CN106565543B - 一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法 - Google Patents

一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106565543B
CN106565543B CN201610896773.1A CN201610896773A CN106565543B CN 106565543 B CN106565543 B CN 106565543B CN 201610896773 A CN201610896773 A CN 201610896773A CN 106565543 B CN106565543 B CN 106565543B
Authority
CN
China
Prior art keywords
grams
ethyl
milliliters
rivastigmine
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610896773.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106565543A (zh
Inventor
王高华
牛树伟
朱兴正
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KUNMING YUANRUI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
KUNMING YUANRUI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KUNMING YUANRUI PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical KUNMING YUANRUI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201610896773.1A priority Critical patent/CN106565543B/zh
Publication of CN106565543A publication Critical patent/CN106565543A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106565543B publication Critical patent/CN106565543B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/08—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法，以(R,S)‑3‑(1‑(二甲氨基)乙基)苯酚为原料，用S‑(+)‑樟脑磺酸拆分后，得到对映纯的(S)‑3‑(1‑(二甲氨基)乙基)苯酚；再与N‑乙基‑N‑甲基氨基甲酰氯对接得到卡巴拉汀游离碱，最后与L‑(+)‑酒石酸成盐得到重酒石酸卡巴拉汀。通过对原料合成过程进行处理，中间体精制中利用酸碱交替除杂，以及后期纯化用丙酮打浆等工艺控制，得到一种制备重酒石酸卡巴拉汀的方法，本方法不仅提高了产品纯度和收率，使异构体杂质更能有效控制，而且大大降低成本，简化工艺，更适合工业化生产。

Description

一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭的进行性发展的痴呆，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、执行功能等认知障碍为特征，同时伴有精神行为异常和明显的社会生活功能减退。重酒石酸卡巴拉汀可以用于治疗轻、中度阿尔茨海默病痴呆的症状。治疗机制是因其分子中带有氨基甲酸苯酯结构，这种结构是一种氨基甲酸类脑选择胆碱酯酶抑制剂，能同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，通过延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导，可以改善胆碱能介导的认知功能障碍，从而改善阿尔茨海默病病人的认知作用。
重酒石酸卡巴拉汀(Rivastigmine Hydrogen Tartrate)是由瑞士诺华公司首次研制成功，商品名为艾斯能(exelon)，由于我国对重酒石酸卡巴拉汀胶囊行政保护期已过，国内已有多家公司进行重酒石酸卡巴拉汀的制备工作。对比了相关报道文献，普遍存在合成线路复杂，纯度及收率低，溶剂消耗量大，设备要求高，操作复杂等问题。
就目前公开发表的文献来讲，重酒石酸卡巴拉汀主要有两种合成路线，简单来说就是“先对接、后拆分”和“先拆分、后对接”。
路线一：
