JP2004501124A - 化合物 - Google Patents
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Abstract
一般構造式（Ｉ）の化合物および治療薬としての該化合物やその塩および溶媒和物の使用。
【化１】
【化１】
Description
（発明の分野および背景）
本発明は、一連の化合物、該化合物を調製するための方法、該化合物を含有する医薬組成物、および治療薬としてのそれらの使用に関する。詳細には、本発明は、環式グアノジン３’，５’−一リン酸特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥ）、特にＰＤＥ５の強力かつ選択的阻害剤であり、そのような阻害が心血管障害および勃起不全の治療を含めて有益であると考えられる様々な治療領域において有用性を有する化合物に関する。
【０００１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、下記の一般構造式（Ｉ）：
【０００２】
【化１２】
【０００３】
［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、アリールＣ１−３アルキル、およびヘテロアリールＣ１−３アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２はベンゼン、チオフェン、フラン、およびピリジンからなる群から選択された任意で置換された単環式芳香環および任意で置換された下記式の二環式環からなる群から選択されるが、
【０００４】
【化１３】
【０００５】
式中、縮合環Ａは飽和した、または部分的もしくは完全に不飽和の５もしくは６員環であり、炭素原子と任意で酸素、硫黄、および窒素から選択された１もしくは２個のヘテロ原子とを含む；
Ｒ３は水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される、
またはＲ１およびＲ３は共に５もしくは６員環の３もしくは４員環アルキルまたはアルケニル鎖を表す；
Ｒ４は独立して下記からなる群から選択される、
アリール、
Ｈｅｔ、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ＹＣ３−８シクロアルキル（式中、Ｙは酸素、硫黄もしくはＮＲａである）、
Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＯＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＨｅｔ、
ＯＲａ、
ＯＣ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、
ＯＣ２−４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＯＣ１−４アルキレンＨｅｔ、
ＯＣ２−４アルキレンＯＲａ、
ＯＣ１−４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
ＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）２、
ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）、
ニトロ（ＮＯ２）、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、
シアノ（ＣＮ）、
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
ＳＯ２Ｒａ、
ＳＯＲａ、
ＳＲａ、
およびＯＳＯ２ＣＦ３；
Ｒ５は水素、ハロゲン、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される；
またはＲ４およびＲ５はそれらが付加されている炭素原子と一緒に、飽和した、または部分的もしくは完全に不飽和の、任意で置換され、任意で酸素、硫黄、および窒素からなる群から選択された１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５、６もしくは７員環を形成している；
Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、およびＨｅｔからなる群から選択される；
Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、およびＨｅｔからなる群から選択される；
Ｒｃはどちらも任意でハロ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびＯＲａからなる群から選択された１個以上の置換基とどちらも任意で置換されたフェニルもしくはＣ４−６シクロアルキルである；
Ｈｅｔは飽和した、または部分的もしくは完全に不飽和の酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてさらに任意でＣ１−４アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）ＯＲｂと置換されている５もしくは６員環複素環基である；
ｑは１、２もしくは３である］を有する化合物および医薬上許容されるその塩および水和物に向けられる。
【０００６】
ここで使用する用語「アルキル」は指示された数の炭素原子を含有する直鎖状および分枝状の炭化水素基を含んでおり、典型的にはメチル、エチル、および直鎖状および分枝状のプロピル基およびブチル基である。炭化水素基は１６個までの炭素原子を含有できる。用語「アルキル」は「架橋アルキル」、即ち例えばノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、もしくはデカヒドロナフチルのようなＣ６−Ｃ１６二環式もしくは多環式炭化水素基を含んでいる。用語「シクロアルキル」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルのような環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素基であると定義されている。
【０００７】
「ヘテロシクロアルキル」は同様に、１〜３個の原子が酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され、残りの原子が炭素である３〜８個の原子を含む環であると定義されている。
【０００８】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は各々炭素−炭素二重結合もしくは炭素−炭素三重結合を含むことを除けば「アルキル」と同一であると定義されている。
【０００９】
用語「アルキレン」は、１個の置換基を有するアルキル基を意味する。例えば、用語「Ｃ１−３アルキレンアリール」は、１〜３個の炭素原子を含有していて１個のアリール基と置換されているアルキル基を意味する。ここで使用する用語「アルケニレン」は同様に定義されており、さらに指示された数の炭素原子および炭素−炭素二重結合を含んでおり、さらにエチエニレンのような直鎖状および分枝状アルケニレンを含んでいる。
【００１０】
用語「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、ここではフッ素、ホウ素、塩素、およびヨウ素を含むと定義されている。
【００１１】
用語「ハロアルキル」は、ここではフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、もしくはそれらの組み合わせのいずれかである１もしくは２個以上のハロ置換基と置換されたアルキル基であると定義されている。
【００１２】
用語「アリール」は、単独または組み合わせて、未置換または１もしくは２個以上、および特に１〜３個のハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルと置換されていてよく、例えばフェニルもしくはナフチルのような単環式もしくは多環式芳香族基、好ましくは単環式もしくは二環式芳香族基であると定義されている。典型的アリール基には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル等が含まれる。
【００１３】
用語「ヘテロアリール」は、１もしくは２個の芳香環を含有しており、芳香環に少なくとも１個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含有しており、さらに未置換または例えば１もしくは２個、および特に１〜３個のハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルのような置換基と置換されていてもよい単環式もしくは二環式環系であると定義されている。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミジゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれる。
【００１４】
用語「アルコキシアルキル」は、水素がアルコキシ基と置換されているアルキル基であると定義されている。用語「（アルキルチオ）アルキル」は、酸素原子ではなく硫黄原子が存在すること以外はアルコキシアルキルと同様であると定義されている。
【００１５】
用語「ヒドロキシ」は−ＯＨであると定義されている。
【００１６】
用語「アルコキシ」は−ＯＲであると定義されており、このときＲはアルキルである。
【００１７】
用語「ヒドロキシアルキル」は１個のアルキル基に付加されたヒドロキシ基であると定義されている。
【００１８】
用語「アミノ」は−ＮＨ２であると定義されており、用語「アルキルアミノ」は−ＮＲ２であると定義されているが、このとき少なくとも１個のＲはアルキルであり、第２のＲはアルキルもしくは水素である。
【００１９】
用語「アシルアミノ」はＲＣ（＝Ｏ）Ｎであると定義されており、このときＲはアルキルもしくはアリールである。
【００２０】
用語「アルキルチオ」は−ＳＲであると定義されており、このときＲはアルキルである。
【００２１】
用語「アルキルスルフィニル」はＲ−ＳＯ２であると定義されており、このときＲはアルキルである。
【００２２】
用語「アルキルスルホニル」はＲ−ＳＯ３であると定義されており、このときＲはアルキルである。
【００２３】
用語「ニトロ」は−ＮＯ２であると定義されている。
【００２４】
用語「トリフルオロメチル」は−ＣＦ３であると定義されている。
【００２５】
用語「トリフルオロメトキシ」は−ＯＣＦ３であると定義されている。
【００２６】
用語「シアノ」は−ＣＮであると定義されている。
【００２７】
ある好ましい実施形態では、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、アリールＣ２−３アルキル、およびヘテロアリールＣ２−３アルキルからなる群から選択される。
【００２８】
ある好ましい形態ではＲ２は任意で置換された下記式の二環式環系である：
【００２９】
【化１４】
【００３０】
［式中、二環式環は例えばナフタレンもしくはインデン、または例えばベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェン、もしくはベンゾブランのような複素環を表していてよい、または
【００３１】
【化１５】
【００３２】
［式中、ｎは整数１もしくは２であり、Ｘは独立してＣ（Ｒａ）２、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲａである］を表していてよい］Ｒ２置換基を含有する二環式環は、典型的にはフェニル環炭素原子によって分子の残りへ付加されている。
【００３３】
ある好ましい式（Ｉ）の化合物の群では、Ｒ２は任意で置換された下記の二環式環系によって表される：
【００３４】
【化１６】
【００３５】
［式中、ｎは１もしくは２であり、Ｘは独立してＣＨ２もしくはＯである］特に好ましいＲ２置換基には下記が含まれる：
【００３６】
【化１７】
【００３７】
この特に好ましい化合物群内では、二環式環に対する置換基の非限定的例にはハロゲン（例、塩素）、Ｃ１−３アルキル（例、メチル、エチルもしくはｉ−プロピル）、ＯＲａ（例、メトキシ、エトキシもしくはヒドロキシ）、ＣＯ２Ｒａ、ハロメチルもしくはハロメトキシ（例、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ）、シアノ、ニトロ、およびＮＲａＲｂが含まれる。
【００３８】
また別の実施形態では、Ｒ４はアリール、Ｈｅｔ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＹ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＲａＲｂ、ＯＣ２−４アルキレンＮＲａＲｂ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃからなる群から選択される、またはＲ４およびＲ５はそれらが付加されている炭素原子と一緒に、飽和した、または部分的もしくは完全に不飽和の、任意で置換され、任意で１もしくは２個のヘテロ原子を含有している５もしくは６員環を形成している。
【００３９】
式（Ｉ）の一般範囲内の化合物の特に好ましいサブクラスは、下記の式（ＩＩ）
【００４０】
【化１８】
【００４１】
の化合物および医薬上許容される塩およびその溶媒和物（水和物）に向けられる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、１もしくは２個以上の不斉中心を含有することができ、さらにこのため立体異性体として存在することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の混合物および個別単独立体異性体を含んでいる。式（Ｉ）の化合物はさらにまた互変異性型で存在することもでき、さらに本発明はその混合物および個別単独互変体の両方を含んでいる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、医薬上許容される酸を用いて生成された酸付加塩であってよい。適切な塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が含まれるが、それらに限定されない。式（Ｉ）の化合物はさらにまた塩基類を含む医薬上許容される金属塩、特にアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩を提供できる。それらの例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩が含まれる。
【００４４】
本発明の化合物は、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５の強力かつ選択的阻害剤である。従って、式（Ｉ）の化合物は治療に使用するために、詳細にはＰＤＥ５の選択的阻害が有益と考えられる様々な状態を治療する目的で使用するために重要である。
【００４５】
ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥｓ）は、例えば環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）のような環状ヌクレオチド類の加水分解を触媒する。ＰＤＥｓは少なくとも７種のアイソザイム・ファミリーに分類されており、多くの組織中に存在する（Ｊ． Ａ． Ｂｅａｖｏ， Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｒｅｖ．， ７５， ｐ．７２５（１９９５））。
【００４６】
ＰＤＥ５阻害は特に魅力的な標的である。ＰＤＥ５の強力かつ選択的阻害剤は血管拡張、弛緩、および利尿作用を生じさせるが、それらはすべて様々な疾患状態の治療において有益である。この領域における研究はｃＧＭＰ基本構造に基づく数種のクラスの阻害剤の開発を導いてきた（Ｅ． Ｓｙｂｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔ．， ７， ｐ． ６３１（１９９７））。
【００４７】
このためＰＤＥ５阻害剤の生化学的、生理学的、および臨床的作用は、平滑筋、腎、止血、炎症、および／または内分泌機能を調節することが望ましい様々な疾患状態においてそれらが有益であることを示唆している。このため式（Ｉ）の化合物は安定、不安定、および変種（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心症、高血圧、肺性高血圧、うっ血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性が低下した状態（例、経皮的冠動脈後もしくは頸動脈形成術後、またはバイパス術後の狭窄症）、末梢血管疾患、レイノー病のような血管障害、血小板血症、炎症性疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早期陣痛、良性前立腺肥大症、消化性潰瘍、男性の勃起障害、女性の性的機能不全、および腸運動性の障害（例、過敏性腸症候群）を特徴とする疾患を含む多数の障害の治療において有用である。
【００４８】
特別に重要な使用は、インポテンスの１つの形であって一般的な医学上の問題である男性の勃起障害の治療である。インポテンスは男性における性交する能力の不足であると定義されており、ペニスの勃起もしくは射精、またはその両方を達成することの不能を含むことがある。勃起障害の発生率は年齢とともに増加し、４０歳を超えた男性の約５０％はある程度の勃起傷害に苦しんでいる。
【００４９】
さらに、また別の重要な使用は、女性の性的興奮障害とも呼ばれる女性の興奮障害の治療である。女性の興奮障害は、性的行動が完了するまでの性的興奮の適正な膣液分泌／膨潤反応を達成もしくは維持する反復性不能であると定義されている。興奮反応は、骨盤における血管充血、膣液分泌、および外性器の膨張および腫脹から構成される。
【００５０】
このため、式（Ｉ）の化合物は男性の勃起障害および女性の性的興奮障害の治療において有用であると想定されている。従って、本発明は、ヒトを含む、雄性動物における勃起障害および雌性動物における性的興奮障害の治療もしくは予防療法のための薬剤を製造する目的での式（Ｉ）の化合物、もしくは医薬上許容されるその塩、またはいずれかの実体を含有する医薬組成物の使用に関する。
【００５１】
用語「治療」は、治療される状態もしくは症状の進行もしくは重症度を予防する、低下させる、停止させる、または逆転させることを含んでいる。そこで用語「治療」は、薬物療法的および／または予防療法的投与の両方を適切に含んでいる。
【００５２】
さらにまた、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物は、適切な化合物として、またはいずれかの実体を含む医薬組成物として投与できる。
【００５３】
本発明の化合物は主として例えば男性の勃起障害や女性の性的興奮障害のようなヒトにおける性的機能障害の治療に使用することが想定されているが、それらはさらにまた他の疾患状態の治療にも使用できる。このため本発明のもう１つの態様は、安定、不安定、および変種（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性が低下した状態（例、ＰＴＣＡ後、またはバイパス術後の狭窄症）末梢血管疾患、レイノー病のような血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞の予防、発作の予防、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早期陣痛、良性前立腺肥大症、消化性潰瘍、男性および女性の勃起障害、または腸運動性の障害（例、ＩＢＳ）を特徴とする疾患の治療において使用するために式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５４】
本発明のまた別の態様に従うと、上記の状態および障害を治療するための薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００５５】
また別の態様では、本発明はヒトもしくは非ヒト動物の身体における上記の状態および障害を治療する方法を提供するが、本方法は治療有効量の式（Ｉ）の化合物を前記身体へ投与することを備える。
【００５６】
本発明の化合物は、例えば経口、口腔内、吸入、舌下、直腸、膣、経尿道、経鼻、局所、皮膚を通しての経皮、または非経口（静脈内、筋肉内、皮下、および冠動脈内）投与のような何らかの適切な経路によって投与することができる。非経口投与は、針およびシリンジを使用して、またはＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（登録商標）のような高圧法を使用して遂行できる。
【００５７】
本発明の化合物の化合物の経口投与は好ましい投与経路である。経口投与は最も便宜的であり、他の投与経路に関連する短所が回避される。嚥下障害もしくは経口投与後の薬物吸収障害に苦しむ患者のためには、薬物は例えば舌下、もしくは口腔内のように非経口的に投与できる。
【００５８】
達成するために有効成分が有効な量で投与されるものが含まれる。より詳細には、「治療有効量」とは治療される対象における症状の発生を予防するため、または存在する症状を緩和するために有効な量を意味する。有効量の決定法は、特にここに提供する詳細な開示を考慮に入れれば、当業者の能力の範囲内に十分に含まれている。
【００５９】
「治療有効用量」とは望ましい作用の達成を生じさせる化合物の量を意味する。そのような化合物の毒性および治療有効性は、例えばＬＤ５０（集団の５０％に対する致死用量）およびＥＤ５０（集団の５０％における治療的に有効な用量）を決定するために、細胞培養もしくは実験動物における標準薬学手法によって決定することができる。毒性作用と治療作用との用量比は治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との比として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。このようなデータから入手したデータを使用すると、ヒトにおいて使用するための用量範囲を策定することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは毒性を全くもしくはほとんど伴わずにＥＤ５０を含有する循環中濃度の範囲内にある。用量は使用する投与形態、および利用する投与経路に依存してこの範囲内で変動してよい。
【００６０】
精確な処方、投与経路、および用量は患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる。投与量および間隔は、治療作用を維持するために十分な有効成分の血漿中濃度を提供するために個々に調整することができる。
【００６１】
投与する組成物の量は、治療される対象、その対象の体重、苦痛の重度、投与の方法および処方する医師の判定に依存する。
【００６２】
詳細には、上記に識別した状態および障害の治療または予防療法においてヒトに投与するためには、式（Ｉ）の化合物の経口用量は一般に平均的成人患者（７０ｋｇ）に対して１日約０．５〜約１，０００ｍｇである。従って、典型的な成人患者に対して、個々の錠剤もしくはカプセルは、１日１回もしくは数回、単回もしくは複数回で投与するために、適切な医薬上許容される賦形剤もしくは担体中に０．２〜５００ｍｇの有効化合物を含有している。静脈内、口腔内、もしくは舌下投与のための用量は、典型的には必要に応じて単回投与当たり０．１〜５００ｍｇである。実際には、医師が個々の患者にとって最も適切である実際の投与レジメンを決定するが、用量は年齢、体重および特定患者の反応に伴って変動する。上記の用量は平均的な場合の例であるが、より高用量もしくは低用量が正当である個々の場合も存在し、それらの場合もまた本発明の範囲内に含まれる。
【００６３】
ヒトで使用するためには、式（Ｉ）の化合物は単独で投与されてよいが、一般には所定の投与経路および標準的な薬学的実践に関して選択された薬学的担体との混合剤で投与される。そこで本発明に従って使用するための医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を薬学的に使用できる調製物へ加工処理することを容易にする賦形剤および補助剤を備える１もしくは２種以上の生理学的に許容される担体を使用する従来型方法で調製できる。
【００６４】
これらの医薬組成物は、例えば従来型の混合、溶解、顆粒形成、糖衣錠形成、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによるように、従来型方法で製造できる。適正な調製は、選択した投与経路に左右される。本発明の治療有効量の化合物が経口投与される場合は、組成物は典型的には錠剤、カプセル剤、散剤、液剤もしくはエリキシル剤の形状である。錠剤形で投与される場合は、組成物はさらに追加して例えばゼラチンもしくはアジュバントのような固形担体を含むことができる。錠剤、カプセル剤、および散剤は、約５％から約９５％の本発明の化合物、および好ましくは約２５％から約９０％の本発明の化合物を含んでいる。液剤形で投与される場合は、例えば水、石油、または動物もしくは植物起源の油を添加できる。本組成物の液剤形はさらにまた生理食塩液、デキストロースもしくはその他の糖類溶液、またはグリコール類を含むことができる。液剤形で投与される場合は、本組成物は重量で約０．５％から約９０％の本発明の化合物、および好ましくは約１％から約５０％の本発明の化合物を含んでいる。
【００６５】
治療有効量の本発明の化合物が静脈内、皮内、または皮下注射によって投与される場合は、本組成物は発熱性物質を含有しない、非経口的に許容される水溶液の形状である。そのようなｐＨ、等張性、安定性等に関して非経口的に許容される溶液の調製物は、当分野の技術の範囲内にある。静脈内、皮内もしくは皮下注射のための好ましい組成物は典型的には本発明の化合物に加えて等張性賦形剤を含有している。
【００６６】
経口投与のためには、本化合物は式（Ｉ）の化合物と当分野においてよく知られている医薬上許容される担体とを組み合わせることによって容易に調製できる。このような担体は本発明の化合物を治療される患者が経口摂取するための錠剤、ピル剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等として調製することを可能にする。経口使用するための医薬調製物は、式（Ｉ）の化合物に固形賦形剤を添加し、結果として生じた混合剤を任意で粉砕し、さらに錠剤もしくは糖衣錠コアを入手するために必要であれば適切な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工処理することによって入手できる。適切な賦形剤には、例えば充填剤およびセルロース調製物が含まれる。所望の場合は、錠剤分解剤を添加することができる。
【００６７】
吸入によって投与するためには、本発明の化合物は便利にも、適切な噴射剤を使用して、加圧パックもしくは噴霧器からエアゾールスプレー噴霧の形状で送達される。加圧エアゾールの場合には、用量単位は計量された量を送達するバルブを提供することによって決定できる。化合物と例えば乳糖もしくはデンプンのような適切な粉末基剤との混合粉末を含有する、吸入剤または吸入器で使用するための例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを調製できる。
【００６８】
本化合物は、例えばボーラス注射もしくは持続注入による注射によって非経口投与するために調製できる。注射用の調製物は単位用量形で、例えば保存料が添加されたアンプルもしくは複数回投与容器で提供できる。組成物は、懸濁液、溶液または油性もしくは水性賦形剤中の乳濁液のような形状を取ることができ、さらに懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤のような製剤補助剤を含有することができる。
【００６９】
