ES2278956T3

ES2278956T3 - Derivados de carbolina como inhibidores de fosfodiesterasa 5 (pde5) para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y de la disfuncion erectil.

Info

Publication number: ES2278956T3
Application number: ES02766739T
Authority: ES
Inventors: Jason Scott Sawyer; Mark W. Orme; James D. Copp
Original assignee: Lilly Icos LLC
Current assignee: Lilly Icos LLC
Priority date: 2001-04-25
Filing date: 2002-04-02
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2022-04-02
Also published as: CA2441792C; EP1383765B1; US7115621B2; US20040147542A1; WO2002088123A1; JP2004532852A; JP4216606B2; CA2441792A1; DE60216745T2; ATE348101T1; DE60216745D1; EP1383765A1; MXPA03009750A

Abstract

Compuesto que tiene la siguiente fórmula (Ver fórmula) donde R o , independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo, C1 - 6alquilo, arilo, heteroarilo, C3 - 8Cicloalquilo, C3 - 8heterocicloalquilo, C3 - 8cicloalquiloQ, C(=O)R a , OC(=O)R a , C(=O)OR a , C1 - 4alquilenoNR a R b , C1 - 4alquilenoHet, C1 - 4alquilenoC(=O)OR a , C(=O)NR a SO2R c , C(=O)C1 - 4alquilenoHet, C(=O)NR a R b , C(=O)NR a R c , C(=O)NR a C1 - 4alquilen0R b , C(=O)NR a C1 - 4alquilenoHet, OR a , OC1 - 4alquilenoC(=O)OR a , OC1 - 4alquilenoNR a R b , OC1 - 4alquilenoHet, OC1 - 4alquilenoOR a , OC1 - 4alquilenoNR a C(=O)OR b , NR a R b , NR a C1 - 4alquilenoNR a R b , NR a C(=O) R b , NR a C(=O)NR a R b , N(SO2C1 - 4alquilo)2, NR a (SO2C1 - 4alquilo), nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO2NR a R b , SO2R a , SOR a , SR a y OSO2CF3; R 2 se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1 - 6alquilo, C3 - 8cicloalquilo, C3 - 8heterocicloalquilo, C2 - 6alquenilo, C1 - 3alquilenoarilo, arilC1 - 3alquilo, C(=O)R a , arilo, heteroarilo, C(=O)R a , C(=O)NR a R b , C(=S) NR a R c , C(=O)NR a R b , C(=O)NR a R, SO2R a , SO2NR a R b , S(=O)R a , S(=O)NR a R b , C(=O)NR a C1 - 4alquilenoOR a , C(=O)NR a C1 - 4alquilenoHet, C(=O)C1 - 4alquilenoarilo, C(=O)C1 - 4alquilenoheteroarilo, C1 - 4alquilenoarilo sustituido por uno o más SO2NR a R b , NR a R b , (C=O)OR a , NR a SO2CF3, CN, NO2, (C=O)OR a , OR a , C1 - 4alquilenoNR a R b , y C1 - 4alquilenoHet, C1 - 4alquilenoheteroarilo, C1 - 4alquilenoHet, C1 - 4alquilenoC(=O)C1 - 4alquilenoarilo, C1 - 4alquilenoC(=O)C1 - 4alquilenoheteroarilo, C1 - 4alquilenoC(=O)Het, C1 - 4alquilenoNR a R b , C1 - 4alquilenOR a , C1 - 4alquilenoNR a C(=O)R a , C1 - 4alquilenoOC1 - 4alquilenoOR a , C1 - 4alquilenoNR a R b ¿ C1 - 4alquileno(=O)OR a , y C1 - 4alquilenoOC1 - 4alquilenoC(=O)OR a ; R 4 se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1 - 6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC1 - 3alquilo, C1 - 3alquenilarilo, C1 - 3alquilenoHet, C3 - 8cicloalquilo y C3 - 8heterocicloalquilo; R a se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1 - 6alquilo, C3 - 6cicloalquilo, arilo, arilC1 - 3alquilo, C1 - 3alquilenoarilo, heteroarilo, heteroarilC1 - 3alquilo y C1 - 4alquilenoheteroarilo; R b se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1 - 6alquilo, C3 - 8cicloalquilo, C1 - 3alquilenoN(R a )2, arilo, arilC1 - 3alquilo, C1 - 3alquilenoarilo y heteroarilo; R c se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1 - 6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC1 - 3alquilo, heteroaril C1 - 3alquilo, C1 - 3alquilenoN(R a )2, C1 - 6alquilenoarilo, C1 - 6alquilenoHet, haloC1 - 6alquilo, C3 - 8cicloalquilo, C3 - 8heterocicloalquilo, Het, C1 - 3alquilenoheteroarilo, C1 - 6alquilenoC(=O)OR a y C1 - 3alquilenoC3 - 8heterocicloagluilo; o R a y R b se toman juntos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo; R d es un anillo de 5 o 6 lados o un sistema anular bicíclico condensado, saturado o parcial o totalmente insaturado, quecomprende átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, insustituidos o sustituidos por uno o más R e o R f ; R e se elige dentro del grupo formado por Nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, halógeno, ciano, Het, C1 - 6alquilo.

Description

Derivados de carbolina como inhibidores de fosfodiesterasa 5 (PDE5) para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y de la disfunción eréctil.

La presente invención se refiere a una serie de compuestos, a métodos para la preparación de los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a su utilización como agentes terapéuticos. En particular, la invención se refiere a compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de fosfodiesterasa específica de guanosin 3', 5'-monofosfato cíclico (PDE cGMP-específica), en particular PDE5, y que resultan útiles en toda una serie de áreas terapéuticas, en las que se considera beneficiosa dicha inhibición, inclusive el tratamiento de trastornos cardiovasculares y la disfunción eréctil.

Según la presente invención, se presenta un compuesto que tiene como fórmula

1

donde R^{o}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloQ, C(=O)R^{a}, OC(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{c}, C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=O)-NR^{a}C_{1-4}alquilenOR^{b}C(=ONR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, OR^{a}, O C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, O C_{1-4}alquileno NR^{a}R^{b}, O C_{1-4}alquilenoHet, O C_{1-4}alquilenoOR^{a}, O C_{1-4}alquileno NR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a} C_{1-4}alquilenoNR^{a}NR^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};

R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{1-3}alquilenoarilo, arilC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)-NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c}, SO_{2}R^{a}, SO_{2}NR^{a}R^{B}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo sustituido por uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, (C=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y O C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquileno Het, C_{1-4}alquilenoC(=O) C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=O)-NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenOR^{a}, C_{1-4}alquileno NR^{a}C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquileno(=O)OR^{a}, y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};

R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquenilarilo, C_{1-3}alquilenoHet, C_{3-8}cicloalquilo y C_{3-8}heterocicloalquilo;

R^{a} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, arilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, heteroarilo, heteroarilC_{1-3}alquilo y C_{1-4}alquilenoheteroarilo;

R^{b} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{1-3}alquilenoN (R^{a})_{2}, arilo, aril C_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo y heteroarilo;

R^{c} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, heteroarilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoN (R^{a})_{2}, C_{1-6}alquilenoarilo, C_{1-6}alquilenoHet, haloC_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, Het, C_{1-3}alquilenoheteroarilo, C_{1-6}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-3}alquileno0_{3-8}heterocicloagluilo;

o R^{a} y R^{b} se toman juntos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteraátomo.

R^{d} es un anillo de 5 o 6 lados o un sistema anular biciclico condensado, saturado o parcial o totalmente insaturado, que comprende átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, insustituidos o sustituidos por uno o más R^{e} o R^{f};

R^{e} se elige dentro del grupo formado por

nitro

trifluormetilo,

trifluormetoxi

halógeno,

ciano,

Het,

C_{1-6}alquilo,

C_{1-6}alquilenoOR^{a},

C(=O)R^{a},

OC(=O)R^{a},

C(=O)OR^{a},

C_{1-4}alquilenoHet,

C_{1-4}alquilnenC(=O)OR^{a},

OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},

C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},

C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{f},

C(=O)C_{1-4}alquilenoHet,

C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

C_{2-6}alquilenoNR^{a}R^{b},

C(=O)NR^{a}R^{b},

C(=O)NR^{a}R^{g},

C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{b},

C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet,

OR^{a},

OC_{2-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

OC_{1-4}alquilenoCH(OR^{a})CH_{2}-NR^{a}R^{b},

OC_{1-4}alquilenoHet,

OC_{1-4}alquilenoOR^{a},

OC_{2-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b},

NR^{a}R^{b},

NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

NR^{a}C(=O)R^{b},

NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b},

N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2},

NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo),

SO_{2}NR^{a}R^{b},

y OSO_{2}trifluormetilo;

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R^{f} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, halógeno, OR^{a}, C_{1-6}alquilo, nitro y NR^{a}R^{b},

o R^{e} y R^{f} se toman juntos para formar una cadena de alquileno o alquenileno de 3 ó 4 lados, componente de un anillo de 5 o 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo.

R^{g} es fenilo o C_{4-6}cicloalquilo, insustituido o sustituido por uno o más halógenos, C(=O)OR^{a} o OR^{a};

Q es O, S o NR^{h};

B es O, S, o NR^{h};

C es O, S o NR^{a};

D es CR^{a} o N;

E es CR^{a}, C(R^{a})_{2}, o NR^{h}; y

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R^{h} es cero o se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, heteroarilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, y C_{1-3}alquilenoheteroarilo;

Het representa un anillo heterocíclico de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado que contiene por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido o insustituido por C_{1-4}alquilo o C(=O)OR^{a};

n es 0 o 1;

q es 0, 1, 2, 3 o 4;

t es 1, 2, 3 o 4

y donde:

A) X se elige dentro del grupo formado por C(=O), (CH_{2}) _{t}C(=O), C(=O)C(R^{a})=C(R^{a}), C(=S), SO, SO_{2}, SO_{2}C(R^{a})=CR^{a}, CR^{a}=CR^{a}, C(=O)NR^{a}, y C(=N-OR^{a});

Y se elige dentro del grupo formado por R^{a}, R^{d}, (CH_{2})_{n}C(=O)R^{c}, N(R^{b}) (CH_{2})_{n}R^{c}, O(CH_{2})_{n}R^{c}, N(R^{b})C(=O)R^{c}, C(=O)N(R^{a}) (R^{c}), N(R^{a}) C(=O)R^{c},

2

y N(R^{a})SO_{2}R^{c};

R^{1} se elige dentro del grupo formado por arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, un anillo de C_{3-8}cicloalquilo insustituido y un anillo C_{3-8}heterocicloalquilo insustituido o sustituido, un anillo bicíclico insustituido

3

donde el anillo condensado es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, haloC_{1-6}alquilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquenilo, C_{3-8}heterocicloalquenilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenQR^{a}, C_{2-6}alquenilenoQR^{a}, C_{1-4}alquilenQR^{a}

4

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5

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y un espiro sustituido que tiene como estructura

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6

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R^{3} se elige dentro del grupo formado por C(=O)R^{b}, C(=O)OR^{b}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c}, C(=O)Het, C(=O) NR^{a}C_{1-4}alquileno OR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquileno Het, C(=O) C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquileno heteroarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoC_{3-8} cicloalquilo, C(=O)NR^{b}SO_{2}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquileno0C_{1-6}alquilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoheteroarilo, NR^{a}R^{c}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{c}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}; OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoN(R^{b})_{2}; NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}(C=O)C_{1-3}alquileno arilo, NR^{a}C(=O)C_{1-3}alquilen C_{3-8}heterocicloalquilo, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, y C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{b};

y el componente no es

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7

8

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9

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10

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11

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12

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13

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B) (x)_{n} - Y es hidrógeno

R^{1} se elige dentro del gruido formado por heteroarilo insustituido o sustituido, anillo de C_{3-8}cicloalquilo insustituido un anillo de C_{3-8}heterocicloalquilo insustituido o sustituido, un anillo biciclico insustituido

15

donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilC_{-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, haloC_{1-6}alquilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquenilo, C_{3-8}heterocicloalquenilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenQR^{a}, C_{2-6}alquilenQR^{a}, C_{1-4}alquilenQC_{1-4}alquilenQR^{a},

16

y un espiro sustituido que tiene como estructura

17

R^{3} se elige dentro del grupo formado por C(=O)R^{b}, C(=O) NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{o}, C(=O)Het, C(=O) NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoC_{3-8}cicloalquilo, C(=O)NR^{b}SO_{2}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOC_{1-6}alquilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4} alquilenoheteroarilo, NR^{a}R^{c}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{c}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}; OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoN(R^{b})_{2}; NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}(C=O)C_{1-3}alquilenoarilo, NR^{a}C(=O) C_{1-3}alquilen C_{3-8}heterocicloalquilo, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, y C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{b} y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,

donde

el término arilo sustituido se define como arilo sustituido por uno o más grupos halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquitio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo;

heteroarilo sustituido se define como heteroarilo sustituido por uno o más grupos halo, alquilo hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, y

heterocicloalquilo sustituido se define como heterocicloalquilo que contiene un grupo oxo unido al anillo.