路线一，即“先对接、后拆分”：如上图所示，以(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚、N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯为原料，碱催化下酯化缩合得到(R,S)卡巴拉汀游离碱。再以D-DTTA拆分从而得到对映纯的卡巴拉汀游离碱，最后成盐制得重酒石酸卡巴拉汀。
路线二：
路线二，即“先拆分、后对接”：如上图所示，以(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚为原料，用S-(+)-樟脑磺酸拆分后，从而得到对映纯的(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚；再与N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯对接得到卡巴拉汀游离碱，最后与L-(+)-酒石酸成盐得到重酒石酸卡巴拉汀。
路线一和路线二均是以(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚为原料，经历不同过程最终得到重酒石酸卡巴拉汀。两种路线比较优选路线二，其优点在于1)路线二较路线一N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的用量明显减少；因为“先对接、后拆分”N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯与(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的摩尔比为1:1,“先拆分、后对接”N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯与(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基苯酚的摩尔比按理论量只有为0.5:1。2)使用路线二对产品中异构体杂质更能有效控制；根据路线二异构体杂货在前段产生，在后续反应过程中通过相关工艺可以进一步去除，而路线一拆分后所产生异构体杂质离终产品更近，重结晶很难将其去除，不能对其进行有效控制。
发明内容
本发明的目的是提供一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法，通过优化制备工艺，以解决重酒石酸卡巴拉汀在工业生产中纯度低，收率少的问题。
本发明的这些以及其它目的将通过下列详细描述和说明来进一步的阐述。
本发明采用现有技术中路线二作为合成路线，并对其中间体1和中间体2的后处理方式，粗品精制进行了改进，收率和纯度均有明显提高，杂质异构体更能被有效控制，且操作简单，更适合工业化生产。
本发明的重酒石酸卡巴拉汀的制备方法，包括如下步骤：
A.中间体1(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的合成
将乙酸乙酯、(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚为原料加入反应瓶中，30-50℃下搅拌溶清，将配好的S-(+)-樟脑磺酸乙醇溶液加入上述反应瓶中，搅拌回流20-40分钟，体系溶清后冷却至室温，再冷却至0℃，搅拌结晶；
抽滤、干燥得白色固体，将得到的固体加入反应瓶中，然后再加入乙醇和乙酸乙酯混合物，搅拌回流20-40分钟，自然冷却到室温，再降温到0℃析晶，抽滤得固体；
将得到的固体溶于水中，搅拌溶清，过滤除去不溶物，将滤液用氢氧化钠调pH到9-12，降温到5-10℃析晶，再抽滤、干燥得中间体1；
B.中间体2 3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的合成
向反应瓶中加入四氢呋喃、步骤A得到的中间体1搅拌溶清，冰水浴降温，分批缓慢加入氢化钠，加入完毕后再降温至0℃。滴加N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的四氢呋喃溶液，滴毕，自然升温到室温，反应1-3小时后停止，反应完毕，缓慢加入水淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，体系中加入400-800毫升水，并用浓盐酸调pH，然后用二氯甲烷洗涤，有机层弃去，水相用2MNaOH溶液调pH，再用二氯甲烷萃取，水相弃去，二氯甲烷层再用氢氧化钠溶液洗涤、水洗和饱和食盐水洗，收集二氯层浓缩得浅黄色油状物；
C.重酒石酸卡巴拉汀的合成
向反应瓶中加入异丙醇、步骤B得到的中间体2和L(+)酒石酸，搅拌加热至回流。然后冷却至室温析晶1-4小时，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，即得重酒石酸卡巴拉汀粗品；将上步得到的固体湿品加入反应瓶中，加入丙酮，室温搅拌，然后过滤,滤饼用少量丙酮淋洗，干燥，得到重酒石酸卡巴拉汀。
可以选择的是，本发明的重酒石酸卡巴拉汀的制备方法，包括如下步骤：
A.中间体1(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的合成
