CN102993121A - 一种高纯度罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成制备方法 - Google Patents
一种高纯度罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102993121A CN102993121A CN2012105331656A CN201210533165A CN102993121A CN 102993121 A CN102993121 A CN 102993121A CN 2012105331656 A CN2012105331656 A CN 2012105331656A CN 201210533165 A CN201210533165 A CN 201210533165A CN 102993121 A CN102993121 A CN 102993121A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- phenoxy group
- acetate hydrochloride
- chloro
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种高纯度罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成制备方法，本发明以间羟基苯甲醛为起始原料与六氢吡啶缩合制得3-（1-哌啶甲基）苯酚，所得中间体与3-氯丙胺盐酸盐在DMF中高温回流醚化反应制得3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺，再与氯乙酰氯、醋酸钾在四氢呋喃溶剂下加热回流反应后通入HCl/四氢呋喃溶液，制得最终目标产品罗沙替丁醋酸酯盐酸盐，总收率为68%。该合成过程工艺简单，成本低，收率较高，且能够提供目标产品的纯度，有利于产品的产业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种药物的制备方法。具体地说是一种高纯度罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成制备方法。
背景技术
罗沙替丁醋酸酯(见下式)是由日本帝国脏器公司开发的新一代组胺H2受体拮抗剂，1986年首先获日本厚生省批准上市，1989年9月在德国上市。
其主要用于预防和治疗由于胃酸高分泌状态引起的消化系统疾病，消化性溃疡是一种常见疾病，严重威胁人类的健康。据报道，消化性溃疡患者约占全世界人口的十分之一，其中主要为胃溃疡和十二指肠溃疡。消化性溃疡最常见的并发症是上消化道出血，大约20-30%的溃疡病患者曾有出血史，其中十二指肠溃疡病人比胃溃疡患者更易并发出血。大约10-15%的溃疡病患者以上消化道出血为其首发症状。在以上消化道出血各种病因中，溃疡病出血占50%左右，居首位。
到目前为止该产品已经在九个国家上市。之后，日本帝国脏器公司又开发了本品的注射液剂型，用于治疗上消化道出血以及麻醉前给药预防吸入性肺炎，并于1996年成功上市。本品具有临床疗效显著、起效迅速、耐受性好、竞争产品少、潜在适应症广等特点。我国消化性溃疡患者众多因此在国内开发本品将获得良好的社会效益和经济效益。
关于罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成，许多文献及专利报道一般是由间羟基苯甲醛为起始原料，经过氨解还原，加布里尔缩合，肼水解，酰胺化，酯化等过程进行该产品的合成，但该合成方法操作繁琐，合成过程使用了对人体有害的物质，产品转化率低。盐酸罗沙替丁醋酸酯在制备和精制过程中容易发生降解生成罗沙替丁，因此，较难得到高纯度的罗沙替丁醋酸酯。
发明内容：
本发明的目的为提供一种简单、高效、易于操作，能提高产品纯度的罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：
（1）3-（1-哌啶甲基）苯酚的合成：以间羟基苯甲醛、六氢吡啶为起始原料，硼氢化钠为还原剂，进行缩合反应制得3-（1-哌啶甲基）苯酚；
（2）3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺的合成：3-（1-哌啶甲基）苯酚与3-氯丙胺盐酸盐在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶液中，碱性条件下合成反应制得3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺；
（3）2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺的合成：3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺在二氯甲烷溶剂中低温下滴加氯乙酰氯酰化反应后制得2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺；
（4）罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备：将2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺溶于四氢呋喃溶液中，加入无水醋酸钾粉末，加热反应结束后加入HCl/四氢呋喃溶液，有白色固体析出，即为最终产品罗沙替丁醋酸酯盐酸盐。
本发明还可以包括：
1、所述3-（1-哌啶甲基）苯酚的合成的具体方法为：间羟基苯甲醛与六氢吡啶的摩尔比以1:1.1～1.5的比例溶解于无水乙醇中，低温搅拌下加入与间羟基苯甲醛等摩尔数的硼氢化钠，常温反应5小时。
2、所述3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺的合成的具体方法为：将中间体3-（1-哌啶甲基）苯酚、氢化钠、氢氧化钠按质量比1：0.05：2.6～2.8的比例溶解于DMF溶液中，搅拌下缓慢加入1.2～1.3倍摩尔数3-氯丙胺盐酸盐，N2保护下升温至90～95℃加热回流反应1.5～2小时。
3、所述2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺的合成的具体方法为：将中间体3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺溶解于二氯甲烷中，低温3℃下缓慢滴加1.1～1.3倍摩尔数的氯乙酰氯，保持0～5℃低温反应3小时。
