ES2427166T3

ES2427166T3 - Compuesto heterocíclico tricíclico novedoso

Info

Publication number: ES2427166T3
Application number: ES04746540T
Authority: ES
Inventors: Kazuyuki Ohmoto; Masashi Kato; Takeshi Matsushita; Seishi Katsumata; Junichiro Manako
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-06-23
Filing date: 2004-06-22
Publication date: 2013-10-29
Anticipated expiration: 2024-06-22
Also published as: WO2004113300A1; JP4671123B2; US7872133B2; EP1637521A4; US20060154944A1; EP1637521A1; JPWO2004113300A1; EP1637521B1

Abstract

Compuesto representado por la formula (I-3-4)**Fórmula** en la que, el anillo A° es benceno, piridina, pirimidina o pirazina; el anillo A4 es benceno que puede estar susfituido con de 1 a 4 sustituyente(s) seleccionado(s)opcionalmente de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, anillo carbociclico, anillo heterociclico,hidroxilo, alcoxilo C1-8, amino, NRio,R105, carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, nitro, ciano, atom° de halageno, oxo, acilo, formilo y tri(alquil C1-6)sililo; y R1°5 son cada uno independientemente un atom de hidrogeno o alquilo C1-8; R1 es alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, anillo carbociclico que puede tener unsustituyente/sustituyentes, anillo heterociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes, hidroxilo,alcoxilo C1-8, mercapto, alquiltio C1-8, amino, NR °4R105, carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, nitro, ciano,atom° de halOgeno, oxo, adlo, formilo y tri(alquil C1-8)sililo; R2, R3, R6 y R7 son un atom de hidrogeno; 124 y R5, tornados junto con su atom de carbono de union forman cicloalquilo C3-8; X1 y Z1 son un enlace sencillo; Yi es -C(>=0)-, -C(>=0)NR103-; R1°3 es un atom° de hidrOgeno; B es (1) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8 que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyente(s)seleccionado(s) opcionalmente de hidroxilo, mercapto, amino, carboxilo, nitro, ciano, mono o dialquil C1-6-amino, alcoxilo C1-6, alquil C1-6-carboniloxilo, alquiltio C1-6, atom de halogen°, acilo, anillo carbociclicoque puede tener un sustituyente/sustituyentes, anillo heterociclico que puede tener unsustituyente/sustituyentes, o (2) benceno que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyente(s)seleccionado(s) opcionalmente de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, un anillo carbociclico, unanillo heterociclico, hidroxilo, alcoxilo C1-8, amino, NR104R105, carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, nitro, ciano,un atom° de halOgeno, oxo, acilo, formilo y tri(alquil C1-6)sililo; y t es 0 o un nOmero entero de 1 a 5, una sal del mismo, un N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.

Description

Compuesto heterociclico Irielclica novedoso

La presente invenci6n se refiere a un compuesto d'e anillo heterocídico triciclico novedoso util para prevenir ylo tratar una enfermedad provocada por estrés, a un procedimiento para la preparación del mismo y a su uso.

En 1977, se identificO el receptor milocondrial de bl:mzodiazepinas (a continuación en el presente documento, se abrevia como MBR) como un receptor que es diferente de un sitio de unión a benzodiazepinas en receptores GABA,.., al Que las benzodiazepinas (Science, 198.849-851 ("1977), Proc. Natl. Acad Sci., 89. 3805-3809 (1977» . A pesar de que no se ha aclarado necesariamente una función fisiológica, se ha notificado que esta implicado en la slntesis de esteroides, la diferenciación y proliferación de células y la modulación de la función inmunitaria, etc. En el tejido periférico, hay MBR en células del sistema inmunitaric) tales como glóbulos rojos, plaquetas, monocitos y macr6fagos además de en la corteza suprarrenal, corazón, músculo liso, rinones, pulmones, testículos y en el sistema nervioso central en el plexo coroideo. glándula pineal, bulbo olfativo. corteza cerebral e hipocampo, etc. las células que expresan MBR en el sistema nervioso central se amocen prinCipalmente como células de la gUa. Se han usado como un marcador de gliosis de modo que aumenta el nivel de expresión de MBR junto con la enfermedad neurodegenerativa tal como la enfennedad de Alzht!imer, isquemia cerebral, esclerosis múltiple y enfennedad de Huntington, etc.

Hay MBR en la membrana externa mitocondrial, que transportan coleslerol desde el inlerior de la célula hasta la membrana inlema de las mitocondrias que es el sitio activo de P-450scc. los esteroides sintetizados en el cerebro se denominan neuroesteroides. El colesterol, que t!S el precursor de esteroides, se convierte en pregnenolona metabolizado con la enzima P-450scc de escisión de cadenas laterales. Esle proceso es el primer proceso del sistema de producción de esteroides. Sin embargo, se ha indicado que este proceso de transporte era el proceso determinante de la velocidad en el sistema de produ,:ción de esleroides más que el metabolismo con P-450scc. Se ha pensado que el contenido de neuroesteroides en el cerebro podría ajustarse si pudiera regularse la función de MBR. En realidad, se ha notificado que un inhibidor de la unión de diazepam (a continuación en el presente documento, puede abreviarse como 081), que se identificó como un ligando endógeno de un sitio de unión a benzodiazepinas en receptores GASA" y MBR, promovía la sintesis de pregnenolona en la fracción mitocondrial derivada de células de cerebro y glioma de rata .

Se ha notificado que el contenido de OSI en el hipocampo aumentó aplicando un estimulo estresante sonoro a ratas y que aumentó la concentración de OSI en el liquido cefalorraquídeo de pacientes con estado deprimido. Por tanlo, se espera que la cantidad de producción de neuroesteroides pueda aumentarse en condiciones de estrés. Como los resultados del experimento apoyaban eslo, se ha notificado que el diverso contenido de neuroesteroides en el cerebro aumentó aplicando estimulos estresantes a ratas, tales como natación forzada, descarga en la pala, exposición a y restricción de dióxido de carbono, etc.

los neuroesteroides regulan la función de diversos mceptores y canales iónicos poSitiva o negativamente según los tipos de los mismos. Por ejemplo, aunque el sulf;;¡to de pregnenolona y el sulfato de dehidroepiandrosterona controlan la función de receptores GAB~, la progesterona, alopregnenolona y tetrahidroxlcorticosterona la activan. Además. a pesar de que el sulfato de pregnenolona también controla la función de receptores de glutamato tipo AMPNkainato, receptores de glicina y canales de caldo dependientes de voltaje, activa receptores de glutamato tipo NMDA Adicionalmente, la progesterona controla la función de receptores de acetilcolina asl como receptores de glicina. Además, a pesar de que el sulfato de dl9hidroepiandrosterona activa la función de receptores 0", la progesterona la controla de manera adversa. Por tanto, se ha pensado que como resultado de que el equilibrio entre un sistema de sel'\alización excitador '1 un sistema de senalizaciOn inhibidor se colapsaba por el contenido de neuroesteroides en el cerebro que variaba en condiciones de estrés, las diversas enfermedades relacionadas con el estrés podrían estar provocadas por cambios de actividades en el sistema nervioso, el sistema inmunitario y el sistema endocrino que estaban regulados por estos sistemas nerviosos. Además, considerando que se ha notificado que el sulfato de pregnenolona reforzaba la muerte c;elular inducida por NMDA en células neNiosas del hipocampo cultivadas y provocaba muerte celular tamla con fragmentación de AON en células de la retina neural, se sugiere que existe la posibilidad de que el sulfato de pregnenolona, al menos en parte, participe en la degeneración del área CAJ del hipocampo en condiciones de estrés.

Tal como se mencionó anteriormente, el equilibrio alterado entre un sistema de senalización excitador y un sistema de sei'\alizaciOn inhibidor provocado por una aplicación de estímulo estresante puede mejorarse hasta el estado de eqUilibrio deseado mediante el aumento o la inhibición de la producción de neuroesterOides, lo que es útil para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con el estrés. Por tanto, se espera que los compuestos

que lienen afinidad por MBR sean extremadamente utiles para la prevención y/o el tratamiento de estas enfermedades, si se administran.

El problema en la presente invención es que los compuestos que tienen afinidad por MBR puedan suministrarse como agentes preventivos y/o terapéuticos para enfermedades provocadas por estrés.

Como agente terapéutico para enfermedades relacionadas con el estrés, se conocen los compuestos representados por la fórmu la (A)

(en al que el anillo AA es un anillo monoc!dico carboclclico C5-S o un anillo monoheteroclclico de 5-8 miembro ~e tiene 1-2 átomo(s) de nitrógeno, 1-2 átomo(s) de oxigeno y/o un álomo de azufre; XA es -CHZ"", -O-_So, etc.; l' y

5 l2A son cada uno independientemente un enlace sencillo, alquileno Cl-4 o alquenileno C2·4; R1A y Rio. son cada uno independientemente alquilo Cl-B, etc.; mA y nA son O o un número entero de 1 a 4; RlA es un átomo de hidrógeno, el anillo BA, etc.; RolA es un átomo de hidrógeno, al:quilo CI-8, etc.; 1J1t es un átomo de oxigeno o un átomo de azufre), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo~s mismos (IJéase el documento W003/068753).

Además, como compuesto triclclico (derivado de p··camolina), se conocen los compuestos representados por la 10 fórmula (8)

OB

~~RJB

(R )qBT _ I N. (S) ~N X~ B ~2B R'B Y

(en la que Roa es un átomo de halógeno, alquilo Cl·-6, etc.; R'B es arilo que puede estar sustituidos etc.; R2B es un átomo de hidrógeno, alquilo Cl-6, etc.; R3B es un átomo de hidrógeno, alquilo Cl-6, arilo, etc.; X es C(=O), S02 C(=O)NR' B, etc.; Y es (CH2)nB arito, etc.; nB es 0-4.), una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un

15 solvato de los mismos, como inhibidores de la fosfodieslerasa (véase e/ documento W002/064591).

Como resultado de que los presentes inventores reali'zaron investigaciones adicionales para hallar el compuesto que tiene afinidad por MBR. hallaron que los compuestos en la presente invención representados por la fórmula (1) cumplieron los propósitos y completaron la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a lo siguiente:

20 Un compuesto representado por la fórmula (1-3-4)

(l-3-4)

en la que, el anillo A3 es benceno, piridina, pirimidina o pirazina;

el anillo A· es benceno que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyenle(s) seleccionado(s) opcionalmente de 25 alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, anillo carbocidico, anillo helerocidico, hidroxilo, alcoxilo Cl-8, amino, NR'04R'OS, carboxilo, alooxi Cl-6-carbonilo, nilro, ciano, átomo de halógeno, oxo, acilo, formilo y tri{alquil Cl.6)sililo; R1000 y R1

O!i son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo Cl-8;

R1 es alquilo Cl-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2·8, anillo carbociclico que puede tener un sustituyente/suslituyentes, anillo heterocíclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes, hidroxilo, alcoxilo Cl-8, mercapto, alquiltio Cl-8, 30 amino, NR'04R'05, carbo)(ilo, alcoxi C1-6-carbonilo, ni"tro, ciano, átomo de halógeno, oxo, acilo, formilo o tri(alquil C1

B)siliIO:

R2, R3, Re y R7son un átomo de hidrógeno;

R· y R~, lomados junio con su ~Iomo de carbono de unión forman cidoalquilo C3-8:

X' y Z1 son un enlace sencillo;

y' es -C(=O)-, _C(=O)NR'CI3_:

R103 es un ~tomo de hidrógeno:

B es (1) alquilo Cl-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8 que puede estar sustituido con de 1 a 4 suslituyente(s) seleccionado(s) opcionalmente de hidroxilo, mercaplo, amino, carboxilo, nitro, ciano, mono o dialquil Cl -6-amino, alcoxilo Cl-6, alquil Cl -6-carboniloxilo, alquillio Cl-6 , ~Iomo de halógeno, acilo, anillo carbociclico que puede tener un sustituyente/susliluyentes, anillo heteroclClico que puede tener un sustituyenlelsustiruyentes, o (2) benceno que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustiluyente(s) seleccionado(s) opcionalmente de alquilo Cl -8(\.(al~enilo C2-8, alquinilo C2-8, un anillo carnoclclico, un anillo heterociclico, hidroxilo, alcoxilo Cl -B, amino, NR' R' ,carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, nitro, ciano, un atomo de halógeno, oxo, acilo, formilo y lri(alquil Cl-6)sitilo; y

I es O o un número entero de 1 a 5, una sal del mlsmc), un N-6xido del mismo o un solvato del mismo.

En olra realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (1-3-4) según la reivindicación 1, una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvalo del mismo,

En olra realización, la presenle invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (1-3-4) según la reivindicación 1, una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo, para su uso en la prevención ylo el tratamiento de una enfermedad del intestino irritable.

las realizaciones preferidas se exponen en las reivin,jicaciones dependienles.

Alquilo significa, por ejemplo, alquilo Cl -20 de cadena lineal o de cadena ramificada , lal como metilo, elilo, n-propilo, isopropilo, n-bulilo, isobulilo, see-butilo, tere-butilo, n-penlilo, neapentilo, hexilo, heplito, OOilo, nonllo, dedlo, undecilo, dodecilO, Iridecilo, letradecilo, pentadecilo, hexadecilo, hepladecilo, octadecilo, nonadecilo, icosilo. Se prefiere alquilo Cl-8 de cadena lineal o de cadena ramificada. Se prefiere más alquilo C1-6 de cadena lineal o de cadena ramificada.

Alquenilo significa, por ejemplo, alqueniJo C2-8 de cadena lineal o de cadena ramificada, tal como elenilo, propenilo, bulenilo, penlenilo, hexenilo, heplenilo, odenilo. Se prefiere alquenilo C2-6 de cadena lineal o de cadena ramificada.

Alquinilo significa, por ejemplo, alquinilo C2-8 de cadena lineal o de cadena ramificada, lal como etinilo, propinilo, butinilo, penlinilo, hexinilo, heplinilo, octinilo, Se prefi~~re alquinilO C2-6 de cadena lineal o de cadena ramificada,

Alquilideno significa, por ejemplo, alquilideno C1-8 ele cadena lineal o de cadena ramificada, tal como metilideno, etilideno, propilideno, bulilideno, pentilideno, hexilideno, heptilideno, odilideno,

Alquenilideno significa, por ejemplo, alquenilideno C2-8 de cadena lineal o de cadena ramificada, tal como etenilideno, propenilideno, butenilideno, pentenilidenCl, hexenilideno, heptenilideno, octenilideno.

A menos que se especifique lo contrario, en la presente invención se incluyen todos los isómeros. Por ejemplo, grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquileno, alquenileno, alquinileno, alquilideno y alquenilideno significa uno de cadena lineal o de cadena ramific:ada. Además, en la presenle invención lambién se incluyen is6meros del doble enlace, anillo, anillo condensado (isómero E, Z, cis, trans), isómeros generadOS a partir de átomo(s) de carbono asimétrico(s) (isómero R, S, configuración n, 13, enanti6mero, diastereómero), isómeros ópticamenle activos (isómero D, l , d, 1), compuestos polares generados mediante separación cromatográfica (compueslo más polar, compuesto menos polar), compuestos en equilibrio, isómeros rotacionales, mezclas de los mismos en razones a voluntad y mezclas racémicas.

Las sales de los compuestos representados por la fórmula (1) incluyen todas las farmacéulicamente aceptables, Como sates farmacéuticas, no tóxicas, se prefieren sales solubles en agua. las sales adecuadas inCluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplO, potasio, sodio, litio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio, magnesio), sales de amonio (po r ejempJ~" sal de tetrametilamonio, sal de tetrabutilamonio), sales farmacéuticamente aceptables de amina orgánica (por ejemplo, lrielilamina, melilamina, dimelilamina, cidopentilamina, bencilamina, fenclilamina, pipcridinSl, monoetanolamina, dielallolamina, Iris(hidrollimetil)metilamina, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina), sales de adición de ácido (sales de ácidos inorgánicos (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidralo, sulfato, fosfato, nitrato), y sales de ácidos orgánicos (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, malealo, benzoato, citrato, melanosulfonato, etanosulfonalo, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionalo, glucuronato, gluconato).

I O

Ademas, N-óxido signifICa que el alomo de nitrógeno del compuesto representado por la fórmula (1) está oxidado. los N-óxidos de los compuestos en la presente invenOón pueden ser las sales mencionadas anteriormente de metales alcalinos o alcalinotérreos. sales de amonio, sales de amina orgánica, sales de adiciÓfl de ácido.

Los selvatos adecuados incluyen PO( ejemplo, hidratos, selvatos de los alcoholes (por ejemplo, elanol, elc.), etc. los sorvatos son preferiblemente no tóxicos y solubles en agua. Además, los salvato de los compuestos en la presente invención il'lCluyen las sales mencionadas anteriormente de metales alcalinos o alcalinolérreos, sales de amonio. sales de amina orgánica, sales de adición de ácido, N·óxido.

El compuesto de la presente invención puede convertirse en el N-óxido mencionado anteriormente, los solvatos mencionados anteriormente mediante métodos conocidos.

Actividad farmacológica

Como pruebas farmacológicas exceptuando una descrita en los ejemplos, por ejemplo. existen los métodos siguientes.

Determinación de pregnenolona en mitocondrias adrElnocorticales de rata:

Puede evaluarse la productividad de esteroides del compuesto en la presente invención usando mitocondrias adrenocorticales de rata.

Tras la administración intraperitoneal de 20 mg/ml de disolución de cicloheximida (1 mi) a ralas SO macho, se les administra por via intraperitoneal disolución de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) 101 Uhnl (0 ,3 mi) a los cinco minutos. Veinte minutos tras la administración de ACTH, se sacrifICan las ralas mediante dislocación cervical y se retiran las dos cortezas suprarrenales al instante. Se homogenizan las cortezas suprarrenales retiradas en tampón A (composición: Tris-HCI 50 mmol.1; sacarosa 250 rrvnolll) y entonces se centrifuga la suspensión a 2000g durante 3 minutos a 4°C. Se centrifuga el sobrenadante obtenido a 12500g durante 10 minutos a 4°C. Se lava el sedimento con tampón A dos veces y se suspende en tampón B (composición: sacarosa 250 mmolll; tampón fosfato de potasio 10 mmolll; trletanolamina 15 mmoll1; doruro de potasio 20 mmolll; dOMO de magnesio 5 mmoln; trilostano 10 jJmol.1; SU10603 10 ",moln) para los experimentos. Se incuban tampón de ensayo que incluye ~cido málico (150 mmolll), p. NADP' (5 mmol.1) y el compuesto en la presente invención durante 5 minutos a 37°C. Entonces, se ai'iade fracción de membrana mitocondrial en bruto derivada de la corteza suprarrenal de rata y se incuba adicionalmente durante 10 minutos a 37°C para producir pregnenolona (conc:entración final del compuesto: 1 }.ImoIJl). Tras la incubación, se termina la reacción mediante la adición de etanol, se extrae mediante la adición de n·hexano y entonces se vapora hasta la sequedad. Se disuelve el residuo en tarnpón C (composición: gelatina al 0.1%: disolución de sales tamponadas con fosfato), se centrifuga y enlonces se determina el sobrenadante recogidO como muestras para medición. Se mezClan eH]pregnenolona (10000 Cpn1: 100 }.II). anticuerpo anti.pre9nenolona (leN Biomedicals Inc: 100 }.II) Y muestra (100 lll) Y se incuban durante! la noche a 4GC. Tras la reacción, se ai'iade la mezcla a dextrano/carbón (200 ",1). se mezCla bien, se mantiene en hielo durante 10 minutos y entonces se centrifuga. Se mide la radiactividad del sobrenadante mediante un contador de centelleo liquido. Se calcula la pregnenolona en la muestra a partir de la curva patrón.

Efecto del compuesto en la presente invención en el aumento del contenido de pregnenolona en el cerebro aplicando esllmulo estresante:

Puede confirmarse que el antagonista de MBR puede inhibir la producción de esteroides en el cerebro tal como sigue.

Se aplica a ratas Wistar macho estimulo estresante psicológico (Brain Res., 641, 21·28, 1994). Se almacena agua hasta aproximadamente 10 cm de profundidad en un depósito cuya plataforma se coloca en el centro. A las ratas en el grupo no tratado no se aplica administración ni estímulo estresante. Por el contrario. a las ratas en el grupo al Que se aplicó estimulo estresante se les administra por vla oral el vehiculo o los compuestos y 30 minutos después se pone a las ratas sobre la platafonna para aplicarles estimulo estresante. Una hora después de empezar a aplicar el estimulo, se irradia a las ratas mediante microondas (emisión: aproximadamente 6,5 kW. tiempo de exposición: 0,96 s) usando un aplicador de microondas (Muromachi Kikai Co., Ud.) y entonces se retiran las dos mitades del hipocampo y se pesan. Se añade el hipocampo a suslancia patr6n interna (20 ng de D,,·pregneno!ona), agua (1 mi) y dfetll éter/n-hexano (9:1, 3 mi) y se agrta. Se tritura la mezcla mediante ondas unrasónicas, se agita otra vez, se centrifuga a 3000 rpm durante minutos y se transfiere la fase orgánica a un tubo nuevo con una pipeta Pasteur. Se extrae otra vez la fase acuosa con dietil éter/n·hexano (9:1. 3 mi) y se mezcla la fase org~nica con el extracto mencionado anteriormente. Tras someter a presión reducida hasta la seqUedad. se disuelve otra vez el residuo con 150 ",1 de agualacetonitrilo (1:9) y se mide mediante: cromatografla de Uquidos/especlrometria de masas (CL-EM). Se muestran las condidones de mediciÓn tal como siIJue.

CL (cromatografla de IIquidos): Hewlelt Packard serie 1100,

Columna: Inertsil OD&.3, 3 }.1m, 2,14> x 100 mm,

S

Temperatura: temperatura ambiente,

Fase móvil: CH3C02NH.,¡ 5 mmollllMeCN (10:90),

Velocidad de flujo: 0,2 mllmin ..

Volumen de inyección: -40 111,

ME (Micro espectrometría): Quattoro 11 (Micromass),

Modo de ionización: Ionización quimica a presión atmosférica (APCI), positiva: Corona: 3,4 kV,

Gas de impulsión: N2 (50 l/h),

Temperatura de la fuente: 1800C,

Temperatura de sonda: 550°C,

Detección: pregnenolona: mfz 317,2 (cono: 10 V),

D4 -pregnenolona: mfz 321,2 (cono: 10 V).

Procedimientos para la preparación del compuesto en la presente invención:

El compuesto en la presente invención representado por la fórmula (1) puede prepararse combinando los procedimientos conocidos, por ejemplo, los siguientes procedimientos o los procedimientos mostrados en los ejemplos, que son los procedimientos mejorad,:)s apropiadamente descritos en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2-edición", "Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999". Todavía, pueden usarse ingredientes como sales en cada uno de los siguientes procedimientos para la preparación. Como estas sales, pueden usarse las sales descritas como las farmacéutica mente aceptables en la fórmula (1) mencionada anteriormente.

a) Entre los compuestos representados por la fórmula (1), el compuesto, en el que A es un anillo heteroc idico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, X es un enlace sencillo, Y es -C(=O)-, _C(=0)NR1OJ_, .$02-, -C(=O)O., _S02NR103_, es decir, el compuesto representado por la fórmula (lA)

Ze (lA)

0-y1

(Compuesto de referencia)

(en la que yl es ·C(=O)-, _C(=O)NR103 ., -SÜ:I-, -C(=O)O-o _SÚ2NR 103 _, los otros slmbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente) puede prepararse mediante los siguientes procedimientos.

El compuesto representado por la fórmula (lA) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (U)

(en la que el anillo A'-1 tiene el mismo significado que el anillo Al, pero el carboxilo, hidroxilo, amino o mercapto incluido el grupo representado por el anillo A 1-1 está, si es necesario, protegido), con el compuesto representado por la fórmula (111)

L . .yl_Z_Bl (111)

(en la que L es grupo de eliminación (por ejemplo, átomo de halógeno, imidazolilo, etc.), e' tiene el mismo significado que e, pero el carboxilo, hidroxilo, aminco o mercapto incluido el grupo representado por 81 está, si es necesario, protegido. los otros símbolos lienen los, mismos significados que los descritos anteriormente), sí es necesario, seguido por someter a una reacci6n de de:sprotección del grupo de protecci6n.

La reaCCión con el compuesto representado por la fórmula (11) y el compuesto representado por la fórmula (111) se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto representado por la f6rmula (11) con el compuesto representado por la fórmula (111) en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, dietil éter, tetrahidrorurano, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) a una temperatura de desde -20"C hasta temperatura de reflujo.

0, se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (11) con el compuesto representado por la fórmula (11 1) en un disolvente orgánico (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano, dietil éter, etc,) usando disolución alcalina (por ejemplo, disolución de hidró)(ido de sodio o bicarbonato de sodio, etc.) a la temperatura de desde O°C hasta temperatura de reflujo.

Se conoce la reacción de desprotección de un grupo protector de carboxilo, hidroxilo, amino o mercapto e incluye

(1): hidrólisis alcalina,

(2): reacción de desprotecci6n en condiciones ácidas.

(3): reacción de desprotección mediante hidrogenolisi!>,

(4): reacción de desprotecci6n de un grupo sililo.

(5): reacción de desprolección usando metales,

(6): reacción de desprotecci6n usando complejos metálicos,

etc.

Estos métodos se describen de manera concreta tal c:omo sigue.