非経口投与のための医薬調製物には、水溶形の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液は適切な注射用油性懸濁剤として調製できる。適切な脂肪親和性溶媒もしくは賦形剤には脂肪油もしくは合成脂肪酸エステルが含まれる。注射用水性懸濁剤は懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。任意で、懸濁液はさらにまた適切な安定化剤もしくは化合物の溶解性を増加させて高度に濃縮した溶液の調製を可能にする物質を含有することができる。あるいはまた、本発明の組成物は使用前に例えば無菌の発熱性物質を含まない水のような適切な賦形剤を用いて構成するための散剤形であってもよい。
【００７０】
本発明の化合物は、さらにまた例えば座剤もしくは停留浣腸のような、従来型座剤基剤を含有する直腸内組成物に調製することもできる。これまでに説明した調製物に加えて、化合物はさらにまたデポー製剤として調製することもできる。このような持続型調製物は、埋植（例えば、皮下もしくは筋肉内に）または筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば化合物は適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、溶けにくい誘導体類として、例えば、やや溶けにくい塩として、用いて調製できる。
【００７１】
本発明の多数の化合物は薬学的に適合する対イオンを含む塩として提供できる。そのような医薬上許容される塩基付加塩は、生物学的有効性および遊離酸の特性を保持している、さらに適切な無機もしくは有機塩基との反応によって入手される塩である。
【００７２】
詳細には、式（Ｉ）の化合物は、例えばデンプンもしくは乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形状、またはカプセル剤もしくは膣座剤で、単独もしくは賦形剤との混和剤のどちらかで、または香料添加剤もしくは着色剤を含むエリキシル剤もしくは懸濁剤の形状で、経口、口腔内、または舌下投与することができる。そのような液状調製物は医薬上許容される例えば懸濁化剤のような添加物を用いて調製できる。化合物はさらにまた、例えば静脈内、筋肉内、皮下、または冠動脈内のように非経口注射できる。非経口投与のためには、化合物は血液と等張性である溶液を作製するために例えば塩またはマンニトールもしくはグルコースのような単糖類のような他の物質を含有できる無菌水溶液の形で最もよく使用される。
【００７３】
獣医学的使用のためには、式（Ｉ）の化合物またはその非毒性塩を通常の獣医学実践に従って適切に許容される調製物として投与する。獣医は、特定動物のために最も適切な投与レジメンおよび投与経路を容易に決定することができる。
【００７４】
従って、本発明はまた別の態様では医薬上許容される希釈剤もしくはそのための担体と一緒に、式（Ｉ）の化合物を備える医薬組成物を提供する。さらに本発明によって式（Ｉ）の化合物を備える医薬組成物を調製するプロセスが提供されるが、そのプロセスは医薬上許容される希釈剤もしくはそのための担体と一緒に、式（Ｉ）の化合物を混合するステップを備える。
【００７５】
特定実施形態では、本発明はヒトを含む雄性動物における勃起障害、または雌性動物における興奮障害の治療もしくは予防療法のための医薬組成物を含んでおり、その組成物は医薬上許容される希釈剤もしくは担体と一緒に式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩を備えている。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、当分野において知られている何らかの適切な方法によって、または本発明の一部を形成する下記のプロセスによって調製できる。下記の方法では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上記の構造式（Ｉ）で定義されている通りである。詳細には、参照してここに組み込まれるＤａｕｇａｎに付与された米国特許第５，８５９，００６号は、構造式（ＩＩＩ）の化合物の調製を開示している。
【００７７】
【化１９】
【００７８】
Ｄａｕｇａｎに付与された米国特許第５，８５９，００６号は、構造式（ＩＩＩ）の化合物の調製を教示しているが、式中Ｒ０はＨであり、構造式（ＩＶ）を有するトリプトファンエステルから始まっている：
【００７９】
【化２０】
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、構造式（Ｖ）の適切に置換されたトリプトファンエステルを使用して式（ＩＩＩ）の化合物と類似する方法で調製できる：
【００８１】
【化２１】
【００８２】
構造式（Ｖ）の多数の置換トリプトファンエステルは市販で入手でき、さらに必要であれば他の置換エステルへ転換することができる。置換トリプトファンエステルはさらにまた、Ｓ． Ｗａｇａｗ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２１， ｐ． １０２５１ （１９９９） およびＭｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５１， ｐ． ５１０６ （１９８６）に記載されているように、例えば置換インドールから調製することもできる。これらの置換トリプトファンエステルは、構造式（Ｉ）の組成物を提供するためにＤａｕｇａｎに付与された米国特許第５，８５９，００６号に開示された合成方法において使用できる。
【００８３】
構造式（Ｉ）の化合物を提供するために保護基を有機合成化学の一般原理に従って利用できることが理解されなければならない。クロロ蟻酸ベンジルおよびクロロ蟻酸トリクロロエチルのような保護化合物および保護基は当業者にはよく知られているが、例えばＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔｈｉｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ＮＹ， ＮＹ（１９９９）を参照されたい。これらの保護基は、必要であれば当業者によく知られている適切な塩基性、酸性、または水素添加分解条件によって取り除かれる。従って、当業者であればここで詳細には例示されていない構造式（Ｉ）の化合物を調製できる。
【００８４】
さらに、式（Ｉ）の化合物は他の式（Ｉ）の化合物に転換できる。そこで、例えば特定のＲ４置換基は別の適切に置換された式（Ｉ）の化合物を調製するために相互転換させることができる。適切な相互転換の例には、ニトロからアミノ、適切な手段（例、ＳｎＣｌ２のような還元剤、またはパラジウム−炭素のようなパラジウム触媒）によるＯＲａからヒドロキシ、または標準アシル化もしくはスルホニル化条件を使用したアミノから例えばアシルアミノもしくはスルホニルアミノのような置換アミノが含まれるが、これらに限定されない。Ｒ１が置換二環系を表す場合には、適切な相互転換はパラジウム触媒を用いた処理によるような置換基の除去を含んでいてよく、それによって例えばベンジル置換基が適切な二環系から除去される。
【００８５】
構造式（Ｉ）の化合物は上記の方法によって式（ＩＶ）の適切な立体異性体からの個別立体異性体として、または式（ＩＶ）の適切なラセミ化合物からのラセミ混合物として調製できる。本発明の化合物の個別立体異性体は、当分野において知られているラセミ混合物をそれらの構成立体異性体へ分離するための方法を使用する、例えばＨｙｐｅｒｓｉｌナフチル尿素のようなキラルカラム上でのＨＰＬＣを使用する、または立体異性体の塩の分離を使用する分解によってラセミ化合物から調製できる。本発明の化合物は、溶媒分子と関連して結晶化形によって、または適切な溶媒の蒸発によって分離できる。
【００８６】
塩基性中心を含有する式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は従来型方法で調製できる。例えば、遊離塩基の溶液は正味もしくは適切な溶液中の適切な酸を用いて処理することができ、結果として生じた塩は真空下での反応溶媒の濾過または蒸発のどちらかで分離する。医薬上許容される塩基付加塩は、適切な塩基を用いて式（Ｉ）の化合物の溶液を処理することにより類似方法で入手できる。両方のタイプの塩を形成させる、またはイオン交換樹脂法を使用して相互転換させることができる。従って、本発明のまた別の態様に従うと式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（例、水和物）を調製する方法が提供され、その後に（ｉ）塩形成、または（ｉｉ）溶媒和物（例、水和物）形成が実施される。
【００８７】
下記の添付の実施例では下記の略語を使用する：ｒｔ（室温）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ａｑ（水性）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＴｓＯＨ（ｐ−トルエンスルホン酸）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＭｅＮＨ２（メチルアミン）、ＨＯＡｃ（酢酸）、Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）、Ａｃ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
実施例 １ の調製
【００８８】
【化２２】
【００８９】
実施例１は、下記の合成スキームに示すように５−ヒドロキシ−ＤＬ−トリプトファンから調製した。５−ヒドロキシ−ＤＬ−トリプトファンは、ワイオミング州ミルウォーキーに所在するオールドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）製の市販で入手可能な化合物である。
【００９０】
【化２３】
【００９１】
【化２４】
【００９２】
中間物 １
５− ヒドロキシ −ＤＬ− トリプトファンメチルエステルヒドロクロリドの調製
塩化チオニル（２．１４ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−ＤＬ−トリプトファン（３．８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のスラリーへ０℃の窒素層下で添加した。生じた混合物を緩徐に室温へ加温し、１７時間攪拌した。その後減圧下で溶媒を除去し、５−ヒドロキシ−ＤＬ−トリプトファンメチルエステルヒドロクロリド（中間物１）を淡褐色の泡として入手した（５．０ｇ、１００％）：
【００９３】
【化２５】
【００９４】
中間物 ２
シス − β − カルボリンの調製
ＩＰＡ（２７ｍＬ）中の中間物１（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）とピペロナール（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）との混合液を８時間に渡り窒素層下で還流させながら加熱すると、その間に沈殿物が形成された（約４時間後）。結果として生じたスラリーを室温に冷却し、真空濾過し、さらに固体をＩＰＡで洗浄した（２×５ｍＬ）。濾液溶媒を減圧下で除去し、その残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液（２０ｍＬ）で中和した。酢酸エチルを用いて塩基性水性層を抽出し、その後結合した有機抽出液を減圧下で濃縮して黄色固形残留物を入手した。この残留物を塩化メチレン／酢酸エチル（４：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として中間物２を入手した（４２０ｍｇ、１２％）：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．５５；
【００９５】
【化２６】
【００９６】
トランスカルボリンもまた黄色の固体として入手したが、特徴付けは実施しなかった（４２０ｍｇ、１２％）。ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．２０。
中間物 ３
（＋／−）− シス −２− クロロアセチル − β − カルボリンの調製
塩化クロロアセチル（０．３６ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）中の中間物２（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）の混合液へ０℃の窒素層下で滴下法により添加し、生じた混合液を５℃で２．５時間攪拌した。生じた褐色の溶液を塩化メチレン（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）を用いて連続的に洗浄した。硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）の上方を通して有機層を乾燥させ、その後溶媒を減圧下で除去して粘性の黄色の油として中間物３（０．９５ｇ）を入手した。これを精製せずに使用した：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．９２。
実施例 １
（＋／−， シス ）−６− ベンゾ ［１，３］ ジオキソール −５− イル −１０− ヒドロキシ −２− メチル −２，３，６，７，１２，１２ａ− ヘキサヒドロ − ピラジノ ［１ ’ ，２ ’ ：１，６］ ピリド ［３，４−ｂ］ インドール −１，４− ジオンの調製
粗中間物３（０．９５ｇ）、メチラミン（４．５ｍＬ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ、９ｍｍｏｌ）、およびメタノール（８ｍＬ）の混合液を窒素層下の５０℃で５時間加熱し、その後生じた混合液を４０℃で１７時間加熱した。生じた橙色のスラリーを室温へ冷却し、その後沈殿物を真空濾過によって収集した。固体をメタノールで洗浄し（５×２ｍＬ）、５時間かけてジエチルエーテル中でスラリー化させ、その後固体を真空濾過で収集した。次に固体を２４時間かけて７０℃で真空炉中で乾燥させ、白色粉末として実施例１の化合物を入手した（０．３３ｇ、２つのステップに対して６４％）。所望のシス異性体はＮＯＥ（核オーバーハウザー効果）差実験によって確認された（１．０％増加）：ｍｐ ３２２−３２８℃：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１：０．４ 塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール）＝０．５５；
【００９７】
【化２７】
【００９８】
実施例 ２ の調製
【００９９】
【化２８】
【０１００】
実施例２は、下記の合成スキームに示すように５−メトキシ−ＤＬ−トリプトファンから調製した。５−メトキシ−ＤＬ−トリプトファンは、ワイオミング州ミルウォーキーに所在するＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．製の市販で入手可能な化合物である。
【０１０１】
【化２９】
【０１０２】
【化３０】
【０１０３】
中間物 ４
５− メトキシ −ＤＬ− トリプトファンメチルエステルの調製
塩化チオニル（１．０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２２ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−ＤＬ−トリプトファン（２．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のスラリーへ０℃の窒素層下で添加した。生じた混合物を緩徐に室温へ加温し、１７時間攪拌し、その後減圧下で溶媒を除去した。生じた残留物を水（２０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を用いて中和し、塩化メチレンを用いて２度抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して５−メトキシ−ＤＬ−トリプトファンメチルエステル（中間物４）を淡褐色の固体として入手した（１．５５ｇ、７３％）：
【０１０４】
【化３１】
【０１０５】
中間物 ５
（＋／−）− シス − β − カルボリンの調製
トリフルオロ酢酸（０．６５ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）中の中間物４（１．６ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）とピペロナール（１．１７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の混合液へ０℃の窒素層下で添加した。生じた混合液を室温へ加温し、その後４８時間攪拌した。反応混合液を塩化メチレン（７０ｍＬ）で希釈し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を用いて中和した。有機層を減圧下で濃縮し、塩化メチレン／酢酸エチル（８：１）を用いて溶出することにより残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として中間物５を入手した（８８２ｍｇ、３６％）：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．６９；
【０１０６】
【化３２】
【０１０７】
トランスカルボリンもまた黄色の固体として入手したが、特徴付けは実施しなかった（８５０ｍｇ、３５％）。ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．４０。
中間物 ６
（＋／−）− シス −２− クロロアセチル − β − カルボリンの調製
塩化クロロアセチル（０．２１ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１８ｍＬ）中の中間物５（８８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）の混合液へ窒素層下の０℃で滴下法により添加し、生じた混合液を０℃で２時間攪拌した。生じた褐色の溶液を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を用いて連続的に洗浄した。硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）の上方を通して有機層を乾燥させ、その後溶媒を減圧下で除去して黄色の泡として中間物６（１．１４ｇ）を入手し、これを精製せずに使用した：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．９２。
実施例 ２
（ トランス ）−６−（１，３− ベンゾジオキソール −５− イル −１０− メトキシ −２− メチル −２，３，６，７，１２，１２ａ− ヘキサヒドロ − ピラジノ ［１ ’ ，２ ’ ：１，６］ ピリド ［３，４−ｂ］ インドール −１，４− ジオンの調製
メタノール（１２ｍＬ）中の粗中間物６（１．１４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、メチラミン（５ｍＬ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ、１０ｍｍｏｌ）の混合液を窒素層下の５０℃で６時間加熱し、その後生じた混合液を室温で１７時間加熱した。生じた沈殿物を真空濾過によって分離し、その後固体をメタノールで洗浄し（２×５ｍＬ）、２４時間かけて６０℃で真空炉中で乾燥させ、白色粉末として実施例２の化合物を入手した（０．６５ｇ、２つのステップに対して７１％）：ｍｐ ２５９−２６１℃：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール）＝０．３５；
【０１０８】
【化３３】
【０１０９】
実施例２の相対的立体化学は差ＮＯＥ実験によってシス異性体であると確証された（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．３７ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．１２ｐｐｍでのＣ６陽子への正のＮＯＥ増強（２．３％）。
実施例 ３ の調製
【０１１０】
【化３４】
【０１１１】
実施例３は下記の合成スキームに示すように６−メトキシ−Ｄ−トリプトファンエチルエステルから調製した。６−メトキシ−Ｄ−トリプトファンエチルエステルは、ワイオミング州ミルウォーキーに所在するオールドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）製の市販で入手可能な化合物である。
【０１１２】
【化３５】
【０１１３】
【化３６】
【０１１４】
中間物 ７
シス − β − カルボリンの調製
トリフルオロ酢酸（０．２９５ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）中の６−メトキシ−Ｄ−トリプトファンエチルエステル（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）とピペロナール（５７３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の混合液へ０℃の窒素層下で添加し、生じた混合液を室温へ一晩加温し、その後３日間攪拌した。反応混合液を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を用いて中和した。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で溶媒を除去して、褐色の固形残留物を入手した。塩化メチレン／酢酸エチル（１０：１）を用いて溶出することにより残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として中間物７を入手した（１２０ｍｇ、１５％）：ＴＬＣ Ｒｆ（１０：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．５７；
【０１１５】
【化３７】
【０１１６】
トランス−β−カルボリンもまた黄色の固体として入手したが、特徴付けは実施しなかった（１６０ｍｇ、２０％）。ＴＬＣ Ｒｆ（１０：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．２９。
中間物 ８
シス −２− クロロアセチル − β − カルボリンの調製
塩化クロロアセチル（０．０３０ｍＬ、０．３７３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中の中間物７（１２０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３７３ｍｍｏｌ）の混合液へ０℃の窒素層下で滴下法により添加し、生じた混合液を０℃で１．５時間攪拌した。生じた褐色の溶液を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）を用いて洗浄し、溶媒を減圧下で除去して黄色固形として中間物８を入手し、これを精製せずに使用した（１７９ｍｇ）：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．９２。
実施例 ３
（６Ｒ，１２ａＲ）−６− ベンゾ ［１，３］ ジオキソール −５− イル −９− メトキシ −２− メチル −２，３，６，７，１２，１２ａ− ヘキサヒドロ − ピラジノ ［１ ’ ，２ ’ ：１，６］ ピリド ［３，４−ｂ］ インドール −１，４− ジオンの調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の粗中間物８（１７９ｍｇ）およびメチラミン（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ、１０ｍｍｏｌ）の混合液を窒素層下の５０℃で６時間加熱した。メチラミンの第２部分（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合液を４０℃でさらに１６時間攪拌した。生じた橙色のスラリーを室温へ冷却し、その後混合液を約５ｍＬへ濃縮した。生じた沈殿物を真空濾過によって分離し、その後固体をメタノールで洗浄し（３×２ｍＬ）、７０℃の真空炉中で乾燥させ、黄色がかった白色の粉末として実施例３の化合物を入手した（０．０８５ｇ、２つのステップを終了して７１％）：ｍｐ ２８８−２９３℃：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール）＝０．３８；
【０１１７】
【化３８】
【０１１８】
実施例３の相対的立体化学は一連の差ＮＯＥ実験によって所望のシス異性体であると確証された：４．３８ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．０９ｐｐｍでのＣ６陽子への正のＮＯＥ増強；４．３８ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．０９ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子への正のＮＯＥ増強。キラルＨＰＬＣ解析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、２５０×４．６ｍｍ、保持時間＝２０．９分間；１：１ イソプロパノール／ヘキサン；流量＝１．０ｍＬ／分；検出器＠２２０ｎｍ；２５℃）は、純度９９．８％の１つの主要ピークを示した。
実施例 ４ の調製
【０１１９】
【化３９】
【０１２０】
実施例４は下記の合成スキームに示すように６−ブロモ−ＤＬ−トリプトファンエチルエステルヒドロクロリド、すなわち中間物９から調製した。中間物９は、４−ブロモ−２−ニトロトルエンから４つのよく知られている合成ステップで調製した。４−ブロモ−２−ニトロトルエンは、ワイオミング州ミルウォーキーに所在するＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．製の市販で入手可能な化合物である。
【０１２１】
【化４０】
【０１２２】
【化４１】
【０１２３】
【化４２】
【０１２４】
【化４３】
【０１２５】
中間物 １１
６− ブロモインドールの調製
中間物１１の合成は、Ｍ．Ｐ． Ｍｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５１， ｐ． ５１０６（１９８６）；およびＫ．Ｌ． Ｒｉｎｅｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １０９， ｐ． ３３７８（１９８７）の中で開示されている。
【０１２６】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロトルエン（２０ｇ、９３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（８ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３７ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を窒素層下の１１０℃で２時間加熱した。この混合液を冷却し、その後水（１．５Ｌ）を用いて希釈してエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出液を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去して、濃紫色の結晶として中間物１０を入手したところ、これはそれ以上精製せずに使用するのに適していた（２７．９ｇ）：ＴＬＣ Ｒｆ（１：４ 酢酸エチル／クロロホルム）＝０．７７。
【０１２７】