将0.5-2升乙酸乙酯、150-300克(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚加入反应瓶中，30-50℃下搅拌溶清，将配好的400-800毫升S-(+)-樟脑磺酸乙醇溶液(将180-360克S-(+)-樟脑磺酸溶于400-800毫升乙醇中)加入上述反应瓶中，搅拌回流20-40分钟，体系溶清后冷却至室温，再冷却至0℃，搅拌结晶1-3小时；
抽滤、干燥得白色固体，将得到的固体加入反应瓶中，然后再加入400-700毫升乙醇和700-1100毫升乙酸乙酯继续搅拌，回流20-40分钟，自然冷却到室温，再降温到0℃析晶1-3小时，抽滤得固体；
将得到的固体溶于500-800毫升水中，搅拌溶清，过滤除去不溶物，将滤液用氢氧化钠调pH到9-12，降温到5-10℃析晶1-4小时，再抽滤、干燥得中间体1；
B.中间体2 3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的合成
向反应瓶中加入0.5-2升四氢呋喃、步骤A得到的50-100克中间体1搅拌溶清，冰水浴降温至5-15℃，分批缓慢加入氢化钠15-30克，加入完毕后再降温至0℃，滴加40-80克N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的四氢呋喃溶液(将40-80克N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯溶于80-160毫升四氢呋喃溶液中)，滴毕，自然升温到室温，反应1-3小时后停止，反应完毕，缓慢加入40-100毫升水淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，体系中加入400-800毫升水，并用浓盐酸调pH为2-4，然后用二氯甲烷300-500毫升洗涤三次，有机层弃去，水相用2MNaOH溶液调pH为10-12，再用400-600毫升二氯甲烷萃取二次，水相弃去，二氯甲烷层再用1M氢氧化钠溶液洗涤、水洗和饱和食盐水洗，收集二氯层浓缩得浅黄色油状物；
C.重酒石酸卡巴拉汀的合成
向1升反应瓶中加入250-400毫升异丙醇、步骤B得到的50-100克中间体2和50-100克L(+)酒石酸，搅拌加热至回流。然后冷却至室温析晶1-4小时，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，即得重酒石酸卡巴拉汀粗品；将上步得到的固体湿品加入反应瓶中，加入250-400毫升丙酮室温搅拌0.5-2小时，然后过滤,滤饼用少量丙酮淋洗，干燥，得到重酒石酸卡巴拉汀。
进一步的，本发明的重酒石酸卡巴拉汀的制备方法，包括如下步骤：
A.中间体1(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的合成
将0.5-1.5升乙酸乙酯、150-250克(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚加入反应瓶中，35-45℃下搅拌溶清，将配好的500-700毫升S-(+)-樟脑磺酸乙醇溶液(将180-300克S-(+)-樟脑磺酸溶于500-700毫升乙醇中)加入上述反应瓶中，搅拌回流25-35分钟，体系溶清后冷却至室温，再冷却至0℃，搅拌结晶1.5-2.5小时；
抽滤、干燥得白色固体，将得到的固体加入反应瓶中，然后再加入400-600毫升乙醇和800-1000毫升乙酸乙酯继续搅拌，回流25-35分钟，自然冷却到室温，再降温到0℃析晶1.5-2.5小时，抽滤得固体；
将得到的固体溶于500-700毫升水中，搅拌溶清，过滤除去不溶物，将滤液用氢氧化钠调pH到9-11，降温到5-10℃析晶2-3小时，再抽滤、干燥得中间体1；
B.中间体23-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的合成
向反应瓶中加入0.8-1.5升四氢呋喃、步骤A得到的50-80克中间体1搅拌溶清，冰水浴降温至8-12℃，分批缓慢加入氢化钠15-25克，加入完毕后再降温至0℃，滴加50-70克N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的四氢呋喃溶液(将50-70克N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯溶于100-140毫升四氢呋喃溶液中)，滴毕，自然升温到室温，反应1.5-2.5小时后停止，反应完毕，缓慢加入50-80毫升水淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，体系中加入500-700毫升水，并用浓盐酸调pH为2.5-4，然后用二氯甲烷300-500毫升洗涤三次，有机层弃去，水相用2MNaOH溶液调pH为11-12，再用400-600毫升二氯甲烷萃取二次，水相弃去，二氯甲烷层再用1M氢氧化钠溶液洗涤、水洗和饱和食盐水洗，收集二氯层浓缩得浅黄色油状物；
