JP2006517978A5 - - Google Patents
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(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、肺障害を治療するのに有用な新規ビフェニル誘導体に関する。本発明はまた、このようなビフェニル誘導体を含有する薬学的組成物、このようなビフェニル誘導体を調製するための方法および中間体およびこのようなビフェニル誘導体を使用して肺障害を治療する方法に関する。
(発明の分野)
本発明は、肺障害を治療するのに有用な新規ビフェニル誘導体に関する。本発明はまた、このようなビフェニル誘導体を含有する薬学的組成物、このようなビフェニル誘導体を調製するための方法および中間体およびこのようなビフェニル誘導体を使用して肺障害を治療する方法に関する。
(当該分野の状況)
肺障害(例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD))は、通例、気管支拡張薬で治療される。広く使用されている気管支拡張薬の1種は、β2アドレナリン作動性レセプター(アドレノセプター)アゴニスト(例えば、アルブテロール、フォルモテロールおよびサルメテロール)からなる。これらの化合物は、一般に、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト(抗コリン作用性化合物(例えば、イプラトロピウムおよびチオトロピウム))からなる。これらの化合物はまた、典型的には、吸入により投与される。
肺障害(例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD))は、通例、気管支拡張薬で治療される。広く使用されている気管支拡張薬の1種は、β2アドレナリン作動性レセプター(アドレノセプター)アゴニスト(例えば、アルブテロール、フォルモテロールおよびサルメテロール)からなる。これらの化合物は、一般に、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト(抗コリン作用性化合物(例えば、イプラトロピウムおよびチオトロピウム))からなる。これらの化合物はまた、典型的には、吸入により投与される。
β2アドレナリン作動性レセプターアゴニストおよびムスカリン性レセプターアンタゴニストの両方を含有する薬学的組成物はまた、肺障害を治療する際に使用することが当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第6,433,027号は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト(例えば、臭化チオトロピウム)およびβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト(例えば、フマル酸フォルモテロール)を含有する薬学的組成物を開示している。
β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性またはムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性のいずれかを有する化合物は、公知であるものの、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物は、以前には開示されていない。β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物は、このような二官能性化合物が単一分子の薬物動態を有しつつ2つの別個の作用様式によって気管支拡張を生じるので、非常に望ましい。
(発明の要旨)
本発明は、肺障害を治療するのに有用な新規ビフェニル誘導体を提供し、本発明の化合物は、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有することが発見されている。
本発明は、肺障害を治療するのに有用な新規ビフェニル誘導体を提供し、本発明の化合物は、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有することが発見されている。
従って、その組成物局面の1つでは、本発明は、式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する:
aは、0、または1〜3の整数である;
各R1は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)2R1eおよび−NR1fR1gから選択される;
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、別個に、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルである;
bは、0、または1〜3の整数である;
各R2は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2R2eおよび−NR2fR2gから選択される;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、別個に、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルである;
Wは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して3位または4位に結合され、そしてOまたはNWaを表わす;
Waは、水素または(1〜4C)アルキルである;
cは、0、または1〜4の整数である;
各R3は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR3a、−C(O)OR3b、−SR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3eおよび−NR3fR3gから選択される;または2個のR3基は、結合して、(1〜3C)アルキレン、(2〜3C)アルケニレンまたはオキシラン−2,3−ジイルを形成する;
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;
R4は、次式の二価基である:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは、別個に、0および1から選択される;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ別個に、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから選択される;
A1およびA2は、それぞれ別個に、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−、−N(Qj)C(O)O−および−N(Qk)から選択される;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ別個に、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員〜6員アザシクロアルキレン基を形成する;
A3およびA4は、それぞれ別個に、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;
但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、4〜16の範囲である;
R5は、水素または(1〜4C)アルキルを表わす;
R6は、−NR6aCR6b(O)または−CR6cR6dOR6eであり、そしてR7は、水素である;またはR6およびR7は、一緒になって、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR7o−C(O)−NR7p−を形成する;
R6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;そして
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである。
その組成物局面の他のものでは、本発明は、式IIの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する:
Wは、OまたはNHを表わす。
その組成物局面のさらに他のものでは、本発明は、式IIIの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する:
Wは、OまたはNHを表わす。
その組成物局面のさらに他のものでは、本発明は、式IVの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する:
Wは、OまたはNHを表わす。
その組成物局面の他のものでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量とを含有する薬学的組成物に関する。このような薬学的組成物は、必要に応じて、他の治療薬を含有し得る。従って、1実施態様では、本発明は、このような薬学的組成物に関し、ここで、該組成物は、さらに、治療有効量の抗炎症薬(例えば、コルチコステロイド)を含有する。
本発明の化合物は、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する。従って、式Iの化合物は、肺障害(例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患)を治療するのに有用である。
従って、その方法局面の1つでは、本発明は、肺障害を治療する方法に関し、該方法は、治療を必要としている患者に、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。
さらに、その方法局面の他のものでは、本発明は、患者における気管支拡張を与える方法に関し、該方法は、気管支拡張を必要としている患者に、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療する方法に関し、該方法は、治療を必要としている患者に、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明の化合物は、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有するので、このような化合物はまた、研究手段として有用である。従って、その方法局面のさらに他のものでは、本発明は、生体システムまたはサンプルを研究するためまたはβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する新規化学化合物を発見するための研究手段として、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を使用する方法に関する。
本発明はまた、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を調製するための方法および新規中間体に関する。
従って、その方法局面の他のものでは、本発明は、式Iの化合物を調製する方法に関し、該方法は、以下の工程を包含する:
(a)式1の化合物またはそれらの塩と式2の化合物とを反応させる工程;
(b)式3の化合物またはそれらの塩と式4の化合物とを反応させる工程;
(c)式5の化合物またはそれらの塩と式6の化合物とを反応させる工程;
(d)R5が水素原子を表わす式Iの化合物について、還元剤の存在下にて、式3の化合物と式7の化合物またはそれらの水和物とを反応させる工程;
(e)還元剤の存在下にて、式1の化合物と式8の化合物またはそれらの水和物とを反応させる工程:
(f)式9の化合物と式10の化合物とを反応させる工程;
(g)還元剤の存在下にて、式11の化合物またはそれらの水和物と式10の化合物とを反応させる工程;
次いで、任意の保護基を除去して、式Iの化合物を形成する工程;ここで、式1〜11の化合物は、本明細書中で定義したとおりである。
(a)式1の化合物またはそれらの塩と式2の化合物とを反応させる工程;
(b)式3の化合物またはそれらの塩と式4の化合物とを反応させる工程;
(c)式5の化合物またはそれらの塩と式6の化合物とを反応させる工程;
(d)R5が水素原子を表わす式Iの化合物について、還元剤の存在下にて、式3の化合物と式7の化合物またはそれらの水和物とを反応させる工程;
(e)還元剤の存在下にて、式1の化合物と式8の化合物またはそれらの水和物とを反応させる工程:
(f)式9の化合物と式10の化合物とを反応させる工程;
(g)還元剤の存在下にて、式11の化合物またはそれらの水和物と式10の化合物とを反応させる工程;
次いで、任意の保護基を除去して、式Iの化合物を形成する工程;ここで、式1〜11の化合物は、本明細書中で定義したとおりである。
1実施態様では、上記方法は、さらに、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する。他の実施態様では、本発明は、本明細書中で記述した他の方法に関し、また、本明細書中で記述した方法のいずれかにより調製された生成物に関する。
本発明はまた、治療に使用するか医薬として使用するための式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。
さらに、本発明は、医薬(特に、肺障害を治療する医薬)を製造するための式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の使用に関する。
(発明の詳細な説明)
その組成物局面の1つでは、本発明は、式Iの新規ビフェニル誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。これらの化合物は、1個またはそれ以上のキラル中心を含み、従って、本発明は、特に明記しない限り、ラセミ混合物;純粋な立体異性体(すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー);立体異性体に富んだ混合物などを含む。本明細書中で特定の立体異性体が示されるか命名されているとき、特に明記しない限り、当業者は、本発明の組成物中にて少量の他の立体異性体が存在し得ることを理解するが、但し、この組成物の全体としての有用性は、このような他の異性体の存在によってなくなるものではない。
その組成物局面の1つでは、本発明は、式Iの新規ビフェニル誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。これらの化合物は、1個またはそれ以上のキラル中心を含み、従って、本発明は、特に明記しない限り、ラセミ混合物;純粋な立体異性体(すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー);立体異性体に富んだ混合物などを含む。本明細書中で特定の立体異性体が示されるか命名されているとき、特に明記しない限り、当業者は、本発明の組成物中にて少量の他の立体異性体が存在し得ることを理解するが、但し、この組成物の全体としての有用性は、このような他の異性体の存在によってなくなるものではない。
特に、式Iの化合物は、以下の式において、記号*で示された炭素原子にて、キラル中心を含む:
式Iの化合物はまた、数個の塩基性基(例えば、アミノ基)を含有し、従って、式Iの化合物は、遊離塩基または種々の塩形状で存在できる。このような塩の全ての形状は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の範囲内には、式Iの化合物の溶媒和物またはそれらの薬学的に受容可能な塩も含まれる。
さらに、式Iの化合物の全てのシス−トランスまたはE/Z異性体(幾何異性体)、互変異性形状およびトポ異性体形状は、特に明記しない限り、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物およびそれらの中間体を命名するのに本明細書中で使用される命名法は、一般に、市販のAutoNomソフトウェア(MDL,San Leandro,California)を使用して導かれる。典型的には、WがOである式Iの化合物は、ビフェニル−2−イルカルバミン酸のエステルとして命名されている;WがNWaである式Iの化合物は、尿素誘導体として命名されている。
(代表的な実施態様)
以下の置換基および値は、本発明の種々の局面および実施態様の代表的な例を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、このような局面および実施態様をさらに規定し説明することを目的とし、他の実施態様の除外も本発明の範囲の限定も意図しない。このことに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り、決して、他の値または置換基を本発明から除外するつもりはない。
以下の置換基および値は、本発明の種々の局面および実施態様の代表的な例を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、このような局面および実施態様をさらに規定し説明することを目的とし、他の実施態様の除外も本発明の範囲の限定も意図しない。このことに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り、決して、他の値または置換基を本発明から除外するつもりはない。
式Iの化合物の特定の実施態様では、aおよびbは、0、1または2である(0または1を含めて)。1実施態様では、aおよびbの両方は、0である。
各R1は、存在するとき、それが結合するフェニル環の2位、3位、4位、5位または6位にあり得る。1実施態様では、各R1は、別個に、(1〜4C)アルキル、ハロ、−OR1aおよび−NR1fR1gから選択される;例えば、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなど。R1の特定値には、フルオロまたはクロロがある。
各R2は、存在するとき、それが結合するフェニレン環(この場合、窒素原子に結合したフェニレン環上の炭素原子は、1位である)の3位、4位、5位または6位にあり得る。1実施態様では、各R2は、別個に、(1〜4C)アルキル、ハロ、−OR2aおよび−NR2fR2gから選択される;例えば、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなど。R2の特定値には、フルオロまたはクロロがある。
R1およびR2でそれぞれ使用される各R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1g、およびR2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gは、別個に、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルである;例えば、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、第三級ブチルまたはベンジル。1実施態様では、これらの基は、別個に、水素または(1〜3C)アルキルである。他の実施態様では、これらの基は、別個に、水素、メチルまたはエチルである。
本発明の1実施態様では、Wは、Oである。他の実施態様では、Wは、NWaである。
一般に、WがOを表わす化合物は、ムスカリン性レセプターおよびβ2アドレナリン作動性レセプターに対して特に高い親和性を示すことが発見された。従って、本発明の特定の実施態様では、Wは、好ましくは、Oを表わす。
Wに言及するとき、Wがそのピペリジン環の窒素原子に関して4位でピペリジン環に結合された化合物が特に言及され得る。
WがNWaのとき、Waは、水素または(1〜4C)アルキルである;例えば、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。1実施態様では、Waは、水素または(1〜3C)アルキルである。他の実施態様では、Waは、水素、メチルまたはエチルである;例えば、水素またはメチルである。さらに他の実施態様では、Waは、水素であり、そしてNWaは、NHである。
式Iの化合物の特定の実施態様では、cは、0、1または2である(0または1を含めて)。1実施態様では、cは、0である。
1実施態様では、各R3は、そのピペリジン環の3位、4位または5位にある(この場合、このピペリジン環の窒素は、1位にある)。他の実施態様では、R3は、そのピペリジン環の4位にある。これらの実施態様の特定の局面では、各R3は、別個に、(1〜4C)アルキルから選択される;例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。他の局面では、各R3は、別個に、メチルまたはエチルである。
他の実施態様では、R3は、そのピペリジン環の1位(すなわち、そのピペリジン環の窒素原子)にあり、それゆえ、四級アミン塩を形成する。この実施態様の特定の局面では、各R3は、別個に、(1〜4C)アルキルから選択される;例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。他の局面では、各R3は、別個に、メチルまたはエチルである。
さらに他の実施態様では、2個のR3基は、結合して、(1〜3C)アルキレン基または(2〜3C)アルケニレン基を形成する。例えば、そのピペリジン環上の2位および6位にある2個のR3基は、エチレン架橋を形成できる(すなわち、ピペリジン環およびR3基は、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン環を形成する);またはピペリジン環上の1位および4位は、結合して、エチレン架橋を形成できる(すなわち、ピペリジン環およびR3基は、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン環を形成する)。この実施態様では、本明細書中で定義した他の基もまた、存在し得る。
さらに他の実施態様では、2個のR3基は、結合して、オキシラン−2,3−ジイル基を形成する。例えば、そのピペリジン環上の2位および6位にある2個のR3基は、3−オキサトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン環を形成する。この実施態様では、本明細書中で定義した他のR3基もまた、存在し得る。
R3で使用される各R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gは、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;例えば、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。1実施態様では、これらの基は、別個に、水素 or(1〜3C)アルキルである。他の実施態様では、これらの基は、別個に、水素、メチルまたはエチルである。
式Iの化合物の1実施態様では、R5は、水素または(1〜4C)アルキル;例えば、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。他の実施態様では、各R5は、別個に、水素、メチルまたはエチルである。特定の実施態様では、R5は、水素である。
本発明の1実施態様では、R6は、−NR6aCR6b(O)であり、そしてR7は、水素であり、ここで、R6aおよびR6bの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキル(例えば、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル)である。1実施態様では、これらの基は、別個に、水素または(1〜3C)アルキルである。他の実施態様では、これらの基は、別個に、水素、メチルまたはエチルである。この実施態様におれるR6の特定の値は、−NHCHOである。
他の実施態様では、R6およびR7は、一緒になって、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR7o−C(O)−NR7p−を形成する;ここで、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;例えば、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。1実施態様では、これらの基は、別個に、水素または(1〜3C)アルキルである。他の実施態様では、これらの基は、別個に、水素、メチルまたはエチルである。この実施態様におけるR6およびR7の特定の値は、R6およびR7が一緒になって−NHC(O)−CH=CH−、−CH=CH−C(O)−NH−、−CH2−CH2−C(O)NH−または−NHC(O)−CH2−CH2−である;これには、R6およびR7が一緒になって−NHC(O)−CH=CH−または−CH=CH−C(O)−NH−を形成する場合を含める;特に、R6およびR7が、一緒になって、−NHC(O)−CH=CH−を形成する場合(すなわち、その窒素原子は、R6で結合され、その炭素原子は、R7で結合されて、R6およびR7が結合するヒドロキシフェニル環と一緒になって、8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル基を形成する)。
式Iの化合物では、R4は、次式の二価基である:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
ここで、R4a、A1、R4b、Q、R4c、A2、R4d、d、e、f、g、hおよびiは、本明細書中で定義したとおりである。本発明の化合物では、要素R4a、A1、R4b、Q、R4c、A2およびR4dの各々の値は、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数が4〜16の範囲(具体的には、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または16;8、9、10、11、12、13または14を含めて;例えば、8、9、10または11;または9または10)であるように、選択される。R4の各変数に対して選択するとき、これらの値は、化学的に安定な基が形成されるように選択されるべきであることは、当業者に明らかである。
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
ここで、R4a、A1、R4b、Q、R4c、A2、R4d、d、e、f、g、hおよびiは、本明細書中で定義したとおりである。本発明の化合物では、要素R4a、A1、R4b、Q、R4c、A2およびR4dの各々の値は、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数が4〜16の範囲(具体的には、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または16;8、9、10、11、12、13または14を含めて;例えば、8、9、10または11;または9または10)であるように、選択される。R4の各変数に対して選択するとき、これらの値は、化学的に安定な基が形成されるように選択されるべきであることは、当業者に明らかである。
R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数を決定するとき、その鎖の各連続する原子は、そのピペリジン環の窒素に隣接したR4基内の第一の原子から始まって、アミノヒドロキシエチル基の窒素に隣接したR4基内の最後の原子で終わって、連続的に数えられる。2個またはそれ以上の鎖が可能である場合、連続する原子の数を決定するのに、その最短鎖が使用される。以下で示すように、例えば、例えば、R4が−(CH2)2−NHC(O)−CH2−(フェン−1,4−イレン)−CH2−のとき、以下のように、その最短鎖内には、そのピペリジン環の窒素に隣接したR4基内の第一の原子から始まってアミノヒドロキシエチル基の窒素に隣接したR4基内の最後の原子で終わって連続的に数えられる10個の連続する原子が存在している:
1実施態様では、dは、1である。
1実施態様では、A1は、必要に応じて置換した(3〜7C)シクロアルキレン基(シクロヘキシレン基(例えば、シクロヘキサ−1,4−イレンおよびシクロヘキサ−1,3−イレン);およびシクロペンチレン基(例えば、シクロペンタ−1,3−イレン)を含めて)である。
他の実施態様では、A1は、必要に応じて置換した(6〜10C)アリーレン基(フェニレン基(例えば、フェン−1,4−イレン、フェン−1,3−イレンおよびフェン−1,2−イレン);およびナフチレン基(例えば、ナフタ−1,4−イレンおよびナフタ−1,5−イレン)を含めて)である。
さらに他の実施態様では、A1は、必要に応じて置換した(2〜9C)ヘテロアリーレン基(ピリジレン基(例えば、ピリド−1,4−イレン);フリレン基(例えば、フル−2,5−イレンおよびフル−2,4−イレン);チエニレン基(例えば、チエン−2,5−イレンおよびチエン−2,4−イレン);およびピロリレン基(例えば、ピロール−2,5−イレンおよびピロール−2,4−イレン)を含めて)である。
さらに他の実施態様では、A1は、必要に応じて置換した(3〜6C)ヘテロシクレン基(ピペリジニレン基(例えば、ピペリジン−1,4−イレン);およびピロリジニレン基(例えば、ピロリジン−2,5−イレン)を含めて)である。
特定の実施態様では、A1は、必要に応じて置換したフェニレン、チエニレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンである。
1実施態様では、eは、0である。
特定の実施態様では、R4bは、(1〜5C)アルキレンである。R4bの特定の値の代表的な例には、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−がある;メチレン、エチレンおよびプロピレンを含めて。
1実施態様では、fは、0である。
特定の実施態様では、Qは、結合、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−OC(O)N(Qi)−、−N(Qj)C(O)O−または−N(Qk);例えば、Qが、結合、−N(Qa)C(O)−または−C(O)N(Qb)−の場合。Qの特定の値の代表的な例には、結合、O、NH、−C(O)NH−、−C(O)N(CH3)−、−NHC(O)−、−N(CH3)C(O)−、−S(O)2NH−、−S(O)2N(CH3)−、−NHS(O)2−、−N(CH3)S(O)2−および−NHC(O)NH−である。Qの値の他の例は、R4cと一緒になって、−C(O)(ピペリジン−1,4−イレン)である。
1実施態様では、Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ別個に、水素および(1〜6C)アルキルから選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから選択される。例えば、Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ別個に、水素および(1〜3C)アルキルから選択され、これには、水素、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルが含まれる。Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkの各々に対する値の例は、水素である。
他の実施態様では、Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それらが結合する窒素原子およびR4b基またはR4c基と一緒になって、4員〜6員アザシクロアルキレン基を形成する。例えば、QaおよびQbは、それらが結合する窒素原子およびR4b基またはR4c基と一緒になって、ピペリジン−4−イレン基を形成する。例として、Qが−N(Qa)C(O)−およびQaを表わし、これらが、それらが結合する窒素原子およびR4b基と一緒になって、ピペリジン−4−イレン基を形成するとき、R4は、次式の基である:
1実施態様では、A2は、必要に応じて置換した(3〜7C)シクロアルキレン基(シクロヘキシレン基(例えば、シクロヘキサ−1,4−イレンおよびシクロヘキサ−1,3−イレン);およびシクロペンチレン基(例えば、シクロペンタ−1,3−イレン)を含めて)である。
他の実施態様では、A2は、必要に応じて置換した(6〜10C)アリーレン基(フェニレン基(例えば、フェン−1,4−イレン、フェン−1,3−イレンおよびフェン−1,2−イレン);およびナフチレン基(例えば、ナフタ−1,4−イレンおよびナフタ−1,5−イレン)を含めて)である。
さらに他の実施態様では、A2は、必要に応じて置換した(2〜9C)ヘテロアリーレン基(ピリジレン基(例えば、ピリド−1,4−イレン);フリレン基(例えば、フル−2,5−イレンおよびフル−2,4−イレン);チエニレン基(例えば、チエン−2,5−イレンおよびチエン−2,4−イレン);およびピロリレン基(例えば、ピロール−2,5−イレンおよびピロール−2,4−イレン)を含めて)である。
さらに他の実施態様では、A2は、必要に応じて置換した(3〜6C)ヘテロシクレン基(ピペリジニレン基(例えば、ピペリジン−1,4−イレン);およびピロリジニレン基(例えば、ピロリジン−2,5−イレン)を含めて)である。
特定の実施態様では、A2は、必要に応じて置換したフェニレン、チエニレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンである。
例として、A1またはA2のいずれかまたは両方は、フェニレン(例えば、フェン−1,4−イレンまたはフェン−1,3−イレン)であり得、この場合、このフェニレン基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される。代表的な例には、フェン−1,3−イレン、フェン−1,4−イレン、4−クロロフェン−1,3−イレン、6−クロロフェン−1,3−イレン、4−メチルフェン−1,3−イレン、2−フルオロフェン−1,4−イレン、2−クロロフェン−1,4−イレン、2−ブロモフェン−1,4−イレン、2−ヨードフェン−1,4−イレン、2−メチルフェン−1,4−イレン、2−メトキシフェン−1,4−イレン、2−トリフルオロメトキシフェン−1,4−イレン、3−ニトロフェン−1,4−イレン、3−クロロフェン−1,4−イレン、2,5−ジフルオロフェン−1,4−イレン、2,6−ジクロロフェン−1,4−イレン、2,6−ジヨードフェン−1,4−イレン、2−クロロ−6−メチルフェン−1,4−イレン、2−クロロ−5−メトキシフェン−1,4−イレン、2,3,5,6−テトラフルオロフェン−1,4−イレンが挙げられる。
あるいは、A1またはA2またはそれらの両方は、シクロペンチレンまたはシクロヘキシレンであり得る;ここで、該シクロペンチレン基またはシクロヘキシレン基は、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルで置換されている。代表的な例には、シス−シクロペンタ−1,3−イレン、トランス−シクロペンタ−1,3−イレン、シス−シクロヘキサ−1,4−イレン、トランス−シクロヘキサ−1,4−イレンが挙げられる。A1またはA2またはそれらの両方はまた、必要に応じて置換したチエニレンまたはピペリニジレン(例えば、チエン−2,5−イレンまたはピペリジン−1,4−イレン)であり得る。
1実施態様では、R4dは、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで、該アルキレンは、非置換であるか、または1個または2個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキル、ヒドロキシおよびフェニルから選択される。R4dに対する特定の値の代表的な例には、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)8−、−(CH2)9−、−(CH2)10−および−(CH2)CH(CH3)−(CH2)−C(CH3)2−(CH2)2−である。
特定の実施態様では、R4は、次式の二価基である:−(R4a)d−であって、ここで、R4aは、(4〜10C)アルキレンである。この実施態様の1局面では、R4は、次式の二価基である:−(CH2)j−であって、ここで、jは、8、9または10である。この実施態様におけるR4に対する特定の値の例には、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)8−、−(CH2)9および−(CH2)10−(−(CH2)8−、−(CH2)9および−(CH2)10−を含めて)がある。
他の特定の実施態様では、R4は、次式の二価基である:
−(R4a)d−(A2)h−(R4d)i−
ここで、R4aは、(1〜10C)アルキレン(例えば、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−)である;A2は、(6〜10C)アリーレン(例えば、フェン−1,4−イレンまたはフェン−1,3−イレン)または(2〜9C)ヘテロアリーレン(例えば、チエン−2,5−イレンまたはチエン−2,4−イレン)である;そしてR4dは、(1〜10C)アルキレン(例えば、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−)である。この実施態様におけるR4に対する特定の値の例には、−(CH2)−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)2−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)2−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)2−(フェニル−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)3−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)3−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−、−(CH2)3−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−、−(CH2)4−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)4−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−および−(CH2)4−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−がある。
−(R4a)d−(A2)h−(R4d)i−
ここで、R4aは、(1〜10C)アルキレン(例えば、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−)である;A2は、(6〜10C)アリーレン(例えば、フェン−1,4−イレンまたはフェン−1,3−イレン)または(2〜9C)ヘテロアリーレン(例えば、チエン−2,5−イレンまたはチエン−2,4−イレン)である;そしてR4dは、(1〜10C)アルキレン(例えば、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−)である。この実施態様におけるR4に対する特定の値の例には、−(CH2)−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)2−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)2−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)2−(フェニル−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)3−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)3−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−、−(CH2)3−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−、−(CH2)4−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)4−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−および−(CH2)4−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−がある。
さらに他の特定の実施態様では、R4は、次式の二価基である:
−(R4a)d−Q−(A2)h−(R4d)i−
ここで、Qは、−O−または−N(Qk)−である;Qkは、水素または(1〜3C)アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である;R4aは、(1〜10C)アルキレン(例えば、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−)である;A2は、(6〜10C)アリーレン(例えば、フェン−1,4−イレンまたはフェン−1,3−イレン)、または(2〜9C)ヘテロアリーレン(例えば、チエン−2,5−イレンまたはチエン−2,4−イレン)である;そしてR4dは、(1〜10C)アルキレン(例えば、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−)である。この実施態様におけるR4に対する特定の値の例には、−(CH2)2−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)2−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)2−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)3−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)3−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)3−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)2−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)2−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)2−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)3−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)3−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−および−(CH2)3−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−がある。
−(R4a)d−Q−(A2)h−(R4d)i−
ここで、Qは、−O−または−N(Qk)−である;Qkは、水素または(1〜3C)アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である;R4aは、(1〜10C)アルキレン(例えば、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−)である;A2は、(6〜10C)アリーレン(例えば、フェン−1,4−イレンまたはフェン−1,3−イレン)、または(2〜9C)ヘテロアリーレン(例えば、チエン−2,5−イレンまたはチエン−2,4−イレン)である;そしてR4dは、(1〜10C)アルキレン(例えば、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−)である。この実施態様におけるR4に対する特定の値の例には、−(CH2)2−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)2−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)2−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)3−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)3−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)3−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)2−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)2−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)2−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)3−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)3−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−および−(CH2)3−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−がある。
さらに他の特定の実施態様では、R4は、次式の二価基である:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g(A2)h−(R4d)i−
ここで、Qは、−N(Qa)C(O)−または−C(O)N(Qb)−である。この実施態様におけるR4に対する特定の値は、次式である:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g(A2)h−(R4d)i−
ここで、Qは、−N(Qa)C(O)−または−C(O)N(Qb)−である。この実施態様におけるR4に対する特定の値は、次式である:
R4についての他の特定の値は、次式である:
R4についての他の特定の値は、次式である:
R4についての他の特定の値は、次式である:
R4についての他の特定の値は、次式である:
R4についての他の特定の値は、次式である:
さらに他の例として、R4は、以下から選択できる:
−(CH2)7−;
−(CH2)8−;
−(CH2)9−;
−(CH2)10−;
−(CH2)11−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)3NHC(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(シクロヘキサ−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)−;
−(CH2)2NHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−(CH2)2C(O)](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)−;
−(CH2)2NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−(CH2)2NHC(O)](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(ピリド−2,6−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(シス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)C*H(CH3)−((S)−異性体);
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)C*H(CH3)−((R)−異性体);
2−[(S)−(−CH2−](ピロリジン−1−イル)C(O)(CH2)4−;
2−[(S)−(−CH2−)(ピロリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(4−クロロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(4−メチルフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(6−クロロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,6−ジクロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
4−[−CH2−](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)N(CH2CH3)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)2NHC(O)](ピペリジン−4−イル)−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(3−ニトロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)−;
5−[−(CH2)2NHC(O)](ピリド−2−イル)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(チエン−2,5−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(3−クロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−(CF3O−)フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2S(O)2NH(CH2)5−;
−CH2(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−ヨードフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロ−5−メトキシフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロ−6−メチルフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2N(CH3)S(O)2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−ブロモフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)(CH2)3−;
−(CH2)2C(O)NH(2−メトキシフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)5NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
4−[−(CH2)2−](ピペリジン−1−イル)(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH(CH3)CH2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−フルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,5−ジフルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(ピリド−2,6−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)3NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2NH(ナフト−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)3](ピペリジン−4−イル)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)2−;
−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
2−[−(CH2)2](ベンゾイミダゾール−5−イル)CH2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)4−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)5−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)(CH2)2(シス−シクロヘキサ−1,4−イレン)−;
−(CH2)2C(O)NH(2,3.5,6−テトラフルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,6−ジヨードフェン−1,4−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)3−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)4−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NHCH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−メチルフェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)(CH2)2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2O(フェン−1,4−イレン)O(CH2)2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(ペン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;−(CH2)3O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2CH(OH)CH2NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)4NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2NHC(O)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2NHC(O)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(CH2)5−;
−(CH2)2O(フェン−1,3−イレン)O(CH2)2−;
−(CH2)2O(フェン−1,2−イレン)O(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,2−イレン)O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)6−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)4(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フラン−2,5−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フェン−1,3−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)3(テトラヒドロフラン−2,5−イレン)(CH2)3−;および
−(CH2)2O(フェン−1,4−イレン)C(O)(CH2)2−。
−(CH2)7−;
−(CH2)8−;
−(CH2)9−;
−(CH2)10−;
−(CH2)11−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)3NHC(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(シクロヘキサ−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)−;
−(CH2)2NHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−(CH2)2C(O)](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)−;
−(CH2)2NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−(CH2)2NHC(O)](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(ピリド−2,6−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(シス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)C*H(CH3)−((S)−異性体);
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)C*H(CH3)−((R)−異性体);
2−[(S)−(−CH2−](ピロリジン−1−イル)C(O)(CH2)4−;
2−[(S)−(−CH2−)(ピロリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(4−クロロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(4−メチルフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(6−クロロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,6−ジクロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
4−[−CH2−](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)N(CH2CH3)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)2NHC(O)](ピペリジン−4−イル)−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(3−ニトロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)−;
5−[−(CH2)2NHC(O)](ピリド−2−イル)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(チエン−2,5−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(3−クロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−(CF3O−)フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2S(O)2NH(CH2)5−;
−CH2(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−ヨードフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロ−5−メトキシフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロ−6−メチルフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2N(CH3)S(O)2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−ブロモフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)(CH2)3−;
−(CH2)2C(O)NH(2−メトキシフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)5NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
4−[−(CH2)2−](ピペリジン−1−イル)(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH(CH3)CH2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−フルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,5−ジフルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(ピリド−2,6−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)3NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2NH(ナフト−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)3](ピペリジン−4−イル)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)2−;
−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
2−[−(CH2)2](ベンゾイミダゾール−5−イル)CH2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)4−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)5−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)(CH2)2(シス−シクロヘキサ−1,4−イレン)−;
−(CH2)2C(O)NH(2,3.5,6−テトラフルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,6−ジヨードフェン−1,4−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)3−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)4−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NHCH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−メチルフェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)(CH2)2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2O(フェン−1,4−イレン)O(CH2)2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(ペン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;−(CH2)3O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2CH(OH)CH2NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)4NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2NHC(O)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2NHC(O)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(CH2)5−;
−(CH2)2O(フェン−1,3−イレン)O(CH2)2−;
−(CH2)2O(フェン−1,2−イレン)O(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,2−イレン)O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)6−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)4(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フラン−2,5−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フェン−1,3−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)3(テトラヒドロフラン−2,5−イレン)(CH2)3−;および
−(CH2)2O(フェン−1,4−イレン)C(O)(CH2)2−。
(代表的な亜属分類)
以下の亜属の式および分類は、本発明の種々の局面および実施態様の代表的な例を提供する目的であり、そういうものとして、それらは、特に明記しない限り、他の実施態様の排除および本発明の範囲の限定を意図しない。
以下の亜属の式および分類は、本発明の種々の局面および実施態様の代表的な例を提供する目的であり、そういうものとして、それらは、特に明記しない限り、他の実施態様の排除および本発明の範囲の限定を意図しない。
式Iの化合物の特定の群には、2003年2月14日に出願された米国仮特許出願第60/447,843号で開示されたものがある。これらの基には、式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体が挙げられる:ここで:
aは、0、または1〜3の整数である;
各R1は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)2R1eおよび−NR1fR1gから選択される;
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;
bは、0、または1〜3の整数である;
各R2は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2R2eおよび−NR2fR2gから選択される;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;
Wは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して3位または4位に結合され、そしてOまたはNWaを表わす;
Waは、水素または(1〜4C)アルキルである;
cは、0、または1〜4の整数である;
各R3は、炭素上の置換基であり、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR3a、−C(O)OR3b、−SR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3eおよび−NR3fR3gから選択される;
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;
R4は、次式の二価基である:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは、別個に、0および1から選択される;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ別個に、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから選択される;
A1およびA2は、それぞれ別個に、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレンおよび(3〜6C)ヘテロシクレンから選択される;ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択される;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−および−N(Qj)C(O)O−から選択される;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、QiおよびQjは、それぞれ別個に、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員〜6員アザシクロアルキレン基を形成する;
A3およびA4は、それぞれ別個に、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;
但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、8〜14の範囲である;
R5は、水素または(1〜4C)アルキルを表わす;
R6は、−NR6aCR6b(O)であり、そしてR7は、水素であるか、またはR6およびR7は、一緒になって、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR7o−C(O)−NR7p−を形成する;
R6aおよびR6bの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;そして
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである。
aは、0、または1〜3の整数である;
各R1は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)2R1eおよび−NR1fR1gから選択される;
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;
bは、0、または1〜3の整数である;
各R2は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2R2eおよび−NR2fR2gから選択される;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;
Wは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して3位または4位に結合され、そしてOまたはNWaを表わす;
Waは、水素または(1〜4C)アルキルである;
cは、0、または1〜4の整数である;
各R3は、炭素上の置換基であり、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR3a、−C(O)OR3b、−SR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3eおよび−NR3fR3gから選択される;
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;
R4は、次式の二価基である:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは、別個に、0および1から選択される;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ別個に、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから選択される;
A1およびA2は、それぞれ別個に、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレンおよび(3〜6C)ヘテロシクレンから選択される;ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択される;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−および−N(Qj)C(O)O−から選択される;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、QiおよびQjは、それぞれ別個に、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員〜6員アザシクロアルキレン基を形成する;
A3およびA4は、それぞれ別個に、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;
但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、8〜14の範囲である;
R5は、水素または(1〜4C)アルキルを表わす;
R6は、−NR6aCR6b(O)であり、そしてR7は、水素であるか、またはR6およびR7は、一緒になって、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR7o−C(O)−NR7p−を形成する;
R6aおよびR6bの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;そして
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである。
式Iの化合物の他の特定の群には、2003年5月1日に出願された米国仮特許出願第60/467,035号で開示されたものがある。これらの基には、式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体が挙げられる:ここで:
aは、0、または1〜3の整数である;
各R1は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)2R1eおよび−NR1fR1gから選択される;
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;
bは、0、または1〜3の整数である;
各R2は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2R2eおよび−NR2fR2gから選択される;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;
Wは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して3位または4位に結合され、そしてOまたはNWaを表わす;
Waは、水素または(1〜4C)アルキルである;
cは、0、または1〜4の整数である;
各R3は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR3a、−C(O)OR3b、−SR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3eおよび−NR3fR3gから選択される;
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;
R4は、次式の二価基である:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは、別個に、0および1から選択される;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ別個に、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから選択される;
A1およびA2は、それぞれ別個に、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレンおよび(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−および−N(Qj)C(O)O−から選択される;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ別個に、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択される;ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員〜6員アザシクロアルキレン基を形成する;
A3およびA4は、それぞれ別個に、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;
但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、4〜14の範囲である;
R5は、水素または(1〜4C)アルキルを表わす;
R6は、−NR6aCR6b(O)または−CR6cR6dOR6eであり、そしてR7は、水素である;またはR6およびR7は、一緒になって、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR7o−C(O)−NR7p−を形成する;
R6aおよびR6bの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;そして
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである。
aは、0、または1〜3の整数である;
各R1は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)2R1eおよび−NR1fR1gから選択される;
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;
bは、0、または1〜3の整数である;
各R2は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2R2eおよび−NR2fR2gから選択される;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;
Wは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して3位または4位に結合され、そしてOまたはNWaを表わす;
Waは、水素または(1〜4C)アルキルである;
cは、0、または1〜4の整数である;
各R3は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR3a、−C(O)OR3b、−SR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3eおよび−NR3fR3gから選択される;
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;
R4は、次式の二価基である:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは、別個に、0および1から選択される;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ別個に、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから選択される;
A1およびA2は、それぞれ別個に、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレンおよび(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−および−N(Qj)C(O)O−から選択される;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ別個に、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択される;ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員〜6員アザシクロアルキレン基を形成する;
