JPH09508113A - 四環式誘導体、製造方法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記式（Ｉ）の化合物 並びにその塩および溶媒和物（上記式中：Ｒ⁰は水素、ハロゲンまたはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキルまたはヘテロアリールＣ_1-3アルキルを表し、Ｒ²はベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンから選択される場合により置換された単環式芳香族環、またはベンゼン環炭素原子の１つによって分子の残りに結合される場合により置換された二環式環 （縮合環Ａは飽和されているかまたは一部もしくは全部不飽和である５または６員環であって、炭素原子並びに場合により酸素、イオウおよび窒素から選択される１または２つのヘテロ原子からなる）を表し、およびＲ³は水素またはＣ_1-3アルキルを表すか、あるいはＲ¹およびＲ³は一緒になって３または４員アルキルまたはアルケニル鎖を表す）。式（Ｉ）の化合物はサイクリックグアノシン３′，５′‐一リン酸特異性ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ）の強力な選択的阻害剤であり、心血管系障害の治療を含めてこのような阻害が有益である様々な治療分野で有用性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 四環式誘導体、製造方法および用途 本発明は、一連の四環式誘導体、それらの製造方法、それらを含有した医薬組 成物、および治療剤としてのそれらの用途に関する。特に、本発明はサイクリッ クグアノシン３′，５′‐一リン酸（モノリン酸）特異性ホスホジエステラーゼ （ｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ）の強力な選択的阻害剤である四環式誘導体に関し、心 血管系障害の治療を含めてこのような阻害が有益であると考えられる様々な治療 分野で有用性を有する。 このため、第一面によれば、本発明は下記式（Ｉ）の化合物 とその塩および溶媒和物（例えば水和物）を提供し、上記において： Ｒ⁰は水素、ハロゲンまたはＣ_1-6アルキルを表し、 Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ハロＣ_1-6 アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリー ルＣ_1-3アルキルまたはヘテロアリールＣ_1-3アルキルを表し、 Ｒ²はベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンから選択される場合によ り置換された単環式芳香族環、またはベンゼン環炭素原子の１つによって分子の 残りに結合される場合により置換された二環式環 （縮合環Ａは飽和されているかまたは一部もしくは全部不飽和である５または６ 員環であって、炭素原子並びに場合により酸素、イオウおよび窒素から選択され る１または２つのヘテロ原子からなる）を表し、および Ｒ³は水素またはＣ_1-3アルキルを表すか、あるいはＲ¹およびＲ³は一緒になっ て３または４員アルキルまたはアルケニル鎖を表す。 式（Ｉ）の化合物のサブグループが本発明で更に提供され、そのサブグループ は下記式（Ｉａ）の化合物 とその塩および溶媒和物（例えば水和物）からなり、上記において： Ｒ⁰は水素、ハロゲンまたはＣ_1-6アルキルを表し、 Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_{3- 8} シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキルまたはヘテロアリール Ｃ_1-3アルキルを表し、および Ｒ²はベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンから選択される場合によ り置換された単環式芳香族環、またはベンゼン環炭素原子の１つによって分子の 残りに結合される場合により置換された二環式環 （縮合環Ａは飽和されているかまたは一部もしくは全部不飽和である５または６ 員環であって、炭素原子並びに場合により酸素、イオウおよび窒素から選択され る１または２つのヘテロ原子からなる）を表す。 上記Ｒ¹の中において、アリールＣ_1-3アルキル基の一部として“アリール”と いう用語は、フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル コキシおよびメチレンジオキシから選択される１以上（例えば１、２または３） の置換基で置換されたフェニルを意味する。ヘテロアリールＣ_1-3アルキル基の 一部として“ヘテロアリール”という用語は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキルおよび Ｃ_1-6アルコキシから選択される１以上（例えば１、２または３）の置換基で場 合により各々置換されたチエニル、フリルまたはピリジルを意味する。基または Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル基の一部として“Ｃ_3-8シクロアルキル”と いう用語は、３〜８つの炭素原子からなる単環式環を意味する。適切なシクロア ルキル環の例にはＣ_3-6シクロアルキル環シクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチルおよびシクロヘキシルがある。 上記Ｒ²の中において、任意のベンゼン環置換基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_{1 -6} アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、‐ＣＯ₂Ｒ^b、ハロＣ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6ア ルコキシ、シアノ、ニトロおよびＮＲ^aＲ^bを含めた１以上（例えば１、２または ３）の原子または基から選択され、ここでＲ^aおよびＲ^bは各々水素またはＣ_1-6 アルキルであるか、あるいはＲ^aはＣ_2-7アルカノイルまたはＣ_1-6アルキルスル ホニルを表してもよい。残りの環系について任意の置換基は、上記のようなハロ ゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシおよびアリールＣ_1-3アルキルを含めた １以上（例えば１、２または３）の原子または基から選択される。二環式環 は、例えばナフタレン、ヘテロ環、例えばベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾー ル、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、インドール、ベン ゾチオフェンまたはベンゾフラン、あるいは （上記において、ｎは整数１または２であり、ＸおよびＹは各々ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ またはＮＨを表す）を表す。 上記定義において、基または基の一部として“アルキル”という用語は直鎖ま たは利用できるときは分岐鎖アルキル部分を意味する。例えば、それはメチル、 エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチルおよびｔ‐ブチ ルで表されるようなＣ_1-4アルキル官能基を表す。ここで用いられる“アルケニ ル”という用語には、ビニルおよびアリル基のような直鎖および分岐アルケニル 基がある。ここで用いられる“アルキニル”という用語には、直鎖および分岐ア ルキニル基、適切にはアセチレンがある。ここで“ハロゲン”という用語は、フ ッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。“ハロＣ_1-6アルキル”という 用語は、１以上の炭素原子において１以上（例えば１、２または３）のハロゲン 原子で置換された１〜６つの炭素原子からなる上記のようなアルキル基を意味す る。同様に、ハロＣ_1-6アルコキシ基とは、酸素原子によりＲ²ベンゼン環に結合 された上記のようなハロＣ_1-6アルキル基である。ハロＣ_1-6アルキル基の例には トリフルオロメチルおよび２，２，２‐トリフルオロエチルがある。ハロＣ_1-6 アルコキシ基の例はトリフルオロメトキシである。“Ｃ_2-7アルカノイル”とい う用語はＣ_1-6アルキルカルボニル基を意味し、ここでＣ_1-6アルキル部分は前記 のとおりである。適切なＣ_2-7アルカノイル基の例はＣ₂アルカノイル基アセチル である。 Ｒ⁰がハロゲン原子またはＣ_1-6アルキル基であるとき、この置換基が四環式環 のフェニル部分でいずれかの利用しうる箇所に位置することは明らかであろう。 しかしながら、具体的な結合部位は環１０位である。 式（Ｉ）の化合物は２以上の不斉中心を含み、このためエナンチオマーまたは ジアステレオマーとして存在できる。特に、上記式（Ｉ）において、２つの環キ ラル中心は星印で表示されている。本発明には式（Ｉ）の化合物の混合物および 別々な個別異性体を双方とも含むことが理解されるであろう。 式（Ｉ）の化合物は互変異性体で存在してもよく、本発明にはその混合物およ び別々な個別互変異性体を双方とも含む。 塩基性中心を有する式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩は、薬学上許容さ れる酸と形成される酸付加塩である。例には塩酸、臭化水素酸、硫酸または重硫 酸、リン酸またはリン酸水素、酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン 酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ ン酸およびｐ‐トルエンスルホン酸塩がある。式（Ｉ）の化合物は塩基との薬学 上許容される金属塩、特にアルカリ金属塩も提供できる。例にはナトリウムおよ びカリウム塩がある。 本発明の化合物の具体的なグループは、Ｒ⁰が水素またはハロゲン（例えばフ ッ素）、特に水素である式（Ｉ）の化合物である。 本発明の化合物のもう１つの具体的なグループは、Ｒ¹が水素、Ｃ_1-4アルキル 、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルメチル、ピ リジルＣ_1-3アルキル、フリルＣ_1-3アルキルまたは場合により置換されたベンジ ルを表す式（Ｉ）の化合物である。化合物のこの具体的なグループの中において 、Ｃ_1-4アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピルおよび ｎ‐ブチルである。Ｃ_3-6シクロアルキルメチル基の例はシクロプロピルメチル およびシクロヘキシルメチルである。場合により置換されたベンジル基の例には ベンジルおよびハロベンジル（例えばフルオロベンジル）がある。 本発明の化合物の別な具体的グループは、Ｒ²が場合により置換されたベンゼ ン、チオフェン、フラン、ピリジンまたはナフタレン環、あるいは場合により置 換された二環式環 （上記において、ｎは１または２であり、ＸおよびＹは各々ＣＨ₂またはＯであ る）を表す式（Ｉ）の化合物である。化合物のこの具体的なグループの中におい て、置換ベンゼン基の例はハロゲン（例えば塩素）、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルキ ル（例えばメチル、エチルまたはｉ‐プロピル）、Ｃ_1-3アルコキシ（例えばメ トキシまたはエトキシ）、‐ＣＯ₂Ｒ^b、ハロメチル（例えば、トリフルオロメチ ル）、ハロメトキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、シアノ、ニトロまたはＮ Ｒ^aＲ^b（Ｒ^aおよびＲ^bは各々水素またはメチルであるか、あるいはＲ^aはアセチ ルである）のうち１つで置換されたベンゼン、あるいはジハロ（例えばジクロロ ）またはＣ_1-3アルコキシ（例えばメトキシ）とハロゲン（例えば塩素）および ヒドロキシのうち１つで置換されたベンゼンである。置換チオフェン環の例はハ ロ（例えばブロモ）置換基チオフェン環である。 式Ｉの化合物の更に別な具体的グループは、Ｒ³が水素を表すか、またはＲ¹お よびＲ³が一緒になって３員アルキル鎖を表す場合である。 本発明の化合物の好ましいグループは、下記式（Ｉｂ）で表される式（Ｉ）の シス異性体 （上記式中、Ｒ⁰は水素またはハロゲン（例えばフッ素）、特に水素であり、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³は前記のとおりである）およびラセミ混合物を含めたそれらのシ ス光学エナンチオマーとの混合物、これら化合物の塩および溶媒和物（例 えば水和物）である。 式（Ｉｂ）で表される単一異性体、即ち６Ｒ、１２ａＲ異性体が特に好ましい 。 上記定義の中において、Ｒ¹は好ましくはＣ_1-4アルキル（例えばメチル、エチ ル、ｉ‐プロピルおよびｎ‐ブチル）、Ｃ_3-6シクロアルキル（例えばシクロペ ンチル）またはＣ_3-6シクロアルキルメチル（例えばシクロプロピルメチル）を 表す。 Ｒ²は好ましくは置換ベンゼン環、例えばＣ_1-3アルコキシ（例えばメトキシ） またはＣ_1-3アルコキシ（例えばメトキシ）およびハロゲン（例えば塩素）で置 換されたベンゼン、特に４‐メトキシフェニルまたは３‐クロロ‐４‐メトキシ フェニルを表すか、あるいはＲ²は好ましくは３，４‐メチレンジオキシフェニ ルを表す。 本発明には前記具体的および好ましい基のすべての適切な組合せを包含してい ることが理解されるであろう。 本発明の具体的な個別化合物には： シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（４‐ピリジルメ チル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′： ６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（２，３‐ジヒド ロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６， １〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５‐ブロモ‐２ ‐チエニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４ ‐メチルフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イ ンドール‐１，４‐ジオン； （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イ ソプロピル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１ ′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シ クロペンチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′， １′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シ クロプロピルメチル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′： ６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（ ３‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６ ，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メ チル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６ ，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（ ３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド 〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； （５ａＲ，１２Ｒ，１４ａＳ）‐１，２，３，５，６，１１，１２，１４ａ‐ オクタヒドロ‐１２‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピロロ〔１″， ２″：４′，５′〕ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イン ドール-５‐１，４‐ジオン； とそれらの生理学上許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）がある。 本発明の特別な化合物は： （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メ チル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６ ，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン とその生理学上許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）である。 本発明の化合物はｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの強力な選択的阻害剤であることが示 された。このため、式（Ｉ）の化合物は治療、特にｃＧＭＰ特異性ＰＤＥの阻害 が有益であると考えられる様々な症状の治療、に関する。 本発明の化合物により示された選択的ＰＤＥ Ｖ阻害の結果としてｃＧＭＰレ ベルは上昇するため、有益な抗血小板、抗好中球、抗血管痙攣、血管拡張、ナト リウム利尿および利尿活性と、内皮細胞由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）、ニトロ血管 拡張剤、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）、脳ナトリウム利尿ペプチド（Ｂ ＮＰ）、Ｃタイプナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）および内皮細胞依存性弛緩 剤、例えばブラジキニン、アセチルコリンおよび５‐ＨＴ₁の効果の増強作用を 生じることができる。したがって、式（Ｉ）の化合物は安定、不安定および変種 (Prinzmetal)狭心症（angina）、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、腎不全、 アテローム性動脈硬化症、血管開通性減少症状（例えば経皮経管冠状動脈形成後 ）、末梢血管疾患、血管障害、例えばRaynaud´s病、炎症疾患、発作、気管支炎 、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障と、腸運動の障害で特 徴付けられる疾患（例えば過敏性腸症候群）を含めたいくつかの障害の治療に有 用性をもつ。 ここで治療への言及には、確定された症状の治療のみならず、予防にも及ぶこ とが明らかであろう。 式（Ｉ）の化合物あるいはその生理学上許容される塩または溶媒和物が、その ままの化合物として、またはそれらを含有した医薬組成物として投与できること も明らかであろう。 このため、本発明の別な面として、安定、不安定および変種(Prinzmetal)狭心 症、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテロー ム性動脈硬化症、血管開通性減少症状（例えばＰＴＣＡ後）、末梢血管疾患、血 管障害、例えばRaynaud´s病、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギ ー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸運動の障害で特徴付けられる疾患（ 例えばＩＢＳ）の治療用として式（Ｉ）の化合物が提供される。 本発明のもう１つの面によれば、安定、不安定および変種(Prinzmetal)アンギ ナ、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテロー ム性動脈硬化症、血管開通性減少症状（例えばＰＴＣＡ後）、末梢血管疾患、血 管障害、例えばRaynaud´s病、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギ ー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸運動の障害で特徴付けられる疾患（ 例えばＩＢＳ）の治療用薬剤の製造に関する式（Ｉ）の化合物の使用が提供され る。 別な面において、本発明は治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を体に投与するこ とからなる、ヒトまたは非ヒト動物体における安定、不安定および変種(Prinzme tal)狭心症、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、 アテローム性動脈硬化症、血管開通性減少症状（例えばＰＴＣＡ後）、末梢血管 疾患、血管障害、例えばRaynaud´s病、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、 アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸運動の障害で特徴付けられ る疾患（例えばＩＢＳ）の治療方法を提供する。 本発明の化合物はいずれか適切な経路、例えば経口、経口腔、舌下、直腸、膣 、鼻、局所または非経口（静脈内、筋肉内、皮下および冠状内を含む）投与によ り投与される。経口投与が通常好ましい。 上記障害の治癒または予防的治療でヒトへの投与の場合、式（Ｉ）の化合物の 経口投与量は平均成人患者（７０ｋｇ）で通常１日０．５〜８００ｍｇの範囲内 である。このため、典型的成人患者の場合、個々の錠剤またはカプセルは、１日 １回または数回にわたりシングルまたはマルチ用量で投与のために、適切な薬学 上許容されるビヒクルまたはキャリア中に０．２〜４００ｍｇの活性化合物を含 有している。静脈内、経口腔または舌下投与についての投与量は、典型的には所 要のようにシングル用量当たり０．１〜４００ｍｇの範囲内である。現実には医 者が個々の患者に最も適した実際の投薬法を決定するが、それは具体的患者の年 齢、体重および応答性に応じて変わる。上記投与量は平均的ケースの例であるが 、それより高いまたは低い投与量範囲でもメリットがある個々のケースがあり、 そのようなものも本発明の範囲内に属する。 ヒト用の場合、式（Ｉ）の化合物は単独で投与してもよいが、通常意図した投 与経路および標準的医療実務に従い選択される製剤キャリアと混合して投与され る。例えば、化合物はデンプンまたはラクトースのような賦形剤を含有した錠剤 、単独または賦形剤と混合されたカプセルまたはオビュール(ovule)、あるいは 香味または着色剤を含有したエリキシルまたは懸濁液の形で経口、経口腔または 舌下投与される。このような液体製剤は懸濁剤（例えばメチルセルロース、wite psolのような半合成グリセリド、あるいはアプリコット仁油およびＰＥＧ‐６エ ステルの混合物またはＰＥＧ‐８およびカプリル／カプリングリセリドの混合物 のようなグリセリドの混合物）のような薬学上許容される添加剤と共に製造され る。化合物は非経口で、例えば静脈内、筋肉内、皮下または冠状内に注射しても よい。非経口投与の場合、化合物は血液と等張な溶液を作るために他の物質、例 えば塩またはマンニトールまたはグルコースのような単糖を含有した無菌水溶液 の形で最良に用いられる。 このため、本発明は別な面において式（Ｉ）の化合物をそのための薬学上許容 される希釈物またはキャリアと一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。 式（Ｉ）の化合物をそのための薬学上許容される希釈物またはキャリアと一緒 に混合することからなる、式（Ｉ）の化合物を含んだ医薬組成物の製造方法が本 発明により更に提供される。 式（Ｉ）の化合物は上記病状の治療に有用な他の治療剤と組合せて用いてもよ い。このため、本発明はもう１つの面において式（Ｉ）の化合物と他の治療活性 剤との組合せを提供する。 上記組合せは好ましくは医薬処方物の形で使用に供され、このため薬学上許容 される希釈物またはキャリアと一緒にされた上記のような組合せからなる医薬組 成物は本発明の別な面を形成する。 このような組合せの個別成分は、別々な医薬処方物として連続的または同時に 投与してもよい。 式（Ｉ）の化合物との組合せ使用について知られる治療剤の適切な用量は、当 業者であれば容易にわかる。 式（Ｉ）の化合物は、当業界で知られるいずれか適切な方法によるか、または 本発明の一部を形成する下記方法により製造される。下記方法において、Ｒ⁰、 Ｒ¹およびＲ²は他で指摘されないかぎり前記式（Ｉ）で定義されたとおりである 。 このため、Ｒ³が水素を表す式（Ｉ）の化合物を製造するための方法（Ａ）で は、アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のような適切な溶媒また は溶媒の混合液中、好ましくは２０℃〜還流の温度（例えば約５０℃）において 、下記式（II）の化合物 （上記式中ＡｌｋはＣ_1-6アルキル、例えはメチルまたはエチルを表し、Ｈａｌ はハロゲン原子、例えば塩素である）を一級アミンＲ¹ＮＨ₂で処理する。 式（II）の化合物は、好ましくは、ハロゲン化炭化水素（例えばトリクロロメ タンまたはジクロロメタン）またはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のよ うな適切な溶媒中、好ましくは有機アミン（例えばトリエチルアミンのようなト リアルキルアミン）または炭酸もしくは炭酸水素アルカリ金属（例えばＮａＨＣ Ｏ₃）のような塩基の存在下において、下記式(III)の化合物 をハロアセチルハライド（例えば塩化クロロアセチル）で処理することにより製 造される。反応は、好ましくは−２０〜＋２０℃の温度（例えば約０℃）で行わ れる。 式（Ｉ）の化合物は、式(III)の化合物から精製せずに単離された式（II）の 化合物を経て２工程操作で製造してもよい。 式（Ｉ）の化合物は、式(III)の適切なエナンチオマーから２工程で個別のエ ナンチオマーとして、あるいは式(III)のシスまたはトランス異性体の対の対応 混合物からシスまたはトランス異性体の対の混合物（例えばラセミ体）として製 造される。 本発明の化合物の個別エナンチオマーは、ラセミ混合物の分離について当業界 で知られる方法を用いる、例えばHypersilナフチル尿素のようなキラルカラムで ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）を用いる分割により、ラセミ体から 製造される。 式(III)の化合物は、好ましくは、下記操作（ａ）および（ｂ）に従い下記式 （IV）のトリプトファンアルキルエステル （上記式中Ａｌｋは前記のとおりである）またはその塩（例えば塩酸塩）から製 造される。操作（ｂ）は式(III)のシス異性体を製造するために適するだけであ り、適宜にＤ‐またはＬ‐トリプトファンアルキルエステルから式(III)の個別 シス異性体を製造するために特に適している。操作（ａ） これは式（IV）の化合物とアルデヒドＲ²ＣＨＯとのPictet-Spengler環化から なる。反応は、好ましくはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）または 芳香族炭化水素（例えばトルエン）のような適切な溶媒中トリフルオロ酢酸のよ うな酸の存在下で行われる。反応は、１工程で式(III)の化合物を得るために、 好ましくは−２０℃〜還流の温度で行われる。反応は、場合により生成する水を 捕捉するためにDean-Stark装置を用いて、芳香族炭化水素（例えばベンゼンまた はトルエン）のような溶媒中還流下で行ってもよい。 その反応ではシスおよびトランス異性体の混合物を与えるが、これはラセミま たはエナンチオマー上純粋なトリプトファンアルキルエステルが出発物質として 用いられたかどうかに応じてシスまたはトランス異性体の対の個別エナンチオマ ーまたはラセミ体である。個別のシスまたはトランスエナンチオマーは、好まし くは適切な溶媒および溶出液を用いた分別結晶化またはクロマトグラフィー（例 えばフラッシュカラムクロマトグラフィー）によりその混合物から分離される。 同様に、シスおよびトランス異性体の対は、適切な溶出液を用いたクロマトグラ フィー（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー）により分離してもよい。 