ES2247138T3 - Derivados de pirazindiona condensados como inhibidores pde5. - Google Patents
Derivados de pirazindiona condensados como inhibidores pde5.Info
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Abstract
Compuesto que tiene como fórmula (Ver fórmula) donde R1 se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1_6 alquilo, C2_6 alquenilo y C2-6 alquinilo. R2 se elige dentro del grupo formado por un anillo bicíclico donde el anillo condensado A es un anillo de 5 ó 6 lados y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos 30 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno. R3 es hidrógeno o C1_3 alquilo; Los anillos B y C forman una estructura anular condensada, elegida dentro del grupo formado por (Ver fórmula) R a se elige dentro del grupo formado por hidrógeno y C1 - 6 alquilo; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de pirazindiona condensados como
inhibidores de PDE5.
La presente invención se refiere a una serie de
compuestos, a métodos de preparación de los compuestos, a
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a su
utilización como agentes terapéuticos. En particular, la invención
se refiere a compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de
fosfodiesterasa específica de guanosin
3',5'-monofosfato cíclico (PDE
cGMP-específica), en particular PDE5, y que resultan
útiles en toda una serie de áreas terapéuticas, en las que se
considera beneficiosa dicha inhibición, inclusive el tratamiento de
trastornos cardiovasculares y disfunción eréctil.
El documento WO 95/19978 describe un compuesto de
fórmula (I) y sales y solvatos del mismo, donde R^{0} representa
hidrógeno, halógeno o C_{1-16}alquilo, R^{1}
representa hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{2-6}alquinilo, halo C_{1-6}
alquilo, C_{3-8} cicloalquilo,
C_{3-8} cicloalquil C_{1-3}
alquilo, aril C_{1-3} alquilo o heteroaril
C_{1-3} alquilo; R^{2} representa un anillo
aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido dentro del
grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo
bicíclico opcionalmente sustituido (a) unido al resto de la molécula
por medio de uno de los átomos de carbono del anillo bencénico y
donde el anillo condensado (A) es un anillo de 5 o 6 lados,
saturado o parcialmente o enteramente insaturado, y comprende
átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos
entre el oxígeno, el azufre y el nitrógeno; y R^{3} representa
hidrógeno o C_{1-3} alquilo, o R^{1} y R^{3}
juntos representan una cadena de alquilo o alquenilo de 3 ó 4 lados.
Un compuesto de fórmula (I) es un inhibidor potente y selectivo de
fosfodiesterasa específica de guanosina
3',5'-monofosfato cíclico (PDE
cGMP-específico), que resulta útil en una variedad
de áreas terapéuticas en las que resulta beneficiosa dicha
inhibición, inclusive para el tratamiento de trastornos
cardiovasculares.
El documento WO 97/03675 describe la utilización
de compuestos de fórmula (I)
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilen
dioxifenil)-pirazino [2',1':6,1]
pirido[3,4-b]indol-1,4-diona,
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,
12a-hexahidro-2,3-dimetil-6(3,4-metilen dioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona, y de sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos, en el tratamiento de la impotencia.
12a-hexahidro-2,3-dimetil-6(3,4-metilen dioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona, y de sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos, en el tratamiento de la impotencia.
La presente invención está centrada en compuestos
de fórmula estructural general (I)
donde
R^{0}, independientemente, se elige dentro del
grupo formado por halo y C_{1-6}alquilo;
R^{1} se selecciona dentro de grupo formado por
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{2-6}alquenilo,
C_{2-6}alquinilo,
haloC_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}
Cicloalquil C_{1-3} alquilo,
arilC_{1-3}alquilo y
heteroarilC_{1-3}alquilo;
R^{2} se elige dentro el grupo formado por un
anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido
dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina y
un anillo bicíclico opcionalmente sustituido.
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcialmente o enteramente
insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos
heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
R^{3} es hidrógeno o
C_{1-3}alquilo, o
R^{1} y R^{3} juntos forman un componente de
cadena de alquilo o alquenilo de 3 ó 4 lados de un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 lados;
Los anillos B y C forman una estructura anular
condensada, opcionalmente sustituida, elegida dentro del grupo
formado por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se elige dentro del grupo formado
por hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{3-8}ciclo alquilo, arilo,
arilC_{1-3}alquilo y
C_{1-3}alquile-
noarilo, y
noarilo, y
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de
lo anterior.
Tal como se utiliza aquí, el término
"alquilo" comprende grupos de hidrocarburos ramificados y de
cadena recta, que contienen el número indicado de átomos de
carbono, por lo general metilo, etilo, y grupos de propilo y butilo
ramificados y de cadena recta. El grupo de hidrocarburos puede
contener hasta 16 átomos de carbono. El término "alquilo"
incluye "alquilo puente", es decir un grupo de hidrocarburos
bicíclico o policíclico C_{6}-C_{16}, por
ejemplo norbornilo, adamantilo, biciclo[2.2.2]octilo,
biciclo[2.2.1]heptilo,
biciclo[3.2.1]octilo, o decahidronaftilo.
El término "cicloalquilo" se define como un
grupo de hidrocarburos cíclico C_{3}-C_{8}, por
ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y ciclopentilo.
Los términos "alquenilo" y "alquinilo"
se definen de forma idéntica a "alquilo", con la diferencia de
que contienen un doble enlace carbono-carbono o un
triple enlace de carbono-carbono
respectivamente.
El término "alquileno" se refiere a un grupo
alquilo que tiene un sustituyente. Por ejemplo, el término
"C_{1-3}alqui- lenoarilo" se refiere a
un grupo alquilo que contiene uno a tres átomos de carbono, y
sustituido por un grupo arilo. El término "alquenileno" tal
como se utiliza aquí, se define de forma similar y contiene el
número indicado de átomos de carbono y un doble enlace de
carbono-carbono e incluye grupos de alquenileno
ramificados y de cadena recta, como etienileno.
El término "halo" o "halógeno" se
define aquí por incluir fluor, bromo, cloro y yodo.
El termino "haloalquilo" se define aquí como
un grupo alquilo sustituido por uno o más sustituyentes halo,
elegido independientemente entre fluor, cloro, bromo y yodo o
combinaciones de los mismos. De forma similar,
"halocicloalquilo" se define como un grupo cicloalquilo que
tiene uno o más sustituyentes halo.
El término "arilo" solo o en combinación, se
define aquí como grupo aromático monocíclico o policíclico, de
preferencia grupo aromático monocíclico o bicíclico, por ejemplo
fenilo o naftilo, insustituido o sustituido, por ejemplo por uno o
más y en particular uno a tres, halo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino,
acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo. Como
ejemplos de grupos arilos se pueden citar, sin que esto suponga
limitación, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2-metilfenilo,
4-metoxifenilo,
3-trifluormetilfenilo, 4-nitrofenilo
y similares.
El término "heteroarilo" se define aquí como
un sistema anular monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos
anillos aromáticos y contiene por lo menos un átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede ser
insustituido o sustituido, por ejemplo, por uno o más, y en
particular uno a tres sustituyentes como halo, alquilo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino,
alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y
alquilsulfonilo. Como ejemplos de grupos heteroarilo se pueden
citar, sin que esto suponga limitación, tienilo, furilo, piridilo,
oxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, triazolilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, imidizolilo, benzotiazolilo, pirazinilo,
pirimidinilo, tiazolilo y tiadiazolilo.
El término "hidroxi" se define como -OH.
El término "hidroxialquilo" se define como
un grupo hidroxi unido a un grupo alquilo.
El término "alcoxi" se define como -OR,
donde R es alquilo.
El término "alcoxialquilo" se define como un
grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno ha sido sustituido
por un grupo alcoxi.
El término "amino" se define como -NH_{2}
y el término "alquilamino" se define como -NR_{2}, donde por
lo menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrógeno.
El término "acilamino" se define como
RC(=O)N, donde R es alquilo o arilo.
El término "alquiltio" se define como -SR,
donde R es alquilo.
El término "alquilsulfinilo" se define como
R-SO_{2}, donde R es alquilo.
El término "alquilsulfonilo" se define como
R-SO_{3}, donde R es alquilo
El término "nitro" se define como
-NO_{2}.
