JP4216606B2

JP4216606B2 - 化学化合物

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Publication number: JP4216606B2
Application number: JP2002585422A
Authority: JP
Inventors: ジェイソンスコットソーヤー，; マークダブリュ．オーム，; ジェイムスディー．コップ，
Original assignee: リリーアイコスリミテッドライアビリティカンパニー
Priority date: 2001-04-25
Filing date: 2002-04-02
Publication date: 2009-01-28
Anticipated expiration: 2022-04-02
Also published as: CA2441792C; ATE348101T1; WO2002088123A1; EP1383765B1; DE60216745T2; US20040147542A1; JP2004532852A; CA2441792A1; US7115621B2; MXPA03009750A; EP1383765A1; DE60216745D1; ES2278956T3

Description

本発明は、一連の化合物、そのような化合物の調製方法、そのような化合物を含有する薬学的組成物、および治療剤としてのその使用に関する。詳細には、本発明は、環状グアノシン3’，5’一リン酸に特異的なホスホジエステラーゼ（cGMP特異的PDE）（特にPDE5）の強力な選択的阻害剤である化合物で、心臓血管障害および勃起機能不全の処置を含む、そのような阻害が有益と考えられる様々な治療領域において有用である化合物に関する。

本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に受容可能な塩及び溶媒和物（例えば、水和物）に関する：

式中、
Ｒ⁰は独立して、ハロ、C₁〜₆アルキル、アリール、ヘテロアリール、C₃〜₈シクロアルキル、C₃〜₈ヘテロシクロアルキル、C₃〜₈シクロアルキルQ、C（＝O）R^a、OC（＝O）R^a、C（＝O）OR^a、C₁〜₄アルキレンNR^aR^b、C₁〜₄アルキレンHet、C₁〜₄アルキレンC（＝O）OR^a、C（＝O）NR^aSO₂R^c、C（＝O）C₁〜₄アルキレンHet、C（＝O）NR^aR^b、C（＝O）NR^aR^c、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンOR^b、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンHet、OR^a、OC₁〜₄アルキレンC（＝O）OR^a、OC₁〜₄アルキレンNR^aR^b、OC₁〜₄アルキレンHet、OC₁〜₄アルキレンOR^a、OC₁〜₄アルキレンNR^aC（＝O）OR^b、NR^aR^b、NR^aC₁〜₄アルキレンNR^aR^b、NR^aC（＝O）R^b、NR^aC（＝O）NR^aR^b、N(SO₂C₁〜₄アルキル）₂、NR^a(SO₂C₁〜₄アルキル）、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、SO₂NR^aR^b、SO₂R^a、SOR^a、SR^a、及び、OSO₂CF₃からなる群から選択され；
Ｒ¹は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC₃〜₈シクロアルキル環、任意に置換されたC₃〜₈ヘテロシクロアルキル環、任意に置換された二環式環

からなる群より選択され、ここで、融合環Ａは、飽和であるか、又は、部分的若しくは完全に不飽和である５又は６員環であり、かつ、炭素原子、並びに、任意に、酸素、イオウ、窒素、水素、C₁〜₆アルキル、アリールC₁〜₃アルキル、C₁〜₃アルキレンアリール、ハロC₁〜₆アルキル、C₁〜₄アルキレンC（＝O）OR^a、C₁〜₄アルキレンC（＝O）NR^aR^b、C₃〜₈シクロアルキル、C₃〜₈シクロアルケニル、C₃〜₈ヘテロシクロアルケニル、C₁〜₄アルキレンHet、C₁〜₄アルキレンQR^a、C₂〜₆アルキレンQR^a、C₁〜₄アルキレンQC₁〜₄アルキレンQR^a、

及び、下記化学式を有するスピロ置換体

から選択される１〜３のヘテロ原子を含み、
R²は、水素、C₁〜₆アルキル、C₃〜₈シクロアルキル、C₃〜₈ヘテロシクロアルキル、C₂〜₆アルケニル、C₁〜₃アルキレンアリール、アリールC₁〜₃アルキル、C（＝O）R^a、アリール、ヘテロアリール、C（＝O）R^a、C（＝O）NR^aR^b、C（＝O）NR^aR^c、C（＝S）NR^aR^b、C（＝S）NR^aR^c、SO₂R^a、SO₂NR^aR^b、S（＝O）R^a、S（＝O）NR^aR^b、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンOR^a、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンHet、C（＝O）C₁〜₄アルキレンアリール、C（＝O）C₁〜₄アルキレンヘテロアリール、１つ以上のSO₂NR^aR^b、NR^aR^b、C（＝O）OR^a、NR^aSO₂CF₃、CN、NO₂、C（＝O）R^a、OR^a、C₁〜₄アルキレンNR^aR^bで置換されたC₁〜₄アルキレンアリール、OC₁〜₄アルキレンNR^aR^b、C₁〜₄アルキレンヘテロアリール、C₁〜₄アルキレンHet、C₁〜₄アルキレンC（＝O）C₁〜₄アルキレンアリール、C₁〜₄アルキレンC（＝O）C₁〜₄アルキレンヘテロアリール、C₁〜₄アルキレンC（＝O）Het、C₁〜₄アルキレンC（＝O)NR^aR^b、C₁〜₄アルキレンOR^a、C₁〜₄アルキレンNR^aC（＝O）R^a、C₁〜₄アルキレンOC₁〜₄アルキレンOR^a、C₁〜₄アルキレンNR^aR^b、C₁〜₄アルキレンC（＝O）OR^a、及び、C₁〜₄アルキレンOC₁〜₄アルキレンC（＝O）R^aからなる群から選択され；
R³は、C（＝O）R^b、C（＝O）OR^b、C（＝O）NR^aR^b、C（＝O）NR^aR^c、C（＝S）NR^aR^b、C（＝S）NR^aR^c、C（＝O）Het、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンOR^a、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンHet、C（＝O）C₁〜₄アルキレンアリール、C（＝O）C₁〜₄アルキレンヘテロアリール、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンアリール、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンC₃〜₈シクロアルキル、C（＝O）NR^bSO₂R^c、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンOC₁〜₆アルキル、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンヘテロアリール、NR^aR^c、NR^aC（＝O）R^b、NR^aC（＝O）NR^aR^c、NR^a(SO₂C₁〜₄アルキル）、N(SO₂C₁〜₄アルキル）₂、OR^a、NR^aC（＝O）C₁〜₄アルキレンN(R^b)₂、NR^aC（＝O）C₁〜₄アルキレンC（＝O）OR^a、NR^a（C＝O）C₁〜₃アルキレンアリール、NR^aC（＝O）C₁〜₃アルキレンC₃〜₈ヘテロシクロアルキル、NR^aC（＝O）C₁〜₃アルキレンHet、及び、C（＝O）NR^aSO₂R^bからなる群から選択され；
R⁴は、水素、C₁〜₆アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC₁〜₃アルキル、C₁〜₃アルキレンアリール、C₁〜₃アルキレンHet、C₃〜₈シクロアルキル、及び、C₃〜₈ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Xは、

からなる群から選択され；
Yは、

からなる群から選択され；
R^aは、水素、C₁〜₆アルキル、C₃〜₆シクロアルキル、アリール、アリールC₁〜₃アルキル、C₁〜₃アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールC₁〜₃アルキル、及び、C₁〜₃アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
R^bは、水素、C₁〜₆アルキル、C₃〜₆シクロアルキル、C₁〜₃アルキレンN(R^a)₂、アリール、アリールC₁〜₃アルキル、C₁〜₃アルキレンアリール、及び、ヘテロアリールからなる群から選択され；
R^cは、水素、C₁〜₆アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC₁〜₃アルキル、ヘテロアリールC₁〜₃アルキル、C₁〜₃アルキレンN(R^a)₂、C₁〜₆アルキレンアリール、C₁〜₆アルキレンHet、ハロC₁〜₆アルキル、C₃〜₆シクロアルキル、C₃〜₆ヘテロシクロアルキル、Het、C₁〜₃アルキレンヘテロアリール、C₁〜₆アルキレンC（＝O）OR^a、及び、C₁〜₃アルキレンC₃〜₆ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
或いは、R^a及びR^cは、任意に少なくとも一つのヘテロ原子を含んでおり、一緒になって、５員環又は６員環となっており；
R^dは、５又は６員環若しくは二環式融合環系であり、ここで、飽和であるか、又は、部分的若しくは完全に不飽和であり、かつ、炭素原子、任意に酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含み、かつ、任意に１つ以上のR^e又はR^fで置換されており；
R^eは、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、
ハロゲン、
シアノ、
Het、
C₁〜₆アルキル、
C₁〜₆アルキレンOR^a、
C（＝O）R^a、
OC（＝O）R^a、
C（＝O）OR^a、
C₁〜₄アルキレンHet、
C₁〜₄アルキレンC（＝O）OR^a、
OC₁〜₄アルキレンC（＝O）OR^a、
C₁〜₄アルキレンOC₁〜₄アルキレンC（＝O）OR^a、
C（＝O）NR^aSO₂R^f、
C（＝O）C₁〜₄アルキレンHet、
C₁〜₄アルキレンNR^aR^b、
C₂〜₆アルキレンNR^aR^b、
C（＝O）NR^aR^b、
C（＝O）NR^aR^g、
C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンOR^b、
C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンHet、
OR^a、
OC₂〜₄アルキレンNR^aR^b、
OC₁〜₄アルキレンCH(OR^a)CH₂-NR^aR^b、
OC₁〜₄アルキレンHet、
OC₂〜₄アルキレンOR^a、
OC₂〜₄アルキレンNR^aC（＝O）OR^b、
NR^aR^b、
NR^aC₁〜₄アルキレンNR^aR^b、
NR^aC（＝O）R^b、
NR^aC（＝O）NR^aR^b、
N(SO₂C₁〜₄アルキル）₂、
NR^a(SO₂C₁〜₄アルキル）、
SO₂NR^aR^b、
及び、OSO₂トリフルオロメチルからなる群から選択され；
R^fは、水素、ハロゲン、OR^a、C₁〜₆アルキル、ニトロ、及び、NR^aR^bからなる群から選択され；
或いは、R^e及びR^fは、一緒になって、５員環又は６員環の３員又は４員のアルキレン鎖成分又はアルケニレン鎖成分を表し、任意に少なくとも一つのヘテロ原子を含み、
R^gは、フェニル又はC₄〜₆シクロアルキルであり、任意に１つ以上のハロゲン、 C（＝O）OR^a、又は、OR^aで置換され；
Qは、O、S、又は、NR^hであり；
Bは、O、S、又は、NR^hであり；
Cは、O、S、又は、NR^aであり；
Dは、CR^a、又は、Nであり；
Eは、CR^a、C(R^a)₂、又は、NR^hであり；及び
R^hは、無、又は、水素、C₁〜₆アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC₁〜₃アルキル、ヘテロアリールC₁〜₃アルキル、C₁〜₃アルキレンアリール、及び、C₁〜₃アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
Hetは、飽和若しくは部分的に又は完全に不飽和であり、酸素、窒素及びイオウから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、任意にC₁〜₄アルキル又はC（＝O）OR^aで置換された５又は６からなる複素環基であり；
nは、０又は１であり；
qは、０、１、２、３又は４であり；
tは、０、１、２、３又は４である。