A3およびA4は、それぞれ別個に、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;
但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、4〜14の範囲である;
R5は、水素または(1〜4C)アルキルを表わす;
R6は、−NR6aCR6b(O)または−CR6cR6dOR6eであり、そしてR7は、水素である;またはR6およびR7は、一緒になって、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR7o−C(O)−NR7p−を形成する;
R6aおよびR6bの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである;そして
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである。
式Iの化合物の他の特定の群には、以下のもの、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある:aは、0である;bは、0である;cは、0である;Wは、Oである;Wは、そのピペリジニル環の4位で結合している;R5は、水素である;そしてR4、R6およびR7は、本明細書中で定義したとおりである。
式Iの化合物のさらに他の特定の群には、以下のもの、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある:aは、0である;bは、0である;cは、0である;Wは、NHである;Wは、そのピペリジニル環の4位で結合している;R5は、水素である;そしてR4、R6およびR7は、本明細書中で定義したとおりである。
式Iの化合物のさらに他の特定の群には、以下のもの、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある:aは、0である;bは、0である;cは、0である;Wは、Oである;Wは、そのピペリジニル環の4位で結合している;R4は、−(CH2)j−であり、ここで、jは、8、9または10である;R5は、水素である;そしてR6およびR7は、本明細書中で定義したとおりである。
式Iの化合物のさらに他の特定の群には、以下のもの、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある:aは、0である;bは、0である;cは、0である;Wは、NHである;Wは、そのピペリジニル環の4位で結合している;R4は、−(CH2)j−であり、ここで、jは、8、9または10である;R5は、水素である;そしてR6およびR7は、本明細書中で定義したとおりである。
式Iの化合物のさらに他の特定の群には、以下のもの、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある:aは、0である;bは、0である;cは、0である;Wは、Oである;Wは、そのピペリジニル環の4位で結合している;R4は、−(CH2)2−C(O)NH−(CH2)5−である;R5は、水素である;そしてR6およびR7は、本明細書中で定義したとおりである。
式Iの化合物の他の特定の群には、以下のもの、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある:aは、0である;bは、0である;cは、0である;Wは、NHである;Wは、そのピペリジニル環の4位で結合している;R4は、−(CH2)2−C(O)NH−(CH2)5−である;R5は、水素である;そしてR6およびR7は、本明細書中で定義したとおりである。
式Iの化合物の他の特定の群には、本明細書中で定義した式IIのもの;またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある。
式Iの化合物の他の特定の群には、本明細書中で定義した式IIIのもの;またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある。
式Iの化合物の他の特定の群には、本明細書中で定義した式IVのもの;またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある。
式Iの化合物の他の特定の群には、本明細書中で定義した式II、IIIまたはIVのもの;またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体があり、ここで、そのピペリジニル環は、その4位で、メチル基で置換されている。
式Iの化合物の他の特定の群には、本明細書中で定義した式Vの化合物;またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある:
(表I)
2 この基について、その窒素原子は、R6で結合しており、そして炭素原子は、R7で結合している。
式Iの化合物の他の特定の基には、式VIの化合物;またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある:
(表II)
(表III)
「アルキル」との用語は、一価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキル基は、典型的には、1個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、第二級ブチル、イソブチル、第三級ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが挙げられる。
「アルキレン」との用語は、二価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキレン基は、典型的には、1個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エタン−1,2−ジイル(「エチレン」)、プロパン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイル、ブタン−1,4−ジイル、ペンタン−1,5−ジイルなどが挙げられる。
「アルコキシ」との用語は、式(アルキル)−O−の一価基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、第二級ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシなどが挙げられる。
「アルケニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも1個、典型的には、1個、2個または3個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、2個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブテ−2−エニル、n−ヘキセ−3−エニルなどが挙げられる。「アルケニレン」との用語は、二価アルケニル基を意味する。
「アルキニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも1個、典型的には、1個、2個または3個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、2個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エチニル、n−プロピニル、n−ブチ−2−イニル、n−ヘキシ−3−イニルなどが挙げられる。「アルキニレン」との用語は、二価アルキニル基を意味する。
「アリール」との用語は、単一環(すなわち、フェニル)または縮合環(すなわち、ナフタレン)を有する一価芳香族炭化水素を意味する。特に明記しない限り、このようなアリール基は、典型的には、6個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なアリール基には、例として、フェニルおよびナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イルなどが挙げられる。
「アザシクロアルキル」との用語は、窒素原子を含有する一価複素環、すなわち、1個の炭素原子を窒素原子で置き換えたシクロアルキル基を意味する。特に明記しない限り、このようなアザシクロアルキル基は、典型的には、2個〜9個の炭素原子を含有する。アザシクロアルキル基の代表的な例には、ピロリジニル基およびピペリジニル基がある。「アザシクロアルキレン」との用語は、二価アザシクロアルキル基を意味する。アザシクロアルキレン基の代表的な例には、ピロリジニレン基およびピペリジニレン基がある。
「シクロアルキル」との用語は、一価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、このようなシクロアルキル基は、典型的には、3個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」との用語は、二価シクロアルキル基を意味する。
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヘテロアリール」との用語は、一価芳香族基であって、単一環のまたは縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも1個ヘテロ原子(典型的には、1個〜3個のヘテロ原子)を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなヘテロアリール基は、典型的には、5個〜10個の環原子を含有する。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール。ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の炭素または窒素環原子である。「ヘテロアリーレン」との用語は、二価ヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロシクリル」または「複素環」との用語は、一価飽和または不飽和(非芳香族)基であって、単一環または複数縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも1個ヘテロ原子(典型的には、1個〜3個のヘテロ原子)を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このような複素環基は、典型的には、2個〜9個の全環炭素原子を含有する。代表的な複素環基には、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、1,4−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、3−ピロリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の炭素または窒素環原子である。「ヘテロシクレン」との用語は、二価ヘテロシクリル基または複素環基を意味する。
本明細書中で使用する特定の用語に対して、特定数の炭素原子が意図されているとき、その炭素原子数は、その用語に先行する括弧で示されている。例えば、「(1〜4C)アルキル」との用語は、1個〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、患者(例えば、哺乳動物)に投与することが許容できる塩基または酸から調製した塩を意味する。このような塩は、薬学的に受容可能な無機または有機塩基および薬学的に受容可能な無機または有機酸から誘導できる。薬学的に受容可能な塩が誘導される無機塩基には、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。薬学的に受容可能な塩が誘導される有機塩基には、第一級、第二級および第三級アミン(置換アミン、環状アミンおよび天然に生じるアミンを含めて)が挙げられ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなとが挙げられる。薬学的に受容可能な酸から誘導された塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エディシリック(edisylic)酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2,6−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、キナホイック(xinafoic)酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、マレイン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は、特に好ましい。
「それらの塩」との用語は、酸の水素をカチオン(例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなど)で置き換えたときに形成される化合物を意味する。好ましくは、この塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、このことは、患者に投与する目的ではない中間体化合物の塩には、必要ではない。
「溶媒和物」との用語は、溶質(すなわち、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩)の1個またはそれ以上の分子と溶媒の1個またはそれ以上の分子とにより形成された錯体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、典型的には、実質的に不変のモル比の溶質および溶媒を有する結晶化した固形物である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は、水和物である。
「またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体」との用語は、全ての順列の塩、溶媒和物および立体異性体(例えば、式Iの化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩)を含むと解釈されることが分かる。
「治療有効量」とは、治療が必要な患者に投与したとき、治療を起こすのに十分な量を意味する。
本明細書中で使用する「治療する」または「治療」との用語は、患者(例えば、哺乳動物(特に、ヒト))における疾患または病態(例えば、COPD)を治療することまたは治療を意味し、これには、以下が挙げられる:
(a)疾患または病態が起こるのを防止すること(すなわち、患者の予防的治療);
(b)疾患または病態を緩和すること(すなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと);
(c)疾患または病態を抑制すること(すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること);または
(d)患者における疾患または病態の症状を軽減すること。
(a)疾患または病態が起こるのを防止すること(すなわち、患者の予防的治療);
(b)疾患または病態を緩和すること(すなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと);
(c)疾患または病態を抑制すること(すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること);または
(d)患者における疾患または病態の症状を軽減すること。
「脱離基」との用語は、置換反応(例えば、求核置換反応)において他の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基およびヨード基;スルホン酸エステル基(例えば、メシレート、トリレート、ブロシレート、ノシレートなど);およびアシルオキシ基(例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど)が挙げられる。
「それらの保護誘導体」との用語は、その化合物の1個またはそれ以上の官能基を保護基またはブロッキング基で望ましくない反応から保護した特定化合物の誘導体を意味する。保護され得る官能基には、一例として、カルボン酸基、アミノ基、水酸基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸に代表的な保護基には、エステル(例えば、p−メトキシベンジルエステル)、アミドおよびヒドラジンが挙げられる;アミノ基には、カーバメート(例えば、第三級ブトキシカルボニル)およびアミドが挙げられる;水酸基には、エーテルおよびエステルが挙げられる;チオール基には、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられる;カルボニル基には、アセタールおよびケタールが挙げられる;など。このような保護基は、当業者に周知であり、例えば、T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic
Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999で記述されている。
Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999で記述されている。
「アミノ保護基」との用語は、アミノ基との望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、第三級ブトキシカルボニル(Boc);トリチル(Tr)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc);トリメチルシリル(TMS)、第三級ブチルジメチルシリル(TBS))などが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボキシ保護基」との用語は、カルボキシ基での望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なカルボキシ保護基には、エステル(例えば、メチル、エチル、第三級ブチル、ベンジル(Bn)、トリメチルシリル(TMS)、第三級ブチルジメチルシリル(TBS)、ジフェニルメチル(ベンズヒドリル、DPM))などが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシル保護基」との用語は、ヒドロキシル基における望ましくない反応を阻止するのに適当な保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基には、シリル基(トリ(1〜6C)アルキルシリル基(例えば、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、第三級ブチルジメチルシリル(TBS)など)を含めて);エステル(アシル基)((1〜6C)アルカノール基(例えば、ホルミル、アセチルなど)を含めて);アリールメチル基(例えば、ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル(PMB)、9−フルオレニルメチル(Fm)、ジフェニルメチル(ベンズヒドリル、DPM)など)が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、2個のヒドロキシル基はまた、アルキリデン基(例えば、プロパ−2−イリデン(これは、例えば、ケトン(例えば、アセトン)との反応により、形成される))として、保護できる。
(一般合成手順)
本発明のビフェニル誘導体は、以下の一般方法および手順を使用して、または当業者に容易に入手できる他の情報を使用することにより、容易に入手できる出発物質から調製できる。本明細書中では、本発明の特定の実施態様が示され記述され得るものの、当業者は、本発明の全ての実施態様または局面が、本明細書中で記述した方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより調製できることを認識している。典型的または好ましい処理条件(例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、特に明記しない限り、他の条件もまた使用できることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒に依存して変えられ得るものの、このような条件は、通常の最適化手順によって、当業者により容易に決定できる。
本発明のビフェニル誘導体は、以下の一般方法および手順を使用して、または当業者に容易に入手できる他の情報を使用することにより、容易に入手できる出発物質から調製できる。本明細書中では、本発明の特定の実施態様が示され記述され得るものの、当業者は、本発明の全ての実施態様または局面が、本明細書中で記述した方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより調製できることを認識している。典型的または好ましい処理条件(例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、特に明記しない限り、他の条件もまた使用できることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒に依存して変えられ得るものの、このような条件は、通常の最適化手順によって、当業者により容易に決定できる。
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、通常の保護基が必要または望まれ得る。特定の官能基に適当な保護基だけでなく保護および脱保護に適当な条件の選択は、当該技術分野で周知である。本明細書中で記述した手順で例示されたもの以外の保護基は、もし望ましいなら、使用され得る。例えば、多数の保護基およびそれらの導入および除去は、T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999およびそこで引用された参考文献で記述されている。
例として、本発明のビフェニル誘導体は、以下の工程を包含する方法により、調製できる:
(a)式1の化合物またはそれらの塩と:
(a)式1の化合物またはそれらの塩と:
(d)R5が水素原子を表わす式Iの化合物について、還元剤の存在下にて、式3の化合物と式7の化合物またはそれらの水和物(例えば、グリオキサール)とを反応させる工程:
(f)式9の化合物と:
(g)還元剤の存在下にて、式11の化合物またはそれらの水和物と式10の化合物とを反応させる工程:
任意の保護基P1、P2、P3、P4、P5a、P5b、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12またはP13を除去して、式Iの化合物を提供する工程;および必要に応じて、それらの薬学的に受容可能な塩を形成する工程。
一般に、もし、上記方法において、これらの出発物質の1種の塩(例えば、酸付加塩)を使用するなら、その塩は、典型的には、この反応プロセスの前または後に、中和される。この中和反応は、典型的には、この塩を、1モル当量の酸付加塩に対して、1モル当量の塩基と接触させることにより、達成される。
工程(a)(すなわち、式1および2の化合物間の反応)では、X1で表わされる脱離基は、例えば、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)またはスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)であり得る。P1基およびP2基は、例えば、それぞれ、トリメチルシリルおよびベンジルであり得る。この反応は、典型的には、不活性希釈剤(例えば、アセトニトリル)中で、塩基の存在下にて、行われる。例えば、この反応は、第三級アミン(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下にて、行うことができる。一般に、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、0℃〜100℃の範囲の温度で、行われる。次いで、その反応生成物は、通常の手順(例えば、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなど)を使用して、単離される。
式1の化合物は、一般に、当該技術分野で公知であるか、または周知手順を使用して市販の出発物質および試薬から調製できる。例えば、式1の化合物は、式12の化合物を脱保護することにより、調製できる:
式12の化合物は、式13のイソシアネート化合物と:
工程(b)(すなわち、式3の化合物と式4の化合物との反応)では、X2で表わされる脱離基は、例えば、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)またはスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)であり得る。P3基およびP4基は、例えば、それぞれ、第三級ブチルジメチルシリルおよびベンジルであり得る。この反応は、典型的には、塩基(例えば、炭酸水素ナトリウム)およびアルカリ金属ヨウ化物(例えば、ヨウ化ナトリウム)の存在下にて、行われる。一般に、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、25℃〜100℃の温度で、行われる。次いで、その反応生成物は、通常の手順(例えば、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなど)を使用して、単離される。
式3の化合物は、式15の化合物を脱保護することにより、調製できる:
式15の化合物は、式1の化合物と式16の化合物とを反応させることにより、調製される:
X3−R4−NP15P16 (16)
ここで、X3は、脱離基(例えば、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)またはスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)を表わす。この反応は、典型的には、不活性希釈剤(例えば、アセトニトリル、DMFまたはそれらの混合物)中にて、約0℃〜約100℃の範囲の温度で、その反応が実質的に完結するまで、式1の化合物を式16の化合物と接触させることにより、行われる。
X3−R4−NP15P16 (16)
ここで、X3は、脱離基(例えば、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)またはスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)を表わす。この反応は、典型的には、不活性希釈剤(例えば、アセトニトリル、DMFまたはそれらの混合物)中にて、約0℃〜約100℃の範囲の温度で、その反応が実質的に完結するまで、式1の化合物を式16の化合物と接触させることにより、行われる。
あるいは、式3の化合物は、式11の化合物の還元アミノ化により、得ることができる。この還元アミノ化は、炭素担持パラジウムの存在下にて、式11の化合物を、例えば、ベンジルアミンおよび水素と接触させることにより、実行できる。
式11の化合物は、適当な酸化剤(例えば、三酸化イオウ−ピリジン錯体およびジメチルスルホキシド)を使用して、式17の対応するアルコールを酸化することにより、調製され得る:
式17の化合物は、式1の化合物と式18の化合物とを反応させることにより、調製できる:
X4−R4−OH (18)
ここで、X4は、脱離基(例えば、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)またはスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート))を表わす。
X4−R4−OH (18)
ここで、X4は、脱離基(例えば、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)またはスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート))を表わす。
式4の化合物は、式19の化合物と還元剤(例えば、ボラン)とを反応させることにより、調製できる:
X2が臭素原子を表わす式19の化合物は、ルイス酸(例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート)の存在下にて、化合物20の化合物と臭素とを反応させることにより、調製できる:
工程(c)(すなわち、式5の化合物と式6の化合物との反応)を参照して、XQa基およびXQb基は、その反応が完結すると所望のQ基が得られるように選択すべきであることが分かる。例えば、所望のQ基がアミド基(すなわち、−N(Qa)C(O)−または−C(O)N(Qb))のとき、XQaおよびXQbの一方は、アミン基(すなわち、−NHQaまたは−NHQb)であり得、そして他方は、カルボキシル基(すなわち、−COOH)またはそれらの反応性誘導体(例えば、ハロゲン化アシル(例えば、塩化アシルまたは臭化アシル))であり得る。P5a基、P5b基およびP6基は、例えば、それぞれ、ベンジル、トリメチルシリルおよびベンジルであり得る。Qがアミド基であるとき、その反応は、通常のアミドカップリング条件下にて、実行できる。同様に、所望のQ基がスルホンアミド(すなわち、−N(Qc)S(O)2−または−S(O)2N(Qd)−)であるとき、XQaおよびXQbの一方は、アミン基−NHQcまたは−NHQdであり、そして他方は、ハロゲン化スルホニル基(例えば、塩化スルホニルまたは臭化スルホニル)であり得る。
式5の化合物は、式1の化合物と式21の化合物とを反応させることにより、調製できる:
X−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−XQa’ (21)
ここで、X5は、脱離基(これには、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)およびスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)が含まれる)を表わす;そしてXQa’は、XQa(例えば、カルボキシル基またはアミノ基NHQa)またはそれらの保護した誘導体(例えば、(1〜6C)アルコキシカルボニルアミノ基または第三級ブトキシカルボニルアミノ基)を表わす。この反応は、典型的には、式3の化合物を調製するのに使用した方法と類似の方法により行われ、続いて、任意の保護基XQa’が保護される。
X−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−XQa’ (21)
ここで、X5は、脱離基(これには、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)およびスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)が含まれる)を表わす;そしてXQa’は、XQa(例えば、カルボキシル基またはアミノ基NHQa)またはそれらの保護した誘導体(例えば、(1〜6C)アルコキシカルボニルアミノ基または第三級ブトキシカルボニルアミノ基)を表わす。この反応は、典型的には、式3の化合物を調製するのに使用した方法と類似の方法により行われ、続いて、任意の保護基XQa’が保護される。
式6の化合物は、式4の化合物と式22の化合物とを反応させることにより、調製できる:
XQb’−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−X6 (22)
ここで、X6は、脱離基(これには、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)およびスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)が含まれる)を表わす;そしてXQb’は、XQb(例えば、カルボキシル基またはアミノ基NHQb)またはそれらの保護した誘導体(例えば、(1〜6C)アルコキシカルボニル基または第三級ブトキシカルボニルアミノ基)を表わす。この反応は、典型的には、式3の化合物を調製するのに使用した方法と類似の方法により行われ、続いて、任意の保護基XQb’が保護される。
XQb’−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−X6 (22)
ここで、X6は、脱離基(これには、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)およびスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)が含まれる)を表わす;そしてXQb’は、XQb(例えば、カルボキシル基またはアミノ基NHQb)またはそれらの保護した誘導体(例えば、(1〜6C)アルコキシカルボニル基または第三級ブトキシカルボニルアミノ基)を表わす。この反応は、典型的には、式3の化合物を調製するのに使用した方法と類似の方法により行われ、続いて、任意の保護基XQb’が保護される。
工程(d)(すなわち、式3の化合物と式7の化合物との反応)を参照すると、この反応では、任意の適当な還元剤が使用され得る。例えば、この還元剤は、第VIII族金属触媒(例えば、炭素担持パラジウム)の存在下での水素;または水素化金属試薬(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)であり得る。P7基は、例えば、ベンジルであり得る。この反応は、典型的には、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒(例えば、ジクロロエタンおよびメタノールの混合物)中にて、0℃〜100℃の範囲の温度で、行われる。
水和物の形状での式7の化合物は、例えば、式19の化合物(ここで、X2は、この場合、また、水素であり得る)を二臭素化することにより、次いで、得られた二臭素化物を加水分解してそれらのグリオキサールまたは水和物を形成することにより、通常の手順によって、調製できる。例えば、式19の化合物は、臭化水素と反応でき、次いで、水で加水分解されて、対応するグリオキサール水和物を形成できる。
工程(e)(すなわち、式1の化合物と式8の化合物との反応)を参照すると、この反応では、任意の適当な還元剤が使用され得る。例えば、この還元剤は、第VIII族金属触媒(例えば、炭素担持パラジウム)の存在下での水素;または水素化金属試薬(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)であり得る。P8、P9およびP10基は、例えば、それぞれ、トリメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。典型的には、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒(例えば、ジクロロエタンおよびメタノール)中にて、0℃〜100℃の範囲の温度で、行われる。
式8の化合物は、適当な酸化剤(例えば、三酸化イオウ−ピリジン錯体およびジメチルスルホキシド)を使用して、式23の化合物を酸化することにより、調製され得る:
式23の化合物は、式10の化合物と式24の化合物とを反応させることにより、調製できる:
HO−R4−X7 (24)
ここで、X7は、脱離基(ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)およびスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)を含めて)を表わす。
HO−R4−X7 (24)
ここで、X7は、脱離基(ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)およびスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)を含めて)を表わす。
工程(f)(すなわち、式9の化合物と式10の化合物との反応)を参照すると、X3で表わされる脱離基は、例えば、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)またはスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)であり得る。P11、P12およびP13基は、例えば、それぞれ、トリメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。この反応は、典型的には、不活性希釈剤(例えば、アセトニトリル)中で、適当な塩基の存在下にて、行われる。例えば、この反応は、第三級アミン(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下にて、行うことができる。一般に、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、0℃〜100℃の範囲の温度で、行われる。
式9の化合物は、式1の化合物から出発して、本明細書中の方法(a)〜(e)の工程と類似の工程により、調製できる。さらに、式10の化合物は、式P13NH2のアミンとの反応により、式4の化合物から調製できる。
工程(g)(すなわち、式11の化合物と式10の化合物との反応)を参照すると、この反応では、任意の適当な還元剤が使用され得る。例えば、この還元剤は、第VIII族金属触媒(例えば、炭素担持パラジウム)の存在下での水素;または水素化金属試薬(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)であり得る。P11、P12およびP13基は、例えば、それぞれ、第三級ブチルジメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。典型的には、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒(例えば、ジクロロエタンおよびメタノール)中にて、0℃〜100℃の範囲の温度で、行われる。
式11の化合物は、対応するアルコールの酸化または対応するアセタールの加水分解により、容易に調製される。この反応では、任意の適当な酸化剤(例えば、三酸化イオウ−ピリジン錯体およびジメチルスルホキシド)が使用され得、そのアルデヒドが提供される。このアセタールは、通常の条件下にて、水性酸を使用して加水分解され得、このアルデヒドが提供される。
特定の実施態様では、式Iのある種の化合物は、以下を包含する方法により、調製される:
(h)式25の化合物を脱保護する工程:
(h)式25の化合物を脱保護する工程:
(i)式26の化合物を脱保護する工程:
(j)式27の化合物を脱保護する工程:
式Iの化合物を提供し、必要に応じて、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する。
工程(h)を参照すると、P17、P18、P19およびP20に対する特定の値の例には、以下がある:P17については、水素またはベンジル;P18については、水素または第三級ブチルジメチルシリル;そしてP19およびP20ついては、水素またはベンジル、または共にプロピリジン。この方法では、ベンジル保護基は、通常、第VIII族金属(例えば、炭素担持パラジウム)の存在下での触媒水素化により、除去される;第三級ブチルジメチルシリル基は、通常、フッ化水素(例えば、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩)で処理することにより、除去される;そしてプロピリジン基は、通常、酸(例えば、トリフルオロ酢酸)で処理することにより、除去される。
式25の化合物は、本明細書中で記述した方法(例えば、工程(a)〜(g))により、調製できる。あるいは、式25の化合物は、式28の化合物を還元剤と反応させることにより、調製できる:
式28の化合物(ここで、R9およびR10は、一緒になって、=O基を表わす)は、式29の化合物またはそれらの塩と:
工程(i)を参照すると、P21、P22およびP23に対する特定の値の例には、以下がある:P21については、水素またはベンジル;P22については、水素または第三級ブチルジメチルシリル;そしてP23ついては、水素またはベンジル。この方法では、ベンジル保護基は、通常、第VIII族金属(例えば、炭素担持パラジウム)の存在下での触媒水素化により、除去される;第三級ブチルジメチルシリル基は、通常、フッ化水素(例えば、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩)で処理することにより、除去される。式26の化合物は、本明細書中で記述した方法(例えば、工程(a)〜(g))により、調製できる。
工程(j)を参照すると、P24、P25およびP26に対する特定の値の例には、以下がある:P24については、水素またはベンジル;P25については、水素または第三級ブチルジメチルシリル;そしてP26ついては、水素またはベンジル。この方法では、ベンジル保護基は、通常、第VIII族金属(例えば、炭素担持パラジウム)の存在下での触媒水素化により、除去される;第三級ブチルジメチルシリル基は、通常、フッ化水素(例えば、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩)で処理することにより、除去される。式27の化合物は、本明細書中で記述した方法(例えば、工程(a)〜(g))により、調製できる。
さらに、式Iの化合物(ここで、R6およびR7は、一緒になって、−NR7gC(O)−CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR7o−C(O)−NR7p−を形成する)は、式Iの対応する化合物(ここで、R6およびR7は、一緒になって、例えば、以下の実施例6で記述するような触媒水素化により、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−または−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−を形成する)を還元することにより、調製され得る。
さらに、本発明の代表的な化合物またはそれらの中間体を調製する特定の反応条件および他の手順に関するそれ以上の詳細は、以下で示す実施例で記述されている。
(薬学的組成物および処方)
本発明のビフェニル誘導体は、典型的には、薬学的組成物または処方の形態で、患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の適当な投与経路(これには、吸入、経口、鼻内、局所(経皮を含めて)および非経口投与様式が挙げられるが、これらに限定されない)により、患者に投与され得る。本明細書中で述べた薬学的組成物中では、特定の投与様式に適当な本発明の化合物の任意の形状(すなわち、遊離塩基、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物など)が使用できることが分かる。
本発明のビフェニル誘導体は、典型的には、薬学的組成物または処方の形態で、患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の適当な投与経路(これには、吸入、経口、鼻内、局所(経皮を含めて)および非経口投与様式が挙げられるが、これらに限定されない)により、患者に投与され得る。本明細書中で述べた薬学的組成物中では、特定の投与様式に適当な本発明の化合物の任意の形状(すなわち、遊離塩基、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物など)が使用できることが分かる。
従って、その組成物局面の1つでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量とを含有する薬学的組成物に関する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、もし望ましいなら、他の治療剤および/または処方剤を含有し得る。
本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含有する。典型的には、このような薬学的組成物は、約0.01〜約95重量%の活性剤(約0.01〜約30重量%(例えば、約0.01〜約10重量%)の活性剤を含めて)を含有する。
本発明の薬学的組成物では、任意の通常のキャリアまたは賦形剤が使用され得る。特定のキャリアまたは賦形剤、またはキャリアまたは賦形剤の組合せの選択は、特定の患者または病気または疾患状態を治療するのに使用される投与様式に依存している。このことに関して、特定の投与様式に適当な薬学的組成物の調製は、十分に、医薬分野の当業者の範囲内である。さらに、このような化合物の成分は、例えば、Sigma,P.O.Box
14508,St.Louis,MO 63178から市販されている。さらなる例として、通常の処方技術は、Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,20th Edition,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(2000);およびH.C.Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7th Edition,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)で記述されている。
14508,St.Louis,MO 63178から市販されている。さらなる例として、通常の処方技術は、Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,20th Edition,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(2000);およびH.C.Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7th Edition,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)で記述されている。
薬学的に受容可能なキャリアとして働くことができる物質の代表例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:(1)糖類(例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖);(2)デンプン(例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン);(3)セルロースおよびその誘導体(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロース酢酸塩));(4)粉末化トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)滑石;(8)賦形剤(例えば、カカオバターおよび座薬ワックス);(9)オイル(例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油);(10)グリコール(例えば、プロピレングリコール);(11)ポリオール(例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール);(12)エステル(例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル);(13)寒天;(14)緩衝剤(例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム);(15)アルギン酸;(16)発熱物質−遊離の水;(17)等張性生理食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;(21)圧縮推進剤ガス(例えば、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン);および(22)薬学的組成物で使用される他の無毒の適合性物質。
本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアおよび1種またはそれ以上の任意の成分と十分かつ密接に混合またはブレンドすることより、調製される。もし必要または望ましいなら、得られる均一にブレンドした混合物は、次いで、通常の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸薬、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに成形または装填できる。
1実施態様では、本発明の薬学的組成物は、吸入投与に適当である。吸入投与に適当な薬学的組成物は、典型的には、エアロゾルまたは粉末の形状である。このような組成物は、一般に、周知の送達装置(例えば、噴霧吸入器、定量吸入器(MDI)、乾燥粉末吸入器(DPI)または類似の送達装置)を使用して、投与される。
本発明の特定の実施態様では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、噴霧吸入器を使用して、吸入により投与される。このような噴霧吸入装置は、典型的には、高速の空気流れを生じ、これにより、この活性剤を含有する薬学的組成物は、患者の気道に運ばれるミストとして、噴霧される。従って、この活性剤は、噴霧吸入器で使用するように処方されるとき、典型的には、溶液を形成するように、適当なキャリアに溶解される。あるいは、この活性剤は、微粉化され、そして適当なキャリアと混ぜ合わされて、吸入可能な大きさの微粉化粒子の懸濁液を形成でき、この場合、微粉化は、典型的には、約10μm未満の直径を有する粒子を約90%以上で有するとして、定義される。適当な噴霧装置は、例えば、PARI GmbH(Starnberg,German)により、商業的に提供される。他の噴霧装置には、Respimat(Boehringer Ingelheim)および例えば、米国特許第6,123,068およびWO97/12687で開示されたものが挙げられる。
噴霧吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約0.05μg/ml〜約10mg/mLの式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を含む等張性水溶液を含有する。
本発明の他の特定の実施態様では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、乾燥粉末吸入器を使用する吸入により、投与される。このような乾燥粉末吸入器は、典型的には、この活性剤を、自由流動粉末(これは、呼気中にて、患者の気流に分散される)として、投与する。自由流動粉末を得るためには、この活性剤は、典型的には、適当な賦形剤(例えば、ラクトースまたはデンプン)と共に、処方される。
乾燥粉末吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約1μmと約100μmの間の粒径を有する乾燥ラクトースと、式Iま化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の微粉化粒子とを含有する。
このような乾燥粉末処方は、例えば、このラクトースを活性剤と混ぜ合わせることにより、次いで、それらの成分を乾燥ブレンドすることにより、製造できる。あるいは、もし望ましいなら、この活性剤は、賦形剤なしで、処方できる。この薬学的組成物は、次いで、典型的には、乾燥粉末ディスペンサー、または乾燥粉末送達装置と併用するための吸入カートリッジまたはカプセルに装填される。
乾燥粉末吸入器送達装置の例には、Diskhaler(GlaxoSmithKline,Research Triangle Park,NC)(例えば、米国特許第5,035,237号を参照);Diskus(GlaxoSmithKline)(例えば、米国特許第6,378,519号を参照);Turbuhaler(AstraZeneca,Wilmington,DE)(例えば、米国特許第4,524,769号を参照);Rotahaler(GlaxoSmithKline)(例えば、米国特許第4,353,365号を参照)およびHandihaler(Boehringer Ingelheim)が挙げられる。適当なDPI装置のさらに他の例は、米国特許第5,415,162号、第5,239,993号および第5,715,810号で記述されており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本発明のさらに他の特定の実施態様では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、定量吸入器を使用して、投与される。このような定量吸入器は、典型的には、圧縮推進剤ガスを使用して、計量した量の活性剤またはそれらの薬学的に受容可能な塩を排出する。従って、定量吸入器を使用して投与される薬学的組成物は、この活性剤の液化推進剤溶液または懸濁液を含有する。任意の適当な液化推進剤が使用され得、これには、クロロフルオロカーボン(例えば、CCl3F)およびヒドロフルオロアルカン(HFA)(例えば、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA 134a)および1,1,1,2,3,3,3,−ヘプタフルオロ−n−プロパン(HFA 227)が挙げられる。クロロフルオロカーボンがオゾン層に悪影響を与える懸念があるために、一般に、HFAを含有する処方が好ましい。HFA処方の任意の追加成分には、共溶媒(例えば、エタノールまたはペンタン)および界面活性剤(例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン)が挙げられる。例えば、米国特許第5,225,183号、EP 0717987 A2およびWO92/22286を参照。
定量吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約0.01重量%〜約5重量%の式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体;約0重量%〜約20重量%のエタノール;および約0重量%〜約5重量%の界面活性剤を含有し、その残りは、HFA推進剤である。
このような組成物は、典型的には、適当な容器(これは、この活性剤、エタノール(もし存在するなら)および界面活性剤(もし存在するなら)を含む)に冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを加えることにより、調製される。この処方は、次いで、エアロゾルキャニスターに装填され、これは、定量吸入器装置の一部をなす。HFA推進剤と併用するように特別に開発されたMDI装置の例は、米国特許第6,006,745号および第6,143,277号で提供されている。あるいは、活性化合物の医薬塩の微粉粒子上で界面活性剤の被覆を噴霧乾燥することにより、懸濁液処方が調製される。例えば、WO99/53901およびWO00/61108を参照。
吸入可能粒子を調製する方法および吸入投薬に適当な処方および装置の別の例については、米国特許第6,268,533号、第5,983,956号、第5,874,063号および第6,221,398号、およびWO99/55319およびWO00/30614を参照。
他の実施態様では、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適当である。経口投与に適当な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、薬用ドロップ、カシュ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒;または水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液;または水中油形または油中水形液状乳濁液;またはエリキシル剤たまはシロップなどの形態であり得る;各々は、活性剤として、所定量の本発明の化合物を含有する。
固形剤形(すなわち、カプセル剤、錠剤、丸薬など)で経口投与する目的のとき、本発明の薬学的組成物は、典型的には、活性剤としての本発明の化合物およひ1種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリア(例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム)を含有する。必要に応じて、または代替的に、このような固形剤例はまた、以下を含有し得る:(1)充填剤または増量剤(例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸);(2)結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および/またはアカシア);(3)湿潤剤(例えば、グリセリン);(4)崩壊剤(例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および/または炭酸ナトリウム;(5)溶液遅延剤(例えば、パラフィン);(6)吸収促進剤(例えば、四級アンモニウム化合物);(7)湿潤剤(例えば、セチルアルコールおよび/またはグリセリンモノステアレート;(8)吸収剤(例えば、カオリンおよび/またはベントナイト粘土);(9)潤滑剤(例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび/またはそれらの混合物;(10)着色剤;および(11)緩衝剤。
本発明の薬学的組成物では、離型剤、湿潤剤、被覆剤、甘味料、香料および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、存在できる。薬学的に受容可能な酸化防止剤の例には、以下が挙げられる:(1)水溶性酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ硫酸水素ナトリウムなど);(2)油溶性酸化防止剤(例えば、バルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど);および(3)金属キレート化剤(例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸など)。錠剤、カプセル剤、丸薬などの被覆剤には、腸溶コーティングに使用されるもの(例えば、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、酢酸フタル酸ポリビニル(PVAP)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、酢酸トリメリト酸セルロース(CAT)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、酢酸ケイ酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS)などが挙げられる。
もし望ましいなら、本発明の薬学的組成物はまた、一例として、割合を変えたヒドロキシメチルセルロース;または他の高分子マトリックス、リポソームおよび/または微小球体を使用して、その活性成分の遅延または制御放出を生じるように、処方され得る。
それに加えて、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、制圧剤を含有し得、活性成分のみを放出するか、または優先的に、胃腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で放出するように、処方され得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。この活性成分はまた、もし適当なら、上記賦形剤の1種またはそれ以上と共に、マイクロカプセルの形態であり得る。
経口投与に適当な液状剤形には、例として、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。このような液状剤形は、典型的には、この活性成分および不活性希釈剤(例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳濁液(例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール)、オイル(特に、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物)を含有する。懸濁液は、この活性成分に加えて、懸濁剤(例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカントおよびそれらの混合物)を含有し得る。
経口投与向けのとき、本発明の薬学的組成物は、好ましくは、単位剤形に包装される。「単位剤形」との用語は、患者に投薬するのに適当な物理的に別個の単位を意味し、すなわち、各単位は、単独でまたは1種またはそれ以上の追加単位と組み合わせて、いずれかで所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性剤を含有する。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬などであり得る。
本発明の化合物はまた、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を使用して、経皮的に投与できる。例えば、本発明の化合物は、浸透向上剤(例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−2−オンなど)と混合でき、そしてパッチまたは類似の送達システムに取り込まれる。このような経皮組成物には、もし望ましいなら、ゲル化剤、乳濁液および緩衝液を含めた追加賦形剤が使用され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と共に投与される他の治療薬を含有し得る。例えば、本発明の薬学的組成物は、さらに、1種またはそれ以上の治療薬を含有し得、これは、他の気管支拡張薬(例えば、PDE3阻害剤、アデノシン2bモジュレーターおよびβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト)抗炎症薬(例えば、ステロイド性抗炎症薬(例えば、コルチコステロイド)および非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)およびPDE4阻害剤);他のムスカリン性レセプターアンタゴニスト(すなわち、抗コリン作用薬)、抗感染薬(例えば、グラム陽性およびグラム陰性抗生物質または抗ウイルス薬);抗ヒスタミン薬;プロテアーゼ阻害剤;および求心神経遮断薬(例えば、D2アゴニストおよびニューロキニンモジュレーター)からなる群から選択される。他の治療薬は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用できる。さらに、もし適当なら、これらの他の治療薬は、光学的に純粋な立体異性体として、使用できる。
本発明の化合物と併用できる代表的なβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニストには、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ビトルテロール、ピルブテロール、レバルブテロール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と併用できる他のβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニストには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:3−(4−{[6−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドおよび3−(−3−{[7−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}−プロピル)ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物(これらは、2002年8月29日に公開されたWO02/066422で開示されている);3−[3−(4−{[6−([(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオンおよび関連化合物(これらは、2002年9月12日に公開されたWO02/070490で開示されている);3−(4{[6−([(2R)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル]アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、3−(4−{[6−([(2S)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル]アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、3−(4−{[6−{[(2R/S)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、N−(第三級ブチル)−3−(4−{[6([(2R)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、N−(第三級ブチル)−3−(4−{[6−({(2S)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、N−(第三級ブチル)−3−(4−{[6−({(2R/S)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]−オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物(これらは、2002年10月3日に公開されたWO02/076933で開示されている);4−{(1R)−2−[(6−{2−[(2,6−ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノールおよび関連化合物(これらは、2003年3月27日に公開されたWO03/024439で開示されている);およびそれらの薬学的に受容可能な塩。このβ2−アドレノレセプタアゴニストは、使用するとき、この薬学的組成物中にて、治療有効量で存在している。典型的には、このβ2−アドレナリン作動性レセプターアゴニストは、1用量あたり、約0.05μg〜約500μgを供給するのに十分な量で、存在している。
本発明の化合物と併用できる代表的なステロイド性抗炎症薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、フルチカゾン、6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル、6α、9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3S−イル)エステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、その17−プロピオネートエステルまたは17,21−ジプロピオネートエステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、そのフロ酸エステル)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、ブチキソコルトプロピオネート、RPR−106541、ST−126など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。典型的には、このステロイド性抗炎症薬は、1用量あたり、約0.05μg〜約500μgを供給するのに十分な量で、存在している。
他の適当な組合せには、例えば、以下が挙げられる:他の抗炎症薬(例えば、NSAIDs(例えば、クロモグリク酸ナトリウム);ネドクロミルナトリウム;ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤);ロイコトリエンアンタゴニスト(例えば、モンテルカスト);ロイコトリエン合成の阻害剤;iNOS阻害剤;タンパク質分解酵素阻害剤(例えば、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤);ベータ−2−インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプタアゴニストまたはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト);サイトカインアンタゴニスト(例えば、ケモカインアンタゴニスト(例えば、インターロイキン抗体(aIL抗体)、具体的には、aIL−4療法、aIL−13療法、またはそれらの組み合わせ));またはサイトカイン合成の阻害剤。
本発明の化合物と併用できる例えば、代表的なホスホジエステラーゼ−4(PDE4)阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:シス−4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸、2−カルボメトキシ−4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン;シス−[4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オール];シス−4−シアノ−4−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。他の代表的なPDE4または混合PDE4/PDE3阻害剤には、以下が挙げられる:AWD−12−281(elbion);NCS−613(INSERM);D−4418(ChiroscienceおよびSchering−Plough);CI−1018またはPD−168787(Pfizer);WO99/16766(Kyowa Hakko)で開示されたベンゾジオキソール化合物;K−34(Kyowa Hakko);V−11294A(Napp);ロフルミラスト(Byk−Gulden);WO99/47505で開示されたフタラジノン化合物(Byk−Gulden);Pumafentrine(Byk−Gulden、現在、Altana);アロフィリン(Almirall−Prodesfarma);VM554/UM565(Vernalis);T−440(Tanabe Seiyaku);およびT2585(Tanabe Seiyaku)。
本発明の化合物と共にまたはそれに加えて使用できる代表的なムスカリンアンタゴニスト(すなわち、抗コリン作用剤)には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピン、硫酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミン(d,l)、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸イプラトロピウム、臭化水素酸オキシトロピウム、チオトロピウム臭化物、メタンテリン、臭化水素酸プロパンテリン、アニソトロピン臭化メチル、臭化クリジニウム、コピロレート(Robinul)、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキシエチル(Pathilone)、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、AF−DX 116およびメトクトラミンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩;または塩として列挙した化合物、それらの代替の薬学的に受容可能な塩。
本発明の化合物と併用できる代表的な抗ヒスタミン剤(すなわち、H1−レセプターアンタゴニスト)には、エタノールアミン(例えば、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリネート);エチレンジアミン(例えば、マレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミンおよびクエン酸トリペレナミン);アルキルアミン(例えば、クロルフェニラミンおよびアクリバスチン);ピペラジン(例えば、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジンおよび塩酸セチリジン);ピペリジン(例えば、アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ類似物、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン);塩酸アゼラスチンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩;または塩として列挙した化合物については、それらの代替的な薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と併用して投与される他の治療薬の適当な用量は、約0.05g/日〜約100mg/日の範囲である。
以下の処方は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。
(処方実施例A)
以下のようにして、吸入で投与する乾燥粉末を調製する:
成分 量
本発明の化合物 0.2mg
ラクトース 25mg
代表的な手順:本発明の化合物を微粉化し、次いで、ラクトースとプレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに装填する。粉末吸入器を使用して、このカートリッジの内容物を投与する。
以下のようにして、吸入で投与する乾燥粉末を調製する:
成分 量
本発明の化合物 0.2mg
ラクトース 25mg
代表的な手順:本発明の化合物を微粉化し、次いで、ラクトースとプレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに装填する。粉末吸入器を使用して、このカートリッジの内容物を投与する。
(処方実施例B)
以下のようにして、乾燥粉末吸入装置で使用する乾燥粉末処方を調製する:
代表的な手順:本発明の微粉化化合物とラクトースとのバルク処方比が1:200の薬学的組成物を調製する。この組成物を乾燥粉末吸入装置(これは、1用量あたり、約10μgと約100μgとの間の本発明の化合物を送達できる)に充填する。
以下のようにして、乾燥粉末吸入装置で使用する乾燥粉末処方を調製する:
代表的な手順:本発明の微粉化化合物とラクトースとのバルク処方比が1:200の薬学的組成物を調製する。この組成物を乾燥粉末吸入装置(これは、1用量あたり、約10μgと約100μgとの間の本発明の化合物を送達できる)に充填する。
(処方実施例C)
以下のようにして、定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉剤を調製する:
代表的な手順:微粉化粒子(これは、10μm未満の粒径を有する)としての本発明の化合物10gを溶液(これは、脱イオン水200mLに溶解したレシチン0.2gから形成した)に分散させることにより、本発明の化合物5重量%およびレシチン0.1重量%を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,2,2−テトラフルオロエタンと共に、カートリッジに装填する。
以下のようにして、定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉剤を調製する:
代表的な手順:微粉化粒子(これは、10μm未満の粒径を有する)としての本発明の化合物10gを溶液(これは、脱イオン水200mLに溶解したレシチン0.2gから形成した)に分散させることにより、本発明の化合物5重量%およびレシチン0.1重量%を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,2,2−テトラフルオロエタンと共に、カートリッジに装填する。
(処方実施例D)
以下のようにして、定量吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:
代表的な手順:微粉化粒子(これは、10μm未満の粒径を有する)としての活性成分5gをコロイド溶液(これは、脱イオン水100mLに溶解したトレハロース0.5gおよびレシチン0.5gから形成した)に分散させることにより、本発明の化合物5%、レシチン0.5%およびトレハロース0.5%を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,2,2−テトラフルオロエタンと共に、キャニスターに装填する。
以下のようにして、定量吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:
代表的な手順:微粉化粒子(これは、10μm未満の粒径を有する)としての活性成分5gをコロイド溶液(これは、脱イオン水100mLに溶解したトレハロース0.5gおよびレシチン0.5gから形成した)に分散させることにより、本発明の化合物5%、レシチン0.5%およびトレハロース0.5%を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,2,2−テトラフルオロエタンと共に、キャニスターに装填する。
(処方実施例E)
以下のようにして、噴霧吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:
代表的な手順:本発明の化合物0.1mgを0.9%塩化ナトリウム溶液(これは、クエン酸で酸性化した)1mLに溶解することにより、噴霧器で使用する水性エアロゾル処方を調製する。この混合物を、その活性成分が溶解するまで、攪拌し超音波処理する。NaOHをゆっくりと加えることにより、この溶液のpHを3〜8の範囲の値に調節する。
以下のようにして、噴霧吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:
代表的な手順:本発明の化合物0.1mgを0.9%塩化ナトリウム溶液(これは、クエン酸で酸性化した)1mLに溶解することにより、噴霧器で使用する水性エアロゾル処方を調製する。この混合物を、その活性成分が溶解するまで、攪拌し超音波処理する。NaOHをゆっくりと加えることにより、この溶液のpHを3〜8の範囲の値に調節する。
(処方実施例F)
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する:
成分 量
本発明の化合物 250mg
ラクトース(噴霧乾燥) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
代表的な手順:これらの成分を十分にブレンドし、次いで、硬質ゼラチンカプセルに装填する(カプセル剤1個あたり、460mgの組成物)。
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する:
成分 量
本発明の化合物 250mg
ラクトース(噴霧乾燥) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
代表的な手順:これらの成分を十分にブレンドし、次いで、硬質ゼラチンカプセルに装填する(カプセル剤1個あたり、460mgの組成物)。
(処方実施例G)
以下のようにして、経口投与用の懸濁液を調製する:
成分 量
本発明の化合物 1.0g
フマル酸 0.5g