El término "ciano" se define como -CN.
Con respecto a R^{0}, los sustituyentes R^{0}
pueden estar presentes en el anillo B o el anillo C. Si hay más de
un R^{0}, los sustituyentes R^{0} pueden estar en un anillo o
en los dos anillos.
En una realización preferida, R^{2} es el
sistema anular bicíclico opcionalmente sustituido
donde el anillo bicíclico puede
representar, por ejemplo, naftaleno o indeno, o un heterociclo como
benzoxazol, benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol, quinolina,
indol, benzotiofeno o benzofurano,
o
donde n es un entero 1 ó 2, y X,
independientemente, es C(R^{a})_{2}, O, S, o
NR^{a}.
El anillo bicíclico que comprende el sustituyente
R^{2} suele estar unido al resto de la molécula por un átomo de
carbono de anillo fenilo.
En un grupo preferido de compuestos de fórmula
(I), R^{2} está representado por un anillo bicíclico
opcionalmente sustituido
donde n es 1 ó 2, y X,
independientemente, son CH_{2} u O. Como sustituyentes R^{2}
especialmente preferidos se pueden
citar
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro de este grupo particular de compuestos,
como ejemplos no limitativos de sustituyentes para el anillo
bicíclico, se pueden citar el halógeno (por ejemplo cloro),
C_{1-3}alquilo (por ejemplo metilo, etilo o
i-propilo), OR^{a} (por ejemplo metoxi, etoxi o
hidroxi), CO_{2}R^{a}, halometilo o halometoxi (por ejemplo
trifluormetilo o trifluormetoxi), ciano, nitro, y
N(R^{a})_{2}.
Una subclase especialmente preferida de
compuestos, dentro del ámbito general de la fórmula (I) está
representado por compuestos de fórmula (II).
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo,
hidratos).
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno
o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden existir como
estereoisómeros. La presente invención incluye mezclas y
estereoisómeros individuales separados de los compuestos de fórmula
(I). Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en formas
tautoméricas y la invención incluye las mezclas y los tautómeros
individuales separados correspondientes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) pueden ser sales de adición ácida,
formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de
sales adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación,
el hidrocloruro, hidrobromuro, los sulfatos, bisulfatos, fosfatos,
fosfatos de hidrógeno, acetatos, benzoatos, succinatos, fumaratos,
maleatos, lactatos, citratos, tartratos, gluconatos, metasulfonatos,
benceno sulfonatos y sales p-tolueno sulfonatos.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden proporcionar sales
metálicas farmacéuticamente aceptables, en particular sales de
metales alcalinos y sales de metales alcalino térreos, con bases.
Como ejemplo se pueden citar sales de sodio, potasio, magnesio y
calcio.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores potentes y selectivos de PDE5
cGMP-específico. Por consiguiente, los compuestos de
fórmula (I) son interesantes para utilizar en terapia,
específicamente para el tratamiento de una serie de cuadros
clínicos, en los que se considera beneficiosa la inhibición de
PDE5.
Las fosfodiesterasas (PDEs) catalizan la
hidrólisis de nucleótidos cíclicos, como el monofosfato de
adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP).
Las PDEs han sido clasificadas en por lo menos siete familias de
isoenzimas y se encuentran presentes en varios tejidos (J.A. Beavo,
Physiol. Rev. 75, p. 725 (1995)).
La inhibición de PDE5 es un objetivo
particularmente atractivo. Un inhibidor potente y selectivo de PDE5
proporciona efectos vasodilatadores, relajantes y diuréticos, todo
lo cual resulta beneficioso en el tratamiento de varios estados
patológicos. La investigación en esta área ha conducido a diversas
clases de inhibidores basados en la estructura básica cGMP (E.
Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p. 631
(1997)).
Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos
de los inhibidores de PDE5 sugieren por lo tanto su utilidad en una
variedad de estados patológicos, en los cuales es deseable la
modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática,
inflamatoria, y/o endocrina. Los compuestos de fórmula (I) por
consiguiente resultan útiles en el tratamiento de cierto número de
trastornos, como por ejemplo, angina de pecho estable, inestable, y
variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar,
neumopatía obstructiva crónica, cardiopatía congestiva, hipertensión
maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia
renal aguda, y crónica, aterosclerosis, cuadros clínicos de
permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (por ejemplo,
angioplastia de carótida o coronaria transluminal
post-percutánea o estenosis de injerto en cirugía
post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos
vasculares, tales como enfermedad de Raynaud, trombocitemia,
enfermedades inflamatorias, infarto de miocardio, ictus,
bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica,
glaucoma, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática
benigna, ulcera péptica, disfunción eréctil masculina, disfunción
sexual femenina y enfermedades caracterizadas por trastornos de la
motilidad intestinal (por ejemplo síndrome de intestino
irritable).
Una utilización especialmente importante es el
tratamiento de la disfunción eréctil masculina, que es una forma de
impotencia y constituye un problema médico habitual. La impotencia
se puede definir como carencia de potencia, en el varón, para
copular y puede suponer la incapacidad para lograr una erección o
eyaculación o ambos. La incidencia de la disfunción eréctil aumenta
con la edad, y un 50% aproximadamente de los hombres de más de 40
años padecen en cierta medida disfunción eréctil.
Además, otra utilización importante es el
tratamiento del trastorno femenino de la excitación. Los trastornos
femeninos de la excitación se definen como una incapacidad
recurrente para alcanzar o mantener una respuesta de
lubricación/tumescencia adecuada de excitación sexual hasta
finalizar la actividad sexual. La respuesta de la excitación
consiste en vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y
expansión y tumescencia de los genitales externos.
Se considera por lo tanto que los compuestos de
fórmula (I) resultan útiles en el tratamiento de la disfunción
eréctil del varón y el trastorno de la excitación de la mujer. Por
consiguiente, la presente invención se refiere a la utilización de
compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos, o una composición farmacéutica que comprende cualquier
entidad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
curativo o profiláctico de disfunción eréctil en un animal macho y
trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en
humanos.
El término "tratamiento" incluye la
prevención, disminución, interrupción o la reversión de la
progresión o gravedad del cuadro clínico o de los síntomas
tratados. Como tal, el término "tratamiento" incluye la
administración médica terapéutica y/o profiláctica, según
corresponda.
También se entiende que "un compuesto de
fórmula (I)" o una sal o solvato del mismo, fisiológicamente
aceptable, se puede suministrar como compuesto puro o como
composición farmacéutica que contiene cualquier entidad.
Aunque los compuestos de la invención están
previstos principalmente para el tratamiento de la disfunción
sexual en seres humanos, como la disfunción eréctil del varón y los
trastornos de la excitación femenina, también se pueden utilizar
para el tratamiento de otros estados patológicos.
Otro aspecto de la presente invención consiste
por lo tanto en ofrecer un compuesto de fórmula (I), que se utiliza
en el tratamiento de la angina de pecho estable, inestable y
variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar,
neumopatía obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca congestiva,
hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo,
insuficiencia renal crónica y aguda, aterosclerosis, estados de
permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (por ejemplo
estenosis de injerto post-PTCA o
post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos
vasculares como enfermedad de Raynaud, trombocitemia, cuadros
clínicos inflamatorios, profilaxis del infarto de miocardio,
profilaxis del ictus, ictus, bronquitis, asma crónica, asma
alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto
prematuro, úlcera péptica, hipertrofia prostática benigna,
disfunción eréctil masculina, y disfunción sexual femenina o
cuadros clínicos caracterizados por trastornos de la motilidad
intestinal (por ejemplo síndrome de intestino irritable).
Según otro aspecto de la presente invención, se
ofrece la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de los cuadros
clínicos y trastornos antes citados.
En otro aspecto, la presente invención ofrece un
método para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos
antes citados en cuerpos de animales no humanos y en humanos, que
comprende la administración a dicho cuerpo de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por medio de cualquier vía adecuada, por ejemplo en
administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal,
vaginal, transuretral, nasal, tópica, percutánea, es decir,
transdérmica o parenteral (inclusive intravenosa, intramuscular,
subcutánea, e intracoronaria). La administración parenteral se
puede realizar utilizando una aguja y una jeringa o utilizando una
técnica de alta presión, como POWDERJECT^{TM}.