C.重酒石酸卡巴拉汀的合成
向1升反应瓶中加入300-400毫升异丙醇、步骤B得到的60-80克中间体2和50-70克L(+)酒石酸，搅拌加热至回流。然后冷却至室温析晶1-3小时，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，即得重酒石酸卡巴拉汀粗品；将上步得到的固体湿品加入反应瓶中，加入300-400毫升丙酮室温搅拌0.5-1小时，然后过滤,滤饼用少量丙酮淋洗，干燥，得到重酒石酸卡巴拉汀。
较好的是，本发明的重酒石酸卡巴拉汀的制备方法，包括如下步骤：
A.中间体1(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的合成
将0.8-1.2升乙酸乙酯、180-220克(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚加入反应瓶中，35-40℃下搅拌溶清，将配好的550-650毫升S-(+)-樟脑磺酸乙醇溶液(将215-265克S-(+)-樟脑磺酸溶于550-650毫升乙醇中)加入上述反应瓶中，搅拌回流30-35分钟，体系溶清后冷却至室温，再冷却至0℃，搅拌结晶2.0-2.5小时；
抽滤、干燥得白色固体，将得到的固体加入反应瓶中，然后再加入450-550毫升乙醇和800-900毫升乙酸乙酯继续搅拌，回流30-35分钟，自然冷却到室温，再降温到0℃析晶2.0-2.5小时，抽滤得固体；
将得到的固体溶于550-6500毫升水中，搅拌溶清，过滤除去不溶物，将滤液用氢氧化钠调pH到10-11，降温到5-10℃析晶2-2.5小时，再抽滤、干燥得中间体1；
B.中间体2 3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的合成
向反应瓶中加入0.8-1.2升四氢呋喃、步骤A得到的55-70克中间体1搅拌溶清，冰水浴降温至8-12℃，分批缓慢加入氢化钠17-21克，加入完毕后再降温至0℃，滴加50-70克N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的四氢呋喃溶液(将50-70克N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯溶于100-140毫升四氢呋喃中)，滴毕，自然升温到室温，反应1.5-2.0小时后停止，反应完毕，缓慢加入50-70毫升水淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，体系中加入550-700毫升水，并用浓盐酸调pH为2.5-3，然后用二氯甲烷450毫升洗涤三次，有机层弃去，水相用2MNaOH溶液调pH为11-12，再用450毫升二氯甲烷萃取二次，水相弃去，二氯甲烷层再用1M氢氧化钠溶液洗涤1次、水洗2次和饱和食盐水洗1次，收集二氯层浓缩得浅黄色油状物；
C.重酒石酸卡巴拉汀的合成
向1升反应瓶中加入300-400毫升异丙醇、步骤B得到的68-80克中间体2和50-60克L(+)酒石酸，搅拌加热至回流。然后冷却至室温析晶1.5-2.5小时，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，即得重酒石酸卡巴拉汀粗品；将上步得到的固体湿品加入反应瓶中，加入300-400毫升丙酮室温搅拌0.5-1小时，然后过滤,滤饼用少量丙酮淋洗，干燥，得到重酒石酸卡巴拉汀。
优选的，本发明的重酒石酸卡巴拉汀的制备方法，包括如下步骤：
A.中间体1(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的合成
将1升乙酸乙酯、200.0克(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚为原料加入反应瓶中，40℃搅拌溶清，将配好的600毫升S-(+)-樟脑磺酸乙醇溶液(将215-265克S-(+)-樟脑磺酸溶于550-650毫升乙醇中)加入上述反应瓶中，搅拌回流30分钟，体系溶清后冷却至室温，再冷却至0℃，搅拌结晶2小时；
抽滤，干燥得白色固体235.9克，将得到的固体加入反应瓶中，然后再加入500毫升乙醇和900毫升乙酸乙酯的混合溶液，搅拌回流，30分钟后自然冷却到室温，再降温到0℃析晶2小时，抽滤，得固体182.7克；
将得到的182.7克固体溶于600毫升水中，搅拌溶清，过滤除去不溶物，将滤液用氢氧化钠调pH到10，降温到5-10℃析晶2小时。抽滤，干燥，得白色固体65.6克；
B.中间体2 3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的合成
