CN102180876B - 一种他达那非晶型i的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备结晶无水他达那非I型的方法,包括下述步骤:将他达那非粗品加热至50~140℃,溶于乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、1,3-二氧五环和其任意两种或三种的混合物溶剂中;冷却体系得到结晶;分离所得沉淀物。本发明具有低溶剂消耗、高收率的特点,在得到纯的I型他达那非晶体同时,此结晶方法还可以达到纯化产品,提高光学纯度的目的。
Description
发明领域
本发明涉及一种他达那非晶型I的新制备方法。
发明背景
男性勃起功能障碍(erectiledysfunction,简称ED)是成年男性的常见病。自从西地那非(viagra)作为临床上第一种治疗男性勃起功能障碍的药物上市后,治疗ED的磷酸二酯酶(V)抑制剂的研究与开发进入了一个新的时代。他达那非是礼来公司和Icos公司共同开发的一种口服新型磷酸二酯酶(V)抑制剂,其商品名为希爱力。2002年获得欧盟批准,2003年11月经FDA批准在美国上市,2005年批准在中国上市。本品选择性强,不良反应少,作用持续时间长,高脂饮食不会干扰其吸收。
最早报道该化合物的美国专利US5859006公开了具有结构(I)的(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚二甲氧基苯基)-吡嗪并[2’,1’:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮:
近年来,陆续有文献报道他达那非存在同质多晶现象,即,出现不同的晶型,是一些分子和分子配合物的特性。单一分子,如他达那非,可能产生许多晶型,它们具有不同的晶体结构和物理性能,如熔点、X射线衍射图、红外吸收等。最早报道他达那非为礼来公司的专利US5859006,但该专利并未提到该化合物的晶型情况。实质上,重复该专利所述操作过程得到晶型为:结晶的无水他达那非I型(使用甲醇做为结晶溶剂)。结晶得无水他达那非I型的特征至少为以下特征之一:
X射线衍射图,在约7.3°、10.6°、12.6°、14.6°、18.5°、21.8°和24.3°±0.2°的2θ角具有特征反射。
DSC差示热分析图显示大约300℃具有吸热线。
随后,ICOS在2004年的专利WO04/011463中公开了无水他达那非晶型V(使用乙酸做为结晶溶剂)。结晶的无水他达那非V型特征在于X射线衍射图在大约8.3°、15.1°、18.8°、19.2°、18.5°、21.8°和24.3°±0.2°的2θ角具有特征反射。
该晶型可以进一步用DSC差示热分析图谱来表征:在大约110℃和在大约300℃具有两条吸热线的为特征。他达那非晶型V可以进一步以TGA为特征,其显示在约25℃~150℃之间的温度重量损失约13%。结晶的无水他达那非V可以进一步的以Karl-Fisher表征,显示水含量小于1%。其重量损失相当于4∶1的他达那非理论值。
由于他达那非化合物具有在普通溶剂异常难溶解的特性,所以造成制备晶型以及精制得到高纯度的产品异常困难。参考化合物专利US5859006使用甲醇做为结晶溶剂,加热溶清他达那非粗品所需溶剂比例为1∶300(W∶V)。
参考DR.Reddy的专利WO2006049986实施例二中提到使用丙酮做为结晶溶剂,加热溶清他达那非粗品所需溶剂比例也达到1∶200(W∶V)。实施例一中提到使用N,N-二甲基甲酰胺做为结晶溶剂,虽然溶剂比例将至1∶20(W∶V),但收率仅为37%,无法达到工业化要求。
所以,本发明在制备结晶无水他达那非I型具有低溶剂消耗、高收率的特点。在得到纯的I型他达那非晶体同时,此结晶方法还可以达到纯化产品,提高光学纯度的目的。
发明内容
本发明的目的是对于现有制备方法进行改进,提供一种新颖的制备无水他达那非I型的方法,它能克服现有技术上的上述缺点。
本发明提供了一种制备结晶无水他达那非I型的方法,包括下述步骤:将他达那非粗品加热至50~140℃,溶于乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、1,3-二氧五环和其任意两种或三种的混合物溶剂中;冷却体系得到结晶,冷却温度优选在-5℃~0℃;分离所得沉淀物。在大约40℃~60℃真空干燥得到结晶的无水他达那非I型。上述方法优选使用1,3-二氧五环为溶剂。
上述溶剂的用量(ml)是他达那非粗品(g)使用量的5~50倍(ml/g)。
本发明结晶得无水他达那非I型的特征至少为以下特征:
X射线衍射图,在约7.3°、10.6°、12.6°、14.6°、18.5°、21.8°和24.3°±0.2°的2θ角具有特征反射。
具体数据如表1:
2-Theta | A% |
7.233 | 100 |
10.599 | 4.9 |
12.54 | 4.8 |
13.481 | 0.6 |
14.5 | 42 |
15.58 | 2.9 |
15.759 | 2.1 |
16.944 | 1.1 |
18.441 | 5.7 |
19.479 | 0.4 |
20.723 | 0.5 |
21.699 | 4 |
24.201 | 2.3 |
24.681 | 1.6 |
25.059 | 6.9 |
26.022 | 0.4 |
28.482 | 0.3 |
29.121 | 1.9 |
表1
通过本发明的结晶方法,可得到基本上不含其它的晶型的他达那非。
在另一个方面,本发明也是一种精制化合物他达那非的方法,由于他达那非具有在普通有机溶剂中难以溶解的特点,精制所需大量溶剂,且收率普遍较低,这给产品的精制纯化带来了困难。此操作包括以下步骤:将他达那非粗品加热溶于1,3-二氧五环;冷却体系加入抗溶剂水得到结晶;分离所得沉淀物,在大约40℃~60℃真空干燥得到结晶的无水他达那非I型。
附图说明
图1为本发明提供的无水结晶的他达那非I型的X-射线衍射图。
图2为本发明提供的无水结晶的他达那非I型的DSC差示热分析图谱。
图3为本发明提供的无水结晶的他达那非I型的IR图谱。
按以下条件记录X-射线粉末衍射图谱:
检测仪器:旋转阳极靶12KWX射线多晶衍射线D/max-2500pc。
检测依据:JY/T009-1996。
检测环境条件:室内温度20℃;相对湿度<60%。
光源:CuKα线,
狭缝:DS:1°,SS:1°,Rs:0.15mm,Rsm:0.8mm。
扫描范围2θ(°):3.0°~50.0°。
扫描方式:步进。
扫描步长:0.02°。
累积时间:0.5s/step。
管压:40kv。
管流:250mA。
后置式石墨单色器,数据处理Jade7.0软件包。
按以下条件记录IR图谱:
检测仪器:Nicolet380
检测方法:溴化钾压片法
按以下条件记录DSC图谱:
检测仪器:METTLERDSC822
检测方法:使用铝坩埚,在氮气吹扫下以10℃/min的升温速率,从50℃扫描到400℃。
实施例
实施例1
将他达那非粗品10.0g,加入100ml1,3-二氧五环,加热至回流(约74℃左右),搅拌至澄清透明溶液。缓慢降至室温,搅拌30分钟,再用冰盐浴冷却至-5℃~0℃,析出大量固体,保温搅拌2小时,过滤,烘干得他达那非I型晶体8.5g。
收率85%DSC:299~302℃HPLC:99.98%
手性异构体HPLC:0.02%反式异构体HPLC:0.05%
实施例2
将他达那非粗品10.0g,加入50ml1,3-二氧五环,加热至回流(约74℃左右),搅拌至澄清透明溶液。加入水150ml,缓慢降至室温,再用冰盐浴冷却至-5℃~0℃,析出大量固体,保温搅拌2小时,过滤,烘干得他达那非I型晶体9.0g
收率90%DSC:299.7~303℃
实施例3
将他达那非粗品10.0g,加入400ml乙二醇二甲醚,加热溶解,搅拌至澄清透明溶液。缓慢降至室温,再用冰盐浴冷却至-5℃~0℃,析出大量固体,保温搅拌2小时,过滤,烘干得他达那非I型晶体8.0g
收率80%
实施例4
将他达那非粗品10.0g,加入300ml乙二醇甲乙醚,加热溶解,搅拌至澄清透明溶液。缓慢降至室温,再用冰盐浴冷却至-5℃~0℃,析出大量固体,保温搅拌2小时,过滤,烘干得他达那非I型晶体7.0g
收率70%
实施例5
将他达那非粗品10.0g,加入50ml1,3-二氧五环,加热至回流(约74℃左右),搅拌至澄清透明溶液。加入乙二醇甲乙醚100ml,缓慢降至室温,再用冰盐浴冷却至-5℃~0℃,析出大量固体,保温搅拌2小时,过滤,烘干得他达那非I型晶体8.0g
收率80%DSC:299.7~303℃
对比例1
将他达那非粗品10.0g,加入3000ml甲醇,加热至回流,搅拌至澄清透明溶液。缓慢降至室温,再用冰盐浴冷却至-5℃~0℃,析出大量固体,保温搅拌2小时,过滤,烘干得他达那非I型晶体5.5g
收率55%DSC:299.8~303℃
对比例2
将他达那非粗品10.0g,加入1000ml水中,加热溶解,搅拌至澄清透明溶液。缓慢降至室温,再用冰盐浴冷却至5~10℃,析出大量固体,保温搅拌2小时,过滤,烘干得他达那非I型晶体6.0g
收率60%
Claims (3)
1.一种他达那非晶型ⅠFormula1的制备方法,包括以下步骤:
(a)在溶剂中,加热至50~140℃,溶解他达那非粗品得到澄清溶液,所述溶剂选自:1,3-二氧五环或1,3-二氧五环和水以任意比例的混合物;
(b)冷却步骤a)得到的他达那非溶液,直到得到沉淀物;
(c)分离步骤b)的沉淀物
2.如权利要求1所述的他达那非晶型ⅠFormula1的制备方法,其特征在于溶剂的用量ml是他达那非粗品g使用量的5~50倍。
3.如权利要求1所述的他达那非晶型ⅠFormula1的制备方法,其特征在于步骤(b)的冷却温度为-5℃~0℃。
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