La vía preferida es la administración oral de un
compuesto de la invención. La administración oral es la más
adecuada y evita la desventaja asociada con otras vías de
administración. Para los pacientes que tienen dificultades al
tragar o que padecen una absorción alterada de fármacos después de
la administración oral, el fármaco se puede administrar
parenteralmente, por ejemplo sublingual o bucalmente.
Los compuestos y composiciones farmacéuticos,
cuyo uso resulta adecuado en la presente invención, comprenden
aquellos en los que el ingrediente activo se administra en una
cantidad eficaz para lograr su objetivo previsto. Más
específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo o aliviar
los síntomas existentes al paciente tratado. La determinación de
las cantidades eficaces es bien conocida de los especialistas,
particularmente a la vista de la descripción que se da a
continuación.
Una "dosis terapéuticamente eficaz" es
aquella cantidad del compuesto que consigue lograr el efecto
deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos
compuestos se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos
normales en cultivos celulares o animales experimentales, por
ejemplo, para determinar la LD_{50} (dosis letal para el 50% de la
población) y la ED_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en el
50% de la población). La relación entre las dosis (efecto tóxico y
terapéutico) es el índice terapéutico que se expresa como la
relación entre LD_{50} y ED_{50}. Se prefieren aquellos
compuestos que muestran elevados índices terapéuticos. La
información obtenida a partir de estos datos se puede utilizar para
la formulación de una gama de dosificación que se utilice en seres
humanos. La dosificación de dichos compuestos se sitúa de
preferencia dentro de una gama de concentraciones que incluye la
ED_{50} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede
variar dentro de esta gama según la forma de dosificación empleada
y la vía de administración utilizada.
La formulación, la vía de administración y la
dosificación exactas pueden ser elegidas por el médico a la vista
del estado del paciente. La cantidad de dosificación y el intervalo
se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de
plasma de la mitad activa, suficientes para mantener los efectos
terapéuticos.
La cantidad de composición administrada depende
del paciente tratado, de su peso, de la gravedad de la enfermedad,
de la forma de administración y de la opinión del médico que
prescribe dicha composición.
Específicamente, para la administración a un ser
humano en tratamientos curativos o profiláctico de las enfermedades
y trastornos identificados anteriormente, las dosificaciones orales
de un compuesto de fórmula (I) suelen ser de aproximadamente 0,5 a
1000 mg aproximadamente al día para un paciente adulto medio (70
kg). Por consiguiente, para un paciente adulto típico, las cápsulas
o comprimidos individuales contienen de 0,2 a 500 mg de compuesto
activo, en un vehículo o portador adecuado farmacéuticamente
aceptable, para la administración en dosis única o múltiples, una o
varias veces al día. Las dosificaciones para la administración
intravenosa, bucal o sublingual suelen ser de 0,1 a 500 mg por
dosis, según lo requerido. En la práctica, el médico determina el
régimen de dosificación más adecuado para un paciente y la
dosificación varia con la edad, el peso y la respuesta del paciente
en cuestión. Las dosificaciones antes citadas se dan a modo de
ejemplo para el caso medio, pero puede haber casos particulares en
los cuales conviene administrar dosificaciones más elevadas o más
bajas, que caen dentro del ámbito de la presente
invención.
invención.
Para el uso humano, un compuesto de fórmula (I)
se puede administrar solo, aunque por lo general se administra
mezclado con un vehiculador farmacéutico elegido a la vista de la
vía de administración prevista y de la práctica farmacéutica
standard. Las composiciones farmacéuticas que se utilizan según la
presente invención se pueden formular por lo tanto de forma
convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente
aceptables como excipientes y sustancias auxiliares que facilitan
el procesamiento de compuestos de fórmula (I) para obtener
preparados que se pueden utilizar farmacéuticamente.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
fabricar de forma convencional, por ejemplo mediante procesos
convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de
grageas, levigación, emulsión, encapsulado, inclusión o
liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de
administración elegida. Si se administra oralmente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, la
composición se encuentra por lo general en forma de comprimido,
cápsula, polvo, solución o elixir. Si se administra en forma de
comprimido, la composición puede contener además un vehículo sólido
como gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula y polvo
contiene aproximadamente de 5% a 95% del compuesto de la presente
invención y, de preferencia, de 25% a 90% aproximadamente del
compuesto de la presente invención. Si se administra en forma de
líquido, se puede añadir un vehículo líquido como agua, petróleo o
aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la
composición puede contener además solución salina fisiológica,
dextrosa u otras soluciones de sacárido o glicoles. Si se
administra en forma líquida, la composición contiene
aproximadamente de 0,5% a 90% en peso de un compuesto de la
presente invención y de preferencia en torno a 1% a 50% de un
compuesto de la presente invención.
Si se administra por inyección intravenosa,
cutánea o subcutánea, una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de la presente invención, la composición se encuentra en
forma de solución acuosa parenteralmente aceptable, libre de
pirógeno. La preparación de dichas soluciones parenteralmente
aceptables, teniendo en cuenta el pH, la isotonicidad, la
estabilidad y similares, es conocida en el estado de la técnica. Una
composición preferida para la inyección intravenosa, cutánea o
subcutánea suele contener además de un compuesto de la presente
invención, un vehículo isotónico.
Para la administración oral, los compuestos se
pueden formular fácilmente combinando un compuesto de fórmula (I)
con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en el
estado de la técnica. Estos vehículos permiten formular los
presentes compuestos en forma de comprimidos, píldoras, grageas,
cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas espesas, y
similares para la ingestión oral por un paciente en tratamiento. Las
preparaciones farmacéuticas de uso oral se pueden obtener añadiendo
un compuesto de fórmula (I) con un excipiente sólido, moliendo
opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de
gránulos después de añadir a los agentes auxiliares adecuados, si
se desea, para obtener núcleos de comprimidos o de grageas. Como
excipientes adecuados se puede mencionar por ejemplo productos de
relleno y preparados de celulosa. Si se desea, se pueden añadir
agentes desintegrantes.
Para la administración por inhalación, los
compuestos de la presente invención se suministran convenientemente
en forma de presentación de spray aerosol de envases presurizados o
nebulizador, en el que se utiliza un propulsor adecuado. En caso de
aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar
mediante una válvula para administrar una cantidad determinada. Las
cápsulas y cartuchos, por ejemplo gelatina, que se utilizan en
inhaladores o insufladores se pueden formular con un contenido a
base de una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo
adecuado como lactosa o almidón.
Los compuestos se pueden formular para la
administración parenteral por inyección, por ejemplo por inyección
intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para
inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria,
por ejemplo en ampollas o en contenedores multidosis, con un
conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar la forma de
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o
aceitosos y pueden contener agentes de formulación como agentes de
suspensión, estabilización y/o dispersión.
Las composiciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden
preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones
de inyección olea adecuadas. Como disolventes o vehículos
lipofílicos adecuados, se pueden citar los aceites grasos o los
ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones de inyección
acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la
suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener
estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de
los compuestos y permiten la preparación de soluciones de gran
concentración. Alternativamente, una composición como la presente
puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógeno, antes de su
utilización.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden formular en composiciones rectales, como supositorios o
enemas de retención que contienen por ejemplo bases convencionales
para supositorios. Además de las formulaciones descritas
anteriormente, los compuestos también se pueden formular como
preparados de liberación lenta. Estas formulaciones de larga
actuación pueden administrarse por implantación (por ejemplo
subcutánea o intramuscularmente) o por medio de inyección
intramuscular. Por lo tanto, los compuestos se pueden formular por
ejemplo con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por
ejemplo como emulsión en un aceite aceptable) o resinas
intercambiadoras de iones. o como derivados poco solubles, por
ejemplo sal poco soluble.
Muchos de los compuestos de la presente invención
se pueden presentar como sales con contra-iones
farmacéuticamente compatibles. Estas sales de adición de base
farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que retienen la
eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que se
obtienen por reacción con bases inorgánicas u orgánicas
adecuadas.