向反应瓶中加入1升四氢呋喃、65克中间体1搅拌溶清，冰水浴降温至10℃，分批缓慢加入氢化钠，加入完毕后再降温至0℃；滴加58.6克N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的四氢呋喃溶液(将50-70克N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯溶于100-140毫升四氢呋喃中)，滴毕，自然升温到室温，反应2个小时停止，反应完毕，缓慢加入60毫升水淬灭反应。减压浓缩除去四氢呋喃，体系中加入600毫升水，并用浓盐酸调pH＝3，二氯甲烷洗涤400毫升*3，有机层弃去；水相用2M NaOH溶液调pH＝11，500毫升*2的二氯甲烷萃取，水相弃去；二氯甲烷层用1M氢氧化钠溶液洗涤1次，水洗2次，饱和食盐水1次，收集二氯层浓缩得浅黄色油状物76.9克；
C.重酒石酸卡巴拉汀的合成
向1升反应瓶中加入350毫升异丙醇、76克中间体2，51.4克L(+)酒石酸，搅拌加热至回流，然后冷却至室温析晶2小时，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，即得重酒石酸卡巴拉汀粗品，将上步得到的固体湿品加入1升反应瓶中，加入350毫升丙酮，室温搅拌1小时，然后过滤,滤饼用少量丙酮淋洗，干燥，得到白色固体99.1克。
本发明重酒石酸卡巴拉汀采用“先拆分、后对接”的合成工艺路线，N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的用量明显减少，合成时因工艺路线而使异构体杂质生成控制在中间体过程，避免成品中产生过多的异构体杂质，进而更能保证终产品的质量。
与现有技术相比，本发明有益之处在于：
本发明采用(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚为原料，以“先拆分、后对接”的合成工艺路线，合成重酒石酸卡巴拉汀。通过原料合成过程进行处理，精制中利用酸碱交替除杂，以及后期纯化用丙酮打浆等工艺控制，极大程度地提高纯度和收率、降低了成本，使操作更加简单合理，并且反应条件温和，可控性强；在工业化生产中，实现重酒石酸卡巴拉汀的高收率大大降低了成本和能耗污染。
重酒石酸卡巴拉汀粗品精制通过一步析晶，丙酮打浆而成。丙酮打浆是通过丙酮极性将重酒石酸卡巴拉汀结晶体中溶于丙酮杂质去除。同时，由于重酒石酸卡巴拉汀干燥过程中因水份过大而导致潮解，进而影响重酒石酸卡巴拉汀的收率。用丙酮打浆可以提高重酒石酸卡巴拉汀在干燥过程的收率。
在本发明中，如非特指，所有的量，份均为重量单位，所有的原材料，设备均可以从市场购得,使用的酒精浓度为95v/v％。
具体实施情况
下面结合具体实施方式对本发明的实质性内容作进一步详细的描述。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
A.中间体1:(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的合成
将1L乙酸乙酯、200.0g(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚为原料加入反应瓶中，40℃搅拌溶清，将配好的S-(+)-樟脑磺酸乙醇(600ml)溶液(将235克S-(+)-樟脑磺酸溶于600毫升乙醇中)加入上述反应瓶中，搅拌回流30min，体系溶清后冷却至室温，再冷却至0℃，搅拌结晶2h。
抽滤，干燥得白色固体235.9g。将得到的固体加入反应瓶中，然后再加入500ml乙醇和900ml乙酸乙酯，搅拌回流，30min后自然冷却到室温，再降温到0℃析晶2h，抽滤，得固体182.7g。
将得到的182.7g固体溶于600ml水中，搅拌溶清，过滤除去不溶物。将滤液用氢氧化钠调pH到10，降温到5-10℃析晶2小时。抽滤，干燥，得白色固体65.6g，收率32.8％。对应的R异构体0.56％。
B.中间体2 3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的合成
向反应瓶中加入1L四氢呋喃、65g中间体1搅拌溶清，冰水浴降温至10℃，分批缓慢加入20克氢化钠。加入完毕后再降温至0℃。滴加58.6g N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的四氢呋喃溶液(将55克N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯溶于120毫升四氢呋喃中)，滴毕，自然升温到室温，反应2个小时停止，反应完毕，缓慢加入60ml水淬灭反应。减压浓缩除去四氢呋喃，体系中加入600ml水，并用浓盐酸调pH＝3，二氯甲烷洗涤400ml*3，有机层弃去。水相用2MNaOH溶液调pH＝11，500ml*2的二氯甲烷萃取，水相弃去。二氯甲烷层用1M氢氧化钠溶液洗涤1次，水洗2次，饱和食盐水1次，收集二氯层浓缩得浅黄色油状物76.9g。
C.重酒石酸卡巴拉汀的合成
向1L反应瓶中加入350ml异丙醇、76g中间体2、51.4g L(+)酒石酸，搅拌加热至回流。然后冷却至室温析晶2h，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，即得重酒石酸卡巴拉汀粗品。将上步得到的固体湿品加入1L反应瓶中，加入350ml丙酮，室温搅拌1h。然后过滤,滤饼用少量丙酮淋洗，干燥，得到白色固体99.1g。收率81.5％，R异构体0.11％。