塩化ナトリウム 2.0g
メチルパラベン 0.15g
プロピルパラベン 0.05g
グラニュー糖 25.5g
ソルビトール(70%溶液) 12.85g
Veegum k(Vanderbilt Co.) 1.0g
香味料 0.035mL
着色料 0.5mg
蒸留水 100mLまで十分に
代表的な手順:これらの成分を混合して、懸濁液を形成する(これは、懸濁液10mLあたり、活性成分100mgを含有する)。
以下のようにして、経口投与用の懸濁液を調製する:
成分 量
本発明の化合物 1.0g
フマル酸 0.5g
塩化ナトリウム 2.0g
メチルパラベン 0.15g
プロピルパラベン 0.05g
グラニュー糖 25.5g
ソルビトール(70%溶液) 12.85g
Veegum k(Vanderbilt Co.) 1.0g
香味料 0.035mL
着色料 0.5mg
蒸留水 100mLまで十分に
代表的な手順:これらの成分を混合して、懸濁液を形成する(これは、懸濁液10mLあたり、活性成分100mgを含有する)。
(処方実施例H)
以下のようにして、吸入可能な処方物を調製する:
成分 量
本発明の化合物 0.2g
酢酸ナトリウム緩衝溶液(0.4M) 2.0mL
HCl(0.5N)またはNaOH(0.5N) pH4まで十分に
水(蒸留、滅菌) 20mLまで十分に
代表的な手順:上記成分をブレンドし、0.5N HClまたは0.5N NaOHを用いてpHを4±0.5に調整する。
以下のようにして、吸入可能な処方物を調製する:
成分 量
本発明の化合物 0.2g
酢酸ナトリウム緩衝溶液(0.4M) 2.0mL
HCl(0.5N)またはNaOH(0.5N) pH4まで十分に
水(蒸留、滅菌) 20mLまで十分に
代表的な手順:上記成分をブレンドし、0.5N HClまたは0.5N NaOHを用いてpHを4±0.5に調整する。
(有用性)
本発明のビフェニル誘導体は、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有し、従って、そのような化合物は、β2アドレナリン作動性レセプターまたはムスカリン性レセプターによって媒介される病状(すなわち、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニストまたはムスカリン性レセプターアンタゴニストでの処置によって改善される病状)を処置するのに有用である。このような病状としては、例えば、可逆性気道閉塞に関連する肺障害または肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(例えば、慢性的かつぜいぜいいう気管支炎およに肺気腫)、喘息、肺線維症など)が挙げられる。処置され得る他の状態としては、早産、うつ病、うっ血性心不全、皮膚疾患(例えば、炎症性皮膚疾患、アレルギー性皮膚疾患、乾癬性皮膚疾患および増殖性皮膚疾患、ペプシンの酸性を低下させることが望ましい状態(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)および筋疲労疾患)が挙げられる。
本発明のビフェニル誘導体は、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有し、従って、そのような化合物は、β2アドレナリン作動性レセプターまたはムスカリン性レセプターによって媒介される病状(すなわち、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニストまたはムスカリン性レセプターアンタゴニストでの処置によって改善される病状)を処置するのに有用である。このような病状としては、例えば、可逆性気道閉塞に関連する肺障害または肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(例えば、慢性的かつぜいぜいいう気管支炎およに肺気腫)、喘息、肺線維症など)が挙げられる。処置され得る他の状態としては、早産、うつ病、うっ血性心不全、皮膚疾患(例えば、炎症性皮膚疾患、アレルギー性皮膚疾患、乾癬性皮膚疾患および増殖性皮膚疾患、ペプシンの酸性を低下させることが望ましい状態(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)および筋疲労疾患)が挙げられる。
従って、1つの実施態様において、本発明は、肺障害を処置するための方法に関し、この方法は、処置を必要とする患者に、式Iの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。肺障害を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、代表的には、1日あたり複数回の投与か、毎日1回の投与か、または毎週1回の投与で、吸入によって投与される。一般的には、肺障害を処置するための用量は、約10μg/日〜約200μg/日の範囲である。
吸入によって投与される場合、本発明の化合物は、代表的には、気管支拡張を提供する効果を有する。従って、その方法の別の局面において、本発明は、患者において気管支拡張を提供する方法に関し、この方法は、気管支拡張を必要とする患者に、式Iの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。一般的には、気管支拡張を提供するための用量は、約10μg/日〜約200μg/日の範囲である。
1つの実施態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法に関し、この方法は、処置を必要とする患者に、式Iの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。COPDまたは喘息を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、代表的には、1日あたり複数回の投与かまたは毎日1回の投与で、吸入によって投与される。一般的には、COPDまたは喘息を処置するための用量は、約10μg/日〜約200μg/日の範囲である。
本明細書中で使用される場合、COPDは、慢性閉塞性気管支炎および肺気腫を包含する(例えば、Barnes,Chronic Obstructive Plumonary Disease,N Engl J Med 2000:343:269−78を参照のこと)。
肺障害を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、必要に応じて、他の治療剤と組み合わせて投与される。具体的には、本発明の化合物をステロイド系の抗炎症剤(例えば、コルチコステロイド)と組み合わせることによって、本発明の薬学的組成物は、わずか2種の活性成分を使用して、三重の治療(すなわち、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ムスカリン性レセプターアンタゴニストおよび抗炎症活性)を提供し得る。2種の活性成分を含む薬学的組成物は、代表的には、3種の活性成分を含む組成物と比較して容易に処方されるので、このような2成分組成物は、3種の活性成分を含む組成物を超える有意な利点を提供する。従って、特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物および方法は、ステロイド系の抗炎症剤の治療有効量をさらに含む。
本発明の化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性の両方を示す。従って、他の特性の間で、特定の目的の化合物は、約100nM未満、具体的には10nM未満のM3ムスカリン性レセプターにおける結合に対する阻害定数Ki値およびβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性に対するEC50値を示す化合物である、これらの化合物の間で、特に目的の化合物としては、本明細書中で記載されるインビトロアッセイまたは類似のアッセイで決定されるように、M3ムスカリン性レセプターにおける結合に対する阻害定数Kiの点から表されるムスカリン活性(これは、最大半減有効濃度EC50の点から表されるその化合物のβ2アドレナリン作動性アゴニスト活性にほぼ等しい)を有する化合物が挙げられる。例えば、特定の目的に化合物は、M3ムスカリン性レセプターに対する阻害定数Ki 対 β2アドレナリン作動性レセプターに対するEC50の比が、約30:1〜約1:30(約20:1〜約1:20(例えば、約10:1〜約1:10)を含む)である化合物である。
この方法の1つの局面において、本発明はまた、肺障害を処置するための方法を提供し、この方法は、処置を必要とする患者に、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性の両方を有する化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。この方法の特定の実施態様において、投与される化合物は、M3ムスカリン性レセプターに対する阻害定数Ki(約100nM未満)、およびβ2アドレナリン作動性レセプターにおけるアゴニストに対して最大半減有効濃度EC50(約100nM未満)を有する。別の実施態様において、肺障害を処置するための方法は、化合物の治療有効量を投与する工程を包含し、その化合物について、M3ムスカリン性レセプターに対する阻害定数Ki 対 β2アドレナリン作動性レセプターのアゴニストに対するEC50の比は、約30:1と約1:30との間である。
本発明の化合物は、β2アドレナリン作動性アゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有するので、このような化合物はまた、生体システムまたはβ2アドレナリン作動性レセプターもしくはムスカリン性レセプターを有するサンプルを調査または研究するためか、あるいはβ2アドレナリン作動性アゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する新規化合物を発見するための研究道具として有用である。このような生体システムまたはサンプルは、β2アドレナリン作動性レセプターおよび/またはムスカリン性レセプターを含み得る。β2アドレナリン作動性レセプターおよび/またはムスカリン性レセプターを有する任意の適切な生体系またはサンプルは、インビトロまたはインビボで行われ得るそのような研究で使用され得る。このような研究に適切な代表的な生体系またはサンプルとしては、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど)などが挙げられるが、これらに限定されない。
この実施態様において、β2アドレナリン作動性レセプターまたはムスカリン性レセプターを含む生体系またはサンプルは、本発明の化合物のβ2アドレナリン作動性レセプター作動量またはムスカリン性レセプター拮抗量と接触される。次いで、その効果が、従来の手順および機器(例えば、放射性リガンド結合アッセイおよび機能性アッセイ)を使用して決定される。このような機能性アッセイは、細胞内の環状アデノシン一リン酸(cAMP)におけるリガンド媒介性変化、酵素アデニリルシクラーゼ(cAMPを合成する酵素)の活性におけるリガンド媒介性変化、GDPに対する[35S]GTPのレセプター触媒交換を介するグアノシン5’−O−(−チオ)三リン酸([35S]GTP S)の単離膜への導入におけるリガンド媒介性変化、遊離の細胞内カルシウムイオン(例えば、蛍光を接続した画像化プレート読み取り装置またはMolecular Devices,Inc.製のFLIPR(登録商標)を用いて測定される)におけるリガンド媒介性変化を含む。本発明の時化合物は、上記に列挙した任意の機能性アッセイ、または類似の性質のアッセイにおいて、β2アドレナリン作動性レセプターを作動するかまたはβ2アドレナリン作動性レセプターの活性を引き起こし、かつムスカリン性レセプターを拮抗するかまたはムスカリン性レセプターの活性を低下させる。これらの研究で使用される化合物の量は、代表的には、約1ナノモル〜約100ナノモルの範囲である。
さらに、本発明の化合物は、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する新規化合物を発見するための研究道具として使用され得る。この実施態様において、試験化合物または試験化合物群について(例えば、インビトロ放射性リガンド置換アッセイによって決定されるような)β2アドレナリン作動性レセプター結合データおよびムスカリン性レセプター結合データは、本発明の化合物についてのβ2アドレナリン作動性レセプター結合データおよびムスカリン性レセプター結合データと比較されて、存在する場合には、ほぼ同じかまたはより優れたβ2アドレナリン作動性レセプター結合性および/またはムスカリン性レセプター結合性を有する試験化合物が同定される。本発明のこの局面は、別個の実施態様として、比較データの生成(適切なアッセイを使用する)および目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を包含する。
いくつかの場合において、本発明の化合物は、弱いムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性または弱いβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性のいずれかを有し得る。これらの場合において、当業者は、このような化合物が依然として、それぞれ主にβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニストまたはムスカリン性レセプターアンタゴニストとしての有用性を有することを理解する。
本発明の化合物の特性および有用性は、当業者に周知の種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを使用して示され得る。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例にさらに詳細に記載される。
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施態様を説明するために提供されている。しかしながら、これらの特定の実施態様は、特に明記しない限り、本発明の範囲を決して限定するとは解釈されない。
以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有し、本明細書で使用する定義していない他の略語は、標準的な意味を有する:
AC アデニリルシクラーゼ
Ach アセチルコリン
ATCC American Type Culture Collection
BSA ウシ血清アルブミン
cAMP 3’−5’環状アデノシン一リン酸
CHO チャイニーズハムスター卵巣
cM5 クローン化チンパンジーM5レセプター
DCM ジクロロメタン(すなわち、塩化メチレン)
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
dPBS ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Emax 最大効力
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎児血清
FLIPR 蛍光画像化プレート読み取り装置
Gly グリシン
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBSS ハンクス緩衝塩溶液
HEK ヒト胚性腎細胞
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
hM1 クローン化ヒトM1レセプター
hM2 クローン化ヒトM2レセプター
hM3 クローン化ヒトM3レセプター
hM4 クローン化ヒトM4レセプター
hM5 クローン化ヒトM5レセプター
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IBMX 3−イソブチル−1−メチルキサンチン
%Eff 効力%
PBS リン酸緩衝化生理食塩水
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート
rpm 1分間あたりの回転
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tris トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
特に明記しない限り、試薬、出発物質および溶媒は、業者(例えば、Aldrich,Fluka,Sigmaなど)から購入し、さらに精製することなく、使用した。
AC アデニリルシクラーゼ
Ach アセチルコリン
ATCC American Type Culture Collection
BSA ウシ血清アルブミン
cAMP 3’−5’環状アデノシン一リン酸
CHO チャイニーズハムスター卵巣
cM5 クローン化チンパンジーM5レセプター
DCM ジクロロメタン(すなわち、塩化メチレン)
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
dPBS ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Emax 最大効力
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎児血清
FLIPR 蛍光画像化プレート読み取り装置
Gly グリシン
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBSS ハンクス緩衝塩溶液
HEK ヒト胚性腎細胞
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
hM1 クローン化ヒトM1レセプター
hM2 クローン化ヒトM2レセプター
hM3 クローン化ヒトM3レセプター
hM4 クローン化ヒトM4レセプター
hM5 クローン化ヒトM5レセプター
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IBMX 3−イソブチル−1−メチルキサンチン
%Eff 効力%
PBS リン酸緩衝化生理食塩水
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート
rpm 1分間あたりの回転
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tris トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
特に明記しない限り、試薬、出発物質および溶媒は、業者(例えば、Aldrich,Fluka,Sigmaなど)から購入し、さらに精製することなく、使用した。
以下で記述する実施例では、HPLC分析は、Agilent(Palo Alto,CA)Series 1100機器(これは、Zorbax Bonus RP 2.1×50mmカラムを備え、Agilent製(C14カラム)であり、3.5ミクロンの粒径を有する)を使用して、行った。検出は、214nmでのUV吸光度により、行った。HPLC 10〜70データは、6分間にわたって、10%〜70%Bの0.5mL/分の流速で得た。移動相Aは、2%−98%−0.1%のACN−H2O−TFAであった;そして移動相Bは、90%−10%−0.1%のACN−H2O−TFAであった。上記移動相AおよびBを使用して、5分の勾配で、HPLC5−35データおよびHPLC10−90データを得た。
液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)データは、Applied Biosystems(Foster City,CA)モデルAPI−150EX機器を使用して、得た。LCMS 10−90データは、5分の勾配で、10%〜90%移動相Bを使用して、得た。
小規模精製は、Applied Biosystems製のAPI 150EX Prep Workstationシステムを使用して、行った。その移動相は、A:水+0.05%v/v TFA;およびB:アセトニトリル+0.05%v/v TFAであった。アレイ(典型的には、約3〜50mgの回収サンプルサイズ)については、以下の条件を使用した:20mL/分の流速;15分の勾配および20mm×50mmのPrism RPカラム(これは、5ミクロンの粒径を有する)(Thermo Hypersil−Keystone,Bellefonte,PA)。大規模精製(典型的には、100mgより多い粗サンプル)については、以下の条件を使用した:60mL/分の流速;30分の勾配および41.4mm×250mmのMicrosorb BDSカラム(これは、10ミクロンの粒径を有する)(Varian,Palo Alto,CA)。
キラル化合物の特定の施光(これは、[α]20Dで示す)は、20℃で、Jasco Polarimeter(Model P−1010)(これは、タングステンハロゲン光源および589nmフィルターを有する)を使用して、測定した。試験化合物のサンプルは、典型的には、1mg/水1mLで測定した。
(調製1)
(N−1,1’−ビフェニル−2−イル−N’−4−(1−ベンジル)ピペリジニル尿素)
ビフェニル−2−イソシアネート(50g、256mmol)を、室温で、アセトニトリル(400mL)に溶解した。0℃まで冷却した後、5分間にわたって、4−アミノ−N−ベンジルピペリジン(48.8g、256mmol)のアセトニトリル(400mL)溶液を加えた。直ちに沈殿物が認められた。15分後、アセトニトリル(600mL)を加え、得られた粘稠な混合物を、35℃で、12時間攪拌した。次いで、固形物を濾過して除き、そして冷アセトニトリルで洗浄し、次いで、真空下にて乾燥して、表題化合物(100g、収率98%)を得た。MS m/z:[M+H+]C25H27N3Oの計算値386.22;実測値386.3。
(N−1,1’−ビフェニル−2−イル−N’−4−(1−ベンジル)ピペリジニル尿素)
ビフェニル−2−イソシアネート(50g、256mmol)を、室温で、アセトニトリル(400mL)に溶解した。0℃まで冷却した後、5分間にわたって、4−アミノ−N−ベンジルピペリジン(48.8g、256mmol)のアセトニトリル(400mL)溶液を加えた。直ちに沈殿物が認められた。15分後、アセトニトリル(600mL)を加え、得られた粘稠な混合物を、35℃で、12時間攪拌した。次いで、固形物を濾過して除き、そして冷アセトニトリルで洗浄し、次いで、真空下にて乾燥して、表題化合物(100g、収率98%)を得た。MS m/z:[M+H+]C25H27N3Oの計算値386.22;実測値386.3。
(調製2)
(N−1,1’−ビフェニル−2−イル−N’−4−ピペリジニル尿素)
調製1の生成物(20g、52mmol)を無水メタノールおよび無水DMF(3:1、800mL)の混合物に溶解した。塩酸水溶液(0.75mLの37%濃度溶液、7.6mmol)を加え、その溶液に、20分間にわたって、窒素ガスを激しく泡立たせた。窒素流下にて、パールマン触媒(Pd(OH)2、5g)を加えた後、その反応混合物を水素雰囲気(バルーン)下に置いた。この反応混合物を4日間攪拌し、次いで、セライトのパッドに2回通して、この触媒を除去した。次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(13g、収率85%)を得た。MS m/z:[M+H+]C18H21N3Oの計算値296.17;実測値296.0。
(N−1,1’−ビフェニル−2−イル−N’−4−ピペリジニル尿素)
調製1の生成物(20g、52mmol)を無水メタノールおよび無水DMF(3:1、800mL)の混合物に溶解した。塩酸水溶液(0.75mLの37%濃度溶液、7.6mmol)を加え、その溶液に、20分間にわたって、窒素ガスを激しく泡立たせた。窒素流下にて、パールマン触媒(Pd(OH)2、5g)を加えた後、その反応混合物を水素雰囲気(バルーン)下に置いた。この反応混合物を4日間攪拌し、次いで、セライトのパッドに2回通して、この触媒を除去した。次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(13g、収率85%)を得た。MS m/z:[M+H+]C18H21N3Oの計算値296.17;実測値296.0。
あるいは、N−1,1’−ビフェニル−2−イル−N’−4−ピペリジニル尿素は、ビフェニル−2−イソシアネート(50g、256mmol)および4−アミノ−N−ベンジルピペリジン(51.1g、269mmol)を70℃で12時間にわたって共に加熱することにより、合成した(その反応は、LCMSでモニターした)。その反応混合物を50℃まで冷却し、そしてエタノール(500mL)を加え、続いて、6M塩酸(95mL)をゆっくりと加えた。この反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物にギ酸アンモニウム(48.4g、768mmol)を加え、その溶液に、20分間にわたって、窒素ガスを激しく泡立たせた後、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(10g)を加えた。その反応混合物を、40℃で、12時間加熱し、次いで、セライトのパッドで濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物に、1M塩酸(20mL)および10N水酸化ナトリウムを加えて、そのpHを12に調節した。その水層を酢酸エチル(2×80mL)で抽出し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、固形物として、表題化合物(71.7g、収率95%)を得た。MS m/z:[M+H+]C18H21N3Oの計算値296.17;実測値296.0。
(調製3)
(N−1,1’−ビフェニル−2−イル−N’−4−[1−(9−ヒドロキシノニル)]ピペリジニル尿素)
調製2の生成物(5.8g、19.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(10.29mL、59.1mmol)のアセトニトリル(99mL)攪拌溶液に、50℃で、9−ブロモ−1−ノナノール(4.84g、21.7mmol)を加えた。その反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン(100mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)で洗浄し、そして乾燥した(硫酸マグネシウム)。減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア系)で精製し、表題化合物(7.1g、16.2mmol、収率82%)を得た。
(N−1,1’−ビフェニル−2−イル−N’−4−[1−(9−ヒドロキシノニル)]ピペリジニル尿素)
調製2の生成物(5.8g、19.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(10.29mL、59.1mmol)のアセトニトリル(99mL)攪拌溶液に、50℃で、9−ブロモ−1−ノナノール(4.84g、21.7mmol)を加えた。その反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン(100mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)で洗浄し、そして乾燥した(硫酸マグネシウム)。減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア系)で精製し、表題化合物(7.1g、16.2mmol、収率82%)を得た。
(調製4)
(N−1,1’−ビフェニル−2−イル−N’−4−[1−(9−オキソノニル)]ピペリジニル尿素)
調製3の生成物(500mg、1.15mmol)のジクロロメタン(11.5mL)溶液に、−10℃で、窒素雰囲気下にて、ジメチルスルホキシド(490μL、6.9mmol)に続いてジイソプロピルエチルアミン(324μL、3.45mmol)を加えた。その反応混合物を、−15℃で、15分間攪拌し、次いで、三酸化イオウ−ピリジン錯体(549mg、3.45mmol)を少しずつ加えた。その反応混合物を、−15℃で、1時間攪拌し、次いで、水(10mL)を加えた。次いで、その有機相を分離し、水(10mL)で洗浄し、そして乾燥した(硫酸ナトリウム)。減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(475mg、1.09mmol、収率95%)を得た。HPLC(10〜70)Rt=3.39。
(N−1,1’−ビフェニル−2−イル−N’−4−[1−(9−オキソノニル)]ピペリジニル尿素)
調製3の生成物(500mg、1.15mmol)のジクロロメタン(11.5mL)溶液に、−10℃で、窒素雰囲気下にて、ジメチルスルホキシド(490μL、6.9mmol)に続いてジイソプロピルエチルアミン(324μL、3.45mmol)を加えた。その反応混合物を、−15℃で、15分間攪拌し、次いで、三酸化イオウ−ピリジン錯体(549mg、3.45mmol)を少しずつ加えた。その反応混合物を、−15℃で、1時間攪拌し、次いで、水(10mL)を加えた。次いで、その有機相を分離し、水(10mL)で洗浄し、そして乾燥した(硫酸ナトリウム)。減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(475mg、1.09mmol、収率95%)を得た。HPLC(10〜70)Rt=3.39。
(調製5)
(N−1,1’−ビフェニル−2−イル−N’−4−[1−(9−アミノノニル)]ピペリジニル尿素)
調製4の生成物(1.58g、3.63mmol)およびベンジルアミン(516μL、4.72mmol)のメタノール(36.3mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(1.5g)を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。12時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてメタノール(10mL)で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(1.50g、3.45mmol、収率95%)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.35;MS m/z:[M+H+]C27H40N4O1の計算値437.06;実測値437.5。
(N−1,1’−ビフェニル−2−イル−N’−4−[1−(9−アミノノニル)]ピペリジニル尿素)
調製4の生成物(1.58g、3.63mmol)およびベンジルアミン(516μL、4.72mmol)のメタノール(36.3mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(1.5g)を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。12時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてメタノール(10mL)で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(1.50g、3.45mmol、収率95%)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.35;MS m/z:[M+H+]C27H40N4O1の計算値437.06;実測値437.5。
(調製6)
(8−ベンジルオキシ−5−(2,2−ジヒドロキシアセチル)−1H−キノリン−2−オン)
(a)8−アセトキシ−1H−キノリン−2−オン
8−ヒドロキシキノリン−N−オキシド(160.0g、1.0mol)(これは、Aldrich(Milwaukee,WIから市販されている)および無水酢酸(800mL、8.4mol)を、100℃で、3時間加熱し、次いで、氷中で冷却した。その生成物をブフナー漏斗で集め、無水酢酸(2×100mL)で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、固形物として、8−アセトキシ−1H−キノリン−2−オン(144g)を得た。
(8−ベンジルオキシ−5−(2,2−ジヒドロキシアセチル)−1H−キノリン−2−オン)
(a)8−アセトキシ−1H−キノリン−2−オン
8−ヒドロキシキノリン−N−オキシド(160.0g、1.0mol)(これは、Aldrich(Milwaukee,WIから市販されている)および無水酢酸(800mL、8.4mol)を、100℃で、3時間加熱し、次いで、氷中で冷却した。その生成物をブフナー漏斗で集め、無水酢酸(2×100mL)で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、固形物として、8−アセトキシ−1H−キノリン−2−オン(144g)を得た。
(b)5−アセチル−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
塩化アルミニウム(85.7g、640mmol)の1,2−ジクロロエタン(280mL)スラリーを氷中で冷却し、そして工程(a)の生成物(56.8g、280mmol)を加えた。その混合物を室温まで温め、次いで、85℃で加熱した。30分後、塩化アセチル(1.5mL、21mmol)を加え、この混合物をさらに60分間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして0℃でよく攪拌しつつ、1N塩酸(3L)に加えた。2時間後、ブフナー漏斗で固形物を集め、水(3×250mL)で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。数バッチから単離した粗生成物(135g)を合わせ、そしてジクロロメタン(4L)で6時間倍散した。その生成物をブフナー漏斗で集め、そして減圧下にて乾燥して、5−アセチル−8−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン(121g)を得た。
塩化アルミニウム(85.7g、640mmol)の1,2−ジクロロエタン(280mL)スラリーを氷中で冷却し、そして工程(a)の生成物(56.8g、280mmol)を加えた。その混合物を室温まで温め、次いで、85℃で加熱した。30分後、塩化アセチル(1.5mL、21mmol)を加え、この混合物をさらに60分間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして0℃でよく攪拌しつつ、1N塩酸(3L)に加えた。2時間後、ブフナー漏斗で固形物を集め、水(3×250mL)で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。数バッチから単離した粗生成物(135g)を合わせ、そしてジクロロメタン(4L)で6時間倍散した。その生成物をブフナー漏斗で集め、そして減圧下にて乾燥して、5−アセチル−8−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン(121g)を得た。
(c)5−アセチル−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン
工程(b)の生成物(37.7g、186mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)および炭酸カリウム(34.5g、250mmol)を加え、続いて、臭化ベンジル(31.8g、186mmol)を加えた。その混合物を、室温で、2.25時間攪拌し、次いで、0℃で、飽和塩化ナトリウム(3.5L)に注ぎ、そして1時間攪拌した。この生成物を集め、そしてブフナー漏斗上で1時間乾燥し、得られた固形物をジクロロメタン(2L)に溶解し、この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液をセライトのパッドで濾過し、これを、次いで、ジクロロメタン(5×200mL)で洗浄した。次いで、合わせた濾液を乾燥状態まで濃縮し、得られた固形物をエーテル(500mL)で2時間倍散した。その生成物をブフナー漏斗で集め、エーテル(2×250mL)で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、粉末として、5−アセチル−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン(44g)を得た。
工程(b)の生成物(37.7g、186mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)および炭酸カリウム(34.5g、250mmol)を加え、続いて、臭化ベンジル(31.8g、186mmol)を加えた。その混合物を、室温で、2.25時間攪拌し、次いで、0℃で、飽和塩化ナトリウム(3.5L)に注ぎ、そして1時間攪拌した。この生成物を集め、そしてブフナー漏斗上で1時間乾燥し、得られた固形物をジクロロメタン(2L)に溶解し、この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液をセライトのパッドで濾過し、これを、次いで、ジクロロメタン(5×200mL)で洗浄した。次いで、合わせた濾液を乾燥状態まで濃縮し、得られた固形物をエーテル(500mL)で2時間倍散した。その生成物をブフナー漏斗で集め、エーテル(2×250mL)で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、粉末として、5−アセチル−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン(44g)を得た。
(d)8−ベンジルオキシ−5−(2,2−ジヒドロキシアセチル)−1H−キノリン−2−オン
工程(c)の生成物(10.0g、34.1mmol)のDMSO(60mL)スラリーに、48重量%臭化水素酸溶液(11.8mL、102.3mmol)を加えた。その混合物を、16時間にわたって、60℃まで温め、次いで、室温まで冷却した。水(100mL)を加え、得られたスラリーを、室温で、0.5時間攪拌した後、0℃まで冷却した。その生成物をブフナー漏斗上で集め、次いで、減圧下にて乾燥して、固形物として、8−ベンジルオキシ−5−(2,2−ジヒドロキシアセチル)−1H−キノリン−2−オン(12.2g)を得た。
工程(c)の生成物(10.0g、34.1mmol)のDMSO(60mL)スラリーに、48重量%臭化水素酸溶液(11.8mL、102.3mmol)を加えた。その混合物を、16時間にわたって、60℃まで温め、次いで、室温まで冷却した。水(100mL)を加え、得られたスラリーを、室温で、0.5時間攪拌した後、0℃まで冷却した。その生成物をブフナー漏斗上で集め、次いで、減圧下にて乾燥して、固形物として、8−ベンジルオキシ−5−(2,2−ジヒドロキシアセチル)−1H−キノリン−2−オン(12.2g)を得た。
(調製7)
(1−(1−{9−[2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イル)−3−ビフェニル−2−イル尿素)
調製5の生成物(183mg、0.42mmol)および調製6の生成物(149mg、0.46mmol)を、ジクロロエタン(4.2mL)中にて、室温で、2時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(267mg、1.26mmol)を加え、その反応混合物をさらに12時間攪拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中で5〜10%メタノール、0.5%水酸化アンモニウム)で精製して、表題化合物(144mg、0.20mmol、収率48%)を得た。HPLC(10〜70)Rt=3.48;MS m/z:[M+H+]C45H55N5O4の計算値730.4;実測値730.7。
(1−(1−{9−[2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イル)−3−ビフェニル−2−イル尿素)
調製5の生成物(183mg、0.42mmol)および調製6の生成物(149mg、0.46mmol)を、ジクロロエタン(4.2mL)中にて、室温で、2時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(267mg、1.26mmol)を加え、その反応混合物をさらに12時間攪拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中で5〜10%メタノール、0.5%水酸化アンモニウム)で精製して、表題化合物(144mg、0.20mmol、収率48%)を得た。HPLC(10〜70)Rt=3.48;MS m/z:[M+H+]C45H55N5O4の計算値730.4;実測値730.7。
(実施例1)
(1−ビフェニル−2−イル−3−(1−{9−[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イル)尿素)
調製7の生成物(144mg、0.20mmol)のメタノール(2mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(63mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。12時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてメタノール(2mL)で洗浄し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(10mg)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.8;MS m/z:[M+H+]C38H49N5O4の計算値640.3;実測値640.5。
(1−ビフェニル−2−イル−3−(1−{9−[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イル)尿素)
調製7の生成物(144mg、0.20mmol)のメタノール(2mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(63mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。12時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてメタノール(2mL)で洗浄し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(10mg)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.8;MS m/z:[M+H+]C38H49N5O4の計算値640.3;実測値640.5。
(調製8)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸ピペリジン−4−イルエステル)
ビフェニル−2−イソシアネート(97.5g、521mmol)および4−ヒドロキシ−1−ベンジルピペリジン(105g、549mmol)(両方は、Aldrich,Milwaukee,WIから市販されている)を、70℃で、12時間共に加熱し、その間、ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−ベンジルピペリジン−4−イルエステルの形成は、LCMSでモニターした。次いで、その反応混合物を50℃まで冷却し、そしてエタノール(1L)を加え、次いで、6M塩酸(191mL)をゆっくりと加えた。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてギ酸アンモニウム(98.5g、1.56mol)を加え、その溶液に、20分間にわたって、窒素ガスを激しく泡立たせた。次いで、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(20g)を加えた。この反応混合物を、40℃で、12時間加熱し、次いで、セライトのパッドで濾過した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物に1M塩酸(40mL)を加えた。次いで、水酸化ナトリウム(10N)を加えて、pHを12に調節した。その水層を酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、そして乾燥し(硫酸マグネシウム)、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、表題化合物(155g、100%)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.52;MS m/z:[M+H+]C18H20N2O2の計算値297.15;実測値297.3。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸ピペリジン−4−イルエステル)
ビフェニル−2−イソシアネート(97.5g、521mmol)および4−ヒドロキシ−1−ベンジルピペリジン(105g、549mmol)(両方は、Aldrich,Milwaukee,WIから市販されている)を、70℃で、12時間共に加熱し、その間、ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−ベンジルピペリジン−4−イルエステルの形成は、LCMSでモニターした。次いで、その反応混合物を50℃まで冷却し、そしてエタノール(1L)を加え、次いで、6M塩酸(191mL)をゆっくりと加えた。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてギ酸アンモニウム(98.5g、1.56mol)を加え、その溶液に、20分間にわたって、窒素ガスを激しく泡立たせた。次いで、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(20g)を加えた。この反応混合物を、40℃で、12時間加熱し、次いで、セライトのパッドで濾過した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物に1M塩酸(40mL)を加えた。次いで、水酸化ナトリウム(10N)を加えて、pHを12に調節した。その水層を酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、そして乾燥し(硫酸マグネシウム)、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、表題化合物(155g、100%)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.52;MS m/z:[M+H+]C18H20N2O2の計算値297.15;実測値297.3。
(調製9)
(N,N−(ジ第三級ブトキシカルボニル)−9−ブロモノニルアミン)
ジ第三級ブトキシカルボニルアミン(3.15g、14.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.28mL)溶液を、約10分間にわたって、0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中で60%、0.58g、14.5mmol)を加え、その反応混合物を、0℃で、10分間攪拌した。次いで、この反応混合物を0℃まで冷却し直し、そして1,9−ジブロモノナン(2.46mL、12.1mmol)のジメチルホルムアミド(100mL)溶液を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。24時間後、MS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして酢酸エチル(100mL)で希釈した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の5%酢酸エチルを使用する)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C19H36N1O4Brの計算値423.18;実測値423。
(N,N−(ジ第三級ブトキシカルボニル)−9−ブロモノニルアミン)
ジ第三級ブトキシカルボニルアミン(3.15g、14.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.28mL)溶液を、約10分間にわたって、0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中で60%、0.58g、14.5mmol)を加え、その反応混合物を、0℃で、10分間攪拌した。次いで、この反応混合物を0℃まで冷却し直し、そして1,9−ジブロモノナン(2.46mL、12.1mmol)のジメチルホルムアミド(100mL)溶液を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。24時間後、MS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして酢酸エチル(100mL)で希釈した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の5%酢酸エチルを使用する)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C19H36N1O4Brの計算値423.18;実測値423。
(調製10)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(9−ジ第三級ブトキシカルボニルアミノ)ノニル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物(3.0g、10.1mmol)および調製9の生成物(5.1g、12.2mmol)およびトリエチルアミン(1.42mL、10.1mmol)に、1:1のアセトニトリルおよびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を加えた。その反応混合物を、室温で、24時間攪拌し、そしてLCMS分析でモニターした。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチル(50mL)で希釈した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、6.5gの粗オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー(これは、1:1のヘキサン/酢酸エチルを使用する)で精製して、表題化合物(3g)を得た。MS m/z:[M+H+]C37H55N3O6の計算値638.41;実測値639。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(9−ジ第三級ブトキシカルボニルアミノ)ノニル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物(3.0g、10.1mmol)および調製9の生成物(5.1g、12.2mmol)およびトリエチルアミン(1.42mL、10.1mmol)に、1:1のアセトニトリルおよびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を加えた。その反応混合物を、室温で、24時間攪拌し、そしてLCMS分析でモニターした。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチル(50mL)で希釈した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、6.5gの粗オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー(これは、1:1のヘキサン/酢酸エチルを使用する)で精製して、表題化合物(3g)を得た。MS m/z:[M+H+]C37H55N3O6の計算値638.41;実測値639。
(調製11)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(9−アミノノニル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製10の生成物(7.2g、11.3mmol)のジクロロメタン(56mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(11mL)を加えた。2時間後、LCMS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして酢酸エチル(75mL)で希釈した。次いで、この混合物のpHが14に達するまで、水酸化ナトリウム(1N)を加えた。次いで、有機相を集め、そして飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(5.5g)を得た。MS m/z:[M+H+]C27H39N3O2の計算値438.30;実測値439。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(9−アミノノニル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製10の生成物(7.2g、11.3mmol)のジクロロメタン(56mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(11mL)を加えた。2時間後、LCMS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして酢酸エチル(75mL)で希釈した。次いで、この混合物のpHが14に達するまで、水酸化ナトリウム(1N)を加えた。次いで、有機相を集め、そして飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(5.5g)を得た。MS m/z:[M+H+]C27H39N3O2の計算値438.30;実測値439。
(調製12)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製11の生成物(196mg、0.43mmol)をジクロロエタン(4mL)に溶解し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(101mg、0.48mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、約10分間攪拌し、次いで、8−ベンジルオキシ−5−(2,2−ジヒドロキシアセチル)−1H−キノリン−2−オン(調製6)(141mg、0.43mmol)を加えた。LCMS分析により、この反応が2時間後に完結したことが明らかとなった。この反応混合物にメタノール(1mL)を加え、次いで、ホウ水素化ナトリウム(18mg、0.48mmol)をゆっくりと加えた。LCMS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、この混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、315mgの黄色固形物を得た。この固形物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の10%メタノールを使用する)で精製して、表題化合物(64mg)を得た。MS m/z:[M+H+]C43H55N4O5の計算値730.40;実測値731。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製11の生成物(196mg、0.43mmol)をジクロロエタン(4mL)に溶解し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(101mg、0.48mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、約10分間攪拌し、次いで、8−ベンジルオキシ−5−(2,2−ジヒドロキシアセチル)−1H−キノリン−2−オン(調製6)(141mg、0.43mmol)を加えた。LCMS分析により、この反応が2時間後に完結したことが明らかとなった。この反応混合物にメタノール(1mL)を加え、次いで、ホウ水素化ナトリウム(18mg、0.48mmol)をゆっくりと加えた。LCMS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、この混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、315mgの黄色固形物を得た。この固形物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の10%メタノールを使用する)で精製して、表題化合物(64mg)を得た。MS m/z:[M+H+]C43H55N4O5の計算値730.40;実測値731。
(実施例2)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製12の生成物(64mg、0.09mmol)のメタノール(450mL)溶液を窒素でフラッシングした。次いで、炭素担持パラジウム(10%、10mg)を加え、その反応混合物を、水素を含むバルーン下に置き、そして攪拌した。LCMS分析により、この反応が9時間後に完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、黄色の縮れた固形物を得た。この固形物を分取HPLC(60分間にわたって、5〜35)で精製して、表題化合物(19mg)を得た。MS m/z:[M+H+]C38H48N4O5計算値641.36;実測値641。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製12の生成物(64mg、0.09mmol)のメタノール(450mL)溶液を窒素でフラッシングした。次いで、炭素担持パラジウム(10%、10mg)を加え、その反応混合物を、水素を含むバルーン下に置き、そして攪拌した。LCMS分析により、この反応が9時間後に完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、黄色の縮れた固形物を得た。この固形物を分取HPLC(60分間にわたって、5〜35)で精製して、表題化合物(19mg)を得た。MS m/z:[M+H+]C38H48N4O5計算値641.36;実測値641。
(調製13)
(8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−ブロモ−1−第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン)
(a)8−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモアセチル)−1H−キノリン−2−オン
5−アセチル−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン(調製6)(20.0g、68.2mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。シリンジを経由して三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(10.4mL、82.0mmol)を加え、その混合物を室温まで温めて、濃厚懸濁液を得た。この懸濁液を45℃(油浴)で加熱し、そして40分間にわたって臭素(11.5g、72.0mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を加えた。その混合物を、45℃で、さらに15分間保持し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、1時間にわたって、10%炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で倍散した。ブフナー漏斗上で固形物を集め、水(4×100mL)で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。2回の作業の生成物を精製のために混ぜ合わせた。その粗生成物(52g)を、1時間にわたって、クロロホルム(500mL)中の50%メタノールで倍散した。この生成物をブフナー漏斗上で集め、そしてクロロホルム(2×50mL)およびメタノール(2×50mL)中の50%メタノールで洗浄した。その固形物を減圧下にて乾燥して、粉末として、表題化合物(34.1g)を得た。
(8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−ブロモ−1−第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン)
(a)8−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモアセチル)−1H−キノリン−2−オン
5−アセチル−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン(調製6)(20.0g、68.2mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。シリンジを経由して三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(10.4mL、82.0mmol)を加え、その混合物を室温まで温めて、濃厚懸濁液を得た。この懸濁液を45℃(油浴)で加熱し、そして40分間にわたって臭素(11.5g、72.0mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を加えた。その混合物を、45℃で、さらに15分間保持し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、1時間にわたって、10%炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で倍散した。ブフナー漏斗上で固形物を集め、水(4×100mL)で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。2回の作業の生成物を精製のために混ぜ合わせた。その粗生成物(52g)を、1時間にわたって、クロロホルム(500mL)中の50%メタノールで倍散した。この生成物をブフナー漏斗上で集め、そしてクロロホルム(2×50mL)およびメタノール(2×50mL)中の50%メタノールで洗浄した。その固形物を減圧下にて乾燥して、粉末として、表題化合物(34.1g)を得た。
(b)8−ベンジルオキシ−5−((R)−2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−1H−キノリン−2−オン
(R)−(+)−α,α−ジフェニルプロリノール(30.0g、117mmol)およびトリメチルボロキシン(11.1mL、78mmol)をトルエン(300mL)中で混ぜ合わせ、そして室温で、30分間攪拌した。その混合物の150℃油浴に入れ、そして液体を留去した。20mLアリコートでトルエンを加え、そして蒸留を4時間継続した。全体で300mLのトルエンを加えた。次いで、この混合物を室温まで冷却した。500μLをアリコートを乾燥状態まで蒸発させ、そして秤量して(246mg)、触媒の濃度が1.8Mであると決定した。
(R)−(+)−α,α−ジフェニルプロリノール(30.0g、117mmol)およびトリメチルボロキシン(11.1mL、78mmol)をトルエン(300mL)中で混ぜ合わせ、そして室温で、30分間攪拌した。その混合物の150℃油浴に入れ、そして液体を留去した。20mLアリコートでトルエンを加え、そして蒸留を4時間継続した。全体で300mLのトルエンを加えた。次いで、この混合物を室温まで冷却した。500μLをアリコートを乾燥状態まで蒸発させ、そして秤量して(246mg)、触媒の濃度が1.8Mであると決定した。
8−ベンジルオキシ5−(2−ブロモアセチル)−1H−キノリン−2−オン(90.0g、243mmol)を窒素下に置き、そしてテトラヒドロフラン(900mL)を加え、続いて、上記触媒(トルエン中で1.8M、15mL、27mmol)を加えた。その懸濁液を、氷/イソプロパノール浴中にて、−10±5℃まで冷却した。4時間にわたって、ボラン(THF中で1.0M、294mL、294mmol)を加えた。次いで、その反応物を、−10℃で、さらに45分間攪拌し、次いで、メタノール(250mL)をゆっくりと加えた。その混合物を真空下にて濃縮し、その残留物を沸騰アセトニトリル(1.3L)に溶解し、熱い間に濾過し、次いで、室温まで冷却した。その結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、表題化合物(72.5g、196mmol、収率81%、95%ee、HPLCによる95%の純度)を得た。
(c)8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−ブロモ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン
工程(b)の生成物(70.2g、189mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(260mL)を加え、この混合物を、氷浴中で、窒素下にて、冷却した。5分間にわたって2,6−ルチジン(40.3g、376mmol)を加え、次いで、その温度を20℃未満で維持しつつ、シリルトリフルオロメタンスルホン酸第三級ブチルジメチル(99.8g、378mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を、45分間にわたって、室温まで温めた。この混合物に、10分間にわたって、メタノール(45mL)を滴下し、その混合物を酢酸エチル/シクロヘキサン(1:1、500mL)と水/ブライン(1:1、500mL)との間で分配した。有機物を水/ブライン(1:1、各500mL)でさらに2回洗浄した。合わせた有機物を減圧下にて蒸発させて、淡黄色オイルを得た。このオイルにシクロヘキサン(400mL)の2個の別個の部分を加え、そして濃厚白色スラリーが形成されるまで、蒸留を継続した。このスラリーにシクロヘキサン(300mL)を加え、得られた白色結晶を濾過し、シクロヘキサン(300mL)で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、表題化合物(75.4g、151mmol、収率80%、98.6%ee)を得た。
工程(b)の生成物(70.2g、189mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(260mL)を加え、この混合物を、氷浴中で、窒素下にて、冷却した。5分間にわたって2,6−ルチジン(40.3g、376mmol)を加え、次いで、その温度を20℃未満で維持しつつ、シリルトリフルオロメタンスルホン酸第三級ブチルジメチル(99.8g、378mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を、45分間にわたって、室温まで温めた。この混合物に、10分間にわたって、メタノール(45mL)を滴下し、その混合物を酢酸エチル/シクロヘキサン(1:1、500mL)と水/ブライン(1:1、500mL)との間で分配した。有機物を水/ブライン(1:1、各500mL)でさらに2回洗浄した。合わせた有機物を減圧下にて蒸発させて、淡黄色オイルを得た。このオイルにシクロヘキサン(400mL)の2個の別個の部分を加え、そして濃厚白色スラリーが形成されるまで、蒸留を継続した。このスラリーにシクロヘキサン(300mL)を加え、得られた白色結晶を濾過し、シクロヘキサン(300mL)で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、表題化合物(75.4g、151mmol、収率80%、98.6%ee)を得た。
(調製14)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製11の生成物(5.0g、11.4mmol)のTHF(20mL)溶液に調製13の生成物(3.9g、8.17mmol)を加え、続いて、炭酸水素ナトリウム(2.0g、24.5mmol)およびヨウ化ナトリウム(1.8g、12.2mmol)を加えた。その反応混合物を、72時間にわたって、80℃まで加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。次いで、この有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして濃縮して、6.5gの粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の3%メタノールで溶出する)で精製して、表題化合物(1.4g、収率21%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製11の生成物(5.0g、11.4mmol)のTHF(20mL)溶液に調製13の生成物(3.9g、8.17mmol)を加え、続いて、炭酸水素ナトリウム(2.0g、24.5mmol)およびヨウ化ナトリウム(1.8g、12.2mmol)を加えた。その反応混合物を、72時間にわたって、80℃まで加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。次いで、この有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして濃縮して、6.5gの粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の3%メタノールで溶出する)で精製して、表題化合物(1.4g、収率21%)を得た。
(調製15)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製14の生成物(1.3g、1.5mmol)のTHF(8mL)溶液にトリエチルアミンフッ化水素(376μL、2.3mmol)を加え、その反応混合物を室温で攪拌した。5時間後、この反応は、LCMS分析で決定したところ、完結していた。次いで、この反応混合物を、そのpHが14になるまで、1N NaOHでクエンチし、次いで、酢酸エチル(20mL)で希釈し、そして1N NaOH(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。次いで、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(1.1g)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製14の生成物(1.3g、1.5mmol)のTHF(8mL)溶液にトリエチルアミンフッ化水素(376μL、2.3mmol)を加え、その反応混合物を室温で攪拌した。5時間後、この反応は、LCMS分析で決定したところ、完結していた。次いで、この反応混合物を、そのpHが14になるまで、1N NaOHでクエンチし、次いで、酢酸エチル(20mL)で希釈し、そして1N NaOH(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。次いで、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(1.1g)を得た。
(実施例3)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製15の生成物の溶液(1.1g、1.5mmol)を窒素でフラッシングし、そして炭素担持パラジウム(10%、110mg)を加えた。その反応混合物を、水素下にて、バルーン圧で、攪拌した。LCMSで分析すると、この反応が9時間後に完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を濾過し、そして濃縮して、黄色固形物を得た。この固形物を分取HPLC(60分間にわたって、5〜30)で精製して、表題化合物(510mg)を得た。MS m/z:[M+H+]C38H48N4O5の計算値641.36;実測値641。HPLC方法10〜70:3.207.[α]20 D=−23.6(c=1.0mg/mL、水)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製15の生成物の溶液(1.1g、1.5mmol)を窒素でフラッシングし、そして炭素担持パラジウム(10%、110mg)を加えた。その反応混合物を、水素下にて、バルーン圧で、攪拌した。LCMSで分析すると、この反応が9時間後に完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を濾過し、そして濃縮して、黄色固形物を得た。この固形物を分取HPLC(60分間にわたって、5〜30)で精製して、表題化合物(510mg)を得た。MS m/z:[M+H+]C38H48N4O5の計算値641.36;実測値641。HPLC方法10〜70:3.207.[α]20 D=−23.6(c=1.0mg/mL、水)。
(実施例3A)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
あるいは、以下のようにして、表題化合物を調製した:
(a)9−ブロモノナナール
100mL丸底フラスコ(これは、マグネチックスターラ、滴下漏斗および温度制御装置を備え付けている)に、窒素下にて、9−ブロモノナナール(8.92g、40mmol)およびジクロロメタン(30mL)を加えた。得られた混合物を5℃まで冷却し、そして炭酸水素ナトリウム(0.47g、5.6mmol)および臭化カリウム(0.48g、4mmol)の水(10mL)溶液を加えた。2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル(TEMPO)(63mg、0.4mmol)を加え、次いで、その温度を氷冷浴で(約40分間にわたって)約8℃(+/−2℃)で維持する速度で、この滴下漏斗を通って、10〜13%漂白溶液(27mL)を滴下した。この漂白剤の添加が完結した後、その温度を約0℃で維持しつつ、この混合物を30分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム(1.54g)の水(10mL)溶液を加え、得られた混合物を、室温で、30分間攪拌した。次いで、この混合物を層分離し、その乳白色水層をジクロロメタン(1×20mL)で抽出した。次いで、合わせたジクロロメタン層を水(1×30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体(8.3g、収率94%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
あるいは、以下のようにして、表題化合物を調製した:
(a)9−ブロモノナナール
100mL丸底フラスコ(これは、マグネチックスターラ、滴下漏斗および温度制御装置を備え付けている)に、窒素下にて、9−ブロモノナナール(8.92g、40mmol)およびジクロロメタン(30mL)を加えた。得られた混合物を5℃まで冷却し、そして炭酸水素ナトリウム(0.47g、5.6mmol)および臭化カリウム(0.48g、4mmol)の水(10mL)溶液を加えた。2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル(TEMPO)(63mg、0.4mmol)を加え、次いで、その温度を氷冷浴で(約40分間にわたって)約8℃(+/−2℃)で維持する速度で、この滴下漏斗を通って、10〜13%漂白溶液(27mL)を滴下した。この漂白剤の添加が完結した後、その温度を約0℃で維持しつつ、この混合物を30分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム(1.54g)の水(10mL)溶液を加え、得られた混合物を、室温で、30分間攪拌した。次いで、この混合物を層分離し、その乳白色水層をジクロロメタン(1×20mL)で抽出した。次いで、合わせたジクロロメタン層を水(1×30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体(8.3g、収率94%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(b)9−ブロモ−1,1−ジメトキシノナン
100mLマルゾコフラスコに、9−ブロモノナナール(7.2g、32.5mmol)、メタノール(30mL)およびオルトギ酸トリメチル(4mL、36.5mmol)を加えた。4N塩酸のジオキサン溶液(0.2mL、0.8mmol)を加え、得られた混合物を3時間還流した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、そして固形炭酸水素ナトリウム(100mg、1.2mmol)を加えた。得られた混合物を、減圧下にて、その初期用量の4分の1まで濃縮し、次いで、酢酸エチル(50mL)を加えた。有機層を水(2×40mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、液体として表題中間体(8.44g、収率97%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
100mLマルゾコフラスコに、9−ブロモノナナール(7.2g、32.5mmol)、メタノール(30mL)およびオルトギ酸トリメチル(4mL、36.5mmol)を加えた。4N塩酸のジオキサン溶液(0.2mL、0.8mmol)を加え、得られた混合物を3時間還流した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、そして固形炭酸水素ナトリウム(100mg、1.2mmol)を加えた。得られた混合物を、減圧下にて、その初期用量の4分の1まで濃縮し、次いで、酢酸エチル(50mL)を加えた。有機層を水(2×40mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、液体として表題中間体(8.44g、収率97%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(c)ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(9,9−ジメトキシノニル)ピペリジン−4−イルエステル
50mL三ッ口丸底フラスコに、ビフェニル−2−イルカルバミン酸ピペリジン−4−イルエステル(1g、3.38mmol)およびアセトニトリル(10mL)を加えて、スラリーを形成した。このスラリーに、9−ブロモ−1,1−ジメトキシノナン(1.1g、1.3mmol)およびトリエチルアミン(0.57g、4.1mmol)を加え、得られた混合物を、65℃で、6時間加熱した(その反応は、出発物質が<5%になるまで、HPLCでモニターした)。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、その時点で、この混合物は、濃厚スラリーを形成した。水(5mL)を加え、この混合物を濾過して、粗いフリット付きガラス製フィルター上に固形物を集めた。この固形物を、アセトニトリル(10mL)および水(5mL)の予め混合した溶液で洗浄し、次いで、アセトニトリル(10mL)および水(2mL)の他の予め混合した溶液で洗浄した。得られた固形物を空気乾燥して、白色固形物として、表題中間体(1.37g、84%、LCによる純度>96%、1H NMR)を得た。