En particular, un compuesto de fórmula (I) se
puede administrar oralmente, bucalmente o sublingualmente en forma
de comprimidos que contienen excipientes, como almidón o lactosa, o
en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma
de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o
colorantes. Estas preparaciones liquidas se pueden preparar con
aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión.
Un compuesto también se puede inyectar parenteralmente, por ejemplo
por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria.
Para la administración parenteral, el compuesto se utiliza de
preferencia en forma de solución acuosa estéril que puede contener
otras sustancias, como por ejemplo sales o monosacáridos como
mannitol o glucosa, para hacer que la solución sea isotónica con la
sangre.
Para los usos veterinarios, se administra un
compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica del mismo en forma de
formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica
veterinaria normal. El veterinario puede fácilmente determinar el
régimen de dosificación y la vía de administración más adecuada
para un animal particular.
Por consiguiente, la invención ofrece, en otro
aspecto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula (I), junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable para la misma. Se ofrece además, con la presente
invención, un proceso de preparación de una composición
farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), proceso
que comprende la mezcla de un compuesto de fórmula (I) junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización particular, la invención
incluye una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o
profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho o
trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en seres
humanos que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
con cualquier método adecuado o conocido en el estado de la técnica
o siguiendo los procesos indicados a continuación, que forman parte
de la presente invención. En los métodos indicados más adelante,
R^{0}, R^{1}, R^{2} y R^{3} se hallan definidos en la
fórmula estructural (I) anterior.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se
pueden preparar con los métodos descritos en la Patente US de
Daugan N° 5.859.006, que se incorpora aquí, a modo de referencia,
utilizando los materiales de partida adecuados. En la síntesis de
compuestos de fórmula estructural (I), se pueden utilizar
compuestos y grupos protectores, como bencil cloroformato y
tricloroetil cloroformato, bien conocidos para los expertos en la
materia; véase por ejemplo T.W. Greene et al.,
"Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition" (Grupos
Protectores en Síntesis Orgánica, Tercera Edición) John Wiley and
Sons, Inc., NY, NY (1999).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir
en otros compuestos de fórmula (I). Por consiguiente, por ejemplo,
cuando R^{2} es un anillo bencénico sustituido, es posible
preparar otro compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (I).
Como ejemplos de Inter. conversiones adecuadas, se pueden citar,
sin que esto suponga limitación, OR^{b} en hidroxi, utilizando
medios adecuados de reducción (por ejemplo utilizando un agente
como SnCl_{2}, o un catalizador de paladio como paladio -sobre
-carbón), o amino en amino sustituido, como acilamino o
sulfonilamino, utilizando condiciones de acilación o de
sulfonilación standard. En los casos en que R^{2} representa un
sistema bicíclico sustituido, la inter conversión adecuada puede
suponer la eliminación de un sustituyente, por ejemplo, tratándolo
con un catalizador de paladio, donde por ejemplo, se elimina de un
sistema bicíclico adecuado un sustituyente de bencilo.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) con
el método anterior como estéreo isómeros individuales, a partir del
estéreo isómero adecuado o como mezcla racémica. Se pueden preparar
estéreo isómeros individuales de los compuestos de la invención a
partir de racematos por resolución, utilizando métodos conocidos en
el estado de la técnica para la separación de mezclas racémicas en
sus estéreo isómeros constituyentes, por ejemplo utilizando HPLC o
una columna quiral, como hipersil naftil urea, o utilizando la
separación de sales de estéreo isómeros. Se pueden aislar
compuestos de la invención en asociación con moléculas de
disolvente por cristalización de o evaporación de un disolvente
adecuado.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptable de los compuestos de fórmula (I) que contienen un centro
básico se pueden preparar de forma convencional. Por ejemplo, se
puede tratar una solución de la base libre con un ácido adecuado,
puro o en una solución adecuada, y aislar la sal resultante por
filtración o por evaporación bajo vacío del disolvente de reacción.
Se pueden obtener sales de adición básica farmacéuticamente
aceptables de forma análoga, tratando una solución de un compuesto
de fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sal se pueden
formar o interconvertir utilizando técnicas de resina
intercambiadora de iones. Por consiguiente, según otro aspecto de
la invención, se ofrece un método para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato (por ejemplo hidrato),
seguido de (i) formación de sal o (ii) formación de solvato (por
ejemplo hidrato).
Se utilizan las siguientes abreviaturas en los
ejemplos siguientes: rt (temperatura ambiente), min (minuto), h
(hora), g (gramo), mmol (milimol), m.p. (punto de fusión), eq
(equivalentes), L (litros), mL (mililitros), \mul (microlitros),
Et_{2}O (dietil éter), CH_{2}Cl_{2} (dicloro metano), MeOH
(metanol), Et_{3}N (trietil amina), EtOAc (etil acetato), AcOH
(ácido acético), HCl (ácido clorhídrico), MeNH_{2} (metil amina),
TFA (ácido trifluor acético), IPA (isopropil alcohol), aq (acuoso),
NaCl (cloruro sódico), Na_{2}SO_{4} (sulfato sódico),
NaHCO_{2} (bicarbonato sódico), y THF (tetra hidrofurano).
El ejemplo 1 se preparó a partir de los
Intermedios 1-3 según se muestra en el siguiente
esquema sintético. El Intermedio 1 se preparó a partir de
DL-7-azatriptófano, un compuesto que
se puede adquirir en el comercio en Aldrich Chemical Co.,
Milwaukee, WI.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,74 g,
1,1 mL, 14,6 mmol) a una suspensión de
DL-7-azatriptófano monohidrato (1,00
g, 4,87 mmol) en metano) anhidro (40 mL) a 0°C bajo capa de
nitrógeno. La mezcla se calentó lentamente hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante 24 horas. El metanol se quitó bajo
presión reducida, obteniéndose un sólido blanco. El análisis del
sólido resultante por ^{1}H NMR mostró que el sólido era una
mezcla del material de partida y el Intermedio 1. Se repitió el
tratamiento de cloruro de tionilo otra vez más en la forma descrita
anteriormente obteniéndose un sólido blanco (1,39 g, 100%). ^{1}H
NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 12,05 (s, 1H), 8,54 (bs, 2H),
8,31 (d, J=4,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=2,1 Hz,
1H), 7,24 (dd, J=5,0 Hz, J=7,8 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,70 (s, 3H),
3,33 (d, J=6,1 Hz, 2H).
Intermedio
2
Se calentó a 100°C una suspensión del Intermedio
1 (1,39 g, 5,44 mmol) y piperonal (1,06 g, 7,07 mmol) en piridina
(35 mL) y se agitó durante 5 horas bajo cubierta de nitrógeno. La
suspensión marrón resultante se enfrió a temperatura ambiente y se
filtró para quitar el material de partida que no había reaccionado.
El filtrado se concentró en vacío y se purificó por cromatografía
en columna (gel de sílice, 1-20%
MeOH/Cl_{2}Cl_{2}) para obtener 0,34 g de un sólido blanco. El
sólido se volvió a purificar por cromatografía en columna (gel de
sílice, 0-4% MeOH/CHCl_{3}) y se trituró con MeOH
para obtener 0,31 g (16,4%) del producto cis que tenía una pureza
aproximada de 94% en análisis ^{1}H NMR. TLC R_{f} (5%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) = 0,51; ^{1}H NMR 8300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 10,99 (s, 1H), 8,10 (dd, J=1,4 Hz, J=4,7 Hz, 1H), 7,86 (d,
J=6,75, 1H), 7,00 (dd, J=4,7 Hz, J=7,8 Hz, 1H),
6,81-6,90 (m, 3H), 6,00 (d, J=1 Hz, 1H), 5,16 (m,
1H), 3,82-3,89 (m, 1H), 3,70 (s, 3H),
2,98-3,07 (m, 1H), 2,77-2,87 (m,
1H), 2,68-2,73 (m, 1H); MS (API) m/z 352
(M+H). La trans carbolina también se eluyó de la columna en forma
impura: TLC R_{f} (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) = 0,40.