(1): La reacción de desprotección mediante hidrólisis ,alcalina se lleva a cabo. por ejemplo, en un disolvente orgánico (por ejemplo, metanol, tetrahidrofurano o dioxano, etc.) usando un hidróxido de un metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, etc.), un hidróxido de metal alcalinolérreo (por ejemplo, hidróxido de bario o hidróxido de calcio, etc.) o un carbonato (por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio, etc.) o una disolución acuosa de los mismos o una mezcla de los mismos a una temperatura de O a 40°C.

(2): La reacción de desprotección en condiciones ácidas se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo o aniSOI, etc.) en un ácido orgánico (por ejemplo. ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico o p-tosilato, etc.) o un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido su!fürico, etc.) o una mezcla de los mismos (por ejemplo, bromuro de hidrógeno/ácido acético, etc.) a una temperatura de O a 10ooe.

(3): La reacción de desprotección mediante hidrogenolisis se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente (por ejemplo, éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, dio):ano, dimetoxielano (DME) o dietil eter, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol o etanol, etc.), bencenos (por ejemplo, benceno o tolueno, etc.), cetonas (por ejemplo, acetona o metiletilcetona, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo. etc.), amidas (por ejemplo. DMF. etc,), agua. acetato de etilo, ácido acético o un disolvente mixto de al menos dos de éstos, ele.) en presencia de un catalizador (por ejemplO, paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio-carbono, óxido de platino o niquel Raney, etc.) en atmósfera de hidrógeno a presión normal o en presurización, o en presencia de formiato de amonio a una temperatura de Oa 200°C.

(4): La reacción de desprotección de un grupo sililo s'e lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico miscible en agua (por ejemplo, tetrahidrofurano o acetonitriJo, etc.) usando fluoruro de tetrabutilamonio a una temperatura de Oa 40"C.

(5): La reacción de desprotección usando melales se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente ácido (por ejemplo, ácido acético, disolución tampón a pH 4,2-7,2 o una mezcla de una disolución de los mismos y un disolvente orgánico de tetrahidrofurano, etc.) en presencia de pOlvo de zinc, sonicando si es necesario, a temperatura de Oa 40oe.

(6): La reacción de desprotección usando compleje,s met;~licos se lleva a cabo, por ejemplO, en un disolvente orgánico (por ejemplo, didorometano, DMF, THF, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, etanol, etc.), agua o una mezcla de los mismos, en presencia de un reacti\/o trampa (por ejemplo, hidruro de tribulilestafto, trielilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina, etc.), un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-etilhexanoico, ele.) ylo sales de ácido orgánico (por ejemplo, 2-elilhexanoato de sodio, 2-etilhexanoato de potasio,

etc.), en presencia o en ausencia de un reactivo de fosfina (por ejemplo, Irifenilfosfina, etc.), usando complejos metálicos (por ejemplo, tetrakis(lrifenitfosfina)paladiO (O), dic!orobis(trifenilfosfina)paladio (11), acetato de paladio (11), cloruro de tris(lrifenilfosfina)rodio (1), etc.) a temperatu ra de O a 40oe ,

Además, la reacción de desprolección exceptuando I()s procedimientos mencionados anteriormente puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante el procedimiento desclito en TW. Greene, Protedive Groups in Organic Synthesis, Wlley, Nueva YorK, 1999

Et grupo de protección para carboxilo incluye, por ejemplo, metilo, elilo, alilo, I-butilo, tricloroetil0, bencilo (Bn), fenacilo, p-metoxibencilo, lrililo, 2-c1orolrililo o una estructura de los mismos unida a un portador en fase sólida, ele.

El grupo de protección para hidroxilo incluye, por ejemplo, metilo, tritilo, metoximetilo (MOM), 1-etoxietilo (EE), metoxietoximetilo (MEM), 2-letrahidropiranilo (THP), himelilsililo (TMS), trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBOPS), acetilo (Ac), pivaloílo, bt~nzoílo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 2,2,2-trícloroetoxicarbonilo (Troc), etc.

El grupo de protección de amino incluye benciloxicarbonilo, t·butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alioc), 1-metil-1-(4bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), trifluoroacetilo, 9-f1uorenilmetoxicarbonilo, bencilo (Bn), p·meloxibencilo, benciloximetilo (BOM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), etc.

El grupo de protección de mercapto incluye, por t~jemplo, bencilo (Bn), metoxibencilo, metoximetil0 (MOM), 2tetrahidropiranil0 (THP), difenilmetilo, acetilo (Ac), etc

El grupo protector para carboxilo, hidroxilo, aminc) o mercapto no está limitado particulannente a los grupos mencionados anteriormente, siempre que pueda liberarse fácil y selectivamente. Por ejemplo, pueden usarse los descritos en T.W. Greene, Protective Groups in Orgal11c Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.

Tal como se entenderá fácilmente por los expertos en la técnica, los compuestos previstos en la presente invención pueden preparase fácilmente eligiendo estas reacciones de desprotecciOn.

b) Entre los compuestos representados por la fórmula (1), el compuesto, en el que A es un anillo heterociclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, X es un enlace sencillo, Y es _C(=O)NR'oo_, _C(=S)NR'oo_, es decir, el compuesto representado por la fórmula (l B)

Z--B (lB)

0-y2

-

(Compuesto de referencia)

(en la que y2 es .C(;;;O)NR'oo. o .C(==S)NR'oo., los Cotros símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente) puede prepararse mediante los siguientes procedimientos.

El compuesto representado por la fórmula (lB) puede prepararse haciendo reacclonar el compuesto representado por la fórmula (IV)

(en la que W es un oxigeno o un átomo de azufre, 101~ otros símbOlos tienen los mismo significados que los descritos anteriormente) con el compuesto representado por la fórmula (V)

R'03

H-~-Z-B' (V)

(en la que todos los símbolos tienen el mismo significado que los descritos anteriormente), si es necesario, seguido por someter a una reacclón de desprotección de grupo de protección.

La reacción con el compuesto representado por la f,~rmula (IV) y el compuesto representado por la fórmula (V) se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto representado por la fÓrmula (IV) con el compuesto representado por la fórmula M en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, dielil éter, tetrahidrofurano, etc.) en presencia de una base (por ejemplO, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopirídina, diisopropiletilamina, etc.) a una t.emperatura de desde O"C hasta temperatura de reflujo.

O, se lleva a cabO haciendo reacclonar el compuesto representado por la fórmula (IV) con el compuesto representado por la fórmula (V) en un disolvente or:gánico (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano, dietil éter, etc.) usando disolución acuosa alcalina (por ejemplo, disolución de hidróxido de sodio o bicarbonato de sodio, etc.) a la temperatura de desde OOC hasta temperatura de reflujo.

La reacción de desprotección del grupo protector puede llevarse a cabO mediante el método mencionado anteriormente.

El compuesto representado por la fórmula (lB) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (11), el compuesto representado por la ~Ormula (V) y el compuesto representado por la fórmula (VI)

JO

W

l--C-L (VI)

(en la que todos los símbolos tienen los mismos $ignificados que los descritos anteriormente), si es necesario, seguido por someter a una reacción de des protección de grupo de protección.

La reacción con el compuesto representado por la fórmula (11), el compuesto representado por la fórmula M y el compuesto representado por la fórmula (VI) se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (11), el compuesto representado por la fórmula M , el compuesto representado por la fórmula (VI) (por ejemplo, compuesto de fosgeno (por ejemplo, fosgeno, tiofosgeno, trifosgeno(bis(lriclorometil)carbonalo), etc.), compuesto de irnidazol (por ejemplo, CDI (carbonildiimidazol), TCDI (tiocarbonilimidazol), etc.) en un disolvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo, cloroformo, diclorometano, dietil éter, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, etc.) o en ausencia de disolvente y en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) a una temperatura de desde _20°C hasta temperatura de reflujo.

Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en condiciones anhidras en presencia de gases inertes.

e) Entre los compuestos representado por la fórmula (1), el compuesto, en el que A es un anillo helerocídico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, X es un enlace sencillo, Y es -C(::O)NH-, -C(=S)NH-, es decir, el compuesto representado por la fórmula (IC)

1 11

A N-C-~-Z--B (IC)

0w

(Compuesto de referencia)

(en la que todos los slmbolos tienen los mismos significados Que los descritos anteriormente) puede prepararse mediante los siguientes procedimientos,

El compuesto representado por la fórmula (IC) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (U) con el compuesto representado por la fórmula (VII)

W:G:N_Z_B1 (V1I)

(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente), si es necesario, seguido por someter a una reacción de desprotección de grupo de protección.

La reacción con el compuesto representado por la fórmula (11) y el compuesto representado por la fórmula (VII) se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el (:ompuesto representado por la fórmula (11) con el compuesto representado por la fórmula (VII) en un disolvente or!)anico (por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, tetrahidrofurano, didoromelano, dielil éter, 1,2-didoroetano, dimetilformamida, ele.) a una temperatura de desde OOC hasta temperatura de reflujo.

d) Entre los compuestos representado por la fórmula (1), el compuesto, en el que A es un anillo heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, X es alquileno C1 -3 que puede tener un sustituyentelsustituyentes, alquenileno C2-3 que puede tener un suslituy,enlelsustituyentes, alquinileno C2-3 que puede lener un sustituyenle/susliluyentes. Y es -C(=O)-. _C(=0)NR103_, -SOT, -C(=O)-, _S02NR 103_, es decir, el compuesto representado por la fónnuJa (ID)

0-Xz_y1-Z--e (ID)

(Compuesto de referencia)

(en la que X2 es alquiJeno C1-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, alquenileno C2-3 que puede tener un sustituyente/suslituyentes o alquinileno C2-3 que puede lener un suslituyentelsustituyentes, los otros símbolos tienen los mismos Significados que los descritos anteriormente) puede prepararse mediante los siguientes

procedimientos.

El compuesto representado por la fórmula (ID) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (11) con el compuesto representado por la f6rmula (VIII)

L1_X2_yl_Z_S1 (VIII)

(en la que L es un átomo de halOgeno, los otros slmbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente), si es necesario, seguido por someter a una reacción de desprotección de grupo de protección.

La reacción con el compuesto representado por la fórmula (11) y el compuesto representado por la fórmula (VIII) se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, doroformo, benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano, cidohe)(ano, dietil éter, dioxano, acetona, etilmetilcetona, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetato de etilo, etc.), en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, etc.), y en presencia o en ausencia de un catalizador (por ejemplo, yoduro de potasio, yoduro de sodio, yoduro de tetra-n-butil amonio, etc.) a una temperatura de desde QOC hasta temperatura de reflujo.

La reacción de desprotecci6n del grupo protector puede llevarse a cabo mediante el método mencionado anteriormente.

e) Entre los compuestos representado por la f6rmula (1), el compuesto, en el que A es un anillo heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, X es un enlace sencillo, Y es _C(=O)_CR101Rl02_S_, _C(:S)Rl01R102.S_, es decir, el compuesto representado por la fórmula (lE)

(IE)

(Compuesto de referencia)

(en la que ya es ·C(:O).CR101Rl02.S_, _C(=S)Rl01Rm~_S-, los otros slmbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente) puede prepararse mediante los siguientes procedimientos.

El compuesto representado por la fórmula (lE) pueele prepararse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (IX)

G~-Y'-L1

(IX)

(en la que -t es _C(=O)_CR101Rl02_ o _C(=S)_CR101R;102_, los otros símbolos lienen los mismos significados que los descritos anteriormente) con el compuesto representado por la fórmula (Xl

HS_B1 (X)

(en la que todos los símbolos tienen los mismos s.igniflcados que los descritos anteriormente), si es necesario, seguido por someter a una reacción de desprotección de grupo de protección.

La reacción con el compuesto representado por la fórmula (IX) y el compuesto representado por la fórmula (X) se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano, didorometano, cloroformo. benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano, ciclohelf.ano, dietil éter, dioxano. acetona, etilmetilcetona, acetonitrilo, dimetilsulfóx:ido, dimelilformamida, dimetilaceti;lrnidi;l, acetato de etilo, ele.), en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, etc.), yen presencia o en ausencia de un catalizador (por ejemplo, yoduro de potasio, yoduro de sodio, yoduro de tetra-n-butil amonio, etc.) a una temperatura de desde OOC hasta temperatura de reflujo.

f) Entre los compuestos representado por la fórmula (1), el compuesto, en el que A es un anillo heterociclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, X es un enlace sencillo, Y es -C(=O)· o -C(=S)-, Z es un enlace sencillo o alquileno C1-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, alquenileno C2-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, alquinileno e2-3 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, es decir, el compuesto representado ¡xlr la fórmula (IF)

r:;)_~-Z1_E! (IF)

V

(Compuesto de referencia)

(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente) puede prepararse mediante los siguientes procedimientos.

El compuesto representado por la fórmula (IF) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (11) con el compuesto representado por la fórmula (XI)

W 11 1 1 (XI)

HO-C-Z -B

(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente), si es necesario, seguido por someter a una reacción de desprotecciOn de grupo de protección.

la reacción con el compuesto representado por la fórmula (11) y el compuesto representado por la fórmula (XI) se lleva a cabo. por ejemplo. mediante el método (1) usando haluro de acido, (2) usando anhídrido de ácido mixto, (3) usando agente de condensación, etc.

Estos métodos se explican de manera concreta tal coomo sigue.

(1): El método usando haluro de ácido se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (XI) en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, dicloroformo, dietil éter, tetrahidrofurano. dimetoxictano, etc.) o en ausencia de disolvente, con agente de haluro de ácido (por ejempto, oxalicloruro, tionilcloruro, etc.) a la temperatura de desde ·200C hasta temperatura de reflujo, y haciendo reaccionar el haluro de ácido obtenido con el compuesto representado por la fórmula (11) en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, dicforometano, dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, etc.) en presencia de una base (por ejemplo. piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) a la temperatura de desde O hasta 4QoC. Además, se lleva a cabo haciendo reaccionar Ed haluro obtenido con el compuesto representado por la fórmula

(11): en un disolvente orgánico (por ejemplo, dioxalflo, tetrahidrofurano, dlclorometano, etc.), en presencia o en ausencia de catalizador de transferencla de fase (por ejemplo, sal de amonio cuaternario, ele., por ejemplo, cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de trietilbencilamonio, doruro de tri-n-oclilmetilamonio. cloruro de trimetildecilamonio, bromuro de tetrametilamonio, etc.), usando disolución alcalina (por ejemplo, disolución de hidróxido de sodio o bicarbonato de sodio, etc.) a la temperatura de desde Q hasta 40"C.

(2): El método usando anhídrido de ácido mildo se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (XI) con un haluro de ácido (por ejemplo, cloruro de pivaloílo, cloruro de tosilo, cloruro de mesilo, etc.), o un derivado ácido (por ejemplO, formiato de c1oroetilo, formlato de cloroiSObutilo, etc.) en un disolvente orgánico (por ejemplo. cloroformo, diclorometano, dielil éter, tetrahidrofurano, ele.) o en ausencia de disolvente, en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) a la temperatura de desde () hasta 4QoC, y haciendo reaccionar el anhídrido de ácido mixto obtenido con el compuesto representado por la fórmula (11) en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo. dicloromelano, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.) a la lI~mperatura de desde O hasta 40"C.

(3): El método usando agente de condensación se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto representado por fa fórmula (XI) con el compuesto representado por la fórmula (11) en un disolvente orgánico (por ejemplo. cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.), o en ausencia de disolvente, en presencia o en ausencia de una base (por ejemplo. píridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.) usando el agente de condensación {por ejemplo, l ,3-diciClohexilcarbodiimida (DCC), l -elil-3-[3(dimetilamino)propíIJcarbodiímida (EDC), 1,1'-carbonildiimidazol (COI), yoduro de 2<.1oro-l-metilpíridinio, anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (PPA), etc.), usando o no usando 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) a la temperatura de desde Q hasta 400C.

Estas reacciones (1), (2) Y (3) se llevan a cabo todas preferiblemente en condiciones anhidras en presencia de gases inertes (arg6n, nitrógeno, etc.).

los compuestos representado por las fórmulas (11), (111), (IV), M . (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) Y (XI) usados como readivos o materiales de partida pueden prepararse fácilmente mediante los procedimientos conocidos. los procedimientos mostrados en los siguientes ejemplos o los procedimientos conocidos, por ejemplo, procedimientos descritos en "Comprehensíve Organíc Transformations: A Guide to Fundional Group Preparations, 2-edición", "Richard C. Larock, John Wiley & Sons Ine, 1999'.

En cada reacción en la presente memoria descriptj'Ja, tal y como se entenderá por los expertos en la técnica, la reacción con calentamiento puede efectuarse usandcl bar'lo de agua, bal'lo de aceite, bar'lo de arena o microondas.

En cada reacción en la presente memoria descriptiva, puede usarse reactivo soportado en fase sólida por consiguiente soportado en polimero macromolecular (por ejemplo, polieslireno, poliacrilamida, polipropileno, polietilenglicol, etc.).

En cada reacción en la presente memoria descriptiva, los productos de reacción pueden purificarse de manera habitual, por ejemplo, a través de destilación a prl:;!si6n normal o destilación a presión reducida, o a través de cromalografia de líquidos de alla resolución con gel de silice o silicato de magnesio, cromatografía en capa fina. o cromatografía en columna, resina de intercambio iónico. resina de eliminación o a través de lavado o recristalización, etc. La purificación puede efectuarse en cada reacció n o tras algunas reacciones.

Toxicidad:

La toxicidad del compuesto representado por la fórmula (1) es muy baja, y es lo suficientemente seguro para usarlo como un agente farmacéutico.

Puesto que los compuestos de la presente invención representados por la fónnula (1) tienen afinidad por MBR, son útites para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad inducida o agravada ylo reiniciada por estimulo estresante o son útiles para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad provocada por estrés.

La enfermedad inducida o agravada y/o reiniciada por estimulo estresante o la enfermedad provocada por estrés incluye, por ejemplo, enfermedades del sistema nervioso central provocadas por estrés (por ejemplo, enfermedad relacionada con ansiedad (neurosis, trastorno psiCOisomático. trastorno de ansiedad generalizada (TAG). trastorno de ansiedad social (fAS), trastorno de panico, trastorno de hiperactividad, déficit de atención, trastorno de personalidad, trastorno bipolar, autismo, etc.), trslstorno del suer'io, depresión, depresión reactiva, epilepsia, enfermedad de Parkinson. slndrome parkinsoniano, esquizofrenia, distonia neurodegeneraliva, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastorno afectivo, trastorno cognitivo. migraí'ia, cefalea por tensión, cefalea en brotes, trastomo de estrés poslraumático, trastorno disociativo, insomnio, vómitos nerviosos, tos nerviosa, ataque convulsivo pSic6geno, ataque sincopal psic6geno, inadaptación al trabajo, slndrome de desgaste profesional, síndrome de fatiga crónica, calambre del escritor, tortícolis espasmódica, etc.), enfermedades del sistema respiratorio provocadas por estrés (por ejemplo, a~;ma, asma bronquial, sindrome de hiperventilación, espasmo laringeo, enfermedades pulmonares obslructivas crónicas , etc.), enfermedades del sistema digestivo provocadas por estrés (por ejemplo, sindrome del intestino irritabh~, úlcera péptica, dispepsia funcional, úlcera gástrica, úlcera duodenal, colitis ulcerosa, discinesia del tracto biliar, espasmo esofágico, atonía gastrica, aerofagia, hepatitis crónica, pancreatitis crónica. etc.), enfermedades d!~1 sistema cardiovascular provocadas por estrés (por ejemplo, hipertensión primaria, arritmia, (neurológica) angina de pecho, hipotensión primaria, desregulación ortostática, infarto de miocardio, arteriosclerosis, vértigo, etc.), uropatial-enfermedades del sistema reproductor provocadas por estrés (por ejemplo, disuria, poliaquiuria nerviosa (vejigal hiperrefléxica), nocturia, enuresis, incontinencia psic6gena, impotencia, prostatismo, sindrome uretral, etc.), trastomos ginecológicos provocados por estrés (por ejemplo, trastomo menopáusico, dolor menstrual, sindrome premenstrual, infertilidad. frigidez, vómitos graves durante el embarazo, aborto, nacimiento prematuro, etc.), enfermedades endocrinas y metabólicas provocadas por estrés (por ejemplo, anorexia nerviosa, trastorno de la conducta alimentaria, anorexia, hiperfagia, slndrome de Bartter, hipertlroidismo, diabetes, polidipsia pslcógena. obesidad, hipoglucemia refleja, elc.), enfermedades oftalmológicas provocadas por estrés (por ejemplO, astenopla, retinitis central, moscas volantes, blefaroespasmo, glaucoma primario, vértigo, etc.), enfermedades otolaringológ:icas provocadas por estrés (por ejemplo, acUfenos, vértigo, sordera psicógena, sinusitis crónica, rinitis alérgiea, trastornos olfativos. tartamudeo, afonía, etc.), cirugia y odontologia dental provocada por estrés (por ejlsmplo, artrosis lemporornandibular, neuralgia glosofaringea, glosodinia repentina. estomatitis. dolor de muelas, ozoslomla, salivaci6n anómala, bruxismo, etc.), enfermedades quirúrgicas y ortopédicas provocadas por estrés Ú.:.or ejemplo, neurosis abdominat postoperatoria , slndrome de Dumping, policirugia, neurosis postoperatoria plástica, artritis reumatoide, lumbalgia, síndrome cervico-braquial, cuello rlgido, fibrositis, poliartralgia, mialgia sistémica, gota, etc.), enfermedades de la piel provocadas por estrés (por ejemplo, urticaria crónica, dermatitis atópica, hiperhidrosis. eczema, prurito cutaneo, alopeCia areata, etc.) y otras enfermedades provocadas por estrés (por ejemiPlo, cáncer, lupus eritematoso sistémico, etc.).

Los compuestos en la presente Invención pUed,en administrarse en combinación con otras preparaciones farmacéuticas con el propósito de 1) complementar y/o potenciar el efecto de prevenCión y/o tratamiento de los compuestos en la presente invención, 2) mejorar la dinámica/absorción y disminuir la dosis de los compuestos en la presente invención y/o 3) paliar los efectos secundarios de los compuestos en la presente invención.

Los compuestos en la presente invención y otras pr,eparaciones farmacéuticas. pueden administrarse en forma de formulación que tiene estos componentes incorporados en una preparación o pueden administrarse en preparaciones separadas. En el caso en el que estas preparaciones farmacéuticas se administren en preparaciones separadas, pueden administrarse simultáneamente o en diferentes tiempos. En el último caso, los compuestos en la

s

20 25 30 35

45 SO SS

presente invención pueden administrarse antes de las olras preparaciones farmacéuticas. Alternativamente, las otras preparaciones farmacéuticas pueden administrarse antes de los compuestos en la presente invención. El método para la administración de estas preparacione's farmacéuticas puede ser el mismo o diferente.

Las otras preparaciones farmacéuticas may pueden ser compuestos de bajo peso molecular. Además, pueden ser proteínas macromoleculares, polipéptidOs, polinucleótidos (AON, ARN y genes), antisentido. sel'iuelos, anticuerpos o vacunas, elc. la dosis de las olras preparaciones farmacéuticas puede seleccionarse por consiguiente como un patrón de dosis cllnica. Adicionalmente. la razón de composición de los compuestos en la presente invenciOn y las otras preparaciones farmacéuticas puede seleccionarse por consiguiente para la edad y el peso corporal del sujeto al que va a administrarse, el método de administrdci6n, el tiempo de administraci6n, la enfermedad objetivo, el sintomas, la combinación, etc. Por ejemplO, las otfilS preparaciones farmacéuticas pueden usarse en desde 0,01 hasta 100 partes en peso en relación con 1 parte en peso de los compuestos en la presente invención. Las otras preparaciones farmacéuticas pueden administrarse a una raz6n apropiada combinando una o mas seleccionadas arbitrariamente de los grupos homogéneos o grupos heterogéneos tal como sigue. Las otras preparaciones farmacéuticas no solo incluyen las que se han hall1ado sino que también las que se hallarán a partir de ahora basadas en el mecanismo mencionado anteriormentEl,

Las otras preparaciones farmacéuticas que pueden combinarse con 105 compuestos en la presente invención incluyen, por ejemplo, fármacos ansiollticos (por ejemplo, fármacos de benzodiazepinas, fármacos de tienodiazepinas, fármacos de no benzodiazepinas, fármacos serotoninérgicos, antagonistas de CRF, antagonistas de NK, de taquicininas, etc.), antidepresivos (por ejemplo, anlidepresivos triclc1icos, antidepresivos tetraciclicos, fármacos de liberación de monoaminas, inhibidores de la monoaminooxidasa, inhibidores de la recaptación de monoaminas (SSRI, SNRI), Inhibidores de CRF, inhlbidores de NK, de taquicininas, antagonistas de neurotensina, etc.), fármacos antipar1tinsonianos (por ejemplo, fármacos anticolinérgicos, agonistas de la dopamina, inhibidores de la monoaminooxidasa, etc.), fármacos para la esquizofrenia (por ejemplo, antagonistas de la dopamina, etc.), fármacos antiepilépticos (por ejemplo, serie del ácido barbitúrico. serie del hidantol na, etc.), fármacos contra el vértigo, fármacos antiasmáticos (por ejemplo, broncodilatadores, agonistas de receptores n, agonistas de receptores ~2, serie de la xantina, esteroides inhalados, fármacos anticolinérgicos. inhibidores de la 5-lipooxigenasa, etc.), farmacos para la úlcera péptica (por ejemplo, inhibidores del factor atacante, fármacos antipépticos, antiácidos, antagonistas de receptores H, de histamina, fármacos anligastrina, inhibidores de la bomba de protones, inhibidores de receptores muscarinicos, fármacos anticolinérgicos, polenciadores de factores defensivos, derivados de prostaglandinas, etc.), fármacos reguladores de la función del tracto gastrointestinal -procinéticos del tracto gastrointestinal (por ejemplo, remedios intestinales, antagonIstas de CCK·A, antagonistas de neurotensina, agonistas opioides, inhibidores de receptores muscarlnicos, agonistas de 5.HT .., antagonistas de 5-HT3, ele.), anlidiarreicos (por ejemplo, fármacos antidiarreicos., estimuladores del receptor IJ opiode, etc.), purgantes (por ejemplo, laxantes formadores de masa, laxantes osmóticos, laxantes estimuladores, resina poliacrHica de afinidad, etc.). fármacos anlihipertensores (por ejemplo. antagonistas de calcio, bloqueantes de receptores ~. bloqueantes de receptores n1, inhibidores de la enzima convertidorél de angiotensina, bloqueantes del receptor de angiotensina 11, etc,), fármacos antiarrltmicos (por ejemplo, inhibidClres de sodio, bloqueantes de receptores 13, antagonistas de potasio, antagonistas de calcio, ele.), estimulantes cardiacos (por ejemplo, inhibldores de la fosfodiesterasa, glucósidos cardiacos, agonistas del receptor ~, etc.), remedios contra la disuria (por ejemplO, remedios frente a la micción frecuente. fármacos anticolinérgicos, agonistas (antagonistas) muscarlnicos, antagonistas de NK, de taquidninas, antagonistas de NK2, etc.), etc.

