ES2329586T3 - Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I: Compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que uno de G1 y G2 representa NH y el otro representa S, NH, O o CH2; W representa O o NWa; en el que Wa es hidrógeno o alquilo (C1-4); cada R1 se selecciona independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3- 6), ciano, halo, -OR1a, -C(O)OR1b, -SR1c, -S(O)R1d, -S(O)2R1e y -NR1fR1g; en el que cada uno de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f y R1g es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o fenil-alquilo (C1-4); cada R2 se selecciona independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3- 6), ciano, halo, -OR2a, -C(O)OR2b, -SR2c, -S(O)R2d, -S(O)2R2e y -NR2fR2g; en el que cada uno de R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f y R2g es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o fenil-alquilo (C1-4); cada R3 se selecciona independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3- 6), ciano, halo, -OR3a, -C(O)OR3b, -SR3c, -S(O)R3a, -S(O)2R3e y -NR3fR3g; o dos grupos R3 se unen para formar alquileno (C1-3), alquenileno (C2-3) u oxiran-2,3-diilo; en el que cada uno de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f y R3g es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); R4 representa un grupo hidrocarbonado divalente que tiene de 4 a 28 átomos de carbono, y opcionalmente que contiene de 1 a 10 heteroátomos seleccionados independientemente de halo, oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno a los que está unido R4 esté en el intervalo de 4 a 16; R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-4); R6 representa hidrógeno o hidroxilo; cada R7a y R7b se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi y fluoro; a es 0 o un número entero de 1 a 3; b es 0 o un número entero de 1 a 3; c es 0 o un número entero de 1 a 4; d es 0 o un número entero de 1 a 5; y m es 0 o un número entero de 1 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo. er fórmula)** en la que uno de G1 y G2 representa NH y el otro representa S, NH, O o CH2; W representa O o NWa; en el que Wa es hidrógeno o alquilo (C1-4); cada R1 se selecciona independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3- 6), ciano, halo, -OR1a, -C(O)OR1b, -SR1c, -S(O)R1d, -S(O)2R1e y -NR1fR1g; en el que cada uno de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f y R1g es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o fenil-alquilo (C1-4); cada R2 se selecciona independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3- 6), ciano, halo, -OR2a, -C(O)OR2b, -SR2c, -S(O)R2d, -S(O)2R2e y -NR2fR2g; en el que cada uno de R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f y R2g es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o fenil-alquilo (C1-4); cada R3 se selecciona independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3- 6), ciano, halo, -OR3a, -C(O)OR3b, -SR3c, -S(O)R3a, -S(O)2R3e y -NR3fR3g; o dos grupos R3 se unen para formar alquileno (C1-3), alquenileno (C2-3) u oxiran-2,3-diilo; en el que cada uno de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f y R3g es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); R4 representa un grupo hidrocarbonado divalente que tiene de 4 a 28 átomos de carbono, y opcionalmente que contiene de 1 a 10 heteroátomos seleccionados independientemente de halo, oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno a los que está unido R4 esté en el intervalo de 4 a 16; R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-4); R6 representa hidrógeno o hidroxilo; cada R7a y R7b se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi y fluoro; a es 0 o un número entero de 1 a 3; b es 0 o un número entero de 1 a 3; c es 0 o un número entero de 1 a 4; d es 0 o un número entero de 1 a 5; y m es 0 o un número entero de 1 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo.
Description
Compuestos que tienen actividad agonista del
receptor \beta_{2} adrenérgico y antagonista del receptor
muscarínico.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que tienen actividad agonista del receptor \beta_{2}
adrenérgico y antagonista del receptor muscarínico. La presente
invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que
comprenden tales compuestos, a procedimientos e intermedios para
preparar tales compuestos, y a métodos para usar tales compuestos
para tratar trastornos pulmonares.
Los trastornos pulmonares, tales como asma y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), son tratados
habitualmente con broncodilatadores. Una clase de broncodilatador en
uso muy extendido consiste en agonistas del receptor \beta_{2}
adrenérgico (adrenorreceptores), tales como albuterol, formoterol y
salmeterol. Estos compuestos se administran generalmente mediante
inhalación. Otra clase de broncodilatador consiste en antagonistas
del receptor muscarínico (compuestos anticolinérgicos), tales como
ipratropio y tiotropio. Estos compuestos también se administran
típicamente mediante inhalación.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
tanto un agonista del receptor \beta_{2} adrenérgico como un
antagonista del receptor muscarínico son también conocidas en la
técnica para uso para tratar trastornos pulmonares. Por ejemplo, la
patente US nº 6.433.027 describe composiciones medicamentosas que
contienen un antagonista del receptor muscarínico, tal como bromuro
de tiotropio, y un agonista del receptor \beta_{2} adrenérgico,
tal como fumarato de formoterol.
El documento WO 01/42212 describe determinados
derivados de carbamato que tienen actividad antagonista del receptor
muscarínico.
Aunque se conocen compuestos que contienen un
agonista del receptor \beta_{2} adrenérgico y un antagonista
del receptor muscarínico, sería muy deseable proporcionar compuestos
que tenga actividad tanto agonista del receptor \beta_{2}
adrenérgico como antagonista del receptor muscarínico en la misma
molécula. Es de esperar que los compuestos que poseen actividad
tanto agonista del receptor \beta_{2} adrenérgico como
antagonista del receptor muscarínico sean particularmente útiles
como agentes terapéuticos, ya que tales compuestos bifuncionales
proporcionarían broncodilatación a través de dos modos
independientes de acción, a la vez que tienen una única
farmacocinética molecular.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos que se ha encontrado que poseen actividad tanto agonista
del receptor \beta_{2} adrenérgico como antagonista del receptor
muscarínico. Es de esperar que tales compuestos sean útiles como
agentes terapéuticos para tratar trastornos pulmonares. También se
ha encontrado que algunos compuestos de la presente invención poseen
afinidad por los receptores de dopamina D_{2}.
En consecuencia, en uno de sus aspectos de
composición, la presente invención se refiere a un compuesto de
fórmula I:
en la
que
- \quad
- uno de G^{1} y G^{2} representa NH y el otro representa S, NH, O o CH_{2};
- \quad
- W representa O o NW^{a}; en el que W^{a} es hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- cada R^{1} se selecciona independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), ciano, halo, -OR^{1a}, -C(O)OR^{1b}, -SR^{1c}, -S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e} y -NR^{1f}R^{1g}; en el que cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{1e}, R^{1f} y R^{1g} es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o fenil-alquilo (C1-4);
- \quad
- cada R^{2} se selecciona independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), ciano, halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, -SR^{2c}, -S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e} y -NR^{2f}R^{2g}; en el que cada uno de R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e}, R^{2f} y R^{2g} es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o fenil-alquilo (C1-4);
- \quad
- cada R^{3} se selecciona independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), ciano, halo, -OR^{3a}, -C(O)OR^{3b}, -SR^{3c}, -S(O)R^{3d}, -S(O)_{2}R^{3e} y -NR^{3f}R^{3g}; o dos grupos R^{3} se unen para formar alquileno (C1-3), alquenileno (C2-3) u oxiran-2,3-diilo; en el que cada uno de R^{3a}, R^{3b}, R^{3c}, R^{3a}, R^{3e}, R^{3f} y R^{3g} es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{4} representa un grupo hidrocarbonado divalente que contiene de 4 a 28 átomos de carbono, y que contiene opcionalmente de 1 a 10 heteroátomos seleccionados independientemente de halo, oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno a los que está unido R^{4} está en el intervalo de 4 a 16;
- \quad
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{6} representa hidrógeno o hidroxilo;
- \quad
- cada R^{7a} y R^{7b} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi y fluoro;
- \quad
- a es 0 o un número entero de 1 a 3;
- \quad
- b es 0 o un número entero de 1 a 3;
- \quad
- c es 0 o un número entero de 1 a 4;
- \quad
- d es 0 o un número entero de 1 a 5; y
- \quad
- m es 0 o un número entero de 1 a 3;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato o estereoisómero del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula I, compuestos de
particular interés son los que tienen una constante inhibidora
(K_{i}) para el receptor muscarínico M_{3} menor que alrededor
de 100 nM y una concentración eficaz semimáxima EC_{50} para
agonismo en el receptor \beta_{2} adrenérgico menor que
alrededor de 100 nM. En particular, compuestos de particular interés
son aquellos en los que la relación de la constante inhibidora
(K_{i}) para el receptor muscarínico M_{3} a la EC_{50} para
el agonismo del receptor \beta_{2} adrenérgico está entre
alrededor de 30:1 y alrededor de 1:30.
En otro de sus aspectos de composición, la
presente invención se refiere a un compuesto de fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, G^{1}, G^{2}, W, a, b y c son como se definen anteriormente (incluyendo cualesquiera formas de realización específicas o preferidas); o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo.
\newpage
En otro de sus aspectos de composición, la
presente invención se refiere a un compuesto de fórmula Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, W, a, b y c son como se definen anteriormente (incluyendo cualesquiera formas de realización específicas o preferidas); o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otro de sus aspectos de composición, la
presente invención se refiere a un compuesto de fórmula Ic:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, W, a, b y c son como se definen anteriormente (incluyendo cualesquiera formas de realización específicas o preferidas); o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo.
\newpage
En todavía otro de sus aspectos de composición,
la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula Id:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R^{4} es como se define anteriormente (incluyendo cualesquiera formas de realización específicas o preferidas);
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato o estereoisómero del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro de sus aspectos de composición, la
presente invención se refiere a una composición farmacéutica que
comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del
mismo. Tales composiciones farmacéuticas pueden contener
opcionalmente otros agentes terapéuticos.
En consecuencia, en una forma de realización, la
presente invención se refiere a una composición farmacéutica que
comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del
mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente
antiinflamatorio esteroideo, tal como un corticoesteroide, o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del
mismo.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo, y
una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de
fosfodiesterasa 4 (PDE4), o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato o estereoisómero del mismo.
Los compuestos de la presente invención poseen
tanto actividad agonista del receptor \beta_{2} adrenérgico como
actividad antagonista del receptor muscarínico. Por consiguiente, es
de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles
para tratar trastornos pulmonares, tal como asma y enfermedad
pulmonar obstructiva crónica.
En consecuencia, en uno de sus aspectos del
método, la presente invención se refiere a un método para tratar un
trastorno pulmonar, comprendiendo el método administrar a un
paciente que necesite de tratamiento una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del
mismo.
Adicionalmente, en otro de sus aspectos del
método, la presente invención se refiere a un método para producir
broncodilatación en un paciente, comprendiendo el método administrar
a un paciente una cantidad productora de broncodilatación de un
compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato o estereoisómero del mismo.
La presente invención también se refiere a un
método para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma,
comprendiendo el método administrar a un paciente que necesite de
tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato o estereoisómero del mismo.
La presente invención también se refiere a
procedimientos y nuevos intermedios útiles para preparar compuestos
de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o
estereoisómero de los mismos. Por consiguiente, en otro de sus
aspectos del método, esta invención se refiere a un procedimiento
para preparar un compuesto de fórmula I, comprendiendo el
procedimiento:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1, o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula 2;
- (b)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3, o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula 4;
- (c)
- acoplar un compuesto de fórmula 5 con un compuesto de fórmula 6;
- (d)
- para un compuesto de fórmula I, en la que R^{5} representa un átomo de hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula 7a o 7b, o un hidrato del mismo, en presencia de un agente reductor;
- (e)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1 con un compuesto de fórmula 8, o un hidrato del mismo, en presencia de un agente reductor;
- (f)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula 9 con un compuesto de fórmula 10; o
- (g)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula 11, o un hidrato del mismo, con un compuesto de fórmula 10, en presencia de un agente reductor;
y eliminar entonces cualesquiera grupos
protectores, para formar un compuesto de fórmula I;
en el que los compuestos de fórmula
1-11 son tal como se definen en la presente
memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, el procedimiento
anterior comprende además la etapa de formar una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I. En otras
formas de realización, la presente invención se refiere a otros
procedimientos descritos en la presente memoria; y al producto
preparado mediante cualquiera de los procedimientos descritos en la
presente memoria.
La presente invención se refiere también a un
compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato o estereoisómero del mismo, para uso en terapia
o como un medicamento.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
al uso de un compuesto de la presente invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo,
para la fabricación de un medicamento; especialmente para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un
trastorno pulmonar.
\vskip1.000000\baselineskip
En uno de sus aspectos de composición, la
presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula I o
sales farmacéuticamente aceptables o solvatos o estereoisómeros de
los mismos. Estos compuestos pueden contener uno o más centros
quirales y, por lo tanto, cuando tales centros quirales están
presentes, la presente invención se refiere a mezclas racémicas;
estereoisómeros puros (es decir, enantiómeros o diastereómeros);
mezclas enriquecidas en un estereoisómero; y similares, a menos que
se indique de otra manera. Cuando se presenta o se nombra un
determinado estereoisómero en la presente memoria, los expertos en
la materia entenderán que pueden estar presentes cantidades menores
de otros estereoisómeros en las composiciones de la presente
invención, a menos que se indique de otra manera, con la condición
de que la utilidad de la composición en conjunto no se elimine por
la presencia de dichos otros isómeros.
En particular, los compuestos de fórmula I en
los que R^{6} representa un grupo hidroxilo contienen un centro
quiral en el átomo de carbono indicado mediante el símbolo * en la
siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización de la presente
invención, el átomo de carbono identificado mediante el símbolo *
tiene la configuración (R). En esta forma de realización, se
prefiere que los compuestos de fórmula I tengan la configuración
(R) en el átomo de carbono identificado mediante el símbolo
*, o que estén enriquecidos en una forma estereoisómera que tenga
la configuración (R) en este átomo de carbono. En otra forma
de realización de la presente invención, el átomo de carbono
identificado mediante el símbolo * tiene la configuración
(S). En esta forma de realización, se prefiere que los
compuestos de fórmula I tengan la configuración (S) en el
átomo de carbono identificado mediante el símbolo *, o que estén
enriquecidos en una forma estereoisómera que tenga la configuración
(S) en este átomo de carbono. En algunos casos, a fin de
optimizar la actividad agonista \beta_{2} adrenérgica de los
compuestos de la presente invención, se prefiere que el átomo de
carbono identificado mediante el símbolo * tenga la configuración
(R).
Los compuestos de la presente invención también
contienen varios grupos básicos (por ejemplo, grupos amino) y, por
lo tanto, tales compuestos pueden existir como base libre o en
diversas formas salinas. Todas las dichas formas salinas están
incluidas dentro del alcance de la presente invención. Además, los
solvatos de los compuestos de la presente invención o las sales de
los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente
invención.
Adicionalmente, cuando sea aplicable, todos los
isómeros cis-trans o E/Z (isómeros
geométricos), formas tautómeras y formas topoisómeras de los
compuestos de la presente invención están incluidos dentro del
alcance de la presente invención, a menos que se especifique de otra
manera.
La nomenclatura usada en la presente memoria
para nombrar los compuestos de la presente invención y sus
intermedios ha sido derivada generalmente usando el programa
informático AutoNom disponible en el mercado (MDL, San Leandro,
California). Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en los que W
es O se han nombrado típicamente como derivados de éster de ácido
bifenil-2-ilcarbámico; y los
compuestos de fórmula I en los que W es NW^{a} se han nombrado
como derivados de urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes sustituyentes y valores pretenden
proporcionar ejemplos representativos de diversos aspectos y formas
de realización de la presente invención. Estos valores
representativos pretenden definir e ilustrar adicionalmente tales
aspectos y formas de realización, y no pretenden excluir otras
formas de realización o limitar el alcance de la presente
invención. A este respecto, la representación que prefiere un
determinado valor o sustituyente no pretende de ninguna manera
excluir otros valores o sustituyentes de la presente invención, a
menos que se indique específicamente.
En formas de realización particulares de los
compuestos de fórmula I, a y b son independientemente 0, 1 ó 2;
incluyendo 0 ó1. En una forma de realización, tanto a como b son
ambos 0.
Cuando está presente, cada R^{1} puede estar
en la posición 2, 3, 4, 5 ó 6 del anillo fenólico al que está
unido. En una forma de realización, cada R^{1} se selecciona
independientemente de alquilo (C1-4), halo,
-OR^{1a} y -NR^{1f}R^{1g}; tal como metilo, fluoro, cloro,
bromo, hidroxi, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino y similares.
Valores particulares para R^{1} son fluoro o cloro.
Cuando está presente, cada R^{2} puede estar
en la posición 3, 4, 5 ó 6 en el anillo fenilénico al que está
unido (en el que el átomo de carbono en el anillo fenilénico unido
al átomo de nitrógeno está en posición 1). En una forma de
realización, cada R^{2} se selecciona independientemente de
alquilo (C1-4), halo, -OR^{2a} y
-NR^{2f}R^{2g}; tal como metilo, fluoro, cloro, bromo, hidroxi,
metoxi, amino, metilamino, dimetilamino y similares. Valores
particulares para R^{2} son fluoro o cloro.
Cada R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d},
R^{1e}, R^{1f} y R^{1g}, y R^{2a}, R^{2b}, R^{2c},
R^{2d}, R^{2e}, R^{2f} y R^{2g}, según se usan en R^{1} y
R^{2}, respectivamente, es independientemente hidrógeno, alquilo
(C1-4) o fenil-alquilo
(C1-4); tal como hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
isobutilo, terc-butilo y bencilo. En una forma de
realización, estos grupos son independientemente hidrógeno o
alquilo (C1-3). En otra forma de realización, estos
grupos son independientemente hidrógeno, metilo o etilo.
En una forma de realización de la presente
invención, W es O. En otra forma de realización, W es NW^{a}.
Generalmente, se ha observado que los compuestos
en los que W representa O muestran una afinidad particularmente
elevada por receptores muscarínicos y \beta_{2} adrenérgicos. En
consecuencia, en una forma de realización particular de la presente
invención, W representa preferiblemente O.
Cuando W es NW^{a}, W^{a} es hidrógeno o
alquilo (C1-4); tal como hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
isobutilo y terc-butilo. En una forma de realización, W^{a}
es hidrógeno o alquilo (C1-3). En otra forma de
realización, W^{a} es hidrógeno, metilo o etilo; tal como
hidrógeno o metilo. En aún otra forma de realización, W^{a} es
hidrógeno y NW^{a} es NH.
Cuando b es 0 y m es 2 (de forma que W está
unido a un anillo de piperidina), una forma de realización
particular de interés son compuestos en los que W está unido al
anillo de piperidina en la posición 4 con respecto al átomo de
nitrógeno del anillo de piperidina.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En una forma de realización particular de los
compuestos de fórmula I, c es 0, 1 ó 2; incluyendo 0 ó 1. En una
forma de realización, c es 0.
En una forma de realización particular de los
compuestos de fórmula I, d es 0, 1 ó 2; incluyendo 0 ó 1. En una
forma de realización, d es 0. En otra forma de realización, d es
1.
En una forma de realización, R^{7a} y R^{7b}
se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo o etilo. Un
valor particular para R^{7a} y R^{7b} es hidrógeno.
En una forma de realización particular de los
compuestos de fórmula I, m es 0, 1 ó 2; incluyendo 1 ó 2. En una
forma de realización, m es 2. Cuando m es 1, el anillo resultante es
un anillo de pirrolidina; y cuando m es 2, el anillo resultante es
un anillo de piperidina.
En una forma de realización particular de los
compuestos de fórmula I, c es 0, 1 ó 2; incluyendo 0 ó 1. En una
forma de realización, c es 0.
En una forma de realización particular, cada
R^{3} se selecciona independientemente de alquilo
(C1-4); tal como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y
terc-butilo. En otro aspecto, cada R3 es independientemente
metilo o etilo.
Cuando m es 2, en una forma de realización, cada
R^{3} está en la posición 3, 4 ó 5 en el anillo de piperidina (en
el que el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina está en
posición 1). En otra forma de realización, R^{3} está en la
posición 4 en el anillo de piperidina. En aún otra forma de
realización, cada R^{3} está en la posición 2 ó 6 del anillo de
piperidina.
En otra forma de realización, R^{3} está en la
posición 1 del anillo de piperidina, es decir, en el átomo de
nitrógeno del anillo de piperidina, formando así una sal de amina
cuaternaria. En un aspecto particular de esta forma de realización,
cada R^{3} se selecciona independientemente de alquilo
(C1-4); tal como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y
terc-butilo. En otro aspecto, cada R^{3} es
independientemente metilo o etilo.
En aún otra forma de realización, dos grupos
R^{3} se unen para formar un grupo alquileno
(C1-3) o alquenileno (C2-3). Por
ejemplo, dos grupos R^{3} en las posiciones 2 y 6 en el anillo de
piperidina se pueden unir para formar un puente de etileno (es
decir, el anillo de piperidina y los grupos R^{3} forman un anillo
8-azabiciclo[3.2.1]octano); o dos
grupos R^{3} en las posiciones 1 y 4 en el anillo de piperidina se
pueden unir para formar un puente de etileno (es decir, el anillo
de piperidina y los grupos R^{3} forman un anillo
1-azabiciclo[2.2.2]octano); o dos
grupos R^{3} en las posiciones 2 y 6 en el anillo de piperidina se
pueden unir para formar un puente de etenileno (es decir, el anillo
de piperidina y los grupos R^{3} forman un anillo
8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-eno).
En esta forma de realización, también pueden estar presentes otros
grupos R^{3} como se definen aquí.
En aún otra forma de realización, dos grupos
R^{3} se unen para formar un grupo
oxiran-2,3-diilo. Por ejemplo, dos
grupos R^{3} en las posiciones 2 y 6 en el anillo de piperidina se
pueden unir para formar un anillo
3-oxatriciclo[3.3.1.0^{2,4}]nonano).
En esta forma de realización, también pueden estar presentes otros
grupos R^{3} como se definen aquí.
Cada R^{3a}, R^{3b}, R^{3c}, R^{3d},
R^{3e}, R^{3f} y R^{3g} como se usan en R^{3} es
independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); tal
como hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo.
En una forma de realización, estos grupos son independientemente
hidrógeno o alquilo (C1-3). En otra forma de
realización, estos grupos son independientemente hidrógeno, metilo o
etilo.
En una forma de realización de los compuestos de
fórmula I, R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-4);
tal como hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo.
En otra forma de realización, cada R^{5} es independientemente
hidrógeno, metilo o etilo. En una forma de realización particular,
R^{5} es hidrógeno.
En una forma de realización de la presente
invención, R^{6} es hidrógeno. En otra forma de realización,
R^{6} es hidroxilo.
En formas de realización separadas, G^{1} y
G^{2} se seleccionan de entre:
G^{1} es NH y G^{2} es S;
G^{1} es NH y G^{2} es NH;
G^{1} es NH y G^{2} es O;
G^{1} es NH y G^{2} es CH_{2};
G^{1} es S y G^{2} es NH;
G^{1} es O y G^{2} es NH; y
G^{1} es CH_{2} y G^{2} es NH.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El grupo hidrocarbonado divalente de la presente
invención, R^{4}, contiene de 4 a 28 átomos de carbono, y
opcionalmente contiene de 1 a 10 heteroátomos seleccionados
independientemente de halo, oxígeno, nitrógeno y azufre, con la
condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más
corta entre los dos átomos de nitrógeno a los que está unido
R^{4} esté en el intervalo de 4 a 16. En una forma de realización,
este grupo contiene de 4 a 24 átomos de carbono, incluyendo de 6 a
20 átomos de carbono, tal como de 8 a 18 átomos de carbono; y
opcionalmente contiene de 1 a 8 heteroátomos, incluyendo de 1 a 6
heteroátomos.
El grupo hidrocarbonado divalente puede contener
cualquier ordenación de átomos, incluyendo grupos alquileno,
cicloalquileno, arileno, heteroarileno y heterocicleno, o sus
combinaciones. El grupo hidrocarbonado puede estar interrumpido por
uno o más heteroátomos o combinaciones de heteroátomos y átomos de
carbono para formar diversos grupos funcionales, tales como éteres,
tioéteres, aminas, amidas, ésteres, carbamatos, ureas, sulfonas,
sulfóxidos, sulfonamidas y similares.
Cuando se determina el número de átomos
contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno
a los que está unido el grupo hidrocarbonado divalente, cada átomo
contiguo de la cadena se cuenta consecutivamente partiendo del
primer átomo en el grupo hidrocarbonado divalente, es decir, el
átomo adyacente al átomo de nitrógeno del grupo azacicloalquilo (es
decir, un grupo piperidinilo cuando m es 2) en la fórmula I, y
terminando con el último átomo en el grupo hidrocarbonado
divalente, es decir, el átomo adyacente al átomo de nitrógeno del
grupo -NHCH(R^{5})- en la fórmula I. Cuando son posibles
dos o más cadenas, la cadena más corta se usa para determinar el
número de átomos contiguos. Como se muestra más abajo, por ejemplo,
cuando el grupo hidrocarbonado divalente es
-(CH_{2})_{2}-NHC(O)-CH_{2}-(fen-1,4-ileno)-CH_{2}-,
hay 10 átomos contiguos en la cadena más corta como se muestra a
continuación:
En un aspecto particular de la presente
invención, el grupo hidrocarbonado divalente de los compuestos de la
presente invención (por ejemplo, R^{4} en la fórmula I) es un
grupo divalente de la fórmula:
-(R^{4a})_{d}-(A^{1})_{e}-(R^{4b})_{f}-Q-(R^{4c})_{g}-(A^{2})_{h}-(R^{4d})_{i}-
en la
que
- \quad
- d, e, f, g, h y i se seleccionan cada uno independientemente de entre 0 y 1;
- \quad
- R^{4a}, R^{4b}, R^{4c} y R^{4a} se seleccionan cada uno independientemente de alquileno (C1-10), alquenileno (C2-10) y alquinileno (C2-10), en los que cada grupo alquileno, alquenileno o alquinileno está no sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), fluoro, hidroxi, fenilo y fenil-alquilo (C1-4);
- \quad
- A^{1} y A^{2} se seleccionan cada uno independientemente de cicloalquileno (C3-7), arileno (C6-10), -O-arileno (C6-10), arileno (C6-10)-O-, heteroarileno (C2-9), -O-heteroarileno (C2-9), heteroarileno (C2-9)-O- y heterocicleno (C3-6), en los que cada cicloalquileno está no sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), y cada grupo arileno, heteroarileno o heterocicleno está no sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), -S-alquilo (C1-4), -S(O)-alquilo (C1-4), -S(O)_{2}-alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), carboxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi;
- \quad
- Q se selecciona de un enlace, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(Q^{a})C(O)-, -C(O)N(Q^{b})-, -N(Q^{c})S(O)_{2}-, -S(O)_{2}N(Q^{d})-, -N(Q^{e})C(O)N(Q^{f})-, -N(Q^{g})S(O)_{2}N(Q^{h})-, -OC(O)N(Q^{i})-, -N((Q^{j})C(O)O- y -N((Q^{k});
- \quad
- Q^{a}, Q^{b}, Q^{c}, Q^{d}, Q^{e}, Q^{f}, Q^{g}, Q^{h}, Q^{i}, Q^{j} y Q^{k} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-6), A^{3} y alquileno (C1-4)-A^{4}, en los que el grupo alquilo está no sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, hidroxi y alcoxi (C1-4); o, junto con el átomo de nitrógeno y el grupo R^{4b} o R^{4c} a los que están unidos, forman un grupo azacicloalquileno de 4-6 miembros;
- \quad
- A^{3} y A^{4} se seleccionan cada uno independientemente de cicloalquilo (C3-6), arilo (C6-10), heteroarilo (C2-9) y heterociclilo (C3-6), en los que cada cicloalquilo está no sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), y cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo está no sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4).
\vskip1.000000\baselineskip
En esta forma de realización, los valores de
cada uno de los componentes R^{4a}, A^{1}, R^{4b}, Q,
R^{4c}, A^{2} y R^{4d} se seleccionan de forma que el número
de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de
nitrógeno a los que está unido el grupo hidrocarbonado divalente
está en el intervalo de 4 a 16, (específicamente, 4, 5, 6, 7, 8, 9,
10, 11, 12, 13, 14, 15 ó 16); incluyendo 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14;
tal como 8, 9, 10 u 11; o 9 ó 10. Cuando se seleccionan valores para
cada variable, los expertos en la materia apreciarán que los
valores se deberían de seleccionar de forma que se forme un grupo
químicamente estable.
En una forma de realización, R^{4a} se
selecciona de alquileno (C1-10), alquenileno
(C2-10) y alquinileno (C2-10), en
el que el grupo alquileno está no sustituido o está sustituido con 1
ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
(C1-4), hidroxi y fenilo. Ejemplos representativos
de valores particulares para R^{4a} son
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-,
-(CH_{2})_{6}-, -(CH_{2})_{7}-,
-(CH_{2})_{8}-, -(CH_{2})_{9}-,
-(CH_{2})_{10}-, -(CH_{2})CH(CH_{3})-,
-(CH_{2})C(CH_{3})_{2}-, y
-(CH_{2})_{2}C(fenil)_{2}-. En otro
aspecto, R^{4a} es -(CH_{2})C(=CH_{2})-.
En una forma de realización, d es 1.
En una forma de realización, A^{1} es un grupo
cicloalquileno (C3-7) opcionalmente sustituido;
incluyendo un grupo ciclohexileno, tal como
ciclohex-1,4-ileno y
ciclohex-1,3-ileno; y un grupo
ciclopentileno, tal como
ciclopent-1,3-ileno.
En otra forma de realización, A^{1} es un
grupo arileno (C6-10) opcionalmente sustituido,
incluyendo un grupo fenileno, tal como
fen-1,4-ileno,
fen-1,3-ileno y
fen-1,2-ileno; y un grupo naftileno,
tal como naft-1,4-ileno y
naft-1,5-ileno.
En aún otra forma de realización, A^{1} es un
grupo heteroarileno (C2-9) opcionalmente sustituido,
incluyendo un grupo piridileno, tal como
pirid-1,4-ileno; un grupo furileno,
tal como fur-2,5-ileno y
fur-2,4-ileno; un grupo tienileno,
tal como tien-2,5-ileno y
tien-2,4-ileno; y un pirrolileno,
tal como pirrol-2,5-ileno y
pirrol-2,4-ileno.
En todavía otra forma de realización, A^{1} es
un grupo heterocicleno (C3-6) opcionalmente
sustituido, incluyendo un grupo piperidinileno, tal como
piperidin-1,4-ileno; y un grupo
pirrolidinileno, tal como
pirrolidin-2,5-ileno.
En una forma de realización particular, A^{1}
es un fenileno, tienileno, ciclopentileno, ciclohexileno o
piperidinileno opcionalmente sustituido.
En una forma de realización, e es 0.
En una forma de realización particular, R^{4b}
es alquileno (C1-5). Ejemplos representativos de
valores particulares para R^{4b} son -CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-; incluyendo
metileno, etileno y propileno.
En una forma de realización, f es 0.
En una forma de realización particular, Q se
selecciona de un enlace,
-N(Q^{a})C(O)-C(O)N(Q^{b})-,
-N(Q^{c})S(O)_{2}-,
-S(O)_{2}N(Q^{d})-,
-N(Q^{e})C(O)N(Q^{f})-,
-OC(O)N(Q^{i})-,
-N((Q^{j})C(O)O- o N(Q^{k}); tal
como en el que Q es un enlace, -N(Q^{a})C(O)-
o -C(O)N(Q^{b})-. Ejemplos representativos de
valores particulares para Q son un enlace, O, NH,
-C(O)NH-, -C(O)N(CH_{3})-,
-NHC(O)-, -N(CH_{3})C(O)-,
-S(O)_{2}NH-,
-S(O)_{2}N(CH_{3})-,
-NHS(O)_{2}-,
-N(CH_{3})S(O)_{2}- y
NHC(O)NH-. Otro ejemplo de un valor para Q, junto con
R^{4c}, es
-C(O)(piperidin-1,4-ileno).
En una forma de realización, Q^{a}, Q^{b},
Q^{c}, Q^{d}, Q^{e}, Q^{f}, Q^{g}, Q^{h}, Q^{i},
Q^{j} y Q^{k} se seleccionan cada uno independientemente de
hidrógeno y alquilo (C1-6), en los que el grupo
alquilo está no sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de fluoro, hidroxi y alcoxi
(C1-4). Por ejemplo, Q^{a}, Q^{b}, Q^{c},
Q^{d}, Q^{e}, Q^{f}, Q^{g}, Q^{h}, Q^{i}, Q^{j} y
Q^{k} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, y
alquilo (C1-3), incluyendo hidrógeno, metilo,
etilo, n-propilo e isopropilo. Un ejemplo de un valor para
cada uno de Q^{a}, Q^{b}, Q^{c}, Q^{d}, Q^{e}, Q^{f},
Q^{g}, Q^{h}, Q^{i}, Q^{j} y Q^{k} es hidrógeno.
En otra forma de realización, Q^{a}, Q^{b},
Q^{c}, Q^{d}, Q^{e}, Q^{f}, Q^{g}, Q^{h}, Q^{i},
Q^{j} y Q^{k}, junto con el átomo de nitrógeno y el grupo
R^{4b} o R^{4c} a los que están unidos, forman un grupo
azacicloalquileno de 4-6 miembros. Por ejemplo,
Q^{a} y Q^{b}, junto con el átomo de nitrógeno y el grupo
R^{4b} o R^{4c} a los que están unidos, forman un grupo
piperidin-4-ileno. A título de
ilustración, cuando Q representa
-N(Q^{a})C(O)-, y Q^{a}, junto con el átomo
de nitrógeno y el grupo R^{4b} a los que está unido, forma un
grupo piperidin-4-ileno, R^{4} es
un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
De forma similar, cuando Q representa
-C(O)N(Q^{b})-, y Q^{b}, junto con el átomo
de nitrógeno y el grupo R^{4c} a los que está unido, forma un
grupo piperidin-4-ileno, R^{4} es
un grupo de fórmula:
En una forma de realización particular, R^{4c}
es alquileno (C1-5). Ejemplos representativos de
valores particulares para R^{4c} son -CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-; incluyendo
metileno, etileno y propileno.
En una forma de realización, A^{2} es un grupo
cicloalquileno (C3-7) opcionalmente sustituido;
incluyendo un grupo ciclohexileno, tal como
ciclohex-1,4-ileno y
ciclohex-1,3-ileno; y un grupo
ciclopentileno, tal como
ciclopent-1,3-ileno.
En otra forma de realización, A^{2} es un
grupo arileno (C6-10) opcionalmente sustituido,
incluyendo un grupo fenileno, tal como
fen-1,4-ileno,
fen-1,3-ileno y
fen-1,2-ileno; y un grupo naftileno,
tal como naft-1,4-ileno y
naft-1,5-ileno.
En aún otra forma de realización, A^{2} es un
grupo heteroarileno (C2-9) opcionalmente sustituido,
incluyendo un grupo piridileno, tal como
pirid-1,4-ileno; un grupo furileno,
tal como fur-2,5-ileno y
fur-2,4-ileno; un grupo tienileno,
tal como tien-2,5-ileno y
tien-2,4-ileno; y un grupo
pirrolileno, tal como
pirrol-2,5-ileno y
pirrol-2,4-ileno.
En todavía otra forma de realización, A^{2} es
un grupo heterocicleno (C3-6) opcionalmente
sustituido, incluyendo un grupo piperidinileno, tal como
piperidin-1,4-ileno; y un grupo
pirrolidinileno, tal como
pirrolidin-2,5-ileno.
En una forma de realización particular, A^{2}
es fenileno, tienileno, ciclopentileno, ciclohexileno o
piperidinileno opcionalmente sustituido.
A título ilustrativo, A^{1} o A^{2}, o
ambos, pueden ser fenileno, tal como
fen-1,4-ileno o
fen-1,3-ileno, en los que el grupo
fenileno está no sustituido o está sustituido con 1 a 4
sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo
(C1-4), alcoxi (C1-4),
-S-alquilo (C1-4),
-S(O)-alquilo (C1-4),
-S(O)_{2}-alquilo
(C1-4), -C(O)Oalquilo
(C1-4), carboxi, ciano, hidroxi, nitro,
trifluorometilo y trifluorometoxi. Ejemplos representativos
incluyen fen-1,3-ileno,
fen-1,4-ileno,
4-clorofen-1,3-ileno,
6-clorofen-1,3-ileno,
4-metilfen-1,3-ileno,
2-fluorofen-1,4-ileno,
2-clorofen-1,4-ileno,
2-bromofen-1,4-ileno,
2-yodofen-1,4-ileno,
2-metilfen-1,4-ileno,
2-metoxifen-1,4-ileno,
2-trifluorometoxifen-1,4-ileno,
3-nitrofen-1,4-ileno,
3-clorofen-1,4-ileno,
2,5-difluorofen-1,4-ileno,
2,6-diclorofen-1,4-ileno,
2,6-diyodofen-1,4-ileno,
2-cloro-6-metilfen-1,4-ileno,
2-cloro-5-metoxifen-1,4-ileno,
2,3,5,6-tetrafluorofen-1,4-ileno.
Como alternativa, A^{1} o A^{2}, o ambos,
pueden ser ciclopentileno o ciclohexileno; en los que el grupo
ciclopentileno o ciclohexileno está no sustituido o está sustituido
con alquilo (C1-4). Ejemplos representativos
incluyen
cis-ciclopent-1,3-ileno,
trans-ciclopent-1,3-ileno,
cis-ciclohex-1,4-ileno y
trans-ciclohex-1,4-ileno.
A^{1} o A^{2}, o ambos, pueden ser asimismo tienileno o
piperidinileno opcionalmente sustituido, por ejemplo
tien-2,5-ileno o
piperidin-1,4-ileno.
En una forma de realización, R^{4d} se
selecciona de alquileno (C1-10), alquenileno
(C2-10) y alquinileno (C2-10), en
el que el alquileno está no sustituido o está sustituido con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
(C1-4), hidroxi y fenilo. Ejemplos representativos
de valores particulares para R^{4d} son -(CH_{2})-,
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}-, -(CH_{2})_{7}-, -(CH_{2})_{8}-, -(CH_{2})_{9}-, -(CH_{2})_{10}- y -(CH_{2})CH(CH_{3})-(CH_{2})-C(CH_{3})_{2}-(CH_{2})_{2}-.
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}-, -(CH_{2})_{7}-, -(CH_{2})_{8}-, -(CH_{2})_{9}-, -(CH_{2})_{10}- y -(CH_{2})CH(CH_{3})-(CH_{2})-C(CH_{3})_{2}-(CH_{2})_{2}-.
En una forma de realización particular, el grupo
hidrocarbonado divalente es un grupo divalente de la fórmula:
-(R^{4a})_{d}-, en la que R^{4a} es alquileno
(C4-10). En un aspecto de esta forma de realización,
el grupo hidrocarbonado divalente es un grupo divalente de la
fórmula: -(CH_{2})_{j}-, en la que j es 8, 9 ó 10.
Ejemplos de valores particulares para el grupo hidrocarbonado
divalente en esta forma de realización son
-(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-,
-(CH_{2})_{6}-, -(CH_{2})_{7}-,
-(CH_{2})_{8}-, -(CH_{2})_{9}, y
-(CH_{2})_{10}-; incluyendo -(CH_{2})_{8}-,
-(CH_{2})_{9}, y -(CH_{2})_{10}-.
En otra forma de realización particular, el
grupo hidrocarbonado divalente es un grupo divalente de la
fórmula:
(R^{4a})_{d}-(A^{2})_{h}-(R^{4d})_{i}-
en la que R^{4a} es alquileno
(C1-10), tal como -(CH_{2})-,
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-; A^{2} es
arileno (C6-10), tal como
fen-1,4-ileno o
fen-1,3-ileno, o heteroarileno
(C2-9), tal como
tien-2,5-ileno o
tien-2,4-ileno; y R^{4d} es
alquileno (C1-10), tal como -(CH_{2})-,
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}. Ejemplos de
valores particulares para el grupo hidrocarbonado divalente en esta
forma de realización son
-(CH_{2})-(fen1,4-ileno)-(CH_{2})-;
-(CH_{2})-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{3}-;
-(CH_{2})_{2}-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})-; -(CH_{2})_{2}-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{2}-; -(CH_{2})_{2}-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{3}-; -(CH_{2})_{3}-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})-; -(CH_{2})_{3}-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})-;
-(CH_{2})4-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{2}- y -(CH_{2})_{4}-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{3}-.
-(CH_{2})_{2}-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})-; -(CH_{2})_{2}-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{2}-; -(CH_{2})_{2}-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{3}-; -(CH_{2})_{3}-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})-; -(CH_{2})_{3}-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})-;
-(CH_{2})4-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{2}- y -(CH_{2})_{4}-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{3}-.
En aún otra forma de realización particular, el
grupo hidrocarbonado divalente es un grupo divalente de la
fórmula:
-(R^{4a})_{d}-Q-(A^{2})_{h}-(R^{4d})_{i}-
en la que Q es -O- o
N(Q^{k})-; Q^{k} es hidrógeno o alquilo
(C1-3), tal como metilo o etilo; R^{4a} es
alquileno (C1-10), tal como -(CH_{2})-,
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-; A^{2} es
arileno (C6-10), tal como
fen-1,4-ileno o
fen-1,3-ileno, o heteroarileno
(C2-9), tal como
tien-2,5-ileno o
tien-2,4-ileno; y R^{4d} es
alquileno (C1-10), tal como -(CH_{2})-,
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-. Ejemplos de
valores particulares para el grupo hidrocarbonado divalente en esta
forma de realización son
-(CH_{2})_{2}-O-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})-;
-(CH_{2})_{2}-O-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}-O-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{3}-;
-(CH_{2})_{3}-O-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})-;
-(CH_{2})_{3}-O-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{3}-O-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{3}-;
-(CH_{2})_{2}-NH-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})-;
-(CH_{2})_{2}-NH-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{2}-; -(CH_{2})_{2}-NH-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{3}-; -(CH_{2})_{3}-NH-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})-;
-(CH_{2})_{3}-NH-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{2}- y -(CH_{2})_{3}-NH-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{3}-.
-(CH_{2})_{2}-NH-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{2}-; -(CH_{2})_{2}-NH-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{3}-; -(CH_{2})_{3}-NH-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})-;
-(CH_{2})_{3}-NH-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{2}- y -(CH_{2})_{3}-NH-(fen-1,4-ileno)-(CH_{2})_{3}-.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otra forma de realización particular, el
grupo hidrocarbonado divalente es un grupo divalente de la
fórmula:
-(R^{4a})_{d}-(A^{1})_{e}-(R^{4b})_{f}-Q-(R^{4c})_{g}-(A^{2})_{h}-(R^{4d})_{i}-
en la que Q es
N(Q^{a})C(O)- o
-C(O)N(Q^{b})-. Un valor particular para el
grupo hidrocarbonado divalente en esta forma de realización es la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m es un número entero de
2 a 10; y n es un número entero de 2 a 10; con la condición de que m
+ n sea un número entero de 4 a 12. En esta fórmula para R^{4}, d
y g son 1 y e, f, h e i son 0; y R^{4a} es
-(CHO_{2})_{m}-, R^{4c} es -(CH_{2})_{n}- y
Q es -C(O)NH-. Valores particulares para m son 2 ó 3;
y para n, 4, 5 ó
6.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro valor particular para el grupo
hidrocarbonado divalente es la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que o es un número entero de
2 a 7; y p es un número entero de 1 a 6; con la condición de que o +
p sea un número entero de 3 a 8. En esta fórmula para R^{4}, d, h
e i son 1 y e, f y g son 0; y R^{4a} es
-(CHO_{2})_{o}-, A^{2} es
fen-1,4-ileno, R^{4a} es
-(CH_{2})_{p}- y Q es -C(O)NH-. Valores
particulares para o son 2 ó 3; y para p, 1 ó 2. En esta forma de
realización, el grupo fen-1,4-ileno
puede estar opcionalmente sustituido como se define aquí para
A^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro valor particular para el grupo
hidrocarbonado divalente es la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que q es un número entero de
2 a 6; r es un número entero de 1 a 5; y s es un número entero de 1
a 5; con la condición de que q + r + s sea un número entero de 4 a
8. En esta fórmula para R^{4}, d, g, e i son 1, y e y f son 0; y
R^{4a} es -(CH_{2})_{q}-, R^{4c} es
-(CH_{2})_{r}-, A^{2} es 1,4-fenileno,
R^{4d} es -(CH_{2})_{s}- y Q es -C(O)NH-.
Valores particulares para q son 2 ó 3; para r, 1 ó 2; y para s, 1 ó
2. En esta forma de realización, el grupo
fen-1,4-ileno puede estar
opcionalmente sustituido como se define aquí para
A^{2}.
\newpage
Otro valor particular para el grupo
hidrocarbonado divalente es la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que t es un número entero de
2 a 10; y u es un número entero de 2 a 10; con la condición de que t
+ u sea un número entero de 4 a 12. En esta fórmula para R^{4}, d
y g son 1, y e, f, h e i son 0; y R^{4a} es
-(CH_{2})_{t}-, R^{4c} es -(CH_{2})_{u}- y Q
es NHC(O)-. Valores particulares para t son 2 ó 3; y para u,
4, 5 ó
6.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro valor particular para el grupo
hidrocarbonado divalente es la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que v es un número entero de
2 a 7; y w es un número entero de 1 a 6; con la condición de que v +
w sea un número entero de 3 a 8. En esta fórmula para R^{4}, d, h
e i son 1, y e, f y g son 0; y R^{4a} es -(CH_{2})_{v}-
, A^{2} es 1,4-fenileno, R^{4d} es
-(CH_{2})_{w}- y Q es NHC(O)-. Valores
particulares para v son 2 ó 3; y para w, 1 ó 2. En esta forma de
realización, el grupo fen-1,4-ileno
puede estar opcionalmente sustituido como se define aquí para
A^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro valor particular para el grupo
hidrocarbonado divalente es la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que x es un número entero de
2 a 6; y es un número entero de 1 a 5; y z es un número entero de 1
a 5; con la condición de que x + y + z sea un número entero de 4 a
8. En esta fórmula para R^{4}, d, g, h e i son 1, y e y f son 0; y
R^{4a} es -(CH_{2})_{x}-, R^{4c} es
-(CH_{2})_{y}-, A^{2} es 1,4-fenileno,
R^{4a} es -(CH_{2})_{z}- y Q es NHC(O)-. Valores
particulares para x son 2 ó 3; para y, 1 ó 2; y para z, 1 ó 2. En
esta forma de realización, el grupo
fen-1,4-ileno puede estar
opcionalmente sustituido como se define aquí para
A^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
A título de ilustración adicional, el grupo
hidrocarbonado divalente puede ser un grupo seleccionado de
entre:
-(CH_{2})_{7}-;
-(CH_{2})_{8}-;
-(CH_{2})_{9}-;
-(CH_{2})_{10}-;
-(CH_{2})_{11}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(CH_{2})_{5}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)(CH_{2})_{5}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)NH(CH_{2})_{5}-;
-(CH_{2})_{3}NHC(O)NH(CH_{2})_{5}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NHCH_{2}(ciclohex-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)(ciclopent-1,3-ileno)-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
1-C-(CH_{2})_{2}C(O)](piperidin-4-il)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)(trans-ciclohex-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)(cis-ciclopent-1,3-ileno)-;
-(CH_{2})_{2}NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
1-1-(CH_{2})_{2}NHC(O)](piperidin-4-il)(CH_{2})_{2}-;
-CH_{2}(fen-1,4-ileno)NH(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NHCH_{2}(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NHCH_{2}(pirid-2,6-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(cis-ciclohex-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(trans-ciclohex-l,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)(cis-ciclopent-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)(trans-ciclohex-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)N-H(fen-1,4-ileno)C*H(CH_{3})-
(isómero (S));
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(fen-1,4-ileno)C*H(CH_{3})-
(isómero (R));
2-[(S)-(-CH_{2}-](pirrolidin-1-il)C(O)(CH_{2})_{4}-;
2-[(S)-(-CH_{2}-](pirrolidin-1-il)C(O)(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(4-clorofen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-CH_{2}(2-fluorofen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(4-metilfen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(6-clorofen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2-clorofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2,6-diclorofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)NHCH_{2}(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
4-[-CH_{2}-](piperidin-1-il)C(O)(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)N(CH_{2}CH_{3})(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
1-[-(CH_{2})_{2}NHC(O)](piperidin-4-il)-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)(tien-2,5-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)(3-nitrofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)(trans-ciclohex-1,4-ileno)-;
1-[-CH_{2}(2-fluorofen-1,3-ileno)CH_{2}](piperidin-4-il)-;
5-[-(CH_{2})_{2}NHC(O)](pirid-2-il)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{3}(tien-2,5-ileno)(CH_{2})_{3}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-CH_{2}(fen-1,2-ileno)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
1-[-CH_{2}(2-fluorofen-1,3-ileno)CH_{2}](piperidin-4-il)(CH_{2})_{2}-;
1-[-CH_{2}(2-fluorofen-1,3-ileno)CH_{2}](piperidin-4-il)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(3-clorofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2-(CF_{3}O-)fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{3}(fen-1,3-ileno)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}S(O)_{2}NH(CH_{2})_{5}-;
-CH_{2}(fen-1,3-ileno)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2-yodofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2-cloro-5-metoxifen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH^{(}2-cloro-6-metilfen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})S(O)_{2}(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2-bromofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{3}(fen-1,4-ileno)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{3}(fen-1,2-ileno)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
1-[-CH_{2}(2-fluorofen-1,3-ileno)CH_{2}](piperidin-4-il)(CH_{2})_{3}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2-metoxifen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{5}NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}-](piperidin-1-il)(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(fen-1,4-ileno)CH(CH_{3})CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}-(trans-ciclohex-1,4-ileno)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2-fluorofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,3-ileno)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2,5-difluorofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
1-[-CH_{2}(pirid-2,6-ileno)CH_{2}](piperidin-4-il)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{3}NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NH(naft-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{3}O(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
1-[-(CH_{2})_{3}](piperidin-4-il)CH_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{3}(fen-1,4-ileno)NHC(O)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{3}O(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
2-[-(CH_{2})_{2}](bencimidazol-5-il)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}-(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}-(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)(CH_{2})_{4}-;
-(CH_{2})_{2}-(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)(CH_{2})_{5}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)NH(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})(CH_{2})_{2}(cis-ciclohex-1,4-ileno)-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2,3,5,6-tetrafluorofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2,6-diyodofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)(CH_{2})_{3}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)(CH_{2})_{4}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)(CH_{2})_{5}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NHCH_{2}(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)NHCH_{2}(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2-metilfen-1,4-ileno)CH_{2}-;
1-[-(CH_{2})_{3}O(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}](piperidin-4-il)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NHCH_{2}(fen-1,3-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}O(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)CH_{2}O(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)CH_{2}O(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)(fur-2,5-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)(tien-2,5-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}O(fen-1,4-ileno)O(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)CH_{2}O(fen-1,2-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)CH_{2}O(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)CH_{2}O(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)(fur-2,5-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)(tien-2,5-ileno)CH_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)CH_{2}O(fen-1,2-ileno)CH_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)CH_{2}O(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)CH_{2}O(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)(fur-2,5-ileno)CH_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)(tien-2,5-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)NHC(O)(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)NHC(O)(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)NHC(O)CH_{2}O(fen-1,2-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)NHC(O)CH_{2}O(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)NHC(O)CH_{2}O(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)NHC(O)(fur-2,5-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)NHC(O)(tien-2,5-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{3}O(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{4}NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(fen-1,4-ileno)CH_{2}NHC(O)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}NHC(O)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NHCH_{2}(trans-ciclohex-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)(CH_{2})_{5}-;
-(CH_{2})_{2}O(fen-1,3-ileno)O(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}O(fen-1,2-ileno)O(CH_{2})_{2}-;
-CH_{2}(fen-1,2-ileno)O(fen-1,2-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(C)NH(CH_{2})_{6}-;
-(CH_{2})_{3}(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{3}-;
-(CH_{2})_{3}(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{4}(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{3}(furan-2,5-ileno)(CH_{2})_{3}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{3}(fen-1,3-ileno)(CH_{2})_{3}-;
-(CH_{2})_{3}(tetrahidrofuran-2,5-ileno)(CH_{2})_{3}-;
y
-(CH_{2})_{2}O(fen-1,4-ileno)C(O)(CH_{2})_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Las siguientes fórmulas y agrupaciones
subgenéricas están destinadas a proporcionar ejemplos
representativos de diversos aspectos y formas de realización de la
presente invención, y, como tales, no están destinadas a excluir
otras formas de realización o limitar el alcance de la presente
invención, a menos que se indique de otro modo.
Un grupo particular de compuestos de fórmula I
son los descritos en la solicitud provisional US nº 60/524.234,
presentada el 1 de noviembre de 2003. Este grupo incluye compuestos
de fórmula Ia; en la que:
- \quad
- a es 0 o un número entero de 1 a 3;
- \quad
- cada R^{1} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), ciano, halo, -OR^{1a}, -C(O)OR^{1b}, SR^{1c}, -S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e}, y -NR^{1f}R^{1g};
- \quad
- cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{1e}, R^{1f} y R^{1g} es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- b es 0 o un número entero de 1 a 3;
- \quad
- cada R^{2} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), ciano, halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, SR^{2c}, -S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e}, y -NR^{2f}R^{2g};
- \quad
- cada uno de R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e}, R^{2f} y R^{2g} es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- W está unido a la posición 3 ó 4 con respecto al átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina, y representa O o NW^{a};
- \quad
- W^{a} es hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- c es 0 o un número entero de 1 a 4;
- \quad
- cada R^{3} es un sustituyente sobre un carbono seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), ciano, halo, -OR^{3a}; C(O)OR^{3b}, SR^{3c}, -S(O)R^{3d}, -S(O)_{2}R^{3e}, y -NR^{3f}R^{3g};
- \quad
- cada uno de R^{3a}, R^{3b}, R^{3c}, R^{3d}, R^{3e}, R^{3f} y R^{3g} es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{4} es un grupo divalente de la fórmula:
-(R^{4a})_{d}-(A^{1})_{e}-(R^{4b})_{f}-Q-(R^{4c})_{g}-(A^{2})_{h}-(R^{4d})_{i}-
- \quad
- en la que
- \quad
- d, e, f, g, h e i se seleccionan cada uno independientemente de 0 y 1;
- \quad
- R^{4a}, R^{4b}, R^{4c} y R^{4d} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por alquileno (C1-10), alquenileno (C2-10) y alquinileno (C2-10), en los que cada grupo alquileno, alquenileno o alquinileno está no sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por alquilo (C1-4), fluoro, hidroxi, fenilo y fenil-alquilo (C1-4);
- \quad
- A^{1} y A^{2} se seleccionan cada uno independientemente de cicloalquileno (C3-7), arileno (C6-10), heteroarileno (C2-9) y heterocicleno (C3-6); en los que cada cicloalquileno está no sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), y cada grupo arileno, heteroarileno o heterocicleno está no sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4);
- \quad
- Q se selecciona de entre el grupo constituido por un enlace, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(Q^{a})C(O)-, -C(O)N(Q^{b})-, -N(Q^{c})S(O)_{2}-, -S(O)_{2}N(Q^{d})-, -N(Q^{e})C(O)N(Q^{f})-, -N(Q^{g})S(O)_{2}N(Q^{h})-, -OC(O)N(Q^{i})-, -N(Q^{j})C(O)O- y N(Q^{k})- ;
- \quad
- Q^{a}, Q^{b}, Q^{c}, Q^{d}, Q^{e}, Q^{f}, Q^{g}, Q^{h}, Q^{i}, Q^{j} y Q^{k} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-6), A^{3} y alquileno (C1-4)-A^{4}; en los que el grupo alquilo está no sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, hidroxi y alcoxi (C1-4); o, junto con el átomo de nitrógeno y el grupo R^{4b} o R^{4c} a los que están unidos, forman un grupo azacicloalquileno de 4-6 miembros;
- \quad
- A^{3} y A^{4} se seleccionan cada uno independientemente de cicloalquilo (C3-6), arilo (C6-10), heteroarilo (C2-9) y heterociclilo (C3-6); en los que cada cicloalquilo está no sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), y cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo está no sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4);
\global\parskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con la condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno a los que está unido R^{4} esté en el intervalo de 4 a 14;
- \quad
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{6} representa hidrógeno o hidroxilo; y
- \quad
- uno de G^{1} y G^{2} representa NH y el otro representa S, NH, O o CH_{2};
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato o estereoisómero de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo particular de compuestos de fórmula I
son aquellos en los que: a es 0; b es 0; c es 0; d es 0; m es 2; W
es O; W está unido a la posición 4 del anillo de piperidinilo;
R^{5} es hidrógeno; y R^{4}, R^{6}, G^{1} y G^{2} son como
se definen aquí; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o
estereoisómero de los mismos.
Otro grupo particular de compuestos de fórmula I
son aquellos en los que: a es 0; b es 0; c es 0; d es 1; m es 2; W
es O; W está unido a la posición 4 del anillo de piperidinilo;
R^{5} es hidrógeno; R^{7a} y R^{7b} son hidrógeno; y R^{4},
R^{6}, G^{1} y G^{2} son como se definen aquí; o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero de los
mismos.
Aún otro grupo particular de compuestos de
fórmula I son aquellos en los que: a es 0; b es 0; c es 0; d es 0; m
es 2; W es NH; W es está unido a la posición 4 del anillo de
piperidinilo; R^{5} es hidrógeno; y R^{4}, R^{6}, G^{1} y
G^{2} son como se definen aquí; o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato o estereoisómero de los mismos.
Otro grupo particular de compuestos de fórmula I
son aquellos de fórmula Ia como se define aquí; o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero de los
mismos.
Otro grupo particular de compuestos de fórmula I
son aquellos de fórmula Ib como se define aquí; o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero de los
mismos.
Otro grupo particular de compuestos de fórmula I
son aquellos de fórmula Ic como se define aquí; o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero de los
mismos.
Otro grupo particular de compuestos de fórmula I
son aquellos de fórmula Id como se define aquí; o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero de los
mismos.
Otro grupo particular de compuestos de fórmula I
son aquellos de fórmula Ia, Ib, Ic o Id como se definen aquí, en los
que el anillo de piperidinilo está sustituido en la posición 4 con
un grupo metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o
estereoisómero de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos adicionales de compuestos
representativos de la presente invención son compuestos de fórmula
Ie:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que W, R^{4} y R^{6} son
tal como se definen en la Tabla I; o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos representativos de la
presente invención son compuestos de fórmula If:
en la que W, R^{1A}, R^{1B},
R^{1C}, R^{2A}, R^{2B}, R^{4} y R^{6} son tal como se
definen en la Tabla II; o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato de los
mismos.
Cuando se describen los compuestos,
composiciones, métodos y procedimientos de la presente invención,
los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos
que se indique de otra manera.
El término "alquilo" significa un grupo
hidrocarbonado saturado monovalente que puede ser lineal o
ramificado. A menos que se defina de otra manera, tales grupos
alquilo contienen típicamente de 1 a 10 átomos de carbono. Los
grupos alquilo representativos incluyen, a título de ejemplo,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo,
n-decilo y similares.
El término "alquileno" significa un grupo
hidrocarbonado saturado divalente que puede ser lineal o ramificado.
A menos que se defina de otra manera, tales grupos alquileno
contienen típicamente de 1 a 10 átomos de carbono. Grupos alquileno
representativos incluyen, a título de ejemplo, metileno,
etano-1,2-diilo ("etileno"),
propano-1,2-diilo,
propano-1,3-diilo,
butano-1,4-diilo,
pentano-1,5-diilo y similares.
El término "alcoxi" significa un grupo
monovalente de fórmula (alquil)-O-, en el que el
alquilo es como se define aquí. Grupos alcoxi representativos
incluyen, a título de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi,
terc-butoxi y similares.
El término "alquenilo" significa un grupo
hidrocarbonado insaturado monovalente, que puede ser lineal o
ramificado y que tiene al menos uno, y típicamente 1, 2 ó 3, dobles
enlaces carbono-carbono. A menos que se defina de
otra manera, tales grupos alquenilo contienen típicamente de 2 a 10
átomos de carbono. Grupos alquenilo representativos incluyen, a
título de ejemplo, etenilo, n-propenilo, isopropenilo,
n-but-2-enilo,
n-hex-3-enilo y similares. El
término "alquenileno" significa un grupo alquenilo
divalente.
El término "alquinilo" significa un grupo
hidrocarbonado insaturado monovalente, que puede ser lineal o
ramificado y que tiene al menos uno, y típicamente 1, 2 ó 3,
triples enlaces carbono-carbono. A menos que se
defina de otra manera, tales grupos alquinilo contienen típicamente
de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alquinilo representativos
incluyen, a título de ejemplo, etinilo, n-propinilo,
n-but-2-inilo,
n-hex-3-inilo y similares. El
término "alquinileno" significa un grupo alquinilo
divalente.
El término "arilo" significa un
hidrocarburo aromático monovalente que tiene un solo anillo (es
decir, fenilo) o anillos condensados (es decir, naftaleno). A menos
que se defina de otra manera, tales grupos arilo contienen
típicamente de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo. Grupos arilo
representativos incluyen, a título de ejemplo, fenilo y
naftalen-1-ilo,
naftalen-2-ilo y similares. El
término "arileno" significa un grupo arilo divalente.
El término "azacicloalquilo" significa un
anillo heterocíclico monovalente que contiene un átomo de nitrógeno,
es decir, un grupo cicloalquilo en el que un átomo de carbono se ha
sustituido por un átomo de nitrógeno. A menos que se defina de otra
manera, tales grupos azacicloalquilo contienen típicamente de 2 a 9
átomos de carbono. Ejemplos representativos de un grupo
azacicloalquilo son los grupos pirrolidinilo y piperidinilo. El
término "azacicloalquileno" significa un grupo azacicloalquilo
divalente. Ejemplos representativos de un grupo azacicloalquileno
son los grupos pirrolidinileno y piperidinileno.
El término "azabicicloalquilo" significa un
anillo heterobicíclico monovalente que contiene un átomo de
nitrógeno, es decir, un grupo bicicloalquilo en el que un átomo de
carbono se ha sustituido por un átomo de nitrógeno. A menos que se
defina de otra manera, tales grupos azabicicloalquilo contienen
típicamente de 5 a 10 átomos de carbono. Grupos azabicicloalquilo
representativos incluyen
2-azabiciclo[2.2.1]heptilo,
7-azabiciclo[2.2.1]heptilo,
1-azabiciclo[2.2.2]octilo,
2-azabiciclo[2.2.2]octilo,
9-azabiciclo[4.2.1] nonilo,
3-azabiciclo[3.3.2]decilo,
9-azabiciclo[3.3.2]decilo y similares.
El término "azabicicloalquileno" significa un grupo
azabicicloalquilo divalente.
El término "cicloalquilo" significa un
grupo hidrocarbonado carbocíclico saturado monovalente. A menos que
se defina de otra manera, tales grupos cicloalquilo contienen
típicamente de 3 a 10 átomos de carbono. Grupos cicloalquilo
representativos incluyen, a título de ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El término
"cicloalquileno" significa un grupo cicloalquilo divalente.
El término "halo" significa fluoro, cloro,
bromo y yodo.
El término "heteroarilo" significa un grupo
aromático monovalente que tiene un solo anillo, o dos anillos
condensados, y que contiene en el anillo al menos un heteroátomo
(típicamente 1 a 3 heteroátomos) seleccionados de nitrógeno,
oxígeno o azufre. A menos que se defina de otra manera, tales grupos
heteroarilo contienen típicamente de 5 a 10 átomos totales en el
anillo. Grupos heteroarilo representativos incluyen, a título de
ejemplo, especies monovalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol,
furano, tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina,
pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano,
benzotiofeno, bencimidazol, benztiazol, quinolina, isoquinolina,
quinazolina, quinoxalina y similares, en los que el punto de unión
está en cualquier átomo anular de carbono o nitrógeno disponible. El
término "heteroarileno" significa un grupo heteroarilo
divalente.
El término "heterociclilo" o
"heterocíclico" significa un grupo monovalente saturado o
insaturado (no aromático) que tiene un solo anillo, o múltiples
anillos condensados, y que contiene en el anillo al menos un
heteroátomo (típicamente 1 a 3 heteroátomos) seleccionados de
nitrógeno, oxígeno o azufre. A menos que se defina de otra manera,
tales grupos heterocíclicos contienen típicamente de 2 a 9 átomos de
carbono anulares en total. Los grupos heterocíclicos
representativos incluyen, a título de ejemplo, especies monovalentes
de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina,
1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina,
3-pirrolina y similares, en los que el punto de
unión está en cualquier átomo anular de carbono o nitrógeno
disponible. El término "heterocicleno" significa un grupo
heterociclilo y heterocíclico divalente.
La expresión "grupo hidrocarbonado
divalente" significa un grupo hidrocarbonado divalente que está
compuesto principalmente de átomos de carbono e hidrógeno, y que
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos. Tales grupos
hidrocarbonados divalentes pueden ser ramificados o sin ramificar,
saturados o insaturados, acíclicos o cíclicos, alifáticvos o
aromáticos, o sus combinaciones. El grupo hidrocarbonado divalente
puede contener opcionalmente heteroátomos incorporados en la cadena
hidrocarbonada, o como sustituyentes unidos a la cadena
hidrocarbonada.
Cuando se desea un número específico de átomos
de carbono para un término concreto usado en la presente memoria, el
número de átomos de carbono se muestra entre paréntesis después del
término. Por ejemplo, el término "alquilo
(C1-4)" significa un grupo alquilo que tiene de 1
a 4 átomos de carbono.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" significa una sal que es aceptable para la
administración a un paciente, tal como un mamífero (por ejemplo,
sales que tienen seguridad aceptable para el mamífero para un
régimen de dosificación dado). Tales sales pueden derivar de bases
inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, y de ácidos
inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales
derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables
incluyen sales de amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, de litio,
magnesio, mangánica, manganosa, de potasio, sodio, cinc y
similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio,
calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases
orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aminas
primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas,
aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como
arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas
de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Las sales
derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen acético,
ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico,
etanosulfónico, edisílico, fumárico, gentísico, glucónico,
glucurónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico,
isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico,
metanosulfónico, múcico, naftalenosulfónico,
naftaleno-1,5-disulfónico,
naftaleno-2,6-disulfónico,
nicotínico, nítrico, orótico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico,
xinafoico y similares. Se prefieren particularmente los ácidos
cítrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, maleico,
naftaleno-1,5-disulfónico,
fosfórico, sulfúrico y tartárico.
La expresión "sal de los mismos" significa
un compuesto formado cuando el hidrógeno de un ácido se sustituye
por un catión, tal como un catión metálico o un catión orgánico y
similares. Preferentemente, la sal es una sal farmacéuticamente
aceptable, aunque esto no es necesario para sales de compuestos
intermedios que no están destinadas a ser administradas a un
paciente.
El término "solvato" significa un complejo
o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es decir,
un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y una o más moléculas de un disolvente. Tales solvatos son
típicamente sólidos cristalinos que tienen una relación molar
sustancialmente fija de soluto y disolvente. Disolventes
representativos incluyen, a título de ejemplo, agua, metanol,
etanol, isopropanol, ácido acético y similares. Cuando el
disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato.
Debe apreciarse que la expresión "o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero de los
mismos" pretende incluir todas las permutaciones de sales,
solvatos y estereoisómeros, tales como un solvato de una sal
farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero de un compuesto de
la presente invención.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" significa una cantidad suficiente para efectuar el
tratamiento cuando se administra a un paciente que necesite de
tratamiento.
El término "tratar" o "tratamiento",
tal como se usa en la presente memoria, significa tratar o el
tratamiento de una enfermedad o afección (tal como COPD) en un
paciente, tal como un mamífero (particularmente un ser humano), que
incluye:
- a)
- impedir que ocurra la enfermedad o afección, es decir, tratamiento profiláctico de un paciente;
- b)
- mejorar la enfermedad o afección, es decir, eliminar o producir la regresión de la enfermedad o de la afección en un paciente;
- c)
- suprimir la enfermedad o afección, es decir, disminuir o interrumpir el desarrollo de la enfermedad o afección en un paciente; o
- d)
- aliviar los síntomas de la enfermedad o afección en un paciente.
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La expresión "grupo saliente" significa un
grupo funcional o un átomo que puede ser desplazado por otro grupo
funcional o átomo en una reacción de sustitución, tal como una
reacción de sustitución nucleófila. A título de ejemplo, grupos
salientes representativos incluyen los grupos cloro, bromo y yodo;
grupos éster sulfónico, tales como mesilato, tosilato, brosilato,
nosilato y similares; y grupos aciloxi, tales como acetoxi,
trifluoroacetoxi y similares.
La expresión "derivados protegidos de los
mismos" significa un derivado del compuesto especificado en el
que uno o más grupos funcionales del compuesto están protegidos de
reacciones no deseadas con un grupo protector o de bloqueo. Los
grupos funcionales que se pueden proteger incluyen, a título de
ejemplo, grupos ácido carboxílico, grupos amino, grupos hidroxilo,
grupos tiol, grupos carbonilo y similares. Grupos protectores
representativos para los ácidos carboxílicos incluyen ésteres (tal
como un éster p-metoxibencílico), amidas e hidrazidas; para
grupos amino, carbamatos (tal como terc-butoxicarbonilo) y
amidas; para grupos hidroxilo, éteres y ésteres; para grupos tiol,
tioéteres y tioésteres, para grupos carbonilo, acetales y cetales; y
similares. Tales grupos protectores son bien conocidos por los
expertos en la materia, y se describen, por ejemplo, en T. W.
Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera
edición, Wiley, Nueva York, 1999, y referencias citadas allí.
La expresión "grupo protector de amino"
significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no
deseadas en un grupo amino. Los grupos protectores de amino
representativos incluyen, pero no se limitan a,
terc-butoxicarbonilo (BOC), tritilo (Tr), benciloxicarbonilo
(Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo,
trimetilsililo (TMS), terc-butildimetilsililo (TBS) y
similares.
La expresión "grupo protector de carboxi"
significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no
deseadas en un grupo carboxi. Grupos protectores de carboxi
representativos incluyen, pero no se limitan a, ésteres, tales como
metilo, etilo, terc-butilo, bencilo (Bn),
p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo
(Fm), trimetilsililo (TMS), terc-butildimetilsililo (TBS),
difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y similares.
La expresión "grupo protector de hidroxilo"
significa un grupo protector adecuado para prevenir las reacciones
no deseadas en un grupo hidroxilo. Los grupos protectores de
hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a, grupos
sililo, que incluyen trialquilsililo (C1-6), tal
como trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES),
terc-butildimetilsililo (TBS) y similares; ésteres (grupos
acilo), que incluyen grupos alcanoilo (C1-6), tales
como formilo, acetilo y similares; grupos arilmetilo, tales como
bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB),
9-fluorenilmetilo (Fm), difenilmetilo (benzhidrilo,
DPM) y similares. Adicionalmente, dos grupos hidroxilo se pueden
proteger también como un grupo alquilideno, tal como
prop-2-ilidina, formada, por
ejemplo, por reacción con una cetona, tal como acetona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente
disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos
generales, o usando otra información fácilmente disponible para los
expertos ordinarios en la materia. Aunque aquí se puede mostrar o
describir una forma de realización particular de la presente
invención, los expertos en la materia reconocerán que todas las
formas de realización o aspectos de la presente invención se pueden
preparar usando los métodos descritos aquí o usando otros métodos,
reactivos y materiales de partida conocidos por los expertos en la
materia. Se apreciará también que cuando se dan condiciones del
procedimiento típicas o preferidas (es decir, temperaturas de
reacción, tiempos, relaciones molares de agentes reaccionantes,
disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras
condiciones del procedimiento, a menos que se indique de otra
manera. Aunque las condiciones de reacción óptimas pueden variar
dependiendo de los agentes reaccionantes o disolventes particulares
usados, tales condiciones se pueden determinar fácilmente por un
experto normal en la técnica mediante procedimientos de optimización
normales.
Adicionalmente, como resultará evidente para los
expertos en la materia, pueden ser necesarios o deseados grupos
protectores convencionales para impedir que determinados grupos
funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo
protector adecuado para un grupo funcional determinado, así como las
condiciones adecuadas para la protección y desprotección de tales
grupos funcionales, son bien conocidas en la técnica. Si se desea,
se pueden usar otros grupos protectores distintos de los ilustrados
en los procedimientos descritos en la presente memoria. Por
ejemplo, en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic
Synthesis, tercera edición, Wiley, Nueva York, 1999, y las
referencias citadas allí, se describen numerosos grupos protectores,
y su introducción y eliminación.
A título ilustrativo, los compuestos de la
presente invención se pueden preparar mediante un procedimiento que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
1:
o una sal del mismo; con un
compuesto de fórmula
2:
en la que X^{1} representa un
grupo saliente, R^{6a} representa hidrógeno u OP^{1}, y P^{1}
y P^{2} representan cada uno independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de
hidroxilo;
\newpage
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
3:
o una sal del mismo; con un
compuesto de fórmula
4:
en la que X^{2} representa un
grupo saliente, R^{6b} representa hidrógeno u OP^{3}, y P^{3}
y P^{4} representan cada uno independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de
hidroxilo;
(c) acoplar un compuesto de fórmula 5:
con un compuesto de fórmula
6:
en la que X^{Qa} y X^{Qb}
representan cada uno independientemente grupos funcionales que se
acoplan para formar un grupo Q, P^{5a} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de amino, R^{6c} representa
hidrógeno u OP^{5b}, y P^{5b} y P^{6} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector de
hidroxilo;
(d) para un compuesto de fórmula I en la que
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula 7a o 7b:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un hidrato de los mismos (por
ejemplo, un glioxal), en presencia de un agente reductor, en las que
P^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de
hidroxilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1
con un compuesto de fórmula 8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un hidrato del mismo, en
presencia de un agente reductor, en la que R^{6d} representa
hidrógeno u OP^{8}, P^{8} y P^{9} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector de
hidroxilo, P^{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de amino, y R^{4'} representa un resto que, junto con el
carbono al que está unido, da un grupo R^{4} al terminar la
reacción;
\vskip1.000000\baselineskip
(f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
9:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que X^{3} representa un
grupo saliente, con un compuesto de fórmula
10:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6e} representa
hidrógeno u OP^{11}, P^{11} y P^{12} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector de
hidroxilo, y P^{13} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de amino;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
11:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un hidrato del mismo; en la que
R^{4'} representa un resto que, junto con el carbono al que está
unido, da un grupo R^{4} al terminar la reacción; con un compuesto
de fórmula 10 en presencia de un agente reductor; y
después
eliminar cualquier grupo protector
P^{1}, P^{2}, P^{3}, P^{4}, P^{5a}, P^{5b}, P^{6},
P^{7}, P^{8}, P^{9}, P^{10}, P^{11}, P^{12} o P^{13},
para proporcionar un compuesto de fórmula I; y opcionalmente, formar
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Generalmente, si en los procedimientos descritos
anteriormente se usa una sal de uno de los materiales de partida,
tal como una sal de adición de ácidos, la sal se neutraliza
típicamente antes o durante el proceso de la reacción. Esta reacción
de neutralización se logra típicamente poniendo en contacto la sal
con un equivalente molar de una base por cada equivalente molar de
sal de adición de ácidos.
En el proceso (a), es decir, la reacción entre
los compuestos de fórmula 1 y 2, el grupo saliente representado por
X^{1} puede ser, por ejemplo, halo, tal como cloro, bromo o yodo,
o un grupo éster sulfónico, tal como mesilato o tosilato. Los
grupos P^{1} y P^{2} pueden ser, por ejemplo, trimetilsililo y
bencilo, respectivamente. Esta reacción se lleva a cabo típicamente
en un diluyente inerte, tal como acetonitrilo, en presencia de una
base. Por ejemplo, esta reacción se puede llevar a cabo en presencia
de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina.
Generalmente, esta reacción se lleva a cabo a una temperatura en el
intervalo de 0ºC a 100ºC, hasta que la reacción está
sustancialmente terminada. El producto de reacción se aísla entonces
usando procedimientos convencionales, tales como extracción,
recristalización, cromatografía y similares.
Los compuestos de fórmula 1 son generalmente
conocidos en la técnica, o se pueden preparar a partir de materiales
de partida y reactivos comercialmente disponibles usando
procedimientos bien conocidos. Por ejemplo, los compuestos de
fórmula 1 se pueden preparar desprotegiendo un compuesto de fórmula
12:
en la que P^{14} representa un
grupo protector de amino, tal como un grupo bencilo. A título de
ilustración, un grupo bencilo se puede eliminar fácilmente mediante
reducción, usando, por ejemplo, hidrógeno o formiato de amonio y un
catalizador de un metal del Grupo VIII, tal como paladio sobre
carbón. Cuando W representa NW^{a}, la reacción de hidrogenación
se lleva a cabo convenientemente usando el catalizador de Pearlman
(es decir,
Pd(OH)_{2}).
Los compuestos de fórmula 12 se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de isocinato de fórmula 13:
con un compuesto de fórmula
14:
Los compuestos de fórmula 2 se pueden preparar
mediante diversos procedimientos descritos en la presente memoria, o
mediante procedimientos que son bien conocidos por los expertos en
la materia. A este respecto, la preparación de compuestos
relacionados se describe en las patentes US nº 5.648.370; nº
5.763.465; nº 5.846.989; nº 5.929.100; nº 5.973.167; nº 5.977.384;
nº 6.008.365; y nº 6.080.869; en las publicaciones de patentes
internacionales n^{os} WO 92/08708; WO 93/23385; WO 93/24473; WO
97/10227; WO 97/23470; WO 99/09018; WO 00/50413 y WO 2004/016601
A1; y en Weistock et al, J. Med. Cham. 1987, 30,
1166-1176. A título ilustrativo, el grupo hidroxilo
de un compuesto de fórmula 23 a continuación se puede convertir
fácilmente en un grupo saliente usando reactivos y procedimientos
bien conocidos. Por ejemplo, un grupo hidroxilo se puede convertir
en un grupo halo usando un haluro de ácido inorgánico, tal como
cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo,
oxicloruro de fósforo y similares, o un halogenuro de ácido, tal
como bromuro de hidrógeno.
En el proceso (b), es decir, la reacción de un
compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula 4, el grupo
saliente representado por X^{2} puede ser, por ejemplo, halo, tal
como cloro, bromo o yodo, o un grupo éster sulfónico, tal como
mesilato o tosilato. Los grupos P^{3} y P^{4} pueden ser, por
ejemplo, terc-butildimetilsililo, y bencilo o metilo,
respectivamente. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en
presencia de una base, tal como bicarbonato de sodio, y un yoduro
de metal alcalino, tal como yoduro de sodio. Generalmente, esta
reacción se lleva a cabo en un diluyente inerte, tal como
tetrahidrofurano, a una temperatura que oscila desde 25ºC a 100ºC,
hasta que la reacción está sustancialmente terminada. El producto de
reacción se aísla entonces usando procedimientos convencionales,
tales como extracción, recristalización, cromatografía y
similares.
Los compuestos de fórmula 3 se pueden preparar
desprotegiendo un compuesto de fórmula 15:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que uno o ambos de P^{15} y
P^{16} representan independientemente un grupo protector, tal como
terc-butoxicarbonilo, y el resto representa un átomo de
hidrógeno. Por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo se
puede eliminar tratando el compuesto protegido con ácido
trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula 15 se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1 con un compuesto de
fórmula 16:
16X^{3}-R^{4}-NP^{15}P^{16}
en la que X^{3} representa un
grupo saliente tal como halo, tal como cloro, bromo o yodo, o un
grupo éster sulfónico, tal como mesilato o tosilato. Esta reacción
se lleva a cabo típicamente poniendo en contacto un compuesto de
fórmula 1 con un compuesto de fórmula 16 en un diluyente inerte, tal
como acetonitrilo, DMF, o sus mezclas, a una temperatura que oscila
desde alrededor de 0ºC hasta alrededor de 100ºC, hasta que la
reacción está sustancialmente
terminada.
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, los compuestos de fórmula 3 se
pueden obtener mediante aminación reductora de un compuesto de
fórmula 11. La aminación reductora se puede llevar a cabo haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula 11 con, por ejemplo, bencilamina
en presencia de paladio sobre carbón.
Los compuestos de fórmula 11 se pueden preparar
oxidando el alcohol correspondiente de fórmula 17:
\vskip1.000000\baselineskip
usando un agente oxidante adecuado,
tal como el complejo de trióxido de azufre/piridina y
dimetilsulfóxido. Esta reacción de oxidación se lleva a cabo
típicamente en un diluyente inerte, tal como diclorometano, en
presencia de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina, a
una temperatura que oscila desde alrededor de -20ºC hasta alrededor
de
25ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula 17 se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1 con un compuesto de
fórmula 18:
18X^{4}-R^{4}-OH
en la que X^{4} representa un
grupo saliente tal como halo, tal como cloro, bromo o yodo, o un
grupo éster sulfónico, tal como mesilato o
tosilato.
\newpage
Los compuestos de fórmula 4, en la que R^{6b}
representa OP^{3}, se pueden preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula 19:
con un agente reductor, tal como
borano, y, si es necesario, desprotegiendo entonces el grupo
hidroxilo resultante. Si se desea, tal reducción se puede llevar a
cabo en presencia de un catalizador quiral, para proporcionar
compuestos de fórmula 4 en forma quiral. Por ejemplo, los compuestos
de fórmula 19 se pueden reducir en presencia de un catalizador
quiral formado a partir de
(R)-(+)-\alpha,\alpha-difenil-2-pirrolidinmetanol
y trimetilboroxina; o, como alternativa, a partir de
(S)-(-)-\alpha,\alpha-difenil-2-pirrolidinmetanol
y trimetilboroxina. El grupo hidroxilo resultante se puede proteger
entonces con un grupo protector de hidroxilo, P^{3}, mediante
reacción con, por ejemplo, trifluorometanosulfonato de
terc-butildimetilsililo.
Los compuestos de fórmula 19, en la que X^{2}
representa un átomo de bromo, se pueden preparar haciendo reaccionar
un compuesto de fórmula 20:
con bromo en presencia de un ácido
de Lewis, tal como trifluoruro de boro-eterato de
dietilo. Los compuestos de fórmula 20 son bien conocidos en la
técnica, o se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos
usando materiales de partida y reactivos comercialmente
disponibles.
Haciendo referencia al proceso (c), es decir, la
reacción de un compuesto de fórmula 5 con un compuesto de fórmula
6, se apreciará que los grupos X^{Qa} y X^{Qb} se deberían de
seleccionar para dar el grupo Q deseado al terminar la reacción.
Por ejemplo, cuando el grupo Q deseado es un grupo amida, es decir,
-N(Q^{a})C(O)- o
-C(O)N(Q^{b}), uno de X^{Qa} y X^{Qb}
puede ser un grupo amina (es decir, -NHQ^{a} o -NHQ^{b}) y el
otro puede ser un grupo carboxilo (es decir, -COOH) o un derivado
reactivo del mismo (tal como haluro de acilo, tal como un cloruro
de acilo o bromuro de acilo). Los grupos P^{5a}, P^{5b} y
P^{6} pueden ser, por ejemplo, bencilo, trimetilsililo, y bencilo
o metilo, respectivamente. Cuando Q es un grupo amida, la reacción
se puede llevar a cabo en condiciones de acoplamiento de amidas
convencionales. De forma similar, cuando el grupo Q deseado es una
sulfonamida, es decir,
-N(Q^{c})S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}N(Q^{d})-, uno de X^{Qa} y
X^{Qb} puede ser un grupo amina, -NHQ^{c} o -NHQ^{d}, y el
otro puede ser un grupo haluro de sulfonilo (tal como cloruro de
sulfonilo o bromuro de sulfonilo).
Los compuestos de fórmula 5 se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1 con un compuesto de
fórmula 21:
21X^{5}-(R^{4a})_{d}-(A^{1})_{e}-(R^{4b})_{f}-X^{Qa'}
en la que X^{5} representa un
grupo saliente, incluyendo halo, tal como cloro, bromo o yodo, y un
grupo éster sulfónico, tal como mesilato o tosilato; y X^{Qa'}
representa X^{Qa}, tal como un grupo carboxilo o un grupo amino
NHQ^{a}, o un derivado protegido del mismo, tal como un grupo
alcoxi (C1-6)-carbonilamino o un
grupo terc-butoxicarbonilamino. Esta reacción se lleva a cabo
típicamente mediante un método análogo al usado para preparar
compuestos de fórmula 3, seguido de la eliminación de cualquier
grupo protector en
X^{Qa'}.
Los compuestos de fórmula 6 se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 10 con un compuesto de
fórmula 22:
22X^{Qb'}-(R^{4c})_{g}-(A^{2})_{h}-(R^{4d})_{i}-X^{6}
en la que X^{6} representa un
grupo saliente, incluyendo halo, tal como cloro, bromo o yodo, y un
grupo éster sulfónico, tal como mesilato o tosilato; en la que
X^{Qb'} representa X^{Qb}, tal como un grupo carboxilo o un
grupo amino NHQ^{b}, o un derivado protegido del mismo, tal como
un grupo alcoxi (C1-6)-carbonilo o
un grupo terc-butoxicarbonilamino. Esta reacción se lleva a
cabo típicamente mediante un método análogo al usado para preparar
compuestos de fórmula 3, seguido de la eliminación de cualquier
grupo protector en
X^{Qb'}.
Haciendo referencia al proceso (d), es decir, la
reacción de un compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula
7a o 7b, en esta reacción se puede usar cualquier agente reductor
adecuado. Por lo tanto, el agente reductor puede ser hidrógeno en
presencia de un catalizador de un metal del Grupo VIII, tal como
paladio sobre carbón; o un reactivo de hidruro metálico, tal como
triacetoxiborohidruro de sodio. El grupo P^{7} puede ser, por
ejemplo, bencilo o metilo. Esta reacción se lleva a cabo típicamente
en un diluyente inerte y un disolvente prótico, tal como una mezcla
de dicloroetano y metanol, a una temperatura en el intervalo de 0ºC
a 100ºC, hasta que la reacción está sustancialmente terminada.
Los compuestos de fórmula 7a o 7b, en forma de
un hidrato, se pueden preparar mediante procedimientos
convencionales. Por ejemplo, un compuesto de fórmula 7a se puede
preparar dibromando un compuesto de fórmula 20, e hidrolizando
entonces el dibromuro resultante para formar un glioxal o un hidrato
del mismo. Por ejemplo, un compuesto de fórmula 20 se puede hacer
reaccionar con bromuro de hidrógeno, y después se puede hidrolizar
con agua para formar el hidrato de glioxal correspondiente. Los
compuestos de fórmula 7b se pueden preparar, por ejemplo, mediante
oxidación del alcohol correspondiente, o mediante reducción del
nitrilo o ácido carboxílico o éster correspondiente, usando
reactivos y procedimientos convencionales.
Haciendo referencia al proceso (e), es decir, la
reacción de un compuesto de fórmula 1 con un compuesto de fórmula 8,
en esta reacción se puede usar cualquier agente reductor adecuado.
Por ejemplo, el agente reductor puede ser hidrógeno en presencia de
un catalizador de un metal del Grupo VIII, tal como paladio sobre
carbón; o un reactivo de hidruro metálico, tal como
triacetoxiborohidruro de sodio. Los grupos P^{8}, P^{9} y
P^{10} pueden ser, por ejemplo, trimetilsililo, bencilo o metilo,
y bencilo, respectivamente. Típicamente, esta reacción de reducción
se lleva a cabo en un diluyente inerte y un disolvente prótico, tal
como dicloroetano y metanol, a una temperatura en el intervalo de
0ºC a 100ºC, hasta que la reacción está sustancialmente
terminada.
Los compuestos de fórmula 8 se pueden preparar
oxidando un compuesto de fórmula 23:
\vskip1.000000\baselineskip
usando cualquier agente oxidante
adecuado, tal como el complejo de trióxido de azufre/piridina y
dimetilsulfóxido. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en
presencia de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina, a
una temperatura en el intervalo de alrededor de -20ºC a alrededor de
25ºC, hasta que la oxidación está sustancialmente
terminada.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula 23 se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 10 (en la que P^{10} =
P^{13}, P^{9} = P^{12}, y R^{6d} = R^{6e}) con un
compuesto de fórmula 24:
24HO-R^{4}-X^{7}
en la que X^{7} representa un
grupo saliente, incluyendo halo, tal como cloro, bromo o yodo, y un
grupo éster sulfónico, tal como mesilato o
tosilato.
\vskip1.000000\baselineskip
Haciendo referencia al proceso (f), es decir, la
reacción de un compuesto de fórmula 9 con un compuesto de fórmula
10, el grupo saliente representado por X^{3} puede ser, por
ejemplo, halo, tal como cloro, bromo o yodo, o un grupo éster
sulfónico, tal como mesilato o tosilato. Los grupos P^{11},
P^{12} y P^{13} pueden ser, por ejemplo, trimetilsililo, bencilo
o metilo, y bencilo, respectivamente. Esta reacción se lleva a cabo
típicamente en un diluyente inerte, tal como acetonitrilo, en
presencia de una base adecuada. Por ejemplo, esta reacción se lleva
a cabo en presencia de una amina terciaria, tal como
diisopropiletilamina. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo a
una temperatura en el intervalo de 0ºC a 100ºC, hasta que la
reacción está sustancialmente terminada.
Los compuestos de fórmula 9 se pueden preparar
mediante etapas análogas a aquellas de los métodos (a) a (e) aquí,
partiendo de un compuesto de fórmula 1. Adicionalmente, los
compuestos de fórmula 10 se pueden preparar a partir de compuestos
de fórmula 4 mediante reacción con una amina de fórmula
P^{13}NH_{2}.
Haciendo referencia al proceso (g), es decir, la
reacción de un compuesto de fórmula 11 con un compuesto de fórmula
10, en esta reacción se puede usar cualquier agente reductor
adecuado. Por ejemplo, el agente reductor puede ser hidrógeno en
presencia de un catalizador de un metal del Grupo VIII, tal como
paladio sobre carbón; o un reactivo de hidruro metálico, tal como
triacetoxiborohidruro de sodio. Los grupos P^{11}, P^{12} y
P^{13} pueden ser, por ejemplo, terc-butildimetilsililo,
bencilo y bencilo, respectivamente. Típicamente, esta reacción de
reducción se lleva a cabo en un diluyente inerte y un disolvente
prótico, tal como dicloroetano y metanol, a una temperatura en el
intervalo de 0ºC a 100ºC, hasta que la reacción está sustancialmente
terminada.
Los compuestos de fórmula 11 se pueden preparar
fácilmente mediante oxidación del alcohol correspondiente, o
mediante hidrólisis del acetal correspondiente. En esta reacción se
puede emplear cualquier agente oxidante adecuado para proporcionar
el aldehído, tal como el complejo de trióxido de azufre/piridina y
dimetilsulfóxido. El acetal se puede hidrolizar en condiciones
convencionales, usando un ácido acuoso, para proporcionar el
aldehído.
En una forma de realización particular, algunos
compuestos de fórmula I se preparan mediante un procedimiento que
comprende:
(h) poner en contacto un compuesto de fórmula
25:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un reactivo seleccionado de
tribromuro de boro, tricloruro de boro, ácido bromhídrico y ácido
clorhídrico, para formar un compuesto de fórmula I, o una sal o
estereoisómero del mismo; y, opcionalmente, formar una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
Haciendo referencia al proceso (h), esta
reacción se lleva a cabo típicamente poniendo en contacto el
compuesto de fórmula 25 con un exceso, tal como alrededor de 2 a
alrededor de 6 equivalentes molares, de tribromuro de boro, a una
temperatura que oscila desde alrededor de -30ºC hasta alrededor de
30ºC durante alrededor de 1 a alrededor de 24 horas, o hasta que la
reaction está sustancialmente terminada. El producto de reacción se
aísla entonces usando procedimientos convencionales, tales como
extracción, recristalización, cromatografía y similares. Los
compuestos de fórmula 25 se pueden preparar mediante los métodos
descritos aquí, tal como mediante los procesos (a) a (g).
En los Ejemplos expuestos más abajo se describen
detalles adicionales con respecto a las condiciones de reacción
específicas y otros procedimientos para preparar compuestos
representativos de la presente invención, o intermedios de los
mismos.
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Los compuestos de la presente invención se
administran típicamente a un paciente en forma de una composición o
formulación farmacéutica. Tales composiciones farmacéuticas se
pueden administrar al paciente por cualquier vía de administración
aceptable, incluyendo, pero sin limitarse a, modos de administración
inhalados, orales, nasales, tópicos (incluyendo transdérmicos) y
parenterales.
Se entenderá que en las composiciones
farmacéuticas expuestas aquí se puede usar cualquier forma de los
compuestos de la presente invención (es decir, base libre, sal
farmacéuticamente aceptable, solvato, etc) que sea adecuada para el
modo concreto de administración.
Por consiguiente, en uno de sus aspectos de la
composición, la presente invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de la presente invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, si se desea,
tales composiciones farmacéuticas pueden contener otros agentes
terapéuticos y/o de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contienen típicamente una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de la presente invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Típicamente, tales
composiciones farmacéuticas contendrán desde alrededor de 0,01 hasta
alrededor de 95% en peso del agente activo; incluyendo, desde
alrededor de 0,01 hasta alrededor de 30% en peso; tal como desde
alrededor de 0,01 hasta alrededor de 10% en peso del agente
activo.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención se puede usar cualquier vehículo o excipiente
convencional. La elección de un vehículo o excipiente determinado, o
combinaciones de vehículos o excipientes, dependerá del modo de
administración que se use para tratar a un paciente determinado o
tipo de afección o enfermedad. A este respecto, la preparación de
una composición farmacéutica adecuada para un modo específico de
administración está comprendida dentro del alcance de los expertos
en técnicas farmacéuticas. Adicionalmente, los ingredientes de
tales composiciones están comercialmente disponibles en, por
ejemplo, Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178. A título de
ilustración adicional, en Remington: The Science and Practice of
Pharmacy, 20ª edición, Lippincott Williams & White, Baltimore,
Maryland (2000) y H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage
Forms and Drug Delivery Systems, 7ª edición, Lippincott Williams
& White, Baltimore, Maryland (1999) se describen técnicas de
formulación convencionales.
Ejemplos representativos de materiales que
pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen,
pero no se limitan a, los siguientes: (1) azúcares, tales como
lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de
maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como
carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa;
(4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8)
excipientes, tales como manteca de cacao, y ceras para supositorios;
(9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semillas de
algodón, aceite de cárcamo, aceite de sésamo, aceite de oliva,
aceite de maíz y aceite de haba de soja; (10) glicoles, tales como
propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol,
manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo
y laurato de etilo; (13) agar-agar; (14) agentes
tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de
aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua exenta de pirógenos; (17)
disolución salina isotónica; (18) disolución de Ringer; (19) alcohol
etílico; (20) disoluciones tampón de fosfato; (21) gases
propulsores comprimidos, tales como clorofluorocarbonos
e hidrofluorocarbonos; y (22) otras sustancias no tóxicas compatibles empleadas en composiciones farmacéuticas.
e hidrofluorocarbonos; y (22) otras sustancias no tóxicas compatibles empleadas en composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan típicamente mezclando o combinando a fondo e
íntimamente un compuesto de la invención con un vehículo
farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. Si
es necesario o se desea, la mezcla combinada uniformemente
resultante se puede conformar o cargar entonces en comprimidos,
cápsulas, píldoras, botes, cartuchos, dosificadores y similares,
usando procedimientos y equipo convencionales.
En una forma de realización, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención son adecuadas para la
administración por inhalación. Las composiciones farmacéuticas
adecuadas para la administración por inhalación estarán típicamente
en forma de aerosol o un polvo. Tales composiciones se administran
generalmente usando dispositivos de suministro bien conocidos,
tales como un inhalador nebulizador, un inhalador dosificador de
dosis (MDI), un inhalador de polvo seco (DPI) o un dispositivo de
suministro similar.
En una forma de realización específica de la
presente invención, la composición farmacéutica que comprende el
agente activo se administra por inhalación usando un inhalador
nebulizador. Tales dispositivos nebulizadores producen típicamente
una corriente de aire a gran velocidad que provoca que la
composición farmacéutica que comprende el agente activo se atomice
como una niebla, que es transportada dentro del aparato respiratorio
del paciente. Por consiguiente, cuando se formula para uso en un
inhalador nebulizador, el agente activo se disuelve típicamente en
un vehículo adecuado, para formar una disolución. Como alternativa,
el agente activo se puede micronizar y combinar con un vehículo
adecuado, para formar una suspensión de partículas micronizadas de
tamaño respirable, en las que micronizadas se define típicamente
como que tiene alrededor de 90% o más de las partículas con un
diámetro menor que alrededor de 10 \mum. Los dispositivos
nebulizadores adecuados son suministrados comercialmente, por
ejemplo por PARI GmbH (Starnberg, Alemania). Otros dispositivos
nebulizadores incluyen Respimat (Boehringer Ingelheim) y los dados a
conocer, por ejemplo, en la patente US nº 6.123.068 y en el
documento WO 97/12687.
Una composición farmacéutica representativa para
uso en un inhalador nebulizador comprende una disolución isotónica
acuosa que comprende desde alrededor de 0,05 \mug/ml hasta
alrededor de 10 mg/ml de un compuesto de la presente invención o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del
mismo.
En otra forma de realización específica de la
presente invención, la composición farmacéutica que comprende el
agente activo se administra por inhalación usando un inhalador de
polvo seco. Tales inhaladores de polvo seco administran típicamente
el agente activo en forma de polvo suelto, que se dispersa en una
corriente de aire en el paciente durante la inspiración. Con el fin
de conseguir un polvo suelto, el agente activo se formula
típicamente con un excipiente adecuado, tal como lactosa o
almidón.
Una composición farmacéutica representativa para
uso en un inhalador de polvo seco comprende lactosa anhidra que
tiene un tamaño de partículas comprendido entre aproximadamente 1
\mum y aproximadamente 100 \mum y partículas micronizadas de un
compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato o estereoisómero del mismo.
Tal formulación en polvo seco se puede preparar,
por ejemplo, combinando la lactosa con el agente activo y a
continuación mezclando en seco los componentes. Como alternativa, si
se desea, el agente activo se puede formular sin excipiente. La
composición farmacéutica se carga entones típicamente en un
dispensador de polvo seco, o en cartuchos de inhalación o en
cápsulas para uso con un dispositivo de suministro de polvo
seco.
Ejemplos de dispositivos de suministro de
inhalador de polvo seco incluyen Diskhaler (GlaxoSmithKline,
Research Triangle Park, NC) (véase, por ejemplo, la patente US nº
5.035.237); Diskus (GlaxoSmithKline) (véase, por ejemplo, la
patente US nº 6.378.519); Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, DE)
(véase, por ejemplo, la patente US nº 4.524.769); Rotahaler
(GlaxoSmithKline) (véase, por ejemplo, la patente US nº 4.353.365)
y Handihaler (Boehringer Ingelheim). Más ejemplos de dispositivos
DPI adecuados se describen en la patentes US nº 5.415.162, nº
5.239.993 y nº 5.715.810, y las referencias citadas allí.
Todavía en otra forma de realización específica
de la presente invención, la composición farmacéutica que comprende
el agente activo se administra por inhalación usando un inhalador
dosificador de dosis. Tales inhaladores dosificadores de dosis
descargan típicamente una cantidad medida del agente activo, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, usando un gas propulsor
comprimido. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas
administradas usando un inhalador dosificador de dosis comprenden
típicamente una disolución o suspensión del agente activo en un
propulsor licuado. Se puede emplear cualquier propulsor licuado
adecuado, incluyendo clorofluorocarbonos, tales como CCl_{3}F, e
hidrofluoroalcanos (HFA), tales como
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA
227). Debido a preocupaciones porque los clorofluorocarbonos
afectan a la capa de ozono, se prefieren generalmente las
formulaciones que contienen HFA. Componentes opcionales adicionales
de las formulaciones con HFA incluyen codisolventes, tal como etanol
o pentano, y tensioactivos, tales como trioleato de sorbitán, ácido
oleico, lecitina y glicerina. Véanse, por ejemplo, la patente US nº
5.225.183, el documento EP 0717987 A2, y el documento WO
92/22286.
Una composición farmacéutica representativa para
uso en un inhalador dosificador de dosis comprende desde alrededor
de 0,01% hasta alrededor de 5% en peso de un compuesto de la
presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato
o estereoisómero del mismo; desde alrededor de 0% hasta alrededor de
20% en peso de etanol; y desde alrededor de 0% hasta alrededor de
5% en peso de tensioactivo; siendo el resto un propulsor de HFA.
Tales composiciones se preparan típicamente
añadiendo hidrofluoroalcano enfriado o presurizado a un recipiente
adecuado que contiene el agente activo, etanol (si está presente) y
el tensioactivo (si está presente). Para preparar una suspensión,
el agente activo se microniza y entonces se combina con el
propulsor. La formulación se carga entonces en un bote de aerosol,
que forma una parte de un dispositivo inhalador dosificador de
dosis. Ejemplos de dispositivos inhaladores dosificadores de dosis
desarrollados específicamente para uso con propulsores HFA se
proporcionan en las patentes US nº 6.006.745 y nº 6.143.277. Como
alternativa, una formulación en suspensión se puede preparar
secando por atomización un revestimiento de tensioactivo sobre
partículas micronizadas del agente activo. Véanse, por ejemplo, los
documentos WO 99/53901 y WO 00/61108.
Para otros ejemplos de los procedimientos de
preparación de partículas respirables, y formulaciones y
dispositivos adecuados para dosificación por inhalación, véanse las
patentes US nº 6.268.533, nº 5.983.956, nº 5.874.063 y nº 6.221.398,
y los documentos WO 99/55319 y WO 00/30614.
En otra forma de realización, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención son adecuadas para la
administración oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración oral pueden estar en forma de cápsulas, comprimidos,
píldoras, pastillas, bolsitas, grageas, polvos, gránulos; o como una
disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o
como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite; o
como un elixir o jarabe; y similares; conteniendo cada uno una
cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención
como ingrediente activo.
Cuando se destinan para administración oral en
una forma farmacéutica sólida (es decir, como cápsulas, comprimidos,
píldoras y similares), las composiciones farmacéuticas de la
presente invención comprenderán típicamente un compuesto de la
presente invención como ingrediente activo y uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico o fosfato
dicálcico. Opcional o alternativamente, tales formas farmacéuticas
sólidas pueden comprender también: (1) cargas o extendedores, tales
como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido
silícico; (2) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa,
alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma
arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes
disgregantes, tales como agar-agar, carbonato
cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico,
determinados silicatos y/o carbonato sódico; (5) agentes
retardadores de la disolución, tales como parafina; (6) aceleradores
de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7)
agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y/o monoestearato
de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y/o arcilla
bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato cálcico,
estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato
sódico, y/o mezclas de los mismos; (10) agentes colorantes y (11)
agentes tamponantes.
También pueden estar presentes en las
composiciones farmacéuticas de la presente invención agentes de
liberación, agentes humectantes, agentes de revestimiento, agentes
edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y
antioxidantes. Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente
aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como
ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato sódico,
metabisulfato sódico, sulfito sódico y similares; (2) antioxidantes
solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol
butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de
propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes
quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido
fosfórico y similares. Los agentes de revestimiento para
comprimidos, cápsulas, píldoras y similares incluyen los usados
para revestimientos entéricos, tal como
acetato-ftalato de celulosa (CAP),
acetato-ftalato de polivinilo (PVAP), ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico-éster
de ácido metacrílico, acetato-trimelitato de
celulosa (CAT), carboximetiletilcelulosa (CMEC),
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMCAS) y similares.
Si se desea, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención también se pueden formular para proporcionar
una liberación lenta o controlada del ingrediente activo usando, a
título de ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones
variables; u otras matrices de polímeros, liposomas y/o
microesferas.
Además, las composiciones farmacéuticas de la
presente invención pueden contener opcionalmente agentes
opacificantes, y se pueden formular de modo que liberen el
ingrediente activo sólo, o preferentemente, en una determinada
parte del tubo digestivo, opcionalmente de manera retardada.
Ejemplos de composiciones de incorporación que se pueden usar
incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo
también puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con
uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas farmacéuticas líquidas adecuadas para
administración oral incluyen, a título de ilustración, emulsiones,
microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires
farmacéuticamente aceptables. Tales formas farmacéuticas líquidas
comprenden típicamente el ingrediente activo y un diluyente inerte,
tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes
solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol
isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, aceites (especialmente, aceites
de semilla de algodón, de nuez molida, maíz, germen, oliva, ricino y
sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y
ésteres de ácidos grasos con sorbitán, y mezclas de los mismos. Las
suspensiones, además del ingrediente activo, pueden contener agentes
de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos
etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa
microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita,
agar-agar y goma de tragacanto, y mezclas de los
mismos.
Cuando se destinan para administración oral, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención se envasan
preferentemente en una forma farmacéutica unitaria. La expresión
"forma farmacéutica unitaria" significa una unidad físicamente
discreta adecuada para la dosificación a un paciente, es decir,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de agente
activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, ya sea
solo o en combinación con una o más unidades adicionales. Por
ejemplo, tales formas farmacéuticas unitarias pueden ser cápsulas,
comprimidos, píldoras, y similares.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar por vía transdérmica usando sistemas y
excipientes de suministro transdérmico conocidos. Por ejemplo, un
compuesto de la presente invención se puede mezclar con
potenciadores de la permeación, tales como propilenglicol,
monolaurato de polietilenglicol,
azacicloalcan-2-onas y similares, y
se puede incorporar en un parche o sistema de suministro similar. Si
se desea, en tales composiciones transdérmicas se pueden usar
excipientes adicionales, incluyendo agentes gelificantes,
emulsionantes y tampones.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención también pueden contener otros agentes terapéuticos que se
administran conjuntamente con un compuesto de la presente invención,
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero
del mismo. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la
presente invención pueden comprender además uno o más agentes
terapéuticos seleccionados de otros broncodilatadores (por ejemplo,
inhibidores de PDE_{3}, moduladores de 2b adenosina, y agonistas
del receptor \beta_{2} adrenérgico); agentes antiinflamatorios
(por ejemplo, agentes antiinflamatorios esteroideos, tales como
corticosteroides; agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID)
e inhibidores de PDE_{4}); otros antagonistas del receptor
muscarínico (es decir, agentes anticolinérgicos); agentes
antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos Gram positivos y Gram
negativos, o antivirales); antihistaminas; inhibidores de proteasas;
y bloqueadores aferentes (por ejemplo, agonistas D_{2} y
moduladores de neurocinina). Los otros agentes terapéuticos se
pueden usar en forma de sales farmacéuticamente aceptables o
solvatos. Adicionalmente, si es apropiado, los otros agentes
terapéuticos se pueden usar como estereoisómeros ópticamente
puros.
Los agonistas del receptor \beta_{2}
adrenérgico representativos que se pueden usar en combinación con,
y además de, los compuestos de la presente invención incluyen, pero
no se limitan a, salmeterol, salbutamol, formoterol, salmefanol,
fenoterol, terbutalina, albuterol, isoetarina, metaproterenol,
bitolterol, pirbuterol, levalbuterol y similares, o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros agonistas del
receptor \beta_{2} adrenérgico que se pueden usar en
combinación con los compuestos de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a,
3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}butil)bencenosulfamida
y
3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)heptil]oxi}propil)bencenosulfamida
y compuestos relacionados descritos en el documento WO 02/066422,
publicado el 29 de agosto de 2002;
3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}-butil)fenil]imidazolin-2,4-diona
y compuestos relacionados descritos en el documento WO 02/070490
publicado el 12 de septiembre de 2002;
3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida,
3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida,
3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hi-
droxietil}amino)hexil]oxi}butil)benceno-sulfonamida, N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)-bencenosulfonamida, N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-
hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida, N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formil-
amino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}-butil)bencenosulfonamida y compuestos relacionados descritos en el documento WO 02/076933, publicado el 3 de octubre de 2002; 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol y compuestos relacionados descritos en el documento WO 03/024439, publicado el 27 de marzo de 2003; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cuando se emplea, el agonista \beta_{2}-adrenorreceptor estará presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. Típicamente, el agonista \beta_{2}-adrenorreceptor estará presente en una cantidad suficiente para proporcionar desde alrededor de 0,05 \mug hasta alrededor de 500 \mug por dosis.
droxietil}amino)hexil]oxi}butil)benceno-sulfonamida, N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)-bencenosulfonamida, N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-
hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida, N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formil-
amino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}-butil)bencenosulfonamida y compuestos relacionados descritos en el documento WO 02/076933, publicado el 3 de octubre de 2002; 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol y compuestos relacionados descritos en el documento WO 03/024439, publicado el 27 de marzo de 2003; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cuando se emplea, el agonista \beta_{2}-adrenorreceptor estará presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. Típicamente, el agonista \beta_{2}-adrenorreceptor estará presente en una cantidad suficiente para proporcionar desde alrededor de 0,05 \mug hasta alrededor de 500 \mug por dosis.
Los agentes antiinflamatorios estereoideos
representativos que se pueden usar en combinación con los compuestos
de la presente invención incluyen, pero no se limitan a,
metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de
fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido
6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
éster
S-(2-oxo-tetrahidrofuran-3S-ílico)
del ácido
6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxiandrosta-1,4-dieno-17-carbotioico,
ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster de
17-propionato o el éster de
17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida,
ésteres de mometasona (por ejemplo, el éster de furoato), acetónido
de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida, propionato de
butixocort, RPR-106541, ST-126 y
similares, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Cuando se emplea, el agente antiinflamatorio esteroideo estará
presente en la composición farmacéutica en una cantidad
terapéuticamente eficaz. Típicamente, el agente antiinflamatorio
esteroideo estará presente en una cantidad suficiente para
proporcionar desde alrededor de 0,05 \mug hasta alrededor de 500
\mug por dosis.
Otras combinaciones adecuadas incluyen, por
ejemplo, otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo los NSAID
(tales como cromoglicato sódico; nedocromil sódico; inhibidores de
fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4
o inhibidores de PDE3/PDE4 mixtos); antagonistas de leucotrienos
(por ejemplo, monteleukast); inhibidores de la síntesis de
leucotrienos; inhibidores de iNOS; inhibidores de proteasas, tales
como inhibidores de triptasa y elastasa; antagonistas de
\beta-2 integrina y agonistas o antagonistas del
receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas 2a de adenosina);
antagonistas de citocinas (por ejemplo, antagonistas de quimiocinas
tales como, un anticuerpo interleucina (anticuerpo
anti-IL), específicamente, una terapia con
IL-4, una terapia con IL-13 o una
combinación de los mismos); o inhibidores de la síntesis de
citocinas.
Por ejemplo, los inhibidores representativos de
fosfodiesterasa-4 (PDE4) o inhibidores mixtos de
PDE3/PDE4 que se pueden usar en combinación con los compuestos de
la presente invención incluyen pero no se limitan al ácido
cis
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico,
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona;
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
ácido
cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico
y similares, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros inhibidores de PDE4 o de PDE4/PDE3 mixtos representativos
incluyen AWD-12-281 (elbion);
NCS-613 (INSERM); D-4418
(Chiroscience y Schering-Plough);
Cl-1018 o PD-168787 (Pfizer); los
compuestos de benzodioxol descritos en el documento WO 99/16766
(Kyowa Hakko); K-34 (Kyowa Hakko);
V-11294A (Napp); roflumilast
(Byk-Gulden); compuestos de ftalazinona descritos en
el documento WO 99/47505 (Byk-Gulden); Pumafentrina
(Byk-Gulden, actualmente Altana); arofilina
(Almirall-Prodesfarma); VM554/UM565 (Vernalis);
T-440 (Tanabe Seiyaku); y T2585 (Tanabe
Seiyaku).
Los antagonistas muscarínicos representativos
(es decir, los agentes anticolinérgicos) que se pueden usar en
combinación con, y además de, los compuestos de la presente
invención incluyen, pero no se limitan a, atropina, sulfato de
atropina, óxido de atropina, nitrato de metilatropina, hidrobromuro
de homatropina, hidrobromuro de hiosciamina (d, l),
hidrobromuro de escopolamina, bromuro de ipratropio, bromuro de
oxitropio, bromuro de tiotropio, metantelina, bromuro de
propantelina, bromuro de metil anisotropina, bromuro de clidinio,
copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida, bromuro de
mepenzolato, cloruro de tridihexetilo (Pathilone), metilsulfato de
hexociclio, hidrocloruro de ciclopentolato, tropicamida,
hidrocloruro de trihexifenidilo, pirenzepina, telenzepina,
AF-DX 116 y metoctramina y similares, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos; o, para los compuestos
listados en forma de sal, una sal farmacéuticamente aceptable
alternativa de los mismos.
Las antihistaminas representativas (es decir,
los antagonistas del receptor H_{1}) que se pueden usar en
combinación con los compuestos de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a, etanolaminas, tales como maleato de
carbinoxamina, fumarato de clemastina, hidrocloruro de
difenilhidramina y dimenhidrinato; etilendiaminas, tales como
maleato de pirilamina, hidrocloruro de tripelennamina y citrato de
tripelennamina; alquilaminas, tales como clorfeniramina y
acrivastina; piperazinas, tales como hidrocloruro de hidroxizina,
pamoato de hidroxizina, hidrocloruro de ciclizina, lactato de
ciclizina, hidrocloruro de meclizina e hidrocloruro de cetirizina;
piperidinas, tales como astemizol, hidrocloruro de levocabastina,
loratadina o su análogo descarboetoxi, terfenadina e hidrocloruro
de fexofenadina; hidrocloruro de azelastina; y similares, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos; o, para los compuestos
listados en forma de sal, una sal farmacéuticamente aceptable
alternativa de los mismos.
Las dosis adecuadas para los otros agentes
terapéuticos administrados en combinación con un compuesto de la
invención están comprendidas en el intervalo de alrededor de 0,05
\mug/día y alrededor de 100 mg/día.
Las formulaciones siguientes ilustran
composiciones farmacéuticas representativas de la presente
invención:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
A
Un polvo seco para administración por inhalación
se prepara de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Procedimiento representativo: El compuesto de la invención se microniza y entonces se mezcla con lactosa. Esta mezcla combinada se carga entonces en un cartucho de inhalación de gelatina. Los contenidos del cartucho se administran usando un inhalador de polvo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
B
Se prepara una formulación en polvo seco para
uso en un dispositivo de inhalación de polvo seco de la manera
siguiente:
- \quad
- Procedimiento representativo: Se prepara una composición farmacéutica que tiene una relación de formulación en volumen del compuesto micronizado de la invención a lactosa de 1:200. La composición se envasa en un dispositivo para inhalación de polvo seco capaz de suministrar entre alrededor de 10 \mug y alrededor de 100 \mug del compuesto de la invención por dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
C
Se prepara un polvo seco para administración por
inhalación en un inhalador dosificador de dosis de la manera
siguiente:
- \quad
- Procedimiento representativo: Una suspensión que contiene 5% en peso de un compuesto de la invención y 0,1% en peso de lecitina se prepara dispersando 10 g del compuesto de la invención en forma de partículas micronizadas con un tamaño medio menor que 10 \mum en una disolución formada a partir de 0,2 g de lecitina disuelta en 200 ml de agua desmineralizada. La suspensión se seca por atomización, y el material resultante se microniza en partículas con un diámetro medio menor que 1,5 \mum. Las partículas se cargan en cartuchos con 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
D
Se prepara una composición farmacéutica para uso
en un inhalador dosificador de dosis de la manera siguiente:
- \quad
- Procedimiento representativo: Una suspensión que contiene 5% de compuesto de la invención, 0,5% de lecitina y 0,5% de trehalosa se prepara dispersando 5 g del ingrediente activo en forma de partículas micronizadas con un tamaño medio menor que 10 \mum en una disolución coloidal formada a partir de 0,5 g de trehalosa y 0,5 g de lecitina disuelta en 100 ml de agua desmineralizada. La suspensión se seca por atomización, y el material resultante se microniza en partículas que tienen un diámetro medio menor que 1,5 \mum. Las partículas se cargan en botes con 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado.
\newpage
Ejemplo de formulación
E
Se prepara una composición farmacéutica para uso
en un inhalador nebulizador de la manera siguiente:
- \quad
- Procedimiento representativo: Una formulación acuosa en aerosol para uso en un nebulizador se prepara disolviendo 0,1 mg del compuesto de la invención en 1 ml de una disolución de cloruro sódico al 0,9% acidificada con ácido cítrico. La mezcla se agita y se somete a ultrasonidos hasta que se disuelve el ingrediente activo. El pH de la disolución se ajusta hasta un valor comprendido en el intervalo entre 3 y 8 mediante adición lenta de NaOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
F
Se preparan cápsulas de gelatina duras para
administración oral de la manera siguiente:
- \quad
- Procedimiento representativo: Los ingredientes se mezclan a conciencia y a continuación se cargan en una cápsula de gelatina dura (460 mg de composición por cápsula).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
G
Se prepara una suspensión para administración
oral de la manera siguiente:
- \quad
- Procedimiento representativo: Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión que contiene 100 mg de ingrediente activo por 10 ml de suspensión.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
H
Se prepara una formulación inyectable de la
manera siguiente:
- \quad
- Procedimiento representativo: Los ingredientes anteriores se mezclan, y el pH se ajusta hasta 4 \pm 0,5 usando HCl 0,5 N o NaOH 0,5 N.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención poseen
actividad tanto agonista del receptor \beta_{2} adrenérgico
como antagonista del receptor muscarínico, y por lo tanto es de
esperar que tales compuestos sean útiles para tratar afecciones
mediadas por receptores \beta_{2} adrenérgicos o receptores
muscarínicos, es decir, afecciones que mejoran mediante tratamiento
con un agonista del receptor \beta_{2} adrenérgico o un
antagonista del receptor muscarínico. Tales afecciones incluyen, a
título de ejemplo, trastornos o enfermedades pulmonares asociadas
con la obstrucción reversible de las vías respiratorias, tales como
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (por ejemplo, bronquitis
crónica y jadeante, y enfisema), asma, fibrosis pulmonar, y
similares. Otras afecciones que se pueden tratar incluyen parto
prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva,
enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades inflamatorias,
alérgicas, soriásicas y proliferativas de la piel), afecciones en
las que es deseable una reducción de la acidez péptica (por ejemplo,
ulceración péptica o gástrica) y amiotrofia.
En consecuencia, en una forma de realización, la
presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno
pulmonar, comprendiendo el método administrar a un paciente que
necesite de tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato o estereoisómero del mismo. Cuando se usan para
tratar un trastorno pulmonar, los compuestos de la presente
invención se administrarán típicamente mediante inhalación en
múltiples dosis por día, en una única dosis diaria, o en una única
dosis semanal. Generalmente, la dosis para tratar un trastorno
pulmonar oscilará desde alrededor de 10 \mug/día hasta alrededor
de 200 \mug/día.
Cuando se administran mediante inhalación, los
compuestos de la presente invención tienen típicamente el efecto de
proporcionar broncodilatación. En consecuencia, en otro de sus
aspectos del método, la presente invención se refiere a un método
para producir broncodilatación en un paciente, comprendiendo el
método administrar a un paciente que requiera broncodilatación una
cantidad productora de broncodilatación de un compuesto de la
presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o
estereoisómero del mismo. Generalmente, la dosis para proporcionar
broncodilatación oscilará desde alrededor de 10 \mug/día hasta
alrededor de 200 \mug/día.
En una forma de realización, la presente
invención se refiere a un método para tratar enfermedad pulmonar
obstructiva crónica o asma, comprendiendo el método administrar a un
paciente que necesite de tratamiento una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo.
Cuando se usan para tratar una COPD o asma, los compuestos de la
presente invención se administrarán típicamente mediante inhalación
en múltiples dosis por día, o en una única dosis diaria.
Generalmente, la dosis para tratar COPD o asma oscilará desde
alrededor de 10 \mug/día hasta alrededor de 200 \mug/día.
Como se usa aquí, COPD incluye bronquitis
obstructiva crónica y enfisema (véase, por ejemplo, Barnes, Chronic
Obstructive Pulmonary Disease, N Engl J Med 2000:
343:269-78).
Cuando se usan para tratar un trastorno
pulmonar, los compuestos de la presente invención se administran
opcionalmente en combinación con otros agentes terapéuticos. En
particular, combinando los compuestos de la presente invención con
un agente antiinflamatorio esteroideo (por ejemplo un
corticosteroide), las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden proporcionar una terapia triple, es decir,
actividad agonista del receptor \beta_{2} adrenérgico,
antagonista del receptor muscarínico y antiinflamatoria, usando sólo
dos componentes activos. Puesto que las composiciones farmacéuticas
que contienen dos componentes activos son típicamente más fáciles
de formular en comparación con composiciones que contienen tres
componentes activos, tales composiciones de dos componentes
proporcionan una ventaja significativa con respecto a composiciones
que contienen tres componentes activos. En consecuencia, en una
forma de realización particular, las composiciones farmacéuticas y
métodos de la presente invención comprenden además una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agente antiinflamatorio
esteroideo.
Los compuestos de la presente invención muestran
actividad tanto antagonista del receptor muscarínico como agonista
del receptor \beta_{2} adrenérgico. En consecuencia, entre otras
propiedades, compuestos de particular interés son aquellos que
demuestran un valor de la constante inhibidora K_{i} para la unión
en el receptor muscarínico M_{3} y un valor de EC_{50} para la
actividad agonista del receptor \beta_{2} adrenérgico menor que
alrededor de 100 nM, particularmente menor que 10 nM. Entre estos
compuestos, los compuestos de especial interés incluyen aquellos
que tienen actividad muscarínica, expresada en términos de la
constante inhibidora K_{i} para la unión en el receptor
muscarínico M_{3}, que es aproximadamente igual a la actividad
agonista \beta_{2} adrenérgica de los compuestos, expresada en
términos de la concentración eficaz semimáxima EC_{50}, según se
determina en los ensayos in vitro descritos aquí, o en
ensayos similares. Por ejemplo, compuestos de particular interés
son aquellos que tienen una relación de la constante inhibidora
K_{i} para el receptor muscarínico M_{3} a la EC_{50} para el
receptor \beta_{2} adrenérgico que oscila desde alrededor de
30:1 hasta alrededor de 1:30, incluyendo alrededor de 20:1 a
alrededor de 1:20, tal como alrededor de 10:1 a alrededor de
1:10.
Puesto que los compuestos de la presente
invención poseen tanto actividad agonista \beta_{2} adrenérgica
como actividad antagonista del receptor muscarínico, tales
compuestos son útiles también como herramientas de búsqueda para
investigar o estudiar sistemas biológicos o muestras que tengan
receptores \beta_{2} adrenérgicos o receptores muscarínicos, o
combinaciones de los mismos, o para descubrir nuevos compuestos que
tengan tanto actividad agonista \beta_{2} adrenérgica como
actividad antagonista del receptor muscarínico. Tales sistemas
biológicos o muestras pueden comprender receptores \beta_{2}
adrenérgicos y/o receptores muscarínicos. En tales estudios se
puede emplear cualquier sistema biológico o muestra adecuada que
tenga receptores \beta_{2} adrenérgicos y/o muscarínicos,
estudios los cuales se pueden llevar a cabo in vitro o in
vivo. Los sistemas biológicos o muestras representativos,
adecuados para tales estudios, incluyen, pero no se limitan a,
células, extractos celulares, membranas plasmáticas, muestras de
tejidos, mamíferos (tales como ratones, ratas, cobayas, conejos,
perros, cerdos, etc.), y similares.
En esta forma de realización, un sistema
biológico o muestra que comprende un receptor \beta_{2}
adrenérgico o un receptor muscarínico, o una combinación de los
mismos, se pone en contacto con una cantidad agonista del receptor
\beta_{2} adrenérgico o antagonista del receptor muscarínico de
un compuesto de la presente invención. Entonces se mide la
respuesta del sistema biológico o muestra al compuesto, o los
efectos del compuesto sobre el sistema biológico o muestra se
determinan entonces usando procedimientos y equipo convencionales,
tales como ensayos de unión de radioligandos y ensayos funcionales.
Tales ensayos funcionales incluyen cambios mediados por ligandos en
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) intracelular, cambios
mediados por ligandos en la actividad de la enzima adenilil ciclasa
(que sintetiza cAMP), cambios mediados por ligandos en la
incorporación de 5'-O-(-tio)trifosfato de
guanosina ([^{35}S]GTP\gammaS) en membranas aisladas vía
intercambio, catalizado por receptor, de
[^{35}S]GTP\gammaS para GDP, cambios mediados por
ligandos en iones de calcio intracelular libres (medidos, por
ejemplo, con un lector de placas formador de imágenes enlazadas a
fluorescencia o FLIPR® de Molecular Devices, Inc.). Un compuesto de
la presente invención ejercerá una acción agonista, o provocará la
activación, de un receptor \beta_{2} adrenérgico, y antagonizará
o disminuirá la activación de receptores muscarínicos en cualquiera
de los ensayos funcionales enumerados anteriormente, o ensayos de
una naturaleza similar. La cantidad de compuesto usado en estos
estudios oscilará típicamente desde alrededor de 0,1 nanomolar hasta
alrededor de 100 nanomolar.
Adicionalmente, los compuestos de la presente
invención se pueden usar como herramientas de búsqueda para
descubrir nuevos compuestos que tengan actividad tanto agonista del
receptor \beta_{2} adrenérgico como antagonista del receptor
muscarínico. En esta forma de realización, los datos de unión al
receptor \beta_{2} adrenérgico y al receptor muscarínico (por
ejemplo, según se determinan mediante ensayos de desplazamiento de
radioligandos in vitro), para un compuesto de ensayo o un
grupo de compuestos de ensayo, se compara con los datos de unión al
receptor \beta_{2} adrenérgico y al receptor muscarínico para un
compuesto de la presente invención, para identificar aquellos
compuestos de ensayo que tengan una unión aproximadamente igual o
superior al receptor \beta_{2} adrenérgico y/o al receptor
muscarínico, si la hay. Este aspecto de la invención incluye, como
formas de realización separadas, tanto la generación de datos de
comparación (usando los ensayos apropiados) como el análisis de los
datos de ensayo para identificar compuestos de ensayo de
interés.
Las propiedades y utilidad de los compuestos de
la presente invención se pueden demostrar usando diversos ensayos
in vitro e in vivo bien conocidos por los expertos en
la materia. Por ejemplo, en los siguientes Ejemplos se describen con
más detalle ensayos representativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos se
proporcionan para ilustrar formas de realización específicas de la
presente invención. Sin embargo, estas formas de realización
específicas no están destinadas a limitar el alcance de la presente
invención de ningún modo, excepto que se indique
específicamente.
Las siguientes abreviaturas tienen los
siguientes significados, excepto que se indique de otro modo; y
cualesquiera otras abreviaturas usadas aquí y no definidas tienen su
significado estándar:
- AC
- adenilil-ciclasa
- Ach
- acetilcolina
- ATCC
- American Type Culture Collection (Colección de Cultivos Tipo Americana)
- BSA
- seroalbúmina bovina
- cAMP
- 3'-5' monofosfato de adenosina cíclico
- CHO
- ovario de hámster chino
- cM_{5}
- receptor M_{5} clonado de chimpancé
- DCM
- diclorometano (es decir, cloruro de metileno)
- DIPEA
- N,N-diisopropiletilamina
- dPBS
- disolución salina tamponada con fosfato de Dulbecco
- DMEM
- medio de Eagle modificado de Dulbecco
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- EDTA
- ácido etilendiaminotetraacético
- Emax
- eficacia máxima
- EtOAc
- acetato de etilo
- EtOH
- etanol
- FBS
- suero fetal bovino
- FLIPR
- lector de placas formadoras de imágenes fluorométricas
- Gly
- glicina
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HBSS
- disolución salina tamponada de Hank
- HEK
- células de riñón embriónicas humanas
- HEPES
- ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico
- hM_{1}
- receptor M_{1} clonado humano
- hM_{2}
- receptor M_{2} clonado humano
- hM_{3}
- receptor M_{3} clonado humano
- hM_{4}
- receptor M_{4} clonado humano
- hM_{5}
- receptor M_{5} clonado humano
- HPLC
- cromatografía de líquidos de alto rendimiento
- IBMX
- 3-isobutil-1-metilxantina
- %Eff
- % de eficacia
- PBS
- disolución salina tamponada con fosfato
- PyBOP
- hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio
- rpm
- vueltas por minuto
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- Tris
- tris(hidroximetil)aminometano
\vskip1.000000\baselineskip
Excepto que se señale de otro modo, los
reactivos, materiales de partida y disolventes se adquirieron de
proveedores comerciales (tales como Aldrich, Fluka, Sigma y
similares), y se usaron típicamente sin purificación adicional.
En los ejemplos descritos más abajo, el análisis
de HPLC se llevó a cabo usando un instrumento Agilent (Palo Alto,
CA) serie 1100 equipado con columnas Zorbax Bonus RP 2,1 x 50 mm de
Agilent, (una columna C14), que tiene un tamaño de partículas de 3,5
micrómetros. La detección se realizó mediante absorbancia de UV a
214 nm. Los datos de HPLC 10-70 se obtuvieron con un
caudal de 0,5 ml/minuto de 10%-70% de B a lo largo de 6 minutos. La
fase móvil A fue 2%-98%-0,1% de
ACN-H_{2}O-TFA; y la fase móvil B
fue 90%-10%-0,1% de
ACN-H_{2}O-TFA. Los datos de HPLC
5-35 y de HPLC 10-90 se obtuvieron
usando las fases móviles A y B descritas anteriormente, con un
gradiente de 5 minutos.
Los datos de espectrometría de masas con
cromatografía de líquidos (LCMS) se obtuvieron con un instrumento de
Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo
API-150EX. Los datos de LCMS 10-90
se obtuvieron con una fase móvil B de 10%-90% durante un gradiente
de 5 minutos.
\newpage
La purificación a pequeña escala se llevó a cabo
usando un sistema API 150EX Prep Workstation de Applied Biosystems.
La fase móvil fue: A: agua + TFA al 0,05% v/v; y B: acetonitrilo +
TFA al 0,05% v/v. Para conjuntos (típicamente alrededor de 3 a 50 mg
de tamaño de muestra recuperada), se usaron las siguientes
condiciones: caudal de 20 ml/min.; gradientes de 15 minutos y una
columna Prism RP de 20 mm \times 50 mm con partículas de 5
micrómetros (Thermo Hypersil-Keystone, Bellefonte,
PA). Para purificaciones a mayor escala (típicamente mayores que 100
mg de muestra bruta), se usaron las siguientes condiciones: caudal
de 60 ml/min.; gradientes de 30 minutos y una columna Microsorb BDS
de 41,4 mm x 250 mm con partículas de 10 micrómetros (Varian, Palo
Alto, CA).
La rotación específica para compuestos quirales
(indicada como [\alpha]^{20}_{D}) se midió usando un
polarímetro Jasco (modelo P-1010) con una fuente de
luz halógena de volframio y un filtro de 589 nm a 20ºC. Las muestras
de los compuestos de ensayo se midieron típicamente a 1 mg/ml de
agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se calentaron juntos a 70ºC
2-isocianato de bifenilo (97,5 g, 521 mmoles) y
4-hidroxi-1-bencilpiperidina
(105 g, 549 mmoles), ambos comercialmente disponibles de Aldrich,
Milwaukee, WI, durante 12 h, tiempo durante el cual se monitorizó
la formación del éster
1-bencilpiperidin-4-ílico del ácido
bifenil-2-ilcarbámico mediante
LCMS. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta 50ºC y se
añadió etanol (1 l), y después se añadió lentamente ácido
clorhídrico 6 M (191 ml). La mezcla de reacción se enfrió entonces
hasta temperatura ambiente, y se añadió formiato amónico (98,5 g,
1,56 moles) y se burbujeó enérgicamente gas nitrógeno a través de la
disolución durante 20 min. Después se añadió paladio (10% en peso
(base seca) sobre carbón activado) (20 g). La mezcla de reacción se
calentó a 40ºC durante 12 h, y después se filtró a través de una
almohadilla de Celite. El disolvente se eliminó entonces a presión
reducida, y se añadió ácido clorhídrico 1 M (40 ml) al residuo
bruto. Entonces se añadió hidróxido de sodio (10 N) para ajustar el
pH hasta 12. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x
150 ml) y se secó (sulfato de magnesio), y después el disolvente se
eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (155 g,
100% de rendimiento). HPLC (10-70) R_{t} = 2,52;
MS m/z: [M+H^{+}] calc. para C_{18}H_{20}N_{2}O_{2}
297,15; encontrado 297,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una disolución de éster
piperidin-4-ílico del ácido
bifenil-2-ilcarbámico (5 g, 16,9
mmoles),
9-bromo-1-nonanol
(4,9 g, 22 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (8,8 ml, 50,7
mmoles) en acetonitrilo (100 ml) se calentó hasta 60ºC durante 12
horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró hasta
sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 ml), y esta
disolución se lavó con HCl 0,05 N (50 ml) y con salmuera y después
se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó para
producir el compuesto del título (6 g, 81% de rendimiento), que se
usó sin purificación adicional en la etapa siguiente. MS m/z:
[M+H^{+}] calc. para C_{27}H_{38}N_{2}O_{3} 439,3;
encontrado 439,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una disolución del producto de la Etapa 2 (6 g,
13,7 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (7,15 ml, 41,1
mmoles) y dimetilsulfóxido (20 ml) en diclorometano (100 ml) se
enfrió hasta 0ºC. Tras 15 minutos, se añadió trióxido de
azufre/piridina (6,54 g, 41,1 mmoles), en dos porciones, a la mezcla
de reacción enfriada. Después de 2 horas a 0ºC, la reacción se
paralizó con agua (50 ml). La capa orgánica se lavó entonces con
agua (3 x 50 ml) y se concentró para producir el compuesto del
título (5,8 g), que se usó sin purificación adicional en la etapa
siguiente. MS m/z: [M+H^{+}] calc. para
C_{27}H_{36}N_{2}O_{3} 437,3; encontrado 437,4.
\newpage
Etapa
4
El compuesto del título se preparó usando los
procedimientos descritos en J. Weinstock et al., J. Med.
Chem., 1987, 30, 1166-1176. Siguiendo los
procedimientos en Weinstock en la página 1173, y usando
2-metoxi-5-metilfeniltiourea
(Lancaster Synthesis, Ltd., Windham, New Hampshire), el compuesto
del título se preparó con las siguientes pequeñas modificaciones en
la síntesis de
2,4-dimetoxibenzotiazol-7-acetonitrilo:
(1) se sustituyó peróxido de benzoilo por
2,2'-azobisisobutironitrilo (Aldrich, Milwaukee,
WI); y (2) la mezcla de reacción se puso a reflujo en nitrógeno
durante 30 minutos en vez de irradiarla con una lámpara de volframio
de 150 W, y después la mezcla de reacción se enfrió hasta 10ºC y se
filtró.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó usando el
procedimiento descrito en J. Weinstock et al., J. Med. Chem.,
1987, 30, 1166-1176, en la página 1173. MS
m/z: [M+H^{+}] calc. para C_{10}H_{12}N_{2}O_{2}S
225,1; encontrado 225,1. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,60
(t, 2 H, CH_{2}), 2,80 (t, 2 H, CH_{2}), 3,60 (s, 3 H,
OCH_{3}), 6,82 (dd, 2 H Ar).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El producto de la Etapa 3 (91 mg, 0,35 mmoles)
se añadió a una mezcla del producto de la Etapa 4 (153 mg, 0,35
mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,061 ml, 0,35 mmoles) en
diclorometano (1,75 ml), y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (88 mg, 0,42 mmoles), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, tiempo durante el
cual se determinó, mediante análisis LCMS (10-90),
que la reacción estaba terminada. La mezcla de reacción se paralizó
entonces con disolución 6 N de cloruro de amonio (2 ml), y la capa
orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del
título (145 mg). MS m/z: [M+H^{+}] calc. para
C_{37}H_{48}N_{4}O_{4}S 645,3; encontrado 645,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Una disolución del producto de la Etapa 5 (138
mg, 0,21 mmoles) en diclorometano (1 ml) se enfrió hasta -10ºC, y
se añadió tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (1,1 ml).
Después de diez minutos, el baño de hielo se eliminó, y la mezcla
de reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura
ambiente. Después de 3 horas, mediante análisis de MS, se determinó
que la reacción estaba terminada. La mezcla de reacción se paralizó
entonces con metanol (1 ml), y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante HPLC (5-35) para dar el compuesto
del título (9,8 mg, 98% puro). HPLC (10-70) R_{t}
= 2,9; MS m/z: [M+H^{+}] calc. para
C_{36}H_{46}N_{4}O_{4}S 631,3; encontrado 631,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disolvió alcohol p-aminobencílico
(12,31 g, 100 mmoles) en una mezcla de diclorometano (200 ml) y
tetrahidrofurano (20 ml) que contiene
N,N-diisopropiletilamina (35 ml, 200 mmoles). La disolución
homogénea resultante se calentó entonces hasta 0ºC y se añadió gota
a gota cloruro de acriloilo (8,2 ml, 100 mmoles) durante un período
de 30 minutos, manteniendo la temperatura interna de la mezcla de
reacción por debajo de 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante alrededor de 60 minutos. La mezcla de reacción se vertió en
ácido clorhídrico 1 M (0,6 l) enfriado con hielo, y la capa
orgánica se separó y se evaporó hasta sequedad para dar un material
bruto (5 g) que consiste principalmente en el subproducto
bis-acilado. Después, la capa acuosa ácida se
extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml), y las capas de acetato de
etilo combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. La
trituración del residuo con acetato de etilo produjo el compuesto
del título (10,5 g, 98,5% puro). Se obtuvieron 2 g adicionales del
compuesto del título mediante trituración del material bruto
obtenido a partir de la capa de diclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (10 g, 57 mmoles) y
éster piperidin-4-ílico del ácido
bifenil-2-ilcarbámico procedente
del Ejemplo 1, Etapa 1 (17,8 g, 60 mmoles) se disolvieron en una
mezcla de metanol (100 ml) y diclorometano (100 ml), y la mezcla
resultante se calentó a 55ºC (reflujo) durante 18 horas. La mayoría
del disolvente se eliminó entonces a presión reducida, y el residuo
resultante se trituró con acetato de etilo (200 ml) para dar un
sólido que se aisló por filtración. El sólido se secó a vacío para
dar el compuesto del título (25 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 (20 g, 42,3 mmoles) se
disolvió en diclorometano anhidro (200 ml) que contiene DMSO (18
ml, 254 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (37 ml, 211,5
mmoles). La disolución homogénea resultante se enfrió hasta -20ºC,
y después se añadió en porciones complejo de trióxido de
azufre/piridina (20,2 g) durante un período de 30 minutos, mientras
se mantenía la temperatura interna de la mezcla de reacción por
debajo de -10ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces a -10ºC
durante alrededor de 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se
vertió en una mezcla, enfriada con hielo, de ácido clorhídrico 1 M
(100 ml) y agua (500 ml) (la mezcla tenía un pH de alrededor de 6).
La mezcla se extrajo con diclorometano (300 ml), y la capa de
diclorometano se lavó entonces con salmuera (200 ml), se secó con
sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se observó
cierta precipitación durante la eliminación del disolvente. Se
añadió acetato de etilo (100 ml) a la suspensión espesa resultante.
El sólido resultante se aisló por filtración y se secó a vacío para
dar el compuesto del título (11 g, 99% de pureza mediante HPLC). El
disolvente de la suspensión se concentró a presión reducida para
dar un sólido adicional, que se aisló por filtración y se secó a
vacío para dar el compuesto del título (5,4 g, 96% de pureza
mediante HPLC). HPLC (2%-70% de acetonitrilo en agua/0,1% de TFA);
R_{t} = 5,7. MS m/z: [M+H^{+}] calc. para
C_{28}H_{29}N_{3}O_{4} 472,2; encontrado 472,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El producto de la Etapa 3 (163 mg, 0,35 mmoles)
se añadió a una mezcla del producto del Ejemplo 1, Etapa 4 (100 mg,
0,38 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,067 ml, 0,38
mmoles) en diclorometano (1,75 ml), y la mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (122 mg, 0,58 mmoles), y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 2
horas. La mezcla de reacción se paralizó con cloruro de amonio 6 N
(2 ml), y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío
para dar el compuesto del título como un sólido (127 mg). MS
m/z: [M+H^{+}] calc. para C_{38}H_{41}N_{5}O_{5}S
680,3; encontrado 680,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una disolución del producto de la Etapa 4 (127
mg, 0,19 mmoles) en diclorometano (1 ml) se enfrió hasta -10ºC, y
se añadió una disolución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano
(0,94 ml). Tras 10 minutos, el baño de hielo se retiró, y la mezcla
de reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura
ambiente. Después de 3 horas, mediante análisis de MS se determinó
que la reacción estaba terminada. La mezcla de reacción se paralizó
añadiendo lentamente metanol (1 ml), y después se concentró a vacío.
La mezcla bruta se purificó entonces usando HPLC
(5-35), para dar el compuesto del título como un
polvo (11,7 mg, 98% de pureza). MS m/z: [M+H^{+}] calc.
para C_{37}H_{39}N_{5}O_{5}S 666,3; encontrado 666,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disolvió 2-isocianato de
bifenilo (50 g, 256 mmoles) en acetonitrilo (400 ml) a temperatura
ambiente. Después de enfriar hasta 0ºC, se añadió una disolución de
4-amino-N-bencilpiperidina (48,8 g, 256
mmoles) en acetonitrilo (400 ml) durante 5 minutos. Se observó
inmediatamente un precipitado. Después de 15 minutos, se añadió
acetonitrilo (600 ml), y la mezcla viscosa resultante se agitó
durante 12 horas a 35ºC. Los sólidos se filtraron y se lavaron con
acetonitrilo frío y después se secaron a vacío para dar el compuesto
del título (100 g, 98% de rendimiento). MS m/z: [M+H^{+}]
calc. para C_{25}H_{27}N_{3}O 386,22; encontrado 386,3.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa (a) (20 g, 52 mmoles) se
disolvió en una mezcla de metanol anhidro y DMF anhidra (3:1 v/v,
800 ml). Se añadió ácido clorhídrico acuoso (0,75 ml de una
disolución conc. al 37%, 7,6 mmoles), y se burbujeó enérgicamente
gas nitrógeno a través de la disolución durante 20 minutos. Se
añadió catalizador de Pearlman (Pd(OH)_{2},
5 g) bajo una corriente de nitrógeno, antes de colocar la mezcla de reacción en una atmósfera de hidrógeno (balón). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 4 días y después se pasó dos veces a través de almohadillas de Celite para eliminar el catalizador. El disolvente se eliminó entonces a presión reducida para dar el compuesto del título (13 g, 85% de rendimiento). MS m/z: [M+H^{+}] calc. para C_{18}H_{21}N_{3}O 296,2; encontrado 296,0.
5 g) bajo una corriente de nitrógeno, antes de colocar la mezcla de reacción en una atmósfera de hidrógeno (balón). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 4 días y después se pasó dos veces a través de almohadillas de Celite para eliminar el catalizador. El disolvente se eliminó entonces a presión reducida para dar el compuesto del título (13 g, 85% de rendimiento). MS m/z: [M+H^{+}] calc. para C_{18}H_{21}N_{3}O 296,2; encontrado 296,0.
De manera alternativa, la
N-1,1'-bifenil-2-il-N'-4-piperidinilurea
se sintetizó calentando juntos 2-isocianato de
bifenilo (50 g, 256 mmoles) y
4-amino-1-bencilpiperidina
(51,1 g, 269 mmoles) a 70ºC durante 12 horas (monitorizado mediante
análisis de LCMS). La mezcla de reacción se enfrió hasta 50ºC, y se
añadió etanol (500 ml), seguido de la adición lenta de ácido
clorhídrico 6M (95 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente. Se añadió formiato amónico (48,4 g, 768
mmoles) a la mezcla de reacción, y se burbujeó enérgicamente gas
nitrógeno a través de la disolución durante 20 minutos, antes de
añadir paladio (10% en peso (base seca) sobre carbón activado) (10
g). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 12 horas antes
de filtrar a través de una almohadilla de Celite, y el disolvente se
eliminó a presión reducida. Al residuo bruto se añadió ácido
clorhídrico 1M (20 ml), y se añadió hidróxido de sodio 10N para
ajustar el pH hasta 12. La capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (2 x 80 ml), se secó (sulfato de magnesio), y el disolvente
se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título como
un sólido (71,7 g, 95% de rendimiento). MS m/z: [M+H^{+}]
calc. para C_{18}H_{21}N_{3}O 296,2; encontrado 296,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas,
equipado con un aparato Dean-Stark, un condensador
de reflujo y un agitador mecánico, se suspendieron
p-nitrobenzaldehído (101,5 g, 672 mmoles), etilenglicol (112
ml, 2,0 moles), y ácido p-toluenosulfónico (12,8 g, 67,2
mmoles, 10% en moles) en tolueno (800 ml), y después se calentaron a
120ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y el tolueno se eliminó a presión reducida. Se
añadió disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (800 ml),
y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante
15 minutos, y después se filtró y se secó a vacío para dar el
compuesto del título (121,8 g) como un sólido. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta = 8,12 (d, 2H), 7,59 (d
2H), 5,78 (s, 1 H), 3,8-4,0 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa (a) (10 g, 51 mmoles) se
disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (50 ml) y etanol (50
ml), y después se hidrogenó a 50 psi durante 18 horas usando un
catalizador de óxido de platino (PtO_{2}) (116 mg, 0,51 mmoles).
La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y después el
disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del
título (8 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta =
6,98 (d, 2H), 6,42 (d, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,08 (s, 2H)
3,7-3,9 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa (b) (8 g, 48,5 mmoles))
y trietilamina (10,1 ml, 72,75 mmoles) se disolvieron en
diclorometano (100 ml). La disolución homogénea resultante se
enfrió hasta 0ºC, y se añadió gota a gota cloruro de acriloilo
(4,81 ml, 58,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
1 hora, y después se paralizó con agua (100 ml). La capa orgánica
se lavó con agua (50 ml), se secó con sulfato de sodio y se
concentró a presión reducida para eliminar la mayoría del
diclorometano. Se añadió acetato de etilo (100 ml) al residuo, y el
precipitado resultante se recogió por filtración y después se secó a
vacío para proporcionar el compuesto del título (8,5 g). RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta = 10,10 (s, 1H),
7,61 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,1-6,4 (m, 2H), 5,62
(d, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,7-4,0 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El producto de la Etapa 1 (543 mg, 1 mmol) se
añadió a una disolución del producto de la Etapa 2 (385 mg, 1,7
mmoles) en una mezcla de metanol (3 ml) y diclorometano (3 ml), y la
mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla
de reacción se enfrió entonces y se concentró a vacío. El residuo se
trituró con acetato de etilo, y el precipitado resultante se aisló
por filtración para dar el compuesto del título (731 mg) como un
sólido. MS m/z: [M+H^{+}] calc. para
C_{30}H_{34}N_{4}O_{4} 515,3; encontrado 515,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una disolución del producto de la Etapa 3 (731
mg, 1,4 mmoles) en metanol se añadió ácido clorhídrico 1 M (2 ml),
y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos
horas. La mezcla de reacción bruta se concentró entonces a vacío y
después se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con
bicarbonato de sodio saturado (2 x 5 ml) y después con salmuera (5
ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró,
y se concentró para dar el compuesto del título (600 mg) como un
aceite. MS m/z: [M+H^{+}] calc. para
C_{28}H_{30}N_{4}O_{3} 471,2; encontrado 471,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El producto del Ejemplo 1, Etapa 4 (131 mg, 0,58
mmoles) se añadió a una disolución del producto de la Etapa 4 (183
mg, 0,39 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,102 ml, 0,58
mmoles) en una mezcla de diclorometano (1 ml) y metanol (1 ml), y
la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. Después de 30 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro de
sodio (123 mg, 0,58 mmoles), y se continuó la agitación a
temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se
paralizó con cloruro de amonio acuoso 6 N (2 ml), y la capa
orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de
sodio saturado (2 x 5 ml) y después con salmuera (5 ml). La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y después se
concentró a vacío para dar el compuesto del título (169 mg) como un
sólido. MS m/z: [M+H^{+}] calc. para
C_{38}H_{42}N_{6}O_{4}S 679,3; encontrado 679,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Una disolución del producto de la Etapa 5 (169
mg, 0,25 mmoles) en diclorometano (1,2 ml) se enfrió en un baño de
hielo/acetona. Después de alrededor de 10 minutos, se añadió
lentamente a la mezcla de reacción una disolución 1,0 M de
tribromuro de boro en diclorometano (1,2 ml) mientras la mezcla de
reacción se agitó en el baño de hielo/acetona. Después de 30
minutos, la mezcla de reacción se retiró del baño de hielo y se
calentó lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de 15
horas, la mezcla de reacción se paralizó lentamente con metanol (2
ml) y se concentró a vacío. La reacción se purificó una HPLC de
pequeña escala para dar el compuesto del título (8,7 mg, 71% de
pureza). MS m/z: [M+H^{+}] calc. para
C_{37}H_{40}N_{6}O_{4}S 665,3; encontrado 665,5. HPLC
(10-70) R_{t} = 2,97.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió 3-bromopropionato de
metilo (553 \mul, 5,07 mmoles) a una disolución agitada del
producto del Ejemplo 1, Etapa 1 (1,00 g, 3,38 mmoles) y
diisopropiletilamina (1,76 ml, 10,1 mmoles) en acetonitrilo (34 ml)
a 50ºC, y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC toda la noche. El
disolvente se eliminó entonces a presión reducida, y el residuo se
disolvió en diclorometano (30 ml). La disolución resultante se lavó
con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión
reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en
columna para dar el compuesto del título (905 mg, 70% de
rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución agitada del producto de la Etapa
(a) (902 mg, 2,37 mmoles) e hidróxido de litio (171 mg, 7,11 mmoles)
en una mezcla al 50% de tetrahidrofurano (12 ml) y agua (12 ml) se
calentó a 30ºC toda la noche y después se acidificó con ácido
clorhídrico concentrado. La mezcla resultante se liofilizó para dar
el compuesto del título (\sim100% de rendimiento, que contiene
algo de cloruro de litio).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añadió alcohol
4-aminofenetílico (0,092 mg, 0,67 mmoles) (Sigma
Aldrich) a una disolución del producto de la Etapa 1 (226 mg, 0,61
mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,161 ml, 0,67 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (3,3 ml). La mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después se añadió HATU
(257 mg, 0,67 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se
concentró entonces a vacío hasta la mitad de su volumen, y después
se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con
bicarbonato de sodio saturado (2 x 5 ml) y después con salmuera (5
ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró,
y se concentró para dar el compuesto del título (299 mg). MS
m/z: [M+H^{+}] calc. para C_{29}H_{33}N_{3}O_{4}
488,3; encontrado 488,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una disolución del producto de la Etapa 2 (295
mg, 0,61 mmoles) en diclorometano (3 ml) se enfrió hasta -5ºC en un
baño de hielo/agua. Se añadieron dimetilsulfóxido (0,258 ml, 0,36
mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,316 ml, 1,8 mmoles), y
la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a -5ºC. Después se
añadió complejo de trióxido de azufre/piridina (289 mg, 1,8 mmoles)
con agitación mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de
reacción a -5ºC. Después de 2 horas, la reacción estaba terminada
según se determinó mediante análisis de MS. La mezcla de reacción
se paralizó entonces con agua (5 ml), y la capa orgánica se lavó con
agua (3 x 5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se
concentró para dar el compuesto del título (176 mg) como un sólido.
MS m/z: [M+H^{+}] calc. para C_{29}H_{31}N_{3}O_{4}
486,2; encontrado 486,3.
De manera alternativa, el éster
1-{2-[4-(2-oxoetil)fenilcarbamoil]-etil}piperidin-4-ílico
del ácido bifenil-2-ilcarbámico se
puede sintetizar sustituyendo el alcohol
4-aminofenetílico por alcohol
p-aminobencílico como el material de partida en el Ejemplo 2,
Etapa 1, y siguiendo los procedimientos sintéticos enumerados en el
Ejemplo 2,
Etapas 1 a 3.
Etapas 1 a 3.
\newpage
Etapa
4
Se añadió el producto de la Etapa 3 (176 mg,
0,36 mmoles) a una disolución del producto del Ejemplo 1, Etapa 4
(106 mg, 0,47 mmoles) en diclorometano (2 ml), y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
añadió triacetoxiborohidruro de sodio (84 mg, 0,40 mmoles), y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla de reacción se paralizó con cloruro de amonio 6 N (5 ml).
La capa orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio
saturado (2 x 5 ml) y después con salmuera (5 ml). La capa orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para
dar el compuesto del título como un sólido (207 mg). MS m/z:
[M+H^{+}] calc. para C_{39}H_{43}N_{5}O_{5}S 694,3;
encontrado 694,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una disolución del producto de la Etapa 4 (207
mg, 0,30 mmoles) en diclorometano (1,5 ml) se enfrió hasta 5ºC en
un baño de hielo/agua. Después de alrededor de 10 minutos, se añadió
a la mezcla de reacción una disolución 1,0 M de tribromuro de boro
en diclorometano (0,90 ml, 0,90 mmoles). Después de alrededor de 5,5
horas, la mezcla de reacción se retiró del baño de hielo y se agitó
a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la mezcla de reacción
se concentró hasta sequedad y se purificó mediante HPLC para dar el
compuesto del título (8 mg, 99% de pureza) como una sal del ácido
bis(trifluoroacético). MS m/z: [M+H^{+}] calc. para
C_{38}H_{41}N_{5}O_{5}S 680,3; encontrado 680,0.
De manera adicional, otros compuestos de la
presente invención se pueden preparar usando los siguientes
intermedios.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
9-bromo-1-nonanol
(4,84 g, 21,7 mmoles) a una disolución agitada del producto del
Ejemplo 3, Etapa 1 (5,8 g, 19,7 mmoles) y diisopropiletilamina
(10,29 ml, 59,1 mmoles) en acetonitrilo (99 ml) a 50ºC. La mezcla
de reacción se calentó a 50ºC durante 8 h. Después, la mezcla de
reacción se dejó enfriar, y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml), se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 ml) y se secó
(sulfato de magnesio). El disolvente se eliminó a presión reducida.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
(sistema diclorometano:metanol:amoníaco) para producir el compuesto
del título (7,1 g, 16,2 mmoles, 82% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dimetilsulfóxido (490 \mul, 6,9
mmoles), seguido de diisopropiletilamina (324 \mul, 3,45 mmoles)
a una disolución del producto de la Preparación 1 (500 mg, 1,15
mmoles) en diclorometano (11,5 ml) a -10ºC en una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -15ºC, durante 15 min.,
y después se añadió en porciones complejo de trióxido de
azufre/piridina (549 mg, 3,45 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó a -15ºC, durante 1 h, y después se añadió agua (10 ml). La
fase orgánica se separó entonces, se lavó con agua (10 ml), y se
secó (sulfato de sodio). El disolvente se eliminó a presión reducida
para dar el compuesto del título (475 mg, 1,09 mmoles, 95% de
rendimiento). HPLC (10-70) R_{t} = 3,39.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
di-terc-butoxicarbonilamina (3,15 g,
14,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,28 ml) se enfrió
hasta 0ºC durante alrededor de 10 min. Se añadió hidruro de sodio,
60% en aceite mineral (0,58 g, 14,5 mmoles), y la mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se
retiró del baño de hielo y se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente durante alrededor de 30 min. La mezcla de reacción se
volvió a enfriar entonces hasta 0ºC, y se añadió una disolución de
1,9-dibromononano (2,46 ml, 12,1 mmoles) en
dimetilformamida (100 ml). La mezcla de reacción se agitó toda la
noche a temperatura ambiente. Después de 24 h, el análisis de MS
mostró que la reacción estaba terminada. La mezcla de reacción se
concentró hasta sequedad y se diluyó con acetato de etilo (100 ml).
La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 100
ml), con salmuera (100 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se
concentró a presión reducida para producir el producto bruto, que
se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando
acetato de etilo al 5% en hexanos para proporcionar el compuesto del
título. MS m/z: [M+H^{+}] calc. para
C_{19}H_{36}N_{1}O_{4}Br 423,18; encontrado 423.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla 1:1 de acetonitrilo y
N,N-dimetilformamida (50 ml) se añadió a los productos del
Ejemplo 1, Etapa 1 (3,0 g, 10,1 mmoles) y de la Preparación 3 (5,1
g, 12,2 mmoles) y trietilamina (1,42 ml, 10,1 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se
monitorizó mediante análisis de LCMS. La mezcla de reacción se
concentró entonces y se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La capa
orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 ml) y
con salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó entonces sobre
sulfato de magnesio y se concentró para producir 6,5 g de aceite
bruto. El aceite se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice usando hexanos/acetato de etilo 1:1 para proporcionar el
compuesto del título (3 g). MS m/z: [M+H^{+}] calc. para
C_{37}H_{55}N_{3}O_{6} 638,41; encontrado 639.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético (11 ml) a una
disolución del producto de la Preparación 4 (7,2 g, 11,3 mmoles) en
diclorometano (56 ml). Después de 2 h, el análisis de LCMS mostró
que la reacción estaba terminada. La mezcla de reacción se
concentró entonces hasta sequedad y se diluyó con acetato de etilo
(75 ml). Después se añadió hidróxido de sodio (1N) hasta que el pH
de la mezcla alcanzó 14. La fase orgánica se recogió entonces y se
lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 ml) y con salmuera
(50 ml). La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de
magnesio y se concentró para proporcionar el compuesto del título
(5,5 g). MS m/z: [M+H^{+}] calc. para
C_{27}H_{39}N_{3}O_{2} 438,30; encontrado 439.
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de fondo redondo de 100 ml, equipado
con un agitador magnético, un embudo de adición y un controlador de
temperatura, en nitrógeno, se añadió 9-bromononanol
(8,92 g, 40 mmoles) y diclorometano (30 ml). La mezcla resultante
se enfrió hasta 5ºC, y se añadió una disolución de bicarbonato de
sodio (0,47 g, 5,6 mmoles) y bromuro de potasio (0,48 g, 4 mmoles)
en agua (10 ml). Se añadió el radical libre
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
(TEMPO) (63 mg, 0,4 mmoles), y después se añadió gota a gota una
disolución al 10 hasta 13% de lejía (27 ml) mediante el embudo de
adición, a un caudal tal que la temperatura se mantuvo a alrededor
de 8ºC (+/- 2ºC) con un baño helado (durante alrededor de 40 min.).
Después de que la adición de lejía estuvo terminada, la mezcla se
agitó durante 30 min. mientras se mantenía la temperatura a
alrededor de 0ºC. Se añadió una disolución de bisulfito de sodio
(1,54 g) en agua (10 ml), y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min. Las capas de la mezcla se
separaron entonces, y la capa acuosa lechosa se extrajo con
diclorometano (1 x 20 ml). Las capas combinadas de diclorometano se
lavaron entonces con agua (1 x 30 ml), se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el
intermedio del título (8,3 g, 94% de rendimiento), que se usó sin
purificación adicional en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadió
9-bromononanal (7,2 g, 32,5 mmoles), metanol (30 ml)
y ortoformiato de trimetilo (4 ml, 36,5 mmoles). Se añadió una
disolución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano (0,2 ml, 0,8
mmoles), y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 3 h. La
mezcla de reacción se enfrió entonces hasta la temperatura
ambiente, y se añadió bicarbonato de sodio sólido (100 mg, 1,2
mmoles). La mezcla resultante se concentró hasta un cuarto de su
volumen original a presión reducida, y después se añadió acetato de
etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 40 ml), se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida para
proporcionar el intermedio del título (8,44 g, (97% de rendimiento))
como un líquido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50
ml se añadió éster piperidin-4-ílico del ácido
bifenil-2-ilcarbámico (1 g, 3,38
mmoles) y acetonitrilo (10 ml) hasta formar una suspensión. A esta
suspensión se añadió
9-bromo-1,1-dimetoxinonano
(1,1 g, 1,3 mmoles) y trietilamina (0,57 g, 4,1 mmoles), y la
mezcla resultante se calentó a 65ºC durante 6 h (la reacción se
monitorizó mediante HPLC hasta que el material de partida fue <
5%). La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta la temperatura
ambiente, tiempo durante el cual la mezcla formó una suspensión
espesa. Se añadió agua (5 ml), y la mezcla se filtró para recoger
el sólido en un filtro de vidrio poroso grueso. El sólido se lavó
con una disolución premezclada de acetonitrilo (10 ml) y agua (5
ml), y después con otra disolución premezclada de acetonitrilo (10
ml) y agua (2 ml). El sólido resultante se secó al aire para
proporcionar el intermedio del título (1,37 g, 84%, >96% de
pureza mediante LC, RMN ^{1}H) como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de fondo redondo de 500 ml, con un
agitador magnético, se añadió éster
1-(9,9-dimetoxinonil)piperidin-4-ílico
del ácido bifenil-2-ilcarbámico
(7,7 g, 15,9 mmoles), y después acetonitrilo (70 ml) y ácido
clorhídrico acuoso 1M (70 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h, y después se añadió diclorometano
(200 ml). Esta mezcla se agitó durante 15 min., y después las capas
se separaron. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró a presión reducida para proporcionar el intermedio del
título (6,8 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota durante 15 min.
cloroformiato de bencilo (19 g, 111,1 mmoles) en THF (20 ml) a una
disolución agitada de 2-(metilamino)etanol (10 g, 133,3
mmoles) en THF (100 ml) y carbonato de sodio acuoso (100 ml) a 0ºC.
La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 12 h, y después se
extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con
carbonato de sodio acuoso (200 ml) y se secó (carbonato de potasio),
y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto
del título (22,5 g, 97% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron DMSO (71 ml, 1 moles) y DIPEA (87,1
ml, 0,5 moles) a una disolución agitada del producto de la Etapa
(a) (20,9 g, 0,1 moles) en diclorometano (200 ml) a -10ºC. La mezcla
de reacción se agitó a -10ºC durante 15 min., y después se añadió
complejo de trióxido de azufre/piridina (79,6 g, 0,5 moles), y la
mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se
paralizó con adición de ácido clorhídrico 1M (200 ml). La capa
orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado (100 ml), con salmuera (100 ml), se secó (carbonato de
potasio), y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el
compuesto del título (20,7 g, \sim100% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada del producto de la
Preparación 7 (20,7 g, 100 mmoles) y el producto del Ejemplo 1,
Etapa 1 (25 g, 84,7 mmoles) en MeOH (200 ml) se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (21,2 g, 100 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, y después se
paralizó con ácido clorhídrico 2M y el disolvente se eliminó a
presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200
ml) y se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio (100 ml) y salmuera (50 ml), y después se secó (sulfato de
magnesio) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo
bruto se purificó mediante cromatografía en columna
(50-90% de EtOAc/hexanos) para dar éster
1-[2-(benciloxicarbonil-metilamino)etil]piperidin-4-ílico
del ácido bifenil-2-ilcarbámico como
un aceite.
El aceite se disolvió en metanol (100 ml), y se
añadió paladio (10% en peso (base seca) sobre carbón activado) (5
g). La mezcla de reacción se agitó en hidrógeno (30 psi) durante 12
h y después se filtró a través de Celite, que se lavó con metanol, y
el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (13,2 g,
44% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
6-bromohexanoilo (3,23 ml, 21,1 mmoles) a una
disolución agitada del producto de la Preparación 8 (6,2 g, 17,6
mmoles) y DIPEA (6,13 ml, 35,2 mmoles) en dicloroetano (170 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y después se diluyó con
EtOAc (250 ml) y se lavó con disolución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio (2 x 200 ml) y con salmuera (200 ml), y
después se secó (sulfato de magnesio). El disolvente se eliminó a
presión reducida para dar el compuesto del título (6,6 g, 73% de
rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
4-(N-terc-butoxicarbonilaminometil)anilina
(756 mg, 3,4 mmoles), el producto del Ejemplo 4, Etapa 1 (1,5 g,
4,08 mmoles) y HATU (1,55 g, 4,08 mmoles) en DMF (6,8 ml) se añadió
DIPEA (770 \mul, 4,42 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a
50ºC toda la noche, y después el disolvente se eliminó a presión
reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (20 ml)
y se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio
(10 ml). La fase orgánica se secó entonces (sulfato de magnesio), y
el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida (5-10%
de MeOH/DCM) para dar un sólido, que se disolvió en TFA/DCM (25%,
30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente
se eliminó entonces a presión reducida, y el residuo bruto se
disolvió en diclorometano (30 ml) y se lavó con hidróxido de sodio
1N (15 ml). La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de
magnesio), y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el
compuesto del título (1,5 g, 94% a lo largo de 2 etapas).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada del producto del
Ejemplo 1, Etapa 1 8 (2,00 g, 6,76 mmoles) y DIPEA (3,54 ml, 20,3
mmoles) en acetonitrilo (67,6 ml) a 50ºC se añadió bromuro de
2-terc-butoxicarbonilaminoetilo (1,82 g, 8,11 mmoles), y la
mezcla de reacción se calentó a 50ºC toda la noche. El disolvente se
eliminó entonces a presión reducida, y el residuo se disolvió en
diclorometano (60 ml) y se lavó con disolución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio (30 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de
magnesio), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El
residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (5% de
MeOH/DCM) para producir el compuesto del título como un sólido (2,32
g, 78% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Preparación 11 se disolvió en
TFA/DCM (25%, 52 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
El disolvente se eliminó entonces a presión reducida, y el residuo
bruto se disolvió en diclorometano (30 ml) y se lavó con hidróxido
de sodio 1N (15 ml). La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de
magnesio), y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el
compuesto del título (1,61 g, 90% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada del producto de la
Preparación 12 (339 mg, 1 mmol), ácido
4-(terc-butoxicarbonilamino-
metil)benzoico (301 mg, 1,2 mmoles) y HATU (456 mg, 1,2 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió DIPEA (226 \mul, 1,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en TFA/DCM (25%, 10 ml), y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo bruto se disolvió en diclorometano (15 ml) y se lavó con hidróxido de sodio 1N (5 ml). La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio), y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (472 mg, \sim100% a lo largo de 2 etapas).
metil)benzoico (301 mg, 1,2 mmoles) y HATU (456 mg, 1,2 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió DIPEA (226 \mul, 1,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en TFA/DCM (25%, 10 ml), y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo bruto se disolvió en diclorometano (15 ml) y se lavó con hidróxido de sodio 1N (5 ml). La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio), y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (472 mg, \sim100% a lo largo de 2 etapas).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.870000\baselineskip
Se añadió bromuro de
2-terc-butoxicarbonilaminoetilo (1,22 g, 5,44 mmoles) a una
disolución del producto del Ejemplo 1, Etapa 1 (1,46 g, 4,95
mmoles) y diisopropiletilamina (1,03 ml, 5,94 mmoles) en
acetonitrilo (24 ml). La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante
12 horas, tiempo durante el cual el análisis de MS mostró que la
reacción estaba terminada. La mezcla de reacción se concentró hasta
sequedad, y después se añadió diclorometano (10 ml). A esta mezcla
se añadió ácido trifluoroacético, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas, tiempo durante el cual el análisis de MS
mostró que la reacción estaba terminada. La mezcla se concentró
entonces hasta la mitad de su volumen, y se añadió hidróxido de
sodio 1N a la disolución hasta que el pH se ajustó a 14. La capa
orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato de
magnesio y se filtró. El filtrado se concentró para dar 1,6 g del
compuesto del título como un sólido. MS m/z: [M+H^{+}]
calc. para C_{20}H_{25}N_{3}O_{2} 340,2; encontrado 340.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió N-bencilamina (0,903 ml, 8,30
mmoles) a una disolución del producto de la Preparación 2 (2,40 g,
5,52 mmoles) en metanol (25 ml), y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente. Después de 10 min., se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (1,75 g, 8,30 mmoles) a la mezcla de
reacción. El progreso de la reacción se siguió mediante análisis de
HPLC. Después de 2 h a temperatura ambiente, la reacción se
paralizó con agua (5 ml) y después se concentró hasta la mitad de su
volumen a vacío. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano
(15 ml) y se lavó con hidróxido de sodio 1N (2 x 10 ml), y después
con salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró para producir el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 5-acetilsalicilato
de metilo (100 g, 0,515 moles) en acetonitrilo (1 l) en un matraz de
2 l en condiciones de reflujo y en una atmósfera de nitrógeno. Se
añadió carbonato de potasio (213,5 g, 1,545 moles) en porciones
durante 15 min. Se añadió bromuro de bencilo (67,4 ml, 0,566 moles)
usando un embudo de goteo durante 15 min. La reacción se calentó
hasta 85ºC durante 9 h, y después se filtró y se enjuagó con
acetonitrilo (100 ml). La disolución se concentró hasta alrededor
de un volumen de 300 ml a presión reducida, y se repartió entre
agua (1 l) y acetato de etilo (1 l). La capa orgánica se lavó con
cloruro de sodio saturado (250 ml), se secó usando sulfato de
magnesio (75 g), y después se filtró y se enjuagó con acetato de
etilo (100 ml). La capa orgánica se concentró para dar éster
metílico del ácido
2-benciloxi-5-acetilbenzoico
como un sólido (100% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa (a) (10,0 g, 35,2
mmoles) se disolvió en cloroformo (250 ml) en un matraz de 500 ml en
una atmósfera de nitrógeno. Se añadió bromo (1,63 ml, 31,7 mmoles),
disuelto en cloroformo (50 ml), usando a embudo de goteo durante 30
min. La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h, y después se
concentró para dar un sólido. El sólido se disolvió en tolueno (150
ml) con un poco de calor suave, seguido de la adición de éter
etílico (150 ml) para producir el compuesto del título como un
sólido cristalino (55% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Preparación 16 (371 mg, 1,00
mmol) se añadió a una disolución del producto de la Preparación 15
(448 mg, 0,85 mmoles) en dimetilsulfóxido (4,5 ml), seguido de la
adición de carbonato de potasio (234 mg, 1,7 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a 40ºC durante 6 h, tiempo durante el cual el
producto de la Preparación 15 no se observó más mediante análisis
de HPLC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se filtró, y después se diluyó con etanol (4 ml). Se
añadió borohidruro de sodio (63 mg, 1,7 mmoles) a la mezcla de
reacción, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24
h. La mezcla de reacción se paralizó con cloruro de amonio 0,5 M (5
ml), y se extrajo en acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado
(10 ml) y después con salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice (3% de metanol en cloroformo) para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del producto de la Preparación 17
(163 mg, 0,20 mmoles) en tetrahidrofurano (1,00 ml) se enfrió hasta
0ºC. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (1,0 M en
THF; 0,50 ml, 0,50 mmoles) a la mezcla. Después de 1 h, la mezcla de
reacción se paralizó con agua (1 ml) y se diluyó con acetato de
etilo (2 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio, y los extractos orgánicos se combinaron y se
concentraron para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada del producto de la
Preparación 14 (318 mg, 0,94 mmoles), ácido
(1R,3S)-3-terc-butoxicar-
bonilaminociclopentanocarboxílico (258 mg, 1,1 mmoles) y HATU (428 mg, 1,1 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió DIPEA (245 \mul, 1,09 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (5-10% de MeOH/DCM) y después se disolvió en una mezcla de ácido trifluoroacético/DCM (1 ml/5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con hidróxido de sodio 1M (10 ml), se secó (sulfato de magnesio), y el disolvente se redujo para producir el compuesto del título (167 mg, 39% de rendimiento).
bonilaminociclopentanocarboxílico (258 mg, 1,1 mmoles) y HATU (428 mg, 1,1 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió DIPEA (245 \mul, 1,09 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (5-10% de MeOH/DCM) y después se disolvió en una mezcla de ácido trifluoroacético/DCM (1 ml/5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con hidróxido de sodio 1M (10 ml), se secó (sulfato de magnesio), y el disolvente se redujo para producir el compuesto del título (167 mg, 39% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución agitada de
4-aminometil-2-clorofenilamina
(940 mg, 6 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,44 g,
6,6 mmoles) en diclorometano (30 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 4 h, tiempo durante el cual, mediante LCMS, se determinó
que la reacción estaba terminada. La mezcla de reacción se lavó
entonces con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 ml), y la
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se
eliminó a presión reducida. El sólido naranja resultante se
recristalizó en acetato de etilo para dar el intermedio del título
como un sólido blanco (\sim100% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada del producto de la
Preparación 20 (1,54 g, 6,0 mmoles) en una mezcla de éter dietílico
(35 ml) e hidróxido de sodio 1 M (35 ml) se añadió gota a gota
cloruro de acriloilo (687 \mul, 8,45 mmoles). Después de 1 h, la
capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente
se eliminó a presión reducida para dar el intermedio del título como
un sólido blanco (1,8 g, 96% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del producto del Ejemplo 1, Etapa
1 (1,04 g, 3,5 mmoles) y el producto de la Preparación 21 (1,19 g,
3,85 mmoles) en una mezcla de diclorometano y metanol (12 ml, 1:1)
se calentó a 60ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se dejó
enfriar, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material
bruto se purificó mediante cromatografía en columna
(5-10% de MeOH/DCM) para dar el intermedio del
título como un sólido blanco (2,00 g, 94% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del producto de la Preparación 22
(2,00 g, 3,3 mmoles) se agitó en diclorometano (24 ml) y TFA (8 ml)
durante 1 h, y después el disolvente se eliminó a presión reducida.
La mezcla de reacción bruta se disolvió en diclorometano (30 ml) y
se lavó con hidróxido de sodio 1 M (2 x 30 ml). La capa orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión
reducida para dar el intermedio del título como un sólido aceitoso
blanco (1,46 g, 88% de rendimiento).
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
5-(terc-butoxicarbonilamino)pentilamina (1,00 g, 4,94
mmoles) y trietilamina (689 \mul g, 4,94 mmoles) en diclorometano
(22 ml) a 0ºC se añadió cloruro de
2-cloro-1-etanosulfonilo
(470 \mul, 4,50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2
h a temperatura ambiente, y después se lavó con disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio (15 ml). La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida
para dar el compuesto del título (100% de rendimiento), que se usó
en la siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del producto del Ejemplo 1, Etapa
1 (1,33 g, 3,5 mmoles) y el producto de la Preparación 24 (1,62 g,
4,94 mmoles) en diclorometano y metanol (22 ml, 1:1) se calentó a
60ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó a presión reducida.
El residuo bruto se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con
disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). La capa
orgánica se secó entonces (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se
eliminó a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante
cromatografía en columna (5-10% de MeOH/DCM) para
dar el intermedio del título como un sólido blanco (1,6 g, 55%). MS
m/z M+H^{+} = 589,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del producto de la Preparación 25
(1,6 g, 2,72 mmoles) se agitó en diclorometano (21 ml) y TFA (7 ml)
durante 1 h, y después el disolvente se eliminó a presión reducida.
La mezcla de reacción bruta se disolvió en diclorometano (30 ml) y
se lavó con hidróxido de sodio 1 M (2 x 30 ml). La capa orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}), y después el disolvente se eliminó a
presión reducida para dar el intermedio del título como un sólido
blanco aceitoso (1,19 g, 90% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada del producto de la
Preparación 8 (350 mg, 1 mmol) y trietilamina (167 \mul, 1,2
mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió cloruro de
4-formilbencenosulfonilo (225 mg, 1,1 mmoles).
Después de 1 h a temperatura ambiente, la reacción estaba terminada
mediante MS, y la mezcla de reacción se lavó entonces con
disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 ml). La capa
orgánica se secó entonces (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se
eliminó a presión reducida para dar el intermedio del título (323
mg, 62% de rendimiento). MS m/z M+H^{+} = 522,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió borano-sulfuro de
dimetilo (2,05 ml, 21,6 mmoles) a una disolución de ácido
3-(terc-butoxicarbonilami-
nometil)benzoico (1,81 g, 7,20 mmoles) en tetrahidrofurano (24 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo (20 ml), y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (1,71 g).
nometil)benzoico (1,81 g, 7,20 mmoles) en tetrahidrofurano (24 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo (20 ml), y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (1,71 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Al producto de la Etapa (a) (1,71 g, 7,2 mmoles)
se añadió una disolución de ácido clorhídrico 4 M en dioxano (9 ml,
36 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró entonces, y el
residuo se diluyó con éter dietílico (50 ml) y se filtró para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1,09
g).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución 0,2 M del producto de la
Preparación 12 (760 mg, 2,24 mmoles) en N,N-dimetilformamida
se añadió gota a gota a una disolución de
1,1'-carbonildiimidazol (364 mg, 2,24 mmoles) y
diisopropiletilamina (0,31 ml, 2,24 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (11 ml), y la mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron
diisopropiletilamina (0,31 ml, 2,24 mmoles) y el producto de la
Preparación 28 (578 mg, 3,4 mmoles), y esta mezcla se agitó a 50ºC
durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces hasta
sequedad, y el residuo se diluyó con diclorometano (20 ml), y esta
disolución se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x), con
cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se
concentró para proporcionar el compuesto del título (1,12 g). LCMS
(2-90) R_{t} = 4,01 min.; MS m/z M+H =
503,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del producto de la Preparación 29
(1,12 g, 2,23 mmoles) en diclorometano (11,1 ml) se enfrió hasta
0ºC, y se añadieron diisopropiletilamina (1,17 ml, 6,70 mmoles) y
dimetilsulfóxido (0,949 ml, 13,4 mmoles). Después de alrededor de
10 minutos, se añadió complejo de piridina/trióxido de azufre (1,06
g, 6,70 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 h.
La reacción se paralizó entonces con agua (15 ml), y la capa
orgánica se lavó con agua fría (3 x), se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró para proporcionar el compuesto del título
como una masa crujiente amarilla (609 mg). LCMS
(2-90) R_{t} = 4,13 min.; MS m/z M+H =
501,3.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 1, Etapa 1 (2,96 g, 0,01
moles) y p-nitrocinamaldehído (1,77 g, 0,01 moles)
se agitaron en 50 ml de diclorometano durante 2 h. Se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (6,33 g, 0,03 moles), y la mezcla
resultante se agitó durante 2 h. La reacción se paralizó entonces
con 10 ml de agua, y esta mezcla se diluyó con diclorometano (100
ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2
x), con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró para proporcionar el compuesto del título como una espuma
amarilla (3,8 g, 80% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Preparación 31 (2,5 g, 5,4
mmoles) se disolvió en 100 ml de etanol, y la disolución resultante
se purgó con nitrógeno durante 30 min. Después se añadió paladio
sobre carbón (2,5 g; 50% p/p de agua; 10% de Pd; 1,1 mmoles de Pd)
mientras se desgasificaba con nitrógeno. Esta mezcla se colocó
entonces en hidrógeno (50 psi) hasta que no se consumió más
hidrógeno (\sim30 minutos). La mezcla se purgó entonces con
nitrógeno, se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo
se disolvió en acetato de etilo, y esta mezcla se lavó con
bicarbonato de sodio saturado (2 x), con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar el
compuesto del título (2,08 g, 90% de rendimiento). MS m/z M+H
= 430,5.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 1, Etapa 1 (500 mg, 1,69
mmoles),
2,6-bis(bromometil)-1-fluorobenceno
(476 mg, 1,69 mmoles,
piperidin-4-ilmetanol (195 mg, 1,69
mmoles) y carbonato de potasio (466 mg, 3,37 mmoles) se suspendieron
en acetonitrilo (5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante
18 h. La mezcla de reacción se concentró entonces, y el residuo se
disolvió en diclorometano/agua. Las capas se separaron, y la capa
orgánica se lavó con agua (2 x), con salmuera, se secó (MgSO_{4})
y se concentró. El material bruto se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 3% de
metanol/cloroformo, para dar el compuesto del título como una espuma
blanca (282 mg). MS m/z M+H = 532,3.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Preparación 33 (282 mg, 0,53
mmoles) se disolvió en diclorometano, y a esta mezcla se añadió
diisopropiletilamina (280 \mul, 1,6 mmoles) y dimetilsulfóxido
(115 \mul, 1,6 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta
-15ºC en nitrógeno, y se añadió complejo de piridina/trióxido de
azufre (255 mg, 1,6 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante
40 min. La reacción se paralizó entonces con agua, y las capas se
separaron. La capa orgánica se lavó con NaH_{2}PO_{4} acuoso (1M
x 3), con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para
proporcionar el compuesto del título como una espuma (253 mg). MS
m/z M+H = 530,4.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de alcohol
4-hidroxifenetílico (4,37 g, 31,0 mmoles) y
carbonato de potasio (6,55 g, 47,0 mmoles) en acetonitrilo (62,0
ml) se añadió 1,3-dibromopropano (31,0 ml, 316
mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC durante 12
horas, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró
y se concentró a vacío. El aceite resultante se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexanos y
acetato de etilo 4:1 para dar el compuesto del título (6,21 g) como
un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del producto de la Preparación
35 (1,11 g, 4,30 mmoles) y diisopropiletilamina (0,90 ml, 5,10
mmoles) en acetonitrilo (21,5 ml) se añadió el producto del Ejemplo
1, Etapa 1 (1,27 g, 4,30 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a
60ºC durante 12 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano (20 ml), y se lavó con bicarbonato de sodio saturado
(25 ml), con cloruro de sodio saturado (25 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el compuesto
del título (1,98 g, 85% de pureza). MS m/z M+H = 475,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del producto de la Preparación 36
(723 mg, 1,53 mmoles) y diclorometano (75 ml) se enfrió hasta
alrededor de 5ºC, y se añadieron diisopropiletilamina (798 ml, 4,58
mmoles) y dimetilsulfóxido (649 ml, 9,15 mmoles). Después se añadió
piridina/trióxido de azufre (728 mg, 4,58 mmoles), y la mezcla
resultante se agitó a 5ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se
diluyó entonces con diclorometano (20 ml) y se lavó con bicarbonato
de sodio saturado (25 ml), con cloruro de sodio saturado (25 ml), se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el
compuesto del título (604 mg). MS m/z M + H = 473,4.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de ácido
4-yodofenilacético (5,0 g, 19,1 mmoles) en MeOH (200
ml) se añadió ácido clorhídrico 4N en dioxano (10 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, y después el
disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del
título (5,17 g, 98% de rendimiento), que se usó sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada del producto de la
Preparación 38 (4,5 g, 16,3 mmoles) en dietilamina (100 ml) se
añadió
but-3-in-1-ol
(1,9 ml, 32,6 mmoles), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}
(500 mg, 1,63 mmoles) y CuI (154 mg, 0,815 mmoles), y la mezcla
resultante se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. El
disolvente se eliminó entonces a presión reducida, y el residuo se
disolvió en éter dietílico (200 ml) y esta disolución se filtró
para eliminar las sales. El disolvente se eliminó entonces a presión
reducida, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (60% de EtOAc/hexano) para proporcionar el
intermedio del título (3,03 g, 91% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución agitada del producto de la
Preparación 39 (2,8 g, 12,8 mmoles) en metanol (50 ml) se inundó
con nitrógeno, y después se añadió paladio al 10% sobre carbón (400
mg, 20% peso/peso). Después, el matraz de reacción se colocó
alternativamente a vacío y se inundó con hidrógeno durante ciclos, y
después se agitó en hidrógeno durante 14 h. La mezcla de reacción
se inundó con nitrógeno, y después se filtró y el disolvente se
eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (2,75 g,
97% de rendimiento), que se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada del producto de la
Preparación 40 (2,6 g, 12,5 mmoles) en THF (100 ml) se añadió DABCO
(2,6 g, 25,0 mmoles) y después cloruro de
p-toluenosulfonilo (2,44 g, 13,75 mmoles). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 23 h, y después
el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se
disolvió en diclorometano (200 ml). La capa orgánica se lavó
entonces con agua (2 X 100 ml), con ácido clorhídrico 1N (100 ml),
con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se eliminó a presión
reducida para dar el compuesto del título, que se usó sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Al producto bruto procedente de la etapa (a) se
añadió DMF (50 ml), diisopropiletilamina (3,0 ml, 17,3 mmoles) y el
producto de la Preparación 8 (2,4 g, 8,1 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y después el
disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del
título (3,5 g, 86,3% de rendimiento). MS m/z 501,6
(MH^{+}), R_{f} 4,89 min. (10-70% de
ACN:H_{2}O, HPLC de fase inversa).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada del producto de la
Preparación 41 (2,0 g, 4,0 mmoles) en THF (100 ml) se añadió gota a
gota DIBAL (24 ml, 24 mmoles, 1,0 M en THF). Después de que la
adición estuvo terminada, la mezcla de reacción se agitó durante 3
h y después se paralizó mediante adición lenta de metanol (hasta que
cesó el desprendimiento de gas). La mezcla se agitó entonces
durante 30 min., y después se añadieron acetato de etilo (200 ml) e
hidróxido de sodio acuoso 1N (200 ml). La capa orgánica se separó y
se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (100
ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se eliminó a
presión reducida para dar el compuesto del título (1,3 g, 69% de
rendimiento), que se usó sin purificación adicional. MS m/z
473,4 (MH^{+}), R_{f} 4,53 min. (10-70%
de ACN:H_{2}O, HPLC de fase inversa).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de hidruro de sodio
(2,1 g, 53 mmoles, 60% en aceite mineral) en THF (200 ml) se añadió
lentamente fosfonoacetato de trietilo (10 ml, 50 mmoles). Se observó
desprendimiento de gas hidrógeno, y la reacción se agitó hasta que
cesó el desprendimiento de gas (alrededor de 30 min.). A esta mezcla
de reacción se añadió 2,5-tiofenodicarboxaldehído
(3 g, 21 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. El
disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió
en diclorometano (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100
ml), con ácido clorhídrico acuoso 1N (100 ml), con disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio (100 ml), se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el
compuesto del título (5,8 g, 98% de rendimiento), que se usó sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución agitada del producto de la
Preparación 43 (5,8 g, 21 mmoles) en metanol (200 ml) se inundó con
nitrógeno, y se añadió paladio al 10% sobre carbón (576 mg, 10%
peso/peso). El matraz de reacción se colocó alternativamente a
vacío y se inundó con hidrógeno durante 3 ciclos, y después la
mezcla de reacción se agitó en hidrógeno durante 1 h. Después, la
mezcla se inundó con nitrógeno, se filtró y el disolvente se eliminó
a presión reducida para dar el compuesto del título (5,8 g, 99% de
rendimiento), que se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de DIBAL (88 ml, 88
mmoles, 1,0M en ciclohexano) en THF (300 ml) a -78ºC se añadió gota
a gota el producto de la Preparación 44 (5,0 g, 17,6 mmoles).
Después de que la adición estuvo terminada, la mezcla de reacción
se calentó hasta la temperatura ambiente durante 30 min. y después
se paralizó mediante adición lenta de ácido clorhídrico acuoso 1N
(200 ml). Se añadió diclorometano (400 ml), y las capas se
separaron. La capa acuosa se lavó con diclorometano (4 x 100 ml), y
las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el
compuesto del título (3,0 g, 85% de rendimiento), que se usó sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada del producto de la
Preparación 45 (423 mg, 2,1 mmoles) en THF (20 ml) se añadió DABCO
(420 mg, 4,2 mmoles) y después cloruro de
p-toluenosulfonilo (442 mg, 2,3 mmoles). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y después
el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se
disolvió en diclorometano (200 ml). La capa orgánica se lavó con
agua (2 x 100 ml), con disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio (100 ml), se secó MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se
eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título, que se
usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Al producto procedente de la etapa (a) se añadió
acetonitrilo (20 ml), diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,8 mmoles) y
el producto del Ejemplo 1, Etapa 1 (626 mg, 2,11 mmoles). La mezcla
de reacción se calentó hasta 50ºC durante 20 h, y después se enfrió
hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel
de sílice (5% de MeOH/DCM con 0,6% de NH_{3} (ac.)) para
proporcionar el compuesto del título (450 mg, 44% de rendimiento).
MS m/z (MH^{+}) 479,6; R_{f} 4,15 min.
(10-70% de ACN:H_{2}O, HPLC de fase inversa).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico
(1,008 g, 5,0 mmoles) en una mezcla de tolueno (9 ml) y metanol (1
ml) a 0ºC se añadió gota a gota (trimetilsilil)diazometano
(2,0 M en hexano, 3,0 ml, 6,0 mmoles). La mezcla de reacción se
calentó entonces hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16
h. El exceso de (trimetilsilil)diazometano se paralizó
añadiendo ácido acético hasta que el color amarillo brillante de la
mezcla de reacción desapareció. La mezcla se concentró entonces a
vacío para dar el compuesto del título como un sólido
blanquecino, que se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Al producto bruto de la Preparación 47 se añadió
diclorometano (10 ml, 0,5 M) y trietilamina (2,1 ml, 15 mmoles).
Esta mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió gota a gota cloruro de
acriloilo (812 \mul, 10 mmoles) con agitación. Después de 2 h, la
reacción se paralizó añadiendo metanol (alrededor de 2 ml) a 0ºC, y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15
min., y después se concentró a vacío. Se añadieron
diclorometano (30 ml) y agua (30 ml) al residuo, y esta mezcla se
mezcló a conciencia. Las capas se separaron, y la capa acuosa se
extrajo con diclorometano (20 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y el
disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del
título como un sólido espumoso marrón, que se usó sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Al producto bruto procedente de la Preparación
48 se añadió el producto del Ejemplo 1, Etapa 1 (1,33 g, 4,5
mmoles) y una mezcla de THF (22,5 ml) y metanol (2,5 ml). Esta
mezcla se calentó a 50ºC con agitación durante 16 h, y después el
disolvente se eliminó a vacío. El residuo se cromatografió
(gel de sílice; EtOAc) para dar el compuesto del título (0,82 g;
R_{f} = 0,4, 29% de rendimiento a lo largo de 3 etapas)
como un sólido espumoso blanquecino. MS m/z 566,4 (M+H,
esperado 565,20 para C_{30}H_{32}ClN_{3}O_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del producto de la Preparación
49 (0,82 mg, 1,45 mmoles) en una mezcla de THF (4,5 ml) y metanol
(0,5 ml) a 0ºC se añadió borohidruro de litio (32 mg, 1,45 mmoles).
La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente, y se agitó durante 41 h. La reacción se paralizó entonces
añadiendo ácido clorhídrico acuoso 1N a 0ºC hasta que no se observó
más burbujeo, y esta mezcla se agitó durante 10 min. El disolvente
se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en acetonitrilo
(alrededor de 2 ml). Esta disolución se purificó mediante HPLC de
fase inversa (RP) preparativa (gradiente: 2 a 50% de acetonitrilo
en agua con 0,05% de TFA). Las fracciones apropiadas se recogieron y
se combinaron y liofilizaron para dar el compuesto del título como
una sal de trifluoroacetato. Esta sal se trató con acetato de
isopropilo (10 ml) y con hidróxido de sodio acuoso 1N (10 ml), y la
capa orgánica se recogió, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y
el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del
título (161 mg, 21% de rendimiento) como un sólido espumoso blanco.
MS m/z 538,4 (M+H, esperado 537,20 para
C_{29}H_{32}ClN_{3}O_{5}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del producto de la Preparación
50 (161 mg, 0,3 mmoles) en diclorometano (3 ml) se añadió
dimetilsulfóxido (213 \mul, 3,0 mmoles) y diisopropiletilamina
(261 \mul, 1,5 mmoles). Esta mezcla se enfrió hasta
-20ºC y se añadió lentamente complejo de trióxido de azufre/piridina (238 mg, 1,5 mmoles). Después de 30 min., la mezcla de reacción se paralizó añadiendo agua (alrededor de 3 ml). Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título un sólido amarillo claro. MS m/z 536,3 (M+H, esperado 535,19 para C_{29}H_{30}ClN_{3}O_{5}).
-20ºC y se añadió lentamente complejo de trióxido de azufre/piridina (238 mg, 1,5 mmoles). Después de 30 min., la mezcla de reacción se paralizó añadiendo agua (alrededor de 3 ml). Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título un sólido amarillo claro. MS m/z 536,3 (M+H, esperado 535,19 para C_{29}H_{30}ClN_{3}O_{5}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster
4-metilpiperidin-4-ílico del ácido
bifenil-2-ilcarbámico (2,73 g, 8,79
mmoles) y
N-(4-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)acrilamida
(2,05 g, 8,80 mmoles) se calentaron en 100 ml de
metanol/diclorometano 1:1 a 50ºC en nitrógeno durante 1 h. Después,
la disolución se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se
lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
presión reducida para dar el compuesto del título. MS m/z
calc. para C_{31}H_{35}N_{3}O_{5} (M+H)^{+} 530,6;
encontrado 530,4.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Preparación 52 se redisolvió
en 40 ml de metanol, y se añadió 25 ml de ácido clorhídrico acuoso
1 N. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la
noche, y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El
residuo se disolvió en acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó
con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se
eliminó a presión reducida. El producto se trituró con
diclorometano para dar el compuesto del título como un polvo blanco
(2,47 g). LCMS (2-90) R_{t} = 4,27 min.; MS
m/z calc. para C_{29}H_{31}N_{3}O_{4}
(M+H)^{+} 486,6, encontrado 486,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron juntos isocianato de
2-bifenilo (1,00 g, 5,12 mmoles) e hidrocloruro de
(R)-(-)-3-quinuclidinol (921
mg, 5,63 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2,06 ml) a 110ºC
durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con
acetato de etilo (15 ml), y después se lavó con bicarbonato de sodio
acuoso saturado (2 x 10 ml). La capa orgánica se extrajo con ácido
clorhídrico 1 M (3 x 20 ml), y los extractos acuosos combinados se
basificaron hasta pH 8-9 con carbonato de potasio.
Después, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20
ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de
magnesio), y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el
compuesto del título como un aceite amarillo (1,64 g, 99% de
rendimiento).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada del producto de la
Preparación 54 (1,21 g, 3,76 mmoles) y trietilamina (1,05 ml, 7,52
mmoles) en acetonitrilo (18,8 ml) se añadió
1,9-dibromononano (994 \mul, 4,89 mmoles), y la
mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 4 h. Después, la
mezcla de reacción se enfrió, y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml), y la capa
orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml),
se secó (sulfato de magnesio), y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida (10% de metanol/diclorometano, 0,5% de hidróxido de
amonio) para dar el compuesto del título (1,04 g, 1,97 mmoles, 52%
de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de hidruro de sodio
(dispersión al 60% en aceite mineral) (126 mg, 3,15 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno a
0ºC se añadió iminodicarboxilato de di-terc-butilo (513 mg,
2,36 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min., y después
se enfrió hasta 0ºC y se añadió el producto de la Preparación 55
(1,04 g, 1,97 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La
mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente
durante un período de 12 h, y después el disolvente se eliminó a
presión reducida para dar el compuesto del título, que se usó sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Preparación 56 (1,31 g, 1,97
mmoles) se disolvió en diclorometano (15 ml), y se añadió lentamente
ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h, y después el disolvente se
eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano
(20 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1 M (20 ml). La
capa orgánica se extrajo con ácido clorhídrico 1 M (3 x 20 ml), y
los extractos acuosos combinados se basificaron con carbonato de
potasio y se extrajeron con diclorometano (3 x 20 ml). Las capas
orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio), y el
disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del
título (210 mg, 23% de rendimiento a lo largo de 2 etapas).
\vskip1.000000\baselineskip
Estirpes celulares de ovario de hamster chino
(CHO) que expresan de forma estable receptores \beta_{1},
\beta_{2} o \beta_{3} adrenérgicos clonados humanos,
respectivamente, se hicieron crecer hasta casi confluencia en medio
F-12 de HAM con FBS al 10% en presencia de 500
\mug/ml de geneticina. La monocapa celular se recogió con 2 mM de
EDTA en PBS. Las células se peletizaron mediante centrifugación a
1.000 rpm, y los peletes celulares se almacenaron congelados a
-80ºC, o las membranas se prepararon inmediatamente para uso. Para
la preparación de las membranas que expresan los receptores
\beta_{1} y \beta_{2}, los peletes celulares se
resuspendieron en tampón de lisis (10 mM de HEPES/HCl, 10 mM de
EDTA, pH 7,4 a 4ºC) y se homogeneizaron en hielo usando un
homogeneizador de vidrio Dounce con mano de mortero muy ajustada (30
golpes). Para las membranas que expresan el receptor \beta_{3},
más sensible a proteasas, los peletes celulares se homogeneizaron
en tampón de lisis (10 mM de Tris/HCl, pH 7,4) suplementado con un
comprimido de "Complete Protease Inhibitor Cocktail Tablets with
2 mM de EDTA" por 50 ml de tampón (nº de catálogo de Roche
1697498, Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). El
homogeneizado se centrifugó a 20.000 x g, y el pelete resultante se
lavó una vez con tampón de lisis mediante resuspensión y
centrifugación como antes. El pelete final se resuspendió entonces
en tampón de ensayo de unión (75 mM de Tris/HCl pH 7,4, 12,5 mM de
MgCl_{2}, 1 mM de EDTA) enfriado en hielo. La concentración de
proteína de la suspensión de membranas se determinó mediante los
métodos descritos en Lowry et al., 1951, Journal of
Biological Chemistry, 193, 265; y Bradford, Analytical Biochemistry,
1976, 72, 248-54. Todas las membranas se almacenaron
congeladas en alícuotas a -80ºC, o se usaron inmediatamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Estirpes celulares CHO que expresan de forma
estable subtipos de receptores muscarínicos hM_{1}, hM_{2},
hM_{3} y hM_{4} clonados humanos, respectivamente, se hicieron
crecer hasta casi confluencia en medio F-12 de HAM
suplementado con FBS al 10% y 250 \mug/ml de geneticina. Las
células se hicieron crecer en una incubadora con CO_{2} al 5% a
37ºC, y se recogieron con 2 mM de EDTA en dPBS. Las células se
recogieron mediante centrifugación de 5 minutos a 650 x g, y los
peletes celulares se almacenaron congelados a -80ºC o las membranas
se prepararon inmediatamente para uso. Para la preparación de las
membranas, los peletes celulares se resuspendieron en tampón de
lisis y se homogeneizaron con un destructor de tejidos Polytron
PT-2100 (Kinematica AG; 20 segundos x 2 ráfagas).
Las membranas brutas se centrifugaron a 40.000 x g durante 15
minutos a 4ºC. El pelete de membranas se resuspendió entonces con
tampón de resuspensión, y se homogeneizó de nuevo con el destructor
de tejidos Polytron. La concentración de proteínas de la suspensión
de membranas se determinó por el método descrito en Lowry et
al., 1951, Journal of Biochemistry 193, 265. Todas las membranas
se almacenaron congeladas en alícuotas a -80ºC, o se usaron
inmediatamente. Las alícuotas de las membranas del receptor hM_{5}
preparadas se adquirieron directamente en Perkin Elmer, y se
almacenaron a -80ºC hasta su uso.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento A de
ensayo
Los ensayos de unión se llevaron a cabo en
placas de microtitulación de 96 pocillos en un volumen total de
ensayo de 100 \mul con 10-15 \mug de proteína
membránica que contiene los receptores \beta_{1}, \beta_{2}
o \beta_{3} adrenérgicos humanos en tampón de ensayo (75 mM de
Tris/HCl pH 7,4 a 25ºC, 12,5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EDTA, 0,2%
de BSA). Se realizaron estudios de unión por saturación para la
determinación de los valores de K_{d} del radioligando usando
[^{3}H]-dihidroalprenolol
(NET-720, 100 Ci/mmoles, PerkinElmer Life Sciences
Inc., Boston, MA) para los receptores \beta_{1} y \beta_{2},
y [^{125}I]-(-)-yodocianopindolol
(NEX-189, 220 Ci/mmoles, PerkinElmer Life Sciences
Inc., Boston, MA) a 10 u 11 concentraciones diferentes que oscilan
desde 0,01 nM hasta 20 nM. Los ensayos de desplazamiento, para la
determinación de los valores de K_{i} de los compuestos de
ensayo, se realizó con [^{3}H]-dihidroalprenolol a
1 nM y con [^{125}I]-(-)-yodocianopindolol a 0,5
nM para 10 u 11 concentraciones diferentes de compuesto de ensayo,
que oscilan desde 10 pM hasta 10 \muM. La unión no específica se
determinó en presencia de 10 \muM de propanolol. Los ensayos se
incubaron durante 1 hora a 37ºC, y después las reacciones de unión
se terminaron mediante filtración rápida sobre GF/B para los
receptores \beta_{1} y \beta_{2}, o placas de filtro de
fibra de vidrio GF/C para los receptores \beta_{3} (Packard
BioScience Co., Meriden, CT) preempapadas en polietilenimina al
0,3%. Las placas de filtro se lavaron tres veces con tampón de
filtración (75 mM de Tris/HCl pH 7,4 a 4ºC, 12,5 mM de MgCl_{2},
1 mM de EDTA), para eliminar la radioactividad no unida. Las placas
se secaron entonces y se añadieron 50 \mul de fluido de centelleo
de líquidos Microscint-20 (Packard BioScience Co.,
Meriden, CT), y las placas se contaron en un contador de centelleo
de líquidos Packard Topcount (Packard BioScience Co., Meriden, CT).
Los datos de unión se analizaron mediante análisis de regresión no
lineal con el paquete informático GraphPad Prism (GraphPad
Software, Inc., San Diego, CA) usando el modelo de 3 parámetros para
la competición por un sitio. El mínimo de la curva se ajustó hasta
el valor para la unión no específica, según se determina en
presencia de 10 \muM de propanolol. Los valores de K_{i} para
los compuestos de ensayo se calcularon a partir de los valores de
IC_{50} observados y el valor K_{d} del radioligando usando la
ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng Y y Prusoff WH.,
Biochemical Pharmacology, 1973, 22, 23,
3099-108).
En este ensayo, un menor valor de K_{i} indica
que un compuesto de ensayo tiene una mayor afinidad de unión por el
receptor ensayado. Se encontró típicamente que los compuestos
ejemplificados de la presente invención, que se probaron en este
ensayo, tienen un valor de K_{i} menor que alrededor de 300 nM
para el receptor \beta_{2} adrenérgico. Por ejemplo, se
encontró que los compuestos del Ejemplo 1 a 3 tienen un valor de
K_{i} menor que 30 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B de
ensayo
Se llevaron a cabo ensayos de unión de
radioligandos para receptores muscarínicos clonados humanos en
placas de microtitulación de 96 pocillos en un volumen total de
ensayo de 100 \mul. Las membranas de las células CHO que expresan
de manera estable el subtipo muscarínico hM_{1}, hM_{2},
hM_{3}, hM_{4} o hM_{5} se diluyeron en tampón de ensayo
hasta las siguientes concentraciones de proteínas diana específicas
(\mug/pocillo): 10 \mug para hM_{1}, 10-15
\mug para hM_{2}, 10-20 \mug para hM_{3},
10-20 \mug para hM_{4} y 10-12
\mug para hM_{5}, para obtener señales similares (cpm). Las
membranas se homogeneizaron brevemente usando el destructor de
tejidos Polytron (10 segundos) antes de la adición a la placa de
ensayo. Se llevaron a cabo estudios de unión por saturación para
determinar los valores de K_{D} del radioligando usando cloruro
de L-[N-metil-^{3}H]escopolamina
metilo ([^{3}H]-NMS) (TRK666, 84,0 Ci/mmoles,
Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, Inglaterra) a
concentraciones comprendidas entre 0,001 nM y 20 nM. Se llevaron a
cabo ensayos de desplazamiento para la determinación de los valores
de K_{i} de los compuestos de ensayo con
[^{3}H]-NMS a 1 nM y once concentraciones
diferentes del compuesto de ensayo. Los compuestos de ensayo se
disolvieron inicialmente hasta una concentración de 400 \muM en el
tampón de dilución, y a continuación se diluyeron en serie 5x con
tampón de dilución hasta concentraciones finales que oscilan desde
10 pM hasta 100 \muM. El orden y los volúmenes de adición a las
placas de ensayo fueron los siguientes: 25 \mul de radioligando,
25 \mul de compuesto de ensayo diluido, y 50 \mul de membranas.
Las placas de ensayo se incubaron durante 60 minutos a 37ºC. Las
reacciones de unión se terminaron mediante filtración rápida sobre
placas de filtro de fibra de vidrio GF/B (PerkinElmer Inc.,
Wellesley, MA) pretratadas en BSA al 1%. Las placas de filtro se
enjuagaron tres veces con tampón de lavado (HEPES 10 mM) para
eliminar la radioactividad no unida. Las placas se secaron entonces
al aire, y se añadieron a cada pocillo 50 \mul de fluido de
centelleo de líquidos Microscint-20 (PerkinElmer
Inc., Wellesley, MA). Las placas se contaron entonces en un contador
de centelleo de líquidos Topcount de PerkinElmer (PerkinElmer Inc.,
Wellesley, MA). Los datos de unión se analizaron mediante análisis
de regresión no lineal con el paquete informático GraphPad Prism
(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando el modelo de
competición por un sitio. Los valores de K_{i} para los compuestos
de ensayo se calcularon a partir de los valores IC_{50}
observados y el valor de K_{D} del radioligando usando la
ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng Y.; Prusoff WH.
(1973) Biochemical Pharmacology
22(23):3099-108). Los valores de K_{i} se
convirtieron en valores de pK_{i} para determinar la media
geométrica y los intervalos de confianza del 95%. Estos resúmenes
estadísticos se volvieron a convertir en valores de K_{i} para el
informe de los datos.
En este ensayo, un menor valor de K_{i} indica
que el compuesto de ensayo tiene una mayor afinidad de unión por el
receptor ensayado. Se encontró que los compuestos ejemplificados de
la presente invención, que se probaron en este ensayo, tienen un
valor de K_{i} menor que alrededor de 300 nM para el receptor
muscarínico M_{3}. Por ejemplo, se encontró que los compuestos de
los Ejemplos 1 a 4 tienen un valor de K_{i} menor que 10 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de ensayo
C
Se llevaron a cabo ensayos de cAMP en un formato
de radioinmunoensayo usando el Sistema de Ensayo de Activación de
Adenilil Ciclasa en placas Flash con
[^{125}I]-cAMP (NEN SMP004, PerkinElmer Life
Sciences Inc., Boston, MA), según las instrucciones del fabricante.
Para la determinación de la potencia agonista del receptor \beta
(EC_{50}), estirpes celulares de CHO-K1 que
expresan de forma estable receptores \beta_{1}, \beta_{2} o
\beta_{3} adrenérgicos clonados humanos se hicieron crecer hasta
casi confluencia en medio F-12 de HAM suplementado
con 10% de FBS and Geneticina (250 \mug/ml). Las células se
enjuagaron con PBS y se despegaron en dPBS (disolución salina
tamponada con fosfato de Dulbecco, sin CaCl_{2} ni MgCl_{2}) que
contiene 2 mM de EDTA o disolución de tripsina-EDTA
(0,05% de tripsina/0,53 mM de EDTA). Después de contar las células
en un contador de células Coulter, las células se peletizaron
mediante centrifugación a 1.000 rpm, y se resuspendieron en tampón
de estimulación que contiene IBMX (kit de PerkinElmer) precalentada
hasta la temperatura ambiente, hasta una concentración de 1,6 x
10^{6} a 2,8 x 10^{6} células/ml. En este ensayo se usaron
alrededor de 60.000 a 80.000 células por pocillo. Los compuestos de
ensayo (10 mM en DMSO) se diluyeron en PBS que contiene 0,1% de BSA
in Beclanan Biomek-2000, y se ensayaron a 11
concentraciones diferentes, que oscilan desde 100 \muM hasta 1
pM. Las reacciones se incubaron durante 10 min a 37ºC, y se
detuvieron añadiendo 100 \mul de tampón de detección frío que
contiene [^{125}I]-cAMP (NEN SMP004, PerkinElmer
Life Sciences, Boston, MA). La cantidad de cAMP producido
(pmol/pocillo) se calculó basándose en los recuentos observados para
las muestras y los patrones de cAMP, como se describe en el manual
del usuario del fabricante. Los datos se analizaron se analizaron
mediante análisis de regresión no lineal con el paquete informático
GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) con la
ecuación sigmoidea. Se usó la ecuación de
Cheng-Prusoff (Cheng Y, y Prusoff WH., Biochemical
Pharmacology, 1973, 22, 23, 3099-108) para calcular
los valores de EC50.
En este ensayo, un menor valor de EC_{50}
indica que el compuesto de ensayo tiene una mayor actividad
funcional en el receptor ensayado. Se encontró típicamente que los
compuestos ejemplificados de la presente invención, que se probaron
en este ensayo, tienen un valor de EC_{50} menor que alrededor de
300 nM para el receptor \beta_{2} adrenérgico. Por ejemplo, se
encontró que los compuestos de los Ejemplos 1 a 4 tienen un valor de
EC_{50} menor que 30 nM.
Si se desea, la selectividad por un subtipo de
receptor para un compuesto de ensayo se puede calcular como la
relación de
EC_{50}(\beta_{1})/EC_{50}(\beta_{2}) o
EC_{50}(\beta_{3})/Ec_{50}(\beta_{2}).
Típicamente, los compuestos de la presente invención demostraron una
mayor actividad funcional en el receptor \beta_{2} adrenérgico,
en comparación con el receptor \beta_{1} o \beta_{3}
adrenérgico, es decir, EC_{50}(\beta_{1}) o
EC_{50}(\beta_{3}) es típicamente mayor que
EC_{50}(\beta_{2}). Generalmente, se prefieren
compuestos que tienen selectividad por el receptor \beta_{2}
adrenérgico con respecto a los receptores \beta_{1} o
\beta_{3} adrenérgicos; especialmente compuestos que tienen una
selectividad mayor que alrededor de 5; y en particular, mayor que
alrededor de 10. A título de ejemplo, los compuestos de los Ejemplos
1 a 4 tuvieron relaciones de
EC_{50}(\beta_{1})/EC_{50}(\beta_{2})
mayores que 10.
\newpage
Procedimiento de ensayo
D
En este ensayo, la potencia funcional de un
compuesto de ensayo se determinó midiendo la capacidad del compuesto
de ensayo para bloquear la inhibición por oxotremorina de la
acumulación de cAMP mediada por forskolina en células
CHO-K1 que expresan el receptor hM_{2}. Se
llevaron a cabo ensayos de cAMP en un formato de radioinmunoensayo
usando el Sistema de Ensayo de Activación de Adenilil Ciclasa en
placas Flash con ^{125}I-cAMP (NEN SMP004B,
PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA), según las instrucciones
del fabricante. Las células se enjuagaron una vez con dPBS, y se
recogieron con disolución de tripsina-EDTA (tripsina
al 0,05%/EDTA 0,53 mM) como se describió en la sección anterior
Preparación de cultivos celulares y de membranas. Las células
desprendidas se lavaron dos veces mediante centrifugación a 650 x g
durante cinco minutos en 50 ml de dPBS. El pelete celular se
resuspendió entonces en 10 ml de dPBS, las células se contaron con
un contador de partículas dual Coulter Z1 (Beckman Coulter,
Fullerton, CA). Las células se centrifugaron nuevamente a 650 x g
durante cinco minutos, y se resuspendieron en tampón de
estimulación hasta una concentración de ensayo de 1,6 x
10^{6}-2,8 x 10^{6} células/ml.
El compuesto de ensayo se disolvió inicialmente
hasta una concentración de 400 \muM en tampón de dilución (dPBS
suplementado con 1 mg/ml de BSA (0,1%)), y entonces se diluyó en
serie con tampón de dilución hasta concentraciones molares finales
comprendidas entre 100 \muM y 0,1 nM. La oxotremorina se diluyó de
manera similar.
Para medir la inhibición por oxotremorina de la
actividad de adenilil ciclasa (AC), se añadieron a los pocillos de
ensayo del agonista 25 \mul de forskolina (concentración final 25
\muM diluida en dPBS), 25 \mul de oxotremorina diluida, y 50
\mul de células. Para medir la capacidad de un compuesto de ensayo
para bloquear la actividad de AC inhibida por oxotremorina, se
añadieron a los pocillos de ensayo restantes 25 \mul de
forskolina y oxotremorina (concentraciones finales de 25 \muM y 5
\muM, respectivamente, diluidas en dPBS), 25 \mul de compuesto
de ensayo diluido, y 50 \mul de células.
Las reacciones se incubaron durante 10 minutos a
37ºC y se detuvieron mediante adición de 100 \mul de tampón de
detección enfriado en hielo. Las placas se sellaron, se incubaron
toda la noche a temperatura ambiente, y se contaron a la mañana
siguiente en un contador de centelleo de líquidos TopCount de
PerkinElmer (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA). La cantidad de cAMP
producido (pmoles/pocillo) se calculó basándose en los recuentos
observados para las muestras y patrones de cAMP, como se describe en
el manual del usuario del fabricante. Los datos se analizaron
mediante análisis de regresión no lineal con el paquete informático
GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando la
ecuación de regresión no lineal de competición por un sitio. Se usó
la ecuación de Cheng-Prusoff para calcular la
K_{i}, usando la EC_{50} de la curva de respuesta frente a la
concentración de oxotremorina y la concentración del ensayo de
oxotremorina como la K_{D} y [L], respectivamente.
En este ensayo, un menor valor de K_{i} indica
que el compuesto de ensayo tiene una mayor actividad funcional en
el receptor ensayado. Se espera que los compuestos de la presente
invención tengan un valor de K_{i} menor que alrededor de 300 nM
para el bloqueo de la inhibición por oxotremorina de la acumulación
de cAMP mediada por forskolina en células CHO-K1 que
expresan el receptor hM_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo ensayo funcional, la potencia
funcional de los compuestos de ensayo se determinó midiendo la
capacidad de los compuestos para bloquear la unión de
[^{35}S]GTP\gammaS estimulada por oxotremorina en células
CHO-K1 que expresan el receptor de hM_{2}.
En el momento del uso, las membranas congeladas
se descongelaron y después se diluyeron en tampón de ensayo con una
concentración de tejido diana final de 5-10 \mug
de proteína por pocillo. Las membranas se homogeneizaron brevemente
usando el destructor de tejidos PT-2100 de Polytron,
y después se añadieron a las placas de ensayo.
En cada experimento se determinó el valor de
EC_{90} (concentración eficaz para una respuesta máxima del 90%)
para la estimulación de la unión de [^{35}S]GTP\gammaS
por el agonista oxotremorina.
Para determinar la capacidad de un compuesto de
ensayo para inhibir la unión de [^{35}S]GTP\gammaS
estimulada por oxotremorina, se añadió lo siguiente a cada pocillo
de placas de 96 pocillos: 25 \mul de tampón de ensayo con
[^{35}S]GTP\gammaS (0,4 nM), 25 \mul de oxotremorina
(EC_{90}) y GDP (3 \muM), 25 \mul del compuesto de ensayo
diluido y 25 \mul de membranas de células CHO que expresan el
receptor hM_{2}. Las placas de ensayo se incubaron entonces a
37ºC durante 60 minutos. Las placas de ensayo se filtraron sobre
filtros GF/B pretratados con BSA al 1%, usando un cosechador
PerkinElmer de 96 pocillos. Las placas se enjuagaron con tampón de
lavado enfriado con hielo durante 3 x 3 segundos, y después se
secaron con aire o a vacío. Se añadió líquido de centelleo
Microscint-20 (50 \mul) a cada pocillo, y cada
placa se selló y se contó la radioactividad en un Topcounter
(PerkinElmer). Los datos se analizaron mediante análisis de
regresión no lineal con el paquete informático GraphPad Prism
(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando la ecuación de
regresión no lineal de competición por un punto. Se usó la ecuación
de Cheng-Prusoff para calcular la K_{i}, usando
los valores de IC_{50} de la curva de respuesta frente a la
concentración para el compuesto de ensayo y la concentración de
oxotremorina en el ensayo como la K_{D} y [L], la concentración
del ligando, respectivamente.
En este ensayo, un menor valor de K_{i} indica
que el compuesto de ensayo tiene una mayor actividad funcional en
el receptor ensayado. Se encontró que los compuestos ejemplificados
de la presente invención, estudiados en este ensayo, tienen un
valor de K_{i} menor que alrededor de 300 nM para el bloqueo de la
unión de [^{35}S]GTP\gammaS estimulada por oxotremorina
en células CHO-K1 que expresan el receptor hM_{2}.
Por ejemplo, se encontró que el compuesto del Ejemplo 1 tiene un
valor de K_{i} menor que alrededor de 10 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Los subtipos del receptor muscarínico
(receptores M_{1}, M_{3} y M_{5}), que se acoplan a proteínas
Gq, activan la serie de reacciones de la fosfolipasa C (PLC) con la
unión del agonista al receptor. Como resultado, la PLC activada
hidroliza el difosfato de fosfatil inositol (PIP_{2}) a
diacilglicerol (DAG) y 1,4,5-trifosfato de
fosfatidilo (IP_{3}), que a su vez genera liberación de calcio de
los depósitos intracelulares, es decir, el retículo endoplásmico y
sarcoplásmico. El ensayo FLIPR (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)
aprovecha este aumento de calcio intracelular usando un colorante
sensible al calcio (Fluo-4AM, Molecular Probes,
Eugene, OR) que produce fluorescencia cuando se une el calcio
libre. Este fenómeno de fluorescencia se mide en tiempo real por el
FLIPR, que detecta el cambio de fluorescencia procedente una
monocapa de células clonadas con receptores M_{1} y M_{3}
humanos y M_{5} de chimpancé. La potencia antagonista se puede
determinar mediante la capacidad de los antagonistas para inhibir
los aumentos, mediados por el agonista, en el calcio
intracelular.
Para los ensayos FLIPR de estimulación de
calcio, las células CHO que expresan de manera estable los
receptores hM_{1}, hM_{3} y cM_{5} se sembraron en placas
FLIPR de 96 pocillos la noche antes de que se llevase a cabo el
ensayo. Las células sembradas se lavaron dos veces mediante Cellwash
(MTX Labsystems, Inc.) con tampón de FLIPR (HEPES 10 mM, pH 7,4,
cloruro de calcio 2 mM, probenecid 2,5 mM en disolución salina
tamponada de Hank (HBSS) sin calcio ni magnesio) para eliminar el
medio de crecimiento y dejar 50 \mul/pocillo de tampón de FLIPR.
Las células se incubaron entonces con 50 \mul/pocillo de
FLUO-4AM 4 \muM (se preparó una solución 2x)
durante 40 minutos a 37ºC, dioxido de carbono al 5%. Tras el periodo
de incubación con el colorante, las células se lavaron dos veces con
tampón de FLIPR, dejando un volumen final de 50 \mul/pocillo.
Para determinar la potencia antagonista, se
determina en primer lugar la estimulación, dependiente de la dosis,
de la liberación de Ca^{2+} intracelular para la oxotremorina, de
modo que la potencia antagonista se puede medir más tarde frente a
la estimulación por la oxotremorina a una concentración de
EC_{90}. Las células se incubaron en primer lugar con tampón de
dilución del compuesto durante 20 minutos, seguido de adición del
agonista, que se lleva a cabo mediante el FLIPR. Se generó un valor
de EC_{90} para la oxotremorina, según el método detallado en la
sección de medición mediante FLIPR y reducción de datos más abajo,
junto con la fórmula EC_{F} = ((F/100-F)^1/H) *
EC_{50}. Se prepara una concentración de oxotremorina de 3 x
EC_{F} en placas de estimulación, de modo que se añade una
concentración EC_{90} de oxotremorina a cada pocillo en las placas
de ensayo de inhibición del antagonista.
Los parámetros usados para la FLIPR fueron:
duración de la exposición de 0,4 segundos, potencia del láser de
0,5 vatios, longitud de onda de excitación de 488 nm y longitud de
onda de emisión de 550 nm. La referencia se determinó midiendo el
cambio de fluorescencia durante 10 segundos antes de la adición del
agonista. Después de la estimulación con el agonista, el FLIPR
midió continuamente el cambio de fluorescencia cada 0,5 a 1 segundo
durante 1,5 minutos, para capturar el cambio de fluorescencia
máximo.
El cambio de fluorescencia se expresa como la
fluorescencia máxima menos la fluorescencia de referencia, para
cada pocillo. Los datos en bruto se analizan frente al logaritmo de
la concentración de fármaco mediante regresión no lineal con
GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando el
modelo integrado para la curva sigmoidea de respuesta frente a la
dosis. Los valores de K_{i} del antagonista se determinaron
mediante Prism usando el valor de EC_{50} de la oxotremorina como
la K_{D} y la EC_{90} de la oxotremorina para la concentración
del ligando, según la ecuación de Cheng-Prusoff
(Cheng y Prusoff, 1973).
En este ensayo, un menor valor de K_{i} indica
que el compuesto de ensayo tiene una mayor actividad funcional en
el receptor ensayado. Se espera que los compuestos ejemplificados de
la presente invención tengan un valor de K_{i} menor que
alrededor de 300 nM para el bloqueo de la liberación del calcio,
mediada por el agonista, en células CHO que expresan de manera
estable los receptores hM_{1}, hM_{3} y cM_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de ensayo
E
Para la determinación de las potencias y
eficacias agonistas (actividades intrínsicas) en una estirpe celular
que expresa niveles endógenos del receptor \beta_{2}
adrenérgico, se usó una estirpe celular epitelial de pulmón humana
(BEAS-2B) (ATCC CRL-9609, American
Type Culture Collection, Manassas, VA) (January B, et al.,
British Journal of Pharmacology, 1998, 123, 4,
701-11). Las células se hicieron crecer hasta una
confluencia de 75-90% en medio completo, libre de
suero (medio LHC-9, que contiene epinefrina y ácido
retinoico, nº de cat. 181-500, Biosource
International, Camarillo, CA). El día antes del ensayo, el medio se
cambió a LHC-8 (sin epinefrina ni ácido retinoico,
nº de cat. 141-500, Biosource International,
Camarillo, CA). Los ensayos de cAMP se llevaron a cabo en un
formato de radioinmunoensayo, usando el Sistema de Ensayo de
Activación de Adenilil Ciclasa en placas Flash con
[^{125}I]-cAMP (NEN SMP004, PerkinElmer Life
Sciences Inc., Boston, MA), según las instrucciones del fabricante.
En el día del ensayo, las células se enjuagaron con PBS, se
recogieron raspando con 5 mM de EDTA en PBS, y se contaron. La
células se peletizaron mediante centrifugación a 1.000 rpm, y se
resuspendieron en un tampón de estimulación precalentado hasta 37ºC
a una concentración final de 600.000 células/ml. En este ensayo,
las células se usaron a una concentración final de 100.000 a 120.000
células/pocillo. Los compuestos de ensayo se diluyeron en serie en
tampón de ensayo (75 mM de Tris/HCl pH 7,4 a 25ºC, 12,5 mM de
MgCl_{2}, 1 mM de EDTA, 0,2% de BSA) en Beckman
Biomek-2000. Los compuestos de ensayo se ensayaron
en el ensayo a 11 concentraciones diferentes, que oscilan desde 10
\muM hasta 10 pM. Las reacciones se incubaron durante 10 minutos
a 37ºC, y se detuvieron mediante adición de 100 \mul de tampón de
detección enfriado en hielo. Las placas se sellaron, se incubaron
toda la noche a 4ºC, y se contaron a la mañana siguiente en un
contador de centelleo TopCount (Packard BioScience Co., Meriden,
CT). La cantidad de cAMP producido por ml de reacción se calculó
basándose en los recuentos observados para las muestras y patrones
de cAMP, como se describe en el manual del usuario del fabricante.
Los datos se analizaron mediante análisis de regresión no lineal
con el paquete informático GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc.,
San Diego, CA) usando el modelo de 4 parámetros para la curva
sigmoidea de respuesta frente a la dosis.
En este ensayo, un menor valor de EC_{50}
indica que el compuesto de ensayo tiene una mayor actividad
funcional en el receptor ensayado. Se encontró típicamente que los
compuestos ejemplificados de la presente invención tienen un valor
de EC_{50} menor que alrededor de 300 nM para el receptor
\beta_{2} adrenérgico cuando se prueban en este ensayo. Por
ejemplo, se encontró que los compuestos de los Ejemplos 1 a 3 tienen
valores de EC_{50} que oscila desde menos de 10 nM hasta menos de
200 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de ensayo
F
Estos ensayos in vivo se usaron para
evaluar los efectos broncoprotectores de los compuestos de ensayo
que muestran actividad tanto antagonista del receptor muscarínico
como agonista del receptor \beta_{2} adrenérgico. Para aislar
la actividad antagonista muscarínica en el modelo de
broncoconstricción inducida por acetilcolina, antes de la
administración de acetilcolina se administró propanolol a los
animales, un compuesto que bloquea la actividad del receptor
\beta. La duración de la broncoprotección en el modelo de
broncoconstricción inducida por histamina refleja la actividad
agonista del receptor \beta_{2} adrenérgico.
Grupos de 6 cobayas macho
(Duncan-Hartley (HsdPoc:DH) Harlan, Madison, WI),
que pesan entre 250 y 350 g, se identificaron individualmente
mediante tarjetas de jaula. Durante todo el estudio, a los animales
se les permitió el acceso libre a la comida y al agua.
Los compuestos de ensayo se administraron por
inhalación durante 10 minutos en una cámara dosificadora de
exposición de todo el cuerpo (R&S Molds, San Carlos, CA). Las
cámaras dosificadoras se dispusieron de modo que se suministró
simultáneamente un aerosol a las 6 cámaras individuales de un
colector central. Los cobayas se expusieron a un aerosol de un
compuesto de ensayo o de vehículo (WFI). Estos aerosoles se
generaron a partir de disoluciones acuosas usando un LC Star
Nebulizer Set (modelo 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc.
Midlothian, VA) accionado por una mezcla de gases (CO_{2} = 5%,
O_{2} = 21% y N_{2} = 74%) a una presión de 22 psi. El caudal
de gas a través del nebulizador a esta presión de funcionamiento fue
de aproximadamente 3 l/minuto. Los aerosoles generados se
introdujeron en las cámaras mediante presión positiva. No se usó
aire de dilución durante el suministro de las disoluciones
aerosolizadas. Durante la nebulización de 10 minutos, se nebulizaron
aproximadamente 1,8 ml de disolución. Este valor se midió por
gravimetría comparando los pesos antes y después de la nebulización
del nebulizador lleno.
Los efectos broncoprotectores de los compuestos
de ensayo administrados por inhalación se evaluaron usando
pletismografía de cuerpo completo a 1,5, 24, 48 y 72 horas después
de la dosis.
Cuarenta y cinco minutos antes del comienzo de
la evaluación pulmonar, cada cobaya se anestesió con una inyección
intramuscular de cetamina (43,75 mg/kg), xilazina (3,50 mg/kg) y
acepromazina (1,05 mg/kg). Después de que la zona quirúrgica se
rasura y se limpia con alcohol al 70%, se realiza una incisión de
2-3 cm en la línea media del aspecto ventral del
cuello. A continuación, la vena yugular se aisló y se canuló con un
catéter de polietileno relleno con disolución salina
(PE-50, Becton Dickinson, Sparks, MD), para permitir
infusiones intravenosas de acetilcolina (Ach) o histamina en
disolución salina. La tráquea se disecó entonces libre y se canuló
con un tubo de teflón 14G (#NE-014, Small Parts,
Miami Lakes, FL). Si se requiere, la anestesia se mantiene mediante
inyecciones intramusculares adicionales de la mezcla anestésica
mencionada anteriormente. La profundidad de la anestesia se
monitoriza y se ajusta si el animal responde al pinchado de su pata,
o si el ritmo respiratorio es mayor que 100
respiraciones/minuto.
Una vez finalizadas las canulaciones, se colocó
al animal en un pletismógrafo (#PLY3114, Buxco Electronics, Inc.,
Sharon, CT) y se insertó una cánula esofágica de presión
(PE-160, Becton Dickinson, Sparks, MD) para medir
la presión de conducción pulmonar (presión). El tubo traqueal
de teflón se acopló a la abertura del pletismógrafo para permitir
que el cobaya respirase aire de la habitación procedente del
exterior de la cámara. La cámara se selló entonces. Se usó una
lámpara calefactora para mantener la temperatura corporal, y los
pulmones de los cobayas se inflaron 3 veces con 4 ml de aire usando
una jeringuilla de calibración de 10 ml (#5520 Series, Hans Rudoph,
Kansas City, MO) para asegurar que las vías respiratorias inferiores
no se colapsaban y que el animal no padecía hiperventilación.
Una vez determinados los valores de referencia
dentro del intervalo de 0,3-0,9 ml/cm de H_{2}O
para la aceptación, y dentro del intervalo de
0,1-0,199 cm de H_{2}O/ml por segundo para la
resistencia, se inició la evaluación pulmonar. Un programa
informático de medición pulmonar Buxco permitió la recolección y
derivación de los valores pulmonares.
El comienzo de este programa inició el protocolo
experimental y la recogida de datos. Los cambios de volumen a lo
largo del tiempo que se producen dentro del pletismógrafo con cada
respiración se midieron mediante un transductor de presión Buxco.
Integrando esta señal a lo largo del tiempo, se calculó una medición
de caudal para cada respiración. Esta señal, junto con los
cambios de presión de conducción pulmonar, que se recogieron
usando un transductor de presión Sensym (#TRD4100), se conectó
mediante un pleamplificador Buxco (MAX 2270) a una interfaz de
recogida de datos (n^{os} SFT3400 y SFT3813). Todos los otros
parámetros pulmonares procedían de estas dos entradas.
Se recogieron valores de referencia durante 5
minutos, después de cuyo periodo los cobayas se expusieron a Ach o
a histamina. Cuando se evalúan los efectos antagonistas
muscarínicos, se administra propanolol (5 mg/kg, iv)
(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) 15 minutos antes de
la exposición a Ach. Se infundió Ach (Sigma-Aldrich,
St. Louis, MO) (0,1 mg/ml) por vía intravenosa durante 1 minuto
desde una bomba de jeringuilla (sp210iw, World Precision
Instruments, Inc., Sarasota, FL) a las siguientes dosis y tiempos
prescritos desde el comienzo del experimento: 1,9 \mug/minuto a
los 5 minutos, 3,8 \mug/minuto a los 10 minutos, 7,5 \mug/minuto
a los 15 minutos, 15,0 \mug/minuto a los 20 minutos, 30
\mug/minuto a los 25 minutos y 60 \mug/minuto a los 30 minutos.
Como alternativa, la broncoprotección de los compuestos de ensayo se
evalúa en el modelo de exposición a acetilcolina sin pretratamiento
con un compuesto beta bloqueante.
Cuando se evalúan los efectos agonistas del
receptor \beta_{2} adrenérgico de los compuestos de ensayo, se
infunde histamina (25 \mug/ml) (Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO) por vía intravenosa durante 1 minuto desde una bomba de
jeringuilla, a las siguientes dosis y tiempos prescritos desde el
comienzo del experimento: 0,5 \mug/minuto a los 5 minutos, 0,9
\mug/minuto a los 10 minutos,1,9 \mug/minuto a los 15 minutos,
3,8 \mug/minuto a los 20 minutos, 7,5 \mug/minuto a los 25
minutos y 15 \mug/minuto a los 30 minutos. Si la resistencia o
cumplimiento no vuelve a los valores de referencia a 3 minutos
después de cada dosis de Ach o de histamina, los pulmones de los
cobayas se inflan 3 veces con 4 ml de aire procedente de una
jeringuilla de calibración de 10 ml. Los parámetros pulmonares
registrados incluían la frecuencia de la respiración
(respiraciones/minuto), cumplimiento (ml/cm de H_{2}O) y
resistencia pulmonar (cm de H_{2}O/ml por segundo). Una vez
completadas las mediciones de la función pulmonar en el minuto 35
de este protocolo, el cobaya se retiró del pletismógrafo y se le
practicó la eutanasia mediante asfixia con dióxido de carbono.
Los datos se evaluaron de una de dos
maneras:
- (a)
- Se calculó la resistencia pulmonar (R_{L}, cm de H_{2}O/ml por segundo) a partir de la relación de "cambio de presión" a "cambio de caudal". La respuesta R_{L} a Ach (60 \mug/min, IH) se calculó para los grupos del vehículo y del compuesto de ensayo. La respuesta media a Ach en los animales tratados con el vehículo, en cada tiempo de pretratamiento, se calculó y se usó para calcular el % de inhibición de la respuesta a Ach, en el tiempo de pretratamiento correspondiente, a cada dosis del compuesto de ensayo. Las curvas para "R_{L}" de respuesta frente a la dosis de inhibición se ajustaron con una ecuación logística de cuatro parámetros usando GraphPad Prism, versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, California), para estimar la ID_{50} broncoprotectora (dosis requerida para inhibir la respuesta broncoconstrictora de Ach (60 \mug/min.) en un 50%). La ecuación usada fue la siguiente:
Y = Mín +
(Máx-Mín)/(1 + 10^{((log \ ID50-X)*
\ pendiente \ de \
Hill)})
- en la que X es el logaritmo de la dosis, Y es la respuesta (% de inhibición del aumento inducido por Ach en R_{L}). Y comienza en el Mín. y se aproxima asintóticamente al Máx. con forma sigmoidea.
- (b)
- La cantidad PD_{2}, que se define como la cantidad de Ach o de histamina necesaria para producir el doble de la resistencia pulmonar de referencia, se calculó usando los valores de la resistencia pulmonar derivados del caudal y de la presión en un intervalo de exposiciones a Ach o a histamina usando la siguiente ecuación (que se obtuvo de la ecuación usada para calcular los valores PC_{20} (véase American Thoracic Soc, 2000)):
\newpage
- en la que:
- C_{1} = concentración de Ach o histamina que precede a C_{2}
- C_{2} = concentración de Ach o histamina que da como resultado al menos un aumento de dos veces de la resistencia pulmonar (R_{L})
- R_{0} = valor R_{L} de referencia
- R_{1} = valor R_{L} después de C_{1}
- R_{2} = valor R_{L} después de C_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis estadístico de los datos se realizó
usando la prueba de la t de Student de dos colas. Un valor de
P <0,05 se consideró significativo.
Se espera que los compuestos ejemplificados de
la presente invención produzcan un efecto broncoprotector,
dependiente de la dosis, frente a broncoconstricción inducida por
MCh y broncoconstricción inducida por His. En general, en este
ensayo se prefieren compuestos de ensayo que tienen una potencia
(ID_{50} a 1,5 h después de la dosis) menor que alrededor de 300
\mug/ml para la broncoconstricción inducida por Ach, y menor que
alrededor de 300 \mug/ml para la broncoconstricción inducida por
His. Adicionalmente, generalmente se prefieren compuestos de ensayo
que tienen una duración (PD T_{1/2}) de la actividad
broncoprotectora de al menos alrededor de 24 horas en este
ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de ensayo
G
La actividad broncodilatadora de los compuestos
de ensayo se evaluó en un modelo de cobaya anestesiado (el modelo de
Einthoven), que usa presión de ventilación como una medida
sustitutiva de la resistencia de las vías respiratorias. Véase, por
ejemplo, Einthoven (1892) Pfugers Arch. 51: 367-445;
y Mohammed et al. (2000) Pulm Pharmacol Ther.
13(6):287-92. En este modelo, la actividad
antagonista muscarínica y agonista \beta_{2} se evalúa
determinando los efectos protectores frente a broncoconstricción
inducida por metacolina (MCh) e histamina (His).
Este ensayo se llevó a cabo usando cobayas
Duncan-Hartley (Harlan, Indianapolis, IN), que pesan
entre 300 y
400 g.
400 g.
El compuesto de ensayo o vehículo (es decir,
agua estéril) se dosificó mediante inhalación (IH) a lo largo de un
período de tiempo de 10 minutos en una cámara dosificadora de
exposición de todo el cuerpo (R+S Molds, San Carlos, CA) usando 5
ml de disolución dosificadora. Los animales se expusieron a un
aerosol, que se generó a partir de un LC Star Nebulizer Set (modelo
22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA) accionado
por Bioblend, una mezcla de gases (5% de CO_{2}; 21% de O_{2}; y
74% de N_{2}) a una presión de 22 psi. La función pulmonar se
evaluó a diversos puntos de tiempo tras la dosificación de la
inhalación.
Cuarenta y cinco minutos antes del comienzo de
la evaluación de la función pulmonar, los cobayas se anestesiaron
con una inyección intramuscular (IM) de una mezcla de cetamina (13,7
mg/kg/xilazina (3,5 mg/kg)/acepromazina (1,05 mg/kg). Si es
necesario, se administra una dosis suplementaria de esta mezcla (50%
de la dosis inicial). La vena yugular y la arteria carótida se
aislaron y se canularon con catéteres de polietileno rellenos con
disolución salina (micro-renathane y
PE-50, respectivamente, Becton Dickinson, Sparks,
MD). La arteria carótida se conectó a un transductor de presión,
para permitir la medición de la tensión arterial, y la cánula de la
vena yugular se usó para la inyección IV de MCh o His. La tráquea se
disecó entonces libre, y se canuló con una aguja 14G
(#NE-014, Small Parts, Miami Lakes, FL). Una vez que
se terminaron las canulaciones, los cobayas se ventilaron usando un
respirador (Modelo 683, Harvard Apparatus, Inc., MA) ajustado a un
volumen de bombeo de 1 ml/100 g de peso corporal, pero que no
exceda un volumen de 2,5 ml, y a una frecuencia de 100 bombeos por
minuto. La presión de ventilación (VP) se mide en la cánula de la
traquea usando un transductor Biopac que está conectado a un
preamplificador Biopac (TSD 137C). La temperatura corporal se
mantiene a 37ºC usando una almohadilla calefactora. Antes de
iniciar la recogida de datos, se administra intraperitonealmente
(IP) pentobarbital (25 mg/kg) para suprimir la respiración
espontánea y obtener una referencia estable. Los cambios en la VP
se registran en una interfaz de recogida de datos para Windows de
Biopac. Los valores de referencia se recogen durante al menos 5
minutos, después de cuyo tiempo los cobayas se exponen IV de forma
no acumulativa a dosis en incrementos de 2 veces del
broncoconstrictor (MCh o His). Cuando se usa MCh como el agente
broncoconstrictor, a los animales se les pretrata con propanolol (5
mg/kg, IV) para aislar los efectos antimuscarínicos del compuesto
de ensayo. Los cambios en la VP se registran usando el programa de
recogida de datos Acknowledge Data Collection Software (Santa
Barbara, CA). Después de terminar el estudio, los animales se
eutanasiaron.
El cambio en la VP se midió en cm de agua.
Cambio en la VP (cm de H_{2}O) = presión pico (después de la
exposición al broncoconstrictor) - presión de referencia pico. La
curva de la respuesta frente a la dosis a MCh o His se ajustó a una
ecuación logística de cuatro parámetros usando GraphPad Prism,
versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego,
California). La ecuación usada es la siguiente:
Y = Mín +
(Máx-Mín)/(1 + 10^{((log \ ID50-X)*
\ pendiente \ de \
Hill)})
en la que X es el logaritmo de la
dosis, Y es la respuesta. Y comienza en el Mín. y se aproxima
asintóticamente al Máx. con forma
sigmoidea.
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de inhibición de la respuesta
broncoconstrictora a una dosis submáxima de MCh o His se calcula a
cada dosis del compuesto de ensayo usando la siguiente ecuación: %
de inhibición de la respuesta = 100-((presión pico (después de la
exposición al broncoconstrictor, tratado) - presión de referencia
pico (tratado) *100% / (presión pico (después de la exposición al
broncoconstrictor, agua) - presión de referencia pico (agua)). Las
curvas de inhibición se ajustan usando la ecuación logística de
cuatro parámetros del programa GraphPad Prism. También se
estimaron, allí donde sea apropiado, la ID_{50} (dosis requerida
para producir una inhibición del 50% de la respuesta
broncoconstrictora) y Emax (inhibición máxima).
La magnitud de la broncoprotection a diferentes
puntos de tiempo tras la inhalación del compuesto de ensayo se usó
para estimar la semivida farmacodinámica (PD T_{1/2}). PD
T_{1/2} se determina usando ajuste de regresión no lineal usando
una ecuación de decaimiento exponencial de una fase (GraphPad Prism,
Versión 4.00): Y=Tramo*exp(-K*X) + Meseta; Comienza en Tramo+Meseta
y decae hasta la Meseta con una constante de velocidad K. La PD
T_{1/2} = 0,69/K. La Meseta está restringida a 0.
Se espera que los compuestos ejemplificados de
la presente invención produzcan un efecto broncoprotector,
dependiente de la dosis, frente a broncoconstricción inducida por
MCh y broncoconstricción inducida por His. En general, en este
ensayo se prefieren compuestos de ensayo que tienen una ID_{50}
menor que alrededor de 300 \mug/ml para la broncoconstricción
inducida por MCh, y una ID_{50} menor que alrededor de 300
\mug/ml para la broncoconstricción inducida por His a 1,5 horas
después de la dosis. Adicionalmente, generalmente se prefieren
compuestos de ensayo que tienen una duración (PD T_{1/2}) de la
actividad broncoprotectora de al menos alrededor de 24 horas en este
ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de ensayo
H
Cobayas (Charles River, Wilmington, MA) que
pesaban 200-350 g se aclimataron en la colonia de
cobayas enjaulada durante al menos 3 días después de la llegada. El
compuesto de ensayo o vehículo se dosificó mediante inhalación (IH)
durante un periodo de tiempo de 10 minutos en una cámara
dosificadora con forma de pastel (R+S Molds, San Carlos, CA). Las
disoluciones de ensayo se disolvieron en agua esterilizada y se
suministraron usando un nebulizador relleno con 5,0 ml de
disolución de dosificación. Se encerró a los cobayas en la cámara de
inhalación durante 30 minutos. Durante este periodo, se encerró a
los cobayas en un área de aproximadamente 110 cm^{2}. Este
espacio es adecuado para que los animales giren libremente, se
recoloquen y se acicalen. Después de 20 minutos de aclimatación,
los cobayas se expusieron a un aerosol generado a partir de un LS
Star Nebulizer Set (modelo 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc.,
Midlothian, VA) accionado por aire de la jaula a una presión de 22
psi. Una vez terminada la nebulización, los cobayas se evaluaron a
las 1,5, 6, 12, 24, 48 ó 72 h. después del tratamiento.
Los cobayas se anestesiaron una hora antes del
ensayo con una inyección intramuscular (IM) de una mezcla de 43,75
mg/kg de ketamina, 3,5 mg/kg de xilazina y 1,05 mg/kg de
acepromazina a un volumen de 0,88 ml/kg. Se colocó a los animales
en posición ventral en una manta calefactada (37ºC) con una
inclinación de 20 grados con su cabeza en pendiente cuesta abajo.
Una almohadilla de gasa de 2 x 2 pulgadas de 4 capas (esponjas de
uso general Nu-Gauze, Johnson and Johnson,
Arlington, TX) se insertó en la boca de los cobayas. Cinco minutos
después, se administró el agonista muscarínico pilocarpina (3,0
mg/kg, s.c.), y la almohadilla de gasa se desechó inmediatamente y
se sustituyó por una nueva almohadilla de gasa pesada previamente.
Se recogió la saliva durante 10 minutos, en cuyo momento la
almohadilla de gasa se pesó, y se registró la diferencia de peso
para determinar la cantidad de saliva acumulada (en mg). Se calculó
la cantidad media de saliva recogida para los animales que reciben
el vehículo y cada dosis de compuesto de ensayo. La media del grupo
del vehículo se consideró como 100% de salivación. Los resultados
se calcularon usando los medias de resultados (n = 3 o mayor). Los
intervalos de confianza (95%) se calcularon para cada dosis en cada
punto de tiempo usando ANOVA de dos vías. Este modelo es una
versión modificada del procedimiento descrito en Rechter,
"Estimation of anticholinergic drug effects in mice by antagonism
against pilocarpine-induced salivation" Ata.
Pharmacol. Toxicol. 24:243-254 (1996).
Se calculó el peso medio de saliva en los
animales tratados con el vehículo, en cada tiempo de pretratamiento,
y se usó para calcular el % de inhibición de la salivación, en el
tiempo de pretratamiento correspondiente, a cada dosis. Los datos
de respuesta frente a la dosis de inhibición se ajustaron a una
ecuación logística de cuatro parámetros usando GraphPad Prism,
versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego,
California), para estimar la ID_{50} (dosis requerida para
inhibir el 50% de salivación provocada por pilocarpina) del
anti-sialagogo. La ecuación usada es la
siguiente:
Y = Mín +
(Máx-Mín)/(1 + 10^{((log \ ID50-X)*
\ pendiente \ de \
Hill)})
en la que X es el logaritmo de la
dosis, Y es la respuesta (% de inhibición de la salivación). Y
comienza en el Mín., y se aproxima asintóticamente al Máx. con forma
sigmoidea.
La relación de ID_{50} del antisialagogo a
ID_{50} broncoprotectora se usó para calcular el índice de
selectividad pulmonar aparente del compuesto de ensayo.
Generalmente, se prefieren los compuestos que tienen un índice de
selectividad pulmonar aparente mayor de alrededor de 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de ensayo
I
En este ensayo, la afinidad de unión de los
compuestos de ensayo por el receptor dopamínico D2s humano en
células CHO transfectadas se determinó usando un ensayo de unión a
radioligandos (Grady et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
86:9762 (1989).
Se incubaron homogenados de membranas celulares
(5-10 \mug de proteína) durante 60 minutos a 22ºC
con 0,3 nM de [^{3}H]-espiperona en ausencia o
presencia de un compuesto de ensayo en un tampón que contiene 50 mM
de Tris-HCl (pH 7,4), 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 5
mM de MgCl_{2} y 1 mM de EDTA. El compuesto de ensayo se usó a
una concentración de ensayo de 100 nM. La unión no específica se
determinó en presencia de 10 \muM de
(+)-butaclamol.
Tras la incubación, las muestras se filtraron
rápidamente a vacío a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B,
Packard) empapadas previamente con polietilenimina al 0,3%, y se
enjuagaron varias veces con 50 mM de Tris-HCl
enfriado con hielo, usando un cosechador celular de 96 muestras
(Unifilter, Packard). Los filtros se secaron, y después se contaron
para determinar la radioactividad en un contador de centelleo
(Topcount, Packard) usando un cóctel de centelleo (Microscint 0,
Packard).
Los resultados se expresaron como un porcentaje
de inhibición de la unión específica de un radioligando control. Se
encontró que los compuestos ejemplificados de la invención,
estudiados en este ensayo, tienen un porcentaje de inhibición mayor
que alrededor de 30%, incluso mayor que alrededor de 75%, a una
concentración de 100 nM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1
tuvo un porcentaje de inhibición mayor que alrededor de 75%; y el
compuesto del Ejemplo 2 tuvo un porcentaje de inhibición mayor que
alrededor de 30%.
Claims (39)
1. Compuesto de fórmula I:
en la
que
- \quad
- uno de G^{1} y G^{2} representa NH y el otro representa S, NH, O o CH_{2};
- \quad
- W representa O o NW^{a}; en el que W^{a} es hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- cada R^{1} se selecciona independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), ciano, halo, -OR^{1a}, -C(O)OR^{1b}, -SR^{1c}, -S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e} y -NR^{1f}R^{1g}; en el que cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{1e}, R^{1f} y R^{1g} es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o fenil-alquilo (C1-4);
- \quad
- cada R^{2} se selecciona independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), ciano, halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, -SR^{2c}, -S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e} y -NR^{2f}R^{2g}; en el que cada uno de R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e}, R^{2f} y R^{2g} es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o fenil-alquilo (C1-4);
- \quad
- cada R^{3} se selecciona independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), ciano, halo, -OR^{3a}, -C(O)OR^{3b}, -SR^{3c}, -S(O)R^{3a}, -S(O)_{2}R^{3e} y -NR^{3f}R^{3g}; o dos grupos R^{3} se unen para formar alquileno (C1-3), alquenileno (C2-3) u oxiran-2,3-diilo; en el que cada uno de R^{3a}, R^{3b}, R^{3c}, R^{3d}, R^{3e}, R^{3f} y R^{3g} es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{4} representa un grupo hidrocarbonado divalente que tiene de 4 a 28 átomos de carbono, y opcionalmente que contiene de 1 a 10 heteroátomos seleccionados independientemente de halo, oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno a los que está unido R^{4} esté en el intervalo de 4 a 16;
- \quad
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{6} representa hidrógeno o hidroxilo;
- \quad
- cada R^{7a} y R^{7b} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi y fluoro;
- \quad
- a es 0 o un número entero de 1 a 3;
- \quad
- b es 0 o un número entero de 1 a 3;
- \quad
- c es 0 o un número entero de 1 a 4;
- \quad
- d es 0 o un número entero de 1 a 5; y
- \quad
- m es 0 o un número entero de 1 a 3;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato o estereoisómero del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que W representa O.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que a, b, y c son cada uno 0, y R^{5} es hidrógeno.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que d es 0.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que d es 1; y R^{7a} y R^{7b} son ambos hidrógeno.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que m es 2.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que G^{1} es S y G^{2} es NH.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{6} es hidrógeno.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{6} es hidroxi.
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{4} es un grupo divalente de la fórmula:
-(R^{4a})_{d}-(A^{1})_{e}-(R^{4b})_{f}-Q-(R^{4c})_{g}-(A^{2})_{h}-(R^{4d})_{i}-
en la
que
- \quad
- d, e, f, g, h e i se seleccionan cada uno independientemente de 0 y 1;
- \quad
- R^{4a}, R^{4b}, R^{4c} y R^{4d} se seleccionan cada uno independientemente de alquileno (C1-10), alquenileno (C2-10) y alquinileno (C2-10), en los que cada grupo alquileno, alquenileno o alquinileno está no sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), fluoro, hidroxi, fenilo y fenil-alquilo (C1-4);
- \quad
- A^{1} y A^{2} se seleccionan cada uno independientemente de cicloalquileno (C3-7), arileno (C6-10), -O-arileno (C6-10), arileno (C6-10)-O-, heteroarileno (C2-9), -O-heteroarileno (C2-9), heteroarileno (C2-9)-O- y heterocicleno (C3-6), en los que cada cicloalquileno está no sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), y cada grupo arileno, heteroarileno o heterocicleno está no sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), -S-alquilo (C1-4), -S(O)-alquilo (C1-4), -S(O)_{2}-alquilo (C1-4), -C(O)Oalquilo (C1-4), carboxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi;
- \quad
- Q se selecciona de un enlace, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(Q^{a})C(O)-, -C(O)N(Q^{b})-, -N(Q^{c})S(O)_{2}-, -S(O)_{2}N(Q^{d})-, -N(Q^{e})C(O)N(Q^{f})-, -N(Q^{g})S(O)_{2}N(Q^{h})-, -OC(O)N(Q^{i})-, -N(Q^{j})C(O)O- y N(Q^{k});
- \quad
- Q^{a}, Q^{b}, Q^{c}, Q^{d}, Q^{e}, Q^{f}, Q^{g}, Q^{h}, Q^{i}, Q^{j} y Q^{k} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-6), A^{3} y alquileno (C1-4)-A^{4}, en los que el grupo alquilo está no sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, hidroxi y alcoxi (C1-4); o junto con el átomo de nitrógeno y el grupo R^{4b} o R^{4c} a los que están unidos, forman un grupo azacicloalquileno de 4-6 miembros;
- \quad
- A^{3} y A^{4} se seleccionan cada uno independientemente de cicloalquilo (C3-6), arilo (C6-10), heteroarilo (C2-9) y heterociclilo (C3-6), en los que cada cicloalquilo está no sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), y cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo está no sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4).
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R^{4} es un grupo divalente de la fórmula:
-(R^{4a})_{d}-, en la que R^{4a} es alquileno
(C4-10).
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el
que R^{4} es -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-,
-(CH_{2})_{6}-, -(CH_{2})_{7}-,
-(CH_{2})_{8}-,
-(CH_{2})_{9}, y -(CH_{2})_{10}-.
-(CH_{2})_{9}, y -(CH_{2})_{10}-.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R^{4} es un grupo divalente de la fórmula:
-(R^{4a})_{d}-(A^{2})_{h}-(R^{4d})_{i}-
en la que R^{4a} es alquileno
(C1-10); A^{2} es arileno (C6-10)
o heteroarileno (C2-9); y R^{4d} es alquileno
(C1-10).
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R^{4} es un grupo divalente de la fórmula:
-(R^{4a})_{d}-Q-(A^{2})_{h}-(R^{4d})_{i}-
en la que Q es -O- o
N(Q^{k})-; Q^{k} es hidrógeno o alquilo
(C1-3); R^{4a} es alquileno
(C1-10); A^{2} es arileno (C6-10)
o heteroarileno (C2-9); y R^{4d} es alquileno
(C1-10).
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que Q es -N(Q^{a})C(O)- o
-C(O)N(Q^{b})-.
16. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto tiene una constante inhibidora (Ki) para el
receptor muscarínico M_{3} menor que alrededor de 100 nM, y una
concentración eficaz semimáxima EC_{50} para el agonismo en el
receptor \beta_{2} adrenérgico menor que alrededor de 100
nM.
17. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto tiene una relación de la constante inhibidora
(K_{i}) para el receptor muscarínico M_{3} a la EC_{50} para
el agonismo del receptor \beta_{2} adrenérgico que oscila desde
alrededor de 30:1 a alrededor de 1:30.
18. Compuesto según la reivindicación 16 ó 17,
en el que el compuesto posee además actividad agonista del receptor
D2 dopamínico.
19. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto tiene la fórmula Ia:
20. Compuesto según la reivindicación 19, en el
que
- \quad
- a es 0 o un número entero de 1 a 3;
- \quad
- cada R^{1} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), ciano, halo, -OR^{1a}, -C(O)OR^{1b}, SR^{1c}, -S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e}, y -NR^{1f}R^{1g};
- \quad
- cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{1e}, R^{1f} y R^{1g} es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- b es 0 o un número entero de 1 a 3;
- \quad
- cada R^{2} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), ciano, halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, SR^{2c}, -S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e}, y -NR^{2f}R^{2g};
- \quad
- cada uno de R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e}, R^{2f} y R^{2g} es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- W está unido a la posición 3 ó 4 con respecto al átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina, y representa O o NW^{a};
- \quad
- W^{a} es hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- c es 0 o un número entero de 1 a 4;
- \quad
- cada R^{3} es un sustituyente sobre un carbono seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), ciano, halo, -OR^{3a}; C(O)OR^{3b}, SR^{3c}, -S(O)R^{3d}, -S(O)_{2}R^{3e}, y -NR^{3f}R^{3g};
- \quad
- cada uno de R^{3a}, R^{3b}, R^{3c}, R^{3d}, R^{3e}, R^{3f} y R^{3g} es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{4} es un grupo divalente de la fórmula:
-(R^{4a})_{d}-(A^{1})_{e}-(R^{4b})_{f}-Q-(R^{4c})_{g}-(A^{2})_{h}-(R^{4d})_{i}-
- \quad
- en la que
- \quad
- d, e, f, g, h e i se seleccionan cada uno independientemente de 0 y 1;
- \quad
- R^{4a}, R^{4b}, R^{4c} y R^{4d} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por alquileno (C1-10), alquenileno (C2-10) y alquinileno (C2-10), en los que cada grupo alquileno, alquenileno o alquinileno está no sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por alquilo (C1-4), fluoro, hidroxi, fenilo y fenil-alquilo (C1-4);
- \quad
- A^{1} y A^{2} se seleccionan cada uno independientemente de cicloalquileno (C3-7), arileno (C6-10), heteroarileno (C2-9) y heterocicleno (C3-6); en los que cada cicloalquileno está no sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) y cada grupo arileno, heteroarileno o heterocicleno está no sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4);
- \quad
- Q se selecciona de entre el grupo constituido por un enlace, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(Q^{a})C(O)-, -C(O)N(Q^{b})-, -N(Q^{c})S(O)_{2}-, -S(O)_{2}N(Q^{d})-, -N(Q^{e})C(O)N(Q^{f})-, -N(Q^{g})S(O)_{2}N(Q^{h})-, -OC(O)N(Q^{i})-, -N(Q^{j})C(O)O- y -N(Q^{k})-;
- \quad
- Q^{a}, Q^{b}, Q^{c}, Q^{d}, Q^{e}, Q^{f}, Q^{g}, Q^{h}, Q^{i}, Q^{j} y Q^{k} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-6), A^{3} y alquileno (C1-4)-A^{4}; en los que el grupo alquilo está no sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, hidroxi y alcoxi (C1-4); o junto con el átomo de nitrógeno y el grupo R^{4b} o R^{4c} a los que están unidos, forman un grupo azacicloalquileno de 4-6 miembros;
- \quad
- A^{3} y A^{4} se seleccionan cada uno independientemente de cicloalquilo (C3-6), arilo (C6-10), heteroarilo (C2-9) y heterociclilo (C3-6); en los que cada cicloalquilo está no sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), y cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo está no sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4);
- \quad
- con la condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno a los que está unido R^{4} esté en el intervalo de 4 a 14;
- \quad
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{6} representa hidrógeno o hidroxilo; y
- \quad
- uno de G^{1} y G^{2} representa NH y el otro representa S, NH, O o CH_{2};
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato o estereoisómero del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto tiene la fórmula Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
22. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto tiene la fórmula Ic:
\newpage
23. Compuesto según la reivindicación 19, 21 ó
22, en el que W representa O.
24. Compuesto según la reivindicación 19, 21 ó
22, en el que a, b y c son 0.
25. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto tiene la fórmula Id:
26. Compuesto según la reivindicación 19, 21, 22
ó 25, en el que R^{4} se selecciona de entre:
-(CH_{2})_{7}-;
-(CH_{2})_{8}-;
-(CH_{2})_{9}-;
-(CH_{2})_{10}-;
-(CH_{2})_{11}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(CH_{2})_{5}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)(CH_{2})_{5}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)NH(CH_{2})_{5}-;
-(CH_{2})_{3}NHC(O)NH(CH_{2})_{5}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NHCH_{2}(ciclohex-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)(ciclopent-1,3-ileno)-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
1-[-(CH_{2})_{2}C(O)](piperidin-4-il)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)(trans-ciclohex-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)(cis-ciclopent-1,3-ileno)-;
-(CH_{2})_{2}NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
1-[-(CH_{2})_{2}NHC(O)](piperidin-4-il)(CH_{2})_{2}-;
-CH_{2}(fen-1,4-ileno)NH(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NHCH_{2}(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NHCH_{2}(pirid-2,6-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(cis-ciclohex-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(trans-ciclohex-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)(cis-ciclopent-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)(trans-ciclohex-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(fen-1,4-ileno)C*H(CH_{3})-(isómero
(S));
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(fen-1,4-ileno)C*H(CH_{3})-(isómero
(R));
2-[(S)-(-CH_{2}-](pirrolidin-1-il)C(O)(CH_{2})_{4}-;
2-[(S)-(-CH_{2}-](pirrolidin-1-il)C(O)(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(4-clorofen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-CH_{2}(_{2}-fluorofen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(4-metilfen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(6-clorofen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2-clorofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2,6-diclorofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)NHCH_{2}(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
4-[-CH_{2}-](piperidin-1-il)C(O)(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)N(CH_{2}CH_{3})(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
1-[-(CH_{2})_{2}NHC(O)](piperidin-4-il)-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)(tien-2,5-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)(3-nitrofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)(trans-ciclohex-1,4-ileno)-;
1-[-CH_{2}(2-fluorofen-1,3-ileno)CH_{2}](piperidin-4-il)-;
5-[-(CH_{2})_{2}NHC(O)](pirid-2-il)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{3}(tien-2,5-ileno)(CH_{2})_{3}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-CH_{2}(fen-1,2-ileno)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
1-[-CH_{2}(2-fluorofen-1,3-ileno)CH_{2}](piperidin-4-il)(CH_{2})_{2}-;
1-[-CH_{2}(2-fluorofen-1,3-ileno)CH_{2}](piperidin-4-il)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(3-clorofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2-(CF_{3}O-)fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{3}(fen-1,3-ileno)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}S(O)_{2}NH(CH_{2})_{5}-;
-CH_{2}(fen-1,3-ileno)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2-yodofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2-cloro-5-metoxifen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2-cloro-6-metilfen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})S(O)_{2}(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2-bromofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{3}(fen-1,4-ileno)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{3}(fen-1,2-ileno)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
1-[-CH_{2}(2-fluorofen-1,3-ileno)CH_{2}](piperidin-4-il)(CH_{2})_{3}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2-metoxifen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-CH_{2})_{5}NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}-](piperidin-1-il)(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(fen-1,4-ileno)CH(CH_{3})CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}-(trans-ciclohex-1,4-ileno)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2-fluorofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,3-ileno)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2,5-difluorofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
1-[-CH_{2}(pirid-2,6-ileno)CH_{2}](piperidin-4-il)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{3}NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NH(naft-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{3}O(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
1-[-(CH_{2})_{3}](piperidin-4-il)CH_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{3}(fen-1,4-ileno)NHC(O)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{3}O(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
2-[-(CH_{2})_{2}](bencimidazol-5-il)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}-(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}-(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)(CH_{2})_{4}-;
-(CH_{2})_{2}-(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)(CH_{2})_{5}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)NH(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})(CH_{2})_{2}(cis-ciclohex-1,4-ileno)-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2,3,5,6-tetrafluorofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2,6-diyodofen-1,4-ileno)CH_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)(CH_{2})_{3}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)(CH_{2})_{4}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)(CH_{2})_{5}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NHCH_{2}(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)NHCH_{2}(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(2-metilfen-1,4-ileno)CH_{2}-;
1-[-(CH_{2})_{3}O(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}](piperidin-4-il)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NHCH_{2}(fen-1,3-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}O(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)CH_{2}O(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)CH_{2}O(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)(fur-2,5-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)(tien-2,5-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}O(fen-1,4-ileno)O(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)CH_{2}O(fen-1,2-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)CH_{2}O(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)CH_{2}O(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)(fur-2,5-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)(tien-2,5-ileno)CH_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)CH_{2}O(fen-1,2-ileno)CH_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)CH_{2}O(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)CH_{2}O(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)(fur-2,5-ileno)CH_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)(tien-2,5-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)NHC(O)(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)NHC(O)(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)NHC(O)CH_{2}O(fen-1,2-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)NHC(O)CH_{2}O(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)NHC(O)CH_{2}O(fen-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)NHC(O)(fur-2,5-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(fen-1,4-ileno)NHC(O)(tien-2,5-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}(trans-ciclohex-1,4-ileno)NHC(O)(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{3}O(fen-1,3-ileno)CH_{2}-;
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{4}NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(fen-1,4-ileno)CH_{2}NHC(O)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}NHC(O)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NHCH_{2}(trans-ciclohex-1,4-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}NHC(O)(CH_{2})_{5}-;
-(CH_{2})_{2}O(fen-1,3-ileno)O(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{2}O(fen-1,2-ileno)O(CH_{2})_{2}-;
-CH_{2}(fen-1,2-ileno)O(fen-1,2-ileno)CH_{2}-;
-(CH_{2})_{2}C(O)NH(CH_{2})_{6}-;
-(CH_{2})_{3}(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{3}-;
-(CH_{2})_{3}(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{4}(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{3}(furan-2,5-ileno)(CH_{2})_{3}-;
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})C(O)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
4-[-(CH_{2})_{2}](piperidin-1-il)C(O)NH(fen-1,4-ileno)(CH_{2})_{2}-;
-(CH_{2})_{3}(fen-1,3-ileno)(CH_{2})_{3}-;
-(CH_{2})_{3}(tetrahidrofuran-2,5-ileno)(CH_{2})_{3}-;
y
-(CH_{2})_{2}O(fen-1,4-ileno)C(O)(CH_{2})_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Compuesto seleccionado de entre:
éster
1-{9-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-7-il)-etilamino]nonil}piperidin-4-ílico
del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
éster
1-[2-(4-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-7-il)etilamino]metil}fenil-carbamoil)etil]-piperidin-4-
ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
3-[4-(3-bifenil-2-ilureido)piperidin-1-il]-N-(4-{[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-7-il)etilamino]metil}-fenil)propionamida;
y
éster
1-[2-(4-{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-7-il)-etilamino]etil}-fenilcarbamoil)etil]-piperidin-4-ílico
del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
27.
29. Composición farmacéutica según la
reivindicación 28, en la que la composición comprende además una
cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antiinflamatorio
esteroideo.
30. Composición farmacéutica según la
reivindicación 28, en la que la composición comprende además una
cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de
fosfodiesterasa-4.
31. Procedimiento para preparar un compuesto
según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
1:
o una sal del mismo; con un
compuesto de fórmula
2:
en la que X^{1} representa un
grupo saliente, R^{6a} representa hidrógeno u OP^{1}, y P^{1}
y P^{2} representan cada uno independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de
hidroxilo;
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
3:
o una sal del mismo; con un
compuesto de fórmula
4:
en la que X^{2} representa un
grupo saliente, R^{6b} representa hidrógeno u OP^{3}, y P^{3}
y P^{4} representan cada uno independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de
hidroxilo;
(c) acoplar un compuesto de fórmula 5:
con un compuesto de fórmula
6:
en la que X^{Qa} y X^{Qb}
representan cada uno independientemente grupos funcionales que se
acoplan para formar un grupo Q, P^{5a} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de amino, R^{6c} representa
hidrógeno u OP^{5b}, y P^{5b} y P^{6} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector de
hidroxilo;
(d) para un compuesto de fórmula I en la que
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula 7a o 7b:
o un hidrato de los mismos (por
ejemplo, un glioxal), en presencia de un agente reductor, en las que
P^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de
hidroxilo;
(e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1
con un compuesto de fórmula 8:
o un hidrato del mismo, en
presencia de un agente reductor, en la que R^{6d} representa
hidrógeno u OP^{8}, P^{8} y P^{9} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector de
hidroxilo, P^{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de amino, y R^{4'} representa un resto que, junto con el
carbono al que está unido, da un grupo R^{4} al terminar la
reacción;
(f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
9:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{3} representa un
grupo saliente, con un compuesto de fórmula
10:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{6e} representa
hidrógeno u OP^{11}, P^{11} y P^{12} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector de
hidroxilo, y P^{13} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de amino;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
11:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un hidrato del mismo; en la que
R^{4'} representa un resto que, junto con el carbono al que está
unido, da un grupo R^{4} al terminar la reacción; con un compuesto
de fórmula 10 en presencia de un agente reductor; y
después
eliminar cualquier grupo protector
P^{1}, P^{2}, P^{3}, P^{4}, P^{5a}, P^{5b}, P^{6},
P^{7}, P^{8}, P^{9}, P^{10}, P^{11}, P^{12} o P^{13},
para proporcionar un compuesto de fórmula
I.
\newpage
32. Procedimiento para preparar un compuesto
según la reivindicación, comprendiendo el procedimiento:
(h) poner en contacto un compuesto de fórmula
25:
con un reactivo seleccionado de
tribromuro de boro, tricloruro de boro, ácido bromhídrico y ácido
clorhídrico, para formar un compuesto de fórmula I, o una sal o
estereoisómero del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
33. Procedimiento según la reivindicación 31 ó
32, en el que el procedimiento comprende además formar una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I.
34. Compuesto de fórmula 25:
en la
que
- \quad
- uno de G^{1} y G^{2} representa NH y el otro representa S, NH, O o CH_{2};
- \quad
- W representa O o NW^{a}; en el que W^{a} es hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- cada R^{1} se selecciona independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), ciano, halo, -OR^{1a}, -C(O)OR^{1b}, -SR^{1c}, -S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e} y -NR^{1f}R^{1g}; en el que cada uno de R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{1e}, R^{1f} y R^{1g} es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o fenil-alquilo (C1-4);
- \quad
- cada R^{2} se selecciona independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), ciano, halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, -SR^{2c}, -S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e} y -NR^{2f}R^{2g}; en el que cada uno de R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e}, R^{2f} y R^{2g} es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o fenil-alquilo (C1-4);
- \quad
- cada R^{3} se selecciona independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), ciano, halo, -OR^{3a}, -C(O)OR^{3b}, -SR^{3c}, -S(O)R^{3d}, -S(O)_{2}R^{3e} y -NR^{3f}R^{3g}; o dos grupos R^{3} se unen para formar alquileno (C1-3), alquenileno (C2-3) u oxiran-2,3-diilo; en el que cada uno de R^{3a}, R^{3b}, R^{3c}, R^{3d}, R^{3e}, R^{3f} y R^{3g} es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{4} representa un grupo hidrocarbonado divalente que contiene de 4 a 28 átomos de carbono, y que contiene opcionalmente de 1 a 10 heteroátomos seleccionados independientemente de halo, oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno a los que está unido R^{4} esté en el intervalo de 4 a 16;
- \quad
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{6} representa hidrógeno o hidroxilo;
- \quad
- cada R^{7a} y R^{7b} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi y fluoro;
- \quad
- a es 0 o un número entero de 1 a 3;
- \quad
- b es 0 o un número entero de 1 a 3;
- \quad
- c es 0 o un número entero de 1 a 4;
- \quad
- d es 0 o un número entero de 1 a 5; y
- \quad
- m es 0 o un número entero de 1 a 3;
o una sal o solvato o
estereoisómero del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 27, para uso en terapia o como un
medicamento.
36. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 27, para el tratamiento de un trastorno
pulmonar.
37. Medicamento que contiene un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27.
38. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 27 para la fabricación de un medicamento.
39. Uso según la reivindicación 38, en el que el
medicamento es para el tratamiento de un trastorno pulmonar.
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