Intermedio
3
Se añadió gota a gota cloruro de cloro acetilo
(0,11 mL, 1,34 mmol) a una mezcla de Intermedio 2 (0,31 g, 0,89
mmol) y trietilamina (0,5 mL, 3,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 mL)
a 0°C bajo una cubierta de nitrógeno. La mezcla resultante se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente
1,5 horas. La reacción se enfrió con 1 N HCL (2 mL) y se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (25 mL) y agua (10 mL). Se separaron las capas. La
fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (NaHCO_{3})
y salmuera, y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro
(Na_{2}SO_{4}). La filtración y la concentración en vacío dieron
como resultado Intermedio 3 en forma de espuma verdosa (0,39 g),
que se utilizó sin purificación en la siguiente etapa: TLC R_{f}
(10% MeOH/CH_{2}Cl_{2} = 0,58; MS (API) m/z 428
(M+H).
Se calentó a 40°C bajo cubierta de nitrógeno y
durante 2,5 horas una mezcla del Intermedio 3 crudo (0,38 g, 0,89
mmol), 40% metilamina en agua (1,47 mL, 17,1 mmol), THF (40 mL), y
MeOH (10 mL). La solución resultante se enfrió a temperatura
ambiente, luego se acidificó con ácido clorhídrico concentrado
(HCL). La mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 mL),
se separaron las capas, y la fase orgánica se lavó con agua (10 mL)
y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtró y concentró en vacío. El producto se purificó
por cromatografía de columna (gel de sílice, 0-5%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) obteniéndose un sólido blanco (0,20 g, 57,5%
en dos etapas) después de secar a 45°C bajo vacío. El producto se
contaminó con aproximadamente 10% del isómero trans: pf (punto de
fusión) 262-276°C; TLC R_{f} (10%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) = 0,45; ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,65 (s, 1H), 8,15 (dd,
J=1,5 Hz, J=4,7 Hz, 1H) 8,00 (dd, J=1,2 Hz, J=7,8 Hz, 1H), 7,05
(dd, J=4,8 Hz, J=7,9 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H),
6,82-6,90 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 5,93 (2, 2H), 4,42
(dd, J=4,4 Hz, J=11,8 Hz, 1H), 4,19 (d, J=16,6 Hz, 1H), 3,96 (d,
J=17,2 Hz, 1H), 3,55 (dd, J=4,51, J=16,0 Hz, 1H),
2,92-3,01 (m, 4H), 3,94 (s, 3H); MS (API) m/z
391 (M+H); [\alpha]_{D}^{25^{o}C}= no se observó
rotación(c=0,15, DMSO). Anal. Calculado para
C_{21}H_{18}N_{4}O_{4}.0.7 H_{2}O: C, 62,59; H, 4,85; N,
13,90. Hallado: C, 62,61; H; 4,71; N; 13,88. La estereoquímica
relativa del producto principal resultó ser el isómero cis
según se confirmó con experimentos diferenciales NOE
(DMSO-d_{6}): potenciaciones positivas NOE del
protón C5 a a 4,42 ppm al protón C10 a 6,13 ppm.
El ejemplo 2 se puede preparar a partir de
Intermedio 4 de alanina indolizina-sustituida, cuya
síntesis se describe en M. Cardellini et al., Ann. Chim.
(Rome), 58 (11), páginas 1206-1213 (1968), y P.
Gmeiner et al., Arch. Pharm., 321 (9), páginas
505-507 (1988). A continuación, se indica la ruta
sintética prevista del ejemplo 2.
El ejemplo 3 siguiente se puede preparar con la
misma ruta sintética prevista para el ejemplo 2, partiendo de
Intermedio 5 de alanina azaindolizin-sustituida.
El ejemplo comparativo 4 se preparó a partir de
los Intermedios 6-8 según se indica en el siguiente
esquema sintético. El Intermedio 6 se preparó a partir de ácido
(R)-\alpha-amino-3-[1]benzotiopen-3-ilpropiónico,
que se puede adquirir en el comercio en Aldrich Chemical Co.,
Milwaukee, WI. Se describen aspectos de la siguiente secuencia en
H. Kawakubo, J. Med. Chem., 36, páginas
3526-3532 (1993) y H. Kawakubo et al.,
J. Med. Chem., 33 páginas 3110-3116
(1990).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio
6
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (2,69 g,
22,6 mmol) a una suspensión de ácido
(R)-\alpha-amino-3-[1]benzotiopen-3-ilpropiónico,
(1,00 g, 4,52 mmol) en MeOH anhidro (20 mL) a 0°C bajo cubierta de
nitrógeno. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y
se agitó durante un total de 24 horas. El solvente se quitó bajo
presión reducida, obteniéndose un sólido amarillo pálido. El
residuo resultante se disolvió en MeOH (10 mL) luego se diluyó con
1:1 CH_{2}Cl_{2}: NaHCO_{2} saturado (50 mL). Se separaron
las capas, y la capa acuosa se re-extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con agua, cloruro sódico saturado (NaCl), se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y concentraron, obteniéndose
un aceite marrón pálido (1,08 g, 100%): TLC R_{f} (90:10:1;
CH_{2}Cl_{2}: EtOAc:- MeOH) = 0,34; ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,88-7,78 (m, 2H),
7,43-7,34 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 3,88 (dd, J=5,0 Hz,
J=8,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,41 (dd, J=0,7 Hz, J=4,9 Hz, 1H), 3,36
(dd, J=0,7 Hz, J=4,9 Hz, 1H), 3,10 (dd, J=8,4 Hz, J=14,1 Hz,
1H).
Intermedio
7
Se añadió ácido trifluor acético (2,4 mL, 33,2
mmol) a una mezcla de Intermedio 6 (2,37 g, 5,24 mmol) y piperonal
(1,08 g, 7,21 mmol) en tolueno (20 mL). La mezcla se calentó a 40°C
y se agitó durante por lo menos 24 horas. La solución se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con etilacetato (200 mL) y se lavó
con 1 N HCL (20 mL), NaHCO_{3} saturado (2 x 30 mL), y NaCl
saturado (30 mL). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtró y se quitó el disolvente bajo presión reducida,
obteniéndose un sólido oleoso marrón. El producto crudo se purificó
por cromatografía de columna (gel de sílice, 0-5%
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) obteniéndose 0,33 g (16,9%) de una espuma
amarilla pálida. TLC R_{f} (5% EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) = 0,44;
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,82
(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J=7,5 Hz, 1H),
7,41-7,28 (m, 2H), 6,96-6,88 (m,
3H), 6,01 (d, J=0,8 Hz 2H), 5,19 (m, 1H), 3,99-3,96
(m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,17-3,11 (m. 1H), 2,96 (m,
1H), 2,91-2,84 (m, 1H). Se eluyó también la
carbolina trans de la columna en forma impura: TLC R_{f} (5%
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) = 0,38.
Intermedio
8
Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo
(0,09 mL, 1,16 mmol) a una mezcla del Intermedio 7 (0,33 g, 0,89
mmol) y trietilamina (0,25 mL, 1,78 mmol) en THF anhidro (8 mL) a
0°C bajo cubierta de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 horas. La reacción se
enfrió con 1 N HCL (3 mL) y se concentró en vacío. El residuo se
absorbió en CH_{2}Cl_{2} (50 mL), luego se lavó con agua (2 x
10 mL) y NaCl saturado (10 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro. La filtración y la concentración en vacío dio como
resultado 0,44 g de una espuma beige que se utilizó sin purificar en
la siguiente etapa: TLC R_{f} (3% EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) =
0,57.