Las enfennedades sobre las que actúa el efecto preventivo y/o terapéutico con los fármacos de combinación mencionados anteriormente no están especialmente limitadas. Las enfermedades pueden ser aquellas que compensan y/o potencian el efecto preventivo y/o tewpéutico de los compuestos en la presente invención.

Las otras preparaciones farmacéuticas para compensar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapéutico en el slndrame del intestino irritable de los compuesto~i en la presente invención incluyen, por ejemplo, fármacos ansiollticos (por ejemplo. fármacos de benzodlnepinas, fármacos de ticnodiazepinas, fármacos de no benzodiazepinas, fármacos serotoninérgicos, antagonistas de CRF, etc.), antidepresivos (por ejemplo, fármacos de liberaci6n de monoaminas, inhibidores de la monoaminooxidasa, inhibidores de la recaptaci6n de monoaminas (SSRI, SNRI), inhibidores de CRF, antagonistas de neurolensina, anlidepresivos tricicUcos. antidepresivos letracíclicos, etc.), fármacos anticolinérgicos, farmacos reguladores de la función del tracto gastrointestinal procinéticos del tracto gastrointestinal (por ejemplO, remedios intestinales, antagonistas de CCK·A, antagonistas de neurotensina, agonistas opioides, inhibidores de receptores muscarlnicos, agonistas de 5-HT .., etc.), antidiarreicos (por ejemplo, fármacos anlidiarreicos, estim.Jladores del receptor 1.1 opiode, etc.), purgantes (por ejemplo, laxantes formadores de masa, laxantes osmóticos, laxantes estimuladores, resina poliacrllica de afinidad, etc.), fármacos paralizantes de mucosa. moduladores del sistema nervioso autónomo, antagonistas de calcio, inhibidores de la fosfodiesterasa, antagonistas de serotonina (por I~jemplo. agonistas de 5-HT3, antagonistas de 5-HT... etc.), darifenacina. calcio policarbófilo, etc.

Las otras preparaciones farmacéuticas para compensar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapéutico en la ulcera gástrica y ulcera duodenal de los compuestos en la presente invenci6n incluyen, por ejemplo, fármacos para ta úlcera peptica (por ejemplo, Inhibidores del factor atacante, fármacos antipépticos, antiácidos, antagonistas de receptores H2 de histamina, fármacos anligaSlrina. inhibidores de la bomba de protones. inhibidores de receptores muscarínicos, fármacos anticolinérgicos, potenciadores de factores defensivos, derivados de prostaglandinas, mesalazina, salazosulfapiridina, etc.), fármacos anticolinérgicos, fármacos paralizantes de mucosa gástrica. fármacos ansiolílicos (por ejemplo, fármacos de benzodiazepinas, fármacos de tienodiazepinas, fármacos no de benzodiazepinas. fármacos seroloninérgicos. antagonistas de CRF, elc.), antagonistas de la dopamina, ele.

Las otras preparaciones farmacéuticas para compem¡ar ylo potenciar el efecto preventivo ylo terapéutico en la colitis ulcerosa de los compuestos en la presente invención incluyen, por ejemplo, mesalazina. salazosulfapiridina. fármacos para la úlcera péptica (inhibidores del factm atacante. fármacos antipépticos. antiácidos, antagonistas de receptores H2 de histamina, fármacos antigastrina, inhibidores de la bomba de protones. inhibidores de receptores muscarinicos. fármacos anticolinérgicos. potenciadores de factores defensivos. derivados de prostaglandinas, etc.). fármacos anticolinérgicos. esteroides, inhibidores dH la 5-lipooxigenasa, fármacos antioxidantes, antagonistas de LTB4, anestésicos locales. fármacos inmunosupreSi:Hes, potenciadores de factores defensivos, inhibidores de la metaloproteasa. etc.

Las otras preparaciones farmacéuticas para compE:nsar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapéutico en la discinesia del tracto biliar de los compuestos en la presente invención incluyen, por ejemplO, ceruleínas, fármacos antiespasmódicos, inhibidores de la COMT (céltecol-Q-metiltransferasa). agonistas colinérgicos, fármacos ansioliticos, colagogos, antidepresivos, antagonistas ¡::le CCK-A, etc.

Las otras preparaciones farmacéuticas para compE:nsar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapéutico en la aerofagia de los compuestos en la presente invención incluyen, por ejemplo, remedios intestinales, fármacos ansiollticos, moduladores del sistema nervioso autónomo. formulaciones de fibra, enzimas digestivas, fármacos que absorben gas, fármacos procinéticos del tracto intestinal, etc.

Las otras preparaciones farmacéuticas para compen~iar y/o potenciar el efecto preventivo ylo terapéutico en hepatitis crónica de los compuestos en la presente invención incluyen, por ejemplo, formulaciones de hidrolizado de hígado, polienfosfatidilcolina, formulaciones de glicirricina, prCJtoporfirina sódica. ácido ursodesoxic6lico. esteroides, fármacos anticolinérgicos. antiácidos, propagermanio, inhibidones de la peroxidasa lipídica, etc.

las otras preparaciones farmacéuticas para compensar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapéutico en pancrealitis crónica de los compuestos en la presente invención incluyen. por ejemplo, inhibidores de la proteasa, inhibidores del ácido gástrico, fármacos antiespasmódicos (por ejemplo. inhibidores de la COMT, fármacos antiserotoninérgicos, etc.), fármaoos antiinflamatori()s no esteroideos, analgésicos centrales, sedantes, enzimas digestivas, antiácidos, inhibidores del receptor de histamina H2, antidepresivos, anestésicos locales de la mucosa gástrica, reguladores de la función del tracto gastrointestinal (antagonistas de CCK-A), etc.

Las otras preparaciones farmacéuticas para compensar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapéutico en el espasmo esofágico de los compuestos en la pres.ente invención incluyen, por ejemplo, fármacos procinéticos esofágicos, antidepresivos, moduladores del sistema nervioso autónomo, etc.

Las otras preparaciones farmacéuticas para compensar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapéutico en la atonia gástrica de los compuestos en la presente imlención incluyen, por ejemplo, fánnacos procinéticos del tracto gastrointestinal, enzimas digestivas, tranquilizantes, etc.

Las otras preparaciones farmacéuticas para compe,nsar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapéutico en la dispepsia funcional de los compuestos en la presente invención incluyen. por ejemplo, antiácidos, inhibidores del receplor de histamina H2. reguladores de la función del tracto gastrointestinal, fármacos procinéticos del tracto gastrointestinal, antidepresivos, tranquilizantes, enzimas digestivas, lnhibidores de la bomba de protones, inhibidores de receptores muscarínicos, fármacos anticolinérgicos, potenciadores de factores defensivos, antagonistas de la dopamina, etc.

Los fármacos ansiolíticos incluyen, por ejemplo, diazepam, oxazolam, f1unitrazepam, alprazolam, etizolam, f1utazolam, lorazepam, loflazepato de elilo, tOfisopam, dotiazepam, y orizanol. etc.

Los antidepresivos tricíclicos incluyen, por ejemplo, amitriptilina, imipramina, clomipramina, nortriplilina, desipramina, amoxapina, etc.

Los antidepresivos telracrclicos incluyen, por ejemplo, mianserina, maprotilina, etc.

Los inhibidores de la monoaminooxidasa incluyen, por ejemplo, trazodona, f1uvoxamina, ele.

Los fármacos antiparkinsonianos incluyen, por ejemplo, levodopa, amantadina, selegilina, bromocriplina, pramipexol, farmacos anticolinérgicos, acido arundico, etc.

Los fármacos anticolinérgicos incluyen, por ejemplo, Irihexifenidilo, biperideno, bromuro de ipalropio, bromuro de mepenzolato, etc.

Los fármacos antiepilépticos incluyen, por ejemplo. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, ácido valproico,

la

donazepam, etc. Los fármacos antivértigo induyen, por ejemplo, difeni,dOI, betahislina, etc. Los fármacos antiasmáticos incluyen, por ejemplo, efedrina, orciprenalina, salbutamol, procaterol, teofilina,

aminOfilina, cromoglicato de disodio, fármacos anticolinérgicos, esteroides inhalados, etc. Los esteroides inhalados incluyen, por ejemplo, beclometasona, prednisolona, etc. Los fármacos antipépticos incluyen, por ejemplo, sucralfato, etc. Los anticicidos incluyen, por ejemplo, bicarbonato de sodio, óxido de magnesio, gel de hidróxido de atuminio seco,

silicato de aluminio, etc. Los inhibidores del receptor de histamina H2 incluyen. por ejemplo, famotidina, ranitidina, cimetidina, roxatidina, etc. Los fármacos antigastrina incluyen, por ejemplo, proglumida, etc. Los inhibidores de la bomba de protones incluyen, por ejemplo, omeprazol, lansoprazol, etc. Los inhibidores de receptores muscarínicos induyen, por ejemplo, pirenzepina, etc. Los potenciadores de factores defensivos induyen, por ejemplo, gefarnato, teprenona, sucralfato, aldioxa, clorhidrato

de cetraxato, ornoprostito, etc. Los derivados de prostaglandinas incluyen, por ejemplo, omoprostilo, misoprostol, etc. Los reguladores de la función del tracto gastrointestinal incluyen, por ejemplo, cisaprida, domperidona, sulpirida,

metoclopramida, alosetrón, maleato de trimebutina, e-tc.

Los fármacos procinéticos del tracto gastrOintestinal incluyen, por ejemplo, cisaprida, tegaserod, dorhidrato de betanecol, etc. Los antidiarreicos incluyen, por ejemplo, loperamida, 'etc. Los laxantes formadores de masa incluyen, por ejemplo, metilcelulosa, carmelosa, lacluJosa, etc. Los laxantes osmóticos incluyen, por ejemplo, sulfato de magnesio, óxido de magnesio, etc. Los laxantes estimuladores incluyen, por ejemplo, picosulfato, lactulosa. aceite de ricino, sen, ruibarbo, etc. Los fármacos antihipertensores incluyen, por ejemplo, nicardipino, nifedipino, nilvadipino, atenolol, alotinol. carteolol,

propanolol, metoprolol, prazosina, captopril, enalapril, candesartan cilexetilo, losartán potasico, etc.

Los farmacos antiarrítmicos incluyen. por ejemplo, quinidina, procainamida, disopiramida, lidocaina, mexiletina. propanolol, amiodarona, verapamilo, etc. Los estimulantes cardiacos incluyen, por ejemplo, digitoxina, digoxina, dopamina, dobutamina, aminofilina, mirnolina,

etc. Los remedios contra la disuria incluyen, por ejemplo, ()xibutinina. tamsulosina, propiverina, etc. Los anestésicos locales incluyen, por ejemplo, liclocaina, oxetazalna, clorhidrato de procaina, clorhidrato de

dibucalna, clorhidrato de cocaína, clorhidrato de tetracaina, etc. Los fármacos inmunosupresores inCluyen, por ejempl,o, ciclosporina. tacrolimús, azatiopurina, etc.

Los moduladores del sistema nervioso autónomo induyen, por ejemplO, "Y orizanol, etc.

Los colagogos incluyen, por ejemplo, ácido ursodeso)(Íc6lico, etc.

Con el fin de usar los compuestos en la presente invención, o los compuestos en la presente invención en combinación con las otras preparaciones farmacéuticas con el propósito mencionado anteriormente, estos compuestos se administran normalmente a la totalidad del cuerpo humano o por via tópica, y por vía oral o parenteral.

La dosis de los compuestos en la presente invenCión depende de la edad, peso corporal, slntomas, efecto terapéutico, el método de administración, el tiempo de tratamiento. etc. En la práctica, sin embargo, estos compuestos se administran por vía oral una vez o varias veces al dla cada uno en un cantidad de desde 100 Ilg hasta 1000 mg por adulto, por via parenteral una vez o varias veces al dla cada en una cantidad de desde 50 Ilg hasta 500 mg por adulto o se administran de manera continua en vena durante de 1 hora a 24 horas al dla.

NO hace falta decir que la dosis de estos compuest<os puede ser menor que la dosis mencionada anteriormente o puede ser necesario exceder el intervalo mencionade anteriormente ya que la dosis varía en diversas condiciones tal como se mencionó anteriormente.

Cuando los compuestos en la presente invención, 4) los compuestos en la presente ¡nvenciÓn se administran en combinación con las otras preparaciones farmacéuticas, se usan en forma de agente sólido o liquido para la administración oral, inyecci6n, agente para aplicación externa, supositorio, colirios o inhalantes para administración parentera!.

Los ejemplos del agente sólido para la administración oral incluyen comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y gránulos. Los ejemplos de cápsulas incluyen capsulas duras y cápsulas blandas.

En un agente sólido de este tipo para aplicación interna, se usan uno o más materiales activos en forma de preparación producida mediante un método habituéll individualmente o en mezcla con un vehlculo (por ejemplo, lactosa, manitol. glucosa. celulosa microcristalina, almidón). aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, metasilicoaluminato de magnesio). disgregante (por ejemplo, fibrinoglicolato de calcio), deslizante (por ejemplo, estearato de magnesio), estabilizador, adyuvante de disolución (por ejemplo. ácido glutamico, acido aspartico). El agente sótido puede recubrirse con un agente de recubrimiento (por ejemplo, azúcar blanco, gelatina, hidroxipropilcelulOsa, flalato de hidroxipropilmetilcelulosa) o dos o más capas. Alternativamente, el agente sólido puede encapsularse mediante un material absorbible tal como gelatina.

Los ejemplos del agente liquido para la administración oral incluyen disoluciones acuosas, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente 'Iceptables. En un agente liquido de este tipo, se disuelven, suspenden o emulsionan uno o mas agentes activos en un diluyente comúnmente usado (por ejemplo. agua purificada, elanol, mezcla de los mismos)_ Además, un agente liquido de esle tipo puede comprender un agente humectante, un agente de suspensión. un emulsionante, un agente edulcorante, un saborizante, una fragancia, un conservante. un tampón.

El agente para la administración parenteral puede estar en forma de, por ejemplo, pomada, gel. crema, compresa húmeda, pasta. linimento, nebulización, inhalante, pulverización, aerosol, colirios, gotas nasales. Estos agentes contienen cada uno, uno o más materiales activos y !~e preparan mediante cualquier método conocido o form ulación comúnmente usada.

La pomada se prepara mediante cualquier formulac:i6n conocida o comúnmente usada, Por ejemplo, uno o más materiales activos se trituran o disuelven en una base para preparar una pomada de este tipo. La base de pomada se selecciona de materiales conocidos o comúnmente usados. En detalle, pueden usarse ácidos alifáticos superiores o ésteres de ácidos alifáticos superiores (por ejemplo, ácido adlpico, ácido mirlslico, ácido palmltico, ácido estearico, ácido oleico, éster del ácido adlpico, éster del ácido mirístico. éster del ácido palmílico, éster del ácido estearico, éster del acido oleico), ceras (por ejemplo, cera de abejas, cera de ballena, ceresina, etc.), agentes tensioaclivos (por ejemplo, polioxietiJen alquil éter, éster del ácido fOSfÓrico), alcoholes superiores (por ejemplo, cetanol, alcohol estearilico, alcohol cetoestearílico), aceites de silícona (por ejemplo, dimetil polisiloxano), grupos hidrocarbonados (por ejemplo, vaselina hidrófila, vaselina blanca, lanolina purificada, parafina liquida), glicoles (por ejemplo, etilenglicol, dietileng licol, propilenglicol, polietilenglicol, macrogol), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de trementina), aceites animales (aceite de viSÓn, aceite vitelina, escualano, escualeno), agua, aceleradores de la absorción y agentes de prevención del exantema individualmente o en una mezcla de dos o más de los mismos. La base puede comprender adicionalmente un humectante, un conservante, un estabilizador, un antioxidante, un perfume.

E! gel se prepara mediante cualquier formulación conocida o comúnmente usada. Por ejemplo, uno o más materiales activos se disuelven en una base para preparar un gel de este tipo. La base de gel se selecciona de materiales conocidos o comúnmente usados. Por ejemplo, se usan alcoholes inferiores (por ejemplo, etanol, alcohol isopropllico). agente gelificante (por ejemplo. c:arboximetilcelulosa. hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa. etilceluIOsa), agentes de neutralización (por ejemplo, trietanolamina, diisopropanolamina), agentes tensioaclivos (por ejemplo, monoestearato de polielilenglicol), gomas, agua, aceleradores de la absorción y agentes de prevención del exantema individualmente o en una mezcla de do:; o más de los mismos. La base de gel puede comprender adicionalmente un conservante, un antioxidante. un perfume, etc.

La l.:rema ::;e prep¡:na mediante cualquier formulaci6n conocida o comúnmente usada. Por ejemplo, uno o mé::; materiales activos se disuelven en una base para prE~parar una crema de este tipo. La base de crema se selecciona de materiales conocidos o comúnmente usados. Por ejemplo, ésteres de ácidos alifáticos superiores, alcoholes inferiores, grupos hidrocarbonados, alcoholes polivalentes (por ejemplo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol), alcoholes superiores (por ejemplo, 2-hexildecanol, catanol), emulsionantes (por ejemplo, polioxietilen alquil éteres, ésteres de ácidos alifáticos), agua, aceleradores de la absorci6n y agentes de prevención del exantema individualmente o en una mezcla de dos O más de los mismos. La base dE~ crema puede comprender adicionalmente un conservante, un antioxidante, un perfume.

La compresa húmeda se prepara mediante cualquier formulación conocida o comúnmente usada. Por ejemplO, uno o más maleriales activos se disuelven en una base para preparar una mezcla amasada que entonces se extiende sobre un soporte para preparar una compresa húmeda de este lipo. La base de compresa húmeda se selecciona de materiales conocidos o comúnmente usados. Por ejemplo, pueden usarse agentes espesanles (por ejemplo, poli(ácido acrilico), polivinilpirrolidona, goma arabiga. almidón, gelatina, melilcelulosa. etc.), agentes humeclanles (por ejemplo, urea. glicerina, propilenglicol), cargas (por ejemplo. caclln, óxido de zinc, talco, calcio, magnesio), agua, adyuvantes de disolución, agentes de adhesi ...idad y agentes de prevención del exantema individualmente o en una mezcla de dos o más de los mismos. la base de compresa humeda puede comprender adicionalmente un conservante, un antioxidante, un perfume.

El apósito se prepara mediante cualquier formulación conocida o comúnmente usada. Por ejemplo, uno o mas materiales activos se disuelven en una base para preparar una mezcla amasada que entonces se extiende sobre un soporte para preparar un apósito de este tipo. la base del apósito se selecciona de materiales conocidos o comúnmente usados. Por ejemplo, pueden usarse bases poliméricas, grasas y aceites, ácidos alifáticos superiores, agentes de adhesividad y agentes de prevención del exantema individualmente o en una mezcla de dos o más de los mismos, La base del apósito puede comprender a.dicionalmente un conservante, un antioxidante, un perfume.

El linimento se prepara mediante cualquier formuladón conocida o comúnmente usada. Por ejemplo, uno o mas materiales activos se disuelven, se suspenden o se emulsionan en agua, alcohol (por ejemplo, etanol, polietilenglicoJ), acidos alifáticos superiores, glicerina, jabón, emulsionantes, agentes de suspensión, individualmente

o en combinación de dos o más de los mismos, para preparar un linimento de este tipo. El linimento puede comprender adidonalmente un conservante, un antimcidante, un perfume.

la nebulización, el inhalante, la pulverizadón y el aElrosol pueden comprender cada uno un diluyente comúnmente usado, adicionalmente, un estabilizador tal como hidrogenosulfito de sodio y un tampón que puede proporcionar isotonicidad tal como agentes isotónicos (por ejemplo, cloruro de sodio, citrato de sodio o acido cnrico. etc.). Para los procedimientos de preparación de la pulverización, puede hacerse referencia a las patentes estadounidenses 2,868.691 y 3.095.355.

la inyección para la administración parenteral consiste en inyección sólida usada para disolverse o suspenderse en forma de disolución, suspensión. emulsión y un disol·vente para disolverse antes de su uso. La inyección se prepara disolviendo, suspendiendo o emulsionando uno o mlb materiales activos en un disolvente. Como un disolvente de este tipo puede usarse agua destilada para inyección, solución salina fiSiOlógica, aceites vegetales, alcoholes tal como propilenglicol, polietilenglicol y etanol, individu;almente o en combinación de los mismos. La inyección puede comprender adicionalmente un estabilizador, un at::fyuvante de disolución (por ejemplo, ácido glutámico, ácido aspártico, Polisolvato 80 (nombre comercial», un agente de suspensión, un emulsionante, un agente calmante, un tampón, un conservante. La inyección se esteriliza, en la etapa final o se preparar mediante un procedimiento aséPtico. AHemativamente, un agente sólido aséptico tal como un producto liofilizado que se ha preparado previamente puede hacerse aséptico o disolverse en agua destilada aséptica para inyección u otros disolventes antes de su uso.

Los colirios para la administración parenteral consisten en gotas para los ojos, gotas para los ojos en suspensión, gotas para los ojos en emulsión, gotas para los ojos que se disuelven antes de su uso y pomadas.

Estos colirios se preparan mediante un método conocido. Por ejemplo, se preparan disolviendo. suspendiendo o emulsionando uno o más materiales activos en un disolvente. Como un disolvente de este tipo para colirios puede usarse agua destilada, solución salina fisiológica, los otros disolventes acuosos o disolventes no acuosos para inyección (por ejemplo, aceite vegetal), individualmente o en combinación de los mismos. los colirios pueden comprender, si es necesario, materiales apropiadamente seleccionados de agentes de tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerina concentrada), agentes tamponantes (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio). tensioactivos (por ejemplo, POlisorbato 80 (nombre comercial), estearato de polioxiJo 40, polioxietileno-aceite de ricino nidrogenado), estabilizadores (por ejemplo, dtrato de sodio, edentato de sodio), agentes antisépticos (por ejemplo, cloruro de benzalconio, parabeno). Estos se esterilizan en la etapa final o se preparan mediante un procedimiento aséptico. Alternativamente, un agent·e sólido aséptico tal como un producto liofilizado que se ha preparado previamente puede hacerse aséptico o disolverse en agua destilada aséptica para inyección u otros disolventes antes de su uso.

El inhalante para la administración parenteral puede estar en forma de aerosol, polvo para inhalación o líquido para inhalación. El líquido para inhalación puede dlsolverSt~ o suspenderse en agua u otro medio apropiado para su uso.

Estos inhalantes se preparan mediante un método conocido.

Por ejemplo, el líquido para inhalación se prepara a partir de materiales apropiadamente seleccionados de conservantes (por ejemplO, cloruro de benzalconio, parabeno). colorantes, agentes tamponantes (por ejemplO, fosfato de sOdio, acetato de SOdio), agentes isotónicos (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerina concentrada). agentes espesantes (por ejemplo, polímero de carbmdvinilo), aceleradores de la absorción si es necesario.

El pOlvo para inhalación se prepara a partir de materiales apropiadamente seleccionados de deslizantes (por ejemplo, ácido esteárico y sales del mismo). aglutinantes (por ejemplo, almidón, dextrina), vehfculos (por ejemplo,

laclosa, celulosa), colorantes, conservantes (por ejE~mplo, cloruro de benzalconio, parabeno), aceleradores de la

absorción si es necesario. Con el fin de administrar el líquido para inhalación, :se usa normalmente un pulverizador (por ejemplo, atomizador, nebulizador). Con el fin de administrar el pOlvo para ir1halación, se usa normalmente un inhalador de polvo.