50mL三ッ口丸底フラスコに、ビフェニル−2−イルカルバミン酸ピペリジン−4−イルエステル(1g、3.38mmol)およびアセトニトリル(10mL)を加えて、スラリーを形成した。このスラリーに、9−ブロモ−1,1−ジメトキシノナン(1.1g、1.3mmol)およびトリエチルアミン(0.57g、4.1mmol)を加え、得られた混合物を、65℃で、6時間加熱した(その反応は、出発物質が<5%になるまで、HPLCでモニターした)。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、その時点で、この混合物は、濃厚スラリーを形成した。水(5mL)を加え、この混合物を濾過して、粗いフリット付きガラス製フィルター上に固形物を集めた。この固形物を、アセトニトリル(10mL)および水(5mL)の予め混合した溶液で洗浄し、次いで、アセトニトリル(10mL)および水(2mL)の他の予め混合した溶液で洗浄した。得られた固形物を空気乾燥して、白色固形物として、表題中間体(1.37g、84%、LCによる純度>96%、1H NMR)を得た。
(d)ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(9−オキソノニル)ピペリジン−4−イルエステル
500mL丸底フラスコ(これは、マグネチックスターラを備え付けている)にビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(9,9−ジメトキシノニル)ピペリジン−4−イルエステル(7.7g、15.9mmol)を加え、次いで、アセトニトリル(70mL)および1M塩酸水溶液(70mL)を加えた。得られた混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(200mL)を加えた。この混合物を15分間攪拌し、次いで、層分離した。その有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体(6.8g)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
500mL丸底フラスコ(これは、マグネチックスターラを備え付けている)にビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(9,9−ジメトキシノニル)ピペリジン−4−イルエステル(7.7g、15.9mmol)を加え、次いで、アセトニトリル(70mL)および1M塩酸水溶液(70mL)を加えた。得られた混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(200mL)を加えた。この混合物を15分間攪拌し、次いで、層分離した。その有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体(6.8g)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(e)ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(9−{ベンジル−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]アミノ}ノニル)−ピペリジン−4−イルエステル
300mL丸底フラスコに、5−[(R)−2−ベンジルアミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン(5g、9.73mmol)、ジクロロメタン(100mL)および氷酢酸(0.6mL、10mmol)を加えた。この混合物を、氷浴を使用して0℃まで冷却し、そして攪拌しつつ、ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(9−オキソノニル)ピペリジン−4−イルエステル(4.6g、9.73mmol)を加えた。この混合物を、0℃で、30分間攪拌し、次いで、15分間にわたって、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.15g、29mmol)を少しずつ加えた。この反応混合物を、0℃〜10℃で、2時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、この混合物を15分間攪拌した。次いで、層分離し、その有機層を5%塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体(8.5g、HPLCによる80%純度)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
300mL丸底フラスコに、5−[(R)−2−ベンジルアミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン(5g、9.73mmol)、ジクロロメタン(100mL)および氷酢酸(0.6mL、10mmol)を加えた。この混合物を、氷浴を使用して0℃まで冷却し、そして攪拌しつつ、ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(9−オキソノニル)ピペリジン−4−イルエステル(4.6g、9.73mmol)を加えた。この混合物を、0℃で、30分間攪拌し、次いで、15分間にわたって、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.15g、29mmol)を少しずつ加えた。この反応混合物を、0℃〜10℃で、2時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、この混合物を15分間攪拌した。次いで、層分離し、その有機層を5%塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体(8.5g、HPLCによる80%純度)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(f)ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル
200mL丸底フラスコに、工程Eから得た中間体(8.5g、9mmol)、エタノール(100mL)および氷酢酸(0.54mL、18mmol)を加え、この混合物を、固形物が溶解するまで、攪拌した。その反応混合物を、5分間にわたって、水素でパージし、次いで、10%炭素担持パラジウム(1.7g)を加えた。HPLCにより>95%の転化率が認められるまで(約8〜9時間)、この反応混合物に水素をゆっくりと泡立たせつつ、この混合物を室温で攪拌した。次いで、この混合物をセライトパッドで濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカ15g/粗製物1g)(これは、DCM中の5%MeOH/0.5%NH4OH(10×150mL)、DCM中の8%MeOH/0.5%NH4OH(10×150mL)およびDCM中の10%MeOH/0.5%NH4OH(10×150mL)を使用する)で精製した。適当な画分を合わせ、その温度を<35℃で維持しつつ、減圧下にて溶媒を除去して、表題中間体(4.05g、純度97%)を得た。
200mL丸底フラスコに、工程Eから得た中間体(8.5g、9mmol)、エタノール(100mL)および氷酢酸(0.54mL、18mmol)を加え、この混合物を、固形物が溶解するまで、攪拌した。その反応混合物を、5分間にわたって、水素でパージし、次いで、10%炭素担持パラジウム(1.7g)を加えた。HPLCにより>95%の転化率が認められるまで(約8〜9時間)、この反応混合物に水素をゆっくりと泡立たせつつ、この混合物を室温で攪拌した。次いで、この混合物をセライトパッドで濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカ15g/粗製物1g)(これは、DCM中の5%MeOH/0.5%NH4OH(10×150mL)、DCM中の8%MeOH/0.5%NH4OH(10×150mL)およびDCM中の10%MeOH/0.5%NH4OH(10×150mL)を使用する)で精製した。適当な画分を合わせ、その温度を<35℃で維持しつつ、減圧下にて溶媒を除去して、表題中間体(4.05g、純度97%)を得た。
(g)ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル
200mL丸底フラスコに、工程Fから得た中間体(4.05g、5.36mmol)およびジクロロメタン(80mL)を加え、得られた混合物を、固形物が溶解するまで、攪拌した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(2.6mL、16mmol)を加え、そして窒素下にて、18〜20時間にわたって、攪拌を継続した。メタノール(20mL)を加え、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)をゆっくりと加え、その混合物を15分間攪拌した。次いで、層分離し、その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色固形物として、表題化合物(3.5g、HPLCによる純度98%)を得た。
200mL丸底フラスコに、工程Fから得た中間体(4.05g、5.36mmol)およびジクロロメタン(80mL)を加え、得られた混合物を、固形物が溶解するまで、攪拌した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(2.6mL、16mmol)を加え、そして窒素下にて、18〜20時間にわたって、攪拌を継続した。メタノール(20mL)を加え、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)をゆっくりと加え、その混合物を15分間攪拌した。次いで、層分離し、その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色固形物として、表題化合物(3.5g、HPLCによる純度98%)を得た。
(実施例3B)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩)
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル(1.0g、1.56mmol、遊離塩基)をメタノール(10mL;低含水量)に溶解した。ナフタレン−1,5−ジスルホン酸(0.45g、1.56mmol)のメタノール(5mL;低含水量)溶液を加え、その反応混合物を、30℃で、2時間、次いで、室温で、一晩(18時間)攪拌した。得られた濃厚スラリーを濾過し、その濾過ケークをメタノール(5mL)で洗浄し、次いで、乾燥して、灰白色結晶性固形物として、表題化合物(1.16g、収率80%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩)
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル(1.0g、1.56mmol、遊離塩基)をメタノール(10mL;低含水量)に溶解した。ナフタレン−1,5−ジスルホン酸(0.45g、1.56mmol)のメタノール(5mL;低含水量)溶液を加え、その反応混合物を、30℃で、2時間、次いで、室温で、一晩(18時間)攪拌した。得られた濃厚スラリーを濾過し、その濾過ケークをメタノール(5mL)で洗浄し、次いで、乾燥して、灰白色結晶性固形物として、表題化合物(1.16g、収率80%)を得た。
(調製16)
(N−{2−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−ブロモ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]フェニル}−ホルムアミド)
(R)−2−ブロモ−1−(3−ホルムアミド−4−ベンジルオキシフェニル)エタノール(9.9g、28mmol)をジメチルホルムアミド(36mL)に溶解した。イミダゾール(2.3g、34mmol)および第三級ブチルジメチルシリルクロライド(4.7g、31mmol)を加えた。その溶液を、窒素雰囲気下にて、72時間攪拌した。イミダゾール(0.39g、5.7mmol)および第三級ブチルジメチルシリルクロライド(0.64g、4.3mmol)を追加し、その反応物をさらに20時間攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸イソプロピル(53mL)およびヘキサン(27mL)の混合物で希釈し、そして分液漏斗に移した。有機層を水(27mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(27mL)の混合物で2回洗浄し、続いて、最後に、飽和塩化ナトリウム水溶液(27mL)で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル(23.6g)およびヘキサン(27mL)を加え、その懸濁液を10分間攪拌した。濾過により固形物を除去し、その濾液を真空下にて濃縮した。その残留物をヘキサン(45mL)から結晶化して、固形物として、8.85g(19mmol、68%)の表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C22H30NO3SiBrの計算値464.1;実測値464.2。
(N−{2−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−ブロモ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]フェニル}−ホルムアミド)
(R)−2−ブロモ−1−(3−ホルムアミド−4−ベンジルオキシフェニル)エタノール(9.9g、28mmol)をジメチルホルムアミド(36mL)に溶解した。イミダゾール(2.3g、34mmol)および第三級ブチルジメチルシリルクロライド(4.7g、31mmol)を加えた。その溶液を、窒素雰囲気下にて、72時間攪拌した。イミダゾール(0.39g、5.7mmol)および第三級ブチルジメチルシリルクロライド(0.64g、4.3mmol)を追加し、その反応物をさらに20時間攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸イソプロピル(53mL)およびヘキサン(27mL)の混合物で希釈し、そして分液漏斗に移した。有機層を水(27mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(27mL)の混合物で2回洗浄し、続いて、最後に、飽和塩化ナトリウム水溶液(27mL)で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル(23.6g)およびヘキサン(27mL)を加え、その懸濁液を10分間攪拌した。濾過により固形物を除去し、その濾液を真空下にて濃縮した。その残留物をヘキサン(45mL)から結晶化して、固形物として、8.85g(19mmol、68%)の表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C22H30NO3SiBrの計算値464.1;実測値464.2。
出発物質である(R)−2−ブロモ−1−(3−ホルムアミド−4−ベンジルオキシフェニル)エタノールは、米国特許第6,268,533 B1号;またはR.Hettら、Organic Process Research and Development,1998,2:96−99で記述されているようにして;またはHongら、Tetrahedron Lett.,1994,35:6631;または米国特許第5,495,054号で記述された手順と類似の手順を使用して、調製できる。
(調製17)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−(4−ベンジルオキシ−3−ホルミルアミノフェニル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製16の生成物(500mg、1.008mmol)およびヨウ化ナトリウム(243mg、1.62mmol)を、テトラヒドロフラン(0.5mL)中にて、室温で、15分間攪拌した。次いで、調製11の生成物(564mg、1.29mmol)および炭酸水素ナトリウム(272mg、3.24mmol)を加え、その反応混合物を、80℃で、24時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却した。次いで、水(2mL)を加え、その混合物をジクロロメタン(2×2mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1M塩酸(2×1mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、表題化合物(360mg、0.44mmol、収率41%)を得た。HPLC(10〜70)Rt=4.96;MS m/z:[M+H+]C49H68N4O5の計算値821.51;実測値821.9。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−(4−ベンジルオキシ−3−ホルミルアミノフェニル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製16の生成物(500mg、1.008mmol)およびヨウ化ナトリウム(243mg、1.62mmol)を、テトラヒドロフラン(0.5mL)中にて、室温で、15分間攪拌した。次いで、調製11の生成物(564mg、1.29mmol)および炭酸水素ナトリウム(272mg、3.24mmol)を加え、その反応混合物を、80℃で、24時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却した。次いで、水(2mL)を加え、その混合物をジクロロメタン(2×2mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1M塩酸(2×1mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、表題化合物(360mg、0.44mmol、収率41%)を得た。HPLC(10〜70)Rt=4.96;MS m/z:[M+H+]C49H68N4O5の計算値821.51;実測値821.9。
(調製18)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−(4−ベンジルオキシ−3−ホルミルアミノフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製17の生成物(360mg、0.44mmol)のテトラヒドロフラン(2.2mL)攪拌溶液に、室温で、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(108μL、0.66mmol)を加えた。その反応混合物を24時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(5mL)で希釈し、そして1M塩酸(2mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗表題化合物、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。HPLC(10〜70)Rt=4.6;MS m/z:[M+H+]C43H54N4O5の計算値707.43;実測値707.8。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−(4−ベンジルオキシ−3−ホルミルアミノフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製17の生成物(360mg、0.44mmol)のテトラヒドロフラン(2.2mL)攪拌溶液に、室温で、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(108μL、0.66mmol)を加えた。その反応混合物を24時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(5mL)で希釈し、そして1M塩酸(2mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗表題化合物、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。HPLC(10〜70)Rt=4.6;MS m/z:[M+H+]C43H54N4O5の計算値707.43;実測値707.8。
(実施例4)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製18の生成物(311mg、0.44mmol)のエタノール(4mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(124mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。12時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノール(2mL)で洗浄し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(41mg)を得た。HPLC(10〜70)Rt=3.0;MS m/z:[M+H+]C36H48N4O5の計算値617.39;実測値617.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製18の生成物(311mg、0.44mmol)のエタノール(4mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(124mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。12時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノール(2mL)で洗浄し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(41mg)を得た。HPLC(10〜70)Rt=3.0;MS m/z:[M+H+]C36H48N4O5の計算値617.39;実測値617.5。
(実施例5)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
実施例3の生成物(80mg、0.11mmol)のエタノール(1.1mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(80mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。この反応混合物を12時間攪拌し、次いで、セライトのパッドで濾過し、メタノール(2mL)で洗浄し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質を上記条件にかけて、確実に反応が完結するようにした。得られた残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(6mg)を得た。HPLC(10〜70)Rt=3.23;MS m/z:[M+H+]C38H50N4O5の計算値643.39;実測値643.7。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
実施例3の生成物(80mg、0.11mmol)のエタノール(1.1mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(80mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。この反応混合物を12時間攪拌し、次いで、セライトのパッドで濾過し、メタノール(2mL)で洗浄し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質を上記条件にかけて、確実に反応が完結するようにした。得られた残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(6mg)を得た。HPLC(10〜70)Rt=3.23;MS m/z:[M+H+]C38H50N4O5の計算値643.39;実測値643.7。
(調製19)
(3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸メチルエステル)
調製8の生成物(1.00g、3.38mmol)およびDIPEA(1.76mL、10.1mmol)のアセトニトリル(34mL)攪拌溶液に、50℃で、3−ブロモプロピオン酸メチル(553μL、5.07mmol)を加え、その反応混合物を、50℃で、一晩攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物(905mg、70%)を得た。
(3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸メチルエステル)
調製8の生成物(1.00g、3.38mmol)およびDIPEA(1.76mL、10.1mmol)のアセトニトリル(34mL)攪拌溶液に、50℃で、3−ブロモプロピオン酸メチル(553μL、5.07mmol)を加え、その反応混合物を、50℃で、一晩攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物(905mg、70%)を得た。
(調製20)
(3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸)
調製19の生成物(902mg、2.37mmol)および水酸化リチウム(171mg、7.11mmol)の50%THF/H2O(24mL)攪拌溶液を、30℃で、一晩加熱し、次いで、濃塩酸で酸性化し、そして凍結乾燥して、表題化合物(収率約100%、これはまたLiCl塩も含有する)を得た。
(3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸)
調製19の生成物(902mg、2.37mmol)および水酸化リチウム(171mg、7.11mmol)の50%THF/H2O(24mL)攪拌溶液を、30℃で、一晩加熱し、次いで、濃塩酸で酸性化し、そして凍結乾燥して、表題化合物(収率約100%、これはまたLiCl塩も含有する)を得た。
(調製21)
({5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチル−シラノイルオキシ)エチルアミノ]ペンチル}カルバミン酸第三級ブチルエステル)
調製13の生成物(600mg、1.23mmol)およびN−第三級ブトキシカルボニル−1,5−ジアミノペンタン(622mg、3.07mmol)をジメチルスルホキシド(1.23mL)に溶解し、そして6時間にわたって、105℃まで加熱した。次いで、その反応混合物を冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5〜10%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、表題化合物(収率約100%)を得た。
({5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチル−シラノイルオキシ)エチルアミノ]ペンチル}カルバミン酸第三級ブチルエステル)
調製13の生成物(600mg、1.23mmol)およびN−第三級ブトキシカルボニル−1,5−ジアミノペンタン(622mg、3.07mmol)をジメチルスルホキシド(1.23mL)に溶解し、そして6時間にわたって、105℃まで加熱した。次いで、その反応混合物を冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5〜10%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、表題化合物(収率約100%)を得た。
(調製22)
(5−[(R)−2−(5−アミノペンチルアミノ)−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン)
調製21の生成物(800mg、1.31mmol)のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(25%、12mL)溶液を、室温で、1時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン(15mL)に溶解し、そして1N水酸化ナトリウム(8mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(509mg、2段階で収率81%)を得た。
(5−[(R)−2−(5−アミノペンチルアミノ)−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン)
調製21の生成物(800mg、1.31mmol)のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(25%、12mL)溶液を、室温で、1時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン(15mL)に溶解し、そして1N水酸化ナトリウム(8mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(509mg、2段階で収率81%)を得た。
(調製23)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製20の生成物(417mg、1.13mmol)およびHATU(430mg、1.13mmol)に、DMF(1.8mL)中の調製22の生成物(458mg、0.90mmol)を加え、続いて、DIPEA(204μL、1.17mmol)を加えた。その反応混合物を、50℃で、12時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をジクロロメタン(10mL)に溶解した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5〜10%メタノール/ジクロロメタンおよび0.5%NH4OH)で精製して、表題化合物(240mg、収率31%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製20の生成物(417mg、1.13mmol)およびHATU(430mg、1.13mmol)に、DMF(1.8mL)中の調製22の生成物(458mg、0.90mmol)を加え、続いて、DIPEA(204μL、1.17mmol)を加えた。その反応混合物を、50℃で、12時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をジクロロメタン(10mL)に溶解した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5〜10%メタノール/ジクロロメタンおよび0.5%NH4OH)で精製して、表題化合物(240mg、収率31%)を得た。
(調製24)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製23の生成物(240mg、0.28mmol)のジクロロメタン(2.8mL)攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(91μL、0.56mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(10mL)で希釈した。次いで、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、次いで、有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(209mg、収率100%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製23の生成物(240mg、0.28mmol)のジクロロメタン(2.8mL)攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(91μL、0.56mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(10mL)で希釈した。次いで、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、次いで、有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(209mg、収率100%)を得た。
(実施例6)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル、ジトリフルオロアセテート)
調製24の生成物(209mg、0.28mmol)のエタノール(2.8mL)溶液にパラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(81mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(58mg)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.30;MS m/z:[M+H+]C37H45N5O6の計算値656.34;実測値656.6;[α]20 D=−6.5(c=l.Omg/mL、水)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル、ジトリフルオロアセテート)
調製24の生成物(209mg、0.28mmol)のエタノール(2.8mL)溶液にパラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(81mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(58mg)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.30;MS m/z:[M+H+]C37H45N5O6の計算値656.34;実測値656.6;[α]20 D=−6.5(c=l.Omg/mL、水)。
(実施例6A)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
あるいは、表題化合物は、以下のようにして調製できる:
(a)5−クロロペンタナール
2L三ッ口丸底フラスコ(これは、マグネチックスターラ、滴下漏斗および温度制御装置を備え付けている)に、窒素下にて、5−クロロペンタノール(53g、0.433mol)およびジクロロメタン(300mL)を加えた。その混合物を5℃まで冷却し、そして炭酸水素ナトリウム(5g、0.059mol)および臭化カリウム(5.1g、0.043mol)の水(225mL)溶液を加えた。2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル(TEMPO)(63mg、0.4mmol)を加え、次いで、その温度を氷冷浴で(約45分間にわたって)約8℃(+/−2℃)で維持する速度で、この滴下漏斗を通って、10〜13%漂白溶液(275mL)を滴下した。この漂白剤の添加が完結した後、その温度を約5℃で維持しつつ、この混合物を30分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム(4g)の水(30mL)溶液を加え、得られた混合物を、室温で、30分間攪拌した。次いで、この混合物を層分離し、その水層をジクロロメタン(1×50mL)で抽出した。次いで、合わせたジクロロメタン層を水(1×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体(53g)を得た。この生成物を65℃/8torrで蒸留して、橙色オイルとして、表題化合物(31.16g)を得た(GC純度は70〜80%であった)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
あるいは、表題化合物は、以下のようにして調製できる:
(a)5−クロロペンタナール
2L三ッ口丸底フラスコ(これは、マグネチックスターラ、滴下漏斗および温度制御装置を備え付けている)に、窒素下にて、5−クロロペンタノール(53g、0.433mol)およびジクロロメタン(300mL)を加えた。その混合物を5℃まで冷却し、そして炭酸水素ナトリウム(5g、0.059mol)および臭化カリウム(5.1g、0.043mol)の水(225mL)溶液を加えた。2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル(TEMPO)(63mg、0.4mmol)を加え、次いで、その温度を氷冷浴で(約45分間にわたって)約8℃(+/−2℃)で維持する速度で、この滴下漏斗を通って、10〜13%漂白溶液(275mL)を滴下した。この漂白剤の添加が完結した後、その温度を約5℃で維持しつつ、この混合物を30分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム(4g)の水(30mL)溶液を加え、得られた混合物を、室温で、30分間攪拌した。次いで、この混合物を層分離し、その水層をジクロロメタン(1×50mL)で抽出した。次いで、合わせたジクロロメタン層を水(1×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体(53g)を得た。この生成物を65℃/8torrで蒸留して、橙色オイルとして、表題化合物(31.16g)を得た(GC純度は70〜80%であった)。
この粗製物質(4g)をエタノール(920mL)、酢酸エチル(12mL)および水(4mL)の混合物に加えることにより、その生成物をさらに精製した。亜硫酸水素ナトリウム(4g)を加え、その混合物を、4時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして室温で、14時間攪拌して、非常に濃厚なスラリーを形成した。粗いフリット付きフィルターで固形物を濾過し、この溶媒混合物(5mL)で洗浄し、このフィルター上で固形物を乾燥して、8.4gの亜硫酸水素塩付加物を得た。次いで、この物質をMTBE(20mL)に加え、そして激しく攪拌しつつ、1N水酸化ナトリウム水溶液(45mL)を加えた。得られた二相混合物を、全ての固形物が溶解するまで(約15分間)激しく攪拌し、次いで、層分離した。その水層をMTBE(20mL)で抽出し、合わせたMTBE層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、無色液体として、3.46gの表題化合物を得た(GC純度>90%)。
(b)5−[(R)−2−[ベンジル−(5−クロロペンチル)アミノ]−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン
1Lの三ッ口丸底フラスコに、調製28の生成物(48.4g、94mmol)、ジクロロメタン(400mL)および氷酢酸(11.3mL)を加えた。この混合物を0℃(氷浴)で攪拌し、工程(a)から得た生成物(12.5g、103.6mmol)を加え、そして攪拌を15分間継続した。次いで、15分間にわたって、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(59.8g、282mmol)を一度に加え、得られた混合物を、0℃〜10℃で、2時間攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)をゆっくりと加え(気体発生)、そして攪拌を15分間継続した。次いで、その溶液のpHを固形炭酸ナトリウムで約9のpHに調節し、そして層分離した。有機層を5%塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題化合物(53g)を得た。
1Lの三ッ口丸底フラスコに、調製28の生成物(48.4g、94mmol)、ジクロロメタン(400mL)および氷酢酸(11.3mL)を加えた。この混合物を0℃(氷浴)で攪拌し、工程(a)から得た生成物(12.5g、103.6mmol)を加え、そして攪拌を15分間継続した。次いで、15分間にわたって、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(59.8g、282mmol)を一度に加え、得られた混合物を、0℃〜10℃で、2時間攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)をゆっくりと加え(気体発生)、そして攪拌を15分間継続した。次いで、その溶液のpHを固形炭酸ナトリウムで約9のpHに調節し、そして層分離した。有機層を5%塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題化合物(53g)を得た。
(c)5−[(R)−2−[(5−N,N−ジホルミルアミノペンチル)ベンジルアミノ]−1−(第三級ブチルジメチル−シラノイルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン
工程(b)から得た生成物(26.5g、42.8mmol)の1−メチル−2−ピロリジノン(175mL)攪拌溶液に、ナトリウムジホルミルアミド(6.1g、64.2mmol)およびヨウ化ナトリウム(2.13g、14.3mmol)を加えた。反応フラスコを窒素でフラッシングし、その混合物を、65℃で、8時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして水(300mL)および酢酸エチル(100mL)を加えた。この混合物を10分間攪拌し、次いで、層分離した。水層を酢酸エチル(150mL)で抽出し、合わせた有機層を水(300mL)、50%ブライン水溶液(300mL)、水(300mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(23.3g)を得た。
工程(b)から得た生成物(26.5g、42.8mmol)の1−メチル−2−ピロリジノン(175mL)攪拌溶液に、ナトリウムジホルミルアミド(6.1g、64.2mmol)およびヨウ化ナトリウム(2.13g、14.3mmol)を加えた。反応フラスコを窒素でフラッシングし、その混合物を、65℃で、8時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして水(300mL)および酢酸エチル(100mL)を加えた。この混合物を10分間攪拌し、次いで、層分離した。水層を酢酸エチル(150mL)で抽出し、合わせた有機層を水(300mL)、50%ブライン水溶液(300mL)、水(300mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(23.3g)を得た。
(d)5−[(R)−2−[(5−アミノペンチル)ベンジルアミノ]−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン
工程(c)から得た生成物(10.5g、16mmol)のメタノール(75mL)攪拌溶液に、p−トルエンスルホン酸(7.42g.39mmol)を加えた。得られた混合物を、40℃で、15時間加熱し、次いで、減圧下にて、その容量の約半分まで濃縮した。メタノール(70ml)を加え、その混合物を、50℃で、2時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮した。水(100mL)、メタノール(50mL)およびMTBE(100mL)を加え、この混合物を15分間攪拌し、次いで、層分離した。水層に1N水酸化ナトリウム水溶液(45mL)およびMTBE(100mL)を加え、この混合物を15分間攪拌した。次いで、層分離し、そして水層をMTBE(100mL)で抽出した。合わせたMTBE層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、黄色オイル(7.3g)として、表題化合物を得た。この物質は、約13%(HPLCによる)の対応するデス−第三級ブチルジメチルシリル化合物を含有していた。
工程(c)から得た生成物(10.5g、16mmol)のメタノール(75mL)攪拌溶液に、p−トルエンスルホン酸(7.42g.39mmol)を加えた。得られた混合物を、40℃で、15時間加熱し、次いで、減圧下にて、その容量の約半分まで濃縮した。メタノール(70ml)を加え、その混合物を、50℃で、2時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮した。水(100mL)、メタノール(50mL)およびMTBE(100mL)を加え、この混合物を15分間攪拌し、次いで、層分離した。水層に1N水酸化ナトリウム水溶液(45mL)およびMTBE(100mL)を加え、この混合物を15分間攪拌した。次いで、層分離し、そして水層をMTBE(100mL)で抽出した。合わせたMTBE層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、黄色オイル(7.3g)として、表題化合物を得た。この物質は、約13%(HPLCによる)の対応するデス−第三級ブチルジメチルシリル化合物を含有していた。
(e)3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸
調製8の生成物(50g、67.6mmol)のジクロロメタン(500mL)溶液に、アクリル酸(15.05mL、100mmol)を加えた。得られた混合物を、50℃で、還流下にて、18時間加熱し、次いで、溶媒を除去した。メタノール(600mL)を加え、この混合物を、75℃で、2時間加熱し、次いで、室温まで冷却して、濃厚スラリーを形成した。濾過により固形物を集め、メタノール(50mL)で洗浄し、そして空気乾燥して、白色粉末として、表題化合物(61g、>96%純度)を得た。
調製8の生成物(50g、67.6mmol)のジクロロメタン(500mL)溶液に、アクリル酸(15.05mL、100mmol)を加えた。得られた混合物を、50℃で、還流下にて、18時間加熱し、次いで、溶媒を除去した。メタノール(600mL)を加え、この混合物を、75℃で、2時間加熱し、次いで、室温まで冷却して、濃厚スラリーを形成した。濾過により固形物を集め、メタノール(50mL)で洗浄し、そして空気乾燥して、白色粉末として、表題化合物(61g、>96%純度)を得た。
(f)ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(5−{ベンジル−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]アミノ}−ペンチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル
工程(e)の生成物(3.68g、10mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を、60℃で、その固形物が完全に溶解するまで加熱し、次いで、室温まで冷却した。工程(d)の生成物(6g、10mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.5mL)を加え、その反応混合物を0℃まで冷却した。PyBOP(6.25g、12mmol)を一度に加え、この反応混合物を、0℃〜室温で、2時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、攪拌しつつ、冷水(500mL)に注ぎ、得られた混合物のpHを、1M塩酸を使用して、約2に調節した。この混合物を15分間攪拌し、次いで、濾過して、固形物を集め、これを、水(100mL)で洗浄し、そして乾燥して、灰白色固形物として、表題化合物(8.7g、HPLCによる純度>95%)を得た。
工程(e)の生成物(3.68g、10mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を、60℃で、その固形物が完全に溶解するまで加熱し、次いで、室温まで冷却した。工程(d)の生成物(6g、10mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.5mL)を加え、その反応混合物を0℃まで冷却した。PyBOP(6.25g、12mmol)を一度に加え、この反応混合物を、0℃〜室温で、2時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、攪拌しつつ、冷水(500mL)に注ぎ、得られた混合物のpHを、1M塩酸を使用して、約2に調節した。この混合物を15分間攪拌し、次いで、濾過して、固形物を集め、これを、水(100mL)で洗浄し、そして乾燥して、灰白色固形物として、表題化合物(8.7g、HPLCによる純度>95%)を得た。
(g)ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル
工程(f)の生成物は、調製24および実施例6で記述された手順とほぼ同じ手順を使用して脱保護でき、表題化合物が得られる。
工程(f)の生成物は、調製24および実施例6で記述された手順とほぼ同じ手順を使用して脱保護でき、表題化合物が得られる。
(調製25)
(2−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)エタナール)
(a)2−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)エタノール
2−(メチルアミノ)エタノール(10g、133.3mmol)のTHF(100mL)および炭酸ナトリウム水溶液(100mL)の攪拌溶液に、0℃で、15分間にわたって、THF(20mL)中のクロロギ酸ベンジル(19g、111.1mmol)を滴下した。その反応混合物を、0℃で、12時間攪拌し、次いで、EtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、乾燥し(炭酸カリウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(22.5g、収率97%)を得た。
(2−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)エタナール)
(a)2−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)エタノール
2−(メチルアミノ)エタノール(10g、133.3mmol)のTHF(100mL)および炭酸ナトリウム水溶液(100mL)の攪拌溶液に、0℃で、15分間にわたって、THF(20mL)中のクロロギ酸ベンジル(19g、111.1mmol)を滴下した。その反応混合物を、0℃で、12時間攪拌し、次いで、EtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、乾燥し(炭酸カリウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(22.5g、収率97%)を得た。
(b)2−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)エタナール
工程(a)の生成物(20.9g、0.1mol)のジクロロメタン(200mL)攪拌溶液に、−10℃で、DMSO(71mL、1mol)およびDIPEA(87.1mL、0.5mol)を加えた。その反応混合物を、−10℃で、15分間攪拌し、次いで、三酸化イオウ−ピリジン錯体(79.6g、0.5mol)を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。この反応混合物を、1M塩酸(200mL)を加えてクエンチした。有機層を分離し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(炭酸カリウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(20.7g、収率約100%)を得た。
工程(a)の生成物(20.9g、0.1mol)のジクロロメタン(200mL)攪拌溶液に、−10℃で、DMSO(71mL、1mol)およびDIPEA(87.1mL、0.5mol)を加えた。その反応混合物を、−10℃で、15分間攪拌し、次いで、三酸化イオウ−ピリジン錯体(79.6g、0.5mol)を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。この反応混合物を、1M塩酸(200mL)を加えてクエンチした。有機層を分離し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(炭酸カリウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(20.7g、収率約100%)を得た。
(調製26)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製25の生成物(20.7g、100mmol)および調製8の生成物(25g、84.7mmol)のMeOH(200mL)攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(21.2g、100mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、12時間攪拌し、次いで、それを2M塩酸でクエンチし、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次いで、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(50〜90%EtOAc/ヘキサン)で精製して、オイルとして、ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(ベンジルオキシカルボニル−メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステルを得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製25の生成物(20.7g、100mmol)および調製8の生成物(25g、84.7mmol)のMeOH(200mL)攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(21.2g、100mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、12時間攪拌し、次いで、それを2M塩酸でクエンチし、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次いで、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(50〜90%EtOAc/ヘキサン)で精製して、オイルとして、ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(ベンジルオキシカルボニル−メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステルを得た。
このオイルをメタノール(100mL)に溶解し、そしてパラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(5g)を加えた。その反応混合物を、水素(30psi)下にて、12時間攪拌し、次いで、セライトで濾過し、これを、メタノールで洗浄し、そして溶媒を蒸発させて、表題化合物(13.2g、収率44%)を得た。
(調製27)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(6−ブロモヘキサノイル)メチルアミノlエチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製26の生成物(6.2g、17.6mmol)およびDIPEA(6.13mL、35.2mmol)のジクロロエタン(170mL)攪拌溶液に、塩化6−ブロモヘキサノイル(3.23mL、21.1mmol)を加えた。その反応混合物を1時間攪拌し、次いで、それをEtOAc(250mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、次いで、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(6.6g、収率73%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(6−ブロモヘキサノイル)メチルアミノlエチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製26の生成物(6.2g、17.6mmol)およびDIPEA(6.13mL、35.2mmol)のジクロロエタン(170mL)攪拌溶液に、塩化6−ブロモヘキサノイル(3.23mL、21.1mmol)を加えた。その反応混合物を1時間攪拌し、次いで、それをEtOAc(250mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、次いで、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(6.6g、収率73%)を得た。
(調製28)
(8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−(N−ベンジルアミノ)−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン)
調製13の生成物(1.00g、2.05mmol)およびベンジルアミン(493μL、4.51mmol)のDMSO(1.7mL)攪拌溶液を、105℃で、4時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、EtOAc(10mL)で希釈し、そして有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)および1N水酸化ナトリウム(5mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物(700mg、67%)を得た。MS m/z:[M+H+]C31H38N2O3Siの計算値515.27;実測値515.5。
(8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−(N−ベンジルアミノ)−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン)
調製13の生成物(1.00g、2.05mmol)およびベンジルアミン(493μL、4.51mmol)のDMSO(1.7mL)攪拌溶液を、105℃で、4時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、EtOAc(10mL)で希釈し、そして有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)および1N水酸化ナトリウム(5mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物(700mg、67%)を得た。MS m/z:[M+H+]C31H38N2O3Siの計算値515.27;実測値515.5。
(調製29)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(6−{ベンジル−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]アミノ}ヘキサノイル)−メチルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製28の生成物(807mg、1.57mmol)およびDIPEA(819μL、4.7mmol)のアセトニトリル(3.14mL)攪拌溶液に、調製27の生成物(995mg、1.88mmol)を加えた。その反応混合物を、24時間にわたって、80℃まで加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をEtOAc(10mL)に溶解し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(4〜6%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物(452mg、収率30%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(6−{ベンジル−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]アミノ}ヘキサノイル)−メチルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製28の生成物(807mg、1.57mmol)およびDIPEA(819μL、4.7mmol)のアセトニトリル(3.14mL)攪拌溶液に、調製27の生成物(995mg、1.88mmol)を加えた。その反応混合物を、24時間にわたって、80℃まで加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をEtOAc(10mL)に溶解し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(4〜6%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物(452mg、収率30%)を得た。
(調製30)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(6−{ベンジル−l(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキサノイル)メチルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製29の生成物(452mg、0.47mmol)のジクロロメタン(4.7mL)攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(116μL、0.71mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、それをジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(収率100%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(6−{ベンジル−l(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキサノイル)メチルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製29の生成物(452mg、0.47mmol)のジクロロメタン(4.7mL)攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(116μL、0.71mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、それをジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(収率100%)を得た。
(実施例7)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({6−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ヘキサノイル}メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製30の生成物(400mg、0.47mmol)のエタノール(4.7mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(160mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(73mg)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.33;MS m/z:[M+H+]C38H47N5O6の計算値670.36;実測値670。[α]20 D=−9.4(c=1.0mg/mL、水)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({6−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ヘキサノイル}メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製30の生成物(400mg、0.47mmol)のエタノール(4.7mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(160mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(73mg)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.33;MS m/z:[M+H+]C38H47N5O6の計算値670.36;実測値670。[α]20 D=−9.4(c=1.0mg/mL、水)。
(調製31)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−(アミノメチル)フェニルカルバモイル)−エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
4−(N−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)アニリン(756mg、3.4mmol)、調製20の生成物(1.5g、4.08mmol)およびHATU(1.55g、4.08mmol)のDMF(6.8mL)攪拌溶液に、DIPEA(770μL、4.42mmol)を加えた。その反応混合物を、50℃で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、固形物を得、これを、TFA/DCM(25%、30mL)に溶解し、そして室温で、2時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、そして1N水酸化ナトリウム(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(1.5g、2段階で94%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−(アミノメチル)フェニルカルバモイル)−エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
4−(N−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)アニリン(756mg、3.4mmol)、調製20の生成物(1.5g、4.08mmol)およびHATU(1.55g、4.08mmol)のDMF(6.8mL)攪拌溶液に、DIPEA(770μL、4.42mmol)を加えた。その反応混合物を、50℃で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、固形物を得、これを、TFA/DCM(25%、30mL)に溶解し、そして室温で、2時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、そして1N水酸化ナトリウム(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(1.5g、2段階で94%)を得た。
(調製32)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル)エチル]−ピペリジン−4−イルエステル)
調製31の生成物(489mg、1.04mmol)、調製13の生成物(610mg、1.25mmol)、炭酸水素ナトリウム(262mg、3.12mmol)およびヨウ化ナトリウム(203mg、1.35mmol)のTHF(0.52mL)溶液を、80℃で、12時間加熱した。その反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)で精製して、固形物(687mg、収率77%)として、表題化合物を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル)エチル]−ピペリジン−4−イルエステル)
調製31の生成物(489mg、1.04mmol)、調製13の生成物(610mg、1.25mmol)、炭酸水素ナトリウム(262mg、3.12mmol)およびヨウ化ナトリウム(203mg、1.35mmol)のTHF(0.52mL)溶液を、80℃で、12時間加熱した。その反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)で精製して、固形物(687mg、収率77%)として、表題化合物を得た。
(調製33)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製32の生成物(687mg、0.8mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(261μL、1.6mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(500mg、収率81%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製32の生成物(687mg、0.8mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(261μL、1.6mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(500mg、収率81%)を得た。
(実施例8)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製33の生成物(500mg、0.65mmol)のエタノール(6.5mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(200mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(81mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.41;MS m/z:[M+H+]C39H41N5O6の計算値676.32;実測値676.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製33の生成物(500mg、0.65mmol)のエタノール(6.5mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(200mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(81mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.41;MS m/z:[M+H+]C39H41N5O6の計算値676.32;実測値676.5。
(調製34)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物(2.00g、6.76mmol)およびDIPEA(3.54mL、20.3mmol)のアセトニトリル(67.6mL)攪拌溶液に、50℃で、臭化2−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル(1.82g、8.11mmol)を加え、その反応混合物を、50℃で、一晩加熱した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン(60mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)で精製して、固形物(2.32g、収率78%)として、表題化合物を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物(2.00g、6.76mmol)およびDIPEA(3.54mL、20.3mmol)のアセトニトリル(67.6mL)攪拌溶液に、50℃で、臭化2−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル(1.82g、8.11mmol)を加え、その反応混合物を、50℃で、一晩加熱した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン(60mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)で精製して、固形物(2.32g、収率78%)として、表題化合物を得た。
(調製35)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−アミノエチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製34の生成物をTFA/DCM(25%、52mL)に溶解し、そして室温で、2時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、そして1N水酸化ナトリウム(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(1.61g、収率90%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−アミノエチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製34の生成物をTFA/DCM(25%、52mL)に溶解し、そして室温で、2時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、そして1N水酸化ナトリウム(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(1.61g、収率90%)を得た。
(調製36)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−アミノメチルベンゾイルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製35の生成物(339mg、1mmol)、4−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸(301mg、1.2mmol)およびHATU(456mg、1.2mmol)のDMF(2mL)攪拌溶液に、DIPEA(226μL、1.3mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をTFA/DCM(25%、10mL)に溶解し、この混合物を、室温で、2時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン(15mL)に溶解し、そして1N水酸化ナトリウム(5mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(472mg、2段階で100%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−アミノメチルベンゾイルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製35の生成物(339mg、1mmol)、4−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸(301mg、1.2mmol)およびHATU(456mg、1.2mmol)のDMF(2mL)攪拌溶液に、DIPEA(226μL、1.3mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をTFA/DCM(25%、10mL)に溶解し、この混合物を、室温で、2時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン(15mL)に溶解し、そして1N水酸化ナトリウム(5mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(472mg、2段階で100%)を得た。
(調製37)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)エチル]−ピペリジン−4−イルエステル)
調製36の生成物(489mg、1.04mmol)、(520mg、1.1mmol)、調製13の生成物(634mg、1.3mmol)、炭酸水素ナトリウム(277mg、3.3mmol)およびヨウ化ナトリウム(215mg、1.43mmol)のTHF(0.55mL)溶液を、80℃で、12時間加熱した。その反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、固形物(316mg、収率33%)として、表題化合物を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)エチル]−ピペリジン−4−イルエステル)
調製36の生成物(489mg、1.04mmol)、(520mg、1.1mmol)、調製13の生成物(634mg、1.3mmol)、炭酸水素ナトリウム(277mg、3.3mmol)およびヨウ化ナトリウム(215mg、1.43mmol)のTHF(0.55mL)溶液を、80℃で、12時間加熱した。その反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、固形物(316mg、収率33%)として、表題化合物を得た。
(調製38)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製37の生成物(316mg、0.36mmol)のジクロロメタン(3.6mL)溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(117μL、0.72mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し(NgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、次の工程で直接使用した(収率100%)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製37の生成物(316mg、0.36mmol)のジクロロメタン(3.6mL)溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(117μL、0.72mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し(NgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、次の工程で直接使用した(収率100%)。