Ejemplo comparativo
4
Se calentó a 45°C bajo cubierta de hidrógeno
durante 15 minutos una mezcla de Intermedio 8 crudo
(aproximadamente 0,39 g, 0,89 mmol), 40% de metil mina en agua
(0,38 mL, 4,45 mmol) en THF (2 mL). La solución resultante se
enfrió a temperatura ambiente, se enfrío con 0,2 mL de HCl
concentrado. Se quitó el THF por destilación en vacío, obteniéndose
un sólido beige. El sólido se recogió por filtración y se volvió a
suspender en MeOH. La filtración y el lavado con MeOH (2 x 10 mL)
dieron un sólido cremoso (0,23 g, 63% para dos etapas); pf (punto
de fusión) 245-266°C, TLC R_{f} (5%
(EtOAc/CH_{2}Cl_{2})= 0,12; ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,88 (dd, J=7,7 Hz, J=14,9
Hz, 2H), 7,44 (dt, J=1,0 Hz), J=7,6 Hz, 1H), 7,35 (dt, J=1,2 Hz,
J=7,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,76-6,82 (m, 2H), 6,25
(s, 1H), 5,93 (d, J=1,4 Hz, 2H), 4,48 (dd, J=4,1 Hz, J=11,7 Hz,
1H), 4,19 (d, J=16,6 Hz, 1H, 3,96 (d, J=17,2 Hz, 1H), 3,68 (dd,
J=4,4 Hz, J=16,3 Hz, 1H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,94
(s, 3H); MS (API m/z 407 (M+H), 429 (M+Na);
[\alpha]_{D}^{25^{o}C}= no se
observó rotación (c=0,51, DMSO). Anal. Calculado para
C_{22}H_{18}N_{4}O_{4}S_{1}.0.5H_{2}O: C, 63,60; H,
4,61; N, 6,74; S, 7,72. Hallado: C, 63,73; H, 4,62; N, 6,71; S,
7,93. La estereoquímica relativa del producto resultó ser el
isómero cis según se confirmó con experimentos diferenciales
NOE (DMSO-d_{6}): potenciaciones positivas NOE del
protón C12a a 4,48 ppm al protón C6 a 6,25 ppm.
Los ejemplos comparativos 5(a),
5(b), 6, y 7 se prepararon a partir de los siguientes
compuestos, que se pueden adquirir en el comercio:
donde X es NH, O, o S. La síntesis
de materiales de partida 2-indol-il
alanina, 2-benzo furanil alanina y
2-benzo tiofenil alanina se describe también en T.
Masquelin et. al., Helv. Chim. Acta, 77, páginas
1395-1411 (1994). El siguiente esquema ilustra una
preparación prevista del ejemplo comparativo 5. Los ejemplos de los
compuestos comparativos 6 y 7 se pueden sintetizar
análoga.
A continuación, se ilustra otra secuencia
sintética en los ejemplos comparativos 5(a) y
5(b).
El ejemplo comparativo 5(a) se preparó a
partir de los siguientes Intermedios 9 y 10, según se indica en el
siguiente esquema sintético. Los Intermedios 9 y 10 se prepararon a
partir de D-isotriptófano un producto que se puede
adquirir en el comercio.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios 9 y
10
Se añadió ácido trifluoracético (0,56 mL, 7,2
mmol) a una solución de D-isotriptófano (0,84 g, 3,6
mmol) y piperonal (0,71 g, 4,8 mmol) en cloruro de metileno (30 mL)
a 0°C bajo cubierta de argón. Se calentó luego la mezcla a
temperatura ambiente durante 4 horas. La solución rosa resultante se
ajustó a un pH básico, con una solución saturada de bicarbonato
sódico. Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con
cloruro de metileno (2 x 50 mL). Las fases orgánicas resultantes se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y luego se quitó el disolvente bajo
presión reducida, obteniéndose un aceite rosa pálido como residuo.
El residuo se purificó por cromatografía de columna flash y se eluyó
con cloruro de metileno/acetato de etilo (6:1), obteniéndose
Intermedio 9 cis-\beta-carbolina
como aceite amarillo (0,55 g, 42%): TLC R_{f} (6:1 cloruro de
metileno/acetato de etilo) = 0,62; ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): 8 7,90 (s, H), 7,30 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,07 (t, J=7,5
Hz, 1H), 6,94.6,75 (m, 5H), 5,92 (d, J=1,4 Hz, 2H), 5,18 (s, 1H),
4,30-4,19 (m, 2H), 3,97-3,92 (dd,
J=6,3, 8,8 Hz, 1H), 3,13-3,09 (m, 2H), 1,31 (t,
J=7,1 Hz, 3H) ppm. Se aisló también el Intermedio 10 trans isómero
de elusión posterior en forma de aceite amarillo (0,73 g, 55%): TLC
R_{f} (6:1 cloruro de metileno/acetato de etilo) = 0,38; ^{1}H
NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,04 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,1
Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H),
7,02-6,91 (m, 2H), 6,82- 6,72 (m, 3H), 5,91 (d,
J=1,6 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,27-4,07 (m, 2H),
3,96-3,92 (dd, J=5,3, 7,2 Hz, 1H),
3,17-3,07 (m, 2H), 2,35 (bs, 1H), 1,27 (t, J=7,1 Hz,
3H) ppm.
Intermedio
11
Se añadió cloruro de cloro acetilo (0,16 mL, 2,01
mmol) a una solución de Intermedio 9
cis-\beta-carbolina (0,55 g, 1,51
mmol) y trietilamina (0,30 mL, 2,15 mmol) en cloruro de metileno
(40 mL) a 0°C bajo cubierta de argón, tras lo cual se calentó la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. El lodo
amarillo se disolvió en cloruro de metileno (50 mL), luego se lavó
con agua (20 mL) y una solución saturada de NaHCO_{3} (20 mL). La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se quitó el
disolvente bajo presión reducida, obteniéndose el Intermedio 11
cis-cloroacetil-\beta-carbolina
en forma de sólido naranja que se utilizó sin purificación ulterior
(0,62 g, 93%): TLC R_{f} (8:1 cloruro de metileno/acetato de
etilo) = 0,63
Ejemplo comparativo 5
(a)
Se calentó a 50°C bajo cubierta de argón durante
16 horas una solución de Intermedio 11 (0,62 g, 1,41 mmol) y metil
amina (3,5 mL, 7,03 mmol, solución 2 M en THF) en metanol (15 mL).
Los sólidos resultantes se aislaron por filtración bajo presión
reducida, obteniéndose el ejemplo comparativo 5 (a) en forma de
sólido amarillo pálido (0,207 g, 38%) pf (punto de fusión)
274-277°C; TLC R_{f} (4:1:0,3 cloruro de
metileno/acetato de etilo/metanol) = 0,40; ^{1}H NNMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,14 (s, H), 7,45 (d, J=7,8
Hz, 1H), 7,30 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,05-6,99 (dt,
J=1,0, 7,5 Hz, 1H), 6,92 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1 H), 6.83 (d,
J=1,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H),
5,88-5,87 (dd, J=1,0, 3,7 Hz, 2H),
4,51-4,45 (dd, J=4,3, 11,5 Hz, 1H), 4,16 (d, J=17.3
Hz, 1H), 3,92 (d, J=17,2 Hz, 1H), 3,47-3,40 (dd,
J=4,7, 16,4 Hz, 1H) 3,32-3,22 (m, 1H), 2,92 (s, 3H)
ppm; ESI MS m/z 390 [C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}+H]^{+}.
Anal. Calculado para C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}: C, 67,86; H,
4,92; N, 10,79. Hallado C, 67.53; H, 4,96; N,10,73. El análisis
HPLC (columna OD Chiralcel 250 x 4,5 mm, tiempo de retención = 12,8
minutos; 1:1 isopropanol/hexano; flujo = 1,00 mL/min; detector 254
nm; temperatura ambiente) mostró un pico con una pureza de 99,5%.
La estereoquímica de ejemplo comparativo 5 (a) resultó ser el
isómero cis deseado según se comprobó con una serie de experimentos
diferenciales NOE: potenciación positiva NOE del protón C12a a 4,50
ppm al protón C6 a 6,23 ppm; una potenciación positiva de NOE del
protón C6 a 6,23 ppm al protón C12a a 4,50 ppm.