Olros ejemplos de la composición para la administración parenteral incluyen supositorios para la administración reclal y óvulos para la administración vaginal preparados mediante una formulación habitual que comprende uno o más materiales activos.

l a presente invención se explica a continuación e~n detalle en base a los ejemplos, sin embargo, la presente invención no se limita a los mismos. los disolventes en paréntesis en la sección de separaciones cromatograficas y en la sección de CCF muestran los disolventes de desarrollo o de elución y las razones de los disolventes usados se indican en volumen. los disolventes en paréntesis indicados en la sección de RMN muestran disolventes usados en la determinación.

Todos los compuestos descritos en la memoria descriptiva se nombran usando el ACD/Name (marca comercial, Advanced Chemislry Developmenl Inc.) o ACDlName batch (marca comercial, Advanced Chemistry Oevelopment Inc.) que es el programa de ordenador para nombrar segun la norma de la IUPAC o segun la nomenclatura de química orgánica de la IUPAC.

Además, a continuación se describen las condiciones de HPlC. Equipo usado: Waters CUEM, Columna: Xlerra (nombre comercial) EM C1B 5 um, 4,6 x 50 mm 0.1., Velocidad de flujo: 3 ml/min., Disolvente de elución: disolución A: disolución aCluosa de ácido trifluoroacético al 0,1%,

disolución B: disolución de ácido trifluoroacético al 0,1% -acelonitrilo. Et transcurso de tiempo de la razón de disolvente de etución mixto se muestra en la tabla 1 a continuación. Tabla 1

Tiempo (min .) O 05 3 35 3,51 5: disolución A 95 95 O O 95 95 disolución B 5 5 100 100 5 5

Ejemplo 1: (Ejemplo de referencia) N-(3-(trifluorometil)fenilj-l ,3,4, 9-letrahid r0-2 H-p-carbolin-2...carboxamida

A una disolución de 2,3,4,9-t~trahidr0-1H-p-caEboJina (172 mg) ~n dim~tilforTTlamida (5 mi) s~ I~ anadiÓ una disolución de 1-isocianaI0-3-(trifluorometil)benceno ("173 mg) en diclorometano (5 mi) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a pre!¡ión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografla en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etik) =6 : 1) dando el compuesto del Ululo (20S mg) que tiene los siguientes datos flsicos.

CCF: Rf 0,54 (hexano : acetato de etilo =1 : 1):

RMN (CDlDD): oS 2,86 (t, J"'S,68 Hz, 2H), 3,88 (t, J=!i,68 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,81 (s, lH).

Ejemplo 1(1)-Ejemplo 1(86): (Ejemplos de referencia} Mediante el mismo procedimiento que el descrito I:!n el ejemplo 1 usando 2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina o el derivado correspondiente en lugar del mismo, 'f 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno o los derivados

correspondientes en lugar del mismo, se obtuvieron h:>s siguientes compuestos en la presente invenci6n. Ejemplo 1 (1): N-(3,5-dimetilfenil)-1 ,3,4, 9-tetrahidro-2 H-p-carbolin-2 -C8rboxa mida

CCF: Rf 0,46 (acetato de etilo . hexano = 1 : 1); RMN (COCb): ~ 2,29 (s, 6H), 2,90 (1. J=5,68 Hz, 2H), 3,80 (1, J=5,68 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,72 (s, 1 H),

7,04 (s, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,48 (d, J=7,32 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H). Ejemplo 1 (2): N-(3-meliJfenil)-1 ,3,4, 9-telrahidro-2 H-p-carbolin-2-carboxamida CCF: Rf 0,43 (acetato de etilo : hexano =1 : 1); RMN (COCIJ): /) 2,33 (s, 3H), 2,89 (m, 2H). 3,80 (t, J=5,77 Hz, 2H), 4,74 (t, J=1,46 Hz, 2H), 6,51 (S, 1H), 6,89 (m,

1H), 7,16 (m, 6H), 7,47 (m, 1H), 8,13 (s, 1H).

Ejemplo 1 (3): N-(3,5-dimetilfenil)-6-meloxi-1 ,3,4 ,9-tetrahidro-2H-p-ca rbolin-2 -carboxamida CCF: Rf 0,34 (acetato de etilo : hexano = 1 : 1);

RMN (CDCb): ~ 2,29 (s, 6H), 2,87 (m, 2H), 3,80 (1, J=5,68 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,81 (dd, J=8,70, 2,47 Hz, 1H), 6,93 (d, J=2,56 Hz, 1H), 7,02 (s, 2H), 7,18 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H). Ejemplo 1(4): 6-meloxi-N-(3-melilfenil)-1 ,3,4, 9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2-carboxamida

CCF: Rf 0,32 (acetato de etilo : hexano =1 : 1); RMN (CDCh): ~ 2,32 (s, 3H), 2,83 (t, J=5,S8 Hz, 2H), 3,77 (1, J=5,68 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,S8 (s, 2H), 6,58 (s, 1 H), 6,79 (dd , J=8,79, 2,38 Hz, l H), 6,89 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,20 (m, 3H) , 8,10 (s, 1H).

Ejemplo 1(5):

6-metoxi-N-[2 -(trifl uorometil)fenil-1 ,3,4,9-tetrahidro-2H-j3-carbolin-2-carboxamida CCF: Rf 0,32 (acetato de elilo : hexano = 1 : 1); RMN (CDCIJ) : ~ 2,90 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 6,83 (dd, J=8,79, 2,56 Hz, 1 H), S,95 (d, J=2,38

Hz, 2H), 7,16 (m, 1 H), 7,21 (d, J=8,60 Hz, 1 H), 7,53 ("1, J=7,87 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=7,87 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,11 (d, J=8,24 Hz , lH). Ejemplo 1 (S): N-(3,5-diclorofenil)-S-meloxi-1 ,3,4, 9-letrahidro-2 H-p-carbolin-2 -ca rboxa mida

CCF: Rf 0,34 (acetato de etilo. didorometano = 1 : 9); RMN (DMSQ-ds): /) 2,73 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,80 (t, J=5,49 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,67 (dd, J=8,79, 2,38 Hz, 1H), 6,90 (d, J=2,38 Hz, 1 H), 7,12 (1, J=1 ,74 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=8,60 Hz, lH), 7,61 (d, J"' 1 ,65 Hz, 2H), 9,04 (s, 1 H), 10,71 (s, 1H),

Ejemplo 1 (7):

l-oxo-N-fenil-l ,3,4, 9-letrahidro-2 H-p-carbolin-2-carbo xamida CCF: Rf 0,36 (hexano : acetato de etilo = 4 : 1): RMN (OMSQ-ds): Ó 3,08 (1, J=6,59 Hz, 2H), 4,29 (1, J=6,68 Hz, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,46 (d, J=8,42 Hz,

1H), 7,57 (m, 2H), 7,68 (d, J=8,06 Hz, lH), 11,36 (s, lH), 11,91 (s, 1H).

Ejemplo 1 (8):

N-(3-metilfenil)-1-0x0-1 ,3 ,4,9-letrahidro-2H-p-carbolin;-2-carboxamida CCF: Rf 0,37 (hexano : acetato de etilo = 4 : 1):

RMN (DMSO-ds): Ó 2,30 (s, 3H) , 3,08 (1, J=6,59 Hz, 2H), 4,28 (1. J::6,68 Hz, 2H), 6,92 (d, J=7,51 Hz, 1H), 7,1 1 (m, 1 H), 7,23 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,46 (d, J=8,42 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=8,06 Hz, 1H), 11 ,32 (s, 1H), 11 ,90 (s, 1H).

Ejemplo 1 (9):

N-(3, 5-dimetilfeni 1)-1-ox0-1 ,3,4 ,9-tetrahid ro-2H-p-ca rbolin-2-carboxamida

CCF: Rf 0,40 (hexano : acelato de etilo --4 : 1);

RMN (OMSo-ds): ó 2,26 (s, 6H), 3,07 (1, J-=6,59 Hz, 2H), 4,28 (1, J--6,59 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,46 (d, J--8,42 Hz, 1H), 7,68 (d, J::8,06 Hz, 1H), 11,28 (s, 1H), 11,88 (s, 1H), Ejemplo 1(10):

1-(3-fluorofenil)-N-fenil-1 ,3,4 ,9-tetrahidro-2H-p-al rbolin-2 -carboxamida

CCF: Rf 0,22 (hexano : acetato de etilo = 4 : 1); RMN (DMSO-d¡;): ó2,86(m, 2H), 3,16 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,21 (m, 13H), 8,75 (s, 1H), 11,02 (s, 1H). Ejemplo 1(11):

1-(3-fluorotenil)-N-(3-metilfenil)-1 ,3,4 ,9-tetrahidro-2 H_ P-carbolin-2-carboxamida CCF: Rf 0,26 (hexano: acetato de etilo = 4 : 1);

RMN (DMSo-ds): S 2,25 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,78 (d, J=7,69 Hz, 1H), 7,08 (m,6H), 7,39 (m, 5H), 8,68 (s, 1H), 11 ,02(s, 1H).

Ejemplo 1(12):

N-(3,5-dimetilfenil)-1-(3-fluorofenil)-1 ,3,4, 9-tetrahid ro-2H-p-carbolin-2 -carboxamida CCF: Rf 0,29 (hexano: acetato de etilo = 4 : 1);

RMN (OMSQ-ds): ó 2,20 (s, 6H), 2,84 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,08 (m, 7H), 7,40 (m, 3H), 8,60 (s, 1H), 11,01 (s, 1H).

Ejemplo 1 (13):

N-(3-metilfenil)-4, 9-dihid roespi roIP-carbolin-1 ,1 '-dclopentano]-2(3H)-carboxamida CCF: Rf 0,37 (hexano , acetato de etilo = 4 : 1);

RMN (DMSQ-dlS) : & 2,00 (m, 6H), 2,34 (m, 5H), 2,75 (1, J::5,40 Hz, 2H), 3,77 (I, J::5,49 Hz, 2H), 6,73 (d, J::7,32 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,09 (1, J::7,78 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 8,83 (s, 1H), 10,48 (s, 1H).

Ejemplo 1(14):

N-(3-metoxifenil)-1 ,3,4 ,9-tetrahidro-2H-P-carbolin-2-carboxamida Tiempo de retención en HPlC: 3,77 min,: Masa (ESI, Pos, 20V): miz 322 (M+H)', Ejemplo 1(15):

N-[3-(meliltio )fenil]-1 ,3,4, 9-tetrahidr0-2H-¡3-carbolin-2-carboxamida Tiempo de retención en HPlC: 3,88 min.; Masa (ESI, Pos, 20V): miz 338 (M+H)*. Ejemplo 1(16):

N-(3-f1uorofenil)-1,3,4 ,9-tetrahidr0-2H-p-carbolin-2-cal'boxamida Tiempo de retención en HPlC: 3,82 min.; Masa (ESI, Pos. 2OV): miz 310 (M+H)'.

Ejemplo 1(17): N-(4-fenoxifen il)-1 ,3,4, 9-lelrahidro-2H-f3-carbolin-2-ca rboxamida Tiempo de retención en HPLC: 4,06 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 767 (2M+Ht, 384 (M+Hf.

Ejemplo 1 (18): 5 N-(3,5-difluorofenil)-1 ,3,4,9-tetra hidro-2H-f3-carbolin-2: -carboxamida

Tiempo de retención en HPl C: 3,93 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 328 (M+Hf . Ejemplo 1(19): N-(3-fenoxifenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPlC: 4,13 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 345 (M+H)·.

10 Ejemplo 1(20): N-(4-fe noxifenil)-3A-dihidroisoq uinolin-2( 1 H)-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 4,06 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 345 (M+H)*. Ejemplo 1(21): N-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihid roisoq uinolin-2( 1 H)-carboxamida

15 Tiempo de retención en HPLC; 4,10 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 323, 321 (M+H)'. Ejemplo 1(22): 3-1(8,9-dihidropirido(2,3-b]-1 ,6-naftiridin-7(6H)-ilca rbonil)ami no )benzoato de metilo Tiempo de retendón en HPlC: 3,07 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 363 (M+H)'. Ejemplo 1(23) :

20 N-[3-(metiltio)feni~-8,9-dihidropirido[2 ,3-b]-1 ,6-nafti ridi n-7(6H)-carboxamida Tiempo de retención en HPlC: 3,16 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 351 (M+H)'. Ejemplo 1(24);

N-(3-fluorofenil)-8 ,9-dihidropirido[2,3-b]-1 ,6-naftiridi n-7 (6H) -carboxamida Tiempo de retendón en HPlC: 3,09 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 323 (M+H(

25 Ejemplo 1 (25): N-(3 ,5-difluorofenil)-8,9-dihidropirido[2,3-b )-1,6-naftiriclin-7(6H)-ca rboxamida Tiempo de retención en HPl C: 3,18 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 341 (M+H( Ejemplo 1(26):

6-metil-N-(2-(trifluorometil)feni~-3,4-dihidroquinolin-1 (:~H)-carboxamida

30 Tiempo de retención en HPlC: 4,1 7 min.; Masa (ESt, Pos. 20V): miz 335 (M+H)'. Ejemplo 1 (27): 3-{l(S-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)carboniljamino}benzoato de metilo Tiempo de retención en HPlC: 3,91 min., Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 325 (M+H)'. Ejemplo 1(28):

35 6-metil-N-[3-(trifluorometil )fenil)-3,4-dihid roq uinolin-l (4! H)-carboxamida Tiempo de retención en HPlC: 4,17 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 335 (M+H)'.

Ejemplo 1 (29):

6-metil-N-IJ..{metiltio)fenilj-3, 4-dihidroquínolln-1 (2H)-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 4,04 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 313 (M+H)'. Ejemplo 1(30): N-(2,6-dicloropiridin-4-il)-6-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 4,11 mln.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 338, 336 (M+H)'. Ejemplo 1(31): N-fenil-1 ,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2-carboxamid a Tiempo de retención en HPLC: 3.69 min.; Masa (ESt, Pos. 20V): miz 292 (M+H)'. Ejemplo 1 (32): N-butil-1 ,3,4,9-tetrahidro-2 H-P-carbolin-2-carboxamid a Tiempo de retención en HPLC: 3,62 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 272 (M+H)'. Ejemplo 1(33): N-ciclohexil-1 ,3 ,4 ,9-tetrahidro-2 H-p-carbolin-2-carbox amida Tiempo de retención en HPLC: 3,73 min.: Masa (ESI, Pos. 20V): miz 298 (M+H)'. Ejemplo 1(34): N-(3, 4 -<liclorofenil)-1 ,3 ,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 4,00 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 362, 360 (M +H)" . Ejemplo 1 (35):

N-(2-metoxifenil)-1 ,3,4, 9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2 -carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,78 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 322 (M+Hf. Ejemplo 1(36):

N -(4-metoxifenil)-1 ,3,4, 9-tetrahidro-2H-P-carbolin-2 -carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,62 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 322 (M+H)'. Ejemplo 1 (37): N-[2 -(trifluorometil)feniQ-1 ,3,4, 9-tetrahidro-2 H-P-carbolin-2-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,82 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 360 (M+H)". EjemplO 1 (38): N-(2-fluorofenil)-1 ,3,4, S-letrahidro-2H-n-carbolin·2-carboxamida Tiempo de retendón en HPLC: 3,67 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 310 (M+H)'. Ejemplo 1 (39): N-bencil-1 ,3,4, 9-tetrahidro-2H-p..carbolin-2-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,67 min.; Masa (ES], Pos. 20V): miz 306 (M+H)'. Ejemplo 1(40): N-( 4 -fluorofenil)-1 .3,4, 9-lelrahidro-2H-n-carbolin-2-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,73 min., Masa (ES!, Pos. 20V): mIz 310 (M+Hf.

22

Ejemplo 1(41):

N-(3, 5-diclorofenil )-1 ,3.4 ,9-tetrahidro-2H-I3-carbolin-2,-carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 4,08 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 362, 360 (M+H)'. Ejemplo 1(42): N-pentil-1 ,3,4 ,9-tetrahidro-2H-I3-carbolin-2-ca rboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 3,75 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 57 1 (2M+H)', 286 (M+H)'. Ejemplo 1 (43): N-(2-feniletil)-I,3, 4,9-tetra hidro-2 H-p-carbolin-2 -carbo>xamida

Tiempo de retención en HPLC: 3,73 min,; Masa (ESI , Pos. 20V): miz 320 (M+H)'.

Ejemplo 1 (44): N-(2 ,3-diclorofenil)-1,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2 --carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 4,00 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 362, 360 (M+Hf.

Ejemplo 1(45):

3-[( 1 ,3,4, 9-tetrahidro-2 H-p-carbolin-2 -ilcarbonil)amino )benzoato de etilo

Tiempo de retención en HPLC: 3,80 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 727 (2M+H)', 364 (M+H)'. Ejemplo 1(46):

N-(3-fenoxifenil)-1 ,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2 -ca rboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 4,04 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 384 (M+Hf.

Ejemplo 1(47):

N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1 ,3,4 ,9-tetrahidro-2 H .p.c:arbolin-2-carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 4,19 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 428 (M+H)".

Ejemplo 1 (48):

N-[3-0uoro-5-(triOuorometil)feniij-l ,3,4,9-tetrahidro-2 H-p-carbolin-2-carboxamida

Tiempo de retención en HPlC: 4,04 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 378 (M+H)'.

Ejemplo 1 (49):

N-(3-cloro-5-Ouorofenil)-1 ,3,4, 9-telrahidro-2H-p-carbo lin-2 -carboxamida

Tiempo de retención en HPlC: 3,99 min.; Masa (ESI, Pos. 2rN): miz 344 (M+H)'.

Ejemplo 1(50):

N-(3-( ciclopenliloxi)fenil)-1 ,3,4, g·tetrahidro-2 H.¡l-earbolin·2-carboxamida

Tiempo de retención en HPlC: 4,04 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 376 (M+H)'.

Ejemplo 1(5 1):

N-(3-( CiClohexiloxi)fenil}1 ,3,4 ,9-tetrah idro-2H·p-carboUn·2 ·carboxamida

Tíempo de retención en HPlC: 4,11 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 390 (M+H)'.

Ejemplo 1 (52)'

35 N-(2, 6-dicloropirid in-4-il)-1 ,3,4 ,9-tetrahid ro-2 H -¡loca rbolin-2-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,88 min.; Masa (ES!. Pos. 20V): miz 363, 361 (M+H)'.

Ejemplo 1 (53): 6-metoxi-N-fenil-1-(trifluorometil)-1 ,3,4 ,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,86 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 390 (M+H)'. Ejemplo 1 (54): N.( 4-clorofeni 1)-6-metoxi-1-(trifluorometil)-1 ,3,4, 9-tetrahidro-2H-p-carbolin-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 4,00 min., Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 426, 424 (M+H)'. Ejemplo 1 (55): N-(3-dorofeni 1)-6-metoxi-l -(trifluorometil)-1 ,3,4 ,9-tetrclhidro-2H-p-carbolin-2-carboxa mida

Tiempo de retención en HPLC: 4,00 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 426, 424 (M+H)' Ejemplo 1 (56): N-ciclohexil-6-metoxi-1-(trifluorometil)-1 ,3,4 ,9-tetrah id ro-2H ,p-carbolin-2-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,93 min., Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 791 (2M+Hf, 396 (M+H)*. Ejemplo 1 (57): N-(3,4-diclorofenil)·S-metoxi-1 -(trifluorometil)-1 ,3,4, 9-tetrahidro-2H-I3-carbolin-2 -ca rboxamida Tiempo de retención en HPLC: 4,15 min., Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 460, 458 (M+Hf. Ejemplo 1 (58): 6-metoxi-l-(trifluorometil)-N-[3-(trifl uorometil)feniij-l ,3,4, 9-tetrahidro-2 H-p-carbolin-2-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 4,06 min.: Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 458 (M+H)·. Ejemplo 1(59): N-hexil-6-metoxi-l-(trifluorometil)-1 ,3,4 ,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2 -carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 4,04 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 795 (2M+H), 398 (M+H)+. Ejemplo 1(60): 6-meloxi-N-( 3-meloxifenil}-I-(trifluoromelil)·1 ,3,4,9-tetrahidro-2 H-I3-carboli n-2 -carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,86 min.: Masa (ESI, Pos. 20V): miz 420 (M+H)'. Ejemplo 1(61): 6-meIOxi-N-( 4-meloxifenil)-l-(trifluoromelil)-1 ,3,4 ,9-tetrahidro-2H·I3-carbolin-2-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,80 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 420 (M+H)·. Ejemplo 1(62) : N-(3-fluorofenil)-6-metoxi-1-(trifluoromelil)-1 ,3,4,9-letr ahidro-2H-p-carbolin-2 -carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,93 min.; Masa (ESI, Pos. 20V); mIz 408 (M +Hf. Ejemplo 1 (63) : N-bencil-6-metoxi-1 -(trifluorometil)-I,3,4,9-tetrahidro-:~H-P-carbolin-2-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,82 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 404 (M+ H)'. Ejemplo 1 (64):

35 N-( 4-fluorofenil)-6-melox j-,-(trifluorometil)-' ,3,4, 9-letrahidro-2H-p-carbolin-2 -carboxamida Tiempo de relención en HPLC: 3,88 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 408 (M+ H)'.

Ejemplo 1(65):

6-metoxi-1-(trifluorometil)-N-[4-(trifluorometil)fenil)-1 ,3,,4,9-tetrahid ro-2H-Il-carbolin-2-carboxamid a

Tiempo de retención en HPLC: 4,06 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 458 (M+H)".

Ejemplo 1(66):

N-{3 ,5-diclorofenil)-6-metoxi-1-{trifluoromelil)-1 ,3 ,4,9-1etrahidro-2H-Il-carbolin-2-carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 4,22 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 458 (M+H)*.

Ejemplo 1 (67): N-(2 ,5-diclorofenil)-6-metoxi-1 -(trifluorometil)-1 ,3,4, 9-tetrahidro-2H-I}-carbolin-2-carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 4,13 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 460, 458 (M+H)".

Ejemplo 1(68):

6-metoxi-N-pentil-1-(trifluorometil)-1 ,3,4 ,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2-carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 3,91 min.; Masa (E SI, Pos. 20V): miz 767 (2M+H)", 384 (M+H)". Ejemplo 1 (69):

6-metoxi-N-(2-feniletil)-1 -(trifluorometil)-1 ,3,4 ,9-tetrahid ro -2H-Il-carboli n-2-ca rboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 3,86 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 418 (M+H)'.

Ejemplo 1 (70):

N-(2 ,3-diclorofenil )-6--metoxi-1-(trifluorometil)-1 ,3,4 ,9-tetrahldro-2H-Il-carbolin-2-carboxa mida

TIempo de retención en HPLC: 4,06 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 460, 458 (M+H)". Ejemplo 1(7 1): N-(3-cianofenil)-6-metoxi-1-(trifluorometil)-1 ,3,4 ,9-tetn3hidro-2H-I}-carbolin-2-carboxamida

Tiempo de retenci6n en HPLC: 3,84 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 829 (2M+H)', 415 (M+H)*. Ejemplo 1 (72) :

4-({{6-metoxi-l-(trifluorometil)-1 ,3,4,9-tetrahidro-2H-Il-carbOli n-2 -il)carbonil}amino)benzoato de etilo

Tiempo de retención en HPLC: 3,97 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 462 (M+H)'. Ejemplo 1(73): 6-metoxi-N-(4-fenoxifenil)-1 -(trifluorometil)-1 ,3,4 ,9-tetrahidro-2 H-Il-carbolin-2 -carboxa mida

Tiempo de retención en HPLC: 4,13 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 482 (M+H)+. Ejemplo 1(74): 3-({[6-metoxi-1-(b"ifluoromelil)-1 ,3,4 ,9-tetra hidro-2H-Il-carbolin-2 -il)carbonil}amino )benzoato de etilo Tiempo de retención en HPLC: 3,97 min.; Masa (ESt, Pos. 20V): miz 462 (M+H)'. Ejemplo 1(75) : 6-metoxi-N-(3-fenoxifenil)-1-(trifluorometil)-1 ,3,4 ,9-tetrahidro-2H-Il-carbolin-2-carboxa mida Tiempo de retención en HPLC: 4,13 min.: Masa (ESI, Pos. 20V): miz 482 (M+H)· . Ejemplo 1 (76): N-( 4-clanofenil)-6-metoxi-1 -(trifluorometil)-1 ,3,4 ,9-tetmhidro-2H-p-carboli n-2-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,84 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mJz 415 (M+Hf .