En las subreivindicaciones adjuntas se indican compuestos preferidos. En las reivindicaciones 17 y 18 se indican otros compuestos preferidos.

La presente invención también presenta una composición farmacéutica que comprende un compuesto según como el descrito anteriormente, un compuesto o composición que se utiliza en un método de tratamiento y hace uso de los compuestos antes citados para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades.

La presente invención también presenta la utilización de un compuesto que tiene como fórmula

18

19

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20

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23

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donde R^{o}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloQ, C(=O)R^{a}, OC(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{c}, C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=O)-NR^{a}C_{1-4}alquilenOR^{b}C(=ONR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, OR^{a}, O C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, O C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, O C_{1-4}alquilenoHet, O C_{1-4}alquilenoOR^{a}, O C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}NR^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};

R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{1-3}alquilenoarilo, arilC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)-NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c}, SO_{2}R^{a}, SO_{2}NR^{a}RB, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo sustituido por uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, (C=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y O C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=O)-NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoO C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquileno(=O)OR^{a}, y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquileno C(=O)OR^{a};

R^{b} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2}, arilo, aril C_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo y heteroarilo;

R^{c} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, heteroarilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2}, C_{1-6}alquilenoarilo, C_{1-6}alquilenoHet, haloC_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, Het, C_{1-3}alquilenoheteroarilo, C_{1-6}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-3}alquilenoC_{3-8}heterocicloagluilo;

o R^{a} y R^{b} se toman juntos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo;

R^{e} se elige dentro del grupo formado por nitro,

trifluormetilo,

trifluormetoxi,

halógeno,

ciano,

Het,

C_{1-6}alquilo,

C_{1-6}alquilenoOR^{a},

C(=O) R^{a},

OC(=O)R^{a},

C(=O)OR^{a},

C_{1-4}alquilenoHet,

C_{1-4}alquilnenC(=O)OR^{a},

OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},

C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},

C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{f},

C(=O)C_{1-4}alquilenoHet,

C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

C_{2-6}alquilenoNR^{a}R^{b},

C(=O)NR^{a}R^{b},

C(=O)NR^{a}R^{g},

C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{b},

C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet,

OR^{a},

OC_{2-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

OC_{1-4}alquilenoCH(OR^{a})CH_{2}-NR^{a}R^{b},

OC_{1-4}alquilenoHet,

OC_{1-4}alquilenoOR^{a},

OC_{2-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b},

NR^{a}R^{b},

NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

NR^{a}C(=O)R^{b},

NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b},

N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2},

NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo),

SO_{2}NR^{a}R^{b},

y OSO_{2}trifluormetilo;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{f} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, halógeno, OR^{a}, C_{1-6}agluilo, nitro y NR^{a}R^{b},

o R^{e} y R^{f} se toman juntos para formar una cadena de alquileno o alquenileno de 3 ó 4 lados, componente de un anillo de 5 o 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo;

Q es O, S o NR^{h},

B es O, S, o NR^{h},

C es O, S o NR^{a},

D es CR^{a} o N,

E es CR^{a}, C(R^{a})_{2}, o NR^{h}; y

\vskip1.000000\baselineskip

Het representa un anillo heterocíclico de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado que contiene por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido o insustituido por C_{1-4}alquilo o C(=O) OR^{a};

n es 0 o 1;

q es 0, 1, 2, 3 o 4;

t es 1, 2, 3 o 4;

(X)_{n} - Y es hidrógeno;

R^{1} es arilo insustituido o sustituido;

donde el término arilo sustituido se define como arilo sustituido por uno o más grupos halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquitio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo;

R^{3} se elige dentro del grupo formado por C(=O)R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{o}, C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c}, C(=O)Het, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoC_{3-8}cicloalquilo, C(=O)NR^{b}SO_{2}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOC_{1-6}alquilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoheteroarilo, NR^{a}R, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}; OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoN(R^{b})_{2}; NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}(C=O)C_{1-3}alquilenoarilo, NR^{a}C(=O)C_{1-3}alquilenC_{3-8}heterocicloalquilo, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, y C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{b} y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, en un animal macho, de la disfunción eréctil y, en un animal hembra de trastorno de la excitación, y en animales machos y hembras, de cuadros clínicos elegidos dentro del grupo formado por angina de pecho estable, inestable y variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatía obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromoitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastornos vasculares, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, ulcera péptica, trastornos de la motilidad intestinal, angioplastia coronaria transluminal post percutánea, estenosis de infarto por cirugía post-bypass, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna y síndrome de intestino irritable, o para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil masculina o trastornos de la excitación femenina.

\newpage

Tomando como base la información de los antecedentes, la presente descripción ofrece compuestos de fórmula (I)

24

donde R^{o}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloQ, C(=O)R^{a}, OC(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O) OR^{a}, C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{c}, C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=O)-NR^{a}C_{1-4}alquilenOR^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquilenoHet, OC_{1-4}alquilenoOR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}NR^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};

R^{1} se elige dentro del grupo formado por arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un anillo de C_{3-8}cicloalquilo opcionalmente sustituido y un anillo C_{3-8}heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un anillo bicíclico opcionalmente sustituido

25

donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, haloC_{1-6}agluilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquenilo, C_{3-8}heterocicloalquenilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenQR_{a}, C_{2-6}alquenilenoQR^{a}, C_{1-4}alquilenQR^{a},

26

y un espiro sustituido que tiene como estructura

27

R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{1-3}alquilenoarilo, arilC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)-NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c}, SO_{2}R^{a}, SO_{2}NR^{a}R^{B}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo sustituido por uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, (C=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=O)-NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-9}alquileno(=O)OR^{a}, y C_{1-4}alquilenoO _{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};

R^{3} se elige dentro del grupo formado por C(=O)R^{b}, C(=O) NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c}, C(=O)Het, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O) C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoC_{3-8}cicloalquilo, C(=O)NR^{b}SO_{2}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOC_{1-6}alquilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoheteroarilo, NR^{a}R^{c}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{c}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}; OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoN(R^{b})_{2}; NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}(C=O)C_{1-3}alquilenoarilo, NR^{a}C(=O)C_{1-3}alquilenC_{3-8}heterocicloalquilo, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, y C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{b};

X se elige dentro del grupo formado por C(=O), (CH_{2})_{t}C(=O), C(=O)C(R^{a})=C(R^{a}), C(=S), SO, SO_{2}, SO_{2}C(R^{a})=CR^{a}, CR^{a}=CR^{a}, C(=O)NR^{a}, y C(=N-OR^{a});

Y se elige dentro del grupo formado por R^{a}, R^{d}, (CH_{2})_{n}C(=O)R^{c}, N(R^{b})(CH_{2})_{n}R^{c}, O(CH_{2})_{n}R^{c}, N(R^{b})C(=O)R^{c}, C(=O)N(R^{a})(R^{c}), N(R^{a})C(=O)R^{c},

28

y N (R^{a}) SO_{2}R^{c},

R^{b} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2}, arilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo y heteroarilo;

o R^{a} y R^{b} se toman juntos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo;

R^{d} es un anillo de 5 o 6 lados o un sistema anular bicíclico condensado, saturado o parcial o totalmente insaturado, que comprende átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxigeno, azufre y nitrógeno, insustituidos o sustituidos por uno o más R^{e} o R^{f};

R^{e} se elige dentro del grupo formado por nitro,

trifluormetilo,

trifluormetoxi,

halógeno,

ciano,

Het,

C_{1-6}alquilo,

C_{1-6}alquilenoOR^{a},

C(=O)R^{a},

OC(=O)R^{a},

C(=O)OR^{a},

C_{1-4}alquilenoHet,

C_{1-4}alquilnenC(=O)OR^{a},

OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},

C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},

C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{f},

C(=O)C_{1-4}alquilenoHet,

C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

C_{2-6}alquilenoNR^{a}R^{b},

C(=O)NR^{a}R^{b},

C(=O)NR^{a}R^{g},

C(=O)NR^{a} C_{1-4}alquilenoOR^{b},

C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet,

OR^{a},

OC_{2-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

OC_{1-4}alquilenoCH(OR^{a})CH_{2}-NR^{a}R^{b},

OC_{1-4}alquilenoHet,

OC_{1-4}alquilenoOR^{a},

OC_{2-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b},

NR^{a}R^{b},

NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

NR^{a}C(=O)R^{b},

NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b},

N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2},

NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo),

SO_{2}NR a R^{b},

y OSO_{2}trifluormetilo;

\vskip1.000000\baselineskip

Q es O, S o NR^{h};

B es O, S, o NR^{h};

C es O, S o NR^{a};

D es CR^{a} o N;

E es CR^{a}, C(R^{a})_{2}, o NR^{h}; y

\vskip1.000000\baselineskip

n es 0 o 1;

q es 0, 1, 2, 3 o 4;

t es 1, 2, 3 o 4;

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, hidratos).

La presente descripción también ofrece compuestos de fórmula estructural (Ia) es decir compuestos de fórmula estructural (I) donde (X)_{n}-Y es hidrógeno, es decir un compuesto que tiene como fórmula

29

donde R^{o}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloQ, C(=O)R^{a}, OC(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{c}, C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=O)-NR^{a}C_{1-4}alquilenOR^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquilenoHet, OC_{1-4}alquilenoOR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}NR^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};

30

donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxigeno, azufre y nitrógeno, hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, haloC_{1-6}agluilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquenilo, C_{3-8}heterocicloalquenilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenQR^{a}, C_{2-6}alquenilenoQR^{a}, C_{1-4}alquilenQR^{a}

31

y un espiro sustituido que tiene como estructura

32

R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{1-3}alquilenoarilo, arilC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)-NR^{a}R^{c}, C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo sustituido por uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, (C=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, C(=O)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC-(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=O)-NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquileno0C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC-(=O)OR^{a}, y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};

R^{3} se elige dentro del grupo formado por C(=O)R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=O)Het, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O) C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoC_{3-8}cicloalquilo, C(=O)NR^{b}SO_{2}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOC_{1-6}alquilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoheteroarilo, NR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{c}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoN(R^{b})_{2}; NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}(C=O)C_{1-3}alquilenoarilo, NR^{a}C(=O)C_{1-3}alquilenC_{3-8}heterocicloalquilo, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, y C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{b}

R^{c} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, heteroarilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2}, C_{1-6}alquilenoarilo, C_{1-6}alquilenoHet, haloC_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, Het, C_{1-3}alquilenoheteroarilo, C_{1-6}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-3}alquilenoC_{3-8}heterocicloalquilo;

o R^{a} y R^{b} se toman juntos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo.

Q es O, S o NR^{h},

B es O, S, o NR^{h},

C es O, S o NR^{a},

D es CR^{a} o N,

E es CR^{a}, C (R^{a})_{2}, o NR^{h}; y

n es 0 o 1;

q es 0, 1, 2, 3 o 4;

t es 1, 2, 3 o 4;

Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" comprende grupos de hidrocarburos ramificados y de cadena recta que contienen el número indicado de átomos de carbono, por lo general grupos de metilo, etilo, propilo y butilo.

El grupo de hidrocarburos puede contener hasta 16 átomos de carbono. El término "alquilo" también comprende "alquilo puenteado" es decir un grupo hidrocarburo policíclico o bicíclico C_{4}-C_{16}, por ejemplo norbornilo, adamantilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, o decahidronaftilo. El término "cicloalquilo" se define como un grupo hidrocarburo cíclico C_{3}-C_{8}, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y ciclopentilo.

El término "alquenilo" se define de forma idéntica al término "alquilo", con la diferencia de que contiene un doble enlace carbono-carbono. "Cicloalquenilo" se define de forma similar a cicloalquilo, con la diferencia de que se encuentra presente en el anillo un doble enlace carbono-carbono.

El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente. Por ejemplo, "C_{1-3}alquilenoarilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y sustituido por un grupo arilo. El término "alquenileno" tal como se usa aquí se define de forma similar y contiene el número indicado de átomos de carbono y un doble enlace carbono-carbono e incluye grupos de alquenileno ramificados y de cadena recta como etienileno.

El término "halo" o "halógeno" se define aquí como el grupo que incluye fluor, bromo, cloro y yodo.

El término "haloalquilo" se define aquí como un grupo alquilo sustituido por uno o más sustituyentes halo, ya sea fluor, cloro, bromo, yodo o combinaciones de los mismos. De forma similar, "halocicloalquilo" se define como grupo cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes halo.

El término "arilo", solo en combinación, se define aquí como grupo aromático monocíclico o policíclico, de preferencia un grupo aromático bicíclico o monocíclico, por ejemplo fenilo o naftilo. A no ser que se indique otra cosa un grupo "arilo" puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo por uno o más y en particular 1 a 3 halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. Como ejemplo de grupos arilo se puede mencionar el fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluormetilfenilo, 4-nitrofenilo y similares. Los términos "arilC_{1-3}alquilo" y "heteroarilC_{1-3}alquilo" se definen como un grupo arilo o heteroarilo que tiene un sustituyente C_{1-3}alquilo.