酢酸（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解させた粗中間物１０（２５ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛顆粒（３０ｇ、４５９ｍｍｏｌ）を７５℃で３０分間かけて添加し、その後この混合液をさらに１時間攪拌した。懸濁液を冷却し、濾過し、酢酸エチルを用いて抽出した（２×２Ｌ）。結合した有機抽出液を水（２×２Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５００ｍＬ）、および食塩水（２×５００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）の上方を通して乾燥させ、さらに濾過した。減圧下で溶媒を除去して紫色の残留物を入手し、これをヘキサン／塩化メチレン（１：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、青色がかった白色粉末として６−ブロモインドール（中間物１１）を入手した（４．９ｇ、２つのステップを終了して２７％）：ＴＬＣ Ｒｆ（１：９ 酢酸エチル／クロロホルム）＝０．８１。陽子ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は既知の化合物と同一であった。
中間物 ９
６− ブロモ −ＤＬ− トリプトファンエチルエステルヒドロクロリドの調製
中間物１２の合成は、Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ＣＨｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．，ｐ． １０８９（１９７９）；Ｕ． Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， ｐ． ７８５（１９８５）；およびＵ． Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２３，ｐ． ４９１１（１９８２）に開示されている。
【０１２８】
水（５０ｍＬ）およびクロロホルム（５０ｍＬ）中の硫酸ヒドロキシルアミンの二相性混合液（６．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）へブロモピルビン酸エチル（１０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴下法により添加し、その混合液を室温で３時間攪拌した。その混合液を濾過し、有機層を窒素減圧下で濃縮して白色の固体としてのオキシム中間産物１５を入手し、これをそれ以上精製せずに使用した（１５．９ｇ、９５％）：ＴＬＣ Ｒｆ（１：４ 酢酸エチル／クロロホルム）＝０．１２。
【０１２９】
塩化メチレン（５０ｍＬ）中の中間物１１（４．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）および中間物１５（７．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）の濃緑色の溶液へ室温の窒素層下で粉末状の炭酸ナトリウム（４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を７時間攪拌し、その後混合液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、濃緑色の油として中間物１２を入手したところ、これはそれ以上精製せずに使用するのに適していた（９．６ｇ）：ＴＬＣ Ｒｆ（１：９ 酢酸エチル／クロロホルム）＝０．１８。
【０１３０】
数片のアルミ箔（５ｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和塩化水銀（ＩＩ）溶液、水およびエタノール中へ連続的に浸漬させることによってアルミニウムアマルガムを調製した。その後アルミニウム片を室温でエーテル（１００ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の粗中間物１２の溶液へ添加した。灰色の懸濁液を２４時間攪拌し、その後濾過した。有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去して濃緑色の残留物を入手し、これをエーテル塩酸（エーテル中で１Ｍ）で処理した。真空濾過によって固体を収集し、６０℃の真空炉で一晩かけて乾燥させ、濃赤色粉末として中間物９を入手した（３．３ｇ、２つのステップを終了して３８％）：
【０１３１】
【化４４】
【０１３２】
中間物 １３
シス − β − カルボリンの調製
飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）中の濃緑色の中間物９（３．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、生じた混合液を１０分間攪拌した。その後有機相をＮａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過した。減圧下で用量２０ｍＬへ濃縮し、窒素層下で０℃へ冷却した。この溶液へピペロナール（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、さらにトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を室温へ一晩加温した。この反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で中和した。有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して褐色の油を入手した。この残留物を酢酸エチル／クロロホルム（１：１９）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色の固体として中間物１３を入手した（０．８８ｇ、２０％）：ＴＬＣ Ｒｆ（１：９ 酢酸エチル／クロロホルム）＝０．６０；
【０１３３】
【化４５】
【０１３４】
トランス−β−カルボリンもまた淡黄色の固体として入手したが、特徴付けは実施しなかった（０．６０ｇ、１４％）：ＴＬＣ Ｒｆ（１：９ 酢酸エチル／クロロホルム）＝０．３３。
中間物 １４
シス −２− クロロアセチル − β − カルボリンの調製
塩化クロロアセチル（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中の中間物１３（０．８８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃の窒素層下で滴下法により添加した。この混合液を室温へ緩徐に加温し、５時間攪拌した。生じた白色懸濁液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して琥珀色の泡として中間物１４を入手し、これをそれ以上精製せずに使用した（１．０３ｇ）：ＴＬＣ Ｒｆ（１：９ 酢酸エチル／クロロホルム）＝０．７６。
中間物 １６
メタノール（１０ｍＬ）中の粗中間物１４（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ）を窒素層下で還流させながら２時間加熱し、その後生じた橙色の懸濁液を室温へ冷却した。真空濾過により固体を収集し、６０℃の真空炉で一晩乾燥させて白色粉末としての中間物１５を入手した（０．４５ｇ、２つのステップを終了して４９％）：ｍｐ３２４−３３０℃；ＴＬＣ Ｒｆ（１：９ メタノール／クロロホルム）＝０．７８；
【０１３５】
【化４６】
【０１３６】
Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４に対する分析計算値： 実測値： 中間物１５の立体化学は一連の差ＮＯＥ実験によって所望のシス異性体であると確証された：４．３９ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．１１ｐｐｍでのＣ６陽子および３．５２ｐｐｍでのＣ１２陽子への正のＮＯＥ増強；６．１１ｐｐｍでのＣ６陽子から４．３９ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子への正のＮＯＥ増強。
実施例 ４
（＋−， シス ）−６− ベンゾ ［１，３］ ジオキソール −５− イル −２− メチル −９− フェニル −２，３，６，７，１２，１２ａ− ヘキサヒドロ − ピラジノ ［１ ’ ，２ ’ ：１，６］ ピリド ［３，４−ｂ］ インドール −１，４− ジオンの調製
ボロン酸フェニル（０．０９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中の中間物１６（０．１７２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、水酸化バリウム八水和物（０．５８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の脱ガス混合液へ添加し、生じた混合液を室温で４８時間攪拌した。追加のボロン酸フェニル（０．０９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後この混合液を室温でさらに１２時間攪拌した。セライトプラグを通しての真空濾過によってパラジウム触媒を除去し、生じた濾液を減圧下で濃縮し、塩化メチレン／酢酸エチル（４：１）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して白色の固体を入手した。この固体をさらに塩化メチレンからの再結晶化によって精製し、その後に真空濾過して固体を入手し、これを６０℃の真空下で一晩かけて乾燥させて白色の固体として実施例４を入手した：ｍｐ１９８−２０８℃；ＴＬＣ Ｒｆ（１：４ 酢酸エチル／クロロホルム）＝０．３７；
【０１３７】
【化４７】
【０１３８】
ＨＰＬＣ解析（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、１５０×３．５ｍｍ。保持時間＝１０．９分間；２０分かけて３０／０．８５：７０／０．１ アセトニトリル／ＴＦＡ：水／ＴＦＡから１００／０．８５アセトニトリル／ＴＦＡ；流量＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ；検出器＠２２０ｎｍ；２５℃）は、９１．５％の純度で１つのピークを示した。キラルＨＰＬＣ解析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、２５０×４．６ｍｍ、保持時間＝１２．９および１７．４分間；１：１ イソプロパノール／ヘキサン；流量＝０．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出器＠２２０ｎｍ；２５℃）は、比率５４：４２および総純度９６．６％で２つの主要ピークを示した。中間物４の相対的立体化学は一連の差ＮＯＥ実験によって所望のシス異性体であると確証された：４．３４ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．７９ｐｐｍでのＣ６陽子への正のＮＯＥ増強；６．７９ｐｐｍでのＣ６陽子から４．３４ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子への正のＮＯＥ増強。
実施例 ５ の調製
【０１３９】
【化４８】
【０１４０】
実施例５は、下記の合成スキームに示すようにインドール−６−カルボン酸から調製した。インドール−６−カルボン酸は、市販で入手可能な化合物である。下記の合成スキームの態様はＹ． Ｙｏｋｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ， ４０， ｐ． ７８０３（１９９０）；およびＨ． Ｒ． Ｓｎｙｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ７７， ｐ．１２５７（１９５５）に開示されている。
【０１４１】
【化４９】
【０１４２】
【化５０】
【０１４３】
【化５１】
【０１４４】
【化５２】
【０１４５】
中間物 １７
Ｎ− アセチル −６− カルボキシトリプトファンの調製
氷酢酸（５０ｍＬ）中のインドール−６−カルボン酸（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＤＬ−セリン（３．２５ｇ、３１ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（８．８ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）の混合液を８０℃の窒素層下で２４時間加熱した。生じた褐色の溶液を室温へ冷却し、その後減圧下で溶媒を除去して褐色の泡として中間物１７を入手し、これをそれ以上精製せずに使用した（１１．０ｇ）；
【０１４６】
【化５３】
【０１４７】
中間物 １８
６− カルボキシトリプトファンの調製
粗中間物１７（１１．０ｇ）の溶液を水酸化ナトリウム１５％水溶液中で１８時間加熱した。その混合液を０℃へ冷却し、その後酢酸を用いてｐＨ５ へ酸化させ、その後でこの溶液を減圧下で濃縮した。残留物を水（５００ｍＬ）中でスラリー化させ、さらに減圧下の濾過により固体を収集し、１００℃の真空炉で１８時間かけて乾燥させ、灰色の固体として中間物１８を入手した（２．６ｇ、２つのステップを終了して３４％）。中間物１８の第２部分を濾液から回収した（０．７５ｇ、２つのステップを終了して１０％）：
【０１４８】
【化５４】
【０１４９】
中間物 １９−２１
６− メチルカルボキシトリプトファンの調製
塩化チオニル（０．８４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）中の中間物１８の懸濁液（０．７５ｇ、３０２ｍｍｏｌ）へ０℃の窒素層下で滴下法により添加し、その後混合液を室温へ加温して２０時間攪拌した。生じた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（２×５０ｍＬ）で抽出し、酢酸を用いてｐＨ６へ酸化させた。生じたスラリーを濾過し、その後水を少しずつ用いて洗浄し、室温の真空炉で乾燥させて褐色の固体として中間物１９と２０の混合物を入手した（４００ｍｇ、５１％）。
【０１５０】
塩化チオニル（０．４５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）中の中間物１９および２０のスラリー（３１６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）へ０℃の窒素層下で滴下法により添加した。この混合液を室温へ加温し、３時間攪拌し、その後この混合液をさらに２時間攪拌しながら５０℃へ加熱した。減圧下で溶媒を除去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて残留物を希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して褐色の油（３１０ｍｇ、９３％）として中間物２１を入手した：ＴＬＣ Ｒｆ（５：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．１：
【０１５１】
【化５５】
【０１５２】
中間物 ２２
β − カルボリンの調製
中間物２１（４９５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ピペロナール（４７９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８０ｍｇ）の混合液をトルエン中で還流させ、窒素層下で５時間かけてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ（ディーン・スターク）トラップによって水分を除去した。濃褐色の混合液を室温へ冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。その後混合液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および食塩水（２０ｍＬ）を用いて連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物は塩化メチレン／酢酸エチルの混合液（５：１、１０ｍＬ）中でスラリー化し、このスラリーを減圧下で濾過してシス−およびトランス−中間物２２の混合液を入手し、これを特徴付けせずに使用した（３１１ｍｇ、４２％）。
中間物 ２３
シス−２−クロロアセチル−β−カルボリンの調製
塩化クロロアセチル（０．０７６ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）中の中間物２２（３１１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、シスおよびトランス異性体の混合物）およびトリエチルアミン（０．１３８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合液へ０℃の窒素層下で滴下法により添加した。生じた混合液を０℃で１時間攪拌し、その後室温へ加温し、さらに１２時間攪拌した。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および食塩水（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）の上方を通して乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して黄色の泡を入手した。混合物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として中間物２３を入手したが、これは特徴付けしなかった（１９５ｍｇ、５３％）：ＴＬＣ Ｒｆ（２：１ ヘキサン／酢酸エチル）＝０．６２。後者の溶出したトランス−２−クロロアセチル−β−カルボリンを白色の固体として入手し、これも特徴付けしなかった（１６０ｍｇ、４３％）：ＴＬＣ Ｒｆ（２：１ ヘキサン／酢酸エチル）＝０．４０。
実施例 ５
（＋−， シス ）−６− ベンゾ ［１，３］ ジオキソール −５− イル −２− メチル −１，４− ジオキソ −１，２，３，６，７，１２，１２ａ− オクタヒドロ − ピラジノ ［１ ’ ，２ ’ ：１，６］ ピリド ［３，４−ｂ］ インドール −９− カルボン酸メチルエステルの調製
塩化メチレン（１８ｍＬ）中の中間物２３（１３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（６．２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）の混合液を窒素層下で４時間還流させた。生じた液を減圧下で濃縮させて黄色の固体を産生させ、これをメタノール（４ｍＬ）中で１時間攪拌した。固体を減圧下での濾過によって分離し、メタノール（５×１ｍＬ）を用いて洗浄し、７０℃の真空炉内で１７時間かけて乾燥させ、黄色がかった白色の固体として実施例５を入手した（１１７ｍｇ、９６％）：ｍｐ２９４−２９５℃；ＴＬＣ Ｒｆ（５：１：０．５ 塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール）＝０．６５；
【０１５３】
【化５６】
【０１５４】
ＨＰＬＣ解析（Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８カラム、１００×４．６ｍｍ。保持時間＝１０．３分間；４５：５５／０．０３ アセトニトリル：水／ＴＦＡ；流量＝０．５０ｍＬ／ｍｉｎ；検出器２５４ｎｍ；周囲温度）は、９９．７％の純度で１つのピークを示した。実施例５の立体化学は一連の差ＮＯＥ実験によって所望のシス異性体であると確証された：４．３０ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．２０ｐｐｍでのＣ６陽子への正のＮＯＥ増強；６．２０ｐｐｍでのＣ６陽子から４．３０ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子への正のＮＯＥ増強。
実施例 ６ の調製
（＋−， トランス ）−６− ベンゾ ［１，３］ ジオキソール −５− イル −２− メチル −１，４− ジオキソ −１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ− オクタヒドロピラジノ ［１ ’ ，２ ’ ：１，６］ ピリド ［３，４−ｂ］ インドール −９− カルボン酸の調製
【０１５５】
【化５７】
【０１５６】
実施例６は、下記の手順によって実施例５から調製した。
【０１５７】
実施例５（０．１２５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＨＬ（６ｍｌ）、２Ｎ 水酸化ナトリウム液（２ｍＬ）、およびメタノール（２ｍＬ）の混合液を８０℃で２４時間加熱した。生じた黄色の溶液を室温へ冷却し、水で希釈し、その後酢酸を用いてこの溶液をｐＨ６へ酸化させた。生じた溶液を減圧下で用量２０ｍＬへ濃縮し、さらに室温で一晩放置した。生じた固体沈殿物を減圧下での濾過によって分離し、その後さらに４０℃で２時間かけてジエチルエーテル（４ｍＬ）中で攪拌することによって精製した。生じた固体を減圧下での濾過によって分離し、ジエチルエーテル（５×１ｍＬ）を用いて洗浄し、９０℃の真空炉で４時間かけて乾燥させ、黄色がかった白色の固体として実施例６を入手した（０．０９３、７８％）：ｍｐ２４６−２５２℃；
【０１５８】
【化５８】
【０１５９】
ＨＰＬＣ解析（Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８カラム、１００×４．６ｍｍ。保持時間＝２５．４分間；３０：７０／０．０３ アセトニトリル：水／ＴＦＡ；流量＝０．５０ｍＬ／ｍｉｎ；検出器＠２５４ｎｍ；周囲温度）は、９８．９％の純度で１つのピークを示した。実施例６の立体化学は一連の差ＮＯＥ実験によって所望のトランス異性体であると確証された：４．３０ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．９９ｐｐｍでのＣ６陽子への正のＮＯＥ増強；６．９９ｐｐｍでのＣ６陽子から４．３０ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子への正のＮＯＥ増強。
実施例 ７ の調製
【０１６０】
【化５９】
【０１６１】
実施例７は、下記の合成スキームに示すように６−シアノインドールから調製した。６−シアノインドールは市販で入手可能な化合物である。
【０１６２】
【化６０】
【０１６３】
【化６１】
【０１６４】
【化６２】
【０１６５】
【化６３】
【０１６６】
中間物 ２４
グラミンの調製
酢酸（６ｍＬ）をジメチルアミン水溶液（７．０ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）へある速度で滴下法により添加し、溶液を５℃より低い温度で維持した。この混合液へホルムアルデヒド水溶液（４．２ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）を滴下法により添加した。生じた混合液を酢酸（３０ｍＬ）中の６−シアノインドール液（６．６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）へ１５分間かけて室温の窒素層下で添加した。生じた濃黄色液を室温で３時間攪拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）を用いて希釈し、その後０℃で１２時間貯蔵した。この溶液をデカンテーションし、さらに減圧下で溶媒を除去して白色の泡を入手した。この白色の泡を水（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３液を用いて塩基性ｐＨへ調整した。生じた混合液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）を用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色がかった白色の固体として中間物２４を入手した（６．２４ｇ、６５％）：
【０１６７】
【化６４】
【０１６８】
中間物 ２５
ジエステルの調製
エタノール（４０ｍＬ）中のマロン酸ジエチルホルムアミド（６．６１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン層下でナトリウム・エトキシド（１２．０ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ、エタノール中の２．７Ｍ液）を添加した。生じた混合液を室温で３０分間攪拌してスラリーを入手した。このスラリーに中間物２４（５．３９ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに硫酸ジメチル（５．１ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた透明な褐色の液を室温で攪拌すると、１５分後に沈殿物が形成した。生じたスラリーを室温で１６時間攪拌した。その後固体を減圧下の濾過によって除去し、濾液を濃縮させて橙色の固体としてジエチルエステル中間物２５を入手し、これをそれ以上精製せずに使用した（１０．９ｇ）：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．５０。
中間物 ２６
アミノジエステルの調製
メタノール（１２０ｍＬ）中の中間物２５（２７．１ｍｍｏｌ）の溶液へジエチルエーテル中の塩酸（５４ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液）を添加した。生じた溶液をアルゴン層下で一晩放置した。この混合液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（３×２００ｍＬ）で抽出した。結合した水性抽出液をＮａ２ＣＯ３でｐＨ８へ調整し、その後に塩化メチレン（３×２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出液をＮａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して橙色の油として中間物２６（２．５７ｇ、３０％）を入手した：
【０１６９】
【化６５】
【０１７０】
中間物 ２７
（＋／−）−６− シアノトリプトファンエチルエステルの調製
エタノール（８０ｍＬ）中の中間物２６（２．５７ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の混合液に水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．３７ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）液を添加した。生じた橙色の液を室温で１６時間攪拌し、その後さらに０．５当量の水酸化ナトリウム水溶液を添加した。この混合液を５時間攪拌し、酢酸でｐＨ６へ調整した。減圧下での溶液の濃縮で油が得られたので、これを２：１塩化メチレン／メタノール（６０／２０ｍＬ）中に溶解させ、その後還流させながら５時間加熱した。生じたスラリーを冷却し、その後減圧下での濾過によって固体を除去した。濾液を濃縮させ、水（１００ｍＬ）に溶解させ、その後塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して橙色の油として中間物２７（０．９１ｇ、４６％）を入手した：
【０１７１】
【化６６】
【０１７２】
中間物 ２８
（＋／−）− シス − β − カルボリンの調製