实施例2
A.中间体1:(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的合成
将0.8L乙酸乙酯、180.0g(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚为原料加入反应瓶中，30℃搅拌溶清，将配好的S-(+)-樟脑磺酸乙醇(480ml)溶液(将170克S-(+)-樟脑磺酸溶于450毫升乙醇中)加入上述反应瓶中，搅拌回流25min，体系溶清后冷却至室温，再冷却至0℃，搅拌结晶1.5h。
抽滤，干燥得白色固体。将得到的固体加入反应瓶中，然后再加入450ml乙醇和750ml乙酸乙酯，搅拌回流，25min后自然冷却到室温，再降温到0℃析晶1.5h，抽滤得固体。
将得到的固体溶于550ml水中，搅拌溶清，过滤除去不溶物。将滤液用氢氧化钠调pH到9，降温到5-10℃析晶1.5小时。抽滤，干燥，得白色固体60.6g，收率30.8％,对应的R异构体0.66％。
B.中间体2 3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的合成
向反应瓶中加入0.8L四氢呋喃、55g中间体1搅拌溶清，冰水浴降温至10℃，分批缓慢加入15g氢化钠。加入完毕后再降温至0℃。滴加42.3gN-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的四氢呋喃溶液(将45克N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯溶于90毫升四氢呋喃中)，滴毕，自然升温到室温，反应1个小时停止，反应完毕，缓慢加入50ml水淬灭反应。减压浓缩除去四氢呋喃，体系中加入400ml水，并用浓盐酸调pH＝2.5，二氯甲烷洗涤300ml*3，有机层弃去。水相用2MNaOH溶液调pH＝10，400ml*2的二氯甲烷萃取，水相弃去。二氯甲烷层用1M氢氧化钠溶液洗涤1次，水洗2次，饱和食盐水1次，收集二氯层浓缩得浅黄色油状物66.8g。
C.重酒石酸卡巴拉汀的合成
向1L反应瓶中加入250ml异丙醇、58g中间体2、51.9g L(+)酒石酸，搅拌加热至回流。然后冷却至室温析晶1h，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，即得重酒石酸卡巴拉汀粗品。将上步得到的固体湿品加入1L反应瓶中，加入250ml丙酮，室温搅拌0.6h。然后过滤,滤饼用少量丙酮淋洗，干燥，得到白色固体88.2g,R异构体0.21％。
实施例3
A.中间体1:(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的合成
将2L乙酸乙酯、300.0g(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚为原料加入反应瓶中，50℃搅拌溶清，将配好的S-(+)-樟脑磺酸乙醇(600ml)溶液(将350克S-(+)-樟脑磺酸溶于850毫升乙醇中)加入上述反应瓶中，搅拌回流40min，体系溶清后冷却至室温，再冷却至0℃，搅拌结晶3h。
抽滤，干燥得白色固体，将得到的固体加入反应瓶中，然后再加入700ml乙醇和1100ml乙酸乙酯，搅拌回流，40min后自然冷却到室温，再降温到0℃析晶3h，抽滤得固体g。
将得到的固体溶于800ml水中，搅拌溶清，过滤除去不溶物。将滤液用氢氧化钠调pH到11.5，降温到5-10℃析晶4小时。抽滤，干燥，得白色固体，收率33.8％，对应的R异构体0.58％。
B.中间体2 3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的合成
向反应瓶中加入2L四氢呋喃、100g中间体1搅拌溶清，冰水浴降温至13℃，分批缓慢加入30克氢化钠。加入完毕后再降温至0℃。滴加80g N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的四氢呋喃溶液(将80克N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯溶于160毫升四氢呋喃中)，滴毕，自然升温到室温，反应3个小时停止，反应完毕，缓慢加入100ml水淬灭反应。减压浓缩除去四氢呋喃，体系中加入800ml水，并用浓盐酸调pH＝3.5，二氯甲烷洗涤500ml*3，有机层弃去。水相用2MNaOH溶液调pH＝11，600ml*2的二氯甲烷萃取，水相弃去。二氯甲烷层用1M氢氧化钠溶液洗涤1次，水洗2次，饱和食盐水1次，收集二氯层浓缩得浅黄色油状物77.1g。
C.重酒石酸卡巴拉汀的合成
向1L反应瓶中加入400ml异丙醇、100g中间体2、95.2g L(+)酒石酸，搅拌加热至回流。然后冷却至室温析晶3.5h，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，即得重酒石酸卡巴拉汀粗品。将上步得到的固体湿品加入反应瓶中，加入400ml丙酮，室温搅拌2h。然后过滤,滤饼用少量丙酮淋洗，干燥，得到白色固体95.1g，R异构体0.13％。