El término "heteroarilo" se define aquí como un sistema anular bicíclico o monocíclico que contiene 1 ó 2 anillos aromáticos y contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede estar sustituido o insustituido, por ejemplo por 1 o más y en particular por uno a tres sustituyentes como halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. Como ejemplo de grupos heteroarilo se pueden citar tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, triazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidizolilo, benzotiazolilo, piracinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tiadiazolilo.

El término "heterocicloalquilo" se define como grupos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que contienen uno o más, por ejemplo uno a tres heteroátomos, elegidos independientemente dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre. Un grupo "heterocicloalquilo" también puede contener un grupo oxo(=O) unido al anillo. Como ejemplos no limitativos de grupos heterocicloalquilo se pueden mencionar 1,3-dioxolano, 2-pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, piperacina, pirrolina, 2H-pirano, 4H-pirano, morfolina, tiofolina, piperidina, 1,4-ditiano y 1,4-dioxano.

El término "hidroxi" se define como -OH.

El término "alcoxi" se define como -OR, donde R es alquilo.

El término "alcoxialquilo" se define como un grupo alquilo en el que se ha sustituido un hidrógeno por un grupo alcoxi. El término "(alquiltio) alquilo" se define de forma similar a alcoxialquilo, con la diferencia de que se encuentra presente un átomo de azufre en lugar de un átomo de oxígeno.

El término "hidroxialquilo" se define como un grupo hidroxi unido a un grupo alquilo.

El término "amino" se define como -NH_{2} y el término "alquilamino" se define como -NR_{2}, donde por lo menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrógeno.

El término "acilamino" se define como RC(=O)N, donde R es alquilo o arilo.

El término "alquiltio" se define como -SR, donde R es alquilo.

El término "alquilsulfinilo" se define como R-SO_{2}, donde R es alquilo.

El término "alquilsulfonilo" se define como R-SO_{3}, donde R es alquilo.

El término "nitro" se define como -NO_{2}.

El término "trifluormetilo" se define como -CF_{3}.

El término "trifluormetoxi" se define como -OCF_{3}.

El término "espiro" tal como se define aquí se refiere a un grupo que tiene dos átomos de carbono directamente unidos al átomo de carbono al que está unido R^{1}.

El término "ciano" se define como -CN.

En una realización preferida, q es 0. En otras realizaciones preferidas, R^{o} se elige dentro del grupo formado por arilo, Het, OR^{a}, C(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, OC(=O)R^{a}, C(=O)R^{a}, NR^{a}R^{b}, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloQ, C(=O)NR^{a}R^{b}, y C(=O)NR^{a}R^{c}.

En un grupo preferido de compuestos de fórmula (I), R^{1} es representado por

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donde el anillo bicíclico puede representar por ejemplo naftaleno o indeno, o un heterociclo como benzoxazol, benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol, quinolina, indol, benzotiofeno o benzofurano, o

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donde p es un entero 1 o 2, y G, independientemente es C(R^{a})_{2}, O, S, o NR^{a}. El anillo bicíclico que comprende el sustituyente R^{1} suele estar unido al resto de la molécula por un átomo de carbono de anillo de fenilo.

En otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I), R^{1} está representado por un anillo bicíclico opcionalmente sustituido.

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donde p es 1 o 2, y G, independientemente, es C(R^{a})_{2} u O.

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Como sustituyentes R^{1} especialmente preferidos se pueden citar.

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Dentro de este grupo particular de compuestos se pueden citar como ejemplos no limitativos de sustituyentes para el anillo biciclico el halógeno (por ejemplo cloro), C_{1-3}alquilo (por ejemplo metilo, etilo, o i-propilo), OR^{a} (por ejemplo metoxi, etoxi o hidroxi), CO_{2}R^{a}, halometilo o halometoxi (por ejemplo trifluormetilo o trifluormetoxi), ciano, nitro y NR^{a}R^{b}.

En otras realizaciones preferidas, R^{1} está opcionalmente sustituido y se elige dentro del grupo formado por C_{1-4}alquilenoQR^{a}, C_{1-4}alquilenoQC_{1-4}alquilenoQR^{a}, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquenilo, C_{1-6}alquilo.

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En un grupo preferido de compuestos de formula (I), R^{1} está representado por

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C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquenilo, C_{1_6}alquilo, C_{1-4}alquilenoQR^{a} y C_{1-4}alquilenoQC_{1-4}alquilenoQR^{a}. Un Q preferido es oxígeno.

Algunos sustituyentes R^{1} preferidos son

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-CH_{2}OR^{a}, \ -CH_{2}OCH_{2}OR^{a}

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Dentro de este grupo particular de compuestos, se pueden citar como sustituyentes preferidos de R^{a} el hidrógeno, C_{1-6}alquilo y bencilo.

En una realización preferida, R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, arilo, heteroarilo, OR^{a}, NR^{a} R^{b}, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a} y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.

En realizaciones más preferidas, R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, donde el grupo heteroarilo se elige dentro del grupo formado por bencimidazol, un triazol e imidazol; C_{1-4}alquilenoHet, donde Het se elige dentro del grupo formado por piperacina, morfolina, pirrolidina, pirrolidona, tetrahidrofurano, piperidina,

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C_{1-4}alquilenoC_{6}H_{5}, opcionalmente sustituido por uno a tres grupos elegidos dentro del grupo formado por C(=O)OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, CN, OR^{a}, C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, nitro, OC_{1-4}alquilenoarilo y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquilenoC(=O)bencilo; C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}; C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoHet; NR^{a}R^{b}, OH, OC_{1-4}alquilo; C_{6}H_{5}; C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquilenoOR^{a}; C_{1-4}alquilenoNHC(=O)R^{a}; y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}. En realizaciones especialmente preferidas, R^{2} es hidrógeno.

En realizaciones preferidas, R^{3} se elige dentro del grupo formado por C(=O)OR^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquileno OC_{1-6}alquilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoC_{3-8}cicloalquilo, C(=O)Het,

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C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)NR^{a}RC y C(=S)NR^{a}R^{c}.

En realizaciones preferidas, R^{4} se elige del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo y heteroarilo.

En realizaciones preferidas, n es 0, o X se elige dentro del grupo formado por C(=O), C(=O)CR^{a}=CR^{a}, (CH_{2})_{t}C=O, C(=S), y C(=N-OR^{a}).

En realizaciones preferidas, Y se elige dentro del grupo formado por R^{a}, R^{d}, N(R^{b}), (CH_{2})_{n}R^{c}, O(CH_{2})_{n}R^{c}, N(R^{b})C(=O)R^{c} y N(R^{a})C(=O)R^{c}.

En realizaciones especialmente preferidas, q es 0 o R^{o} se elige dentro del grupo formado por halo, metilo, trifluormetilo y trifluormetilo; R^{1} se elige dentro del grupo formado por

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R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C(=O)NR^{a}R^{c} y C_{1-4}alquilenoHet; R^{3} se elige dentro del grupo formado por C(=O)OC_{2}H_{5}, C(=O)OCH_{3}, C(=O)NHCH_{2}C_{6}H_{5}, C(=O)NH(CH_{2})_{2}C_{6}H_{5}, C(=O)NHCH_{2}C_{6}H_{5}, (C=O)NH_{2}, C(=O)N(CH_{3})_{2}CH_{3}, C(=O)NHCH_{3}, C(=O)NHCH(CH_{3})_{2}, C(=O)NH(CH_{2})_{3}OCH_{3},

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R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno y C_{1-6}alquilo, X se elige dentro del grupo formado por C(=O), C(=S), CH_{2}C(=O) y C(=O)CH=CH, o n es 0; e Y se elige dentro del grupo formado por NH(CH_{2})_{3}CH_{3}, OCH_{3}, C_{6}H_{5} y

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Una subclase especialmente preferida de compuestos dentro del ámbito general de la fórmula (I) la representan los compuestos de fórmula (II)

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(II)

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y sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centro asimétricos y, por consiguiente, pueden existir como estereoisómeros. La presente invención incluye mezclas y estereoisómeros individuales y separados de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en formas tautoméricas y la invención incluye las mezclas y los tautómeros individuales y separados correspondientes.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden ser sales de adición ácida, formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de sales adecuadas se pueden citar, sin que esto su ponga limitación, el hidrocloruro, hidrobromuro, los sulfatos, bisulfatos, fosfatos, fosfatos de hidrógeno, acetatos, benzoatos, succinatos, fumaratos, maleatos, lactatos, citratos, tartratos, gluconatos, metanosulfonatos, bencenosulfonatos y sales de p-toluenosulfonatos. Los compuestos de fórmula (I) también pueden proporcionar sales metálicas farmacéuticamente aceptables, en particular sales de metales alcalinos y alcalino térreos con bases. Como ejemplo se pueden citar las sales de sodio, potasio, magnesio y calcio.

Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de PDE5 cGMP-específico. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) son interesantes para utilizar en terapia, específicamente para el tratamiento de toda una serie de cuadros clínicos, en los que se considera beneficiosa la inhibición selectiva de PDE5.

Las fosfodiesterasas (PDEs) catalizan la hidrólisis de nucleótidos cíclicos, como el monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP). Las PDEs han sido clasificadas en por lo menos siete familias de isoenzimas y se encuentran presentes en varios tejidos (J.A. Beavo, Physiol. Rev.75 p. 725 (1995)).

La inhibición de PDE5 es un objetivo particularmente atractivo. Un inhibidor potente y selectivo de PDE5 proporciona efectos vasodilatadores, relajantes y diuréticos, todo lo cual resulta beneficioso en el tratamiento de varios estados patológicos. La investigación en esta área ha conducido a diversas clases de inhibidores basados en la estructura básica de cGMP (E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p. 631 (1997)).

Los efectos bioquímicos son, fisiológicos y clínicos de los inhibidores de PDE5 sugieren por lo tanto su utilidad en una variedad de estados patológicos, en los cuales es deseable la modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática, inflamatoria y/o endocrina. Los compuestos de fórmula (I) por consiguiente resultan útiles en el tratamiento de cierto de trastornos, inclusive la angina de pecho estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, cardiopatía congestiva, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal agua y crónica, aterosclerosis, cuadros clínicos de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (por ejemplo, angioplastia de carótida o coronaria transluminal post-percutánea o estenosis de injerto en cirugía post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos vasculares como la enfermedad de Raynaud, trombocitemia, enfermedades inflamatorias, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, artroprematuro, hipertrofia prostática benigna, úlcera péptica, disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal (por ejemplo, síndrome de intestino irritable).

Una utilización especialmente importante es el trastorno de la disfunción eréctil masculina, que es una forma de impotencia y constituye un problema médico habitual. La impotencia se puede definir como carencia de potencia en el varón para copular y puede suponer la incapacidad para lograr una erección o eyaculación o ambos. La incidencia de la disfunción eréctil aumenta con la edad y un 50% aproximadamente de los hombres de más de 40 años padecen en cierta medida de disfunción eréctil.

Además, otra utilización importante es el tratamiento femenino de la excitación. Los trastornos femeninos de la excitación se definen como una incapacidad recurrente para alcanzar o mantener una respuesta de lubricación/tumescencia adecuada de excitación sexual hasta finalizar la actividad sexual. La respuesta de la excitación consiste en vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y expansión y tumescencia de los genitales externos.

Se considera por lo tanto que los compuestos de fórmula (I) resultan útiles en el tratamiento de la disfunción eréctil del varón y el trastorno de la excitación de la mujer. Por consiguiente, la presente invención se refiere a la utilización de compuestos de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende cualquier entidad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho y el trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en humanos.

El término "tratamiento" incluye la prevención, disminución, interrupción o la reversión de la progresión o gravedad del cuadro clínico o de los síntomas tratados. Como tal, el término "tratamiento" incluye la administración médica terapéutica y/o profiláctica, según corresponda.

También se entiende que "un compuesto de fórmula (I)" o una sal o solvato, fisiológicamente aceptable, se puede administrar como compuesto puro o como composición farmacéutica que contiene cualquiera de las entidades.

Aunque los compuestos de la invención están previstos principalmente para el tratamiento de la disfunción sexual en seres humanos, como la disfunción eréctil del varón y los trastornos de la excitación femenina, también se pueden utilizar para el tratamiento de otros estados patológicos.

Otro aspecto de la presente invención consiste por lo tanto en ofrecer un compuesto de fórmula (I) que se utiliza en el tratamiento de la angina de pecho estable, inestable y variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, afección pulmonar obstructiva crónica, cardiopatía congestiva, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal aguda y crónica, aterosclerosis, cuadros clínicos de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (por ejemplo, angioplastia de carótida o coronaria transluminal post-percutánea o estenosis de injerto en cirugía post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos vasculares como la enfermedad de Raynaud, trotbocitemia, enfermedades inflamatorias, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, úlcera péptica, disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal (por ejemplo, síndrome de intestino irritable).