さらに、本発明は、式（Ｉａ）の化合物に関し、例えば、（X）_n−Yは水素である式（Ｉ）の化合物に関する：
すなわち、下記の式を有する化合物並びにその薬学的に受容可能な塩及び溶媒和物

及び、下記化学式を有するスピロ置換体

から選択される１〜３のヘテロ原子を含み、
R²は、水素、C₁〜₆アルキル、C₃〜₈シクロアルキル、C₃〜₈ヘテロシクロアルキル、C₂〜₆アルケニル、C₁〜₃アルキレンアリール、アリールC₁〜₃アルキル、C（＝O）R^a、アリール、ヘテロアリール、C（＝O）R^a、C（＝O）NR^aR^b、C（＝O）NR^aR^c、C（＝S）NR^aR^b、C（＝S）NR^aR^c、SO₂R^a、SO₂NR^aR^b、S（＝O）R^a、S（＝O）NR^aR^b、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンOR^a、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンHet、C（＝O）C₁〜₄アルキレンアリール、C（＝O）C₁〜₄アルキレンヘテロアリール、１つ以上のSO₂NR^aR^b、NR^aR^b、C（＝O）OR^a、NR^aSO₂CF₃、CN、NO₂、C（＝O）R^a、OR^a、C₁〜₄アルキレンNR^aR^bで置換されたC₁〜₄アルキレンアリール、OC₁〜₄アルキレンNR^aR^b、C₁〜₄アルキレンヘテロアリール、C₁〜₄アルキレンHet、C₁〜₄アルキレンC（＝O）C₁〜₄アルキレンアリール、C₁〜₄アルキレンC（＝O）C₁〜₄アルキレンヘテロアリール、C₁〜₄アルキレンC（＝O）Het、C₁〜₄アルキレンC（＝O)NR^aR^b、C₁〜₄アルキレンOR^a、C₁〜₄アルキレンNR^aC（＝O）R^a、C₁〜₄アルキレンOC₁〜₄アルキレンOR^a、C₁〜₄アルキレンNR^aR^b、C₁〜₄アルキレンC（＝O）OR^a、及び、C₁〜₄アルキレンOC₁〜₄アルキレンC（＝O）R^aからなる群から選択され；
R³は、C（＝O）R^b、C（＝O）OR^b、C（＝O）NR^aR^b、C（＝O）NR^aR^c、C（＝S）NR^aR^b、C（＝S）NR^aR^c、C（＝O）Het、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンOR^a、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンHet、C（＝O）C₁〜₄アルキレンアリール、C（＝O）C₁〜₄アルキレンヘテロアリール、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンアリール、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンC₃〜₈シクロアルキル、C（＝O）NR^bSO₂R^c、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンOC₁〜₆アルキル、C（＝O）NR^aC₁〜₄アルキレンヘテロアリール、NR^aR^c、NR^aC（＝O）R^b、NR^aC（＝O）NR^aR^c、NR^a(SO₂C₁〜₄アルキル）、N(SO₂C₁〜₄アルキル）₂、OR^a、NR^aC（＝O）C₁〜₄アルキレンN(R^b)₂、NR^aC（＝O）C₁〜₄アルキレンC（＝O）OR^a、NR^a（C＝O）C₁〜₃アルキレンアリール、NR^aC（＝O）C₁〜₃アルキレンC₃〜₈ヘテロシクロアルキル、NR^aC（＝O）C₁〜₃アルキレンHet、及び、C（＝O）NR^aSO₂R^bからなる群から選択され；
R⁴は、水素、C₁〜₆アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC₁〜₃アルキル、C₁〜₃アルキレンアリール、C₁〜₃アルキレンHet、C₃〜₈シクロアルキル、及び、C₃〜₈ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
R^aは、水素、C₁〜₆アルキル、C₃〜₆シクロアルキル、アリール、アリールC₁〜₃アルキル、C₁〜₃アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールC₁〜₃アルキル、及び、C₁〜₃アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
R^bは、水素、C₁〜₆アルキル、C₃〜₆シクロアルキル、C₁〜₃アルキレンN(R^a)₂、アリール、アリールC₁〜₃アルキル、C₁〜₃アルキレンアリール、及び、ヘテロアリールからなる群から選択され；
R^cは、水素、C₁〜₆アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC₁〜₃アルキル、ヘテロアリールC₁〜₃アルキル、C₁〜₃アルキレンN(R^a)₂、C₁〜₆アルキレンアリール、C₁〜₆アルキレンHet、ハロC₁〜₆アルキル、C₃〜₆シクロアルキル、C₃〜₆ヘテロシクロアルキル、Het、C₁〜₃アルキレンヘテロアリール、C₁〜₆アルキレンC（＝O）OR^a、及び、C₁〜₃アルキレンC₃〜₆ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
或いは、R^a及びR^cは、任意に少なくとも一つのヘテロ原子を含んでおり、一緒になって、５員環又は６員環となっており；
Qは、O、S、又は、NR^hであり；
Bは、O、S、又は、NR^hであり；
Cは、O、S、又は、NR^aであり；
Dは、CR^a、又は、Nであり；
Eは、CR^a、C(R^a)₂、又は、NR^hであり；及び
R^hは、無、又は、水素、C₁〜₆アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC₁〜₃アルキル、ヘテロアリールC₁〜₃アルキル、C₁〜₃アルキレンアリール、及び、C₁〜₃アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
Hetは、飽和若しくは部分的に又は完全に不飽和であり、酸素、窒素及びイオウから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、任意にC₁〜₄アルキル又はC（＝O）OR^aで置換された５又は６からなる複素環基であり；
nは、０又は１であり；
qは、０、１、２、３又は４であり；
tは、０、１、２、３又は４である。

本明細書中で使用される用語「アルキル」には、先に示された数の炭素原子を含有する直鎖状および分枝状の炭化水素基が含まれ、典型的には、メチル基、エチル基、及び、ブチル基が含まれる。炭化水素基は16個までの炭素原子を含有することができる。また、用語「アルキル」には、「架橋アルキル」、すなわち、C₆〜C₁₆のビシクロ炭化水素基または多環式炭化水素基が含まれ、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［2．2．2］オクチル、ビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ビシクロ［3．2．1］オクチルまたはデカヒドロナフチルが含まれる。用語「シクロアルキル」は、環状のC₃〜C₈炭化水素基として定義され、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルである。

用語「アルケニル」は、それぞれ炭素−炭素の二重結合を有することを除いて、「アルキル」と同様に定義される。「シクロアルケニル」は、炭素−炭素の二重結合が環に存在することを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。

用語「アルキレン」は、置換基を有するアルキル基を示す。例えば、用語「C₁〜₃アルキレンアリール」は、1個〜3個の炭素原子を含有し、かつ1個のアリール基で置換されたアルキル基を示す。本明細書中で使用される用語「アルケニレン」は同様に定義され、示された数の炭素原子と1つの炭素−炭素の二重結合とを含有し、そしてエチエニレンのような直鎖状および分枝状のアルケニレン基を含む。

用語「ハロ」または用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含むことが本明細書中では定義される。

用語「ハロアルキル」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又は、それらの組合せのうちのどれか１つ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基として本明細書中では定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は、1つ以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基として定義される。

用語「アリール」は単独または組合せで、本明細書中では、単環または多環の芳香族基（好ましくは単環または二環の芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチル）として定義される。もし他で表されるならば、「アリール」基は、非置換であり得るか、または例えば、1つ以上（特に1つ〜3つ）のハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルで置換され得る。例示的なアリール基には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−ニトロフェニルなどが含まれる。用語「アリールC₁〜₃アルキル」および用語「ヘテロアリールC₁〜₃アルキル」は、C₁〜₃アルキル置換基を有するアリール基またはヘテロアリール基として定義される。

