CN115093365B - 一种雷芬那辛的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于原料药制备技术领域，涉及一种雷芬那辛的合成方法。以甲基(2‑氧乙基)氨基甲酸苄酯(化合物1)为起始原料，通过与4‑羟基哌啶(化合物2)还原胺化反应得到中间体3；将中间体3与异氰酸2‑联苯酯(化合物4)在无溶剂的条件下反应生成中间体5；中间体5在催化剂的作用下脱出保护基得到中间体6；中间体6与中间体7在缩合剂的作用下得到雷芬那辛。本发明方法原料易得，操作简单，避免了原始路线工艺繁琐，收率不高的缺点，得到的产物纯度较高。

Description

一种雷芬那辛的合成方法
技术领域
本发明属于原料药制备技术领域，涉及一种雷芬那辛的合成方法。
背景技术
雷芬那辛是长效毒蕈碱拮抗剂，通过吸入溶液喷雾给药，改善肺部功能，减少慢性阻塞性肺病的临床症状并预防疾病的进一步恶化，用于COPD患者的维持治疗。2017年11月13日，Theravance生物制药公司向美国食品药品管理局(FDA)提交雷芬那辛用于成人慢性阻塞性肺病(COPD)维持治疗的新药上市申请，2018年11月9日获得批准。
雷芬那辛的化学名称为
1-(2-(4-((4-carbamoylpiperidin-1-yl)methyl)-N-methylbenzamido)ethyl)piperidin-4-yl[1,1'-biphenyl]-2-ylcarbamate；
CAS号864750-70-9；
相对分子质量：597.76；
分子式：C35H43N5O4；
其结构式为：
雷芬那辛现有合成方法：
美国专利US2012/0016130Al中公布的合成工艺路线以联苯基-2-异氰酸酯与4-羟基-N-苄基哌啶为起始原料，经缩合、钯碳脱苄基生成联苯基-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯，然后经过还原氨化、钯碳脱苄氧羰基、缩合，最后与异哌啶甲酰胺经过还原氨化反应得到雷芬那辛。该路线设计采用的是直链反应，路线长，操作繁琐，价格昂贵。此路线总收率约40％。
方法二是中国专利CN113121416 A的一种制备雷芬那辛的新方法：这是一条汇聚式路线，设计思路相比于第一条要好一些，但是由于中间体纯化困难，收率也不容乐观。
分析两条路线，合成雷芬那辛从化合物联苯一侧开始设计路线中间体纯化较为困难，从异哌啶甲酰胺一侧开始设计中间体水溶性较好造成收率低下等一系列问题，不利于工业化生产。有鉴于此，本发明致力开发一条试剂廉价易得、合成步骤短、操作简单，收率高，具有成本优势的新型合成路线。
发明内容
本发明旨在解决现有技术制备雷芬那辛的合成方法起始原料不易获取、反应条件苛刻、工艺路线繁琐等问题，提供一种新的雷芬那辛的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种雷芬那辛的合成方法，以甲基(2-氧乙基)氨基甲酸苄酯(化合物1)为起始原料，通过与4-羟基哌啶(化合物2)还原胺化反应得到中间体3；将中间体3与异氰酸2-联苯酯(化合物4)在无溶剂的条件下反应生成中间体5；中间体5在催化剂的作用下脱出保护基得到中间体6；中间体6与中间体7在缩合剂的作用下得到雷芬那辛。
具体为：
(1)甲基(2-氧乙基)氨基甲酸苄酯(化合物1)与4-羟基哌啶(化合物2)在溶剂存在下经还原剂作用进行还原胺化反应获得中间体3；
(2)上述获得中间体3与异氰酸2-联苯酯(化合物4)在无溶剂的条件下于60-80℃反应12h制备得到中间体5：
(3)在催化剂的作用下脱除中间体5的保护基得到中间体6：
(4)中间体6与中间体7在缩合剂的条件下得到产品雷芬那辛：
所述步骤1)中化合物1、化合物2与还原剂按摩尔比为1:1-2:1-2比例混合，在室温下反应，反应后经纯化获得中间体化合物3；所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇；还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
所述步骤(2)中间体3与化合物4的按摩尔比为1-2:1的比例混合进行反应，反应产物直接进行下一步反应。
所述步骤(3)中中间体5经溶剂溶解，向溶解液中加入催化剂，并在氢气存在于2个大气压，室温下密封反应3h，反应后纯化即得中间体化合物6；其中，中间体5与催化剂与氢气摩尔比为1:0.06:2。
所述溶解化合物5的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；催化剂为市售的Pd含量为10％的Pd/C或Pd(OH)2含量为20％的Pd(OH)2/C。
所述步骤(4)中中间体6和中间体7混合后经溶剂溶剂解，溶解后向其中加入缩合剂，在缩合剂作用下于室温下反应，反应后纯化，即获得高纯度、高收率的雷芬那辛；其中，中间体6与缩合剂与化合物7摩尔比为1:1.1:1。