キシレン（３０ｍＬ）中の中間物２７（０．４９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ピペロナール（０．３７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１４５℃のアルゴン層下で１６時間加熱し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ（ディーン−スターク）トラップによって水分を除去した。生じた橙色の溶液を冷却し、塩化メチレン（１００ｍＬ）を用いて希釈し、その後飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して有機相を乾燥させ、橙色の油を入手した。塩化メチレン／酢酸エチル（６：１）を用いて溶出することにより残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、橙色の固体として中間物２８を入手した（０．２０ｇ、２７％）：ＴＬＣ Ｒｆ（５：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．５９；
【０１７３】
【化６７】
【０１７４】
後者の溶出トランス異性体もまた橙色の固体として分離された（０．１７ｇ、２３％）：ＴＬＣ Ｒｆ（５：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．２８；
【０１７５】
【化６８】
【０１７６】
中間物 ２９
（＋／−）− シス −２− クロロアセチル − β − カルボリン
塩化クロロアセチル（０．０５５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中の中間物２８（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃の窒素層下で添加し、その後その溶液を２時間に渡り室温へ加温した。生じた黄色の溶液を塩化メチレン（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して黄色の油としての中間物２９を入手したので、これをそれ以上精製せずに使用した：ＴＬＣ Ｒｆ（８：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．７６。
実施例 ７
（＋−， シス ）−６− ベンゾ ［１，３］ ジオキソール −５− イル −２− メチル −１，４− ジオキソ −１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ− オクタヒドロピラジノ ［１ ’ ，２ ’ ：１，６］ ピリド ［３，４−ｂ］ インドール −９− カルボニトリルの調製
メタノール（９．０ｍＬ）中のシス−２−クロロアセチル−β−カルボリン ７（０．５１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（５．１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）の溶液を５０℃で１６時間加熱した。生じた溶液を減圧下で濾過することにより分離すると青色がかった黄色の固体として実施例７が得られた（９４ｍｇ、４４％）：ｍｐ３２９−３３１℃；ＴＬＣ Ｒｆ（５：１：０．５ 塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール）＝０．５０；
【０１７７】
【化６９】
【０１７８】
ＨＰＬＣ解析（Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８カラム、１００×４．６ｍｍ。保持時間＝９．７４分間；４５：５５ ０．０３％アセトニトリル：水／ＴＦＡ；流量＝０．５０ｍＬ／ｍｉｎ；検出器２５４ｎｍ；周囲温度）は、１００．０％の純度で１つのピークを示した。アナログ実施例７の立体化学は一連の差ＮＯＥ実験によって所望のシス異性体であると確証された：４．４０ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．１７ｐｐｍでのＣ６陽子への正のＮＯＥ増強；６．１７ｐｐｍでのＣ６陽子から４．４０ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子への正のＮＯＥ増強。
実施例 ８ の調製
【０１７９】
【化７０】
【０１８０】
実施例８は、下記の合成スキームに示すように３−メチル−２−ニトロフェノールから調製した。中間物３１はＧ．Ｍ． Ｃａｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔ， ｐ． ９３（１９９４）およびＭ．Ｐ． Ｍｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５１， ｐ ５１０６（１９８６）に開示されている通りに調製し、Ｙ． Ｙｏｋｏｈａｍａ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ４０， ｐ． ７８０３（１９９９）およびＨ．Ｒ． Ｓｎｙｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ７７， ｐ． １２５７（１９５５）に開示されているように中間物３２へ転換させた。
【０１８１】
【化７１】
【０１８２】
【化７２】
【０１８３】
【化７３】
【０１８４】
【化７４】
【０１８５】
中間物 ３１
７− ベンジルオキシインドールの調製
臭化ベンジル（１５．４ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の３−メチル−２−ニトロ−フェノール（２０．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（６．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃の窒素層下で滴下法により添加した。生じた赤色溶液を室温へ緩徐に加温し、計１７時間に渡り攪拌した。生じた混合液を酢酸エチル（７００ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌し、さらに減圧下での濾過によって固体を除去した。淡黄色の濾液を減圧下で濃縮し、濃黄色残留物としての中間物３０を入手し、これをそれ以上精製せずに使用した（３１．８ｇ）：ＴＬＣ Ｒｆ（５：１ ヘキサン／酢酸エチル）＝０．５０。
【０１８６】
中間物３０（３１．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１１．０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）、および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５２ｍＬ、３９２ｍｍｏｌ）を３時間に渡り１１０℃の窒素層下で加熱した。冷却した混合液を水（１．５Ｌ）で希釈し、エーテル（２×５００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去すると濃赤色の油として中間物エナミンを入手し、これを精製せずに次のステップで直ちに使用した。
【０１８７】
メタノール（１５０ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中のエナミンの溶液を触媒量の１０％パラジウム−炭素（２ｇ、１０％湿性）を用いて処理し、生じた混合液を室温の水素大気（５０ｐｓｉ）下で２時間攪拌した。ラジウム触媒をＭｇＳＯ４（１０ｇ）を通しての真空濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して濃褐色の残留物を入手した。この残留物を酢酸エチル／クロロホルム（１：１９）により溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色がかった白色の固体としての中間物３１を入手した（３．８２ｇ、３つのステップを終了して２１％）：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ ヘキサン／酢酸エチル）＝０．６１；
【０１８８】
【化７５】
【０１８９】
中間物 ３２
（＋／−）−７− ベンジルオキシトリプトファンの調製
無水酢酸（０．５ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）中の中間物３１（０．５７５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＬ−セリン（０．２７０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のスラリーへ室温の窒素層下で添加した。生じた橙色の溶液を還流するまで加熱し、２４時間攪拌した。冷却した混合液をその後減圧下で濃縮し、濃赤色の油としての中間物Ｎ−アセチルトリプトファンを入手し、これを精製せずに直ちに使用した。
【０１９０】
３Ｎ水酸化ナトリウム中の中間物Ｎ−アセチルトリプトファンの懸濁液を還流させながら１７時間加熱し、その後室温へ冷却した。混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、木炭（１ｇ）を用いてスラリー化し、シリカゲルプラグ（２０ｇ）を通して濾過し、水（１００ｍＬ）を用いて溶出した。６Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を用いてこの濾液をｐＨ４へ酸化し、この溶液をＤＯＷＥＸ ５０Ｘ８−１００イオン交換樹脂（１００ｇ）のプラグを通して濾過し、濃縮水酸化アンモニウム／メタノール（１：３）を用いて溶出して灰色粉末として中間物３２を入手した（０．０４０ｇ、２つのステップを終了して５％）：
【０１９１】
【化７６】
【０１９２】
中間物 ３３
（＋／−）−７− ベンジルオキシトリプトファンメチルエステルヒドロクロリドの調製
塩化チオニル（０．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）中の中間物３２（０．６００ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ０℃の窒素層下で添加した。生じた混合液を５０℃へ加熱して１時間攪拌し、その後に室温へ冷却した。生じた濃緑色溶液を減圧下で濃縮して淡緑色粉末として中間物３３を入手し、これをそれ以上精製（０．７１０ｇ、１００％）せずに使用した：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ クロロホルム／メタノール）＝０．８７；
【０１９３】
【化７７】
【０１９４】
中間物 ３４
（＋／−）− シス − β − カルボリンの調製
無水イソプロパノール（１０ｍＬ）中の中間物３３（０．７１０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびピペロナール（０．３００ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素層下で還流させながら６時間加熱した。生じた橙色の溶液を室温へ冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３液（１ｍＬ）を用いて中和し、その後減圧下で溶媒を除去して褐色の固体を入手した。この残留物をクロロホルム／酢酸エチル（１９：１）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として中間物３４を入手した（０．１２０ｇ、１３％）：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ クロロホルム／酢酸エチル）＝０．５７；
【０１９５】
【化７８】
【０１９６】
後者の溶出したトランス異性体も無色の油として入手したが、特徴付けはしなかった（０．１９０ｇ、２１％）：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ クロロホルム／酢酸エチル）＝０．５１。
中間物 ３５
（＋／−）− シス −２− クロロアセチル − β − カルボリンの調製
塩化クロロアセチル（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中の中間物３４（０．１２０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃のアルゴン層下で添加し、その後１時間に渡って室温へ加温した。溶媒を減圧下で除去して黄色の粉末としての中間物３５を入手し、これをそれ以上精製せずに使用した：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ クロロホルム／酢酸エチル）＝０．７１。
実施例 ８
（＋／−， シス ）−６− ベンゾ ［１，３］ ジオキソール −５− イル −８− ベンジルオキシ −２− メチル −２，３，６，７，１２，１２ａ− ヘキサヒドロ − ピラジノ ［１ ’ ，２ ’ ：１，６］ ピリド ［３，４−ｂ］ インドール −１，４− ジオンの調製
メタノール（５ｍＬ）中の中間物３５（０．３ｍｍｏｌ）およびメチラミン（０．７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を５０℃で２０時間加熱した。生じた固体を減圧下で濾過によって分離し、青色がかった黄色粉末として実施例８を入手した（０．０９２ｇ、２つのステップを終了して７１％）；ｍｐ１５０−１６１℃；ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ クロロホルム／酢酸エチル）＝０．１９；
【０１９７】
【化７９】
【０１９８】
実施例８の立体化学は一連の差ＮＯＥ実験によって所望のシス異性体であると確証された：４．２３ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．１７ｐｐｍでのＣ６陽子への正のＮＯＥ増強；６．１７ｐｐｍでのＣ６陽子から４．２３ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子への正のＮＯＥ増強。
【０１９９】
下記の化合物は、実施例１から８の調製に類似する方法によって調製できる構造式（Ｉ）の化合物の追加の例である。
【０２００】
【化８０】
【０２０１】
【化８１】
【０２０２】
【化８２】
【０２０３】
【化８３】
【０２０４】
【化８４】
【０２０５】
【化８５】
【０２０６】
本発明の化合物は経口投与するための錠剤に調製することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は参照してここに組み込まれる国際特許出願第９６／３８１３１号に記載された共沈法によりポリマー担体を用いて分散剤に形成することができる。共沈分散剤は賦形剤と混合することができ、さらにこれを錠剤に加圧成形したり、任意でフィルムコートすることができる。
【０２０７】
ＰＤＥ５を阻害する能力について構造式（Ｉ）の化合物を試験した。化合物がＰＤＥ５活性を阻害する能力はその化合物についてのＩＣ５０値、即ち酵素活性の５０％阻害のために必要な阻害剤の濃度に関係する。構造式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値は組換えヒトＰＤＥ５を使用して測定した。
【０２０８】
本発明の化合物は、組換えヒトＰＤＥ５に対して典型的には約５０μＭ未満、および好ましくは約２５μＭ未満、およびより好ましくは約１５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。本発明の化合物は、組換えヒトＰＤＥ５に対して典型的には約１μＭ未満、およびしばしば約０．０５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。本発明の完全な長所を達成するために、本発明のＰＤＥ５阻害剤は約０．１ｎＭから約１５μＭのＩＣ５０値を有する。
【０２０９】
組換えヒトＰＤＥｓの生産およびＩＣ５０値の測定は当分野においてよく知られている方法によって遂行できる。典型的方法を下記に記載する：
ヒトＰＤＥｓの発現
Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ （酵母）における発現
ヒトＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５、およびＰＤＥ７の組換え生産は、Ｐｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， １８５， ｐｐ．３０８−３１８（１９９０）に記載された塩基性ＡＤＨ２プラスミドに由来する、酵母ＡＤＨ２プロモーターおよびターミネーター配列とＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ宿主が組み込まれた使用した酵母形質転換ベクターが、アクセッション番号ＡＴＣＣ７４４６５を付けてバージニア州マナッサスのＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）に１９９８年８月３１日に預託されたプロテアーゼ欠損菌株ＢＪ２−５４であったことを除いて、参照してここに組み込まれる米国特許第５，７０２，９３６号の実施例７に記載された組換え生産と同様に実施した。形質転換宿主細胞は微量金属およびビタミン類を含むｐＨ６．２の２Ｘ ＳＣ−ｌｅｕ倍地中で増殖させた。２４時間後に、ＹＥＰ培地含有グリセロールを最終濃度２Ｘ ＹＥＴ／３％グリセロールへ添加した。約２４時間後、細胞を採取し、洗浄し、−７０℃で貯蔵した。
ヒトホスホジエステラーゼの調製
ホスホジエステラーゼ活性の測定
調製物のホスホジエステラーゼ活性は下記の通りに測定した。木炭分離（ｃｈａｒｃｏａｌ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）法を利用したＰＤＥアッセイは本質的にはＬｏｕｇｈｎｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９９６）に記載されている通りに実施した。本アッセイでは、ＰＤＥ活性は［３２Ｐ］ｃＡＭＰもしくは［３２Ｐ］ｃＧＭＰを存在するＰＤＥ活性の量に比例して対応する［３２Ｐ］５’−ＡＭＰもしくは［３２Ｐ］５’−ＧＭＰへ転換させる。その後［３２Ｐ］５’−ＡＭＰもしくは［３２Ｐ］５’−ＧＭＰは量的にヘビ毒５’−ヌクレオチダーゼの作用によって遊離［３２Ｐ］リン酸塩および非標識アデノシンもしくはグアノシンへ転換された。従って、遊離した［３２Ｐ］リン酸塩の量は酵素活性と比例している。このアッセイは、４０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１μＭ ＺｎＳＯ４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、および０．１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する１００μＬ反応混合液において３０℃で実施した。ＰＤＥ酵素は、基質の＜３０％の完全加水分解を産生する量で存在した（線形アッセイ条件）。このアッセイは、基質（１ｍＭ ［３２Ｐ］ ｃＡＭＰもしくはｃＧＭＰ）を添加することで開始させ、混合液を１２分間インキュベートした。その後７５μｇのガラガラヘビ毒を添加し、インキュベーションを３分間持続させた（計１５分間）。反応は２００μＬの活性炭の添加によって停止させた（０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４中の２５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）。木炭を沈殿させるために遠心分離（７５０ Ｘ ｇで３分間）をした後、シンチレーション計数器で放射能を測定するために上清サンプルを採取し、ＰＤＥ活性を計算した。
Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ からの ＰＤＥ５ の精製
等量のＬｙｓｉｓ 緩衝液（２５ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ８、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭベンズアミジンおよび１０μＭ ＺｎＳＯ４）を用いて細胞ペレット（２９ｇ）を氷上で解凍した。細胞は、窒素を使用して２０，０００ｐｓｉでＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐ．製）中で溶解させた。細胞溶解液を遠心分離し、０．４５μｍのディスポーザブルフィルターを通して濾過した。この濾液をＱ ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（登録商標） ＦＡＳＴ−ＦＬＯＷ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）の１５０ｍＬカラムへ適用した。カラムを１．５容量の緩衝液Ａ（２０ｍＭ ビス−トリスプロパン、ｐＨ６．８、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＺｎＳＯ４）を用いて洗浄し、緩衝液Ａ中で１２５ｍＭ ＮａＣｌのステップ勾配、その後に緩衝液Ａ中で１２５−１，０００ｍＭ ＮａＣｌの線形濃度勾配を用いて溶出させた。線形濃度勾配からの活性分画は緩衝液Ｂ（２０ｍＭ ビス−トリスプロパン（ｐＨ６．８）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＺｎＳＯ４、および２５０ｍＭ ＫＣｌ）中の１８０ｍＬヒドロキシアパタイトカラムへ適用した。装填した後、カラムを２容量の緩衝液Ｂで洗浄し、緩衝液Ｂ中で０−１２５ｍＭリン酸カリウムの線形濃度勾配により溶出した。活性分画をプールし、６０％硫酸アンモニウムを用いて沈殿させ、緩衝液Ｃ（２０ｍＭ ビス−トリスプロパン、ｐＨ６．８、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＤＴＴおよび１０μＭ ＺｎＳＯ４）中に再懸濁させた。このプール液をＳＥＰＨＡＣＲＹＬＲ Ｓ−３００ ＨＲの１４０ｍＬカラムへ適用し、緩衝液Ｃを用いて溶出した。活性分画を５０％グリセロールへ希釈し、−２０℃で貯蔵した。
【０２１０】
生じた調製物の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動法）分析では約８５％であった。これらの調製物はタンパク質１ｍｇ当たり１分間当たり加水分解して約３μｍｏｌのｃＧＭＰの比放射能を有していた。
ｃＧＭＰ−ＰＤＥ への阻害作用
本発明の化合物のｃＧＭＰ−ＰＤＥ活性は、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， ３８４， ４３０（１９７５）から採用したワンステップ型アッセイを使用して測定した。反応培地は５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ酢酸マグネシウム、２５０μｇ／ｍＬ ５’−ヌクレオチダーゼ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、および０．１５ μＭ ８−［Ｈ３］−ｃＧＭＰを含有していた。他に特に明示していない場合は、使用した酵素はワシントン州ボセルに所在するＩＣＯＳ Ｃｏｒｐ．製のヒト組換えＰＤＥ５であった。
【０２１１】
本発明の化合物はアッセイにおいて最終的に２％で存在するようにＤＭＳＯ中に溶解させた。インキュベーション時間は３０分間で、その間に全基質転換は３０％を超えなかった。
【０２１２】
試験した化合物のＩＣ５０値は、典型的には１０ｎＭから１０μＭの範囲内の濃度を使用して濃度反応曲線から測定した。他のＰＤＥ酵素に対する標準方法を使用した試験は、本発明の化合物がｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ酵素に対して選択的であることを証明した。
生物学的データ
本発明に従った化合物は、典型的には５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示すことが発見された。本発明の代表的化合物についてのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データを下記の表に示した：
【０２１３】
【表１】
【０２１４】
明らかに、ここに記載した本発明の精神および範囲を逸脱することなく本発明の多数の修飾および変形を行うことは可能であり、このため添付のクレームに記載された制限しか課されない。
本発明は、一連の化合物、該化合物を調製するための方法、該化合物を含有する医薬組成物、および治療薬としてのそれらの使用に関する。詳細には、本発明は、環式グアノジン３’，５’−一リン酸特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥ）、特にＰＤＥ５の強力かつ選択的阻害剤であり、そのような阻害が心血管障害および勃起不全の治療を含めて有益であると考えられる様々な治療領域において有用性を有する化合物に関する。
【０００１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、下記の一般構造式（Ｉ）：
【０００２】
【化１２】
［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、アリールＣ１−３アルキル、およびヘテロアリールＣ１−３アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２はベンゼン、チオフェン、フラン、およびピリジンからなる群から選択された任意で置換された単環式芳香環および任意で置換された下記式の二環式環からなる群から選択されるが、
【０００４】
【化１３】
式中、縮合環Ａは飽和した、または部分的もしくは完全に不飽和の５もしくは６員環であり、炭素原子と任意で酸素、硫黄、および窒素から選択された１もしくは２個のヘテロ原子とを含む；
Ｒ３は水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される、
またはＲ１およびＲ３は共に５もしくは６員環の３もしくは４員環アルキルまたはアルケニル鎖を表す；
Ｒ４は独立して下記からなる群から選択される、
アリール、
Ｈｅｔ、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ＹＣ３−８シクロアルキル（式中、Ｙは酸素、硫黄もしくはＮＲａである）、
Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＯＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＨｅｔ、
ＯＲａ、
ＯＣ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、
ＯＣ２−４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＯＣ１−４アルキレンＨｅｔ、
ＯＣ２−４アルキレンＯＲａ、
ＯＣ１−４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
ＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）２、
ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）、
ニトロ（ＮＯ２）、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、
シアノ（ＣＮ）、
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
ＳＯ２Ｒａ、
ＳＯＲａ、
ＳＲａ、
およびＯＳＯ２ＣＦ３；
Ｒ５は水素、ハロゲン、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される；
またはＲ４およびＲ５はそれらが付加されている炭素原子と一緒に、飽和した、または部分的もしくは完全に不飽和の、任意で置換され、任意で酸素、硫黄、および窒素からなる群から選択された１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５、６もしくは７員環を形成している；
Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、およびＨｅｔからなる群から選択される；
Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、およびＨｅｔからなる群から選択される；
Ｒｃはどちらも任意でハロ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびＯＲａからなる群から選択された１個以上の置換基とどちらも任意で置換されたフェニルもしくはＣ４−６シクロアルキルである；
Ｈｅｔは飽和した、または部分的もしくは完全に不飽和の酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてさらに任意でＣ１−４アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）ＯＲｂと置換されている５もしくは６員環複素環基である；
ｑは１、２もしくは３である］を有する化合物および医薬上許容されるその塩および水和物に向けられる。
【０００６】
ここで使用する用語「アルキル」は指示された数の炭素原子を含有する直鎖状および分枝状の炭化水素基を含んでおり、典型的にはメチル、エチル、および直鎖状および分枝状のプロピル基およびブチル基である。炭化水素基は１６個までの炭素原子を含有できる。用語「アルキル」は「架橋アルキル」、即ち例えばノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、もしくはデカヒドロナフチルのようなＣ６−Ｃ１６二環式もしくは多環式炭化水素基を含んでいる。用語「シクロアルキル」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルのような環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素基であると定義されている。
【０００７】
「ヘテロシクロアルキル」は同様に、１〜３個の原子が酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され、残りの原子が炭素である３〜８個の原子を含む環であると定義されている。
【０００８】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は各々炭素−炭素二重結合もしくは炭素−炭素三重結合を含むことを除けば「アルキル」と同一であると定義されている。
【０００９】
用語「アルキレン」は、１個の置換基を有するアルキル基を意味する。例えば、用語「Ｃ１−３アルキレンアリール」は、１〜３個の炭素原子を含有していて１個のアリール基と置換されているアルキル基を意味する。ここで使用する用語「アルケニレン」は同様に定義されており、さらに指示された数の炭素原子および炭素−炭素二重結合を含んでおり、さらにエチエニレンのような直鎖状および分枝状アルケニレンを含んでいる。
【００１０】
用語「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、ここではフッ素、ホウ素、塩素、およびヨウ素を含むと定義されている。
【００１１】
用語「ハロアルキル」は、ここではフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、もしくはそれらの組み合わせのいずれかである１もしくは２個以上のハロ置換基と置換されたアルキル基であると定義されている。
【００１２】
用語「アリール」は、単独または組み合わせて、未置換または１もしくは２個以上、および特に１〜３個のハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルと置換されていてよく、例えばフェニルもしくはナフチルのような単環式もしくは多環式芳香族基、好ましくは単環式もしくは二環式芳香族基であると定義されている。典型的アリール基には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル等が含まれる。
【００１３】
用語「ヘテロアリール」は、１もしくは２個の芳香環を含有しており、芳香環に少なくとも１個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含有しており、さらに未置換または例えば１もしくは２個、および特に１〜３個のハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルのような置換基と置換されていてもよい単環式もしくは二環式環系であると定義されている。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミジゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれる。
【００１４】
用語「アルコキシアルキル」は、水素がアルコキシ基と置換されているアルキル基であると定義されている。用語「（アルキルチオ）アルキル」は、酸素原子ではなく硫黄原子が存在すること以外はアルコキシアルキルと同様であると定義されている。
【００１５】
用語「ヒドロキシ」は−ＯＨであると定義されている。
【００１６】
用語「アルコキシ」は−ＯＲであると定義されており、このときＲはアルキルである。
【００１７】
用語「ヒドロキシアルキル」は１個のアルキル基に付加されたヒドロキシ基であると定義されている。
【００１８】
用語「アミノ」は−ＮＨ２であると定義されており、用語「アルキルアミノ」は−ＮＲ２であると定義されているが、このとき少なくとも１個のＲはアルキルであり、第２のＲはアルキルもしくは水素である。
【００１９】
用語「アシルアミノ」はＲＣ（＝Ｏ）Ｎであると定義されており、このときＲはアルキルもしくはアリールである。
【００２０】
用語「アルキルチオ」は−ＳＲであると定義されており、このときＲはアルキルである。
【００２１】
用語「アルキルスルフィニル」はＲ−ＳＯ２であると定義されており、このときＲはアルキルである。
【００２２】
用語「アルキルスルホニル」はＲ−ＳＯ３であると定義されており、このときＲはアルキルである。
【００２３】
用語「ニトロ」は−ＮＯ２であると定義されている。
【００２４】
用語「トリフルオロメチル」は−ＣＦ３であると定義されている。
【００２５】
用語「トリフルオロメトキシ」は−ＯＣＦ３であると定義されている。
【００２６】
用語「シアノ」は−ＣＮであると定義されている。
【００２７】
ある好ましい実施形態では、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、アリールＣ２−３アルキル、およびヘテロアリールＣ２−３アルキルからなる群から選択される。
【００２８】
ある好ましい形態ではＲ２は任意で置換された下記式の二環式環系である：
【００２９】
【化１４】
［式中、二環式環は例えばナフタレンもしくはインデン、または例えばベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェン、もしくはベンゾブランのような複素環を表していてよい、または
【００３１】
【化１５】
［式中、ｎは整数１もしくは２であり、Ｘは独立してＣ（Ｒａ）２、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲａである］を表していてよい］Ｒ２置換基を含有する二環式環は、典型的にはフェニル環炭素原子によって分子の残りへ付加されている。
【００３３】
ある好ましい式（Ｉ）の化合物の群では、Ｒ２は任意で置換された下記の二環式環系によって表される：
【００３４】
【化１６】
［式中、ｎは１もしくは２であり、Ｘは独立してＣＨ２もしくはＯである］特に好ましいＲ２置換基には下記が含まれる：
【００３６】
【化１７】
この特に好ましい化合物群内では、二環式環に対する置換基の非限定的例にはハロゲン（例、塩素）、Ｃ１−３アルキル（例、メチル、エチルもしくはｉ−プロピル）、ＯＲａ（例、メトキシ、エトキシもしくはヒドロキシ）、ＣＯ２Ｒａ、ハロメチルもしくはハロメトキシ（例、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ）、シアノ、ニトロ、およびＮＲａＲｂが含まれる。
【００３８】
また別の実施形態では、Ｒ４はアリール、Ｈｅｔ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＹ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＲａＲｂ、ＯＣ２−４アルキレンＮＲａＲｂ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃからなる群から選択される、またはＲ４およびＲ５はそれらが付加されている炭素原子と一緒に、飽和した、または部分的もしくは完全に不飽和の、任意で置換され、任意で１もしくは２個のヘテロ原子を含有している５もしくは６員環を形成している。
【００３９】
式（Ｉ）の一般範囲内の化合物の特に好ましいサブクラスは、下記の式（ＩＩ）
【００４０】
【化１８】
の化合物および医薬上許容される塩およびその溶媒和物（水和物）に向けられる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、１もしくは２個以上の不斉中心を含有することができ、さらにこのため立体異性体として存在することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の混合物および個別単独立体異性体を含んでいる。式（Ｉ）の化合物はさらにまた互変異性型で存在することもでき、さらに本発明はその混合物および個別単独互変体の両方を含んでいる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、医薬上許容される酸を用いて生成された酸付加塩であってよい。適切な塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が含まれるが、それらに限定されない。式（Ｉ）の化合物はさらにまた塩基類を含む医薬上許容される金属塩、特にアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩を提供できる。それらの例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩が含まれる。
【００４４】
本発明の化合物は、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５の強力かつ選択的阻害剤である。従って、式（Ｉ）の化合物は治療に使用するために、詳細にはＰＤＥ５の選択的阻害が有益と考えられる様々な状態を治療する目的で使用するために重要である。
【００４５】
ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥｓ）は、例えば環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）のような環状ヌクレオチド類の加水分解を触媒する。ＰＤＥｓは少なくとも７種のアイソザイム・ファミリーに分類されており、多くの組織中に存在する（Ｊ． Ａ． Ｂｅａｖｏ， Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｒｅｖ．， ７５， ｐ．７２５（１９９５））。
【００４６】
ＰＤＥ５阻害は特に魅力的な標的である。ＰＤＥ５の強力かつ選択的阻害剤は血管拡張、弛緩、および利尿作用を生じさせるが、それらはすべて様々な疾患状態の治療において有益である。この領域における研究はｃＧＭＰ基本構造に基づく数種のクラスの阻害剤の開発を導いてきた（Ｅ． Ｓｙｂｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔ．， ７， ｐ． ６３１（１９９７））。
【００４７】
このためＰＤＥ５阻害剤の生化学的、生理学的、および臨床的作用は、平滑筋、腎、止血、炎症、および／または内分泌機能を調節することが望ましい様々な疾患状態においてそれらが有益であることを示唆している。このため式（Ｉ）の化合物は安定、不安定、および変種（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心症、高血圧、肺性高血圧、うっ血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性が低下した状態（例、経皮的冠動脈後もしくは頸動脈形成術後、またはバイパス術後の狭窄症）、末梢血管疾患、レイノー病のような血管障害、血小板血症、炎症性疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早期陣痛、良性前立腺肥大症、消化性潰瘍、男性の勃起障害、女性の性的機能不全、および腸運動性の障害（例、過敏性腸症候群）を特徴とする疾患を含む多数の障害の治療において有用である。
【００４８】
特別に重要な使用は、インポテンスの１つの形であって一般的な医学上の問題である男性の勃起障害の治療である。インポテンスは男性における性交する能力の不足であると定義されており、ペニスの勃起もしくは射精、またはその両方を達成することの不能を含むことがある。勃起障害の発生率は年齢とともに増加し、４０歳を超えた男性の約５０％はある程度の勃起傷害に苦しんでいる。
【００４９】
さらに、また別の重要な使用は、女性の性的興奮障害とも呼ばれる女性の興奮障害の治療である。女性の興奮障害は、性的行動が完了するまでの性的興奮の適正な膣液分泌／膨潤反応を達成もしくは維持する反復性不能であると定義されている。興奮反応は、骨盤における血管充血、膣液分泌、および外性器の膨張および腫脹から構成される。
【００５０】
このため、式（Ｉ）の化合物は男性の勃起障害および女性の性的興奮障害の治療において有用であると想定されている。従って、本発明は、ヒトを含む、雄性動物における勃起障害および雌性動物における性的興奮障害の治療もしくは予防療法のための薬剤を製造する目的での式（Ｉ）の化合物、もしくは医薬上許容されるその塩、またはいずれかの実体を含有する医薬組成物の使用に関する。
【００５１】
用語「治療」は、治療される状態もしくは症状の進行もしくは重症度を予防する、低下させる、停止させる、または逆転させることを含んでいる。そこで用語「治療」は、薬物療法的および／または予防療法的投与の両方を適切に含んでいる。
【００５２】
さらにまた、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物は、適切な化合物として、またはいずれかの実体を含む医薬組成物として投与できる。
【００５３】
本発明の化合物は主として例えば男性の勃起障害や女性の性的興奮障害のようなヒトにおける性的機能障害の治療に使用することが想定されているが、それらはさらにまた他の疾患状態の治療にも使用できる。このため本発明のもう１つの態様は、安定、不安定、および変種（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ）狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性が低下した状態（例、ＰＴＣＡ後、またはバイパス術後の狭窄症）末梢血管疾患、レイノー病のような血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞の予防、発作の予防、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早期陣痛、良性前立腺肥大症、消化性潰瘍、男性および女性の勃起障害、または腸運動性の障害（例、ＩＢＳ）を特徴とする疾患の治療において使用するために式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５４】
本発明のまた別の態様に従うと、上記の状態および障害を治療するための薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００５５】
また別の態様では、本発明はヒトもしくは非ヒト動物の身体における上記の状態および障害を治療する方法を提供するが、本方法は治療有効量の式（Ｉ）の化合物を前記身体へ投与することを備える。
【００５６】
本発明の化合物は、例えば経口、口腔内、吸入、舌下、直腸、膣、経尿道、経鼻、局所、皮膚を通しての経皮、または非経口（静脈内、筋肉内、皮下、および冠動脈内）投与のような何らかの適切な経路によって投与することができる。非経口投与は、針およびシリンジを使用して、またはＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（登録商標）のような高圧法を使用して遂行できる。
【００５７】
本発明の化合物の化合物の経口投与は好ましい投与経路である。経口投与は最も便宜的であり、他の投与経路に関連する短所が回避される。嚥下障害もしくは経口投与後の薬物吸収障害に苦しむ患者のためには、薬物は例えば舌下、もしくは口腔内のように非経口的に投与できる。
【００５８】
達成するために有効成分が有効な量で投与されるものが含まれる。より詳細には、「治療有効量」とは治療される対象における症状の発生を予防するため、または存在する症状を緩和するために有効な量を意味する。有効量の決定法は、特にここに提供する詳細な開示を考慮に入れれば、当業者の能力の範囲内に十分に含まれている。
【００５９】
「治療有効用量」とは望ましい作用の達成を生じさせる化合物の量を意味する。そのような化合物の毒性および治療有効性は、例えばＬＤ５０（集団の５０％に対する致死用量）およびＥＤ５０（集団の５０％における治療的に有効な用量）を決定するために、細胞培養もしくは実験動物における標準薬学手法によって決定することができる。毒性作用と治療作用との用量比は治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との比として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。このようなデータから入手したデータを使用すると、ヒトにおいて使用するための用量範囲を策定することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは毒性を全くもしくはほとんど伴わずにＥＤ５０を含有する循環中濃度の範囲内にある。用量は使用する投与形態、および利用する投与経路に依存してこの範囲内で変動してよい。
【００６０】
精確な処方、投与経路、および用量は患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる。投与量および間隔は、治療作用を維持するために十分な有効成分の血漿中濃度を提供するために個々に調整することができる。
【００６１】
投与する組成物の量は、治療される対象、その対象の体重、苦痛の重度、投与の方法および処方する医師の判定に依存する。
【００６２】
詳細には、上記に識別した状態および障害の治療または予防療法においてヒトに投与するためには、式（Ｉ）の化合物の経口用量は一般に平均的成人患者（７０ｋｇ）に対して１日約０．５〜約１，０００ｍｇである。従って、典型的な成人患者に対して、個々の錠剤もしくはカプセルは、１日１回もしくは数回、単回もしくは複数回で投与するために、適切な医薬上許容される賦形剤もしくは担体中に０．２〜５００ｍｇの有効化合物を含有している。静脈内、口腔内、もしくは舌下投与のための用量は、典型的には必要に応じて単回投与当たり０．１〜５００ｍｇである。実際には、医師が個々の患者にとって最も適切である実際の投与レジメンを決定するが、用量は年齢、体重および特定患者の反応に伴って変動する。上記の用量は平均的な場合の例であるが、より高用量もしくは低用量が正当である個々の場合も存在し、それらの場合もまた本発明の範囲内に含まれる。
【００６３】
ヒトで使用するためには、式（Ｉ）の化合物は単独で投与されてよいが、一般には所定の投与経路および標準的な薬学的実践に関して選択された薬学的担体との混合剤で投与される。そこで本発明に従って使用するための医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を薬学的に使用できる調製物へ加工処理することを容易にする賦形剤および補助剤を備える１もしくは２種以上の生理学的に許容される担体を使用する従来型方法で調製できる。
【００６４】
これらの医薬組成物は、例えば従来型の混合、溶解、顆粒形成、糖衣錠形成、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによるように、従来型方法で製造できる。適正な調製は、選択した投与経路に左右される。本発明の治療有効量の化合物が経口投与される場合は、組成物は典型的には錠剤、カプセル剤、散剤、液剤もしくはエリキシル剤の形状である。錠剤形で投与される場合は、組成物はさらに追加して例えばゼラチンもしくはアジュバントのような固形担体を含むことができる。錠剤、カプセル剤、および散剤は、約５％から約９５％の本発明の化合物、および好ましくは約２５％から約９０％の本発明の化合物を含んでいる。液剤形で投与される場合は、例えば水、石油、または動物もしくは植物起源の油を添加できる。本組成物の液剤形はさらにまた生理食塩液、デキストロースもしくはその他の糖類溶液、またはグリコール類を含むことができる。液剤形で投与される場合は、本組成物は重量で約０．５％から約９０％の本発明の化合物、および好ましくは約１％から約５０％の本発明の化合物を含んでいる。
【００６５】
治療有効量の本発明の化合物が静脈内、皮内、または皮下注射によって投与される場合は、本組成物は発熱性物質を含有しない、非経口的に許容される水溶液の形状である。そのようなｐＨ、等張性、安定性等に関して非経口的に許容される溶液の調製物は、当分野の技術の範囲内にある。静脈内、皮内もしくは皮下注射のための好ましい組成物は典型的には本発明の化合物に加えて等張性賦形剤を含有している。
【００６６】
経口投与のためには、本化合物は式（Ｉ）の化合物と当分野においてよく知られている医薬上許容される担体とを組み合わせることによって容易に調製できる。このような担体は本発明の化合物を治療される患者が経口摂取するための錠剤、ピル剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等として調製することを可能にする。経口使用するための医薬調製物は、式（Ｉ）の化合物に固形賦形剤を添加し、結果として生じた混合剤を任意で粉砕し、さらに錠剤もしくは糖衣錠コアを入手するために必要であれば適切な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工処理することによって入手できる。適切な賦形剤には、例えば充填剤およびセルロース調製物が含まれる。所望の場合は、錠剤分解剤を添加することができる。
【００６７】
吸入によって投与するためには、本発明の化合物は便利にも、適切な噴射剤を使用して、加圧パックもしくは噴霧器からエアゾールスプレー噴霧の形状で送達される。加圧エアゾールの場合には、用量単位は計量された量を送達するバルブを提供することによって決定できる。化合物と例えば乳糖もしくはデンプンのような適切な粉末基剤との混合粉末を含有する、吸入剤または吸入器で使用するための例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを調製できる。
【００６８】
本化合物は、例えばボーラス注射もしくは持続注入による注射によって非経口投与するために調製できる。注射用の調製物は単位用量形で、例えば保存料が添加されたアンプルもしくは複数回投与容器で提供できる。組成物は、懸濁液、溶液または油性もしくは水性賦形剤中の乳濁液のような形状を取ることができ、さらに懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤のような製剤補助剤を含有することができる。
【００６９】
非経口投与のための医薬調製物には、水溶形の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液は適切な注射用油性懸濁剤として調製できる。適切な脂肪親和性溶媒もしくは賦形剤には脂肪油もしくは合成脂肪酸エステルが含まれる。注射用水性懸濁剤は懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。任意で、懸濁液はさらにまた適切な安定化剤もしくは化合物の溶解性を増加させて高度に濃縮した溶液の調製を可能にする物質を含有することができる。あるいはまた、本発明の組成物は使用前に例えば無菌の発熱性物質を含まない水のような適切な賦形剤を用いて構成するための散剤形であってもよい。
【００７０】
本発明の化合物は、さらにまた例えば座剤もしくは停留浣腸のような、従来型座剤基剤を含有する直腸内組成物に調製することもできる。これまでに説明した調製物に加えて、化合物はさらにまたデポー製剤として調製することもできる。このような持続型調製物は、埋植（例えば、皮下もしくは筋肉内に）または筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば化合物は適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、溶けにくい誘導体類として、例えば、やや溶けにくい塩として、用いて調製できる。
【００７１】
本発明の多数の化合物は薬学的に適合する対イオンを含む塩として提供できる。そのような医薬上許容される塩基付加塩は、生物学的有効性および遊離酸の特性を保持している、さらに適切な無機もしくは有機塩基との反応によって入手される塩である。
【００７２】
詳細には、式（Ｉ）の化合物は、例えばデンプンもしくは乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形状、またはカプセル剤もしくは膣座剤で、単独もしくは賦形剤との混和剤のどちらかで、または香料添加剤もしくは着色剤を含むエリキシル剤もしくは懸濁剤の形状で、経口、口腔内、または舌下投与することができる。そのような液状調製物は医薬上許容される例えば懸濁化剤のような添加物を用いて調製できる。化合物はさらにまた、例えば静脈内、筋肉内、皮下、または冠動脈内のように非経口注射できる。非経口投与のためには、化合物は血液と等張性である溶液を作製するために例えば塩またはマンニトールもしくはグルコースのような単糖類のような他の物質を含有できる無菌水溶液の形で最もよく使用される。
【００７３】
獣医学的使用のためには、式（Ｉ）の化合物またはその非毒性塩を通常の獣医学実践に従って適切に許容される調製物として投与する。獣医は、特定動物のために最も適切な投与レジメンおよび投与経路を容易に決定することができる。
【００７４】
従って、本発明はまた別の態様では医薬上許容される希釈剤もしくはそのための担体と一緒に、式（Ｉ）の化合物を備える医薬組成物を提供する。さらに本発明によって式（Ｉ）の化合物を備える医薬組成物を調製するプロセスが提供されるが、そのプロセスは医薬上許容される希釈剤もしくはそのための担体と一緒に、式（Ｉ）の化合物を混合するステップを備える。
【００７５】
特定実施形態では、本発明はヒトを含む雄性動物における勃起障害、または雌性動物における興奮障害の治療もしくは予防療法のための医薬組成物を含んでおり、その組成物は医薬上許容される希釈剤もしくは担体と一緒に式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩を備えている。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、当分野において知られている何らかの適切な方法によって、または本発明の一部を形成する下記のプロセスによって調製できる。下記の方法では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は上記の構造式（Ｉ）で定義されている通りである。詳細には、参照してここに組み込まれるＤａｕｇａｎに付与された米国特許第５，８５９，００６号は、構造式（ＩＩＩ）の化合物の調製を開示している。