Según otro aspecto de la presente invención, se ofrece la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos antes citados.

En otro aspecto, la invención ofrece un método para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos antes citados en cuerpos de animales no humanos y en humanos, que comprende la administración a dicho cuerpo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).

Los compuestos de la invención se pueden administrar por medio de cualquier vía adecuada, por ejemplo en Administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal, vaginal, transuretral, nasal, tópica, percutánea, es decir, transdérmica o parenteral (inclusive intravenosa, intramuscular, subcutánea, e intracoronaria). La administración parenteral se puede realizar usando una aguja y una jeringa o usando una técnica de alta presión, como POWDERJECT^{TM}.

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La vía preferida es la administración oral de un compuesto de la invención. La administración oral es la más adecuada y evita la desventaja asociada con otras vías de administración. Para los pacientes que tienen dificultades al tragar o que padecen una absorción alterada de fármacos después de la administración oral, el fármaco se puede administrar parenteralmente, p. ej. sublingual o bucalmente.

Los compuestos y composiciones farmacéuticos, cuyo uso resulta adecuado en la presente invención, comprenden aquellos en los que el ingrediente activo se administra en una cantidad eficaz para lograr su objetivo previsto. Más específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo o aliviar los síntomas existentes al paciente tratado. La determinación de las cantidades eficaces es bien conocida de los especialistas, particularmente a la vista de la descripción que se da a continuación.

Una "dosis terapéuticamente eficaz" es aquella cantidad del compuesto que consigue lograr el efecto deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos compuestos se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos normales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD_{50} (dosis letal para el 50% de la población) y la ED_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La relación entre las dosis (efecto tóxico y terapéutico) es el índice terapéutico que se expresa como la relación entre LD_{50} y ED_{50}. Se prefieren aquellos compuestos que muestran elevados índices terapéuticos. La información obtenida a partir de estos datos se puede utilizar para la formulación de una gama de dosificación que se utilice en seres humanos. La dosificación de dichos compuestos se sitúa de preferencia dentro de una gama de concentraciones que incluye la ED_{50} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de esta gama según la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada.

La formulación, la vía de administración y la dosificación exactas pueden ser elegidas por el médico a la vista del estado del paciente. La cantidad de dosificación y el intervalo se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de plasma de la mitad activa, suficientes para mantener los efectos terapéuticos.

La cantidad de composición administrada depende del paciente tratado, de su peso, de la gravedad de la enfermedad, de la forma de administración y de la opinión del médico que prescribe dicha composición.

Específicamente, para la administración a un ser humano en tratamientos curativos o profiláctico de las enfermedades y trastornos identificados anteriormente, las dosificaciones orales de un compuesto de la presente invención suelen ser de aproximadamente 0,5 a 1000 mg aproximadamente al día para un paciente adulto medio (70 kg). Por consiguiente, para un paciente adulto típico, las cápsulas o comprimidos individuales contienen de 0,2 a 500 mg de compuesto activo, en un vehículo o portador adecuado farmacéuticamente aceptable, para la administración en dosis única o múltiples, una o varias veces al día. Las dosificaciones para la administración intravenosa, bucal o sublingual suelen ser de 0,1 a 500 mg por dosis, según lo requerido. En la práctica, el médico determina el régimen de dosificación más adecuado para un paciente y la dosificación varía con la edad, el peso y la respuesta del paciente en cuestión. Las dosificaciones antes citadas se dan a modo de ejemplo para el caso medio, pero puede haber casos particulares en los cuales conviene administrar dosificaciones más elevadas o más bajas, que caen dentro del ámbito de la
invención.

Para el uso humano, un compuesto de la invención se puede administrar solo, aunque por lo general se administra mezclado con un vehiculador farmacéutico elegido a la vista de la vía de administración prevista y de la práctica farmacéutica standard. Las composiciones farmacéuticas que se utilizan según la presente invención se pueden formular por lo tanto de forma convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables como excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de compuestos de la presente invención para obtener preparados que se pueden utilizar farmacéuticamente.

Estas composiciones farmacéuticas se pueden fabricar de forma convencional, por ejemplo mediante procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsión, encapsulado, inclusión o liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Si se administra oralmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, la composición se encuentra por lo general en forma de comprimido, cápsula, polvo, solución o elixir. Si se administra en forma de comprimido, la composición puede contener además un vehículo sólido como gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula y polvo contiene aproximada-mente de 5% a 95% del compuesto de la presente invención y, de preferencia, de 25% a 90% aproximadamente del compuesto de la presente invención. Si se administra en forma de líquido, se puede añadir un vehículo líquido como agua, petróleo o aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la composición puede contener además solución salina fisiológica, dextrosa u otras soluciones de sacárido o glicoles. Si se administra en forma líquida, la composición contiene aproximadamente de 0,5% a 90% en peso de un compuesto de la presente invención y de preferencia en torno a 1% a 50% de un compuesto de la presente invención.

Si se administra por inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención, la composición se encuentra en forma de solución acuosa parenteralmente aceptable, libre de pirógeno. La preparación de dichas soluciones parenteralmente aceptables, teniendo en cuenta el pH, la isotonicidad, la estabilidad y similares, es conocida en el estado de la técnica. Una composición preferida para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea suele contener además de un compuesto de la presente invención, un vehículo isotónico.

Para la administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando un compuesto de la presente invención con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en el estado de la técnica. Estos vehículos permiten formular los presentes compuestos en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas espesas, y similares para la in-gestión oral por un paciente en tratamiento. Las preparaciones farmacéuticas de uso oral se pueden obtener añadiendo un compuesto de la presente invención con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de añadir a los agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o de grageas. Como excipientes adecuados se puede mencionar por ejemplo productos de relleno y preparados de celulosa. Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes.

Para la administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en forma de presentación de spray aerosol de envases presurizados o nebulizador, en el que se utiliza un propulsor adecuado. En caso de aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar mediante una válvula para administrar una cantidad determinada. Las cápsulas y cartuchos, por ejemplo gelatina, que se utilizan en inhaladores o insufladores se pueden formular con un contenido a base de una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuado como lactosa o almidón.

Los compuestos se pueden formular para la administración parenteral por inyección, por ejemplo por inyección intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en contenedores multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.

Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección olea adecuadas. Como disolventes o vehículos lipofílicos adecuados, se pueden citar los aceites grasos o los ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos y permiten la preparación de soluciones de gran concentración. Alternativamente, una composición como la presente puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógeno, antes de su utilización.

Los compuestos de la presente invención también se pueden formular en composiciones rectales, como supositorios o enemas de retención que contienen por ejemplo bases convencionales para supositorios. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como preparados de liberación lenta. Estas formulaciones de larga actuación pueden administrarse por implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o por medio de inyección intramuscular. Por lo tanto, los compuestos se pueden formular por ejemplo con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como emulsión en un aceite aceptable) o resinas intercambiadoras de iones, o como derivados poco solubles, por ejemplo sal poco soluble.

Muchos de los compuestos de la presente invención se pueden presentar como sales con contra-iones farmacéuticamente compatibles. Estas sales de adición de base farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que se obtienen por reacción con bases inorgánicas u orgánicas adecuadas.

En particular, un compuesto de la presente invención se puede administrar oralmente, bucalmente o sublingualmente en forma de comprimidos que contienen excipientes, como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. Estas preparaciones liquidas se pueden preparar con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión Un compuesto también se puede inyectar parenteralmente, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para la administración parenteral, el compuesto se utiliza de preferencia en forma de solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, como por ejemplo sales o monosacáridos como mannitol o glucosa, para hacer que la solución sea isotónica con la sangre.

Para los usos veterinarios, se administra un compuesto de la presente invención o una sal no tóxica del mismo en forma de formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal. El veterinario puede fácilmente determinar el régimen de dosificación y la vía de administración más adecuada para un animal particular.

Por consiguiente, la invención ofrece, en otro aspecto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma. Se ofrece además, con la presente invención, un proceso de preparación de una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la presente invención, proceso que comprende la mezcla de un compuesto de la presente invención junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

En una realización particular, la invención incluye una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho o trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en seres humanos que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar con cualquier método adecuado o conocido en el estado de la técnica o siguiendo los procesos indicados a continuación que forman parte de la presente invención. En los métodos indicados a continuación, R^{o}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, así como R^{a} a R^{h}, Q, B, C, D, E, X e Y se definen como en la fórmula estructural (I) anterior.

En particular, los compuestos de fórmula estructural (I) se pueden preparar según el siguiente esquema sintético.

La patente Daugan US 5,859,006, que se incorpora aquí a modo de referencia, describe la preparación de un compuesto de fórmula estructural (III).

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Los compuestos de fórmula estructural (I) se pueden preparar a partir de compuestos similares al compuesto de fórmula estructural (III) utilizando sustituyentes adecuados de R^{2} y R^{4}.

A continuación se ilustra un método general de síntesis de un compuesto de fórmula estructural (I).

Los ejemplos no caen dentro del ámbito de las reivindicaciones que aquí se adjuntan se dan únicamente a título ilustrativo como información básica y no se consideran que corresponden a la presente invención.

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El compuesto conocido (IV) (véase Daugan US 5,859,006) es hidrolizado a ácido carboxílico (V) que se trata entonces con trifosgeno seguido de tratamiento con una amina deseada para obtener amida (VI). Se trata entonces la amida (VI) con un ácido carboxílico en presencia de un grupo de activación o de otro derivado de ácido carboxílico (por ejemplo cloruro ácido), que tiene el residuo -(X)_{n}-Y deseado y una base para obtener bisamida (VII). La bisamida (VII) es un compuesto de fórmula estructural (I).

A continuación se ilustra una síntesis de compuestos (V)-(VII) a partir del compuesto (IV) donde R^{o} es hidrógeno. La síntesis del compuesto (IV) se puede encontrar en la patente de Daugan US 5,859,006.

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Preparación de hidrocloruro de ácido(1R,3R)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina-3-carboxílico (Va)

Se añadió hidróxido de litio (0,32 g, 13,2 mmol) a una mezcla agitada de metil éster del ácido (1R,3R)-1-benzo[1,3]-dioxol-5-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina-3-carboxílico (IVa) (2,5 g, 6,5 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. Se añadió metanol (1 mL) para ayudar a disolver los sólidos. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre etil acetato (10 mL) y agua desionizada (25 mL). Las capas se separaron y el pH de la capa acuosa se ajustó a 2,3 con 1M HCl. Después de 1 hora, el lodo resultante se filtró, y luego la torta de filtro se lavó con una cantidad de agua desionizada suficiente para eliminar el color amarillo. El sólido resultante se secó bajo vacío para dar 1,38 g (57%) de compuesto (Va) en forma de sólido blanco mate.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,70 (s, 1H), 7,52 (d, J=7 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8, 1H), 7,13-7,01 (m, 5H), 6,07 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,22 (dd, J=5, 11 Hz, 1H), 3,38, (dd, J=5, 15 Hz), 3,21 (dd, J=2, 15 Hz, 1H), MS ES+m/e 337 (p+a), ES-m/e 335 (p-1); IR (KBr, cm^{-1}) 3621, 3450, 1758.

Preparación de dimetilamida del ácido (1R, 3R)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(3-fenil-acriloil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina-3-carboxílico (VIa)

Se añadió trietilamina (1,5 mL, 10,7 mmol) a una mezcla agitada de compuesto (Va) (2 g, 5,4 mmol) y 60 mL de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. Se añadió trifosgeno (1,6 g, 5,4 mmol) al lodo y luego se siguió agitando durante 2 horas a temperatura ambiente. Se condensó dimetilamina en un embudo de grifo (aproximadamente 1 mL) y se añadió directamente al lodo agitado. Después de 1 hora, se filtró la mezcla de reacción y se eliminaron los volátiles del filtrado bajo vacío. La espuma resultante se sometió a cromatografía flash (sílice, EtOAc) para obtener 1,65 g (86%) de compuesto (Vía) en forma de espuma amarilla).

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,38 (s, 1H), 7,44 (d, J=6 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7 Hz, 1H), 7,03-6,88 (m, 3H), 6,83-6,79 (m, 2H), 5,99 (s, 2H) (s, 2H), 5,13 (d, J=7 Hz, 1H)m 4,04 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,8-2,76 (m, 2H); MS ES+m/e 364 (p+1), ES.-m/e 362 (p-1); IR (KBr, cm^{-1}) 3463, 1642.