用語「ヘテロアリール」は、本明細書中では、1つまたは2つの芳香族環を含有し、かつ少なくとも1個の窒素原子または酸素原子またはイオウ原子を芳香族環に含有する単環系または二環系で、非置換であり得るか、あるいは例えば、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルのような置換基の1つ以上（特に1〜3つ）により置換され得る単環系または二環系として定義される。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、独立して、酸素、窒素、及び、イオウからなる群から選択される１つ以上（例えば、１〜３つ）のヘテロ原子を含んでいる単環系、二環系、及び、三環系として定義される。「ヘテロシクロアルキル」基は、さらに、環に結合されたオキソ基（＝O）を含むことができる。「ヘテロシクロアルキル」基は、特に限定されず、1,3−ジオキソラン、2−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピローリジン、ピペラジン、ピローリン、2H−ピラン、4H−ピラン、モルフォリン、チオフォリン、ピペリジン、1,4−ジチアン、及び、1,4−ジオキサンである。

用語「ヒドロキシ」は−OHとして定義される。

用語「アルコキシ」は、Rがアルキルである−ORとして定義される。

用語「アルコキシアルキル」は、1つの水素がアルコキシ基によって置換されているアルキル基として定義される。用語「（アルキルチオ）アルキル」は、酸素原子ではなくイオウ原子が存在することを除いて、アルコキシアルキルと同様に定義される。

用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基がアルキル基に付属しているとして定義される。

用語「アミノ」は−NH₂として定義され、用語「アルキルアミノ」は、少なくとも1つのRがアルキルであり、もう1つのRがアルキルまたは水素である−NR₂として定義される。

用語「アシルアミノ」は、RがアルキルまたはアリールであるRC（＝O）Nとして定義される。

用語「アルキルチオ」は、Rがアルキルである−SRとして定義される。

用語「アルキルスルフィニル」は、ＲがアルキルであるR−SO₂として定義される。

用語「アルキルスルホニル」は、RがアルキルであるR−SO₃として定義される。

用語「ニトロ」は−NO₂として定義される。

用語「トリフルオロメチル」は−CF₃として定義される。

用語「トリフルオロメトキシ」は−OCF₃として定義される。

用語「スピロ」は、本明細書中では、R¹がとりつけられる炭素原子に直接結合する２つの炭素原子を有する基として参照される。

用語「シアノ」は−CNとして定義される。

好ましい実施形態において、qは、0である。他の好ましい実施形態において、、R⁰が、アリール、Het、OR^a、C（＝O）OR^a、C₁〜₄アルキレンNR^aR^b、OC（＝O）R^a、C（＝O）R^a、NR^aR^b、C₃〜₈シクロアルキル、C₃〜₈シクロアルキルQ、C（＝O）NR^aR^b、及び、C（＝O）NR^aR^cからなる群から選択される。

他の好ましい実施形態において、R¹が、水素、C₁〜₆アルキル、ハロC₁〜₆アルキル、C₃〜₈シクロアルキル、C₃〜₈シクロアルキレンC₁〜₃アルキル、アリールC₂〜₃アルキル、及び、ヘテロアリールC₁〜₃アルキルからなる群から選択される。

式（Ｉ）の化合物のより好ましい群において、R¹は、

によって表される。

ここで、二環式環は、例えば、ナフタレン若しくはインデン、又は、複素環、例えば、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェン、若しくは、ベンゾフラン、又は、

を表すことができる。

ここで、pは、整数１又は２であり、かつ、Gは独立に、C(R^a)₂、O、S、又は、NR^aである。二環式環は、R¹置換基が典型的にフェニル環炭素原子によって残りの分子に結合することからなる。

式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群において、R¹は、任意に置換された二環式環

によって表される。

ここで、pは、整数１又は２であり、かつ、Gは独立に、C（R_a）₂、又は、Oである。

特に好ましいR¹置換基には、

が含まれる。

ここで、この特定の化合物群において、二環式環への置換基には、特に限定されず、ハロゲン（例えば、塩素）、C₁〜₃アルキル（例えば、メチル、エチル、又は、i−プロピル）、OR^a（例えば、メトキシ、エトキシ、又は、ヒドロキシ）、CO₂R^a、ハロメチル、又は、ハロメトキシ（例えば、トリフルオロメチル、又は、トリフルオロメトキシ）、シアノ、ニトロ、及び、NR^aR^bが含まれる。

他の好ましい実施形態において、R¹が、任意に置換され、かつ、C₁〜₄アルキレンQR^a、C₁〜₄アルキレンQC₁〜₄アルキレンQR^a、C₃〜₈シクロアルキル、C₃〜₈シクロアルケニル、C₁〜₆アルキル、

からなる群から選択される。

式（Ｉ）の化合物のより好ましい群において、R¹が、

C₃〜₈シクロアルキル、C₃〜₈シクロアルケニル、C₁〜₆アルキル、C₁〜₄アルキレンQR^a、及び、C₁〜₄アルキレンQC₁〜₄アルキレンQR^aによって表される。好ましいQは、酸素である。

いくつかの好ましいR¹置換基は、

である。

ここで、この特定の化合物群において、好ましいR^a置換基は、水素、C₁〜₆アルキル、及び、ベンジルを含んでいる。

好ましい実施形態において、R²は、水素、アリール、ヘテロアリール、OR^a、NR^aR^b、NR^aR^c、C₁〜₄アルキレンHet、C₁〜₄アルキレンヘテロアリール、C₁〜₄アルキレンアリール、C₁〜₄アルキレンC（＝O）C₁〜₄アルキレンアリール、C₁〜₄アルキレンC（＝O)OR^a、C₁〜₄アルキレンC（＝O)NR^aR^b、C₁〜₄アルキレンC（＝O)NR^aR^c、C₁〜₄アルキレンC（＝O）Het、C₁〜₄アルキレンNR^aR^b、C₁〜₄アルキレンNR^aR^c、C₁〜₄アルキレンNR^aC（＝O)R^a、及び、C₁〜₄アルキレンOC₁〜₄アルキレンOR^aからなる群から選択される。

より好ましい実施形態において、R²は、水素；C₁〜₄アルキレンヘテロアリール、ここで、ヘテロアリール基はベンズイミダゾール、トリアゾール及びイミダゾールからなる群から選択される；C₁〜₄アルキレンHet、ここで、Hetは、C（＝O）OR^a、NR^aR^b、NR^aSO₂CF₃、SO₂NR^aR^b、CN、OR^a、C（＝O）R^a、C₁〜₄アルキレンNR^aR^b、ニトロ、OC₁〜₄アルキレンアリール、及び、OC₁〜₄アルキレンNR^aR^b、からなる群から選択される１〜３の基に任意に置換されるピペラジン、モルフォリン、ピロリジン、ピロリドン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、

C₁〜₄アルキレンC₆H₅からなる群から選択される；C₁〜₄アルキレンC（＝O）ベンジル；C₁〜₄アルキレンC（＝O）OR^a；C₁〜₄アルキレンC（＝O）NR^aR^b；C₁〜₄アルキレンC（＝O）NR^aR^c；C₁〜₄アルキレンHet；NR^aR^b；OH；OC₁〜₄アルキル；C₆H₅；C₁〜₄アルキレンNR^aR^b；C₁〜₄アルキレンOR^a；C₁〜₄アルキレンNHC（＝O）R^a；及びC₁〜₄アルキレンOC₁〜₄アルキレンOR^aからなる群から選択される。特に好ましい実施形態において、R²は、水素である。

好ましい実施形態において、R³は、C（＝O)OR^a、C（＝O)R^a、C（＝O)NR^aC₁〜₄アルキレンC₁〜₆アルキル、C（＝O)NR^aC₁〜₄アルキレンC₃〜₈シクロアルキル、C（＝O)Het、

C（＝O)NR^aC₁〜₄アルキレンヘテロアリール、C（＝O)NR^aC₁〜₄アルキレンアリール、C（＝O)NR^aC₁〜₄アルキレンHet、C（＝O)NR^aR^c、及び、C（＝S)NR^aR^c、からなる群から選択される。

好ましい実施形態において、R⁴は、水素、C₁〜₆アルキル、アリール、及び、ヘテロアリールからなる群から選択される。

好ましい実施形態において、nは、0であるか、又は、Xは、C（＝O)、C（＝O)CR^a＝CR^a、（CH₂）_tC＝O、C（＝S)、及び、C（＝N−OR^a）からなる群から選択される。

好ましい実施形態において、Yは、R^a、R^d、N（R^b）（CH₂）_nR^c、N（R^b）C（＝O）R^c、O（CH₂）_nR^c、及び、N（R^a）C（＝O）R^cからなる群から選択される。

特に好ましい実施形態において、qは、0であるか、又は、R⁰は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、及び、トリフルオロメチルからなる群から選択され；
R¹は、

からなる群から選択され；
R²は、水素、C₁〜₆アルキル、C（＝O)NR^aR^c、及び、C₁〜₄アルキレンHetからなる群から選択され；
R³は、C（＝O)OC₂H₅、C（＝O)OCH₃、C（＝O)NHCH₂C₆H₅、C（＝O)NH（CH₂)₂C₆H₅、C（＝O)NHC₆H₅、C（＝O)NH₂、C（＝O)N（CH₃)₂、C（＝S)N（CH₃)₂、C（＝O)NH（CH₂)₂CH₃、C（＝O)N（CH₂)₃CH₃、C（＝O)NHCH₃、C（＝O)NHCH（CH₃)₂、C（＝O)NH（CH₂)₃OCH₃、