4、所述罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备的具体方法为：将中间体2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺和无水醋酸钾以质量比2.2～2.5:1溶解于四氢呋喃溶液中，加热至60～70℃之间回流反应7小时，反应结束后，过滤，除去KCl,向滤液中加入3mol/L的HCl/四氢呋喃溶液至PH5～6，降至室温下，加入罗沙替丁醋酸酯盐酸盐晶种0.1～0.5g，有白色固体析出，过滤，取出滤饼至真空干燥箱内60℃干燥24h后得最终产品。
本发明提供了一种提高罗沙替丁醋酸酯盐酸盐纯度的制备方法，使合成过程简单且安全，产品纯度高，产品质量易于控制，利于产品产业化。
本发明的方法直接以间羟基苯甲醛为起始原料，经过如下反应合成路线制得最终产品。
本发明以间羟基苯甲醛为起始原料，与六氢吡啶氨化还原得3-（1-哌啶甲基）苯酚（a），（a）与3-氯丙胺盐酸盐缩合反应得3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺（b）。（b）与氯乙酰氯酰化得2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺（c），将产品（c）与无水醋酸钾溶解于四氢呋喃溶液中，反应完毕后加入干燥的HCl/四氢呋喃溶液，得到最终产品罗沙替丁醋酸酯盐酸盐。
本发明的方法具有以下优点：
1、合成反应过程中所用的溶剂为无水乙醇、DMF、四氢呋喃等，均属于低毒性试剂，且有利于回收后二次利用。
2、反应温度多为常温反应、微低温反应以及加热回流反应，均为100℃以下的温和反应，反应条件及可控性容易实现。
3、合成反应过程简单，优选了反应试剂，特别使用无水乙醇代替甲醇，降低了试剂眼毒性对人体造成的损害，同时避免了排污对环保造成的污染，有利于产业化开发应用。
具体实施方式
实施例1
3-（1-哌啶甲基）苯酚的合成
将1000ml三口瓶置于低温反应槽内，安装搅拌，搅拌下在三口瓶内加入间羟基苯甲醛70g，加料完毕后加入无水乙醇500ml，搅拌下缓慢溶解，降低温度至5℃，缓慢加入六氢吡啶127ml，溶液变为淡黄色，且有放热现象，继续搅拌30min使其完全溶解；控制温度为15℃以下分6次缓慢加入硼氢化钠23.8g，加料时有放热，同时伴有气体产生，加料完毕后，关闭低温反应槽，常温下持续搅拌反应5小时。（TLC监测至完全，展开剂：二氯甲烷/甲醇=5:1）反应完毕后，减压浓缩蒸出试剂；向浓缩物中加入540ml水，搅拌下有白色固体析出，加入浓盐酸调pH为2～3，物料溶解，加入乙酸乙酯150ml×2次萃取，静止分层，弃去有机层，水层加入浓氨水调pH为9～10，常温下继续搅拌2小时，有类白色固体析出，过滤，水洗滤饼2次，减压干燥箱内70℃减压干燥6小时，得产品（a）80.6g。m.p.135℃～138℃。
实施例2
3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺的合成
1000ml三口瓶内加入60g上步产品中间体a和无水DMF350ml,搅拌下全部溶解，缓慢加入氢化钠5.8g、氢氧化钠170g，有气体生成；搅拌下加入3-氯丙胺盐酸盐51g，通入氮气，氮气保护下，加热升温至90～95℃反应2小时，反应结束冷却至室温，过滤除去固体，收集滤液，DMF洗涤滤饼3次，滤液减压浓缩除去试剂，剩余红棕色液体中加入冰水400ml，用冰乙酸调至pH至5，加入二氯甲烷150ml萃取分层洗涤后，加入浓氨水调PH至9，生成白色浑浊物，用二氯甲烷150ml×2次提取，弃去水层，有机层加入水200ml萃取2次后，加入无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物，得产品（b），称重为55g。
实施例3
2-氯-N-[3-[3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺的合成
将上步产品中间体（b）50g溶解于200ml二氯甲烷中，搅拌下加入无水碳酸钾48.4g，开启低温反应槽控制内温在3℃以下，缓慢滴加氯乙酰氯28.4g，滴加完毕后，保持内温在0～5℃低温反应3小时，反应完毕后，加入冰水120ml，萃取后静止分层，弃去水层；再加入100ml饱和食盐水分2次洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压蒸馏浓缩，得白色油状物，得产品（c），称重61g。
实施例4
罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备
于1000ml三口瓶中，向50g罗沙替丁中间体产品（c）中加入四氢呋喃溶液220ml搅拌下溶解，加入无水醋酸钾21.6g，加热升温至60～70℃回流反应7小时，反应结束后停止加热，冷却至室温，过滤，除去生成的KCl固体杂质，收集滤液，向滤液中滴加提前配制好的3mol/L的HCl/四氢呋喃溶液至PH5～6，继续补加四氢呋喃180ml，加入罗沙替丁醋酸酯盐酸盐晶种0.3g，室温下搅拌析晶1.5小时，有白色固体析出，过滤，用四氢呋喃分2次洗涤滤饼，取出滤饼至真空干燥箱内60℃减压干燥24h后得最终产品罗沙替丁醋酸酯盐酸盐，称重得产品62g，HPLC含量99.4%。
Claims (5)
1.一种高纯度罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成制备方法，其方法特征如下：
（1）3-（1-哌啶甲基）苯酚的合成：
以间羟基苯甲醛、六氢吡啶为起始原料，硼氢化钠为还原剂，进行缩合反应制得3-（1-哌啶甲基）苯酚；
（2）3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺的合成：
3-（1-哌啶甲基）苯酚与3-氯丙胺盐酸盐在N,N-二甲基甲酰胺溶液中，碱性条件下合成反应制得3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺；
（3）2-氯-N-[ 3-[ 3-( 哌啶-1-基甲基) 苯氧基] 丙基]乙酰胺的合成：
3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺在二氯甲烷溶剂中低温下滴加氯乙酰氯，酰化反应后制得2-氯-N-[ 3-[ 3-( 哌啶-1-基甲基) 苯氧基] 丙基]乙酰胺；