El ejemplo comparativo 5(b) se preparó a
partir del Intermedio 10 antes descrito en la forma indicada en el
siguiente esquema sintético.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
Se añadió cloruro de cloro acetilo (0,21 mL, 2,64
mmol) a una solución de Intermedio 10 (0,73 g, 2,00 mmol) y
trietilamina (0,36 mL, 2,58 mmol) en cloruro de metileno (45 mL) a
0°C bajo cubierta de argon, tras lo cual se calentó la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución
naranja se disolvió en cloruro de metileno (50 mL), se lavó con agua
(20 mL) y una solución saturada de NaHCO_{3} (20 mL). La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se quitó el
disolvente bajo presión reducida, obteniéndose el Intermedio 12
trans-2-cloroacetil-\beta-carbolina
en forma de espuma naranja que se utilizó sin purificación ulterior
(0,86 g, 98%):TLC R_{f} (8:1 cloruro de metileno/acetato de
etilo) = 0,48.
Ejemplo comparativo 5
(b)
Se calentó a 50°C bajo cubierta de argón durante
16 horas una solución de Intermedio 12
trans-2-cloroacetil-\beta-carbolina
(0,86 g, 1,95 mmol) y metil amina (9,8 mL, 19.5 mmol, solución 2 M
en THF) en metanol (15 mL). La solución resultante se enfrió a
temperatura ambiente, luego se concentró bajo presión reducida
obteniéndose una espuma naranja. El residuo se purificó por
cromatografía de columna flash, se eluyó con cloruro de
metileno/acetato de etilo/metanol (4:1:0,3) obteniéndose una espuma
amarilla. La espuma se suspendió en dietil éter y los sólidos se
recogieron por filtración al vacío obteniéndose el ejemplo
comparativo 5 (b) en forma de sólido blanco grisáceo (0,345 g,
45%): pf (punto de fusión): 274-277°C; TLC R_{f}
(4:1:0,3 cloruro de metileno/acetato de etilo/metanol) = 0,30;
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,19
(s, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H),
6,91-6,80 (m, 4H), 6,68 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,97 (d,
J=4,2 Hz, 1H), 4,23 (d, J=17,5 Hz, 1H), 4,15-4,09
(dd, J=4,6, 11,2 Hz, 1H), 4,03 (d, J=17,5 Hz, 1H),
3,36-3,10 (m, 3H), 2,84 (s, 3H) ppm; ESI MS m/z 390
[C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}+H]^{+}. Anal. Calculado
para C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79.
Hallado: C, 67,49; H, 4,95; N, 10,68. El análisis HPLC (columna OD
de Chiralcel 250 x 4,5 mm, tiempos de retención = 8,5 y 10,9 min;
1:1 isopropanol/hexano; flujo = 1,00 mL/min; detector 254 nm;
temperatura ambiente) mostraron dos picos, con una relación de 5:95,
respectivamente y una pureza total de 100%. La estereoquímica del
ejemplo comparativo 5 (b) resultó ser el isómero trans deseado
según se comprobó en una serie de experimentos diferenciales NOE:
ninguna potenciación NOE del protón C12a a 4,40 ppm al protón C6 a
7,08 ppm; ninguna potenciación NOE del protón C6 a 7,08 ppm al
protón C12a a 4,40 ppm
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis prevista del ejemplo comparativo 8
benzimidizol utiliza la misma secuencia que en la síntesis de los
ejemplos 5-7, comenzando con la esterificación del
Intermedio conocido 13 amino ácido en metanol catalizado por ácido
sulfúrico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo comparativo 9 se puede preparar a
partir del Intermedio 14, una 1-indolil alanina
descrita en D, Ranganathan et al., Tetrahedron Lett.,
23 (27) páginas 2789-2792 (1982). Se puede utilizar
en la síntesis del ejemplo comparativo 9 la misma secuencia
sintética utilizada para obtener el ejemplo comparativo 8.
La síntesis del ejemplo 10 indolizina a partir
del Intermedio 15 amino éster utiliza el mismo esquema sintético
que el ejemplo comparativo 8. El Intermedio 15 se prepara a partir
del Intermedio 16 aldehído conocido utilizando una reacción Witting
adecuada seguida de hidrogenación catalítica del alqueno
resultante.
Los ejemplos comparativos 11 y 12 se prepararon a
partir de los Intermedios 17 y 18 con el mismo procedimiento
utilizado para preparar el ejemplo comparativo 8.
El siguiente compuesto, ejemplo comparativo 13,
se puede preparar con una secuencia similar a la preparación de los
ejemplos 1, 2, 3 y 10 y de los ejemplos comparativos 4, 5a, 5b, 6,
7, 8, 9, 11 y 12.
Los compuestos de la presente invención se pueden
formular como comprimidos para la administración oral. Por ejemplo,
un compuesto de fórmula (I) pueden encontrarse en dispersión con un
vehículo polimérico, utilizando el método de coprecipitación
expuesto en WO 96/38131, que se incluye aquí a modo de referencia.
La dispersión por coprecipitación se puede mezclar con excipientes,
luego comprimir para obtener comprimidos que pueden estar
revestidos con una lámina.
Los compuestos de fórmula estructural (I) se
sometieron a ensayo para comprobar su aptitud para inhibir la PDE5.
La aptitud de un compuesto para inhibir la actividad de PDE5 está
relacionada con el valor IC_{50} para el compuesto, es decir la
concentración de inhibidor requerida para una inhibición del 50% de
la actividad enzimática. El valor IC_{50} para compuestos de
fórmula estructural (I) se determinó utilizando recombinante humano
PDE5.
Los compuestos de la presente invención suelen
tener un valor IC_{50} respecto del recombinante humano PDE5 de
menos de aproximadamente 50 \muM y de preferencia menos de 25
\muM y todavía mejor menos de 15 \muM. Los compuestos de la
presente invención suelen tener un valor IC_{50} respecto de
recombínate humano PDE5 de menos de aproximadamente 1 \muM y
muchas veces menos de aproximadamente 0,05 \muM. Para obtener
todas las ventajas de la presente invención, un inhibidor PDE5
presente tiene un IC_{50} de aproximadamente 0,1 nM a
aproximadamente 15 \muM.
La producción de recombinante humano PDEs y las
determinaciones de IC_{50} se pueden realizar utilizando métodos
bien conocidos en el estado de la técnica.
A continuación se describe unos métodos a modo de
ejemplo:
La producción recombinante de PDE1B, PDE2, PDE4A,
PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 y PDE7 humano se realizó de forma similar
a la descrita en el ejemplo 7 de la patente US 5.702.936, que se
incluye aquí a modo de referencia, con la salvedad de que el vector
de transformación de levadura utilizado, que se deriva del plásmido
ADH2 básico descrito en Price et al. Methods in
Enzymology, 185, páginas. 308-318 (1990),
incorporaba secuencias de terminador y promotor ADH2 de levadura y
el huésped de Saccharomyces cerevisiae era la cepa
BJ2-54 deficiente en proteasa, depositada el 11 de
agosto de 1998 en la American Type Culture Collection, Manassas,
Virginia, con número de acceso ATCC 74465. Las células huéspedes
transformadas se cultivaron en medio 2X SC-leu, pH
6,2 con oligometales y vitaminas. Después de 24 horas, se añadió
YEP que contenía glicerol, hasta obtener una concentración final de
2X YET/3% glicerol. Aproximadamente 24 horas más tarde, se
recogieron las células, se lavaron y se almacenaron a -70°C.
La actividad de la fosfodiesterasa de las
preparaciones se determinó del siguiente modo. Se realizaron unos
ensayos de PDE que utilizan una técnica de separación con carbón
vegetal, prácticamente en la forma descrita en Loughney et
al. (1996). En este ensayo, la actividad de PDE convierte [32P]
cAMP o [32P] cGMP en [32P]5'-AMP o
[32P]5'-GMP correspondiente en proporción a
la cantidad de actividad PDE presente. El [32P]
5'-AMP o [32P]5'-GMP se
convirtió cuantitativamente entonces en fosfato [32P] libre y
adenosina o guanosina no rotulada por la acción del veneno de
serpiente 5'-nucleotidasa. Por lo tanto la cantidad
de [32P] fosfato liberada es proporcional a la actividad
enzimática. El ensayo se realizó a 30°C en 100 \muL de mezcla de
reacción que contenía (concentraciones finales) 40 mM Tris HCl (pH
8,0), 1 \muM ZnSO_{4}, 5 mM MgCl_{2} y 0,1 mg/mL de albúmina
de suero bovino (BSA). La enzima PDE se encontraba presente en
cantidades que producían <30% hidrólisis total del sustrato
(condiciones de ensayo lineales). El ensayo se inició por adición de
sustrato (1 mM [32P] cAMP o cGMP), y se incubó la mezcla durante 12
minutos. Se añadieron entonces setenta y cinco (75) \mug de
veneno de Crotalus atrox y se prosiguió la incubación
durante 3 minutos (15 minutos en total). La reacción se detuvo por
adición de 200 \muL de carbón vegetal activado (25 mg/mL de
suspensión en 0,1 M NaH_{2}PO_{4}. Después de centrifugación
(750 X g durante 3 minutos) para sedimentar el carbón vegetal, se
tomó una muestra del sobrenadante para determinar la radiactividad
en un contador de centelleo y se calculó la actividad de PDE.