からなる群から選択され；
R⁴は、水素、又は、C₁〜₆アルキルからなる群から選択され；
Xは、C（＝O)、C（＝S)、CH₂C（＝O)、及び、C（＝O)CH＝CHからなる群から選択されるか、又は、nは、0であり；
Yは、NH（CH₂)₃CH₃、OCH₃、C₆H₅、及び、

からなる群から選択される。

式（Ｉ）の一般的な範囲に含まれる化合物の特に好ましいサブクラスが、下記の式（ＩＩ）：

の化合物並びにその薬学的に受容可能な塩及び溶媒和物（例えば、水和物）によって表される。

式（Ｉ）の化合物は1つ以上の非対称中心を含むことができ、従って立体異性体として存在し得る。本発明には、式（Ｉ）の化合物の両方の混合物および別々の個々の立体異性体が含まれる。式（Ｉ）の化合物にはまた互変異性形態が存在し得るので、本発明には、その両方の混合物および別々の個々の互変異性体が含まれる。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な酸と形成される酸付加塩を挙げることができる。好適な塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物はまた、塩基との薬学的に受容可能な金属塩（具体的には、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩）をもたらし得る。例には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩が含まれる。

本発明の化合物は、cGMPに特異的なPDE5の強力な選択的阻害剤である。従って、式（Ｉ）の化合物は、治療における使用が注目され、具体的には、PDE5の選択的な阻害が有益であると考えられる様々な状態を処置するための使用が注目される。

ホスホジエステラーゼ（PDE）は、環状アデノシン一リン酸（cAMP）および環状グアノシン一リン酸（cGMP）などの環状ヌクレオチドの加水分解を触媒する。PDEは、少なくとも7つのイソ酵素ファミリーに分類されており、多くの組織に存在している（J.A.Beavo、Physiol.Rev.、75、725頁（1995））。

PDE5の阻害は、特に注目される標的である。PDE5の強力な選択的阻害剤は、血管拡張効果、弛緩効果および利尿効果をもたらし、これらはすべて、様々な疾患状態の処置において有益である。この領域での研究により、cGMPの基本構造に基づく数種類の阻害剤がもたらされている（E.Sybertz他、Expert.Opin.Ther.Pat.、7、631頁（1997））。

従って、PDE5阻害剤の生化学的効果、生理学的効果および臨床的効果により、その有用性が、平滑筋機能、腎臓機能、止血機能、炎症機能および／または内分泌機能の調節が望ましい様々な疾患状態において示唆されている。従って、式（Ｉ）の化合物は、安定型および不安定型および異型（プリンズメタル型）の狭心症、高血圧、肺高血圧症、鬱血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、急性腎不全および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管能力が低下した状態（例えば、経皮経管冠動脈形成術後もしくは頸動脈血管形成術またはバイパス手術後グラフト狭窄症）、末梢血管疾患、血管障害（レイノ病など）、血小板血症、炎症性疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大、消化性潰瘍、男性の勃起機能不全、女性の性的興奮障害、ならびに消化管運動障害を特徴とする疾患（例えば、過敏性腸症候群）を含む多数の障害を処置することにおいて有用である。

特に重要な使用には、インポテンスの1つの形態で、一般的な医学的問題である男性の勃起機能不全の処置がある。インポテンスは、男性において性交力がないとして定義することができ、陰茎勃起または射精またはその両方を達成できないことを伴い得る。勃起機能不全の発生率は年齢とともに増大し、40歳を越える男性の約50％がある程度の勃起機能不全に罹っている。

さらに、さらなる重要な使用には、女性の性的興奮障害の処置がある。女性の性的興奮障害は、性的興奮の十分な潤滑／膨張応答を達成すること、または性行為が完了するまでそのような応答を維持することが頻発してできないこととして定義される。性的興奮応答は、骨盤の血管充血、膣潤滑、ならびに外性器の拡張および膨張からなる。

従って、式（Ｉ）の化合物は、男性の勃起機能不全および女性の性的興奮障害を処置することにおいて有用であることが考えられる。従って、本発明は、雄性動物（ヒトを含む）における勃起機能不全および雌性動物（ヒトを含む）における性的興奮障害を治療的または予防的に処置する医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらのいずれかを含有する薬学的組成物の使用に関する。

用語「処置」には、処置されている状態または症状の進行または重篤度を防止するか、低下させるか、停止させるか、または逆転させることが含まれる。そのため、用語「処置」には、適する場合には医学的な治療的投与および／または予防的投与の両方が含まれる。

「式（Ｉ）の化合物」またはその生理学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、正味の化合物として、またはそれらのいずれかを含有する薬学的組成物として投与され得ることもまた理解される。

本発明の化合物は、男性の勃起機能不全および女性の性的刺激障害などのヒトにおける性的機能不全を処置するためであることが主に考えられるが、本発明の化合物はまた、他の様々な疾患状態を処置するためにも使用することができる。

従って、本発明のさらなる局面は、安定型および不安定型および異型（プリンズメタル型）の狭心症、高血圧、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、鬱血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、急性腎不全および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管能力が低下した状態（例えば、PTCA後またはバイパス手術後グラフト狭窄症）、末梢血管疾患、血管障害（レイノ病など）、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞の予防、発作の予防、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大、男性および女性の勃起機能不全、あるいは消化管運動障害を特徴とする疾患（例えば、IBS）を処置する際に使用される式（Ｉ）の化合物を提供することである。

本発明の別の局面により、上記に記された状態および障害を処置する医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。

さらなる局面において、本発明は、ヒトまたは非ヒト動物の身体における上記に記された状態および障害を処置する方法を提供する。この方法は、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物を前記身体に投与することを含む。

本発明の化合物は任意の好適な経路によって投与することができ、例えば、経口投与、口内投与、吸入投与、舌下投与、直腸投与、膣内投与、経尿道投与、鼻腔投与、局所投与、皮膚を介した（すなわち、経皮的）投与、または非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与および冠状動脈内投与を含む）によって投与することができる。非経口投与は、ニードルおよびシリンジを使用して、またはPOWDERJECT（商標）のような高圧技術を使用して達成することができる。

本発明の化合物の経口投与は好ましい経路である。経口投与は最も便利な投与であり、これにより、他の投与経路に付随する様々な不都合が避けられる。嚥下障害の患者または経口投与後の薬物吸収が損なわれている患者については、薬物を非経口的に投与することができ、例えば、舌下投与または口内投与することができる。

本発明における使用に好適な化合物および薬学的組成物には、有効成分が、その意図された目的を達成するために効果的な量で投与されるそのようなものが含まれる。より詳細には、「治療効果的な量」は、処置されている患者の発症を防止するために効果的な量、または処置されている患者の既に存在する症状を緩和するために効果的な量を意味する。効果的な量の決定は、特に、本明細書中に示される詳細な開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。

「治療効果的な用量」は、所望する効果の達成をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、LD₅₀（集団の50％致死量）およびED₅₀（集団の50％において治療効果的な用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法によって決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比は、LD₅₀とED₅₀との比として表される治療指数である。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。そのようなデータから得られるデータは、ヒトにおいて使用される投薬量範囲を明確化するときに使用することができる。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性を多少なりとも伴わない、ED₅₀を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる投薬形態および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化させることができる。

正確な配合、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して、個々の医師によって選ぶことができる。投薬量および投薬間隔は、治療効果を維持するために十分である活性成分の血漿中レベルをもたらすために、個々に調節することができる。

組成物の投与量は、処置されている患者、患者の体重、苦痛の重篤度、投与様式および処方医師の判断に依存する。

詳細には、上記に示された状態および障害の治療的または予防的な処置においてヒトに投与される場合、式（Ｉ）の化合物の経口投薬量は、一般に、平均的な成人患者（70kg）については1日に約0.5mg〜約1000mgである。従って、典型的な成人患者の場合、個々の錠剤またはカプセルは、1日あたり1回または数回、単回用量物または多回用量物で投与するために、0.2mg〜500mgの活性な化合物を好適な薬学的に受容可能なビヒクルまたはキャリアに含有する。静脈内投与または口内投与または舌下投与に対する投薬量は、典型的には、必要に応じて、単回用量あたり0.1mg〜500mgである。実際には、医師により、個々の患者に対して最も好適な実際の投薬法が決定されるが、投薬量は、特定の患者の年齢、体重および応答によって変化する。上記の投薬量は平均的な場合の例示であるが、個々の場合には、それよりも大きい投薬量またはそれよりも少ない投薬量が効果を有する場合があり、そのようなことは本発明の範囲内である。

ヒトに使用される場合、式（Ｉ）の化合物は単独で投与することができるが、一般には、意図された投与経路および標準的な製薬操作に関して選択された薬学的キャリアと混合されて投与される。本発明に従って使用される薬学的組成物は、従って、薬学的に使用され得る調製物に式（Ｉ）の化合物を加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む1つ以上の生理学的に受容可能なキャリアを使用して従来の様式で配合することができる。