【００７７】
【化１９】
Ｄａｕｇａｎに付与された米国特許第５，８５９，００６号は、構造式（ＩＩＩ）の化合物の調製を教示しているが、式中Ｒ０はＨであり、構造式（ＩＶ）を有するトリプトファンエステルから始まっている：
【００７９】
【化２０】
式（Ｉ）の化合物は、構造式（Ｖ）の適切に置換されたトリプトファンエステルを使用して式（ＩＩＩ）の化合物と類似する方法で調製できる：
【００８１】
【化２１】
構造式（Ｖ）の多数の置換トリプトファンエステルは市販で入手でき、さらに必要であれば他の置換エステルへ転換することができる。置換トリプトファンエステルはさらにまた、Ｓ． Ｗａｇａｗ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２１， ｐ． １０２５１ （１９９９） およびＭｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５１， ｐ． ５１０６ （１９８６）に記載されているように、例えば置換インドールから調製することもできる。これらの置換トリプトファンエステルは、構造式（Ｉ）の組成物を提供するためにＤａｕｇａｎに付与された米国特許第５，８５９，００６号に開示された合成方法において使用できる。
【００８３】
構造式（Ｉ）の化合物を提供するために保護基を有機合成化学の一般原理に従って利用できることが理解されなければならない。クロロ蟻酸ベンジルおよびクロロ蟻酸トリクロロエチルのような保護化合物および保護基は当業者にはよく知られているが、例えばＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔｈｉｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ＮＹ， ＮＹ（１９９９）を参照されたい。これらの保護基は、必要であれば当業者によく知られている適切な塩基性、酸性、または水素添加分解条件によって取り除かれる。従って、当業者であればここで詳細には例示されていない構造式（Ｉ）の化合物を調製できる。
【００８４】
さらに、式（Ｉ）の化合物は他の式（Ｉ）の化合物に転換できる。そこで、例えば特定のＲ４置換基は別の適切に置換された式（Ｉ）の化合物を調製するために相互転換させることができる。適切な相互転換の例には、ニトロからアミノ、適切な手段（例、ＳｎＣｌ２のような還元剤、またはパラジウム−炭素のようなパラジウム触媒）によるＯＲａからヒドロキシ、または標準アシル化もしくはスルホニル化条件を使用したアミノから例えばアシルアミノもしくはスルホニルアミノのような置換アミノが含まれるが、これらに限定されない。Ｒ１が置換二環系を表す場合には、適切な相互転換はパラジウム触媒を用いた処理によるような置換基の除去を含んでいてよく、それによって例えばベンジル置換基が適切な二環系から除去される。
【００８５】
構造式（Ｉ）の化合物は上記の方法によって式（ＩＶ）の適切な立体異性体からの個別立体異性体として、または式（ＩＶ）の適切なラセミ化合物からのラセミ混合物として調製できる。本発明の化合物の個別立体異性体は、当分野において知られているラセミ混合物をそれらの構成立体異性体へ分離するための方法を使用する、例えばＨｙｐｅｒｓｉｌナフチル尿素のようなキラルカラム上でのＨＰＬＣを使用する、または立体異性体の塩の分離を使用する分解によってラセミ化合物から調製できる。本発明の化合物は、溶媒分子と関連して結晶化形によって、または適切な溶媒の蒸発によって分離できる。
【００８６】
塩基性中心を含有する式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は従来型方法で調製できる。例えば、遊離塩基の溶液は正味もしくは適切な溶液中の適切な酸を用いて処理することができ、結果として生じた塩は真空下での反応溶媒の濾過または蒸発のどちらかで分離する。医薬上許容される塩基付加塩は、適切な塩基を用いて式（Ｉ）の化合物の溶液を処理することにより類似方法で入手できる。両方のタイプの塩を形成させる、またはイオン交換樹脂法を使用して相互転換させることができる。従って、本発明のまた別の態様に従うと式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（例、水和物）を調製する方法が提供され、その後に（ｉ）塩形成、または（ｉｉ）溶媒和物（例、水和物）形成が実施される。
【００８７】
下記の添付の実施例では下記の略語を使用する：ｒｔ（室温）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ａｑ（水性）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＴｓＯＨ（ｐ−トルエンスルホン酸）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＭｅＮＨ２（メチルアミン）、ＨＯＡｃ（酢酸）、Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）、Ａｃ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
実施例 １ の調製
【００８８】
【化２２】
実施例１は、下記の合成スキームに示すように５−ヒドロキシ−ＤＬ−トリプトファンから調製した。５−ヒドロキシ−ＤＬ−トリプトファンは、ワイオミング州ミルウォーキーに所在するオールドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）製の市販で入手可能な化合物である。
【００９０】
【化２３】
【化２４】
中間物 １
５− ヒドロキシ −ＤＬ− トリプトファンメチルエステルヒドロクロリドの調製
塩化チオニル（２．１４ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−ＤＬ−トリプトファン（３．８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のスラリーへ０℃の窒素層下で添加した。生じた混合物を緩徐に室温へ加温し、１７時間攪拌した。その後減圧下で溶媒を除去し、５−ヒドロキシ−ＤＬ−トリプトファンメチルエステルヒドロクロリド（中間物１）を淡褐色の泡として入手した（５．０ｇ、１００％）：
【００９３】
【化２５】
中間物 ２
シス − β − カルボリンの調製
ＩＰＡ（２７ｍＬ）中の中間物１（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）とピペロナール（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）との混合液を８時間に渡り窒素層下で還流させながら加熱すると、その間に沈殿物が形成された（約４時間後）。結果として生じたスラリーを室温に冷却し、真空濾過し、さらに固体をＩＰＡで洗浄した（２×５ｍＬ）。濾液溶媒を減圧下で除去し、その残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液（２０ｍＬ）で中和した。酢酸エチルを用いて塩基性水性層を抽出し、その後結合した有機抽出液を減圧下で濃縮して黄色固形残留物を入手した。この残留物を塩化メチレン／酢酸エチル（４：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として中間物２を入手した（４２０ｍｇ、１２％）：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．５５；
【００９５】
【化２６】
トランスカルボリンもまた黄色の固体として入手したが、特徴付けは実施しなかった（４２０ｍｇ、１２％）。ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．２０。
中間物 ３
（＋／−）− シス −２− クロロアセチル − β − カルボリンの調製
塩化クロロアセチル（０．３６ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）中の中間物２（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）の混合液へ０℃の窒素層下で滴下法により添加し、生じた混合液を５℃で２．５時間攪拌した。生じた褐色の溶液を塩化メチレン（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）を用いて連続的に洗浄した。硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）の上方を通して有機層を乾燥させ、その後溶媒を減圧下で除去して粘性の黄色の油として中間物３（０．９５ｇ）を入手した。これを精製せずに使用した：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．９２。
実施例 １
（＋／−， シス ）−６− ベンゾ ［１，３］ ジオキソール −５− イル −１０− ヒドロキシ −２− メチル −２，３，６，７，１２，１２ａ− ヘキサヒドロ − ピラジノ ［１ ’ ，２ ’ ：１，６］ ピリド ［３，４−ｂ］ インドール −１，４− ジオンの調製
粗中間物３（０．９５ｇ）、メチラミン（４．５ｍＬ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ、９ｍｍｏｌ）、およびメタノール（８ｍＬ）の混合液を窒素層下の５０℃で５時間加熱し、その後生じた混合液を４０℃で１７時間加熱した。生じた橙色のスラリーを室温へ冷却し、その後沈殿物を真空濾過によって収集した。固体をメタノールで洗浄し（５×２ｍＬ）、５時間かけてジエチルエーテル中でスラリー化させ、その後固体を真空濾過で収集した。次に固体を２４時間かけて７０℃で真空炉中で乾燥させ、白色粉末として実施例１の化合物を入手した（０．３３ｇ、２つのステップに対して６４％）。所望のシス異性体はＮＯＥ（核オーバーハウザー効果）差実験によって確認された（１．０％増加）：ｍｐ ３２２−３２８℃：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１：０．４ 塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール）＝０．５５；
【００９７】
【化２７】
実施例 ２ の調製
【００９９】
【化２８】
実施例２は、下記の合成スキームに示すように５−メトキシ−ＤＬ−トリプトファンから調製した。５−メトキシ−ＤＬ−トリプトファンは、ワイオミング州ミルウォーキーに所在するＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．製の市販で入手可能な化合物である。
【０１０１】
【化２９】
【化３０】
中間物 ４
５− メトキシ −ＤＬ− トリプトファンメチルエステルの調製
塩化チオニル（１．０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２２ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−ＤＬ−トリプトファン（２．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のスラリーへ０℃の窒素層下で添加した。生じた混合物を緩徐に室温へ加温し、１７時間攪拌し、その後減圧下で溶媒を除去した。生じた残留物を水（２０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を用いて中和し、塩化メチレンを用いて２度抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して５−メトキシ−ＤＬ−トリプトファンメチルエステル（中間物４）を淡褐色の固体として入手した（１．５５ｇ、７３％）：
【０１０４】
【化３１】
中間物 ５
（＋／−）− シス − β − カルボリンの調製
トリフルオロ酢酸（０．６５ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）中の中間物４（１．６ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）とピペロナール（１．１７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の混合液へ０℃の窒素層下で添加した。生じた混合液を室温へ加温し、その後４８時間攪拌した。反応混合液を塩化メチレン（７０ｍＬ）で希釈し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を用いて中和した。有機層を減圧下で濃縮し、塩化メチレン／酢酸エチル（８：１）を用いて溶出することにより残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として中間物５を入手した（８８２ｍｇ、３６％）：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．６９；
【０１０６】
【化３２】
トランスカルボリンもまた黄色の固体として入手したが、特徴付けは実施しなかった（８５０ｍｇ、３５％）。ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．４０。
中間物 ６
（＋／−）− シス −２− クロロアセチル − β − カルボリンの調製
塩化クロロアセチル（０．２１ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１８ｍＬ）中の中間物５（８８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）の混合液へ窒素層下の０℃で滴下法により添加し、生じた混合液を０℃で２時間攪拌した。生じた褐色の溶液を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を用いて連続的に洗浄した。硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）の上方を通して有機層を乾燥させ、その後溶媒を減圧下で除去して黄色の泡として中間物６（１．１４ｇ）を入手し、これを精製せずに使用した：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．９２。
実施例 ２
（ トランス ）−６−（１，３− ベンゾジオキソール −５− イル −１０− メトキシ −２− メチル −２，３，６，７，１２，１２ａ− ヘキサヒドロ − ピラジノ ［１ ’ ，２ ’ ：１，６］ ピリド ［３，４−ｂ］ インドール −１，４− ジオンの調製
メタノール（１２ｍＬ）中の粗中間物６（１．１４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、メチラミン（５ｍＬ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ、１０ｍｍｏｌ）の混合液を窒素層下の５０℃で６時間加熱し、その後生じた混合液を室温で１７時間加熱した。生じた沈殿物を真空濾過によって分離し、その後固体をメタノールで洗浄し（２×５ｍＬ）、２４時間かけて６０℃で真空炉中で乾燥させ、白色粉末として実施例２の化合物を入手した（０．６５ｇ、２つのステップに対して７１％）：ｍｐ ２５９−２６１℃：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール）＝０．３５；
【０１０８】
【化３３】
実施例２の相対的立体化学は差ＮＯＥ実験によってシス異性体であると確証された（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．３７ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．１２ｐｐｍでのＣ６陽子への正のＮＯＥ増強（２．３％）。
実施例 ３ の調製
【０１１０】
【化３４】
実施例３は下記の合成スキームに示すように６−メトキシ−Ｄ−トリプトファンエチルエステルから調製した。６−メトキシ−Ｄ−トリプトファンエチルエステルは、ワイオミング州ミルウォーキーに所在するオールドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）製の市販で入手可能な化合物である。
【０１１２】
【化３５】
【化３６】
中間物 ７
シス − β − カルボリンの調製
トリフルオロ酢酸（０．２９５ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）中の６−メトキシ−Ｄ−トリプトファンエチルエステル（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）とピペロナール（５７３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の混合液へ０℃の窒素層下で添加し、生じた混合液を室温へ一晩加温し、その後３日間攪拌した。反応混合液を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を用いて中和した。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で溶媒を除去して、褐色の固形残留物を入手した。塩化メチレン／酢酸エチル（１０：１）を用いて溶出することにより残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として中間物７を入手した（１２０ｍｇ、１５％）：ＴＬＣ Ｒｆ（１０：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．５７；
【０１１５】
【化３７】
トランス−β−カルボリンもまた黄色の固体として入手したが、特徴付けは実施しなかった（１６０ｍｇ、２０％）。ＴＬＣ Ｒｆ（１０：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．２９。
中間物 ８
シス −２− クロロアセチル − β − カルボリンの調製
塩化クロロアセチル（０．０３０ｍＬ、０．３７３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中の中間物７（１２０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３７３ｍｍｏｌ）の混合液へ０℃の窒素層下で滴下法により添加し、生じた混合液を０℃で１．５時間攪拌した。生じた褐色の溶液を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）を用いて洗浄し、溶媒を減圧下で除去して黄色固形として中間物８を入手し、これを精製せずに使用した（１７９ｍｇ）：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．９２。
実施例 ３
（６Ｒ，１２ａＲ）−６− ベンゾ ［１，３］ ジオキソール −５− イル −９− メトキシ −２− メチル −２，３，６，７，１２，１２ａ− ヘキサヒドロ − ピラジノ ［１ ’ ，２ ’ ：１，６］ ピリド ［３，４−ｂ］ インドール −１，４− ジオンの調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の粗中間物８（１７９ｍｇ）およびメチラミン（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ、１０ｍｍｏｌ）の混合液を窒素層下の５０℃で６時間加熱した。メチラミンの第２部分（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合液を４０℃でさらに１６時間攪拌した。生じた橙色のスラリーを室温へ冷却し、その後混合液を約５ｍＬへ濃縮した。生じた沈殿物を真空濾過によって分離し、その後固体をメタノールで洗浄し（３×２ｍＬ）、７０℃の真空炉中で乾燥させ、黄色がかった白色の粉末として実施例３の化合物を入手した（０．０８５ｇ、２つのステップを終了して７１％）：ｍｐ ２８８−２９３℃：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール）＝０．３８；
【０１１７】
【化３８】
実施例３の相対的立体化学は一連の差ＮＯＥ実験によって所望のシス異性体であると確証された：４．３８ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．０９ｐｐｍでのＣ６陽子への正のＮＯＥ増強；４．３８ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．０９ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子への正のＮＯＥ増強。キラルＨＰＬＣ解析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、２５０×４．６ｍｍ、保持時間＝２０．９分間；１：１ イソプロパノール／ヘキサン；流量＝１．０ｍＬ／分；検出器＠２２０ｎｍ；２５℃）は、純度９９．８％の１つの主要ピークを示した。
実施例 ４ の調製
【０１１９】
【化３９】
実施例４は下記の合成スキームに示すように６−ブロモ−ＤＬ−トリプトファンエチルエステルヒドロクロリド、すなわち中間物９から調製した。中間物９は、４−ブロモ−２−ニトロトルエンから４つのよく知られている合成ステップで調製した。４−ブロモ−２−ニトロトルエンは、ワイオミング州ミルウォーキーに所在するＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．製の市販で入手可能な化合物である。
【０１２１】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
中間物 １１
６− ブロモインドールの調製
中間物１１の合成は、Ｍ．Ｐ． Ｍｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５１， ｐ． ５１０６（１９８６）；およびＫ．Ｌ． Ｒｉｎｅｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １０９， ｐ． ３３７８（１９８７）の中で開示されている。
【０１２６】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロトルエン（２０ｇ、９３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（８ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３７ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を窒素層下の１１０℃で２時間加熱した。この混合液を冷却し、その後水（１．５Ｌ）を用いて希釈してエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出液を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去して、濃紫色の結晶として中間物１０を入手したところ、これはそれ以上精製せずに使用するのに適していた（２７．９ｇ）：ＴＬＣ Ｒｆ（１：４ 酢酸エチル／クロロホルム）＝０．７７。
【０１２７】
酢酸（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解させた粗中間物１０（２５ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛顆粒（３０ｇ、４５９ｍｍｏｌ）を７５℃で３０分間かけて添加し、その後この混合液をさらに１時間攪拌した。懸濁液を冷却し、濾過し、酢酸エチルを用いて抽出した（２×２Ｌ）。結合した有機抽出液を水（２×２Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５００ｍＬ）、および食塩水（２×５００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）の上方を通して乾燥させ、さらに濾過した。減圧下で溶媒を除去して紫色の残留物を入手し、これをヘキサン／塩化メチレン（１：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、青色がかった白色粉末として６−ブロモインドール（中間物１１）を入手した（４．９ｇ、２つのステップを終了して２７％）：ＴＬＣ Ｒｆ（１：９ 酢酸エチル／クロロホルム）＝０．８１。陽子ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は既知の化合物と同一であった。
中間物 ９
６− ブロモ −ＤＬ− トリプトファンエチルエステルヒドロクロリドの調製
中間物１２の合成は、Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ＣＨｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．，ｐ． １０８９（１９７９）；Ｕ． Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， ｐ． ７８５（１９８５）；およびＵ． Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２３，ｐ． ４９１１（１９８２）に開示されている。
【０１２８】
水（５０ｍＬ）およびクロロホルム（５０ｍＬ）中の硫酸ヒドロキシルアミンの二相性混合液（６．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）へブロモピルビン酸エチル（１０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴下法により添加し、その混合液を室温で３時間攪拌した。その混合液を濾過し、有機層を窒素減圧下で濃縮して白色の固体としてのオキシム中間産物１５を入手し、これをそれ以上精製せずに使用した（１５．９ｇ、９５％）：ＴＬＣ Ｒｆ（１：４ 酢酸エチル／クロロホルム）＝０．１２。
【０１２９】
塩化メチレン（５０ｍＬ）中の中間物１１（４．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）および中間物１５（７．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）の濃緑色の溶液へ室温の窒素層下で粉末状の炭酸ナトリウム（４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を７時間攪拌し、その後混合液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、濃緑色の油として中間物１２を入手したところ、これはそれ以上精製せずに使用するのに適していた（９．６ｇ）：ＴＬＣ Ｒｆ（１：９ 酢酸エチル／クロロホルム）＝０．１８。
【０１３０】
数片のアルミ箔（５ｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和塩化水銀（ＩＩ）溶液、水およびエタノール中へ連続的に浸漬させることによってアルミニウムアマルガムを調製した。その後アルミニウム片を室温でエーテル（１００ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の粗中間物１２の溶液へ添加した。灰色の懸濁液を２４時間攪拌し、その後濾過した。有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去して濃緑色の残留物を入手し、これをエーテル塩酸（エーテル中で１Ｍ）で処理した。真空濾過によって固体を収集し、６０℃の真空炉で一晩かけて乾燥させ、濃赤色粉末として中間物９を入手した（３．３ｇ、２つのステップを終了して３８％）：
【０１３１】
【化４４】
中間物 １３