（4）罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备：
将2-氯-N-[ 3-[ 3-( 哌啶-1-基甲基) 苯氧基] 丙基]乙酰胺溶于四氢呋喃溶液中，加入无水醋酸钾粉末，加热反应结束后加入HCl/四氢呋喃溶液，加入罗沙替丁醋酸酯盐酸盐晶种，有白色固体析出，即为最终产品罗沙替丁醋酸酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述3-（1-哌啶甲基）苯酚的合成具体方法为：间羟基苯甲醛与六氢吡啶的摩尔比以1:1.1～1.5的比例溶解于无水乙醇中，低温搅拌下加入与间羟基苯甲醛等 摩尔数的硼氢化钠，常温反应5小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（2）所述3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺的合成具体方法为：，将3-（1-哌啶甲基）苯酚、氢化钠、氢氧化钠按质量比1：0.05：2.6～2.8的比例溶解于DMF溶液中，搅拌下缓慢加入1.2～1.3倍摩尔数3-氯丙胺盐酸盐，N2保护下升温至90～95℃加热回流反应1.5～2小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（3）所述2-氯-N-[ 3-[ 3-( 哌啶-1-基甲基) 苯氧基] 丙基]乙酰胺的合成具体方法为：将3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺溶解于二氯甲烷中，低温3℃下缓慢滴加1.1～1.3倍摩尔数的氯乙酰氯，保持0～5℃低温反应3小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（4）所述罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成具体方法为：将2-氯-N-[ 3-[ 3-( 哌啶-1-基甲基) 苯氧基] 丙基]乙酰胺和无水醋酸钾以质量比2.2～2.5:1溶解于四氢呋喃溶液中，加热至60～70℃之间回流反应7小时，反应结束后，过滤，除去KCl,向滤液中加入3mol/L的HCl/四氢呋喃溶液至PH5～6，降至室温下，加入罗沙替丁醋酸酯盐酸盐晶种0.1～0.5g，有白色固体析出，过滤，取出滤饼至真空干燥箱内60℃干燥24h后得最终产品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012105331656A CN102993121A (zh) | 2012-12-11 | 2012-12-11 | 一种高纯度罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012105331656A CN102993121A (zh) | 2012-12-11 | 2012-12-11 | 一种高纯度罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102993121A true CN102993121A (zh) | 2013-03-27 |
Family
ID=47922294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2012105331656A Pending CN102993121A (zh) | 2012-12-11 | 2012-12-11 | 一种高纯度罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102993121A (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104311510A (zh) * | 2014-09-18 | 2015-01-28 | 哈药集团三精制药股份有限公司 | 一种盐酸罗沙替丁醋酸酯关键中间体的制备方法 |
| CN106883197A (zh) * | 2017-02-10 | 2017-06-23 | 哈药集团三精明水药业有限公司 | 一种盐酸罗沙替丁醋酸酯制备方法 |
| CN107365297A (zh) * | 2016-10-21 | 2017-11-21 | 罗欣生物科技（上海）有限公司 | 一种2‑甲基‑2’‑苯基丙酸衍生物的制备方法及其中间体 |
| CN107857743A (zh) * | 2017-10-20 | 2018-03-30 | 四环医药控股集团有限公司 | 一种制备盐酸罗沙替丁醋酸酯及中间体的方法 |
| CN110981832A (zh) * | 2019-11-01 | 2020-04-10 | 山东美泰医药有限公司 | 一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法 |
| CN113135874A (zh) * | 2021-04-15 | 2021-07-20 | 福建海西新药创制有限公司 | 一种罗沙替丁醋酸酯的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4253997A (en) * | 1979-12-17 | 1981-03-03 | American Home Products Corporation | Anti-ovulatory decapeptides |
| US5317026A (en) * | 1992-03-04 | 1994-05-31 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Acetamide derivative and application thereof |
| CN1986535A (zh) * | 2005-12-20 | 2007-06-27 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成方法 |
-
2012
- 2012-12-11 CN CN2012105331656A patent/CN102993121A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4253997A (en) * | 1979-12-17 | 1981-03-03 | American Home Products Corporation | Anti-ovulatory decapeptides |