これらの薬学的組成物は、従来の様式で、例えば、従来的な混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠作製プロセス、研和化プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、包括化プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適正な配合は、選ばれた投与経路に依存している。治療効果的な量の本発明の化合物が経口投与される場合、組成物は、典型的には、錠剤、カプセル、粉末剤、溶液剤またはエリキシル剤の形態である。錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチンまたはアジュバントなどの固体のキャリアをさらに含有することができる。錠剤、カプセルおよび粉末剤は、約5％〜約95％の本発明の化合物を含有し、好ましくは約25％〜約90％の本発明の化合物を含有する。液体形態で投与される場合、水、鉱油、または動物起源もしくは植物起源のオイルなどの液体のキャリアを加えることができる。組成物の液体形態はさらに、生理学的な生理的食塩水溶液、デキストロースもしくは他の糖の溶液、またはグリコールを含有することができる。液体形態で投与される場合、組成物は約0.5重量％〜約90重量％の本発明の化合物を含有し、好ましくは約1重量％〜約50重量％の本発明の化合物を含有する。

治療効果的な量の本発明の化合物が、静脈内注射、経皮注射または皮下注射によって投与される場合、組成物は、パイロジェンを含まない非経口的に受容可能な水溶液の形態である。そのような非経口的に受容可能な溶液剤の調製は、pH、等張性、安定性などを適正に考慮して、当業者の範囲内である。静脈内注射、経皮注射または皮下注射のための好ましい組成物は、典型的には、本発明の化合物に加えて、等張性のビヒクルを含有する。

経口投与される場合、化合物は、式（Ｉ）の化合物をこの分野で十分に知られている薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせることによって容易に配合することができる。そのようなキャリアは、処置される患者によって経口摂取される錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして本発明の化合物が配合されることを可能にする。経口使用される薬学的調製物は、式（Ｉ）の化合物を固体の賦形剤とともに加え、必要な場合には得られた混合物を粉砕し、そして錠剤または糖衣錠コアを得るために、所望する場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤には、例えば、充填剤およびセルロース調製物が含まれる。所望する場合には、崩壊剤を加えることができる。

吸入により投与される場合、本発明の化合物は、好適な噴射剤の使用によって、加圧パックまたはネブライザーから得られるエアロゾルスプレー物の形態で都合よく送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器または吹き入れ器において使用される、化合物と好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン）を配合することができる。

化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために配合することができる。注射用配合物は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは多回用量容器におけるユニット投薬形態物で提供され得る。組成物は、懸濁物、溶液、または油性もしくは水性のビヒクルにおけるエマルションのような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの配合剤を含有することができる。

非経口投与される薬学的配合物は、水溶性形態にある活性な化合物の水溶液を含む。さらに、活性な化合物の懸濁物を、適する油性の注射用懸濁物として調製することができる。好適な親油性の溶媒またはビヒクルには、脂肪オイルまた合成脂肪酸エステルが含まれる。水性の注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を増大させる物質を含有することができる。場合により、懸濁剤はまた、好適な安定化剤、または化合物の安定性を増大させ、かつ高濃度の溶液剤の調製を可能にする薬剤を含有することができる。あるいは、本発明の組成物は、使用前に、好適なビヒクルで、例えば、滅菌されたパイロジェン非含有水で構成される粉末形態にすることができる。

本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤を含有する、坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物で配合することができる。前に記載された配合物に加えて、化合物はまた、デポ剤調製物として配合することができる。長く作用するそのような配合物は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、化合物は、好適なポリマー物質もしくは疎水性物質（例えば、受容可能なオイルにおけるエマルションとして）またはイオン交換樹脂と一緒に配合することができ、あるいはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として配合することができる。

本発明の化合物の多くは、薬学的に適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。そのような薬学的に受容可能な塩基付加塩は、遊離酸の生物学的な有効性および性質を保持し、好適な無機塩基または有機塩基との反応によって得られるそのような塩である。

特に、式（Ｉ）の化合物は、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独もしくは賦形剤との混合物のいずれかでのカプセルもしくは卵型剤型で、あるいは矯味矯臭剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形態で、経口投与、口内投与または舌下投与することができる。そのような液体の調製物は、懸濁剤などの薬学的に受容可能な添加剤を用いて調製することができる。化合物はまた非経口的に注射することができ、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与または冠状動脈内投与することができる。非経口投与される場合、化合物は、溶液を血液と等張性にするために他の物質（例えば、塩または単糖（マンニトールまたはグルコースなど））を含有し得る滅菌された水溶液の形態で最もよく使用される。

獣医学的に使用される場合、式（Ｉ）の化合物またはその非毒性の塩は、通常の獣医学的実施に従って好適に許容され得る配合物として投与される。獣医は、特定の動物について最適である投薬法および投与経路を容易に決定することができる。

従って、本発明は、さらなる局面において、式（Ｉ）の化合物を、それに対する薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含む薬学的組成物を提供する。さらに、本発明により、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を調製する方法が提供される。この方法は、式（Ｉ）の化合物を、それに対する薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に混合することを含む。

具体的な実施形態において、本発明には、雄性動物（ヒトを含む）における勃起機能不全または雌性動物（ヒトを含む）における性的刺激障害を治療的または予防的に処置するための薬学的組成物が含まれる。この組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含む。

式（Ｉ）の化合物は、この分野で知られている任意の好適な方法によって、または本発明の一部を形成する下記のプロセスによって調製することができる。下記の方法において、R^h、Q、B、C、D、E、X及びYによるR^aと同様にR⁰、R¹、R²、R³およびR⁴は、上記の構造式（Ｉ）において定義されている通りである。特に、構造式（Ｉ）は、下記の反応スキームによって調整される。

Daugan 米国特許 No.5859006は、参照され、下記構造式（ＩＩＩ）の化合物の調整は記載されている。

構造式（Ｉ）の化合物は、適切なR²及びR⁴置換を使用されて構造式（ＩＩＩ）の化合物と類似の化合物から調整される。

下図は、構造式（Ｉ）の化合物を合成する一般的方法を記載している。

公知の化合物（ＩＶ）（Daugan 米国特許 No.5859006参照）は、カルボン酸（Ｖ）に加水分解され、その後、トリホスゲンで処理され、続けて、適切なアミンでの処理でアミド（ＶＩ）を提供する。アミド（ＶＩ）は、その後、活性基又は他のカルボン酸誘導体（例えば、酸塩化物）の存在下で、ビスアミド（ＶＩＩ）を提供するために、適切な−（X）_n−Y残基及び基部を有するカルボン酸で処理される。ビスアミド（ＶＩＩ）は、構造式（Ｉ）の化合物である。

下図は、化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）−（ＶＩＩ）の合成を記載している。ここで、R⁰は、水素である。化合物（ＩＶ）の合成は、Daugan 米国特許 No.5859006に記載されている。

（1R,3R）−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸塩酸化物（Ｖａ）の調整
水酸化リチウム（0.32g、13.2mmol）は、室温で、無水テトラヒドロフランの10mL中で、（1R,3R）−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルエステル（ＩＶａ）（2.5g、6.5mmol）の攪拌された混合物に添加された。メタノール（1mL）は、固体を溶解させるために添加された。室温で一晩攪拌された後、反応混合物は、酢酸エチル（10mL）及び脱イオン水（25mL）の間で、分離された。層は分離され、水槽のｐＨは、１ＭのＨＣｌで２．３に調整された。１時間後、得られたスラリーは、ろ過され、その後、ろ過物は、多量の脱イオン水で洗浄され、黄色を充分に取り除いた。得られた固体は、真空下で乾燥され、黄色がかった白色の固体として、１．３８ｇ（57%）の化合物（Ｖａ）を得た。
¹H−NMR(DMSO−d₆)：δ10.70（s、1H）、7.52（s、J＝7Hz、1H）、7.28（d、J＝8Hz、1H）、7.13−7.01（m、5H）、6.07（s、2H）、5.78（s、1H）、4.22（dd、J＝5、11Hz、1H）、3.38（dd、J＝5、15Hz、1H）、3.21（dd、J＝2、15Hz、1H）；MS ES＋m／e 337 （p＋1）、ES−m／e 335 （p−1）；IR（KBr、cm^-1） 3621、3450、1758。

（1R,3R）−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−（3−フェニル−アクリロイル）−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸ジメチルアミド（ＶＩａ）の調整
トリエチルアミン（1.5mL、10.7mmol）は、室温で、化合物（Ｖａ）（2g、5.4mmol）及び60mLの無水テトラヒドロフランの攪拌された混合物に添加された。トリホスゲン（1.6g、5.4mmol）は、スラリーに添加され、その後、室温で２時間攪拌された。ジメチルアミンは、滴下漏斗中で濃縮され（約1mL）、また、攪拌されたスラリーに直接添加された。１時間後、反応混合物は、ろ過され、また、不安定な物は、真空下でろ液から除去された。得られた泡は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc)によって精製され、黄色泡として１．６５ｇ（86%）の化合物（ＶＩａ）を得た。
¹H−NMR(DMSO−d₆)：δ10.38（s、1H）、7.44（d、J＝6Hz、1H）、7.21（d、J＝7Hz、1H）、7.03−6.88（m、3H）、6.83−6.79（m、2H）、5.99（s、2H）、5.13（d、J＝7Hz、1H）、4.04（m、1H）、3.12（s、3H）、2.86（s、3H）、2.8−2.76（m、2H）；MS ES＋m／e 364 （p＋1）、ES−m／e 362 （p−1）；IR（KBr、cm^-1） 3463、1642。