Ejemplo 1 (77):

N .(3,5-difluorofenil)-6-meloxi-1-{lrifluoromelil)-1 ,3.4 ,9··lelrahidro-2H·p-carbolin-2-carboxamida Tiempo de retención en HPlC: 4,00 min,; Masa (ESI, Pos, 20V): mIz 426 (M+Ht. Ejemplo 1 (78):

N-[3 ,5-bis(lrifluorometil )fenil)-6-meloxi-l-(trifluorometi 1)-1 ,3,4 ,9-telrahidro-2H-p-carbolin-2-carboxamida Tiempo de retención en HPlC: 4,26 min,; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 526 (M+H)". Ejemplo 1 (79):

N-[3-f1uoro-5-(trifluoromelil )fenil)-6-melox i-l-(lrifluorornetil)-l ,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2-carboxamida Tiempo de retención en HPlC: 4,13 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 476 (M+Hf. Ejemplo 1(80):

N-(3-<:loro-5-fluorofenil)-6-metoxi-1-(trifluorometil)-1 ,3,4,9-telrahid ro-2H -p-carbolin·2-carboxamida Tiempo de retención en HPlC: 4,10 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 444, 442 (M+H)". Ejemplo 1 (81):

N-[3-( ciclopentiloxi )fenil)-6-metoxi-1-(trifluorometiJ)-1 ,3.4,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2 -carboxamida Tiempo de retención en HPlC: 4,17 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 947 (2M-+H)+, 474 (M+H)+. Ejemplo 1(82):

N-[3-{ ciclohexiloxi)fenil)-6-metoxi-l-(trifluorometil)-1 ,3, 4,9-tetrahidro-2 H-!l-carbolin-2-carboxamida Tiempo de retención en HPlC: 4,26 min.; Masa (ESI, Pos, 20V): miz 488 (M+H". Ejemplo 1(83):

N-(2 ,6-dicloropiridin-4-il)-6-metoxi-1-(trifluorometil)-1 ,:~,4,9-tetrah idro-2H-p-carbolin-2 ·carboxamida Tiempo de retención en HPlC: 4,02 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 461, 459 (M+Hf. Ejemplo 1(84):

3-[(l ,3.4,9-telrahidro-2H-p-carbolin-2·lIcarbonil)amino]benzoato de metilo

Tiempo de retención en HPlC: 3,77 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mIZ 699 (2M-+H¡-, 350 (M+Hf. Ejemplo 1(85): 3-{[(6-metox¡'1,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2-il)cart)Onil]amino}benzoato de metilo

Tiempo de retención en HPLC: 3,17 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mfz 759 (2M+H)", 380 (M+H)". Ejemplo 1(86):

N-(3-<:lorofenil)-1 ,3,4 ,9-tetrah idro-2H-p-carboli n-2-carboxamida CCF: Rf 0,49 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1);

RMN (C0300): Ó 2,85 (m, 2H), 3,87 (1, J=9,OO Hz, 2H), 4,73 (1, J=1,46 Hz, 2H), 7,01 (m, 3H), 7,22 (1, J=8,06 Hz, lH), 7,29 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,53 (t, J=2,01 Hz, lH).

Ejemplo 2: (Ejemplo de referencia)

2-acetil-l-(3-f1uorofenil)-2 ,3,4 ,9· telrahidro-1 H-p-carbo!ina

A una disolución de 1-(3-fluorofenil)-2,3.4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina (161 mg) en tetrahidrofurano (60 mi) se le ai'ladió trietilamina (0,09 mi) y cloruro de acetilo (0,Cl45 mi) sucesivamente en hielo y se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se [e añadió ácido clorhidrico 1 N. Se lavaron los cristales depositados con agua, se dispersaron en metanol '1 se concentraron a presión reducida dando los compuestos del Utulo (158 mg) que tienen los siguientes datos fisicos,

CCF: Rf 0,20 (hexano : acetato de etilo =1 : 1);

RMN (DMSO-ds): ó 2,18 (m, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 4,14 (m, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 7,06 (m, 5H), 7,39 (m, 3H), 10,94 (m, 1H). Ejemplo 2(1 )-Ejemplo 2(5): (Ejemplos de referencia) Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 2 usando el derivado correspondiente en lugar de ,

(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina, se obtuvieron los siguientes compuestos en la presente invención. Ejemplo 2(1): 2-acetil-1-(trifluorometil)-1 ,2,3.4, 5,1 O-hexahidroazepino(3.4-b lindol CCF: Rf 0,38 (hexano : acetato de etilo:;: 2 : 1);

RMN (DMSO-ds): ó 1,64 (m, l H), 2,16 (m, 4H), 2,74 (m, 1H), 3,10 (m, lH), 3,58 (m, lH), 4,44 (m, lH), 6,38 (m, lH), 7,07 (m, 2H), 7,36 (m , 1 H), 7,51 (d, J=7,87 Hz, 1 H), 11,13 (m, 1H). Ejemplo 2(2): 2-acetil-l-(3-fluorofenil)-1 ,2, 3.4,5, 1 O-hexa hidroazepino[3,4-b]indol

CCF: Rf 0,17 (hexano : acetato de elilo '" 2 : 1); RMN (DMSO-ds):ó 1,80 (m, 2H), 2,20 (m, 3H), 2,64 (m, lH), 3,03 (m, 2H), 4,02 (m, lH), 7,07 (m, 8H), 7,50 (m, lH), 11 ,09 (m, lH).

Ejemplo 2(3): 2-acetil-l ,2,3,4,5,10-hexahidroazepino[3,4-b]indol CCF: RfO,51 (diclorometano : metanol: agua amoniacal = 9: 1 : 0,1): RMN (DMSO-d6): o1,86 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,25 (m, lH),

7,39 (m, 1 H), 10,99 (s, 1 H). Ejemplo 2(4): 2-acetil-6-metoxi-l-(trifluorometil)-2, 3, 4 ,Q-tetrahidro-1 H-p-carbolina CCF: RfO,28 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1); RMN (DMSO-ds): o2,22 (m, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,5."3 (m, lH), 3,75 (s, 3H), 4,52 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 6,78 (dd,

j:8,79, 2,56 Hz, lH), 6,96 (d, j:2,38 Hz, IH), 7,30 (m, 1H), 10,88 (m, , H). Ejemplo 2(5): 2-acetil-7 -metoxi-l-(trifluorometit)-1 ,2,3,4,5,10-hexahidroazepino[3,4-b]indol CCF: Rf 0,36 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1); RMN (DMSO-ds): ó 1,65 (m, lH), 2,08 (m, lH), 2,18 (m, 3H), 2,71 (m, lHl, 3,06 (m, lH), 3,56 (m, lH), 3,75 (s, 3H),

4,36 (m, lH), 6,46 (m, 2H), 6,99 (d, j=2,38 Hz, 1H), 7,25 (m, lH), 11,04 (m, lH).

Ejemplo 3: (Ejemplo de referencia) 1-(trifluorometil)-1 ,2,3,4,5,1 O-hexa hidroazepino[3,4-bJ.indol

A una disolución de [3-(1 H-indol-J.il)propillamina (B66 mg) en ácido acético (50 mi) se le añadió 1-etoxi-2,2,2trifluoroetanol (1,21 g) '1 se sometió a reflujo durant,e 5 horas. Se enfrió la mezda '1 luego se concentró a presión reducida. Al residuo se le ai'iadió acetato de etilo '1 hexano '1 se extrajo con ácido dorhldrico 1 N. Se neutralizó la fase acuosa con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, se le ai'iadió cloruro de sodio hasta saturaCión y luego se extrajo con acetato de elilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro '1 luego se concentró a presión reducida dando los compuestos del titulo (654 mg) que tienen los siguientes datos físicos.

CCF: Rf 0,49 (diclorometano: metanol : agua amoni&cal = 9 ' 1 : 0,1):

RMN (CDCI3): S 1,93 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,56 (q, J=8,24 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,55 (d, J=7,87 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H).

Ejemplo 4: (Ejemplo de referencia)

2-(cloroacetil)-1-(J.fluorofenil)-1 ,2,3,4,5,1 0-hexahidroazepino[3,4-b lindol

A una disolución de 1-(J.fluorofenil)-1,2,3,4,5,10-hexahidroazepino[3,4-blindol (282 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se le ar'iadió trietilamina (0,17 mi) '1 cloruro de dorQacetilo (0,08 mi) sucesivamente en hielo y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se lavó la fase orgánica con agua, bicarbonato de sodio saturado '1 salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concenlró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante Ctomatografia en columna sobre gel de silice (hexano : acetato de etilo = 3 : 1) dando los compuestos dellílulo (202 mg) que tienen los siguientes datos fisicos.

CCF: Rf 0,24 (hexano : acetato de etilo = 4 . 1);

RMN (CDCh): S 1,95(m, 2H), 2,78 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 4,13 (m, 3H), 7,12 (m, 8H), 7,57 (m, 1H), 8,36 (m, 1H)_

Ejemplo 5: (Ejemplo de referencia)

1-(3-fluorofenil)-2-({l5-(trifluoromelil)piridin-2-iI1tio}acel:ll)-1 ,2,3,4,5,1 O-hexahidroazepino(3, 4-b1indot

'1 O

N~S

~ ~

F CF,

A una disolución del compuesto preparado en el ejemplo 4 (88 mg) en dimetilformamida (1 mi) se le añadió 5(trifluorometil)piridina-2-tiol (48 mg), carbonato de potasio (56 mg) y yoduro de tetra-n-bulil-amonio (12 mg) sucesivamente '1 se agitó la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le ai'iadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la félse orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró a presión reducida. Se lavó el residuo con un disolvente mixto de hexano y acetato de etilo dando los compuestos del título (39 rng) que tienen los siguienles datos físicos.

CCF: Rf O, 19 (hexano : acetalo de elilo = 4 : 1); RMN (DMSO-de): o 1,82 (m, 2H), 2,67 (m, 1 H), 3,08 (m, 2H), 4,36 (m, 3H), 7,18 (m, 10H), 7,95 (m, 1 H), 8,47 (m, 1 H), 11,09 (m, 1H).

Ejemplo 5(1)-Ejemplo 5(11): (Ejemplos de referencia) Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 5 usando los compueslos preparados en el ejemplo 4 o el derivado correspondiente en lugar del mismo y 5-(trifluoromelil)piridina-2-tiol o el derivado correspondiente en lugar del mismo, se obtuvieron los siguientes compuE~stos en la presente invención. Ejemplo 5(1):

2-({(5-(trifiuorometil)piridin-2 -it]tio}acetil)-2,3 ,4, 9-tetrahid roo' H-p-ca rbolina

CCF: Rf 0,38 (hexano : acetato de etilo::: 1 : 1);

RMN (CDCI3): 8 2,89 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,33 (rn, 2H), 4,87 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,50 (m, lH),

7,68 (dd, J=8,42, 2,38 Hz, 1H), 7,93 (m, lH), 8,60 (m. lH).

Ejemplo 5(2) :

2-{(2,5-dimeloxifenil)tiojacetilr2,3,4,9-tetrahidrO-1H-I~carbolina

CCF: Rf 0,23 (hexano . acetato de etilo =1 : 1);

RMN (CDCb): 8 2,85 (m, 2H), 3,82 (m, 10H), 4,77 (m, 2H), 6,76 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,34 (m, lH), 7,48 (m, lH),

7,87 (m, lH).

Ejemplo 5(3):

6-metoxi-l-(trifi uorometil)-2-( {[5-(trifluorometil )piridin-"~-iljtio)acetil)-2, 3,4, 9-telrahidro-l H-p-carbolina

CCF: Rf 0,43 (hexano : acetato de etilo'" 2 : 1);

RMN (DMSO-ds): o2,93 (m, 2H), 3,60 (m, lH), 3,76 (s, 3H), 4,57 (m, 3H), 6,29 (m, lH), 6,79 (m, lH), 6,99 (m, lH),

7,31 (m, 1H), 7,58 (m, lH), 7,99 (m, lH), 8,57 (m, lH), 10,95 (s, lH). Ejemplo 5(4): 2 -{[(2, S-dimetoxifenit)tio jacetil}-l-( 3-fluorofenil)-1 ,2 ,3A,5, 10-hexahidroazepino[3,4-bjindol CCF: RF 0,40 (hexano : acetato de elilo:: 2: 1); RMN (DMSO-de): 8 1,79 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,66 (m, 6H), 4,10 (m, 3H), 6,92 (m, 9H), 7,36 (m, 2H),

7,51 (m, 1H), 11,09(m, lH). Ejemplo 5(5): 1-(trifluorometil)-2-(([5-(trifluoromelil)piridin-2 -iIJtio}ace til)-1 ,2,3,4,5,1 D-hexahidroazepno[3, 4 -bjindol CCF: Rf 0,36 (hexano : acetato de etilo = 4 : 1); RMN (DMSD-cle): 82,06 (m, 2H), 2,77 (m, lH), 3,13 (m, lH), 3,68 (m, lH), 4,28 (m, 3H), 6,56 (m, lH), 7,08 (m, 2H),

7,37 (m, 1 H), 7,56 (m, 2H), 7,96 (m, lH), 8,41 (m, lH), 11,16 (m , 1 H).

Ejemplo 5(6):

2 -{[{2, 5-dimetoxifenil)tio Jacetil}-1-(trifluorometil)-1 ,2,3,,4,5, 10-hexahidroazepno(3,4-b)indol CCF : Rf 0,21 (hexano : acetato de etilo = 4: 1); RMN (DMSO-de): Ó 2,02 (m, 2H), 2,76 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 3,67 (m, 7H), 4,05 (m, 2H), 4,48 (m, 1 H), 6,61 (m, 4H),

7,01 Cm, lH), 7,12 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,52 (d, J:::7,87 Hz, 1 H), 11,22 (m, lH).

Ejemplo 5(7) :

2-C{(5-(trifiuorometil)piridin-2 -il)tio }acetil)-1.2 ,3,4,5,1 0-hexahidroazepino[3.4-b)indol

CCF: Rf 0,26 (hexano : acetato de etilo = 3 : 2);

RMN (DMSO-de): o1,91 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,26 (m, lH), 7,45 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 8,46 (m, lH), 11,00(m. 1H).

Ejemplo 5(8) :

2 -{[(2 ,5-dimetoxifenil)tio]acetiI}-1 ,2,3,4,5,1 O-hexahidmazepino(3, 4-b]indol CCF: Rf 0,20 (hexano : acetato de etilo'" 3 : 2);

RMN (DMSO-de): 15 1,90 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,57 (m, 3H), 3,81 (m, 7H), 4,76 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,98 (m,2H), 7,26 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 11,01 (m, 11-1).

Ejemplo 5(9) :

2 -{[ (2 ,5-dimetoxifenil)tio]acetil}-6-metoxi-l-(trifluorometil)-2,3,4, 9-tetrahidro-l H-j3-carbolina CCF: Rf 0,29 (hexano: acetato de etilo'" 2 : 1); RMN (DMSO-ds): ó 2,88 (m, 2H), 3,59 (m, tOH), 4,10 (m, 2H), 4,50 (m, l H), 6,20 (m, lH), 6,75 (m, 2H), 6,92 (m, 3H),

7,30 (m, lH), 10,90 (m, l H).

Ejemplo 5(10): 7 -metoxi-l-(trifluoromelil)-2-({{5-(trifluorometil) pjridin-~1-illtio}acetil)-1 ,2,3,4 ,5, 1 O-hexahidroazepino[3,4-b lindol CCF: Rf 0,34 (hexano : acetato de etilo'" 3 : 1);

RMN (DMSO-ds): ó 1,93 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,11 (m, lH), 3,66 (m, 1 H), 3,75 (m, 3H), 4,44 (m, 3H), 6,61 (m, 2H), 7,02 (d, J=2,38 Hz, 1 H), 7,26 (m, 1H), 7',56 (m, 1H), 7,95 (m, 1 H), 8,46 (m, l H), 11,05 (m, lH). Ejemplo 5 (11 ); 2-{((2,5-dimetoxifenil)tio]acelil}-7 -metoxi-l-(trifluorometil)-1 ,2,3,4 ,5,1 O-hexahidroazepino[3,4-b)indol CCF: RfO,35 (hexano : acetato de etilo = 2 :1);

RMN (DMSO-ds): ó 1,85 (m, lH), 2,11 (m, lH), 2,72 (m, lH), 3,08 (m, lH), 3,66 (m, 10H), 4,02 (d, J=15,01 Hz, lH), 4,21 (m, lH), 4,46 (m, lH), 6,64 (m, 5H), 7,00 (d, J=2,3 Hz, lH), 7,26 (m, lH), 11,08 (m, lH).

Ejemplo 6: (Ejemplo de referencia)

N-(3-melilfenil )-I-(trifluorometil)-3, 4 ,5, 1 0-tetrahidroaz~~pino[3,4-blindol-2(1 H )-carboxamida

Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 1 usando los compuestos preparados en el ejemplo 3 en lugar de 2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina y l-isocianato-3-metilbenceno en lugar de l-isocianato-3(trifluorometil)benceno, se obtuvieron los compuestos· del título que tienen los siguientes datos fisicos.

CCF: Rf 0,28 (hexano : acetato de etilo =4 : 1);

RMN (DMSO-da): S 1,75 (m, lH), 2,06 (m, lH). 2,24 (s. 3H), 2.76 (m, l H), 3,08 (m, 1H), 3,55 (m, lH), 4,42 (m, l H). 6,59 (m, lH), 6,81 (d, J=7,69 Hz, lH), 7,00 (m, lH), 7,11 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,06 Hz, lH), 7,51 (d, J=7,69 Hz, 1H), 8,77 (s, lH), 11,27 (s, lH).

Ejemplo 6(1)-Ejemplo 6(69): (Ejemplos de referencia) Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 6 usando tos compuestos preparados en el ejempto

3 o el derivado correspondiente en lugar del mismo y l -isocianato-3-metilbenceno o el derivado correspondiente en lugar del mismo, se obtuvieron los siguientes compuestos en la presente invención. Ejemplo 6(1)' N-(3-metilfenil)-3,4,S, 1o-tetrahidroazepino[ 3,4-b ]indol ..2( 11-1)-carboxamida CCF: Rf 0,23 (hexano : acetato de etilo ::: 2 . 1);

RMN (DMSO-d6): 15 1,89 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,72 (d, J=7,32 Hz, 1H), 6,99

(m, 3H), 7,24 (m, 3H), 7,39 (d, J=7,32 Hz, lH), 8,29 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).

Ejemplo 6(2): N-feni1-3,4,5,1 O-tetra hidroazepino[3, 4-b ]indol-2(1 H)-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,73 min.; Masa (ESI, Pos. 20Y): mIz 306 (M+H)'. Ejemplo 6(3): N-butil-3. 4,5,1 O-tetra hidroazepino[3, 4-b1indol-2( 1 H)-ca rboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,69 min.; Masa (ESI, Pos. 20Y): miz 286 (M+H)·. Ejemplo 6(4): N -(4-clorofenil)-3, 4 ,5 ,1 O-tetrahidroazepino(3, 4-b1indol-2(1 H)-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,89 min.; Masa (ESI, Pos. 20Y): miz 340 (M+H)'. Ejemplo 6(5): N'(3-dorofenil)-3,4 ,5, 1 0-tetrahidroazepino(3, 4-b1indol-2( 1 H)-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,91 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 342, 340 (M+H)*. Ejemplo 6(6): N-cidohexil-3,4,5,1 O-tetrahidroazepino[3,4-bjindol-2(1 H)-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,82 min" Masa (ESI, Pos. 20Y): mIz 312 (M+Hf. Ejemplo 6(7): N-(2-clorofenil)-3 ,4.5, 1 O-tetrahidroazepino[3, 4-b ]indol-2(1 H)-ca rboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,89 min.; Masa (ESI, Pos. 20Y): miz 342, 340 (M+H)·. Ejemplo 6(8): N-(3, 4-didorofenil)-3. 4,5, 1 O-Ietrahid roazepino(3, 4-b ]indol-2(1 H)-ca rboxa mida Tiempo de retención en HPLC: 4,04 min.; Masa (ESI, Pos. 20Y): miz 376.374 (M+H)'. Ejemplo 6(9): N-[3-(trifluoromelil)fen ilj-3, 4,5, lO-letra hidroazepino[3, 4-b lindol-2( 1 H)-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,99 min.; Masa (ESI, Pos. 20Y): mIz 374 (M+H)'. Ejemplo 6(1 O): N-(2 -metoxifenil)-3, 4 ,5. 1 O-telrahid roazepino[3, 4-bjind 01-2(1 H)-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,82 min.; Masa (ESI, Pos. 20Y): miz 336 (M+Hf.

Ejemplo 6(11): N-hexiI-3,4,5,l 0-tetrahidroazepino(3,4-b]indol-2(1 H)-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,95 min.; Masa (ESI, Pos. 20Y): miz 314 (M+ H)'.

Ejemplo6(12): N-(3-meloxifenil)-3, 4 ,5, 1 0-telrahidroazepi no(3, 4-b ]indol-2( 1 H)-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,75 min.; Masa (ESI. Pos. 20Y): miz 336 (M+ Hf. Ejemplo 6(13): N-( 4-meloxifenil)-3, 4 ,5, 1 O-telrahidroazepino(3,4-b )indol-2 (1 H)-carboxa mida Tiempo de relención en HPLC: 3,71 min.; Masa (ESI, Pos. 20Y): mIz 336 (M+H,..

3i

Ejemp!o 6(14):

N-[2-(trifluorometil)feniQ-3, 4 ,5, 1 0-tetrahidroazepinoI3, 4-b ]indo!-2( 1 H)-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3.88 min.; Masa (ESt, Pos. 20V): miz 374 (M+H)" EJemp!o 6(15): N-(2 ,4-didorofenil}-3,4 ,5, 1 O-telrahid roazepinoI3,4-b ]indo!-2( 1 H)-carboxa mida Tiempo de retención en HPLC: 4,08 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 376,374 (M+H(. Ejemp!o 6(16): 1(3,4,5, 10-tetrahidroazepino[3,4-blindo!-2(1 H)-i!carboni!)amino)acetato de etilo Tiempo de retención en HPLC: 3,49 mino: Masa (ES!, Pos, 20V): miz 316 (M+Hf. Ejemplo 6(17): N-(2-fluorofenil)-3,4,5,1 0·tetrahidroazepino[3,4-b Jindo!-2 (1 H)-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,77 min.; Masa (ES!, Pos. 20V): miz 324 (M+H)' Ejemplo 6(18): N-(3-f1uorofe nil)-3,4 ,5, 1 O-tetrah idroazepino[3, 4-b Ji ndo J-2( 1 H)-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,82 min.; Masa (ESI. Pos. 20V): miz 324 (M+Hf. Ejemp!o 6(19): N-( 4-fluorofeni!)-3 ,4,5,1 0-letrahidroazepino[3 ,4-bJindo !-2(1 H)-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 3,77 min.; Masa (ES!, Pos, 20V): miz 324 (M+Hf. Ejemplo 6(20): N-( 4-(trifluorometil)feni!)-3.4 .5, 1 0-Ietrahidroazepino[3A-b lindol-2( 1 H)-carboxamida Tiempo de relención en HPLC: 3,99 min.; Masa (ES!, Pos. 20V): miz 374 (M+H)'. Ejemplo 6(21): N-(3. 5-dic!orofenil)-3,4 ,5, 1 O-tetrah idroaze pino(3 ,4-bJindol-2( 1 H)-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 4,13 min.: Masa (ES !, Pos. 20V): miz 376, 374 (M+H", Ejemp!o 6(22): N-(2, S-diclorofenil)-3, 4,5,1 O-tetrahidroazepino[3,4-b)indo!-2(1 H )-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 4,10 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 376, 374 (M+H)'. Ejemplo 6(23): N-pentil-3 , 4 ,5, 1 O-Ielrahid roazepi no[3,4-b¡indol-2(1 H)-,:arboxamida Tiempo de retendón en HPLC: 3,82 min.; Masa (ES I, Pos, 20V): miz 300 (M+H)'. Ejemplo 6(24): N-(2-feniletil)-3,4 ,5, 1 O-tetrahidroazepino[3,4-b]indol-2(1 H)-carboxamid a Tiempo de retención en HPLC: 3,80 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 334 (M+H)', Ejemplo 6(25):

3 5 N-(2,3-diclorofenil)-3,4,5,1 O-tetra hidroazepino(3,4-blin.dol.2( 1 H)-ca rboxamida Tiempo de retención en HPLC: 4,06 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 376, 374 (M+H)'. Ejemplo 6(26):

N-(3-cianofenil)-3,4 ,5, 1 0-tetrahidroazepino[3, 4-b]indol-2(1 H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 3,75 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 331 (M+H)'.

Ejémplo 6(27):

4-[(3,4,5,1 O-tetrahidroazépino[3, 4-b]indol-2(1 H)-ilcarbonil)amino]benzoato de etilo

5: Tiempo de retención en HPlC: 3,89 min.; Masa (ES I, Pos. 20V): mIz 378 (M+H)·.

Ejemplo 6(28):

N-( 4-fenoxifenil)-3, 4,5,1 O-tetrahidroazepino(3, 4-blindol-2( 1 H)-carboxamida

TIempo de retención en HPlC: 4,04 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 398 (M+H)·.

Ejemplo 6(29):

[O: 3-{(3, 4,5, 10-tetrahidroazepino[3,4-b]indol-2(1 H)-ilcarbonil)amino]benzoato de etilo

TIempo de retención en HPlC: 3,86 min,; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 755 (2M+H)·, 378 (M+Hf.

Ejemplo 6(30):

N-isopropil-3, 4 ,5, 1 D-tetrahidroazepino(3, 4-b]indol-2(1 H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPlC: 3,58 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 272 (M+H)'.

15: Ejemplo 6(31):

N-( 4-danofenil)-3, 4, 5, 1 0-tetrahidroazepino(3, 4-blindol-2(1 H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 3,73 min.; Masa (ESI , Pos. 2OV): miz 331 (M+H)'.

Ejemplo 6(32):

N-(3,5-difluorofenil)-3,4 ,5,1 0-tetrahidroazepino[3, 4-b]indol-2(1 H)-carboxamida

20: Tiempo de retención en HPlC: 3,91 min.; Masa (ESI, Pos, 20V): miz 342 (M+Hf.

