CN87105393A - 制备西米替汀多晶型物b的方法 - Google Patents
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Abstract
用于制备西米替汀(cimetidine)多晶型物B的新颖方法包括将西米替汀从酸加成盐的含水-醇溶液内沉淀出，沉淀作用是在高于15℃以上的温度时进行。
Description
本发明关于用以制备西米替汀多晶型物B成基本上纯净晶型的一种方法。
西米替汀（N-甲基-N′-氰基-N″-[2-（（5-甲基-4-咪唑基）甲硫基）乙基]-胍）为一种有效的织胺-H2-受体拮抗剂，已多年用以治疗十二指肠及非恶性胃溃疡，再发性及边缘性溃疡，食道回流病及其他病况，例如持续出现有或无溃疡之消化不良者，使用西米替汀降低胃酸显示是有效的。
众所周知（参看B.Hegedüs and S.Goeroeg，“药理和生物分析杂志”1985年第3期301-13页）西米替汀显示有多晶型现象，亦即其可能成许多不同结晶型之任何一种存在。至今已述及无水碱有四种结晶型（下文称之为多晶型物）及碱的一水合物有三种多晶型物，此类无水型已称之为多晶型物A-D，而含水物型类称之多晶型物M1-M3。
一般认为目前在市面出售之所有西米替汀制品基本上含有多晶型物A。多晶型物A可如英国专利1，543，238号所述，将西米替汀从无水有机溶剂尤其是异丙醇内重结晶制成。此方法显示出有高度可再生性及制得的西米替汀容易过滤并有良好的大量加工及配制特性。
制造另一种多晶型物，多晶型物D（有时称之为多晶型物Z）的方法亦已揭示于英国专利2，108，117A中。
与多晶型物A及D对照，Hegedüs述及多晶型物B及C在加工上存在困难，至少部分由于它们在含水悬浮液中之特性，而致使用常规方法例如过滤及离心分离将其分离极为困难，直至有了本发明以前，本发明申请人过去亦碰到过这个问题。
Hegedüs等进一步揭示了西米替汀多晶型物B可通过用15%重量/重量西米替汀热（70-80℃）的含水溶液缓慢冷却制成，但指出此种方法比用以制造多晶型物A及D的已知方法缺少可再生性。再生性比较差的可能原因为冷却速度及浓度的表观临界度。所以揭示了多晶型物C是通过迅速冷却西米替汀热（50-60℃）的5%重量/重量含水溶液获得，而多晶型物M1将西米替汀热的15%含水溶液倒入过量5倍之冰内获得，此种描述又为Prodic-Kojic等“意大利化学公报”1979年109期539页之叙述所迷惑，它们提出将西米替汀（溶剂/溶质之比例为10毫升/克）之热溶液冷至室温产生多晶型物C，而当具有溶剂/溶质之比例为30及60毫升/克之溶液在相同条件下冷却于每一情况中产生多晶型物M1及B之混合物。所以似乎可能在以往技术用以制造多晶型物B之方法遇到之间题是至少部分由于多晶型物B掺杂有其他多晶型物，最值得注意是多晶型物C。
为了使含有西米替汀多晶型物B制品有改善可能，因而有必要存在为制造可再生性之B多晶型物之方法，而产生所需要多晶型物纯净程度之西米替汀，及比较容易操作和配制。
本发明之方法不仅提供以上优点，并且还提供用标准加工设备制造西米替汀B之快速及有效方法。产物可以用常规技术例如过滤及离心分离法分开。此实际上，多晶型物B是以流体浆液替代摇溶的混合物获得。
现已发现西米替汀B可成多晶型物高纯度，及以有良好大量操作及配制性质之形式获得，通过从在水中含7-20%（体积/体积）之C1-4醇之酸加成盐溶液内加入碱沉淀出西米替汀，沉淀作用是在高于15℃以上温度时进行。沉淀作用典型是于低于55℃及通常接近或超过环境温度，例如20-30℃，较佳在25-30℃范围内进行。为了加速结晶过程，可以任意选择在加碱后加入约100%纯度的多晶型物B晶种。
有时，最初形成极少数量之西米替汀C，通常不超过总收量之重量5%。这些可通过陈化悬浮液转变为多晶型物B。悬浮液通常是保持在约环境温度至60℃范围内之温度例如40-45℃陈化之。使悬浮液保持在这样的条件下，直至以合适方法检测指出基本上所有西米替汀为B型多晶型物为止。一种合适检测方法为以获得产物之红外光谱及计算在1004及993cm-1处吸收谱带之峰高比值。然后参考对多晶型物C及多晶型物B之多种标准混合物所画高峰比值得到校正曲线测定多晶型物C之浓度。依照本发明方法所制多晶型物B之特征光谱列于表1中。
根据本方法所制西米替汀多晶型物B至少有90%，通常至少95%及大多数超过98%之多晶型纯度。
C1-4醇类之实例为甲醇及异丙醇，较佳之醇为异丙醇。醇之浓度较佳为在8-15%（体积/体积）范围内，及最佳为在10%至125%之范围内。
西米替汀酸加成盐例如为醋酸盐，盐酸盐，硫酸盐。马来酸盐或者富马酸盐。为减少或防止西米替汀之水解作用，酸加成盐从羧酸形成为较佳，及酸加成盐特佳者为醋酸盐。酸加成盐可于原处将西米替汀碱溶于合适酸之水溶液内形成，或者可预先形成及只溶于水相中。