所述溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、或二氯甲烷；缩合剂为DMTMM：4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐、HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、EDCI:1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、HBTU:O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、或PYBOP：1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐。
中间体7的制备方法，采用如下的技术方案：
关键中间体7的制备方法，包括如下步骤：
(A)对甲酰基苯甲酸甲酯(化合物9)与哌啶-4-甲酰胺(化合物10)经还原剂作用下进行还原胺化反应得到中间体11；
(B)中间体11水解为化合物7；
作为优选，所述步骤(A)中间体9制备成中间体11，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇或异丙醇中的任一种，优选二氯甲烷。还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠，优选为三乙酰氧基硼氢化钠。反应温度在室温。化合物9与化合物10与三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1:1.5:1.5。
作为优选，所述步骤(B)中间体11制备成中间体7，反应溶剂为丙酮、甲醇或乙醇中的任一种，优选甲醇。碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者氢氧化锂中的任一种，优选为氢氧化钾。
本发明所具有的优点：
本发明以甲基(2-氧乙基)氨基甲酸苄酯为原料通过还原胺化，催化氢化，缩合反应合成雷芬那辛，合成过程中避免价格较高的异氰酸2-联苯酯过多参与反应降低了成本，同时与现存的合成路线相比较缩短了反应步骤，进而获得高纯度高收率的雷芬那辛，本发明合成方法解决现有技术制备雷芬那辛的合成方法起始原料不易获取、反应条件苛刻、工艺路线繁琐等问题，本发明合成路线短，反应中所用物料均容易得到，反应操作简单。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
中间体11的制备：
将化合物9(14.52g,113.4mmol)和化合物10(27.88g,170.1mmol)溶于二氯甲烷(300mL)。而后平均分三批加入三乙酰氧基硼氢化钠(三乙酰氧基硼氢化钠总量为35.1g,170.1mmol)，反应12小时。反应后体系内加入饱和碳酸氢钠溶液(2000mL)淬灭反应，搅拌10分钟萃取分层。有机层用1M HCl(40mL)萃取，收集的水层用碳酸氢钠调节pH至8。调节后的水层用二氯甲烷(150mL)萃取三次且经无水硫酸钠干燥，过滤,减压浓缩得到中间体11(26.23g,收率90.47％)。
实施例2
中间体11的制备：
将化合物9(14.52g,113.4mmol)和化合物10(27,88g,170.1mmol)溶于甲醇(300mL)。而后平均分三批加入三乙酰氧基硼氢化钠(三乙酰氧基硼氢化钠总量为35.1g,170.1mmol)，反应12小时。反应后移除溶剂，移除后加入饱和碳酸氢钠溶液(2000mL)淬灭反应，搅拌10分钟用二氯甲烷(300mL)萃取。收集有机层，并将其用1M HCl(40mL)萃取，经二氯甲烷萃取收集的水层用碳酸氢钠调节pH至8。调节后的水层用二氯甲烷(150mL)萃取三次且经无水硫酸钠干燥，过滤,减压浓缩得到中间体11(25.46g,收率87.81％)。
实施例3
中间体7的制备：
将上述实例1获得中间体11(3.67g,13.29mmol)与氢氧化钾(3.00g,53.16mmol)于甲醇(50mL)中，65℃回流反应8小时，反应后缓慢降至室温，移除溶剂，移除后加入乙酸乙酯(30mL)溶解体系，溶解后用水(30mL)萃取两次，合并两次的水相，用稀盐酸调节pH至3，调节后用乙酸乙酯(20mL)萃取两次，收集有机层，而后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体7(3.41g,收率97.81％)。
实施例4
中间体7的制备：
将上述实例1获得中间体11(3.67g,13.29mmol)与氢氧化钠(2.13g,53.16mmol)于甲醇(50mL)中，65℃回流反应8小时，反应后缓慢降至室温，移除溶剂，移除后加入乙酸乙酯(30mL)溶解体系，溶解后用水(30mL)萃取两次，合并两次的水相，用稀盐酸调节pH至3，调节后用乙酸乙酯(20mL)萃取两次，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体7(3.32g,收率95.23％)。
实施例5
中间体3的制备：