Ejemplo 6(33):

N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3, 4,5,1 O-tetrahidroaz:epino(3, 4-b Jindol-2( 1 H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPlC: 4,08 min ,; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 392 (M·tHf

Ejemplo 6(34):

25: N-(3-cloro-5-fluorofenil)-3, 4 ,5, 1 O-tetra hidroazepino[3, 4-b ]indol-2( 1 H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPlC: 3,99 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 360, 358 (M+H(,

Ejemplo 6(35):

N-(3-(ciclopentiloxi)fenil]-3, 4 ,5, 1 O-Ietrahid roazepino[ 3, 4-b ]indol-2(1 H)-ca rboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 4,08 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 390 (M.¡-H)·,

3 O: Ejemplo 6(36): N-(3-(ciclohexiloxi)fenil}-3,4 ,5, 1O-tetrahidroazepino(3, 4-b ]indol-2(1 H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 4, 17 min.; Masa (E SI, Pos. 20V): miz 404 (M.¡-H)·.

Ejemplo 6(37):

N-fenil-1-(trifluorometil)-3,4,5,1 O-tetrahidroazepino[3 ,4-blindol-2(1 H)-ca rboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 3,99 min.; Masa (ESI , Pos . 20V): miz 374 (M.¡-Hf, 354.

35: Ejemplo 6(38):

N-butil-1 -(trifluorometil)-3, 4, 5, 1 0-lelrahidroazepjno(3, 4-b ]indol-2( 1 H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 3,95 min,; Masa (ESI, Pos, 20V): miz 354 (M.¡-H)", 334.

33

Ejemplo 6(39):

N-(4-clorofenil)-1 -(lrifluoromelil)-3,4 ,5, 1 O-letrahidr08z epino(3, 4-b )indol-2(1 H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 4,13 min.; Masa (ESI. Pos. 20V): miz 408 (M+H)'. 388.

Ejemplo 6(40):

5: N-(3-clorofenil)-1-(lrifluorometil)-3, 4 ,5, 1 O-Ietrahidroaz epinO[3, 4-b )indol-2(1 H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 4,13 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 408 (M+H)', 388.

Ejemplo 6(41):

N-ciclohexil-1-(trifluorometil)-3,4, 5,1 O-tetrahidroazepir,o[3,4-b)indol-2( 1 H)-ca rboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 4,10 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 380 (M+H)', 360.

) O: Ejemplo 6(42):

N-(2 -clorofenil)-1-(trifluorometil)-3.4 ,5, 1 O-telrahidroaz epino[3,4-b )indol-2( 1 H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 4,10 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 408 (M+H)+, 388.

Ejemplo 6(43):

N-(3, 4-diclorofenil)-1-(trifluorometil)-3, 4 ,5, 1 0-tetrahidroazepino(3, 4-b )indol-2( 1 H)-carboxamida

15: Tiempo de retención en HPLC: 4,24 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 442 (M+H¡+, 422.

Ejemplo 6(44):

N-(2-metoxifenll)-1-(lrifluorometil).3,4 ,5, 1 O·tetra hidro~lzepino[3, 4-b)indol-2(1 H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 4,10 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 404 (M+Hf, 384.

Ejemplo 6(45):

20: N-hexil·1-(trifluoromelil)-3, 4,5,1 0-tetrahidroazepino[3, 4-b )indol·2( 1 H)-carboxa mida

Tiempo de retención en HPLC; 4,19 min., Masa (ESI, Pos. 20V): miz 382 (M+H)', 362.

Ejemplo 6(46):

N-(3· metoxifenil)-1-(trifluorometil)-3, 4 ,5,1 0-tetrahidroazepino{3 ,4·b)indol-2( 1 H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 3,97 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 404 (M+H)'

25: Ejemplo 6(47):

N-( 4-meloxifenil)-1-(trifluorometil)-3, 4,5,1 0-tetrahidroCilzepino[3.4-b)indol-2( 1 H)-ca rboxamida

Tiempo de retención en HPLC; 3,93 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 404 (M+H)", 384.

Ejemplo 6(48):

1-(trifluorometil)-N-{2-(lrifluorometil)fenil)-3, 4,5,1 0-tetr;:.hidroazepino{3, 4-b )indol-2 (1 H)-ca rboxamida

30: Tiempo de retención en HPlC: 4,06 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 442 (M+H)', 422.

Ejemplo 6(49):

N-(2, 4-dictorofenil)-1-(trifluorometil)-3, 4,5,1 O-letrahidnJazepino{3,4-b)indol-2( 1 H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 4,26 min. ; Masa (ESI, Pos. 2QV): miz 442 (M+H)", 424, 422.

Ejemplo 6(50):

35: ({(1-(trifluorometil)-3, 4 ,5, 1 O-tetra hid roazepino{3, 4-b)indol-2( 1 H)-iijcarbonil}amino)acetalo de etilo

Tiempo de retención en HPLC: 3,75 min.; Masa (ESt, Pos. 20V): miz 384 (M+Hf, 364.

Ejemplo 6(51):

34

N-(3-f1uorofenil)-1-(trifluorometil)-3, 4 ,5, 1 O-tetrah¡droa;~epino[3 ,4-b]indol-2(1 H)-carboxamida S

Tiempo de retención en HPLC: 4,04 min.; Masa (ES!, Pos. 20V): miz 392 (M+H)·, 372.

Ejemplo 6(52):

N-bencil-l-(trifluorometil)-3, 4,5,1 O-tetrahidroazepino[:), 4-b]indol-2(1 H)-carboxamida

5: Tiempo de retenci6n en HPLC: 3,97 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 388 (M+H)" 368.

Ejemplo 6(53) :

N -(4-f1uorofenil)-1-(trifluorometil)-3.4 ,5, 1 O-tetrahidroa;~epjno[3,4-b]indol.2( 1 H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 4,00 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 392 (M+H)', 372.

Ejemplo 6(54):

1 O: 1-(trifluorometi1)-N-[4-(trifluorometiQ feniq-3, 4 ,5,1 O-Ielr ahidroazepino[3.4-b)indol-2(1 H)-carboxamida

Tiempo de retenci6n en HPLC: 4,19 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 442 (M+H)", 422 .

Ejemplo 6(55):

N-(3.5-didorofenil)-1-(trifluorometit)-3 ,4,5, 1 O-tetrahidr.oazepinol3, 4-b]indol-2(1 H)-carboxamid a

Tiempo de retención en HPLC: 4,32 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 442 (M+H)', 422.

15: Ejemplo 6(56):

N.(2,5-diclorofenil)-1-(trifluorometil)-3, 4, 5,1 O-tetrahidroazepino[3,4-b )indol-2( 1 H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 4,28 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 442 (M+H)', 422.

Ejemplo 6(57):

N-pentil-l-(trifluoromelil)-3, 4,5, 1 0-letrahidroazepino(3 ,4-b]indol-2(1 H)-carboxamida

20: Tiempo de retención en HPLC: 4,04 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 368 (M+H)', 348.

Ejemplo 6(58):

N -(2,3-diclorofenil)-1-(trifluorometil)-3.4,5.1 O-tetrahidroazepino{3 , 4-b]indol-2(1 H)·carboxamida

Tiempo de retención en HPLC: 4,26 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 442 (M+H)' , 422.

Ejemplo 6(59):

25: N-(3-cianofenil)-l -(trifluorofenm-3, 4, 5, 1 0-telrahidroazeplno[3, 4-b]indol-2(1 H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPlC; 3,97 min.; Masa (ESI. Pos. 20V); tT"Iz 399 (M+H)', 379.

Ejemplo 6(60):

4-({[1-(trifluorometil)-3.4, 5, 1 O-tetrahid roazepi no[3, 4-b ]indol-2(1 H)-il)carboniijamino )benzoato de etilo

Tiempo de retención en HPLC: 4,10 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 446 (M+H)', 426.

3 0: Ejemplo 6(61 ):

N-( 4-fenoxifenil)-l -(trlnuorometiO -3.4,5, 1 O-tetrahidroazepino(3 .4-b ]indol-2(1 H)-carboxamida

Tiempo de retención en HPlC: 4,22 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): miz 466 (M+H)'.

Ejemplo 6(62):

3-( {[1-(trifluorometil)-3, 4 .5, 1 0-tetrahidroazepino[3, 4-b ]lndol-2 (1 H)-iqcarbonit)amino)benzOalo de etilo

35: Tiempo de retención en HPlC: 4,10 min.; Masa (ES!, Pos. 20V): mIz 446 (M+H)', 426.

Ejemplo 6(63):

N-(4-cianofenil)1 -(trifluoromet~}-3, 4 ,5.1 O-tetrahidroazepino(3, 4-bJindol-2( 1 H)-carboxamida

35

Tiempo de reten Ción en HPLC: 3,95 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 399 (M+H)*, 379. Ejemplo 6(64): N-(3,5-difluorofenil)-1 -(trifluorometil)-3,4 ,5, 1 O-tetrah idwazepinol3,4-bjindol-2{ 1 H)-ca rboxamida Tiempo de retención en HPLC: 4,10 min., Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 410 (M+H)', 390. Ejemplo 6(65) N-(3-cloro-S-fluorofen il)-I -(trifluorometil)-3,4 ,5, 1 O-tetrahidroazepi no(3,4-b lindol-2(1 H)-carboxamida Tiempo de retenCión en HPLC: 4,19 min.; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 426 (M+Hf, 406.

Ejemplo 6(66): N-[3-( ciclohexiloxi)fenil)-I -(trifluorometil)-3 ,4,5, 1O-tetrahidroazepi no[3,4 -b ]indol-2(1 H)-carboxamida Tiempo de retención en HPLC: 4,37 min. ; Masa (ESI, Pos. 20V): mIz 943 (2M+H)', 472 (M+H)'. Ejemplo 6(67):

5-metoxi-N-(3-metilfenil)-I -(trifluorometil) -1 ,3,4 ,9-tetra hidro-2H-p-carbolin-2-carboxamida CCF: Rf 0,25 (hexano : acetato de etilo -3 : 1);

RMN (DMSO-ds) : Ó 2,25 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 3,44 (m, lH), 3,75 (s, 3H), 4,53 (m, lH), 6,21 (q, J:7,87 Hz, 1 H), 6,79 (m , 2H), 6,98 (d, J-2,20 Hz, lH), 7,14 (1, J:7,69 Hz, I'H), 7,28 (m, 3H), 8,93 (s. lH), 10,96 (s, lH). Ejemplo 6(68): 1-(3-f1uorofenil)-N-(3-metilfenil)-3,4 ,5,1 0-letrahidroaze:pino(3,4-b )indol-2 (1 H)-carboxamida

CCF: RfO,56 (hexano : acetato de etilo -2 : 1);

RMN (DMSD-ds): Ó 1,85 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,68 (m, lH), 3,01 (m, 2H), 4,10 (m, lH), 6,78 (m, 3H), 7,08 (m, 5H), 7,30{m, 3H), 7,40 (m, lH), 7,49(d, J-7,51 HZ, IH),8,51 (s, lH), 11,10(s, IH). Ejemplo 6(69): 7-metoxi-N-(3-metilfenil)-I-(trifluorometil)-3,4 ,5, 1 O-tetrahidroazepino[3, 4-b)indol-2(1 H)-carboxamida CCF: RfO,32 (hexano: acetato de etilo -3: 1);

RMN-(DMSO-ds): Ó 1,72 (m, l H), 2,05 (m, lH), 2,24 (s, 3H), 2,73 (m, lH), 3,04 (m, lH), 3,53 (m, lH), 3,75 (s, 3H), 4,40 (m, lH), 6,55 (q, J-9,40 Hz, lH), 6,75 (dd, J::8,70, 2,47 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,69 Hz, lH), 6,99 (d, J=2,38 Hz, 1H), 7,12 (t, J-7,96 Hz, lH), 7,24 (m, 3H), 8,76 (s, 1 H), 11,10 (s. 1 H).

Ejemplo 7: (Ejemplo de referencia)

clorhid rato de 2-[ 1-(3-f1uorofenil)-1 ,3,4,9-tetrahidro-21-1-p-carbolin-2-il]-N-fenilacetamida

A una disolución de 1-{3-f1uorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina (264 mg) en acelonitrilo (3 mi) se le anadió yoduro de 2-cloro-N-fenilacetamida (168 mg), carbonato de potasio (274 mg) y tetra-n-butilamonio (38 mg) sucesivamente y se sometió a reflujo la mezcla durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se le anadió ácido clorhídrico 1 N Y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de ma9nesio anhidro y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna sobre gel de sílice dando los compuestos libres (317 mg) del compuesto del título que tiene los siguientes dalos físicos. A una disolución de los compuestos libres obtenidos (240 mg) en dioxémo (1 mi) se le al'iadió disolución de ácido clorhidrico 4 N

IS

dioxano (0,15 mi) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla y se fijó el residuo con isopropil éter y benceno dando et ctorhidrato (26-' mg) que tiene los siguientes datos fisicos. Compuestos libres:

CCF: Rf 0,35 (hexano : acetato de etilo: 2 : 1); RMN (DMSO-d6):15 2,94 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 5,02 (S, 1H), 7,05 (m, 4H), 7,33 (m, 7H), 7,61 (m, 2H), 9,71 (s, 1H), 10,47(S.1H).

Clorhidrato: CCF: Rf 0,35 (hexano : acetato de etilo: 2: 1); RMN (CebOD): ¿) 3,30 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 7,24 (m, 8H), 7,55 (m, 5H). Ejemplo 8: (Ejemplo de referencia) 1 ,3,4,9-lelrahidro-2H-p-carbolin-2-carboxilato de bencilo

A una disolución de 2,3,4,9-tetrahidro-1H-¡l-carbolina (999 mg) en tetrahidrofurano (30 mi) se le al'ladió trietilamina (0,90 mi) y clorhidrato-carbonato de bencllo (0,83 mi) sucesivamente en hielo y se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de real~ción se le ar'iadió ácido clorhídrico 1 N Y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesi() anhidro y luego se concentró a presión reducida dando los compuestos del titulo (1 ,59 g) que tienen los siguient4~s datos físicos.

CCF: Rf 0,42 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1);

RMN (CDCla): 8 2,82 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4 ,71 (s, 2:H), 5,20 (s, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,38 (m, 7H), 7,83 (m, lH)

Ejemplo 9: (Ejemplo de referencia)

2-('-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-9H-p-carbolin-9-il)-N-fenil¡:lcetamida

Se dispersó hidróxido de sodio (25 mg, 62,7% en aceite) en dimetilformamida (1 mi) y a la mezcla se le ar'iadió 2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolin-l·ona (167 mg) en hielo y se agitó durante 10 minutos a O°C. A la mezcla de rt:ac;ción se le ar'iadió agua y se filtró el depósito. Se disolvió el filtrado mediante acetato de elilo, se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró a presión reducida. Se lavó el residuo (acetato de etilo, 6 n"l) dando los compuestos del titulo (149 mg) que tienen los siguientes datos físicos.

CCF: Rf 0,24 (hexano : acetato de etilo:l : 1);

RMN (DMSO-d6): 8 2,95 (1, J=6,87 Hz, 2H), 3,49 (m, :2H), 5,45 (s, 2H), 7,02 (1, J=7,41 Hz, lH), 7,13 (m, 1 H), 7,29 (m, 3H), 7,54 (m, 3H), 7,64 (m, 2H), 10,JO (s , lH).

Ejemplo 10: (Ejemplo de referencia)

3-(cianometil)-1 H-indol-1-carboxilato de terc-butilo

A una disolución de lH-lndol-3-ilacetonitrilo (8,0 g) en acetonitrilo (150 mi) se le afladió dicarbonalo de di-terc-butilo (13,5 g) Y dimetilaminopiridina (938 mg) sucesivamente y se agitó a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna sobre gel de sllice (hexano :

acetato de etilo = desde 10 : 1 hasta 5 : 1) dando los compuestos del título (10,5 mg) que tienen los siguientes datos flsicos.

CCF: Rf 0,36 (hexano : acetato de etilo =5 : 1);

RMN (CDCh): 8 1,68 (s, 9H), 3,78 (d, J=1 ,28 Hz, 2H ), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,34-7,44 (m, 1H), 7,49-7,57 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,06 Hz, lH).

Ejemplo 11: (Ejemplo de referencia)

1-(1 H-indol-3-il)ciclopropanocarbonitrilo

A una suspensión de hidróxido de potasio (3,37 g:) en dimetilsulfóxido (80 mi) se le araadieron gota a gota los compueslos preparados en el ejemplo 10 (5,12 g) Y una disolución de 1,2-dibromoetano (1, 74 mI) en lerc-butil metU éter (20 mi) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con terebutil melil éter y se vertió en agua. Se neutralizó la félse acuosa con ácido c!orhldrico 2 N Y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografla en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo =5 : 1) dando el compuesto miX10 (1,5 g) de los compuestos del titulo y 1 H-indol-3-ilacetonitlilo. Se disolvió este compuesto en acetonitrilo (30 mi), se le anadió dicarbonato de di-tere-butilo (2,62 g) Y dimetilaminopiridina (122 mg) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A la mezcla de reaccl6n se le anadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano : acetato de etilo" desde 20 ' 1 hasta 10 : 1) dando 3-(1-cianociclopropil)-1H-indol-1-carboxilato de tero ·bulilo (524 g). Se disolvieron los compuestos obtenidos en disolución de diclorometano (3 mi). se le ar.adió ácido trifluoroacético (4,26 mi) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se eoncentró la mezcla de reacci6n. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano, se lavó con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró dando los compuestos dellftulo (320 mg) que tienen los sigulen.tes datos frsieos.

CCF: Rf 0,34 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1);

RMN (CDC!): 8 1,34-1,41 (m, 2H), 1,63-1,70 (m, 2H), 7,12 (d, J=2,75 Hz, 1H). 7,17-7,29 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 1H), 7,80-7,87 (m, 1H), 8,08 (s. 1H).

Ejemplo 12: (Ejemplo de referencia)

3-( 1-ciano-1 -metiletil)-1 H·indol-1-carbOxilato de tero-butilo

A una disolución mixta de los compuestos preparados en el ejemplo 10 (512 mg) y yoduro de metilo (260 ~I) en dimetilformamida anhidra (5 mi) y tetrahidrofurano clnhidro (0,5 mi) se le a~adió gradualmente hidróxido de sodio (168 mg) en hielo y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le ar.adi6 disolución acuosa saturada de cioruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre hidróxido de sodio anhidro y luego se concentró. Se purifiCÓ el residuo mediante cromalografla en columna sobre gel de silice (hexano : acetato de etilo = 10 : 1) dando los compuestos del mulo (380 mg) que tienen los siguientes datos nsicos.

CCF: Rf 0.50 (hexano : acetato de etilo =5 : 1);

RMN (COCll): 81 ,68 (s, 9H), 1,85 (s, 6H), 7,27-7,34 Cm, 1H), 7,34-7,41 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7,78-7,85 (m. 1H), 8,17 (d, J=8,42 Hz, 1H).

Ejemplo 13: (Ejemplo de referencia)

2-( 1 H-indol-3-il)·2-meti Ipropanonitrilo

A una disolución de los compuestos preparados en el ejemplo 12 (3,8 g) en didorometano (30 mI) se le anadió ácido tlifluoroacético (26,2 mi) Y se agit6 durante 2 hora!~. Se concentró la mezcla de reacción. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano, se lavó con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró d~ndo los compuestos del titulo (2,7 g) que tienen los Siguientes datos físicos. Se usaron los compuestos obtenidos en la siguiente reacción sin purificación.

CCF: Rf 0,17 (hexano : acetato de etilo =5 : 1);

RMN (CDCIJ): S 1,86 (s, 6H), 7, 10-7.29 (m, 3H), 7,35· 7,43 (m, 1 H), 7,80-7,87 (m, J=8,42 Hz, 1H), 8,10 (s, 1 H).

Ejemplo 14: (Ejemplo de referencia)

{{ 1-( 1 H -indol-3.il)ciclopropiI1melil}amina

3 5

Se calentó una suspensión de hidruro de litio y a,luminio (217 mg) en tetrahidrofurano anhidro (2 mi) hasta la temperatura de 5QOC y luego a la mezcla se le at"ladió gola a gola una disolución de los compuestos preparados en el ejemplo 11 (260 mg) en tetrahidrofurano anhidro (:3 mi) y se agitó a temperatura de 80"C. En hielo, a la mezcla de reacción se le añadió hielo y ácido clortlidrico 1 N hasta que fue ácida y luego se filtro mediante Celite (nombre comercial). Al fillrado se te ar'iadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 N hasta que fue básica 'J luego se rlltrÓ mediante Celite. Se extrajo el filtrado con diclorome1ano. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró dando los compuestos del litulo (280 mg) que tienen los Siguientes datos fisicos. Se usaron los compuestos obtenidos en la siguiente reacción sin purificación.

CCF: Rf 0,33 (diclorometano : metanol: agua amoniacal al 28% : 9 : 1 : 0,1);

RMN (CDCI3): o 0,70-0,79 (m, 2H), 0,79-0,88 (m, 2H), 2,81 (s, 2H), 7,OS (d, J::2,38 Hz, 1H), 7,10-7,17 (m, 1H), 7,177,24 (m, 1H), 7,37 (d, j :8,06 Hz, 1H), 7,7B(d, j::7,6H Hz, 1H), 8,07 (s, 1H). Ejemplo 14(1): (Ejemplo de referencia) (2-(1 H-indol·3-il)-2-metilpropiijamina Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 14 usando los compuestos preparados en el ejemplo

13 en lugar de los compuestos preparados en el ejemplo 11, se obtuvieron los compuestos del titulo que tienen los siguientes datos físicos.

CCF: RfO,46 (diclorometano : metanol : agua amonincal al 28% :: 9 : 1 : 0,1): RMN (CDCI3): o1,41 (s, 6H), 3,00 (s, 2H), 6,97 (d, J::2,56 Hz, 1H), 7,03-7,12 (m, 1H), 7,13-7,22 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 1 H), 7,77 (d. j= 7,87 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H).

Ejemplo 15: (Ejemplo de referencia) 1-(3· fluorofenil)-1 ,2,3,9-telrahidroespiro!]3-carbolin-4, '1' -ciclo propano] A una disolución de los compuestos preparados en el ejemplo 14 (280 mg) en ácido acético (5 mi) se le al'ladi6 3

fluorobenzaldehldo (167 ¡JI) Y se agitó a temperatura de 1OQ"C. Tras la reacción, se eliminó por dilución el acido acético y se disolvió el residuo en dlcJorometano, se eliminó por lavado la disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró. Se lavó el residuo con disolventes mixtos (hexano : acetato de etilo:: 1 : 2) dando los compuestos del titulo (238 mg) que tienen los siguientes datos fisicos.

CCF: Rf 0,40 (acetato de etilo);

RMN (CDCI3): o0,71-0,81 (m, 1H), 0,81-0,92 (m, 1H), 1,38-1,52 (m, lH), 1,52-1,65 (m, 1H), 2,82 (d, J=13,36 Hz, 1 H), 3,12 (d, J::13,36 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 6,96-7,18 (m, 5H), 7,20-7,28 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,52 (s, 1 H). Ejemplo 15(1)-Ejemplo 15(6): (Ejemplos de referencilJ) Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 15 usando los derivados de amina COfrespoodientes

en lugar de los compuestos preparados en el ejemplo 14 y 3-fluorobenzaldehido o el correspondiente en lugar del mismo, se obtuvieron los siguientes compuestos del titulo. Ejemplo 15(1): 1-(3-fluorofenil)-4, 4-dimetil-2 ,3, 4 ,9-tetrahidro-l H-I3-ca rbolina

CCF: RfO,69 (diclorometano : metanol : agua amoniBlcsl 8128% = 9 : 1 : 0,1); RMN (COCI3): o1,47 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,89 (d, J=12,81 Hz, lH), 2,94 (d, J=12,81 Hz, lH), 5,11 (s, 1H), 6,96-7,16 (m, 5H), 7,18-7,41 (m, 3H), 7,64-7,76 (m, 1H).

Ejemplo 15(2): , -(3-fluorofenil}-6-metoxi-1-melil-2,3, 4,9-tetrahidro-1 H-I3-carbolina CCF: RfO,58 (acetato de etilo); RMN (COCb): o1,79 (s, 3H), 2,61-2,95 (m, 3H), 3,09-·3,20 (m, 1 H), 3,87 (s, 3H), 6,85 (dd, J=8,70, 2,47 Hz, 1 H), 6,88

6.97(m.1H), 6,97-7,10 (m, 3H). 7.16-7,30 (m. 2H). 7.69 (s, 1H). Ejemplo 15(3): 1-(3-f1uorofenil)-1-metil-2,3,4,9-tetrahidro-l H-j3-carbolina

S

1 S

3S

CCF: Rf 0,59 (acetato de etilo);

RMN (DMSO-de): ó 1,67 (s, 3H), 2,33-2,82 (m, 3H), :~,94-3,07 (m, 1H), 6,91-7,16 (m, 5H), 7,23-7,35 (m, 2H), 7,39 (d, J=7,32 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Ejemplo 15(4): 1-(3-(trimetilsilil)feni 1)-2,3, 4, 9-tetrahidro-1 H-p-carbolina

CCF: Rf 0,27 (dicloromelano : metanol : agua amoniClcal =9: 1 : 0,1); RMN (CDCh): ó 0,27 (s, 9H) 2,76-2,88 (m, 1H) 2,88-3,03 (m, lH) 3,10-3,24 (m, 1H) 3,36-3,48 (m, 1H) 5,18 (1, Js l ,83 Hz, 1 H) 7,07-7,18 (m, 2H) 7,19-7,25 (m, 2H) 7,32 (l. J""7 ,51 Hz, 1H) 7,44-7,59 (m, 4H).