(実施例9)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製38の生成物(275mg、0.36mmol)のエタノール(3.6mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(275mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(6mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.26;MS
m/z:[M+H+]C39H41N5O6の計算値676.32;実測値676.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製38の生成物(275mg、0.36mmol)のエタノール(3.6mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(275mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(6mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.26;MS
m/z:[M+H+]C39H41N5O6の計算値676.32;実測値676.5。
(調製39)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−アミノエチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物(1.46g、4.95mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.03mL、5.94mmol)のアセトニトリル(24mL)溶液に臭化2−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル(1.22g、5.44mmol)を加えた。その反応混合物を、65℃で、12時間攪拌し、その時点で、MS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、次いで、ジクロロメタン(10mL)を加えた。この混合物にトリフルオロ酢酸を加え、その混合物を、室温で、4時間攪拌し、その時点で、MS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この混合物をその容量の半分まで濃縮し、そのpHが14に調節されるまで、この溶液に1N水酸化ナトリウムを加えた。有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。その濾液を濃縮して、固形物として、1.6gの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C20H25N3O2の計算値340.2;実測値340。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−アミノエチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物(1.46g、4.95mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.03mL、5.94mmol)のアセトニトリル(24mL)溶液に臭化2−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル(1.22g、5.44mmol)を加えた。その反応混合物を、65℃で、12時間攪拌し、その時点で、MS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、次いで、ジクロロメタン(10mL)を加えた。この混合物にトリフルオロ酢酸を加え、その混合物を、室温で、4時間攪拌し、その時点で、MS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この混合物をその容量の半分まで濃縮し、そのpHが14に調節されるまで、この溶液に1N水酸化ナトリウムを加えた。有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。その濾液を濃縮して、固形物として、1.6gの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C20H25N3O2の計算値340.2;実測値340。
(調製40)
(5−[(R)−2−(5−アミノペンチルアミノ)−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン)
調製13の生成物(1.00g、2.05mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)溶液に、N−第三級ブトキシカルボニル−1,5−ジアミノペンタン(1.04g、5.12mmol)を加えた。この溶液を、75℃で、12時間攪拌し、その時点で、LCMS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を、真空下にて、乾燥状態まで濃縮した。その残留物にジクロロメタン(2mL)を加え、次いで、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。その溶液を、室温で、約3時間攪拌し、その時点で、MS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この混合物をその容量の半分まで濃縮し、そのpHが14に調節されるまで、この溶液に1N水酸化ナトリウムを加えた。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濃縮して、オイルとして、782mgの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C29H43N3O3Siの計算値510.8;実測値510。
(5−[(R)−2−(5−アミノペンチルアミノ)−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン)
調製13の生成物(1.00g、2.05mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)溶液に、N−第三級ブトキシカルボニル−1,5−ジアミノペンタン(1.04g、5.12mmol)を加えた。この溶液を、75℃で、12時間攪拌し、その時点で、LCMS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を、真空下にて、乾燥状態まで濃縮した。その残留物にジクロロメタン(2mL)を加え、次いで、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。その溶液を、室温で、約3時間攪拌し、その時点で、MS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この混合物をその容量の半分まで濃縮し、そのpHが14に調節されるまで、この溶液に1N水酸化ナトリウムを加えた。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濃縮して、オイルとして、782mgの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C29H43N3O3Siの計算値510.8;実測値510。
(調製41)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(3−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]ペンチル}−ウレイド)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製39の生成物(266mg、0.78mmol)のジメチルホルムアミド(4mL)溶液に、カルボニルジイミダゾール(127mg、0.78mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、3時間攪拌した。3時間後、その反応混合物に調製40の生成物(399mg、0.78mmol)を加え、この混合物を、室温で、12時間攪拌し、その時点で、LCMS分析により、この反応が完結したことが判明した。この反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を酢酸エチル(5mL)で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)で2回洗浄し、次いで、ブライン(5mL)で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮して、固形物として、597mgの表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z:[M+H+]C50H66N6O6Siの計算値875.5;実測値875。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(3−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]ペンチル}−ウレイド)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製39の生成物(266mg、0.78mmol)のジメチルホルムアミド(4mL)溶液に、カルボニルジイミダゾール(127mg、0.78mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、3時間攪拌した。3時間後、その反応混合物に調製40の生成物(399mg、0.78mmol)を加え、この混合物を、室温で、12時間攪拌し、その時点で、LCMS分析により、この反応が完結したことが判明した。この反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を酢酸エチル(5mL)で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)で2回洗浄し、次いで、ブライン(5mL)で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮して、固形物として、597mgの表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z:[M+H+]C50H66N6O6Siの計算値875.5;実測値875。
(調製42)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(3−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ペンチル}ウレイド)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製41の生成物(597mg、0.68mmol)のテトラヒドロフラン(3.4mL)溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.16mL、1.02mmol)を加え、この混合物を、室温で、約12時間攪拌し、その時点で、この反応は、MS分析により、完結したことが判明した。その反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、この混合物を1N水酸化ナトリウム(5mL)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、固形物として、417mgの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C44H51N6O6の計算値760.4;実測値760。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(3−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ペンチル}ウレイド)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製41の生成物(597mg、0.68mmol)のテトラヒドロフラン(3.4mL)溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.16mL、1.02mmol)を加え、この混合物を、室温で、約12時間攪拌し、その時点で、この反応は、MS分析により、完結したことが判明した。その反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、この混合物を1N水酸化ナトリウム(5mL)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、固形物として、417mgの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C44H51N6O6の計算値760.4;実測値760。
(実施例10)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(3−{5−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチル}ウレイド)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製42の生成物(417mg、0.55mmol)のエタノール(3mL)溶液を、10分間にわたって、窒素でパージした。パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(200mg)を加え、その溶液を、約10分間にわたって、窒素で再度フラッシングした。フラスコを真空下にてパージし、次いで、窒素を3回満たし、次いで、このフラスコに水素を充填したバルーンを置いた。その反応混合物を、水素下にて、12時間攪拌し、その時点で、この反応は、MS分析により、完結したことが判明した。次いで、この反応混合物を濾過し、その有機濾液を濃縮し、そしてHPLC(60分間にわたって、10〜35%)で精製して、粉末として、146mgの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C37H46N6O6の計算値671.4;実測値670。HPLC(10〜70)Rt=2.6分間。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(3−{5−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチル}ウレイド)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製42の生成物(417mg、0.55mmol)のエタノール(3mL)溶液を、10分間にわたって、窒素でパージした。パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(200mg)を加え、その溶液を、約10分間にわたって、窒素で再度フラッシングした。フラスコを真空下にてパージし、次いで、窒素を3回満たし、次いで、このフラスコに水素を充填したバルーンを置いた。その反応混合物を、水素下にて、12時間攪拌し、その時点で、この反応は、MS分析により、完結したことが判明した。次いで、この反応混合物を濾過し、その有機濾液を濃縮し、そしてHPLC(60分間にわたって、10〜35%)で精製して、粉末として、146mgの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C37H46N6O6の計算値671.4;実測値670。HPLC(10〜70)Rt=2.6分間。
(実施例11)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(3−15−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチル}ウレイド)プロピル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製39〜42および実施例10の上記方法を使用して、調製39の臭化2−第三級ブトキシカルボニルアミノエチルを臭化3−第三級ブトキシカルボニルアミノプロパ−1−イルで置き換えて、表題化合物を調製した。MS m/z:[M+H+]C38H48N6O6の計算値685.4;実測値684。HPLC(10〜70)Rt=2.6分間。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(3−15−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチル}ウレイド)プロピル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製39〜42および実施例10の上記方法を使用して、調製39の臭化2−第三級ブトキシカルボニルアミノエチルを臭化3−第三級ブトキシカルボニルアミノプロパ−1−イルで置き換えて、表題化合物を調製した。MS m/z:[M+H+]C38H48N6O6の計算値685.4;実測値684。HPLC(10〜70)Rt=2.6分間。
(調製43)
(6−(2−ブロモ−(R)−1−第三級ブチルジメチルシリルオキシ)エチル−2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキサン)
(a)6−ブロモ−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン
2,2−ジメトキシプロパン(2.0L)中の5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジルアルコール(93g、0.46mol、Sigma−Aldrichから入手できる)に、アセトン700mLを加え、続いて、塩化亜鉛(170g)を加えた。18時間攪拌した後、水相が塩基性になるまで、1.0M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。そのスラリーにジエチルエーテル(1.5L)を加え、そして分液漏斗で有機相をデカントした。この有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、オイルとして、表題化合物を得た。
(6−(2−ブロモ−(R)−1−第三級ブチルジメチルシリルオキシ)エチル−2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキサン)
(a)6−ブロモ−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン
2,2−ジメトキシプロパン(2.0L)中の5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジルアルコール(93g、0.46mol、Sigma−Aldrichから入手できる)に、アセトン700mLを加え、続いて、塩化亜鉛(170g)を加えた。18時間攪拌した後、水相が塩基性になるまで、1.0M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。そのスラリーにジエチルエーテル(1.5L)を加え、そして分液漏斗で有機相をデカントした。この有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、オイルとして、表題化合物を得た。
(b)6−アセチル−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン
THF(1.0L)中の工程(a)の生成物(110g、0.46mol)に、−78℃で、滴下漏斗を経由して、ヘキサン中の2.14M n−ブチルリチウム236mL(0.51mol)を加えた。30分後、N−メチル−N−メトキシアセトアミド(71g、0.69mol、TCIから入手できる)を加えた。2時間後、その反応混合物を水でクエンチし、1.0Mリン酸緩衝液(pH=7.0)2.0Lで希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡橙色オイルを得た。このオイルを最小容量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで希釈して、結晶性固形物として、表題化合物を得た。
THF(1.0L)中の工程(a)の生成物(110g、0.46mol)に、−78℃で、滴下漏斗を経由して、ヘキサン中の2.14M n−ブチルリチウム236mL(0.51mol)を加えた。30分後、N−メチル−N−メトキシアセトアミド(71g、0.69mol、TCIから入手できる)を加えた。2時間後、その反応混合物を水でクエンチし、1.0Mリン酸緩衝液(pH=7.0)2.0Lで希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡橙色オイルを得た。このオイルを最小容量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで希釈して、結晶性固形物として、表題化合物を得た。
(c)6−ブロモアセチル−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン
THF(600mL)中の工程(b)の生成物(23.4g、0.113mol)に、−78℃で、THF中の1.0Mナトリウムヘキサメチルジシラザン(Sigma−Aldrich)135mLを加えた。1時間後、塩化トリメチルシリル(15.8mL、0.124mol)を加えた。さらに30分後、臭素(5.82mL、0.113mol)を加えた。10分後、その反応混合物をジエチルエーテルで希釈して5%Na2SO3水溶液(これは、5%NaHCO3水溶液500mLと予め混合した)500mLに注ぐことにより、この反応をクエンチした。相分離し、その有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、オイルとして、表題化合物を得、これは、冷蔵庫で保存すると、固化した。
THF(600mL)中の工程(b)の生成物(23.4g、0.113mol)に、−78℃で、THF中の1.0Mナトリウムヘキサメチルジシラザン(Sigma−Aldrich)135mLを加えた。1時間後、塩化トリメチルシリル(15.8mL、0.124mol)を加えた。さらに30分後、臭素(5.82mL、0.113mol)を加えた。10分後、その反応混合物をジエチルエーテルで希釈して5%Na2SO3水溶液(これは、5%NaHCO3水溶液500mLと予め混合した)500mLに注ぐことにより、この反応をクエンチした。相分離し、その有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、オイルとして、表題化合物を得、これは、冷蔵庫で保存すると、固化した。
(d)(R)−2−ブロモ−1−(2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)エタノール
THF(100mL)中の工程(c)の生成物(10g、35.1mmol)に、調製13、工程(c)(1)の固形触媒(0.97g、3.5mmol)を加えた。その溶液を−20℃と−10℃の間まで冷却し、そして滴下漏斗を経由して、BH3−THF(35mL、35mmol)(これは、THF(50mL)で希釈した)を滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を室温まで温めた。30分後、この反応混合物を、メタノール50mLをゆっくりと加えることによりクエンチし、次いで、濃厚オイルになるまで濃縮した。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー(これは、1:2の酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)で精製した。画分を合わせ、そして濃縮して、灰白色固形物として、表題化合物を得た。
THF(100mL)中の工程(c)の生成物(10g、35.1mmol)に、調製13、工程(c)(1)の固形触媒(0.97g、3.5mmol)を加えた。その溶液を−20℃と−10℃の間まで冷却し、そして滴下漏斗を経由して、BH3−THF(35mL、35mmol)(これは、THF(50mL)で希釈した)を滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を室温まで温めた。30分後、この反応混合物を、メタノール50mLをゆっくりと加えることによりクエンチし、次いで、濃厚オイルになるまで濃縮した。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー(これは、1:2の酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)で精製した。画分を合わせ、そして濃縮して、灰白色固形物として、表題化合物を得た。
(e)[(R)−2−ブロモ−1−(2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)エトキシ]−第三級ブチルジメチルシラン
DMF(100mL)に溶解した工程(d)の生成物(10g、34.8mmol)およびイミダゾール(4.7g、69.7mmol)に、塩化第三級ブチルジメチルシリル(5.78g、38.3mmol)を加えた。その反応混合物を18時間攪拌した。次いで、この反応混合物を飽和塩化ナトリウム200mLとジエチルエーテル200mLとの間で分配した。水層をジエチルエーテル200mLで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム(3×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサンに続いてヘキサン中の5%酢酸エチルで溶出する)で精製した。所望の画分を合わせ、そして濃縮して、オイルとして、表題化合物を得た。
DMF(100mL)に溶解した工程(d)の生成物(10g、34.8mmol)およびイミダゾール(4.7g、69.7mmol)に、塩化第三級ブチルジメチルシリル(5.78g、38.3mmol)を加えた。その反応混合物を18時間攪拌した。次いで、この反応混合物を飽和塩化ナトリウム200mLとジエチルエーテル200mLとの間で分配した。水層をジエチルエーテル200mLで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム(3×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサンに続いてヘキサン中の5%酢酸エチルで溶出する)で精製した。所望の画分を合わせ、そして濃縮して、オイルとして、表題化合物を得た。
(調製44)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製43の生成物(802mg、2.00mmol)およびヨウ化ナトリウム(300mg、2.00mmol)を、テトラヒドロフラン(0.77mL)中にて、室温で、15分間攪拌した。調製11の生成物(675mg、1.54mmol)および炭酸水素ナトリウム(388mg、4.62mmol)を加え、その反応混合物を、80℃で、24時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして水(2mL)を加えた。次いで、この混合物をジクロロメタン(2×2mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、(798mg、1.05mmol、収率60%)として、表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C45H67N3O5Siの計算値758.5;実測値758.6。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製43の生成物(802mg、2.00mmol)およびヨウ化ナトリウム(300mg、2.00mmol)を、テトラヒドロフラン(0.77mL)中にて、室温で、15分間攪拌した。調製11の生成物(675mg、1.54mmol)および炭酸水素ナトリウム(388mg、4.62mmol)を加え、その反応混合物を、80℃で、24時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして水(2mL)を加えた。次いで、この混合物をジクロロメタン(2×2mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、(798mg、1.05mmol、収率60%)として、表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C45H67N3O5Siの計算値758.5;実測値758.6。
(調製45)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[2−(2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製44の生成物(798mg、1.05mmol)のジクロロメタン(10.5mL)攪拌溶液に、室温で、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(342μL、2.10mmol)を加えた。その反応混合物を24時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗表題化合物をオイル(659mg、1.02mmol)として単離し、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z:[M+H+]C39H53N3O5の計算値644.4;実測値644.8。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[2−(2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製44の生成物(798mg、1.05mmol)のジクロロメタン(10.5mL)攪拌溶液に、室温で、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(342μL、2.10mmol)を加えた。その反応混合物を24時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗表題化合物をオイル(659mg、1.02mmol)として単離し、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z:[M+H+]C39H53N3O5の計算値644.4;実測値644.8。
(実施例12)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製45の生成物(600mg、0.93mmol)のTHF/H2O(14mL、1:1)攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(2.80mL)を加え、その反応混合物を、室温で、2時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして20%MeCN/H2Oに溶解し、次いで、分取HPLCで精製して、表題化合物(200mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.76;MS m/z:[M+H+]C36H49N3O5の計算値604.4;実測値604.8。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製45の生成物(600mg、0.93mmol)のTHF/H2O(14mL、1:1)攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(2.80mL)を加え、その反応混合物を、室温で、2時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして20%MeCN/H2Oに溶解し、次いで、分取HPLCで精製して、表題化合物(200mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.76;MS m/z:[M+H+]C36H49N3O5の計算値604.4;実測値604.8。
(調製46)
(1−[1−(9−ベンジルアミノノニル)ピペリジン−4−イル]−3−ビフェニル−2−イル尿素)
調製4の生成物(2.40g、5.52mmol)のメタノール(25mL)溶液に、N−ベンジルアミン(0.903mL、8.30mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、攪拌した。10分後、この反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.75g、8.30mmol)を加えた。この反応の進行は、HPLC分析で追跡した。室温で2時間後、この反応物を水(5mL)でクエンチし、次いで、真空下にて、その容量の半分まで濃縮した。その反応混合物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、そして1N水酸化ナトリウム(2×10mL)で洗浄し、次いで、ブライン(5mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物を得た。
(1−[1−(9−ベンジルアミノノニル)ピペリジン−4−イル]−3−ビフェニル−2−イル尿素)
調製4の生成物(2.40g、5.52mmol)のメタノール(25mL)溶液に、N−ベンジルアミン(0.903mL、8.30mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、攪拌した。10分後、この反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.75g、8.30mmol)を加えた。この反応の進行は、HPLC分析で追跡した。室温で2時間後、この反応物を水(5mL)でクエンチし、次いで、真空下にて、その容量の半分まで濃縮した。その反応混合物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、そして1N水酸化ナトリウム(2×10mL)で洗浄し、次いで、ブライン(5mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物を得た。
(調製47)
(2−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモアセチル)安息香酸メチルエステル)
(a)2−ベンジルオキシ−5−アセチル安息香酸メチルエステル
2Lフラスコ中で、還流条件および窒素雰囲気下にて、5−アセチルサリチル酸メチル(100g、0.515mol)をアセトニトリル(1L)に溶解した。15分間にわたって、炭酸カリウム(213.5g、1.545mol)を少しずつ加えた。滴下漏斗を使用して、15分間にわたって、臭化ベンジル(67.4mL、0.566mol)を加えた。その反応物を、9時間にわたって、85℃まで加熱し、次いで、濾過し、そしてアセトニトリル(100mL)でリンスした。その溶液を、減圧下にて、約300mLの容量まで濃縮し、そして水(1L)と酢酸エチル(1L)との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム(250mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(75g)を使用して乾燥し、次いで、濾過し、そして酢酸エチル(100mL)でリンスした。この有機層を濃縮して、固形物(収率100%)として、2−ベンジルオキシ−5−アセチル安息香酸メチルエステルを得た。
(2−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモアセチル)安息香酸メチルエステル)
(a)2−ベンジルオキシ−5−アセチル安息香酸メチルエステル
2Lフラスコ中で、還流条件および窒素雰囲気下にて、5−アセチルサリチル酸メチル(100g、0.515mol)をアセトニトリル(1L)に溶解した。15分間にわたって、炭酸カリウム(213.5g、1.545mol)を少しずつ加えた。滴下漏斗を使用して、15分間にわたって、臭化ベンジル(67.4mL、0.566mol)を加えた。その反応物を、9時間にわたって、85℃まで加熱し、次いで、濾過し、そしてアセトニトリル(100mL)でリンスした。その溶液を、減圧下にて、約300mLの容量まで濃縮し、そして水(1L)と酢酸エチル(1L)との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム(250mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(75g)を使用して乾燥し、次いで、濾過し、そして酢酸エチル(100mL)でリンスした。この有機層を濃縮して、固形物(収率100%)として、2−ベンジルオキシ−5−アセチル安息香酸メチルエステルを得た。
(b)2−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモアセチル)安息香酸メチルエステル
500mLフラスコ中で、窒素下にて、工程(a)の生成物(10.0g、35.2mmol)をクロロホルム(250mL)に溶解した。滴下漏斗を使用して、30分間にわたって、クロロホルム(50mL)に溶解した臭素(1.63mL、31.7mmol)を加えた。その反応混合物を2.5時間攪拌し、次いで、濃縮して、固形物を得た。この固形物を、穏やかに加熱しつつ、トルエン(150mL)に溶解し、続いて、エチルエーテル(150mL)を加えて、結晶性固形物(収率55%)として、表題化合物を得た。
500mLフラスコ中で、窒素下にて、工程(a)の生成物(10.0g、35.2mmol)をクロロホルム(250mL)に溶解した。滴下漏斗を使用して、30分間にわたって、クロロホルム(50mL)に溶解した臭素(1.63mL、31.7mmol)を加えた。その反応混合物を2.5時間攪拌し、次いで、濃縮して、固形物を得た。この固形物を、穏やかに加熱しつつ、トルエン(150mL)に溶解し、続いて、エチルエーテル(150mL)を加えて、結晶性固形物(収率55%)として、表題化合物を得た。
(調製48)
(5−[2−(ベンジル−{9−[4−(3−ビフェニル−2−イルウレイド)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)アセチル]−2−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル)
調製46の生成物(448mg、0.85mmol)のジメチルスルホキシド(4.5mL)溶液に、調製47の生成物(371mg、1.00mmol)を加え、続いて、炭酸カリウム(234mg、1.7mmol)を加えた。その反応混合物を、40℃で、6時間攪拌し、その時点で、調製46の生成物は、HPLC分析ではもはや認められなかった。その反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過し、次いで、エタノール(4mL)で希釈した。この反応混合物にホウ水素化ナトリウム(63mg、1.7mmol)を加え、その反応物を、室温で、24時間攪拌した。この反応混合物を0.5M塩化アンモニウム(5mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で洗浄し、次いで、ブライン(5mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム中の3%メタノール)で精製して、表題化合物を得た。
(5−[2−(ベンジル−{9−[4−(3−ビフェニル−2−イルウレイド)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)アセチル]−2−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル)
調製46の生成物(448mg、0.85mmol)のジメチルスルホキシド(4.5mL)溶液に、調製47の生成物(371mg、1.00mmol)を加え、続いて、炭酸カリウム(234mg、1.7mmol)を加えた。その反応混合物を、40℃で、6時間攪拌し、その時点で、調製46の生成物は、HPLC分析ではもはや認められなかった。その反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過し、次いで、エタノール(4mL)で希釈した。この反応混合物にホウ水素化ナトリウム(63mg、1.7mmol)を加え、その反応物を、室温で、24時間攪拌した。この反応混合物を0.5M塩化アンモニウム(5mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で洗浄し、次いで、ブライン(5mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム中の3%メタノール)で精製して、表題化合物を得た。
(調製49)
(1−[1−(9−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}ノニル)ピペリジン−4−イル]−3−ビフェニル−2−イル尿素)
調製48の生成物(163mg、0.20mmol)のテトラヒドロフラン(1.00mL)溶液を0℃まで冷却した。その混合物に水素化リチウムアルミニウム(THF中で1.0M;0.50mL、0.50mmol)を滴下した。1時間後、この反応混合物を水(1mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、有機抽出物を合わせ、そして濃縮して、表題化合物を得た。
(1−[1−(9−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}ノニル)ピペリジン−4−イル]−3−ビフェニル−2−イル尿素)
調製48の生成物(163mg、0.20mmol)のテトラヒドロフラン(1.00mL)溶液を0℃まで冷却した。その混合物に水素化リチウムアルミニウム(THF中で1.0M;0.50mL、0.50mmol)を滴下した。1時間後、この反応混合物を水(1mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、有機抽出物を合わせ、そして濃縮して、表題化合物を得た。
(実施例13)
(1−ビフェニル−2−イル−3−(1−{9−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イル)尿素二塩酸塩)
調製49の生成物(130mg、0.16mmol)のイソプロパノール(0.80mL)溶液を、10分間にわたって、窒素でフラッシングし、次いで、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準)(60mg)を加えた。反応フラスコを窒素でパージし、次いで、このフラスコに水素で満たしたバルーンを取り付け、その反応混合物を、水素雰囲気下にて、攪拌した。72時間後、この反応混合物を濾過し、そして濃縮し、その残留物を分取HPLCで精製した。表題化合物の得られたジトリフルオロ酢酸塩を1N塩酸(5mL)に溶解し、そして凍結乾燥して、その二塩酸塩として、表題化合物を得た。
(1−ビフェニル−2−イル−3−(1−{9−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イル)尿素二塩酸塩)
調製49の生成物(130mg、0.16mmol)のイソプロパノール(0.80mL)溶液を、10分間にわたって、窒素でフラッシングし、次いで、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準)(60mg)を加えた。反応フラスコを窒素でパージし、次いで、このフラスコに水素で満たしたバルーンを取り付け、その反応混合物を、水素雰囲気下にて、攪拌した。72時間後、この反応混合物を濾過し、そして濃縮し、その残留物を分取HPLCで精製した。表題化合物の得られたジトリフルオロ酢酸塩を1N塩酸(5mL)に溶解し、そして凍結乾燥して、その二塩酸塩として、表題化合物を得た。
(調製50)
(5−[(R)−2−[(3−アミノメチルシクロヘキシルメチル)アミノ]−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン)
調製13の生成物(1.46g、3mmol)および1,3−シクロヘキサンビス(メチルアミン)(426mg、3mmol)のDMSO(3mL)攪拌溶液を、100℃で、6時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH/DCMおよび0.5%NH4OH)で精製して、固形物(775mg、収率50%)として、表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C32H47N3O3Siの計算値550.3;実測値550.6。
(5−[(R)−2−[(3−アミノメチルシクロヘキシルメチル)アミノ]−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン)
調製13の生成物(1.46g、3mmol)および1,3−シクロヘキサンビス(メチルアミン)(426mg、3mmol)のDMSO(3mL)攪拌溶液を、100℃で、6時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH/DCMおよび0.5%NH4OH)で精製して、固形物(775mg、収率50%)として、表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C32H47N3O3Siの計算値550.3;実測値550.6。
(調製51)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(3−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]メチル}−シクロヘキシルメチル)カルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製50の生成物(552mg、1.01mmol)、調製20の生成物(309mg、0.84mmol)およびHATU(384mg、1.01mmol)のDMF(1.68mL)攪拌溶液に、DIPEA(190μL、1.09mmol)を加えた。その反応混合物を、50℃で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、固形物(267mg、収率36%)として、表題化合物を得た。LCMS(10〜70)Rt=5.04。MS m/z:[M+H+]C53H69N5O6Siの計算値900.5;実測値900.6。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(3−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]メチル}−シクロヘキシルメチル)カルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製50の生成物(552mg、1.01mmol)、調製20の生成物(309mg、0.84mmol)およびHATU(384mg、1.01mmol)のDMF(1.68mL)攪拌溶液に、DIPEA(190μL、1.09mmol)を加えた。その反応混合物を、50℃で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、固形物(267mg、収率36%)として、表題化合物を得た。LCMS(10〜70)Rt=5.04。MS m/z:[M+H+]C53H69N5O6Siの計算値900.5;実測値900.6。
(調製52)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(3−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]メチル}シクロヘキシルメチル)カルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製51の生成物(267mg、0.30mmol)のジクロロメタン(3mL)攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(98μL、0.6mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、固形物(236mg、収率100%)として、表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C47H55N5O6の計算値786.4;実測値786.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(3−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]メチル}シクロヘキシルメチル)カルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製51の生成物(267mg、0.30mmol)のジクロロメタン(3mL)攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(98μL、0.6mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、固形物(236mg、収率100%)として、表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C47H55N5O6の計算値786.4;実測値786.5。
(実施例14)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(3−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−シクロヘキシルメチル)カルバモイルエチル}−ピペリジン−4−イルエステル)
調製52の生成物(236mg、0.30mmol)のエタノール(3mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(120mg)を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(27mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.76。MS
m/z:[M+H+]C40H49N5O6の計算値696.4;実測値696.6。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(3−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−シクロヘキシルメチル)カルバモイルエチル}−ピペリジン−4−イルエステル)
調製52の生成物(236mg、0.30mmol)のエタノール(3mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準))(120mg)を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(27mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.76。MS
m/z:[M+H+]C40H49N5O6の計算値696.4;実測値696.6。
(調製53)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[((1R,3S)−3−アミノシクロペンタンカルボニル)アミノ]−エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製39の生成物(318mg、0.94mmol)、(1R,3S)−3−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロペンタンカルボン酸(258mg、1.1mmol)およびHATU(428mg、1.1mmol)のDMF(5mL)攪拌溶液に、DIPEA(245μL、1.09mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製し、次いで、トリフルオロ酢酸/DCM混合物(1mL/5mL)に溶解し、そして室温で、1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして1M水酸化ナトリウム(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして溶媒を減らして、表題化合物(167mg、収率39%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[((1R,3S)−3−アミノシクロペンタンカルボニル)アミノ]−エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製39の生成物(318mg、0.94mmol)、(1R,3S)−3−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロペンタンカルボン酸(258mg、1.1mmol)およびHATU(428mg、1.1mmol)のDMF(5mL)攪拌溶液に、DIPEA(245μL、1.09mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製し、次いで、トリフルオロ酢酸/DCM混合物(1mL/5mL)に溶解し、そして室温で、1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして1M水酸化ナトリウム(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして溶媒を減らして、表題化合物(167mg、収率39%)を得た。
(調製54)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({(1R,3S)−3−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル}アミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製53の生成物(167mg、0.38mmol)および調製13の生成物(92mg、0.19mmol)のDMSO(0.38mL)攪拌溶液を、90℃で、5時間加熱した。その溶液を冷却し、そして酢酸エチル(10mL)で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物(343mg、収率100%)を得た。LCMS(10〜70)Rt=4.97、MS m/z:[M+H+]C50H63N5O6Siの計算値;実測値858.8。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({(1R,3S)−3−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル}アミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製53の生成物(167mg、0.38mmol)および調製13の生成物(92mg、0.19mmol)のDMSO(0.38mL)攪拌溶液を、90℃で、5時間加熱した。その溶液を冷却し、そして酢酸エチル(10mL)で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物(343mg、収率100%)を得た。LCMS(10〜70)Rt=4.97、MS m/z:[M+H+]C50H63N5O6Siの計算値;実測値858.8。
(調製55)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({(1R,3S)−3−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]シクロペンタンカルボニル}アミノ)エチル]−ピペリジン−4−イルエステル)
調製54の生成物(343mg、0.4mmol)のTHF(2mL)攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(130μL、0.8mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、EtOAc(10mL)で希釈した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、次いで、有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、固形物(298mg、収率100%)として、表題化合物を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.8。MS m/z:[M+H+]C44H49N5O6の計算値744.4;実測値744.4。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({(1R,3S)−3−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]シクロペンタンカルボニル}アミノ)エチル]−ピペリジン−4−イルエステル)
調製54の生成物(343mg、0.4mmol)のTHF(2mL)攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(130μL、0.8mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、EtOAc(10mL)で希釈した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、次いで、有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、固形物(298mg、収率100%)として、表題化合物を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.8。MS m/z:[M+H+]C44H49N5O6の計算値744.4;実測値744.4。
(実施例15)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({(1R,3S)−3−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル}アミノ)エチル]−ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製55の生成物(236mg、0.40mmol)のエタノール(3mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準)(120mg)を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(3mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(5〜75)Rt=2.18。MS m/z:[M+H+]C37H45N5O6の計算値656.3;実測値656.2。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({(1R,3S)−3−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル}アミノ)エチル]−ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製55の生成物(236mg、0.40mmol)のエタノール(3mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持で10重量%(乾燥基準)(120mg)を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(3mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(5〜75)Rt=2.18。MS m/z:[M+H+]C37H45N5O6の計算値656.3;実測値656.2。
(調製56)
(4−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニルアミン)
4−アミノメチル−2−クロロフェニルアミン(940mg、6mmol)および二炭酸ジ第三級ブチル(1.44g、6.6mmol)のジクロロメタン(30mL)攪拌溶液を、室温で、4時間攪拌し、その時点で、その反応は、LCMSにより、完結したことが判明した。次いで、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた有機固形物を酢酸エチルから再結晶して、白色固形物(収率約100%)として、表題中間体を得た。
(4−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニルアミン)
4−アミノメチル−2−クロロフェニルアミン(940mg、6mmol)および二炭酸ジ第三級ブチル(1.44g、6.6mmol)のジクロロメタン(30mL)攪拌溶液を、室温で、4時間攪拌し、その時点で、その反応は、LCMSにより、完結したことが判明した。次いで、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた有機固形物を酢酸エチルから再結晶して、白色固形物(収率約100%)として、表題中間体を得た。
(調製57)
(N−[4−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニル]アクリルアミド)
ジエチルエーテル(35mL)および1M水酸化ナトリウム(35mL)の混合物中の調製56の生成物(1.54g、6.0mmol)の攪拌溶液に、塩化アクリロイル(687μL、8.45mmol)を滴下した。1時間後、有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物(1.8g、収率96%)として、表題中間体を得た。
(N−[4−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニル]アクリルアミド)
ジエチルエーテル(35mL)および1M水酸化ナトリウム(35mL)の混合物中の調製56の生成物(1.54g、6.0mmol)の攪拌溶液に、塩化アクリロイル(687μL、8.45mmol)を滴下した。1時間後、有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物(1.8g、収率96%)として、表題中間体を得た。
(調製58)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(12mL、1:1)中の調製8の生成物(1.04g、3.5mmol)および調製57(1.19g、3.85mmol)の溶液を、60℃で、12時間加熱した。その反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、白色固形物(2.00g、収率94%)として、表題中間体を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(12mL、1:1)中の調製8の生成物(1.04g、3.5mmol)および調製57(1.19g、3.85mmol)の溶液を、60℃で、12時間加熱した。その反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、白色固形物(2.00g、収率94%)として、表題中間体を得た。
(調製59)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−アミノメチル−2−クロロフェニルカルバモイル)エチル]−ピペリジン−4−イルエステル)
調製58の生成物(2.00g、3.3mmol)の溶液を、ジクロロメタン(24mL)およびTFA(8mL)中にて、1時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応混合物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、そして1M水酸化ナトリウム(2×30mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、油性白色固形物(1.46g、収率88%)として、表題中間体を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−アミノメチル−2−クロロフェニルカルバモイル)エチル]−ピペリジン−4−イルエステル)
調製58の生成物(2.00g、3.3mmol)の溶液を、ジクロロメタン(24mL)およびTFA(8mL)中にて、1時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応混合物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、そして1M水酸化ナトリウム(2×30mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、油性白色固形物(1.46g、収率88%)として、表題中間体を得た。
(調製60)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−t−ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]メチル}−2−クロロフェニルカルバモイル)−エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製59の生成物(1.41g、2.79mmol)および調製13の生成物(680mg、1.39mmol)のDMSO(1.39mL)攪拌溶液を、90℃で、8時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を酢酸エチル/クロロホルム(20mL、1/1)で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、白色固形物(1.12g、収率88%)として、表題中間体を得た。MS m/z M+H+=914.9。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−t−ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]メチル}−2−クロロフェニルカルバモイル)−エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製59の生成物(1.41g、2.79mmol)および調製13の生成物(680mg、1.39mmol)のDMSO(1.39mL)攪拌溶液を、90℃で、8時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を酢酸エチル/クロロホルム(20mL、1/1)で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、白色固形物(1.12g、収率88%)として、表題中間体を得た。MS m/z M+H+=914.9。
(調製61)
(ビフェニル−2−イル−カルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]メチル}−2−クロロ−フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製60の生成物(1.12g、1.23mmol)のジクロロメタン(12mL)攪拌溶液に、Et3N.3HF(401μL、0.6mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(10mL)で希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物(959mg、収率100%)として、表題中間体を得た。MS m/z M+H+=800.5。
(ビフェニル−2−イル−カルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]メチル}−2−クロロ−フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製60の生成物(1.12g、1.23mmol)のジクロロメタン(12mL)攪拌溶液に、Et3N.3HF(401μL、0.6mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(10mL)で希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物(959mg、収率100%)として、表題中間体を得た。MS m/z M+H+=800.5。
(実施例16)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(2−クロロ−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製61の生成物(959mg、1.2mmol)のエタノール(12mL)攪拌溶液に、Pd/C(290mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(67mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.76;MS m/z M+H+=710.6。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(2−クロロ−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製61の生成物(959mg、1.2mmol)のエタノール(12mL)攪拌溶液に、Pd/C(290mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(67mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.76;MS m/z M+H+=710.6。
(調製62)
(2−クロロエタンスルホン酸(5−第三級ブトキシカルボニルアミノペンチル)アミド)
5−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンチルアミン(1.00g、4.94mmol)およびトリエチルアミン(689μL、4.94mmol)のジクロロメタン(22mL)攪拌溶液に、0℃で、塩化2−クロロ−1−エタンスルホニル(470μL、4.50mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(収率100%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(2−クロロエタンスルホン酸(5−第三級ブトキシカルボニルアミノペンチル)アミド)
5−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンチルアミン(1.00g、4.94mmol)およびトリエチルアミン(689μL、4.94mmol)のジクロロメタン(22mL)攪拌溶液に、0℃で、塩化2−クロロ−1−エタンスルホニル(470μL、4.50mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(収率100%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(調製63)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(5−第三級ブトキシカルボニルアミノペンチルスルファモイル)−エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物(1.33g、3.5mmol)および調製62の生成物(1.62g、4.94mmol)のジクロロメタンおよびメタノール(22mL、1:1)溶液を、60℃で、5時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、白色固形物(1.6g、55%)として、表題中間体を得た。MS m/z M+H+=589.6。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(5−第三級ブトキシカルボニルアミノペンチルスルファモイル)−エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物(1.33g、3.5mmol)および調製62の生成物(1.62g、4.94mmol)のジクロロメタンおよびメタノール(22mL、1:1)溶液を、60℃で、5時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、白色固形物(1.6g、55%)として、表題中間体を得た。MS m/z M+H+=589.6。
(調製64)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(5−アミノペンチルスルファモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製63の生成物(1.6g、2.72mmol)の溶液を、ジクロロメタン(21mL)およびTFA(7mL)中にて、1時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応混合物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、そして1M水酸化ナトリウム(2×30mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、油性白色固形物(1.19g、収率90%)として、表題中間体を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(5−アミノペンチルスルファモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製63の生成物(1.6g、2.72mmol)の溶液を、ジクロロメタン(21mL)およびTFA(7mL)中にて、1時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応混合物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、そして1M水酸化ナトリウム(2×30mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、油性白色固形物(1.19g、収率90%)として、表題中間体を得た。
(調製65)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−t−ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]ペンチルスルファモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製64の生成物(917mg、1.88mmol)および調製13の生成物(460mg、0.94mmol)のDMSO(0.92mL)攪拌溶液を、90℃で、8時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を酢酸エチル/クロロホルム(20mL、1/1)で希釈し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィー(3〜6%MeOH/DCM)で精製して、白色固形物(500mg、収率60%)として、表題中間体を得た。MS m/z M+H+=896.9。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−t−ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]ペンチルスルファモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製64の生成物(917mg、1.88mmol)および調製13の生成物(460mg、0.94mmol)のDMSO(0.92mL)攪拌溶液を、90℃で、8時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を酢酸エチル/クロロホルム(20mL、1/1)で希釈し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィー(3〜6%MeOH/DCM)で精製して、白色固形物(500mg、収率60%)として、表題中間体を得た。MS m/z M+H+=896.9。
(調製66)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ペンチルスルファモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製65の生成物(500mg、0.56mmol)のジクロロメタン(5.6mL)攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(183μL、1.12mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、そしてジクロロメタン(10mL)を加えた。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、黄色固形物(437mg、収率100%)として、表題中間体を得た。MS m/z M+H+=782.8。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ペンチルスルファモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製65の生成物(500mg、0.56mmol)のジクロロメタン(5.6mL)攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(183μL、1.12mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、そしてジクロロメタン(10mL)を加えた。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、黄色固形物(437mg、収率100%)として、表題中間体を得た。MS m/z M+H+=782.8。
(実施例17)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチルスルファモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製66の生成物(437mg、0.56mmol)のエタノール/メタノール(5.6mL、1/1)攪拌溶液に、Pd/C(131mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、ジトリフルオロ酢酸塩(71mg)として、表題化合物を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.59;MS m/z M+H+=692.6。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチルスルファモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製66の生成物(437mg、0.56mmol)のエタノール/メタノール(5.6mL、1/1)攪拌溶液に、Pd/C(131mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、ジトリフルオロ酢酸塩(71mg)として、表題化合物を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.59;MS m/z M+H+=692.6。