将化合物1(23.91g,115.5mmol)和化合物2(12.83g,127.05mmol)溶于二氯甲烷(150mL)。而后平均分三批加入三乙酰氧基硼氢化钠(三乙酰氧基硼氢化钠总量为38.16g,184.8mmol)，反应12小时。反应后体系内加入饱和碳酸氢钠溶液(2000mL)淬灭反应，搅拌10分钟后萃取分层。收集有机层，将其用1M HCl(40mL)萃取，收集水层用碳酸氢钠调节pH至8。调节后的水层用二氯甲烷(150mL)萃取三次且经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体3(27.80g,收率92.30％)。
实施例6
中间体3的制备：
将化合物1(23.91g,115.5mmol)和化合物2(12.83g,127.05mmol)溶于甲醇(150mL)。而后平均分三批加入三乙酰氧基硼氢化钠(三乙酰氧基硼氢化钠总量为38.16g,184.8mmol)，反应12小时。反应后移除溶剂，移除后加入饱和碳酸氢钠溶液(2000mL)淬灭反应，搅拌10分钟，搅拌后加入用二氯甲烷(150mL)对其进行萃取。收集有机层，并对其再1MHCl(40mL)萃取，收集二氯甲烷萃取的水层用碳酸氢钠调节pH至8。调节后的水层用二氯甲烷(150mL)萃取三次且经无水硫酸钠干燥，过滤,减压浓缩得到中间体3(23.80g,收率79.02％)。
实施例7
中间体3的制备：
将化合物1(23.91g,115.5mmol)和化合物2(12.83g,127.05mmol)溶于乙酸乙酯(150mL)。而后平均分三批加入三乙酰氧基硼氢化钠(三乙酰氧基硼氢化钠总量为38.16g,184.8mmol)，反应12小时。反应后体系内加入饱和碳酸氢钠溶液(2000mL)淬灭反应，搅拌10分钟后萃取分层。收集有机层，将其用1M HCl(40mL)萃取，收集水层用碳酸氢钠调节pH至8。调节后的水层用二氯甲烷(150mL)萃取三次且经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体3(22.59g,收率75.10％)。
实施例8
中间体3的制备：
将化合物1(23.91g,115.5mmol)和化合物2(12.83g,127.05mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(150mL)。而后平均分三批加入三乙酰氧基硼氢化钠(三乙酰氧基硼氢化钠总量为38.16g,184.8mmol)，反应12小时。反应后体系内加入饱和碳酸氢钠溶液(2000mL)淬灭反应，搅拌10分钟后萃取分层。收集有机层，将其用1M HCl(40mL)萃取，收集水层用碳酸氢钠调节pH至8。调节后的水层用二氯甲烷(150mL)萃取三次且经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体3(26.90g,收率89.30％)。
实施例9
中间体5的制备：
将上述实例5获得化合物3(27.8g,95mmol)与化合物4(18.5g,95mmol)在70℃下一起加热12小时得到淡黄色油状物(45.00g，收率97.23％)，其不经纯化直接用于下一步骤中。
实施例10
中间体5的制备：
将上述实例5获得化合物3(27.8g,95mmol)与化合物4(18.5g,95mmol)在60℃下一起加热12小时得到淡黄色油状物(42.20g，收率90.75％)，其不经纯化直接用于下一步骤中。
实施例11
中间体5的制备：
将上述实例5获得化合物3(27.8g,95mmol)与化合物4(18.5g,95mmol)在80℃下一起加热12小时得到淡黄色油状物(43.50g，收率92.91％)，其不经纯化直接用于下一步骤中。
实施例12
中间体6的制备：
将上述实例9获得中间体5(45g,92.36mmol)溶于乙醇(250mL)，随后加入Pd含量为10％的Pd/C(0.62g,5.70mmol)且将氢气(4L,184.72mmol)通入到反应混合物中。密闭反应容器且在2个大气压的条件下搅拌3小时。然后过滤混合物，用乙醇(20mL)洗涤固体。将过滤后滤液与洗涤物合并。合并后移除溶剂，移除后添加甲基叔丁基醚(200mL)，搅拌2小时，然后过滤，收集固体且用甲基叔丁基醚(20mL)洗涤两次，浓缩得到中间体6(28.00g,收率90.00％)。
实施例13
中间体6的制备：
将上述实例9获得中间体5(45g,92.36mmol)溶于乙醇(250mL)，随后加入Pd(OH)2含量为20％的Pd(OH)2/C(0.81g,5.70mmol)且将氢气(4L,184.72mmol)通入到反应混合物中。密闭反应容器且在2个大气压的条件下搅拌3小时。然后过滤混合物，用乙醇(20mL)洗涤固体。将过滤后滤液与洗涤物合并。合并后移除溶剂，移除后添加甲基叔丁基醚(200mL)，搅拌2小时，然后过滤，收集固体且用甲基叔丁基醚(20mL)洗涤两次，浓缩得到中间体6(26.90g,收率86.46％)。
实施例14
终产物雷芬那辛的制备：