Ejemplo 15(5): rae-( 1 R ,3S)-I-(3-fluorofenil)-3-melil-2 ,3,4, 9-tetrahidro>-l H-p-carbolina (isómero cis) CCF: RfO,42 (diclorometano : metanol == 19 : 1);

RMN (CDCI3): Ó 1,36 (d, J=6,41 Hz, 3H), 2,50-2,63 (m, lH), 2,82-2,93 (m, lH), 3,22-3,37 (m, lH), 5,20-5,26 (m, lH), 6,99-7,25 (m, 6H), 7,29-7,42 (m, 2H), 7,49-7,55 (m, 1 H). Ejemplo 15(6): rac-(1 R ,3R)-I-(3-fluorofenil)-3-metil-2,3,4 ,9-tetrahidro>-l H-p-carboli na (isómero tran s)

CCF: Rf 0,27 (diclorometano : metanol :: 9 : 1): RMN (CDCI3): Ó 1,23 (d, J=6,41 Hz, 3H) 2,44-2,57 (m, 1 H) 2,94 (dd, J=15,56, 4,21 Hz, 1 H) 3,14-3,35 (m, 1H) 5,22 (s, lH) 6,87-7,06 (m, 3H) 7,08-7,22 (m, 2H) 7,23-7,35 (m, 2H) 7,55 (dd, J=7,78, 1,19 Hz, lH) 7,64 (s, lH).

Además, los compuestos en el ejemplo 15(5) y el eje-mplo 15(6) se prepararon separando la mezcla diastereomérica que se obtuvo haciendo reaccionar (2-(IH-indol-3-il)-I-meliletil]amina con 3-fluorobenzaldehldo, mediante cromatografia en columna sobre gel de sílice.

Ejemplo 1S-Ejemplo 16(23): Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo , usando los derivados de amina correspondientes

en lugar de 2,3,4,9-telrahidro-1H-p-carbolina y I~~ derivados de isocianato correspondientes en lugar de 1isocianalo-3-(lrifluorometil)benceno, se obtuvieron lo!> siguientes compuestos en la presente invención. Ejemplo 16: N-(3,5-dimetilfenil)-1-(3-fluorofenil)-1 ,9-dihidroespiroUl-carbolin-4, l'-ciclopropano ]-2(3H)-ca rboxamida CCF: Rf 0,41 (hexano : acetato de etilo = 3 : 1); RMN (DMSO-de): ó 0,69-0,81 (m, lH), 1,00-1,28 (m, 2H), 1,53-1,66 (m, lH), 2,21 (s, 6H), 3,41 (d, J=14,82 Hz, lH),

3.64 (d, J=14,62 Hz, lH), 6,60 (s. lH), 6,76 (s, lH), 6.88-6,96 (m, lH), 6,97-7,20 (m, 6H), 7,24 (d, J=7,87 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,05 Hz, lH), 7,37-7.47 (m, 1H), 8,48 (s, lH), 11,10(s, lH), Ejemplo 16(1): (Los ejemplos 16(1) a 16(21) son ejemplos de referencia) N-(2-dorofenil)-7 -metoxI-1-(trifluorometil)-3,4 ,5, 1 0-tellahidroazepino(3,4-b )indol-2(1 H)-carboxamida

CCF: Rf 0,34 (hexano : acetato de etilo =4 : 1); RMN (DMSO-ds): ó 1,87 (m, lH), 2,07 (m, lH), 2,75 (m, lH), 3,08 (m, lH), 3,56 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4,38 (m, lH), 6,52 (q, J=9,34 Hz, lH), 6,75 (dd, J=8,70, 2,11 Hz, 1H), 7,00 (d, J =2,38 Hz, lH), 7,20 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,47 (dd, J=7,87, 1,46 Hz, lH), 8,68 (s, 1H), 11,07 (s, lH),

Ejemplo 16(2): 7 -metoxi-N-(2-metoxifenil)-1-(trifluorometil)-3, 4 ,5 ,1 0-tntrahidroazepino[3, 4-b]lndol-2( 1 H)-ca rboxamida CCF: Rf 0,44 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1): RMN (DMSO-ds): ~ 1,82 (m, lH), 2,07 (m, l H), 2,74 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,77 (S, 3H),

4,31 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,75 (dd, J=8,79, 2,38 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,21 (d, J:8,79 Hz, lH), 7,44 (dd, J=7,87.1,46 HZ,IH), 8,06 (s,IH), 11,06 (s, 1H).

Ejemplo 16(3): N-(2-fluorofenil)-7 -meloxi-' -(lrifluoromelil)-3,4, 5, 1 0-IE!lrahidroazepino[3, 4-b]indol-2( 1 H)-ca rboxamida CCF: Rf 0,24 (hexano : acetato de etilo = 4 : 1);

RMN (DMSO-~): S 1,81 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,36 (m, lH), 6,51 (q, J=9,09 Hz, 1H), 6,75 (dd, J=8,79, 2,38 Hz, 1H), 7,00 (d, J =2,38 Hz, lH), 7,15 (m, 4H), 7,32 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 11,08 (S, 1H),

Ejemplo 16(4):

N-fenil-3.4,5,6-letrahidroazepino(4,3-b)indol-2(1 H)-carboxamida

CCF: Rf 0,26 (hexano : acetato de etilo =1 : 1);

RMN (DMSO-d&): S 1,88 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,86 (m, l H), 6,95 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 8,33 (s, lH), 10,86 (s, lH),

Ejemplo 16(5): N-(2-dorofenil)-3,4,5,6-letrahidroazepino[4,3-b)indol-2(1 H)-carboxamida CCF : Rf 0,45 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1); RMN (DMSO-d6): S 1,95 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,&2 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,98 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,35 (dd,

J=8,OO, 1,46 Hz, lH), 7,53 (d, J=7,14 HZ,IH), 7,64 (cld, J=8,06, 1,46 Hz, lH), 7,74 (s, lH), 10,89 (s, 1H). Ejemplo 16(6): N-(2-fluorofenil)-3,4,5,6-tetrahidroazepino(4,3-b)indol-2(1 H)-carboxamida

CCF: Rf 0,46 (hexano : acetato de etilo =1 : 1);

RMN (DMSO-d&): ~ 1,90 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,03 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,98 (s, lH), 10,87 (s, 1H). Ejemplo 16(7):

N-(3-meti lfenil)-3,4,5,6-tetrahidroazepino(4,3-b]indol-~!(1H)-carboxamida

CCF: Rf O,36 (hexano : acetato de elilo =1 : 1);

RMN (DMSO-d&): S 1,87 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,68 (d, J=7,51 Hz, 1H), 6,97 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 7,58 (m, lH), 8,25 (s, lH), 10,06 (s, lH), Ejemplo 16(8): 7 -metoxi-N-fenil-3 ,4 ,5, 1 O-tctrahidroazepino( 3, 4-b)indol-2( 1 H)-carboxamida

CCF: Rf O, 15 (hexano : acetato de elilo = 2 : 1);

RMN (CDCI3): S 2,07 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 6,53 (s, lH), 6,74 (dd, J=8,70, 2,38 Hz, 1 H), 6,90 (d, J=2,38 Hz, lH), 7,01 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 8,53 (s, lH). Ejemplo 16(9):

N-(2 -clorefenil)-7 -meloxi-3, 4,5,1 O-telrahidroazepino(3. 4-bJindol-2(1 H)-carboxamida CCF: Rf 0,37 (hexano : acetalo de etilo = 2 : 1);

RMN (CDCh): S 2,15 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,87 (m, 5H), 4,78 (s, 2H), 6,80 (dd, J=8,79, 2,38 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,10 (s, lH), 7,19 (m. 2H), 7,30 (dd, J=8,06, 1,28 Hz, 1H), 8,00 (s, l H), 8,14 (dd, J=8,33, 1,56 Hz, lH).

Ejemplo 16(10); 7 -metoxi-N· (3-metllfen 11)-3, 4 ,~, 1 O-tetrahidroaZeplnO(3.4-blindol-2(1 H)-carbOxamlda CCF: Rf 0,24 (hexano : acetato de elilo = 2 : 1);

RMN (CDCI3) : S 2,09 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,72 (s. 2H), 6,41 (s, 1H), 6,76

(dd , J=8,79, 2,38 Hz, 1H), 6,83 (d, J=6,96 Hz, 1 H), 6,91 (d, J=2,38 Hz, 1H), 7,11 (m, 4H), 8,32 (s, 1H). 5

Ejemplo 16(11):

N-(2-fluorofenil)-7 -meloxi-3, 4 ,5, 1 O-Iel rah id roazepino( 3, 4-b ]indol-2( 1 H)-carboxamida

CCF : Rf 0,24 (hexano : acetato de etilo -= 2 : 1);

5: RMN (CDCI3): ó 2,11 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,84 (m, 5H) , 4,76 (s, 2H), 6,67 (d, J:3,66 Hz, 1H), 6,79 (dd, J::8,79, 2,38 Hz, 1H), 7,00 (m, 4H) , 7,16 (d, J"'8,79 Hz, 1H), 8 ,04 (m, 2H).

Ejemplo 16(12):

N-(3 ,5-<1iclorofenil). 7 ·meloxi-3.4 ,5,1 O-tetrahidroazepino(3, 4-b ]indol-2 (1 H)-carboxamida

10: CCF : Rf 0,39 (hexano: acetato de elilo '" 2 : 1): RMN (CDCh): ó 2,07 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,8 4 (S, 3H), 4,69 (s, 2H), 6 ,53 (s, 1H), 6,79 (dd, J::8, 78, 2,56 Hz , 1H), 6,91 (d, J::2 ,56 Hz, 1 H), 6,97 (t. J:1 ,83 Hz, lH), 7,1 3 (d, J"'8,78 Hz, 1 H), 7,25 (d, J:1 ,83 Hz, 2H), 8,19 (s, lH).

Ejemplo 16(13):

N-(3 ,5-dimetilfenil)-I-(3.fluorofenil)-6-metoxi-1-metil-1 ,3,4, 9-tetrahidro-2 H-¡J-carbolin-2-carboxamida

15: CCF: RtO,52 (hexano : acelato de etilo = 3 : 1);

RMN (DMSO-ds): S 2,12 (s, 3H), 2,16 (s, 6H) , 2,82 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,22 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,63 (dd , J::8,79, 2,38 Hz, 1H), 6,91 (m, 4H) , 7,05 (d, J;B,79 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 8,58 (s, 1H), 10,24 (s, IH).

Ejemplo 16(14):

2 O: N-(3 .5-dimetitfenil)-1-(3-fluorofenil)-I -metil-1 ,3, 4,9-tetrahidro-2H-¡J-carbolin-2-carboxamida

CC F: RtO.54 (hexano : acetato de elilo = 3 : 1);

RMN (DMSO-d~): ó 2,14 (s, 3H) , 2,1 6 (s , 6H) , 2,84 (m, 1H), 3,13 (m. 1H), 3,SO (m, lH), 4,23 (m, lH), 6,52 (s, 1H), 6,98 (m, 5H), 7,19 (m, 4H), 7,45 (d , J::7,32 Hz, 1 H), 8,59 (s, lH), 10,42 (s, lH).

Ejemplo 16(15):

25: 1.(3-f1uorofen il)-N-(3-(trimetitsilil)fenil]·1 ,3,4.9-tetrahidro-2H-¡J-carbolin-2-carboxamida

CCF: Rf 0,38 (hexano : acetato de etilo = 3 : 1);

RMN (DMSO-ds): ó 0,22 (s , 9H), 2,85 (m, 1 H) , 3, 16 (m , 1H), 4,32 (dd , J::14,46, 4,21 Hz, l H), 6,68 (s, 1 H). 7,08 (m, 6H), 7,24 (m, lH), 7,32 (m , 1 H), 7,40 (m, lH), 7,48 (d , J=7,S7 Hz, 1H), 7,54 (m , 2H), S,71 (s , lH), 11 ,01 (s, 1H),

Ejemplo 16(16):

3 O: N-(3,5-d imetilfenil)-I -(3-(trimelilsilil )fenil]-1 ,3,4 ,9-tetrahidro-2H-Il-carbolin-2 -ca rboxamlda

CCF: Rf 0,31 (acetato de etilo : hexano = 1 : 5);

RMN (CDCh): S 0,26 (s, 9H) , 2,27 (s, 6H) , 2,92 (m , 1H), 3,04 (m, lH), 3,50 (m, lH), 4,12 (m. lH), 6,40 (s, lH), 6,57 (s, 1H), 6,68 (s, lH), 6,95 (s, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,55 (dd , J::7,69, 1,28 Hz , 1H), 7,64 (s, 1H), 7,71 (s, lH).

35: Ejemplo 16(17):

rac-(1 R ,3S)-N-(3 ,5-<1i metilfen ¡1)-1 -(3-f1uorofenil)-3-metil-1 ,3 .4, 9-tetrahidro-2H-¡J-carbolin-2-carboxamida

CCF: Rt 0,38 (acetato de etilo : hexsno:: 1 : 4);

RMN (CDCb): 1) 1,28 (d , J=6,96 Hz, 3H). 2,27 (s. 6H) , 2,84 (m. 1 H). 3.16 (m. 1 H) , 4.82 (m . 1 H) . 6.30 (s, 1 H) , 6,54 (d, J::t,46 Hz, 1H) , 6,69 (s, 1 H), 6,93 (s, 2H), 7,03 (m, lH), 7, 18 (m. 3H), 7,33 (m, 3H), 7,53 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H).

40: Ejemplo 16(1 a):

rac-( 1 R. 3R)-N-(3,5-dimelilfenil)-1-(3-fluorofenil)-3-metil-1,3, 4 ,9-tetrahidro-2H -¡J-carbolin-2 -carboxamida

42

CCF: Rf 0,32 (acetato de etilo : hexano : 1 : 4);

RMN (CDCh): 15 1,25 (d, J:6,59 Hz, 3H), 2,16 (s, 6H), 2,83 (m, lH), 3,24 (m, lH), 4,77 (m, lH), 5,78 (S, l H), 6,41 (s, lH), 6,58 (s, l H), 6,76 (s, 2H), 6,88 (m, lH), 7,06 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 7,45 (m, lH), 7,58 (s, lH). Ejemplo 16(19): N-(3,5-dimetitfenil)-I -(3-fluorofenil)-6-(trimetilsilil)-1 ,3.4,9-tetrahidro-2H-¡J-carbofin-2-carboxamida CCF: Rf 0,20 (hexano : acetato de etilo : 5 : 1); RMN (CDCb): o 0,32 (S, 9H), 2,28 (s, 6H), 2,86-2,98 (m, lH), 2,98-3,13 (m, lH), 3,37-3,52 (m. l H), 3,93 (dd,

J:14,19, 4,12 Hz, lH), 6,39 (s, lH), 6,71 (s, lH), 6,73 (s, l H), 6,94-7,04 (m, 3H), 7,04-7,11 (m, lH), 7,17 (d, J:7,69 Hz, l H), 7,22-7,40 (m, 3 H), 7,71 (d, J:0,73 Hz, l H), 7,87 (s, lH), Ejemplo 16(20); N-(3,5-dimetilfenil)-I-(3-fluorofenil)-4 ,4-dimetil-l ,3,4,9-tetrahidro-2H-I}-carbolin-2-carboxamida CCF: Rf 0,20 (hexano : acetato de etilo =5 : 1);

RMN (DMSO-d5): o 1,30 (S, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,89 (d, J=104,o46 Hz, lH), 4,06 (d, J=14,46 Hz, lH), 6,60 (s, l H), 6,73 (s, l H), 6,94-7,22 (m, 7H), 7,26-7,49 (m, 2H), 7,65 (d, J=7,87 Hz, lH), 8,SO (S, lH), 10,98 (s, lH). Ejemplo 16(21): N-bendl-l-(3-fluorofenil)-3,3-dimetil-l ,3,4, 9-tetrahidro ....2H-I}-carboJin-2-carboxamida

CCF: Rf O,SO (hexano : acetato de etilo =2 ; 1); RMN (CDCi3): o 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,n (dd, J=15,20, 1,28 Hz, 1 H), 2,97 (dd, J=15,20, 1,28 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J=14,92, 4,76 Hz, lH), 4,37 (dd, J=14,92, 7,05 Hz, 11-1), 5,27-5,38 (m, l H), 5,58 (s, lH), 6,79-6,89 (m, 2H), 6,96-7,09 (m, 2H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,15-7,33 (m, 6H), 7,41 (s., 1 H), 7,46-7,53 (m, 1 H).

Ejemplo 16(22):

N-(3,S-dimetilfenil)-I-(3-fluorofenil)-1 ,9-dihidroespiro[JJ-carbolin-4, 1 '-cidobutano )-2 (3H)-carboxamida CCF: RfO,34 (acetato de etilo : hexano = 1 : 4); RMN (CDCI3): Ó 1,92-2,12 (m, lH), 2,13-2,41 (m, 9H), 2,43-2,77 (m, lH), 3,07-3,27 (m, lH), 3,33 (dd, J=14,09, 1.28

Hz, l H), 4,04 (d, J::14,45 Hz, lH), 6,47 (s, lH), 6,65-1$,81 (m, 2H), 6,91-7,11 (m, 4H), 7,13-7,36 (m, 5H), 7,85 (s. lH), 7,92-8,01 (m, 1 H). Ejemplo 16(23): N-(3,5-dimetilfenil)-I -(3-f1llOrofenil)-1 ,9-dihidroespiroU3-cartlolin-4, l ' -ciclopentano}-2(3H)-<:arboxamida CCF: Rf 0,34 (hexano : acelato de etilo:;;; 4 : 1);

RMN (CDCb): Ó 1,48-1,64 (m, lH), 1,67-1,85 (m, lH), 1,88-2,18 (m, 5H), 2,29 (s, 6H), 2,53-2,78 Cm, l H), 3,13 (d, J=14,27 Hz, lH), 3,61 (d, J.14,27 Hz, l H), 6,34 (s, l H), 6,65-6,82 (m, 2H), 6,92-7,04 (m, 3H), 7,05-7,38 (m, 6H), 7,63 (d, J=7,87 Hz, lH), 7,97 (s. lH),

Ejemplo 17:

2-acetil-l-(3· fluorofenil}-1 ,2 ,3,9-tetrahidroespiro[l3-ca rbotin-4, l ' -ciclopropano)

A una disolución de los compuestos preparadas en el ejemplo 15 (100 mg) en piridina (2 mI) se le al'\adió anhidrido acético (36 ~I) Y se agitó a temperatura ambiente. Se concentró la mezda de reacción y se disolvió el residuo

obtenido en acetato de etilo, se lavó con addo clorhidrico 0,2 N Y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentr6. Se la·v6 el residuo con terc-butil metil éter dando los compuestos del titulo (108 mg; polvo beis) que tienen los siguientes d·atos físicos.

CCF: Rf 0,50 (hexano : acetato de etilo'" 1 . 1); RMN (DMSO-ds): Ó 0,74-0,87 (m, 1H), 1,07-1,18 (m, 2H), 1,52-1,68 (m, lH), 2,12 (s, 3H), 3,29 (d, J=14,65 Hz, 1H),

3,55 (d. J=14,65 Hz, lH), 6,89 (s, lH), 6,91)..6,96 (m , lH), 6,96-7,02 (m, lH), 7,02-7,10 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,25 (d, J=8,06 Hz, lH), 7,31 (d, J=8,06 Hz, lH), 7,3S .. 7,47 (m, lH), 11 ,OS (s, lH). EjemplO 17(1 )-Ejemplo 17(9): (Los ejemplos 17(1) a 17(7) son ejemplOS de referencia) Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 17 usando los derivados de amina correspondientes

en IU9ar de los compuestos preparados en el ejemplo 15 y anhldrido acético o los derivados de haluro de sulfonilo correspondientes en lugar del mismo, se obtuvieron los siguientes compuestos en la presente invend6n .. Ejemplo 17(1): 6.. metoxi-2-[e3-meti Ifenit)sulfonil]-1 .. (trifl uorometil )-2 ,3, 4, 9 ..tetrahidro-l H-p-carbolina

CCF: Rf 0,39 (hexano : acetato de etilo'" 3 : 1); RMN (CDCI3) : Ó 2,33 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,51 (m, ·1 H), 3,83 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 5,76 (q, J=6,96 Hz, lH), 6,84 (d, J=2,3B Hz, lH), 6,90 (m, lH), 7,32 (m, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,95 (s, lH).

Ejemplo 17(2): 2 -(bencilosulfonil)-I-(3-fluorofenil) .. 2,3,4 ,9-telrahidro-l' H-p-carbolina CCF: Rf 0,52 (hexano : acetato de etilo = 3 : 1); RMN (CDCb): ó 2,84 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,83 (m, 1 H), 4,02 (d, J:13,91 Hz, 1H), 4,22 (d, J=13,91 Hz, 1 H), 5,92 (s,

1 H), 7,14 (m, 12H), 7,54 (m, 2H) .

Ejemplo 17(3): rac-( 1 R.3S)-2-acetil-(3-fluorofenil)-3-melil.2,3, 4 ,9-tetrahidro-1H-¡J-carbolina CCF: Rf 0,23 (acelato de etilo: hexano = 2 : 3) ; RMN (CDCI3): Ó 1,12 (d, J=6,96 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,81 (d, J=15,38 Hz, lH), 3,11 (ddd, J=15,56, 6,32, 1,56 Hz,

lH), 4,46-4,72 (m, lH), 6,86-7,04 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,32-7,41 (m, lH), 7,54 (d, J=7,87 Hz, lH), 7,95 (s, 1H). Ejemplo 17(4): 2-aeetil-1-[3-{trimetilsiliJ)feni~.2,3,4, 9-Ietrahidro-l H-p-carbolina

CCF: Rf 0,31 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1); RMN (CDCI3): ó 0,23 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 2,81-3,05 (m, 2H), 3,37-3,59 (m, lH), 3,83-3,98 (m, lH), 7,02 (s, lH), 7,09-7,35 (m, 5H), 7,46 (d, J=7,32 Hz, lH), 7,55 (d, J,"7,32 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1H), 7,74 (s, lH).

Ejemplo 17(5): rac.. ( 1 R,3R)-2-acetil-l -(3-fluorofenil)-3-metil-2, 3,4 ,9-tetrahidro-1 H-p-carbolina CCF: Rf 0,50 (hexano : acetato de etilo= 1 : 2); RMN (CDC I3): ó 1,27 (d, J=6,77 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,85-3,01 (m, 1H), 3,26 .. 3,45 (m, 1H), 4,57-4,79 (m, 1H), 5,89

(S, lH), 6,78-6,90 (m, lH), 6,98 (d, J=9,52 Hz, lH), 7,06-7,32 (m, 5H), 7,48-7,56 (m, lH), 7,67 (s, lH). Ejemplo 17(6); 2-acetil-l-(3-fluorofenil)-4, 4-dimetil-2,3, 4, 9-tetrahidro-·l H-I3-carbolina

CCF: Rf 0,26 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1); RMN (CDCI3): o1,42 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,25 (d, J:13,91 Hz, lH), 3,47 (d, J=13,91 Hz, lH), 6,91-7,06 (m, 2H), 7,07-7,36 (m, 6H), 7,70 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 7·,83 (s, 1 H) ..

Ejemplo 17(7):

2 -acetil-1-(3-fluorofen il)-3,3-dimetil-2,3,4 ,9-telrahidro-1 H· p·carbolina CCF: Rf 0,35 (didorometano : acetato de etilo = 19 : 1); RMN (CDCI3): li 1,39 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,77 (d, J=15,20 Hz, 1H), 2,83 (d, J=15,20 Hz, lH), 6,07 (s,

1H), 6,86-6,97 (m, 1H), 6,98·7,05 (m, 1H), 7,07.7,33 (m, 4H), 7,37-7,43 (m, lH), 7,50 (d, J=7,32 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), Ejemplo 17(8): 2 ·acctil-1-(3-fluorofenil)-1 ,2,3,9-tetrahidroespiro[p·car bolin-4, 1 '·ciclobutano)

CCF: Rf 0,43 (acetato de etilo= 1 : 2); RMN (CDCI;¡): li 1,87-2,09 (m, lH), 2,08-2,41 (m, 6H), 2,45-2,71 (m, 1H), 3,08-3,27 (m, lH), 3,33 (d, J=14,09 Hz, lH), 4,05 (d, J=13,72 Hz, lH), 6,88-7,40 (m, 8H), 7,83 (s, lH), 7,91-8,02 (m, 1H).

Ejemplo 17(9):

2 -acetil-l-(3-fluorofenil)-1 ,2,3,9· tetrahidroespiro[p-carbolin-4, l'-cidopentano] CCF: Rf 0,28 (hexano : acetato de etilo: 2 : 1): RMN (CDCb): li 1,44.1,62 (m, lH), 1,63-2,14 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,55·2,81 (m, lH), 3,14 (d, J=13,91 Hz, lH), 3,62

(d, J=13,91 Hz, lH), 6,89-7,03 (m, 2H), 7,03-7,39 (m, 6H), 7,63 (d, J=7,50 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H). Ejemplo lB-Ejemplo 18(7): (Ejemplos de referencia) Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo B usando los delivados de amina correspondientes

en lugar de 2,3,4,9-tetrahidro-l H-jl-carbolina y los dE!rivados de carbonato correspondientes en lugar de dorhidrato carbonato de bendlo, se obtuvieron los siguientes compuestos en la presente invención. Ejemplo 18: rae-(1 R, 3S)-I-(3-fluorofenil)-3-metil-1 ,3,4 ,9-tetrahldroespiro-2H-¡3-carbolin-2-carboxilato de metilo

CCF: Rf 0,34 (acetato de etilo: hexano =1:5); RMN (CDCb): a1,11 (d, J=7,14 Hz, 3H), 2,75 (d, J=15,56 Hz, lH), 3,09 (ddd, J=15,56, 6,59, 2,01 Hz, lH), 3,78 (s, 3H), 4,96-5,09 (m, lH), 6,40 (s, lH), 6,94-7,03 (m, 11-1), 7,11-7,36 (m, 6H), 7,51-7,58 (m, lH), 7,74 (s, 1H).