Preparación de dimetilamida del ácido (1R, 3R)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2(3-fenilacriloil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina-3-carboxílico (VIIa)

Se añadió 2-cloro-3,5-dimetioxi-2,4,6-triacina (0,5 g, 2,8 mmol) a una mezcla de ácido transcinnámico en 15 mL de tetrahidrofurano anhidro. Se añadió N-metilmorfolina (0,32 mL, 2,9 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,75 horas. Se añadió compuesto (VIa), luego la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre etil acetato (25 mL) y 1M HCl (25 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 25 mL de solución de bicarbonato sódico saturado seguido de 25 mL de salmuera. El EtOAc se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se elimino bajo vacío para obtener el producto crudo en forma de espuma amarilla. El producto se purificó por cromatografía flash (50% hexano, 50% CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2} a EtOAc) para obtener 0,613 g (42%) de compuesto (VIIa) en forma de espuma amarilla: mp (temperatura de fusión) 175-178°C.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,82, 10,75, 7,89-7,21 (m, 9H), 7,11-6,67 (m, 5H), 6,65 (br s, 1H), 5,92 (s, 2H), 5,70-5,63 (m, 1H), 2,9 (dd, H=6, 15 Hz, 1H), 2,75 (br s, 1H), 2,58 (br s, 2H), 2,51-2,48 (m, 1H), 2,36 (br s, 2H), 2,18 (br s, 1H); MS ES-m/e 492 (p-1).

El siguiente esquema ilustra la síntesis de un compuesto de fórmula estructural (I) de éster (IV) e ilustra un método alternativo de síntesis de bisamida (VII).

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El esquema anterior ilustra la síntesis de un compuesto de fórmula estructural (II), es decir, compuesto (VIII), directamente del compuesto (IVa) por reacción con un ácido carboxílico que tiene el residuo (X)_{n}-Y deseado, en presencia de diciclohexilcarbodiimida y trietilamina. El compuesto (VIII) se puede convertir entonces en otro compuesto de fórmula estructural (I), es decir, Ejemplo 1, mediante una reacción en la que se utiliza trimetil alúmina e hidrocloruro de dimetilamina. La reacción entre el compuesto (IVa) y el ácido cinnámico se expone en la patente de Bombrun US 6,117,881, que se incorpora aquí a modo de referencia.

Hay que entender que se pueden utilizar grupos de protección, de conformidad con los principios generales de la química orgánica sintética para obtener compuestos de fórmula estructural (I). Los especialistas en la materia conocen bien los reactivos que forman grupo protector como el bencil cloroformato y el tricloroetil cloroformato, véase p. ej., T.W. Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition", (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, Tercera Edición, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999). Estos grupos protectores se quitan en el momento necesario en condiciones básicas, ácidas o hidrogenolíticas adecuadas conocidas por los expertos en la materia. Por consiguiente, los compuestos de fórmula estructural (I) no ejemplificados específicamente en este documento pueden ser preparados por personas expertas en la materia.

Además, los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I). Así, por ejemplo, se puede interconvertir un sustituyente R particular para preparar otro compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (I). Como ejemplos de interconversiones adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación, OR^{a} a hidroxi utilizando medios adecuados (por ejemplo, utilizando un agente como BBr_{3} o un catalizador de paladio como paladio-sobre-carbono, e hidrógeno) o amino a amino sustituido, como acilamino, o sulfonilamino, utilizando condiciones standard de acilación o de sulfonilación.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar con el método anterior en forma de estereoisómeros individuales o mezcla racémica. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de racematos por resolución utilizando métodos conocidos en el estado de la técnica para la separación de mezclas racémicas en sus estereoisómeros constituyentes. Por ejemplo, utilizando HPLC sobre una columna quiral, como Hypersil naftil urea o utilizando la separación de sales de estereoisómeros. Los compuestos de la invención se pueden aislar en asociación con moléculas disolventes por cristalización a partir de o por evaporación de un disolvente adecuado.

Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) que contienen un centro básico se puede preparar de forma convencional. Por ejemplo, se puede tratar una solución de la base libre con un ácido adecuado, o en solución adecuada y aislarse la sal resultante por filtración o por evaporación bajo vacío del disolvente de reacción. Se pueden obtener de forma análoga sales de adición básica farmacéuticamente aceptables, tratando una solución de un compuesto de fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sales se pueden formar o interconvertir utilizando técnica de resina cambiadoras de iones. Por consiguiente, según otro aspecto de la invención, se ofrece un método para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato (p. ej. hidrato) seguido de (i) formación de sal o (ii) de solvato (p. ej. hidrato).

Las siguientes abreviaturas adicionales se utilizan a continuación en los ejemplos siguientes: rt (temperatura ambiente), min (minuto), h (hora), g (gramo), mmol (milimol), m.p. (punto de fusión), LiOH (hidróxido de litio), eq (equivalente), L (litro), mL (mililitro), \muL (microlitro), DMSO (dimetil sulfóxido) Et_{3}N (trietilamina), MeNH_{2} (metilamina), THF (tetrahidrofurano), Me_{2}NH (dimetilamina), DCC (1,3-diciclohexilcarbodiimida), AlMe_{3} (trimetilalúmina) Me (metilo), EtOAc (acetato de etilo), CHCl_{3} (cloroformo) y Na_{2}SO_{4} (sulfato sódico).

Ejemplo 2

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El Ejemplo 2 se preparó a partir del compuesto (IVa) con la siguiente secuencia sintética.

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Ejemplo 3 (-)-(1R,3R)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-beta-carbolina-2,3-ácido dicarboxílico 3-metiléster 2-(nitro- fenil)éster

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El Ejemplo 3 se preparó a partir del compuesto (IVa) de la forma siguiente. Véase también F. Pinnen et at., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 12, p. 1611 (1994).

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Se añadió 4-nitrofenil cloroformato gota a gota a una suspensión de compuesto (IVa) (2,0 g, 52 mmol) y Et_{3}N (1,8 mL, 13 mmol) en THF (50 mL) a 0°C bajo cubierta de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, y luego se diluyó con EtOAc (200 mL). La solución resultante se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y los disolventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash, eluyendo con EtOAc/CHCl_{3} (1:19) para obtener el Ejemplo 3 en forma de polvo amarillo (2,08 g, 78%): mp 175-187°C; TLC R_{f} (9:1 CHCl_{3}/EtOAc) = 0,84.

^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,90 (s, 1H), 8,33 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,58-7,56 (m, 3H), 7,30 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,07 (dt, J=6,5, 21,8 Hz, 2H), 6,88 (bs, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,58 (bs, 1H), 6,44 (bs, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,70 (bs, 1H), 5,45 (bs, 1H), 3,40 (d, J=13,7 Hz, 1H), 3,28-3,21 (m, 1H); API MS m/z 516

[C_{27}H_{21}N_{3}O_{8}+H]^{+} [\alpha]_{D}^{25^{o}C}=-121, 7° (c=1,0, DMSO). Anal. Calcd. para C_{27}H_{21}N_{3}O_{8}: C, 62, 91; H, 4,11; N, 8, 15. Hallado: C, 62,54; H, 3,91; N, 8,02.

Los Ejemplos siguientes 4-12 se prepararon de forma similar a los Ejemplos 1-3.

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Preparación del ejemplo 8

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El ejemplo 8 se preparó según la siguiente secuencia sintética.

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Preparación de propilamida de ácido (1R)-(+)-1-bezo[1,3]dioxol-5-il-2,3,4,9-tetrahidrofurano-1H-\beta-carbolina-3-carboxílico (compuesto IX)

Se sumergió una suspensión de compuesto (Va) (2,0 g, 6,0 mmol) y trietilamina (2 mL) en tetrahidrofurano (50 mL) en un dispositivo de ultrasonidos (sonicator) hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se añadió trifosgeno (1,6 g, 5,4 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 6 horas sin enfriar. Se eliminó un sólido incoloro por filtración y luego el filtrado se concentró hasta obtener una espuma. La espuma se disolvió en cloroformo (50 mL) y se añadió n-propilamina (2 mL). La reacción se agitó durante 18 horas sin enfriar, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 75% etil acetato; 25% hexanos) para obtener 1,4 g, (61%) de compuesto (IX) en forma de sólido.

^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,71 (s, 1H), 7,84 (t, J=8 Hz, 1H), 7,45-6,59 (m, 7H), 6,0 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,04 (q, J=8 Hz, 2H), 2,8 (dd, J=5, 13 Hz, 1H), 1,4 (m, 2H), 0,84 (t, J=8 Hz, 3H), MS ES+m/e 378,2 (p+1), ES-m/e 376,2 (p-1) ; Anal. Calc. para C_{22}H_{23}N_{3}O_{3}; Cr 70,01; H, 61,4; N, 11,13. Hallado: C, 70,30; H, 6,23; N, 11,27.

Preparación de propilamida de ácido (1R)-(+)-2-acetil-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina-3-carboxílico (Ejemplo 8)

Se añadió acetil cloruro (0,36 mL, 5,0 mmol) a una solución de compuesto (IX) (1,4 g, 3,7 mmol) y trietilamina (2 mL) en cloruro de metileno (25 mL), se agitó luego la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se lavó una vez con agua, una vez con una solución de cloruro sódico saturado, se secó (sulfato sódico), se filtro y se concentró en vacío, obteniéndose un sólido que se recristalizó (etil acetato) para dar 310 mg (20%) del Ejemplo 8 en forma de sólido: mp 163-165°C.

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^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,88 (s, 1H), 7,95 (t, J=5 Hz, 0,6H) (rotámero), 7,7 (t, J=5 Hz, 0,4H (rotámero)), 7,4-6,7 (m, 7H), 5,85-6,2 (m, 3h), 5,25 (br s, 0,6H (rotámero)), 4,95 (br s, 0,4 H (rotámero)), 3,35 (dd, J=6, 13 Hz, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,0 (s, 1,8H rotámero)), 1,9 (s, 1,2H romátero)), 1,2 (m, 2H), 0,62 (m, 3H); MS ES+m/e 420,2 (p+a), ES.m/e 418,3 (p-1); Anal. Calcd. para C_{24}H_{25}N_{3}O_{4}: C, 68,71; H, 6,01; N, 10,02. Hallado: C, 68,57; H, 5,69; N, 10,02.

Preparación del Ejemplo 9

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Se preparó el Ejemplo 9 con la secuencia sintética indicada a continuación:

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Preparación de (1R)-(+)-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina-3-il)-morfolina-4-il-metanona (X)

Se sometió a ultrasonido una suspensión de compuesto (Va) (350 mg, 1, 04 mmol) y trietilamina (0,5 mL) en tetrahidrofurano (10 mL) hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se añadió trifosgeno (300 mg, 1,0 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 2 horas. Se eliminó un sólido por filtración y el filtrado se concentró hasta obtener una espuma. La espuma se disolvió en cloruro de metileno (15 mL), se trató con morfolina (0,5 mL) y la solución resultante se agitó durante 18 horas. Se evaporó el disolvente en vacío, y se purificó el material crudo por cromatografía (gel de sílice, etil acetato) para obtener 280 mg (66%) de compuesto (X) en forma de sólido.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,35 (s, 1H), 7,45-6,77 (m, 7H), 6,02 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,06 (dd, J=4,13 Hz), 3,7-3,45 (m, 8H), 2,85 (dd, J=4,13 Hz, 2H), 2,1 (t, J=10 Hz, 1H); MS ES+m/e 406,0 (p+1), ES-m/e 404,2 (p-1).

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Preparación de (1R)-(+)-1-[benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(morfolina-4-carbonilo)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il]-etanona (Ejemplo 11)

Se añadió acetil cloruro (3,29 mg, 4,2 mmol, 0,3 mL) a solución de compuesto (X) (1,7 g, 4,2 mmol) y trietilamina (2 mL) en cloruro de metileno (50 mL). La reacción se agitó durante 18 horas sin enfriar. Se añadió una cantidad adicional de acetil cloruro (0,1 mL) y se siguió agitando durante 30 minutos. La reacción se concentró y purificó por cromatografía (gel de sílice, 75% etil acetato: 25% hexanos, y luego etil acetato) para obtener 800 mg (42%) del Ejemplo 9 en forma de sólido incoloro.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,8 (s, 1H), 7,55-6,8 (m, 7H), 6,75 (br s, 0,6H (rotámero)), 6,62 (br s, 0,4H (rotámero)), 5,97 (d, J=4 Hz, 2H), 5,6 (br s, 0,6H (rotámero)), 5,75 (br s, 0,4H (rotámero)), 3,54-2,95 (m, 9H), 2,85 (dd, J=5, 13 Hz, 1H), 2,3 (s, 3H); MS ES+m/e 448,1 (p+1), ES-m/e 446,2 (p-1); Anal. Calcd. para C_{25}H_{25}H_{3}O_{5}: C, 67,10; H, 5,63; N, 9, 39. Hallado: C, 67,00; H, 5,69; N, 9,28.