将上述实施例12获得中间体6(28g,79mmol)与上述实施例3获得中间体7(22.45g,79mmol)溶于乙醇(100mL)。将混合物搅拌20分钟，添加DMTMM(24.80g,86.9mmol)，将混合物在室温搅拌下过夜。移除溶剂，添加饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL)萃取，收集有机层，有机层再用3M HCl(50mL)萃取。收集经乙酸乙酯(80mL)萃取的水层，水层用碳酸氢钠调节pH至8，调节后的水层用乙酸乙酯(150mL)萃取三次且经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体(43g)，将白色固体溶解于甲苯(300mL)中且加热到85℃产生澄清溶液，过滤溶液，将滤液冷却到40℃且向滤液添加雷芬那辛(4mg)作为晶种过夜，然后将重结晶得到的固体过滤并干燥，得到纯度为99.5％雷芬那辛(38.00g,收率80.00％)。
实施例15
终产物雷芬那辛的制备：
将上述实施例12获得中间体6(28g,79mmol)与上述实施例3获得中间体7(22.45g,79mmol)溶于乙醇(100mL)。将混合物搅拌20分钟，添加HATU(33.06g,86.9mmol)，将混合物在室温搅拌下过夜。移除溶剂，添加饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL)萃取，收集有机层，有机层再用3M HCl(50mL)萃取。收集经乙酸乙酯(80mL)萃取的水层，水层用碳酸氢钠调节pH至8，调节后的水层用乙酸乙酯(150mL)萃取三次且经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体(43g)，将白色固体溶解于甲苯(300mL)中且加热到85℃产生澄清溶液，过滤溶液，将滤液冷却到40℃且向滤液添加雷芬那辛(4mg)作为晶种过夜，然后将重结晶得到的固体过滤并干燥，得到纯度为99.5％雷芬那辛(35.21g,收率73.68％)。
实施例16
终产物雷芬那辛的制备：
将上述实施例12获得中间体6(28g,79mmol)与上述实施例3获得中间体7(22.45g,79mmol)溶于乙醇(100mL)。将混合物搅拌20分钟，添加EDCI(16.61g,86.9mmol)，将混合物在室温搅拌下过夜。移除溶剂，添加饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL)萃取，收集有机层，有机层再用3M HCl(50mL)萃取。收集经乙酸乙酯(80mL)萃取的水层，水层用碳酸氢钠调节pH至8，调节后的水层用乙酸乙酯(150mL)萃取三次且经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体(43g)，将白色固体溶解于甲苯(300mL)中且加热到85℃产生澄清溶液，过滤溶液，将滤液冷却到40℃且向滤液添加雷芬那辛(4mg)作为晶种过夜，然后将重结晶得到的固体过滤并干燥，得到纯度为99.5％雷芬那辛(34.20g,收率72.00％)。
实施例17
终产物雷芬那辛的制备：
将上述实施例12获得中间体6(28g,79mmol)与上述实施例3获得中间体7(22.45g,79mmol)溶于乙醇(100mL)。将混合物搅拌20分钟，添加HBTU(32.95g,86.9mmol)，将混合物在室温搅拌下过夜。移除溶剂，添加饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL)萃取，收集有机层，有机层再用3M HCl(50mL)萃取。收集经乙酸乙酯(80mL)萃取的水层，水层用碳酸氢钠调节pH至8，调节后的水层用乙酸乙酯(150mL)萃取三次且经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体(43g)，将白色固体溶解于甲苯(300mL)中且加热到85℃产生澄清溶液，过滤溶液，将滤液冷却到40℃且向滤液添加雷芬那辛(4mg)作为晶种过夜，然后将重结晶得到的固体过滤并干燥，得到纯度为99.5％雷芬那辛(35.69g,收率75.13％)。
实施例18
终产物雷芬那辛的制备：
将上述实施例12获得中间体6(28g,79mmol)与上述实施例3获得中间体7(22.45g,79mmol)溶于乙醇(100mL)。将混合物搅拌20分钟，添加PYBOP(45.22g,86.9mmol)，将混合物在室温搅拌下过夜。移除溶剂，添加饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL)萃取，收集有机层，有机层再用3M HCl(50mL)萃取。收集经乙酸乙酯(80mL)萃取的水层，水层用碳酸氢钠调节pH至8，调节后的水层用乙酸乙酯(150mL)萃取三次且经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体(43g)，将白色固体溶解于甲苯(300mL)中且加热到85℃产生澄清溶液，过滤溶液，将滤液冷却到40℃且向滤液添加雷芬那辛(4mg)作为晶种过夜，然后将重结晶得到的固体过滤并干燥，得到纯度为99.5％雷芬那辛(37.21g,收率77.89％)。