EjemplO 18(1): rac-(1 R, 3S)-I-(3-fluorofenil)-3-meUI-l ,3.4 ,9-tetrahidroesplro-2H-¡3-C3fbolin-2-carboxilato de isopropilo CCF: Rf 0,44 (acetato de elilo : hexano = 1 : 5); RMN (CDCb): a 1,12 (d, J=7,1 4 Hz, 2H), 1,21 (d, J=6,22 Hz, 2H), 1,28 (d, J=6,22 Hz, 3H), 2,75 (d, J=15,56 Hz, lH),

3,09 (ddd, J=15,42, 6,45, 2,11 Hz, lH), 4,92-5,13 (m, 2H), 6,36 (s, lH), 6,94-7,03 (m, lH), 7,11-7,35 (m, 6H), 7,54 (d, J=7,51 Hz, lH), 7,70 (s, 1H). Ejemplo 1 B(2): rae-(1 R, 3R)· 1-(3-fluorofenil)-3-melil-l ,3,4 ,9-tetrahidro-2H-P-carbolin-2 -carboxilato de metilo

CCF: Rf O, 19 (acetato de etilo : hexano = 1 : 5); RMN (CDCt3) : S 1,27 (d, J=6,77 Hz, 3H), 2,88 (ddd, J=15,47, 3,48, 1,01 Hz, 1H), 3,20 (ddd, J=15,42, 5,26, 1,10 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,62-4,76 (m, lH), 5,65 (s, 1H), 6,85-6,95 (m, 1H), 6,96-7,04 (m, 1H), 7,07-7,20 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,52 (dd, J=7,96, 1,19Hz, 1H), 7,62 (s, 1H).

Ejemplo 16(3): 1-[3-(trimetil silil)fenil]-1 ,3,4 ,g·tetrahidro-2H-p-carbol in-2-c"rboxilato d e metilo CCF: Rf 0,21 (acetato de elllo : hexano =1 : 5); RMN (CDCb): a 0,25 (s, 9H), 2,75-3,03 (m, 2H), 3,22 (ddd, J=13,55, 11,44, 4,67 Hz, lH), 3,78 (s, 3H), 4,14-4,62 (m,

1H), 6,17-6,66 (m, 1H), 7,1()"7,22 (m, 3H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,61 (S, 1H), 7,63-7,72 (m, 1H), Ejemplo 18(4) : rac-(1 R.3R)-1-(3-fluorofenil)·3·metil-1 ,3,4,9-tetrahidro-2H-p·carbolin-2-carboxilato de Isopropilo

CCF: Rf 0,54 (hexano : acetato de etilo =2 : 1); RMN (CDCh): li 0,96 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,22 Hz, 3H), 1,25 (d, J"'-6,59 Hz, 3H), 2,82-2.91 (m, 1H), 3,15-3,29 (m, lH),

4,7()..4,95 (m. 2H), 5,79 (s, lH), 6.83-6,94 (m, 1H), 6,96-7,06 (m, lH), 7,06-7,18 (m, 3H). 7,18· 7,30 (m, 2H), 7,47-7,56 (m, 1H), 7,63 (s, lH). Ejemplo 18(5); 1-(3-(trimetilsilil)fenil]-1 ,3,4,9-tetrahidro-2H-p-carbolin ..2-carboxilato de isopropilo CCF: Rf 0,28 (acetato de etilo : hexano = 1 : 5);

RMN (CDCb): li 0,25 (s, 9H), 1,29 (d, J::6,04 Hz, 6H), 2.77-3,03 (m, 2H), 3,12-3,28 (m, 1H), 4,12-4,60 (m, lH), 4,945,07 (m, 1 H), 6,1906,69 (m, 1H), 7,09-7,22 (m, 3H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,63 (s, 2H).

Ejemplo 18(6):

1·(3-fluorofenil)-3, 3--dimetil-l ,3,4, 9·tetrahidro-2 H-P-ca rbolin-2 -carboxilato de metilo

CCF: Rf 0,50 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1);

RMN (CDCI31: S 1,36 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 3,71 (S, 3H), 6,28 (s, 1H), 6,83-6,94 (m, lH), 6.94-7,01 (m, lH), 7,01-7,08 (m, lH), 7,09-7,29 (m, 3H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,52 (d, J=7,51 Hz, 1H), 7,99 (s, lH). Ejemplo 18(7):

1-(3-fluorofenil)-J,3--dímetil-l ,3,4, 9-letrahidro-2 H-¡H:a rbolin-2-carboxilato de isopropilo

CCF: Rf 0,60 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1);

RMN (CDCI): S 1,13 (d, J=6,22 Hz, 3H), 1,28 (d, J=6.41 Hz, 3H), 1,38 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 4.92-5,02 (m, lH), 6,26 (s, lH), 6,83-6,94 (m, 1H), 6,95-7,02 (In, lH), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,0907,29 (m, 3H), 7,36 (dd, J=7,60, 1,56 Hz, 1H). 7,52 (d, J=7,32 Hz, lH). 7,96 (s, lH).

Ejemplo 19: (Ejemplo de referencia)

3-fluoro-N-(2-(1 H-pirrolo(2 ,3-b]piridin-3-il)etil]benzamida

Se agitó una disoluci6n de (2-(1H-pirrolo(2,3-b]piridin-3..jI)etil]amina (86 mg), l ·hidroxibenzOlriazol monohidratado (87 mg), monoclorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (123 mg) y ácido 3-fluorobenzoico en dimelilformamida antidra (2 mi) durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacci6n se le anadi6 agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Se lav6 la fase organica con disoluci6n acuosa salurada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada sucesivamenle, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró. Se pUrifiCÓ el residuo medianle cromatografia sobre gel de sllice (hexano : acetato de etilo = desde 1 : 1 hasta 1 . 2) dando los compuestos del título (106 mg) que tienen los siguientes datos flsicos.

CCF: Rf 0,26 (hexano : acetato de etilo =1 :4);

RMN (CDCI31: 1) 3,04-3,13 (m, 2H), 3,79 (q, J=6,65 Hz, 2H), 6,17 (s, lH), 7,09 (dd, J=7,87, 4,76 Hz, 1H), 7,13-7,23 (m, 2H), 7,29-7,52 Cm, 3H), 7,97 (dd, J=7,87, 1,46 Hz. 1H), 8,33 (dd, J=4,76. 1,46 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H).

Ejemplo 20: (Ejemplo de referenda)

8-(3-f1uorofenil)-6,9odihidro-5H-p;rido[4 ',3':4 ,5]pirrolo(2 ,3-b]piridina

Se agit6 una mezcla de los compuestos preparados 43n el ejemplO 19 (70 mg) y doruro de fosforilo (3,0 g) durante 8 horas a la temperatura de 120°C. Se lav6 la fase organica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentr6. Se purificó el residuo mediante cromatografia en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 2) dando los compuestos del titulo (28 mg) que lienen los siguientes datos flsicos.

CCF: Rf 0,42 (hexano : acetato de etilo =1 : 4);

RMN (CDCll ) : l) 2,91-3,00 (m, 2H), 4,04-4,12 (m, 2H), 7,05 (dd, J"'7,96, 4,85 Hz, lH), 7,18-7,25 (m, lH), 7,42-7,51 (m, lH), 7,52:-7,58 (m, lH), 7,58-7,64 (m, lH), 7,80 (dd, J=4,85, 1,56 Hz, lH), 7,96 (dd, J:7,96, 1,56 Hz, lH), 10,33 (S, 1H) .

Ejemplo 21 : (Ejemplo de referencia)

8-(3-fluorofenil)-6, 7 ,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4' ,3':4 ,5JpirroIo12,3-bJpiridina

A una disolución de los compuestos preparados en el ejemplo 20 (26 mg) en metanol (2 mI) se le al'ladió gradualmente borohidruro de sodio (18,6 mg) Y se agitó a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y diclorometano. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N Ysalmuera saturada, se secó sobre sullato de sodio anhidro y luego se concentró dando los compuestos del Utulo (25 mg) que tienen los siguientes datos fisicos. Se usaron los compuestos obtenidos en la siguiente reacción sin purificación.

CCF: Rf 0,62 (diclorometano : metanol : agua amoniélcaJ al 28% : 9 : 1 : 0,1);

RMN (COCIJ): l) 2,70-2,94 (m, 2H), 3,07-3,20 (m, lH), 3,27-3,39 (m, lH), 5,24 (s, lH), 6,92 (dd, J:7,69, 4,94 Hz, lH), 6,98-7,11 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, l H), 7,28-7,38 (m, lH), 7,53 (dd, J"'4,94, 1,56 Hz, 1H), 7,79 (dd, J"'7,69, 1,56 Hz, l H), 11,04 (S, lH).

Ejemplo 22: (Ejemplo de referencia) N-(3,5-d imetilfenil)-B-(3-f1uorofenil)-5,6 ,8,9-tetrahidro-7H-pirido[4', 3':4,5Jpirrolo[2,3-bJpiridin-7 -carboxamida

Mediante el mismo procedimiento que el desaito en el ejemplo 1 usando los compuestos preparados en el ejemplo 21 en lugar de 2,3,4,9-tetrahidro-1H-¡3-carbolina y l ·isocianato-3,5-dimetilbenceno en lugar de 1-isocianato-3(trifluorometil)benceno, se obtuvieron los compuestos en la presente invención que tienen los siguientes datos flsicos.

CCF: Rf 0,15 (hexano : acetato de etilo'" 2 : 1);

RMN (DMSO-d{¡) : 8 2,21 (s, SH), 2,S9-2,96 (m, 2H), 3,06-3,20 (m, l H), 4,28 (dd, J"' 14,01, 4,30 Hz, lH), 6,S1 (s, 1H), 6,S7 (s, 1H), S,99-7,20 (m, 6H), 7.36-7,46 (m, l H), 7.90 (dd, J=7,51 , 1,46 Hz, lH), 8,18 (dd, J=4,67, 1,56 Hz, lH), 8,61 (s, lH), 11,55 (s, lH).

Ejemplo 23: (Ejemplo de referencia)

7 -acetil-B-(3-fluorofenil)-6, 7 ,8, 9-tetrahidro-5H-pirido(4' ,3':4 ,5)pirrolo(2,3-b)piridina

Mediante el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 17 usando los compuestos preparados en el ejemplo 21 en lugar de los compuestos preparados en el ejemplo 15, se obtuvieron los compuestos en la presente invenciÓfl que tienen los siguientes dalos frsicos.

CCF: Rf 0,23 (hexano : acetato de elilo '" 1 : 1);

RMN (COCb): S 2,22 (s, 3H), 2,78-3,03 (m. 2H), 3,34·3,55 (m, l H), 3,93 (dd, J·'4,45, 4,21 Hz, lH), 6,92·7,06 (m, 2H), 7,07·7,15 (m, 2H), 7,19 (d, J=7,50 Hz, lH), 7,22·7,35 (m, lH), 7,65-7,97 (m, 2H), 11,19 (s, lH).

Ejemplo 24: (Ejemplo de referenCia)

1-(3-fluorofenil)-2-(1 H-imidazol-l-ilsulfonil)-2 ,3,4, 9-letrahidro-1 H-p-carbolina

A una disolución de 1-(3-f1uorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolina (150 m9) en acetonitrilo (3 mi) se le a"adió IrifluOfometanosulfooato de 1-(1H-imidazol-l-¡lsulfonil)-3-melil-1H-imidazol-3-io (270 mg) '1 trietilamina (307 ~J) '1 se agitó a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con agua '1 salmuera saturada sucesivamente, se seCÓ sobre sulfato de sodio anhidro '1 luego se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de silice (hexano : acetato de etilo =2 : 1) dando los compuestos del titulo (54 mg) que tienen los siguientes datos físicos.

Rf: 0,60 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1);

RMN (CDCI3): b 2,49-2.67 (m , 1 H) , 2,75-2.85 (m, 1H), 3,35-3,48 (m, lH), 4,04-4,17 (m, 1H), 6,30 (s, lH), 6,88 (dd , J= 1,65,0,92 Hz. lH), 6,92-7,00 (m. 2H), 7,00-7,40 (m, 6H), 7,47 (d, J=7,69 Hz, lH), 7,78 (dd, J=1,28. 0,92 Hz, lH), 7,85 (s, lH).

Ejemplo 25: (Ejemplo de referencia)

trifluorometanosulfonato de 1.{ll-(3-fiuOfofenil}.1 ,3,4, 9-tetrahidro-2H-p.carbolin-2-il]sulfonil}-3-metil-l H-imidazol-3-io

Se disolvieron los compuestos preparados en el ejemplo 24 (SO mg) en didorometano (2 mil '1 cloroformo (2 mI), se les anadió trifluorometanosulfooato de metilo (1 4.31-1 1) en hielo '1 se agitó durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción dando los compuestos del titulo que tienen los siguientes datos trsicos. Se usaron los compuestos obtenidos en la siguiente reacción sin purificación.

CCF: Rf 0,57 (butanol: acetato de etilo: agua = 4 : 2 : 1):

RMN (CDCb): b 2,58-2,93 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,'~3-3,67 (m, lH), 4,11.4,27 (m, lH), 6,69 (s, lH), 6,75-6,83 (m, lH), 6,92-7,00 (m, 1H), 7,01.7,15 (m, 3H), 7,17-7,29 (m, lH), 7,28-7,41 (m, 2H), 7,42-7,56 (m, 2H), 9,52 (s, 1H),

10.04 (s, 1 H). Ejemplo 26: (Ejemplo de referencia) N-( 3,5-dimetilfenil)-I -(3-fluorofenil)-1 ,3,4, 9-telrahidro-2 H-p-carbolin-2-sulfonamida

A una disolución de los compuestos preparados en el ejemplO 25 en acetonitrilo (3 mi) se le anadió 3.5-dimetilanilina (16 I-I~ '1 se agitó durante la noche a temperatura dll 65°C, durante 8 horas a la temperatura de 85°C. Se enfriÓ la mezCla de reacción hasta lemperatura ambiente '1IUIlgO se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografla en columna sobre gel de sflice (hexano : acetato de etilo'" 2 : 1) dando los compuestos del titulo (22 mg) dando los compuestos del titulo que tienen los siguientes datos fisicos. .

CCF; Rf 0,72 (hex3no ; ocetoto de etilo "'2 ; 1);

RMN (CDCI3): b 2,00 (s. 6H), 2,73 (m, 2H), 3,21 (m, 1 H), 3,98 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,10 (s, 1 H), 6,44 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,10 (m, 7H), 7,47 (d, J=7,69 Hz, lH), 7,57 (S, 1H).

Ejemplo biológico 1

Experimento de unión a receptores:

Se detenninÓ la afinidad de los compuestos en la presente invención por MBR usando preparación de membrana de cerebro de rata. Ademés, se mejoró la medición en lal presente invención en cuanto a la exactitud de la medición '1 la sensibilidad de la medición para evaluar tos compuestos en la presente invención tal como sigue. Tras decapitar ratas Wistar maCho se les extirpó el cerebro complEllo y se extrajo el cerebelo. Se homogeneizaron en disolución tampón Tris-HCI50 mmoll1 helada (pH 7,4), se centrifugaron y se lavaron los sedimentos obtenidos. los sedimentos resuspendidos y ajustados a aproximadamente 1 mgtml se usaron como preparaciones de membrana de cerebro de rata para el ensa'l0 de unión. El ensayo de unión SE! realizÓ usando eHJPK11195 como ligando selectivo de MBR. Ademas, PK11195 se había descrito en "European Joumal of Phannacolog'l, 119, 153-167, 1985' como un ligando

selectivo de M SR. ('-(2-clorofenil)-N-metil-N-(1-metil propil)·3-isoquinolincarboxamida).

Para delerminar la cantidad de unión lotal en el experrimento de unión de saluración, se mezclaron las preparaciones de membrana, diversas concentraciones de [3HjPK'11195, concentración final: dimetiJsulfóxido (DMSO) al 0,5% en vol. y disoludón tampón Tris-HCI 50 mmoln (pH "7,4) (volumen total 200 ,.11) Y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Para determinar la cantidad de unión no especifica, a la mezcla se le arladió una concentración final de 20 ¡.¡molll de PK11195 en lugar de DMSO para que se inrubara durante 1 hora. Se filtró rápidamente la mezcla con un filtro GFIB pretratado con polietilenimina al 0,3% usando un CQ!ector de células y se lavó con disolución tapón Tris-HCI50 rnmolJl (pH 7,4) dos veces. Se secó el filtro y luego se miclió la radiactivkjad en el filtro mediante un contador de centelleo liquido. Los datos obtenidos mediante los experimentos de unión se analizaron mediante la representación de Scatchard usando el software de analisis, KELL CVer. 6, BIOSOFn y se determinó la constante de disocladón (valor de Ko).

Para determinar la cantidad de unión total en el eXPE~rimento de unión por competencia, se mezclaron preparaciones de membrana o rHIPK11195 1 nmolll, concentración final: dimelilsulf6xido (DMSO) al 0,5% vol. y disolución tampÓn Tris-HCI 50 mmolJl (pH 7,4) (volumen tOlal 200 IJ.I) Y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Para determinar la cantidad de unión no especifica, a la mezcla se le ar"iadió una concentración final de 20 ~molll de PK11195 en lugar de DMSO para que se incubara durante 1 hora. Ademas, para determinar la afinidad de los

compuestos en la presente invención, a la mezcla se le arladió una concentración final de 10 pmolll a 1 ~molll de la disolución de los compuestos en la presente invención en OMSO en lugar de DMSO para que se incubara. Tras 1 hora, se filtró la mezcla por secciones mediante el ",étodo mencionado anteriormente y se midió la radiactividad en el filtro mediante lTI contador de centelleo líquido. La concentración de lOS compuestos en la presente invención (CI~) que fue necesaria para inhibir la cantidad de unión especifica en un 50% se determinó a partir de los datos obtenidos. La constante de inhibición (vaJor de I(¡) se calculó segun la fórmula de Cheng y Prusoff (Biochemical Pharmacology, 22, 3099·3108, 1973) usando el valor de KD y CISQ,

En consecuencia, estaba daTO que los compuestos e,n la presente invención tenlan alla afinidad por MBR.

Por ejemplo, el valor de K. de los compuestos del eje mplo 17 fue de 21 nM.

Ejemplo biológico 2

Evaluación de efectos snti-estrés:

Se aplicó estrés psicológico a ratas Wistar macho (Braln Research, 641, 21-28,1994). Se almacenó agua hasta la profundidad de aproXimadamente 10 cm en un dl3p6sito cuya plataforma se coloca en el centro. Comenzó a aplicarse un estimulo estresante a las ratas 30 minutos tras haberse administrado por vía oral el vehlculo o el compuesto en la presente Invención (el compuesto dlel ejemplo 17) mediante una dosificación de 10 mglkg. Se contó el numero de defecaciones 1 hora después (10 por cada grupo). Las ratas sin administración y aplicación de estimulo estresante defecaron rara vez durante 1 hora. Por el contrario, se admitió defecación notable en el grupo tratado con medio (promedio 8,0 heces) con aplicación de eslfmulo estresante. Sin embargo, se demostró que el compuesto en la presente invención control6 el numero de defecaciones (promedio de 5,4 heces) de manera mas significativa que el grupo tratado con medio. Los resultados adararon que los compuestos en la presente invención tenian efectos anti-estrés.

Ejemplo 1 de preparación:

Se mezclaron los siguientes componentes segun el método convencional, y se punzonaron 10000 comprimidos que contenía cada uno 10 mg del principio activo.

N-[3-(trifluorometil)fenil]·1 ,3,4 ,9-tetrahidro-2H-p-carbo>lin-2-carboxamida lOO 9

carboximetilcelulosa de calcio (disgregante) 20.0g

estearato de magnesio (lubricante) 10,0 9

celulosa microcristalina 870g

Ejemplo 2 de preparadOn

Tras mezdar Jos siguientes componentes mediant.e un método convencional, se filtró la disolución resultante mediante un filtro a prueba de polvo y se llenaron porciones de 5 mi de la misma en ampollas, respectivamente, y se esterilizaron con calor para obtener 10000 ampollas ele inyección que contentan cada una 20 mg del principio activo.

N-[3-(trifluorometil)fenill-1,3,4, 9-tetrahidro-2H-p-carbo lin-2-carboxamida 200 9

manitol 2 kg

agua destilada 50 1

50

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto representado por la fórmula (1-3-4)

(\

R"4 R' _, Ra ;

R1.(l-)-4)

N-X'-Y'-Z1-e

R'

en la que, 5 el anillo Al es benceno, piridina, pirimidina o pirazina; A4

el anillo es benceno que puede estar sustituido con de 1 a 4 susliluyente(s) seleccionado(s) opcionalmente de alquilo CI-8, a~uenilo C2·8, alquinilo C2-8, anillo carbociclico, anillo heterociclico, hidroxilo, alcoxilo C 1-8, amino, NR' R'O$, carboxilo, alcoxi Cl-6-carbonilo, nitro, ciano, átomo de hal6geno, oxo, acilo, formilo y tri(alquil Cl-6)siliIO;

10 R'B4 y R'~son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo CI-8;

R' es alquilo CI -8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, anillo carboclclico que puede tener un sustituyente/sustiluyentes, anillo helerociclico que Pcuede tener un sustituyonle/sustituyentos, hidroxilo, alcoxilo C1-8, mercapto, alquiltio Cl .B, arnino, NR 04R'I>5, carboxilo, alcoxi CI -6-carbonilo, nitro, ciano, álomo de halógeno, oxo, acilo, formilo y tri(alquil Cl -8)sililo;

15 R2, RJ, R' Y R7 son un átomo de hidrógeno; R4

y RS, tomados junto con su átomo de carbono de uniórl forman cicloalquil0 C3-B;

Xl y Zl son un enlace sencillo;

yl es -C(=O)-, _C(=O)NR'ro.:

RIOl

es un alomo de hidrógeno;

20 Bes (1) alquilo Cl -8, alquenilo C2-B o alquinilo C2-8 que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyente(s) seleccionado(s) opcionalmente de hidroxilo, mercaplo, amino, carboxilo, nitro, ciano, mono o dialquil C 1-6amino, alcoxil0 Cl-6, alquil CI-6-carboniloxilo, alquiltio Cl-6, átomo de halógeno, acilo, anillo carbocíclico que puede tener un suslituyenteJsustituyentes, anillo helerociclico que puede lener un sustituyente/sustituyentes, o (2) benceno que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustiluyente(s)

25 seleccionado(s) opcionalmente de alquilo Gl -8, alquenilo C2-B , alquinilo C2·8, un anillo carbociclico, un anillo heterociclico, hidroxilo, alcoxilo Cl -8, amino, NR'04R'I>5, carboxilo, alcoxi CI-6-carbonilo, nilro, clano, un álomO de halógeno, oxo, acilo. formilo y trl(alquil CI-6)sililo; y

t es O o un numero entero de 1 a 5, una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solva to del mismo.
2. Compueslo segun la reivindicación 1, en el que R4 y R5, tomados junio con su atomo de carbono de unión 30 forman ciclopropilo, una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo.
3.

Compuesto segun la reivindicación 1, en el que Al es benceno, una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo.
4.

Compuesto según la reivindicaciÓfl 1, en el que D es alquilo C1-S o un benceno, una sal del mismo, un Nóxido del mismo o un solvato del mismo.

35 5. Compuesto segun la reivindicación 1, que se selecciona de

(1)

N-(3,5-dimetitfenil).1-(3-fluorofenil )-, ,9-dihidroespiro[beta-carbo!in-4. l' -clclopropano)-2(3H)-carboxamida,

(2)

N-(3,5-dimetilfenil)·1 -(3-fluorofenil)-1 ,9-dihidroespiro[beta-carbolin-4,l ' -ciclobutano)-2(3H)-carboxamida,

(3)

N-(3 ,5-dimetilfenil)-I-(J.-f1uorofenil)-1 ,9-dihidroespiro[beta-carboHn-4 ,1 ' -clclopentano )-2(3H)-carboxamida,

(4)

2 -acetil-1-(3-fluorofenil)-1 ,2,3, 9-tetrahid tClespi ro[beta-carbolin-4, 1 ' -ciclopropano),

(5)

2-acetil.1.(3-fluorofenil)-1 ,2,3,9-tetrahidrclespiro[beta-carbolin-4, l ' -ciclobutano), y

(6)

2-acetil-1.(3-fluorofenil)-1 ,2.3.9-tetrahidnJespiro(bela-ealbolin-4, 1 '-eiclopentanoj. una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo.

5 6. Composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (1-3-4) segun la reivindicacioo 1, una sal del mismo, un N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.
7. Compuesto representado por la fOrmula (1-3-4) según la reivindicadoo 1, lXIa sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad del intestino irritable.

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