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Preparación del ejemplo 11

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El Ejemplo 11 se preparó utilizando el siguiente esquema sintético:

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Preparación de butilamida del ácido (1R,3R)-(+)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina-3-carboxílico (XI)

Se añadió n-butilamida (585 mg, 6 mmol) a una solución de compuesto (Va) (2,17 g, 6 mmol) en cloroformo (50 mL). La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El disolvente se concentró en vacío y luego el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 50% etil acetato: 70% hexanos) para dar 1,7 g (72%) de compuesto (XI) en forma de espuma incolora.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,28 (s,1H), 7,6 (t, J=6 Hz, 1H), 7,45-6,85 (m, 8H), 6,0 (s, 2H), 5,08 (d, J=7 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,14 (q, J=6 Hz, 2H), 2,97 (dd, J=3, 16 Hz, 1H), 2,7 (dt, J=3,16 Hz), 1,47 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 0,82 (t, J=6 Hz, 3H); MS ES+m/e 392,3 (p+1), ES-m/e 390,4 (p-1); Anal. Calcd. para C_{23}H_{25}N_{3}O_{3}: C, 70,57; H, 6,43; N, 10, 73. Hallado: C, 70,34; H, 6,11; N, 10,53.

Preparación de butilamida de ácido (1R,3R)-(+)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(3-fenilacriloil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina-3-carboxílico (Ejemplo 11)

Se agitó sin enfriar durante 1,5 horas una mezcla de ácido trans-cinnámico (376 mg, 2,5 mmol), 2-cloro-3,5-dimetoxi-2,4,6-triacina (500 mg, 2,8 mmol), N-metilmorfolina (0,32 mL, 2,9 mmol) y tetrahidrofurano (20 mL). Se añadió compuesto (XI) (1,0 g, 2,5 mmol), y luego la reacción se agitó durante 18 horas más. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en etil acetato, se lavó una vez con ácido clorhídrico 1N, una vez con una solución de bicarbonato sódico saturada, se secó (sulfato sódico) se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía (gel de sílice, 30% etil acetato, 70% hexanos) del residuo proporcionó 800 mg (61%) del Ejemplo 11 en forma de sólido: mp 114-117°C.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,8 (s, 1H), 6,8-7,7 (m, 14H), 5,95 (s, 2H), 5,3 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 1,15 (m, 6H), 0,8 (m, 3h) ; MS ES+m/e 522,02 (p+1), ES-m/e 520,13 (p-1), IR (KBr, cm^{-1}) 1674, 1644, 1503, 1487; Anal. Calc. para C_{32}H_{31}N_{3}O_{4}: Cr 73,68; H, 5,99; N, 8,06. Hallado: C, 73,33; H, 5,96; N, 8, 25.

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Preparación del ejemplo 12

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El ejemplo 12 se preparó utilizando la siguiente secuencia sintética:

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Preparación de metilamida del ácido (1R,3R)-1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2(3-fenilacriloil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina-3-carboxílico (XII)

Se añadió trietilamina (2 mL, 14 mm, 2,4 eq) a una mezcla agitada de compuesto (Va) (2 g, 5,2 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (25 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a ultrasonido hasta la disolución completa.

Se añadió trifosgeno (1,6 g, 5,4 mmol) al lodo y se siguió agitando durante 5 horas a temperatura ambiente. Se quitaron los sólidos por filtración y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y se añadió una solución de metilamina 2 M en tetrahidrofurano (10 mL, 20 mmol). Después de 1,5 horas la mezcla de reacción se diluyó con agua y se agitó. La capa orgánica se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró en vacío. El residuo (compuesto (XII)) se usó en la forma como estaba.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,38 (s, 1H), 7,44 (d, J=6 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7 Hz, 1H), 7,03-6,88 (m, 3H), 6,83-6,79 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 5,10 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,00 (dd, J=1,5, 11,4 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=2,5, 11,3 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) ; MS ES+m/e 350,2 (p+1, ES-348,2 (p-1).

Preparación de (1R,3R)-{2-[(2E)-3-(fenil)proa-2-enoil]-1-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il-(1,2,3,4-tetrahidrobetacarbolina-3-il)}-N-metilcarboxamida (Ejemplo 12)

Se añadió 2-cloro-3,5-dimetoxi-2,4,6-triacina (0,5 g, 2,8 mmol) a una solución de ácido trans-cinnámico (0,376 g, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL). Se añadió N-metilmorfolina (0,32 mL, 2,9 mmol), y luego la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió una solución de compuesto (XII) (0,873 g, 2,50 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre etil acetato y ácido clorhídrico 1M. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó una vez con una solución de bicarbonato sódico saturado y una vez con una solución de cloruro sódico saturado. La capa orgánica se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró en vacío para dar el producto crudo en forma de espuma amarilla. El producto se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 50% hexano/50% etil acetato a etil acetato) para obtener 0,43 g (35%) del Ejemplo 12 en forma de espuma amarilla. MS FAB medida exacta calculada para C_{29}H_{23}N_{4}O_{9}: m/z = 479,1845. Hallado: 479.1845.

Preparación del ejemplo 13

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El Ejemplo 13 se preparó de forma idéntica al ejemplo 12 y sustituyendo el ácido trans-cinnámico por ácido p-cloro trans-cinnámico.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 2,18 (br s, 2H), 2,73 (br s, 1H), 2,77 (dd, J=5,8 Hz, 15 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,68 (br s, 1H), 6,78-710 (m,, 5H), 7,26-7,37 (m, 1H), 7,46-7,50 (m, 7H), 10,75 (br s, 0,5H), 10,88 (br s, 0,5H); MS ES+m/e 528,2 (p+1), MS ES-m/e 526,2 (p-1).

Se prepararon los siguientes intermedios que se pueden utilizar para obtener una composición de fórmula estructural (I) utilizando los métodos indicados anteriormente. En particular, se hace reaccionar un intermedio con un ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico, que tiene el residuo (X)_{n}-Y deseado. Tal como se demuestra en lo que sigue, los siguientes intermedios son también inhibidores potentes y selectivos de PDE5, y al igual que los compuestos de fórmula estructural (I) se pueden utilizar en toda una serie de ámbitos terapéuticos en los que se considera beneficiosa dicha inhibición.

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Los compuestos de la presente invención se pueden formular como comprimidos para la administración oral. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede encontrarse en dispersión con un vehículo polimérico, utilizando el método de coprecipitación expuesto en WO 96/38131, que se incluye aquí a modo de referencia. La dispersión por coprecipitación se puede mezclar con excipientes, luego comprimir para obtener comprimidos que pueden estar revestidos con una lámina.

Los compuestos de la presente invención se sometieron a ensayo para comprobar su aptitud para inhibir la PDE5. La aptitud de un compuesto para inhibir la actividad de PDE5 está relacionada con el valor IC_{50} para el compuesto, es decir la concentración de inhibidor requerida para una inhibición del 50% de la actividad enzimática. El valor IC_{50} para compuestos de la presente invención se determinó utilizando recombinante humano PDE5.

Los compuestos de la presente invención suelen tener un valor IC_{50} respecto del recombinante humano PDE5 de menos de aproximadamente 50 \muM y de preferencia menos de 25 \muM y todavía mejor menos de 15 \muM. Los compuestos de la presente invención suelen tener un valor IC_{50} respecto de recombinante humano PDE5 de menos de aproximadamente 1 \muM y muchas veces menos de aproximadamente 0,05 \muM. Para obtener todas las ventajas de la presente invención, un inhibidor PDE5 presente tiene un IC_{50} de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 15 \muM.

La producción de recombinante humano PDEs y las determinaciones de IC_{50} se pueden realizar utilizando métodos bien conocidos en el estado de la técnica. A continuación, se describe unos métodos a modo de ejemplo:

Expresión de PDEs humano Expresión en Saccharomyces cerevisiae (levadura)

La producción recombinante de PDE1B, PDE2, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 y PDE7 humano se realizó de forma similar a la descrita en el ejemplo 7 de la patente US 5,702,936, que se incluye aquí a modo de referencia, con la salvedad de que el vector de transformación de levadura utilizado, que se deriva del plásmido ADH2 básico descrito en Price et al. Methods in Enzymology, 185, págs. 308-318 (1990), incorporaba secuencias de terminador y promotor ADH2 de levadura y el huésped de Saccharomyces cerevisiae era la cepa BJ2-54 deficiente en proteasa, depositada el 11 de agosto de 1998 en la American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, con número de acceso ATCC 74465. Las células huéspedes transformadas se cultivaron en medio 2X SC-leu, pH 6,2 con oligometales y vitaminas. Después de 24 horas, se añadió YEP que contenía glicerol, hasta obtener una concentración final de 2X YET/3% glicerol. Aproximadamente 24 horas más tarde, se recogieron las células, se lavaron y se almacenaron a -70°C.

Preparaciones de fosfodiesterasa humana Determinaciones de la actividad de la fosfodiesterasa

La actividad de la fosfodiesterasa de las preparaciones se determinó del siguiente modo. Se realizaron unos ensayos de PDE que utilizan una técnica de separación con carbón vegetal, prácticamente en la forma descrita en Loughney et al. (1996). En este ensayo, la actividad de PDE convierte [32P] cAMP o [32P] cGMP en [32P]5'-AMP o [32P]5'-GMP correspondiente en proporción a la cantidad de actividad PDE presente. El [32P]5'-AMP o [32P]5'-GMP se convirtió cuantitativamente entonces en fosfato [32P] libre y adenosina o guanosina no rotulada por la acción del veneno de serpiente 5'-nucleotidasa. Por lo tanto, la cantidad de [32P]fosfato liberada es proporcional a la actividad enzimática. El ensayo se realizó a 30°C en 100 \muL de mezcla de reacción que contenía (concentraciones finales) 40 mM Tris HCl (pH 8,0), 1 \muM ZnSO_{4}, 5 mM MgCl_{2} y 0,1 mg/mL de albúmina de suero bovino (BSA). La enzima PDE se encontraba presente en cantidades que producían <30% hidrólisis total del sustrato (condiciones de ensayo lineales). El ensayo se inició por adición de sustrato (1 mM [32P]cAMP o cGMP), y se incubó la mezcla durante 12 minutos. Se añadieron entonces setenta y cinco (75) \mug de veneno de Crotalus atrox y se prosiguió la incubación durante 3 minutos (15 minutos en total). La reacción se detuvo por adición de 200 \muL de carbón vegetal activado (25 mg/mL de suspensión en 0,1 M NaH_{2}PO_{4}. Después de centrifugación (750 X g durante 3 minutos) para sedimentar el carbón vegetal, se tomó una muestra del sobrenadante para determinar la radiactividad en un contador de centelleo y se calculó la actividad de PDE.

Purificación de PDE5 de S. cerevisiae

Se descongelaron gránulos celulares (29 g) sobre hielo con un volumen igual de tampón de Lisis (25 mM Tris HCl, pH 8, 5 mN MgC1_{2}, 0,25 mM DTT, 1 mM benzamidina y 10 \muM ZnSO_{4}. Las células se lisaron en Microfluidizador® (Microfluidics Corp.) utilizando nitrógeno a 20.000 psi. El lisato se centrífugo y filtró a través de filtros desechables de 0,45 \mum. El filtrado se aplicó a una columna de 150 mL de Q SE-PHAROSE® Fast-Flow (Farmacia). La columna se lavó con 1,5 volúmenes de tampón A (20 mM Bis-Tris propano, pH 6,8, 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4}) y se eluyó con un gradiente escalonado de 125-1000 mM NaCl en tampón A seguido de un gradiente lineal de 125-1000 mM NaCl en tampón A. Se aplicaron fracciones activas del gradiente lineal a una columna de hidroxiapatita de 180 mL en tampón B (20 mM Bis-Tris propano (pH 6,8), 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4}, y 250 mM KCl). Después de la carga, se lavó la columna con 2 volúmenes de tampón B y se eluyó con un gradiente lineal de 0-125 mM de fosfato potásico en tampón B. Se agruparon fracciones activas, se precipitaron con 60% de sulfato de amonio y se resuspendieron en tampón C (20 mM Bis-Tris propano, pH 6, 8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT, y 10 \muM ZnSO_{4}). La agrupación (pool) se aplicó a una columna de 140 mL de SE-PHACRYL® S-300 HR y se eluyó con tampón C. Se diluyeron fracciones ácidas hasta 50% de glicerol y se almacenaron a -20ºC.

Las preparaciones resultantes eran puras en 85% aproximadamente con SDS-PAGE. Estas preparaciones tenían actividades específicas de aproximadamente 3 \mumol cGMP Hidrolizado por minuto por miligramo de proteína.

Efecto inhibitorio en cGMP-PDE

La actividad cGMP-PDE de compuestos de la presente invención se midió utilizando un ensayo de una etapa adaptado del de Wells et al., Biochim. Biophys. Acta, 384, 430 (1975). El medio de reacción contenía 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM acetato de magnesio, 250 \mug/ml 5'-nucleotidasa, 1 mM EGTA, y 0,15 \muM 8-[H_{3}]- cGMP. A no ser que se indique otra cosa, la enzima utilizada era PDE5 recombinante humano (ICOS Corp., Bothell, Washington).