光学的に純粋なトランス異性体は、適切なエピマー化操作を用いて光学的に純粋 なシス異性体に変換してもよい。１つのこのような操作では、０℃から溶液の還 流温度までの温度において、トランス異性体またはシスおよびトランス異性体の 混合物（例えば１：１混合物）をメタノール性または水性塩化水素で処理する。 次いで混合液は得られたジアステレオマーを分離するためにクロマトグラフィー （例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー）に付されるか、または水性塩化 水素を利用した操作において所望のシス異性体が塩酸塩として沈殿して、その後 ロ過により単離される。操作（ｂ） これは式（IV）の化合物またはその塩（例えば塩酸塩）から４工程操作を要す る。その操作は式（IV）のＤ‐トリプトファンアルキルエステルまたはその塩（ 例えば塩酸塩）から式(III)の１Ｒ，３Ｒ異性体を製造するために特に適してい る。このとき、第一工程（ｉ）では塩基、例えばトリアルキルアミン（例えばト リエチルアミン）のような有機塩基の存在下において式（IV）の化合物を酸ハラ イドＲ²ＣＯＨａｌ（Ｈａｌは前記のとおりである）で処理して、下記式（Ｖ） の化合物 を生じる。 反応は、好ましくは、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）またはエ ーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような適切な溶媒中−２０〜＋４０℃の 温度で行われる。 工程（ii）では、アミド基をチオアミド基に変換する試薬で式（Ｖ）の化合物 を処理する。適切な硫化剤は当業界で周知である。このため、例えば反応は好ま しくは（Ｖ）をLawesson´s試薬で処理することにより行われる。この反応は好 ましくはエーテル（例えばジメトキシエタン）または芳香族炭化水素（例えばト ルエン）のような適切な溶媒中４０〜８０℃のような高温で行われて、下記式（ VI）の化合物 を生じる。 工程(iii)では式（VI）の化合物を適切な試薬で処理して、下記式(VII)の化合 物を生じる （上記式中Ｈａｌはハロゲン原子、例えばヨウ素である）。反応は、好ましくは ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）のような適切な溶媒中高温（例え ば還流下）でメチルハライド（例えばヨウ化メチル）のようなアルキル化剤また はアセチルハライド（例えば塩化アセチル）のようなアシル化剤で（VI）を処理 することにより行われる。 工程（iv）において、得られた式(VII)のイミニウムハライドは水素化ホウ素 、例えば水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理されて、式(III)の望ま しい化合物を生じる。反応は、好ましくはアルコール（例えばメタノール）のよ うな適切な溶媒中低温、例えば−１００〜０℃の範囲内で行われる。 Ｒ¹およびＲ³が一緒になって３または４員アルキルまたはアルケニル鎖を表す 式（Ｉ）の化合物を製造するための方法（Ｂ）が本発明により更に提供され、方 法（Ｂ）は下記式(VIII)の化合物 （上記式中ＡｌｋはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ¹およびＲ³は一緒になって前 記のような３または４員鎖双方を表す）の環化からなる。環化は、適切には、ア ルコール性溶媒（例えばメタノール）のような有機溶媒中、場合によりテトラヒ ドロフランのようなエーテル溶媒中、還元剤、適切には炭素担持パラジウムのよ うなパラジウム触媒の存在下で行われる。 好ましくは、式(VIII)の化合物は前記のような式(III)の化合物と下記式（IX ）の化合物 （上記式中Ｈａｌは前記のようなハロゲン原子を表し、Ｒ¹およびＲ³は一緒にな って前記のような３または４員鎖を表し、Ｒ⁴は保護基、適切にはベンジルオキ シカルボニル基などを表す）との反応により製造される。典型的には、反応はジ クロロメタンのような塩素化有機溶媒およびトリエチルアミンのような三級アミ ンなどの中で行われる。 本発明の別な面によれば、Ｒ³がＣ_1-3アルキルを表す式（Ｉ）の化合物を製造 するための方法（Ｃ）が提供され、その方法は下記式（Ｘ）の化合物 （上記式中Ａｌｋは前記のようなＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁵はハロゲン原子によ りＣ₁で置換されたＣ_2-5アルキルを表し、ここでハロゲン原子は前記されたとお りである）の環化からなる。適切には、環化はテトラヒドロフランのようなエー テル溶媒および後の例で記載されるような適切なアミンの存在下で２２〜２６時 間のような何時間にもわたる還流により行われる。 適切には、式（Ｘ）の化合物は、適切なアシル化技術により、例えばジクロロ メタンのようなハロゲン化有機溶媒中においてハロゲン原子によりＣ₂で置換さ れたＣ_3-6カルボン酸との反応により、式(III)の化合物から製造できる。 式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の他の化合物に変換してもよい。このため、例え ば、Ｒ²が置換ベンゼン環であるとき、前記のような方法（Ａ）、（Ｂ）または （Ｃ）の後で式（Ｉ）の適切な置換化合物を製造することが必要であるかまたは 望ましい。適切な変換の例には、適切な還元手段（例えば、ＳｎＣｌ₂のような 還元剤または炭素担持パラジウムのようなパラジウム触媒を用いる）によるニト ロからアミノまたはアラルキルオキシからヒドロキシへ、あるいは標準アシル化 またはスルホニル化条件を用いるアミノからアシルアミノまたはスルホニルアミ ノのような置換アミノへがある。Ｒ²が置換二環系を表す場合に、適切な変換で はパラジウム触媒（例えば炭素担持パラジウム）との処理によるような置換基の 除去を行い、それにより例えばベンジル置換基が適切な二環系から除去される。 塩基中心を有する式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される酸付加塩は常法で製造 される。例えば、遊離塩基の溶液は適切な酸とニートでまたは適切な溶媒中で処 理され、得られた塩はロ過または反応溶媒の真空下蒸発により単離される。薬学 上許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を適切な塩基で処理するこ とにより同様の方法で得られる。双方のタイプの塩はイオン交換樹脂技術を用い て形成または変換してもよい。 本発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化または蒸発により溶媒分子と共に 単離してもよい。 このため、本発明の別な面によれば、我々は前記のような方法（Ａ）、（Ｂ） または（Ｃ）に続いて i）変換工程および／または ii）塩形成、または iii)溶媒和物（例えば水和物）形成 を行う、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物（例えば水和物）の製 造方法を提供する。 式（II）、(VIII)、（Ｘ）の化合物と式(III)、（Ｖ）、（VI）および(VII)の 化合物が更に本発明により提供されるが、Ｒ⁰が水素、Ｒ²がフェニルおよびＡｌ ｋがメチルである化合物(III)、（Ｖ）、（VI）および(VII)を除く。 本発明の化合物とそこで用いられる中間体の合成は、以下の非制限例で示され ている。以下の例セクションでは、下記略号が用いられている： ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタ ノール）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）および ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中間体１および２ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ ９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびト ランス異性体 ０℃に冷却された無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）中ラセミトリプトファンメチ ルエステル（１３ｇ）およびピペロナール（９．７ｇ）の撹拌溶液にトリフルオ ロ酢酸（９ｍｌ）を滴下し、溶液を環境温度で反応させた。４日後に黄色溶液を ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液、その後水で洗 浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発乾固し、残渣をフラッシ ュクロマトグラフィーによりＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９９／１）で溶出させて精 製し、第一中間体１、シス異性体（６．５ｇ）ｍｐ９０‐９３℃、その後中間体 ２、トランス異性体（６．４ｇ）ｍｐ１７０℃を得た。 下記化合物も同様の方法で得た：中間体３および４ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐メトキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド 〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび４‐メトキシベンズアルデヒドか ら出発すること以外は同様の方法で、中間体３、白色結晶としてシス異性体ｍｐ １４２℃、および中間体４、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ２０９‐２１０ ℃を得た。中間体５ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３‐メトキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド 〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび３‐メトキシベンズアルデヒドか ら出発すること以外は同様の方法で、白色結晶として標題化合物ｍｐ１４６℃を 得た。中間体６および７ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐エトキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド 〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび４‐エトキシベンズアルデヒドか ら出発すること以外は同様の方法で、中間体６、白色結晶としてシス異性体ｍｐ １８０℃、および中間体７、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ１９６‐１９８ ℃を得た。中間体８および９ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐ ５‐イル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、 シスおよびトランス異性体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フ ラン‐５‐カルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体８ 、白色結晶としてシス異性体ｍｐ１０６‐１０９℃、および中間体９、白色結晶 としてトランス異性体ｍｐ２１９‐２２２℃を得た。中間体１０および１１ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐エチレンジオキシフェニル）‐ ９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびト ランス異性体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび１，４‐ベンゾジオキサン‐６‐ カルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体１０、白色結 晶としてシス異性体ｍｐ１０４‐１０６℃、および中間体１１、白色結晶として トランス異性体ｍｐ２０７‐２０９℃を得た。中間体１２ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（２‐クロロフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔 ３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体の 混合物 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび２‐クロロベンズアルデヒドから 出発すること以外は同様の方法で、白色結晶として標題化合物ｍｐ１５４℃を得 た。中間体１３および１４ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐クロロフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔 ３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび４‐クロロベンズアルデヒドから 出発すること以外は同様の方法で、中間体１３、白色結晶としてシス異性体ｍｐ ２０８‐２０９℃、および中間体１４、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ１０ ８‐１０９℃を得た。中間体１５および１６ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐９Ｈ‐ピ リド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異 性体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび３，４‐ジクロロベンズアルデヒ ドから出発すること以外は同様の方法で、中間体１５、白色固体物としてシス異 性体¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７．８‐７（ｍ，８Ｈ，Ｈ芳香族 ）；５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；３．９‐３．８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐３ ）；３．７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ₂ＣＨ₃）；３．２‐３．１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐４ ）；２．９（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐４）；２．４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、および中間 体１６、白色固体物としてトランス異性体ｍｐ２０４℃を得た。中間体１７ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６‐ナ フチル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シ ス異性体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび１，２，３，４‐テトラヒドロナ フチル‐６‐カルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、白色固 体物として標題化合物¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７．７‐７（ｍ ，８Ｈ，Ｈ芳香族）；５．２（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；４．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐ ３）；３．８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ₂ＣＨ₃）；３．２（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐４）；３．０ （ｍ，１Ｈ，Ｈ‐４）；２．７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ₂Ａｒ）；１．７（ｓ，４Ｈ， ＣＨ ₂ＣＨ₂Ａｒ）を得た。中間体１８および１９ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（２‐ナフチル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４ ‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび２‐ナフトアルデヒドから出発す ること以外は同様の方法で、中間体１８、白色固体物としてシス異性体¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：８‐６．９（ｍ，１２Ｈ，Ｈ芳香族）；５． ４（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；３．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐３）；３．７（ｓ，３Ｈ ，ＣＯ₂ＣＨ₃）；３．２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐４）；３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐４）； ２．５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、および中間体１９、白色固体物としてトランス 異性体（０．６ｇ）ｍｐ１１９℃を得た。中間体２０および２１ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（２‐チエニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４ ‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび２‐チオフェンカルボキサルデヒ ドから出発すること以外は同様の方法で、中間体２０、淡黄色固体物としてシス 異性体ｍｐ１３４‐１３７℃、および中間体２１、白色結晶としてトランス異性 体ｍｐ１６９℃を得た。中間体２２および２３ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３‐チエニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４ ‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体 ラセミトリプトファンエチルエステルおよび３‐チオフェンカルボキサルデヒ ドから出発すること以外は同様の方法で、中間体２２、白色結晶としてシス異性 体ｍｐ１３０℃、および中間体２３、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ１８２ ‐１８４℃を得た。中間体２４および２５ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（５‐ブロモ‐２‐チエニル）‐９Ｈ‐ピ リド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異 性体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび５‐ブロモ‐２‐チオフェンカル ボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体２４、クリーム色 固体物としてシス異性体ｍｐ１３０℃、および中間体２５、クリーム色固体物と してトランス異性体ｍｐ２０５℃を得た。中間体２６および２７ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐ブロモ‐２‐チエニル）‐９Ｈ‐ピ リド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異 性体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび４‐ブロモ‐２‐チオフェンカル ボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体２６、クリーム色 固体物としてシス異性体ｍｐ２００℃、および中間体２７、クリーム色固体物と してトランス異性体ｍｐ１２０℃を得た。中間体２８ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３‐フリル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体の混合物 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび３‐フルアルデヒドから出発する こと以外は同様の方法で、黄色固体物として標題化合物ｍｐ１３０℃を得た。中間体２９および３０ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（５‐メチル‐２‐フリル）‐９Ｈ‐ピリ ド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性 体 ラセミトリプトファンエチルエステルおよび５‐メチルフルフラールから出発 すること以外は同様の方法で、中間体２９、油状化合物としてシス異性体¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７．７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨインドール） ；７．５（ｄ，１Ｈ，Ｈ芳香族）；７．２５‐６．９（ｍ，３Ｈ，Ｈ芳香族）； ６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｈ芳香族）；５．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ芳香族）；５．２５ （ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；４．２（ｑ，２Ｈ，ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）；３．８（ ｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐３）；３．２‐２．８（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐４）；２．２（ｓ，３ Ｈ， ＣＨ₃）；１．２５（ｔ，３Ｈ，ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、および中間体３０、クリー ム色固体物としてトランス異性体ｍｐ１５２℃を得た。中間体３１および３２ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐メチルフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔 ３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体 ラセミトリプトファンエチルエステルおよびｐ‐トルアルデヒドから出発する こと以外は同様の方法で、中間体３１、白色結晶としてシス異性体ｍｐ１４８℃ 、および中間体３２、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ１８０℃を得た。中間体３３および３４ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３‐メチルフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔 ３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよびｍ‐トルアルデヒドから出発する こと以外は同様の方法で、中間体３３、白色結晶としてシス異性体¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７．６‐７（ｍ，９Ｈ，Ｈ芳香族）；５．２（ｂ ｒｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；４‐３．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐３）；３．８（ｓ，３Ｈ ，ＣＯ₂ＣＨ₃）；３．２‐３．１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐４）；３（ｍ，１Ｈ，Ｈ ‐４）；２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；１．７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、およ び中間体３４、白色固体物としてトランス異性体ｍｐ１７５℃を得た。中間体３５および３６ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）‐９ Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトラ ンス異性体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび４‐トリフルオロメチルベンズア ルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体３５、淡黄色結晶として シス異性体ｍｐ１９０℃、および中間体３６、淡黄色結晶としてトランス異性体 ｍｐ２０３℃を得た。中間体３７および３８ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐シアノフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔 ３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体 ラセミトリプトファンエチルエステルおよび４‐シアノベンズアルデヒドから 出発すること以外は同様の方法で、中間体３７、白色結晶としてシス異性体ｍｐ ２００℃、および中間体３８、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ１５６℃を得 た。中間体３９ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリ ド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体 ラセミトリプトファンエチルエステルおよび４‐ヒドロキシベンズアルデヒド から出発すること以外は同様の方法で、淡黄色結晶として標題化合物¹Ｈ ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．３（ｓ，１Ｈ，ＮＨインドール）；９．４ （ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．８‐７．５（ｍ，８Ｈ，Ｈ芳香族）；５．１（ｂｒｓ ，１Ｈ，Ｈ‐１）；３．９（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＯ₂ ＣＨ₃）；３．１（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐４）；２．８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐４）を得た。中間体４０ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３‐ヒドロキシ‐４‐メトキシフェニル ）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性 体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび３‐ヒドロキシ‐４‐メトキシベ ンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、黄色固体物として標題化 合物ｍｐ１４０‐１４８℃を得た。