（1R,3R）−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−（3−フェニルアクリロイル）−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸ジメチルアミド（ＶＩＩａ）の調整
2−クロロ−3,5−ジメトキシ−2,4,6−トリアジン（0.5g、2.8mmol）は、15mLの無水テトラヒドロフラン中でtrans−けい皮酸の混合物に添加された。N−メチルモルフォリン（0.32mL、2.9mmol）は、添加され、また、得られた溶液は、１．７５時間室温で攪拌された。化合物（ＶＩａ）は添加され、その後、反応物は、室温で４時間攪拌された。反応混合物は、酢酸エチル（25mL）及び1MのHCl（25mL）の間で分離された。層は分離され、また、有機層は25mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、続けて、25mLのかん水で洗浄された。EtOAcは、MgSO₄上で乾燥され、ろ過され、また、真空下で除去され、黄色泡として粗生成物を得た。生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（50%ヘキサン、50%CH₂Cl₂、そして、CH₂Cl₂、そして、EtOAc)によって精製され、黄色泡として０．６１３ｇ（42%）の化合物（ＶＩＩａ）を得た。mp 175−178℃。

¹H−NMR(DMSO−d₆)：δ10.82、10.75（重複 br s、1H）、7.89−7.21（m、9H）、7.11−6.67（m、5H）、6.65（br s、1H）、5.92（s、2H）、5.70−5.63（m、1H）、2.9（dd、J＝6、15Hz、1H）、2.75（br s、1H）、2.58（br s、2H）、2.51−2.48（m、1H）、2.36（br s、2H）、2.18（br s、1H）；MS ES−m／e 492 （p−1）。

下記スキームは、エステル（ＩＶ）から構造式（Ｉ）の化合物の合成を図示し、また、ビスアミド（ＶＩＩ）を合成し、利用できる方法を図示している。

上記スキームは、構造式（ＩＩ）の化合物の合成を図示し、すなわち、化合物（ＶＩＩＩ）は、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びトリエチルアミンの存在下で、適切な−（X）_n−Y残基を有するカルボン酸と反応されることによって化合物（ＩＶａ）から直接合成される。化合物（ＶＩＩＩ）は、その後、構造式（Ｉ）の別の化合物に変換され、すなわち、実施例１は、トリメチルアルミニウム及びジメチルアミン塩酸化物を使用する反応によって変換される。化合物（ＩＶａ）及びけい皮酸の間の反応は、Bombrun 米国特許 No.6117881に記載され、参照される
。

構造式（Ｉ）の化合物の合成を提供するために、保護基は、合成有機化学の一般的な方法にしたがって、利用されることは理解される。クロロギ酸ベンジルおよびクロロギ酸トリクロロエチルのような保護基を形成する試薬は、当業者に充分に知られている（例えば、T.W.Greene他、“Protective Groups in Organic Synthesis（第3版）”（John Wiley and Sons, Inc.、NY、NY（1999））参照）。これらの保護基は、必要があれば、当業者に知られている適切な塩基、酸、又は、水素条件下で除去される。したがって、特にここに記載されない構造式（Ｉ）の化合物は、当業者に調整される。

さらに、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。従って、例えば、別の好適に置換された化合物（Ｉ）を調製するために、特別なR置換基が相互変換される。適切な相互変換の例には、（例えば、BBr₃またはパラジウム触媒（パラジウム担持カーボンのような）、及び、水素などの好適な薬剤を使用する）好適な手段によってOR^aをヒドロキシにすること、または標準的なアシル化条件もしくはスルホニル化条件を使用してアミノをアシルアミノ又はスルホニルアミノなどの置換アミノにすることが含まれるが、これらに限定されない。

式（Ｉ）の化合物は、個々の立体異性体として、又は、ラセミ混合物として、上記の方法によって調製することができる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、ラセミ混合物をその構成する立体異性体に分離するためにこの分野で知られている方法を使用する分割によって、例えば、キラルなカラム（Hypersilナフチルウレアなど）でのHPLCを使用する分割によって、または立体異性体の塩の分離を使用する分割によってラセミ体から調製することができる。本発明の化合物は、適切な溶媒から結晶化することによって、または適切な溶媒を蒸発させることによって、溶媒分子との会合状態で単離することができる。

塩基性中心を含む式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩を従来の様式で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、好適な酸を直接または好適な溶液のいずれかで用いて処理することができ、そして得られる塩を、ろ過によって、または反応溶媒を減圧下で蒸発させることによって単離することができる。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を好適な塩基で処理することによって類似する様式で得ることができる。両タイプの塩は、イオン交換樹脂技術を使用して形成または相互変換させることができる。従って、本発明のさらなる局面により、式（Ｉ）の化合物または塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）を調製するための方法が提供され、（ｉ）塩形態又は（ｉｉ）溶媒和物（例えば、水和物）形態によって続けられる。

下記の付加的な略号が、以降、添付された実施例において使用される：rt（室温）、min（分）、h（時間）、g（グラム）、mmol（ミリモル）、m.p.（融点）、
LiOH（水酸化リチウム）、eq（当量）、L（リットル）、mL（ミリリットル）、μL（マイクロリットル）、DMSO（スルホン酸ジメチル）、Et₃N（トリエチルアミン）、MeNH₂（メチルアミン）、THF（テトラヒドロフラン）、Me₂NH（ジメチルアミン）、DCC（1,3−ジシクロヘキシルカルボニルジイミド）、AlMe₃（トリメチルアルミニウム）、Me（メチル）、EtOAc（酢酸エチル）、CHCl₃（クロロホルム）、及び、Na₂SO₄（硫酸ナトリウム）。

実施例２

実施例２は、以下の合成経路によって化合物（ＩＶａ）から調整された。

実施例３
（−）−（1R,3R）−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−1,3,4,9−テトラヒドロ−β−カルボリン−2,3−カルボン酸 3−メチルエステル 2−（4−ニトロフェニル）エステル

実施例３は、以下のように化合物（ＩＶａ）から調整された。さらに、F. Pinnen他、J. Chem. Soc., Perkin Trans. Ｉ, 12, p. 1611(1994)参照される。

4−ニトロフェニルクロロギ酸塩は、窒素雰囲気下で０℃でTHF（50ml）中で化合物（ＩＶａ）（2.0g、52mmol）及びEt₃N（1.8mL、13mmol）の懸濁液に滴下で添加された。得られた混合物は、室温にゆっくり暖められ、また、１８時間攪拌され、その後、EtOAc（200mL）で希釈された。得られた溶液は、かん水（100mL）で洗浄され、Na₂SO₄上で乾燥され、ろ過され、また、溶媒は、減圧下で除去された。残留物は、EtOAc／CHCl₃（1：19）で溶出されながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され、黄色粉末として実施例３（2.08g、78%）を提供した。mp 175−187℃；TLC R_f（9：1 CHCl₃／EtOAc）＝0.84。

¹H−NMR（300MHz、DMSO−d₆）：δ10.90（s、1H）、8.33（d、J＝9.0Hz、2H）、7.58−7.56（m、3H）、7.30（d、J＝7.7Hz、1H）、7.07（dt、J＝6.5, 21.8Hz、2H）、6.88（bs、1H）、6.72（s、1H）、6.58（bs、1H）、6.44（bs、1H）、6.01（s、2H）、5.70（bs、1H）、5.45（bs、1H）、3.40（d、J＝13.7Hz、1H）、3.28−3.21（m、1H）；API MS m／z 516［C₂₇H₂₁N₃O₈＋H］⁺；［α］_D ²⁵℃＝−121.7°（c＝1.0、DMSO）。元素分析：計算値 C₂₇H₂₁N₃O₈ ：C、62.91；H、4.11；N、8.15。実測値：C、62.54；H、3.91；N、8.02。

下記実施例４−１２は、実施例１−３と同様の方法で調整された。

実施例８の調整

実施例８は、下記合成経路によって調整された。

（1R）−（＋）−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸プロピルアミド（化合物（ＩＸ））の調整
テトラヒドロフラン（50mL）中で化合物（Ｖａ）（2.0g、6.0mmol）及びトリエチルアミン（2mL）の懸濁液は、全ての固体が溶解されるまで、ソニケーター中に沈められた。トリホスゲン（1.6g、5.4mmol）は、添加され、また、得られる懸濁液は、冷却されずに６時間攪拌された。無色の固体は、ろ過によって除去され、その後、ろ液は泡まで濃縮された。泡は、クロロホルム（50mL）に溶解され、また、n−プロピルアミン（2mL）は、添加された。反応物は、冷却せずに、１８時間攪拌され、溶媒は、エバポレイトされ、また、残留物は、クロマトグラフィー（シリカゲル、75%酢酸エチル：25%ヘキサン）によって精製され、固体として1.4g（61%）の化合物（ＩＸ）を得た。

¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ10.71（s、1H）、7.84（t、J＝8Hz、1H）、7.45−6.59（m、7H）、6.0（s、2H）、5.15（s、1H）、3.45（m、1H）、3.04（q、J＝8Hz、2H）、2.8（dd、J＝5, 13Hz、1H）、1.4（m、2H）、0.84（t、J＝8Hz、3H）；MS ES＋m／e 378.2 （p＋1）、ES−m／e 376.2 （p−1）；元素分析：計算値 C₂₂H₂₃N₃O₃ ； C、70.01；H、6.14；N、11.13。実測値：C、70.30；H、6.23；N、11.27。

（1R）−（＋）−2−アセチル−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸プロピルアミド（実施例８）の調整
アセチル塩化物（0.36mL、5.0mmol）は、メチレン塩化物（25mL）中で化合物（ＩＸ）（1.4g、3.7mmol）及びトリエチルアミン（2mL）の懸濁液に、添加され、その後、混合物は、室温で１８時間攪拌された。溶液は、水で直ぐに洗浄され、飽和塩化ナトリウム溶液で直ぐに洗浄され、乾燥され（硫酸ナトリウム）、ろ過され、また、真空で濃縮され、再結晶（酢酸エチル）された固体を提供し、固体として310mg（20%）の実施例８を得た。mp 163−165℃。

¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ10.88（s、1H）、7.95（t、J＝5Hz、0.6H（回転異性体））、7.4−6.7（m、7H）、5.85-6.2（m、3H）、5.25（br s、0.6H(
回転異性体)）、4.95（br s、0.4H（回転異性体））、3.35（dd、J＝6, 13Hz、2H）、2.85（m、2H）、2.0（s、1.8H（回転異性体））、1.9（s、1.2H（回転異性体））、1.2（m、2H）、0.62（m、3H）；MS ES＋m／e 420.2 （p＋1）、ES−m／e 418.3 （p−1）；元素分析：計算値 C₂₄H₂₅N₃O₄ ； C、68.71；H、6.01；N、10.02。実測値：C、68.57；H、5.69；N、10.02。

実施例９の調整

実施例９は、下記合成経路によって調整された。

（1R）−（＋）−（1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−イル）−モルフォリン−4−イル−メタノン（Ｘ）の調整
テトラヒドロフラン（10mL）中で化合物（Ｖａ）（350mg、1.04mmol）及びトリエチルアミン（0.5mL）の懸濁液は、全ての固体が溶解されるまで、超音波処理された。トリホスゲン（300mg、1.0mmol）は、添加され、また、得られる懸濁液は、２時間攪拌された。無色の固体は、ろ過によって除去され、また、ろ液は真空で濃縮され、泡を提供した。泡は、メチレン塩化物（15mL）に溶解され、モルフォリン（0.5mL）で処理され、また、得られた溶液は、１８時間攪拌された。溶媒は、真空でエバポレイトされ、また、粗材料は、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製され、固体として280mg（66%）の化合物（Ｘ）を得た。

¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ10.35（s、1H）、7.45−6.77（m、7H）、6.02（s、2H）、5.15（s、1H）、4.06（dd、J＝4, 13Hz）、3.7−3.45（m、8H）、2.85（dd、J＝4, 13Hz、2H）、2.1（t、J＝10Hz、1H）；MS ES＋m／e 406.0 （p＋1）、ES−m／e 404.2 （p−1）。

（1R）−（＋）−1−[ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−（モルフォリン−4−カルボニル）−1,3,4,9−テトラヒドロ−β−カルボリン−2−イル]−エタノン（実施例１１）の調整
アセチル塩化物（3.29mg、4.2mmol、0.3mL）は、メチレン塩化物（50mL）中の化合物（Ｘ）（1.7g、4.2mmol）及びトリエチルアミン（2mL）の懸濁液に添加された。反応物は、冷却せずに１８時間攪拌された。追加量のアセチル塩化物（0.1mL）は、添加され、また、攪拌は、３０分間続けられた。反応物は、濃縮され、また、クロマトグラフィー（シリカゲル、75%酢酸エチル：25%ヘキサン、その後、酢酸エチル）によって精製され、無色の固体として800mg（42%）の実施例９を得た。

¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ10.8（s、1H）、7.55−6.8（m、7H）、6.75（br s、0.6H（回転異性体））、6.62（br s、0.4H（回転異性体））、5.97（d、J＝4Hz、2H）、5.6（br s、0.6H（回転異性体））、5.75（br s、0.4H（回転異性体））、3.54−2.95（m、9H）、2.85（dd、J＝5, 13Hz、1H）、2.3（s、3H）；MS ES＋m／e 448.1 （p＋1）、ES−m／e 446.2 （p−1）；元素分析：計算値 C₂₅H₂₅N₃O₅ ； C、67.10；H、5.63；N、9.39。実測値：C、67.00；H、5.69；N、9.28。

実施例１１の調整

実施例１１は、下記合成経路を使用して調整された。

（1R,3R）−（＋）−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸ブチルアミド（ＸＩ）の調整
n−ブチルアミン（585mg、6mmol）は、クロロホルム（50mL）中の化合物（Ｖａ）（2.17g、6mmol）の懸濁液に添加された。反応物は、室温で１８時間攪拌された。溶媒は、真空で濃縮され、その後、残留物は、クロマトグラフィー（シリカゲル、50%酢酸エチル：70%ヘキサン）によって精製され、無色の泡として1.7g（72%）の化合物（ＸＩ）を得た。

¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ10.28（s、1H）、7.6（t、J＝6Hz、1H）、7.45−6.85（m、8H）、6.0（s、2H）、5.08（d、J＝7Hz、1H）、3.55（m、1H）、3.14（q、J＝6Hz、2H）、2.97（dd、J＝3, 16Hz、1H）、2.7（dt、J＝3, 16Hz）、1.47（m、2H）、1.3（m、2H）、0.82（t、J＝6Hz、3H）；MS ES＋m／e 392.3 （p＋1）、ES−m／e 390.4 （p−1）；元素分析：計算値 C₂₃H₂₅N₃O₃ ； C、70.57；H、6.43；N、10.73。実測値：C、70.34；H、6.11；N、10.53。

（1R,3R）−（＋）−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−（3−フェニルアクリロイル）−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸ブチルアミド（実施例１１）の調整
trans−けい皮酸（376mg、2.5mmol）、2−クロロ−3,5−ジメトキシ−2,4,6−トリアジン（500mg、2.8mmol）、N−メチルモルフォリン（0.32mL、2.9mmol）、及び、テトラヒドロフラン（20mL）の混合物は、１．５時間冷却せずに攪拌された。化合物（ＸＩ）（1.0g、2.5mmol）は、添加され、その後、反応物は、さらに１８時間攪拌された。溶媒は、エバポレイトされ、また、残留物は、酢酸エチルに溶解され、１Ｎの塩酸で直ぐに洗浄され、飽和重炭酸ナトリウム溶液で直ぐに洗浄され、乾燥され（スルホン酸ナトリウム）、ろ過され、また、真空で濃縮された。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル、30%酢酸エチル：70%ヘキサン）は、固体として800mg（61%）の実施例１１を提供した。

¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ10.8（s、1H）、6.8−7.7（m、14H）、5.95（s、2H）、5.3（m、1H）、3.0（m、1H）、2.78（m、1H）、1.15（m、6H）、0.8（m、3H）；MS ES＋m／e 522.02 （p＋1）、ES−m／e 520.13 （p−1）；IR（KBr、cm^-1） 1674、、1644、1503、1487；元素分析：計算値 C₃₂H₃₁N₃O₄ ； C、73.68；H、5.99；N、8.06。実測値：C、73.33；H、5.96；N、8.25。

実施例１２の調整

実施例１２は、下記合成経路を使用して調整された。

（1R,3R）−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−（3−フェニルアクリロイル）−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−3−カルボン酸メチルアミド（ＸＩＩ）の調整
トリエチルアミン（2mL、14mm、2.4eq）は、室温で化合物（Ｖａ）（2g、5.2mmol）及び無水テトラヒドロフラン（25mL）の攪拌された混合物に添加された。得られた混合物は、完全に溶解するまで超音波処理された。トリホスゲン（1.6g、5.4mmol）は、スラリーに添加され、また、攪拌は、室温で５時間続けられた。固体は、ろ過によって除去され、また、ろ液は、真空で濃縮された。残留物は、クロロホルムで溶解され、また、テトラヒドロフラン（10mL、20mmol）中で２Ｍのメチルアミンの溶液は添加された。１．５時間後、反応混合物は、水で希釈され、ゆすられた。有機層は、乾燥され（スルホン酸ナトリウム）、ろ過され、また、真空で濃縮された。残留物（化合物（ＸＩＩ））は、そのまま使用された。

¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ10.38（s、1H）、7.44（d、J＝6Hz、1H）、7.21（d、J＝7Hz、1H）、7.03−6.88（m、3H）、6.83−6.79（m、2H）、5.99（s、2H）、5.10（m、1H）、3.5−3.6（m、1H）、3.30（s、3H）、3.00（dd、J＝1.5, 11.4Hz、1H）、2.72（dd、J＝2.5, 11.3Hz、1H）、2.64（s、3H）、2.49（s、3H）；MS ES＋m／e 350.2 （p＋1）、ES−348.2 （p−1）。

（1R,3R）−｛2−[（2E）−3−（フェニル）プロップ−2−エノイル]−1−（2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソール−5−イル−（1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−3−イル）｝−N−メチルカルボキシアミド（実施例１２）の調整
2−クロロ−3,5−ジメトキシ−2,4,6−トリアジン(0.5g、2.8mmol)は、無水テトラヒドロフラン（20mL）中でtrans−けい皮酸（0.376g、2.5mmol）の溶液に添加された。N−メチルモルフォリン（0.32mL、2.9mmol）は添加され、その後、得られた溶液は、１．５時間室温で攪拌された。無水テトラヒドロフラン（5mL）中で化合物（ＸＩＩ）（0.873g、2.50mmol）の溶液は、添加され、また、反応物は、室温で２時間攪拌された。反応混合物は、酢酸エチル及び１Ｍの塩酸の間で分離された。層は、分離され、また、有機層は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で直ちに洗浄され、飽和塩化ナトリウム溶液で直ちに洗浄された。有機層は、乾燥され（スルホン酸ナトリウム）、ろ過され、また、真空で濃縮され、黄色泡として粗生成物を得た。生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、50%ヘキサン／50%酢酸エチルから酢酸エチルまで）によって精製され、黄色泡として0.43g（43%）の実施例１２を得た。MS FAB 精密マス C₂₉H₂₃N₄O₄：計算値：m／z＝479.1845。実測値：m／z＝479.1845。