Se disolvieron compuestos de la invención en DMSO finalmente presente al 2% en el ensayo. El tiempo de incubación fue de 30 minutos durante el cual la conversión total de substrato no excedió de 30%.

Los valores IC_{50} para los compuestos examinados se determinaron a partir de curvas de respuesta de concentración utilizando habitualmente concentraciones que oscilan entre 10 nM y 10 \muM. Las pruebas con respecto a otras enzimas PDE utilizando metodología standard mostraron que los compuestos de la invención son selectivos para la enzima PDE cGMP específica.

Datos biológicos

Los compuestos según la presente invención mostraron, según se pudo ver un valor IC_{50} de menos de 500 nM (es decir 0,5 \muM). En la siguiente tabla se ofrecen los datos in vitro para compuestos representativos de la invención:

CUADRO 1 Resultados in vitro (Ejemplos)

Ejemplos		PDE5 IC_{50} (\muM)

1		0,044
3		0,241
4^{1)}		0,2
5^{1)}		0,49
6		0,23
7^{1)}		1
8		,502
9		,261
11		,629
12		,03
13		,42

^{1)} respecto de la aorta bovina

Los intermedios también mostraron un valor IC_{50} bajo, de menos de 900 nM, por lo general menos de 1 \muM (es decir 1000 nM), y muchas veces menos de 0,5 \muM, según se ilustra en el siguiente resumen de los datos in vitro de la prueba.

CUADRO 2

Resultados in vitro (Intermedios)

Intermedio		PDE5 IC_{50} (\muM)

1a^{1)}		0,85
1b^{1)}		0,65
2^{1)}		0,2
3^{1)}		0,5
4^{1)}		0,8
5^{1)}		0,9
6		0,51
7a^{1)}		0,2
7b^{1)}		0,7
8		0,76
9a^{1)}		0,47
9b		0,36
10		0,86
11		0,89

TABLA (continuación)

Intermedio		PDE5 IC_{50} (\muM)

12		0, 96
13a		0,27
13b		0,3
14		0,48
15a		0,29
15b		0,92
16a		0,53
16b		0,31
17a		0,38
17b		0,12
18		0,42
19		0,36
20a		0,65
20b		0,34
21		0,68
22		0,68
23		0,8
24a		0,94
24b		0,92
25		0,59
26a		0,82
26b		0,54
27		0,83
28		0,22
29a		0,34
29b		0,23
30a		0,78
30b		0,42
31		0,43
32		0,33
33		0,86
34		0,23
35		0,16
36		0,09
37		0,62
38		0,77
39		0,65

^{1)} respecto de aorta bovina

Claims

1. Compuesto que tiene la siguiente fórmula

173

donde R^{o}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, C_{3-8}Cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloQ, C(=O)R^{a}, OC(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{c}, C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilen0R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquilenoHet, OC_{1-4}alquilenoOR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};

R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{1-3}alquilenoarilo, arilC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R, SO_{2}R^{a}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo sustituido por uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, (C=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, (C=O)OR^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}' C_{1-4}alquileno(=O)OR^{a}, y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};

R^{c} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, heteroaril C_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2}, C_{1-6}alquilenoarilo, C_{1-6}alquilenoHet, haloC_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, Het, C_{1-3}alquilenoheteroarilo, C_{1-6}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-3}alquilenoC_{3-8}heterocicloagluilo;

R^{d} es un anillo de 5 o 6 lados o un sistema anular bicíclico condensado, saturado o parcial o totalmente insaturado, que comprende átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, insustituidos o sustituidos por uno o más R^{e} o R^{f};

R^{e} se elige dentro del grupo formado por

Nitro,

trifluormetilo,

trifluormetoxi,

halógeno,

ciano,

Het,

C_{1-6}alquilo,

C_{1-6}alquilenoOR^{a},

C(=O)R^{a},

OC(=O)R^{a},

C(=O)OR^{a},

C_{1-4}alquilenoHet,

C_{1-4}alquilnenC(=O)OR^{a},

OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},

C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},

C(=O) NR^{a}SO_{2}R^{f},

C(=O)C_{1-4}alquilenoHet,

C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

C_{2-6}alquilenoNR^{a}R^{b},

C(=O)NR^{a}R^{b},

C(=O)NR^{a}R^{g},

C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{b},

C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet,

OR^{a},

OC_{2-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

OC_{1-4}alquilenoCH(OR^{a})CH_{2}-NR^{a}R^{b},

OC_{1-4}alquilenoHet,

OC_{1-4}alquilenoOR^{a},

OC_{2-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b},

NR^{a}R^{b},

NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

NR^{a}C(=O)R^{b},

NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b},

N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2},

NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo),

SO_{2}NR^{a}R^{b},

y OSO_{2}trifluormetilo;

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\newpage

Q es O, S o NR^{h};

B es O, S, o NR^{h};

C es O, S o NR^{a};

D es CR^{a} o N;

E es CR^{a}, C(R^{a})_{2}, o NR^{h}; y

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n es 0 o 1;

q es 0, 1, 2, 3 o 4;

t es 1, 2, 3 o 4;

y donde

A) X se elige dentro del grupo formado por C(=O), (CH_{2})_{t}C(=O), C(=O)C(R^{a})=C(R^{a}), C(=S), SO, SO_{2}, SO_{2}C(R^{a})=CR^{a}, CR^{a}=CR^{a}, C(=O)NR^{a}, y C(=N-OR^{a});

Y se elige dentro del grupo formado por R^{a}, R^{d}, (CH_{2})_{n}C(=O)R^{c}, N(R^{b}) (CH_{2})_{n}R^{c}, O(CH_{2})_{n}R^{c}, N(R^{b})C(=O)R^{c}, C(=O)N(R^{a}) (R^{c}), N(R^{a})C(=O)R^{c},

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174

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y N(R^{a})SO_{2}R^{c},

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175

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donde el anillo condensado es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, haloC_{1-6}alquilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquenilo, C_{3-8}heterocicloalquenilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenQR^{a}, C_{2-6}alquenilenoQR^{a}, C_{1-4}alquilenQC_{1-4}alquilenoQR^{a},

176

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y un espiro sustituido que tiene como estructura

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177

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R^{3} se elige dentro del grupo formado por (C=O)R^{b}, C(=O)OR^{b}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c}, C(=O)Het, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquileno heteroarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoC_{3-8}ciclo alquilo, C(=O)NR^{b}SO_{2}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOC_{1-6}alquilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoheteroarilo, NR^{a}R^{c}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{c}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoN(R^{b})_{2}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}(C=O)C_{1-3}alquilenoarilo, NR^{a}C(=O)C_{1-3}alquilenC_{3-8}heterocicloalquilo, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, y C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{b};

y el componente no es:

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178

179

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180

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186

187

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188

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o

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B) (x)_{n} - Y es hidrógeno

R^{1} se elige dentro del gruido formado por heteroarilo insustituido o sustituido, anillo de C_{3-8}cicloalquilo insustituido un anillo de C_{3-8}heterocicloalquilo insustituido o sustituido, un anillo bicíclico insustituido

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189

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190

\newpage

y un espiro sustituido que tiene como estructura

191

R^{3} se elige dentro del grupo formado por C(=O)R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c}, C(=O)Het, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoC_{3-8}cicloalquilo, C(=O)NR^{b}SO_{2}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOC_{1-6}alquilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoheteroarilo, NR^{a}R^{c}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{c}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoN(R^{b})_{2}; NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}(C=O)C_{1-3}alquilenoarilo, NR^{a}C(=O)C_{1-3}alquilenC_{3-8}heterocicloalquilo, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, y C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{b} y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,

donde

heteroarilo sustituido se define como heteroarilo sustituido por uno o más grupos halo, alquilo hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, y heterocicloalquilo sustituido se define como heterocicloalquilo que contiene un grupo oxo unido al anillo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula

192

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde q es 0 o R^{o} se elige dentro del grupo formado por arilo, Het, OR^{a}, C(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenRN^{a}R^{b}, OC(=O)R^{a}, C(=O)R^{a}, NR^{a}R^{b}, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloQ, C(=O)NR^{a}R^{b} y C(=O)NR^{a}R^{o}.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} se elige dentro del grupo formado por arilo insustituido o sustituido (a no ser que (X)_{n}-Y sea hidrógeno) heteroarilo opcionalmente insustituido C_{1-4}alquilenQR^{a}, C_{1-4}alquilenQC_{1-4}alquilenQR^{a}, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquenilo, C_{1-6}alquilo,

193

y

194

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es el sistema anular biciclico insustituido

195

6. El compuesto de la reivindicación 5, donde R^{1} es

196

y donde p es un entero 1 o 2 y G, independientemente es C(R^{a})_{2}, O, S, o NR^{a}.

7. El compuesto de la reivindicación 1, donde para A) solamente, R^{1} se elige dentro del grupo formado por

197

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198

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199

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200

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201

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o para (A) o (B) R^{1} se elige dentro del grupo formado por

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202

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203

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204

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208

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209

-CH_{2}OR^{a}, \ -CH_{2}OCH_{2}OR^{a}

210

y

211

8. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, arilo, heteroarilo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{c}, C_{-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a}, y C_{1-4}alquilenoO C_{1-4}alquilenoOR^{a}.

9. El compuesto de la reivindicación 8, donde R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, donde el grupo heteroarilo se elige dentro del grupo formado por bencimidazol, un triazol e imidazol; C_{1-4}alquilenoHet, donde Net se elige dentro del grupo formado por piperacina, morfolina, pirrolidina, pirrolidona, tetrahidrofurano, piperidina,

212

y

213

C_{1-4}alquilenoC_{6}H_{5}, insustituido o sustituido por uno a tres grupos elegidos dentro del grupo formado por C(=O)OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, CN, OR^{a}, C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, nitro OC_{1-4}alquilenoarilo, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)bencilo; C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}; C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoHet; NR^{a}R^{b}; OH; OC_{1-4}alquilo; C_{6}H_{5}; C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquilenoOR^{a}; C_{1-4}alquilenoNHC(=O)R^{a}; y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.

10. El compuesto de la reivindicación 8, donde R^{2} se elige dentro del grupo formado por C_{1-6}alquilo, C(=O)OR^{a}, C(=O)R^{a}, hidrógeno, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)NR^{a}RC, arilo y heteroarilo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} se elige dentro del grupo formado por C(=O)OR^{a}, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOC_{1-6}alquilo, C (O=) NR^{a}C_{1-4}alquilenoC_{3-8}cicloalquilo, C(=O)Het,

214

C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoheterarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)NR^{a}R^{c}, y C(=S)NR^{a}R^{c}.

\newpage

12. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo y heteroarilo.

13. El compuesto de la reivindicación 1, donde n es 0, o X se elige dentro del grupo formado por C(=O), C(=O)CR^{a}=CR^{a}, (CH_{2})_{T}C=O, C(=S) y C(=N-OR^{a}).

14. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y se elige dentro del grupo formado por R^{a}, R^{d}, N(R^{b})(CH_{2})_{n}R^{c}, N(R^{b})C(=O)R^{c}, y N(R^{a})C(=O)R^{c}.

15. El compuesto de la reivindicación 1, donde g es 0, o R^{o} se elige dentro del grupo formado por halo, metilo, trifluormetilo y trifluormetilo para A) o B); R^{1} se elige dentro del grupo formado por

215

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216

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y

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Para A) solamente, R^{1} se elige dentro del grupo formado por

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221

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y

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R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{-6}alquilo, C(=O)NR^{a}R^{c} y C_{1-4}alquilenoHet; R^{3} se elige dentro del grupo formado por C(=O)OC_{2}H_{5}, C(=O)OCH_{3}, C(=O)NHCH_{2}C_{6}H_{5}, C(=O)NH(CH_{2})_{2}C_{6}H_{5}, C(=O)NHC_{6}H_{5}, C(=O)NH_{2}, C(=O)N(CH_{3})_{2}, C(=S)N(CH_{3})_{2}, C(=O)NH(CH_{2})_{2}CH_{3}, C(=O)N(CH_{2})_{3}CH_{3}, C(=O)NHCH_{3}, C(=O)NHCH(CH_{3})_{2}, C(=O)NH(CH_{2})_{3}OCH_{3},

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240

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241

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y R^{4} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo.

16. El compuesto de la reivindicación 1, donde q es 0, R^{2} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno o metilo.

\newpage

17. Compuesto elegido dentro del grupo formado por

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255

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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\newpage

18. Compuesto elegido del grupo formado por

256

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288

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289

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290

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291

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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

19. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o composición según la reivindicación 19 que se utiliza en un método de tratamiento.

21. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o un compuesto según la reivindicación 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de disfunción eréctil masculina en un animal macho.

22. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o un compuesto según la reivindicación 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del trastorno de la excitación femenina en un animal hembra.