(調製67)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(4−ホルミルベンゼンスルホニルベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製26の生成物(350mg、1mmol)およびトリエチルアミン(167uL、1.2mmol)のジクロロメタン(5mL)攪拌溶液に、塩化4−ホルミルベンゼンスルホニル(225mg、1.1mmol)を加えた。室温で1時間後、この反応はMSにより完結し、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題中間体(323mg、収率62%)を得た。MS m/z M+H+=522.4。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(4−ホルミルベンゼンスルホニルベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製26の生成物(350mg、1mmol)およびトリエチルアミン(167uL、1.2mmol)のジクロロメタン(5mL)攪拌溶液に、塩化4−ホルミルベンゼンスルホニル(225mg、1.1mmol)を加えた。室温で1時間後、この反応はMSにより完結し、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題中間体(323mg、収率62%)を得た。MS m/z M+H+=522.4。
(調製68)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(4−{[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンゼンスルホニル)−メチルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン(293mg、0.74mmol)および調製67の生成物のジクロロメタンおよびメタノール(6.2mL、1/1)溶液を、室温で、1時間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(394mg、1.86mmol)を加えた。その反応混合物を4時間攪拌し、その時点で、この反応は、MSにより、完結したことが判明した。次いで、この反応混合物を濃塩酸で酸性化し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z M+H+=840.8。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(4−{[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンゼンスルホニル)−メチルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン(293mg、0.74mmol)および調製67の生成物のジクロロメタンおよびメタノール(6.2mL、1/1)溶液を、室温で、1時間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(394mg、1.86mmol)を加えた。その反応混合物を4時間攪拌し、その時点で、この反応は、MSにより、完結したことが判明した。次いで、この反応混合物を濃塩酸で酸性化し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z M+H+=840.8。
(実施例18)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(4−1[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンゼンスルホニル)メチルアミノ]エチル}−ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製68の生成物(520mg、0.62mmol)の1M塩酸(5mL)およびアセトニトリル(5mL)を、60℃で、8時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、ジトリフルオロ酢酸塩(220mg)として、表題化合物を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.77;MS m/z M+H+=726.7。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(4−1[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンゼンスルホニル)メチルアミノ]エチル}−ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製68の生成物(520mg、0.62mmol)の1M塩酸(5mL)およびアセトニトリル(5mL)を、60℃で、8時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、ジトリフルオロ酢酸塩(220mg)として、表題化合物を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.77;MS m/z M+H+=726.7。
(調製69)
((3−アミノメチルフェニル)メタノール塩酸塩)
(a)(3−第三級ブトキシカルボニルメチルフェニル)メタノール
3−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸(1.81g、7.20mmol)のテトラヒドロフラン(24mL)溶液に、ボランジメチルスルフィド(2.05mL、21.6mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、3時間攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、そして層分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色オイル(1.71g)として、表題化合物を得た。
((3−アミノメチルフェニル)メタノール塩酸塩)
(a)(3−第三級ブトキシカルボニルメチルフェニル)メタノール
3−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸(1.81g、7.20mmol)のテトラヒドロフラン(24mL)溶液に、ボランジメチルスルフィド(2.05mL、21.6mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、3時間攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、そして層分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色オイル(1.71g)として、表題化合物を得た。
(b)(3−アミノメチルフェニル)メタノール塩酸塩
工程(a)の生成物(1.71g、7.2mmol)に、4M塩酸のジオキサン(9mL、36mmol)溶液を加え、得られた混合物を、室温で、1時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残留物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、そして濾過して、白色固形物(1.09g)として、表題化合物を得た。
工程(a)の生成物(1.71g、7.2mmol)に、4M塩酸のジオキサン(9mL、36mmol)溶液を加え、得られた混合物を、室温で、1時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残留物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、そして濾過して、白色固形物(1.09g)として、表題化合物を得た。
(調製70)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[3−(3−ヒドロキシメチルベンジル)ウレイド]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
1,1’−カルボニルジイミダゾール(364mg、2.24mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、2.24mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(11mL)溶液に、調製35の生成物(760mg、2.24mmol)の0.2M N,N−ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、得られた混合物を、室温で、2時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、2.24mmol)および調製69の生成物(578mg、3.4mmol)を加え、この混合物を、50℃で、12時間攪拌した。次いで、その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残留物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(1.12g)を得た。LCMS(2〜90)Rt=4.01分;MS m/z M+H=503.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[3−(3−ヒドロキシメチルベンジル)ウレイド]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
1,1’−カルボニルジイミダゾール(364mg、2.24mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、2.24mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(11mL)溶液に、調製35の生成物(760mg、2.24mmol)の0.2M N,N−ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、得られた混合物を、室温で、2時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、2.24mmol)および調製69の生成物(578mg、3.4mmol)を加え、この混合物を、50℃で、12時間攪拌した。次いで、その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残留物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(1.12g)を得た。LCMS(2〜90)Rt=4.01分;MS m/z M+H=503.5。
(調製71)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[3−(3−ホルミルベンジル)ウレイド]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製70の生成物(1.12g、2.23mmol)のジクロロメタン(11.1mL)溶液を0℃まで冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン(1.17mL、6.70mmol)およびジメチルスルホキシド(0.949mL、13.4mmol)を加えた。約10分後、ピリジン−三酸化イオウ錯体(1.06g、6.70mmol)を加え、得られた混合物を、0℃で、2時間攪拌した。次いで、その反応を水(15mL)でクエンチし、そして有機層を冷水(3×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色縮れ物(609mg)として、表題化合物を得た。LCMS(2〜90)Rt=4.13分;MS m/z M+H=501.3。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[3−(3−ホルミルベンジル)ウレイド]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製70の生成物(1.12g、2.23mmol)のジクロロメタン(11.1mL)溶液を0℃まで冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン(1.17mL、6.70mmol)およびジメチルスルホキシド(0.949mL、13.4mmol)を加えた。約10分後、ピリジン−三酸化イオウ錯体(1.06g、6.70mmol)を加え、得られた混合物を、0℃で、2時間攪拌した。次いで、その反応を水(15mL)でクエンチし、そして有機層を冷水(3×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色縮れ物(609mg)として、表題化合物を得た。LCMS(2〜90)Rt=4.13分;MS m/z M+H=501.3。
(調製72)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[3−(3−{[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンジル)ウレイド]エチル}−ピペリジン−4−イルエステル)
調製71の生成物(609mg、1.2mmol)およびジイソプロピルアミン(0.25mL、1.40mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に、5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン(575mg、1.40mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、45分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(385mg、1.80mmol)を加え、この混合物を、室温で、12時間攪拌した。次いで、その反応を10%塩酸水溶液(5mL)でクエンチし、そして層分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(1.1g)を得た。HPLC(10〜70)Rt=3.55分;MS
m/z M+H=819.7。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[3−(3−{[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンジル)ウレイド]エチル}−ピペリジン−4−イルエステル)
調製71の生成物(609mg、1.2mmol)およびジイソプロピルアミン(0.25mL、1.40mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に、5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン(575mg、1.40mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、45分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(385mg、1.80mmol)を加え、この混合物を、室温で、12時間攪拌した。次いで、その反応を10%塩酸水溶液(5mL)でクエンチし、そして層分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(1.1g)を得た。HPLC(10〜70)Rt=3.55分;MS
m/z M+H=819.7。
(実施例19)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[3−(3−([(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンジル)ウレイド]エチル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製72の生成物(1.1g、1.36mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(2.4mL、13.6mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、15時間攪拌した。次いで、その反応混合物を真空下にて乾燥状態まで濃縮し、その残留物を、0.1%TFAと共に、水およびアセトニトリルの1:1混合物に溶解し、この混合物をHPLC(60分間で5〜35)で精製して、ジトリフルオロ酢酸塩(296mg、99%純度)として、表題化合物を得た。MS m/z M+H=705.6。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[3−(3−([(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンジル)ウレイド]エチル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製72の生成物(1.1g、1.36mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(2.4mL、13.6mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、15時間攪拌した。次いで、その反応混合物を真空下にて乾燥状態まで濃縮し、その残留物を、0.1%TFAと共に、水およびアセトニトリルの1:1混合物に溶解し、この混合物をHPLC(60分間で5〜35)で精製して、ジトリフルオロ酢酸塩(296mg、99%純度)として、表題化合物を得た。MS m/z M+H=705.6。
(調製73)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[(E)−3−(4−ニトロフェニル)アリル]ピペリジン−4−イルエステル
調製8の生成物(2.96g、0.01mol)およびp−ニトロシンナムアルデヒド(1.77g、0.01mol)を、ジクロロメタン50mL中にて、2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.33g、0.03mol)を加え、得られた混合物を2時間攪拌した。次いで、その反応を水10mLでクエンチし、この混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色発泡体(3.8g、収率80%)として、表題化合物を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[(E)−3−(4−ニトロフェニル)アリル]ピペリジン−4−イルエステル
調製8の生成物(2.96g、0.01mol)およびp−ニトロシンナムアルデヒド(1.77g、0.01mol)を、ジクロロメタン50mL中にて、2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.33g、0.03mol)を加え、得られた混合物を2時間攪拌した。次いで、その反応を水10mLでクエンチし、この混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色発泡体(3.8g、収率80%)として、表題化合物を得た。
(調製74)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(4−アミノフェニル)プロピル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製73の生成物(2.5g、5.4mmol)をエタノール100mLに溶解し、得られた溶液を、30分間にわたって、窒素でパージした。次いで、窒素で脱気しつつ、炭素担持パラジウム(2.5g;50重量%の水;10%Pd;1.1mmolのPd)を加えた。次いで、この混合物を、水素がもはや消費されなくなるまで(約30分間)、水素(50psi)下に置いた。次いで、その混合物を窒素でパージし、セライトで濾過し、そして濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(2.08g、収率90%)を得た。MS m/z M+H=430.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(4−アミノフェニル)プロピル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製73の生成物(2.5g、5.4mmol)をエタノール100mLに溶解し、得られた溶液を、30分間にわたって、窒素でパージした。次いで、窒素で脱気しつつ、炭素担持パラジウム(2.5g;50重量%の水;10%Pd;1.1mmolのPd)を加えた。次いで、この混合物を、水素がもはや消費されなくなるまで(約30分間)、水素(50psi)下に置いた。次いで、その混合物を窒素でパージし、セライトで濾過し、そして濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(2.08g、収率90%)を得た。MS m/z M+H=430.5。
(調製75)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[4−(4−{2−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]エチル}フェニルアミノ)−フェニル]プロピル}ピペリジン−4−イルエステル)
25mL丸底フラスコに、調製74の生成物(400mg、0.8mmol);8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−[2−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ]−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン(769mg、1.2mmol);トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(73mg、0.08mmol、20%のPd);および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(84mg、0.24mmol)を加えた。この混合物を窒素でパージし、次いで、無水の脱気したトルエン(8mL、0.1M)を加え、得られた混合物を、70℃で、30分間加熱した。次いで、ナトリウム第三級ブトキシド(382mg、4.0mmol)を加え、その温度を、4時間にわたって、95℃まで上げ、その時点で、LCMSにより、調製74の生成物の消費および大きい生成物ピークが明らかとなった(M+H=956.7)。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(1.5g)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[4−(4−{2−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]エチル}フェニルアミノ)−フェニル]プロピル}ピペリジン−4−イルエステル)
25mL丸底フラスコに、調製74の生成物(400mg、0.8mmol);8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−[2−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ]−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン(769mg、1.2mmol);トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(73mg、0.08mmol、20%のPd);および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(84mg、0.24mmol)を加えた。この混合物を窒素でパージし、次いで、無水の脱気したトルエン(8mL、0.1M)を加え、得られた混合物を、70℃で、30分間加熱した。次いで、ナトリウム第三級ブトキシド(382mg、4.0mmol)を加え、その温度を、4時間にわたって、95℃まで上げ、その時点で、LCMSにより、調製74の生成物の消費および大きい生成物ピークが明らかとなった(M+H=956.7)。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(1.5g)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(調製76)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[4−(4−{2−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]エチル}フェニルアミノ)フェニル]プロピル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製75の生成物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、そしてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(10当量)を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、1.3gの粗生成物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM、少しずつ増やして50%メタノールまで)で精製して、表題化合物(300mg、約75%純度)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[4−(4−{2−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]エチル}フェニルアミノ)フェニル]プロピル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製75の生成物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、そしてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(10当量)を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、1.3gの粗生成物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM、少しずつ増やして50%メタノールまで)で精製して、表題化合物(300mg、約75%純度)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(実施例20)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[4−(4−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}フェニルアミノ)フェニル]プロピル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製76の生成物(300mg)をエタノール10mLに溶解し、この混合物を、15分間にわたって、窒素でパージした。脱気しつつ、炭素担持パラジウム(10%Pd、50重量%の水、0.2当量のPd)を加えた。次いで、得られた混合物を、2時間にわたって、1気圧の水素下に置き、その時点で、LCMSにより、反応は完結した。次いで、この溶液を、15分間にわたって、窒素でパージし、次いで、セライトで濾過し、そして濃縮した。得られた残留物を分取HPLCで精製して、ジトリフルオロアセテート塩として、表題化合物を得た(59mg、>95%純度)。MS m/z M+H=752.8。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[4−(4−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}フェニルアミノ)フェニル]プロピル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製76の生成物(300mg)をエタノール10mLに溶解し、この混合物を、15分間にわたって、窒素でパージした。脱気しつつ、炭素担持パラジウム(10%Pd、50重量%の水、0.2当量のPd)を加えた。次いで、得られた混合物を、2時間にわたって、1気圧の水素下に置き、その時点で、LCMSにより、反応は完結した。次いで、この溶液を、15分間にわたって、窒素でパージし、次いで、セライトで濾過し、そして濃縮した。得られた残留物を分取HPLCで精製して、ジトリフルオロアセテート塩として、表題化合物を得た(59mg、>95%純度)。MS m/z M+H=752.8。
(調製77)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−フルオロ−3−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イルメチル)−ベンジル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物(500mg、1.69mmol)、2,6−ビス(ブロモメチル)−1−フルオロベンゼン(476mg、1.69mmol、ピペリジン−4−イルメタノール(195mg、1.69mmol)および炭酸カリウム(466mg、3.37mmol)をアセトニトリル(5mL)に懸濁し、そして室温で、18時間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残留物をジクロロメタン/水に溶解した。層分離し、有機層を水(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、3%メタノール/クロロホルムで溶出する)で精製して、白色発泡体(282mg)として、表題化合物を得た。MS m/z M+H=532.3。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−フルオロ−3−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イルメチル)−ベンジル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物(500mg、1.69mmol)、2,6−ビス(ブロモメチル)−1−フルオロベンゼン(476mg、1.69mmol、ピペリジン−4−イルメタノール(195mg、1.69mmol)および炭酸カリウム(466mg、3.37mmol)をアセトニトリル(5mL)に懸濁し、そして室温で、18時間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残留物をジクロロメタン/水に溶解した。層分離し、有機層を水(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、3%メタノール/クロロホルムで溶出する)で精製して、白色発泡体(282mg)として、表題化合物を得た。MS m/z M+H=532.3。
(調製78)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−フルオロ−3−(4−ホルミルピペリジン−1−イルメチル)ベンジル]−ピペリジン−4−イルエステル)
調製77の生成物(282mg、0.53mmol)をジクロロメタンに溶解し、この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(280μL、1.6mmol)およびジメチルスルホキシド(115μL、1.6mmol)を加えた。その反応混合物を、窒素下にて、−15℃まで冷却し、そしてピリジン−三酸化イオウ錯体(255mg、1.6mmol)を加え、得られた混合物を40分間攪拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして層分離した。有機層をNaH2PO4水溶液(1M×3)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、発泡体(253mg)として、表題化合物を得た。MS m/z M+H=530.4。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−フルオロ−3−(4−ホルミルピペリジン−1−イルメチル)ベンジル]−ピペリジン−4−イルエステル)
調製77の生成物(282mg、0.53mmol)をジクロロメタンに溶解し、この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(280μL、1.6mmol)およびジメチルスルホキシド(115μL、1.6mmol)を加えた。その反応混合物を、窒素下にて、−15℃まで冷却し、そしてピリジン−三酸化イオウ錯体(255mg、1.6mmol)を加え、得られた混合物を40分間攪拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして層分離した。有機層をNaH2PO4水溶液(1M×3)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、発泡体(253mg)として、表題化合物を得た。MS m/z M+H=530.4。
(実施例21)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−フルオロ−3−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製78の生成物(253mg、0.48mmol)をジクロロメタンおよびメタノール(6mL)の1:1混合物に溶解し、この混合物に、5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンアセテート(228mg、0.58mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(317mg、1.5mmol)を加えた。その反応混合物を、窒素下にて、室温で、18時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物をアセトニトリル6N塩酸水溶液の2:3混合物に溶解し、この混合物を、55℃で、4時間加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残留物を水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(1:1:0.005)に溶解し、そして逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物(175mg)として、表題化合物を得た。MS m/z M+H=734.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−フルオロ−3−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製78の生成物(253mg、0.48mmol)をジクロロメタンおよびメタノール(6mL)の1:1混合物に溶解し、この混合物に、5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンアセテート(228mg、0.58mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(317mg、1.5mmol)を加えた。その反応混合物を、窒素下にて、室温で、18時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物をアセトニトリル6N塩酸水溶液の2:3混合物に溶解し、この混合物を、55℃で、4時間加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残留物を水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(1:1:0.005)に溶解し、そして逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物(175mg)として、表題化合物を得た。MS m/z M+H=734.5。
(調製79)
(2−[4−(3−ブロモプロポキシ)フェニル]エタノール)
4−ヒドロキシフェネチルアルコール(4.37g、31.0mmol)および炭酸カリウム(6.55g、47.0mmol)のアセトニトリル(62.0mL)溶液に、1,3−ジブロモプロパン(31.0mL、316mmol)を加えた。その反応混合物を、12時間にわたって、70℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、濾過し、そして真空下にて濃縮した。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィー(これは、4:1のヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用する)で精製して、白色固形物として、表題化合物(6.21g)を得た。
(2−[4−(3−ブロモプロポキシ)フェニル]エタノール)
4−ヒドロキシフェネチルアルコール(4.37g、31.0mmol)および炭酸カリウム(6.55g、47.0mmol)のアセトニトリル(62.0mL)溶液に、1,3−ジブロモプロパン(31.0mL、316mmol)を加えた。その反応混合物を、12時間にわたって、70℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、濾過し、そして真空下にて濃縮した。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィー(これは、4:1のヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用する)で精製して、白色固形物として、表題化合物(6.21g)を得た。
(調製80)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製79の生成物(1.11g、4.30mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.90mL、5.10mmol)のアセトニトリル(21.5mL)溶液に、調製8の生成物(1.27g、4.30mmol)を加え、得られた混合物を、60℃で、12時間攪拌した。次いで、その反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)、飽和塩化ナトリウム(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(1.98g、85%純度)を得た。MS m/z M+H=475.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製79の生成物(1.11g、4.30mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.90mL、5.10mmol)のアセトニトリル(21.5mL)溶液に、調製8の生成物(1.27g、4.30mmol)を加え、得られた混合物を、60℃で、12時間攪拌した。次いで、その反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)、飽和塩化ナトリウム(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(1.98g、85%純度)を得た。MS m/z M+H=475.5。
(調製81)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[4−(2−オキソエチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物0(723mg、1.53mmol)およびジクロロメタン(75mL)の溶液を約5℃まで冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン(798mL、4.58mmol)およびジメチルスルホキシド(649mL、9.15mmol)を加えた。次いで、ピリジン−三酸化イオウ(728mg、4.58mmol)を加え、得られた混合物を、5℃で、45分間攪拌した。次いで、その反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)、飽和塩化ナトリウム(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(604mg)を得た。MS m/z M+H=473.4。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[4−(2−オキソエチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物0(723mg、1.53mmol)およびジクロロメタン(75mL)の溶液を約5℃まで冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン(798mL、4.58mmol)およびジメチルスルホキシド(649mL、9.15mmol)を加えた。次いで、ピリジン−三酸化イオウ(728mg、4.58mmol)を加え、得られた混合物を、5℃で、45分間攪拌した。次いで、その反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)、飽和塩化ナトリウム(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(604mg)を得た。MS m/z M+H=473.4。
(調製82)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(4−{2−[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}−フェノキシ)プロピル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物1(604mg、1.28mmol)をメタノール(6.4mL)に溶解し、そして5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン(605mg、1.53mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.53mmol)を加えた。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(405mg、1.91mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、3時間攪拌した。次いで、この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残留物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)、飽和塩化ナトリウム(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(704mg)を得た。MS m/z M+H=791.8。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(4−{2−[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}−フェノキシ)プロピル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物1(604mg、1.28mmol)をメタノール(6.4mL)に溶解し、そして5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン(605mg、1.53mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.53mmol)を加えた。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(405mg、1.91mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、3時間攪拌した。次いで、この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残留物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)、飽和塩化ナトリウム(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(704mg)を得た。MS m/z M+H=791.8。
(実施例22)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(4−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製8の生成物2(702mg、0.89mmol)のジクロロメタン(4.5mL)溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(1.5mL、8.87mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、24時間攪拌した。次いで、この混合物を真空下にて濃縮し、そしてHPLC(90分間にわたって、2〜35)で精製して、白色粉末として、表題化合物(92mg)を得た。MS m/z M+H=677.4。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(4−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製8の生成物2(702mg、0.89mmol)のジクロロメタン(4.5mL)溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(1.5mL、8.87mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、24時間攪拌した。次いで、この混合物を真空下にて濃縮し、そしてHPLC(90分間にわたって、2〜35)で精製して、白色粉末として、表題化合物(92mg)を得た。MS m/z M+H=677.4。
(調製83)
(4−ヨードフェニル酢酸メチル)
4−ヨードフェニル酢酸(5.0g、19.1mmol)のMeOH(200mL)攪拌溶液に、ジオキサン(10mL)中の4N塩酸を加えた。その反応混合物を、室温で、24時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(5.17g、収率98%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(4−ヨードフェニル酢酸メチル)
4−ヨードフェニル酢酸(5.0g、19.1mmol)のMeOH(200mL)攪拌溶液に、ジオキサン(10mL)中の4N塩酸を加えた。その反応混合物を、室温で、24時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(5.17g、収率98%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(調製84)
(酢酸メチル[4−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)フェニル])
調製8の生成物3(4.5g、16.3mmol)のジエチルアミン(100mL)攪拌溶液に、ブタ−3−イン−1−オール(1.9mL、32.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(500mg、1.63mmol)およびCuI(154mg、0.815mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、17時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジエチルエーテル(200mL)に溶解し、この溶液を濾過して、塩を除去した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題中間体(3.03g、収率91%)を得た。
(酢酸メチル[4−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)フェニル])
調製8の生成物3(4.5g、16.3mmol)のジエチルアミン(100mL)攪拌溶液に、ブタ−3−イン−1−オール(1.9mL、32.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(500mg、1.63mmol)およびCuI(154mg、0.815mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、17時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジエチルエーテル(200mL)に溶解し、この溶液を濾過して、塩を除去した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題中間体(3.03g、収率91%)を得た。
(調製85)
(酢酸メチル[4−(4−ヒドロキシブチル)フェニル])
調製8の生成物4(2.8g、12.8mmol)のメタノール(50mL)攪拌溶液を窒素でフラッシングし、次いで、10%炭素担持パラジウム(400mg、20重量%)を加えた。次いで、反応フラスコを窒素下に置き、そして複数サイクルにわたって窒素でフラッシングし、次いで、水素下にて、14時間攪拌した。その反応混合物を窒素でフラッシングし、次いで、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(2.75g、収率97%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(酢酸メチル[4−(4−ヒドロキシブチル)フェニル])
調製8の生成物4(2.8g、12.8mmol)のメタノール(50mL)攪拌溶液を窒素でフラッシングし、次いで、10%炭素担持パラジウム(400mg、20重量%)を加えた。次いで、反応フラスコを窒素下に置き、そして複数サイクルにわたって窒素でフラッシングし、次いで、水素下にて、14時間攪拌した。その反応混合物を窒素でフラッシングし、次いで、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(2.75g、収率97%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(調製86)
(酢酸メチル(4−{4−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]ブチル}フェニル))
(a)酢酸メチル{4−[4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ブチル]フェニル}
調製8の生成物5(2.6g、12.5mmol)のTHF(100mL)攪拌溶液に、DABCO(2.6g、25.0mmol)を加え、次いで、塩化p−トルエンスルホニル(2.44g、13.75mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、23時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解した。次いで、有機層を水(2×100mL)、1N塩酸(100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(酢酸メチル(4−{4−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]ブチル}フェニル))
(a)酢酸メチル{4−[4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ブチル]フェニル}
調製8の生成物5(2.6g、12.5mmol)のTHF(100mL)攪拌溶液に、DABCO(2.6g、25.0mmol)を加え、次いで、塩化p−トルエンスルホニル(2.44g、13.75mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、23時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解した。次いで、有機層を水(2×100mL)、1N塩酸(100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(b)酢酸メチル(4−{4−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]ブチル}フェニル)
工程(a)から得た生成物に、DMF(50mL)、ジイソプロピルエチルアミン(3.0mL、17.3mmol)および調製8の生成物(2.4g、8.1mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、18時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(3.5g、収率86.3%)を得た。MS m/z 501.6(MH+)、Rf4.89分(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
工程(a)から得た生成物に、DMF(50mL)、ジイソプロピルエチルアミン(3.0mL、17.3mmol)および調製8の生成物(2.4g、8.1mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、18時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(3.5g、収率86.3%)を得た。MS m/z 501.6(MH+)、Rf4.89分(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
(調製87)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{4−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ブチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物6(2.0g、4.0mmol)のTHF(100mL)攪拌溶液に、DIBAL(24mL、24mmol、THF中で1.0M)を滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を3時間攪拌し、次いで、(気体の発生が止まるまで)、メタノールをゆっくりと加えることにより、クエンチした。次いで、この混合物を30分間攪拌し、次いで、酢酸エチル(200mL)および1N水酸化ナトリウム水溶液(200mL)を加えた。有機層を分離し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(1.3g、収率69%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z 473.4(MH+)、Rf4.53分(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{4−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ブチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物6(2.0g、4.0mmol)のTHF(100mL)攪拌溶液に、DIBAL(24mL、24mmol、THF中で1.0M)を滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を3時間攪拌し、次いで、(気体の発生が止まるまで)、メタノールをゆっくりと加えることにより、クエンチした。次いで、この混合物を30分間攪拌し、次いで、酢酸エチル(200mL)および1N水酸化ナトリウム水溶液(200mL)を加えた。有機層を分離し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(1.3g、収率69%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z 473.4(MH+)、Rf4.53分(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
(実施例23)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}フェニル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物7(500mg、1.06mmol)のジクロロメタン(25mL)攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド(0.60mL、10.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.921mL、5.3mmol)を加えた。次いで、その反応混合物を−10℃まで冷却し、そしてピリジン−三酸化イオウ(842mg、5.3mmol)を加えた。この反応混合物を1時間攪拌し、次いで、水(100mL)を加えることにより、クエンチした。この混合物を10分間攪拌し、次いで、有機層を除去し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで、濾過した。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}フェニル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物7(500mg、1.06mmol)のジクロロメタン(25mL)攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド(0.60mL、10.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.921mL、5.3mmol)を加えた。次いで、その反応混合物を−10℃まで冷却し、そしてピリジン−三酸化イオウ(842mg、5.3mmol)を加えた。この反応混合物を1時間攪拌し、次いで、水(100mL)を加えることにより、クエンチした。この混合物を10分間攪拌し、次いで、有機層を除去し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで、濾過した。
その濾液に、メタノール(25mL)、5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンアセテート(419mg、1.06mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(468mg、2.12mmol)を加えた。この混合物を16時間攪拌し、次いで、縮合し、得られた混合物に、アセトニトリルおよび4N塩酸水溶液(20mL)の1:1混合物を加えた。この混合物を、50℃で、17時間加熱し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その残留物に、酢酸および水(8.0mL)の1:1混合物を加え、その混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶液、10〜50%ACN/H2O)にかけて、表題化合物(67mg、3段階にわたって、収率7%)を得た。MS m/z(MH+)675.5;Rf3.07(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
(調製88)
(アクリル酸エチル3−[5−(2−エトキシカルボニルビニル)チオフェン−2−イル])
水素化ナトリウム(2.1g、53mmol、鉱油中の60%)のTHF(200mL)攪拌溶液に、トリエチルホスホノアセテート(10mL、50mmol)をゆっくりと加えた。水素ガスの発生が認められ、気体の発生が止まるまで(約30分間)、その反応物を攪拌した。この反応混合物に、2,5−チオフェンジカルボキシアルデヒド(3g、21mmol)を加え、その反応混合物を1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解した。有機層を水(100mL)、1N塩酸水溶液(100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(5.8g、収率98%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(アクリル酸エチル3−[5−(2−エトキシカルボニルビニル)チオフェン−2−イル])
水素化ナトリウム(2.1g、53mmol、鉱油中の60%)のTHF(200mL)攪拌溶液に、トリエチルホスホノアセテート(10mL、50mmol)をゆっくりと加えた。水素ガスの発生が認められ、気体の発生が止まるまで(約30分間)、その反応物を攪拌した。この反応混合物に、2,5−チオフェンジカルボキシアルデヒド(3g、21mmol)を加え、その反応混合物を1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解した。有機層を水(100mL)、1N塩酸水溶液(100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(5.8g、収率98%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(調製89)
(プロピオン酸エチル3−[5−(2−エトキシカルボニルエチル)チオフェン−2−イル])
調製8の生成物8(5.8g、21mmol)のメタノール(200mL)攪拌溶液を窒素でフラッシングし、そして10%炭素担持パラジウム(576mg、10重量%)を加えた。反応フラスコを、交互に、真空下に置き、そして3回のサイクルにわたって、水素でフラッシングし、次いで、その反応混合物を、水素下にて、1時間攪拌した。次いで、この混合物を窒素でフラッシングし、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(5.8g、収率99%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(プロピオン酸エチル3−[5−(2−エトキシカルボニルエチル)チオフェン−2−イル])
調製8の生成物8(5.8g、21mmol)のメタノール(200mL)攪拌溶液を窒素でフラッシングし、そして10%炭素担持パラジウム(576mg、10重量%)を加えた。反応フラスコを、交互に、真空下に置き、そして3回のサイクルにわたって、水素でフラッシングし、次いで、その反応混合物を、水素下にて、1時間攪拌した。次いで、この混合物を窒素でフラッシングし、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(5.8g、収率99%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(調製90)
(3−[5−(3−ヒドロキシプロピル)チオフェン−2−イル]プロパン−1−オール)
DIBAL(88mL、88mmol、シクロヘキサンで1.0M)のTHF(300mL)攪拌溶液に、−78℃で、調製8の生成物9(5.0g、17.6mmol)を滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を、30分間にわたって、室温まで温め、次いで、1N塩酸水溶液(200mL)をゆっくりと加えることにより、クエンチした。ジクロロメタン(400mL)を加え、そして層分離した。水層をジクロロメタン(4×100mL)で洗浄し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(3.0g、収率85%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(3−[5−(3−ヒドロキシプロピル)チオフェン−2−イル]プロパン−1−オール)
DIBAL(88mL、88mmol、シクロヘキサンで1.0M)のTHF(300mL)攪拌溶液に、−78℃で、調製8の生成物9(5.0g、17.6mmol)を滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を、30分間にわたって、室温まで温め、次いで、1N塩酸水溶液(200mL)をゆっくりと加えることにより、クエンチした。ジクロロメタン(400mL)を加え、そして層分離した。水層をジクロロメタン(4×100mL)で洗浄し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(3.0g、収率85%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(調製91)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[5−(3−ヒドロキシプロピル)チオフェン−2−イル]プロピル}ピペリジン−4−イルエステル)
(a)トルエン−4−スルホン酸3−[5−(3−ヒドロキシプロピル)チオフェン−2−イル]プロピルエステル
調製90の生成物(423mg、2.1mmol)のTHF(20mL)攪拌溶液に、DABCO(420mg、4.2mmol)を加え、次いで、塩化p−トルエンスルホニル(442mg、2.3mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解した。有機層を水(2×100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[5−(3−ヒドロキシプロピル)チオフェン−2−イル]プロピル}ピペリジン−4−イルエステル)
(a)トルエン−4−スルホン酸3−[5−(3−ヒドロキシプロピル)チオフェン−2−イル]プロピルエステル
調製90の生成物(423mg、2.1mmol)のTHF(20mL)攪拌溶液に、DABCO(420mg、4.2mmol)を加え、次いで、塩化p−トルエンスルホニル(442mg、2.3mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解した。有機層を水(2×100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(b)ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[5−(3−ヒドロキシプロピル)チオフェン−2−イル]プロピル}ピペリジン−4−イルエステル
工程(a)から得た生成物に、アセトニトリル(20mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.8mmol)および調製8の生成物(626mg、2.11mmol)を加えた。その反応混合物を、20時間にわたって、50℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0.6%NH3(水溶液)と共に5%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物(450mg、収率44%)を得た。MS m/z(MH+)479.6;Rf4.15分(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
工程(a)から得た生成物に、アセトニトリル(20mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.8mmol)および調製8の生成物(626mg、2.11mmol)を加えた。その反応混合物を、20時間にわたって、50℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0.6%NH3(水溶液)と共に5%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物(450mg、収率44%)を得た。MS m/z(MH+)479.6;Rf4.15分(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
(調製92)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(5−{3−[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]プロピル}チオフェン−2−イル)プロピル−ピペリジン−4−イルエステル)
調製91の生成物(450mg、0.94mmol)のジクロロメタン(20mL)攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド(0.21mL、3.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.65mL、3.7mmol)を加えた。この混合物を−10℃まで冷却し、そしてピリジン−三酸化イオウ(444mg、2.8mmol)を加えた。その反応混合物を3時間攪拌し、次いで、水(100mL)を加えることにより、クエンチした。この混合物を10分間攪拌し、次いで、有機層を除去し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濾過した。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(5−{3−[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]プロピル}チオフェン−2−イル)プロピル−ピペリジン−4−イルエステル)
調製91の生成物(450mg、0.94mmol)のジクロロメタン(20mL)攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド(0.21mL、3.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.65mL、3.7mmol)を加えた。この混合物を−10℃まで冷却し、そしてピリジン−三酸化イオウ(444mg、2.8mmol)を加えた。その反応混合物を3時間攪拌し、次いで、水(100mL)を加えることにより、クエンチした。この混合物を10分間攪拌し、次いで、有機層を除去し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濾過した。
その濾液に、メタノール(20mL)、5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンアセテート(368mg、0.93mmol)を加え、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(412mg、1.86mmol)を加えた。この混合物を19時間攪拌し、次いで、その混合物を縮合して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z(MH+)795.8;Rf4.93分(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
(実施例24)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(5−{3−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]プロピル}チオフェン−2−イル)プロピル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製92から得た粗生成物に、アセトニトリルおよび4N塩酸水溶液(25mL)の1:1混合物を加えた。この混合物を、50℃で、17時間加熱し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その残留物に、酢酸および水(8.0mL)の1:1混合物を加え、この混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、10〜50%ACN/H2O)にかけて、表題化合物(135mg、3段階で収率16%)を得た。MS m/z(MH+)681.5;3.03(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(5−{3−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]プロピル}チオフェン−2−イル)プロピル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製92から得た粗生成物に、アセトニトリルおよび4N塩酸水溶液(25mL)の1:1混合物を加えた。この混合物を、50℃で、17時間加熱し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その残留物に、酢酸および水(8.0mL)の1:1混合物を加え、この混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、10〜50%ACN/H2O)にかけて、表題化合物(135mg、3段階で収率16%)を得た。MS m/z(MH+)681.5;3.03(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
(調製93)
(4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸メチル)
トルエン(9mL)およびメタノール(1mL)の混合物中の4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(1.008g、5.0mmol)の溶液に、0℃で、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中で2.0M、3.0mL、6.0mmol)を滴下した。次いで、その混合物を室温まで温め、そして16時間攪拌した。その反応混合物の山吹色が消失するまで、酢酸を加えることにより、過剰の(トリメチルシリル)ジアゾメタンをクエンチした。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、灰白色固形物として、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸メチル)
トルエン(9mL)およびメタノール(1mL)の混合物中の4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(1.008g、5.0mmol)の溶液に、0℃で、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中で2.0M、3.0mL、6.0mmol)を滴下した。次いで、その混合物を室温まで温め、そして16時間攪拌した。その反応混合物の山吹色が消失するまで、酢酸を加えることにより、過剰の(トリメチルシリル)ジアゾメタンをクエンチした。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、灰白色固形物として、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(調製94)
(4−アクリロイルアミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸メチル)
調製93の粗生成物に、ジクロロメタン(10mL、0.5M)およびトリエチルアミン(2.1mL、15mmol)を加えた。この混合物を0℃まで冷却し、そして攪拌しつつ、塩化アクリロイル(812μL、10mmol)を滴下した。2時間後、0℃でメタノール(約2mL)を加えることにより、この反応をクエンチし、得られた混合物を、室温で、15分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物にジクロロメタン(30mL)および水(30mL)を加え、この混合物を十分に混合した。層分離し、水層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、褐色発泡固形物として、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(4−アクリロイルアミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸メチル)
調製93の粗生成物に、ジクロロメタン(10mL、0.5M)およびトリエチルアミン(2.1mL、15mmol)を加えた。この混合物を0℃まで冷却し、そして攪拌しつつ、塩化アクリロイル(812μL、10mmol)を滴下した。2時間後、0℃でメタノール(約2mL)を加えることにより、この反応をクエンチし、得られた混合物を、室温で、15分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物にジクロロメタン(30mL)および水(30mL)を加え、この混合物を十分に混合した。層分離し、水層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、褐色発泡固形物として、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(調製95)
(4−{3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニルアミノ}−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸メチル)
調製94から得た粗生成物に、調製8の生成物(1.33g、4.5mmol)と、THF(22.5mL)およびメタノール(2.5mL)の混合物とを加えた。この混合物を、攪拌しつつ、50℃で、16時間加熱し、次いで、真空中で溶媒を除去した。その残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc)にかけて、灰白色発泡固形物として、表題化合物(0.82g;Rf=0.4、3段階で収率29%)を得た。MS m/z 566.4(M+H、C30H32ClN3O6に対して予想された値565.20).