Se descongelaron gránulos celulares (29 g) sobre
hielo con un volumen igual de tampón de Lisis (25 mM Tris HCl, pH
8, 5 mN MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 1 mM benzamidina y 10 \muM
ZnSO_{4}. Las células se lisaron en Microfluidizador®
(Microfluidics Corp.) utilizando nitrógeno a 20.000 psi. El lisato
se centrífugo y filtró a través de filtros desechables de 0,45
\mum. El filtrado se aplicó a una columna de 150 mL de Q
SEPHAROSE® Fast-Flow (Farmacia). La columna se lavó
con 1,5 volúmenes de tampón A (20 mM Bis-Tris
propano,. pH 6,8, 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM
ZnSO_{4}) y se eluyó con un gradiente escalonado de
125-1000 mM NaCl en tampón A seguido de un gradiente
lineal de 125-1000 mM NaCl en tampón A. Se
aplicaron fracciones activas del gradiente lineal a una columna de
hidroxiapatita de 180 mL en tampón B (20 mM
Bis-Tris propano (pH 6,8), 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM
DTT, 10 \muM ZnSO_{4}, y 250 mM KCl). Después de la carga, se
lavó la columna con 2 volúmenes de tampón B y se eluyó con un
gradiente lineal de 0-125 mM de fosfato potásico en
tampón B. Se agruparon fracciones activas, se precipitaron con 60%
de sulfato de amonio y se resuspendieron en tampón C (20 mM
Bis-Tris propano, pH 6,8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT,
y 10 \muM ZnSO_{4}). La agrupación (pool) se aplicó a una
columna de 140 mL de SEPHACRYL® S-300 HR y se eluyó
con tampón C. Se diluyeron fracciones ácidas hasta 50% de glicerol
y se almacenaron a -20°C.
Las preparaciones resultantes eran puras en 85%
aproximadamente con SDS-PAGE. Estas preparaciones
tenían actividades específicas de aproximadamente 3 \mumol cGMP
hidrolizado por minuto por miligramo de proteína.
La actividad cGMP-PDE de
compuestos de la presente invención se midió utilizando un ensayo
de una etapa adaptado del de Wells et al., Biochim.
Biophys. Acta, 384, 430 (1975). El medio de reacción contenía 50
mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM acetato de magnesio, 250
\mug/ml 5'-nucleotidasa, 1 mM EGTA, y 0,15 \muM
8-[H^{3}]-cGMP. A no ser que se indique otra cosa,
la enzima utilizada era PDE5 recombinante humano (ICOS Corp.,
Bothell, Washington). Se disolvieron compuestos de la invención en
DMSO finalmente presente al 2% en el ensayo. El tiempo de
incubación fue de 30 minutos durante el cual la conversión total de
substrato no excedió de 30%.
Los valores IC_{50} para los compuestos
examinados se determinaron a partir de curvas de respuesta de
concentración utilizando habitualmente concentraciones que oscilan
10 nM 7 10 \muM. Las pruebas con respecto a otras enzimas PDE
utilizando metodología standard mostraron que los compuestos de la
invención son selectivos para la enzima PDE cGMP específica.
Los compuestos según la presente invención
mostraron, según se pudo ver un valor IC_{50} de menos de 500 nM.
Una prueba in vitro utilizando el ejemplo 1, compuesto
representativo de la invención, dio como resultado un IC_{50}
respecto de PDE5 de 2,3 nM. Los ejemplos 4, 5(a) y
5(b) mostraron un IC_{50} respecto de PDE5 de 555 nM, 338
nM y 125 nM, respectivamente.
Es evidente que se pueden realizar muchas
modificaciones y variaciones en la invención expuesta anteriormente
sin apartarse del espíritu y del ámbito de la misma, por lo que
solo se imponen las limitaciones indicadas en las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (20)
1. Compuesto que tiene como fórmula
donde R^{1} se elige dentro del
grupo formado por hidrógeno, C_{1-6} alquilo,
C_{2-6} alquenilo y C_{2-6}
alquinilo.
R^{2} se elige dentro del grupo formado por un
anillo bicíclico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 ó 6 lados y comprende átomos de carbono y opcionalmente
uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y
nitrógeno.
R^{3} es hidrógeno o C_{1-3}
alquilo;
Los anillos B y C forman una estructura anular
condensada, elegida dentro del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno y C_{1-6} alquilo;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1
representado por la fórmula
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} es metilo.
4. el compuesto de la reivindicación 1 donde
R^{3} es hidrógeno
5. El compuesto de la reivindicación 1 donde
R^{2} es
donde n es un número entero 1 ó 2,
y X, independientemente, es C(R^{a})_{2}, O, S, o
NR^{a}.
6. El compuesto de la reivindicación 1 donde
R^{2} se elige dentro del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
y
7. Compuesto según la reivindicación 1, que se
elige dentro del grupo formado por
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
8. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, o composición farmacéuticamente según la
reivindicación 8, que se utiliza en terapia.
10. Compuesto o composición según la
reivindicación 9, que se utiliza en el tratamiento de un cuadro
clínico, en el que supone un beneficio terapéutico la inhibición de
una PDE cGMP-específica.
11. Compuesto o composición según la
reivindicación 9, que se utiliza en el tratamiento de un animal
humano o no humano, que presenta un cuadro clínico en el que supone
un beneficio terapéutico la inhibición de una PDE
cGMP-específica.
12. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 11, donde la enfermedad la tiene un animal
macho o hembra.
13. Compuesto o composición según la
reivindicación 10 a 12, donde el tratamiento es un tratamiento
curativo o profiláctico.
14. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 13, donde la dolencia es disfunción
eréctil masculina.
15. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 13, donde el cuadro clínico es trastorno
de la excitación femenina.
16. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 13, donde el cuadro clínico se elige
dentro del grupo formado por angina de pecho estable, angina de
pecho inestable, angina de pecho variante, hipertensión,
hipertensión pulmonar, neumopatía obstructiva crónica, hipertensión
maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia
cardiaca congestiva, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal
crónica, aterosclerosis, estado de permeabilidad reducida de los
vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastorno vascular,
trombocitemia, enfermedad inflamatoria, infarto de miocardio,
ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica,
glaucoma, ulcera péptica, discinesia intestinal, angioplastia
coronaria transluminal post-percutánea, angioplastia
de carótida, estenosis de injerto cirugía
post-bypass, osteoporosis, parto prematuro,
hipertrofia prostática benigna, síndrome de intestino irritable.
17. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 16, donde el tratamiento es un
tratamiento oral.
18. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, o composición farmacéutica según la
reivindicación 8, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil del
macho o un trastorno de la excitación femenina.
19. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, o composición farmacéutica según la
reivindicación 8, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un cuadro clínico elegido dentro del grupo formado
por angina de pecho estable, angina de pecho inestable, angina de
pecho variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatía
obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome
disneico agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia
renal aguda, insuficiencia renal crónica, aterosclerosis, estado de
permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía
periférica, trastorno vascular, trombocitemia, enfermedad
inflamatoria, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica,
asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, ulcera péptica,
discinesia intestinal, angioplastia coronaria transluminal
post-percutánea, angioplastia de carótida,
estenosis de injerto cirugía post-bypass,
osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna,
síndrome de intestino irritable.
20. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 18 ó 19, donde el tratamiento es un tratamiento
oral.
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