上述实施例获得产物雷芬那辛经质谱和核磁共振确认结构，结果为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.41(q,J＝24.7,24.1Hz,13H),7.27(s,1H),6.78(s,1H),4.48(d,J＝41.1Hz,1H),3.55(d,J＝32.9Hz,3H),3.33(s,1H),2.97(d,J＝27.6Hz,3H),2.85(d,J＝10.8Hz,2H),2.74(s,1H),2.41(s,2H),2.25(s,1H),2.04(dt,J＝84.9,11.6Hz,4H),1.84–1.57(m,6H),1.54–1.00(m,3H).
质谱：[M+H]+:598.7。

Claims (7)

1.一种雷芬那辛的合成方法，其特征在于：以甲基(2-氧乙基)氨基甲酸苄酯(化合物1)为起始原料，通过与4-羟基哌啶(化合物2)还原胺化反应得到中间体3；将中间体3与异氰酸2-联苯酯(化合物4)在无溶剂的条件下反应生成中间体5；中间体5在催化剂的作用下脱出保护基得到中间体6；中间体6与中间体7在缩合剂的作用下得到雷芬那辛；
具体为：
(1)甲基(2-氧乙基)氨基甲酸苄酯(化合物1)与4-羟基哌啶(化合物2)在溶剂存在下经还原剂作用进行还原胺化反应获得中间体3；
(2)上述获得中间体3与异氰酸2-联苯酯(化合物4)在无溶剂的条件下于60-80℃反应12h制备得到中间体5：
(3)在催化剂的作用下脱除中间体5的保护基得到中间体6：
(4)中间体6与中间体7在缩合剂的条件下得到产品雷芬那辛：
所述步骤(1)中还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠；
所述步骤(3)中催化剂为Pd含量为10％的Pd/C或Pd(OH)2含量为20％的Pd(OH)2/C；
所述步骤(4)中缩合剂为DMTMM：4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐、HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、EDCI:1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、HBTU:O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、或PYBOP：1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐。
2.按权利要求1所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中化合物1、化合物2与还原剂按摩尔比为1:1-2:1-2比例混合，在室温下反应，反应后经纯化获得中间体化合物3；所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇。
3.按权利要求1所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中间体3与化合物4的按摩尔比为1-2:1的比例混合进行反应，反应产物直接进行下一步反应。
4.按权利要求1所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中中间体5经溶剂溶解，向溶解液中加入催化剂，并在氢气存在于2个大气压，室温下密封反应3h，反应后纯化即得中间体化合物6；其中，中间体5与催化剂与氢气摩尔比为1:0.06:2；
催化剂为Pd含量为10％的Pd/C或Pd(OH)2含量为20％的Pd(OH)2/C。
5.按权利要求1所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于：所述溶解化合物5的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯。
6.按权利要求1所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中中间体6和中间体7混合后经溶剂溶剂解，溶解后向其中加入缩合剂，在缩合剂作用下于室温下反应，反应后纯化，即获得高纯度、高收率的雷芬那辛；其中，中间体6与缩合剂与化合物7摩尔比为1:1.1:1；
缩合剂为DMTMM：4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐、HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、EDCI:1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、HBTU:O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、或PYBOP：1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐。
7.按权利要求1所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于：所述溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、或二氯甲烷。
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