(調製96)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(2−クロロ−4−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
THF(4.5mL)およびメタノール(0.5mL)の混合物中の調製95の生成物(0.82mg、1.45mmol)の溶液に、0℃で、ホウ水素化リチウム(32mg、1.45mmol)を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして41時間攪拌した。次いで、泡立ちが認められなくなるまで、1N塩酸水溶液を加えることにより、その反応物をクエンチし、この混合物を10分間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をアセトニトリル(約2mL)に溶解した。この溶液を分取RP−HPLC(勾配:0.05%TFAと共に、水中の2〜50%アセトニトリル)で精製した。適当な画分を集め、合わせ、凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得た。この塩を酢酸イソプロピル(10mL)および1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、有機層を集め、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、白色発泡固形物として、表題化合物(161mg、収率21%)を得た。MS m/z 538.4(M+H、C29H32ClN3O5に対して予想された値537.20)。
(4−{3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニルアミノ}−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸メチル)
調製94から得た粗生成物に、調製8の生成物(1.33g、4.5mmol)と、THF(22.5mL)およびメタノール(2.5mL)の混合物とを加えた。この混合物を、攪拌しつつ、50℃で、16時間加熱し、次いで、真空中で溶媒を除去した。その残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc)にかけて、灰白色発泡固形物として、表題化合物(0.82g;Rf=0.4、3段階で収率29%)を得た。MS m/z 566.4(M+H、C30H32ClN3O6に対して予想された値565.20).
(調製96)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(2−クロロ−4−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
THF(4.5mL)およびメタノール(0.5mL)の混合物中の調製95の生成物(0.82mg、1.45mmol)の溶液に、0℃で、ホウ水素化リチウム(32mg、1.45mmol)を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして41時間攪拌した。次いで、泡立ちが認められなくなるまで、1N塩酸水溶液を加えることにより、その反応物をクエンチし、この混合物を10分間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をアセトニトリル(約2mL)に溶解した。この溶液を分取RP−HPLC(勾配:0.05%TFAと共に、水中の2〜50%アセトニトリル)で精製した。適当な画分を集め、合わせ、凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得た。この塩を酢酸イソプロピル(10mL)および1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、有機層を集め、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、白色発泡固形物として、表題化合物(161mg、収率21%)を得た。MS m/z 538.4(M+H、C29H32ClN3O5に対して予想された値537.20)。
(調製97)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(2−クロロ−4−ホルミル−5−メトキシフェニルカルバモイル)−エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製96の生成物(161mg、0.3mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、ジメチルスルホキシド(213pL、3.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(261μL、1.5mmol)を加えた。この混合物を−20℃まで冷却し、そして三酸化イオウ−ピリジン錯体(238mg、1.5mmol)をゆっくりと加えた。30分後、水(約3mL)を加えることにより、その反応混合物をクエンチした。層分離し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、淡黄色固形物として、表題化合物を得た。MS m/z 536.3(M+H、C29H30ClN3O5に対して予想された値535.19)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(2−クロロ−4−ホルミル−5−メトキシフェニルカルバモイル)−エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製96の生成物(161mg、0.3mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、ジメチルスルホキシド(213pL、3.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(261μL、1.5mmol)を加えた。この混合物を−20℃まで冷却し、そして三酸化イオウ−ピリジン錯体(238mg、1.5mmol)をゆっくりと加えた。30分後、水(約3mL)を加えることにより、その反応混合物をクエンチした。層分離し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、淡黄色固形物として、表題化合物を得た。MS m/z 536.3(M+H、C29H30ClN3O5に対して予想された値535.19)。
(調製98)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−2−クロロ−5−メトキシ−フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
ジクロロメタン(0.5mL)およびメタノール(0.5mL)の混合物中の調製97から得た生成物に、5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンアセテート(124.1mg、3.1mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、1.5時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(190.7mg、0.9mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、15時間攪拌した。水(約0.2mL)を加えることにより、その反応をクエンチし、この混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z 854.5(M+H、C46H56ClN5O7Siに対して予想された値853.36)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−2−クロロ−5−メトキシ−フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
ジクロロメタン(0.5mL)およびメタノール(0.5mL)の混合物中の調製97から得た生成物に、5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンアセテート(124.1mg、3.1mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、1.5時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(190.7mg、0.9mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、15時間攪拌した。水(約0.2mL)を加えることにより、その反応をクエンチし、この混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z 854.5(M+H、C46H56ClN5O7Siに対して予想された値853.36)。
(実施例25)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(2−クロロ−4−1[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−5−メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製98の生成物のジクロロメタン懸濁液(1.0mL、0.3M)に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(245μL、1.5mmol)を加えた。この混合物を、室温で、45時間攪拌し、次いで、その混合物を真空中で濃縮した。その残留物を、DMF(0.5mL)、アセトニトリル/水(1:1、0.1%TFAと共に、0.6mL)、TFA(0.3mL)およびアセトニトリル(約1mL)の混合物に溶解し、この混合物を分取RP−HPLC(勾配:0.05%TFAと共に、水中の2〜50%アセトニトリル)で精製した。適当な画分を集め、合わせ、そして凍結乾燥して、灰白色固形物として、表題化合物(100mg、収率34%、HPLCによる純度98.7%)を得た。MS m/z 740.5(M+H、C40H42ClN5O7に対して予想された値739.28)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(2−クロロ−4−1[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−5−メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製98の生成物のジクロロメタン懸濁液(1.0mL、0.3M)に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(245μL、1.5mmol)を加えた。この混合物を、室温で、45時間攪拌し、次いで、その混合物を真空中で濃縮した。その残留物を、DMF(0.5mL)、アセトニトリル/水(1:1、0.1%TFAと共に、0.6mL)、TFA(0.3mL)およびアセトニトリル(約1mL)の混合物に溶解し、この混合物を分取RP−HPLC(勾配:0.05%TFAと共に、水中の2〜50%アセトニトリル)で精製した。適当な画分を集め、合わせ、そして凍結乾燥して、灰白色固形物として、表題化合物(100mg、収率34%、HPLCによる純度98.7%)を得た。MS m/z 740.5(M+H、C40H42ClN5O7に対して予想された値739.28)。
上記方法および適当な出発物質を使用して、以下の化合物を調製した。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−[1,3]ジオキソラン−2−イルフェニルカルバモイル)−エチル]−4メチルピペリジン−4−イルエステル)
ビフェニル−2−イルカルバミン酸4−メチルピペリジン−4−イルエステル(2.73g、8.79mmol)およびN−(4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−フェニル)アクリルアミド(2.05g、8.80mmol)の混合物を、1:1のメタノール/ジクロロメタン100mL中にて、50℃で、窒素下にて、1時間加熱した。次いで、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて濃縮して、表題化合物を得た。MS m/z C31H35N3O5の計算値(M+H)+ 530.6;実測値530.4。
(調製100)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−ホルミルフェニルカルバモイル)エチル]−4−メチルピペリジン−4−イルエステル)
調製99の生成物をメタノール40mLに再溶解し、そして1N塩酸水溶液25mLを加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして減圧下にて有機溶媒を除去した。その残留物を酢酸エチルで溶解し、そして有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その生成物をジクロロメタンで倍散して、白色粉末(2.47g)として、表題化合物を得た。LCMS(2〜90)Rt=4.27分;MS m/z C29H31N3O4の計算値(M+H)+ 486.6、実測値486.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−ホルミルフェニルカルバモイル)エチル]−4−メチルピペリジン−4−イルエステル)
調製99の生成物をメタノール40mLに再溶解し、そして1N塩酸水溶液25mLを加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして減圧下にて有機溶媒を除去した。その残留物を酢酸エチルで溶解し、そして有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その生成物をジクロロメタンで倍散して、白色粉末(2.47g)として、表題化合物を得た。LCMS(2〜90)Rt=4.27分;MS m/z C29H31N3O4の計算値(M+H)+ 486.6、実測値486.5。
(調製101)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル)エチル]−4−メチル−ピペリジン−4−イルエステル)
1:1のメタノールおよびジクロロメタン40mL中の調製100の生成物(1.70g、3.51mmol)および5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンアセテート(1.65g、4.19mmol)の混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.23g、10.5mmol)を一度に加え、その反応混合物を、室温で、6時間攪拌した。次いで、その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。層分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(2.9g)を得た。MS m/z C46H57N5O6Siの計算値(M+H)+ 805.0、実測値804.6。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル)エチル]−4−メチル−ピペリジン−4−イルエステル)
1:1のメタノールおよびジクロロメタン40mL中の調製100の生成物(1.70g、3.51mmol)および5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンアセテート(1.65g、4.19mmol)の混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.23g、10.5mmol)を一度に加え、その反応混合物を、室温で、6時間攪拌した。次いで、その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。層分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(2.9g)を得た。MS m/z C46H57N5O6Siの計算値(M+H)+ 805.0、実測値804.6。
(実施例170)
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−フェニルカルバモイル)エチル]−4−メチルピペリジン−4−イルエステル)
調製101の生成物(2.9g、3.6mmol)をジクロロメタン75mLに溶解し、そしてトリエチルアミントリヒドロフルオライド(0.85mL、5.2mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、オイルとして、粗生成物を得た。次いで、この生成物を酢酸/水(1:1)に溶解し、そして分取HPLCで精製して、灰白色固形物として、表題化合物を得た。LCMS(2〜90)Rt=3.67分;MS m/z C40H43N5O6の計算値(M+H)+ 690.8、実測値690.3。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−フェニルカルバモイル)エチル]−4−メチルピペリジン−4−イルエステル)
調製101の生成物(2.9g、3.6mmol)をジクロロメタン75mLに溶解し、そしてトリエチルアミントリヒドロフルオライド(0.85mL、5.2mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、オイルとして、粗生成物を得た。次いで、この生成物を酢酸/水(1:1)に溶解し、そして分取HPLCで精製して、灰白色固形物として、表題化合物を得た。LCMS(2〜90)Rt=3.67分;MS m/z C40H43N5O6の計算値(M+H)+ 690.8、実測値690.3。
上記方法および適当な出発物質を使用して、以下の化合物を調製できる。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸(R)−(1−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−4−イル)エステル)
2−ビフェニルイソシアネート(1.00g、5.12mmol)および(R)−(−)−3−キヌクリジノール塩酸塩(921mg、5.63mmol)を、一緒に、N,N−ジメチルホルムアミド(2.06mL)中にて、110℃で、12時間加熱した。その反応混合物を冷却し、そして酢酸エチル(15mL)で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×10mL)で洗浄した。有機層を1M塩酸(3×20mL)で抽出し、そして合わせた水性抽出物を、炭酸カリウムで、pH8〜9まで塩基性にした。次いで、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、黄色オイル(1.64g、収率99%)として、表題化合物を得た。
(調製103)
((R)−4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)−1−(9−ブロモノニル)−1−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド)
調製102の生成物(1.21g、3.76mmol)およびトリエチルアミン(1.05mL、7.52mmol)のアセトニトリル(18.8mL)攪拌溶液に、1,9−ジブロモノナン(994μL、4.89mmol)を加え、その反応混合物を、50℃で、4時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン、0.5%水酸化アンモニウム)で精製して、表題化合物(1.04g、1.97mmol、収率52%)を得た。
((R)−4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)−1−(9−ブロモノニル)−1−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド)
調製102の生成物(1.21g、3.76mmol)およびトリエチルアミン(1.05mL、7.52mmol)のアセトニトリル(18.8mL)攪拌溶液に、1,9−ジブロモノナン(994μL、4.89mmol)を加え、その反応混合物を、50℃で、4時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン、0.5%水酸化アンモニウム)で精製して、表題化合物(1.04g、1.97mmol、収率52%)を得た。
(調製104)
((R)−1−(9−N,N−ジ(第三級ブトキシカルボニル)アミノノニル)−4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド)
水酸化ナトリウム(鉱油中の60%分散体)(126mg、3.15mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)攪拌溶液に、窒素雰囲気下にて、0℃、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のジ第三級ブチルイミノジカルボキシレート(513mg、2.36mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、15分間攪拌し、次いで、0℃まで冷却し、そしてN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の調製103の生成物(1.04g、1.97mmol)を加えた。その反応混合物を、12時間にわたって、室温まで温め、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
((R)−1−(9−N,N−ジ(第三級ブトキシカルボニル)アミノノニル)−4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド)
水酸化ナトリウム(鉱油中の60%分散体)(126mg、3.15mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)攪拌溶液に、窒素雰囲気下にて、0℃、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のジ第三級ブチルイミノジカルボキシレート(513mg、2.36mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、15分間攪拌し、次いで、0℃まで冷却し、そしてN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の調製103の生成物(1.04g、1.97mmol)を加えた。その反応混合物を、12時間にわたって、室温まで温め、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(調製105)
((R)−1−(9−アミノノニル)−4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド)
調製104の生成物(1.31g、1.97mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(5mL)をゆっくりと加えた。その反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして1M水酸化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を1M塩酸(3×20mL)で抽出し、合わせた水性抽出物を炭酸カリウムで塩基性にし、そしてジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(210mg、2段階で収率23%)を得た。
((R)−1−(9−アミノノニル)−4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド)
調製104の生成物(1.31g、1.97mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(5mL)をゆっくりと加えた。その反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして1M水酸化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を1M塩酸(3×20mL)で抽出し、合わせた水性抽出物を炭酸カリウムで塩基性にし、そしてジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(210mg、2段階で収率23%)を得た。
(調製106)
((R)−1−{9−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−ノニル}−4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド)
調製105の生成物(210mg、0.45mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(286mg、1.35mmol)を、ジクロロエタン(4.5mL)中にて、室温で、2時間攪拌し、次いで、調製6の生成物(163mg、0.50mmol)を加えた。その反応混合物を12時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10〜50%メタノール/ジクロロメタン、0.5%水酸化アンモニウム)で精製して、表題化合物(131mg、収率38%)を得た。
((R)−1−{9−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−ノニル}−4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド)
調製105の生成物(210mg、0.45mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(286mg、1.35mmol)を、ジクロロエタン(4.5mL)中にて、室温で、2時間攪拌し、次いで、調製6の生成物(163mg、0.50mmol)を加えた。その反応混合物を12時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10〜50%メタノール/ジクロロメタン、0.5%水酸化アンモニウム)で精製して、表題化合物(131mg、収率38%)を得た。
(実施例183)
(4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)−1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−エチルアミノ]ノニル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド二トリフルオロ酢酸塩)
調製105の生成物(131mg、0.17mmol)のメタノール(1.8mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持の無水ベースで10重量%;39mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。12時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノール(2mL)で洗浄し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLCで精製して、その二フルオロ酢酸塩(8mg)として、表題化合物を得た。MS m/z 667.5。
(4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)−1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−エチルアミノ]ノニル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド二トリフルオロ酢酸塩)
調製105の生成物(131mg、0.17mmol)のメタノール(1.8mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持の無水ベースで10重量%;39mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。12時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノール(2mL)で洗浄し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLCで精製して、その二フルオロ酢酸塩(8mg)として、表題化合物を得た。MS m/z 667.5。
上記方法および適当な出発物質を使用して、以下の化合物を調製できる。
(細胞培養およびヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを発現する細胞由来の膜の調製)
クローン化された、ヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株を、それぞれ、500μg/mLのジェネテシン存在下で10% FBSを含むHams F−12培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖させた。細胞の単層を、PBS中の2mM EDTAを用いて浮遊させた。細胞を、1,000rpmでの遠心分離によってペレットにし、細胞ペレットを、−80℃で凍結保存するか、またはすぐに使用するために膜を調製するかのいずれかを行った。β1レセプター発現膜およびヒトβ2レセプター発現膜の調製については、細胞ペレットを、溶解緩衝液(10mM HEPES/HCl,10mM EDTA,4℃にてpH 7.4)中に再懸濁し、氷上でタイトフィット型Dounceガラスホモジナイザー(30ストローク)を使用してホモジネートした。よりプロテアーゼ感受性であるβ3レセプター発現膜については、細胞ペレットを、50mLの緩衝液当たり1錠の「Complete Protease Inhibitor Cocktail Tablets with 2mM EDTA」(Rocheカタログ番号1697498,Roche Molecular Biochemicals,Indianapolis,IN)を補充した溶解緩衝液(10mM Tris/HCl,pH 7.4)中でホモジネートした。このホモジネートを20,000×gで遠心分離し、そして生じたペレットを、上のように再懸濁および遠心分離することによって溶解緩衝液で1回洗浄した。次いで、この最終的なペレットを、氷冷した結合アッセイ緩衝液(75mM Tris/HCl pH 7.4,12.5mM MgCl2,1mM EDTA)中に再懸濁した。この膜懸濁液のタンパク質濃度を、Lowryら,1951,Journal of Biological Chemisty,193,265;およびBradford,Analytical Biochemistry,1976,72,248−54に記載される方法で決定した。全ての膜を、−80℃にてアリコートで凍結保存するか、またはすぐに使用した。
(調製B)
(細胞培養およびヒトM1ムスカリン性レセプター、ヒトM2ムスカリン性レセプター、ヒトM3ムスカリン性レセプターおよびヒトM4ムスカリン性レセプターを発現する細胞由来の膜の調製)
クローン化された、ヒトhM1ムスカリン性レセプター、hM2ムスカリン性レセプター、hM3ムスカリン性レセプターおよびhM4ムスカリン性レセプターのサブタイプを安定に発現するCHO細胞株を、それぞれ、10% FBSおよび250μg/mlのジェネテシンを補充したHAM F−12培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖させた。この細胞を5% CO2、37℃のインキュベーター中で増殖させ、dPBS中の2mM EDTAを用いて浮遊させた。細胞を、650×gで5分の遠心分離によって回収し、細胞ペレットを、−80℃で凍結保存するか、またはすぐに使用するために膜を調製するかのいずれかを行った。膜調製については、細胞ペレットを、溶解緩衝液中に再懸濁し、Polytron PT−2100組織分離機(disrupter)(Kinematica AG;20秒×2バースト)を用いてホモジネートした。粗製の膜を、4℃にて15分間、40,000×gで遠心分離した。次いでこの膜ペレットを、再懸濁緩衝液で再懸濁し、Polytron組織分離機で再度ホモジネートした。この膜懸濁液のタンパク質濃度を、Lowryら,1951,Journal of Biochemistry,193,265に記載される方法で決定した。全ての膜を、−80℃にてアリコートで凍結保存するかまたはすぐに使用した。調製したhM5レセプター膜のアリコートを、Perkin Elmerから直接購入したか、または使用前に−80℃に貯蔵した。
(細胞培養およびヒトM1ムスカリン性レセプター、ヒトM2ムスカリン性レセプター、ヒトM3ムスカリン性レセプターおよびヒトM4ムスカリン性レセプターを発現する細胞由来の膜の調製)
クローン化された、ヒトhM1ムスカリン性レセプター、hM2ムスカリン性レセプター、hM3ムスカリン性レセプターおよびhM4ムスカリン性レセプターのサブタイプを安定に発現するCHO細胞株を、それぞれ、10% FBSおよび250μg/mlのジェネテシンを補充したHAM F−12培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖させた。この細胞を5% CO2、37℃のインキュベーター中で増殖させ、dPBS中の2mM EDTAを用いて浮遊させた。細胞を、650×gで5分の遠心分離によって回収し、細胞ペレットを、−80℃で凍結保存するか、またはすぐに使用するために膜を調製するかのいずれかを行った。膜調製については、細胞ペレットを、溶解緩衝液中に再懸濁し、Polytron PT−2100組織分離機(disrupter)(Kinematica AG;20秒×2バースト)を用いてホモジネートした。粗製の膜を、4℃にて15分間、40,000×gで遠心分離した。次いでこの膜ペレットを、再懸濁緩衝液で再懸濁し、Polytron組織分離機で再度ホモジネートした。この膜懸濁液のタンパク質濃度を、Lowryら,1951,Journal of Biochemistry,193,265に記載される方法で決定した。全ての膜を、−80℃にてアリコートで凍結保存するかまたはすぐに使用した。調製したhM5レセプター膜のアリコートを、Perkin Elmerから直接購入したか、または使用前に−80℃に貯蔵した。
(アッセイ試験手順A)
(ヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターおよびヒトβ3アドレナリン作動性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイ)
アッセイ緩衝液(75mM Tris/HCl 25℃にてpH 7.4,12.5mM MgCl2,1mM EDTA,0.2% BSA)中のヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを含む10〜15μgの膜タンパク質を用いて、96ウェルマイクロタイタープレートで100μlの総アッセイ体積にて結合アッセイを行った。β1レセプターおよびβ2レセプターについて[3H]−ジヒドロアルプレノロール(NET−720,100Ci/mmol,PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)、および0.01nM〜20nMの範囲の10点または11点の異なる濃度での[125I]−(−)−ヨードシアノピンドロール(NEX−189,220 Ci/mmol,PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を使用して、放射性リガンドのKd値を決定するための飽和結合研究を行った。10pM〜10μMの範囲の10点または11点の異なる濃度の試験化合物について、1nMでの[3H]−ジヒドロアルプレノロールおよび0.5nMでの[125I]−(−)−ヨードシアノピンドロールを用いて、試験化合物のKi値を決定するための置換(displacement)アッセイを行った。非特異的な結合を、10μMプロプラノロールの存在下で決定した。アッセイを37℃で1時間インキュベートし、次いで、0.3% ポリエチレンイミンで予浸した、β1レセプターおよびβ2レセプター用のGF/Bガラス繊維フィルタープレートまたはβ3レセプター用のGF/Cガラス繊維フィルタープレート(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)での急速濾過により、結合反応を終了した。フィルタープレートを濾過緩衝液(75mM Tris/HCl 4℃にてpH 7.4,12.5 mM MgCl2,1mM EDTA)で3回洗浄して非結合性の放射能を除去した。次いで、このプレートを乾燥し、50μLのMicroscint−20液体シンチレーション流体(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)を添加し、そしてプレートを、Packard Topcount液体シンチレーションカウンター(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)でカウントした。1部位競合に対し3−パラメータモデルを使用して、GraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)を用いた非線形回帰分析により、結合データを分析した。曲線最小値を、10μMプロプラノロールの存在下で決定した場合の非特異的結合についての値に固定した。Cheng−Prusoff式(Cheng Y,およびPrusoff WH.,Biochemical Pharmacology,1973,22,23,3099−108)を使用して、放射性リガンドの観察されたIC50値およびKd値から、試験化合物についてのKi値を計算した。
(ヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターおよびヒトβ3アドレナリン作動性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイ)
アッセイ緩衝液(75mM Tris/HCl 25℃にてpH 7.4,12.5mM MgCl2,1mM EDTA,0.2% BSA)中のヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを含む10〜15μgの膜タンパク質を用いて、96ウェルマイクロタイタープレートで100μlの総アッセイ体積にて結合アッセイを行った。β1レセプターおよびβ2レセプターについて[3H]−ジヒドロアルプレノロール(NET−720,100Ci/mmol,PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)、および0.01nM〜20nMの範囲の10点または11点の異なる濃度での[125I]−(−)−ヨードシアノピンドロール(NEX−189,220 Ci/mmol,PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を使用して、放射性リガンドのKd値を決定するための飽和結合研究を行った。10pM〜10μMの範囲の10点または11点の異なる濃度の試験化合物について、1nMでの[3H]−ジヒドロアルプレノロールおよび0.5nMでの[125I]−(−)−ヨードシアノピンドロールを用いて、試験化合物のKi値を決定するための置換(displacement)アッセイを行った。非特異的な結合を、10μMプロプラノロールの存在下で決定した。アッセイを37℃で1時間インキュベートし、次いで、0.3% ポリエチレンイミンで予浸した、β1レセプターおよびβ2レセプター用のGF/Bガラス繊維フィルタープレートまたはβ3レセプター用のGF/Cガラス繊維フィルタープレート(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)での急速濾過により、結合反応を終了した。フィルタープレートを濾過緩衝液(75mM Tris/HCl 4℃にてpH 7.4,12.5 mM MgCl2,1mM EDTA)で3回洗浄して非結合性の放射能を除去した。次いで、このプレートを乾燥し、50μLのMicroscint−20液体シンチレーション流体(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)を添加し、そしてプレートを、Packard Topcount液体シンチレーションカウンター(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)でカウントした。1部位競合に対し3−パラメータモデルを使用して、GraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)を用いた非線形回帰分析により、結合データを分析した。曲線最小値を、10μMプロプラノロールの存在下で決定した場合の非特異的結合についての値に固定した。Cheng−Prusoff式(Cheng Y,およびPrusoff WH.,Biochemical Pharmacology,1973,22,23,3099−108)を使用して、放射性リガンドの観察されたIC50値およびKd値から、試験化合物についてのKi値を計算した。
このアッセイにおいて、より低いKi値は、試験化合物が、試験したレセプターに対してより高い結合親和性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、β2アドレナリン作動性レセプターについて約300nM未満のKi値を有することを見出した。例えば、実施例3および実施例6の化合物は、10nM未満のKi値を有することを見出した。
所望の場合、試験化合物に対するレセプターサブタイプの選択性を、Ki(β1)/Ki(β2)またはKi(β3)/Ki(β2)の比として計算し得る。代表的に、本発明の化合物は、β1アドレナリン作動性レセプターまたはβ3アドレナリン作動性レセプターと比較してβ2アドレナリン作動性レセプターでより大きい結合を示し、すなわち、Ki(β1)またはKi(β3)は、代表的に、Ki(β2)より大きい。概して、β1アドレナリン作動性レセプターまたはβ3アドレナリン作動性レセプターを上回るβ2アドレナリン作動性レセプターに対する選択性を有する化合物;とりわけ、約5より大きい選択性を有する化合物;および特に約8より大きい選択性を有する化合物が好ましい。一例として、実施例3および実施例6の化合物は、8より大きいKi(β1)/Ki(β2)の比を有した。
(アッセイ試験手順B)
(ムスカリン性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイ)
96ウェルマイクロタイタープレートで100μlの総アッセイ体積にて、クローン化したヒトムスカリン性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイを行った。hM1、hM2、hM3、hM4またはhM5のムスカリン性サブタイプのいずれかを安定に発現するCHO細胞膜を、以下の特異的標的タンパク質濃度(μg/ウェル)までアッセイ緩衝液中で希釈した:同様のシグナル(cpm)を得るために、hM1について10μg、hM2について10〜15μg、hM3について10〜20μg、hM4について10〜20μg、およびhM5について10〜12μg。この膜を、アッセイプレートへの添加の前に、Polytron組織分離機を使用して、簡単にホモジェナイズした(10秒)。0.001nM〜20nMの範囲の濃度のL−[N−メチル−3H]スコポラミンメチル塩酸塩([3H]−NMS)(TRK666,84.0Ci/mmol,Amersham Pharmacia Biotech,Buckinghamshire,England)を使用して、放射性リガンドのKD値を決定するための飽和結合研究を行った。1nMおよび11点の異なる試験化合物濃度の[3H]−NMSを用いて試験化合物のKi値を決定するための置換アッセイを行った。最初に、この試験化合物を、希釈緩衝液中に400μMの濃度に溶解させ、次いで、希釈緩衝液を用いて10pM〜100μMの範囲の最終濃度に、5倍に段階希釈した。アッセイプレートへの添加の順序および体積は、以下のとおりであった:25μLの放射性リガンド、25μLの希釈した試験化合物、および50μLの膜。アッセイプレートを37℃で60分間インキュベートした。1% BSAで前処理したGF/Bガラス繊維フィルタープレート(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)での急速濾過によって結合反応を終了した。フィルタープレートを、洗浄緩衝液(10mM HEPES)で3回洗浄して、非結合性の放射能を除去した。次いで、このプレートを風乾し、50μLのMicroscint−20液体シンチレーション流体(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)を各ウェルに添加した。次いで、このプレートを、PerkinElmer Topcount液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)でカウントした。1部位競合モデルを使用してGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)を用いた非線形回帰分析により、結合データを分析した。Cheng−Prusoff式(Cheng Y;Prusoff WH.(1973)Biochemical Pharmacology,22(23):3099−108)を使用して放射性リガンドの観察されたIC50値およびKD値から、試験化合物についてのKi値を計算した。Ki値を、pKi値に変換して、相乗幾何平均および95%信頼区間を決定した。次いで、これらの要約統計量をデータ報告のためにKi値に逆転換した。
(ムスカリン性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイ)
96ウェルマイクロタイタープレートで100μlの総アッセイ体積にて、クローン化したヒトムスカリン性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイを行った。hM1、hM2、hM3、hM4またはhM5のムスカリン性サブタイプのいずれかを安定に発現するCHO細胞膜を、以下の特異的標的タンパク質濃度(μg/ウェル)までアッセイ緩衝液中で希釈した:同様のシグナル(cpm)を得るために、hM1について10μg、hM2について10〜15μg、hM3について10〜20μg、hM4について10〜20μg、およびhM5について10〜12μg。この膜を、アッセイプレートへの添加の前に、Polytron組織分離機を使用して、簡単にホモジェナイズした(10秒)。0.001nM〜20nMの範囲の濃度のL−[N−メチル−3H]スコポラミンメチル塩酸塩([3H]−NMS)(TRK666,84.0Ci/mmol,Amersham Pharmacia Biotech,Buckinghamshire,England)を使用して、放射性リガンドのKD値を決定するための飽和結合研究を行った。1nMおよび11点の異なる試験化合物濃度の[3H]−NMSを用いて試験化合物のKi値を決定するための置換アッセイを行った。最初に、この試験化合物を、希釈緩衝液中に400μMの濃度に溶解させ、次いで、希釈緩衝液を用いて10pM〜100μMの範囲の最終濃度に、5倍に段階希釈した。アッセイプレートへの添加の順序および体積は、以下のとおりであった:25μLの放射性リガンド、25μLの希釈した試験化合物、および50μLの膜。アッセイプレートを37℃で60分間インキュベートした。1% BSAで前処理したGF/Bガラス繊維フィルタープレート(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)での急速濾過によって結合反応を終了した。フィルタープレートを、洗浄緩衝液(10mM HEPES)で3回洗浄して、非結合性の放射能を除去した。次いで、このプレートを風乾し、50μLのMicroscint−20液体シンチレーション流体(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)を各ウェルに添加した。次いで、このプレートを、PerkinElmer Topcount液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)でカウントした。1部位競合モデルを使用してGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)を用いた非線形回帰分析により、結合データを分析した。Cheng−Prusoff式(Cheng Y;Prusoff WH.(1973)Biochemical Pharmacology,22(23):3099−108)を使用して放射性リガンドの観察されたIC50値およびKD値から、試験化合物についてのKi値を計算した。Ki値を、pKi値に変換して、相乗幾何平均および95%信頼区間を決定した。次いで、これらの要約統計量をデータ報告のためにKi値に逆転換した。
このアッセイにおいて、より低いKi値は、上記の試験化合物が試験したレセプター対するより高い結合親和性を有することを示す。このアッセイで試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、M3ムスカリン性レセプターに対して約300nM未満のKi値を有することを見出した。例えば、実施例3および実施例6の化合物は、10nM未満のKi値を有することを見出した。
(アッセイ試験手順C)
(ヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを異種性に発現するCHO細胞株における細胞全体cAMP Flashplate Assay)