中間体４１ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシフェニル ） ‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび４‐ヒドロキシ‐３‐メトキシベ ンズアルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、クリーム色固体物として 標題化合物ｍｐ１９５℃を得た。中間体４２ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐エチルフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔 ３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異性体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび４‐エチルベンズアルデヒドから 出発すること以外は同様の方法で、標題化合物のシスおよびトランス異性体を得 た。 シス異性体：白色固体物¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７．６５‐７ ．１（ｍ，９Ｈ，Ｈ芳香族）；５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；４（ｄｄ， １Ｈ，Ｈ‐３）：３．９（ｓ，３Ｈ，ＣＯ₂ＣＨ₃）；３．４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ ‐４）：３．１（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐４）；２．７（ｑ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃）；１． ４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₃） トランス異性体：白色固体物ｍｐ１８７℃中間体４３および４４ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐イソプロピルフェニル）‐９Ｈ‐ピ リド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異 性体 ラセミトリプトファンエチルエステルおよび４‐イソプロピルベンズアルデヒ ドから出発すること以外は同様の方法で、中間体４３、白色固体物としてシス異 性体¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．１５（ｓ，１Ｈ，ＮＨイン ドール）；７．３‐６．７（ｍ，８Ｈ，Ｈ芳香族）；５（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ‐１ ）；３．６（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；３．５（ｓ，３Ｈ，ＣＯ₂ＣＨ₃）；２．９５ ‐２．５（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐４＋ＣＨ（Ｍｅ）₂）；２．４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ ）；１（ｄ，６Ｈ，２×ＣＨ₃）、および中間体４４、白色固体物としてトラン ス異性体ｍｐ１８９℃を得た。中間体４５および４６ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐ニトロフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔 ３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体 ラセミトリプトファンエチルエステルおよび４‐ニトロベンズアルデヒドから 出発すること以外は同様の方法で、中間体４５、黄色結晶としてシス異性体ｍｐ １６８℃、および中間体４６、黄色結晶としてトランス異性体ｍｐ１９５℃を得 た。中間体４７ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐ジメチルアミノフェニル）‐９Ｈ‐ ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸エチル、シスおよびトランス 異性体の混合物 ラセミトリプトファンエチルエステルおよび４‐ジメチルアミノベンズアルデ ヒドから出発すること以外は同様の方法で、白色結晶として標題化合物ｍｐ１７ ０℃を得た。中間体４８および４９ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３‐ピリジル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４ ‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸エチル、シスおよびトランス異性体 ラセミトリプトファンエチルエステルおよび３‐ピリジンカルボキサルデヒド から出発すること以外は同様の方法で、中間体４８、淡黄色結晶としてシス異性 体ｍｐ２３０‐２３２℃、および中間体４９、白色結晶としてトランス異性体ｍ ｐ２１０‐２１４℃を得た。中間体５０および５１ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐６‐フルオロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキ シフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル 、シスおよびトランス異性体 ラセミ５‐フルオロトリプトファンメチルエステルおよびピペロナールから出 発すること以外は同様の方法で、中間体５０、クリーム色固体物としてシス異性 体ｍｐ６０℃、および中間体５１、クリーム色固体物としてトランス異性体ｍｐ ２１３℃を得た。中間体５２および５３ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐６‐フルオロ‐１‐（４‐メトキシフェニル） ‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよび トランス異性体 ラセミ５‐フルオロトリプトファンメチルエステルおよび４‐メトキシベンズ アルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体５２、固体物としてシ ス異性体¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７．４‐６．８（ｍ，８Ｈ， Ｈ芳香族）；５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；３．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐３ ）；３．８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ₂ＣＨ₃）；３．２‐２．９（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐４）、 および中間体５３、固体物としてトランス異性体ｍｐ１９７℃を得た。中間体５４および５５ （１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキ シフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル 、シス異性体、および （１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキ シフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル 、トランス異性体 ０℃に冷却された無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍｌ）中Ｄ‐トリプトファンメチ ルエステル（１１ｇ）およびピペロナール（７．９ｇ）の撹拌溶液にトリフルオ ロ酢酸（７．７ｍｌ）を滴下し、溶液を環境温度で反応させた。４日後に黄色溶 液をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液、その後水 （３×２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発 させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／酢酸エチル （９７／３）で溶出させて精製し、第一中間体５４、シス異性体（６．５ｇ）ｍ ｐ１５４℃、その後中間体５５、トランス異性体（８．４ｇ）ｍｐ１８８℃を得 た。 下記化合物も同様の方法で得た：中間体５６ （１Ｓ，３Ｓ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキ シフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル 、シス異性体、および （１Ｒ，３Ｓ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキ シフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル 、トランス異性体 Ｌ‐トリプトファンメチルエステルおよびピペロナールから出発すること以外 は同様の方法で、標題化合物のシスおよびトランス異性体を得た。 シス異性体：白色結晶ｍｐ１５４℃ トランス異性体：白色結晶ｍｐ１８７‐１８９℃中間体５７および５８ （１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐メトキシフェニル） ‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体 、および （１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐メトキシフェニル） ‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、トランス異 性体 Ｄ‐トリプトファンメチルエステルおよび４‐メトキシベンズアルデヒドから 出発すること以外は同様の方法で、中間体５７、白色結晶としてシス異性体ｍｐ １２４‐１２５℃、および中間体５８、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ２１ ９‐２２２℃を得た。中間体５９および６０ （１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３‐クロロ‐４‐メトキ シフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル 、シス異性体、および （１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３‐クロロ‐４‐メトキ シフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル 、トランス異性体 Ｄ‐トリプトファンメチルエステルおよび３‐クロロ‐４‐メトキシベンズア ルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体５９、白色結晶の塩酸塩 として単離されたシス異性体ｍｐ２００℃、および中間体６０、白色結晶として トランス異性体ｍｐ１６４℃を得た。中間体６１および６２ （１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（２，３‐ジヒドロベンゾ 〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カル ボン酸メチル、シス異性体、および （１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（２，３‐ジヒドロベンゾ 〔ｂ〕フラン）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチ ル、トランス異性体 Ｄ‐トリプトファンメチルエステルおよび２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラ ン‐５‐カルボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、中間体６１ 、白色結晶としてシス異性体ｍｐ２８２℃、および中間体６２、白色結晶として トランス異性体ｍｐ２０４℃を得た。中間体６３および６４ （１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（５‐インダニル）‐９Ｈ ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体、およ び （１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（５‐インダニル）‐９Ｈ ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、トランス異性体 Ｄ‐トリプトファンメチルエステルおよびインダン‐５‐カルボキサルデヒド から出発すること以外は同様の方法で、中間体６３、白色結晶としてシス異性体 ｍｐ１３０‐１３１℃、および中間体６４、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ １９６℃を得た。中間体６５ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐トリフルオロメトキシフェニル）‐ ９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸エチル、シスおよびト ランス異性体 ラセミトリプトファンエチルエステルおよび４‐トリフルオロメトキシベンズ アルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、標題化合物のシスおよびトラ ンス異性体を得た。 シス異性体：白色結晶ｍｐ８８℃ トランス異性体：白色結晶ｍｐ１５２℃中間体６６ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（５‐メチル‐２‐チエニル）‐９Ｈ‐ピ リド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シスおよびトランス異 性体 ラセミトリプトファンメチルエステルおよび５‐メチル‐２‐チオフェンカル ボキサルデヒドから出発すること以外は同様の方法で、標題化合物のシスおよび トランス異性体を得た。 シス異性体：油状化合物¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：８．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨインドール）；７．７‐６．６（ｍ，６Ｈ，Ｈ芳香族）；５．５ （ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ‐１）；３．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ‐３）；３．８５（ｓ，３ Ｈ，ＣＯ₂ＣＨ₃）；３．３‐２．９（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐４）；２．５（ｓ，３Ｈ， ＣＨ₃） トランス異性体：白色結晶ｍｐ１９４℃中間体６７および６８ （１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキ シフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル 、および （１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキ シフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル ０℃に冷却された無水ジクロロメタン（７００ｍｌ）中Ｄ‐トリプトファンメ チルエステル（水中の対応塩酸塩を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ で抽出することにより得た）（２５．７ｇ）およびピペロナール（１９．４ｇ ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１８．１ｍｌ）を滴下し、溶液を４℃で反応 させた。５日後に黄色溶液をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈した。有機層 をｐＨが中性になるまでＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液、その後水（３×５００ｍｌ ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。有機層を約５００ｍｌの容量まで減圧下 で蒸発させた。結晶化したトランス異性体をロ過し、ロ液を２００ｍｌまで減少 させた。トランス異性体の別な画分が結晶化した。トランス異性体の各画分 を合わせて、白色結晶として中間体６７の（１Ｓ，３Ｒ）異性体（１１．４ｇ） を得た。 ｍｐ１８８℃ 〔α〕_D ^20°＝＋３２．４°（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ₃） 主にシス異性体を含有したロ液を１００ｍｌまで減少させ、イソプロピルエー テル（２００ｍｌ）を加えた。冷却すると、中間体６８の（１Ｒ，３Ｒ）異性体 が白色固体物として結晶化した（１７．４ｇ）。 ｍｐ１５４‐１５５℃ 〔α〕_D ^20°＝＋２４．４°（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ₃）中間体６９ （１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキ シフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル 方法Ａ 中間体６７（５．０ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。塩化水素を ０℃で数分間にわたり溶液中に吹込み、得られた黄色溶液を２４時間還流した。 溶媒を減圧下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液で塩基性化し、ジクロ ロメタンで抽出した。有機層を水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、フラッシュクロ マトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール（９９／１）で溶出させて精 製し、中間体６８の真正サンプルに相当する標題化合物（２．３ｇ）を得た。方法Ｂ 中間体６７（２５ｇ）を６０℃で３６時間にわたり１Ｎ塩酸（７８．５ｍｌ） および水（４００ｍｌ）中で加熱した。初めの淡黄色溶液から、白色固体物が沈 殿した。次いで混合液を０℃に冷却し、固体物をロ過した。次いで固体物をジイ ソプロピルエーテル（３×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、白色固体物とし て標題化合物の塩酸塩（２０ｇ）を得た。 ｍｐ（分解）２０９‐２１２℃方法Ｃ 中間体５４および５５のシスおよびトランス異性体の１：１混合物（２ｇ）を ５０℃で７２時間にわたり１Ｎ塩酸（６．８ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中で加 熱した。方法Ｂで記載されたのと同様の後処理で、白色固体物として標題化合物 の塩酸塩（１．７ｇ）を得た。中間体７０ （Ｒ）‐Ｎ^α‐（３，４‐メチレンジオキシフェニルカルボニル）トリプトファ ンメチルエステル ０℃に冷却された無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）中Ｄ‐トリプトファンメチル エステル塩酸塩（１０．２ｇ）の懸濁液にトリエチルアミン（１２．３ｍｌ）を 滴下した。得られた溶液に固体ピペロニルオキシクロリド（８．１６ｇ）を同温 度で滴下し、混合液を室温で２時間撹拌した。混合液を水、０．５Ｎ塩酸、水、 ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液、および再び水で連続的に洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾 燥および減圧下で溶媒の蒸発後に、加熱シクロヘキサンから摩砕して得られた油 状物から白色固体物として標題化合物（１４．７ｇ）を得た。 ｍｐ１２３‐１２４℃ 〔α〕_D ^20°＝−８４．４°（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ₃）中間体７１ （Ｒ）‐Ｎ^α‐（３，４‐メチレンジオキシフェニルチオカルボニル）トリプト ファンメチルエステル ジメトキシエタン（２８０ｍｌ）中中間体７０（１４ｇ）およびLawesson´s 試薬（９．２８ｇ）の混合液を撹拌しながらＮ₂下６０℃で１６時間加熱した。 反応混合液を蒸発乾固させ、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、その後Ｎａ ＨＣＯ₃の飽和水溶液および水で連続的に洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。減 圧下で蒸発後に得られた油状残渣によりシクロヘキサンから摩砕して黄色粉末を 得、これをロ過し、冷却メタノールで洗浄して、標題化合物（９．７４ｇ）を得 た。 ｍｐ１２９‐１３０℃ 〔α〕_D ^20°＝−１８６．８°（Ｃ＝１．１４，ＣＨＣｌ₃）中間体７２ （１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐メチレンジオキ シフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル 無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）中中間体７１（９ｇ）およびヨウ化メチル （１０ｍｌ）の溶液を光から保護しながらアルゴン雰囲気下で加熱還流した。２ ４時間後に溶媒を減圧下で除去して橙色油状物を得、ヘキサンから摩砕して固体 物を得、エーテルで洗浄し、次の工程で更に精製せずに用いた。この化合物（１ ３．１１ｇ）をメタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した 。次いでＮａＢＨ₄（０．９９ｇ）を少しずつ加え、混合液を同温度で１時間撹 拌した。反応をアセトン（１０ｍｌ）の添加で停止させ、溶媒を減圧下で除去し た。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、水その後塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ た。溶媒の蒸発後、橙色油状物によりジエチルエーテル／シクロヘキサンの加熱 混合液から摩砕して橙色粉末を得、ジエチルエーテル／ペンタンから再結晶化し て、中間体６８の真正サンプルに相当する淡黄色固体物として標題化合物（５． １５ｇ）を得た。中間体７３ （１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐２‐クロロアセチル‐（３，４ ‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐ カルボン酸メチル 方法Ａ 無水ＣＨＣｌ₃（２００ｍｌ）中中間体７２（９．７ｇ）およびＮａＨＣＯ₃（ ２．７９ｇ）の撹拌溶液にＮ₂下０℃でクロロアセチルクロリド（５．３ｍｌ） を滴下した。得られた混合液を同温度で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ₃（１００ｍｌ ）で希釈した。次いで水（１００ｍｌ）、その後ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液を撹 拌しながら混合液に滴下した。有機層を中性になるまで水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾 燥させた。減圧下で溶媒の蒸発後に、得られた油状化合物をエーテルから結晶化 して、淡黄色固体物として標題化合物（９．９５ｇ）を得た。 ｍｐ２３３℃ 〔α〕_D ^20°＝−１２５．４°（ｃ＝１．１７，ＣＨＣｌ₃）方法Ｂ クロロアセチルクロリド（４ｍｌ）をＮ₂下０℃で無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍ ｌ）中中間体７２（１６．１ｇ）およびトリエチルアミン（７ｍｌ）の溶液に滴 下した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、その後ＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）で希釈 した。溶液を水（２００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液（３００ｍｌ）およ び塩水（４００ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥および減圧下で蒸発後に、 得られた固体物をエーテル（３００ｍｌ）で洗浄して、淡黄色固体物として標題 化合物（１８．３ｇ）を得た。中間体７４ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐６‐メチル‐１‐（３，４‐メチレンジオキシ フェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、 シスおよびトランス異性体 標題化合物のシスおよびトランス異性体は、中間体１で記載された方法を用い て、但しラセミ５‐メチル‐トリプトファンメチルエステルおよびピペロナール から出発して製造した。 シス異性体：黄色固体物ｍｐ８５℃ トランス異性体：黄色固体物ｍｐ１８５℃中間体７５および７６ （１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐〔７‐（４‐メチル‐３， ４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ〔１，４〕オキサジニル）〕‐９Ｈ‐ピリド〔３， ４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス異性体、および （１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐〔７‐（４‐メチル‐３， ４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ〔１，４〕オキサジニル）〕‐９Ｈ‐ピリド〔３， ４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、トランス異性体 中間体５４および５５について記載されたのと同様の方法により、但しＤ‐ト リプトファンメチルエステルおよび４‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベン ゾ〔１，４〕オキサジン‐７‐カルボキサルデヒドから出発して、中間体７５、 油状化合物としてシス異性体¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７．６‐ ７．１（ｍ，５Ｈ）；６．９‐６．６（ｍ，３Ｈ）；５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ） ；４．３（ｔ，２Ｈ）；４（ｄｄ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；３．３（ｔ， ２Ｈ）；３．３‐２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．９（ｓ，３Ｈ）；１．６（ｂｒｓ ）、および中間体７６、白色結晶としてトランス異性体ｍｐ１１９‐１２１℃を 得た。