23. Utilización de la reivindicación 21 u 22 donde el tratamiento es un tratamiento oral.

24. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una composición según la reivindicación 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento en un animal macho o hembra de un estado patológico elegido dentro del grupo formado por: angina de pecho estable, inestable y variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatía obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromoitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastornos vasculares, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, ulcera péptica, trastornos de la motilidad intestinal, angioplastia coronaria transluminal post percutánea, angioplastia cartidoidea, estenosis de infarto por cirugía post-bypass, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna y síndrome de intestino irritable.

25. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o composición según la reivindicación 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil masculina o trastorno de la excitación femenina.

26. Utilización de un compuesto que tiene como fórmula

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299

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300

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301

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302

donde R^{o}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloQ, C(=O)R^{a}, OC(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-9}alquilenoC(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{c}, C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{o}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenOR^{b}C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquilenoHet, OC_{1-4}alquilenoOR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}NR^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};

R_{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{1-3}alquilenoarilo, arilC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R, SO_{2}R^{a}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo sustituido por uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, (C=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquileno(=O)OR^{a}, y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};

R^{c} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, heteroaril C_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoN(R^{e})_{2}, C_{1-6}alquilenoarilo, C_{1-6}alquilenoHet, haloC_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, Het, C_{1-3}alquilenoheteroarilo, C_{1-6}alquilenoC(=O)OR^{a} y C_{1-3}alquilenoC_{3-8}heterocicloagluilo;

R^{e} se elige dentro del grupo formado por

nitro,

trifluormetilo,

trifluormetoxi

halógeno,

ciano,

Het,

C_{1-6}alquilo,

C_{1-6}alquilenoOR^{a},

C(=O)R^{a},

OC(=O) R^{a},

C(=O) OR^{a},

C^{1-4}alquilenoHet,

C_{1-4}alquilnenC(=O)OR^{a},

OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},

C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},

C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{f},

C(=O)C_{1-4}alquilenoHet,

C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

C_{2-6}alquilenoNR^{a}R^{b},

C(=O)NR^{a}R^{b},

C(=O)NR^{a}R^{g},

C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{b},

C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet,

OR^{a},

OC_{2-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

OC_{1-4}alquilenoCH(OR^{a})CH_{2}-NR^{a}R^{b},

OC_{1-4}alquilenoHet,

OC_{1-4}alquilenoOR^{a},

OC_{2-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b},

NR^{a}R^{b},

NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

NR^{a}C(=O)R^{b},

NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b},

N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2},

NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo),

SO_{2}NR^{a}R^{b},

y OSO_{2}trifluormetilo;

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R^{f} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, halógeno, OR^{a}, C_{1-6}alquilo, nitro y NR^{a}R^{b};

Q es O, S o NR^{h};

B es O, S, o NR^{h};

C es O, S o NR^{a};

D es CR^{a} o N;

E es CR^{a}, C(R^{a})_{2}, o NR^{h}; y

\vskip1.000000\baselineskip

n es 0 o 1;

q es 0, 1, 2, 3 o 4;

t es 1, 2, 3 o 4;

(X)_{n}-Y es hidrógeno,

R^{1} es arilo insustituido o sustituido

R^{3} se elige dentro del grupo formado por C(=O)R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c}, C(=O)Het, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoC_{3-8}cicloalquilo, C(=O)NR^{b}SO_{2}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOC_{1-6}alquilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoheteroarilo, NR^{a}R^{c}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{c}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}; OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoN(R^{b})_{2}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}(C=O)C_{1-3}alquilenoarilo, NR^{a}C(=O)C_{1-3}alquilenC_{3-8}heterocicloalquilo, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, y C(=O)NR^{a} SO_{2}R^{b} y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,

para la fabricación y el tratamiento en un animal macho de la disfunción eréctil.

27. Utilización de un compuesto que tiene como fórmula

303

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304

305

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306

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308

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309

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310

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donde R^{o}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloQ, C(=O)R^{a}, OC(=O)R^{a}, C(O)OR^{a}, C_{1-9}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{b}, C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenOR^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquilenoHet, OC_{1-4}alquilenoOR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}NR^{b}, NR^{a}C(=O) R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};

R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{1-3}alquilenoarilo, arilC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R, C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R, SO_{2}R^{a}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo sustituido por uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, (C=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, C(=O)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=O) NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};

R^{e} se elige dentro del grupo formado por

Nitro,

trifluormetilo,

trifluormetoxi,

halógeno,

ciano,

Het,

C_{1-6}alquilo,

C_{1-6}alquilenoOR^{a},

C(=O)R^{a},

OC(=O)R^{a},

C(=O) OR^{a},

C_{1-4}alquilenoHet,

C_{1-4}alquilnenC(=O)OR^{a},

OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},

C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},

C(=O) NR^{a}SO_{2}R^{f},

C(=O)C_{1-4}alquilenoHet,

C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

C_{2-6}alquilenoNR^{a}R^{b},

C(=O)NR^{a}R^{b},

C(=O)NR^{a}R^{g},

C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{b},

C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet,

OR^{a},

OC_{2-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

OC_{1-4}alquilenoCH(OR^{a})CH_{2}-NR^{a}R^{b},

OC_{1-4}alquilenoHet,

OC_{1-4}alquilenoOR^{a},

OC_{2-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b},

NR^{a}R^{b},

NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

NR^{a}C(=O)R^{b},

NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b},

N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2},

NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo),

SO_{2}NR^{a}R^{b},

y OSO_{2}trifluormetilo;

\vskip1.000000\baselineskip

Q es O, S o NR^{h};

B es O, S, o NR^{h};

C es O, S o NR^{a};

D es CR^{a} o N;

E es CR^{a}, C (R^{a})_{2}, o NR^{h}; y

\vskip1.000000\baselineskip

n es 0 o 1;

q es 0, 1, 2, 3 o 4;

t es 1, 2, 3 o 4;

(X)_{n}-Y es hidrógeno

R^{1} es arilo insustituido o sustituido,

R^{3} se elige dentro del grupo formado por C(=O)R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c}, C(=O)Het, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoC_{3-8}cicloalquilo, C(=O)NR^{b}SO_{2}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOC_{1-6}alquilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoheteroarilo, NR^{a}R^{c}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{c}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}; OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoN(R^{b})_{2}; NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}(C=O)C_{1-3}alquilenoarilo, NR^{a}C(=O)C_{1-3}alquilenC_{3-8}heterocicloalquilo, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, y C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{b} y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,

para la fabricación y el tratamiento en un animal hembra del trastorno de la excitación femenina.

28. La utilización de la reivindicación 26 o 27 donde el tratamiento es un tratamiento oral.

\newpage

29. Utilización de un compuesto que tiene como fórmula:

311

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312

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313

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314

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315

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316

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317

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318

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donde R^{o}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloQ, C(=O)R^{a}, OC(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{c}, C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenOR^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquilenoHet, OC_{1-4}alquilenoOR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}NR^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};

R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{1-3}alquilenoarilo, arilC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c}, SO_{2}R^{a}, SO_{2}NR^{a}RB, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-9}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo sustituido por uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, (C=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)R_{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=O)-NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquileno (=O)OR^{a}, y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};

o R^{a} y R^{b} se toman juntos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteraátomo;

R^{e} se elige dentro del grupo formado por

nitro,

trifluormetilo,

trifluormetoxi,

halógeno,

ciano,

Het,

C_{1-6}alquilo,

C_{1-6}alquilenoOR^{a},

C(=O)R^{a},

OC(=O)R^{a},

C(=O)OR^{a},

C_{1-4}alquilenoHet,

C_{1-4}alquilnenC(=O)OR^{a},

OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},

C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},

C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{f},

C(=O)C_{1-4}alquilenoHet,

C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

C_{2-6}alquilenoNR^{a}R^{b},

C(=O)NR^{a}R^{b},

C(=O)NR^{a}R^{g},

C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{b},

C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet,

OR^{a},

OC_{2-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

OC_{1-4}alquilenoCH(OR^{a})CH_{2}-NR^{a}R^{b},

OC_{1-4}alquilenoHet,

OC_{1-4}alquilenoOR^{a},

OC_{2-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b},

NR^{a}R^{b},

NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

NR^{a}C(=O)R^{b},

NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b},

N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2},

NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo),

SO_{2}NR^{a}R^{b},

y OSO_{2}trifluormetilo;

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R^{g} es fenilo o C_{4-6}cicloalquilo, insustituido o sustituido por uno o más halógenos, C(=O)OR^{a} o OR^{a}

Q es O, S o NR^{h};

B es O, S, o NR^{h};

C es O, S o NR^{a};

D es CR^{a} o N;

E es CR^{a}, C (R^{a}) 2, o NR^{h}; y

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n es 0 o 1;

q es 0, 1, 2, 3 o 4;

t es 1, 2, 3 o 4;

(X)_{n}-Y es hidrógeno,

R^{1} es arilo insustituido o sustituido, donde el término arilo sustituido se define como arilo sustituido por uno o más grupos halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquitio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo;

R^{3} se elige dentro del grupo formado por C(=O)R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{o}, C(=O)Het, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoC_{3-8}cicloalquilo, C(=O)NR^{b}SO_{2}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquileno0C_{1-6}alquilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoheteroarilo, NR^{a}R^{o}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoN(R^{b})_{2}; NR^{a}C(=O) C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}(C=O) C_{1-3}alquilenoarilo, NR^{a}C(=O)C_{1-3}alquilenC_{3-8}heterocicloalquilo, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, y C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{b} y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, en un animal macho o hembra de una patología elegida dentro del grupo formado por: angina de pecho estable, inestable y variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatía obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromoitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastornos vasculares, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, ulcera péptica, trastornos de la motilidad intestinal, angioplastia coronaria transluminal post percutánea, angioplastia carotidea, estenosis de infarto por cirugía post-bypass, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna y síndrome de intestino irritable.

30. Utilización de un compuesto que tiene como fórmula

319

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donde R^{o}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{3-8}cicloalquiloQ, C(=O)R^{a}, OC(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}SO_{2}R^{c}, C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenOR^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, OC_{1-4}alquilenoHet, OC_{1-4}alquilenoOR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b}, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}NR^{b}, N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R_{a}, SOR^{a}, SR_{a} y OSO_{2}CF_{3};

R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{1-3}alquilenoarilo, arilC_{1-3}alquilo, C(=O)R^{a}, arilo, heteroarilo, C(=O)R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)-NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SO_{2}NR^{a}RB, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo sustituido por uno o más SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, (C=O)OR^{a}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)R^{a}, OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquileno(=O)OR^{a}, y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};

R^{e} se elige dentro del grupo formado por

nitro,

trifluormetilo,

trifluormetoxi,

halógeno,

ciano,

Het,

C_{1-6}alquilo,

C_{1-6}alquilenoOR^{a},

C(=O)R^{a},

OC(=O)R^{a},

C(=O)OR^{a},

C_{1-9}alquilenoHet,

C_{1-4}alquilnenC(=O)OR^{a},

OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},

C_{1-4}alquileno0C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},

C(=O) NR^{a}SO_{2}R^{f},

C(=O)C_{1-4}alquilenoHet,

C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

C_{2-6}alquilenoNR^{a}R^{b},

C(=O) NR^{a}R^{b},

C(=O) NR^{a}R^{g},

C(=O) NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{b},

C(=O) NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet,

OR^{a},

OC_{2-4}alquilenoNR^{a}R^{b},

OC_{1-4}alquilenoCH (OR^{a})CH_{2}-NR^{a}R^{b},

OC_{1-4}alquilenoHet,

OC_{1-4}alquilenoOR^{a},

OC_{2-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b},

NR^{a}R^{b},

NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{b},

NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{b},

N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2},

NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo),

SO_{2}NR^{a}R^{b},

y OSO_{2}trifluormetilo;

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Q es O, S o NR^{h};

B es O, S, o NR^{h};

C es O, S o NR^{a};

D es CR^{a} o N;

E es CR^{a}, C(R^{a})_{2}, o NR^{h}; y

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Het representa un anillo heterocíclico de 5 o 6 lados, saturado o parcial o totalmente insaturado que contiene por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxigeno, nitrógeno y azufre, sustituido o insustituido por C_{1-4}alquilo o C(=O) OR^{a};

n es 0 o 1;

q es 0, 1, 2, 3 o 4;

t es 1, 2, 3 o 4;

(X)_{n}-Y es hidrógeno

R^{3} se elige dentro del grupo formado por C(=O)R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=S)NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c}, C(=O)Het, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoarilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoC_{3-8}cicloalquilo, C(=O)NR^{b}SO_{2}R^{c}, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOC_{1-6}alquilo, C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoheteroarilo, NR^{a}R^{c}, NR^{a}C(=O)R^{b}, NR^{a}C(=O)NR^{a}R^{c}, NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo), N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2}, OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoN(R^{b})_{2}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, NR^{a}(C=O)C_{1-3}alquilenoarilo, NR^{a}C(=O) C_{1-3}alquilenC_{3-8}heterocicloalquilo, NR^{a}C(=O)C_{1-4}alquilenoHet, y C(=O)NR^{a} SO_{2}R^{b} y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil masculina o de los trastornos de la excitación femenina.