製造業者の指示に従って、[125I]−cAMPを用いたFlashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004,PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を使用して、放射免疫アッセイ形式でcAMPアッセイを行った。βレセプターアゴニスト効力(EC50)を決定するために、クローン化された、ヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを安定に発現するCHO−K1細胞株を、10% FBSおよびジェネテシン(250μg/mL)を補充したHAM F−12培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖した。細胞を、PBSでリンスし、2mM EDTAまたはトリプシン−EDTA溶液(0.05%トリプシン/0.53mM EDTA)を含むdPBS(Dulbecco Phosphate Buffered Saline,CaCl2およびMgCl2なし)で細胞を剥がした。Coulter細胞カウンターで細胞をカウントした後、細胞を1,000rpmの遠心分離によってペレット状にし、室温まで予熱したIBMX(PerkinElmer Kit)を含む刺激緩衝液中に1.6×106〜2.8×106細胞/mLの濃度に再懸濁した。このアッセイにおいて、1ウェルあたり約60,000〜80,000細胞を使用した。試験化合物(DMSO中10mM)を、Beckman Biomek−2000において0.1% BSAを含むPBS中に希釈し、100μM〜1pMの範囲の11点の異なる濃度で試験した。反応を、37℃で10分間インキュベートし、[l25I]−cAMP(NEN SMP004,PerkinElmer Life Sciences,Boston,MA)を含む
100μLの冷たい検出緩衝液を添加することによって反応を停止した。製造業者のユーザマニュアルに記載されるように、サンプルおよびcAMP標準物について観察されたカウントに基づいて、生成されるcAMPの量(pmol/ウェル)を計算した。シグモイド式を用いるGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)での非線形回帰分析によって、データを分析した。Cheng−Prusoff式(Cheng Y,およびPrusoff WH.,Biochemical Pharmacology,1973,22,23,3099−108)を使用して、EC50値を計算した。
(ヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを異種性に発現するCHO細胞株における細胞全体cAMP Flashplate Assay)
製造業者の指示に従って、[125I]−cAMPを用いたFlashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004,PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を使用して、放射免疫アッセイ形式でcAMPアッセイを行った。βレセプターアゴニスト効力(EC50)を決定するために、クローン化された、ヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを安定に発現するCHO−K1細胞株を、10% FBSおよびジェネテシン(250μg/mL)を補充したHAM F−12培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖した。細胞を、PBSでリンスし、2mM EDTAまたはトリプシン−EDTA溶液(0.05%トリプシン/0.53mM EDTA)を含むdPBS(Dulbecco Phosphate Buffered Saline,CaCl2およびMgCl2なし)で細胞を剥がした。Coulter細胞カウンターで細胞をカウントした後、細胞を1,000rpmの遠心分離によってペレット状にし、室温まで予熱したIBMX(PerkinElmer Kit)を含む刺激緩衝液中に1.6×106〜2.8×106細胞/mLの濃度に再懸濁した。このアッセイにおいて、1ウェルあたり約60,000〜80,000細胞を使用した。試験化合物(DMSO中10mM)を、Beckman Biomek−2000において0.1% BSAを含むPBS中に希釈し、100μM〜1pMの範囲の11点の異なる濃度で試験した。反応を、37℃で10分間インキュベートし、[l25I]−cAMP(NEN SMP004,PerkinElmer Life Sciences,Boston,MA)を含む
100μLの冷たい検出緩衝液を添加することによって反応を停止した。製造業者のユーザマニュアルに記載されるように、サンプルおよびcAMP標準物について観察されたカウントに基づいて、生成されるcAMPの量(pmol/ウェル)を計算した。シグモイド式を用いるGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)での非線形回帰分析によって、データを分析した。Cheng−Prusoff式(Cheng Y,およびPrusoff WH.,Biochemical Pharmacology,1973,22,23,3099−108)を使用して、EC50値を計算した。
このアッセイにおいて、より低いEC50値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、β2アドレナリン作動性レセプターについて約300nM未満のEC50値を有することを見出した。例えば、実施例3および実施例6の化合物は、10nM未満のEC50値を有することを見出した。
所望の場合、試験化合物についてのレセプターサブタイプの選択性を、EC50(β1)/EC50(β2)またはEC50(β3)/EC50(β2)の比として計算し得る。代表的に、本発明の化合物は、β1アドレナリン作動性レセプターまたはβ3アドレナリン作動性レセプターと比較してβ2アドレナリン作動性レセプターでより大きい機能活性を示し、すなわち、EC50(β1)またはEC50(β3)は、代表的に、EC50(β2)より大きい。概して、β1アドレナリン作動性レセプターまたはβ3アドレナリン作動性レセプターを上回るβ2アドレナリン作動性レセプターについての選択性を有する化合物;とりわけ、約5より大きい選択性を有する化合物;および特に約10より大きい選択性を有する化合物が好ましい。一例として、実施例3および実施例6の化合物は、10より大きいEC50(β1)/EC50(β2)の比を有した。
(アッセイ試験手順D)
(ムスカリン性レセプターサブタイプに対する拮抗作用の機能アッセイ)
(A.cAMP蓄積のアゴニスト媒介性阻害の遮断)
このアッセイにおいて、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞における、試験化合物がフォルスコリン媒介性cAMP蓄積のオキソトレモリン阻害をブロックする能力を測定することによって、試験化合物の機能性効力を決定する。cAMPアッセイを、製造業者の指示に従って、125I−cAMPを用いたFlashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004B,PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を使用した放射免疫アッセイ形式においてcAMPアッセイを行う。上の細胞培養および膜調製の節に記載されるように、細胞を、dPBSで1回リンスし、トリプシン−EDTA溶液(0.05%トリプシン/0.53mM EDTA)を用いて浮遊させる。50mLのdPBS中で5分間650×gで遠心分離することによって、剥がした細胞を2回洗浄した。次いで、この細胞ペレットを10mLのdPBS中に再懸濁し、Coulter Z1 Dual Particle Counter(Beckman Coulter,Fullerton,CA)を用いて、この細胞をカウントする。この細胞を650×gにて5分間再度遠心分離し、1.6×106〜2.8×106細胞/mLのアッセイ濃度に刺激緩衝液中に再懸濁する。
(ムスカリン性レセプターサブタイプに対する拮抗作用の機能アッセイ)
(A.cAMP蓄積のアゴニスト媒介性阻害の遮断)
このアッセイにおいて、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞における、試験化合物がフォルスコリン媒介性cAMP蓄積のオキソトレモリン阻害をブロックする能力を測定することによって、試験化合物の機能性効力を決定する。cAMPアッセイを、製造業者の指示に従って、125I−cAMPを用いたFlashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004B,PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を使用した放射免疫アッセイ形式においてcAMPアッセイを行う。上の細胞培養および膜調製の節に記載されるように、細胞を、dPBSで1回リンスし、トリプシン−EDTA溶液(0.05%トリプシン/0.53mM EDTA)を用いて浮遊させる。50mLのdPBS中で5分間650×gで遠心分離することによって、剥がした細胞を2回洗浄した。次いで、この細胞ペレットを10mLのdPBS中に再懸濁し、Coulter Z1 Dual Particle Counter(Beckman Coulter,Fullerton,CA)を用いて、この細胞をカウントする。この細胞を650×gにて5分間再度遠心分離し、1.6×106〜2.8×106細胞/mLのアッセイ濃度に刺激緩衝液中に再懸濁する。
試験化合物を、最初、希釈緩衝液(1mg/mL BSA(0.1%)を補充したdPBS)中に400μMの濃度に溶解し、次いで、100μM〜0.1nMの範囲の最終モル濃度に希釈緩衝液を用いて段階希釈する。オキソトレモリンを、同様の様式で希釈する。
アデニリルシクラーゼ(AC)活性のオキソトレモリン阻害を測定するために、25μLのフォルスコリン(dPBSに希釈した25μMの最終濃度)、25μLの希釈オキソトレモリン、および50μLの細胞を、アゴニストアッセイウェルに添加する。試験化合物がオキソトレモリン阻害性AC活性をブロックする能力を測定するために、25μLのフォルスコリンおよびオキソトレモリン(dPBSに希釈した、それぞれ、25μMおよび5μLの最終濃度)、25μLの希釈試験化合物、および50μLの細胞を、残りのアッセイウェルに添加する。
反応を、37℃で10分間インキュベートし、そして100μLの氷冷検出緩衝液を添加することによって、停止する。プレートをシールし、室温で一晩インキュベートし、そして翌朝PerkinElmer TopCount液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)でカウントする。製造業者のユーザマニュアルに記載されるように、サンプルおよびcAMP標準物について観察されたカウントに基づいて、生成されるcAMPの量(pmol/ウェル)を計算する。非線形回帰(1部位競合式)を使用したGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)での非線形回帰分析によって、データを分析する。Cheng−Prusoff式を使用し、それぞれ、KDおよび[L]としてオキソトレモリン濃度応答曲線のEC50およびオキソトレモリンアッセイ濃度を使用してKiを計算する。
このアッセイにおいて、より低いKi値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞におけるフォルスコリン媒介性cAMP蓄積についてのオキソトレモリン阻害の遮断に対し、約300nM未満のKi値を有することを見出した。例えば、実施例3の化合物は、10nM未満のKi値を有することを見出した。
(B.アゴニスト媒介性[35S]GTPγS結合の遮断)
第二の機能性アッセイにおいて、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞におけるこの化合物がオキソトレモリン刺激した[35S]GTPγS結合をブロックする能力を測定することによって、試験化合物の機能性効力を決定し得る。
第二の機能性アッセイにおいて、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞におけるこの化合物がオキソトレモリン刺激した[35S]GTPγS結合をブロックする能力を測定することによって、試験化合物の機能性効力を決定し得る。
使用時に、凍結した膜を解凍し、次いで1ウェルあたり5〜10μgのタンパク質の最終標的組織濃度で、アッセイ緩衝液中に希釈した。膜を、Polytron PT−2100組織分離機を使用して簡単にホモジネートし、次いで、アッセイプレートに添加した。
各実験において、アゴニストであるオキソトレモリンによる[35S]GTPγS結合の刺激に対するEC90値(90%最大応答についての有効濃度)を決定した。
試験化合物がオキソトレモリン刺激した[35S]GTPγS結合を阻害する能力を決定するために、以下のものを、96ウェルプレートの各ウェルに添加した:[35S]GTPγS(0.4nM)を含む25μLのアッセイ緩衝液、25μLのオキソトレモリン(EC90)およびGDP(3μM)、25μLの希釈した試験化合物ならびにhM2レセプターを発現するCHO細胞膜25μL。次いで、このアッセイプレートを37℃で60分間インキュベートした。このアッセイプレートを、PerkinElmer 96−ウェルハーベスターを使用して1%BSAで前処理したGF/Bフィルターで濾過した。上記のプレートを、3秒間氷冷洗浄緩衝液で3回リンスし、次いで、風乾または減圧乾燥した。Microscint−20シンチレーション液体(50μL)を各ウェルに添加し、各プレートをシールし、Topcounter(PerkinElmer)で放射能をカウントした。非線形回帰(1部位競合式)を使用したGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)での非線形回帰分析によって、データを分析した。Cheng−Prusoff式を使用し、それぞれ、KDおよび[L]として試験化合物についての濃度応答曲線のIC50値およびアッセイにおけるオキソトレモリン濃度を使用してKiを計算した。
このアッセイにおいて、より低いKi値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞におけるオキソトレモリン刺激した[35S]GTPγS結合の遮断に対し、約300nM未満のKi値を有することを見出した。例えば、実施例3の化合物は、10nM未満のKi値を有することを見出した。
(C.FLIPRアッセイを介したアゴニスト媒介性カルシウム放出の遮断)
Gqタンパク質と共役するムスカリン性レセプターサブタイプ(M1、M3およびM5レセプター)は、このレセプターにアゴニストが結合するとホスホリパーゼC(PLC)経路を活性化する。結果として、活性化PLCは、ホスファチジル(phosphatyl)イノシトールニリン酸(PIP2)をアシルグリセロール(DAG)およびホスファチジル−1,4,5−三リン酸(IP3)に加水分解し、次いで、細胞内貯蔵(すなわち、小胞体および筋小胞体)からのカルシウム放出を生じる。
Gqタンパク質と共役するムスカリン性レセプターサブタイプ(M1、M3およびM5レセプター)は、このレセプターにアゴニストが結合するとホスホリパーゼC(PLC)経路を活性化する。結果として、活性化PLCは、ホスファチジル(phosphatyl)イノシトールニリン酸(PIP2)をアシルグリセロール(DAG)およびホスファチジル−1,4,5−三リン酸(IP3)に加水分解し、次いで、細胞内貯蔵(すなわち、小胞体および筋小胞体)からのカルシウム放出を生じる。
FLIPR(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)アッセイは、遊離のカルシウムが結合するときの蛍光を発するカルシウム感受性色素(Fluo−4AM,Molecular Probes,Eugene,OR)を使用して細胞内カルシウムの増加を利用する。この蛍光事象を、FLIPRによるリアルタイムにて測定し、このFLIPRは、ヒトM1レセプターおよびヒトM3レセプター、ならびにチンパンジーM5レセプターを有するクローン化した細胞の単層由来の蛍光における変化を検出する。アンタゴニストの効力を、アンタゴニストが細胞内カルシウムにおけるアゴニスト媒介性増加を阻害する能力によって決定され得る。
FLIPRカルシウム刺激アッセイのために、アッセイを行う前の夜に、hM1レセプター、hM3レセプターおよびcM5レセプターを安定発現するCHO細胞を96ウェルFLIPRプレートに播種する。FLIPR緩衝液(カルシウムおよびマグネシウムを含まないHank’s Buffered Salt Solution(HBSS)中10mM HEPES,pH 7.4,2mM塩化カルシウム,2.5mMプロベネシド)を用いたCellwash(MTX Labsystems,Inc.)により播種した細胞を2回洗浄して、増殖培地を除去し、そして50μL/ウェルのFLIPRを残す。次いで、37℃、5%二酸化炭素で40分間50μL/ウェルの4μM FLUO−4AM(2×溶液を作製した)でこの細胞をインキュベートする。色素のインキュベーション期間の後、細胞を、FLIPR緩衝液で2回洗浄し、50μL/ウェルの最終体積を残す。
アンタゴニスト効力を決定するために、オキソトレモリンについての細胞内Ca2+放出の用量依存性刺激を最初に決定し、それによって、後で、EC90濃度でのオキソトレモリン刺激に対するアンタゴニスト効力を測定し得る。20分間化合物希釈緩衝液で最初に細胞をインキュベートし、次いで、アゴニストを添加し、この添加は、FLIPRにより実行する。式ECF=((F/100−F)^1/H)*EC50に関連したFLIPR測定および以下のデータ整理の章に記載した方法に従って、オキソトレモリンに対するEC90値を出す。刺激プレートで3×ECFのオキソトレモリン濃度を調製し、EC90濃度のオキソトレモリンをアンタゴニスト阻害アッセイプレートの各ウェルに添加する。
FLIPRについて使用するパラメータは、以下である:0.4秒の暴露長さ、0.5Wのレーザー強度、488nmの励起波長、および550nmの発光波長。アゴニストを添加する前に、10秒間蛍光における変化を測定することによりベースラインを決定する。以下のアゴニスト刺激の後、FLIPRにより、1.5分間0.5〜1秒毎に蛍光の変化を連続的に測定して最大蛍光変化を得る。
蛍光の変化を、各ウェルについてベースラインライン蛍光を差し引いた最大蛍光として表す。生データを、シグモイド用量応答についての組み込まれたモデルを使用してGraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)を用いた非線形回帰による対数の薬物濃度に対して分析する。KDとしてのオキソトレモリンEC50値およびCheng−Prusoff式(ChengおよびPrusoff,1973)に従ってリガンド濃度についてのオキソトレモリンEC90を使用したPrismによって、アンタゴニストKi値を決定する。
このアッセイにおいて、より低いKi値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、hM1レセプター、hM3レセプターおよびcM5レセプターを安定発現するCHO細胞におけるアゴニスト媒介性カルシウム放出の遮断に対し、約300nM未満のKi値を有することを見出した。例えば、実施例3の化合物は、hM1レセプター、hM3レセプターおよびcM5レセプターに対し、10nM未満のKi値を有することを見出した。
(アッセイ試験手順E)
(ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターを内因的に発現する肺上皮細胞株を用いた細胞全体cAMPフラッシュプレートアッセイ)
内因的レベルのβ2アドレナリン作動性レセプターを発現する細胞株においてアゴニストの有効性および効力(固有活性)を決定するために、ヒト肺上皮細胞株(BEAS−2B)を使用した(ATCC CRL−9609,American Type Culture Collection,Manassas,VA)(January B,ら,British Jounzal of Plaarmacology,1998,123,4,701−11)。細胞を、完全無血清培地(エピネフリンおよびレチノイン酸含有LHC−9 MEDIUM,カタログ番号181−500,Biosource International,Camarillo,CA)で75〜90%コンフルーエンシーまで増殖した。アッセイの前日、培地を、LHC−8(エピネフリンもレチノイン酸もなし,カタログ番号141−500,Biosource International,Camarillo,CA)に切り換えた。製造者の指示に従って、[125I]−cAMPを用いたFlashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004,PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を使用して放射免疫アッセイ形式でcAMPアッセイを行った。
(ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターを内因的に発現する肺上皮細胞株を用いた細胞全体cAMPフラッシュプレートアッセイ)
内因的レベルのβ2アドレナリン作動性レセプターを発現する細胞株においてアゴニストの有効性および効力(固有活性)を決定するために、ヒト肺上皮細胞株(BEAS−2B)を使用した(ATCC CRL−9609,American Type Culture Collection,Manassas,VA)(January B,ら,British Jounzal of Plaarmacology,1998,123,4,701−11)。細胞を、完全無血清培地(エピネフリンおよびレチノイン酸含有LHC−9 MEDIUM,カタログ番号181−500,Biosource International,Camarillo,CA)で75〜90%コンフルーエンシーまで増殖した。アッセイの前日、培地を、LHC−8(エピネフリンもレチノイン酸もなし,カタログ番号141−500,Biosource International,Camarillo,CA)に切り換えた。製造者の指示に従って、[125I]−cAMPを用いたFlashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004,PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を使用して放射免疫アッセイ形式でcAMPアッセイを行った。
アッセイの日、細胞を、PBSでリンスし、PBS中の5mM EDTAでスクレープして浮遊させ、カウントした。細胞を、1000rpmで遠心分離によってペレットにし、そして、600,000細胞/mLの最終濃度で37℃に事前に温めた刺激緩衝液中に再懸濁した。このアッセイにおいて、細胞を、100,000〜120,000細胞/ウェルの最終濃度で使用した。Beckman Biomek−2000で、試験化合物を、アッセイ緩衝液(25℃の75mM Tris/HCl pH 7.4,12.5mM MgCl2,1mM EDTA,0.2% BSA)中に連続的に希釈した。10μM〜10pMの範囲の11点の異なる濃度で、試験化合物を、このアッセイにおいて試験した。反応を37℃で10分インキュベートし、100μLの氷冷検出緩衝液の添加によって反応を停止した。プレートをシールし、4℃で一晩インキュベートし、そして翌朝Topcountシンチレーションカウンター(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)でカウントした。製造者の使用マニュアルに記載されるように、サンプルおよびcAMP標準物について観察したカウントに基づいて反応の1mLあたり産生されたcAMPの量を計算する。シグモイド用量応答についての4−パラメータモデルを使用したGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)を用いて非線形回帰分析によりデータを分析した。
このアッセイにおいて、より低いEC50値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、β2アドレナリン作動性レセプターについて約300nM未満のEC50値を有することを見出した。例えば、実施例3および実施例6の化合物は、10nM未満のEC50値を有することを見出した。
所望の場合、試験化合物効力(%Eff)を、観察したEmax(近似曲線の最高部)とイソプロテレノール用量応答曲線について得た最大応答との比から計算し、そしてイソプロテレノールに関連する%Effとして表した。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、約40より大きい%Effを示した。
(アッセイ試験手順F)
(アセチルコリン誘導性気管支収縮またはヒスタミン誘導性気管支収縮のモルモットモデルにおける気管保護(bronchoprotection)の持続時間)
これらのインビボアッセイを使用して、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性の両方を示す試験化合物の気管保護効果を評価した。アセチルコリン誘導性気管支収縮モデルにおけるムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を単離するために、アセチルコリンを投与する前に、プロパノロール(βレセプター活性をブロックする化合物)を動物に投与した。ヒスタミン誘導性気管支収縮モデルにおける気管保護の持続時間は、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性に反映する。
(アセチルコリン誘導性気管支収縮またはヒスタミン誘導性気管支収縮のモルモットモデルにおける気管保護(bronchoprotection)の持続時間)
これらのインビボアッセイを使用して、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性の両方を示す試験化合物の気管保護効果を評価した。アセチルコリン誘導性気管支収縮モデルにおけるムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を単離するために、アセチルコリンを投与する前に、プロパノロール(βレセプター活性をブロックする化合物)を動物に投与した。ヒスタミン誘導性気管支収縮モデルにおける気管保護の持続時間は、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性に反映する。
体重250〜350gの6匹のオスモルモット(Duncan−Hartley(HsdPoc:DH)Harlan,Madison,WI)の群を、ケージカードによって個々に識別した。研究の間、動物に、自由にエサと水を利用可能とした。
全身投薬チャンバ(R & S Molds,San Carlos,CA)において、試験化合物を10分にわたって吸入経由で投与した。エアロゾルが、中央のマニホルドから6つの個々のチャンバに送達されるように、投薬チャンバを準備した。モルモットをエアロゾルの試験化合物またはビヒクル(WFI)に曝露した。22psiの圧力でガスの混合物(CO2=5%,O2=21%およびN2=74%)によりドライブするLC Star Nebulizer Set(Model 22F51,PARI Respiratory Equipment,Inc.Midlothian,VA)を使用して、これらのエアロゾルを水溶液から作製した。この運転圧での噴霧器を介したガス流は、約3L/分であった。生じたエアロゾルを、陽圧によってチャンバ内にドライブした。非希釈空気を、エアロゾル化溶液を送達する間に使用した。10分の噴霧化の間で、約1.8mLの溶液を噴霧化した。充填した噴霧器の噴霧化前の重さと噴霧化後の重さとを比較することによって、この値を重量測定した。
吸入経由で投与した試験化合物の気管保護効果を、投与後1.5時間、24時間および72時間に全身プレチスモグラフィを使用して評価した。
肺性評価を開始する45分前に、ケタミン(43.75mg/kg)、キシラジン(3.50mg/kg)およびアセプロマジン(1.05mg/kg)の筋肉内注射を用いて各モルモットを麻酔した。外科的部位を、剃毛し、70%アルコールで消毒し、そして首腹側面の2〜3cmの正中切開を施した。次いで、頚静脈を単離し、生理食塩水充填ポリエチレンカテーテル(PE−50,Becton Dickinson,Sparks,MD)でカニューレ挿入して、生理食塩中のアセチルコリン(Ach)またはヒスタミンの静脈内注入を可能とした。次いで、気管を解剖して取り除き、14Gのテフロン(登録商標)チューブ(#NE−014,Small Parts,Miami Lakes,FL)でカニューレ挿入した。所望の場合、さらなる上述の麻酔性混合物の筋肉内注射によって麻酔を維持した。動物が、動物の足をつまむことに応答する場合、または呼吸数が、100回呼吸/分よりも多い場合、麻酔の深さを、モニターし、調整した。
一旦カニューレ挿入が完了すると、動物を、プレチスモグラフ(#PLY3114,Buxco Electronics,Inc.,Sharon,CT)の中へ置き、食道圧カニューレ(PE−160,Becton Dickinson,Sparks,MD)を、挿入して肺性駆動圧(pressure)を測定した。テフロン(登録商標)気管チューブをプレチスモグラフの開口部に取り付けて、モルモットにチャンバの外側からの大気を呼吸させた。次いで、チャンバをシールした。加熱灯を使用して体温を維持し、10mLの検定シリンジ(#5520 Series,Hans Rudolph,Kansas City,MO)を使用して4mLの空気でモルモットの肺を3回膨張させて、下気道が、崩壊しないこと、および動物が過呼吸にならないことを保証した。
一旦ベースライン値が、コンプライアンスについて0.3〜0.9mL/cm H2Oの範囲内であること、および抵抗性について1秒あたり0.1〜0.199cm H2O/mLの範囲であることを決定すると、肺性評価を開始した。Buxco肺性測定コンピュータプログラムにより、肺性値の収集および誘導を可能とした。
このプログラムを始めることにより、実験プロトコルおよびデータ収集が開始された。各呼吸でプレチスモグラフ内に生じる時間に対する体積の変化を、Buxco圧力トランスデューサを介して測定した。時間に対してこのシグナルを積分することによって、流動の測定を各呼吸について計算した。Sensym圧力トランスデューサ(#TRD4100)を使用して収集したシグナルを、肺性駆動圧変化とともに、Buxco(MAX 2270)前置増幅器を介して、データ収集インタフェース(#SFT3400およびSFT3813)に接続した。全ての他の肺性パラメータを、これら2つの入力から導いた。
モルモットをAchまたはヒスタミンでチャレンジした後、ベースライン値を5分間収集した。ムスカリン性アンタゴニスト効果を評価する場合、Achでチャレンジする15分前にプロパノロール(5mg/Kg,iv)(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)を投与した。以下の用量および実験開始からの所定時間で、Ach(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)(0.1mg/mL)を、シリンジポンプ(sp210iw,World Precision Instruments,Inc.,Sarasota,FL)から1分間静脈内に注入した:5分で1.9μg/分、10分で3.8μg/分、15分で7.5μg/分、20分で15μg/分、25分で30μg/分および30分で60μg/分。あるいは、β遮断化合物で前処理せずにアセチルコリンチャレンジモデルで試験化合物の気管保護を評価した。
試験化合物のβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト効果を評価する場合、以下の用量および実験開始からの所定時間で、ヒスタミン(25μg/mL)(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)を、シリンジポンプから1分間静脈内に注入した:5分で0.5μg/分、10分で0.9μg/分、15分で1.9μg/分、20分で3.8μg/分、25分で7.5μg/分および30分で15μg/分。各Achまたはヒスタミン投薬の後3分で、抵抗性またはコンプライアンスは、ベースライン値に回復しなかった場合、10mLの検定シリンジから4mLの空気でモルモットの肺を3回膨張させた。記録した肺性パラメータは、呼吸数(呼吸/分)、コンプライアンス(mL/cm H2O)および肺性抵抗性(1秒あたりcm H2O/mL)を含む。一旦このプロトコルの35分で肺性機能測定を完了した場合、モルモットをプレチスモグラフから取り出し、二酸化炭素窒息によって安楽死させた。
データを以下の2つの方法のうちの1つで評価した:
(a)肺性抵抗性(RL,1秒あたりcm H2O/mL)を、「圧力の変化」と「流動の変化」との比から計算した。ACh(60μg/分,IH)に対するRL応答を、ビヒクルおよび試験化合物群について計算した。各前処理時間での、ビヒクル処理した動物における平均ACh応答を計算し、これを使用して、対応する前処理時間で、各試験化合物用量でのACh応答の阻害%を計算した。「RL」についての阻害用量応答曲線を、Windows(登録商標)用GraphPad Prism,バージョン3.00(GraphPad Software,San Diego,California)を使用した4つのパラメータロジスティック式に近似して、気管保護ID50(50%までAC
h(60μg/分)気管支収縮剤応答を阻害するために必要な用量)を評価した。使用した式は、以下のとおりであった:
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID5O−X)*勾配))ここで、Xは、用量の対数であり、Yは応答(RLにおいてACh誘導性増加の阻害%)である。
(a)肺性抵抗性(RL,1秒あたりcm H2O/mL)を、「圧力の変化」と「流動の変化」との比から計算した。ACh(60μg/分,IH)に対するRL応答を、ビヒクルおよび試験化合物群について計算した。各前処理時間での、ビヒクル処理した動物における平均ACh応答を計算し、これを使用して、対応する前処理時間で、各試験化合物用量でのACh応答の阻害%を計算した。「RL」についての阻害用量応答曲線を、Windows(登録商標)用GraphPad Prism,バージョン3.00(GraphPad Software,San Diego,California)を使用した4つのパラメータロジスティック式に近似して、気管保護ID50(50%までAC
h(60μg/分)気管支収縮剤応答を阻害するために必要な用量)を評価した。使用した式は、以下のとおりであった:
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID5O−X)*勾配))ここで、Xは、用量の対数であり、Yは応答(RLにおいてACh誘導性増加の阻害%)である。
(b)以下の式(クリニックでPC20値を計算するために使用した式から誘導した(Am.Thoracic Soc,2000を参照のこと))を使用してAchまたはヒスタミンのチャレンジの範囲に対する流動および圧力から誘導された肺性抵抗性値を使用して、量PD2(これは、ベースラインの肺性抵抗性の倍加を引き起こすために必要なAchまたはヒスタミンの量として定義される)を計算した。
C1=C2より前のAchまたはヒスタミンの濃度
C2=肺性抵抗性(RL)において少なくとも2倍増加をもたらすAchまたはヒスタミンの濃度
R0=ベースラインRL値
R1=C1後のRL値
R2=C2後のRL値
両側スチューデントt検定を使用して、データの統計学的分析を行った。P値<0.05を有意とみなした。
このアッセイで試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、MCh誘導性気管支収縮およびHis誘導性気管支収縮に対して用量依存的気管保護効果を生じた。概して、このアッセイにおいて、ACh誘導性気管支収縮について約300μg/mL未満およびHis誘導性気管支収縮について約300μg/mL未満の効力(投薬(dose)後1.5時間でのID50)を有する試験化合物は、概して好ましい。例えば、実施例3および6の化合物は、投薬後1.5時間で、ACh誘導性気管支収縮について約100μg/mL未満のID50およびHis誘導性気管支収縮について約100μg/mL未満のID50を有することを見出した。
さらに、このアッセイにおいて、少なくとも24時間の気管保護活性の持続期間(PD T1/2)を有する試験化合物が、概して好ましい。一例として、実施例3および6の化合物は投薬後少なくとも約24時間後、PD T1/2を有することを見出した。
(アッセイ試験手順G)
(モルモットにおける換気の変化を測定するためのEinthovenモデル)
試験化合物の管支拡張剤活性を、麻酔下のモルモットモデル(Einthovenモデル)について評価し、このモデルは、気道抵抗性の代替的測定として通気圧を使用する。例えば、Einthoven(1892)Pfugers Arch.51:367−445;およびMohammedら(2000)Pulm Pharmacol Ther.13(6):287−92を参照のこと。このモデルにおいて、メタコリン(MCh)誘導性気管支収縮およびヒスタミン(His)誘導性気管支収縮に対し保護効果を決定することにより、ムスカリン性アンタゴニスト活性およびβ2アゴニスト活性を評価した。
(モルモットにおける換気の変化を測定するためのEinthovenモデル)
試験化合物の管支拡張剤活性を、麻酔下のモルモットモデル(Einthovenモデル)について評価し、このモデルは、気道抵抗性の代替的測定として通気圧を使用する。例えば、Einthoven(1892)Pfugers Arch.51:367−445;およびMohammedら(2000)Pulm Pharmacol Ther.13(6):287−92を参照のこと。このモデルにおいて、メタコリン(MCh)誘導性気管支収縮およびヒスタミン(His)誘導性気管支収縮に対し保護効果を決定することにより、ムスカリン性アンタゴニスト活性およびβ2アゴニスト活性を評価した。
300gと400gとの間の体重のDuncan−Hartleyモルモット(Harlan,Indianapolis,IN)を使用して、このアッセイを行った。
5mLの投薬溶液を使用して全身曝露投薬チャンバ(R+S Molds,San Carlos,CA)で10分の期間にわたって、試験化合物またはビヒクル(すなわち、滅菌水)を吸入により投薬した。22psiの圧力で、気体のBioblend混合物(5%CO2;21%O2;および74%N2)によって駆動するLC Star Nebulizer Set(Model 22F51,PARI Respiratory Equipment,Inc.Midlothian,VA)から生じたエアロゾルに動物を曝露させた。吸入投薬後の種々の時点で肺性機能を評価した。
肺性機能評価を開始する45分前に、モルモットをケタミン(13.7mg/kg)/キシラジン(3.5mg/kg)/アセプロマジン(1.05mg/kg)の混合物の筋肉内(IM)注射で麻酔した。必要な場合、追加用量のこの混合物(開始用量の50%)を投与した。頚静脈および頚動脈を単離し、生理食塩水充填ポリエチレンカテーテル(micro−renathaneおよびPE−50,それぞれ,Becton Dickinson,Sparks,MD)でカニューレ挿入した。頚動脈を圧力トランスデューサに接続して血圧の測定を可能とし、そしてMChまたはHisのいずれかのIV注射のために頚静脈カニューレを使用した。次いで、気管を解剖して取り除き、14Gの針(#NE−014,Small Parts,Miami Lakes,FL)でカニューレ挿入した。一旦カニューレ挿入が完了すると、2.5mLを超えない1mL/100g体重のストローク体積および1分あたり100ストロークの速度で設定した人工呼吸器(Model 683,Harvard Apparatus,Inc.,MA)を使用してモルモットを換気した。Biopac(TSD 137C)前置増幅器に接続したBiopacトランスデューサを使用して、気管カニューレ内で換気圧(VP)を測定した。加熱パッドを使用して体温を37℃で維持した。データ収集を開始する前に、ペントバルビタール(25mg/kg)を腹腔内に(IP)投与して自発呼吸を抑制し、安定なベースラインを得た。Biopac Windows(登録商標)データ収集インタフェースでVPの変化を記録した。ベースライン値を少なくとも5分間収集し、その5分後非累積的に2倍増の用量の気管支収縮剤(MChまたはHis)でIVにてモルモットをチャレンジした。MChを気管支収縮薬剤として使用した場合、動物をプロプラノロール(5mg/kg,IV)で前処理して、試験化合物の抗ムスカリン性効果を単離した。Acknowledge Data Collection Software(Santa Barbara, CA)を使用して、VPの変化を記録した。研究を完了後、動物を安楽死させた。
VPの変化を、水のcmで測定した。VPの変化(cm H2O)=ピーク圧(気管支収縮剤チャレンジ後)−ピークベースライン圧である。Windows(登録商標)用GraphPad Prism,バージョン3.00(GraphPad Software,San Diego,California)を使用した4つのパラメータロジスティック式にMChまたはHisに対する用量応答曲線を近似した。使用した式は、以下のとおりであった:
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID5O−X)*勾配))ここで、Xは、用量の対数であり、Yは応答である。YはMinで始まり、シグモイドの形で漸近にMaxに達する。
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID5O−X)*勾配))ここで、Xは、用量の対数であり、Yは応答である。YはMinで始まり、シグモイドの形で漸近にMaxに達する。
準最大用量のMChまたはHisに対する気管支収縮剤応答の阻害パーセントを、以下の式を使用して各用量の試験化合物で計算した:応答の阻害%=100−((ピーク圧(気管支収縮チャレンジ後、処理)−ピークベースライン圧(処理)*100%/(ピーク圧(気管支収縮チャレンジ後に処理、水)−ピークベースライン圧(水))。GraphPadソフトウェアからの4つのパラメータロジスティック式を使用して阻害曲線を近似した。ID50(気管支収縮剤応答の50%阻害を生じるために必要な用量)およびEmax(最大阻害)をまた、適切な限り推定した。
試験化合物の吸入後、種々の時点で、気管支保護の規模を使用して、薬力学的半減期(PD T1/2)を推定した。1相指数関数的減衰式(GraphPad Prism,Version 4.00)を使用した非線形回帰近似を使用してPD T1/2を決定した:Y=スパン*exp(−K*X)+プラトー;スパン+プラトーでの開始および速度定数Kでのプラトーへの減衰。PD T1/2=0.69/Kである。プラトーを0に制約した。
このアッセイで試験した本発明の例示的な化合物は、代表的に、MCh誘導性気管支収縮およびHis誘導性気管支収縮に対して用量依存性気管保護効果を生じた。概して、このアッセイにおいて投薬後1.5時間で、MCh誘導性気管支収縮について約300μg/mL未満のID50およびHis誘導性気管支収縮について約300μg/mL未満のID50を有する試験化合物が好ましい。さらに、このアッセイにおいて、少なくとも24時間の気管保護活性の持続期間(PD T1/2)を有する試験化合物が、概して好ましい。
(アッセイ試験手順H)
(吸入モルモット唾液過多アッセイ)
200g〜350gの体重のモルモット(Charles River,Wilmington,MA)を、到着後少なくとも3日間屋内モルモットコロニーに気候順化した。試験化合物またはビヒクルを、パイ形状の投薬チャンバ(R+S Molds,San Carlos,CA)において吸入(IH)で10分の期間にわたって投薬した。試験溶液を、滅菌水に溶解させ、5.0mLの投薬溶液で充填した噴霧器を使用して送達した。モルモットを、30分間吸入チャンバにて拘束した。この時間の間、モルモットを、約110cm2の領域に制限した。この空間は、動物が自由に回転すること(動物自身が位置を変えること)に適切であり、毛づくろいを可能とする。20分の順化後、22psiの圧力で屋内の気体によって駆動するLC Star Nebulizer Set(Model 22F51,PARI Respiratory Equipment,Inc.Midlothian,VA)から生じたエアロゾルにモルモットを曝露させた。噴霧が完了すると、モルモットを、処理後1.5時間、6時間、12時間、24時間、48時間、または72時間で評価した。
(吸入モルモット唾液過多アッセイ)
200g〜350gの体重のモルモット(Charles River,Wilmington,MA)を、到着後少なくとも3日間屋内モルモットコロニーに気候順化した。試験化合物またはビヒクルを、パイ形状の投薬チャンバ(R+S Molds,San Carlos,CA)において吸入(IH)で10分の期間にわたって投薬した。試験溶液を、滅菌水に溶解させ、5.0mLの投薬溶液で充填した噴霧器を使用して送達した。モルモットを、30分間吸入チャンバにて拘束した。この時間の間、モルモットを、約110cm2の領域に制限した。この空間は、動物が自由に回転すること(動物自身が位置を変えること)に適切であり、毛づくろいを可能とする。20分の順化後、22psiの圧力で屋内の気体によって駆動するLC Star Nebulizer Set(Model 22F51,PARI Respiratory Equipment,Inc.Midlothian,VA)から生じたエアロゾルにモルモットを曝露させた。噴霧が完了すると、モルモットを、処理後1.5時間、6時間、12時間、24時間、48時間、または72時間で評価した。
試験する1時間前に、0.88mL/kg体積で、ケラミン43.75mg/kg、キシラジン3.5mg/kg、およびアセプロマジン1.05mg/kgの混合物の筋肉内(IM)注射でモルモットを麻酔した。動物を、その腹側を加熱(37℃)毛布上に配置し、その頭を下向き勾配に向けた。4−ply 2×2インチのガーゼパッド(Nu−Gauze General−使用スポンジ,Johnson and Johnson,Arlington,TX)を、モルモットの口に挿入した。5分後、ムスカリン性アゴニストピロカルピン(3.0mg/kg,s.c.)を投与し、ガーゼパッドを直ちに廃棄し、新しい事前秤量したガーゼパッドで置き換えた。唾液を10分間収集し、この10分の時点で、ガーゼパッドを秤量し、蓄積した唾液の量(mg)を決定するために体重の差異を記録した。ビヒクルおよび各用量の試験化合物を与えた動物について収集した唾液の平均量を、計算した。ビヒクル群の平均を、100%唾液過多であるとみなした。得られた平均値(n=3以上)を使用して結果を計算した。両側ANOVAを使用して各時点で各用量について信頼区間(95%)を計算した。このモデルは、Rechter「Estimation of anticholinergic drug effects
in mice by antagonism against pilocarpine−inducedsalivation」Ata Pharmacol Toxicol,1996,24:243−254に記載される手順の修正版である。
in mice by antagonism against pilocarpine−inducedsalivation」Ata Pharmacol Toxicol,1996,24:243−254に記載される手順の修正版である。
各前処理時間で、ビヒクル−処理動物における唾液の平均重量を計算し、対応する前処理時間で、各用量で、唾液過多の阻害%を計算するために使用した。Windows(登録商標)用GraphPad Prism,バージョン3.00(GraphPad Software,San Diego,California)を使用して阻害用量応答データを4つのパラメータロジスティック式に近似し、抗唾液促進ID50(50%のピロカルピン誘発唾液過多を阻害するのに必要な用量)を推定した。使用した式は以下のとおりであった:
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID5O−X)*勾配))
ここで、Xは用量の対数であり、Yは応答(唾液過多の阻害%)である。Yは、Minで始まり、シグモイドの形で漸近にMaxに達する。
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID5O−X)*勾配))
ここで、Xは用量の対数であり、Yは応答(唾液過多の阻害%)である。Yは、Minで始まり、シグモイドの形で漸近にMaxに達する。
抗唾液促進ID50と気管保護ID50との比を使用して、試験化合物の見かけ上の肺選択性指標を計算した。概して、約5より大きい見かけ上の肺選択性指標を有する化合物が好ましい。このアッセイにおいて、実施例3の化合物は、5より大きい見かけ上の肺選択性指標を有した。
本発明は、特定の局面またはこれらの実施形態を参照して記載されており、一方、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変化がなされ得るか、または等価物が置換され得ることが、当業者によって理解される。さらに、適用可能な特許法および特許規則によって認められる範囲まで、各文献が個々の明細書中で援用されているような同じ範囲まで、本明細書中に引用される全ての刊行物、特許および特許出願のその全体が、本明細書中に参考として援用される。
Claims (9)
- ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(2−クロロ−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−5−メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩。
- 薬学的に受容可能なキャリアと、請求項1に記載の化合物の治療有効量とを含有する、薬学的組成物。
- 前記組成物が、さらに、治療有効量のステロイド性抗炎症薬を含有する、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 医薬の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記医薬が、肺障害を治療するためのものである、請求項4に記載の使用。
- 肺障害を治療するための請求項1に記載の化合物を含む組成物。
- 前記肺障害が、慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項5に記載の使用。
- 前記肺障害が、慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項6に記載の組成物。
- 前記ステロイド性抗炎症薬がコルチコステロイドである、請求項3に記載の薬学的組成物。
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