シス − β − カルボリンの調製
飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）中の濃緑色の中間物９（３．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、生じた混合液を１０分間攪拌した。その後有機相をＮａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過した。減圧下で用量２０ｍＬへ濃縮し、窒素層下で０℃へ冷却した。この溶液へピペロナール（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、さらにトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を室温へ一晩加温した。この反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で中和した。有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して褐色の油を入手した。この残留物を酢酸エチル／クロロホルム（１：１９）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色の固体として中間物１３を入手した（０．８８ｇ、２０％）：ＴＬＣ Ｒｆ（１：９ 酢酸エチル／クロロホルム）＝０．６０；
【０１３３】
【化４５】
トランス−β−カルボリンもまた淡黄色の固体として入手したが、特徴付けは実施しなかった（０．６０ｇ、１４％）：ＴＬＣ Ｒｆ（１：９ 酢酸エチル／クロロホルム）＝０．３３。
中間物 １４
シス −２− クロロアセチル − β − カルボリンの調製
塩化クロロアセチル（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中の中間物１３（０．８８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃の窒素層下で滴下法により添加した。この混合液を室温へ緩徐に加温し、５時間攪拌した。生じた白色懸濁液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して琥珀色の泡として中間物１４を入手し、これをそれ以上精製せずに使用した（１．０３ｇ）：ＴＬＣ Ｒｆ（１：９ 酢酸エチル／クロロホルム）＝０．７６。
中間物 １６
メタノール（１０ｍＬ）中の粗中間物１４（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ）を窒素層下で還流させながら２時間加熱し、その後生じた橙色の懸濁液を室温へ冷却した。真空濾過により固体を収集し、６０℃の真空炉で一晩乾燥させて白色粉末としての中間物１５を入手した（０．４５ｇ、２つのステップを終了して４９％）：ｍｐ３２４−３３０℃；ＴＬＣ Ｒｆ（１：９ メタノール／クロロホルム）＝０．７８；
【０１３５】
【化４６】
Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４に対する分析計算値： 実測値： 中間物１５の立体化学は一連の差ＮＯＥ実験によって所望のシス異性体であると確証された：４．３９ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．１１ｐｐｍでのＣ６陽子および３．５２ｐｐｍでのＣ１２陽子への正のＮＯＥ増強；６．１１ｐｐｍでのＣ６陽子から４．３９ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子への正のＮＯＥ増強。
実施例 ４
（＋−， シス ）−６− ベンゾ ［１，３］ ジオキソール −５− イル −２− メチル −９− フェニル −２，３，６，７，１２，１２ａ− ヘキサヒドロ − ピラジノ ［１ ’ ，２ ’ ：１，６］ ピリド ［３，４−ｂ］ インドール −１，４− ジオンの調製
ボロン酸フェニル（０．０９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中の中間物１６（０．１７２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、水酸化バリウム八水和物（０．５８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の脱ガス混合液へ添加し、生じた混合液を室温で４８時間攪拌した。追加のボロン酸フェニル（０．０９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後この混合液を室温でさらに１２時間攪拌した。セライトプラグを通しての真空濾過によってパラジウム触媒を除去し、生じた濾液を減圧下で濃縮し、塩化メチレン／酢酸エチル（４：１）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して白色の固体を入手した。この固体をさらに塩化メチレンからの再結晶化によって精製し、その後に真空濾過して固体を入手し、これを６０℃の真空下で一晩かけて乾燥させて白色の固体として実施例４を入手した：ｍｐ１９８−２０８℃；ＴＬＣ Ｒｆ（１：４ 酢酸エチル／クロロホルム）＝０．３７；
【０１３７】
【化４７】
ＨＰＬＣ解析（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、１５０×３．５ｍｍ。保持時間＝１０．９分間；２０分かけて３０／０．８５：７０／０．１ アセトニトリル／ＴＦＡ：水／ＴＦＡから１００／０．８５アセトニトリル／ＴＦＡ；流量＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ；検出器＠２２０ｎｍ；２５℃）は、９１．５％の純度で１つのピークを示した。キラルＨＰＬＣ解析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、２５０×４．６ｍｍ、保持時間＝１２．９および１７．４分間；１：１ イソプロパノール／ヘキサン；流量＝０．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出器＠２２０ｎｍ；２５℃）は、比率５４：４２および総純度９６．６％で２つの主要ピークを示した。中間物４の相対的立体化学は一連の差ＮＯＥ実験によって所望のシス異性体であると確証された：４．３４ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．７９ｐｐｍでのＣ６陽子への正のＮＯＥ増強；６．７９ｐｐｍでのＣ６陽子から４．３４ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子への正のＮＯＥ増強。
実施例 ５ の調製
【０１３９】
【化４８】
実施例５は、下記の合成スキームに示すようにインドール−６−カルボン酸から調製した。インドール−６−カルボン酸は、市販で入手可能な化合物である。下記の合成スキームの態様はＹ． Ｙｏｋｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ， ４０， ｐ． ７８０３（１９９０）；およびＨ． Ｒ． Ｓｎｙｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ７７， ｐ．１２５７（１９５５）に開示されている。
【０１４１】
【化４９】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
中間物 １７
Ｎ− アセチル −６− カルボキシトリプトファンの調製
氷酢酸（５０ｍＬ）中のインドール−６−カルボン酸（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＤＬ−セリン（３．２５ｇ、３１ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（８．８ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）の混合液を８０℃の窒素層下で２４時間加熱した。生じた褐色の溶液を室温へ冷却し、その後減圧下で溶媒を除去して褐色の泡として中間物１７を入手し、これをそれ以上精製せずに使用した（１１．０ｇ）；
【０１４６】
【化５３】
中間物 １８
６− カルボキシトリプトファンの調製
粗中間物１７（１１．０ｇ）の溶液を水酸化ナトリウム１５％水溶液中で１８時間加熱した。その混合液を０℃へ冷却し、その後酢酸を用いてｐＨ５ へ酸化させ、その後でこの溶液を減圧下で濃縮した。残留物を水（５００ｍＬ）中でスラリー化させ、さらに減圧下の濾過により固体を収集し、１００℃の真空炉で１８時間かけて乾燥させ、灰色の固体として中間物１８を入手した（２．６ｇ、２つのステップを終了して３４％）。中間物１８の第２部分を濾液から回収した（０．７５ｇ、２つのステップを終了して１０％）：
【０１４８】
【化５４】
中間物 １９−２１
６− メチルカルボキシトリプトファンの調製
塩化チオニル（０．８４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）中の中間物１８の懸濁液（０．７５ｇ、３０２ｍｍｏｌ）へ０℃の窒素層下で滴下法により添加し、その後混合液を室温へ加温して２０時間攪拌した。生じた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（２×５０ｍＬ）で抽出し、酢酸を用いてｐＨ６へ酸化させた。生じたスラリーを濾過し、その後水を少しずつ用いて洗浄し、室温の真空炉で乾燥させて褐色の固体として中間物１９と２０の混合物を入手した（４００ｍｇ、５１％）。
【０１５０】
塩化チオニル（０．４５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）中の中間物１９および２０のスラリー（３１６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）へ０℃の窒素層下で滴下法により添加した。この混合液を室温へ加温し、３時間攪拌し、その後この混合液をさらに２時間攪拌しながら５０℃へ加熱した。減圧下で溶媒を除去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて残留物を希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して褐色の油（３１０ｍｇ、９３％）として中間物２１を入手した：ＴＬＣ Ｒｆ（５：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．１：
【０１５１】
【化５５】
中間物 ２２
β − カルボリンの調製
中間物２１（４９５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ピペロナール（４７９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８０ｍｇ）の混合液をトルエン中で還流させ、窒素層下で５時間かけてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ（ディーン・スターク）トラップによって水分を除去した。濃褐色の混合液を室温へ冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。その後混合液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および食塩水（２０ｍＬ）を用いて連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物は塩化メチレン／酢酸エチルの混合液（５：１、１０ｍＬ）中でスラリー化し、このスラリーを減圧下で濾過してシス−およびトランス−中間物２２の混合液を入手し、これを特徴付けせずに使用した（３１１ｍｇ、４２％）。
中間物 ２３
シス−２−クロロアセチル−β−カルボリンの調製
塩化クロロアセチル（０．０７６ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）中の中間物２２（３１１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、シスおよびトランス異性体の混合物）およびトリエチルアミン（０．１３８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合液へ０℃の窒素層下で滴下法により添加した。生じた混合液を０℃で１時間攪拌し、その後室温へ加温し、さらに１２時間攪拌した。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および食塩水（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）の上方を通して乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して黄色の泡を入手した。混合物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として中間物２３を入手したが、これは特徴付けしなかった（１９５ｍｇ、５３％）：ＴＬＣ Ｒｆ（２：１ ヘキサン／酢酸エチル）＝０．６２。後者の溶出したトランス−２−クロロアセチル−β−カルボリンを白色の固体として入手し、これも特徴付けしなかった（１６０ｍｇ、４３％）：ＴＬＣ Ｒｆ（２：１ ヘキサン／酢酸エチル）＝０．４０。
実施例 ５
（＋−， シス ）−６− ベンゾ ［１，３］ ジオキソール −５− イル −２− メチル −１，４− ジオキソ −１，２，３，６，７，１２，１２ａ− オクタヒドロ − ピラジノ ［１ ’ ，２ ’ ：１，６］ ピリド ［３，４−ｂ］ インドール −９− カルボン酸メチルエステルの調製
塩化メチレン（１８ｍＬ）中の中間物２３（１３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（６．２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）の混合液を窒素層下で４時間還流させた。生じた液を減圧下で濃縮させて黄色の固体を産生させ、これをメタノール（４ｍＬ）中で１時間攪拌した。固体を減圧下での濾過によって分離し、メタノール（５×１ｍＬ）を用いて洗浄し、７０℃の真空炉内で１７時間かけて乾燥させ、黄色がかった白色の固体として実施例５を入手した（１１７ｍｇ、９６％）：ｍｐ２９４−２９５℃；ＴＬＣ Ｒｆ（５：１：０．５ 塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール）＝０．６５；
【０１５３】
【化５６】
ＨＰＬＣ解析（Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８カラム、１００×４．６ｍｍ。保持時間＝１０．３分間；４５：５５／０．０３ アセトニトリル：水／ＴＦＡ；流量＝０．５０ｍＬ／ｍｉｎ；検出器２５４ｎｍ；周囲温度）は、９９．７％の純度で１つのピークを示した。実施例５の立体化学は一連の差ＮＯＥ実験によって所望のシス異性体であると確証された：４．３０ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．２０ｐｐｍでのＣ６陽子への正のＮＯＥ増強；６．２０ｐｐｍでのＣ６陽子から４．３０ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子への正のＮＯＥ増強。
実施例 ６ の調製
（＋−， トランス ）−６− ベンゾ ［１，３］ ジオキソール −５− イル −２− メチル −１，４− ジオキソ −１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ− オクタヒドロピラジノ ［１ ’ ，２ ’ ：１，６］ ピリド ［３，４−ｂ］ インドール −９− カルボン酸の調製
【０１５５】
【化５７】
実施例６は、下記の手順によって実施例５から調製した。
【０１５７】
実施例５（０．１２５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＨＬ（６ｍｌ）、２Ｎ 水酸化ナトリウム液（２ｍＬ）、およびメタノール（２ｍＬ）の混合液を８０℃で２４時間加熱した。生じた黄色の溶液を室温へ冷却し、水で希釈し、その後酢酸を用いてこの溶液をｐＨ６へ酸化させた。生じた溶液を減圧下で用量２０ｍＬへ濃縮し、さらに室温で一晩放置した。生じた固体沈殿物を減圧下での濾過によって分離し、その後さらに４０℃で２時間かけてジエチルエーテル（４ｍＬ）中で攪拌することによって精製した。生じた固体を減圧下での濾過によって分離し、ジエチルエーテル（５×１ｍＬ）を用いて洗浄し、９０℃の真空炉で４時間かけて乾燥させ、黄色がかった白色の固体として実施例６を入手した（０．０９３、７８％）：ｍｐ２４６−２５２℃；
【０１５８】
【化５８】
ＨＰＬＣ解析（Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８カラム、１００×４．６ｍｍ。保持時間＝２５．４分間；３０：７０／０．０３ アセトニトリル：水／ＴＦＡ；流量＝０．５０ｍＬ／ｍｉｎ；検出器＠２５４ｎｍ；周囲温度）は、９８．９％の純度で１つのピークを示した。実施例６の立体化学は一連の差ＮＯＥ実験によって所望のトランス異性体であると確証された：４．３０ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．９９ｐｐｍでのＣ６陽子への正のＮＯＥ増強；６．９９ｐｐｍでのＣ６陽子から４．３０ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子への正のＮＯＥ増強。
実施例 ７ の調製
【０１６０】
【化５９】
実施例７は、下記の合成スキームに示すように６−シアノインドールから調製した。６−シアノインドールは市販で入手可能な化合物である。
【０１６２】
【化６０】
【化６１】
【化６２】
【化６３】
中間物 ２４
グラミンの調製
酢酸（６ｍＬ）をジメチルアミン水溶液（７．０ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）へある速度で滴下法により添加し、溶液を５℃より低い温度で維持した。この混合液へホルムアルデヒド水溶液（４．２ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）を滴下法により添加した。生じた混合液を酢酸（３０ｍＬ）中の６−シアノインドール液（６．６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）へ１５分間かけて室温の窒素層下で添加した。生じた濃黄色液を室温で３時間攪拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）を用いて希釈し、その後０℃で１２時間貯蔵した。この溶液をデカンテーションし、さらに減圧下で溶媒を除去して白色の泡を入手した。この白色の泡を水（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３液を用いて塩基性ｐＨへ調整した。生じた混合液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）を用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色がかった白色の固体として中間物２４を入手した（６．２４ｇ、６５％）：
【０１６７】
【化６４】
中間物 ２５
ジエステルの調製
エタノール（４０ｍＬ）中のマロン酸ジエチルホルムアミド（６．６１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン層下でナトリウム・エトキシド（１２．０ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ、エタノール中の２．７Ｍ液）を添加した。生じた混合液を室温で３０分間攪拌してスラリーを入手した。このスラリーに中間物２４（５．３９ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに硫酸ジメチル（５．１ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた透明な褐色の液を室温で攪拌すると、１５分後に沈殿物が形成した。生じたスラリーを室温で１６時間攪拌した。その後固体を減圧下の濾過によって除去し、濾液を濃縮させて橙色の固体としてジエチルエステル中間物２５を入手し、これをそれ以上精製せずに使用した（１０．９ｇ）：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．５０。
中間物 ２６
アミノジエステルの調製
メタノール（１２０ｍＬ）中の中間物２５（２７．１ｍｍｏｌ）の溶液へジエチルエーテル中の塩酸（５４ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液）を添加した。生じた溶液をアルゴン層下で一晩放置した。この混合液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（３×２００ｍＬ）で抽出した。結合した水性抽出液をＮａ２ＣＯ３でｐＨ８へ調整し、その後に塩化メチレン（３×２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出液をＮａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して橙色の油として中間物２６（２．５７ｇ、３０％）を入手した：
【０１６９】
【化６５】
中間物 ２７
（＋／−）−６− シアノトリプトファンエチルエステルの調製
エタノール（８０ｍＬ）中の中間物２６（２．５７ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の混合液に水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．３７ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）液を添加した。生じた橙色の液を室温で１６時間攪拌し、その後さらに０．５当量の水酸化ナトリウム水溶液を添加した。この混合液を５時間攪拌し、酢酸でｐＨ６へ調整した。減圧下での溶液の濃縮で油が得られたので、これを２：１塩化メチレン／メタノール（６０／２０ｍＬ）中に溶解させ、その後還流させながら５時間加熱した。生じたスラリーを冷却し、その後減圧下での濾過によって固体を除去した。濾液を濃縮させ、水（１００ｍＬ）に溶解させ、その後塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して橙色の油として中間物２７（０．９１ｇ、４６％）を入手した：
【０１７１】
【化６６】
中間物 ２８
（＋／−）− シス − β − カルボリンの調製
キシレン（３０ｍＬ）中の中間物２７（０．４９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ピペロナール（０．３７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１４５℃のアルゴン層下で１６時間加熱し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ（ディーン−スターク）トラップによって水分を除去した。生じた橙色の溶液を冷却し、塩化メチレン（１００ｍＬ）を用いて希釈し、その後飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して有機相を乾燥させ、橙色の油を入手した。塩化メチレン／酢酸エチル（６：１）を用いて溶出することにより残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、橙色の固体として中間物２８を入手した（０．２０ｇ、２７％）：ＴＬＣ Ｒｆ（５：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．５９；
【０１７３】
【化６７】
後者の溶出トランス異性体もまた橙色の固体として分離された（０．１７ｇ、２３％）：ＴＬＣ Ｒｆ（５：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．２８；
【０１７５】
【化６８】
中間物 ２９
（＋／−）− シス −２− クロロアセチル − β − カルボリン
塩化クロロアセチル（０．０５５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中の中間物２８（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃の窒素層下で添加し、その後その溶液を２時間に渡り室温へ加温した。生じた黄色の溶液を塩化メチレン（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して黄色の油としての中間物２９を入手したので、これをそれ以上精製せずに使用した：ＴＬＣ Ｒｆ（８：１ 塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．７６。
実施例 ７
（＋−， シス ）−６− ベンゾ ［１，３］ ジオキソール −５− イル −２− メチル −１，４− ジオキソ −１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ− オクタヒドロピラジノ ［１ ’ ，２ ’ ：１，６］ ピリド ［３，４−ｂ］ インドール −９− カルボニトリルの調製
メタノール（９．０ｍＬ）中のシス−２−クロロアセチル−β−カルボリン ７（０．５１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（５．１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）の溶液を５０℃で１６時間加熱した。生じた溶液を減圧下で濾過することにより分離すると青色がかった黄色の固体として実施例７が得られた（９４ｍｇ、４４％）：ｍｐ３２９−３３１℃；ＴＬＣ Ｒｆ（５：１：０．５ 塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール）＝０．５０；
【０１７７】
【化６９】
ＨＰＬＣ解析（Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８カラム、１００×４．６ｍｍ。保持時間＝９．７４分間；４５：５５ ０．０３％アセトニトリル：水／ＴＦＡ；流量＝０．５０ｍＬ／ｍｉｎ；検出器２５４ｎｍ；周囲温度）は、１００．０％の純度で１つのピークを示した。アナログ実施例７の立体化学は一連の差ＮＯＥ実験によって所望のシス異性体であると確証された：４．４０ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．１７ｐｐｍでのＣ６陽子への正のＮＯＥ増強；６．１７ｐｐｍでのＣ６陽子から４．４０ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子への正のＮＯＥ増強。
実施例 ８ の調製
【０１７９】
【化７０】
実施例８は、下記の合成スキームに示すように３−メチル−２−ニトロフェノールから調製した。中間物３１はＧ．Ｍ． Ｃａｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔ， ｐ． ９３（１９９４）およびＭ．Ｐ． Ｍｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５１， ｐ ５１０６（１９８６）に開示されている通りに調製し、Ｙ． Ｙｏｋｏｈａｍａ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ４０， ｐ． ７８０３（１９９９）およびＨ．Ｒ． Ｓｎｙｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ７７， ｐ． １２５７（１９５５）に開示されているように中間物３２へ転換させた。