中間体７７ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐〔５‐（Ｎ‐ベンジルインドリニル）〕‐ ９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、（１Ｒ，３Ｒ ）および（１Ｓ，３Ｒ）異性体の混合物 中間体５４および５５について記載されたのと同様の方法により、但しＤ‐ト リプトファンメチルエステルおよびＮ‐ベンジルインドリン‐５‐カルボキサル デヒドから出発して、油状化合物として中間体７７を得た。中間体７８および７９ （１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐カルボメトキシフェ ニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、シス 異性体、および（１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（４‐カル ボメトキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン 酸メチル、トランス異性体 中間体５４および５５について記載されたのと同様の方法により、但しＤ‐ト リプトファンメチルエステルおよび４‐ホルミル安息香酸メチルから出発して、 中間体７８、白色結晶としてシス異性体ｍｐ１５７‐１６０℃、および中間体７ ９、淡黄色結晶としてトランス異性体ｍｐ１２４‐１２６℃を得た。中間体８０ （１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐２‐〔２‐（ベンジルオキシカ ルボニル）‐Ｒ‐プロリル〕‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９ Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル 無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中Ｎ‐（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｄ‐ プロリン酸クロリド（０．６４ｇ、２．４mmol）の溶液を−１０℃でジクロロメ タン（１５ｍｌ）中中間体５４（０．７ｇ、２mmol）およびトリエチルアミン（ ０．３３ｍｌ、２．４mmol）の撹拌溶液に滴下した。混合液を−１０℃で２時間 撹拌してから、それをジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、塩酸（１Ｎ）、水 、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ た。溶媒の蒸発とメタノールから粗製生成物の再結晶化により、淡黄色結晶とし て標題化合物（０．７５ｇ）ｍｐ２６８‐２７０℃を得た。中間体８１ （１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐２‐〔２‐（ベンジルオキシカ ルボニル）‐Ｓ‐プロリル〕‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９ Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル 無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中Ｎ‐（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐ プロリン酸クロリド（０．８６ｇ、３．２mmol）の溶液を−１０℃でジクロロメ タン（２０ｍｌ）中中間体５４（０．９１ｇ、２．６mmol）およびトリエチルア ミン（０．４４ｍｌ、３．２mmol）の撹拌溶液に滴下した。混合液を−１０℃で ２時間撹拌してから、それをジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈し、塩酸（１Ｎ ）、水、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾 燥させた。溶媒の蒸発とメタノール／水から粗製生成物の再結晶化により、淡黄 色結晶として標題化合物（０．８ｇ）ｍｐ１１５‐１２０℃を得た。中間体８２ （１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐２‐（２‐クロロプロピオニル ）‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕 インドール‐３‐カルボン酸メチル 無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）中（Ｓ）‐（−）‐２‐クロロプロピオン酸 （８７μｌ、１mmol）の溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２３ｇ、 １．１mmol）を加えた。次いで中間体５４（０．３５ｇ、１mmol）を加え、混合 液を室温で２０時間撹拌した。形成されたジシクロヘキシル尿素の沈殿物をロ去 し、ロ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによ りトルエン／酢酸エチル９５／５で溶出させて精製した。次いで得られた油状化 合物をエーテル／ヘキサンから結晶化し、淡黄色結晶として標題化合物（０．３ １ｇ）ｍｐ１２５‐１２７℃を得た。中間体８３ （１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐２‐（２‐クロロプロピオニル ）‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕 インドール‐３‐カルボン酸メチル 無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中（Ｓ）‐（＋）‐２‐クロロプロピオン酸 （１９１μｌ、２．２mmol）の溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４ ５ｇ、２．２mmol）を加えた。次いで中間体５４（０．７ｇ、２mmol）を加え、 混合液を室温で２０時間撹拌した。形成されたジシクロヘキシル尿素の沈殿物を ロ去し、ロ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー によりトルエン／酢酸エチル９５／５で溶出させて精製した。次いで得られた油 状化合物をエーテル／ヘキサンから結晶化し、淡黄色結晶として標題化合物（０ ．７４ｇ）ｍｐ１２６‐１２８℃を得た。中間体８４および８５ （１Ｒ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３，４‐ジベンジルオキ シフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル 、シス異性体、および（１Ｓ，３Ｒ）１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐（３ ，４‐ジベンジルオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐ ３‐カルボン酸メチル、トランス異性体 中間体５４および５５について記載されたのと同様の方法により、但しＤ‐ト リプトファンメチルエステルおよび３，４‐ジベンジルオキシベンズアルデヒド から出発して、中間体８４、油状化合物としてシス異性体¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７．５‐６．９５（ｍ，１５Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ） ；６．７５（ｓ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；５（ｂｒｓ，１Ｈ）；４．９５ （ｄ，２Ｈ）；３．８５（ｄｄ，１Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；３．２‐２．８ （ｍ，２Ｈ）；２．３（ｂｒｓ，１Ｈ）、および中間体８５、油状化合物として トランス異性体¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７．６‐７（ｍ，１５ Ｈ）；６．９‐６．７（ｍ，３Ｈ）；５．２（ｂｒｓ，１Ｈ）；５．１（ｓ，２ Ｈ）；５（ｓ，２Ｈ）；３．８（ｔ，１Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．３‐ ３（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）を得た。中間体８６ （６Ｒ，１２ａＲ）２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３， ４‐ジベンジルオキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１ 〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン 中間体８４およびメチルアミンから出発すること以外は同様の２工程操作で、 ジクロロメタン／エーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１ ５８‐１６０℃、〔α〕_D ^20°＝＋１１．７°（ｃ＝１．２３，ＣＨＣｌ₃）を得 た。中間体８７ １，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐〔５‐（２‐メチルイソインドリニル）〕 ‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル、（１Ｒ，３ Ｒ）および（１Ｓ，３Ｒ）異性体の混合物 中間体５４および５５について記載されたのと同様の方法により、但しＤ‐ト リプトファンメチルエステルおよびＮ‐メチルイソインドリン‐５‐カルボキサ ルデヒドから出発して、油状化合物として中間体８７を得た。例１ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３， ４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３ ，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ａ）無水ＣＨＣｌ₃（４０ｍｌ）中中間体１（２ｇ）およびＮａＨＣＯ₃（０． ６ｇ）の撹拌溶液に０℃でクロロアセチルクロリド（１．１ｍｌ）を滴下した。 得られた混合液を同温度で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ₃で希釈した。次いで水（２ ０ｍｌ）、その後ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液を撹拌しながら混合液に滴下した。有 機層を中性になるまで水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。減圧下で溶媒の蒸発後 に、シス‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐２‐クロロアセチル‐１‐（３， ４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３ ‐カルボン酸メチル を油状物として得、エーテルから結晶化して（２ｇ、ｍｐ２ １５‐２１８℃）、次の工程で更に精製せずに用いた。 ｂ）ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中クロロアセチル中間体（０．３４ｇ）の撹拌懸濁 液に環境温度でメチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％）（０．３７ｍｌ）を加 え、得られた混合液をＮ₂下５０℃で１４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し 、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）に溶解した。水（３×３０ｍｌ）洗浄、Ｎａ₂ ＳＯ₄乾燥および蒸発乾固後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりＣ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９９／１）で溶出させて精製し、ＭｅＯＨから再結晶化さ せて、白色結晶として標題化合物（０．１９ｇ）ｍｐ２５３‐２５５℃を得た。 Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ67.86；Ｈ4.92；Ｎ10.79 実測値：Ｃ67.53；Ｈ4.99；Ｎ10.62％ 下記化合物も同様の方法で得た：例２ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐１０‐フル オロ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド 〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ブチルアミンおよび中間体５２から出発すること以外は同様の２工程操作で、 エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１８２℃を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＦＮ₃Ｏ₃（０．１Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ68.67；Ｈ6.04；Ｎ9.61 実測値：Ｃ68.38；Ｈ6.11；Ｎ9.53％例３ トランス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐ （３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリ ド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体２から出発すること以外は同様の２工程操作で、ト ルエンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ３０１‐３０３℃を得 た。 Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ67.86；Ｈ4.92；Ｎ10.79 実測値：Ｃ67.98；Ｈ4.98；Ｎ10.73％例４ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐メチレン ジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イ ンドール‐１，４‐ジオン アンモニアおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、メタ ノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８３‐２８５℃を得 た。 Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ67.19：Ｈ4.56；Ｎ11.19 実測値：Ｃ67.04；Ｈ4.49；Ｎ11.10％例５ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐１０‐フルオロ‐６‐（ ４‐メトキシフェニル）‐２‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐ピラジノ 〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ２，２，２‐トリフルオロエチルアミンおよび中間体５２から出発すること以 外は同様の２工程操作で、エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化後 に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１９０℃を得た。 Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ59.87；Ｈ4.15；Ｎ9.11 実測値：Ｃ59.81；Ｈ4.18；Ｎ9.21％例６ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐１０‐フルオロ‐２‐メ チル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６ ，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体５０から出発すること以外は同様の２工程操作で、 エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２９２℃を得た。 Ｃ₂₂Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ64.86；Ｈ4.45；Ｎ10.31 実測値：Ｃ64.66；Ｈ4.60；Ｎ10.21％例７ （６Ｒ，１２ａＳ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチ ル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６， １〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体５６のトランス異性体から出発すること以外は同様 の２工程操作で、トルエンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２ ８７‐２８９℃を得た。 Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄（０．２５トルエン）に関する分析： 計算値：Ｃ69.16；Ｈ5.13；Ｎ10.19 実測値：Ｃ69.09：Ｈ5.14；Ｎ10.19％ 〔α〕_D ^20°＝−２９３．４°（ｃ＝１．２８，ＣＨＣｌ₃）例８ （６Ｓ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチ ル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６， １〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体５５から出発すること以外は同様の２工程操作で、 トルエンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８７℃を得た。 Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄（０．３トルエン）に関する分析： 計算値：Ｃ69.41；Ｈ5.17；Ｎ10.08 実測値：Ｃ69.56；Ｈ5.24；Ｎ10.08％ 〔α〕_D ^20°＝＋２９７．９°（ｃ＝１．２１，ＣＨＣｌ₃）例９ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐〔２‐（２‐ピリジ ル）エチル〕‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′， １′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ２‐（２‐ピリジル）エチルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同 様の２工程操作で、２‐プロパノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化 合物ｍｐ２１８‐２２２℃を得た。 Ｃ₂₈Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ69.99；Ｈ5.03；Ｎ11.66 実測値：Ｃ69.92：Ｈ5.16；Ｎ11.48％例１０ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（２‐ピリジルメチ ル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６ ，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ２‐ピリジルメチルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工 程操作で、ＤＭＦ／水から再結晶化後に、クリーム色結晶として標題化合物ｍｐ ２８５‐２８６℃を得た。 Ｃ₂₇Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₄（０．４Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ68.46；Ｈ4.85；Ｎ11.83 実測値：Ｃ68.58；Ｈ4.88；Ｎ11.90％例１１ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（３‐ピリジルメチ ル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６ ，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ３‐ピリジルメチルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工 程操作で、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨから再結晶化後に、クリーム色結晶として標題 化合物ｍｐ２９２‐２９３℃を得た。 Ｃ₂₇Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ69.52；Ｈ4.75；Ｎ12.01 実測値：Ｃ69.27；Ｈ4.74；Ｎ11.37％例１２ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（４‐ピリジルメチ ル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６ ，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ４‐ピリジルメチルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工 程操作で、ＭｅＯＨから再結晶化後に、淡黄色結晶として標題化合物ｍｐ２７３ ‐２７４℃を得た。 Ｃ₂₇Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₄（１．８Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ65.00；Ｈ5.17；Ｎ11.23 実測値：Ｃ65.11；Ｈ4.85；Ｎ11.07％例１３ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐エチル‐６‐（３， ４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３ ，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン エチルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、メ タノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２７２‐２７４℃を 得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ68.47；Ｈ5.25；Ｎ10.42 実測値：Ｃ68.52；Ｈ5.35；Ｎ10.53％例１４ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（２，２，２‐トリ フルオロエチル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２ ′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ２，２，２‐トリフルオロエチルアミンおよび中間体１から出発すること以外 は同様の２工程操作で、ＥｔＯＨから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物 ｍｐ３０３℃を得た。 Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ60.40；Ｈ3.97；Ｎ9.19 実測値：Ｃ60.43；Ｈ4.15；Ｎ9.16％例１５ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐メチレン ジオキシフェニル）‐２‐プロピル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔 ３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン プロピルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、 メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２７０‐２７１℃ を得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ69.05；Ｈ5.55；Ｎ10.07 実測値：Ｃ69.22；Ｈ5.50；Ｎ9.80％例１６ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イソプロピル‐６‐ （３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリ ド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン イソプロピルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作 で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２４８‐２５ ０℃を得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ69.05；Ｈ5.55；Ｎ10.07 実測値：Ｃ68.86；Ｈ5.66；Ｎ10.21％例１７ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロプロピル‐６ ‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピ リド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロプロピルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操 作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２９０‐２ ９２℃を得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ69.39；Ｈ5.10；Ｎ10.11 実測値：Ｃ69.11；Ｈ5.20；Ｎ9.94％例１８ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（３， ４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３ ，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ブチルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、メ タノール／水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２４１‐２４３ ℃を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ69.59；Ｈ5.84；Ｎ9.74 実測値：Ｃ69.77；Ｈ5.82；Ｎ9.81％例１９ トランス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（ ３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド 〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ブチルアミンおよび中間体２から出発すること以外は同様の２工程操作で、ト ルエンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２４３℃を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ69.59；Ｈ5.84；Ｎ9.74 実測値：Ｃ69.80；Ｈ5.78；Ｎ9.52％例２０ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロプロピルメチ ル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６， １〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロプロピルメチルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２ 工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２１ ７‐２１８℃を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ69.92；Ｈ5.40；Ｎ9.78 実測値：Ｃ70.02；Ｈ5.47；Ｎ9.84％例２１ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロペンチル‐６ ‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピ リド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロペンチルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操 作で、アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２７０℃を得 た。 Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ70.41；Ｈ5.68；Ｎ9.47 実測値：Ｃ70.58；Ｈ5.63；Ｎ9.38％例２２ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロヘキシル‐６ ‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピ リド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロヘキシルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操 作で、メタノール／水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２６８ ‐２６９℃を得た。 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ70.88；Ｈ5.95；Ｎ9.18 実測値：Ｃ70.82；Ｈ5.89；Ｎ9.21％例２３ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ベンジル‐６‐（３ ，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔 ３， ４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ベンジルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２工程操作で、 ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２ ８５‐２８７℃を得た。 Ｃ₂₈Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄（１Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ69.55；Ｈ5.21；Ｎ8.69 実測値：Ｃ69.30；Ｈ5.06；Ｎ8.48％例２４ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（４‐フルオロベン ジル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′： ６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ４‐フルオロベンジルアミンおよび中間体１から出発すること以外は同様の２ 工程操作で、アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８１ ‐２８３℃を得た。 Ｃ₂₈Ｈ₂₂ＦＮ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ69.56；Ｈ4.59；Ｆ3.93；Ｎ8.69 実測値：Ｃ69.54；Ｈ4.58；Ｆ3.82；Ｎ8.63％例２５ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐メトキシフェ ニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イ ンドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体３から出発すること以外は同様の２工程操作で、２ ‐プロパノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２５７‐２６ ３℃を得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ70.38；Ｈ5.64；Ｎ11.19 実測値：Ｃ70.11；Ｈ5.55；Ｎ11.15％例２６ トランス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐メトキシ フェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ 〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体４から出発すること以外は同様の２工程操作で、ジ イソプロピルエーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２２５ ‐２２８℃を得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ70.38；Ｈ5.64；Ｎ11.19 実測値：Ｃ70.34；Ｈ5.77；Ｎ11.19％例２７ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐エチル‐６‐（４‐ メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イ ンドール‐１，４‐ジオン エチルアミンおよび中間体３から出発すること以外は同様の２工程操作で、メ タノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２４５‐２５５℃を 得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ70.93；Ｈ5.95；Ｎ10.79 実測値：Ｃ70.74；Ｈ6.06；Ｎ10.87％例２８ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐メトキシフェ ニル）‐２‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐ピラジノ〔２′，１′：６ ， １〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ２，２，２‐トリフルオロエチルアミンおよび中間体３から出発すること以外 は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合 物ｍｐ２３２℃を得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ62.30；Ｈ4.55；Ｎ9.48 実測値：Ｃ62.08；Ｈ4.66；Ｎ9.54％例２９ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐ メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イ ンドール‐１，４‐ジオン ブチルアミンおよび中間体３から出発すること以外は同様の２工程操作で、メ タノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１５７℃を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃（０．５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ70.40；Ｈ6.62；Ｎ9.85 実測値：Ｃ70.25；Ｈ6.60；Ｎ9.83％例３０ トランス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（ ４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ 〕インドール‐１，４‐ジオン ブチルアミンおよび中間体４から出発すること以外は同様の２工程操作で、メ タノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２１２‐２１４℃を 得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ71.92；Ｈ6.52；Ｎ10.06 実測値：Ｃ71.81；Ｈ6.55；Ｎ10.03％例３１ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐メトキシフェ ニル）‐２‐シクロプロピルメチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔 ３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロプロピルメチルアミンおよび中間体３から出発すること以外は同様の２ 工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１８ ０‐１８５℃を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃（０．５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ70.74；Ｈ6.17；Ｎ9.90 実測値：Ｃ70.91；Ｈ6.16；Ｎ9.80％例３２ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ベンジル‐６‐（４ ‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕 インドール‐１，４‐ジオン ベンジルアミンおよび中間体３から出発すること以外は同様の２工程操作で、 アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２７５‐２７９℃を 得た。 Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ74.48；Ｈ5.58；Ｎ9.31 実測値：Ｃ74.53；Ｈ5.60；Ｎ9.20％例３３ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３‐メトキシフェ ニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イ ンドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体５から出発すること以外は同様の２工程操作で、メ タノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２６７‐２６９℃を 得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ70.38；Ｈ5.64；Ｎ11.19 実測値：Ｃ70.32；Ｈ5.59；Ｎ11.25％例３４ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐エトキシフェ ニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イ ンドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体６から出発すること以外は同様の２工程操作で、メ タノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２４７‐２４８℃を 得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ70.93；Ｈ5.95；Ｎ10.79 実測値：Ｃ71.23；Ｈ5.95；Ｎ10.63％例３５ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐エトキシフェ ニル）‐２‐シクロプロピルメチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔 ３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロプロピルメチルアミンおよび中間体６から出発すること以外は同様の２ 工程操作で、２‐プロパノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍ ｐ１６０‐１６２℃を得た。 Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ72.71；Ｈ6.34；Ｎ9.78 実測値：Ｃ72.28；Ｈ6.39；Ｎ9.71％例３６ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（２，３‐ジヒドロ ベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１ 〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体８から出発すること以外は同様の２工程操作で、メ タノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２９２‐２９４℃を 得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ71.30；Ｈ5.46；Ｎ10.85 実測値：Ｃ71.15；Ｈ5.56；Ｎ10.84％例３７ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（２，３‐ジヒドロ ベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐シクロプロピルメチル‐ピラジノ〔２′ ，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロプロピルメチルアミンおよび中間体８から出発すること以外は同様の２ 工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１６ ５‐１６６℃を得た。 Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ73.05；Ｈ5.89；Ｎ9.83 実測値：Ｃ73.08；Ｈ5.97；Ｎ9.87％例３８ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐エチレン ジオキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３ ，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体１０から出発すること以外は同様の２工程操作で、 アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ３０３‐３０５℃を 得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ68.47；Ｈ5.25；Ｎ10.42 実測値：Ｃ68.35；Ｈ5.31；Ｎ10.27％例３９ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐エチレン ジオキシフェニル）‐２‐シクロプロピルメチル‐ピラジノ〔２′，１′：６， １〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロプロピルメチルアミンおよび中間体１０から出発すること以外は同様の ２工程操作で、ジクロロメタン／エーテルから再結晶化後に、白色結晶として標 題化合物ｍｐ２８８‐２９０℃を得た。 Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ70.41；Ｈ5.68；Ｎ9.47 実測値：Ｃ70.15；Ｈ5.62；Ｎ9.30％例４０ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（２‐ クロロフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イン ドール‐１，４‐ジオン ブチルアミンおよび中間体１２から出発すること以外は同様の２工程操作で、 メタノール／水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１４６℃を得 た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₂（０．７５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ66.20；Ｈ5.90；Ｎ9.65 実測値：Ｃ66.15；Ｈ5.95；Ｎ9.69％例４１ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐クロロフェニ ル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イン ドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体１３から出発すること以外は同様の２工程操作で、 メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２７４℃を得た。 Ｃ₂₁Ｈ₁₈ＣｌＮ₃Ｏ₂（０．２５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ65.63；Ｈ4.85；Ｎ10.93 実測値：Ｃ65.39；Ｈ4.84；Ｎ10.85％例４２ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐ クロロフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イン ドール‐１，４‐ジオン ブチルアミンおよび中間体１３から出発すること以外は同様の２工程操作で、 エタノール／水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１６４‐１６ ６℃を得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₂に関する分析： 計算値：Ｃ68.32；Ｈ5.73；Ｃ18.40；Ｎ9.96 実測値：Ｃ68.48；Ｈ5.64；Ｃ18.37；Ｎ9.99％例４３ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐ジクロロ フェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ 〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体１５から出発すること以外は同様の２工程操作で、 エタノール／ＤＭＦから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ＞２６０ ℃を得た。 Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂（０．５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ59.39；Ｈ4.29；Ｎ9.93 実測値：Ｃ59.32；Ｈ4.16；Ｎ9.99％例４４ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐フェニ ル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４ ‐ジオン ブチルアミンおよびシス‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐フェニル‐９ Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル¹から出発するこ と以外は同様の２工程操作で、メタノール／水から再結晶化後に、白色結晶とし て標題化合物ｍｐ２４３‐２４５℃を得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂に関する分析： 計算値：Ｃ74.39；Ｈ6.50；Ｎ10.84 実測値：Ｃ74.54；Ｈ6.51；Ｎ10.86％ １．D.Soerens et al.,J.Org.Chem.44,535-545(1979)例４５ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ベンジル‐６‐フェ ニル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１， ４‐ジオン ベンジルアミンおよびシス‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐フェニル‐ ９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチルから出発するこ と以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標 題化合物ｍｐ１９３‐１９５℃を得た。 Ｃ₂₇Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂に関する分析： 計算値：Ｃ76.94；Ｈ5.50；Ｎ9.97 実測値：Ｃ77.23；Ｈ5.54；Ｎ9.97％例４６ トランス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ベンジル‐６‐ フェニル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐ １，４‐ジオン ベンジルアミンおよびシス‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐１‐フェニル‐ ９Ｈ‐ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチルから出発するこ と以外は同様の２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標 題化合物ｍｐ２８４℃を得た。 Ｃ₂₇Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂に関する分析： 計算値：Ｃ76.94；Ｈ5.50；Ｎ9.97 実測値：Ｃ76.88；Ｈ5.45；Ｎ9.89％例４７ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（１， ２，３，４‐テトラヒドロ‐６‐ナフチル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕 ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体１７から出発すること以外は同様の２工程操作で、 メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ＞２６０℃を得た 。 Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂に関する分析： 計算値：Ｃ75.16；Ｈ6.31；Ｎ10.52 実測値：Ｃ74.93；Ｈ6.43；Ｎ10.63％例４８ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イソプロピル‐６‐ （１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６‐ナフチル）‐ピラジノ〔２′，１′：６ ，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン イソプロピルアミンおよび中間体１７から出発すること以外は同様の２工程操 作で、再結晶化後に、灰白色結晶として標題化合物ｍｐ２４４‐２４６℃を得た 。 Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂（０．２５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ75.06；Ｈ6.88；Ｎ9.73 実測値：Ｃ75.00；Ｈ6.83；Ｎ9.69％例４９ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロプロピルメチ ル‐６‐（１，２，３，４‐テトラヒドロ‐６‐ナフチル）‐ピラジノ〔２′， １′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロプロピルメチルアミンおよび中間体１７から出発すること以外は同様の ２工程操作で、エタノール／ペンタンから再結晶化後に、白色結晶として標題化 合物ｍｐ１２５℃を得た。 Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂（０．２５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ75.73；Ｈ6.70；Ｎ9.46 実測値：Ｃ75.45；Ｈ6.86；Ｎ9.14％例５０ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（２‐ ナフチル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール ‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体１８から出発すること以外は同様の２工程操作で、 ジクロロメタン／メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ ＞２６０℃を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂（０．２５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ75.08；Ｈ5.42；Ｎ10.51 実測値：Ｃ75.35；Ｈ5.42；Ｎ10.49％例５１ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（２‐ チエニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール ‐１，４‐ジオン ブチルアミンおよび中間体２０から出発すること以外は同様の２工程操作で、 エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２２６℃を得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓに関する分析： 計算値：Ｃ67.15；Ｈ5.89；Ｎ10.68 実測値：Ｃ67.39；Ｈ5.88；Ｎ10.77％例５２ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５‐ブロモ‐２‐ チエニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ 〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体２４から出発すること以外は同様の２工程操作で、 エタノールから再結晶化後に、クリーム色粉末として標題化合物ｍｐ２５８℃を 得た。 Ｃ₁₉Ｈ₁₆ＢｒＮ₃Ｏ₂Ｓに関する分析： 計算値：Ｃ53.03；Ｈ3.75；Ｎ9.76 実測値：Ｃ53.01；Ｈ3.78；Ｎ9.69％例５３ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐ブロモ‐２‐ チエニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ 〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体２６から出発すること以外は同様の２工程操作で、 エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２９２℃を得た。 Ｃ₁₉Ｈ₁₆ＢｒＮ₃Ｏ₂Ｓ（０．２５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ52.48；Ｈ3.82；Ｎ9.66 実測値：Ｃ52.46；Ｈ3.81；Ｎ9.60％例５４ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５‐ブロモ‐２‐ チエニル）‐２‐シクロプロピルメチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリ ド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロプロピルメチルアミンおよび中間体２４から出発すること以外は同様の ２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１ ９０℃を得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₀ＢｒＮ₃Ｏ₂Ｓに関する分析： 計算値：Ｃ56.18；Ｈ4.29；Ｎ8.93 実測値：Ｃ55.92；Ｈ4.28；Ｎ8.74％例５５ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５‐ブロモ‐２‐ チエニル）‐２‐シクロペンチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３ ，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロペンチルアミンおよび中間体２４から出発すること以外は同様の２工程 操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２５２℃ を得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₂ＢｒＮ₃Ｏ₂Ｓに関する分析： 計算値：Ｃ57.03；Ｈ4.58；Ｎ8.67 実測値：Ｃ56.87：Ｈ4.66；Ｎ8.68％例５６ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（５‐ メチル‐２‐チエニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ 〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体６６のシス異性体から出発すること以外は同様の２ 工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８ ２℃を得た。 Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂Ｓ（０．２５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ64.93；Ｈ5.31；Ｎ11.36 実測値：Ｃ64.84；Ｈ5.28；Ｎ10.81％例５７ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３‐ チエニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール ‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体２２から出発すること以外は同様の２工程操作で、 アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２９０‐２９５℃を 得た。 Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｓに関する分析： 計算値：Ｃ64.94；Ｈ4.88；Ｎ11.96 実測値：Ｃ64.81；Ｈ4.95；Ｎ11.68％例５８ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（３‐ チエニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール ‐１，４‐ジオン ブチルアミンおよび中間体２２から出発すること以外は同様の２工程操作で、 メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２３６‐２３９℃ を得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓに関する分析： 計算値：Ｃ67.15；Ｈ5.89；Ｎ10.68；Ｓ8.15 実測値：Ｃ67.42；Ｈ5.76；Ｎ10.57；Ｓ8.01％例５９ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３‐ フリル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐ １，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体２８のシス異性体から出発すること以外は同様の２ 工程操作で、エーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２５０ ℃を得た。 Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₃（０．５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ66.27；Ｈ5.27；Ｎ12.20 実測値：Ｃ66.33；Ｈ5.48；Ｎ12.02％例６０ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（５‐ メチル‐２‐フリル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕 インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体２９から出発すること以外は同様の２工程操作で、 エタノールから再結晶化後に、クリーム色粉末として標題化合物ｍｐ３０３℃を 得た。 Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₃（０．２５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ67.88；Ｈ5.55；Ｎ11.87 実測値：Ｃ67.90；Ｈ5.50；Ｎ11.98％例６１ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（４‐ メチルフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イン ドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体３１から出発すること以外は同様の２工程操作で、 エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ＞２６０℃を得た 。 Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂（０．２５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ72.61；Ｈ5.95；Ｎ11.55 実測値：Ｃ72.73；Ｈ5.96；Ｎ11.59％例６２ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イソプロピル‐６‐ （４‐メチルフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ 〕インドール‐１，４‐ジオン イソプロピルアミンおよび中間体３１から出発すること以外は同様の２工程操 作で、再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１７０℃を得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂（０．５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ72.70；Ｈ6.61；Ｎ10.60 実測値：Ｃ73.06；Ｈ6.43；Ｎ9.66％例６３ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐ メチルフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イン ドール‐１，４‐ジオン ブチルアミンおよび中間体３１から出発すること以外は同様の２工程操作で、 メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１９４℃を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂（０．５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ73.15；Ｈ6.87；Ｎ10.24 実測値：Ｃ73.01；Ｈ6.84；Ｎ10.26％例６４ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロプロピルメチ ル‐６‐（４‐メチルフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３ ，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロプロピルメチルアミンおよび中間体３１から出発すること以外は同様の ２工程操作で、メタノール／水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍ ｐ１９４℃を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂（１．１Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ71.61；Ｈ6.54：Ｎ10.02 実測値：Ｃ71.42；Ｈ6.07；Ｎ9.95％例６５ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３‐ メチルフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イン ドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体３３から出発すること以外は同様の２工程操作で、 エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ＞２６０℃を得た 。 Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂に関する分析： 計算値：Ｃ73.52；Ｈ5.89；Ｎ11.69 実測値：Ｃ73.60；Ｈ5.97；Ｎ11.66％例６６ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐ トリフルオロメチルフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３， ４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ブチルアミンおよび中間体３５から出発すること以外は同様の２工程操作で、 メタノール／水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１５５℃を得 た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂（０．５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ64.65；Ｈ5.43；Ｎ9.05 実測値：Ｃ64.78；Ｈ5.40；Ｎ9.01％例６７ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（４‐ トリフルオロメトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３ ，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体６５のシス異性体から出発すること以外は同様の２ 工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１７ ４‐１８０℃を得た。 Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₃（０．５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ60.27；Ｈ4.37；Ｎ9.58 実測値：Ｃ60.24；Ｈ4.28；Ｎ9.50％例６８ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（４‐ ヒドロキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕 インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体３９から出発すること以外は同様の２工程操作で、 メタノールから再結晶化後に、黄色結晶として標題化合物ｍｐ１７９‐１８０℃ を得た。 Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₃（１．２５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ65.70；Ｈ5.64；Ｎ10.94 実測値：Ｃ65.46；Ｈ5.45；Ｎ10.92％例６９ シス‐２，３，６，7，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３‐ヒドロキシ‐ ４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド 〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体４０から出発すること以外は同様の２工程操作で、 エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ３２０℃を得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄（０．２５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ66.74；Ｈ5.47；Ｎ10.61 実測値：Ｃ66.72；Ｈ5.46；Ｎ10.53％例７０ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐ヒドロキシ‐ ３‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド 〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体４１から出発すること以外は同様の２工程操作で、 ジクロロメタン／エタノールから再結晶化後に、黄色結晶として標題化合物ｍｐ ２６４‐２６５℃を得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ67.51；Ｈ5.41；Ｎ10.74 実測値：Ｃ67.05；Ｈ5.41；Ｎ10.62％例７１ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐ シアノフェニル）‐ピラジノ 〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イ ンドール‐１，４‐ジオン ブチルアミンおよび中間体３７から出発すること以外は同様の２工程操作で、 メタノール／水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２４６℃を得 た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂（１Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ69.75；Ｈ6.09；Ｎ13.01 実測値：Ｃ69.50；Ｈ5.96；Ｎ12.86％例７２ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐エチルフェニ ル）‐２‐イソプロピル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ 〕インドール‐１，４‐ジオン イソプロピルアミンおよび中間体４２のシス異性体から出発すること以外は同 様の２工程操作で、ｎ‐ペンタンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物 ｍｐ１３０℃を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂（０．５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ73.15；Ｈ6.87；Ｎ10.24 実測値：Ｃ73.39；Ｈ7.08；Ｎ9.81％例７３ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐エチルフェニ ル）‐２‐シクロプロピルメチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３ ，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロプロピルメチルアミンおよび中間体４２のシス異性体から出発すること 以外は同様の２工程操作で、エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題 化合物ｍｐ１６０℃を得た。 Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂に関する分析： 計算値：Ｃ75.52；Ｈ6.58；Ｎ10.16 実測値：Ｃ75.54；Ｈ6.62；Ｎ10.08％例７４ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐イソプロピル フェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ 〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体４３から出発すること以外は同様の２工程操作で、 エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２４４℃を得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂に関する分析： 計算値：Ｃ74.39；Ｈ6.50；Ｎ10.84 実測値：Ｃ74.27；Ｈ6.53；Ｎ11.05％例７５ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐ ニトロフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イン ドール‐１，４‐ジオン ブチルアミンおよび中間体４５から出発すること以外は同様の２工程操作で、 メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１８２℃を得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₄（０．２５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ65.97；Ｈ5.65；Ｎ12.82 実測値：Ｃ65.92；Ｈ5.62；Ｎ12.96％例７６ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐ジメチルアミ ノフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体４７のシス異性体から出発すること以外は同様の２ 工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２６ ６℃を得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂に関する分析： 計算値：Ｃ71.11；Ｈ6.23：Ｎ14.42 実測値：Ｃ71.19；Ｈ6.24；Ｎ14.34％例７７ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３‐ ピリジル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール ‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体４８から出発すること以外は同様の２工程操作で、 クロロホルムから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ３１２℃を得た 。 Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂に関する分析： 計算値：Ｃ69.35；Ｈ5.24；Ｎ16.17 実測値：Ｃ69.08；Ｈ5.20；Ｎ16.19％例７８ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチ ル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６， １〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ａ）無水ＣＨＣｌ₃（２０ｍｌ）中中間体５４（０．５ｇ）およびＮａＨＣＯ₃ （０．１４ｇ）の撹拌溶液に０℃でクロロアセチルクロリド（０．２７ｍｌ）を 滴下した。得られた混合液を同温度で１時間撹拌し、ＣＨＣｌ₃（２０ｍｌ）で 希釈した。次いで水（１０ｍｌ）、その後ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液を撹拌しなが ら混合液に滴下した。有機層を中性になるまで水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた 。減圧下で溶媒の蒸発後に（６Ｒ，１２ａＲ）‐１，２，３，４‐テトラヒドロ ‐２‐クロロアセチル‐１‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐９Ｈ‐ピ リド〔３，４‐ｂ〕インドール‐３‐カルボン酸メチル を油状物として得、エー テルから結晶化させて固体物（０．３８ｇ、ｍｐ２３３℃）を得、更に精製 せずに次の工程で用いた。 ｂ）ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中クロロアセチル中間体（０．３７ｇ）の撹拌懸濁 液に室温でメチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％）（０．４ｍｌ）を加え、得 られた混合液をＮ₂下５０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣 をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）に溶解した。水洗（３×２０ｍｌ）、Ｎａ₂ＳＯ₄乾燥 および蒸発乾固後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりＣＨ₂Ｃｌ₂／ ＭｅＯＨ（９９／１）で溶出させて精製し、２‐プロパノールから再結晶化させ て、白色結晶として標題化合物（０．２２ｇ）ｍｐ３０２‐３０３℃を得た。 Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ67.86；Ｈ4.92；Ｎ10.79 実測値：Ｃ67.77；Ｈ4.92；Ｎ10.74％ 〔α〕_D ^20°＝＋７１．０°（Ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ₃） 下記化合物を同様の方法で得た：例７９ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イソ イプロピル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１ ′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン イソプロピルアミンおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程操 作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２９０‐２ ９３℃を得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ69.05；Ｈ5.55；Ｎ10.07 実測値：Ｃ69.06；Ｈ5.49；Ｎ10.12％ 〔α〕_D ^20°＝＋５２．６°（Ｃ＝１．１４、ＣＨＣｌ₃）例８０ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチ ル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６， １〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ブチルアミンおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程操作で、 トルエン／ヘキサンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２０９‐ ２１０℃を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ69.59；Ｈ5.84；Ｎ9.74 実測値：Ｃ69.70；Ｈ5.93；Ｎ9.74％ 〔α〕_D ^20°＝＋５０．２°（Ｃ＝０．５３、ＣＨＣｌ₃）例８１ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イソ ブチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′： ６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン イソブチルアミンおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程操作 で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２２７‐２２ ８℃を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ69.59；Ｈ5.84；Ｎ9.74 実測値：Ｃ69.52；Ｈ5.87；Ｎ9.74％ 〔α〕_D ^20°＝＋４５°（Ｃ＝１．０４、ＣＨＣｌ₃）例８２ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シク ロペンチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１ ′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロペンチルアミンおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程 操作で、エーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２３７‐２ ３９℃を得た。 Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ70.41；Ｈ5.68；Ｎ9.47 実測値：Ｃ70.13；Ｈ5.67；Ｎ9.42％ 〔α〕_D ^20°＝＋３６．６°（Ｃ＝０．９８、ＣＨＣｌ₃）例８３ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３ ，４‐メチレンジオキシフェニル）‐２‐シクロヘキシルメチル‐ピラジノ〔２ ′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロヘキシルメチルアミンおよび中間体５６のシス異性体から出発すること 以外は同様の２工程操作で、２‐プロパノールから再結晶化後に、白色結晶とし て標題化合物ｍｐ２０９℃を得た。 Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ71.32；Ｈ6.20；Ｎ8.91 実測値：Ｃ71.30；Ｈ6.29；Ｎ8.74％ 〔α〕_D ^20°＝＋４０．