加入碱而使西米替汀碱沉淀，此碱可为无机或有机的碱。此类碱之实例为氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，-甲基胺及三乙胺。碱较佳者为氢氧化铵。一般情况，加入足够之碱以调整pH值至约9。
以下各实例为说明本发明方法，但无论如何不可作为对本发明的限制。
实例1
于252克“A”型西米替汀在2.0立升水及250毫升异丙醇中之搅拌的悬浮液内加入含有60克醋酸在125毫升水中之溶液。搅拌混合物及将所得溶液过滤澄清，于所得澄清液内在室温搅拌并加入含有68ml浓氨水（27%重量/重量）在125ml水中之溶液。搅拌此沉淀混合物，加热至40-45℃及保持该温度约24小时。此后，以合适方法检测表明固体完全为“B”型。冷却混合物，过滤分离出产物，及以水清洗。使固体于60℃干燥，得240克（收率95%）之结晶西米替汀“B”，熔点为142.5-144℃。
实例2
西米替汀多晶型物B之大量制造
原料：西米替汀 140.0公斤
醋酸 33.3公斤
氨水（比重0.88） 10.39公斤
异丙醇 140.00立升
西米替汀多晶型物B晶种 100.00克
将西米替汀加至140立升异丙醇在980立升水中之搅拌溶液内以形成浆液。配制醋酸（33.3公斤）在水（70立升）中之溶液及于约15至20分钟时间内，将其加至西米替汀浆液内，并注意确保温度维持于25-30℃范围内。加入酸后，搅拌混合物1小时得到完全是溶液。所得溶液之pH约为5.9。然后将溶液通过滤器流入另一容器内。
将10.39公斤浓氨水（比重0.88加至70立升经过滤之水内以得氢氧化铵溶液。然后使所得氢氧化铵液经浸渍管于约15-30分钟中保持温度于25与30℃之间加至西米替汀搅拌溶液之涡流内。加毕后加入晶种，并使西米替汀结晶完成，如果浆液变得太稠有加水之必要（在140立升体积时可以加至280立升）。然后作产物之红外光谱分析以检测多晶型纯度，特别是多晶型物C之含量。如果基本上不存在多晶型物C，冷却结晶浆液，搅拌1小时然后以离心法分离。如果有可测量之多晶型物C存在，将浆液加热至40-45℃及保持于此温度约12-20小时或直至多晶型物C存在量于可接受限度内时为止。然后冷却浆液及如上述分离出产物。
实例3
依照实例1之方法以盐酸、硫酸、富马酸或马来酸替代醋酸作起始原料以在溶液中形成它们各自的西米替汀酸加成盐，并以-甲基胺替代氨水可得西米替汀多晶型物B。
表Ⅰ
根据实例1之方法制成西米替汀多晶型物B之红外吸收光谱
（以KBr片获得光谱）（Hegedüs and Goeroeg，药理和生物分析杂志，1985年第3期303-13页）
￥u07吸收谱带（cm）3236 1192
3166 1184 三重峰;s.i.;m.i.
3076 1176
3040 1115
2997 1096
2947 1066
2933 1030
2848 1020
2174 s.b.;s.i. 1004
1604双重峰;中等 993
1587尖峰s.i. 966
1488 952
1464 855
1449 839
1429 816
1417 790
1374 769
1349 743
1306 716
1286 671
1270 653
1253 644
1236 三重峰;s.b.; 628
1230 m.i. 423
1219
s.b.＝尖锐谱带
s.i.＝强的强度
m.i.＝中等强度
Claims (12)
1、一种用以制备基本上全部成为多晶型物B型西米替汀的方法，其中包括从西米替汀的酸加成盐在水中含有7-20%(体积/体积)之C-醇之溶液内通过加碱沉淀出西米替汀，该沉淀作用是在高于15℃以上之温度时进行。
2、按照权利要求1的方法，其中C1-4醇为甲醇或异丙醇。
3、按照权利要求2的方法，其中C1-4醇为异丙醇。
4、按照权利要求1至3中任何一项之方法，其中醇是以8-15%（体积/体积）之浓度范围内存在。
5、按照权利要求4的方法，其中醇是以10-12.5%（体积/体积）之浓度范围内存在。
6、按照权利要求1至5中任何一项之方法，其中酸加成盐为醋酸盐、盐酸盐、硫酸盐，马来酸盐或富马酸盐。
7、按照权利要求6的方法，其中酸加成盐为羧酸盐。
8、按照权利要求7的方法，其中酸加成盐为醋酸盐。
9、按照权利要求1至6中任何一项之方法，其中碱是从氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、一甲基胺及三乙胺中精选的。
10、按照权利要求9的方法，其中碱为氢氧化铵。
11、按照权利要求1至10中任何一项之方法，其中沉淀作用是在25-30℃之温度范围内进行。
12、按照权利要求1至11中任何一项之方法，其中应用西米替汀多晶型物B之晶种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |