JP2011190271A - β２アドレナリン作動性受容体作動薬活性およびムスカリン受容体拮抗薬活性を有する化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】β２アドレナリン作動性受容体作動薬活性とムスカリン受容体拮抗薬活性の両方を有する化合物を提供する。
【解決手段】下記式の化合物

【選択図】なし

Description

（発明の背景）
（技術分野）
本発明は、β_２アドレナリン作動性受容体作動薬活性およびムスカリン受容体拮抗薬活
性を有する新規化合物に関する。本発明は、そうした化合物を含む薬学的組成物、そうし
た化合物を製造するためのプロセスおよび中間体、ならびに肺障害を治療するためにそう
した化合物を使用する方法にも関する。

（従来技術）
喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺障害は、一般には気管支拡張薬で治
療される。広く一般に用いられている気管支拡張薬の一類は、アルブテロール、フォルモ
テロールおよびサルメテロールなどのβ_２アドレナリン作動性受容体（アドレナリン受容
体）作動薬からなる。これらの化合物は、一般には吸入により投与される。気管支拡張薬
のもう１つの類は、イプラトロピウムおよびチオトロピウムなどのムスカリン受容体拮抗
薬（抗コリン作動性化合物）からなる。典型的には、これらの化合物も吸入により投与さ
れる。

β_２アドレナリン作動性受容体作動薬とムスカリン受容体拮抗薬の両方を含有する薬学
的組成物も、当該技術分野において肺障害の治療用に知られている。例えば、特許文献１
には、臭化チオトロピウムなどのムスカリン受容体拮抗薬およびフマル酸フォルモテロー
ルなどのβ_２アドレナリン作動性受容体作動薬を含有する医薬品組成物が開示されている
。

米国特許第６，４３３，０２７号明細書

β_２アドレナリン作動性受容体作動薬とムスカリン受容体拮抗薬の両方を含有する組成
物は知られているが、同じ分子の中にβ_２アドレナリン作動性受容体作動薬活性とムスカ
リン受容体拮抗薬活性の両方を有する化合物を生じさせることは、非常に望ましいことで
あろう。β_２アドレナリン作動性受容体作動薬活性とムスカリン受容体拮抗薬活性の両方
を有する化合物は、そうした二官能性化合物が、単一分子の薬物動態を有しながら２つの
独立した作用方式により気管支拡張を生じさせるであろうということから、治療薬として
特に有用であると予想される。

（発明の要旨）
本発明は、β_２アドレナリン作動性受容体作動薬活性とムスカリン受容体拮抗薬活性の
両方を有することが判明した新規化合物を提供する。こうした化合物は、肺障害を治療す
るための治療薬として有用であると予想される。本発明の一定の化合物は、ドーパミンＤ
_２受容体に対して親和性を有することも判明した。

従って、その組成物の側面のうちの１つの側面において、本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｇ^１およびＧ^２の一方は、ＮＨを表し、他方は、Ｓ、ＮＨ、ＯまたはＣＨ_２を表し；
Ｗは、ＯまたはＮＷ^ａを表し；この場合、Ｗ^ａは、水素または（１−４Ｃ）アルキルで
あり；
各Ｒ^１は、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル
、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｂ、−Ｓ
Ｒ^１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ｅおよび−ＮＲ^１ｆＲ^１ｇから独立して選
択され；この場合、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^１ｅ、Ｒ^１ｆおよびＲ^１ｇの各
々は、独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルキルで
あり；
各Ｒ^２は、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル
、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ^２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ｂ、−Ｓ
Ｒ^２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ｅおよび−ＮＲ^２ｆＲ^２ｇから独立して選
択され；この場合、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆおよびＲ^２ｇの各
々は、独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルキルで
あり；
各Ｒ^３は、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル
、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ^３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３ｂ、−Ｓ
Ｒ^３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３ｅおよび−ＮＲ^３ｆＲ^３ｇから独立して選
択され；または２個のＲ^３基が、連結して（１−３Ｃ）アルキレン、（２−３Ｃ）アルケ
ニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；この場合、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ
、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、Ｒ^３ｆおよびＲ^３ｇの各々は、独立して、水素または（１−４Ｃ）ア
ルキルであり；
Ｒ^４は、４から２８個の炭素原子を含有し、ハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して
選択される１から１０個のヘテロ原子を場合によっては含有する二価炭化水素基を表すが
、但し、Ｒ^４が結合している２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子の数が、４から１６
の範囲内であることを条件とし；
Ｒ^５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ^６は、水素またはヒドロキシルを表し；
各Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよびフルオロか
ら独立して選択され；
ａは、０であるか、１から３の整数であり；
ｂは、０であるか、１から３の整数であり；
ｃは、０であるか、１から４の整数であり；
ｄは、０であるか、１から５の整数であり；および
ｍは、０であるか、１から３の整数である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に関する
。

式Ｉの化合物の中で、特に興味深い化合物は、約１００ｎＭ未満のＭ_３ムスカリン受容
体についての阻害定数（Ｋ_ｉ）および約１００ｎＭ未満のβ_２アドレナリン作動性受容体
における作動作用についての５０％有効濃度ＥＣ_５０を有するものである。特に、とりわ
け興味深い化合物は、Ｍ_３ムスカリン受容体についての阻害定数（Ｋ_ｉ）対β_２アドレナ
リン作動性受容体の作動作用についてのＥＣ_５０の比が、約３０：１から約１：３０の範
囲であるものである。

その組成物の側面うちのもう１つの側面において、本発明は、式Ｉａ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に関し、
この式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｗ、ａ、ｂおよびｃは、
本明細書（あらゆる特定のまたは好ましい実施形態を含む）において定義するとおりであ
る。

その組成物の側面のうちのもう１つの側面において、本発明は、式Ｉｂ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に関し、
この式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｗ、ａ、ｂおよびｃは、本明細書（あらゆる特定の
または好ましい実施形態を含む）において定義するとおりである。

その組成物の側面うちのもう１つの側面において、本発明は、式Ｉｃ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に関し、
この式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｗ、ａ、ｂおよびｃは、本明細書（あらゆる特定の
または好ましい実施形態を含む）において定義するとおりである。

その組成物の側面うちのさらにもう１つの側面において、本発明は、式Ｉｄ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に関し、
この式中のＲ^４は、本明細書（あらゆる特定のまたは好ましい実施形態を含む）において
定義するとおりである。

その組成物の側面のうちのもう１つの側面において、本発明は、薬学的に許容される担
体および治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
もしくは立体異性体を含む薬学的組成物に関する。こうした薬学的組成物は、場合によっ
ては他の治療薬を含有することがある。

従って、１つの実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効
量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性
体；ならびに治療有効量のステロイド性抗炎症薬、例えばコルチコステロイド、またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を含む、薬学的組成物に関
する。

もう１つの実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体；
ならびに治療有効量のホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤またはその薬学的に
許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を含む、薬学的組成物に関する。

本発明の化合物は、β_２アドレナリン作動性受容体作動薬活性とムスカリン受容体拮抗
薬活性の両方を有する。従って、本発明の化合物は、喘息および慢性閉塞性肺疾患などの
肺障害の治療に有用であると予想される。

従って、その方法の側面のうちの１つの側面において、本発明は、肺障害を治療するた
めの方法に関し、この方法は、治療が必要な患者に治療有効量の本発明の化合物またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含む。

加えて、その方法の側面のうちのもう１つの側面において、本発明は、患者において気
管支拡張を生じさせる方法に関し、この方法は、気管支拡張を生じさせる量の本発明の化
合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を患者に投与
することを含む。

本発明は、慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療する方法にも関し、この方法は、治療が
必要な患者に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物もしくは立体異性体を投与することを含む。

本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしく
は立体異性体を製造するために有用なプロセスおよび新規中間体にも関する。従って、そ
の方法の側面のうちのもう１つの側面において、本発明は、式Ｉの化合物を製造するプロ
セスに関し、このプロセスは、
（ａ）式１の化合物またはその塩を式２の化合物と反応させる段階；
（ｂ）式３の化合物またはその塩を式４の化合物と反応させる段階；
（ｃ）式５の化合物を式６の化合物と結合させる段階；
（ｄ）Ｒ^５が水素原子を表す式Ｉの化合物については、還元剤の存在下で式３の化合物
を式７ａもしくは７ｂまたはその水和物と反応させる段階；
（ｅ）還元剤の存在下で式１の化合物を式８の化合物またはその水和物と反応させる段
階；
（ｆ）還元剤の存在下で式９の化合物を式１０の化合物と反応させる段階；または
（ｇ）還元剤の存在下で式１１の化合物またはその水和物を式１０の化合物と反応させ
る段階；ならびにその後、
一切の保護基を除去して、式Ｉの化合物を形成する段階
を含み、この場合、式１〜１１の化合物は、そこで定義するとおりである。

１つの実施形態において、上記プロセスは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を形
成する段階をさらに含む。他の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の他のプロ
セスに関し、ならびに本明細書に記載のいずれかのプロセスによって製造される製品に関
する。

本発明は、治療においてまたは医薬品として使用するための本発明の化合物またはその
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体にも関する。

加えて、本発明は、医薬品の製造、特に肺障害の治療用の医薬品の製造のための、本発
明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の使用
に関する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：

（式中、
Ｇ ^１ およびＧ ^２ の一方は、ＮＨを表し、他方は、Ｓ、ＮＨ、ＯまたはＣＨ _２ を表し；
Ｗは、ＯまたはＮＷ ^ａ を表し；この場合、Ｗ ^ａ は、水素または（１−４Ｃ）アルキルで
あり；
各Ｒ ^１ は、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル
、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ ^１ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１ｂ 、−Ｓ
Ｒ ^１ｃ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１ｄ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１ｅ および−ＮＲ ^１ｆ Ｒ ^１ｇ から独立して選
択され；この場合、Ｒ ^１ａ 、Ｒ ^１ｂ 、Ｒ ^１ｃ 、Ｒ ^１ｄ 、Ｒ ^１ｅ 、Ｒ ^１ｆ およびＲ ^１ｇ の各
々は、独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルキルで
あり；
各Ｒ ^２ は、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル
、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ ^２ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^２ｂ 、−Ｓ
Ｒ ^２ｃ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^２ｄ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^２ｅ および−ＮＲ ^２ｆ Ｒ ^２ｇ から独立して選
択され；この場合、Ｒ ^２ａ 、Ｒ ^２ｂ 、Ｒ ^２ｃ 、Ｒ ^２ｄ 、Ｒ ^２ｅ 、Ｒ ^２ｆ およびＲ ^２ｇ の各
々は、独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルキルで
あり；
各Ｒ ^３ は、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル
、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ ^３ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３ｂ 、−Ｓ
Ｒ ^３ｃ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^３ｄ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^３ｅ および−ＮＲ ^３ｆ Ｒ ^３ｇ から独立して選
択され；または２個のＲ ^３ 基が、連結して（１−３Ｃ）アルキレン、（２−３Ｃ）アルケ
ニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；この場合、Ｒ ^３ａ 、Ｒ ^３ｂ 、Ｒ ^３ｃ
、Ｒ ^３ｄ 、Ｒ ^３ｅ 、Ｒ ^３ｆ およびＲ ^３ｇ の各々は、独立して、水素または（１−４Ｃ）ア
ルキルであり；
Ｒ ^４ は、４から２８個の炭素原子を含有し、ハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して
選択される１から１０個のヘテロ原子を場合によっては含有する二価炭化水素基を表すが
、但し、Ｒ ^４ が結合している２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子の数が、４から１６
の範囲内であることを条件とし；
Ｒ ^５ は、水素または（１−４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ ^６ は、水素またはヒドロキシルを表し；
各Ｒ ^７ａ およびＲ ^７ｂ は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよびフルオロか
ら独立して選択され；
ａは、０であるか、１から３の整数であり；
ｂは、０であるか、１から３の整数であり；
ｃは、０であるか、１から４の整数であり；
ｄは、０であるか、１から５の整数であり；および
ｍは、０であるか、１から３の整数である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体。
（項目２）
Ｗが、Ｏを表す、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ａ、ｂおよびｃが、各々０であり、Ｒ ^５ が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ｄが、０である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ｄが、１であり；ならびにＲ ^７ａ およびＲ ^７ｂ が、両方とも水素である、項目１に記載
の化合物。
（項目６）
ｍが、２である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｇ ^１ が、Ｓであり、Ｇ ^２ が、ＮＨである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ^６ が、水素である、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ^６ が、ヒドロキシである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ^４ が、式：

（式中、
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは、各々、独立して、０および１から選択され；
Ｒ ^４ａ 、Ｒ ^４ｂ 、Ｒ ^４ｃ およびＲ ^４ｄ は、各々、独立して、（１−１０Ｃ）アルキレン
、（２−１０Ｃ）アルケニレンおよび（２−１０Ｃ）アルキニレンから選択され、この場
合、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、（１−４Ｃ
）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１−４Ｃ）アルキルか
ら独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ａ ^１ およびＡ ^２ は、各々、独立して、（３−７Ｃ）シクロアルキレン、（６−１０Ｃ）
アリーレン、−Ｏ−（６−１０Ｃ）アリーレン、（６−１０Ｃ）アリーレン−Ｏ−、（２
−９Ｃ）へテロアリーレン、−Ｏ−（２−９Ｃ）へテロアリーレン、（２−９Ｃ）へテロ
アリーレン−Ｏ−および（３−６Ｃ）ヘテロシクレンから選択され、この場合、各シクロ
アルキレンは、非置換であるか、（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１から４
個の置換基で置換されており、各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基
は、非置換であるか、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（
１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ） _２ −（１−４Ｃ）
アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニト
ロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１から４個
の置換基で置換されており；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ） _２ −、−Ｎ（Ｑ ^ａ ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ ^ｂ ）−、−Ｎ（Ｑ ^ｃ ）Ｓ（Ｏ）
_２ −、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｑ ^ｄ ）−、−Ｎ（Ｑ ^ｅ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ ^ｆ ）−、−Ｎ（Ｑ ^ｇ ）Ｓ
（Ｏ） _２ Ｎ（Ｑ ^ｈ ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑ ^ｉ ）−、−Ｎ（Ｑ ^ｊ ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−
Ｎ（Ｑ ^ｋ ）から選択され；
Ｑ ^ａ 、Ｑ ^ｂ 、Ｑ ^ｃ 、Ｑ ^ｄ 、Ｑ ^ｅ 、Ｑ ^ｆ 、Ｑ ^ｇ 、Ｑ ^ｈ 、Ｑ ^ｉ 、Ｑ ^ｊ およびＱ ^ｋ は、各々、
独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、Ａ ^３ および（１−４Ｃ）アルキレン−Ａ ^４ から
選択され、この場合のアルキル基は、非置換であるか、フルオロ、ヒドロキシおよび（１
−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；また
は窒素原子およびそれらが結合している基Ｒ ^４ｂ もしくはＲ ^４ｃ と一緒に、４〜６員アザ
シクロアルキレン基を形成し；
Ａ ^３ およびＡ ^４ は、各々、独立して、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（６−１０Ｃ）ア
リール、（２−９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３−６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、
この場合、各シクロアルキルは、非置換であるか、（１−４Ｃ）アルキルから独立して選
択される１から４個の置換基で置換されており、各アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリル基は、非置換であるか、ハロ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アル
コキシから独立して選択される１から４個の置換基で置換されている）
の二価の基である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ^４ が、式：
−（Ｒ ^４ａ ） _ｄ −
（この式中、Ｒ ^４ａ は、（４−１０Ｃ）アルキレンである）
の二価の基である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ^４ が、−（ＣＨ _２ ） _４ −、−（ＣＨ _２ ） _５ −、−（ＣＨ _２ ） _６ −、−（ＣＨ _２ ） _７ −、
−（ＣＨ _２ ） _８ −、−（ＣＨ _２ ） _９ −、および−（ＣＨ _２ ） _１０ −である、項目１１に
記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ^４ が、式：

（式中、Ｒ ^４ａ は、（１−１０Ｃ）アルキレンであり；Ａ ^２ は、（６−１０Ｃ）アリーレ
ンまたは（２−９Ｃ）へテロアリーレンであり；およびＲ ^４ｄ は、（１−１０Ｃ）アルキ
レンである）
の二価の基である、項目１０に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ^４ が、式：

（式中、Ｑは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｑ ^ｋ ）−であり：Ｑ ^ｋ は、水素または（１−３Ｃ）ア
ルキルであり；Ｒ ^４ａ は、（１−１０Ｃ）アルキレンであり；Ａ ^２ は、（６−１０Ｃ）ア
リーレンまたは（２−９Ｃ）へテロアリーレンであり；およびＲ ^４ｄ は、（１−１０Ｃ）
アルキレンである）
の二価の基である、項目１０に記載の化合物。
（項目１５）
Ｑが、−Ｎ（Ｑ ^ａ ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ ^ｂ ）−である、項目１０に記載
の化合物。
（項目１６）
約１００ｎＭ未満のＭ _３ ムスカリン受容体についての阻害定数（Ｋ _ｉ ）および約１００ｎ
Ｍ未満のβ _２ アドレナリン作動性受容体における作動作用についての５０％有効濃度ＥＣ
_５０ を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
約３０：１から約１：３０の範囲であるＭ _３ ムスカリン受容体についての阻害定数（Ｋ _ｉ
）対β _２ アドレナリン作動性受容体の作動作用についてのＥＣ _５０ の比を有する、項目
１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｄ _２ ドーパミン作動薬活性をさらに有する、項目１６または１７に記載の化合物。
（項目１９）
式Ｉａ：

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
ａが、０であるか、１から３の整数であり；
各Ｒ ^１ が、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル
、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ ^１ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１ｂ 、−Ｓ
Ｒ ^１ｃ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１ｄ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１ｅ および−ＮＲ ^１ｆ Ｒ ^１ｇ からなる群より
独立して選択され；
Ｒ ^１ａ 、Ｒ ^１ｂ 、Ｒ ^１ｃ 、Ｒ ^１ｄ 、Ｒ ^１ｅ 、Ｒ ^１ｆ およびＲ ^１ｇ の各々が、独立して、
水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｂが、０であるか、１から３の整数であり；
各Ｒ ^２ が、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル
、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ ^２ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^２ｂ 、ＳＲ
^２ｃ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^２ｄ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^２ｅ および−ＮＲ ^２ｆ Ｒ ^２ｇ からなる群より独
立して選択され；
Ｒ ^２ａ 、Ｒ ^２ｂ 、Ｒ ^２ｃ 、Ｒ ^２ｄ 、Ｒ ^２ｅ 、Ｒ ^２ｆ およびＲ ^２ｇ の各々が、独立して、
水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｗが、そのピペリジン環の窒素原子を基準にして３または４位に結合しており、および
ＯまたはＮＷ ^ａ を表し；
Ｗ ^ａ が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｃが、０であるか、１から４の整数であり；
各Ｒ ^３ が、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル
、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ ^３ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３ｂ 、−Ｓ
Ｒ ^３ｃ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^３ｄ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^３ｅ および−ＮＲ ^３ｆ Ｒ ^３ｇ からなる群より
独立して選択される炭素上の置換基であり；
Ｒ ^３ａ 、Ｒ ^３ｂ 、Ｒ ^３ｃ 、Ｒ ^３ｄ 、Ｒ ^３ｅ 、Ｒ ^３ｆ およびＲ ^３ｇ の各々が、独立して、
水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ ^４ が、式：

の二価の基であり、この式中、
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは、各々、独立して、０および１から選択され；
Ｒ ^４ａ 、Ｒ ^４ｂ 、Ｒ ^４ｃ およびＲ ^４ｄ は、各々、独立して、（１−１０Ｃ）アルキレン
、（２−１０Ｃ）アルケニレンおよび（２−１０Ｃ）アルキニレンからなる群より選択さ
れ、この場合、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、
（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル（１−４Ｃ）−
アルキルからなる群より独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ａ ^１ およびＡ ^２ は、各々、独立して、（３−７Ｃ）シクロアルキレン、（６−１０Ｃ）
アリーレン、（２−９Ｃ）ヘテロアリーレンおよび（３−６Ｃ）へテロシクレンから選択
され、この場合、各シクロアルキレンは、非置換であるか、（１−４Ｃ）アルキルから独
立して選択される１から４個の置換基で置換されており、および各アリーレン、ヘテロア
リーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル
および（１−４Ｃ）アルコキシからなる群より独立して選択される１から４個の置換基で
置換されており；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ） _２ −、−Ｎ（Ｑ ^ａ ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ ^ｂ ）−、−Ｎ（Ｑ ^ｃ ）Ｓ（Ｏ）
_２ −、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｑ ^ｄ ）−、−Ｎ（Ｑ ^ｅ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ ^ｆ ）−、−Ｎ（Ｑ ^ｇ ）Ｓ
（Ｏ） _２ Ｎ（Ｑ ^ｈ ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑ ^ｉ ）−、−Ｎ（Ｑ ^ｊ ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−
Ｎ（Ｑ ^ｋ ）−からなる群より選択され；
Ｑ ^ａ 、Ｑ ^ｂ 、Ｑ ^ｃ 、Ｑ ^ｄ 、Ｑ ^ｅ 、Ｑ ^ｆ 、Ｑ ^ｇ 、Ｑ ^ｈ 、Ｑ ^ｉ 、Ｑ ^ｊ およびＱ ^ｋ は、各々、
独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、Ａ ^３ および（１−４Ｃ）アルキレン−Ａ ^４ から
なる群より選択され、この場合のアルキル基は、非置換であるか、フルオロ、ヒドロキシ
および（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されて
おり；または窒素原子およびそれらが結合している基Ｒ ^４ｂ もしくはＲ ^４ｃ と一緒に、４
〜６員アザシクロアルキレン基を形成し；
Ａ ^３ およびＡ ^４ は、各々、独立して、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（６−１０Ｃ）ア
リール、（２−９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３−６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、
この場合、各シクロアルキルは、非置換であるか、（１−４Ｃ）アルキルから独立して選
択される１から４個の置換基で置換されており、各アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリル基は、非置換であるか、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）
アルコキシからなる群より独立して選択される１から４個の置換基で置換されているが、
但し、
Ｒ ^４ が結合している２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子の数が、４から１４の範囲
内であることを条件とし；
Ｒ ^５ が、水素または（１−４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ ^６ が、水素またはヒドロキシルを表し；ならびに
Ｇ ^１ およびＧ ^２ の一方が、ＮＨを表し、他方が、Ｓ、ＮＨ、ＯまたはＣＨ _２ を表す、
項目１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立
体異性体。
（項目２１）
式Ｉｂ：

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
式Ｉｃ：

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｗが、Ｏを表す、項目１９、２１または２２に記載の化合物。
（項目２４）
ａ、ｂおよびｃが、０である、項目１９、２１または２２に記載の化合物。
（項目２５）
式Ｉｄ：

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ^４ が、
−（ＣＨ _２ ） _７ −；
−（ＣＨ _２ ） _８ −；
−（ＣＨ _２ ） _９ −；
−（ＣＨ _２ ） _１０ −；
−（ＣＨ _２ ） _１１ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ _２ ） _５ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２ ） _５ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ _２ ） _５ −；
−（ＣＨ _２ ） _３ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ _２ ） _５ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ _２ （シクロヘクス−１，３−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨＣ（Ｏ）（シクロペント−１，３−イレン）−；
−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −；
１−［−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ _２ ） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ _２
−；
−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペント−１，３−イレン）−；
−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −；
１−［−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ _２ ） _２ −；
−ＣＨ _２ （フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ _２ （フェン−１，３−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ _２ （ピリド−２，６−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペント−１，３−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）Ｃ
Ｈ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ ^＊ Ｈ（ＣＨ _３ ）−（（Ｓ）
−異性体）；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ ^＊ Ｈ（ＣＨ _３ ）−（（Ｒ）
−異性体）；
２−［（Ｓ）−（−ＣＨ _２ −］（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２ ） _４ −；
２−［（Ｓ）−（−ＣＨ _２ −］（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−
イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ _２ −；
−ＣＨ _２ （２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−メチルフェン−１，３−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（６−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ _２ （フェン−１，３−イレン）ＣＨ _２ −；
４−［−ＣＨ _２ −］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）Ｃ
Ｈ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ _２ ＣＨ _３ ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
１−［−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）−；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）Ｃ（Ｏ）（３−ニトロフェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −
；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）−
；
１−［−ＣＨ _２ （２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ _２ ］（ピペリジン−４−
イル）−；
５−［−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨＣ（Ｏ）］（ピリド−２−イル）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ （フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _３ （チエン−２，５−イレン）（ＣＨ _２ ） _３ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ （フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２
） _２ −；
−ＣＨ _２ （フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −
；
１−［−ＣＨ _２ （２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ _２ ］（ピペリジン−４−
イル）（ＣＨ _２ ） _２ −；
１−［−ＣＨ _２ （２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ _２ ］（ピペリジン−４−
イル）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−（ＣＦ _３ Ｏ−）フェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −
；
−（ＣＨ _２ ） _３ （フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２
） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｓ（Ｏ） _２ ＮＨ（ＣＨ _２ ） _５ −；
−ＣＨ _２ （フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −
；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン）Ｃ
Ｈ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−６−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ
_２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）Ｓ（Ｏ） _２ （フェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ブロモフェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _３ （フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２
） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _３ （フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２
） _２ −；
１−［−ＣＨ _２ （２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ _２ ］（ピペリジン−４−
イル）（ＣＨ _２ ） _３ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メトキシフェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _５ ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −；
４−［−（ＣＨ _２ ） _２ −］（ピペリジン−１−イル）（フェン−１，４−イレン）（Ｃ
Ｈ _２ ） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ −（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４
−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−フルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ （フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２
） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，５−ジフルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −
；
−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −；
１−［−ＣＨ _２ （ピリド−２，６−イレン）ＣＨ _２ ］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ _２
−；
−（ＣＨ _２ ） _３ ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨ（ナフト−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _３ Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
１−［−（ＣＨ _２ ） _３ ］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ _２ −；
４−［−（ＣＨ _２ ） _２ ］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン
）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _３ （フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ _２ ） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _３ Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −；
２−［−（ＣＨ _２ ） _２ ］（ベンズイミダゾール−５−イル）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ −（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ _２
） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ −（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ _２
） _４ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ −（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ _２
） _５ −；
４−［−（ＣＨ _２ ） _２ ］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２ ） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）（ＣＨ _２ ） _２ （シス−シクロヘクス−１，４−イレン）−
；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，３，５，６−テトラフルオロフェン−１，４−イレ
ン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
４−［−（ＣＨ _２ ） _２ ］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２ ） _３ −；
４−［−（ＣＨ _２ ） _２ ］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２ ） _４ −；
４−［−（ＣＨ _２ ） _２ ］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２ ） _５ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ _２ （フェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ _２ （フェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
１−［−（ＣＨ _２ ） _３ Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ ］（ピペリジン−４
−イル）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ _２ （フェン−１，３−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２ Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２ Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ （トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−
１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ （トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ _２ Ｏ（
フェン−１，２−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ （トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ _２ Ｏ（
フェン−１，３−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ （トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ _２ Ｏ（
フェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ （トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２
，５−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ （トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−
２，５−イレン）ＣＨ _２ −；
４−［（ＣＨ _２ ） _２ ］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２ Ｏ（フェン−１，２−
イレン）ＣＨ _２ −；
４−［（ＣＨ _２ ） _２ ］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２ Ｏ（フェン−１，３−
イレン）ＣＨ _２ −；
４−［（ＣＨ _２ ） _２ ］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ _２ Ｏ（フェン−１，４−
イレン）ＣＨ _２ −；
４−［（ＣＨ _２ ） _２ ］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）Ｃ
Ｈ _２ −；
４−［（ＣＨ _２ ） _２ ］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）
ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ （フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）
ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ （フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）
ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ （フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ _２ Ｏ（フェン−１，２−
イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ （フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ _２ Ｏ（フェン−１，３−
イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ （フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ _２ Ｏ（フェン−１，４−
イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ （フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）Ｃ
Ｈ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ （フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）
ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ （トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−
１，３−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _３ Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ _２ −；
−ＣＨ _２ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ _２ ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _４ ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ _２ ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ _２ −
；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ _２ （トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ
_２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ _２ ） _５ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｏ（フェン−１，３−イレン）Ｏ（ＣＨ _２ ） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｏ（フェン−１，２−イレン）Ｏ（ＣＨ _２ ） _２ −；
−ＣＨ _２ （フェン−１，２−イレン）Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ _２ ） _６ −；
−（ＣＨ _２ ） _３ （フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _３ −；
−（ＣＨ _２ ） _３ （フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _４ （フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _３ （フラン−２，５−イレン）（ＣＨ _２ ） _３ −；
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ _２ ） _２ −
；
４−［−（ＣＨ _２ ） _２ ］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イ
レン）（ＣＨ _２ ） _２ −；
−（ＣＨ _２ ） _３ （フェン−１，３−イレン）（ＣＨ _２ ） _３ −；
−（ＣＨ _２ ） _３ （テトラヒドロフラン−２，５−イレン）（ＣＨ _２ ） _３ −；および
−（ＣＨ _２ ） _２ Ｏ（フェン−１，４−イレン）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２ ） _２ −
から選択される、項目１９、２１、２２または２５に記載の化合物。
（項目２７）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２
，３−ジヒドロベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４
−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−
オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］メチル｝フェ
ニルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル；
３−［４−（３−ビフェニル−２−イルウレイド）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４
−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−７−イ
ル）−エチルアミノ］メチル｝−フェニル）プロピオンアミド；および
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］エチル｝
フェニルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
（項目２８）
薬学的に許容される担体および治療有効量の項目１、１９、２０、２１、２２、２５ま
たは２７のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
（項目２９）
治療有効量のステロイド性抗炎症薬をさらに含む、項目２８に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
治療有効量のホスホジエステラーゼ−４阻害剤をさらに含む、項目２８に記載の薬学的
組成物。
（項目３１）
治療が必要な患者に治療有効量の項目１、１９、２０、２１、２２、２５または２７の
いずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、肺障害を治療するための方法。
（項目３２）
気管支拡張を生じさせる量の項目１、１９、２０、２１、２２、２５または２７のいず
れか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む、患者において気管支拡張を生じさ
せる方法。
（項目３３）
治療が必要な患者に治療有効量の項目１、１９、２０、２１、２２、２５または２７の
いずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療
する方法。
（項目３４）
ムスカリン受容体もしくはβ _２ アドレナリン作動性受容体またはそれらの組合せを含む
生体組織またはサンプルを試験する方法であって、
（ａ）生体組織またはサンプルを項目１に記載の化合物と接触させる段階；および
（ｂ）その化合物に対するその生体組織またはサンプルの反応を測定する段階
を含む方法。
（項目３５）
（ａ）式１：

の化合物またはその塩を式２：

（式中、Ｘ ^１ は、脱離基を表し、Ｒ ^６ａ は、水素またはＯＰ ^１ を表し、ならびにＰ ^１ およ
びＰ ^２ は、各々、独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す）
の化合物と反応させる段階；
（ｂ）式３：

の化合物またはその塩を式４：

（式中、Ｘ ^２ は、脱離基を表し、Ｒ ^６ｂ は、水素またはＯＰ ^３ を表し、ならびにＰ ^３ およ
びＰ ^４ は、各々、独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す）
の化合物と反応させる段階；
（ｃ）式５：

の化合物を式６：

（式中、Ｘ ^Ｑａ およびＸ ^Ｑｂ は、各々、独立して、基Ｑを形成するように結合する官能基
を表し、Ｐ ^５ａ は、水素原子またはアミノ保護基を表し、Ｒ ^６ｃ は、水素またはＯＰ ^５ｂ
を表し、ならびにＰ ^５ｂ およびＰ ^６ は、各々、独立して、水素原子またはヒドロキシル保
護基を表す）の化合物と結合させる段階；
（ｄ）Ｒ ^５ が水素原子を表す式Ｉの化合物については、還元剤の存在下、式３の化合物
を式７ａもしくは７ｂ：

（式中、Ｐ ^７ は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す）
の化合物またはその水和物（例えば、グリオキサール）と反応させる段階；
（ｅ）還元剤の存在下、式１の化合物を式８：

（式中、Ｒ ^６ｄ は、水素またはＯＰ ^８ を表し、Ｐ ^８ およびＰ ^９ は、各々、独立して、水素
原子またはヒドロキシル保護基を表し、Ｐ ^１０ は、水素原子またはアミノ保護基を表し、
ならびにＲ ^４’ は、それが結合している炭素原子と一緒に、反応完了時には基Ｒ ^４ を生じ
させる残基を表す）
の化合物と反応させる段階；
（ｆ）式９：

（式中、Ｘ ^３ は、脱離基である）
の化合物を式１０：

（式中、Ｒ ^６ｅ は、水素またはＯＰ ^１１ を表し、Ｐ ^１１ およびＰ ^１２ は、各々、独立して
、水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、ならびにＰ ^１３ は、水素原子またはアミノ
保護基を表す）と反応させる段階；または
（ｇ）還元剤の存在下、式１１：

（式中、Ｒ ^４’ は、それが結合している炭素原子と一緒に、反応完了時には基Ｒ ^４ を生じ
させる残基を表す）
の化合物またはその水和物を式１０の化合物と反応させる段階；およびその後、
一切の保護基Ｐ ^１ 、Ｐ ^２ 、Ｐ ^３ 、Ｐ ^４ 、Ｐ ^５ａ 、Ｐ ^５ｂ 、Ｐ ^６ 、Ｐ ^７ 、Ｐ ^８ 、Ｐ ^９ 、Ｐ
^１０ 、Ｐ ^１１ 、Ｐ ^１２ またはＰ ^１３ を除去して、式Ｉの化合物を生じさせる段階
を含む、項目１に記載の化合物を製造するためのプロセス。
（項目３６）
（ｈ）式２５：

の化合物を、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、臭化水素酸および塩酸から選択される試薬と
接触させて、式Ｉの化合物またはその塩もしくは立体異性体を形成する段階
を含む、項目１に記載の化合物を製造するためのプロセス。
（項目３７）
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を形成する段階をさらに含む、項目３５または３
６に記載のプロセス。
（項目３８）
式２５：

（式中、
Ｇ ^１ およびＧ ^２ の一方は、ＮＨを表し、他方は、Ｓ、ＮＨ、ＯまたはＣＨ _２ を表し；
Ｗは、ＯまたはＮＷ ^ａ を表し；この場合、Ｗ ^ａ は、水素または（１−４Ｃ）アルキルで
あり；
各Ｒ ^１ は、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル
、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ ^１ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１ｂ 、−Ｓ
Ｒ ^１ｃ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１ｄ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１ｅ および−ＮＲ ^１ｆ Ｒ ^１ｇ から独立して選
択され；この場合、Ｒ ^１ａ 、Ｒ ^１ｂ 、Ｒ ^１ｃ 、Ｒ ^１ｄ 、Ｒ ^１ｅ 、Ｒ ^１ｆ およびＲ ^１ｇ の各
々は、独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルキルで
あり；
各Ｒ ^２ は、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル
、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ ^２ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^２ｂ 、−Ｓ
Ｒ ^２ｃ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^２ｄ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^２ｅ および−ＮＲ ^２ｆ Ｒ ^２ｇ から独立して選
択され；この場合、Ｒ ^２ａ 、Ｒ ^２ｂ 、Ｒ ^２ｃ 、Ｒ ^２ｄ 、Ｒ ^２ｅ 、Ｒ ^２ｆ およびＲ ^２ｇ の各
々は、独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルキルで
あり；
各Ｒ ^３ は、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル
、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ ^３ａ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３ｂ 、−Ｓ
Ｒ ^３ｃ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^３ｄ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^３ｅ および−ＮＲ ^３ｆ Ｒ ^３ｇ から独立して選
択され；または２個のＲ ^３ 基が、連結して（１−３Ｃ）アルキレン、（２−３Ｃ）アルケ
ニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；この場合、Ｒ ^３ａ 、Ｒ ^３ｂ 、Ｒ ^３ｃ
、Ｒ ^３ｄ 、Ｒ ^３ｅ 、Ｒ ^３ｆ およびＲ ^３ｇ の各々は、独立して、水素または（１−４Ｃ）ア
ルキルであり；
Ｒ ^４ は、４から２８個の炭素原子を含有し、ハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して
選択される１から１０個のヘテロ原子を場合によっては含有する二価炭化水素基を表すが
、但し、Ｒ ^４ が結合している２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子の数が、４から１６
の範囲内であることを条件とし；
Ｒ ^５ は、水素または（１−４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ ^６ は、水素またはヒドロキシルを表し；
各Ｒ ^７ａ およびＲ ^７ｂ は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよびフルオロか
ら独立して選択され；
ａは、０であるか、１から３の整数であり；
ｂは、０であるか、１から３の整数であり；
ｃは、０であるか、１から４の整数であり；
ｄは、０であるか、１から５の整数であり；および
ｍは、０であるか、１から３の整数である）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体。
（項目３９）
治療においてまたは医薬品として使用するための、項目１から２７のいずれか一項に記
載の化合物。
（項目４０）
肺障害の治療において使用するための、項目１から２７のいずれか一項に記載の化合物
。
（項目４１）
項目１から２７のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬品。
（項目４２）
医薬品製造のための、項目１から２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４３）
医薬品が、肺障害の治療用のものである、項目４２に記載の使用。

（発明の詳細な説明）
その組成物の側面のうちの１つの側面において、本発明は、式Ｉの新規化合物またはそ
れらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に関する。これらの化
合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を含むことがあり、従って、そうしたキラル中
心が存在する場合、本発明は、他に指示がない限り、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（
すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；立体異性体富化混合物などに関す
る。特定の立体異性体が、本明細書において示されていない場合、他に指示がなければ、
本発明の組成物中に少量の他の立体異性体が存在し得る（但し、全体としてのその組成物
の使用効果が、そうした他の異性体の存在により消去されないことを条件とする）ことは
、当業者には理解されるであろう。

詳細には、Ｒ^６が、ヒドロキシル基を表す式Ｉの化合物は、次の式：

中の記号^＊によって示される炭素原子の位置にキラル中心を有する。

本発明の１つの実施形態において、記号^＊によって識別される炭素原子は、（Ｒ）配置
を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物が、記号^＊によって識別される炭素原子にお
いて（Ｒ）配置を有すること、またはこの炭素原子において（Ｒ）配置を有する立体異性
形が富化されていることが、好ましい。本発明のもう１つの実施形態において、記号^＊に
よって識別される炭素原子は、（Ｓ）配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物が
、記号^＊によって識別される炭素原子において（Ｓ）配置を有すること、またはこの炭素
原子において（Ｓ）配置を有する立体異性形が富化されていることが、好ましい。場合に
よっては、本発明の化合物のβ_２アドレナリン作動薬活性を最適化するために、記号^＊に
よって識別される炭素原子が（Ｒ）配置を有することが、好ましい。

本発明の化合物は、幾つかの塩基性の基（例えば、アミノ基）を含有することもあり、
従って、そうした化合物は、遊離塩基としてまたは様々な塩形態で存在し得る。そうした
すべての塩形態が、本発明の範囲に包含される。さらに、本発明の化合物またはそれらの
塩の溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。

加えて、その他の指定がない限り、適切な場合には、本発明の化合物のすべてのシス−
トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性形および位置異性形（ｔｏｐｏｉ
ｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）が、本発明の範囲に包含される。

本発明の化合物およびそれらの中間体を命名するために本明細書において用いる命名法
は、一般に、市販のＡｕｔｏＮｏｍ ｓｏｆｔｗａｒｅ（カリフォルニア州、サンリアン
ドロ、ＭＤＬ）を使用して導出されたものである。例えば、ＷがＯである式Ｉの化合物は
、一般に、ビフェニル−２−イルカルバミン酸のエステル誘導体として命名され、ならび
にＷがＮＷ^ａである式Ｉの化合物は、尿素誘導体として命名されている。

（代表的実施形態）
以下の置換基および値は、本発明の様々な側面および実施形態の代表例を提供するため
のものである。これらの代表値は、そうした側面および実施形態をさらに定義および説明
するためのものであり、他の実施形態を排除するためのものではなく、本発明の範囲を限
定するためのものでもない。これに関連して、特定の値または置換基が好ましいという表
現は、特に他の指定がない限り、いかなる点においても本発明から他の値または置換基を
排除するためのものではない。

式Ｉの化合物の特定の実施形態において、ａおよびｂは、独立して、０または１をはじ
めとする０、１または２である。１つの実施形態において、ａおよびｂは、両方とも０で
ある。

存在する場合には、各Ｒ^１は、それが結合しているフェニル環の２、３、４、５または
６位にあり得る。１つの実施形態において、各Ｒ^１は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、−
ＯＲ^１ａおよび−ＮＲ^１ｆＲ^１ｇ、例えば、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロ
キシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどから独立して選択される。
Ｒ^１についての特別な値は、フルオロまたはクロロである。

存在する場合には、各Ｒ^２は、それが結合しているフェニレン環の３、４、５または６
位にあり得る（窒素原子に結合しているフェニレン環上で炭素原子が、１位にある場合）
。１つの実施形態において、各Ｒ^２は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、−ＯＲ^２ａおよび
−ＮＲ^２ｆＲ^２ｇ、例えば、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ
、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどから独立して選択される。Ｒ^２についての
特別な値は、フルオロまたはクロロである。

Ｒ^１およびＲ^２、それぞれに関して用いている各Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ
^１ｅ、Ｒ^１ｆおよびＲ^１ｇならびにＲ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆお
よびＲ^２ｇは、独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１−４Ｃ）ア
ルキル、例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびベンジルである。１つの実施形態において、こ
れらの基は、独立して、水素または（１−３Ｃ）アルキルである。もう１つの実施形態に
おいて、これらの基は、独立して、水素、メチルまたはエチルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｗは、Ｏである。もう１つの実施形態において、Ｗ
は、ＮＷ^ａである。

一般に、ＷがＯを表す化合物は、ムスカリン受容体およびβ_２アドレナリン作動性受容
体に対して特に高い親和性を示すことが判明した。従って、本発明の特定の実施形態にお
いて、Ｗは、好ましくはＯを表す。

Ｗが、ＮＷ^ａである場合、Ｗ^ａは、水素または（１−４Ｃ）アルキル、例えば、水素、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルお
よびｔ−ブチルである。１つの実施形態において、Ｗ^ａは、水素または（１−３Ｃ）アル
キルである。もう１つの実施形態において、Ｗ^ａは、水素、メチルまたはエチル、例えば
水素またはメチルである。さらにもう１つの実施形態において、Ｗ^ａは、水素であり、Ｎ
Ｗ^ａは、ＮＨである。

ｂが、０であり、ｍが、２である（例えば、Ｗが、ピペリジン環に結合している）場合
、興味深い特定の実施形態は、Ｗが、ピペリジン環に、そのピペリジン環の窒素原子を基
準にして４位の位置で結合している化合物である。

式Ｉの化合物の特定の実施形態において、ｃは、０または１をはじめとする０、１また
は２である。１つの実施形態において、ｃは、０である。

式Ｉの化合物の特定の実施形態において、ｄは、０または１をはじめとする０、１また
は２である。１つの実施形態において、ｄは、０である。もう１つの実施形態において、
ｄは、１である。

１つの実施形態において、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、水素、メチルまたはエチルから独立
して選択される。Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂについての特定の値は、水素である。

式Ｉの化合物の特定の実施形態において、ｍは、１または２をはじめとする０、１また
は２である。１つの実施形態において、ｍは、２である。ｍが、１である場合、得られる
環は、ピロリジン環であり、ｍが、２である場合、得られる環は、ピペリジン環である。

式Ｉの化合物の特定の実施形態において、ｃは、０または１をはじめとする０、１また
は２である。１つの実施形態において、ｃは、０である。

特定の実施形態において、各Ｒ^３は、（１−４Ｃ）アルキル、例えば、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル
から独立して選択される。もう１つの実施形態において、各Ｒ^３は、独立してメチルまた
はエチルである。

１つの実施形態においてｍが２である場合、各Ｒ^３は、ピペリジン環の３、４または５
位にある（この場合、そのピペリジン環の窒素原子が１位である）。もう１つの実施形態
において、Ｒ^３は、ピペリジン環の４位にある。さらにもう１つの実施形態において、各
Ｒ^３は、ピペリジン環の２または６位にある。

もう１つの実施形態において、Ｒ^３は、ピペリジン環の１位、すなわち、ピペリジン環
の窒素原子上にあり、従って、第４級アミン塩を形成する。この実施形態の特定の側面に
おいて、各Ｒ^３は、（１−４Ｃ）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルから独立して選択さ
れる。もう１つの実施形態において、各Ｒ^３は、独立してメチルまたはエチルである。

さらにもう１つの実施形態において、２個のＲ^３基が連結して、（１−３Ｃ）アルキレ
ンまたは（２−３Ｃ）アルケニレン基を形成する。例えば、ピペリジン環の２および６位
の２個のＲ^３基が連結して、エチレン架橋を形成することができ（すなわち、ピペリジン
環とＲ^３基が、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環を形成する）；またはピペリ
ジン環の１および４位の２個のＲ^３基が連結して、エチレン架橋を形成することができ（
すなわち、ピペリジン環およびＲ^３基が、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン環を
形成する）；またはピペリジン環の２および６位の２個のＲ^３基が連結してエチレン架橋
を形成することができる（すなわち、ピペリジン環とＲ^３基が、８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−６−エン環を形成する）。この実施形態では、本明細書で定義するよう
な他のＲ^３基も存在することがある。

さらにもう１つの実施形態では、２個のＲ^３基が連結して、オキシラン−２，３−ジイ
ル基を形成する。例えば、ピペリジン環の２および６位の２個のＲ^３基が連結して、３−
オキサトリシクロ［３．３．１．０^２，４］ノナン環を形成することができる）。この実
施形態では、本明細書で定義するような他のＲ^３基も存在することがある。

Ｒ^３に関して用いている各Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、Ｒ^３ｆおよびＲ
^３ｇは、独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキル、例えば、水素、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルで
ある。１つの実施形態において、これらの基は、独立して、水素または（１−３Ｃ）アル
キルである。もう１つの実施形態において、これらの基は、独立して、水素、メチルまた
はエチルである。

式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ｒ^５は、水素または（１−４Ｃ）アルキル、
例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル
、イソブチルおよびｔ−ブチルである。もう１つの実施形態において、Ｒ^５は、独立して
、水素、メチルまたはエチルである。特定の実施形態において、Ｒ^５は、水素である。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。もう１つの実施形態において
、Ｒ^６は、ヒドロキシルである。

別個の実施形態において、Ｇ^１およびＧ^２は、以下から選択される：
Ｇ^１が、ＮＨであり、Ｇ^２が、Ｓである；
Ｇ^１が、ＮＨであり、Ｇ^２が、ＮＨである；
Ｇ^１が、ＮＨであり、Ｇ^２が、Ｏである；
Ｇ^１が、ＮＨであり、Ｇ^２が、ＣＨ_２である；
Ｇ^１が、Ｓであり、Ｇ^２が、ＮＨである；
Ｇ^１が、Ｏであり、Ｇ^２が、ＮＨである；および
Ｇ^１が、ＣＨ_２であり、Ｇ^２が、ＮＨである。

本発明の二価炭化水素基、Ｒ^４は、４から２８個の炭素原子を含有し、ならびにハロ、
酸素、窒素および硫黄からから独立して選択される１から１０個のヘテロ原子を場合によ
っては含有するが、但し、Ｒ^４が結合している２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子の
数は、４から１６の範囲内であることを条件とする。１つの実施形態において、この基は
、６から２０個の炭素原子、例えば８から１８個の炭素原子をはじめとする４から２４個
の炭素原子を含有し；ならびに１から６個のヘテロ原子をはじめとする１から８個のヘテ
ロ原子を場合によっては含有する。

この二価炭化水素は、アルキレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン
およびヘテロシクレン基またはこれらの組合せを含むあらゆる原子配置を含有し得る。こ
の炭化水素基に１つもしくはそれ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子と炭素原子の組合せ
が割り込んで、様々な官能基、例えばエーテル、チオエーテル、アミン、アミド、エステ
ル、カルバメート、尿素、スルホン、スルホキシド、スルホンアミドなどを形成している
こともある。

二価炭化水素基が結合している２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子の数を決定する
とき、その鎖の各隣接原子は、その二価炭化水素基中の最初の原子、すなわち式Ｉの中の
アザシクロアルキル基（すなわち、ｍが２の場合はピペリジニル基）の窒素原子に隣接し
ている原子、から出発し、その二価炭化水素基中の最後の原子、すなわち、式Ｉの中の−
ＮＨＣＨ（Ｒ^５）−基の窒素原子に隣接している原子、で終わるように、逐次的に数える
。２つまたはそれ以上の鎖が可能である場合には、最短鎖を用いて隣接原子数を決定する
。下記に示すように、例えば、二価炭化水素基が、−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ
_２−（フェン−１，４−イレン）−ＣＨ_２−である場合、下記に示すように、その最短鎖
内には１０個の隣接原子がある：

本発明の特定の側面において、本発明の化合物の二価炭化水素基（例えば、式Ｉ中のＲ^４
）は、式：

（式中、
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは、各々、独立して、０および１から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄは、各々、独立して、（１−１０Ｃ）アルキレン
、（２−１０Ｃ）アルケニレンおよび（２−１０Ｃ）アルキニレンから選択され、この場
合、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、非置換であるか、（１−４Ｃ）
アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル（１−４Ｃ）−アルキルから
独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ａ^１およびＡ^２は、各々、独立して、（３−７Ｃ）シクロアルキレン、（６−１０Ｃ）
アリーレン、−Ｏ−（６−１０Ｃ）アリーレン、（６−１０Ｃ）アリーレン−Ｏ−、（２
−９Ｃ）ヘテロアリーレン、−Ｏ−（２−９Ｃ）へテロアリーレン、（２−９Ｃ）ヘテロ
アリーレン−Ｏ−および（３−６Ｃ）へテロシクレンから選択され、この場合、各シクロ
アルキレンは、非置換であるか、（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される１から４
個の置換基で置換されており、および各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシク
レン基は、非置換であるか、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、−
Ｓ−（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−（１−
４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ
、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１か
ら４個の置換基で置換されており；
Ｑは、結合、

からなる群より選択され；
Ｑ^ａ、Ｑ^ｂ、Ｑ^ｃ、Ｑ^ｄ、Ｑ^ｅ、Ｑ^ｆ、Ｑ^ｇ、Ｑ^ｈ、Ｑ^ｉ、Ｑ^ｊおよびＱ^ｋは、各々、
独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、Ａ^３および（１−４Ｃ）アルキレン−Ａ^４から
なる群より選択され、この場合のアルキル基は、非置換であるか、フルオロ、ヒドロキシ
および（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されて
おり；または窒素原子およびそれらが結合している基Ｒ^４ｂもしくはＲ^４ｃと一緒に、４
〜６員アザシクロアルキレン基を形成し；
Ａ^３およびＡ^４は、各々、独立して、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（６−１０Ｃ）ア
リール、（２−９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３−６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、
この場合、各シクロアルキルは、非置換であるか、（１−４Ｃ）アルキルから独立して選
択される１から４個の置換基で置換されており、各アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリル基は、非置換であるか、ハロ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アル
コキシから独立して選択される１から４個の置換基で置換されている）
の二価の基である。

この実施形態において、成分Ｒ^４ａ、Ａ^１、Ｒ^４ｂ、Ｑ、Ｒ^４ｃ、Ａ^２およびＲ^４ｄの
各々の値は、二価炭化水素基が結合している２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数が
、８、９、１０、１１、１２、１３または１４、例えば８、９、１０もしくは１１、また
は９もしくは１０をはじめとする４から１６（具体的には、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２、１３、１４、１５または１６）の範囲内であるように選択される。各可
変項の値を選択する際、化学的に安定な基が形成されるようにそれらの基を選択しなけれ
ばならないことは、当業者には理解されるであろう。

１つの実施形態において、Ｒ^４ａは、（１−１０Ｃ）アルキレン、（２−１０Ｃ）アル
ケニレンおよび（２−１０Ｃ）アルキニレンから選択され、この場合、アルキレン基は、
非置換であるか、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよびフェニルから独立して選択さ
れる１または２個の置換基で置換されている。Ｒ^４ａについての特定の値の代表例は、−
（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２
）_６−、−（ＣＨ_２）_７−、−（ＣＨ_２）_８−、−（ＣＨ_２）_９−、−（ＣＨ_２）_１０−
、−（ＣＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）Ｃ（ＣＨ_２）_３−、および−（ＣＨ_２）
_２Ｃ（フェニル）_２−である。もう１つの側面において、Ｒ^４ａは、−（ＣＨ_２）Ｃ（＝
ＣＨ_２）−である。

１つの実施形態において、ｄは、１である。

１つの実施形態において、Ａ^１は、シクロヘキシレン基、例えばシクロヘクス−１，４
−イレンおよびシクロヘクス−１，３−イレン、ならびにシクロペンチレン基、例えばシ
クロペント−１，３−イレンをはじめとする、場合によっては置換されている（３−７Ｃ
）シクロアルキレン基である。

もう１つの実施形態において、Ａ^１は、フェニレン基、例えばフェン−１，４−イレン
、フェン−１，３−イレンおよびフェン−１，２−イレン、ならびにナフチレン基、例え
ばナフト−１，４−イレンおよびナフト−１，５−イレンをはじめとする、場合によって
は置換されている（６−１０Ｃ）アリーレン基である。

さらにもう１つの実施形態において、Ａ^１は、ピリジレン基、例えばピリド−１，４−
イレン、フリレン基、例えばフル−２，５−イレンおよびフル−２，４−イレン、チエニ
レン基、例えばチエン−２，５−イレンおよびチエン−２，４−イレン、ならびにピロリ
レン、例えばピロール−２，５−イレンおよびピロール−２，４−イレンをはじめとする
、場合によっては置換されている（２−９Ｃ）ヘテロアリーレン基である。

さらにもう１つの実施形態において、Ａ^１は、ピペリジニレン基、例えばピペリジン−
１，４−イレン、およびピロリジニレン基、例えばピロリジン−２，５−イレンをはじめ
とする、場合によっては置換されている（３−６Ｃ）ヘテロシクレン基である。

特定の実施形態において、Ａ^１は、場合によっては置換されているフェニレン、チエニ
レン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンである。

１つの実施形態において、ｅは、０である。

特定の実施形態において、Ｒ^４ｂは、（１−５Ｃ）アルキレンである。Ｒ^４ｂについて
の特定の値の代表例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンをはじめとする、−ＣＨ_２
−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−である
。

１つの実施形態において、ｆは、０である。

特定の実施形態において、Ｑは、結合、−Ｎ（Ｑ^ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ^ｂ
）−、−Ｎ（Ｑ^ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｑ^ｄ）−、−Ｎ（Ｑ^ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｑ^ｆ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑ^ｉ）−、−Ｎ（Ｑ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｑ^ｋ）
から選択され；例えば、Ｑは、結合、−Ｎ（Ｑ^ａ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ
^ｂ）−である。Ｑについての特定の値の代表例は、結合、Ｏ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）
_２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（Ｏ）
_２−、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。Ｒ^４ｃを伴うＱの値もう１つの例は、−Ｃ（
Ｏ）（ピペリジン−１，４−イレン）である。

１つの実施形態において、Ｑ^ａ、Ｑ^ｂ、Ｑ^ｃ、Ｑ^ｄ、Ｑ^ｅ、Ｑ^ｆ、Ｑ^ｇ、Ｑ^ｈ、Ｑ^ｉ、
Ｑ^ｊおよびＱ^ｋは、各々、独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択され
、この場合のアルキル基は、非置換であるか、フルオロ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）
アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。例えば、Ｑ^ａ
、Ｑ^ｂ、Ｑ^ｃ、Ｑ^ｄ、Ｑ^ｅ、Ｑ^ｆ、Ｑ^ｇ、Ｑ^ｈ、Ｑ^ｉ、Ｑ^ｊおよびＱ^ｋは、水素、メチル
、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルをはじめとする、水素および（１−３Ｃ）ア
ルキルから独立して選択される。Ｑ^ａ、Ｑ^ｂ、Ｑ^ｃ、Ｑ^ｄ、Ｑ^ｅ、Ｑ^ｆ、Ｑ^ｇ、Ｑ^ｈ、Ｑ
^ｉ、Ｑ^ｊおよびＱ^ｋの各々の価の一例は、水素である。

もう１つの実施形態において、Ｑ^ａ、Ｑ^ｂ、Ｑ^ｃ、Ｑ^ｄ、Ｑ^ｅ、Ｑ^ｆ、Ｑ^ｇ、Ｑ^ｈ、Ｑ
^ｉ、Ｑ^ｊおよびＱ^ｋは、窒素原子およびそれらが結合している基Ｒ^４ｂまたはＲ^４ｃと一
緒に、４〜６員アザシクロアルキレン基を形成する。例えば、Ｑ^ａおよびＱ^ｂは、窒素原
子およびそれらが結合している基Ｒ^４ｂまたはＲ^４ｃと一緒に、ピペリジン−４−イレン
基を形成する。実例として、Ｑが、−Ｎ（Ｑ^ａ）Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｑ^ａが、窒素原子お
よびそれが結合している基Ｒ^４ｂと一緒に、ピペリジン−４−イレン基を形成する場合、
Ｒ^４は、式：

の基である。

同様に、Ｑが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ^ｂ）−を表し、Ｑ^ｂが、窒素原子およびそれが結合し
ている基Ｒ^４ｃと一緒に、ピペリジン−４−イレン基を形成する場合、Ｒ^４は、式：

の基である。

特定の実施形態において、Ｒ^４ｃは、（１−５Ｃ）アルキレンである。Ｒ^４ｃの特定の
値の代表例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンをはじめとする、−ＣＨ_２−、−（
ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−である。

１つの実施形態において、Ａ^２は、シクロヘキシレン基、例えばシクロヘクス−１，４
−イレンおよびシクロヘクス−１，３−イレン、ならびにシクロペンチレン基、例えばシ
クロペント−１，３−イレンをはじめとする、場合によっては置換されている（３−７Ｃ
）シクロアルキレン基である。

もう１つの実施形態において、Ａ^２は、フェニレン基、例えばフェン−１，４−イレン
、フェン−１，３−イレンおよびフェン−１，２−イレン、ならびにナフチレン基、例え
ばナフト−１，４−イレンおよびナフト−１，５−イレンをはじめとする、場合によって
は置換されている（６−１０Ｃ）アリーレン基である。

さらにもう１つの実施形態において、Ａ^２は、ピリジレン基、例えばピリド−１，４−
イレン、フリレン基、例えばフル−２，５−イレンおよびフル−２，４−イレン、チエニ
レン基、例えばチエン−２，５−イレンおよびチエン−２，４−イレン、ならびにピロリ
レン、例えばピロール−２，５−イレンおよびピロール−２，４−イレンをはじめとする
、場合によっては置換されている（２−９Ｃ）ヘテロアリーレン基である。

さらにもう１つの実施形態において、Ａ^２は、ピペリジニレン基、例えばピペリジン−
１，４−イレン、およびピロリジニレン基、例えばピロリジン−２，５−イレンをはじめ
とする、場合によっては置換されている（３−６Ｃ）ヘテロシクレン基である。

特定の実施形態において、Ａ^２は、場合によっては置換されているフェニレン、チエニ
レン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンである。

実例として、Ａ^１もしくはＡ^２のいずれか、またはこれらの両方が、フェニレン、例え
ばフェン−１，４−イレンまたはフェン−１，３−イレンであることができ、この場合の
フェニレン基は、非置換であるか、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキ
シ、−Ｓ−（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−
（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒド
ロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択され
る１から４個の置換基で置換されている。代表例には、フェン−１，３−イレン、フェン
−１，４−イレン、４−クロロフェン−１，３−イレン、６−クロロフェン−１，３−イ
レン、４−メチルフェン−１，３−イレン、２−フルオロフェン−１，４−イレン、２−
クロロフェン−１，４−イレン、２−ブロモフェン−１，４−イレン、２−ヨードフェン
−１，４−イレン、２−メチルフェン−１，４−イレン、２−メトキシフェン−１，４−
イレン、２−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、３−ニトロフェン−１，４
−イレン、３−クロロフェン−１，４−イレン、２，５−ジフルオロフェン−１，４−イ
レン、２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン、２，６−ジヨードフェン−１，４−イ
レン、２−クロロ−６−メチルフェン−１，４−イレン、２−クロロ−５−メトキシフェ
ン−１，４−イレン、２，３，５，６−テトラフルオロフェン−１，４−イレンが挙げら
れる。

あるいは、Ａ^１もしくはＡ^２またはこれら両方が、シクロペンチレンまたはシクロヘキ
シレンであることができ、この場合のシクロペンチレンまたはシクロヘキシレン基は、非
置換であるか、（１−４Ｃ）アルキルで置換されている。代表例には、シス−シクロペン
ト−１，３−イレン、トランス−シクロペント−１，３−イレン、シス−シクロヘクス−
１，４−イレンおよびトランス−シクロヘクス−１，４−イレンが挙げられる。Ａ^１もし
くはＡ^２またはこれら両方が、場合によっては置換されているチエニレンまたはピペリジ
ニレン、例えば、チエン−２，５−イレンまたはピペリジン−１，４−イレンであっても
よい。

１つの実施形態において、Ｒ^４ｄは、（１−１０Ｃ）アルキレン、（２−１０Ｃ）アル
ケニレンおよび（２−１０Ｃ）アルキニレンから選択され、この場合のアルキレンは、非
置換であるか、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよびフェニルから独立して選択され
る１または２個の置換基で置換されている。Ｒ^４ｄの特定の値の代表例は、−（ＣＨ_２）
−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（
ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_７−、−（ＣＨ_２）_８−、−（ＣＨ_２）_９−、−（ＣＨ_２）
_１０−、および−（ＣＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）Ｃ（ＣＨ_３）_２−（ＣＨ_２）_２
−である。

特定の実施形態において、二価炭化水素基は、式：−（Ｒ^４ａ）_ｄ−（式中、Ｒ^４ａは
、（４−１０Ｃ）アルキレンである）の二価の基である。この実施形態の１つの側面にお
いて、二価炭化水素基は、式：−（ＣＨ_２）_ｊ−（式中、ｊは、８、９または１０である
）の二価の基である。この実施形態における二価炭化水素基の特定の値の例は、−（ＣＨ
_２）_８−、−（ＣＨ_２）_９−、および−（ＣＨ_２）_１０−をはじめとする、−（ＣＨ_２）
_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_７−、−（ＣＨ_２）_８−、−
（ＣＨ_２）_９−、および−（ＣＨ_２）_１０−である。

もう１つの特定実施形態において、二価炭化水素基は、式：

（式中、
Ｒ^４ａは、（１−１０Ｃ）アルキレン、例えば−（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_２−、−
（ＣＨ_２）_３であり；Ａ^２は、（６−１０Ｃ）アリーレン、例えばフェン−１，４−イレ
ンもしくははフェン−１，３−イレン、または（２−９Ｃ）ヘテロアリーレン、例えばチ
エン−２，５−イレンもしくはチエン−２，４−イレンであり；ならびにＲ^４ｄは、（１
−１０Ｃ）アルキレン、例えば−（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−で
ある）
の二価の基である。この実施形態における二価炭化水素基の特定の値の例は、−（ＣＨ_２
）−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）−；−（ＣＨ_２）−（フェン−１，４−イ
レン）−（ＣＨ_２）_２−；−（ＣＨ_２）−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）_３−
；−（ＣＨ_２）_２−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）−；−（ＣＨ_２）_２−（フ
ェン−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）_２−；−（ＣＨ_２）_２−（フェン−１，４−イレン
）−（ＣＨ_２）_３−；−（ＣＨ_２）_３−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）−；−
（ＣＨ_２）_３−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）_２−；−（ＣＨ_２）_３−（フェ
ン−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）_３−；−（ＣＨ_２）_４−（フェン−１，４−イレン）
−（ＣＨ_２）−；−（ＣＨ_２）_４−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）_２−および
−（ＣＨ_２）_４−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）_３−である。

さらにもう１つの特定の実施形態において、二価炭化水素基は、式：

（式中、
Ｑは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｑ^ｋ）−であり；Ｑ^ｋは、水素または（１−３Ｃ）アルキル
、例えばメチルまたはエチルであり；Ｒ^４ａは、（１−１０Ｃ）アルキレン、例えば、−
（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３であり；Ａ^２は、（６−１０Ｃ）アリ
ーレン、例えばフェン−１，４−イレンもしくはフェン−１，３−イレン、または（２−
９Ｃ）ヘテロアリーレン、例えばチエン−２，５−イレンもしくはチエン−２，４−イレ
ンであり；ならびにＲ^４ｄは、（１−１０Ｃ）アルキレン、例えば−（ＣＨ_２）−、−（
ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−である）
の二価の基である。この実施形態における二価炭化水素基の特定の値の例は、−（ＣＨ_２
）_２−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）−；−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（フェン
−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）_２−；−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（フェン−１，４−イレン
）−（ＣＨ_２）_３−；−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）−
；−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）_２−；−（ＣＨ_２）_３
−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）_３−；−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−（フェン
−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）−；−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン
）−（ＣＨ_２）_２−；−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）
_３−；−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）−；−（ＣＨ_２
）_３−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）_２−および−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ
−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ_２）_３−である。

さらにもう１つの実施形態において、二価炭化水素基は、式：

（式中、Ｑは、−Ｎ（Ｑ^ａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ^ｂ）−である）の二価の
基である。この実施形態の二価炭化水素基の特定の値は、式：

（式中、ｍは、２から１０の整数であり；ｎは、２から１０の整数であるが、但し、ｍ＋
ｎが、４から１２の整数であることを条件とする）
である。Ｒ^４についてのこの式において、ｄおよびｇは、１であり、ｅ、ｆ、ｈおよびｉ
は、０であり；ならびにＲ^４ａは、−（ＣＨ_２）_ｍ−であり、Ｒ^４ｃは、−（ＣＨ_２）_ｎ
−であり、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｍの特定の値は、２または３であり、ｎの特
定の値は、４、５または６である。

二価炭化水素基のもう１つの特定の値は、式：

（式中、ｏは、２から７の整数であり；およびｐは、１から６の整数であるが、但し、ｏ
＋ｐが、３から８の整数であることを条件とする）
である。Ｒ^４についてのこの式において、ｄ、ｈおよびｉは、１であり、ｅ、ｆおよびｇ
は、０であり；ならびにＲ^４ａは、−（ＣＨ_２）_ｏ−であり、Ａ^２は、フェン−１，４−
イレンであり、Ｒ^４ｄは、−（ＣＨ_２）_ｐ−であり、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｏ
の特定の値は、２または３であり、ｐの特定の値は、１または２である。この実施形態に
おいて、フェン−１，４−イレン基は、本明細書においてＡ^２について定義するとおり、
場合によっては置換されていてもよい。

二価炭化水素基のもう１つの特定の値は、式：

（式中、ｑは、２から６の整数であり；ｒは、１から５の整数であり；ｓは、１から５の
整数であるが、但し、ｑ＋ｒ＋ｓが、４から８の整数であることを条件とする）
である。Ｒ^４についてのこの式において、ｄ、ｇ、ｈおよびｉは、１であり、ｅおよびｆ
は、０であり；ならびにＲ^４ａは、−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、Ｒ^４ｃは、−（ＣＨ_２）_ｒ
−であり、Ａ^２は、１，４−フェニレンであり、Ｒ^４ｄは、−（ＣＨ_２）_ｓ−であり、Ｑ
は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｑの特定の値は、２または３であり、ｒの特定の値は、１
または２であり、ｓの特定の値は、１または２である。この実施形態において、フェン−
１，４−イレン基は、本明細書においてＡ^２について定義するとおり、場合によっては置
換されていてもよい。

二価炭化水素基のもう１つの特定の値は、式：

（式中、ｔは、２から１０の整数であり；ｕは、２から１０の整数であるが、但し、ｔ＋
ｕが、４から１２の整数であることを条件とする）
である。Ｒ^４についてのこの式において、ｄおよびｇは、１であり、ｅ、ｆ、ｈおよびｉ
は、０であり；ならびにＲ^４ａは、−（ＣＨ_２）_ｔ−であり、Ｒ^４ｃは、−（ＣＨ_２）_ｕ
−であり、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。ｔの特定の値は、２または３であり、ｕの特
定の値は、４、５または６である。

二価炭化水素基のもう１つの特定の値は、式：

（式中、ｖは、２から７の整数であり；ｗは、１から６の整数であるが、但し、ｖ＋ｗが
、３から８の整数であることを条件とする）
である。Ｒ^４についてのこの式において、ｄ、ｈおよびｉは、１であり、ｅ、ｆおよびｇ
は、０であり；ならびにＲ^４ａは、−（ＣＨ_２）_ｖ−であり、Ａ^２は、１，４−フェニレ
ンであり、Ｒ^４ｄは、−（ＣＨ_２）_ｗ−であり、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。ｖの特
定の値は、２または３であり、ｗの特定の値は、１または２である。この実施形態におい
て、フェン−１，４−イレン基は、本明細書においてＡ^２について定義するとおり、場合
によっては置換されていてもよい。

二価炭化水素基のもう１つの特定の値は、式：

（式中、ｘは、２から６の整数であり；ｙは、１から５の整数であり；ｚは、１から５の
整数であるが、但し、ｘ＋ｙ＋ｚが、４から８の整数であることを条件とする）
である。Ｒ^４についてのこの式において、ｄ、ｇ、ｈおよびｉは、１であり、ｅおよびｆ
は、０であり；ならびにＲ^４ａは、−（ＣＨ_２）_ｘ−であり、Ｒ^４ｃは、−（ＣＨ_２）_ｙ
−であり、Ａ^２は、１，４−フェニレンであり、Ｒ^４ｄは、−（ＣＨ_２）_ｚ−であり、Ｑ
は、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。ｘの特定の値は、２または３であり、ｙの特定の値は、１
または２であり、ｚの特定の値は、１または２である。この実施形態において、フェン−
１，４−イレン基は、本明細書においてＡ^２について定義するとおり、場合によっては置
換されていてもよい。

さらなる実例として、二価炭化水素基は、以下から選択される基であり得る：
−（ＣＨ_２）_７−；
−（ＣＨ_２）_８−；
−（ＣＨ_２）_９−；
−（ＣＨ_２）_１０−；
−（ＣＨ_２）_１１−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_５−；
−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_５−；
−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_５−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（シクロヘクス−１，３−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）（シクロペント−１，３−イレン）−；
−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
１−［−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ_２
−；
−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペント−１，３−イレン）−；
−（ＣＨ_２）_２ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
１−［−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ_２）_２−；
−ＣＨ_２（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（フェン−１，３−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ピリド−２，６−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペント−１，３−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）Ｃ
Ｈ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ^＊Ｈ（ＣＨ_３）−（（Ｓ）
−異性体）；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ^＊Ｈ（ＣＨ_３）−（（Ｒ）
−異性体）；
２−［（Ｓ）−（−ＣＨ_２−］（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_４−；
２−［（Ｓ）−（−ＣＨ_２−］（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−
イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ_２−；
−ＣＨ_２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−メチルフェン−１，３−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（６−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（フェン−１，３−イレン）ＣＨ_２−；
４−［−ＣＨ_２−］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）Ｃ
Ｈ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
１−［−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）（３−ニトロフェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−
；
−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）−
；
１−［−ＣＨ_２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ_２］（ピペリジン−４−
イル）−；
５−［−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピリド−２−イル）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_３（チエン−２，５−イレン）（ＣＨ_２）_３−；
−（ＣＨ_２）_２（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２
）_２−；
−ＣＨ_２（フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−
；
１−［−ＣＨ_２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ_２］（ピペリジン−４−
イル）（ＣＨ_２）_２−；
１−［−ＣＨ_２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ_２］（ピペリジン−４−
イル）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−（ＣＦ_３Ｏ−）フェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−
；
−（ＣＨ_２）_３（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２
）_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_５−；
−ＣＨ_２（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−
；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン）Ｃ
Ｈ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−６−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ
_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（Ｏ）_２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ブロモフェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_３（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２
）_２−；
−（ＣＨ_２）_３（フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２
）_２−；
１−［−ＣＨ_２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ_２］（ピペリジン−４−
イル）（ＣＨ_２）_３−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メトキシフェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_５ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
４−［−（ＣＨ_２）_２−］（ピペリジン−１−イル）（フェン−１，４−イレン）（Ｃ
Ｈ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２−（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４
−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−フルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２
）_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，５−ジフルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−
；
−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
１−［−ＣＨ_２（ピリド−２，６−イレン）ＣＨ_２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ_２
−；
−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_２ＮＨ（ナフト−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_３Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
１−［−（ＣＨ_２）_３］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ_２−；
４−［−（ＣＨ_２）_２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン
）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_３（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_３Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
２−［−（ＣＨ_２）_２］（ベンズイミダゾール−５−イル）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２−（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２
）_２−；
−（ＣＨ_２）_２−（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２
）_４−；
−（ＣＨ_２）_２−（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２
）_５−；
４−［−（ＣＨ_２）_２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２（シス−シクロヘクス−１，４−イレン）−
；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，３，５，６−テトラフルオロフェン−１，４−イレ
ン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
４−［−（ＣＨ_２）_２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３−；
４−［−（ＣＨ_２）_２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_４−；
４−［−（ＣＨ_２）_２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
１−［−（ＣＨ_２）_３Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２］（ピペリジン−４
−イル）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（フェン−１，３−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−
１，４−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（
フェン−１，２−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（
フェン−１，３−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（
フェン−１，４−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２
，５−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−
２，５−イレン）ＣＨ_２−；
４−［（ＣＨ_２）_２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（フェン−１，２−
イレン）ＣＨ_２−；
４−［（ＣＨ_２）_２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（フェン−１，３−
イレン）ＣＨ_２−；
４−［（ＣＨ_２）_２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（フェン−１，４−
イレン）ＣＨ_２−；
４−［（ＣＨ_２）_２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）Ｃ
Ｈ_２−；
４−［（ＣＨ_２）_２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）
ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）
ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）
ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（フェン−１，２−
イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（フェン−１，３−
イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（フェン−１，４−
イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）Ｃ
Ｈ_２−；
−（ＣＨ_２）_２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）
ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−
１，３−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_３Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ_２−；
−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_４ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−
；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ
_２−；
−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５−；
−（ＣＨ_２）_２Ｏ（フェン−１，３−イレン）Ｏ（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｏ（フェン−１，２−イレン）Ｏ（ＣＨ_２）_２−；
−ＣＨ_２（フェン−１，２−イレン）Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ_２−；
−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_６−；
−（ＣＨ_２）_３（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_３−；
−（ＣＨ_２）_３（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_４（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_３（フラン−２，５−イレン）（ＣＨ_２）_３−；
−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ_２）_２−
；
４−［−（ＣＨ_２）_２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イ
レン）（ＣＨ_２）_２−；
−（ＣＨ_２）_３（フェン−１，３−イレン）（ＣＨ_２）_３−；
−（ＣＨ_２）_３（テトラヒドロフラン−２，５−イレン）（ＣＨ_２）_３−；および
−（ＣＨ_２）_２Ｏ（フェン−１，４−イレン）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２−。

（代表的な亜属の群）
以下の亜属の式および群は、本発明の様々な側面および実施形態の代表例を提供するた
めのものであり、故に、他に指示がない限り、他の実施形態を排除するためのものではな
く、本発明の範囲を限定するためのものでもない。

式Ｉの化合物の特定の群は、２００３年１１月２１日出願の米国特許仮出願第６０／５
２４，２３４号に開示されているものである。この群は、
ａが、０であるか、１から３の整数であり；
各Ｒ^１が、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル
、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１ｂ、−Ｓ
Ｒ^１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ｅおよび−ＮＲ^１ｆＲ^１ｇから独立して選
択され；
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^１ｅ、Ｒ^１ｆおよびＲ^１ｇの各々が、独立して、
水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｂが、０であるか、１から３の整数であり；
各Ｒ^２が、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル
、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ^２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２ｂ、ＳＲ
^２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ｅおよび−ＮＲ^２ｆＲ^２ｇから独立して選択
され；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^２ｅ、Ｒ^２ｆおよびＲ^２ｇの各々が、独立して、
水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｗが、そのピペリジン環の窒素原子を基準にして３または４位に結合しており、および
ＯまたはＮＷ^ａを表し；
Ｗ^ａが、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｃが、０であるか、１から４の整数であり；
各Ｒ^３が、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル
、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ^３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３ｂ、−Ｓ
Ｒ^３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３ｅおよび−ＮＲ^３ｆＲ^３ｇからなる群より
独立して選択される炭素上の置換基であり；
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、Ｒ^３ｆおよびＲ^３ｇの各々が、独立して、
水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^４が、式：

の二価の基であり、この式中、
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは、各々、独立して、０および１から選択され；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃおよびＲ^４ｄは、各々、独立して、（１−１０Ｃ）アルキレ
ン、（２−１０Ｃ）アルケニレンおよび（２−１０Ｃ）アルキニレンからなる群より選択
され、この場合、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか
、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル（１−４Ｃ）
−アルキルからなる群より独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ａ^１およびＡ^２は、各々、独立して、（３−７Ｃ）シクロアルキレン、（６−１０Ｃ
）アリーレン、（２−９Ｃ）ヘテロアリーレンおよび（３−６Ｃ）へテロシクレンから選
択され、この場合、各シクロアルキレンは、非置換であるか、（１−４Ｃ）アルキルから
独立して選択される１から４個の置換基で置換されており、および各アリーレン、ヘテロ
アリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキ
ルおよび（１−４Ｃ）アルコキシからなる群より独立して選択される１から４個の置換基
で置換されており；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−
Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｑ^ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ^ｂ）−、−Ｎ（Ｑ^ｃ）Ｓ（Ｏ
）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｑ^ｄ）−、−Ｎ（Ｑ^ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ^ｆ）−、−Ｎ（Ｑ^ｇ）
Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｑ^ｈ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑ^ｉ）−、−Ｎ（Ｑ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および
−Ｎ（Ｑ^ｋ）からなる群より選択され；
Ｑ^ａ、Ｑ^ｂ、Ｑ^ｃ、Ｑ^ｄ、Ｑ^ｅ、Ｑ^ｆ、Ｑ^ｇ、Ｑ^ｈ、Ｑ^ｉ、Ｑ^ｊおよびＱ^ｋは、各々、
独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、Ａ^３および（１−４Ｃ）アルキレン−Ａ^４から
なる群より選択され、この場合のアルキル基は、非置換であるか、フルオロ、ヒドロキシ
および（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されて
おり；または窒素原子およびそれらが結合している基Ｒ^４ｂもしくはＲ^４ｃと一緒に、４
〜６員アザシクロアルキレン基を形成し；
Ａ^３およびＡ^４は、各々、独立して、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（６−１０Ｃ）ア
リール、（２−９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３−６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、
この場合、各シクロアルキルは、非置換であるか、（１−４Ｃ）アルキルから独立して選
択される１から４個の置換基で置換されており、各アリール、ヘテロアリールまたはヘテ
ロシクリル基は、非置換であるか、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）
アルコキシから独立して選択される１から４個の置換基で置換されているが、但し、
Ｒ^４が結合している２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子の数が、４から１４の範囲
内であることを条件とし；
Ｒ^５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ^６が、水素またはヒドロキシルを表し；ならびに
Ｇ^１およびＧ^２の一方が、ＮＨを表し、他方が、Ｓ、ＮＨ、ＯまたはＣＨ_２を表す、
式Ｉａの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性
体を包含する。

式Ｉの化合物のもう１つの特定の群は、ａが、０であり；ｂが、０であり；ｃが、０で
あり；ｄが、０であり；ｍが、２であり；Ｗが、Ｏであり；Ｗが、そのピペリジニル環の
４位に結合しており；Ｒ^５が、水素であり；ならびにＲ^４、Ｒ^６、Ｇ^１およびＧ^２が、本
明細書において定義するとおりであるもの、またはそれらの薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物もしくは立体異性体である。

式Ｉの化合物のもう１つの特定の群は、ａが、０であり；ｂが、０であり；ｃが、０で
あり；ｄが、１であり；ｍが、２であり；Ｗが、Ｏであり；Ｗが、そのピペリジニル環の
４位に結合しており；Ｒ^５が、水素であり；Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂが、水素であり；ならび
にＲ^４、Ｒ^６、Ｇ^１およびＧ^２が、本明細書において定義するとおりであるもの、または
それらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。

式Ｉの化合物のさらにもう１つの特定の群は、ａが、０であり；ｂが、０であり；ｃが
、０であり；ｄが、０であり；ｍが、２であり；Ｗが、ＮＨであり；Ｗが、そのピペリジ
ニル環の４位に結合しており；Ｒ^５が、水素であり；ならびにＲ^４、Ｒ^６、Ｇ^１およびＧ
^２が、本明細書において定義するとおりであるもの、またはそれらの薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。

式Ｉの化合物のもう１つの特定の群は、本明細書において定義するとおりの式Ｉａのも
の、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。

式Ｉの化合物のもう１つの特定の群は、本明細書において定義するとおりの式Ｉｂのも
の、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。

式Ｉの化合物のもう１つの特定の群は、本明細書において定義するとおりの式Ｉｃのも
の、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。

式Ｉの化合物のもう１つの特定の群は、本明細書において定義するとおりの式Ｉｄのも
の、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。

式Ｉの化合物のもう１つの特定の群は、ピペリジニル環が４位においてメチル基で置換
されている、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄのもの、またはそれらの薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である。

本発明の代表的な化合物のさらなる例は、式Ｉｅ：

（式中、Ｗ、Ｒ^４およびＲ^６は、表Ｉにおいて定義するとおりである）
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

本発明の代表的な化合物のもう１つの群は、式Ｉｆ：

（式中、Ｗ、Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^４およびＲ^６は、表ＩＩにお
いて定義するとおりである）
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

（定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述するとき、他に指示がない限り、
以下の用語は、以下の意味を有する。

用語「アルキル」は、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよい、一価飽和炭化水
素基を意味する。別様に定義されていない限り、こうしたアルキル基は、典型的には１か
ら１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。

用語「アルキレン」は、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよい、二価の飽和炭
化水素基を意味する、。別様に定義されていない限り、こうしたアルキレン基は、典型的
には１から１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基には、例として、メチレ
ン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−
１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる
。

用語「アルコキシ」は、式（アルキル）−Ｏ−の一価の基を意味し、この場合のアルキ
ルは、本明細書中で定義するとおりである。代表的なアルコキシ基には、例として、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。

用語「アルケニル」は、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよい、および少なく
とも１つ、典型的には１つ、２つまたは３つの炭素−炭素二重結合を有する、一価不飽和
炭化水素基を意味する。別様に定義されていない限り、こうしたアルケニル基は、典型的
には２から１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エテニ
ル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エニル、ｎ−ヘクス−３−エニル
などが挙げられる。用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を意味する。

用語「アルキニル」は、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよい、および少なく
とも１つ、典型的には１つ、２つまたは３つの炭素−炭素三重結合を有する、一価不飽和
炭化水素基を意味する。別様に定義されていない限り、こうしたアルキニル基は、典型的
には２から１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基には、例として、エチニ
ル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブト−２−イニル、ｎ−ヘクス−３−イニルなどが挙げられる
。用語「アルキニレン」は、二価のアルキニル基を意味する。

用語「アリール」は、一価芳香族炭化水素であって、単一の環を有するもの（すなわち
フェニル）または縮合環を有するもの（すなわちナフタレン）を意味する。別様に定義さ
れていない限り、こうしたアリール基は、典型的には６から１０個の炭素環原子を含有す
る。代表的なアリール基には、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタ
レン−２−イルなどが挙げられる。用語「アリーレン」は、二価のアリール基を意味する
。

用語「アザシクロアルキル」は、１個の窒素原子を含有する一価複素環、すなわち１個
の炭素原子が窒素原子で置換されているシクロアルキル基、を意味する。別様に定義され
ていない限り、こうしたアザシクロアルキル基は、典型的は２から９個の炭素原子を含有
する。アザシクロアルキル基の代表例は、ピロリジニルおよびピペリジニル基である。用
語「アザシクロアルキレン」は、二価のアザシクロアルキル基を意味する。アザシクロア
ルキレン基の代表例は、ピロリジニレンおよびピペリジニレン基である。

用語「アザビシクロアルキル」は、１個の窒素原子を含有する一価へテロ二環式の環、
すなわち１個の炭素原子が窒素原子で置換されているビシクロアルキル基、を意味する。
別様に定義されていない限り、こうしたアザビシクロアルキル基は、典型的には５から１
０個の炭素原子を含有する。代表的なアザビシクロアルキル基には、２−アザビシクロ［
２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザビシクロ［
２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、９−アザビシクロ［
４．２．１］ノニル、３−アザビシクロ［３．３．２］デシル、９−アザビシクロ［３．
３．２］デシルなどが挙げられる。用語「アザビシクロアルキレン」は、二価のアザビシ
クロアルキル基を意味する。

用語「シクロアルキル」は、一価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。別様に定義され
ていない限り、こうしたシクロアルキル基は、典型的には３から１０個の炭素原子を含有
する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。用語「シクロアルキレン」は、二価のシ
クロアルキル基を意味する。

用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

用語「ヘテロアリール」は、単一の環または縮合した２個の環を有し、および窒素、酸
素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（典型的には１から３個のヘテ
ロ原子）を含有する、一価の芳香族基を意味する。別様に定義されていない限り、こうし
たヘテロアリール基は、典型的には合計５から１０個の環原子を含有する。代表的なヘテ
ロアリール基には、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フ
ラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピ
リジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、
ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、
キナゾリン、キノキサリンなどの一価の化学種が挙げられ、この場合、結合点は、いずれ
かの利用可能な炭素または窒素環原子である。用語「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテ
ロアリール基を意味する。

用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、単一の環または縮合した複数の環を有
し、および窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（典型的に
は１から３個のヘテロ原子）をその環内に含有する、一価の飽和または不飽和（非芳香族
）基を意味する。別様に定義されていない限り、こうした複素環基は、典型的には２から
９個の環炭素原子を含有する。代表的な複素環基には、例として、ピロリジン、イミダゾ
リジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン
、ピペラジン、３−ピロリジンなどの一価の化学種が挙げられ、この場合、結合点は、い
ずれかの利用可能な炭素または窒素環原子である。用語「ヘテロシクレン」は、二価のヘ
テロシクリルまたは複素環基を意味する。これは、本明細書において定義するとおり置換
されておりおよび場合によっては置換されている。

用語「二価炭化水素基」は、主として炭素および水素原子から成り、ならびに場合によ
っては１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する、二価の炭化水素基を意味する。こう
した二価炭化水素基は、分枝鎖であってもよいし、非分枝鎖であってもよく、飽和されて
いてもよいし、不飽和であってもよく、非環状であってもよいし、環状であってもよく、
脂肪族であってもよいし、芳香族であってもよく、またはこれらの組合せであってもよい
。二価炭化水素基は、炭化水素鎖に組み込まれた、または置換基として炭化水素鎖に結合
したヘテロ原子を場合によっては含有し得る。

炭素原子の具体的な数が、本明細書において用いる特定の用語について指定されている
場合、その炭素原子数は、その用語の前の括弧内に示される。例えば、用語「（１−４Ｃ
）アルキル」は、１から４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。

用語「薬学的に許容される塩」は、患者、例えば哺乳動物、への投与に許容される塩（
例えば、所定の薬剤投与計画に対して許容される哺乳動物安定性を有する塩）を意味する
。こうした塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基から、および薬学的に許容され
る無機または有機酸から誘導することができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導さ
れる塩には、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、
マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩
などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩および
ナトリウム塩が、特に好ましい。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、置
換アミン、環状アミン、天然アミンなどをはじめとする第一、第二および第三アミン塩、
例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール
、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン
、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン
、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイ
ン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン
、トロメタミンなどが挙げられる。薬学的に許容される酸から誘導される塩には、酢酸塩
、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸
塩、エタンスルホン酸塩、エディシル酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩
、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩
、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、粘液酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、ナ
フタレン−２，６−ジスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パモ酸塩、
パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
、ｘｉｎａｆｏｉｃ塩などが挙げられる。クエン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオ
ン酸塩、マレイン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩および
酒石酸塩が、特に好ましい。

用語「その（それらの）塩」は、酸の水素が、カチオン、例えば金属カチオンまたは有
機カチオンなど、によって置換されたときに形成される化合物を意味する。好ましくは、
塩は、薬学的に許容される塩であるが、患者に投与するためのものではない中間化合物の
塩についてはその必要がない。

用語「溶媒和物」は、溶質、すなわち式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、
の１つまたはそれ以上の分子と溶媒の１つまたはそれ以上の分子によって形成された複合
体または凝集体を意味する。典型的には、こうした溶媒和物は、溶質と溶媒の実質的に固
定されたモル比を有する結晶質固体である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水であるときに形成
される溶媒和物は、水和物である。

用語「またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体」は、塩
、溶媒和物および立体異性体のすべての順列、例えば本発明の化合物の立体異性体の薬学
的に許容される塩の溶媒和物、を含むと解釈する。

「治療有効量」は、治療が必要な患者に投与したとき、治療を遂行するために充分な量
を意味する。

本明細書において用いる場合の用語「治療すること」または「治療」は、患者、例えば
哺乳動物（特にヒト）における疾病または医学的状態（例えば、ＣＯＰＤ）を治療するこ
とまたは疾病または医学的状態の治療を意味し、これには、
（ａ）疾病または医学的状態の発生を予防すること、すなわち、患者の予防的治療；
（ｂ）疾病または医学的状態を改善すること、すなわち、患者における疾病または医学
的状態を除去することまたは退行させること；
（ｃ）疾病または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者における疾病または医学
的状態の発現を遅らせることまたは阻止すること；あるいは
（ｄ）患者における疾病または医学的状態の症状を緩和すること
が含まれる。

用語「脱離基」は、置換反応、例えば求核置換反応、において別の官能基または原子に
よって置換され得る官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロ
ロ、ブロモおよびヨード基；スルホン酸エステル基、例えばメシレート、トシレート、ブ
ロシレート、ノシレートなど；ならびにアシルオキシ基、例えばアセトキシ、トリフルオ
ロアセトキシなどが挙げられる。

用語「その（それらの）保護誘導体」は、化合物の１個またはそれ以上の官能基が保護
またはブロッキング基で望ましくない反応から保護されている、特定の化合物の誘導体を
意味する。保護され得る官能基には、例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル
基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸のための代表的な保護基に
は、エステル（例えば、ｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジンが挙
げられ；アミノ基のための代表的な保護基には、カルバメート（例えば、ｔ−ブトキシカ
ルボニル）およびアミドが挙げられ；ヒドロキシル基のための代表的な保護基には、エー
テルおよびエステルが挙げられ；チオール基のための代表的な保護基には、チオエーテル
およびチオエステルが挙げられ；カルボニル基のための代表的な保護基には、アセタール
およびケタールが挙げられる。こうした保護基は、当業者には公知であり、例えば、Ｔ．
Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ
，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこに引用されている参考文献に記載されている。

用語「アミノ保護基」は、アミノ基での望ましくない反応を防止するために適する保護
基を意味する。代表的なアミノ保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチ
ル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（
ＴＢＳ）などが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「カルボキシ保護基」は、カルボキシ基での望ましくない反応を防止するために適
する保護基を意味する。代表的なカルボキシ保護基には、エステル、例えばメチル、エチ
ル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニ
ルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）
、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられるが、これらに限定され
ない。

用語「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基での望ましくない反応を防止するため
に適する保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基には、トリ（１−６Ｃ）アルキ
ルシリル基をはじめとするシリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシ
リル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）など；（１−６Ｃ）アルカノイル
基をはじめとするエステル（アシル基）、例えばホルミル、アセチルなど；アリールメチ
ル基、例えばベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメ
チル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられるが、これ
らに限定されない。加えて、２個のヒドロキシル基を、例えばアセトンなどのケトンとの
反応によって形成されるプロプ−２−イリジンなどのアルキリデン基として保護すること
もできる。

（一般合成手順）
本発明の化合物は、以下の一般法および手順を用いて、または当業者に容易に入手でき
る他の情報を用いて、容易に入手できる出発原料から製造することができる。本明細書で
は本発明の特定の実施形態を示すまたは説明することになるであろうが、本明細書におい
て説明する方法を使用して、または当業者には周知の他の方法、試薬および出発原料を使
用することにより本発明のすべての実施形態および側面を製造できることは、当業者には
わかるであろう。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反
応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合でも、別様に述べられていなけれ
ば、他のプロセス条件を使用できることも、理解されるであろう。最適な反応条件は、使
用される特定の反応体または溶媒に依存して変化し得るが、通常の当業者は、そうした条
件を常用の最適化手順によって容易に決めることができる。

加えて、当業者には明らかであるように、一定の官能基が望ましくない反応に付される
ことを防止するために、従来どおりの保護基が必要とされるまたは所望されることがある
。特定の官能基に適する保護基の選択ならびにそうした官能基の保護および脱保護に適す
る条件の選択は、当該技術分野では公知である。所望される場合には、本明細書に記載す
る手順の中で説明するもの以外の保護基を使用してもよい。例えば、非常に多くの保護基
ならびにそれらの導入および除去が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ
，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，
Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこに引
用されている参考文献に記載されている。

実例として、本発明の化合物は、
（ａ）式１：

の化合物またはその塩を式２：

（式中、Ｘ^１は、脱離基を表し、Ｒ^６ａは、水素またはＯＰ^１を表し、ならびにＰ^１およ
びＰ^２は、各々、独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す）
の化合物と反応させる段階；
（ｂ）式３：

の化合物またはその塩を式４：

（式中、Ｘ^２は、脱離基を表し、Ｒ^６ｂは、水素またはＯＰ^３を表し、ならびにＰ^３およ
びＰ^４は、各々、独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す）
の化合物と反応させる段階；
（ｃ）式５：

の化合物を式６：

（式中、Ｘ^ＱａおよびＸ^Ｑｂは、各々、独立して、基Ｑを形成するように結合する官能基
を表し、Ｐ^５ａは、水素原子またはアミノ保護基を表し、Ｒ^６ｃは、水素またはＯＰ^５ｂ
を表し、ならびにＰ^５ｂおよびＰ^６は、各々、独立して、水素原子またはヒドロキシル保
護基を表す）の化合物と結合させる段階；
（ｄ）Ｒ^５が水素原子を表す式Ｉの化合物については、還元剤の存在下、式３の化合物
を式７ａもしくは７ｂ：

（式中、Ｐ^７は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す）
の化合物またはその水和物（例えば、グリオキサール）と反応させる段階；
（ｅ）還元剤の存在下、式１の化合物を式８：

（式中、Ｒ^６ｄは、水素またはＯＰ^８を表し、Ｐ^８およびＰ^９は、各々、独立して、水素
原子またはヒドロキシル保護基を表し、Ｐ^１０は、水素原子またはアミノ保護基を表し、
ならびにＲ^４’は、それが結合している炭素原子と一緒に、反応完了時には基Ｒ^４を生じ
させる残基を表す）
の化合物と反応させる段階；
（ｆ）式９：

（式中、Ｘ^３は、脱離基である）
の化合物を式１０：

（式中、Ｒ^６ｅは、水素またはＯＰ^１１を表し、Ｐ^１１およびＰ^１２は、各々、独立して
、水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、ならびにＰ^１３は、水素原子またはアミノ
保護基を表す）と反応させる段階；または
（ｇ）還元剤の存在下、式１１：

（式中、Ｒ^４’は、それが結合している炭素原子と一緒に、反応完了時には基Ｒ^４を生じ
させる残基を表す）
の化合物またはその水和物を式１０の化合物と反応させる段階；ならびにその後、
一切の保護基Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３、Ｐ^４、Ｐ^５ａ、Ｐ^５ｂ、Ｐ^６、Ｐ^７、Ｐ^８、Ｐ^９、Ｐ
^１０、Ｐ^１１、Ｐ^１２またはＰ^１３を除去して、式Ｉの化合物を生じさせる段階；および
場合によってはその薬学的に許容される塩を形成する段階
を含むプロセスによって製造することができる。

一般に、出発原料のうちの１つの塩、例えば酸付加塩、を上に記載したプロセスにおい
て使用する場合、典型的には、その塩は、その反応プロセスの前または反応プロセス中に
中和される。この中和反応は、典型的に、酸付加塩の各モル当量あたり１モル当量の塩基
とその塩を接触させることにより遂行される。

プロセス（ａ）、すなわち式１の化合物と式２の化合物の間の反応、において、Ｘ^１に
よって表される脱離基は、例えば、クロロ、ブロモもしくはヨードなどのハロ、またはメ
シレートもしくはトシレートなどのスルホン酸エステル基であり得る。基Ｐ^１およびＰ^２
は、例えば、それぞれ、トリメチルシリルおよびベンジルまたはメチルであり得る。典型
的には、この反応は、塩基の存在下、アセトニトリルなどの不活性希釈剤中で行われる。
例えば、この反応は、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三アミンの存在下で行うこと
ができる。一般に、この反応は、０から１００℃の温度で、反応が実質的に完了するまで
行われる。その後、その反応生成物は、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどの従来ど
おりの手順を用いて単離される。

式１の化合物は、当該技術分野において広く知られており、または公知の手順を用いて
市販の出発原料および試薬から製造することができる。例えば、式１の化合物は、式１２
：

（式中、Ｐ^１４は、アミノ酸保護基、例えばベンジル基である）
の化合物の脱保護によって製造することができる。実例として、ベンジル基は、例えば水
素またはギ酸アンモニウムおよびＶＩＩＩ族金属触媒、例えば炭素担持パラジウム、を使
用する還元により容易に除去することができる。Ｗが、ＮＷ^ａを表す場合、その水素化反
応は、パールマン触媒（すなわち、Ｐｄ（ＯＨ）_２）を使用して適便に行われる。

式１２の化合物は、式１３：

のイソシアネート化合物を式１４：

の化合物と反応させることによって製造することができる。

式２の化合物は、本明細書に記載する様々な手順により、または当業者には公知の手順
により、製造することができる。これに関しては、関連化合物の製造が、米国特許第５，
６４８，３７０号、同第５，７６３，４６５号、同第５，８４６，９８９号、同第５，９
２９，１００号、同第５，９７３，１６７号、同第５，９７７，３８４号、同第６，００
８，３６５号および同第６，０８０，８６９号；国際公開パンフレット第９２／０８７０
８号、同第９３／２３３８５号、同第９３／２４４７３号、同第９７／１０２２７号、同
第９７／２３４７０号、同第９９／０９０１８号、同第００／５０４１３号および同第２
００４／０１６６０１号 Ａ１；ならびにＷｅｉｓｔｏｃｋ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，１１６６−１１７６に記載されている。実例として、下記の
式２３の化合物のヒドロキシル基は、公知の試薬および手順を用いて容易に脱離基に変換
することができる。例えば、ヒドロキシル基は、無機酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニ
ル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リンなど、またはハロゲン酸、例えば臭化水素
酸を使用して、ハロ基に変換することができる。

プロセス（ｂ）、すなわち式３の化合物と式４の化合物の反応、において、Ｘ^２によっ
て表される脱離基は、例えば、クロロ、ブロモもしくはヨードなどのハロ、またはメシレ
ートもしくはトシレートなどのスルホン酸エステル基であり得る。基Ｐ^３およびＰ^４は、
例えば、それぞれ、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびベンジルまたはメチルであり得る。
この反応は、典型低に、重炭酸ナトリウムなどの塩基、およびヨウ化ナトリウムなどのア
ルカリ金属ヨウ化物の存在下で行われる。一般に、この反応は、テトラヒドフランなどの
不活性希釈剤中、２５から１００℃の温度で、反応が実質的に完了するまで行われる。そ
の後、その反応生成物は、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどの従来どおりの手順を
用いて単離される。

式３の化合物は、式１５：

（式中、Ｐ^１５およびＰ^１６の一方または両方は、独立して、ｔ−ブトキシカルボニルな
どの保護基を表し、残りはいずれも水素原子を表す）
の化合物を脱保護することによって製造することができる。例えば、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基は、トリフルオロ酢酸でその保護化合物を処理することによって除去することがで
きる。

式１５の化合物は、式１の化合物を式１６：

（式中、Ｘ^３は、脱離基、例えば、クロロ、ブロモもしくはヨードなどのハロ、またはメ
シレートもしくはトシレートなどのスルホン酸エステル基を表す）
の化合物と反応させることによって製造することができる。典型的に、この反応は、アセ
トニトリル、ＤＭＦまたはそれらの混合物などの不活性希釈剤中、約０℃から約１００℃
の範囲の温度で、反応が実質的に完了するまで式１の化合物を式１６の化合物と接触させ
ることによって行われる。

あるいは、式３の化合物は、式１１の化合物の還元アミノ化によって得ることができる
。この還元アミノ化は、式１１の化合物を、例えば、炭素担持パラジウムの存在下でベン
ジルアミンおよび水素と反応させることによって、行うことができる。

式１１の化合物は、三酸化硫黄・ピリジン複合体およびジメチルスルホキシドなどの適
する酸化剤を使用して、式１７：

の対応するアルコールを酸化することにより製造することができる。典型的に、この酸化
反応は、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、ジイソプロピルエチルアミンなどの存在
下、約−２０℃から約２５℃の範囲の温度で行われる。

式１７の化合物は、式１の化合物を式１８：

（式中、Ｘ^４は、脱離基、例えば、クロロ、ブロモもしくはヨードなどのハロ、またはメ
シレートもしくはトシレートなどのスルホン酸エステル基である）
の化合物と反応させることにより製造することができる。

Ｒ^６ｂが、ＯＰ^３を表す式４の化合物は、式１９：

の化合物をボランなどの還元剤と反応させ、その後、必要な場合には、生じたヒドロキシ
ル基を保護することによって製造することができる。所望される場合には、こうした還元
をキラル触媒の存在下で行って、式４の化合物をキラル形で生じさせることができる。例
えば、式１９の化合物は、（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノ
ールおよびトリメチルボロキシンから、あるいは（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−
２−ピロリジンメタノールおよびトリメチルボロキシンから形成されたキラル触媒の存在
下で還元することができる。その後、生じたヒドロキシル基は、例えばトリフルオロメタ
ンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリルとの反応により、ヒドロキシル保護基、Ｐ^３で保
護することができる。

Ｘ^２が臭素原子を表す式１９の化合物は、式２０：

の化合物を三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートなどのルイス酸の存在下で臭素と反応さ
せることにより製造することができる。式２０の化合物は、当該技術分野では公知であり
、または市販の出発原料および試薬を使用して公知の手順により製造することができる。

プロセス（ｃ）、すなわち式５の化合物と式６の化合物の反応、に関連して、その反応
が完了した時点で所望の基Ｑが得られるように、基Ｘ^ＱａおよびＸ^Ｑｂを選択すべきであ
ることは、理解されるであろう。例えば、所望の基Ｑが、アミド基、すなわち、−Ｎ（Ｑ
^ａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ^ｂ）である場合、Ｘ^ＱａおよびＸ^Ｑｂのうちの一
方は、アミン基（すなわち、−ＮＨＱ^ａまたは−ＮＨＱ^ｂ）であり得、他方は、カルボキ
シル基（すなわち、−ＣＯＯＨ）またはその反応性誘導体（例えば、塩化アシルまたは臭
化アシルなどのハロゲン化アシル）であり得る。基Ｐ^５ａ、Ｐ^５ｂおよびＰ^６は、例えば
、それぞれ、ベンジル、トリメチルシリルおよびベンジルまたはメチルであり得る。Ｑが
、アミド基である場合は、従来どおりのアミドカップリング条件下で反応を行うことがで
きる。同様に、所望の基Ｑが、スルホンアミド、すなわち、−Ｎ（Ｑ^ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−ま
たは−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｑ^ｄ）−である場合、Ｘ^ＱａおよびＸ^Ｑｂのうちの一方は、アミン
基、−ＮＨＱ^ｃまたは−ＮＨＱ^ｄ、であり得、他方は、ハロゲン化スルホニル基（塩化ス
ルホニルまたは臭化スルホニルなど）であり得る。

式５の化合物は、式１の化合物を式２１：

（式中、Ｘ^５は、ハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、およびスルホン酸エステル
基、例えばメシレートまたはトシレートをはじめとする脱離基であり；Ｘ^Ｑａ’は、Ｘ^Ｑ
ａ、例えばカルボキシル基もしくはアミノ基ＮＨＱ^ａまたはそれらの誘導体、例えば（１
−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表す）
の化合物と反応させることによって製造することができる。典型的に、この反応は、式３
の化合物の製造に用いたものに類似した方法、その後のＸＱ^ａ’中の一切の保護基の除去
によって行われる。

式６の化合物は、式１０（式中、Ｐ^５ａ＝Ｐ^１３、Ｐ^６＝Ｐ^１２、およびＰ^６ｃ＝Ｐ^６
ｅ）の化合物を式２２：

（式中、Ｘ^６は、ハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、およびスルホン酸エステル
基、例えばメシレートまたはトシレートをはじめとする脱離基であり；Ｘ^Ｑｂ’は、Ｘ^Ｑ
ｂ、例えばカルボキシル基もしくはアミノ基ＮＨＱ^ｂまたはそれらの保護誘導体、例えば
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表
す）
の化合物と反応させることによって製造することができる。典型的に、この反応は、式３
の化合物の精製に用いたものに類似した方法、その後のＸ^Ｑｂ’中の一切の保護基の除去
によって行われる。

プロセス（ｄ）、すなわち式３の化合物と式７ａまたは７ｂの化合物との反応、に関連
して、この反応ではいずれの適する還元剤を使用してもよい。例えば、還元剤は、ＶＩＩ
Ｉ族金属触媒、例えば炭素担持パラジウム、の存在下での水素；または金属水素化物、例
えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり得る。基Ｐ^７は、例えばベンジルまた
はメチルであり得る。典型的に、この反応は、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒、例え
ばジクロロエタンとメタノールの混合物中、０℃から１００℃の範囲の温度で、反応が実
質的に完了するまで行われる。

水和物の形態での式７ａおよび７ｂの化合物は、従来どおりの手順によって製造するこ
とができる。例えば、式７ａの化合物は、式２０の化合物を二臭素化し、その後、得られ
た二臭化物を加水分解して、そのグリオキサールまたは水和物を形成することにより製造
することができる。例えば、式２０の化合物を臭化水素と反応させ、その後、水で加水分
解して、対応するグリオキサール水和物を形成することができる。式７ｂの化合物は、例
えば、従来どおりの試薬および手順を用いて、対応するアルコールを酸化する、または対
応するニトリルもしくはカルボン酸もしくはエステルを還元することによって、製造する
ことができる。

プロセス（ｃ）、すなわち化合物１と化合物８の反応、に関連して、この反応ではいず
れの適する還元剤を使用してもよい。例えば、還元剤は、ＶＩＩＩ族金属触媒、例えば炭
素担持パラジウム、の存在下での水素；または金属水素化物、例えばトリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウムであり得る。基Ｐ^８、Ｐ^９およびＰ^１０は、それぞれ、例えばトリメ
チルシリル、ベンジルまたはメチルおよびベンジルであり得る。典型的に、この反応は、
不活性希釈剤およびプロトン性溶媒、例えばジクロロエタンおよびメタノール中、０℃か
ら１００℃の範囲の温度で、反応が実質的に完了するまで行われる。

式８の化合物は、適する酸化剤、例えば三酸化硫黄・ピリジン複合体およびジメチルス
ルホキシド、を使用して、式２３：

の化合物を酸化することにより製造することができる。典型的に、この反応は、ジイソプ
ロピルエチルアミンなどの第三アミンの存在下、約−２０℃から約２５℃の範囲の温度で
、酸化が実質的に完了するまで行われる。

式２３の化合物は、式１０（式中、Ｐ^１０＝Ｐ^１３、Ｐ^９＝Ｐ^１２、およびＰ^６ｄ＝Ｐ
^６ｅ）の化合物を式２４：

（式中、Ｘ^７は、ハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、およびスルホン酸エステル
基、例えばメシレートまたはトシレートをはじめとする脱離基である）
の化合物と反応させることによって製造することができる。

プロセス（ｆ）、すなわち式９の化合物と式１０の化合物の反応、に関連して、Ｘ^３に
よって表される脱離基は、例えば、クロロ、ブロモもしくはヨードなどのハロ、またはメ
シレートもしくはトシレートなどのスルホン酸エステル基であり得る。基Ｐ^１１、Ｐ^１２
およびＰ^１３は、それぞれ、例えばトリメチルシリル、ベンジルまたはメチルおよびベン
ジルであり得る。典型的に、この反応は、アセトニトリルなどの不活性希釈剤中、適する
塩基の存在下で行われる。例えば、この反応は、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三
アミンの存在下で行うことができる。一般に、この反応は、０℃から１００℃の範囲の温
度で、反応が実質的に完了するまで行われる。

式９の化合物は、式１の化合物から出発して、ここでの方法（ａ）から（ｅ）に類似し
た段階により製造することができる。加えて、式１０の化合物は、式Ｐ^１３ＮＨ_２のアミ
ンとの反応により、式４の化合物から製造することができる。

プロセス（ｇ）、すなわち式１１の化合物と式１０の化合物の反応、に関連して、この
反応ではいずれの適する還元剤を使用してもよい。例えば、還元剤は、ＶＩＩＩ族金属触
媒、例えば炭素担持パラジウム、の存在下での水素；または金属水素化物試薬、例えばト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり得る。基Ｐ^１１、Ｐ^１２およびＰ^１３は、そ
れぞれ、例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。典型的
に、この還元反応は、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒、例えばジクロロエタンおよび
メタノール中、０℃から１００℃の範囲の温度で、反応が実質的に完了するまで行われる
。

式１１の化合物は、対応するアルコールの酸化によって、または対応するアセタールの
加水分解によって容易に製造される。この反応では、三酸化硫黄・ピリジン複合体および
ジメチルスルホキシドなどのいずれの適する酸化剤を利用して、アルデヒドを生じさせて
もよい。従来どおりの条件下、酸の水溶液を使用してアセタールを加水分解して、アルデ
ヒドを生じさせてもよい。

特定の実施形態において、式Ｉの一定の化合物は、
（ｈ）式２５：

の化合物を、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、臭化水素酸および塩酸から選択される試薬と
接触させて、式Ｉの化合物またはその塩もしくは立体異性体を形成する段階；ならびに、
場合により、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を形成する段階
を含むプロセスによって製造される。

プロセス（ｈ）に関連して、典型的に、この反応は、式２５の化合物を、約−３０℃か
ら約３０℃の範囲の温度で、約１から約２４時間、または反応が実質的に完了するまで、
過剰、例えば約２から約６モル当量過剰な三臭化ホウ素と接触させることによって行われ
る。その後、この反応生成物は、従来どおりの手順、例えば抽出、再結晶、クロマトグラ
フィーなどを用いて単離される。式２５の化合物は、本明細書で説明した方法、例えばプ
ロセス（ａ）から（ｇ）によって製造することができる。

本発明の代表的な化合物またはそれらの中間体を製造するための具体的な反応条件およ
び他の手順に関するさらなる詳細は、下記に記載する実施例で説明する。

（薬学的組成物および調合物）
本発明の化合物は、典型的には薬学的組成物または調合物の形態で患者に投与される。
こうした薬学的組成物は、吸入投与方式、経口投与方式、経鼻投与方式、局所投与方式（
経皮投与方式を含む）および非経口投与形式をはじめとする（しかし、これらに限定され
ない）、許容されるあらゆる投与経路によって患者に投与することができる。

特定の投与方式に適する本発明の化合物のあらゆる形態（すなわち、遊離塩基、薬学的
に許容される塩、溶媒和物など）を本明細書において論じる薬学的組成物において使用で
きることは、理解されるであろう。

従って、その組成物の側面の中の１つの側面において、本発明は、薬学的に許容される
担体または賦形剤および治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を
含む薬学的組成物に関する。場合により、所望される場合には、こうした薬学的組成物は
、他の治療薬および／または調合薬を含有してもよい。

本発明の薬学的組成物は、典型的には治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に
許容される塩を含有する。典型的に、こうした薬学的組成物は、約０．０１から約３０重
量％をはじめとする約０．０１から約９５重量％の活性薬剤、例えば約０．０１から約１
０重量％の活性薬剤を含有するであろう。

従来どおりのあらゆる担体または賦形剤を本発明の薬学的組成物において使用すること
ができる。特定の担体もしくは賦形剤、または担体と賦形剤の組合せの選択は、特定の患
者を治療するために使用される投与方式または医学的状態もしくは病状のタイプに依存す
るであろう。これに関して、特定の投与方式に適する薬学的組成物の製造は、充分、薬学
技術分野の技術者の範囲内である。加えて、こうした組成物のための成分は、例えばＳｉ
ｇｍａ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ ６３１７８から、市販
されている。さらなる実例として、従来どおりの調合技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈ
ｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０^ｔｈ
Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔ
ｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．
，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅ
ｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記
載されている。

薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料の代表例には、次のも
のが挙げられるが、これらに限定されない：（１）糖、例えばラクトース、グルコースお
よびスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチおよびバレイショデンプン；（
３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチ
ルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末トラガカントゴム；（５）麦芽；（６）
ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばカカオ脂および座剤用ワックス；（９）
油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および
大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例え
ばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エ
ステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝
剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６
）発熱物質除去水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコ
ール；（２０）リン酸緩衝溶液；（２１）噴射剤圧縮ガス、例えばクロロフルオロカーボ
ンおよびヒドロフルオロカーボン；ならびに（２２）薬学的組成物において利用される他
の非毒性で適合性の物質。

本発明の薬学的組成物は、典型的に、本発明の化合物を薬学的に許容される担体および
１つまたはそれ以上の任意成分と完全、且つ、均質に混合またはブレンドすることによっ
て製造される。必要な場合または所望される場合には、その後、従来どおりの手順および
装置を使用して、その得られた均質ブレンド混合物を錠剤、カプセル、ピルまたはキャニ
スタ、カートリッジ、ディスペンサなどに成形または装填することができる。

１つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、吸入投与に適する。吸入投与に適
する薬学的組成物は、典型的に、エーロゾルまたは粉末の形態である。こうした組成物は
、一般に、公知の送達装置、例えばネブライザ吸入器、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、ド
ライパウダー吸入器（ＤＰＩ）または同様の送達装置、を使用して投与される。

本発明の特定の実施形態において、活性薬剤を含む薬学的組成物は、ネブライザ吸入器
を使用する吸入により投与される。典型的には、こうしたネブライザ装置は、活性薬剤を
含む薬学的組成物を患者の気道に運ばれるミストとして噴霧させる、高速気流を生じる。
従って、ネブライザ吸入器において使用するために調合する場合、典型的には、活性薬剤
を適する担体に溶解して、溶液を作る。あるいは、活性薬剤を超微粉砕し、適する担体と
併せて、呼吸に適するサイズの超微粉砕粒子の懸濁液を形成することができる。この場合
の超微粉砕粒子は、典型的には約９０％またはそれ以上の粒子が約１０μｍ未満の直径を
有するものと定義される。適するネブライザ装置は、例えばＰＡＲＩ ＧｍｂＨ（Ｓｔａ
ｒｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎ）により、市販されている。他のネブライザ装置には、Ｒｅ
ｓｐｉｍａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ならびに米国特許第６，
１２３，０６８号および国際公開パンフレット第９７／１２６８７号に開示されているも
のが挙げられる。

ネブライザ吸入器において使用するための代表的な薬学的組成物は、約０．０５μｇ／
ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物もしくは立体異性体を含む等張水溶液を含む。

本発明のもう１つの特定の実施形態において、活性薬剤を含む薬学的組成物は、ドライ
パウダー吸入器を使用する吸入により投与される。こうしたドライパウダー吸入器は、典
型的に、吸入中に患者の気流の中に分散される流動性粉末として活性薬剤を投与する。流
動性粉末を獲得するには、典型的に、活性薬剤を適する賦形剤、例えばラクトースまたは
デンプンと調合する。

ドライパウダー吸入器用の代表的な薬学的組成物は、約１μｍと約１００μｍの間の粒
径を有する乾燥ラクトースおよび本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物もしくは立体異性体の超微粉砕粒子を含む。

こうしたドライパウダー調合物は、例えば、前記ラクトースと活性薬剤を併せ、その後
、それらの成分をドライブレンドすることによって、製造することができる。あるいは、
所望される場合には、活性薬剤を賦形剤なしで調合することができる。その後、この薬学
的組成物は、ドライパウダーディスペンサに、またはドライパウダー送達装置とともに使
用される吸入カートリッジもしくはカプセルに装填される。

ドライパウダー吸入器送達装置の例には、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈ
Ｋｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ， ＮＣ）（例えば、米国特
許第５，０３５，２３７号参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（
例えば、米国特許第６，３７８，５１９号参照）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺ
ｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＤＥ）（例えば、米国特許第４，５２４，７６９
号参照）；Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許
第４，３５３，３６５号参照）；およびＨａｎｄｌｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が挙げられる。適するＤＰＩ装置のさらなる例は、米国特許第５
，４１５，１６２号、同第５，２３９，９９３号および同第５，７１５，８１０号、なら
びにそこに引用されている参考文献に記載されている。

本発明のさらにもう１つの特定の実施形態において、活性薬剤を含む薬学的組成物は、
定量噴霧式吸入器を使用する吸入により投与される。典型的に、こうした定量噴霧式吸入
器は、測定された量の活性薬剤またはその薬学的に許容される塩を、噴射剤圧縮ガスを使
用して放出する。従って、定量噴霧式吸入器を使用して投与される薬学的組成物は、典型
的には液化噴射剤中の活性薬剤の溶液または懸濁液を含む。ＣＣｌ_３Ｆなどのクロロフル
オロカーボン、ならびに１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）お
よび１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ ２２７）な
どのヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）をはじめとする、あらゆる適する液化噴射剤を利
用することができる。クロロフルオロカーボンがオゾン層に影響を及ぼすことへの懸念か
ら、ＨＦＡを含有する調合物が、一般に、好ましい。ＨＦＡ調合物の追加の任意成分には
、エタノールまたはペンタンなどの補助溶媒、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレ
イン酸、レシチンおよびグリセリンなどの界面活性剤が挙げられる。例えば、米国特許第
５，２２５，１８３号、欧州特許第０７１７９８７号Ａ２、および国際公開パンフレット
第９１／２２２８６号参照。

定量噴霧式吸入器において使用するための代表的な薬学的組成物は、約０．０１重量％
から約５重量％の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もし
くは立体異性体；約０重量％から約２０重量％のエタノール；および約０重量％から約５
重量％の界面活性剤を含み、残りが、ＨＦＡ噴射剤である。

こうした組成物は、典型的に、活性薬剤、（存在する場合には）エタノール、および（
存在する場合には）界面活性剤を収容した適する容器に、冷却または加圧されたヒドロフ
ルオロアルカンを添加することによって製造される。懸濁液を製造するには、活性薬剤を
超微粉砕し、その後、噴射剤と併せる。その後、定量噴霧式吸入装置の一部を構成するエ
ーロゾルキャニスタにその調合物を装填する。ＨＦＡ噴射剤を伴う使用のために特別に開
発された定量噴霧式吸入装置の例は、米国特許第６，００６，７４５号および同第６，１
４３，２２７号に提供されている。あるいは、懸濁液調合物は、活性薬剤の超微粉砕粒子
上に界面活性剤のコーティングを噴霧乾燥することによって製造することができる。例え
ば、国際公開パンフレット第９９／５３９０１号および同第００／６１１０８号参照。

吸入に適する粒子の製造プロセス、ならびに吸入投薬に適する調合物および装置の追加
例については、米国特許第６，２６８，５３３号、同第５，９８３，９５６号、同第５，
８７４，０６３号および同第６，２２１，３９８号、ならびに国際公開パンフレット第９
９／５３３１９号および同第００／３０６１４号を参照のこと。

もう１つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適する。経口投与
に適する薬学的組成物は、カプセル、錠剤、ピル、ロゼンジ、カシェ剤、糖衣丸、粉末、
顆粒の形態のもの、または水性または非水性液中の溶液もしくは懸濁液としてのもの、ま
たは水中油型もしくは油中水型乳剤としてのもの、またはエリキシルもしくはシロップと
してのものなどであり得、各々が、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する。

固体剤形で（すなわち、カプセル、錠剤、ピルなどとして）の経口投与が予定される場
合、本発明の薬学的組成物は、典型的に、活性成分としての本発明の化合物、および１つ
またはそれ以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カ
ルシウムを含む。場合によっては、または代替として、こうした固体剤形は、次のものも
含むことがある：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース
、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および
／またはアラビアゴム；（３）保湿剤；例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天
、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のシリケー
ト、および／または炭酸ナトリウム；（５）溶解抑制剤、例えばパラフィン；（６）吸収
促進剤、例えば第四アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび
／またはモノステアリン酸グリセロール；（８）吸着剤、例えばカオリンおよび／または
ベントナイトクレー；（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、固体プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／また
はこれらの混合物；（１０）着色剤；ならびに（１１）緩衝剤。

離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、着香剤および香料、保存薬ならびに酸化防
止剤も、本発明の薬学的組成物中に存在し得る。薬学的に許容される酸化防止剤の例には
、次のものが挙げられる：（１）水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システ
イン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性
酸化防止剤、例えばアスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨ
Ａ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコ
フェロールなど；ならびに（３）金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四
酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。錠剤、カプセル、ピルなどのた
めのコーティング剤には、腸溶コーティングに使用されるもの、例えば、酢酸フタル酸セ
ルロース（ＣＡＰ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸トリメリッ
ト酸セルロース（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸コハ
ク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）など。

所望される場合には、本発明の薬学的組成物は、例としてヒドロキシメチルセルロース
を様々な比率で使用して、または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／もしく
はマイクロスフェアを使用して、活性成分の遅速または制御放出をもたらすように調合す
ることもできる。

加えて、本発明の薬学的組成物は、場合によっては不透明化剤を含有することがあり、
ならびに活性薬剤のみを放出するように、または好ましくは胃腸管の一定部分において、
場合によっては遅延方式で放出するように調合することができる。使用することができる
包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適する場合
には上記賦形剤の１つまたはそれ以上を伴うマイクロカプセル形であってもよい。

経口投与に適する液体剤形には、実例として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマ
ルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。こうした液体剤形は
、典型的に、活性薬剤ならびに不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒など、可溶化剤、
および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸
エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチ
レングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、
ヒマシ油およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレン
グリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁
液は、活性成分に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アル
ミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、ならびにこれらの混合物などの
懸濁化剤を含有し得る。

経口投与が予定される場合、本発明の薬学的組成物は、好ましくは単位剤形で包装され
る。用語「単位剤形」は、患者への投薬に適する物理的に個別の単位を意味し、すなわち
、各単位が、単独で、または１つもしくはそれ以上の追加単位と併用で所望の治療効果を
生じるように計算された所定量の活性薬剤を含有する。例えば、こうした単位剤形は、カ
プセル、錠剤、ピルなどであり得る。

本発明の化合物は、周知の経皮送達システムおよび賦形剤を使用して経皮投与すること
もできる。例えば、本発明の化合物は、浸透増進剤、例えばプロピレングリコール、モノ
ステアリン酸ポリエチレングリコール、アザシクロアルカン−２−オンなどと混合し、パ
ッチまたは同様の送達システムに組み込むことができる。所望される場合には、ゲル化剤
、乳化剤および緩衝剤をはじめとする追加の賦形剤をこうした経皮組成物において使用す
ることもできる。

本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物もしくは立体異性体と共同投与される他の治療薬を含有することもできる。例えば
、本発明の薬学的組成物は、他の気管支拡張薬（例えば、ＰＤＥ_３阻害剤、アデノシン２
ｂモジュレータ、およびβ_２アドレナリン作動性受容体作動薬）；抗炎症薬（例えば、コ
ルチコステロイドなどのステロイド性抗炎症薬；非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）お
よびＰＤＥ_４阻害剤）；他のムスカリン受容体拮抗薬（すなわち、抗コリン作動薬）；抗
感染薬（例えば、グラム陽性およびグラム陰性抗生物質または抗ウイルス薬）；抗ヒスタ
ミン薬；プロテアーゼ阻害剤；ならびに求心性遮断薬（例えば、Ｄ_２作動薬およびニュー
ロキニンモジュレータ）から選択される１つまたはそれ上の治療薬をさらに含むことがで
きる。他の治療薬は、薬学的に許容される塩または溶媒和物の形態で使用することができ
る。加えて、適切な場合には、他の治療薬は、光学的に純粋な立体異性体として使用する
ことができる。

本発明の化合物と併用することができる、および本発明の化合物に加えて使用すること
ができる代表的なβ_２アドレナリン作動性受容体作動薬には、サルメテロール、サルブタ
モール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、テブタリン、アルブテロ
ール、イソエタリン、メタプロテレノール、ビトルテロール、ピルブテロール、レバルブ
テロールなど、またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定され
ない。本発明の化合物と併用することができる他のβ_２アドレナリン作動性受容体作動薬
には、２００２年８月２９日発行の国際公開パンフレット第０２／０６６４２２号に開示
されている、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ
−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）−ヘキシル］オキシ｝ブチル
）ベンゼンスルホンアミドおよび３−（−３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−
２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）−ヘプ
チル］オキシ｝−プロピル）ベンゼンスルホンアミドならびに関連化合物；２００２年９
月１２日発行の国際公開パンフレット第０２／０７０４９０号に開示されている、３−［
３−（４−｛［６−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒド
ロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−フェニル］イ
ミダゾリジン−２，４−ジオンおよび関連化合物；２００２年１０月３日発行の国際公開
パンフレット第０２／０７６９３３号に開示されている、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ
）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル
｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−
（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロ
キシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、３−（４
−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル
］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンア
ミド、Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルア
ミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ
｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２
Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチ
ル｝アミノ）−ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔ−ブチ
ル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒド
ロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベン
ゼンスルホンアミドおよび関連化合物；２００３年３月２７日発行の国際公開パンフレッ
ト第０３／０２４４３９号に開示されている、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（
２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエ
チル｝−２−（ヒドロキシメチル）−フェノールおよび関連化合物；ならびにこれらの薬
学的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。利用される場合、そのβ_２
アドレナリン作動性受容体作動薬は、薬学的組成物中に治療有効量で存在するであろう。
典型的に、そのβ_２アドレナリン作動性受容体作動薬は、１投薬あたり約０．０５μｇか
ら約５００μｇを提供するために充分な量で存在するであろう。

本発明の化合物と併用することができる代表的なステロイド性抗炎症薬には、メチルプ
レドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６，９−
ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−
メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオン酸Ｓ−フルオロ
メチルエステル、６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−
１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオン酸Ｓ−
（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（
例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブ
デソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロン酸エステル）、トリアム
シノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチクソコルト、ＲＰ
Ｒ−１０６５４１、ＳＴ−１２６など、またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられ
るが、それらに限定されない。利用される場合、ステロイド性抗炎症薬は、薬学的組成物
中に治療有効量で存在するであろう。典型的に、ステロイド性抗炎症薬は、１投薬あたり
約０．０５μｇから約５００μｇを提供するために充分な量で存在するであろう。

他の適する併用薬には、例えば、他の抗炎症薬、例えばＮＳＡＩＤ（クロモグリク酸ナ
トリウム；ネドクロミルナトリウム；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、
テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤、または混合型ＰＥＤ３／ＰＤＥ４阻害剤）；ロイコトリ
エン拮抗薬（例えば、モンテロイカスト）；ロイコトリエン合成の阻害剤；ｉＮＯＳ阻害
剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばトリプラーゼおよびエラスターゼ阻害剤；ベータ−２イ
ンテグリン拮抗薬およびアデノシン受容体作動薬または拮抗薬（例えば、アデノシン２ａ
作動薬）；サイトカイン拮抗薬（例えば、インターロイキン抗体（ＩＬ抗体）などのケモ
カイン拮抗薬、具体的には、ＩＬ−４療法薬、ＩＬ−１３療法薬、またはこれらの組合せ
）；またはサイトカイン合成の阻害剤が挙げられる。

例えば、本発明の化合物と併用することができる代表的なホスホジエステラーゼ−４（
ＰＤＥ４）阻害剤または混合型ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤には、シス４−シアノ−４−（
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロ
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロ
プロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；
シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シク
ロヘキサン−１−カルボン酸など、またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが
、それらに限定されない。他の代表的なＰＥＤ４または混合型ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤
には、ＡＷＤ−１２−２８１（ｅｌｂｉｏｎ）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｄ−
４４１８（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；Ｃ
Ｉ−１０１８またはＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；国際公開パンフレット第９９
／１６７６６号（協和発酵株式会社）に開示されているベンゾジオキソール化合物；Ｋ−
３４（協和発酵株式会社）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）；ロフルミラスト（Ｂｙｋ−
Ｇｕｌｄｅｎ）；国際公開パンフレット第９９／４７５０５号（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）
に開示されているフタラジノン化合物；Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅ
ｎ、現Ａｌｔａｎａ）；アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）；
ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）；Ｔ−４４０（田辺製薬株式会社）；およ
びＴ２５８５（田辺製薬株式会社）が挙げられる。

本発明の化合物と併用することができる、および本発明の化合物に加えて使用すること
ができる代表的なムスカリン拮抗薬（すなわち、抗コリン作動薬）には、アトロピン、硫
酸アトロピン、酸化アトロピン、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化
水素酸ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）、臭化水素酸スコポラミン、臭化イプラトロピウム、臭
化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、メタンセリン、臭化プロパンセリン、臭化ア
ニソトロピンメチル、臭化クリジニウム、コピロレート（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソ
プロパミド、臭化メペンゾレート、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ）、メチ
ル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリへキシフェ
ニジル、ピレンゼピン、テレゼピン、ＡＦ−ＤＸ １１６およびメトクラミンなど、また
はこれらの薬学的に許容される塩、または塩として列挙した化合物についてはそれらの代
替の薬学的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。

本発明の化合物と併用することができる代表的な抗ヒスタミン薬（すなわち、Ｈ_１−受
容体拮抗薬）には、エタノールアミン、例えばマレイン酸カルビノキサミン、フマル酸ク
レマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリネート；エチレンジアミン、
例えばマレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミンおよびクエン酸トリペレナミン；アル
キルアミン、例えばクロルフェニラミンおよびアクリバスチン；ピペラジン、例えば塩酸
ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリ
ジンおよび塩酸セチリジン；ピペリジン、例えばアステミゾール、塩酸レボカバスチン、
ロラタジンおよびそのデスカルボエトキシ類似体、テルフェナジンならび塩酸フェキソフ
ェナジン；塩酸アゼラスチンなど、またはこれらの薬学的に許容される塩、または塩とし
て列挙した化合物についてはそれらの代替の薬学的に許容される塩が挙げられるが、それ
らに限定されない。

本発明の化合物と併用で投与される他の治療薬についての適する用量は、約０．０５ｇ
／日から約１００ｍｇ／日の範囲内である。

以下の調合物は、本発明の代表的な薬学的組成物を説明するものである：
（調合例Ａ）
吸入による投与のためのドライパウダーは、次のように製造する：

（代表手順）：本発明の化合物を超微粉砕し、その後、ラクトースとブレンドする。そ
の後、このブレンド混合物をゼラチン吸入カートリッジに装填する。このカートリッジの
内容物を粉末吸入器を使用して投与する。

（調合例Ｂ）
ドライパウダー吸入装置において使用するためのドライパウダー調合物は、次のように
製造する：
（代表手順）：本発明の超微粉砕化合物のラクトースに対するバルク調合比が１：２０
０である薬学的組成物を製造する。この組成物を、１投薬あたり約１０μｇと約１００μ
ｇの間の本発明の化合物を送り出すことができるドライパウダー吸入装置に詰める。

（調合例Ｃ）
定量噴霧式吸入器での吸入による投与のためのドライパウダーは、次のように製造する
：
（代表手順）：２００ｍＬの脱塩水に溶解した０．２ｇのレシチンから形成された溶液
に、本発明の化合物１０ｇを平均粒径１０μｍ未満の超微粉砕粒子として分散させること
により、５重量％の本発明の化合物および０．１重量％のレシチンを含有する懸濁液を製
造する。この懸濁液を噴霧乾燥させ、得られた材料を超微粉砕して、平均直径１．５μｍ
未満を有する粒子にする。それらの粒子を加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタンと
ともにカートリッジに装填する。

（調合例Ｄ）
定量噴霧式吸入器において使用するための薬学的組成物は、次のように製造する：
（代表手順）：１００ｍＬの脱塩水に溶解した０．５ｇのトレハロースおよび０．５ｇ
のレシチンから形成されたコロイド溶液に、本発明の化合物５ｇを平均粒径１０ｍ未満の
超微粉砕粒子として分散させることによって、５％の本発明の化合物、０．５％のレシチ
ンおよび０．５％のトレハロースを含有する懸濁液を製造する。この懸濁液を噴霧乾燥さ
せ、得られた材料を超微粉砕して、平均直径１．５μｍ未満を有する粒子にする。それら
の粒子を加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタンとともにキャニスタに装填する。

（調合例Ｅ）
ネブライザ吸入器において使用するための薬学的組成物は、次のように製造する：
（代表手順）：ネブライザにおいて使用するための水性エーロゾル調合物は、クエン酸
で酸性化した１ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液に０．１ｍｇの本発明の化合物を溶解
することによって製造する。この混合物を攪拌し、活性成分が溶解するまで超音波処理す
る。ＮａＯＨをゆっくりと添加することにより、この溶液のｐＨを３から８の範囲の値に
調整する。

（調合例Ｆ）
経口投与用の硬質ゼラチンカプセルは、次のように製造する：

（代表手順）：これらの成分を入念にブレンドし、硬質ゼラチンカプセルに装填する（
１カプセルあたり４６０ｍｇの組成物）。

（調合例Ｇ）
経口投与用の懸濁液は、次のように製造する：

（代表手順）：これらの成分を混合して、１０ｍＬの懸濁液あたり１００ｍｇの活性成
分を含有する懸濁液を作る。

（調合例Ｈ）
注射用調合物は、次のように製造する：

（代表手順）：上記成分をブレンドし、０．５ＮのＨＣｌまたは０．５ＮのＮａＯＨを
使用してｐＨを４±０．５に調整する。

（使用効果）
本発明の化合物は、β_２アドレナリン作動性受容体作動薬活性とムスカリン受容体拮抗
薬活性の両方を有し、そのためこうした化合物は、β_２アドレナリン作動性受容体または
ムスカリン受容体によって媒介される医学的状態、すなわちβ_２アドレナリン作動性受容
体作動薬またはムスカリン受容体拮抗薬での治療により改善される医学的状態、の治療に
有用であると予想される。こうした医学的状態には、例として、可逆性気道閉塞を随伴す
る肺障害または疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性で喘鳴を伴う気管支炎およ
び気腫）、喘息、肺線維症などが挙げられる。治療することができる他の状態には、早産
、うつ病、うっ血性心不全、皮膚病（例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性および増殖
性皮膚病）、消化酸度を低下させることが望ましい状態（例えば、消化性、胃潰瘍形成）
ならびに筋肉消耗病が挙げれる。

従って、１つの実施形態において、本発明は、肺障害の治療方法に関し、この方法は、
治療が必要な患者に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含む。肺障害の治療に使用される場合、
本発明の化合物は、典型的に、１日に複数回、１日１回または週に１回の用量で吸入によ
り投与されるであろう。一般に、肺障害を治療するための用量は、約１０μｇ／日から約
２００μｇ／日の範囲であろう。

吸入により投与されたとき、本発明の化合物は、典型的に、気管支拡張を生じさせる効
果を有する。従って、その方法の側面のうちのもう１つの側面において、本発明は、患者
において気管支拡張を生じさせる方法に関し、この方法は、気管支拡張を必要とする患者
に、気管支拡張を生じさせる量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含む。一般に、気管支拡張を生じさせる
ための用量は、約１０μｇ／日から約２００μｇ／日の範囲であろう。

１つの実施形態において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療する方法に関
し、この方法は、治療の必要がある患者に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含む。ＣＯＰＤ
または喘息の治療に使用される場合、本発明の化合物は、典型的に、１日に複数回または
１日１回の用量で吸入により投与されるであろう。一般に、ＣＯＰＤまたは喘息を治療す
るための用量は、約１０μｇ／日から約２００μｇ／日の範囲であろう。

本明細書において用いる場合、ＣＯＰＤは、慢性閉塞性気管支炎および気腫を含む（例
えば、Ｂａｒｎｅｓ，Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０００：３４３：２６９−７８参照）。

肺障害を治療するために使用される場合、本発明の化合物は、場合によっては他の治療
薬と併用で投与される。特には、本発明の化合物とステロイド性抗炎症薬（例えばコルチ
コステロイド）を併用することにより、本発明の薬学的組成物は、２つの活性成分しか使
用せずに三重の治療、すなわち、β_２アドレナリン作動性受容体作動薬活性、ムスカリン
受容体拮抗薬活性および抗炎症活性、を提供することができる。２つの活性成分を含有す
る薬学的組成物は、３つの活性成分を含有する組成物と比較して調合が一般に容易である
ので、こうした２成分組成物は、３つの活性成分を含有する組成物に勝る有意な利点をも
たらす。従って、特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物および方法は、治療有
効量のステロイド性抗炎症薬をさらに含む。

本発明の化合物は、ムスカリン受容体拮抗薬活性とβ_２アドレナリン作動性受容体作動
薬活性の両方を示す。従って、特に興味深い化合物は、数ある特性の中でも、約１００ｎ
Ｍ未満、特に１０ｎＭ未満のＭ_３ムスカリン受容体での結合についての阻害定数Ｋ_ｉ値お
よびβ_２アドレナリン作動性受容体作動薬活性についてのＥＣ_５０値を示すものである。
これらの化合物の中で、特に興味深い化合物には、本明細書で説明するインビトロアッセ
イまたは同様のアッセイにおいて示されるような、「５０％有効濃度ＥＣ_５０」という用
語で表現されるその化合物のβ_２アドレナリン作動薬活性にほぼ等しい、「Ｍ_３ムスカリ
ン受容体での結合についての阻害定数Ｋ_ｉ」という用語で表現されるムスカリン活性を有
するものが挙げられる。例えば、特に興味深い化合物は、約２０：１から約１：２０、例
えば約１０：１から約１：１０をはじめとする約３０：１から約１：３０の範囲である、
Ｍ_３ムスカリン受容体についての阻害定数Ｋ_ｉ対β_２アドレナリン作動性受容体について
のＥＣ_５０の比を有するものである。

本発明の化合物は、β_２アドレナリン作動性受容体作動薬活性とムスカリン受容体拮抗
薬活性の両方を有するので、こうした化合物は、β_２アドレナリン作動性受容体もしくは
ムスカリン受容体またはこれらの組合せを有する生体組織またはサンプルを調査または試
験するための、あるいはβ_２アドレナリン作動薬活性とムスカリン受容体拮抗薬活性の両
方を有する新規化合物を発見するためのリサーチツールとしても有用である。こうした生
体組織またはサンプルは、β_２アドレナリン作動性受容体および／またはムスカリン受容
体を含み得る。β_２アドレナリン作動性受容体および／またはムスカリン受容体を有する
あらゆる適する生体組織またはサンプルを、インビトロまたはインビボいずれかで行うこ
とができるそうした試験において利用することができる。こうした試験に適する代表的な
生体組織またはサンプルには、細胞、細胞抽出物、血漿膜、組織サンプル、哺乳動物（マ
ウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）などが挙げられるが、これらに限
定されない。

この実施形態では、β_２アドレナリン作動性受容体もしくはムスカリン受容体またはこ
れらの組合せを含む生体組織またはサンプルを、β_２アドレナリン作動性受容体作動量ま
たはムスカリン受容体拮抗量の本発明の化合物と接触させる。その後、その化合物に対す
るその生体組織もしくはサンプルの反応を測定する、すなわち、その後、従来どおりの手
順および装置、例えば放射リガンド結合アッセイおよび機能アッセイを用いてその生体組
織もしくはサンプルに対するその化合物の効果を判定する。こうした機能アッセイには、
細胞内サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に関するリガンド媒介変化、（ｃＡ
ＭＰを合成する）酵素アデニリルシクラーゼの活性に関するリガンド媒介変化、受容体に
より触媒される［^３５Ｓ］ＧＴＰ ＳとＧＤＰの交換による単離膜へのグアノシン５’−
Ｏ−（−チオ）三リン酸（［^３５Ｓ］ＧＴＰ Ｓ）の取り込みに関するリガンド媒介変化
、細胞内遊離カルシウムイオンに関するリガンド媒介変化（例えば、蛍光結合イメージン
グプレートリーダーまたはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．からのＦＬＩ
ＰＲ（登録商標）で測定）が挙げられる。本発明の化合物は、上に列挙した機能アッセイ
のいずれかにおいて、または同様の性質のアッセイにおいて、β_２アドレナリン作動性受
容体の活性化を作動させ、または生じさせるとともに、ムスカリン受容体の活性化に拮抗
またはそれを低減するであろう。これらの試験において使用される化合物の量は、典型的
には約０．１ナノモルから約１００ナノモルの範囲であろう。

加えて、本発明の化合物は、β_２アドレナリン作動性受容体作動薬活性とムスカリン受
容体拮抗薬活性の両方を有する新規化合物を発見するためのリサーチツールとして使用す
ることができる。この実施形態では、試験化合物または試験化合物群についてのβ_２アド
レナリン作動性受容体およびムスカリン受容体結合データ（例えば、インビトロ放射リガ
ンド置換アッセイによって決定されるようなもの）を本発明の化合物についてのβ_２アド
レナリン作動性受容体およびムスカリン受容体結合データと比較して、もしあれば、ほぼ
等しいまたはそれ以上のβ_２アドレナリン作動性受容体および／またはムスカリン受容体
結合を有する試験化合物を識別する。本発明のこの側面は、別個の実施形態として、比較
データの作成（適切なアッセイを使用）と、対象となる試験化合物を識別するための試験
データの分析の両方を含む。

本発明の化合物の特性および使用効果は、当業者には公知の様々なインビトロおよびイ
ンビボアッセイを用いて実証することができる。例えば、代表的なアッセイは、下記実施
例においてさらに詳細に説明する。

以下の調製および実施例は、本発明の具体的な実施形態を説明するために提供するもの
である。しかし、これらの具体的な実施形態は、特別な指示がない限り、いかなる点にお
いても本発明の範囲を制限するとは解釈しない。

以下の略記は、他に指示がない限り、以下の意味を有し、本明細書において使用する、
定義されていない他の一切の略記は、それらの標準的な意味を有する：
ＡＣ アデニリルシクラーゼ
Ａｃｈ アセチルコリン
ＡＴＣＣ 米国微生物系統保存機関
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ ３’−５’サイクリックアデノシン一リン酸
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ｃＭ_５ クローン化チンパンジーＭ_５受容体
ＤＣＭ ジクロロメタン（すなわち、塩化メチレン）
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｄＰＢＳ ダルベッコリン酸緩衝食塩水
ＤＭＥＭ ダルベッコ変性イーグル培地
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｅｍａｘ 最大有効度
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
Ｇｌｙ グリシン
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，
Ｎ，Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウム）
ＨＢＳＳ ハンクス緩衝食塩水
ＨＥＫ ヒト胎児腎細胞
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホン酸
ｈＭ_１ クローン化ヒトＭ_１受容体
ｈＭ_２ クローン化ヒトＭ_２受容体
ｈＭ_３ クローン化ヒトＭ_３受容体
ｈＭ_４ クローン化ヒトＭ_４受容体
ｈＭ_５ クローン化ヒトＭ_５受容体
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＩＢＭＸ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン
％Ｅｆｆ ％有効度
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＰｙＢＯＰ ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジ
ノホスホニウム
ｒｐｍ 毎分回転数
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。

他に注記のない場合、試薬、出発原料および溶媒は、市場の供給業者（例えば、Ａｌｄ
ｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製せずに使用した。

下記で説明する実施例において、ＨＰＬＣ分析は、３．５マイクロメートルの粒径を有
する、Ａｇｉｌｅｎｔ（Ｃ１４ ｃｏｌｕｍｎ）によって供給されたＺｏｒｂａｘ Ｂｏ
ｎｕｓ ＲＰ ２．１ ｘ ５０ｍｍカラムを具備するＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌ
ｔｏ， ＣＡ）Ｓｅｒｉｅｓ １１００装置を使用して行った。検出は、２１４ｎｍでの
ＵＶ吸光度によった。ＨＰＬＣ １０−７０データは、６分にわたって１０％−７０％Ｂ
の０．５ｍＬ／分の流量で得た。移動相Ａは、２％−９８％−０．１％のＡＣＮ−Ｈ_２Ｏ
−ＴＦＡであり；移動相Ｂは、９０％−１０％−０．１％のＡＣＮ−Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡであ
った。上記の移動相ＡおよびＢを用いて、ＨＰＬＣ５−３５データおよびＨＰＬＣ１０−
９０データを５分勾配で得た。

液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）データは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙ
ｓｔｅｍｓ（Ｆｏｒｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ， ＣＡ）モデルＡＰＩ−１５０ＥＸ装置で得た
。ＬＣＭＳ １０−９０データは、５分勾配での１０％−９０％移動相Ｂで得た。

小規模精製は、Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓからのＡＰＩ １５０ＥＸ Ｐ
ｒｅｐ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍを使用して行った。移動相Ａ：水＋０．
０５％ ｖ／ｖ ＴＦＡ；およびＢ：アセトニトリル＋０．０５ ｖ／ｖ ＴＦＡ。配列
（典型的に、回収サンプルサイズ約３から５０ｍｇ）には、次の条件を用いた：２０ｍＬ
／分の流量；１５分の勾配、および５マイクロメートル粒子での２０ｍｍ ｘ ５０ｍｍ
Ｐｒｉｓｍ ＲＰカラム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ， Ｂ
ｅｌｌｅｆｏｎｔｅ， ＰＡ）。より大規模な精製（典型的には１００ｍｇより多い粗製
サンプル）については、次の条件を用いた：６０ｍＬ／分の流量；３０分の勾配、および
１０マイクロメートル粒子での４１．４ｍｍ ｘ ２５０ｍｍ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｂ
ＤＳカラム（Ｖａｒｉａｎ， Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ， ＣＡ）。

キラル化合物についての比旋光度（［α］^２０ _Ｄと示す）は、タングステンハロゲン灯
および５８９ｎｍフィルタを具備するＪａｓｃｏ Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（Ｍｏｄｅｌ
Ｐ−１０１０）を使用し、２０℃で測定した。試験化合物のサンプルは、典型的に１ｍ
ｇ／（水１ｍＬ）で測定した。
（実施例１）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−
２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−
４−イルエステル・ビス（トリフルオロ酢酸）塩
（段階１ − ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル）
ビフェニル−２−イソシアネート（９７．５ｇ、５２１ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキ
シ−１−ベンジルピペリジン（１０５ｇ、５４９ｍｍｏｌ）、両方ともウィスコンシン州
ミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈから市販されている、を７０℃で１２時間、共に加熱し
、この間、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−ベンジルピペリジン−４−イルエステ
ルの形成をＬＣＭＳによりモニターした。その後、その反応混合物を５０℃に冷却し、エ
タノール（１Ｌ）を添加し、その後、６Ｍの塩酸（１９１ｍＬ）をゆっくりと添加した。
その後、その反応混合物を周囲温度に冷却し、ギ酸アンモニウム（９８．５ｇ、１．５６
ｍｏｌ）を添加し、その溶液を２０分間、窒素ガスで激しくバブリングした。その後、パ
ラジウム（活性炭担持１０重量％（乾燥基準））（２０ｇ）を添加した。その反応混合物
を４０℃で１２時間加熱し、その後、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。その後、
溶媒を減圧下で除去し、１Ｍの塩酸（４０ｍＬ）をその粗製残留物に添加した。水酸化ナ
トリウム（１０Ｎ）を添加して、ｐＨを１２に調整した。水性層を酢酸エチル（２ｘ１５
０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、その後、減圧下で溶媒を除去して、
表題化合物（１５５ｇ、収率１００％）を得た。

。

（段階２ − ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（９−ヒドロキシノニル）ピペ
リジン−４−イルエステル）
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４
−イルエステル（５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、９−ブロモ−１−ノナノール（４．９ｇ、
２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．８ｍＬ、５０．７ｍｍ
ｏｌ）の溶液を１２時間、６０℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮乾固した。
残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を０．０５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍ
Ｌ）およびブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ
て、表題化合物（６ｇ、収率８１％）を生じさせ、それをさらに精製せずに次の段階で使
用した。

。

（段階３ − ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（９−オキソノニル）ピペリジ
ン−４−イルエステル）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の段階２の生成物（６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．１５ｍ、４１．１ｍｍｏｌ）およびジメチルスル
ホキシド（２０ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した。１５分後、その冷却反応混合物にピリジ
ン・三酸化硫黄（６．５４ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を２回で添加した。０℃で２時間後、
水（５０ｍＬ）で反応を停止させた。その後、有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、
表題化合物（５．８ｇ）を生じさせ、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。

。

（段階４ − 塩酸７−（２−アミノエチル）−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾ
ール−２（３Ｈ）−オン）
（ａ）７−アセトニトリル−２，４−ジメトキシベンゾチアゾール
表題化合物は、Ｊ．Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１
９８７，３０，１１６６−１１７６に記載されている手順を用いて調製した。Ｗｅｉｎｓ
ｔｏｃｋの１１７２頁の手順に従い、および２−メトキシ−５−メチルフェニルチオ尿素
（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｌｔｄ．， Ｗｉｎｄｈａｍ， Ｎｅｗ
Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ）を使用し、２，４−ジメトキシベンゾチアゾール−７−アセトニト
リルの合成を次のように少々変更して表題化合物を調製した：（１）２，２’−アゾビス
イソブチロニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ）を過酸化ベンゾ
イルの代わりに用い、（２）その反応混合物を１５０−Ｗのタングステンランプで照射す
る代わりに窒素下で３０分還流させ、その後、その反応混合物を１０℃に冷却し、濾過し
た。

（ｂ）７−（２−アミノエチル）−４−メトキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
表題化合物は、Ｊ．Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１
９８７，３０，１１６６−１１７６の１１７３頁に記載されている手順を用いて調製した
。

。

（段階５ − ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［２−（４−メトキシ−
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］ノニル｝
ピペリジン−４−イルエステル）
段階３の生成物（９１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．７５ｍＬ）
中の段階４（１５３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．０６１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を室温で２
時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）
を添加し、その混合物を室温で１２時間攪拌した。この時、ＬＣＭＳ（１０−９０）分析
により反応の完了が判定された。その後、この反応混合物を６Ｎ塩化アンモニウム溶液（
２ｍＬ）で反応停止させ、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１４５ｍｇ）を得た。

。

（段階６ − ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［２−（４−ヒドロキシ
−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］ノニル
｝ピペリジン−４−イルエステル・ビス（トリフルオロ酢酸）塩）
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の段階５の生成物（１３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶
液を−１０℃に冷却し、ジクロロメタン（１．１ｍＬ）中の１０Ｍ三臭化ホウ素を添加し
た。１０分後、氷浴を取り外し、その反応混合物を放置してゆっくりと室温に温めた。３
時間後、ＭＳ分析により反応の完了が判定された。その後、この反応混合物をメタノール
（１ｍＬ）で反応停止させ、真空下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（５−３５）によって
精製して、表題化合物（９．８ｍｇ、純度９８％）を得た。

。
（実施例２）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−
オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニ
ルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル・ビス（トリフルオロ酢酸）
塩
（段階１ − Ｎ−（４−ヒドロキシエメチルフェニル）アクリルアミド）
ｐ−アミノベンジルアルコール（１２．３１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（３５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を含有する、ジクロロメタン（２０
０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に溶解した。その後、得られた均質
溶液を０℃に冷却し、反応混合物の内部温度を２０℃未満に保ちながら３０分間にわたっ
て塩化アクリロイル（８．２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合
物を０℃で約６０分間攪拌した。反応混合物を氷冷１Ｍ塩酸（０．６Ｌ）に注入し、有機
層を分離し、蒸発乾固させて、主としてビスアシル化副生成物からなる粗製材料（５ｇ）
を得た。その後、その酸性水性層を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル
層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を生じさせた
。その残留物を酢酸エチルと粉砕することによって表題化合物（１０．５ｇ、純度９８．
５％）を生じさせた。ジクロロメタン層から得た粗製材料の粉砕により、追加２ｇの表題
化合物を得た。

（段階２ − ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−ヒドロキシメチル
フェニルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル）
段階１の生成物（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）および実施例１の段階１からのビフェニル−
２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（１７．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）をメ
タノール（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に溶解し、得られた混
合物を１８時間、５５℃で加熱した（還流）。その後、溶媒の大部分を減圧下で除去し、
得られた残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と粉砕して固体を得、それを濾過によって単
離した。その固体を真空下で乾燥させて、表題化合物（２５ｇ）を得た。

（段階３ − ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−ホルミルフェニル
カルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
段階２の生成物（２０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１８ｍＬ，２５４ｍｍｏ
ｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７ｍＬ、２１１．５ｍｍｏｌ）を含
有する無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。得られた均質溶液を−２０℃に冷
却し、その後、反応混合物の内部温度を−１０℃未満に維持しながら、３０分にわたって
三酸化硫黄・ピリジン複合体（２０．２ｇ）を少しずつ添加した。その後、この反応混合
物を−１０℃で約３０分間攪拌した。その後、その反応混合物を１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）
と水（５００ｍＬ）の氷冷混合物（この混合物は、約６のｐＨを有した）に注入した。そ
の混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタン層をブライン（２０
０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶媒を除去している
間に多少の沈殿が観察された。生じた濃厚スラリーに酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し
た。生じた固体を濾過によって単離し、真空下で乾燥せて、表題化合物（１１ｇ、ＨＰＬ
Ｃによる純度９９％）を得た。減圧下でスラリー溶媒を除去して、追加の固体得、それを
濾過によって単離し、真空下で乾燥させて表題化合物（５．４ｇ、ＨＰＬＣによる純度９
６％）を得た。

。

（段階４ − ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［２−（４−メ
トキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］メ
チル｝フェニルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル）
段階３の生成物（１６３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．７５ｍＬ
）中の実施例１、段階４の生成物（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得ら
れた混合物を室温で２時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２２ｍ
ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で約２時間、攪拌した。この反
応混合物を６Ｎ塩化アンモニウム（２ｍＬ）で反応停止させ、有機層を分離した。その有
機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物
を固体（１２７ｍｇ）として得た。

。

（段階５ − ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［２−（４−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］
メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル・ビス（トリ
フルオロ酢酸）塩）
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の段階４の生成物（１２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶
液を−１０℃に冷却し、ジクロロメタン（０．９４ｍＬ）中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液を
添加した。１０分後、氷浴を取り外し、その反応混合物を放置してゆっくりと室温に温め
た。３時間後、ＭＳ分析により反応の完了が判定された。この反応混合物を、メタノール
（１ｍＬ）をゆっくりと添加することにより反応停止させ、その後、真空下で濃縮した。
その後、ＨＰＬＣ（５−３５）を使用してその残留物を精製して、表題化合物を粉末とし
て得た（１１．７ｍｇ、純度９８％）。

。

（実施例３）
３−［４−（３−ビフェニル−２−イルウレイド）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４
−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−７−イ
ル）エチルアミノ］メチル｝−フェニル）プロピオンアミド
（段階１ − Ｎ−１，１’−ビフェニル−２−イル−Ｎ’−４−ピペリジニル尿素）
（ａ）Ｎ−１，１’−ビフェニル−２−イル−Ｎ’−４−（１−ベンジル）ピペリジニ
ル尿素
ビフェニル−２−イソシアネート（５０ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を周囲温度でアセトニト
リル（４００ｍＬ）に溶解した。０℃で冷却後、アセトニトリル（４００ｍＬ）中の４−
アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン（４８．８ｇ、２５６ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたっ
て添加した。直ちに沈殿が観察された。１５分後、アセトニトリル（６００ｍＬ）を添加
し、得られた粘稠混合物を１２時間、３５℃で攪拌した。固体を濾過し、冷アセトニトリ
ルで洗浄し、その後、真空下で乾燥させて、表題化合物（１００ｇ、収率９８％）を得た
。

。

（ｂ）Ｎ−１，１’−ビフェニル−２−イル−Ｎ’−４−ピペリジニル尿素
段階（ａ）の生成物（２０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を無水メタノールと無水ＤＭＦの混合物
（３：１ ｖ／ｖ、８００ｍＬ）に溶解した。塩酸水溶液（０．７５ｍＬの３７％濃縮溶
液、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を２０分間、窒素ガスで激しくバブリングした
。パールマン触媒（Ｐｄ（ＯＨ）_２、５ｇ）を窒素流下で添加した後、その反応混合物を
水素雰囲気（バルーン）下に置いた。反応混合物を４日間、攪拌させておき、その後、Ｃ
ｅｌｉｔｅのパッドに２回通して、触媒を除去した。その後、減圧下で溶媒を除去して、
表題化合物（１３ｇ、収率８５％）を得た。

。

あるいは、ビフェニル−２−イソシアネート（５０ｇ、２５６ｍｍｏｌ）および４−ア
ミノ−１−ベンジルピペリジン（５１．１ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を７０℃で１２時間、共
に加熱すること（ＬＣＭＳ分析によりモニターした）によって、Ｎ−１，１’−ビフェニ
ル−２−イル−Ｎ’−４−ピペリジニル尿素を合成した。この反応混合物を５０℃に冷却
し、エタノール（５００ｍＬ）を添加し、その後、６Ｍ塩酸（９５ｍＬ）をゆっくりと添
加した。その反応混合物を室温に冷却した。ギ酸アンモニウム（４８．４ｇ、７６８ｍｍ
ｏｌ）をその反応混合物に添加し、その溶液を２０分間、窒素ガスで激しくバブリングし
た後、パラジウム（活性炭担持１０重量％（乾燥基準））を添加した。反応混合物を４０
℃で１２時間、加熱した後、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去
した。その粗製残留物に、１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を添加し、１０Ｎ水酸化ナトリウムを添
加してｐＨを１２に調整した。水性層を酢酸エチル（２ｘ８０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ
（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得た（７１．
７ｇ、収率９５％）。

。

（段階２ − Ｎ−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）アクリルア
ミド）
（ａ）２−（４−ニトロフェニル）−［１，３］−ジオキソラン
ディーン・スターク装置、還流冷却器および攪拌機を装着した三つ口丸底フラスコ内で
、ｐ−ニトロベンズアルデヒド（１０１．５ｇ、６７２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール
（１１２ｍＬ、２．０ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１２．８ｇ、６７．２ｍ
ｍｏｌ、１０％ｍｏｌ）をトルエン（８００ｍＬ）に懸濁させ、その後、１２０℃で４時
間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、トルエンを減圧下で除去した。重炭酸ナト
リウム飽和水溶液（８００ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを室温で１５分間攪拌し、
その後、濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１２１．８ｇ）を固体として得た。

（ｂ）４−（［１，３］−ジオキソラン−２−イル）フェニルアミン
段階（ａ）の生成物（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と
エタノール（５０ｍＬ）の混合物に溶解し、その後、酸化白金触媒（ＰｔＯ_２）（１１６
ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用して１８時間、５０ｐｓｉで水素化した。この反応混合
物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、その後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（８ｇ
）を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。

（ｃ）Ｎ−（４−（［１，３］−ジオキソラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
段階（ｂ）の生成物（８ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．１ｍ
Ｌ、７２．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。得られた均質溶
液を０℃に冷却し、塩化アクリロイル（４．８１ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添
加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、水（１００ｍＬ）で反応停止さ
せた。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して
、ジクロロメタンの大部分を除去した。酢酸エチル（１００ｍＬ）をその残留物に添加し
、生じた沈殿を濾過によって回収し、その後、真空下で乾燥させて、表題化合物（８．５
ｇ）を得た。

。

（段階３ − ３−［４−（３−ビフェニル−２−イルウレイド）ピペリジン−１−イ
ル］−Ｎ−（４−［１，３］−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−プロピオンアミド
）
段階１の生成物（５４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）とジクロロメタ
ン（３ｍＬ）中の段階２の生成物（３８５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得ら
れた混合物を加熱して１２時間還流させた。その後、この反応混合物を冷却し、真空下で
濃縮した。残留物を酢酸エチルと粉砕し、生じた沈殿を濾過によって単離して、表題化合
物（７３１ｍｇ）を固体として得た。

。

（段階４ − ３−［４−（３−ビフェニル−２−イルウレイド）ピペリジン−１−イ
ル］−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−プロピオンアミド）
メタノール中の段階３の生成物（７３１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ塩酸（２
ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間、攪拌した。その後、この粗製反応混合
物を真空下で濃縮し、その後、ジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウ
ム（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ）を油として得た。

。

（段階５ − ３−［４−（３−ビフェニル−２−イルウレイド）ピペリジン−１−イ
ル］−Ｎ−（４−｛［２−（４−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾ
ール−７−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニル）プロピオンアミド）
実施例１、段階４の生成物（１３１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１
ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合物中の段階４の生成物（１８３ｍｇ、０．３９ｍｍ
ｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ
）の溶液に添加し、得られた混合物を３０分間、室温で攪拌した。３０分後、トリアセト
キシ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌を
継続した。２時間後、この反応混合物を６Ｎ塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）で反応停
止させ、有機層を分離した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し
、次にブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、
その後、真空下で濃縮して、表題化合物（１６９ｍｇ）を固体として得た。

。

（段階６ − ３−［４−（３−ビフェニル−２−イルウレイド）ピペリジン−１−イ
ル］−Ｎ−（４−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチア
ゾール−７−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニル）プロピオンアミド）
ジクロロメタン（１．２ｍＬ）中の段階５からの生成物（１６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏ
ｌ）の溶液を氷／アセトン浴内で冷却した。約１０分後、反応混合物を氷／アセトン浴内
で攪拌しながらその反応混合物にジクロロメタン（１．２ｍＬ）中の三臭化ホウ素の１．
０Ｍ溶液をゆっくりと添加した。３０分後、反応混合物をその氷浴から取り出し、ゆっく
りと室温に温めた。１５時間後、反応混合物をメタノール（２ｍＬ）でゆっくりと反応停
止させ、真空下で濃縮した。その反応物を小規模ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（８．
７ｍｇ、純度７１％）を得た。

。

（実施例４）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛２−［２−（４−ヒドロキシ
−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］エチル｝
フェニルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル・ビス（トリフルオロ
酢酸）塩）
（段階１ − ３−［（４−ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−
１−イル］プロピオン酸）
（ａ）３−［（４−ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル
］プロピオン酸メチル
３−ブロモプロピオン酸メチル（５５３μＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を、５０℃でアセト
ニトリル（３４ｍＬ）中の実施例１、段階１からの生成物（１．００ｇ、３．３８ｍｍｏ
ｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に添加し、その反応混合物を５０℃で一晩、加熱した。その後、減圧下で溶媒を除去し、
残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を重炭酸ナトリウム飽和
水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した
。その粗製残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９０５ｍ
ｇ、収率７０％）を得た。

（（ｂ）３−［（４−ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イ
ル］プロピオン酸）
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）と水（１２ｍＬ）の５０％混合物中の段階（ａ）の生
成物（９０２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１７１ｍｇ、７．１１ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液を３０℃で一晩加熱し、その後、濃塩酸で酸性化した。得られた混合
物を凍結乾燥させて、表題化合物（収率〜１００％、多少、塩化リチウムを含有）を得た
。

（段階２ − ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［４−（２−ヒドロキシ
エチル）フェニルカルバモイル］エチル｝−ピペリジン−４−イルエステル）
４−アミノフェネチルアルコール（０．０９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ
Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３ｍＬ）中の段階１の生成
物（２２６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．
１６１ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で４５分間、
攪拌した。その後、ＨＡＴＵ（２５７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合
物を室温で１２時間攪拌した。その後、反応混合物を真空下でその容量の半分に濃縮し、
その後、ジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ５ｍＬ）で洗
浄し、次にブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮して、表題化合物（２９９ｍｇ）を得た。

。

（段階３ − ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［４−（２−オキソエチ
ル）フェニルカルバモイル］エチル｝−ピペリジン−４−イルエステル）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の段階２の生成物（２９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶
液を氷／水浴内で−５℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（０．２５８ｍＬ、０．３６
ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１６ｍＬ、１．８ｍｍｏ
ｌ）を添加し、その反応混合物を１０分間、−５℃で攪拌した。その後、反応混合物の温
度を−５℃に維持しつつ、攪拌しながらピリジン・三酸化硫黄複合体（２８９ｍｇ、１．
８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、ＭＳ分析により判定したところ、反応は完了してい
た。その後、この反応混合物を水（５ｍＬ）で反応停止させ、有機層を水（３ｘ５ｍＬ）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１７６ｍｇ）
を固体として得た。

。

あるいは、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［４−（２−オキソエチル）
フェニルカルバモイル］エチル｝−ピペリジン−４−イルエステルは、実施例２、段階１
において出発原料としてｐ−アミノベンジルアルコールの代わりに４−アミノフェネチル
アルコールを用い、実施例２、段階１から３に概要を示した合成手順に従うことによって
合成することができる。

（段階４ − ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛２−［２−（４
−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ
］エチル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
段階３の生成物（１７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の
実施例１、段階４の生成物（１０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた
混合物を室温で１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ、０
．４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で約２時間、攪拌した。この反応混合
物を６Ｎ塩化アンモニウム（５ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナ
トリウム（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を固体（２０７ｍｇ）として得た
。

。

（段階５ − ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛２−［２−（４
−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミ
ノ］エチル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル・ビス（ト
リフルオロ酢酸）塩）
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の段階４の生成物（２０７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）
の溶液を氷／水浴内で５℃に冷却した。約１０分後、ジクロロメタン（０．９０ｍＬ、０
．９０ｍｍｏｌ）中の三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液をその反応混合物に添加した。約５．
５時間後、氷浴から反応混合物を取り出し、室温で攪拌した。１２時間後、その反応混合
物を濃縮乾固し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（８ｍｇ、純度９９％）をビス
（トリフルオロ酢酸）塩として得た。

。

加えて、本発明の他の化合物は、以下の中間体を使用して調製することができる。

（調製１）
（Ｎ−１，１’−ビフェニル−２−イル−Ｎ’−４−［１−（９−ヒドロキシノニル）
］ピペリジニル尿素）
９−ブロモ−１−ノナノール（４．８４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を、５０℃でアセトニ
トリル（９９ｍＬ）中の実施例３、段階１の生成物（５．８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およ
びジイソプロピルエチルアミン（１０．２９ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加
した。この反応混合物を５０℃で８時間加熱した。その後、反応混合物を放置して冷却し
、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。減圧
下で溶媒を除去した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン
：メタノール：アンモニア系）によって精製して、表題化合物（７．１ｇ、１６．２ｍｍ
ｏｌ、収率８２％）を生じさせた。

（調製２）
（Ｎ−１，１’−ビフェニル−２−イル−Ｎ’−４−［１−（９−オキソノニル）］ピ
ペリジニル尿素）
ジメチルスルホキシド（４９０μＬ、６．９ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチル
アミン（３２４μＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を、−１０℃、窒素雰囲気下で、ジクロロメタ
ン（１１．５ｍＬ）中の調製１の生成物（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加
した。この反応混合物を−１５℃で１５分間攪拌し、その後、三酸化臭素・ピリジン複合
体を少しずつ添加した（５４９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）。この反応混合物を−１５℃で
１時間攪拌し、その後、水（１０ｍＬ）を添加した。その後、有機相を分離し、水（１０
ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。減圧下で溶媒を除去して、表題化合
物（４７５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。

。

（調製３）
（Ｎ，Ｎ−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）−９−ブロモノニルアミン）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２８ｍＬ）中のジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ン（３．１５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を約１０分間、０℃に冷却した。水素化ナト
リウム、鉱物油中６０％（０．５８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を
０℃で１０分間、攪拌した。反応混合物を氷浴から取り出し、３０分間、放置して室温に
温めた。その後、この反応混合物を冷却して０℃に戻し、ジメチルホルムアミド（１００
ｍＬ）中の１，９−ジブロモノナン（２．４６ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し
た。その反応混合物を一晩、室温で攪拌した。２４時間後、ＭＳ分析は、反応が完了して
いることを示した。この反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した
。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し
、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して、粗製生成物を生じさせ、それを、
ヘキサン中の５％酢酸エチルを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製
して、表題化合物を得た。

。

（調製４）
（ビフェニル−２−カルバミン酸１−（９−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ノニ
ル］ピペリジン−４−イルエステル）
アセトニトリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）の混合物（５０ｍＬ）を、
実施例１、段階１の生成物（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、調製３の生成物（５．１ｇ
、１２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）に添
加した。この反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、ＬＣＭＳ分析によりモニターした
。その後、その反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和
重炭酸ナトリウム（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、６．５ｇの粗製油を生じさせた。この油
を、１：１ ヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによっ
て精製して、表題化合物（３ｇ）を生じさせた。

。

（調製５）
（ビフェニル−２−カルバミン酸１−（９−アミノノニル）ピペリジン−４−イルエス
テル）
トリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）を、ジクロロメタン（５６ｍＬ）中の調製４の生成物（
７．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、ＬＣＭＳ分析は、反応が完
了していることを示した。その後、この反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（７５ｍＬ
）で希釈した。その後、混合物のｐＨが１４に達するまで、水酸化ナトリウム（１Ｎ）を
添加した。その後、有機相を回収し、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ５０ｍＬ）およびブラ
イン（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して
、表題化合物（５．５ｇ）を生じさせた。

。

（調製６）
（ビフェニル−２−カルバミン酸１−（９−オキソノニル）ピペリジン−４−イルエス
テル）
（（ａ）９−ブロモノナナール）
マグネチックスターラー、添加漏斗および温度調節器を装着した１００ｍＬ丸底フラス
コに、窒素下で、９−ブロモノナノール（８．９２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびジクロロメ
タン（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５℃に冷却し、水（１０ｍＬ）中の重炭
酸ナトリウム（０．４７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（０．４８ｇ、４ｍｍ
ｏｌ）の溶液を添加した。２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリ
ーラジカル（ＴＥＭＰＯ）（６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、氷冷浴で温
度を約８℃（＋／−２℃）に維持するような速度で、添加漏斗により、１０から１３％漂
白液（２７ｍＬ）を（約４０分かけて）一滴ずつ添加した。漂白液の添加完了後、温度を
約０℃に維持しながらその混合物を３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）中の重亜硫酸ナト
リウム（１．５４ｇ）の溶液を添加し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。その
後、その混合物の層を分離し、乳白色の水性層をジクロロメタン（１ｘ２０ｍＬ）で抽出
した。その後、併せたジクロロメタン層を水（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題中間体（８．３ｇ、収率９４％）を得、それ
をさらに精製せずに次の段階で使用した。

（（ｂ）９−ブロモ−１，１−ジメトキシノナン）
１００ｍＬの丸底フラスコに、９−ブロモノナナール（７．２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）
、メタノール（３０ｍＬ）およびオルトギ酸トリメチル（４ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を
添加した。ジオキサン中の４Ｎ塩酸の溶液（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、得
られた混合物を３時間、還流させた。その後、この反応混合物を室温に冷却し、固体重炭
酸ナトリウム（１００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を減圧下でそ
の元の容量の４分の１に濃縮し、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を
水（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表
題中間体（８．４４ｇ（収率９７％））を液体として得、それをさらに精製せずに次の段
階でセ使用した。

（（ｃ）ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（９，９−ジメトキシノニル）ピペリ
ジン−４−イルエステル）
５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−
イルエステル（１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を添加して
、スラリーを作った。このスラリーに、９−ブロモ−１，１−ジメトキシノナン（１．１
ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し
、得られた混合物を６５℃で６時間加熱した（出発原料が５％未満になるまでＨＰＬＣに
より反応をモニターした）。その後、この反応混合物を室温に冷却し、この時、混合物は
、濃厚スラリーになった。水（５ｍＬ）を添加し、その混合物を濾過して、目の粗いガラ
スフィルタで固体を回収した。この固体を、アセトニトリル（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）
の予混合溶液で洗浄し、その後、アセトニトリル（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の別の予混
合溶液で洗浄した。得られた固体を空気乾燥させて、表題中間体（１．３７ｇ、８４％、
ＬＣ，１Ｈ ＮＭＲにより純度＞９６％）を白色の固体として得た。

（（ｄ）ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（９−オキソノニル）ピペリジン−４
−イルエステル）
マグネチックスターラーを具備する５００ｍＬ丸底フラスコにビフェニル−２−イルカ
ルバミン酸１−（９，９−ジメトキシノニル）ピペリジン−４−イルエステル（７．７ｇ
、１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、アセトニトリル（７０ｍＬ）および１Ｍ塩酸水
溶液（７０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後、ジクロロ
メタン（２００ｍＬ）を添加した。その後、この混合物を１５分間攪拌し、その後、層を
分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題中間体（
６．８ｇ）を得た。

（調製７）
（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エタナール）
（（ａ） ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エタノール）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１９ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ）を、０℃
でＴＨＦ（１００ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中の２−（メチルア
ミノ）エタノール（１０ｇ、１３３．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１５分かけて１滴ずつ添
加した。その反応混合物を０℃で１２時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ
）で抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（炭酸
カリウム）、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物（２２．５ｇ、収率９７％）を得た。

（ｂ）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エタナール
ＤＭＳＯ（７１ｍＬ、１ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８７．１ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を
、−１０℃でジクロロメタン（２００ｍＬ）中の段階（ａ）の生成物（２０．９ｇ、０．
１ｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。この反応混合物を−１０℃で１５分間攪拌し、その後
、三酸化硫黄・ピリジン複合体（７９．６ｇ、０．５ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物
を１時間攪拌した。この反応混合物を１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）の添加で反応停止させた。
有機層を分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）
で洗浄し、乾燥させ（炭酸カリウム）、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物（２０．７
ｇ、収率〜１００％）を得た。

（調製８）
（ビフェニル−２−カルバミン酸１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４
−イルエステル）
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の調製７の生成物（２０．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）および実
施例１、段階１の生成物（２５ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム（２１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１
２時間、周囲温度で攪拌し、その後、２Ｍ塩酸で反応停止させ、減圧下で溶媒を除去した
。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍ
Ｌ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減
圧下で溶媒を除去した。この粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（５０％−９０％
ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２
−（ベンジルオキシカルボニル−メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル
を油として得た。

この油をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、パラジウム（活性体担持１０重量％（乾
燥基準））（５ｇ）を添加した。この反応混合物を水素（３０ｐｓｉ）下で１２時間攪拌
し、その後、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、それをメタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させ
て、表題化合物（１３．２ｇ、収率４４％）を得た。

（調製９）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（６−ブロモヘキサノイル）メチル
アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
塩化６−ブロモヘキサノイル（３．２３ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン
（１７０ｍＬ）中の調製８の生成物（６．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（
６．１３ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。この反応混合物を１時間攪拌
し、その後、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｘ２
００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させた（硫酸マグネシ
ウム）。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物（６．６ｇ、収率７３％）を得た。

（調製１０）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−（アミノメチル）フェニルカル
バモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
ＤＭＦ（６．８ｍＬ）中の４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）アニリン
（７５６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、実施例４、段階１の生成物（１．５ｇ、４．０８ｍｍ
ｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７
７０μＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で一晩攪拌し、その
後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、
重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相を乾燥させ（硫酸
マグネシウム）、減圧下で溶媒を除去した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（５−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して固体を得、それをＴＦＡ／ＤＣＭ（
２５％、３０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。その後、減圧下で溶媒を除去し、
その粗製残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で溶媒を除去
して表題化合物（１．５ｇ、２段階終えて９４％）を得た。

（調製１１）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル
）ピペリジン−４−イルエステル）
５０℃でアセトニトリル（６７．６ｍＬ）中の実施例１、段階１８（２．００ｇ、６．
７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．５４ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭
化２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル（１．８２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を添加し
、その反応混合物を一晩、５０℃に加熱した。その後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を
ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄
した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去した。その粗製残留
物をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物
を個体として生じさせた（２．３２ｇ、収率７８％）。

（調製１２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル
エステル）
調製１１の生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ（２５％、５２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌
した。その後、溶媒を減圧下で除去し、その粗製残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に
溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（硫
酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（１．６１ｇ、収率９０％）を
得た。

（調製１３）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−アミノメチルベンジルアミノ）
エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の調製１２の生成物（３３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノメチル）安息香酸（３０１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ
（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、１．３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した
。得られた残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液
（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去
した。その粗生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ（２５％、１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温
で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その粗製残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ
）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た（４７２ｍｇ、２段階
終えて〜１００％）。

（調製１４）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル
エステル）
臭化２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル（１．２２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を、
アセトニトリル（２４ｍＬ）中の実施例１、段階１の生成物（１．４６ｇ、４．９５ｍｍ
ｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に
添加した。この反応混合物を６５℃で１２時間攪拌した。この時、ＭＳ分析は、反応が完
了していることを示した。その反応混合物を濃縮乾固し、その後、ジクロロメタン（１０
ｍＬ）を添加した。トリフルオロ酢酸をこの混合物に添加し、その混合物を室温で４時間
攪拌した。この時、ＭＳ分析は、反応が完了していることを示した。その後、この混合物
をその容量の半分に濃縮し、ｐＨが１４に調整されるまで１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し
た。有機層をブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液
を濃縮して、１．６ｇの表題化合物を固体として得た。

。

（調製１５）
（１−［１−（９−ベンジルアミノノニル）ピペリジン−４−イル］−３−ビフェニル
−２−イル尿素）
Ｎ−ベンジルアミン（０．９０３ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ
）中の調製２の生成物（２．４０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応
混合物を周囲温度で攪拌した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．
７５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。反応の進行をＨＰＬＣ分析に
よって追跡した。周囲温度で２時間後、水（５ｍＬ）で反応を停止させ、その後、真空下
でその容量の半分に濃縮した。この反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、
１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（５ｍＬ）で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を生じさせた。

（調製１６）
（２−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモアセチル）安息香酸メチルエステル）
（（ａ）２−ベンジルオキシ−５−アセチル安息香酸メチルエステル）
２Ｌフラスコ内で、５−アセチルサリチル酸メチル（１００ｇ、０．５１５ｍｏｌ）を
、還流状態で、窒素雰囲気下、アセトニトリル（１Ｌ）に溶解した。１５分以上一滴ずつ
炭酸カリウム（２１３．５ｇ、１．５４５ｍｏｌ）を添加した。添加漏斗を使用し、１５
分にわたって臭化ベンジル（６７．４ｍＬ、０．５６６ｍｏｌ）を添加した。この反応物
を９時間、８５℃に加熱し、その後、濾過し、アセトニトリル（１００ｍＬ）ですすいだ
。この溶液を減圧下で約３００ｍＬの量に濃縮し、水（１Ｌ）と酢酸エチル（１Ｌ）とで
分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（７
５ｇ）を使用して乾燥させ、その後、濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすいだ。有
機層を濃縮して、２−ベンジルオキシ−５−アセチル安息香酸メチルエステルを固体とし
て得た（収率１００％）。

（（ｂ）２−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモアセチル）安息香酸メチルエステル）
５００ｍＬフラスコ内で、窒素雰囲気下、段階（ａ）の生成物（１０．０ｇ、３５．２
ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５０ｍＬ）に溶解した。クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解
した臭素（１．６３ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を使用して３０分にわたって
添加した。この反応混合物を２．５時間攪拌し、その後、濃縮して固体を得た。その固体
を穏やかに多少加熱しながらトルエン（１５０ｍＬ）に溶解し、その後、エチルエーテル
（１５０ｍＬ）を添加して、表題化合物を結晶質固体として生じさせた（収率５５％）。

（調製１７）
（５−［２−（ベンジル−｛９−［４−（３−ビフェニル−２−イルウレイド）ピペリ
ジン−１−イル］ノニル｝アミノ）アセチル］−２−ベンジルオキシ安息香酸メチルエス
テル）
調製１６の生成物（３７１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（４．
５ｍＬ）中の調製１５の生成物（４４８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その
後、炭酸カリウム（２３４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃
で６時間攪拌した。この時、ＨＰＬＣ分析により、調製１５の生成物は、もはや観察され
なかった。この反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、その後、エタノール（４ｍＬ）
で希釈した。臭化水素酸ナトリウム（６３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添
加し、反応物を周囲温度で２４時間攪拌した。その反応混合物を０．５Ｍ塩化アンモニウ
ム（５ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を
飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その粗製残留物をシリカゲ
ルでのクロマトグラフィー（クロロホルム中の３％メタノール）によって精製して、表題
化合物を得た。

（調製１８）
（１−［１−（９−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル
フェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ノニル）ピペリジン−４−イル］−３−ビ
フェニル−２−イル尿素）
テトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）中の調製１７の生成物（１６３ｍｇ、０．２０ｍ
ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ；０
．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をこの混合物に一滴ずつ添加した。１時間後、その反応
混合物を水（１ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。有機層をブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、有機抽出物を併せ、濃縮して表題化合物を
得た。

（調製１９）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシク
ロペンタンカルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の調製１４の生成物（３１８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，
３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロペンタカルボン酸（２５８ｍｇ、１．
１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ
（２４５μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、そ
の後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し
、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネ
シウム）、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５
−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、その後、トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ混合物
（１ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物
をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、
乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減少させて、表題化合物を生じさせた（１６７ｍ
ｇ、収率３９％）。

（調製２０）
（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニルアミン）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−アミノメチル−２−クロロフェニルアミン（９４
０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．４４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液を室温で４時間攪拌した。この時、ＬＣＭＳにより反応が完了していると判定され
た。その後、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた橙色の固体を酢酸エ
チルから再結晶させて、表題中間体を白色の固体として得た（収率〜１００％）。

（調製２１）
（Ｎ−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニル］アクリ
ルアミド）
ジエチルエーテル（３５ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム（３５ｍＬ）の混合物中の調製
２０の生成物（１．５４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化アクリロイル（６８７
μＬ、８．４５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。１時間後、有機層を分離し、乾燥させ（
Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去して、表題中間体を白色の固体として得た（１．８
ｇ、収率９８％）。

（調製２２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル）−２−クロロフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル
）
ジクロロメタンとメタノールの混合物（１２ｍＬ、１：１）中の実施例１、段階１の生
成物（１．０４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および調製２１の生成物（１．１９ｇ、３．８５ｍ
ｍｏｌ）の溶液を６０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を放置して冷却し、溶媒を
減圧下で除去した。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー（５−１０％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ）によって精製して、表題中間体を白色の固体として得た（２．００ｇ、収率９４％
）。

（調製２３）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−アミノメチル−２−クロロフェ
ニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製２２の生成物（２．００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（２４ｍＬ
）およびＴＦＡ（８ｍＬ）中で１時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。この粗
製反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｘ３０
ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去して、表題
中間体を油性白色固体として得た（１．４６ｇ、収率８８％）。

（調製２４）
（２−クロロエタンスルホン酸（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルアミド
）
０℃でジクロロメタン（２２ｍＬ）中の５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチ
ルアミン（１．００ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８９μＬｇ、４
．９４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化２−クロロ−１−エタンスルホニル（４７０μＬ、
４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間、室温で攪拌し、その後、重炭
酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、
溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得（収率１００％）、それをさらに精製せずに次
の段階で使用した。

（調製２５）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
ペンチルスルファモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
ジクロロメタンおよびメタノール（２２ｍＬ、１：１）中の実施例１、段階１の生成物
（１．３３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および調製２４の生成物（１．６２ｇ、４．９４ｍｍｏ
ｌ）の溶液を６０℃で５時間加熱した。この反応混合物を放置して室温に冷却し、溶媒を
減圧下で除去した。この粗製残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）
、溶媒を減圧下で除去した。その粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（５−１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題中間体を白色の固体として得た（１．６ｇ、５
５％）。

。

（調製２６）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（５−アミノペンチルスルファモイル
）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製２５の生成物（１．６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２１ｍＬ）およ
びＴＦＡ（７ｍＬ）中で１時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。この粗製反応
混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｘ３０ｍＬ）
で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、その後、溶媒を減圧下で除去して、表
題中間体を油性白色固体として得た（１．１９ｇ、収率９０％）。

（調製２７）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−ホルミルベンゼンスルホニル
）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の調製８の生成物（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン（１６７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化４−ホルミルベンゼンス
ルホニル（２２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、ＭＳによると反
応は完了しており、その後、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で
洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去して、表題
中間体を得た（３２３ｍｇ、収率６２％）。

。

（調製２８）
（塩酸（３−アミノメチルフェニル）メタノール）
（（ａ）（３−ｔ−ブトキシカルボニルメチルフェニル）メタノール）
ボラン硫化ジメチル（２．０５ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２
４ｍＬ）中の３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（１．８１ｇ、７．
２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。その後、この
反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナト
リウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化
合物を黄色の油として得た（１．７１ｇ）。

（（ｂ）塩酸（３−アミノメチルフェニル）メタノール）
段階（ａ）の生成物（１．７１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）にジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（
９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。その後、こ
の反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して、表
題化合物を白色の固体として得た（１．０９ｇ）。

（調製２９）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（３−ヒドロキシメチルベンジ
ル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の調製１２の生成物（７６０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ
）の０．２Ｍ溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）中の１，１’−カルボ
ニルジイミダゾール（３６４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミ
ン（０．３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加し、得られた混合物を室温
で２時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）お
よび調製２８の生成物（５７８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５０℃で
１２時間攪拌した。その後、その反応混合物を濃縮乾固し、残留物をジクロロメタン（２
０ｍＬ）で希釈し、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ）、飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を生じさせた（１．１２ｇ）
。

。

（調製３０）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（３−ホルミルベンジル）ウレ
イド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
ジクロロメタン（１１．１ｍＬ）中の調製２９の生成物（１．１２ｇ、２．２３ｍｍｏ
ｌ）の溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｍＬ、６．７０ｍｍ
ｏｌ）およびジメチルスルホキシド（０．９４９ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。
１０分後、ピリジン・三酸化硫黄複合体（１．０６ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得
られた混合物を０℃で２時間攪拌した。その後、水（１５ｍＬ）で反応を停止させ、有機
層を冷水（３ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色
のクリスプとして生じさせた（６０９ｍｇ）。

。

（調製３１）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）アリ
ル］ピペリジン−４−イルエステル）
実施例１、段階１の生成物（２．９６ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロシンナ
ムアルデヒド（１．７７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタン中で２時間
攪拌した。トリアセトキシ臭化水素酸ナトリウム（６．３３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添
加し、得られた混合物を２時間攪拌した。その後、１０ｍＬの水で反応を停止させ、この
混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２
ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄
色の泡沫として生じさせた（３．８ｇ、収率８０％）。

（調製３２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］ピ
ペリジン−４−イルエステル）
調製３１の生成物（２．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのエタノールに溶解し、
得られた溶液を窒素で３０分間パージした。その後、窒素で脱気しながら、炭素担持パラ
ジウム（２．５ｇ；５０％ ｗ／ｗ 水；１０％Ｐｄ；１．１ｍｍｏｌ Ｐｄ）を添加し
た。その後、この混合物を、水素がもはや消費されなくなるまで（〜３０分）、水素（５
０ｐｓｉ）下に置いた。その後、この混合物を窒素でパージし、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾
過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２
ｘ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を
生じさせた（２．０８ｇ、収率９０％）。

。

（調製３３）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−フルオロ−３−（４−ヒドロキシメチ
ルピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イルエステル）
実施例１、段階１の生成物（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、２，６−ビス（ブロモ
メチル）−１−フルオロベンゼン（４７６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−
イルメタノール（１９５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６６ｍｇ、３
．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁させ、室温で１８時間攪拌した。そ
の後、この反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン／水に溶解した。層を分離し、
有機層を水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。この粗製
材料を、３％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって精製して、表題化合物を白色の泡沫として得た（２８２ｍｇ）。

。

（調製３４）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−フルオロ−３−（４−ホルミルピペリ
ジン−１−イルメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製３３の生成物（２８２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、この
混合物にジイソプロピルエチルアミン（２８０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびジメチルス
ルホキシド（１１５μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を窒素下で−１
５℃に冷却し、ピリジン・三酸化硫黄複合体（２５５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、
得られた混合物を４０分間攪拌した。その後、水で反応を停止させ、層を分離した。有機
層をＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液（１Ｍｘ３）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、
濃縮して、表題化合物を泡沫として生じさせた（２５３ｍｇ）。

。

（調製３５）
（２−［４−（３−ブロモプロポキシ）フェニルエタノール）
アセトニトリル（６２．０ｍＬ）中の４−ヒドロキシフェネチルアルコール（４．３７
ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．５５ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の溶液に
１，３−ジブロモプロパン（３１．０ｍｇ、３１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合
物を１２時間、７０℃に加熱し、その後、室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。得
られた油を、４：１のへキサンと酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製して、表題化合物（６．２１ｇ）を白色の固体として得た。