Claims (1)

1.一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
A.中间体1:(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的合成
将1升乙酸乙酯、200.0克(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚为原料加入反应瓶中，40℃搅拌溶清，将配好的S-(+)-樟脑磺酸乙醇溶液加入上述反应瓶中，所述的S-(+)-樟脑磺酸乙醇溶液是将235克S-(+)-樟脑磺酸溶于600毫升乙醇中得到的，搅拌回流30分钟，体系溶清后冷却至室温，再冷却至0℃，搅拌结晶2小时；
抽滤，干燥得白色固体235.9克，将得到的固体加入反应瓶中，然后再加入500毫升乙醇和900毫升乙酸乙酯的混合溶液，搅拌回流，30分钟后自然冷却到室温，再降温到0℃析晶2小时，抽滤，得固体182.7克；
将得到的182.7克固体溶于600毫升水中，搅拌溶清，过滤除去不溶物，将滤液用氢氧化钠调pH到10，降温到5-10℃析晶2小时；抽滤，干燥，得白色固体65.6克；
B.中间体2:3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的合成
向反应瓶中加入1升四氢呋喃、65克中间体1搅拌溶清，冰水浴降温至10℃，分批缓慢加入20克氢化钠，加入完毕后再降温至0℃；滴加58.6克N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯的四氢呋喃溶液，滴毕，自然升温到室温，反应2个小时停止，反应完毕，缓慢加入60毫升水淬灭反应；减压浓缩除去四氢呋喃，体系中加入600毫升水，并用浓盐酸调pH＝3，二氯甲烷洗涤400毫升*3，有机层弃去；水相用2MNaOH溶液调pH＝11，500毫升*2的二氯甲烷萃取，水相弃去；二氯甲烷层用1M氢氧化钠溶液洗涤1次，水洗2次，饱和食盐水1次，收集二氯层浓缩得浅黄色油状物76.9克；
C.重酒石酸卡巴拉汀的合成
向1升反应瓶中加入350毫升异丙醇、76克中间体2，51.4克L(+)酒石酸，搅拌加热至回流，然后冷却至室温析晶2小时，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，即得重酒石酸卡巴拉汀粗品，将上步得到的固体湿品加入1升反应瓶中，加入350毫升丙酮，室温搅拌1小时，然后过滤,滤饼用少量丙酮淋洗，干燥，得到白色固体99.1克。
CN201610896773.1A 2016-10-14 2016-10-14 一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法 Active CN106565543B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610896773.1A CN106565543B (zh) 2016-10-14 2016-10-14 一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610896773.1A CN106565543B (zh) 2016-10-14 2016-10-14 一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106565543A CN106565543A (zh) 2017-04-19
CN106565543B true CN106565543B (zh) 2018-06-22

Family

ID=58532110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610896773.1A Active CN106565543B (zh) 2016-10-14 2016-10-14 一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106565543B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109507345B (zh) * 2017-09-15 2022-08-05 万特制药(海南)有限公司 重酒石酸卡巴拉汀中间体及其杂质的分离测定方法
CN110790682A (zh) * 2018-08-01 2020-02-14 万特制药(海南)有限公司 一种制备高纯度重酒石酸卡巴拉汀的方法
CN113121466B (zh) * 2019-12-31 2023-12-15 成都迪康药业股份有限公司 盐酸阿考替胺的重结晶溶剂及其精制方法
