferior, ciclaalquil -alquilo inferior, fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, alquenilo inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo diinferior, o un grupo de la fórmula (Q) : -CH(R3) CON(Rx) (R2) ; Y es H, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, alquenilo inferior, fenil-alquilo inferior substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula (Q) : -CH (R3) CON (R1) (R2) ; A es fenilo substituido o no substituido, o heteroarilo substituido o no substituido; dado que cuando uno de X y Y de la fórmula (I) anterior es el grupo de la fórmula (Q) , entonces el otro es los mismos grupos para X o Y como se describe anteriormente, excepto para El grupo de la fórmula (Q) , o una sal de adición acida aceptable farmacéuticamente del mismo. Estos compuestos son útiles para la profilaxis o tratamiento de desordenes nerviosos centrales, tales como enfermedades relacionadas con la ansiedad (neurosis, desordenes de somatoforma, desordenes de ansiedad, y otros), depresión, epilepsia, etc. u desordenes de órganos circulatorios, tales como angina de pecho, hipertensión.
MXPA/A/2000/005415A 1997-12-03 2000-06-01 Derivado de 2-aril-8-oxodihidropurina, proceso para la preparacion del mismo, composicion farmaceutica que lo contiene y producto intermedio para el mismo MXPA00005415A (es)

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