（調製３６）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェ
ノキシ］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル）
アセトニトリル（２１．５ｍＬ）中の調製３５の生成物（１．１１ｇ、４．３０ｍｍｏ
ｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、
実施例１、段階１の生成物（１．２７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物
を６０℃で１２時間攪拌した。その後、この反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で
希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を生じさせた（１．９８ｇ、純度
８５％）。

。

（調製３７）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［４−（２−オキソエチル）フェノキ
シ］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製３６の生成物（７２３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（７５ｍＬ
）の溶液を約５℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（７９８ｍＬ、４．５８ｍｍｏ
ｌ）およびジメチルスルホキシド（６４９ｍｇ、９．ｌ５ｍｍｏｌ）を添加した。その後
、ピリジン・三酸化硫黄（７２８ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を
５℃で４５分間攪拌した。その後、この反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を生じさせた（６０４ｍｇ）。

。

（調製３８）
（４−ヨードフェニル酢酸メチル）
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４−ヨードフェニル酢酸（５．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）
の攪拌溶液に、ジオキサン中の４Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２４
時間、室温で攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得（５．１７ｇ、
収率９８％）、それをさらに精製せずに使用した。

（調製３９）
（［４−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）フェニル］酢酸メチル）
ジエチルアミン（１００ｍＬ）中の調製３８の生成物（４．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）
の攪拌溶液に、ブト−３−イン−１−オール（１．９ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（
ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１５４ｍｇ、０．
８１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１７時間、室温で攪拌した。その後、溶媒
を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、この溶液を濾過
して塩を除去した。その後、溶媒を減圧下で除去し、その粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して、表題中間体を得た（３．
０３ｇ、収率９１％）。

（調製４０）
（［４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］酢酸メチル）
メタノール（５０ｍＬ）中の調製３９の生成物（２．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液を窒素でフラッシュし、その後、炭素担持１０％パラジウム（４００ｍｇ、２０％
ｗｔ／ｗｔ）を添加した。その後、反応フラスコの真空下への配置および水素でのフラッ
シュを交互に行うサイクルを数回行い、その後、水素下で１４時間攪拌した。この反応混
合物を窒素でフラッシュし、その後、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得
（２．７５ｇ、収率９７％）、それをさらに精製せずに使用した。

（調製４１）
（（４−｛４−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−
イル］ブチル｝フェニル）酢酸メチル）
（（ａ）｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ブチル］フェニル｝酢酸メ
チル）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の調製４０の生成物（２．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液にＤＡＢＣＯ（２．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化ｐ−トルエンス
ルホニル（２．４４ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２３
時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に
溶解した。その後、有機層を水（２Ｘ１００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、塩化ナト
リウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減
圧下で除去して、表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。

（（ｂ）（４−｛４−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン
−１−イル］ブチル｝フェニル）酢酸メチル）
段階（ａ）の粗生成物に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．０
ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）および調製８の生成物（２．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し
た。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去して、表題化
合物を得た（３．５ｇ、収率８６．３％）。

。

（調製４２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェ
ニル］ブチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の調製４１の生成物（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に、ＤＩＢＡＬ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を一滴ずつ添加した。添
加完了後、その反応混合物を３時間攪拌し、その後、メタノールをゆっくりと添加するこ
とにより（ガスの発生が終わるまで）、反応を停止させた。その後、この混合物を３０分
間攪拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）
を添加した。有機層を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得（１．３ｇ、収
率６９％）、それをさらに精製せずに使用した。

。

（調製４３）
（３−［５−（２−エトキシカルボニルビニル）チオフェン−２−イル］アクリル酸エ
チル）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．１ｇ、５３ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％
）の攪拌溶液に、トリエチルホスホノアセテート（１０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）をゆっくり
と添加した。水素ガスの発生がが観察され、ガスの発生が終わるまで（約３０分間）反応
物を攪拌した。この反応混合物に２，５−チオフェンジカルボキシアルデヒド（３ｇ、２
１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を
ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（１００ｍＬ）、１Ｎ塩酸水溶液
（１００ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得（５．８ｇ、収率９８％）、
それをさらに精製せずに使用した。

（調製４４）
（３−［５−（２−エトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−イル］プロピオン酸
エチル）
メタノール（２００ｍＬ）中の調製４３の生成物（５．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液を窒素でフラッシュし、炭素担持１０％パラジウム（５７６ｍｇ、１０％ ｗｔ／ｗｔ
）を添加した。反応フラスコの真空下への配置および水素でのフラッシュを交互に行うサ
イクルを３回行い、その後、その反応混合物を水素下で１時間攪拌した。その後、この混
合物を窒素でフラッシュし、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得（５．８
ｇ、収率９９％）、それをさらに精製せずに使用した。

（調製４５）
（３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−イル］プロパン−１−オー
ル）
−７８℃でＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＤＩＢＡＬ（８８ｍＬ、８８ｍｍｏｌ、シクロヘ
キサン中１．０Ｍ）の攪拌溶液に、調製４４の生成物（５．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を
一滴ずつ添加した。添加完了後、その反応混合物を３０分かけて室温に温め、その後、１
Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと添加することによって反応を停止させた。ジク
ロロメタン（４００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層をジクロロメタン（４ｘ１０
０ｍＬ）で洗浄し、併せた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得（３．０ｇ
、収率８５％）、それをさらに精製せずに使用した。

（調製４６）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）チ
オフェン−２−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル）
（（ａ）トルエン−４−スルホン酸３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン
−２−イル］プロピルエステル）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の調製４５の生成物（４２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に、ＤＡＢＣＯ（４２０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化ｐ−トルエンス
ルホニル（４４２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間攪
拌し、その後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し
た。有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得、それを
さらに精製せずに使用した。

（（ｂ）ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［５−（３−ヒドロキシプロピ
ル）チオフェン−２−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル）
段階（ａ）の生成物に、アセトニトリル（２０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（
０．５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および実施例１、段階１の生成物（６２６ｍｇ、２．１１
ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０時間、５０℃に加熱し、その後、室温に冷
却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ
／０．６％ＮＨ_３（水溶液）を伴うＤＣＭ））によって精製して、表題化合物を得た（４
５０ｍｇ、収率４４％）。

。

（調製４７）
（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル）
０℃でトルエン（９ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合物中の４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ安息香酸（１．００８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリメチルシ
リル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添
加した。その後、この反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物の明黄色
が消えるまで酢酸を添加することにより、過剰の（トリメチルシリル）ジアゾメタンを反
応停止させた。その後、混合物を真空下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体と
して得、それをさらに精製せずに使用した。

（調製４８）
（４−アクリロイルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル）
調製４７の粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ、０．５Ｍ）およびトリエチルアミン
（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を０℃に冷却し、攪拌しながら塩
化アクリロイル（８１２μＬ、１０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。２時間後、０℃でメ
タノール（約２ｍＬ）を添加することによって反応を停止させ、得られた混合物を室温で
１５分間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３
０ｍＬ）をその残留物に添加し、この混合物を入念に混合した。層を分離し、水性層をジ
クロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過
し、溶媒を真空下で除去して、表題化合物を褐色の泡沫状固体として得、それをさらに精
製せずに使用した。

（調製４９）
（４−｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イ
ル］プロピオニルアミノ｝−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル）
調製４８の粗生成物に、実施例１、段階１の生成物（１．３３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）お
よびＴＨＦ（２２．５ｍＬ）とメタノール（２．５ｍＬ）の混合物を添加した。攪拌しな
がら１６時間この混合物を５０℃で加熱し、その後、真空下で溶媒を除去した。残留物を
クロマトグラフ（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ）に付して、表題化合物（０．８２ｇ、Ｒ_ｆ＝
０．４、段階３を終えて収率２９％）をオフホワイトの泡沫状固体として得た。

。

（調製５０）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシメチル
−５−メトキシフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
０℃でＴＨＦ（４．５ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）の混合物中の調製４９の生成
物（０．８２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（３２ｍｇ、１
．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を放置して室温に温め、４１時間攪拌した
。その後、泡立ちがもはや観察されなくなるまで０℃で１Ｎ塩酸水溶液を添加することに
より、反応を停止させ、この混合物を１０分間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物
をアセトニトリル（約２ｍＬ）に溶解した。この溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：０．
０５％ＴＦＡを伴う水中、２から５０％アセトニトリル）によって精製した。適切な画分
を回収し、併せ、凍結乾燥させて、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。この塩
を酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理
し、有機層を回収し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、表
題化合物（１６１ｍｇ、収率２１％）を白色の泡沫状固体として得た。

。

（調製５１）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メ
トキシフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の調製５０の生成物（１６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶
液にジメチルスルホキシド（２１３μＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチル
アミン（２６１μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−２０℃に冷却し、三
酸化硫黄・ピリジン複合体（２３８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０
分後、水（約３ｍＬ）を添加することにより、この反応混合物を反応停止させた。層を分
離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で溶媒を除去して、表題化合
物を淡黄色の固体として得た。

。

（調製５２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−［１，３］ジオキソラン−２−
イルフェニルカルバモイル）−エチル］−４−メチルピペリジン−４−イルエステル）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸４−メチルピペリジン−４−イルエステル（２．７
３ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）とＮ−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）
アクリルアミド（２．０５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１時間、１００
ｍＬのメタノール／ジクロロメタン（１：１）中、５０℃で加熱した。その後、その溶液
を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧
下で濃縮して、表題化合物を得た。

。

（調製５３）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−ホルミルフェニルカルバモイル
）エチル］−４−メチルピペリジン−４−イルエステル）
調製５２の生成物を４０ｍＬのメタノールに再び溶解し、２５ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液を
添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を
酢酸エチルに溶解し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を
減圧下で除去した。この生成物をジクロロメタンと粉砕して、表題化合物を白色の粉末と
して得た（２．４７ｇ）。

。

（調製５４）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−（１−アザビシクロ［３．２．１］オク
ト−４−イル）エステル）
イソシアン酸２−ビフェニル（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）および塩酸（Ｒ）−（
−）−３−キヌクリジノール（９２１ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２．０６ｍＬ）とともに１１０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を冷却
し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、その後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１０
ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｍ塩酸（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、併せた水性抽出物を炭
酸カリウムでｐＨ８〜９に塩基性化した。その後、水性層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）
で抽出し、併せた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去して、表
題化合物を黄色の油として得た（１．６４ｇ、収率９９％）。

（調製５５）
（臭化（Ｒ）−４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）−１−（９−ブロモ
ノニル）−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン）
アセトニトリル（１８．８ｍＬ）中の調製５４の生成物（１．２１ｇ、３．７６ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，９
−ジブロモノナン（９９４μＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を５０℃
で４時間加熱した。その後、この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物
をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン、０．５％水酸化
アンモニウム）によって精製して、表題化合物を得た（１．０４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、
収率５２％）。

（調製５６）
（臭化（Ｒ）−１−（９−Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノノニル）−４
−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］
オクタン）
０℃、窒素雰囲気下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウ
ム（鉱物油中６０％分散物）（１２６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のイミノジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（５１３ｍｇ、
２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、その後、それ
を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の調製５５の生成物（１．
０５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２時間にわたって放置して
室温に温め、その後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得、それをさらに精製せず
に使用した。

（調製５７）
（臭化（Ｒ）−１−（９−アミノノニル）−４−（ビフェニル−２−イルカルバモイル
オキシ）−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン）
調製５６の生成物（１．３１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に
溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で１
時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に
溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を１Ｍ塩酸（３ｘ
２０ｍＬ）で抽出し、併せた水性抽出物を炭酸カリウムで塩基性化し、ジクロロメタン（
３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧
下で除去して、表題化合物を得た（２１０ｍｇ、２段階を終えて収率２３％）。

（作製Ａ）
ヒトβ_１、β_２またはβ_３アドレナリン作動性受容体を発現する細胞の培養および前記
細胞からの膜の作成
クローン化ヒトβ_１、β_２またはβ_３アドレナリン作動性受容体をそれぞれ安定して発
現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系統を、５００μｇ／ｍＬゲネチシン
の存在下、１０％ＦＢＳを含有するＨａｍｓ Ｆ−１２培地で、ほぼ集密になるまで増殖
させた。その細胞単層をＰＢＳ中の２ｍＭ ＥＤＴＡで浮かせた。１，０００ｒｐｍでの
遠心分離により細胞をペレットにし、細胞ペレットを−８０℃で冷凍保存するか、使用す
るために直ちに膜を作製した。β_１およびβ_２受容体を発現する膜を作製するために、細
胞ペレットを溶解バッファ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＨＣｌ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、４℃
でｐＨ７．４）に再び懸濁させ、氷上で密着Ｄｏｕｎｃｅ型ガラスホモジナイザー（３０
ストローク）を使用してホモジネートした。よりプロテアーゼ感受性が大きいβ_３受容体
を発現する膜については、細胞ペレットを、５０ｍＬのバッファにつき「２ｍＭ ＥＤＴ
Ａ含有完全プロテアーゼ阻害カクテル錠（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｔａｂｌｅｔｓ ｗｉｔｈ ２ｍＭ ＥＤＴＡ）」の
錠剤（Ｒｏｃｈｅ Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．１６９７４９８、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、 ＩＮ）１個を補足し
た溶解バッファ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４）中でホモジネートにした。
そのホモジネートを２０，０００ｘｇで遠心分離し、上記のような再懸濁および遠心分離
により得られたペレットを溶解バッファで１回洗浄した。その後、最終ペレットを氷冷結
合アッセイバッファ（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４、１２．５ｍＭ ＭｇＣ
ｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ）に再び懸濁させた。Ｌｏｗｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９５１，Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９３，２６５；お
よびＢｒａｄｆｏｒｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７６，
７２，２４８−５４に記載されている方法により、その膜懸濁液の蛋白質濃度を決定した
。すべての膜は、アリコートで、−８０℃で冷凍保存するか、直ちに使用した。

（作製Ｂ）
ヒトＭ_１、Ｍ_２、Ｍ_３およびＭ_４ムスカリン受容体を発現する細胞の培養および前記細
胞からの膜の作成
クローン化ヒトｈＭ_１、ｈＭ_２、ｈＭ_３およびｈＭ_４ムスカリン受容体をそれぞれ安定
して発現するＣＨＯ細胞系統を、１０％ＦＢＳおよび２５０μｇ／ｍＬゲネチシンを補足
したＨＡＭ’ｓ Ｆ−１２培地で、ほぼ集密になるまで増殖させた。これらの細胞は、５
％ＣＯ_２、３７℃のインキュベータで増殖させ、ｄＰＢＳ中の２ｍＭ ＥＤＴＡで浮かせ
た。６５０ｘｇでの５分の遠心分離により細胞を回収し、細胞ペレットを−８０℃で冷凍
保存するか、使用するために直ちに膜を作製した。膜を作製するために、細胞ペレットを
溶解バッファに再び懸濁させ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１００組織破砕装置（Ｋｉｎ
ｅｍａｔｉｃａ ＡＧ；２０秒ｘ２回）でホモジネートした。粗製膜を４℃で１５分間、
４０，０００ｘｇで遠心分離した。その後、膜ペレットを再懸濁バッファで再懸濁させ、
Ｐｌｙｔｒｏｎ組織破砕装置で再びホモジネートした。Ｌｏｗｒｙ ｅｔ ａｌ．，１９
５１，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＢｉｏＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９３，２６５に記載されて
いる方法により、その膜懸濁液の蛋白質濃度を決定した。すべての膜は、アリコートで、
−８０℃で冷凍保存するか、直ちに使用した。既製のｈＭ_５受容体膜のアリコートをＰｅ
ｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから直接購入し、使用するまで−８０℃で保存した。

（アッセイ試験手順Ａ）
ヒトβ_１、β_２またはβ_３アドレナリン作動性受容体についての放射リガンド結合アッ
セイ
結合アッセイは、９６ウエルマイクロタイタプレートにおいて、アッセイバッファ（７
５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ２５℃でｐＨ７．４、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ
ＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ）中、１０〜１５μｇのヒトβ_１、β_２またはβ_３アドレナリ
ン作動性受容体含有膜蛋白を用い、全アッセイ量１００μＬで行った。放射リガンドのＫ
_ｄ値を決定するための飽和結合試験は、β_１およびβ_２受容体のための［^３Ｈ］−ジヒド
ロアールプレノロール（ＮＥＴ−７２０、１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅ
ｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）、ならびに［^１２５
Ｉ］−（−）−ヨードシアノピンドロール（ＮＥＸ−１８９、２２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｐ
ｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）
を使用し、０．０１ｎＭから２０ｎＭの範囲内の１０または１１の異なる濃度で行った。
試験化合物のＫ_ｉ値を決定するための置換アッセイは、１０ｐＭから１０μＭの範囲の１
０または１１の異なる試験化合物濃度のために、１ｎＭの［^３Ｈ］−ジヒドロアールプレ
ノロールおよび０．５ｎＭの［^１２５Ｉ］−（−）−ヨードシアノピンドロールを用いて
行った。非特異的結合は、１０μＭプロパノロールの存在下で判定した。アッセイ物を１
時間３７℃でインキュベートし、その後、０．３％ポリエチレンイミンに予浸した、β_１
およびβ_２受容体についてはＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタプレート、またはβ_３受容体に
ついてはＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ
Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、 ＣＴ）での急速濾過により結合反応を停止させた。フィル
タプレートを濾過バッファ（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ４℃でｐＨ７．４、１２．５
ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ）で３回洗浄して、未結合の放射活性を除去した。
その後、プレートを乾燥させ、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーシ
ョン液（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、 ＣＴ）を
添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ 液体シンチレーションカウンタ
（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、 ＣＴ）でカウン
トした。結合データは、一部位競合の３変数モデルを使用するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉ
ｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｐａｃｋａｇｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎ
ｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）での非線形回帰分析により解析した。１０μＭプロパ
ノロールの存在下で判定した非特異的結合についての値に曲線最小値を固定した。試験化
合物のＫ_ｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏ
ｆｆ ＷＨ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２２，
２３，３０９９−１０８）を使用して、観察ＩＣ_５０値および放射リガンドのＫ_ｄ値から
計算した。

このアッセイでは、Ｋ_ｉ値が低いほど、試験化合物が、試験した受容体に対して高い結
合親和性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示化合物は、典
型的に、β_２アドレナリン作動性受容体について約３００ｎＭ未満のＫ_ｉ値を有すること
が判明した。例えば、実施例１から３の化合物は、３０ｎＭ未満のＫ_ｉ値を有することが
判明した。

（アッセイ試験手順Ｂ）
（ムスカリン受容体に対するリガンド結合アッセイ）
クローン化ヒトムスカリン受容体に対する放射リガンド結合アッセイは、９６ウエルマ
イクロタイタプレートにおいて全アッセイ量１００μＬで行った。ｈＭ_１、ｈＭ_２、ｈＭ
_３、ｈＭ_４またはｈＭ_５ムスカリン受容体サブタイプのいずれかを安定して発現するＣＨ
Ｏ細胞膜は、同様のシグナル（ｃｐｍ）を得るために、アッセイバッファで次の特異的タ
ーゲット蛋白質濃度（μｇ／ウエル）に希釈した：ｈＭ_１については１０μｇ、ｈＭ_２に
ついては１０〜１５μｇ、ｈＭ_３については１０〜２０μｇ、ｈＭ_４については１０〜２
０μｇ、およびｈＭ_５については１０〜１２μｇ。膜は、アッセイプレートに添加する前
に、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破砕装置を使用して（１０秒）、簡単にホモジネートした。放
射リガンドのＫ_Ｄ値を決定するための飽和結合試験は、０．００１ｎＭから２０ｎＭの範
囲の濃度で、塩化Ｌ−［Ｎ−メチル−^３Ｈ］スコポラミンメチル（［^３Ｈ］−ＮＭＳ）（
ＴＲＫ６６６、８４．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉ
ｏｔｅｃｈ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）を使用して行った。試
験化合物のＫ_ｉ値を決定するための置換アッセイは、１ｎＭの［^３Ｈ］−ＮＭＳおよび１
１の異なる試験化合物濃度を用いて行った。最初、試験化合物を希釈バッファ中４００μ
Ｍの濃度に溶解し、その後、希釈バッファで系列的に５倍希釈して、１０ｐＭから１００
μＭの範囲の最終濃度にした。アッセイプレートへの添加の順序および量は、次のとおり
である：２５μＬの放射リガンド、２５μＬの希釈試験化合物、そして５０μＬの膜。ア
ッセイプレートを６０分間、３７℃でインキュベートした。結合反応は、１％ＢＳＡで前
処理したＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、Ｗ
ｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）での急速濾過によって停止させた。フィルタプレートを洗浄バ
ッファ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）で３回洗浄して、未結合の放射活性を除去した。その後
、プレートを空気乾燥させ、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｉｎｔ−２０液体シンチレーション
液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）を各ウエルに添加
した。その後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ 液体シンチレーションカウ
ンタ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）でカウントした
。結合データは、一部位競合モデルを使用するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔ
ｗａｒｅ ｐａｃｋａｇｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ
Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）での非線形回帰分析により解析した。試験化合物のＫ_ｉ値は、Ｃｈｅ
ｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ；Ｐｒｕｓｏｆｆ ＷＨ．（１９７３） Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２２（２３）：３０９９−１０８）を
使用して、観察ＩＣ_５０値および放射リガンドのＫ_ｄ値から計算した。Ｋ_ｉ値をｐＫ_ｉ値
に変換して、幾何平均および９５％信頼区間を決定した。その後、これらの基本統計量を
データ報告のためにＫ_ｉ値に逆変換した。

このアッセイでは、Ｋ_ｉ値が低いほど、その試験化合物が、試験した受容体に対して高
い結合親和性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示化合物は
、典型的に、Ｍ_３ムスカリン受容体について約３００ｎＭ未満のＫ_ｉ値を有することが判
明した。例えば、実施例１から４の化合物は、１０ｎＭ未満のＫ_ｉ値を有することが判明
した。

（アッセイ試験手順Ｃ）
ヒトβ_１、β_２またはβ_３アドレナリン作動性受容体を異種発現するＣＨＯ細胞系統に
おける全細胞ｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ
ｃＡＭＰアッセイは、［^１２５Ｉ］−ｃＡＭＰでのＦｌａｓｈｐｌａｔｅ Ａｄｅｎｙ
ｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ
ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．、Ｂｏ
ｓｔｏｎ、ＭＡ）を製造業者のインストラクションに従って使用するラジオイムノアッセ
イで行った。β受容体作動薬力価（ＥＣ_５０）を判定するために、クローン化ヒトβ_１、
β_２またはβ_３アドレナリン作動性受容体を安定して発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系統を、
１０％ＦＢＳおよびゲネチシン（２５０μｇ／ｍＬ）を補足したＨＡＭ’ｓ Ｆ−１２培
地で、ほぼ集密になるまで増殖させた。細胞をＰＢＳですすぎ、２ｍＭ ＥＤＴＡまたは
Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ）を含
有するｄＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝食塩水、ＣａＣｌ_２およびＭｇＣｌ_２不含）中で
剥離させた。Ｃｏｕｌｔｅｒ セルカウンタで細胞をカウントした後、細胞を１，０００
ｒｐｍで遠心分離し、予め室温に温めておいたＩＢＭＸ含有刺激バッファ（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ Ｋｉｔ）に再び懸濁させて、細胞数１．６ｘ１０^６から２．８ｘ１０^６／ｍ
Ｌの濃度にした。１ウエルあたり約６０，０００から８０，０００個の細胞をこのアッセ
イでは使用した。試験化合物（ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ）を、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｂｉｏｍｅ
ｔ−２０００において０．１％ＢＳＡを含有するＰＢＳで希釈し、１００μＭから１ｐＭ
の範囲の１１の異なる濃度で試験した。反応物を１０分間、３７℃でインキュベートし、
［^１２５Ｉ］−ｃＡＭＰを含有する冷検出バッファ（ＮＥＮ ＳＭＰ００４、Ｐｅｒｋｉ
ｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）１００μ
Ｌを添加することにより反応を停止させた。生産されたｃＡＭＰの量（ｐｍｏｌ／ウエル
）は、製造業者のユーザーマニュアルに記載されているとおり、サンプルおよびｃＡＭＰ
標準について観測されたカウントを基に計算した。データは、Ｓ字関数式を用いるＧｒａ
ｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｐａｃｋａｇｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏ
ｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）での非線形回帰分析により解析し
た。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ ＷＨ．
，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２２，２３，３０９
９−１０８）を使用して、ＥＣ_５０値を計算した。

このアッセイでは、ＥＣ_５０値が低いほど、その試験化合物が、試験した受容体におい
て高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示化合物
は、典型的に、β_２アドレナリン作動性受容体について約３００ｎＭ未満のＥＣ_５０値を
有することが判明した。例えば、実施例１から４の化合物は、３０ｎＭ未満のＥＣ_５０値
を有することが判明した。

所望される場合、試験化合物に対する受容体サブタイプの選択性は、ＥＣ_５０（β_１）
／ＥＣ_５０（β_２）比またはＥＣ_５０（β_３）／ＥＣ_５０（β_２）比として計算すること
ができる。典型的に、本発明の化合物は、β_１またはβ_３アドレナリン作動性受容体と比
較して、より大きな機能活性をβ_２アドレナリン作動性受容体において示した。すなわち
ＥＣ_５０（β_１）またはＥＣ_５０（β_３）は、典型的にＥＣ_５０（β_２）より大きい。一
般に、β_１またはβ_３アドレナリン作動性受容体を超えるβ_２アドレナリン作動性受容体
に対する選択性を有する化合物が好ましく；とりわけ約５より大きい、特に約１０より大
きい選択性を有する化合物が好ましい。例として、実施例１から４の化合物は、１０より
大きいＥＣ_５０（β_１）／ＥＣ_５０（β_２）比を有した。

（アッセイ試験手順Ｄ）
（ムスカリン受容体サブタイプに対する拮抗作用の機能アッセイ）
（Ａ．ｃＡＭＰ蓄積の作動薬媒介抑制の阻害）
このアッセイでは、試験化合物の機能力価は、ｈＭ_２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細
胞におけるフォルスコリン媒介ｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン抑制を阻害する試験化合
物の能力を測定することにより決定する。ｃＡＭＰアッセイは、^１２５Ｉ−ｃＡＭＰでの
Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ Ａｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ａ
ｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ ＳＭＰ００４Ｂ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を製造業者のインストラクション
に従って使用するラジオイムノアッセイ形式で行う。細胞をｄＰＢＳで１回すすぎ、上記
の細胞培養および膜形成セクションにおいて説明したようにＴｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ溶
液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ）で浮かせた。剥離した細胞を５０
ｍＬ ｄＰＢＳ中で５分間、６５０ｘｇで遠心分離することにより２回洗浄する。その後
、細胞ペレットを１０ｍＬ ｄＰＢＳに再び懸濁させ、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｚ１ Ｄｕａｌ
Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒ
ｔｏｎ，ＣＡ）でカウントする。細胞を６５０ｘｇで５分間、再び遠心分離し、刺激バッ
ファに再び懸濁させて、細胞数１．６ｘ１０^６〜２．８ｘ１０^６／ｍＬの濃度にする。

試験化合物は、最初、希釈バッファ（１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（０．１％）を補足したｄ
ＰＢＳ）中４００μＭの濃度に溶解し、その後、希釈バッファで系列的希釈して、１００
μＭから０．１ｎＭの範囲の最終濃度にする。オキソトレモリンも同様に希釈する。

アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）活性のオキソトレモリン抑制を測定するために、２５μ
Ｌのフォルスコリン（ｄＰＢＳで希釈した最終濃度２５μＭ）、２５μＬ希釈オキソトレ
モリン、および５０μＬの細胞を作動薬アッセイウエルに添加する。オキソトレモリンよ
り抑制されるＡＣ活性を阻害する試験化合物の能力を測定するために、２５μＬのフォル
スコリンおよびオキソトレモリン（ｄＰＢＳで希釈した、それぞれ最終濃度２５μＭおよ
び５μＭ）、２５μＬの希釈試験化合物、および５０μＬの細胞を残りのアッセイウエル
に添加する。

反応物を１０分間、３７℃でインキュベートし、１００μＬの氷冷検出バッファの添加
により反応を停止させる。プレートを封止し、室温で一晩、インキュベートし、翌朝、Ｐ
ｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）でカウントする。生産されたｃＡＭ
Ｐの量（ｐｍｏｌ／ウエル）は、製造業者のユーザーマニュアルに記載されているとおり
、サンプルおよびｃＡＭＰ標準について観測されたカウントを基に計算する。データは、
非線形回帰、一部位競合方程式を用いるＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒ
ｅ ｐａｃｋａｇｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅ
ｇｏ、ＣＡ）での非線形回帰分析により解析する。Ｋ_Ｄおよび［Ｌ］として、それぞれ、
オキソトレモリン濃度−反応曲線のＥＣ_５０およびオキソトレモリンアッセイ濃度を使用
し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して、Ｋ_ｉを計算する。

このアッセイでは、Ｋ_ｉ値が低いほど、試験化合物が、試験した受容体において高い機
能活性を有することを示す。本発明の例示化合物は、ｈＭ_２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ
１細胞においてフォルスコリン媒介ｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン抑制の阻害について
、約３００ｎＭ未満のＫ_ｉ値を有することが期待される。

（Ｂ．作動薬媒介［^３５Ｓ］ＧＴＰγ結合の阻害）
第二の機能アッセイでは、試験化合物の機能力価を、ｈＭ_２受容体を発現するＣＨＯ−
Ｋ１細胞におけるオキソトレモリン刺激［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻害する化合物の能
力を測定することにより判定する。

使用時に冷凍膜を解凍し、その後、アッセイバッファで希釈して、１ウエルあたり蛋白
質５〜１０μｇの最終ターゲット組織濃度にした。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１００組
織破砕装置を使用して膜を簡単にホモジネートし、その後、アッセイプレートに添加した
。

作動薬オキソトレモリンによる［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の刺激についてのＥＣ_９０値
（９０％最大応答の有効濃度）を各実験において決定した。

オキソトレモリン刺激［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を抑制する試験化合物の能力を判定す
るために、次のものを９６ウエルプレートの各ウエルに添加した：［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ
（０．４ｎＭ）を含有する２５μＬのアッセイバッファ；２５μＬのオキソトレモリン（
ＥＣ_９０）およびＧＤＰ（３ｕＭ）；２５μＬの希釈試験化合物；ならびにｈＭ_２受容体
を発現する２５μＬのＣＨＯ細胞膜。その後、アッセイプレートを３７℃で６０分間イン
キュベートした。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ９６ウエルハーベスタを使用して、アッセイ
プレートを１％ＢＳＡ前処理ＧＦ／Ｂフィルタで濾過した。プレートを氷冷洗浄バッファ
で３秒間ｘ３回洗浄し、その後、空気乾燥または真空乾燥させた。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ
−２０シンチレーション液（５０μＬ）を各ウエルに添加し、各プレートを封止し、放射
活性をＴｏｐｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でカウントした。データは、非
線形回帰、一部位競合方程式を用いるＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ
ｐａｃｋａｇｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇ
ｏ、ＣＡ）での非線形回帰分析により解析した。Ｋ_Ｄおよび［Ｌ］、リガンド濃度、とし
て、それぞれ、試験化合物についての濃度−反応曲線のＩＣ_５０値およびオキソトレモリ
ン濃度を使用し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して、Ｋ_ｉを計算した。

このアッセイでは、Ｋ_ｉ値が低いほど、その試験化合物が、試験した受容体において高
い機能活性を有することを示す。本発明の例示化合物は、ｈＭ_２受容体を発現するＣＨＯ
−Ｋ１細胞においてオキソトレモリン刺激［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の阻害について、約
３００ｎＭ未満のＫ_ｉ値を有することが判明した。例えば、実施例１の化合物は、１０ｎ
Ｍ未満のＫ_ｉ値を有することが判明した。