実施例１３の調整

実施例１３は、実施例１２と同様な方法で調整され、transけい皮酸をp−クロロtransけい皮酸で置換している。

¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ2.18（br s、1.5H）、2.35（br s、1H）、2.50（m、1H）、2.51（br s、2H）、2.73（br s、1H）、2.77（dd、J＝5.8Hz、15Hz、1H）、3.24−3.40（m、0.5H）、5.75（br s、1H）、5.95（s、2H）、6.68（br s、1H）、6.78−7.10（m、5H）、7.26−7.37（m、1H）、7.46−7.50（m、7H）、10.75（br s、0.5H）、10.88（br s、0.5H）；MS ES＋m／e 528.2 （p＋1）、MS ES−m／e 526.2 （p−1）。

下記中間体は、調整され、また、上述した方法によって構造式（Ｉ）の組成を提供した。特に、中間体は、適切な（X）_n−Y残基を有するカルボン酸又はカルボン酸誘導体と反応される。ここで記載されるように、下記中間体も、PDE5及び構造式（Ｉ）の化合物のようなものの強力な選択的阻害剤であり、そのような阻害剤は、有効であると考えられる様々な治療分野で使用される。

本発明の化合物は経口投与用の錠剤に配合することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、国際特許出願公開WO96／38131（これは参考として本明細書中に組み込まれる）に示される共沈殿法によってポリマーキャリアとの分散物にすることができる。共沈殿させた分散物は、その後、賦形剤と混合され、その後、錠剤に圧縮成形することができ、錠剤は場合によりフィルムコーティングされる。

構造式（Ｉ）の化合物をPDE5の阻害能力について試験した。化合物がPDE5活性を阻害する能力は、化合物のIC₅₀値（すなわち、酵素活性の50％を阻害するために必要とされる阻害剤の濃度）に関連する。構造式（Ｉ）の化合物のIC₅₀値は、組換えヒトPDE5を使用して測定された。

本発明の化合物は、典型的には、組換えヒトPDE5に対して約50μM未満のIC₅₀値を示し、好ましくは約25μＭ未満のIC₅₀値を示し、より好ましくは約15μM未満のIC₅₀値を示す。本発明の化合物は、典型的には、組換えヒトPDE5に対して約1μM未満のIC₅₀値を示し、多くの場合、約0.05μM未満のIC₅₀値を示す。本発明の完全な利点を達成するために、本発明のPDE5阻害剤は約0.1nM〜約15μMのIC₅₀を有する。

組換えヒトPDEの産生およびIC₅₀の測定は、この分野で十分に知られている方法によって達成することができる。例示的な方法を下記に記載する。

ヒトPDEの発現
Saccharomyces cerevisiae（酵母）における発現
ヒトのPDE1B、PDE2、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5およびPDE7の組換え産生を、米国特許第5，702，936号（これは参考として本明細書中に組み込まれる）の実施例7に記載される組換え産生と同様に行ったが、本実施例では、用いられた酵母形質転換ベクターは、Price他、Methods In Enzymology、185、308頁〜318頁（1990）に記載される基本的なADH2プラスミドに由来するベクターであり、酵母のADH2プロモーター配列およびターミネーター配列を含み、そしてSaccharomyces cerevisiae宿主がプロテアーゼ欠損BJ2−54株（これは1998年8月31日にAmerican Type Culture Collection（Manassas、Virginia）にアクセション番号ATCC74465で寄託された）であった。形質転換された宿主細胞を、微量金属およびビタミンを含む2XSC−leu培地（pH6.2）において増殖させた。24時間後、YEP培地含有グリセロールを2XYET／3％グリセロールの最終濃度に加えた。約24時間後に細胞を集め、洗浄して、−70℃で保存した。

ヒトホスホジエステラーゼ調製物
ホスホジエステラーゼ活性の測定
調製物のホスホジエステラーゼ活性は下記のように測定された。活性炭分離技術を利用するPDEアッセイを、本質的には、Loughney他（1996）に記載されるように行った。このアッセイでは、PDE活性により、［32P］cAMPまたは［32P］cGMPが、存在するPDE活性の量に比例して、対応する［32P］5’−AMPまたは［32P］5’−GMPに変換される。［32P］5’−AMPまたは［32P］5’−GMPは、その後、ヘビ毒の5’−ヌクレオチダーゼの作用によって遊離の［32P］リン酸および非標識のアデノシンまたはグアノシンに定量的に変換された。従って、放出された［32P］リン酸の量は酵素活性に比例している。このアッセイは、40mMのTrisHCl（pH8.0）、1μMのＺnSO₄、5mMのMgCl₂および0.1mg／mLのウシ血清アルブミン（BSA）（いずれも最終濃度）を含有する100μLの反応混合物において30℃で行われた。PDE酵素は、基質の総加水分解が30％未満である量で存在した（直線的なアッセイ条件）。アッセイは、基質（1mMの［32P］cAMPまたはcGMP）の添加によって開始され、混合物を12分間インキュベーションした。その後、75μgのガラガラヘビ（Crotalus atrox）毒液を加え、インキュベーションを3分間続けた（合計で15分間）。反応を、200μLの活性炭（0.1MのNaH₂PO₄（pH4）における25mg／mLの懸濁物）の添加によって停止させた。遠心分離（750Xg、3分間）により活性炭を沈降させた後、上清のサンプルを採取して、シンチレーションカウンターで放射能測定を行い、PDE活性を計算した。

S.cerevisiaeからのPDE5の精製
細胞ペレット（29g）を、等容量の溶解緩衝液（25mMのTrisHCl（pH8）、5mMのMgCl₂、0.25mMのDTT、1mMのベンズアミジンおよび10μMのZnSO₄）とともに氷上で解凍した。細胞を、窒素を20,000psiで使用するMicrofluidizer（登録商標）（Microfluidics Corp.）で溶解した。溶解液を遠心分離して、0.45μmのディスポーザブルフィルターに通してろ過した。ろ液を、Q SEPHAROSE（登録商標）Fast−Flow（Pharmacia）の150mLのカラムに負荷した。カラムを1.5容量の緩衝液Ａ（20mMのビス−トリスプロパン（pH6.8）、1mMのMgCl₂、0.25mMのDTT、10μMのZnSO₄）で洗浄して、125mMのNaClを含む緩衝液Aのステップグラジエントで溶出し、続いて、緩衝液Aにおける125mM〜1000mMのNaClの直線グラジエントで溶出した。直線グラジエントから得られる活性な画分を、緩衝液Ｂ（20mMのビス−トリスプロパン（pH6.8）、1mMのMgCl₂、0.25mMのDTT、10μMのZnSO₄および250mMのKCl）における180mLのヒドロキシアパタイトカラムに負荷した。負荷後、カラムを2容量の緩衝液Ｂで洗浄し、そして緩衝液Ｂにおける0mM〜125mMのリン酸カリウムの直線グラジエントで溶出した。活性な画分をまとめて、60％硫酸アンモニウムで沈殿させ、そして緩衝液Ｃ（20mMのビス−トリスプロパン（pH6.8）、125mMのNaCl、0.5mMのDTTおよび10μMのZnSO₄）に再懸濁した。まとめたものをSEPHACRYL（登録商標）S−300HRの140mLのカラムに負荷し、緩衝液Ｃで溶出した。活性な画分を50％グリセロールに希釈し、−20℃で保存した。

得られた調製物はSDS−PAGEにより約80％の純度であった。これらの調製物は約3μmolのcGMP加水分解／分／ミリグラムタンパク質の比活性を有した。

cGMP−PDEに対する阻害作用
本発明の化合物のｃＧＭＰ−ＰＤＥ活性を、Wells他、Biochim.Biophys.Acta、384、430（1975）から改変した1段階アッセイを使用して測定した。反応媒体には、50mMのTris−HCl（pH7.5）、5mMの酢酸マグネシウム、250μg／mlの5’−ヌクレオチダーゼ、1mMのEGTA、および0.15μMの8−［H³］−cGMPが含まれた。別途示されない限り、使用された酵素はヒト組換えPDE5（ICOS Corp.、Bothell、Washington）であった。

本発明の化合物は、アッセイにおいて2％で最終的に存在するDMSOに溶解された。インキュベーション時間は30分であり、その間、基質の総変換は30％を越えなかった。

調べられた化合物に対するIC₅₀値を、10nM〜10μMの範囲の濃度を典型的には使用する濃度−応答曲線から求めた。標準的な方法論を使用する他のPDE酵素に対する試験は、本発明の化合物がcGMPに特異的なPDE酵素に対して選択的であることを示した。

生物学的データ
本発明による化合物は、典型的には、500nM（すなわち、0.5μM）未満のIC₅₀値を示すことが見出された。本発明の代表的な化合物に対するインビトロ試験データを下記の表に示す：

さらに、中間体は、900nM未満のIC₅₀値を示し、典型的には、1μM（すなわち、1000nM）未満のIC₅₀値を示し、多くの場合、0.5μM未満のIC₅₀値を示し、インビトロ試験データの下記表で図示されている。

自明なことではあるが、本明細書中前記に示される本発明の多くの改変および変化を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。従って、添付された請求項により示されるような限定のみが課せられるだけである。

Claims

以下の化学式、すなわち；

からなる群から選択される化学式で表される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
請求項１に記載の化合物と薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアとを含むことを特徴とする薬学的組成物。