０°（Ｃ＝０．９９、ＣＨＣｌ₃）例８４ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シク ロプロピルメチル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６ ，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロプロピルメチルアミンおよび中間体５７から出発すること以外は同様の ２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２ ０４‐２０５℃を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃（０．５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ70.74；Ｈ6.17；Ｎ9.90 実測値：Ｃ70.98；Ｈ6.09；Ｎ9.92％ 〔α〕_D ^20°＝＋５４．１°（Ｃ＝１．０３、ＣＨＣｌ₃）例８５ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチ ル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔 ３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ブチルアミンおよび中間体５７から出発すること以外は同様の２工程操作で、 ２‐プロパノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１８３‐１ ８４℃を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃（０．５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ70.40；Ｈ6.62；Ｎ9.85 実測値：Ｃ70.55；Ｈ6.64；Ｎ9.92％ 〔α〕_D ^20°＝＋４５．４°（Ｃ＝１．０４、ＣＨＣｌ₃）例８６ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シク ロペンチル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕 ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロペンチルアミンおよび中間体５７から出発すること以外は同様の２工程 操作で、エーテルから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２１０‐２ １１℃を得た。 Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ72.71；Ｈ6.34；Ｎ9.78 実測値：Ｃ72.53；Ｈ6.39；Ｎ9.53％ 〔α〕_D ^20°＝＋２９．８°（Ｃ＝１．０７、ＣＨＣｌ₃）例８７ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３ ‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）‐２‐シクロプロピルメチル‐ピラジノ〔２ ′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロプロピルメチルアミンおよび中間体５９から出発すること以外は同様の ２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２ １８‐２１９℃を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₃（０．２５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ66.08；Ｈ5.43；Ｎ9.25；Ｃ17.80 実測値：Ｃ66.11；Ｈ5.33；Ｎ9.03；Ｃ17.74％ 〔α〕_D ^20°＝＋４９．４°（Ｃ＝１．０３、ＣＨＣｌ₃）例８８ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シク ロペンチル‐６‐（３‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１ ′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロペンチルアミンおよび中間体５９から出発すること以外は同様の２工程 操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２６０‐ ２６２℃を得た。 Ｃ₂₆Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ67.31；Ｈ5.65；Ｃ17.64；Ｎ9.06 実測値：Ｃ66.98；Ｈ5.67：Ｃ18.06；Ｎ9.04％ 〔α〕_D ^20°＝＋２７．６°（Ｃ＝１．０５、ＣＨＣｌ₃）例８９ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３ ‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６， １〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体５９から出発すること以外は同様の２工程操作で、 メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８３‐２８４℃ を得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ64.47；Ｈ4.92；Ｃ18.65；Ｎ10.25 実測値：Ｃ64.49；Ｈ4.92；Ｃ18.33；Ｎ10.02％ 〔α〕_D ^20°＝＋６１．３°（Ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ₃）例９０ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イソ プロピル‐６‐（３‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′ ：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン イソプロピルアミンおよび中間体５９から出発すること以外は同様の２工程操 作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ３０２‐３ ０４℃を得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ65.83：Ｈ5.52；Ｎ9.60 実測値：Ｃ65.83；Ｈ5.57；Ｎ9.73％ 〔α〕_D ^20°＝＋３９．８°（Ｃ＝０．９５、ＣＨＣｌ₃）例９１ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（２ ，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′ ， １′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体６１から出発すること以外は同様の２工程操作で、 ジクロロメタン／メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ ２８８‐２９１℃を得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ71.30；Ｈ5.46；Ｎ10.85 実測値：Ｃ71.27；Ｈ5.49；Ｎ10.96％ 〔α〕_D ^20°＝＋６５．６°（Ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ₃）例９２ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（２ ，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐メチルシクロプロピル‐ ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジ オン メチルシクロプロピルアミンおよび中間体６１から出発すること以外は同様の ２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２ ４２‐２４４℃を得た。 Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ73.05；Ｈ5.89；Ｎ9.83 実測値：Ｃ72.90；Ｈ5.93；Ｎ9.98％ 〔α〕_D ^20°＝＋５５．４°（Ｃ＝０．９９、ＣＨＣｌ₃）例９３ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５ ‐インダニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４ ‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体６３から出発すること以外は同様の２工程操作で、 メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２６２℃を得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂に関する分析： 計算値：Ｃ74.78；Ｈ6.01；Ｎ10.90 実測値：Ｃ74.65；Ｈ5.90；Ｎ10.67％ 〔α〕_D ^20°＝＋６８．６°（Ｃ＝０．９８、ＣＨＣｌ₃）例９４ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５ ‐インダニル）‐２‐シクロプロピルメチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕 ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン シクロプロピルメチルアミンおよび中間体６３から出発すること以外は同様の ２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ１ ７６℃を得た。 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂（０．２５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ75.41；Ｈ6.45；Ｎ9.77 実測値：Ｃ75.25；Ｈ6.51；Ｎ9.75％ 〔α〕_D ^20°＝＋５７．９°（Ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ₃）例９５ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチ ル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６， １〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中中間体７３（１２．５ｇ）の撹拌懸濁液に室温でメ チルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％）（１３．７ｍｌ）を加え、得られた混合 液をＮ₂下５０℃で１４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂ （１ｌ）に溶解した。水洗（３×５００ｍｌ）、Ｎａ₂ＳＯ₄乾燥および蒸発乾 固後に、得られた白色固体物を２‐プロパノールから再結晶化させて、白色 針状物として標題化合物（７．５ｇ）を得た。 ｍｐ２９８‐３００℃ 〔α〕_D ^20°＝＋７１．３°（Ｃ＝０．５５、ＣＨＣｌ₃） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄）計算値：Ｃ67.86；Ｈ4.92；Ｎ10.79 実測値：Ｃ67.79；Ｈ4.95；Ｎ10.61％例９６ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２，１０‐ジメチル‐６ ‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピ リド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン 例１を製造するために用いられたのと同様の２工程操作で、但しメチルアミン および中間体７４のシス異性体から出発して、エタノールから再結晶化後に、白 色結晶として標題化合物ｍｐ２７５℃を得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄（０．４Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ67.27；Ｈ5.35；Ｎ10.23 実測値：Ｃ67.36；Ｈ5.21；Ｎ10.31％例９７ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（３ ，４‐ジメトキシベンジル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピ ラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオ ン 例７８を製造するために用いられたのと同様の２工程操作で、但しベラトリル アミンおよび中間体５４から出発して、メタノールから再結晶化後に、白色結晶 として標題化合物ｍｐ２２４‐２２６℃を得た。 Ｃ₃₀Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₆に関する分析： 計算値：Ｃ68.56；Ｈ5.18；Ｎ8.00 実測値：Ｃ68.80；Ｈ5.11；Ｎ8.06％ 〔α〕_D ^20°＝＋４３．９°（Ｃ＝１．０２、ＣＨＣｌ₃）例９８ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐アミノフェニ ル）‐２‐ブチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イン ドール‐１，４‐ジオン メタノール（１００ｍｌ）中例７５（１．５ｇ）の溶液にＳｎＣｌ₂・Ｈ₂Ｏ（ ３．０６）を加え、得られた混合液を還流下で８時間加熱した。混合液を環境温 度に冷却し、氷中に注ぎ、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ５に調整した。メタノールを蒸 発させ、残渣を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１１に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ ０ｍｌ）で抽出した。Ｎａ₂ＳＯ₄乾燥およびＥｔＯＡｃ蒸発後に、得られた黄色 粉末をラジアルクロマトグラフィーによりＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出させて精製し、白色 粉末として標題化合物（５５０ｍｇ）ｍｐ１９２℃を得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂（１．３Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ67.68；Ｈ6.77；Ｎ13.15 実測値：Ｃ67.74；Ｈ6.68；Ｎ13.02％例９９ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐アセトアミド フェニル）‐２‐ブチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ 〕インドール‐１，４‐ジオン ＴＨＦ（１５ｍｌ）中例９８（０．２ｇ）の溶液にトリエチルアミン（７６μ ｌ）およびアセチルクロリド（３９μｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間 撹拌した。ＴＨＦの蒸発後、得られた残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）に溶解し 、水洗（２×５０ｍｌ）し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂蒸発後、得ら れた固体物をＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏから再結晶化させて、クリーム色粉末として標題 化合物（１２０ｍｇ）ｍｐ２４６℃を得た。 Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ70.25：Ｈ6.35；Ｎ12.60 実測値：Ｃ69.85；Ｈ6.38；Ｎ12.56％例１００ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐ メチルスルホンアミドフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３ ，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ＴＨＦ（５ｍｌ）中例９８（０．２ｇ）の溶液にトリエチルアミン（２２８μ ｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１２６μｌ）を加え、溶液を還流下で６ 時間加熱した。ＴＨＦの蒸発後、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、水洗し、Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄で乾燥させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂蒸発後、残渣をラジアルクロマトグラフィーによ りＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出させて精製し、褐色粉末として標題 化合物（３０ｍｇ）ｍｐ１８８℃を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄Ｓ（０．７５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ60.77；Ｈ6.02；Ｎ11.34 実測値：Ｃ60.61；Ｈ6.02；Ｎ10.82％例１０１ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３ ，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔 ３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン アンモニアおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程操作で、メ タノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８５‐２９０℃を 得た。 Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ67.19；Ｈ4.56；Ｎ11.19 実測値：Ｃ67.30；Ｈ4.66；Ｎ11.11％ 〔α〕_D ^20°＝＋８８°（Ｃ＝０．４８、ピリジン）例１０２ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３ ，４‐メチレンジオキシフェニル）‐２‐（２‐プロピニル）‐ピラジノ〔２′ ，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン プロパルギルアミンおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程操 作で、アセトンから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２７１℃を得 た。 Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ69.72；Ｈ4.63；Ｎ10.16 実測値：Ｃ69.95；Ｈ4.66；Ｎ10.06％ 〔α〕_D ^20°＝＋５１．７°（Ｃ＝０．４９、ＣＨＣｌ₃）例１０３ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（３ ，４‐メチレンジオキシベンジル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル ）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４ ‐ジオン ピペロニルアミンおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程操作 で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２０４‐２０ ６℃を得た。 Ｃ₂₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₆に関する分析： 計算値：Ｃ68.36；Ｈ4.55；Ｎ8.25 実測値：Ｃ68.25；Ｈ4.49；Ｎ8.41％ 〔α〕_D ^20°＝＋４３°（Ｃ＝１．０１、ＣＨＣｌ₃）例１０４ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（３ ，４‐ジメトキシフェネチル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジ オン ３，４‐ジメトキシフェネチルアミンおよび中間体５４から出発すること以外 は同様の２工程操作で、ジクロロメタン／エーテルから再結晶化後に、白色結晶 として標題化合物ｍｐ２６５‐２６６℃を得た。 Ｃ₃₁Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₆に関する分析： 計算値：Ｃ69.00；Ｈ5.42；Ｎ7.79 実測値：Ｃ68.68；Ｈ5.35；Ｎ7.78％ 〔α〕_D ^20°＝＋３８．３°（Ｃ＝１．１２、ＣＨＣｌ₃）例１０５ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐フル フリル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′： ６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン フルフリルアミンおよび中間体５４から出発すること以外は同様の２工程操作 で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２１９℃を得 た。 Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₅に関する分析： 計算値：Ｃ68.56；Ｈ4.65；Ｎ9.23 実測値：Ｃ68.16；Ｈ4.63；Ｎ9.15％ 〔α〕_D ^20°＝＋５８．１°（Ｃ＝１．２、ＣＨＣｌ₃）例１０６ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３ ， ４‐メチレンジオキシフェニル）‐２‐（２‐チエニルメチル）‐ピラジノ〔２ ′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ２‐チオフェンメチルアミンおよび中間体５４から出発すること以外は同様の ２工程操作で、メタノール／水から再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍ ｐ１５５‐１５７℃を得た。 Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓに関する分析： 計算値：Ｃ66.23；Ｈ4.49；Ｎ8.91；Ｓ6.8 実測値：Ｃ66.13；Ｈ4.54；Ｎ9.12；Ｓ6.78％ 〔α〕_D ^20°＝＋７０．４°（Ｃ＝１．０３、ＣＨＣｌ₃）例１０７ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４ ‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔 ３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体５７から出発すること以外は同様の２工程操作で、 メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８５‐２８８℃ を得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ70.38；Ｈ5.64；Ｎ11.19 実測値：Ｃ70.31；Ｈ5.69；Ｎ11.29％ 〔α〕_D ^20°＝＋５９°（Ｃ＝１．１９、ＣＨＣｌ₃）例１０８ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐エチ ル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔 ３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン エチルアミンおよび中間体５７から出発すること以外は同様の２工程操作で、 メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２７７℃を得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃に関する分析： 計算値：Ｃ70.93；Ｈ5.95；Ｎ10.79 実測値：Ｃ70.90；Ｈ5.96；Ｎ10.54％ 〔α〕_D ^20°＝＋５２°（Ｃ＝１．２８、ＣＨＣｌ₃）例１０９ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐〔７ ‐（４‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ〔１，４〕オキサジニル）〕 ‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドー ル‐１，４‐ジオン 中間体７５およびメチルアミンから出発すること以外は同様の２工程操作で、 エタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２８５‐２８８℃ を得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃（０．５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ67.75；Ｈ5.92；Ｎ13.17 実測値：Ｃ68.02；Ｈ6.00；Ｎ13.18％ 〔α〕_D ^20°＝＋７１．７°（Ｃ＝１、ピリジン）例１１０ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐〔５ ‐（Ｎ‐ベンジルインドリニル）〕‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６， １〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン 中間体７７およびメチルアミンから出発すること以外は同様の２工程操作で、 ジクロロメタン／メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ ２２３‐２２５℃を得た。 Ｃ₃₀Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂に関する分析： 計算値：Ｃ75.61；Ｈ5.92；Ｎ11.76 実測値：Ｃ75.2 ；Ｈ5.78；Ｎ11.67％ 〔α〕_D ^20°＝＋２０．４°（Ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ₃）例１１１ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５ ‐インドリニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３， ４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン メタノール（１００ｍｌ）中例１１０（１．０５ｇ、２．２mmol）の溶液に室 温で４８時間にわたり１０％Ｐｄ‐Ｃ（１００ｍｇ）の存在下で水素付加した。 