【０１８１】
【化７１】
【化７２】
【化７３】
【化７４】
中間物 ３１
７− ベンジルオキシインドールの調製
臭化ベンジル（１５．４ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の３−メチル−２−ニトロ−フェノール（２０．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（６．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃の窒素層下で滴下法により添加した。生じた赤色溶液を室温へ緩徐に加温し、計１７時間に渡り攪拌した。生じた混合液を酢酸エチル（７００ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌し、さらに減圧下での濾過によって固体を除去した。淡黄色の濾液を減圧下で濃縮し、濃黄色残留物としての中間物３０を入手し、これをそれ以上精製せずに使用した（３１．８ｇ）：ＴＬＣ Ｒｆ（５：１ ヘキサン／酢酸エチル）＝０．５０。
【０１８６】
中間物３０（３１．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１１．０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）、および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５２ｍＬ、３９２ｍｍｏｌ）を３時間に渡り１１０℃の窒素層下で加熱した。冷却した混合液を水（１．５Ｌ）で希釈し、エーテル（２×５００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上方を通して乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去すると濃赤色の油として中間物エナミンを入手し、これを精製せずに次のステップで直ちに使用した。
【０１８７】
メタノール（１５０ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中のエナミンの溶液を触媒量の１０％パラジウム−炭素（２ｇ、１０％湿性）を用いて処理し、生じた混合液を室温の水素大気（５０ｐｓｉ）下で２時間攪拌した。ラジウム触媒をＭｇＳＯ４（１０ｇ）を通しての真空濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して濃褐色の残留物を入手した。この残留物を酢酸エチル／クロロホルム（１：１９）により溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色がかった白色の固体としての中間物３１を入手した（３．８２ｇ、３つのステップを終了して２１％）：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ ヘキサン／酢酸エチル）＝０．６１；
【０１８８】
【化７５】
中間物 ３２
（＋／−）−７− ベンジルオキシトリプトファンの調製
無水酢酸（０．５ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）中の中間物３１（０．５７５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＬ−セリン（０．２７０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のスラリーへ室温の窒素層下で添加した。生じた橙色の溶液を還流するまで加熱し、２４時間攪拌した。冷却した混合液をその後減圧下で濃縮し、濃赤色の油としての中間物Ｎ−アセチルトリプトファンを入手し、これを精製せずに直ちに使用した。
【０１９０】
３Ｎ水酸化ナトリウム中の中間物Ｎ−アセチルトリプトファンの懸濁液を還流させながら１７時間加熱し、その後室温へ冷却した。混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、木炭（１ｇ）を用いてスラリー化し、シリカゲルプラグ（２０ｇ）を通して濾過し、水（１００ｍＬ）を用いて溶出した。６Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を用いてこの濾液をｐＨ４へ酸化し、この溶液をＤＯＷＥＸ ５０Ｘ８−１００イオン交換樹脂（１００ｇ）のプラグを通して濾過し、濃縮水酸化アンモニウム／メタノール（１：３）を用いて溶出して灰色粉末として中間物３２を入手した（０．０４０ｇ、２つのステップを終了して５％）：
【０１９１】
【化７６】
中間物 ３３
（＋／−）−７− ベンジルオキシトリプトファンメチルエステルヒドロクロリドの調製
塩化チオニル（０．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）中の中間物３２（０．６００ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ０℃の窒素層下で添加した。生じた混合液を５０℃へ加熱して１時間攪拌し、その後に室温へ冷却した。生じた濃緑色溶液を減圧下で濃縮して淡緑色粉末として中間物３３を入手し、これをそれ以上精製（０．７１０ｇ、１００％）せずに使用した：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ クロロホルム／メタノール）＝０．８７；
【０１９３】
【化７７】
中間物 ３４
（＋／−）− シス − β − カルボリンの調製
無水イソプロパノール（１０ｍＬ）中の中間物３３（０．７１０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびピペロナール（０．３００ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素層下で還流させながら６時間加熱した。生じた橙色の溶液を室温へ冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３液（１ｍＬ）を用いて中和し、その後減圧下で溶媒を除去して褐色の固体を入手した。この残留物をクロロホルム／酢酸エチル（１９：１）を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として中間物３４を入手した（０．１２０ｇ、１３％）：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ クロロホルム／酢酸エチル）＝０．５７；
【０１９５】
【化７８】
後者の溶出したトランス異性体も無色の油として入手したが、特徴付けはしなかった（０．１９０ｇ、２１％）：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ クロロホルム／酢酸エチル）＝０．５１。
中間物 ３５
（＋／−）− シス −２− クロロアセチル − β − カルボリンの調製
塩化クロロアセチル（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中の中間物３４（０．１２０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃のアルゴン層下で添加し、その後１時間に渡って室温へ加温した。溶媒を減圧下で除去して黄色の粉末としての中間物３５を入手し、これをそれ以上精製せずに使用した：ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ クロロホルム／酢酸エチル）＝０．７１。
実施例 ８
（＋／−， シス ）−６− ベンゾ ［１，３］ ジオキソール −５− イル −８− ベンジルオキシ −２− メチル −２，３，６，７，１２，１２ａ− ヘキサヒドロ − ピラジノ ［１ ’ ，２ ’ ：１，６］ ピリド ［３，４−ｂ］ インドール −１，４− ジオンの調製
メタノール（５ｍＬ）中の中間物３５（０．３ｍｍｏｌ）およびメチラミン（０．７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を５０℃で２０時間加熱した。生じた固体を減圧下で濾過によって分離し、青色がかった黄色粉末として実施例８を入手した（０．０９２ｇ、２つのステップを終了して７１％）；ｍｐ１５０−１６１℃；ＴＬＣ Ｒｆ（４：１ クロロホルム／酢酸エチル）＝０．１９；
【０１９７】
【化７９】
実施例８の立体化学は一連の差ＮＯＥ実験によって所望のシス異性体であると確証された：４．２３ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子から６．１７ｐｐｍでのＣ６陽子への正のＮＯＥ増強；６．１７ｐｐｍでのＣ６陽子から４．２３ｐｐｍでのＣ１２ａ陽子への正のＮＯＥ増強。
【０１９９】
下記の化合物は、実施例１から８の調製に類似する方法によって調製できる構造式（Ｉ）の化合物の追加の例である。
【０２００】
【化８０】
【化８１】
【化８２】
【化８３】
【化８４】
【化８５】
本発明の化合物は経口投与するための錠剤に調製することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は参照してここに組み込まれる国際特許出願第９６／３８１３１号に記載された共沈法によりポリマー担体を用いて分散剤に形成することができる。共沈分散剤は賦形剤と混合することができ、さらにこれを錠剤に加圧成形したり、任意でフィルムコートすることができる。
【０２０７】
ＰＤＥ５を阻害する能力について構造式（Ｉ）の化合物を試験した。化合物がＰＤＥ５活性を阻害する能力はその化合物についてのＩＣ５０値、即ち酵素活性の５０％阻害のために必要な阻害剤の濃度に関係する。構造式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値は組換えヒトＰＤＥ５を使用して測定した。
【０２０８】
本発明の化合物は、組換えヒトＰＤＥ５に対して典型的には約５０μＭ未満、および好ましくは約２５μＭ未満、およびより好ましくは約１５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。本発明の化合物は、組換えヒトＰＤＥ５に対して典型的には約１μＭ未満、およびしばしば約０．０５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。本発明の完全な長所を達成するために、本発明のＰＤＥ５阻害剤は約０．１ｎＭから約１５μＭのＩＣ５０値を有する。
【０２０９】
組換えヒトＰＤＥｓの生産およびＩＣ５０値の測定は当分野においてよく知られている方法によって遂行できる。典型的方法を下記に記載する：
ヒトＰＤＥｓの発現
Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ （酵母）における発現
ヒトＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５、およびＰＤＥ７の組換え生産は、Ｐｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， １８５， ｐｐ．３０８−３１８（１９９０）に記載された塩基性ＡＤＨ２プラスミドに由来する、酵母ＡＤＨ２プロモーターおよびターミネーター配列とＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ宿主が組み込まれた使用した酵母形質転換ベクターが、アクセッション番号ＡＴＣＣ７４４６５を付けてバージニア州マナッサスのＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）に１９９８年８月３１日に預託されたプロテアーゼ欠損菌株ＢＪ２−５４であったことを除いて、参照してここに組み込まれる米国特許第５，７０２，９３６号の実施例７に記載された組換え生産と同様に実施した。形質転換宿主細胞は微量金属およびビタミン類を含むｐＨ６．２の２Ｘ ＳＣ−ｌｅｕ倍地中で増殖させた。２４時間後に、ＹＥＰ培地含有グリセロールを最終濃度２Ｘ ＹＥＴ／３％グリセロールへ添加した。約２４時間後、細胞を採取し、洗浄し、−７０℃で貯蔵した。
ヒトホスホジエステラーゼの調製
ホスホジエステラーゼ活性の測定
調製物のホスホジエステラーゼ活性は下記の通りに測定した。木炭分離（ｃｈａｒｃｏａｌ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）法を利用したＰＤＥアッセイは本質的にはＬｏｕｇｈｎｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９９６）に記載されている通りに実施した。本アッセイでは、ＰＤＥ活性は［３２Ｐ］ｃＡＭＰもしくは［３２Ｐ］ｃＧＭＰを存在するＰＤＥ活性の量に比例して対応する［３２Ｐ］５’−ＡＭＰもしくは［３２Ｐ］５’−ＧＭＰへ転換させる。その後［３２Ｐ］５’−ＡＭＰもしくは［３２Ｐ］５’−ＧＭＰは量的にヘビ毒５’−ヌクレオチダーゼの作用によって遊離［３２Ｐ］リン酸塩および非標識アデノシンもしくはグアノシンへ転換された。従って、遊離した［３２Ｐ］リン酸塩の量は酵素活性と比例している。このアッセイは、４０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１μＭ ＺｎＳＯ４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、および０．１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する１００μＬ反応混合液において３０℃で実施した。ＰＤＥ酵素は、基質の＜３０％の完全加水分解を産生する量で存在した（線形アッセイ条件）。このアッセイは、基質（１ｍＭ ［３２Ｐ］ ｃＡＭＰもしくはｃＧＭＰ）を添加することで開始させ、混合液を１２分間インキュベートした。その後７５μｇのガラガラヘビ毒を添加し、インキュベーションを３分間持続させた（計１５分間）。反応は２００μＬの活性炭の添加によって停止させた（０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４中の２５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）。木炭を沈殿させるために遠心分離（７５０ Ｘ ｇで３分間）をした後、シンチレーション計数器で放射能を測定するために上清サンプルを採取し、ＰＤＥ活性を計算した。
Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ からの ＰＤＥ５ の精製
等量のＬｙｓｉｓ 緩衝液（２５ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ８、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭベンズアミジンおよび１０μＭ ＺｎＳＯ４）を用いて細胞ペレット（２９ｇ）を氷上で解凍した。細胞は、窒素を使用して２０，０００ｐｓｉでＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐ．製）中で溶解させた。細胞溶解液を遠心分離し、０．４５μｍのディスポーザブルフィルターを通して濾過した。この濾液をＱ ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（登録商標） ＦＡＳＴ−ＦＬＯＷ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）の１５０ｍＬカラムへ適用した。カラムを１．５容量の緩衝液Ａ（２０ｍＭ ビス−トリスプロパン、ｐＨ６．８、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＺｎＳＯ４）を用いて洗浄し、緩衝液Ａ中で１２５ｍＭ ＮａＣｌのステップ勾配、その後に緩衝液Ａ中で１２５−１，０００ｍＭ ＮａＣｌの線形濃度勾配を用いて溶出させた。線形濃度勾配からの活性分画は緩衝液Ｂ（２０ｍＭ ビス−トリスプロパン（ｐＨ６．８）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＺｎＳＯ４、および２５０ｍＭ ＫＣｌ）中の１８０ｍＬヒドロキシアパタイトカラムへ適用した。装填した後、カラムを２容量の緩衝液Ｂで洗浄し、緩衝液Ｂ中で０−１２５ｍＭリン酸カリウムの線形濃度勾配により溶出した。活性分画をプールし、６０％硫酸アンモニウムを用いて沈殿させ、緩衝液Ｃ（２０ｍＭ ビス−トリスプロパン、ｐＨ６．８、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＤＴＴおよび１０μＭ ＺｎＳＯ４）中に再懸濁させた。このプール液をＳＥＰＨＡＣＲＹＬＲ Ｓ−３００ ＨＲの１４０ｍＬカラムへ適用し、緩衝液Ｃを用いて溶出した。活性分画を５０％グリセロールへ希釈し、−２０℃で貯蔵した。
【０２１０】
生じた調製物の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動法）分析では約８５％であった。これらの調製物はタンパク質１ｍｇ当たり１分間当たり加水分解して約３μｍｏｌのｃＧＭＰの比放射能を有していた。
ｃＧＭＰ−ＰＤＥ への阻害作用
本発明の化合物のｃＧＭＰ−ＰＤＥ活性は、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， ３８４， ４３０（１９７５）から採用したワンステップ型アッセイを使用して測定した。反応培地は５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ酢酸マグネシウム、２５０μｇ／ｍＬ ５’−ヌクレオチダーゼ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、および０．１５ μＭ ８−［Ｈ３］−ｃＧＭＰを含有していた。他に特に明示していない場合は、使用した酵素はワシントン州ボセルに所在するＩＣＯＳ Ｃｏｒｐ．製のヒト組換えＰＤＥ５であった。
【０２１１】
本発明の化合物はアッセイにおいて最終的に２％で存在するようにＤＭＳＯ中に溶解させた。インキュベーション時間は３０分間で、その間に全基質転換は３０％を超えなかった。
【０２１２】
試験した化合物のＩＣ５０値は、典型的には１０ｎＭから１０μＭの範囲内の濃度を使用して濃度反応曲線から測定した。他のＰＤＥ酵素に対する標準方法を使用した試験は、本発明の化合物がｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ酵素に対して選択的であることを証明した。
生物学的データ
本発明に従った化合物は、典型的には５００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示すことが発見された。本発明の代表的化合物についてのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データを下記の表に示した：
【０２１３】
【表１】
明らかに、ここに記載した本発明の精神および範囲を逸脱することなく本発明の多数の修飾および変形を行うことは可能であり、このため添付のクレームに記載された制限しか課されない。
Claims (25)
- 下記の式：
Ｒ２は、ベンゼン、チオフェン、フラン、およびピリジンからなる群から選択された任意で置換された単環式芳香環、および任意で置換された下記式の二環式環からなる群から選択される、
Ｒ３は水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される、
またはＲ１およびＲ３は共に、３もしくは４員アルキルまたは５もしくは６員環アルケニル鎖成分を表している；
Ｒ４は独立して下記からなる群から選択される、
アリール、
Ｈｅｔ、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ＹＣ３−８シクロアルキル（式中Ｙは酸素、硫黄もしくはＮＲａである）、
Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＯＲｂ、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＨｅｔ、
ＯＲａ、
ＯＣ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、
ＯＣ２−４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＯＣ１−４アルキレンＨｅｔ、
ＯＣ２−４アルキレンＯＲａ、
ＯＣ１−４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
ＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、
ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）２、
ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）、
ニトロ（ＮＯ２）、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、
シアノ（ＣＮ）、
ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
ＳＯ２Ｒａ、
ＳＯＲａ、
ＳＲａ、
およびＯＳＯ２ＣＦ３；
Ｒ５は水素、ハロゲン、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される；
またはＲ４およびＲ５はそれらが付加されている炭素原子と一緒に、飽和した、または部分的もしくは完全に不飽和の、任意で置換され、任意で酸素、硫黄、および窒素からなる群から選択された１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５、６もしくは７員環を形成している；
Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、およびＨｅｔからなる群から選択される；
Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、およびＨｅｔからなる群から選択される；
Ｒｃはどちらも任意でハロ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびＯＲａからなる群から選択された１個以上の置換基と置換されたフェニルもしくはＣ４−６シクロアルキルである；
Ｈｅｔは飽和した、または部分的もしくは完全に不飽和の、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含有していてさらに任意でＣ１−４アルキルもしくはＣ（＝Ｏ）ＯＲｂと置換されている５もしくは６員環複素環基である；
ｑは１、２もしくは３である］
を有する化合物、医薬上許容される塩およびその水和物。 - 下記の式によって表される請求項１記載の化合物、
- Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−６シクロアルキルメチルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
- Ｒ３が水素である、請求項１記載の化合物。
- Ｒ２が例えばナフタレン、インデン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェン、およびベンゾブランからなる群から選択された任意で置換された二環式環である、請求項１記載の化合物。
- Ｒ２が下記式で表される、
請求項１記載の化合物。 - 置換された、もしくは未置換のＲ２が、
- Ｒ２がハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ハロメチル、ハロメトキシ、シアノ、ニトロ、およびＮＲａＲｂから選択された置換基と置換されている請求項７記載の化合物。
- Ｒ４がアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、ＯＣ２−４アルキレンＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＲａＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、Ｈｅｔ、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ３−８シクロアルキルＹからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
- Ｒ４がＣＨ２ＮＲａＲｂ、アリール、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびＮＲａＲｂからなる群から選択される、請求項９記載の化合物。
- Ｒ４がＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＨ、ＣＮ、およびＯＣＨ３からなる群から選択される、請求項１０記載の化合物。
- Ｒ４およびＲ５が共に、飽和した、または部分的もしくは完全に不飽和の、任意で置換され、任意で１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員環を形成している、請求項１記載の化合物。
- Ｒ４およびＲ５が共にフェニル環を形成している、請求項１２記載の化合物。
- Ｒ５が水素である、請求項１記載の化合物。
- 下記からなる群から選択された化合物、
- 医薬上許容される希釈剤もしくは担体と一緒に請求項１記載の化合物を備える医薬組成物。
- ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療的に有用である状態の治療において雄性もしくは雌性動物を治療する方法であって、医薬上許容される希釈剤もしくは担体と一緒に請求項１記載の化合物を備える有効量の医薬組成物を用いて前記動物を治療することを備える方法。
- 該状態が雄性の勃起障害である、請求項１７記載の方法。
- 治療が経口療法である、請求項１８記載の方法。
- 該状態が雌性の性的興奮障害である、請求項１７記載の方法。
- 治療が経口療法である、請求項２０記載の方法。
- 該状態が安定、不安定、および変種狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧、褐色細胞腫、急性呼吸窮迫症候群、うっ血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性が低下した状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、消化性潰瘍、腸運動性の障害、経皮的冠動脈形成術後、頸動脈形成術後、バイパス術後の狭窄症、骨粗鬆症、早期陣痛、良性前立腺肥大症、および過敏性腸症候群からなる群から選択される、請求項１７記載の方法。
- ヒトもしくは非ヒト動物の身体においてｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥの阻害が治療的に有益である状態を治療する方法であって、前記身体に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを備える方法。
- 雄性の勃起障害または雌性の性的興奮障害を治療もしくは予防するための方法であって、治療有効量の請求項１記載の化合物および医薬上許容されるその塩および水和物を動物に投与することを備える方法。
- ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療的に有益である状態を治療もしくは予防するための薬剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
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