（Ｃ．ＦＬＩＰＲアッセイによる作動薬媒介カルシウム放出の阻害）
Ｇ_ｑ蛋白質に結合しているムスカリン受容体サブタイプ（Ｍ_１、Ｍ_３およびＭ_５受容体
）は、作動薬が受容体に結合すると、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）経路を活性化する。結
果として、活性化ＰＬＣは、ホスファチルイノシトールジホスフェート（ＰＩＰ_２）をジ
アシルグリセロール（ＤＡＧ）およびホスファチジル−１，４，５−トリホスフェート（
ＩＰ_３）に加水分解し、その結果として細胞内貯蔵、すなわち小胞体および筋小胞体、か
らのカルシウム放出を生じさせる。ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，
Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）アッセイは、遊離カルシウムと結合したときに蛍光を発する
カルシウム感受性染料（Ｆｌｕｏ−４ＡＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇ
ｅｎｅ，ＯＲ）を使用することにより、細胞内カルシウムのこの増加を利用する。この蛍
光事象は、ヒトＭ_１およびＭ_３ならびにチンパンジーＭ_５受容体でクローン化した細胞の
単層からの蛍光の変化を検出するＦＬＩＰＲによって、現時間で測定される。拮抗薬の力
価は、細胞内カルシウムの作動薬媒介増加を抑制する拮抗薬の能力によって決定すること
ができる。

ＦＬＩＰＲカルシウム刺激アッセイのために、ｈＭ_１、ｈＭ_３およびｃＭ_５受容体を安
定して発現するＣＨＯ細胞を、アッセイを行う前の晩に９６ウエルＦＬＩＰＲプレートに
接種する。接種細胞をＦＬＩＰＲバッファ（カルシウムおよびマグネシウム不含のハンク
ス緩衝塩類溶液（ＨＢＳＳ）中、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２ｍＭ塩化カル
シウム、２．５ｍＭプロベネシド）でＣｅｌｌｗａｓｈ（ＭＴＸ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ
，Ｉｎｃ．）により２回洗浄して、増殖培地を除去し、５０μＬ／ウエルのＦＬＩＰＲバ
ッファを残す。その後、細胞を３７℃、二酸化炭素５％で４０分間、５０μＬ／ウエルの
４μＭ ＦＬＵＯ−４ＡＭ（２Ｘ溶液を作った）とともにインキュベートする。この染料
インキュベーション期間の後、細胞をＦＬＩＰＲバッファで２回洗浄し、最収量５０μＬ
／ウエルを残す。

拮抗薬の力価を決定するには、ＥＣ_９０濃度でのオキソトレモリン刺激に対する拮抗薬
の力価を後で測定することができるように、先ず、オキソトレモリンについての細胞内Ｃ
ａ^２＋放出の用量依存性刺激を判定する。最初に細胞を化合物希釈バッファとともに２０
分間インキュベートし、その後、作動薬を添加する（これは、ＦＬＩＰＲによって行う）
。オキソトレモリンについてのＥＣ_９０値は、式ＥＣ_Ｆ＝（（Ｆ／１００−Ｆ）＾１／Ｈ
）^＊ＥＣ_５０との関連で、下記のＦＬＩＰＲ測定およびデータ整理セクションにおいて詳
述する方法に従って生成する。ＥＣ_９０濃度のオキソトレモリンが拮抗薬阻害アッセイプ
レート内の各ウエルに添加されるように、刺激プレートにおいて３ ｘ ＥＣ_Ｆのオキソ
トレモリン濃度を調製する。

ＦＬＩＰＲに使用されるパラメータは、照射長０．４秒、レーザー強度０．５ワット、
励起波長４８８ｎｍ、および発光波長５５０ｎｍである。ベースラインは、作動薬の添加
前の１０秒間の蛍光の変化を測定することにより決定する。作動薬刺激後、ＦＬＩＰＲに
より、１．５分間、０．５から１秒ごとに蛍光の変化を継続的に測定して、最大蛍光変化
を捕捉する。

蛍光の変化は、各ウエルあたりの「最大蛍光」マイナス「ベースライン蛍光」として表
される。生データは、Ｓ字形用量−反応に関する内臓モデルを使用するＧｒａｐｈＰａｄ
Ｐｒｉｓｍ （ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ
、ＣＡ）での非線形回帰により、薬物濃度の対数に対して解析する。拮抗薬Ｋ_ｉ値は、Ｃ
ｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）に従ってＫ
_ＤとしてオキソトレモリンＥＣ_５０値、およびリガンド濃度にオキソトレモリンＥＣ_９０
を使用して、Ｐｒｉｓｍにより決定する。

このアッセイでは、Ｋ_ｉ値が低いほど、その試験化合物が、試験した受容体において高
い機能活性を有することを示す。本発明の例示化合物は、ｈＭ_１、ｈＭ_３およびｃＭ_５受
容体を安定して発現するＣＨＯ細胞における作動薬媒介カルシウム放出の阻害について約
３００ｎＭ未満のＫ_ｉ値を有すると予想される。

（アッセイ試験手順Ｅ）
（ヒトβ_２アドレナリン作動性受容体を内在発現する肺上皮細胞で全細胞ｃＡＰＭフラ
ッシュプレートアッセイ）
内在レベルのβ_２アドレナリン作動性受容体を発現する細胞系統において作動薬の力価
および有効度（固有活性）を判定するために、ヒト肺上皮細胞系統（ＢＥＡＳ−２Ｂ）を
使用した（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−９６０９、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）（Ｊａｎｕａｒｙ Ｂ，ｅｔ ａｌ
．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９８，１
２３，４，７０１−１１）。細胞は、無血清完全培地（エピネフリンおよびレチノイン酸
を含有するＬＨＣ−９ ＭＥＤＩＵＭ、ｃａｔ＃１８１−５００、Ｂｉｏｓｃｕｒｃｅ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）において集密度７５〜９０％
まで増殖させた。アッセイの前日、培地をＬＨＣ−８（エピネフリンおよびレチノイン酸
を不含、ｃａｔ＃１４１−５００、Ｂｉｏｓｃｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、
Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）に切り替えた。ｃＡＭＰアッセイは、［^１２５Ｉ］−ｃＡＭ
ＰでのＦｌａｓｈｐｌａｔｅ Ａｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏ
ｎ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉ
ｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を製造業者のインストラクシ
ョンに従って使用するラジオイムノアッセイ形式で行った。アッセイ当日、細胞をＰＢＳ
ですすぎ、ＰＢＳ中の５ｍＭ ＥＤＴＡでかき落とすことにより浮かせ、カウントした。
細胞を１，０００ｒｐｍでの遠心分離によりペレットにし、予め３７℃に温めておいた刺
激バッファに細胞数６００，０００／ｍＬの最終濃度で再び懸濁させた。このアッセイで
は、細胞は、細胞数１００，０００から１２０，０００／ウエルの最終濃度で使用した。
試験化合物は、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｂｉｏｍｅｋ−２０００においてアッセイバッファ（７
５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ２５℃でｐＨ７．４、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ
ＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ）で系列希釈した。このアッセイでは１０μＭから１０ｐＭの
範囲の１１の異なる濃度で試験化合物を試験した。反応物を１０分間、３７℃でインキュ
ベートし、１００μＬの氷冷検出バッファの添加により反応を停止させた。プレートを封
止し、４℃で一晩インキュベートし、翌朝、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ シンチレーションカウン
タ（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、 ＣＴ）でカウ
ントした。反応物１ｍＬあたりの生産ｃＡＭＰ量は、製造業者のユーザーズマニュアルに
記載されているとおり、サンプルおよびｃＡＭＰ標準について観測されたカウントを基に
計算した。データは、Ｓ字形用量−反応に関する４変数モデルを用いるＧｒａｐｈＰａｄ
Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｐａｃｋａｇｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒ
ｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）での非線形回帰分析により解析した。

このアッセイでは、ＥＣ_５０値が低いほど、その試験化合物が、試験した受容体におい
て高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示化合物
は、典型的に、β_２アドレナリン作動性受容体について約３００ｎＭ未満のＥＣ_５０値を
有することが判明した。例えば、実施例１から３の化合物は、１０ｎＭ未満から２００ｎ
Ｍ未満の範囲のＥＣ_５０値を有することが判明した。

（アッセイ試験手順Ｆ）
（アセチルコリン誘発またはヒスタミン誘発気管支収縮のモルモットモデルにおける気
管支保護時間）
これらのインビボアッセイを使用して、ムスカリン受容体拮抗薬活性とβ_２アドレナリ
ン作動性受容体作動薬活性の両方を示す試験化合物の気管支保護効果を評価する。アセチ
ルコリン誘発気管支収縮モデルにおいてムスカリン受容体拮抗薬を単離するために、動物
たちには、アセチルコリンを投与する前に、プロパノロール、β受容体活性を遮断する化
合物、を投与する。ヒスタミン誘発気管支収縮モデルにおける気管支保護時間は、β_２ア
ドレナリン作動性受容体作動薬活性を反映する。

２５０ｇと３５０ｇの間の体重の雄モルモット（Ｄｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ（Ｈｓ
ｄＰｏｃ：ＤＨ）Ｈａｒｌａｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）６匹のグループをケージカード
により個別に識別する。この試験を通して、動物たちは、餌および水に自由に入手できる
。

試験化合物は、全身暴露投薬チャンバ（Ｒ＆Ｓ Ｍｏｌｄｓ、Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ、
ＣＡ）内で１０分にわたって吸入により投与する。投薬チャンバは、エーロゾルが中央マ
ニホールドから６個の個別チャンバに同時に送達されるように配置する。モルモットを試
験化合物のエーロゾルまたはビヒクル（ＷＦＩ）に暴露する。これらのエーロゾルは、圧
力２２ｐｓｉのガス（ＣＯ_２＝５％、Ｏ_２＝２１％およびＮ_２＝７４％）の混合物によっ
て押し流されるＬＣ Ｓｔａｒ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ ２２Ｆ５１
、ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉ
ａｎ、ＶＡ）を使用して水溶液から発生させる。この動作圧力でネブライザーを通るガス
流は、約３Ｌ／分である。発生エーロゾルは、正圧によりチャンバに吹き込ませる。エー
ロゾル化した溶液の送達中は、希釈空気を使用しない。１０分の噴霧の間に約１．８ｍＬ
の溶液が噴霧される。この値は、充填ネブライザの噴霧前重量と噴霧後重量の比較による
重量測定によって測定する。

吸入により投与される試験化合物の気管支保護効果は、投薬の１．５、２４、４８およ
び７２時間後に全身体積変動記録法を用いて評価する。

肺評価開始の４５分前、各モルモットを、ケラミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラ
ジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射
で麻酔する。手術部位の毛をそり、７０％アルコールで清浄にした後、２〜３ｃｍの頚部
腹側正中切開を施す。その後、頚静脈を単離し、食塩水充填ポリエチレンカテーテル（Ｐ
Ｅ−５０、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）を挿入して、食塩
水中のアセチルコリン（Ａｃｈ）またはヒスタミンの静脈内注入を可能ならしめる。その
後、気管を切開して開放し、１４Ｇテフロン（登録商標）管（＃ＮＥ−０１４、Ｓｍａｌ
ｌ Ｐａｒｔｓ、Ｍｉａｍｉ ｌａｋｅｓ、ＦＬ）を挿入する。必要な場合には、上述の
麻酔薬混合物の追加の筋肉内注射により麻酔を維持する。麻酔の深さをモニターし、動物
が足のピンチングに反応する場合、または呼吸率が呼吸数１００／分より大きい場合には
それを調整する。

カニューレ挿入が完了したら、動物を体積変動記録器（＃ＰＬＹ３１１４、Ｂｕｘｃｏ
Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｈａｒｏｎ、ＣＴ）に配置し、食道圧カニュー
レ（ＰＥ−１６０、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）を挿入し
て、肺駆動圧（圧力）を測定する。テフロン（登録商標）製気管内チューブをその体積変
動記録器の開口部に取り付けて、モルモットがチャンバの外部から室内気を呼吸できるよ
うにする。その後、そのチャンバを封止する。加温ランプを使用して、体温を維持し、１
０ｍＬキャリブレーションシリンジ（＃５５２０ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｈａｎｓ Ｒｕｄｏｌ
ｐｈ、Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ、ＭＯ）を使用して４ｍＬの空気で３回、モルモットの肺
を膨らませて、下気道が虚脱しないように、およびその動物が呼吸亢進にならないように
する。

ベースライン値が、コンプライアンスのために０．３〜０．９ｍＬ／ｃｍ Ｈ_２Ｏの範
囲内に、および抵抗のために１秒あたり０．１〜０．１９９ｃｍ Ｈ_２Ｏ／ｍＬの範囲内
にあると判定されたら、肺の評価を開始する。Ｂｕｘｃｏ肺測定コンピュータプログラム
により肺の値を収集および導出することができた。

このプログラムの開始により、実験プロトコルおよびデータ収集が始まった。各呼吸に
伴い体積変動記録器内で発生する経時的な体積の変化をＢｕｘｃｏ圧力変換器により測定
する。経時的にこのシグナルを積算することにより、流量の測定値を呼吸ごとに計算する
。Ｓｅｎｓｙｍ圧変換器（＃ＴＲＤ４１００）を使用して収集される、このシグナル変化
と肺駆動圧変化をＢｕｘｃｏ（ＭＡＸ ２２７０）前置増幅器によってデータ収集インタ
ーフェース（＃ＳＦＴ３４００および＃ＳＦＴ３８１３）に接続する。他のすべての肺パ
ラメータは、これら２つの入力から導出される。

ベースライン値を５回収集し、その後、モルモットをＡｃｈまたはヒスタミンで攻撃す
る。ムスカリン受容体拮抗薬の効果を評価する際には、プロパノロール（５ｍｇ／Ｋｇ、
静脈内）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を、Ａｃｈでの攻撃
の１５分前に投与する。Ａｃｈ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ
）（０．１ｍｇ／ｍＬ）をシリンジポンプ（ｓｐ２１０ｉｗ、Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓ
ｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から、以下の用
量およびその実験の開始からの所定の時点で、１分間、静脈内注入する：５分の時点で１
．９μｇ／分、１０分の時点で３．８μｇ／分、１５分の時点で７．５μｇ／分、２０分
の時点で１５．０μｇ／分、２５分の時点で３０μｇ／分および３０分の時点で６０μｇ
／分。あるいは、試験化合物の気管支保護を、β遮断化合物で前処置をしていないアセチ
ルコリン攻撃モデルで評価する。

試験化合物のβ_２アドレナリン作動性受容体作動薬の効果を評価する際には、ヒスタミ
ン（２５μｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）をシリ
ンジポンプから、以下の用量およびその実験の開始からの所定の時点で、１分間、静脈内
注入する：５分の時点で０．５μｇ／分、１０分の時点で０．９μｇ／分、１５分の時点
で１．９μｇ／分、２０分の時点で３．８μｇ／分、２５分の時点で７．５μｇ／分およ
び３０分の時点で１５μｇ／分。抵抗またはコンプライアンスが、各Ａｃｈまたはヒスタ
ミン投薬後３分の時点でベースライン値に戻らない場合、１０ｍＬキャリブレーションシ
リンジからの４ｍＬの空気でモルモットの肺を３回ふくらませる。記録した肺パラメータ
には、呼吸頻度（呼吸数／分）、コンプライアンス（ｍＬ／ｃｍ Ｈ_２Ｏ）および肺抵抗
（ｃｍ Ｈ_２Ｏ／ｍＬ 毎秒）が挙げられる。肺機能測定が、このプロトコルの３５分の
時点で完了したら、モルモットをその体積変動記録器からはずし、二酸化炭素による窒息
によって安楽死させる。

データは、２つの方法のうちの１つで評価する：
（ａ）肺抵抗（Ｒ_Ｌ、ｃｍ Ｈ_２Ｏ／ｍＬ 毎秒）を、「圧の変化」対「流量の変化」
の比から計算する。ＡＣｈ（６０μｇ／分、ＩＨ）に対するＲ_Ｌ反応を、ビヒクルグルー
プおよび試験化合物グループについてコンピュータ計算する。各前処置時点でのビヒクル
処置動物における平均Ａｃｈ反応を計算し、使用して、対応する前処理時間における各試
験化合物用量でのＡＣｈ反応の阻害％をコンピュータ計算する。「Ｒ_Ｌ」についての阻害
用量−反応曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．００、Ｗｉｎｄｏｗ
ｓ（登録商標）用（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）
を使用して４変数ロジスティック方程式にあてはめて、気管支保護ＩＤ_５０（ＡＣｈ（６
０μｇ／分）気管支収縮薬反応を５０％阻害するために必要な用量）を概算する。使用し
た方程式は、次のとおりである：

この式中のＸは、用量の対数であり、Ｙは、反応（Ｒ_ＬのＡＣｈ誘発増加に対する阻害％
）である。Ｙは、Ｍｉｎで始まり、Ｓ字形で漸近的にＭａｘに到達する。

（ｂ）一定範囲のＡｃｈまたはヒスタミン攻撃に対しての流量および圧から導出される
肺抵抗値を使用し、次の方程式（ＰＣ_２０値を計算するために用いられる方程式（Ａｍ．
Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃ，２０００参照）から導出したもの）を使用して、量ＰＤ_２（
ベースライン肺抵抗を倍増させるために必要なＡｃｈまたはヒスタミンの量と定義する）
を計算する：

（式中、
Ｃ_１ ＝ Ｃ_２の前のＡｃｈまたはヒスタミンの濃度
Ｃ_２ ＝ 肺抵抗（Ｒ_Ｌ）を少なくとも２倍増大させるＡｃｈまたはヒスタミンの濃度
Ｒ_０ ＝ ベースラインＲ_Ｌ値
Ｒ_１ ＝ Ｃ_１後のＲ_Ｌ値
Ｒ_２ ＝ Ｃ_２後のＲ_Ｌ値）。

データの統計解析は、両側−スチューデントｔ−検定を用いて行う。Ｐ値＜０．０５を
有意とみなす。

本発明の例示化合物は、ＭＣｈ誘発気管支収縮およびＨｉｓ誘発気管支収縮に対して用
量依存性気管支保護効果をもたらすと予想される。一般に、このアッセイにおいてＡｃｈ
誘発気管支収縮については約３００μｇ／ｍＬ未満およびＨｉｓ誘発気管支収縮について
は約３００μｇ／ｍＬ未満の力価（投薬後１．５時間の時点でのＩＤ_５０）を有する試験
化合物が、一般に好ましい。加えて、このアッセイにおいて少なくとも約２４時間の気管
支保護活性の持続時間（ＰＤ Ｔ_１／２）を有する試験化合物が、一般に好ましい。

（アッセイ試験手順Ｇ）
（モルモットにおける換気変化を測定するためのアイントホーフェンモデル）
試験化合物の気管支拡張薬活性を、麻酔したモルモットモデル（アイントホーフェンモ
デル）において評価する。これは、気道抵抗の代用測定として換気圧を用いる。例えば、
Ｅｉｎｔｈｏｖｅｎ（１８９２）Ｐｆｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．５１：３６７−４４５；お
よびＭｏｈａｍｍｅｄ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｐｕｌｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈ
ｅｒ．１３（６）：２８７−９２参照。このモデルにおいて、メタコリン（ＭＣｈ）およ
びヒスタミン（Ｈｉｓ）誘発気管支収縮に対する保護効果を判定することにより、ムスカ
リン受容体拮抗薬活性およびβ_２受容体作動薬活性を評価する。

このアッセイは、３００ｇと４００ｇの間の体重のＤｕｎｃａｍ−Ｈａｒｔｌｅｙモル
モット（Ｈａｒｌａｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を使用して行う。

５ｍＬの投薬溶液を使用する全身暴露投薬チャンバ（Ｒ＋Ｓ Ｍｏｌｄｓ、Ｓａｎ Ｃ
ａｒｌｏｓ、ＣＡ）内での１０分間にわたる吸入（ＩＨ）により、試験化合物またはビヒ
クル（すなわち、滅菌水）を投薬する。圧力２２ｐｓｉのガス（５％ＣＯ_２；２１％Ｏ_２
；および７４％Ｎ_２）の混合物によって押し流されるＬＣ Ｓｔａｒ Ｎｅｂｕｌｉｚｅ
ｒ Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ ２２Ｆ５１、ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐ
ｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ、ＶＡ）から発生するエーロゾルに、動物を暴
露する。吸入投薬後、様々な時点で肺機能を評価する。

肺機能評価開始の４５分前に、ケタミン（１３．７ｍｇ／ｋｇ）／キシラジン（３．５
ｍｇ／ｋｇ）／アセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）の混合物の筋肉内（ＩＭ）注射で
モルモットを麻酔する。この混合物の補足量（最初の投与の５０％）を必要に応じて投与
する。、頚静脈および頚動脈を単離し、食塩水充填ポリエチレンカテーテル（それぞれ、
ｍｉｃｒｏｒｅｎａｔｈａｎｅおよびＰＥ−５０、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、
Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）を挿入する。頚動脈を圧変換器に接続して、血圧の測定を可能なら
しめ、頚静脈カニューレは、ＭＣｈまたはＨｉｓ、いずれかのＩＶ注入のために使用する
。その後、気管を切開して開放し、１４Ｇニードル（＃ＮＥ−０１４、Ｓｍａｌｌ Ｐａ
ｒｔｓ、Ｍｉａｍｉ Ｌａｋｅｓ、ＦＬ）を挿入する。カニューレ挿入が完了したら、体
重１００ｇにつき１ｍＬの拍出量、しかし２．５ｍＬを超えない量、および１分につき拍
動数１００の速度に設定した人工呼吸器（Ｍｏｄｅｌ ６８３、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐ
ａｒａｔｕｓ Ｉｎｃ．、ＭＡ）を使用してモルモットに換気を施す。気道カニューレに
おいて、Ｂｉｏｐａｃ（ＴＳＤ １３７Ｃ）前置増幅器に連結しているＢｉｏｐａｃ変換
器を使用して、換気圧（ＶＰ）を測定する。体温は、温熱パッドを使用して３７℃に維持
する。データ収集開始前に、ペントバルビタール（２５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ＩＰ）注
射して、自発呼吸を抑制し、安定なベースラインを得る。ＶＰの変化をＢｉｏｐａｃ Ｗ
ｉｎｄｏｗｓ（登録商標） データ収集インターフェースで記録する。少なくとも５分間
、ベースライン値を収集し、その後、気管支収縮薬（ＭＣｈまたはＨｉｓ）の２倍増分用
量で非漸増的にモルモットをＩＶ攻撃する。ＭＣｈを気管支収縮薬として使用する場合、
動物達をプロパノロール（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）で前処置して、試験化合物の抗ムスカリ
ン様作用を孤立させる。Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｓ
ｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡ）を使用して、ＶＰの変化を記録す
る。試験完了後、動物は、安楽死させる。

水のｃｍでＶＰの変化を測定する。ＶＰの変化（ｃｍ Ｈ_２Ｏ）＝ピーク圧（気管支収
縮薬攻撃後）−ピークベースライン圧。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．
００、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ
Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、ＭＣｈまたはＨｉｓに対する用量−反応曲線を４変数ロ
ジスティック方程式にあてはめる。使用する方程式は、次のとおりである：

この式中のＸは、用量の対数であり、Ｙは、反応である。Ｙは、Ｍｉｎで始まり、Ｓ字形
で漸近的にＭａｘに到達する。

ＭＣｈまたはＨｉｓの最大下用量に対する気管支収縮薬反応の阻害率は、試験化合物の
各用量で、次の方程式を使用して計算する： 反応の阻害％＝１００−（（ピーク圧（気
管支収縮薬攻撃後、処置）−ピークベースライン圧（処置）^＊１００％／（ピーク圧（気
管支収縮薬攻撃後、水）−ピークベースライン圧（水））。ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェ
アからの４変数ロジスティック方程式を使用して、阻害曲線をあてはめる。適する場合に
は必ず、ＩＤ_５０（気管支収縮薬反応の５０％阻害を生じさせるために必要な用量）およ
びＥｍａｘ（最大阻害）も概算する。

試験化合物吸入後、異なる時点での気管支保護の大きさを使用して、薬力学的半減期（
ＰＤ Ｔ_１／２）を概算する。ＰＤ Ｔ_１／２は、一相指数減衰方程式（ＧｒａｐｈＰａ
ｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン４．００）： Ｙ＝Ｓｐａｎ^＊ｅｘｐ（−Ｋ^＊Ｘ）＋Ｐｌａ
ｔｅａｕ を用いた非線形回帰をあてはめて決定する。Ｓｐａｎ＋Ｐｌａｔｅａｕで始ま
り、減衰して速度定数ＫでＰｌａｔｅａｕになる。ＰＤ Ｔ_１／２＝０．６９／Ｋ。Ｐｌ
ａｔｅａｕを０にする。

本発明の例示化合物は、ＭＣｈ誘発気管支収縮およびＨｉｓ誘発気管支収縮に対する用
量依存性気管支保護効果をもたらすと予想される。一般に、このアッセイにおいて投薬後
１．５時間の時点で、ＭＣｈ誘発気管支収縮について約３００μｇ／ｍＬ未満のＩＤ_５０
およびＨｉｓ誘発気管支収縮について約３００μｇ／ｍＬ未満のＩＤ_５０を有する試験化
合物が、好ましい。加えて、このアッセイにおいて少なくとも約２４時間の気管支保護活
性の持続時間（ＰＤ Ｔ_１／２）を有する試験化合物が好ましい。

（アッセイ試験手順Ｈ）
（吸入モルモット唾液分泌アッセイ）
体重２００〜３５０ｇのモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔ
ｏｎ、ＭＡ）を、到着後、少なくとも３日間、施設内モルモットコロニーに順化させる。
試験化合物またはビヒクルを、パイ形投薬チャンバ（Ｒ＋Ｓ Ｍｏｌｄｓ、Ｓａｎ Ｃａ
ｒｌｏｓ、ＣＡ）内で１０分間にわたって吸入（ＩＨ）により投薬する。試験溶液を滅菌
水に溶解し、５．０ｍＬの投薬溶液を充填したネブライザを使用して配給する。３０分間
、この吸入チャンバ内にモルモットを拘束する。この時間中、モルモットは、約１１０平
方ｃｍの面積に拘束される。この空間は、動物たちが自由に回転し、自身で位置を変え、
毛づくろいできるには充分である。２０分の順化後、２２ｐｓｉの圧力で押し流される、
ＬＣ Ｓｔａｒ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ ２２Ｆ５１、ＰＡＲＩ Ｒ
ｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ、ＶＡ）か
ら発生するエーロゾルに暴露する。噴霧療法が完了したら、モルモットを処置後１．５、
６、１２、２４、４８および７２時間の時点で評価する。

検査の１時間前にケタミン ４３．７５ｍｇ／ｋｇ、キシラジン ３．５ｍｇ／ｋｇお
よびアセプロマジン １．０５ｍｇ／ｋｇの混合物の筋肉内（ＩＭ）注射で、モルモット
を麻酔する。動物たちを、２０度の傾斜の温熱（３７℃）ブランケットの上に、腹側を上
にし、頭部を斜面の下に向けて配置する。４層２ｘ２インチのガーゼパッド（Ｎｕ−Ｇａ
ｕｚｅ Ｇｅｎｅｒａｌ−ｕｓｅ ｓｐｏｎｇｅｓ、Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎ
ｓｏｎ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＴＸ）をモルモットの口に挿入する。５分後、ムスカリン
受容体作動薬ピロカルピン（３．０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）を投与し、ガーゼパッドを直
ちに引き抜き、計量済みの新しいガーゼパッドに換える。唾液を１０分間収集し、その時
点でそのガーゼパッドを計量し、重量差を記録して、蓄積唾液量（単位：ｍｇ）を判定す
る。ビヒクルおよび各用量の試験化合物を施した動物たちについて、収集した唾液の平均
量を計算する。ビヒクルグループの平均を１００％唾液分泌と考える。得られた平均値（
ｎ＝３またはそれ以上）を使用して結果を計算する。二元配置ＡＮＯＶＡを使用して各時
点での各用量について信頼区間（９５％）を計算する。このモデルは、Ｒｅｃｈｔｅｒ，
“Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｄｒｕｇ ｅｆｆｅ
ｃｔｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ａｇａｉｎｓｔ ｐｉｌｏｃａ
ｒｐｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｓａｌｉｖａｔｉｏｎ”Ａｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔ
ｏｘｉｃｏｌ，１９９６，２４，２４３−２５４に記載されている手順の修正バージョン
である。

各処置前時点でのビヒクル処置動物における唾液の平均重量を計算し、使用して、対応
する処置前時間における各用量での唾液分泌の抑制％をコンピュータ計算する。Ｇｒａｐ
ｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．００、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用（Ｇｒａｐ
ｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して４変数ロジスティ
ック方程式に抑制用量−反応データをあてはめて、唾液分泌抑制ＩＤ_５０（ピロカルピン
誘発唾液分泌を５０％抑制するために必要な用量）を概算する。使用する方程式は、次の
とおりである：

この式中のＸは、用量の対数であり、Ｙは、反応（唾液分泌の抑制％）である。Ｙは、Ｍ
ｉｎで始まり、Ｓ字形で漸近的にＭａｘに到達する。

「唾液分泌抑制ＩＤ_５０」対「気管支保護ＩＤ_５０」の比を使用して、試験化合物の見
掛けの肺選択性指数をコンピュータ計算する。一般に、約５より大きい見掛けの肺選択性
指数を有する化合物が好ましい。

（アッセイ試験手順Ｉ）
（クローン化ヒトドーパミンＤ２_Ｓ受容体における放射リガンド競合結合アッセイ）
このアッセイでは、トランスフェクトしたＣＨＯ細胞におけるヒトドーパミンＤ２_Ｓ受
容体に対する試験化合物の結合親和性を、放射リガンド結合アッセイ（Ｇｒａｄｙ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：９７６２（１９８９
））を使用して判定する。

５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ
、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２および１ｍＭ ＥＤＴＡを含有するバッファが不在または存在する
状態で、細胞膜ホモジネート（５〜１０μｇ 蛋白質）を０．３ｎＭ ［^３Ｈ］スピペロ
ンとともに６０分間、２２℃でインキュベートした。試験化合物は、１００ｎＭの試験濃
度で使用した。非特異的結合は、１０μＭの（＋）−ブタクラモールの存在下で判定した
。

インキュベーション後、サンプルを、０．３％ポリエチレンイミンに予浸したガラス繊
維フィルタ（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）により真空下で迅速に濾過し、９６サンプルセ
ルハーベスタ（Ｕｎｉｆｉｌｉｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して氷冷５０ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ−ＨＣｌで数回すすいだ。フィルタを乾燥させ、その後、シンチレーションカクテル
（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーションカウンタ（
Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）で放射活性をカウントした。

結果は、対照放射リガンド特異的結合の阻害率として表した。このアッセイにおいて試
験した本発明の例示化合物は、１００ｎＭの濃度で、約７５％より大きい阻害率をはじめ
とする約３０％より大きい阻害率を有することが判明した。例えば、実施例１の化合物は
、約７５％より大きい阻害率を有し、実施例２の化合物は、約３０％より大きい阻害率を
有した。

特定の側面またはその実施形態を参照しながら本発明を説明してきたが、本発明の真の
精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を施すことができる、または等価物を
代用することができることは、通常の当業者には理解されるであろう。加えて、あてはま
る特許法および法規により許される程度に、本明細書に引用されているすべての出版物、
特許および特許出願は、各文献が参照として本明細書に個々に組み込まれているかのごと
き程度に、それら全文、参照として本明細書に組み込まれている。

Claims (1)

1. 明細書に記載の発明。