触媒の除去後、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、フラッシュクロマトグラフ ィーによりジクロロメタン／メタノール９６／４で溶出させて精製した。得られ た固体物をジクロロメタン／メタノールから再結晶化して、白色結晶として標題 化合物（３００ｍｇ）ｍｐ２４０℃を得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂（０．５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ69.86：Ｈ5.86；Ｎ14.17 実測値：Ｃ70.13；Ｈ5.77；Ｎ14.06％ 〔α〕_D ^20°＝＋５５．９°（Ｃ＝１．１８、ピリジン）例１１２ シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４‐エチルフェニ ル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イン ドール‐１，４‐ジオン メチルアミンおよび中間体４２のシス異性体から出発すること以外は同様の２ 工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ２５ ４℃を得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂（０．２５Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ73.09；Ｈ6.27；Ｎ11.12 実測値：Ｃ73.03：Ｈ6.18；Ｎ11.36％例１１３ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（４ ‐カルボメトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピ リド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン 中間体７８（シス異性体）およびメチルアミンから出発すること以外は同様の ２工程操作で、メタノールから再結晶化後に、白色結晶として標題化合物ｍｐ３ ０８‐３１２℃を得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ68.47：Ｈ5.25；Ｎ10.42 実測値：Ｃ68.76；Ｈ5.18；Ｎ10.35％ 〔α〕_D ^20°＝＋９７．７°（Ｃ＝１、ピリジン）例１１４ （５ａＲ，１２Ｒ，１４ａＲ）‐１，２，３，５ａ，６，１１，１２，１４ａ‐ オクタヒドロ‐１２‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピロロ〔１″， ２″：４′，５′〕ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イン ドール‐５‐１，４‐ジオン メタノール／ＴＨＦの混合液（８０／４０ｍｌ）中中間体８０（０．７ｇ、１ ．２mmol）の溶液に４０℃で４８時間にわたり１０％Ｐｄ‐Ｃ（７５ｍｇ）の存 在下で水素付加した。触媒の除去後、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、フラ ッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール９８／２で溶出さ せて精製した。得られた白色固体物をメタノールから再結晶化して、白色結晶と して標題化合物（１８０ｍｇ）ｍｐ２８４‐２８７℃を得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ69.39；Ｈ5.10；Ｎ10.11 実測値：Ｃ69.47：Ｈ5.11；Ｎ9.97％ 〔α〕_D ^20°＝＋２１．７°（Ｃ＝０．６４、ＣＨＣｌ₃）例１１５ （５ａＲ，１２Ｒ，１４ａＳ）‐１，２，３，５，６，１１，１２，１４ａ‐オ クタヒドロ‐１２‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピロロ〔１″，２ ″：４′，５′〕ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インド ール‐５‐１，４‐ジオン メタノール（４０ｍｌ）中中間体８１（０．８ｇ）１．３７mmol）の溶液に４ ５℃で５時間にわたり１０％Ｐｄ‐Ｃ（１００ｍｇ）の存在下で水素付加した。 触媒の除去後、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得、フラッシュクロマトグラフ ィーによりジクロロメタン／メタノール９８／２で溶出させて精製した。得られ た固体物をメタノールから再結晶化して、白色結晶として標題化合物（３００ｍ ｇ）ｍｐ３０２‐３０４℃を得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ69.39；Ｈ5.10；Ｎ10.11 実測値：Ｃ69.35；Ｈ5.11；Ｎ10.10％ 〔α〕_D ^20°＝＋１０６．８°（Ｃ＝１．０８、ＣＨＣｌ₃）例１１６ （３Ｒ，６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２ ，３‐ジメチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′ ，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ＴＨＦ（１５ｍｌ）中中間体８２（０．１５ｇ、０．３４mmol）の撹拌溶液に 室温でメチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％）（０．３２ｍｌ）を加え、得ら れた溶液をＮ₂下で２４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ₂ Ｃｌ₂（２５ｍｌ）に溶解した。水洗（２×２０ｍｌ）、Ｎａ₂ＳＯ₄乾燥および 蒸発乾固後に、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタ ン／メタノール９９／１で溶出させて精製した。得られた白色固体物をメタノー ルから再結晶化して、白色結晶として標題化合物（８０ｍｇ）ｍｐ２１９‐２２ ０℃を得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ68.47；Ｈ5.25；Ｎ10.42 実測値：Ｃ68.39；Ｈ5.21；Ｎ10.42％ 〔α〕_D ^20°＝＋８９．６°（Ｃ＝１、ＣＨＣｌ₃）例１１７ （３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２ ，３‐ジメチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′ ，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン ＴＨＦ（３０ｍｌ）中中間体８３（０．３ｇ、０．６８mmol）の撹拌溶液に室 温でメチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３３％）（０．６８ｍｌ）を加え、得られ た溶液をＮ₂下で６日間還流下で処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ₂ Ｃｌ₂（５０ｍｌ）に溶解した。水洗（２、２５ｍｌ）、Ｎａ₂ＳＯ₄乾燥および 蒸発乾固後に、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタ ン／メタノール９９／１で溶出させて精製した。得られた油状残渣をメタノール から結晶化して、白色結晶として標題化合物（４０ｍｇ）ｍｐ３０７‐３０９℃ を得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ68.47；Ｈ5.25；Ｎ10.42 実測値：Ｃ68.35；Ｈ5.33；Ｎ10.42％ 〔α〕_D ^20°＝＋６５．２°（Ｃ＝１．１５、ＣＨＣｌ₃）例１１８ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３ ，４‐ジヒドロキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕 ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン エタノール／ＴＨＦの混合液（７０／３０ｍｌ）中中間体８６（０．７５ｇ、 １．３４mmol）の溶液に室温で２４時間にわたり１０％Ｐｄ‐Ｃ（７５ｍｇ）の 存在下で水素付加した。触媒の除去後、溶媒を真空下で蒸発させて白色固体物を 得、メタノールから再結晶化して、白色結晶として標題化合物（０．３５ｇ）ｍ ｐ２２４‐２２６℃を得た。 Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄に関する分析： 計算値：Ｃ66.83；Ｈ5.07；Ｎ11.13 実測値：Ｃ66.58；Ｈ5.01；Ｎ11.04％ 〔α〕_D ^20°＝＋５８．４°（Ｃ＝１．０４、ピリジン）例１１９ （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチ ル‐６‐〔５‐（２‐メチルイソインドリニル）〕ピラジノ〔２′，１′：６， １〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン 中間体８７およびメチルアミンから出発すること以外は同様の２工程操作で粗 製油状物を得、フラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノー ル／トリエチルアミン９２／８／０．１％で溶出させて精製した。得られた固体 物をイソプロパノール／プロピルエーテル／水から再結晶化して、灰白色結晶と して標題化合物（２０ｍｇ）ｍｐ２３６℃を得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂（２．６８Ｈ₂Ｏ）に関する分析： 計算値：Ｃ64.23；Ｈ6.59；Ｎ12.48 実測値：Ｃ64.21；Ｈ6.43；Ｎ12.02％ 〔α〕_D ^20°＝＋６１．１°（Ｃ＝０．５、ＣＨ₃ＯＨ）例１２０ 式（Ｉ）の化合物は調剤処方物中に含有され、このような処方物の詳細は以下 で示されている。経口投与用錠剤 Ａ．直接圧縮 １． ｍｇ／錠剤 活性成分 ５０．０ クロスポビドンＵＳＮＦ ８．０ ステアリン酸マグネシウムＰｈ Ｅｕｒ １．０ 無水ラクトース １４１．０ 活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合した。得られた混合物を錠剤に圧縮した。 ２． ｍｇ／錠剤 活性成分 ５０．０ コロイド性二酸化ケイ素 ０．５ クロスポビドン ８．０ ラウリル硫酸ナトリウム １．０ ステアリン酸マグネシウムＰｈ Ｅｕｒ １．０ 微結晶セルロースＵＳＮＦ １３９．５ 活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合した。得られた混合物を錠剤に圧縮した。 Ｂ．湿式造粒 １． ｍｇ／錠剤 活性成分 ５０．０ ポリビニルピロリドン １５０．０ ポリエチレングリコール ５０．０ ポリソルベート８０ １０．０ ステアリン酸マグネシウムＰｈ Ｅｕｒ ２．５ クロスカルメロースナトリウム ２５．０ コロイド性二酸化ケイ素 ２．５ 微結晶セルロースＵＳＮＦ ２１０．０ ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびポリソルベート８０を 水に溶解した。得られた溶液は活性成分を造粒するために用いた。乾燥後に顆粒 を篩にかけ、その後高温および圧力で押し出した。押出物を粉砕および／または 篩分けし、その後微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド 性二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムと混合した。得られた混合物を 錠剤に圧縮した。 ２・ ｍｇ／錠剤 活性成分 ５０．０ ポリソルベート８０ ３．０ ラクトースＰｈ Ｅｕｒ １７８．０ デンプンＢＰ ４５．０ 前ゼラチン化メイズデンプンＢＰ ２２．５ ステアリン酸マグネシウムＰｈ Ｅｕｒ １．５ 活性成分を篩にかけ、ラクトース、デンプンおよび前ゼラチン化メイズデンプ ンと混合した。ポリソルベート８０を精製水に溶解した。適量のポリソルベート ８０溶液を加え、粉末を造粒した。乾燥後に顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグ ネシウムと混合した。次いで顆粒を錠剤に圧縮した。 他の強度の錠剤も活性成分対他の賦形剤の比率を変えることにより製造してよ い。フィルムコーティング錠剤 前記錠剤処方物をフィルムコートした。 コーティング懸濁液 ％ｗ／ｗ Opadry white⁺ １３．２ 精製水Ｐｈ Ｅｕｒ １００．０まで^{* *} 水は最終製品に現れなかった。コーティング時に適用される固体物の最大理論 重量は２０ｍｇ／錠剤であった。⁺ Opadry whiteはColorcon Limited,UK から得られる所有権物質であり、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、二酸化チタンおよびトリアセチンを含有してい る。 錠剤は慣用的フィルムコーティング装置でコーティング懸濁液を用いてフィル ムコートした。カプセル １． ｍｇ／カプセル 活性成分 ５０．０ ラクトース １４８．５ ポリビニルピロリドン １００．０ ステアリン酸マグネシウム １．５ 活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合した。混合物は適切な装置を用いてサイズ Ｎｏ．１硬ゼラチンカプセル中に充填した。 ２． ｍｇ／カプセル 活性成分 ５０．０ 微結晶セルロース ２３３．５ ラウリル硫酸ナトリウム ３．０ クロスポビドン １２．０ ステアリン酸マグネシウム １．５ 活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合した。混合物は適切な装置を用いてサイズ Ｎｏ．１硬ゼラチンカプセル中に充填した。 他の用量も、活性成分対賦形剤の比率、充填重量および必要であればカプセル サイズを変えることにより製造してよい。 ３． ｍｇ／カプセル 活性成分 ５０．０ Labrafil M1944CS １．０ｍｌまで 活性成分を篩にかけ、Labrafilと混合した。懸濁液は適切な装置を用いて軟ゼ ラチンカプセル中に充填した。例１２１ ｃＧＭＰ‐ＰＤＥに対する阻害効果 本発明による化合物のｃＧＭＰ‐ＰＤＥ活性はWella et al．(Wells,J.N.,Bai rd,C.E.,Wu,Y.J.and Hardman,J.G.,Biochim.Biophys.Acta,384,430(1975))から 採択された１工程アッセイを用いて測定した。反応培地は５０ｍＭ Tris-ＨＣｌ ,ｐＨ７．５、５ｍＭ 酢酸Ｍｇ、２５０μl/ml ５′‐ヌクレオチダーゼ、１ ｍＭ ＥＧＴＡおよび０．１５μＭ ８‐〔Ｈ³〕‐ｃＧＭＰを含有していた。 用いられた酵素はヒト組換えＰＤＥ Ｖ（ＩＣＯＳ、Seattle USA）であった。 本発明による化合物はＤＭＳＯに溶解したが、アッセイで最終的には２％で存 在する。インキュベート時間は３０分であり、その間の全基質変換率は３０％を 超えなかった。 試験化合物に関するＩＣ₅₀値は、典型的には１０ｎＭ〜１０μＭ範囲の濃度を 用いて、濃度‐応答曲線から決定した。標準方法を用いた他のＰＤＥ酵素に対す る試験では、本発明による化合物がｃＧＭＰ特異性ＰＤＥ酵素に対して高度に選 択的であることも示した。‐ｃＧＭＰレベル測定 Chamley et al.,Cell Tissue Res.,177,503-522(1977)に従い調製されたラッ ト大動脈平滑筋細胞（ＲＳＭＣ）を２４ウェル培養皿で密集状態にして第１０〜 ２５世代に用いた。培地を吸引し、適切な濃度で試験化合物を含有したＰＢＳ（ ０．５ｍｌ）に代えた。３７℃で３０分間後、粒子グアニル酸シクラーゼをＡＮ Ｆ（１００ｎＭ）の添加で１０分間にわたり刺激した。インキュベート後に培地 を取出し、２回の抽出を６５％エタノール（０．２５ｍｌ）の添加により行った 。２回のエタノール抽出液をプールし、Speed-vacシステムを用いて乾燥するま で蒸発させた。ｃＧＭＰはシンチレーション近接イムノアッセイ（AMERSHAM）に よりアセチル化後に測定した。 本発明による化合物は、典型的には５００ｎＭ以下のＩＣ₅₀値および５以下の ＥＣ₅₀値を示すことがわかった。インビトロにおいて、本発明による代表的化合 物に関する試験データは以下の表１で示されている： 例１２２ ‐ラットにおける抗高血圧活性 表２で示された本発明による化合物の血圧降下作用を自然発症高血圧ラット（ ＳＨＲ）で研究した。化合物は５％ＤＭＦおよび９５％オリーブ油の混合液中５ mg/kg の用量で経口投与した。血圧は頸動脈に挿入されたカテーテルから測定し 、投与後５時間にわたり記録した。結果は経時的な血圧降下の曲線下面積（０〜 ５時間のＡＵＣ、mmHg.h）として表示されている。 インビボ結果 例Ｎｏ． ＡＵＣ ＰＯ(mmHg.h) ３６ ９９ ６３ ９５ ７９ １７１ ８２ １１１ ８４ ７７ ８９ １１７ ９５ １３５ １０１ １３６

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＮ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＮ ＡＢＳ 9454−4Ｃ ＡＢＳ ＡＢＵ 9454−4Ｃ ＡＢＵ ＡＢＸ 9454−4Ｃ ＡＢＸ ＡＣＤ 9454−4Ｃ ＡＣＤ ＡＣＲ 9454−4Ｃ ＡＣＲ ＡＣＶ 9454−4Ｃ ＡＣＶ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ｉ）の化合物並びにその塩および溶媒和物。 （上記式中： Ｒ⁰は水素、ハロゲンまたはＣ_1-6アルキルを表し、 Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ハロＣ_1-6 アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリー ルＣ_1-3アルキルまたはヘテロアリールＣ_1-3アルキルを表し、 Ｒ²はベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンから選択される場合によ り置換された単環式芳香族環、またはベンゼン環炭素原子の１つによって分子の 残りに結合される場合により置換された二環式環 （縮合環Ａは飽和されているかまたは一部もしくは全部不飽和である５または６ 員環であって、炭素原子並びに場合により酸素、イオウおよび窒素から選択され る１または２つのヘテロ原子からなる）を表し、および Ｒ³は水素またはＣ_1-3アルキルを表すか、あるいはＲ¹およびＲ³は一緒になっ て３または４員アルキルまたはアルケニル鎖を表す） ２． 下記式（Ｉａ）の化合物並びにその塩および溶媒和物。 （上記式中： Ｒ⁰は水素、ハロゲンまたはＣ_1-6アルキルを表し、 Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_{3- 8} シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキルまたはヘテロアリール Ｃ_1-3アルキルを表し、および Ｒ²はベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンから選択される場合によ り置換された単環式芳香族環、またはベンゼン環炭素原子の１つによって分子の 残りに結合される場合により置換された二環式環 （縮合環Ａは飽和されているかまたは一部もしくは全部不飽和である５または６ 員環であって、炭素原子並びに場合により酸素、イオウおよび窒素から選択され る１または２つのヘテロ原子からなる）を表す） ３． Ｒ⁰が水素を表す、請求項１または２に記載の化合物。 ４． Ｒ¹が水素、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル 、Ｃ_3-6シクロアルキルメチル、ピリジルＣ_1-3アルキル、フリルＣ_1-3アルキル または場合により置換されたベンジルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記 載の化合物。 ５． Ｒ¹およびＲ³が一緒になって３員アルキル鎖を表す、請求項１〜３のい ずれか一項に記載の化合物。 ６． Ｒ³が水素を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ７． Ｒ²が場合により置換されたベンゼン、チオフェン、フラン、ピリジン またはナフタレン環、あるいは場合により置換された二環式環 （上記式中、ｎは１または２であり、ＸおよびＹは各々ＣＨ₂またはＯである） を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。 ８． 下記式（Ｉｂ）で表される式（Ｉ）のシス異性体 （上記式中、Ｒ⁰は水素またはハロゲンであり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記請求項 で定義されたとおりである）およびラセミ混合物を含めたそのシス光学エナンチ オマーとの混合物、並びにこれら化合物の塩および溶媒和物。 ９． シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（４‐ピリ ジルメチル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′， １′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（２，３‐ジヒド ロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６， １〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５‐ブロモ‐２ ‐チエニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４ ‐メチルフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イ ンドール‐１，４‐ジオン； （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イ ソプロピル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１ ′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シ クロペンチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′， １′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シ クロプロピルメチル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′： ６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（ ３‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ〔２′，１′：６ ，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メ チル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６ ，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（ ３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド 〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン； （５ａＲ，１２Ｒ，１４ａＳ）‐１，２，３，５，６，１１，１２，１４ａ‐ オクタヒドロ‐１２‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピロロ〔１″， ２″：４′，５′〕ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕イン ドール‐５‐１，４‐ジオン； 並びにそれらの生理学上許容される塩および溶媒和物。 １０． （６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ〔２′， １′：６，１〕ピリド〔３，４‐ｂ〕インドール‐１，４‐ジオン 並びにその生理学上許容される塩および溶媒和物。 １１． 安定、不安定および変種狭心症（angina）、高血圧、肺高血圧、慢性 閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性 減少症状、末梢血管疾患、血管障害、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、ア レルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸運動の障害で特徴付けられる 疾患の治療に用いられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。 １２． 安定、不安定および変種狭心症（angina）、高血圧、肺高血圧、慢性 閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性 減少症状、末梢血管疾患、血管障害、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、ア レルギー喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸運動の障害で特徴付けられる 疾患の治療用薬剤の製造への、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の 使用。 １３． 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効量を体に 投与することからなる、ヒトまたは非ヒト動物体における安定、不安定および変 種狭心症（angina）、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、 腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減少症状、末梢血管疾患、血管障 害、炎症疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎 、緑内障または腸運動の障害で特徴付けられる疾患の治療方法。 １４． 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物をその薬学上許容され る希釈物またはキャリアと一緒に含んでなる医薬組成物。 １５． 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物をそのための薬学上許 容される希釈物またはキャリアと一緒に混合することからなる、上記化合物を含 んでなる医薬組成物の製造方法。 １６． Ｒ³が水素を表す式（Ｉ）の化合物を製造するための方法（Ａ）（方 法（Ａ）では下記式（II）の化合物 （上記式中ＡｌｋはＣ_1-6アルキルを表し、Ｈａｌはハロゲン原子である）を一 級アミンＲ¹ＮＨ₂で処理する）、または Ｒ¹およびＲ³が一緒になって３または４員アルキルまたはアルケニル鎖を表す 式（Ｉ）の化合物を製造するための方法（Ｂ）（方法（Ｂ）は下記式(VIII)の化 合物 （上記式中ＡｌｋはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ¹およびＲ³は一緒になって前記の ような３または４員鎖双方を表す）の環化からなる）、または Ｒ³がＣ_1-3アルキルを表す式（Ｉ）の化合物を製造するための方法（Ｃ）（方 法（Ｃ）は下記式（Ｘ）の化合物 （上記式中ＡｌｋはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁵はハロゲン原子によりＣ₁におい て置換されたＣ_2-5アルキルを表す）の環化からなる）、または 前記のような方法（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）に続く i）変換工程および／または ii）塩形成、または iii)溶媒和物形成 からなる、式（Ｉ）の化合物の製造方法。 １７． Ｒ⁰が水素、Ｒ²がフェニルおよびＡｌｋがメチルである化合物(III) 、（Ｖ）、（VI）および(VII)を除いた、式（II）、（III）、（Ｖ）、(VI)、(V II)、(VIII)および（Ｘ）の化合物。