| US5317026A (en) * | 1992-03-04 | 1994-05-31 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Acetamide derivative and application thereof |
| CN1986535A (zh) * | 2005-12-20 | 2007-06-27 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| VELICHKO TARPANOV等: "A new synthesis of roxatidine acetate", 《SYNTHESIS COMMUNICATIONS》 * |
| 王佳美等: "薄层色谱跟踪罗沙替丁醋酸酯的合成展开剂的选择", 《光谱实验室》 * |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104311510A (zh) * | 2014-09-18 | 2015-01-28 | 哈药集团三精制药股份有限公司 | 一种盐酸罗沙替丁醋酸酯关键中间体的制备方法 |
| CN107365297A (zh) * | 2016-10-21 | 2017-11-21 | 罗欣生物科技（上海）有限公司 | 一种2‑甲基‑2’‑苯基丙酸衍生物的制备方法及其中间体 |
| CN107365297B (zh) * | 2016-10-21 | 2020-07-03 | 罗欣药业(上海)有限公司 | 一种2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的制备方法及其中间体 |
| CN106883197A (zh) * | 2017-02-10 | 2017-06-23 | 哈药集团三精明水药业有限公司 | 一种盐酸罗沙替丁醋酸酯制备方法 |
| CN107857743A (zh) * | 2017-10-20 | 2018-03-30 | 四环医药控股集团有限公司 | 一种制备盐酸罗沙替丁醋酸酯及中间体的方法 |
| WO2019075976A1 (zh) * | 2017-10-20 | 2019-04-25 | 北京澳合药物研究院有限公司 | 一种制备盐酸罗沙替丁醋酸酯及中间体的方法 |
| CN107857743B (zh) * | 2017-10-20 | 2020-08-18 | 北京四环制药有限公司 | 一种制备盐酸罗沙替丁醋酸酯及中间体的方法 |
| CN110981832A (zh) * | 2019-11-01 | 2020-04-10 | 山东美泰医药有限公司 | 一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法 |
| CN113135874A (zh) * | 2021-04-15 | 2021-07-20 | 福建海西新药创制有限公司 | 一种罗沙替丁醋酸酯的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102993121A (zh) | 一种高纯度罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成制备方法 | |
| CN104086624A (zh) | 一种卡非佐米的制备方法 | |
| CN109020881A (zh) | 一种阿帕替尼的制备方法 | |
| CN102417491A (zh) | 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法 | |
| CN102584795A (zh) | 一种克里唑替尼的制备方法 | |
| CN106187852A (zh) | 一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法 | |
| CN110092757A (zh) | 一种安全可靠的咪鲜胺的制备方法 | |
| CN113121416A (zh) | 一种雷芬那辛的制备方法 | |
| CN107698538A (zh) | 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体3‑（1‑哌啶甲基）苯酚的新的制备方法 | |
| CN1986535A (zh) | 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成方法 | |
| CN101914064B (zh) | 一种磺胺氯哒嗪钠的制备方法 | |
| CN116514704B (zh) | 一种雷芬那辛中间体及其制备方法 | |
| CN106674084B (zh) | 一种2-异丙基氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐的制备方法 | |
| CN107513053A (zh) | 一种西他沙星水合物的制备方法 | |
| WO2015123998A1 (zh) | 一种维达列汀的合成方法 | |
| CN107216271B (zh) | 酒石酸匹莫范色林杂质及其制备方法 | |
| CN107522742B (zh) | 一种Brigatinib关键中间体的均相“一锅法”制备方法 | |
| CN111018736B (zh) | 一种制备3-羟基-4-氨基-5-硝基-n,n-二甲基苯甲酰胺的新方法 | |
| CN102382050A (zh) | 一种取代的1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备方法 | |
| CN112341347B (zh) | 一种盐酸氨溴索的合成方法 | |
| CN103193699B (zh) | 一种制备普卡必利中间体的新方法 | |
| CN105745191A (zh) | 一种西洛多辛及其中间体的制备方法 | |
| CN101633639B (zh) | 一种高纯度的氟罗沙星化合物 | |
| CN115093365B (zh) | 一种雷芬那辛的合成方法 | |
| CN106432227B (zh) | 一种制备盐酸哌仑西平关键中间体的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130327 |