CN113461554A (zh) * 2020-03-30 2021-10-01 北京泰德制药股份有限公司 一种卡巴拉汀中间体的纯化方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101580482A (zh) * 2009-05-27 2009-11-18 沈阳药科大学 一种重酒石酸盐卡巴拉汀的制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ293014B6 (cs) * 2002-10-24 2004-01-14 Léčiva, A.S. Způsob výroby (-)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethyl-N-methylkarbamátu

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101580482A (zh) * 2009-05-27 2009-11-18 沈阳药科大学 一种重酒石酸盐卡巴拉汀的制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A low-waste process to rivastigmine by waste isomer racemisation;Ganta Madhusudhan Reddy 等;《Chemistry & Biology Interface》;20111231;第1卷(第2期);192-197 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106565543A (zh) 2017-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106565543B (zh) 一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法
US4735944A (en) Spiro-dioxolanes, -dithiolanes and -oxothiolanes, and their use in mental therapy
US20130060049A1 (en) Method for preparing (s)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide
CN102633798A (zh) 一种从苦豆子制备高纯度苦参碱的方法
CN102993121A (zh) 一种高纯度罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成制备方法
CN105153004A (zh) 一种制备维格列汀的改进的工业化工艺
WO2017177781A1 (zh) Ahu377的晶型及其制备方法与用途
CN108358900A (zh) 一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法
CN102153479B (zh) 一种制备左氧氟沙星的酰化液中三乙胺的回收套用方法
CN111072633A (zh) 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法
CN100427460C (zh) 一种l-正缬氨酸的合成方法
CN102321067B (zh) 一种盐酸阿替卡因的制备方法
CN107602518B (zh) 香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法
CN105906553B (zh) 一种n-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的合成方法
CN102603594A (zh) （s）-奥拉西坦的制备方法
CN102603595A (zh) （s）-奥拉西坦的制备方法
CN108727400A (zh) 一种治疗肿瘤的化合物
CN105622632A (zh) 一种喹诺酮类化合物及其制备方法
CN104086486A (zh) 一种磷酸二甲啡烷的制备方法
CN107652269A (zh) 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法
CN104557702B (zh) 一种高硫异喹啉的提纯方法
CN111848419B (zh) (e)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺及玉米素的合成方法
CN115746017B (zh) 一种噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
KR20140140398A (ko) 고순도 미르타자핀의 제조방법
CN113004202B (zh) 一种高纯度托伐普坦的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant