TWI331995B - Biphenyl derivatives - Google Patents

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TWI331995B
TWI331995B TW093103510A TW93103510A TWI331995B TW I331995 B TWI331995 B TW I331995B TW 093103510 A TW093103510 A TW 093103510A TW 93103510 A TW93103510 A TW 93103510A TW I331995 B TWI331995 B TW I331995B
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Mathai Mammen
Sarah Dunham
Adam Hughes
Craig Husfeld
Tae Weon Lee
Eric Stangeland
Yan Chen
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    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
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    • G01N33/9433—(Nor)adrenaline

Description

1331995 玖、發明說明： 相關申請案之前後參照 本申請案係請求2003年2月14曰提出申請之美國臨時申請 案60/447,843，與2003年5月1曰提出申請之美國臨時申請案 60/467,035之權益；其全部揭示内容均以其全文併於本文供參 考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎聯苯基衍生物，其可用於治療肺病。本 發明亦關合包含此種聯苯基衍生物之醫藥組合物，製備此 種聯苯基衍生物之製程與中間物，及使用此種聯苯基衍生 物以治療肺病之方法。 【先前技術】 肺病，譬如氣喘與慢性阻塞肺病（COPD) —般係以枝氣管擴 張藥治療。枝氣管擴張藥於廣泛用途上之一種類別，係包 括/32腎上腺素能受體（腎上腺素受體）催動劑，譬如舒喘寧 (albuterol)、弗莫特醇（formoterol)及沙美特醇（salmeterol)。此等化 合物一般係藉吸入投藥。枝氣管擴張藥之另一種類係包括 蠅蕈鹼受體拮抗劑（抗膽鹼能化合物），譬如依普拉搓品 (ipratropium)與提歐多平（tiotropium)。此等化合物典型上亦藉吸 入投藥。 含有/?2腎上腺素能受體催動劑與蠅蕈鹼受體拮抗劑兩者 之醫藥組合物，亦為此項技藝中已知，用於治療肺病。例 如，美國專利6,433,027揭示藥劑組合物，其含有蠅蕈鹼受體 结抗劑，譬如溴化提歐多平（tiotropium bromide)，與召2腎上腺 90898 1331995 素能跫體催動劑，譬如弗莫特醇（formoterol)反丁缔二酸鹽。 雖然具有在2腎上腺素能受體催動劑或蠅蕈鹼受體拮抗劑 任一活性之化合物係為已知，但同時具有&腎上腺素能受 體催動劑與蠅蕈鹼受體拮抗劑活性之化合物未曾在以前被 揭示過。同時具有沒2腎上腺素能受體催動劑與蠅蕈鹼受體 拮抗劑活性之化合物係為高度期望的，因為此種雙功能性 化合物係經過兩種獨立作用模式提供枝氣管擴大，而同時 具有單一分子藥物動力學β 【發明内蓉】 本發明係提供新穎聯苯基衍生物，其可用於治療肺病。在 其他性質中，已發現本發明化合物同時具有仏腎上腺素能 受體催動劑與蝇蕈鹼受體拮抗劑活性β 因此，在本發明組合物之一方面，係針對式〗化合物：
其中： a為0或1至3之整數； 各R1係獨立選自包括（1_4〇烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（3-6C) 環烷基、氰基、鹵基、-〇Rl a、/(PPRl b、_SRi c、_s(〇)Rl d ' -S(0)2m_NRURig ; 90898 1331995 b為0或1至3之整數； 各R2係獨立選自包括（1-4〇烷基、（2-4C)晞基、（2-4C)炔基、（3-6C) 環 fe 基、氰基、鹵基、-OR2 a、-C(〇)〇r2 b、_sr2 c、_S(〇)R2 d、 •S(0)2R2e 及-NR2fR2s ; W係連接至相對於六氫吡啶環中之氮原子之3_或4_位置， 且表示Ο或NWa ;
Wa為氫或（1-4C)烷基； c為0或1至4之整數； 各R3係獨立選自包括（1-4C)烷基、（2-4C)埽基、（2-4C)炔基、（3-6C) 環貌基、氰基、鹵基、-OR3 a、_c(〇)〇r3 b、_SR3 c、_S(〇)r3 d、 -S(0)2 R3 e及-NR3 fR3 δ ;或兩個r3基團係接合而形成（1-3C)次燒 基、（2-3C)次烯基或環氧乙烷_2,3_二基； 各尺3'11315,513(:，113(1，1^，113[及5^係獨立為氫或（1_4(：)烷基； R4為下式二價基.團： -(R4 3 )d -(A1 )e -(R4 b )f _Q.(R4 c )g _(A2 )h _(R4 d ).. 其中 d、e、f、g、h及i各獨立選自包括〇與i; R4a、R4b、R4c及R4d各獨立選自包括（M〇c)次烷基、（2_1〇c) 次烯基及（2-10C)次炔基，其中各次烷基、次烯基或次炔基為 未經取代或被1至5個取代基取代，取代基獨立選自包括（1-4C) 燒基、氟基、羥基、苯基及苯基·(1_4ς：)烷基； Α1與Α2各獨立選自（3_7C)次環烷基、（6_1〇c)次芳基、_〇_(6_1〇c) 90898 1331995 次芳基、（6-10C)次芳基-Ο-、（2-9C)次雜芳基、-〇-(2-9C)次雜芳 基、（2-9C)次雜芳基-0-及（3-6C)次雜環基，其中各次環烷基為 未經取代，或被1至4個獨立選自（1-4C)烷基之取代基取代’ 且各次芳基、次雜芳基或次雜環基為未經取代或被1至4個 取代基取代，取代基獨立選自包括自基、（1-4C)烷基' (1-4C) 烷氧基、-S-(1-4C)烷基 ' -S(0)-(1-4C)烷基、-S(0)2-(1-4C)烷基、 -C(0)0(1-4C)烷基、羧基、氰基、羥基 '硝基、三氟甲基及三 氟甲氧基； Q 係選自包括一個鍵結、-0-、-(：(0)0-、-0(：(0)-'各、-5(0> 、-S(0)2-、-N(Qa)C(0)-、-C(0)N(Qb)-、-N(Qc)S(0)2-、-S(0)2N(Qd)-、-N(Qe)C(0)N(Qf)-、-N(Qg)S(0)2N(Qh)-' -0(：(0)Ν((ϊ)-、-N(Qi)C(0)0-&-N(Qk); (^，(^，(^，(^，(^，(^，(^，(^，(^，(^及（^各獨立選自包括氫、 (1-6C)烷基、A3及（1-4C)次烷基-A4，其中烷基為未經取代或被 1至3個取代基取代，取代基獨立選自氟基、羥基及（1_4C)烷 氧基；或與彼等所連接之氮原子及基團R4b或R4c—起形成4-6員氮次環烷基； A3與A4各獨立選自（3-6C)環烷基、（6-10C)芳基、（2-9C)雜芳基 及（3-6C)雜環基，其中各環烷基為未經取代，或被1至4個獨 立選自（1-4C)烷基之取代基取代，且各芳基、雜芳基或雜環 基為未經取代或被1至4個取代基取代，取代基獨立選自包 括鹵基、（1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基； 其條件是在R4所連接之兩個氮原子之間，於最短鍵中之鄰 接原子數目係在4至14之範圍内； 90898 -9- 1331995 R5表示氫或（1-4C)烷基； R6 為-NR6aCR6b(0)或-CR6cR6dOR6e，且 R7 為氫；或 R6 與 R7 — 起形成以1173(：(0)-01715=017<:-、-〇17(1=0176-(：(0)-服7〔、以1178(：(0)-CR7 h R7 i _CR7 j R7 k _ 或 _CR7 1 R7 m _cr7 n r7。p _ ; 各於\116\1^，1163及1166係獨立為氫或（1_4〇烷基；且 各 R7a，R7b，R7C，R7d,R7e，R7f，R7g，R7h，R7i,R7j，R7k，R71，R7m R7 n，R7 °及R7 P係獨立為氫或（1_4C)烷基； 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。 係針對式II化合物：
在本發明組合物之另一方面 其中 R4係如本文定義（ w表示0或NH ; 或立體異構物。 針對式III化合物 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物 於本發明組合物之又另—方 乃甸’係 90898 1331995 Ο Η
Η^/Ν.Η Τ 其中 R4係如本文定義（包括任何特定或較佳具體實施例）； W表示0或ΝΗ ; 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。 於本發明組合物之又再另一方面，係針對式IV化合物：
其中 R4係如本文定義（包括任何特定或較佳具體實施例）； W表示0或ΝΗ ; 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。 在本發明組合物之另一方面，係針對醫藥組合物，其包含 90898 -11 - 1331995 2 可接又之載劑’及治療上有效量之式i化合物或其藥 學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。此種醫藥组-合 物可視情況含有其他治療劑。因&，於-項具體實施例中 二：發明係針對此種醫藥組合物，其中此組合物進一步包 口’Q療上有效I之類固醇消炎劑，譬如皮質類固醇。 本發明化合物同時具有〜腎上腺素能受體催動劑活性與 f鹼：缸拮杬劑活性。因此，式J化合物可用於治療肺病 ，譬如氣喘與慢性阻塞肺病。 ;'此、i本發明万法之—方面，係針對—種治療肺病之方 /2Γ此万法包括對需要治療之病患投予治療上有效量之式I 化口物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。 L在本發明方法之另—方面，係針對一種在病患中提 =以擴大之方法，此方法包括對需要枝氣管擴大之病 :技丁 ’台療上有效量之式1化合物或其藥學上可接受之鹽或 落劑合物或立體異構物。 本發明5F針對種治療慢性阻塞肺病或氣喘之方法，此方 里^ 2對而要治療之病患投予治療上有效量之式1化合物或 '、π子上可接跫之鹽或溶劑合物或立體異構物。 友 '本發明化合物同時具有沒2腎上腺素能受體催動劑活 f生1蠅蕈鹼文體拮抗劑活性，故此種化合物亦可作為研究 工一使用。因此，在本發明方法之又另一方面，係針對一 - 八I化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體 具有作為研究工具以研究生物系統或試樣，或發現同時 八比腎上腺素能催動劑活性與蠅蕈鹼受體拮抗劑活性之 90898 -12· 丄331995 新穎化學化合物之方法。 _本發月亦針對可用於製備式I化合物或其藥學Ji可接受之 5合切&物或互體異構物之製程與新穎中間物。因此， 在本發明方法> 5 女足另一方面’係針對製備式I化合物之製程， 此製程包括： ⑷使式1化合物或其鹽與式2化合物反應； (b) 使式3化合物或其鹽與式4化合物反應； (c) 使式5化合物與式6化合物偶合； ⑹對式I化合物，其中R5表示氫原子，係使式3化合物與 式7化合物或其水合物於還原劑存在下反應， (e)使式1化合物與式8化合物或其水合物於還原劑存在 下反應； ⑺使式9化合物與式10化合物反應；或 (§)使式11化合物或其水合物與式10化合物於還原劑存在 下反應； 然後，移除任何保護基，以形成式ί化合物；其中式Ml 化合物均如其中所定義者。 於—項具體實施例中，上述製程進一步包括形成化合 物之藥學上可接受鹽之步驟。在·其·他具體實施例巾，本發 明亦針對本文中所述之其他製程；及藉本文中所述任何製 程所製成之產物。 本發明亦針對式丨化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合 物或互體異構物供使用於療法或作為藥劑。 此外，本發明係針對式1化合物或其藥學上可接受之鹽或 90898 -13- 1331995 溶劑合物或立體異構物於藥劑製造上之用途；尤其是製造 用於治療肺病之藥劑。 發明詳述 在本發明組合物之一方面，係針對新穎式I聯苯基衍生物 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。此等化 合物含有一或多個對掌中心，因此本發明係針對外消旋混 合物；純立體異構物（意即對掌異構物或非對映異構物）；富 含立體異構物之混合物及其類似物，除非另有指出。當於 本文中顯示或指稱一種特定立體異構物時，熟諳此藝者應 明瞭的是，較少量之其他立體異構物可存在於本發明之組 合物中，除非另有指出，其條件是此組合物整體之利用性 不會因為此種其他異構物之存在而被消除。 特定言之，式I化合物含有一個對掌中心在下式中藉由符 號*所指示之碳原子處：
在本發明之一項具體實施例中，藉由符號*所確認之碳原 子具有（R)組態。在此具體實施例中，式I化合物較佳係具有 (R)組態在藉由符號*所確認之碳原子處，或富含在此碳原子 處具有（R)組態之立體異構物形式。於本發明之另一項具體 實施例中，藉由符號*所確認之碳原子具有（S)組態。在此具 體實施例中，式I化合物較佳係具有（S)組態在藉由符號*所 90898 -14- 1331995 I忍I碳原子處，或富含在此碳原子處具有⑸組態之立體 兴構物形式。一般而言’為使本發明化合物之；52腎上腺素 北催動劑活性達最佳化，藉由符號*所確認之碳原子較佳係 具有（R)組態。 式1化合物亦含有數個鹼性基團（例如胺基），因此式I化合 物可以各種鹽形式存在。所有此種鹽形式均被包含在本發 明 < 範圍内。再者，式ί化合物或其鹽之溶劑合物，係被包 含在本發明之範圍内。 此外，在'合適之情況下，式化合物之所有順式-反式或Ε/ζ 異構物（幾何異構物）及互變異構形式，係包含在本發明之 範圍内，除非另有指明。 於本文中用以指稱本發明化合物及其中間物之命名法已 般性地使用市購可得之AutoNom軟體(MDL，San Leandro, CaUfbmi£〇 '于生八』上，式Ϊ化合物，其中W為〇，已被指稱為聯苯_2_ 土胺甲基紅之醋衍生物，而式Ϊ化合物，其中W為NWa ,已 被指稱為脲衍生物。 ϋ表性1體實 下列取代基與意義係意欲提供本發明之各方面與具體實施 i J之代表性3例。此寺代表性意義係意欲進一步定義與說 明此寺万面與具體實施例，並不意欲排除其他具體實施例 ’或限制本發明之範圍。關於此點，一種特定意義或取代 基係為較佳之描述，並不意欲以任何方式將其他意義或取 代基自本發明排除在外，除非明確指示。 在式I化合物之特定具體實施例中，a.b係獨立為〇、1或 90898 -15 - 1331995 已括〇或1。於一項具體實施例中，a與b為0。 1存在時，各R!可在其所連接苯環之2,3,4,5或6_位置處-。 於项具體實施例中，各Rl係獨立選自（MC)燒基 -OR13及_服1 g .链』㈤甘 .土 卜 NRR ，务如甲基、氟基、氯基、溴基、題基 '甲 氧基、胺基、甲胺基、二f胺基等。關於R1之特吴 氟基或氯基。 弋思我為 田存在時，各R2可在其所連接次苯基環上之3,4,5或6_位置 處（其中在連接至氮原子之次苯基環上之碳原子係為位置U 。於一項具體實施例中，各R2係獨立選自（1_4C)烷基、鹵基 、视2al-NR2fR2g ;譬如甲基、氟基、氯基、溴基、幾基、 甲乳基、胺基、甲胺基 '二甲胺基等。關於r2之 為氟基或氯基。 2，R'R〖b，Rlc，Rld，Rle，RlfARlgm2a，R2b，R'w'R、 R2f及R2g，當個別使用於以與尺2中時，係獨立為氫或（1_’4C)烷 譬如氫、甲基、乙基、正_丙基、異丙基、正-丁基二 罘一丁基、異丁.基及第三-丁基。於一項具體實袍例中， 此等基團係獨立為氫或（1_3C)烷基。於另一項具體實施例中 ’此等基图係獨立為氫、甲基或乙基。 於本發明之一項具體實施例中，％為〇。於另一項具體實 施例中，W為NWa。 只 —般而I，已發現其中W表示0之化合物，係對蠅蕈鹼與 万2腎上腺素能受體顯示特別高親和力。 、 ^ 在本發明之 一項特定具體實施例中，W較佳係表示〇。 當指稱W時，可特別指出者為其中w係連接至六氫吡啶严 90898 -16- 1331995 ’在相對於六氫峨啶環氮原子之4_位置處之化合物。 當W為NWa時，Wa為氫或（MC)烷基；譬如氫、甲基、乙^ '正-丙基、異丙基、正-丁基、第二-丁基、異丁基及第三_ 丁基。於一項具體實施例中’ wa為氫或（1_3C)烷基。於另一 項具體實施例中，wa為氫、甲基或乙基；譬如氫或曱基。 於又另一項具體實施例中，wa為氫，且胃a為_。 在式I化合物之一項特定具體實施例中，c為〇、i或2 :包 括0或1。於一項具體實施例中，C為〇。 於一項具體實施例中，各R3係在六氫吡啶環上之3,4或5_ 位1處（其中六氫吡哫環之氮原子係為位置丨）。於另一項具 體實施例中，R3係在六氫心環上之4_位置處。在此等具體 實施例之特定方面，各於係獨立選自…4Q烷基；譬如甲基 、乙基、正-丙基、異丙基、正_ 丁基、第二丁基、異丁基 及第三-丁基。於另一方面，各R3係獨立為甲基或乙基。 於另一項具體實施例中，R3係在六氫吡啶環之丨_位置處， 意即在六氫吡啶環之氮原子上，因此形成四級胺鹽◎在此 項具體實施例之特定方面，各R3係獨立選自（1_4C)烷基；譬 如T基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第二_ 丁基、 異丁基及第三-丁基。於另—方面，各r3係獨立為甲基或乙 基。 於又另-項具體實施例中，兩個r3基图係接合而形成㈣) 次烷基或（2-3C)次埽基。例如，在六氫吡啶環上之2與6-位置 處之兩個R]基團，可接合而形成次乙基橋基(意即六氫咐咬 環與R3基團形成8-氮雙環并[3 2丨]辛烷環）；或在六氫吡啶環 90898 •17- 1331995 上之1與4_位置處之兩個r3基團可接合而形成次乙基橋基（意 即六氫吡啶環與尺3基團形成丨_氮雙環并[222]辛烷環）。在^ 具體實施例中，如本文中定義之其他R3基團亦可存在。 於又再另一項具體實施例中，兩個R3基團係接合而形成環 氧乙烷-2,3-二基。例如，在六氫吡啶環上之2與6-位置處之 兩個R基團’可接合而形成3_氧三環并[3.3.1.02,4]壬垸環）。 在此具體實施例中，如本文中定義之其他汉3基團亦可存在。 各R ，R3b，R3c，R3d，R3e，R3f&R3g，當使用於尺3中時，係獨 立為氫或（I-4C)烷基；譬如氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙 基、正-丁基、第二_丁基、異丁基及第三-丁基。於一項具 體實施例中，此等基團係獨立為氫或（1_3C)烷基。於另—項 具體實施例中，此等基團係獨立為氫、甲基或乙基。 於式I化合物之一項具體實施例中，R5為氫或（14C)烷基； g如氫、甲基、乙基、正_丙基、異丙基、正-丁基、第二· 丁基、異丁基及第三-丁基。於另一項具體實施例中，各R5 係獨乂為氫、甲基或乙基。在一項特定具體實抱例中，R5 為氣。 在本發明之一項具體實施例中，R6為nrqcruCO)，且r7 為氣，其中各尺^與尺^係獨立為氫或（1_4Q烷基，譬如氫、甲 基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第二-丁基'異丁 基及第三-丁基。於一項具體實施例中，此等基團係獨立為 氫或（1-3C)烷基。於另一項具體實施例中，此等基團係獨立 為氫、甲基或乙基。在此具體實施例中，關於R6之特定音 義為-NHCHO。 90898 -18- 1331995 於另一項具體實施例中，妒與R7係一起形成NR7%(〇)_ CR7 b =CR7 e -、CR7 d =CR7 e _c忉视7^视7§(：(〇)禮7111^ 指7」一-或-CR7 1 R7 m -CR7 n R7。P ;其中各 r7 a，r7 b，r7 c，R7 d，R7 e，R7 f， 烷基；譬如氫、甲基、乙基、正·丙基、異丙基、正-丁基 、第一 _ 丁基 '異丁基及第三_ 丁基。於一項具體實施例中 ，此等基團係獨立為氫或（1-3C)烷基。於另一項具體實施例 中’此等基團係獨立為氫、甲基或乙基。在此具體實施例 中，關於R6與R7之特定意義係為R6與R7 一起形成以此⑹)— CH=CH-、-CH=CH-C(0)-NH-、-CH2-CH2-C(0)NH-或-NHC(0)-CH2-CH2- ;包括其中R6與R7 —起形成-NHC⑼_CH=CH-或_CH=CH-C(0)-NH-;且特別是，其中R6與R7 一起形成(意即 氮原子係連接在R6，且碳原子係連接在R7，與^及尺7所連接 之經苯基環一起形成8-羥基-2-酮基-i，2-二氫喹啉-5-基）》 在式I化合物中，R4為下式二價基團： -(R4 a )d-(A1 )e -(R4 b )f .q.(R4 c )g _(A2 )h _(r4 d }. _ 其中 R4a、Ai、R4b、q、R4c、A2、R4d、d、e、f、g、h 及 i均如本文定義《在本發明之化合物中，各成份Rh、A1、R4b 、Q ' R4 c、A2及R4 d之意義係經選擇，以致在R4所連接之兩 個氮原子之間，於最短鏈中之鄰接原子數目係在4至14之範 圍内（特別是 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1〇, 11，12, 13 或 14);包括 8, 9, 10, 11，12, 13 或14 ;譬如8,9及10。當對r4中之各變數還擇意義時’熟諳 此藝者應明瞭的是，意義應經選擇，以致形成化學上安定 之基團。 90898 -19- 1331995 當測定在R4所連接之兩個氮原子之間，於最短鏈中之鄰接 原子數目時，此鏈之各鄰接原子係經連續計數，自鄰近六 氫吡啶環氮之R4基團中之第一個原子開始，以鄰近胺基羥 乙基氮之R4基團之最後一個原子終止。在兩個或多個鏈為 可能之情況中，最短鏈係用以決定鄰接原子之數目。例如 ，如下文所示，當尺4為-(〇12)2-腿(：(0)-〇12-(次苯-1，4-基）-〇12-時，有10個鄰接原子在最短鏈中，自鄰近六氫吡啶環氮之R4 基團中之第一個原子開始，以鄰近胺基羥乙基氮之R4基團 中之最後一個原子終止，經連續計數，如下文所示：
於R4之一項具體實施例中，R4a係選自包括（1-10C)次烷基、 (2-10C)次烯基及（2-10C)次炔基，其中次烷基為未經取代或被1 或2個取代基取代，取代基獨立選自包括（1-4C)烷基、羥基及 苯基。關於R4a之特定意義之代表性實例為-(CH2)2-、-(CH2)3-
。於另一方面，R4a* -(CH2)C(=CH2)-。 於一項具體實施例中，d為1。 於一項具體實施例中，A1為視情況經取代之（3-7C)次環烷 基；包括次環己基，譬如次環己-1，4-基與次環己-1，3-基；與 次環戊基，譬如次環戊-1，3-基。 於另一項具體實施例中，A1為視情況經取代之（6-10C)次芳 90898 -20- 1331995 基，包括次苯基，譬如次苯-1,4-基、次苯-1，3-基及次苯-1，2-基 :與次莕基，譬如次莕-1，4-基與次莕-1，5-基。 於又另一項具體實施例中，A1為視情況經取代之（2-9C)次 雜芳基，包括次p比咬基，譬如次p比淀-1,4-基；次p夫喃基，譬 如次呋喃-2,5-基與次呋喃-2,4-基；次嘧吩基，譬如次嘍吩-2,5-基與次p塞吩-2,4-基；及次p比咯基，譬如次p比ρ各-2,5-基與次ρ比 p各-2,4-基。 於又再另一項具體實施例中，A1為視情況經取代之（3-6C) 次雜環基，包括次六氫p比咬基，譬如次六氫ρ比咬-1,4-基；與 次四氫p比洛基，譬如次四氫'^比洛-2,5-基。 在一項特定具體實施例中，A1為視情況經取代之次苯基、 次違吩基、次環戊基、次環己基或次六氫p比淀基。 於一項具體實施例中，e為0。 在一項特定具體實施例中，11415為（1-5C)次烷基。關於R4bi 特定意義之代表性實例為-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-;包括亞甲基、次乙基及次丙基。 於一項具體實施例中，f為0。 在一項特定具體實施例中，Q係選自一個鍵結'-^1((^)(：(0)-、-C(0)N(Qb)·、-N(Qc)S(0)2-、-S(0)2N(Qd)-、-N(Qe)C(0)N(Qf)-、 -0(：(0)Ν((ϊ)-、-N(〇i)C(0)0-或-N(Qk);譬如，其中 Q 為一個鍵 結、-N(Qa)C(0)-或-C(0)N(Qb)-。關於Q之特定意義之代表性實 例為一個鍵結、0、NH、-C(0)NH-、_C(0)N(CH3)-、-NHC(O)-、-N(CH3 )C(0)- 、-S(0)2NH- 、-S(0)2N(CH3)- 、-NHS(0)2 -、 -N(CH3 )S(0)2 -及-NHC(0)NH-。關於Q之意義伴隨著R4 c之另一 90898 -21 - 1331995 項只例為_c(〇)(次六氫峨啶-1,4-基）0 於-项具體實施例中，Qa，Qb，QC，Qd，Qe，Qf，Qg，QhQ1(^Qk 各獨互選自包括氫與㈣版基，其中燒基為未經取代或被！ 至3個取代基取代，取代基獨立選自«、《及（1-頌氧 基例如，Q，Q，Q，Qd，Qe，Qf，Qg，Qh，Qi，^及^各獨立選自 包括氫與（1-3C)烷基 曱基、乙基 '正-丙基及異丙 包括氫 基。關於各(^(^，(^，❼^^及㈣義之實例 為氫。 於另-項具體實施例中，Qa，Qb，Qe，QdQe，Qf，Qg，QhQi々 及0，與彼等所連接之氮原子及基團R4b或R4e，__起形成4_ 6員氮次環烷基。例如，㈣卬，和彼等所連接之氮原子及 基團R或R ’ -起形成次穴氫吡啶_4_基。以下述作為說明 當Q表示-N(Qa)C(0)_，且Qa與其所連接之氮原子及基圈R4b 起开；？成次穴氫p比淀-4-基時，R4為下式基團： —(R4a)d-(A1)e—< Ν-(：(〇ΗΡίΎΑ2)ίΓ(ρ54^ — 同樣地’當Q表示-C(〇)N(Qb)- ’且Qb與其所連接之氮原子 反基團R4c—起形成次六氫吡啶斗基時，R4為下式基團：. —(R4a)d-(A1 )e-(R 牝)f-c(0) - \—(A2)h-(R4d)j — 在一項特定具體實施例中，R4。為（1_5C)次炫基。關於r4c之 待定意義之代表性實例為-CHy、_(CH2)2-、_(CH2)3-、-(CH2)4_ 、_(CH2 )5_’包括亞甲基、次乙基及次丙基β 於一項具體實施例中，Α2為視情況經取代之（3_7C)次環烷 90898 -22- 1331995 基；包括次環己基，譬如次環己-1，4-基與次環己-1，3-基；與 次環戊基，譬如次環戊-1，3-基。 於另一項具體實施例中，A2為視情況經取代之（6-10C)次芳 基，包括次苯基，譬如次苯-1，4-基、次苯-1，3-基及次苯-1，2-基 :與次莕基，譬如次茬-1，4-基與次莕-1，5-基。 於又另一項具體實施例中，A2為視情況經取代之（2-9C)次 雜芳基，包括次p比咬基，譬如次p比淀-1，4-基；次吱喃基，譬 如次吱喃^^-基與次吱喃^+基：次違吩基’譬如次違吩-之，;-基與次噻吩-2,4-基；及次吡咯基，譬如次吡咯-2,5-基與次吡 咯-2,4-基。 於又再另一項具體實施例中，A2為視情況經取代之（3-6C) 次雜環基，包括次六氫I7比咬基，譬如次六氫p比咬-1,4-基；與 次四氫峨洛基，譬如次四氫峨17各-2,5-基。 在一項特定具體實施例中，A2為視情況經取代之次苯基、 次嘧吩基、次環戊基、次環己基或次六氫吡啶基》 以下述作為說明.，無論是A1或A2或兩者可為·次苯基，譬如 次苯-1，4-基或次苯-1，3-基，其中次苯基為未經取代或被1至4 個取代基取代，取代基獨立選自包括自基、（1-4C)烷基、（1-4C) 烷氧基、-S-(1-4C)烷基、-S(0)-(1-4C)烷基、-S(0)2-(1-4C)烷基、 -C(0)0(1-4C)烷基、羧基 '氰基、羥基、硝基、三氟甲基及三 氟曱氧基。代表性實例包括次苯-1，3-基、次苯-1，4-基、4-氯基 次苯-1，3-基、6-氯基次苯-1，3-基、4-甲基次苯·1，3·基、2-氟基次 苯-1，4-基、2-氯基次苯-1，4-基、2-溴基次苯-1，4-基、2-碘基次苯-1，4-基、2-甲基次苯-1,4-基、2-甲氧基次苯-1，4-基、2-三氟甲氧 90898 -23 - 1331995 基次本-1,4-基、3-硝基次本-1，4-基、3-氯基次苯-1，4-基、2,5-二 氣次冬-1,4-基、2,6-二鼠次冬-1,4-基、2,6-二破基次苯-1，4-基、 2-氯基-6-甲基次苯-1，4-基、2-氯基-5-甲氧基次苯-1，4-基、2,3,5,6-四氟基次苯-1,4-基。或者，A1或A2或兩者可為次環戊基或次 環己基；其中次環戊基或次環己基為未經取代或被（1-4C)烷 基取代。代表性實例包括順式-次環戊-1，3-基、反式-次環戊-1，3-基、順式-次環己-1,4-基及反式-次環己-1,4-基。A1或A2或兩者 亦可為視情況經取代之次噻吩基或次六氫吡啶基，例如次 嘍吩-2,5-基_或次六氫吡啶-1,4-基。 於一項具體實施例中，R4d係選自包括（1-10C)次烷基、（2-10C) 次烯基及（2-10C)次炔基，其中次烷基為未經取代或被1或2個 取代基取代，取代基獨立選自包括（1-4C)烷基、羥基及苯基 。關於R4d之特定意義之代表性實例為-(CH2)-、-(CH2)2-、 -(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、 -(CH2 )9 -、-(CH2 h 〇 -及-(CH2 )CH(CH3 )-(CH2 )-C(CH3 )2 -(CH2 )2 -。 在一項特定具體實施例中，R4為下式二價基團：-(R4a)d-， 其中圮3為（4-10C)次烷基。於此項具體實施例之一方面，R4為 下式二價基團：-(CH2)j-，其中j為8、9或10。在此具體實施 例中，關於R4特定意義之實例為-(〇12)4-、-(012)5-、-(012)6- 、-(ch2)7-、-(ch2)8-、-(ch2)9及-(ch2)10-;包括-(ch2)8-、-(ch2)9 及-(CH2 h ο -。 在另一項特定具體實施例中，R4為下式二價基團： -(R4a)d-(A2)h-(R4d)r 其中 R4aa(i-ioc)次烷基，譬如-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-; 90898 -24- 1331995 A2為（6-10C)次芳基，譬如次苯-1，4-基或次苯-1，3-基，或（2-9C)f 雜芳基，譬如次嘧吩-2,5-基或次嘧吩-2,4-基；且R4d為（1-10C) 次烷基，譬如-(CH2)- ' -(CH2)2· ' -(CH2)3-。在此具體實施例 中，關於R4之特定意義之實例為-(CH2)-(次苯-1，4-基）-(CH2)-; -(CH2 Η次苯-1，4-基)-(CH2 )2 -; _(CH2)-(次苯-M-基)-(CH2 )3 -; -(ch2 )2 -(次苯-1,4-基)-(CH2 ) ; -(CH2 )2 -(次苯-I，4-基 HCH2 )2 - ; -(CH2 )2 -(次苯 -1,4-基）-(CH2)3- ; -(CH2)3-(次苯-I，4-基 HCH2)_ ; -(CH2)3-(次苯-1，4" 基)-(CH2)2-; -(CH2)3-(次苯-1，4-基 >(CH2)3·; -(CH2)4·(次苯-1，4-基)-(CH2)- ; -(CH2)4-(次苯-1，4-基）-(CH2)2-及-(CH2)4-(次苯-1，4-基）_ (CH2)3-。 於又另一項特定具體實施例中，r4為下式二價基團： -(R4a)d-Q-(A2)h-(R4d)i- 其中Q為-0-或-N(Qk)- ; Qk為氫或（1-3C)烧基，譬如甲基或乙 基；R4K1-10C)次烷基，譬如 _(CIi2)_、-(CH2)2- ' -(cH2)r’ A2 為（6-10C)次芳基，譬如次苯-1,4-基或次苯-1，3·基，或（2-9C)次雜 芳基，譬如次嘧吩-2,5-基或次嘧吩_2,4_基；且R4d為（1-1〇C)次 烷基’譬如-(CH2)-、-(CH2)2-、_(CH2)3-。在此具體實施例中 ，關於R4之特定意義之實例為-(CHZ)2 -〇-(次苯-I，4·基）-(CH2)-， -仰2)2-0-(次苯-1，4-基）-(〇92)2-;-((=:112)2-0_(次苯_1，4-基）_((：112)3- ;-(CH2)3-0-(次苯-1，4-基）-(CH2)- ; _(CH2)3-0-(次苯-1，4-基 HCH2)2· ;-(CH2)3-0-(次苯-1，4-基)-(CH2)：r; -(CH2)2-NH-(次苯-Μ-基 HCH2)· ;-(CH2)2-NH-(次苯-1，4-基 >(CH2)2- ; _(CH2)2-NH-(次苯-1，4-基）-(CH2)3· ; -(CH2)3-NH-(次苯-1，4-基）-(CH2)- ; -(CH2)3-NH-(次苯-1，4· 基)-(CH2 )2 -及-(CH2 )3 -NH-(次苯-M-基）_(CH2 )3 -。 90898 .25- 1331995 於又另一項特定具體實施例中，R4為下式二價基團： -(R4a)d-(A»)e-(R4b)f.Q.(R4c)g.(A2)h_(R4d)i_ - 其中Q為N(Qa)C(0)_或_C(〇)N(Qb)-。在此具體實施例中關 於R4之特定意義為下式： 0 —(cH2)m-C-N—(CH2)n一 其中m為整數2至1〇; &為整數2至ι〇;其條件是m + n為 整數4至12。在關於R4之此化學式中，d與§為！，且e、f、 h及1為Ο ,且R為_(CH2)m，r4c為_仰2乂，及Q為_c(〇)勝。 關於m之特定值為2或3 ;而關於n為4、5或6。 關於R4之另一種特定意義為下式： —(CH2)。—C~N —^》-(CH2)p — "中〇為正數2至7，且P為整數1至6;其條件是〇 + p為整數 3至8。在關於R4之此化學式中，d、h及丨為！，且e、£及§
為〇’ 及R4a4-(CH2)。-，A2為次苯·1，4-基，R4d 為·(αΐ2)ρ，及Q 為-C(〇)NH-。關於0之特定值為2或3 ;而關於？為丄或2。在 此具體實施例中，次苯-丨’4-基可視情況經取代，如本文中關 於A2之定義。 關於R4之另一種特定意義為下式： —(CH2)q—C-N—(CH2)r-H^))—(CH2)s — 其中q為整數2至6; Γ為整數1至5;且8為整數1至5;其條 件是q + r + s為整數4至8 »在關於R4之此化學式中，d、g、h 90898 -26- 1331995 及1為卜且…為0;且R4a為仰4, R4c為偶X，八2為Μ 次苯基’ w為偶)s，及Q4_c(〇)NH_。關於q之特定值為、 或3 ’關於^ 1或2 ;且關於3為1或2»在此具體實施例中， 基可視情況經取代，如本文中關於八2之定義。關於 另一種特定意義為下式： Ο 一 (CH2)t-N-c—(CH2)u 其中t為整數2至10;且u為整數2至1〇;其條件是t + u為整 數4至12。-在關於R4之此化學式中，㈣…，且e、f、h 及1為〇,且R4nH2)t_，R4c為，及〇為__⑼… 關於t之特定值為2或3;且u44'5或6。 關於R4之另一種特定意義為下式： —· (ch2)vi-c*h^^__(CH2)w— 其中V為整數2至7;且…為整數丨至。其條件是v + w為整 數3至8。在關於民4之此化學式巾，d、h及…，且e、以 g為 〇’ 且R 為-(CH2)V- ’ 八2為134_次苯基，R4d為 _(CH2)w·，及 Q為-NHC(O)-。關於v之特定值為2或3;且關於或卜在 此具體實施例中，次苯·Μ_基可視情況經取代，如本文中關 於Α2之定義》 關於R4之另一種特定意義為下式： Ο —(CH2)-Ν-ϋ- (〇^)7-^〇^_(^2) _ 其中Χ為整數2至6; y為整數1至5;且2為整數1至5;其條 90898 -27- 1331995 件是x + y + z為整數4至8。在關於R4之此化學式中，d、g、 h及1為 1，且e與 f為 0;且R4a*-(CH2)X，R4cg-(CH2)y，A2 為 1，4-次苯基，114(1為-(CH2)Z，及Q為-NHC(O)-。關於x之特定值為2 或3 ;關於y為1或2 ;且關於z為1或2。在此具體實施例中， 次苯-1，4-基可視情況經取代，如本文中關於A2之定義。 藉由進一步說明，R4可選自包括： -(CH2 )7 -; _(CH2 )8 -; -(CH2)9- > •(CH2)l 〇-； -(CH2 )l 1 - > -(CH2 )2 C(0)NH(CH2 )5 -; -(CH2)2N(CH3)C(0)(CH2)5-； -(CH2)2C(0)NH(次苯-1，4-基）CH2-; -(CH2)2NHC(0)(次苯-1，4-基）CH2-; -(CH2)2NHC(0)NH(CH2)5-; -(ch2)3nhc(o)nh(ch2)5-; -(CH2)2C(0)NHCH2(次環己-1，3-基）CH2-; -(CH2)2NHC(0)(順式-次環戊-1，3-基）-; -(CH2)2NHC(0)NH(次苯-1，4-基）(CH2)2-; l-[-(CH2)2C(0)](六氫吡啶-4-基）(CH2)2-; -(CH2)2NHC(0)(反式-次環己-1,4-基）CH2-; -(CH2)2NHC(0)(順式-次環戊-1，3-基）-; -(CH2)2NH(次苯-1，4-基）(CH2)2-; 90898 -28- 1331995 1- [-(CH2 )2 NHC(O)](六氫吡啶-4-基）(CH2 )2 -; -CH2 (次苯-1，4-基）NH(次苯-1，4-基）CH2 -; -(CH2 )2 C(0)NHCH2 (次苯-1，3-基)CH2 -; -(CH2 )2 C(0)NHCH2 (次吡啶-2,6-基）CH2 -; -(CH2)2C(0)NH(順式-次環己-1,4-基）CH2-;
-(CH2 )2 C(0)NH(反式-次環己-1，4-基）CH2 -; -(CH2)2NHC(0)(順式-次環戊-1，3-基）CH2-; -(CH2)2N(CH3)C(0)(次苯-1，3-基）CH2-; -(CH2)2N(CH3)C(0)(反式-次環己-1，4-基）CH2-; -(CH2 )2 C(0)NH(次苯-1，4-基）CH2 -; -(CH2 )2 C(0)NH(次苯-1，4-基）C*H(CH3 H(S)-異構物）； -(CH2)2C(0)NH(次苯-1，4-基）C*H(CH3)-((R)-異構物）； 2- [(S)-(-CH2-](四氫峨哈-1-基）C(0)(CH2)4-; 2-[(S)-(-CH2 -](四氫吡咯-1-基）C(0)(次苯-1,4-基）CH2 -; -(CH2 )2 C(0)NH(4-氯基次苯-1,3-基）CH2 -;
-CH2 (2-氟基次苯-1，3-基）CH2 -; -(CH2)2C(0)NH(4-甲基次苯-1，3-基）CH2-; -(CH2 )2 C(0)NH(6-氯基次苯-1，3-基）CH2 -; -(CH2)2C(0)NH(2-氯基次苯-1,4-基）CH2-; -(CH2)2C(0)NH(2,6-二氯次苯-1，4-基）CH2-; _(CH2)2NHC(0)NHCH2(次苯-1，3-基）CH2-; 4-[-CH2 -](六氫吡啶-1-基）C(0)(次苯-1，4-基）CH2 -; -(CH2 )2 C(0)N(CH2 CH3)(次苯-1，4-基)CH2 -; l-[-(CH2)2NHC(0)](六氫吡啶-4-基）-; 90898 -29- 1331995 -(CH2 )2 C(0)NH(次苯-1，4-基）(CH2 )2 -; -(CH2 )2 NHC(O)(次噻吩-2,5-基)CH2 -; -(CH2)2N(CH3)C(0)(3-硝基次苯-1，4-基）CH2-; -(CH2)2N(CH3)C(0)(反式-次環己-1，4-基）-; l-[-CH2 (2-氟基次苯-1，3-基）CH2 ](六氫吡啶-4-基）-; 5-[-(Οί2)2ΝΗΟ：(0)]〇比淀-2-基）CH2-; -(0^2)2(次苯-1，4-基）(012)2-; -(CH2 )3 (次噻吩-2,5-基)(CH2 )3 -;
-(CH2 )2 (次笨 _1，4_基)NH(次苯 _1，4_基）(CH2 )2 -; -CH2 (次苯-1，2-基)NH(次苯-1，4-基）(CH2 )2 -; l-[-CH2(2-氟基次苯-1,3-基）CH2](六氫吡啶-4-基）(CH2)2-; l-[-CH2(2-氟基次苯-1，3-基）CH2](六氫吡啶-4-基）CH2-; -(CH2 )2 C(0)NH(3-氣基次苯-1，4-基)CH2 -; -(CH2)2C(0)NH(2-(CF30-)次苯-1,4-基）CH2-;
-(CH2 )3 (次苯-1，3-基)NH(次苯-1，4-基)(CH2 )2 -; -(CH2)2S(0)2NH(CH2)5-； -CH2(次苯-1,3-基）NH(次苯-1，4-基）(CH2)2-; -(CH2 )2 C(0)NH(2-碘基次苯-1，4-基）CH2 -(CH2 )2 C(0)NH(2-氯基-5-曱氧基次苯-1，4-基）CH2 -; -(CH2)2C(0)NH(2-氯基-6-曱基次苯-1，4-基）CH2-; -(CH2)2C(0)NH(CH2)5-； -(CH2 )2 N(CH3 )S(0)2 (次苯-1，4-基）CH2 -; -(CH2 )2 C(0)NH(2-溴基次苯-1，4-基）CH2 -; -(CH2)3(次苯-1，4-基）NH(次苯-1，4-基）(CH2)2-; 90898 -30- 1331995 -(CH2 )3 (次苯-1，2-基)NH(次苯-1，4-基）(CH2 )2 -; l-[-CH2(2-氟基次苯-1，3-基）CH2](六氫吡啶-4-基）(CH2)3-; -(CH2 )2 C(0)NH(2-甲氧基次苯-1，4-基）CH2 -; -(CH2 )5 NH(次苯-1，4-基）(CH2 )2 -; 4-[-(CH2 )2 -](六氫吡啶-1-基）(次苯-1，4-基）(CH2 )2 -; -(CH2 )2 C(0)NH(次苯-1，4-基)CH(CH3 )CH2 -; -(CH2)2-(反式-次環己-1,4-基)NH(次苯-1，4-基）(CH2)2-; -(CH2 )2 C(0)NH(2-氟基次苯-1，4-基)CH2 -; -(CH2)2(次苯-1，3-基)NH(次苯-1，4-基）(CH2)2-; -(CH2 )2 C(0)NH(2,5-二氟次苯-1，4-基）CH2 -; -(CH2 )2 NHC(0)(次苯-l，4-基）(CH2 )2 -; l-[-CH2 (次吡啶-2,6-基）CH2 ](六氫吡啶-4-基）CH2 -; -(CH2 )3 NH(次苯-1，4-基)(CH2 )2 -; -(CH2)2NH(次莕-l，4-基）(CH2)2-; -(CH2)30(次苯-1,4-基）CH2-; 1- [-(CH2 )3 ](六氫吡咬-4_基）ch2 -; 4-[-(CH2)2](六氫吡啶-1-基）C(0)(次苯-1，4-基）CH2-; -(CH2 )3 (次苯-1，4-基）NHC(0)(CH2 )2 -; -(CH2 )3 0(次苯-1，4-基)(CH2 )2 -; 2- [-(CH2 )2 ](苯并咪唑 _5·基）CH2 -; -(CH2)2-(反式-次環己·ι，4·基)nhc(0)(CH2)2-; -(CH2)2-(反式-次環己·ι，4_基)NHC(0)(CH2)4-; -(CH2)2-(反式-次環己 _i，4_基)NHC(0)(CH2)5-; 4-[-(CH2 )2 ](六氫吡啶 _i-基）c(0)(CH2 )2 -; 90898 -31 - 1331995 -(CH2)2NHC(0)NH(次苯-1，4-基）CH2-; -(CH2)2N(CH3)(CH2)2(順式-次環己-1,4-基; -(CH2)2C(0)NH(2,3,5,6-四氟基次苯-1，4-基）CH2-; -(CH2)2C(0)NH(2,6-二碘基次苯-1,4-基）CH2-; 4-[-(CH2 )2 ](六氫吡啶-1-基）C(0)(CH2 )3 -; 4+(CH2 )2 ](六氫吡啶-1-基）C(0)(CH2 )4 -; 4-[-(CH2 )2 ](六氫峨啶-1-基）C(0)(CH2 )5 -; -(CH2)2C(0)NHCH2(次苯-1，4-基）CH2-;
-(CH2)2NHC(0)NHCH2(次苯-1，4-基）CH2-; -(CH2)2C(0)NH(2-甲基次苯-1,4-基）CH2-; l-[-(CH2 )3 0(次苯-1，4-基）(CH2 )2 ](六氫吡啶-4-基）CH2 -; -(CH2 )2 C(0)NHCH2 (次苯-1,3-基）(CH2 )2 -; -(CH2)20(次苯-1，3-基）CH2-; -(CH2)2N(CH3)C(0)CH20(次苯-1,4-基）CH2-; -(CH2 )2 N(CH3 )C(0)CH2 0(次苯-1，3-基）CH2 -;
-(CH2 )2 N(CH3 )C(0)(次呋喃-2,5-基）CH2 -; -(CH2 )2 N(CH3 )C(0)(次噻吩-2,5-基)CH2 -; -(CH2 )2 0(次苯-1，4-基）0(CH2 )2 -; -(CH2)2(反式-次環己-1,4-基）NHC(0)(次苯-1，4-基）CH2-; -(CH2)2(反式-次環己-1，4-基）NHC(0)CH20(次苯-1，2-基）CH2-; -(CH2)2(反式-次環己-1，4-基)NHC(0)CH20(次苯-1，3-基）CH2-; -(CH2)2(反式-次環己-1，4-基）NHC(0)CH20(次苯-1，4-基）CH2-; -(CH2)2(反式-次環己-1，4-基)NHC(0)(次呋喃-2,5-基）CH2-; -(CH2)2(反式-次環己-1,4-基）NHC(0)(次嘧吩-2,5-基）CH2-; 90898 -32- 1331995 4-[-(CH2)2](六氫吡啶-1-基）C(0)CH20(次苯-1,2-基）CH2-; 4-[-(CH2 )2 ](六氫吡啶-1-基）C(0)CH2 0(次苯-1，3-基）CH2 -; 4-[-(CH2)2](六氫吡啶-1-基）C(0)CH20(次苯-1，4-基）CH2-; 4-[-(CH2)2](tt 鼠 ρ比咬-1-基）C(0)(次咬喃-2,5-基）CH2 -; 4-[-(CH2 )2 ](六氫吡啶-1-基）C(0)(次嘍吩-2,5-基）CH2 -; _(CH2 )2 (次苯-1，4-基)NHC(O)(次苯-1,3-基)CH2 -; -(CH2 )2 (次苯-1，4-基)NHC(O)(次苯-1，4-基）CH2 -(CH2 )2 (次苯-1，4-基)NHC(0)CH2 0(次苯-1，2-基)CH2 -; -(CH2)2(次苯-1，4-基）NHC(0)CH20(次苯-1,3-基）CH2-; -(CH2)2(次苯-1，4-基）NHC(0)CH20(次苯-1，4-基）CH2-; -(CH2)2(次苯-1，4-基)NHC(0)(次呋喃-2,5-基）CH2-; -(CH2 )2 (次苯-1，4-基）NHC(0)(次噻吩-2,5-基）CH2 -; -(CH2)2(反式-次環己-1，4-基）NHC(O)(次苯-1，3-基）CH2-; -(CH2)3〇(次苯-1,3-基）CH2-; -CH2 CH(OH)CH2 NH(次苯-1，4-基）(CH2 )2 -; -(CH2)4NH(次苯-1，4-基）(CH2)2-; -(CH2)2C(0)NH(次苯-1，4-基）CH2NHC(0)CH2-; -(CH2)2C(0)NH(次苯-1，4-基）(CH2)2NHC(0)CH2-; -(CH2)2C(0)NHCH2(反式-次環己-1，4-基）CH2-; -(CH2)2NHC(0)(CH2)5-; -(CH2 )2 0(次苯-1，3-基）0(CH2 )2 -; -(CH2)20(次苯-1,2-基)0(CH2)2-; -CH2 (次苯-1，2-基）0(次苯-1，2-基）CH2 -;及 -(CH2)2C(0)NH(CH2)6-。 90898 -33 - 1331995 其他R4基團將為一般熟諳此藝者所 蓉於此等代表性實例 立即明瞭。 亞屬某n|蛘_ 一下4亞屬化學式與基團群係意欲提供本發明各方面與具體 貫施之代表性實例’且因此，其並不意欲排除其他具心 施例或限制本發明之範圍，㈣另有指出。-組特定式 合物為揭示於2003年2月14日提出申請之美國臨時申請案 60/447,843中者。此組群包括式I化合物；其中： a為0或1至3之整數； 各R係獨^選自包括（K)燒基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（3-6C) 裱烷基、氰基、鹵基、_〇Rl a、_c(〇)〇Rl b、SRl c、_s(〇)Rl d、_s(〇)2 r1 e 及-NRlfRU ; b為0或1至3之整數； 各R2係獨立選自包括（1-4C)燒基、（2-4C)晞基、（2-4C)炔基、（3-6C) 環纪基、氰基、鹵基、_〇R2 a ' _C(0)0R2 b、SR2 c、_S(〇)R2 d、_S(〇)2 R2 e 及 NR2fR2g ; 各^^^:^^欠以^^及^係獨立為氫或…^烷基； W係連接至相對於六氫吡啶環中之氮原子之3-或4-位置， 且表示Ο或NWa ;
Wa為氫或（1-4C)貌基； c為0或1至4之整數； 各R3為碳上之取代基，獨立選自包括（1_4C)烷基、（2-4C)烯 基、（2-4C)炔基、（3-6C)環烷基、氰基 '鹵基、-OR3a、-C(0)0R3b 90898 -34- 1331995 、SR3c-S(0)R3d、-S(0)2R3e&_NR3fR3g ; 各 113'11313，113£：，113£1，113%1^|^及113§係獨立為氫或（1_4〇烷基； R4為下式二價基團： -(R4 a )d -(A1 )e，(R4 b )f _Q_(R4 C )g _(A2 )h _(R4 d _ 其中 d、e、f、g、h及i各獨立選自〇與i; R4a、R4b、R4c^R4d各獨立選自包括（1_i〇c)次烷基、（21〇c) 次晞基及（2-10C)次炔基，其中各次燒基、次烯基或次炔基為 未經取代或被1至5個取代基取代，取代基獨立選自包括（i_4C) 烷基、氟基、羥基、苯基及苯基（1-4C)-烷基； A1與A2各獨立選自（3-7C)次環烷基、（6-10C)次芳基、（2-9C)次 雜^基及（3-6C)次雜環基；其中各次環炫1基為未經取代，或 被1至4個獨立選自（1-4C)烷基之取代基取代，且各次芳基、 次雜芳基或次雜環基為未經取代或被1至4個取代基取代， 取代基獨立選自包括卣基、（1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基； Q 係選自包括一個鍵結、-0-、-(：(0)0-、-0(：(0)-、各、-3(0)-、-S(0)2-、-N(Qa)C(0)-、-C(0)N(Qb)-、-N(Qc)S(0)2_、-S(0)2N(Qd)-、 -N(Qe)C(0)N(Qf)- '-N(Q§)S(0)2N(Qh)- -00(0)^9^-^((^ )0(0)0-: 烷基、A3及（1-4C)次烷基-A4 ;其中烷基為未經取代或被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自氟基、羥基及（1-4C)烷氧基 :或與彼等所連接之氮原子及基團R4b或R4c —起形成4-6員 氮次環烷基； A3與A4各獨立選自（3_6C)環烷基、（6-10C)芳基、（2-9C)雜芳基 90S98 -35- 1331995 及（3-6C)雜環基’其中各環烷基為未經取代，或被1至4個獨 立選自（1-4C)烷基之取代基取代，且各芳基、雜芳基或雜^ 基為未經取代或被1至4個取代基取代，取代基獨立選自包 括鹵基、（1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基； 其條件是在R4所連接之兩個氮原子之間，於最短鏈中之鄰 接原子數目係在8至14之範圍内； R5表示氫或（1-4C)烷基； R6 為-NR6aCR6b (0)，且 R7 為氫，或 R6 與 r7 一起形成 _nr7 a c(〇)_ CR7 b -CR7 c - ' -CR7 d =CR7 e -C(0)-NR7 f' -NR7 s C(0)-CR7 h R7 > -CR7 J R7 k -或-CR71R7 m -CR7 n R7 0 -C(0)-NR7 p -; 各R6 a與R6 b係獨立為氫或（1-4C)貌基；且 各 R7a，R7b，R7c，R7d，R7e，R7f，R7g，R7h，R7i，R7j，R7k，R71，R7m， R7n，R7°及R7P係獨立為氫或（1_4C)烷基； 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物β 另一組特定式I化合物為揭示於2003年5月1日提出申請之 美國臨時申請案60/467,035中者。此组化合物包括式I化合物 ;其中： 这為〇或1至3之整數； 各R1係獨立選自包括（MC)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（3-6C) 環烷基、氰基、鹵基、_〇Rl a、_C(〇)〇Rl b、SRl c、_s(〇)Rl d、_s(〇)2 Rl e 及-NRlfRU ; b為0或1至3之整數； 各R2係獨立選自包括（1_4C)烷基、（2_4C)烯基、（2 4C)炔基、（3 6C) 90898 -36- 1331995 環燒基、氰基、鹵基、_〇R2 a、_c(〇)〇r2 b、级2 c、_s(〇)r2 d、_§(〇)2 r2 e 及-NR2fR2g ; — 各汉2\112\圮％112']^2%]^【及1128係獨立為氫或（1_4〇烷基； w係連接至相對於六氫p比淀環中之氮原子之3_或4_位置， 且表示0或NWa ;
Wa為氫或（1-4C)燒基； c為0或1至4之整數； 各113為碳上之取代基，獨立選自包括（1-4C)烷基、（2-4C)烯 基、（2-4C)決基、（3-6C)環燒基、氰基、由基、-〇R3 a、_c(〇)〇R3 b 、SR3c、-S(0)R3d、_s(〇)2R3e 及; R4為下式二價基團： -(R4 a )d -(A1 )e -(R4 b )rQ-(R4 e )g -(A2 )h -(R4 d )i - 其中 d、e、f、g、h及i各獨立選自〇與i; R4a、R4b、R4^R4d各獨立選自包括（1_1〇c)次烷基、（21〇c) 次烯基及（2-10C)次炔基，其中各次燒基、次婦基或次決基為 未經取代或被1至5個取代基取代，取代基獨立選自包括（1-4C) 烷基、氟基 '羥基、苯基及苯基（1-4C)-烷基； A1與A2各獨立選自（3-7C)次環烷基、（6-10C)次芳基、（2-9C)次 雜芳基及（3-6C)次雜環基；其中各次環烷基為未經取代，或 被1至4個獨立選自（1-4C)烷基之取代基取代，且各次芳基、 次雜芳基或次雜環基為未經取代或被1至4個取代基取代’ 取代基獨立選自包括卣基、（1-4C)烷基及04C)烷氧基； 90898 -37- 1331995 Q係選自包括一個鍵結、-〇-、-匸(0)0-、-〇(：(0)-、各、-3(〇)-、-S(〇)2-、-N(Qa)C(0)-、-C(0)N(Qb)-、-N(Qc)S(0)2-、-S(〇)2N(Qd)-、 _N(Qe)C(0)N(Qf)-、-N(Qg)S(0)2N(Qh)-、-〇0(Ο)Ν((^)-及-Ν(〇〇(：(0)0-; (^，(^，(^，(^，(^，(^，(^，(^，(^及^各獨立選自包括氫、^·^) 烷基、Α3及（1-4C)次烷基-A4 ;其中烷基為未經取代或被1至3 個取代基取代，取代基獨立選自氟基、羥基及（1-4C)烷氧基 ;或與彼等所連接之氮原子及基團R4b或R4。一起形成4-6員 氮次環烷基； A3與A4各獨立選自（3-6C)環烷基、（6-10C)芳基、（2-9C)雜芳基 及（3-6C)雜環基；其中各環烷基為未經取代，或被i至4個獨 立選自（1-4C)烷基之取代基取代’且各芳基、雜芳基或雜環 基為未經取代或被1至4個取代基取代，取代基獨立選自包 括鹵基、〇4C)烷基及（1-4C)烷氧基；其條件是在R4所連接之 兩個氮原子之間，於最短鏈中之鄭接原子數目係在4至14之 範圍内； R5表示氫或（1-4C)烷基； R6 為-m6aCR6b(〇)或 CR6cR6d〇R6e，且 r7 為氫，或 r^r7 — 起形成-NR、C(〇)-CR7 b =CR7c_、_cr7 d =(：r7 e _c(〇) nr7 f、-概7 g c(〇)_ CR7 h R71 -Cr7 J R7 k -或-CR71R7 m -CR7n R7。-C(0)-NR7P -; 各R6 a，R6 b，R6 c，R6 d及R6 e係獨立為氫或（MC)烷基； 且各 R7a，R7b，R7c，R7d，R7e，R7f，R7g，R7h，R7i R7j，R7k，R7i，R7m RD’R7°及R7P係獨立為氫或（1_4C)烷基； 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。 另—組特定式I化合物為其中：a為0; b&〇; 〇為〇; w為〇 90898 -38- 1331995 ;R5為氫；且R4、R6及R7均如本文定義；或其藥學上可接受 之鹽或溶劑合物或立體異構物。 又另一組特定式I化合物為其中：a為0; b為0; c為0; W 為NH ; R5為氫；且R4、R6及R7均如本文定義；或其藥學上 可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物》 又再另一组特定式I化合物為其中：a為0 ; b為0 ; c為0 ; W為0 ; R4為-(CH2)j-，其中j為8、9或10 ; R5為氫；且R6與R7 均如本文定義；或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體 異構物。< 另一組特定式I化合物為其中：a為0; b為0; c為0; W為NH ;R4為-(CH2)j-，其中j為8、9或10 ; R5為氫；且R6與R7均如 本文定義；或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構 物。 又再另一组特定式I化合物為其中：a為0; b為0; c為0; W 為 0 ; R4 為-(CH2 )2 -C(0)NH-(CH2 )5 - ; R5 為氫；且 R6 與 R7 均如 本文定義；或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構 物。 另一組特定式I化合物為其中·· a為0; b為0; c為0; W為NH ;114為-(〇12)2-(：(0)麗-(〇12)5-;115為氫；且116與117均如本文定 義；或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。 另一組特定式I化合物為如本文中定義之式II化合物；或 其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。 另一組特定式I化合物為如本文中定義之式m化合物；或 其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。 90898 -39 - 1331995 實例 W R4 R6 R7 _ 76 0 -(CH2)2C(0)NH(3-氯基次苯-1，4-基） ch2- -NHC(0)CH=CH- 77 0 -(CH2 )2 C(0)NH(2-(CF3 0-)次苯-1，4- 基）CH2 - -NHC(0)CH=CH- 78 〇 -(012)3(次苯-1，3-基）丽(次苯-1，4-基） (ch2)2- -NHC(0)CH=CH- 79 0 -CH2(次苯-1,3-基)NH(次苯-1，4-基） (CH2)2- -NHC(0)CH=CH- 80 0 -(CH2)2C(0)NH(2-碘基次苯-1，4-基） ch2- -NHC(0)CH=CH- 81 0 -(CH2 )2 C(0)NH(2-氯基-5-甲氧基次 苯-1，4-基）CH2- -NHC(0)CH=CH- 82 0 -(CH2 )2 C(0)NH(2-氯基-6-甲基次苯-1，4-基)012- -NHC(0)CH=CH- 83 0 -(CH2 )2 C(0)NH(CH2 )5 -(外消旋） -NHC(0)CH=CH- 84 0 -(CH2 h C(0)NH(2-溴基次苯-1,4-基） ch2- -NHC(0)CH=CH- 85 0 -(CH2)3(次苯-1，2-基)NH(次苯-1，4·基） (CH2)2- -NHC(0)CH=CH- 86 〇 H-CH2(2-氟基次苯·1>基）CH2] (六風？比淀·4-基）(CH，）3 - -NHC(0)CH=CH- 87 0 -(CH2)2C(0)NH(2-曱氧基次苯- l，4-基)ch2- -NHC(0)CH=CH- 88 0 -(012)5>^(次苯-1，4-基）(017>7- -NHC(0)CH=CH- -NHC(0)CH=CH- 89 0 4-[-(CH2 )2 -](六氫吡啶-1-基）(次苯-1，4-基)(012)2- 90 0 -(CH2)2C(0)NH(次苯-1,4-基） CH(CH3 )CH2 - -NHC(0)CH=CH- 91 0 -(CH2)2_(反式-次環己-l，4-基）NH (次苯-1，4-基）(CH2 )2 - -NHC(0)CH=CH- 92 〇 -(CH2 )2 C(0)NH(2-氟基次苯-1,4-基）CH,- -NHC(0)CH=CH- 90898 -44 - 實例 W R4 R6 R7 93 〇 -(CH2 )2 (次苯-1，3-基)NH(次苯-1，4-基） (CH2 )2 - -NHC(0)CH=CH-~ 94 〇 -(CH2)2C(0)NH(2,5-二氟次苯-1，4-基） ch2- -NHC(0)CH=CH- 95 0 -(CH2 )2 NHC(0)(次苯-1，4-基)(CH2 )2 - -NHC(0)CH=CH- 96 0 l-[-CH2 (次吡啶-2,6-基）CH2 ](六氫吡 啶-4-基）CH2- -NHC(0)CH=CH- 97 0 -(CH2)2NH(次莕-1，4·基）(CH2)2- -NHC(0)CH=CH- 98 0 4-[-(CH2 )2 ](六氫吡啶-1-基）C(O) (次苯-1，4-基）CH2- -NHC(0)CH=CH- 99 0 :(CH2 )3 (次苯-1，4-基)NHC(0)(CH2 )2 - -NHC(0)CH=CH- 100 0 -(CH2 )3 0(次苯-1，4-基）(CH2 )2 - -NHC(0)CH=CH- 101 0 2-[-(CH2 )2 ](苯并咪唑-5-基）CH2 - -NHC(0)CH=CH- 102 0 -(CH2)2-(反式-次環己-1，4-基） NHC(0)(CH2 )2- -NHC(0)CH=CH- 103 0 -(CH2)2-(反式-次環己-1，4-基） NHC(0)(CH2 )4 - -NHC(0)CH=CH- 104 〇 -(CH2)2-(反式-次環己-1,4-基） NHC(0)(CH2)5- -NHC(0)CH=CH- 105 0 4-[-(CH2)2](tt 氫卩比咬-1-基） C(0)(CH2)2- -NHC(0)CH=CH- 106 0 -(CH2 )2 NHC(0)NH(次苯-1，4-基）CH2 - -NHC(0)CH=CH- 107 0 -(012)2风(：113)(012)2(順式-次環己- 1，4-基)- -NHC(0)CH=CH- 108 0 1，4-基）012- -NHC(0)CH=CH_ 109 0 -(CH2)2C(0)NH(2,6-二碘基次苯-1,4-基)ch2- -NHC(0)CH=CH- 110 0 4-[-(CH2)2](六氫卩比咬-1-基） c(o)(ch2)3- -NHC(0)CH=CH- 111 0 4-[-(CH2)2](tt 氫 P比咬-1-基） C(0)(CH2)4- -NHC(0)CH=CH- 90898 -45- 1331995
實例 W R4 R6 R7 130 〇 -(CH2)2 (反式-次環己-1，4-基）NHC(O) (次呋喃-2,5-基）CH2- -NHC(0)CH=CH-- 131 〇 -(CH2)2 (反式-次環己-1，4-基）NHC(O) (次嘧吩-2,5-基）CH2 - -NHC(0)CH=CH- 132 0 4-[-(CH2 )2 ](六氣 p比咬-1-基） C(0)CH2 0(次苯-1，2-基）CH2 - -NHC(0)CH=CH- 133 0 4-[-(CH2 )2 ](六氮扯咬-1·基） C(0)CH2 0(次苯-1,3-基）CH2 - -NHC(0)CH=CH- 134 0 4-[-(CH2 )2 氫 p比淀小基） C(0)CH2 0(次苯-1,4-基)CH2 - -NHC(0)CH=CH- 135 0 4-[-(CH2)2](六氫吡啶-1-基）C(O) (次呋喃-2,5-基）CH2- -NHC(0)CH=CH- 136 0 4-[-(CH2 )2 ](六氫吡啶-1-基）C(0) (次噻吩-2,5-基）CH2- -NHC(0)CH=CH- 137 0 -(CH2 )2 (次苯-1，4-基)NHC(0)(次苯-1，3-基)012- -NHC(0)CH=CH- 138 0 -((：氏)2(次苯-1，4-基)丽(：(0)(次苯- 1，4-基）0«2- -NHC(0)CH=CH- 139 0 -(CH2 )2 (次苯·1，4-基)NHC(0)CH2 0 (次苯-1，2-基）CH2- -NHC(0)CH=CH- 140 0 -(ch2)2(次苯-1,4-基)nhc(o)ch2o (次苯-1,3-基）CH2- -NHC(0)CH=CH- 141 0 -(ch2)2(次苯-1,4-基）nhc(o)ch2o (次苯-1，4-基）CH2- -NHC(0)CH=CH- 142 0 -((^2)2(次苯-1，4-基）]^(：(0)(次呋喃-2,5-基)CH2- -NHC(0)CH=CH- 143 0 -(CH2 )2 (次苯-1,4-基）NHC(0)(次嘧吩-2,5-基)CH2- -NHC(0)CH=CH- 144 0 -(CH2)2(反式-次環己-1，4-基）NHC(O) (次苯-1,3-基）CH2- -NHC(0)CH=CH- 145 0 -(〇:[2)30(次苯-1，3-基）〇12- -NHC(0)CH=CH- 146 0 •CH2CH(OH)CH2NH(次笨-1，4-基）(ch2)2- -NHC(0)CH=CH- 90898 -47- 1331995 實例 W R4 R6 R7 147 0 -(CH2)4NH(次苯-1,4-基）(CH2)2- -NHC(0)CH=CH-- 148 〇 -(CH2)2 C(0)NH(次苯-1，4-基） CH2NHC(0)CH2- -NHC(0)CH=CH- 149 0 -(ch2)2c(o)nh(次苯-Μ-基） (CH2)2NHC(0)CH2- -NHC(0)CH=CH- 150 0 -(〇12)2(：(0)]^1^112(反式-次環己- 1，4-基)。％- -NHC(0)CH=CH- 151 〇 -(ch2)2nhc(o)(ch2)5- -NHC(0)CH=CH- 152 0 -(CH2 )2 0(次苯-1,3-基）0(CH2 )2 -NHC(0)CH=CH- 153 0 -(CH2 )2 0(次苯-1，2-基)0(CH2 )2 - -NHC(0)CH=CH- 154 0 -CH2 (次苯-1，2-基）0(次苯-1，2-基） ch2- -NHC(0)CH=CH- 155 0 -(CH2)2C(0)NH(CH2)6- -NHC(0)CH=CH- 1 在表I-III中，π(外消旋）”係意謂化合物在式V、VI或VII 中，於帶有羥基之對掌性碳處為外消旋。 2 對此組群，氮原子係連接在R6，且碳原子係連接在R7。 另一組特定式I化合物為式VI化合物：
其中W、R4、R6及R7均如表II中之定義；或其藥學上可接 受之鹽或溶劑合物。 90898 •48- 丄331995 ΚΛ. :徇述本發明之化合物、組合物、方法及製程時，下述術 ^具有下述意義’除非另有指出。 非乂基一巧係指單價飽和烴基，其可為線性或分枝狀。除 另有疋我，否則此種烷基典型上含有1至ίο個碳原子。代 表性乾基’舉例言之，係包括〒基、乙基'正·丙基、異丙 "正丁基、弟二-丁基、異丁基 '第三-丁基、正-戊基、 土 正'庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。 ’人浼基：詞係指二價飽和烴基，其可為線性或分枝狀。 、 有疋我，否則此種次烷基典型上含有1至10個碳原子 :代表性次燒基’舉例言之，係包括亞甲基、乙貌·U-二基 (次乙基”)、丙烷-U，二基、丙烷_u_二基、了烷_Μ_二基、 戊烷-1,5-二基等。 ”垸氧基"一詞係指_基>〇_之單價基團，其中燒基係如 ，又定義。代表性垸氧基，舉例言之，係包括甲氧基、乙 :基：正-丙氧基.、異丙氧基、正-丁氧基、第二-丁氧基、 井丁氧基、第三—丁氧基等。 ”缔基”-詞係指單價不飽和烴，其可為線性或分枝狀且其 八^至/個，1^典型上為1、2或3個碳-碳雙鍵。除非另 ^ 土上含有2至10個碳原子。代表性 烯基，舉例言之，係包括 I括乙締基、正_丙埽基、異丙烯基、 正-丁 _2_烯基、正-己-3-橋1從.· G 3缔基〒。"次烯基"一詞係指二價缔 "炔基"一詞係指單價不始4 Θ Τ飽和烴，其可為線性或分枝狀， 其具有至少一個，而並刑 〆、土上為1、2或3個碳-碳參鍵。除非 90898 •50. 1331995 另有定義，否則此種块基典型上含有2至10個碳原子。代表 性決基，舉例言之，係包括乙炔基、正-丙炔基、正-丁 _2-块 基、正-己-3-炔基等。"次炔基"一詞係指二價炔基。 万基一闲係指單價芳族烴，具有單環（意即苯基）或稠合 衰（〜即奈）。除非另有定義，否則此種芳基典型上含有6至 10個碳％原子。代表性芳基，舉例言之，係包括苯基與萘 基、茬-2-基等。."次芳基” 一詞係指二價芳基。 ”氮環烷基"一詞係指單價雜環，含有—個氮原子，意即環 烷基，其申一個碳原子已被氮原子置換。除非另有定義， 否則此2氮環燒基典型上含有2至9個碳原子。氮環燒基之 代表性實例為四氫吡咯基與六氫吡啶基。"氮次環烷基"― 詞係指二價氮環燒基。氮次環燒基之代表性實例為次 P比哈基與次六氫响淀基。 "環垸基詞係指單價飽和碳環族煙基。除非另有定義， 否則此種㈣基典型上含#3至難制^代表性環貌某 ’舉例/(，係包括環丙基 '環丁基、環戊基、環己基等 。||次環燒基，，一詞係指二價環烷基。 "画基”-詞係指氟基、氯基、溴基及琪基。 "雜芳基詞係指單價芳族基團，具有單環或兩個稠合環 ，且在環中含有至少—個崦 個雖原子（典型上為1至3個雜原子） ，選自氮、氧或硫。除非 除扣另有疋義，否則此種雜芳基典型 上含有總共5至1〇個環原子。 —土 衣原子。代衣性雜芳基，舉例言之 匕括'»比洛、咪峻、p塞吐 ’、 ,^ s 呋喃、嘍吩、三唑、吡唑 、異仿唑、異嚜唑、吡咬 ，、 比井°合听、嘧哫、三哨：、吲 90898 -51· :、苯并吱喃、苯并p塞吩、笨并味啥 秀峻琳、啥㈣、，奎啊等之單+并^、心林、 任何可採用之碳或氮環原子處。"次’Μ連接點係在 雜芳基。 _万基一詞係指二價 '雜環基"或"報矮#” . 4 —111係指單價飽和或不飽和（非~ 基團，具有單環或 w ta和（非万族） 原子(典型上為…個Γ 且在環中含有至少-個雜 有定， 個雜原子），選自氮、氧或硫。除非另 :::代:則此種雜環族基圈典型上總計含有2至9 = 原子。代表性雜環族基團，舉例言之 ^碳 四氫咪吐、四氫❹、六氫吨咬、14_=四*各、 硫代嗎福琳、六氨㈣、3_ ^二一乳陸圜、嗎㈣、 接點係在任何可採用之碳==單價㈣，其中連 係指二價雜環基或雜環族基囷。 ’人雜％基-列 原=本文:使用之特定術語意欲一特定碳原子數時，碳 ’、’、ν於緊接在此術語前之絲中。例如 -巧係指具有丨至4個碳原予之貌基。 )兀基 气’if上可接受之鹽"一詞係指可接受用於投予病患譬如哺 1入κ例如對特定劑量服用法具有可接受之哺乳動物 7 m)。此種鹽可衍生自藥學上可接受之無機或有機 σ頭：與樂學上可接受之無機或有機酸類。衍生自藥學上 可之無機鹼類之鹽，包括銨、鈣'銅、鐵、亞鐵'鋰 卢 亞短、卸、鈉、鋅等。特佳者為按、鈣、錢、 、 鈉A订生自藥學上可接受之有機鹼類之鹽，包括一 級、二級及三級胺類之鹽，包括經取代之胺類、環狀胺類 90898 •52· 1331995 、天然生成之胺類及其類似物，譬如精胺酸、甜菜驗、咖 啡鹼、膽鹼、Ν,Ν1-二芊基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇 、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、Ν-乙基嗎福啉、Ν-乙基六氫吡啶、葡萄糖胺、胺基葡萄糖、組胺酸、海巴胺 、異丙胺、離胺酸、甲基葡萄糖胺、嗎福啉、六氫吡畊、 六氫11比咬、聚胺樹脂、普魯卡因、ρ票呤、可可驗、三乙胺 、三甲胺、三丙胺、丁三醇胺等。衍生自藥學上可接受酸 類之鹽，包括醋酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺 酸、檸檬鹼、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、反丁烯二酸、龍膽 酸、葡萄糖酸、葡萄糖酸酸、越:胺酸、馬尿酸、氫溴酸、 鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、乳基生物酸、順丁烯二酸、蘋果 酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、黏酸、萘磺酸、莕-1，5-二磺酸、 莕-2,6-二磺酸、菸鹼酸、硝酸、乳清酸、雙羥萘酸、泛酸、 磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、愛克辛那弗 酸等。特佳者為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、順丁 烯二酸、莕-1,5-二磺酸、磷酸、硫酸及酒石酸。 其鹽π —詞係指當酸之氫被陽離子置換時所形成之化合物 ，該陽離子譬如金屬陽離子或有機陽離子等。此鹽較佳為 藥學上可接受之鹽，惟這對並非欲供投予病患之中間化合 物之鹽並不需要。 π溶劑合物π —詞係指藉由一或多個分子之溶質，意即式I 化合物或其藥學上可接受之鹽，與一或多個分子之溶劑， 所形成之複合物或聚集體。此種溶劑合物典型上為結晶性 固體，具有實質上固定莫耳比之溶質與溶劑。代表性溶劑 90898 -53 - 舉例T之，係勹 當落劑為水時，广，水、甲醇、乙醇、異丙醇、錯酸等。 應明瞭的是，，斤。％成之溶劑合物為水合物。 — 異構物"一 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體 有替換物，嬖4 :、夂包括鹽、溶劑合物及立體異構物之所 之溶劑合物…1化合物之立體異構物之藥學上可接受鹽 治療上有絲县" . 足以達成治療之量係指當被投予需要治療之病患時， 使用之"進行治療，，或，’治療作業"一，，係指在 :：、哺礼動物（特別是人類）中之疾病或醫療症狀之進 行治療或治療作業（譬如COPD)，其包括： ⑻預防疾病或醫療症狀發生，意即病患之預防治療； (b)改善疾病或醫療症狀，意即排除病患中之疾病或醫 療症狀或造成其復原； ⑷抑制疾病或醫療症狀，意即減慢或遏制疾病或醫療 症狀在病患中之發展；或 (d) 減輕疾病或·醫療症狀在病患中之徵候。 ”脫離基"一詞係指可在取代反應譬如親核性取代反應中， 被另一種官能基或原子置換之官能基或原子。舉例言之， 代表性脫離基包括氣基、溴基及埃基；磺酸酯基，孽如甲 燒績酸醋、甲苯橫酸醋、溴續酸S旨、壬燒續酸I旨等；及|| 氧基，譬如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等。 ”其經保護之衍生物"一詞係指特定化合物之衍生物，其中 該化合物之一或多個官能基係被保護或阻斷基團保護，而 90898 -54- 1331995 免於不想要之反應。可被保護之官能基，舉例言之，係包 括複酸基、胺基、經基、硫醇基、談基等。對複酸類之代 表性保護基，包括酯類（譬如對-甲氧基苄酯）、醯胺類及醯 肼類；對胺基，為胺基甲酸酯類（譬如第三-丁氧羰基）與醯 胺類；對羥基，為醚類與酯類；對硫醇基，為硫醚類與硫 酯類；對羰基，為縮醛類與縮酮類等。此種保護基為熟諳 此藝者所習知，且係描述於例如T. W. Greene與G. M. Wuts，才截 舍竑2之获護差，第三版，Wiley，NewYork，1999及其中引述之參 考資料中/ ”胺基保護基π —詞係指適合在胺基處預防不想要反應之保 護基。代表性胺基保護基，包括但不限於第三-丁氧羰基（BOC) 、三苯甲基(Tr)、芊氧羰基（Cbz)、9-苐基甲氧羰基（Fmoc)、甲 醯基、三甲基矽烷基（TMS)、第三-丁基二甲基矽烷基（TBS) 等。 π羧基保護基π —詞係指適合在羧基處預防不想要反應之保 護基。代表性羧基保護基，包括但不限於酯類，譬如甲基 、乙基、第三-丁基、苄基(Bn)、對-曱氧基芊基(ΡΜΒ)、9-苐 基曱基（Fm)、三甲基矽烷基（TMS)、第三-丁基二甲基矽烷基 (TBS)、二苯曱基（二苯甲基，DPM)等。 ’’羥基保護基''一詞係指適合在羥基處預防不想要反應之保 護基。代表性羥基保護基，包括但不限於矽烷基，包括三（1-6C) 烷基矽烷基，譬如三曱基矽烷基（TMS)、三乙基矽烷基（TES) 、第三-丁基二甲基矽烷基（TBS)等；酯類（醯基），包括（1-6C) 烷醯基，譬如曱醯基、乙醯基等；芳甲基，譬如苄基(Bn)、 90898 -55- U31995 _ _曱氡基苄基（PMB)、9-苐基甲基（Fm)、二苯曱基（二苯曱 基DPM)等◊此外，兩個羥基亦可被保護成亞烷基，譬如 亞丙-2-基’例如經由與酮譬如丙酮之反應而形成。 二AJr成裎序 本發明之聯麥基衍生物可使用下述一般方法與程序或利用 -般熟諳此項技藝者易於取得之其他資訊，製自易於取得 之起始物質。雖然本發明之特定具體實施例可被說明或描 述於本文中，但熟諳此藝者將明瞭本發明之所有具體實施 例或各方面可使中所述之方法或制熟諳^藝者所 已知之其他方法、試劑及起始物質製備。亦應明瞭的是， 在給予典型或較佳處理條件（意即反應溫度、時間、反應物 疋旲耳比、溶劑、塵力等）之情況下，其他處理條件亦可使 用’除非另有述及。雖然最適宜反應條件可依所使用之特 定^應物或溶劑而改變’但此種條件可容易地由熟諳此藝 者藉例行最佳化程序測得。 此外’正如熱讀此藝者所明膝， «可/7Γ明瞭，g用保護基可能是必須或 想要的’以防止某你官能其砩典τ、 . 木一 5此基遭文不想要心反應。對特定官 能基之適當保護基之選擇， 、 俾以及關於此種官能基之保護與 去除保護之適當條件，佴A + 一丄 田丨卞丨丁 你為此項技蟄中所習知。若需要， 可使用本文所述程序中所干去办 β 丁呵不者以外足保護基。例如，許多 保遵基’及其引進與移除作y、十.认T 广 陈係撝返於T. w. Greene與G. M. Wuts，才 機合成上之保護基t第二极m ，乐一版，Wdey.New York, 1999 ,及其中引述 之參考資料中。 μ 以下述作為說明 本發明之聯苯基衍生物可藉由—種製程 90898 -56· 1331995
其中X1表示脫離基，且P1與P2各獨立表示氫原子或羥基保
製備，其包括： ⑷使式L化合物·· 或其鹽；與式2_化合物反應： 護基； ⑻使式i化合物： 或其鹽；與式生化合物反應： 90898 •57- 1331995 〇ρ~
OP 4 其中X2表示脫離基，且P3與P4各獨立表示氫原子或羥基保 護基； (c) 使式5_化合物：
與式企化合物偶合
XQb.(R4c)g.(A2)h.(R4d)-N
其中XQa與XQb各獨立表示偶合以形成基團Q之官能基，且 P5與P6各獨立表示氫原子或羥基保護基； (d)關於式I化合物，其中R5表示氫原子，係使式i化合物 與式:L化合物：
OHC
OP7 90898 • 58- 1^31995 甘-. 5，、水合物（例如乙二醛），於還原劑存在下反應，其中π 表示氫原子或羥基保護基； — (e)使式1化合物與式反化合物：
8 或其水合物’於還原劑存在下反應，其中P8與P9各獨立
丁氧原子或羥基保護基，P1G表示氫原子或胺基保護基，且F 表不殘基’其係與所連接之碳一起，在反應完成時提供 團 R4 ; ^ " ⑺使式i化合物：
其中X3表示 脫離基，與式11L化合物反應： 0P11
10 p13hn /、中P與P1 _各獨立表示氫原子或經基保護基，且pi 3夫 氫原子或胺基保護基；或 ⑻使式1L化合物： 90898 -59- 1331995
Η 或其水合物；其中R4,表示ί基，其係與所連接之碳-走 ，在反應冗成時提供基團R4;與式逍化合物，於還原劑為 在下反應；然後 移除任何保護基 Ρ〗，ρ2，ρ3，ρ4，ρ5，ρ6，ρ7，ρ8，ρ9，ρΐ()，ρπ，ρΐ2 或 ρ1。’以提供式1化合物；及視情況形成藥學上可接受之鹽。 /般而言，若於上述製程中使用起始物質之一之鹽，譬如 酸二成鹽’則此鹽典型上發反應製程之前或期間被中和 。對每一莫耳當量之酸加成鹽，&中和反應典型上係經由 使遠鹽與一莫耳當量之鹼接觸而達成。 、於製程⑷中，意即在式L與化合物間之反應，以χ1表示 (脫離基可為例如自基，譬如氯基、漠基或琪基，或續酸 酯基，譬如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯。基團Pi與Ρ2可個別為 例如三甲基残基與+基。此反應典型上㈣惰性稀釋劑 中，譬如乙腈，於鹼存在下進行，，此反應可於三級 胺存在下進行，譬如二異丙基乙n而言，此反應係 在0C至10(TC範圍之溫度下進行，直到反應實f上完成為止 。然後，使用習用程序分離反應產物，譬如萃取、再咭曰 作用、層析等。 ' °曰3 式！化合物為此藝中一般已知，或可使用習知程序，製 市購可得之起始物質與試劑。例如，式1化合物可姑 自 ，..足田使式 90898 -60- 1331995 11_化合物去除保護而製成：
其中P14表示胺基保護基，譬如苄基。以下述作為說明， 爷基可容易地藉由還原作用而被移除，使用例如氣或甲酸 銨，及第νΊΐΙ族金屬觸媒，譬如鈀/碳。當w表示Nwa時， 氫化反應可合宜地使用Pearlman氏觸媒（意即Pd(〇H)2 )進行。 式化合物可經由使式12_異氰酸酯化合物：
與式14_化合物反應而製成：
式I化合物可藉由本文中所述之各種程序或藉由熟諳此藝 者所習知之程序製成。例如，下文式化合物之羥基可使 用έ知試劑與程序，容易地被轉化成脫離基。以下述作為 說明’羥基可被轉化成卣基，使用無機酸卣化物，誓如二 90898 -61 - 1331995 氣化亞硫醯、三氯化磷、三溴化磷、氯化磷醯等，或氫鹵 酸，譬如溴化氫。 於製程（b)中，意即式化合物與式i化合物之反應，以π 表示之脫離基，可為例如自基，譬如氯基、溴基或碘基， 或磺酸酯基，譬如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯。基團P3與p4可 個別為例如第三-丁基二甲基矽烷基與苄基。此反應典型上 係於鹼存在下進行，譬如碳酸氬鈉，與鹼金屬碘化物，譬 如碘化鈉◎一般而言，此反應係於惰性稀釋劑譬如四氫呋 鳴中，在心51至100。(：範圍之溫度下進行，直到反應實質上 冤成為止。然後，使用習用程序分離反應產物，譬如萃取 、再結晶作用、層析等。 式3_化合物可經由使式&化合物去除保護而製成： (R1y
(R2),
(R3)c n、r4-NP15P1s
IS 其中與之一或兩者係獨立表示保護基，譬如第三-丁 氧羰基，而任何其餘者係表示氫原子。例如，第三_ 丁氧碳 基可經由以三氟醋酸處理經保護之化合物而被移除。 式化合物可經由使紅化合物與式胞匕合物反應而製成·· X3-R4-NP15 pi 6 譬如氯基、溴基或蛾基， 甲苯磺酸酯。此反應典型 其中X3表示脫離基，譬如鹵基， 或續酸醋基’譬如甲燒績酸醋戈 90898 •62- 1331995 系二由使式t化合物與式1化合物在惰性稀釋劑嬖如乙腈 DMF或其混合物中接觸，在從約〇。〇至約1⑻。◦範圍之溫度 下進行’直到反應實質上完成為止。 ~或者，式i化合物可藉由式比化合物之還原胺化作用而獲 得。還原胺化作用可經由使式1化合物與例如苄胺及氫， 於鈀/碳存在下反應而進行。 式1^化合物可經由使式ΓΖ_之相應醇氧化而製成：
12 使用適當氧化劑，譬如三氧化硫吡啶複合物與二甲亞颯。 此氧化反應典型上係在惰性稀釋劑中，譬如二氯甲烷，於 二級胺存在下，譬如二異丙基乙胺，在從約-2CTC至約25。(：範 圍之下溫度進行。. 式化合物可經由使式匕合物與式化合物反應而製成： x4-r4-oh
IS 其中X4表π脫離基，譬如鹵基，譬如氣基、溴基或碘基， 或4酸酯基，譬如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯。 式生化合物可經由使式这化合物： 90898 -63- ο
OP4 可於對t " 。右需要，則此種還原作用 j %对旱性觸嫫在力 _ ^ _L. 仃，以提供式生化合物，呈對掌性 式触合物可 觸媒係製自 ㈣觸媒存在下遝原，茲 氣严n —m四氫心甲醇與三甲基環棚 乳乂疋’或者，製自 ，一本基-2-四氫吡咯甲醇與三甲 基％硼虱杬。蚨後，所， 炉 ’、 /成疋歿基可以羥基保護基P3保護， ..工由人例如二氟甲炫績酸第二 罘—丁基—甲基矽烷基酯反應。 式这化合物，其中X2袅 录不/臭原子，可經由使式復化合物：
0P4 2U 於路易士酸&如二氟化硼乙謎化物存在下，與溴反應而製 成。式2il化合物係為此項技藝中所習知，或可藉由習知程 岸，使用市購可得之起始物質與試劑製成。 參考I私（c)意即式5_化合物與式〔化合物之反應，應明 瞭的是，基目沙與XQb應經„，以在反應完成時獲得所 要之基團Q i如，當所要之基團Q為醯胺基時，意即 -Ν((^(0)-或-C(0)N(Qb)，xQa與xQb之一可為胺基（意即 或-NHQb)，而另一個可為羧基（意即_c〇〇H)或其反應性衍生 90898 •64_ 1331995 物（譬如卣化醞，譬如氯化醯或溴化醯）。基團P5與P6可個別 為例如三甲基矽烷基與芊基。當Q為醯胺基時’反應可在習 用醯胺偶合條件下進行。同樣地，當所要之基團（^為磺醯胺 時，意即-N(Qc)S(0)2·或 _S(0)2N(Qd)-，XQa 與 XQb 之一可為胺基 ’ -NHQC或-NHQd及另一個可為磺醯基鹵化物基團（譬如氯化 續酿或溴化績酿）。 式化合物可經由使式L化合物與式&化合物反應而製成： X5 -(R4 a )d -(A1 )e -(R4 b )f -χΡ a' 11 其中X5表示脫離基，包括函基，譬如氯基、溴基或碘基， 與石只^ g旨基，譬如甲燒續酸酿或甲苯績酸醋；且XQ a ’表示XQ a ，譬如羧基或胺基NHQa，或其經保護之衍生物，譬如（16C) 烷氧羰基胺基或第三-丁氧羰基胺基。此反應典型上係經由 類似用以製備式2_化合物之方法進行，接著移除xQa,中之任 何保護基。 式反化合物可經由使式生化合物與式^化合物反應而製成： XQb'-(R4C)g-(A^)h-(R4d)rX6 21 其中X6表示脫離基，包括自|，譬如氯基、溴基或碘基， 與磺酸酯基，譬如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯；且xQb，表示xQb ，譬如羧基或胺基NHQb，或其經保護之衍生物，譬如（i-6c) Ή羰基或第二_ Τ Μ基胺基反應典型上係經由類似 用以製備式i化合物之方法進行，接著移除xQb，中之任何保 護基。 90898 •65- 1331995 參考製程⑹，意即式3_化合物與式I化合物 適當還原劑均可使用於此反應中何 :第-族金屬觸媒存在下，譬如…；或金屬氯化二 -’ ％*如二乙蜓氧基硼氫化鈉。基團p7可為例如芊基 應典型上係在惰性稀釋劑與質子性溶劑中，譬如二氯乙厂 與曱醇之混合物，在(^至赋範圍之溫度下進行，ϋ 應實質上完成為止。 反 呈水合物形式之式:化合物，可藉習用程序製備，例如經 由使式迟化合物（其中X2在此情況中亦可為氫）二溴化，然 後使所形成之二溴化物水解’以形成乙二醛或其水合物’:、 例如’式追化合物可與溴化氫反應，‘然後以水進行水解， 以形成其相應之乙二醛水合物。 參考製程（e)，意即式；L化合物與式&化合物之反應，任何 適當還原劑均可使用於此反射。⑽，還原劑可為氯， ，第vm族金屬觸媒存在下，譬如飽/碳；或金屬氫化物試 Μ 譬如二乙酸氧基棚氫化制。基團p8、Ρ9及pi 0可個別為 q如一甲基矽烷基、苄基及苄基。典型上，此還原反應係 在惰性稀釋劑與質子性溶劑，譬如二氣乙烷與甲醇，在0。0 至loot範圍之溫度下進行，直到反應實質上完成為止。 式S_化合物可經由使式22_化合物氧化而製成： OP8
OP9 90898 -66- 1331995 使用任何適當氧化劑’譬如三氧化硫爾合物與二甲亞 石風。此反應典型上係於三級胺譬如二異丙基乙胺存在下， 在約航至約25。(：範圍之溫度下進行，直到氧化作用實質上 完成為止。 式21化合物可經由使式UL化合物與式&化合物反應而製成： HO-R4 -χ7 24 其中X7表示脫離基，包括鹵基，譬如氯基、溴基或碘基， 與磺酸酯基’譬如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯。 參考製程（f)，意即式化合物與式迎_化合物之反應’以χ3 表示之脫離基可為例如自基，譬如氣基、溴基或碘基，或 磺酸酯基，譬如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯。基團ρι 1、ρ1 2及 P13可個別為例如三曱基矽烷基 '芊基及芊基。此反應典型 上係在惰性稀釋劑中，譬如乙腈，於適當鹼存在下進行。 例如’此反應可於三級胺存在下進行，譬如二異丙基乙胺 。一般而言，此反應係在0X：至loot：範圍之溫度下進行，直 到反應實質上完成為止。 式化合物可藉由類似本文方法⑷至（e)之步驟，自式化 合物開始而製成。此外，式！〇_化合物可經由與式P13NH2胺反 應，製自式1化合物。 參考製程（g)，意即式11_化合物與式11L化合物之反應，任 何適當還原劑均可使用於此反應中。例如，還原劑可為氫 ’於第VIII族金屬觸媒存在下，譬如銘/碳；或金屬氫化物 試劑，譬如三乙醯氧基硼氫化鈉。基團P11、P1 2及P13可個別 90898 -67· 1331995 节基及苄基。典型上，此 為例如第三-丁基二甲基矽烷基 中’譬如二氯乙烷 ，直到反應實質上 還原反應係在惰性稀釋劑與質子性溶劑 與甲醇，在0。(：至100°C範圍之溫度下進行 完成為止。 式1L化合物係容易地藉由其相應醇之氧化作用或藉由其相 應縮醛之水解作用而製成。任何適當氧化劑可採用於此反 應中，以提供醛，譬如三氧化硫吡啶複合物與二甲亞颯。 可將此縮醛於習用條件，使用含水酸水解，以提供醛。 在一項特定具體實施例中，某些式j化合物係藉由以下製 程製成，其包括： ⑻使式25_化合物去除保護：
其中P17表示氫原子或胺基保護基；且各pl 8、ρι9及p2〇係 獨立表示氫原子或羥基保護基；其條件是，pi?、pls、pl9或 P2〇中至少一個為保護基； ⑴使式21化合物去除保護： 90898 •68· 1331995
26 〇 其中P2 1表示氫原子或胺基保護基；且各P22與P23係獨立表 不氫原子或羥基保護基；其條件是，p2 1、P22或P23中至少一 個為保護基；或 (Ϊ)使式22_化合物去除保護：
12 其中P24表示氫原予或胺基保護基；且各P25與p26係獨立表 示氫原子或羥基保護基；其條件是，P24、P25或p26中至少— 個為保護基。 以提供式I化合物，及視情況形成式I化合物之藥學上可接 受之鹽。 參考製程（h)，關於P1 7、P18、pi 9及p2 〇之特定意義之實你 90898 -69- 1331995 為.關於P17為氫或+基；關於pls為氫或第三-丁基二甲基 料基；而關於P”與I-為氫d或—起為亞丙基。於此 製程中，芊基保護基係於第VHJ竑么s^甘辟上^ ^ 牟vm硖金屬觸媒譬如鈀/碳存在 下’合宜地藉由催化氫化作用敕私.…— 用移除，弟二-丁基二甲基矽烷 基可合宜地經由以氟化氫譬如= 一 —乙胺二虱化虱處理而被移 除；及亞丙基可合宜地經以酸登‘ -π μ > 士 Λ k s如二虱醋酸處理而被移除。
式25_化合物可藉由本文中所述之女表泡〗A , _ L 又万法製成，譬如藉由製程 (a)至（g)。或者，式25_化合物可經由使式腹化合物：
其中 R8 表示-CH^9、-CHO、_C00H 或-c(〇)〇(16c)烷氧基 ，譬如甲氧羰基，R9表示-0Pi8 ,且以〇表示氫原子，或妒與 R10—起表示=0，與還原劑反應而製成。任何適當還原劑均 可使用於此反應中，舉例言之，係包括金屬氫化物還原劑 ’譬如棚氫化納、氫化链銘等。 式腹化合物’其中R9與Ri〇—起表示=〇，可容易地經由使 式21化合物：
90898 -70- 1331995 或其鹽’與式迎_化合物反應而製成：
參考製程（〇，關於P21 ' P22及P23之特定意義之實例為：關 於P21為氫或芊基；關於P22為氫或第三·丁基二甲基矽烷某 ，而關於P23為氫或芊基。於此製程中，芊基保護基可於第V瓜 族金屬觸媒譬如鈀/碳存在下，合宜地藉由催化氫化作用移 除，毫升第二-丁基二甲基矽烷基可合宜地經由以氟化氫嬖 1 一 p二乙胺三氟化氫處理而被移除。式2^化合物可藉由本文 中所述之方法製成，譬如藉由製程（a)至（g)。 參2考製程（D，關於P24'声5及p26之特定意義之實例為：關 於p24為氫或苄基；關於P25為氫或第三-丁基二甲基矽烷基 ，而關於P26為氫或芊基。於此製程中，芊基保護基可於第VIII 族金屬觸媒譬如免/碳存在下，合宜地藉催化氫化作用移除 第一丁基一甲基矽坑基可合宜地經由以氟化氫譬如三 乙胺三氟化氫處理而被移除。式22_化合物可藉由本文中所 述之方法製成，譬如藉由製程⑷至（g)。 此外，式I化合物，其中^6與反7一起形成-NRkqoycyhRh· 或-CR7lR7m_CR7nR7o_c(〇)视7p，可經由使其中於與 R7一 起形成-NRhC(0)_CR7b=CR7c_ 或 _CR7d=CR7e_c(〇) NR7f 之相 90898 -71. 1331995 應式i化合物還原而製成，例如靼 — 文精催化性氫化，如後文貫例 6中所述。 關於製備本發明代表性化合物上、*丄 σ物义其中間物之特定反應條件 及其他程序之進一步細節，俏扣、+, P你疮延於下文所述之實例中。 醫藥組合物與配方 本發明之聯苯甚衍生物血刑h^ _ 物/、2上係以醫藥组合物或配方之形 式投予病患。此種醫藥組合物可藉任何可接受之㈣途徑 投予病患，包括但不限於吸入、口腔、鼻、局部（包括經皮） 及非經腸投藥模式。應明瞭的是，適合特定投藥模式之本 發明化合物之任何形式（意即自由態鹼、藥學上可接受之鹽 、溶劑合物等）’均可使祕本文中所討論之醫藥组合物中。 因此，在本發明组合物方面之一中，係針對—種醫 合 ，，其包含藥學上可接受之載劑或賦形劑，及治療上有效 量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。此種醫藥組合物若 需要可視情況含有其他治療及/或調配劑。 本發明之醫藥組合物典型上含有治療上有效量之本發明化 合物或其藥學上可接受之鹽。典型上，此種醫藥組:物係 含有約0.01至約95重量％之活性劑；包括約〇〇1至約重量 % ;譬如約0.01至約10重量％之活性劑。 任何習用載劑或賦形劑，均可使用於本發明之醫藥組合物 中。特定載劑或賦形劑之選擇，或載劑或賦形劑之組合， 錄用〜台療特定病患或醫療症狀或疾病㈣類型之^藥 模式而定。關於此點，對特定投藥模式之適當醫藥组合物 足敗備，係良好地在熟諳醫藥技藝者之技術範園内。此外 90898 •72· 1331995 ，此種組合物之成份可市講得自例如Sigma,郵政信箱14508, St. Louis, MO 63178。藉由進一步說明，習用調配技銜係描述 於 伽’袭桌存學與 f 務，第 20 版，Lippincott Williams &
White, Baltimore, Maryland (2000);與 H.C_ Ansel 等人，暑桌齋堂與桌 ### 廣歲，第 7 版，Lippincott Williams & White，Baltimore，Maryland (1999)中。 可充作藥學上可接受載劑之物質之代表性實例，包括但不 限於下列：（1)糖類，譬如乳糖、葡萄糖及蔗糖；（2)澱粉， 譬如玉米殿粉與馬龄薯殿粉；（3)纖維素及其衍生物，譬如 羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素醋酸酯；（4)粉末狀 西黃蓍樹膠；（5)麥芽；（6)明膠；（7)滑石；（8)賦形劑，譬如 可可豆脂與栓劑蠟類；（9)油類，譬如花生油、棉籽油、紅 花油、芝麻油、橄揽油、玉米油及大豆油；（10)二醇類，譬 如丙二醇；（11)多元醇類，譬如甘油、花楸醇、甘露醇及聚 乙二醇；（12)酯類，譬如油酸乙酯與月桂酸乙酯；（13)瓊脂 ;(14)緩衝劑，譬如氫氧化鎂與氫氧化鋁；（15)海藻酸；（16) 不含熱原水；（17)等滲鹽水；（18)林格氏溶液；（19)乙醇；（20) 磷酸鹽緩衝溶液；（21)壓縮推進劑氣體，譬如氯氟碳類與氫 氟碳類；及（22)被採用於醫藥組合物中之其他無毒性可相容 物質。 本發明之醫藥组合物典型上係經由將本發明之化合物與藥 學上可接受之載劑及一或多種選用成份充分與密切混合或 摻合而製成。若必要或有需要，則可接著將所形成之均勻 摻合混合物使用習用程序與設備，製成或裝填至片劑、膠 90898 -73 - 1331995 囊、丸劑、罐子、藥筒、分配器等之中。 於一項具體實施例中，本發明之醫藥组合物係適用於吸入 投藥。供吸入投藥之適當醫藥組合物，典型上係呈氣溶膠 或粉末形式。此種組合物一般係使用習知傳輸裝置投藥， 譬如霧化罐吸入器、經計量之劑量吸入器（MDI)、乾粉吸入 器（DPI)或類似傳輸裝置。 在本發明之一項特殊具體實施例中，包含活性劑之醫藥組 合物係使用霧化罐吸入器，藉吸入投藥。此種霧化罐裝置 典型上係產生高速度空氣流，其會造成包含活性劑之醫藥 組合物噴霧成為霧氣，其係被帶至病患之呼吸道中。因此 ，當經調配供使用於霧化罐吸入器時，活性劑典型上係被 溶於適當載劑中，以形成溶液。或者，活性劑可被微粉化 並與適當載劑合併，以形成可吸入大小微粉化粒子之懸浮 液，其中微粉化典型上係被定義為有約90%或更多之粒子具 有直徑小於約10微米。適當霧化罐裝置於商業上係由例如 PARI GmbH (Stamberg，German)提供。其他霧化罐裝置係揭示於 例如美國專利6,123,068與WO 97/12687中。 一種供使用於霧化罐吸入器之代表性醫藥組合物，包括等 滲水溶液，其包含約〇.〇5微克/毫升至約10毫克/毫升式I化 合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。 在本發明之另一項特殊具體實施例中，包含活性劑之醫藥 組合物係使用乾粉吸入器，藉吸入投藥。此種乾粉吸入器 典型上係以自由流動性粉末投予活性劑，其係在吸氣期間 被分散於病患之氣流中。為達成自由流動性粉末，典型上 90898 -74- 1331995 係將活性劑與適當賦形劑譬如乳糖或澱粉一起調配。 供使用於乾粉吸入器之代表性醫藥組合物，係包含具有粒 子大小在約1微米與約丨00微米間之乾燥乳糖，及式I化合物 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物之微粉化 粒子。 此種乾粉配方可例如經由將乳糖與活性劑合併，然後乾摻 合此等成份而製成。或者，若需要，則活性劑可經調配而 未使用賦形劑。然後，典型上係將醫藥組合物裝填至乾粉 分配器中，或至吸入藥筒或膠囊中，與乾粉傳輸裝置一起 使用。 乾粉吸入器傳輸裝置之實例，包括Diskhaler (GlaxoSmithKline， Research Triangle Park，NC)(參閱，例如美國專利 5,035,237) ; Diskus (GlaxoSmithKline)(參閱，例如美國專利 6,378,519) ; Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington，DE)(參閱，例如美國專利 4,524,769);及 Rotahaler (GlaxoSmithKline)(參閱，例如美國專利 4,353,365)。適當 DPI裝置之其他實例係描述於美國專利5,415,162、5,239,993及 5,715,810，以及其中引述之參考資料中。 在本發明之又另一項特殊具體實施例中，包含活性劑之醫 藥組合物係使用經計量之劑量吸入器，藉吸入投藥。此種 經計量之劑量吸入器典型上係使用壓縮推進劑氣體，排放 經度量數量之活性劑或其藥學上可接受之鹽。因此，使用 經計量之劑量吸入器投予之醫藥組合物，典型上包含活性 劑在液化推進劑中之溶液或懸浮液。任何適當液化推進劑 均可採用，包括氯氟碳類，譬如CC13，與氫氟基烷類（HFA) 90898 -75 - 1331995 ，譬如1，U，2-四氟基乙烷（HFA 134a)與1，1，1，2,3,3,3-七氟-正-丙烷 (HFA 227)。由於顧慮氯氟碳類會影嚮臭氧層，故含有HFA之 配方一般較佳。HFA配方之其他選用成份係包括共溶劑，譬 如乙醇或戊烷，與界面活性劑，譬如三油酸花楸聚糖酯、 油酸、卵磷脂及甘油。參閱，例如美國專利5,225，183、 EP 0717987 A2 及 W0 92/22286。 供使用於經計量之劑量吸入器之代表性醫藥組合物，包含 約0.01%至約5%重量比之式I化合物或其藥學上可接受之鹽 或溶劑合物或立體異構物；約0%至約20%重量比之乙醇； 及約0%至約5%重量比之界面活性劑；而其餘部份為HFA推 進劑。 此種组合物典型上係藉由添加經急冷或加壓之氫氟基烷至 含有活性劑、乙醇（若存在時）及界面活性劑（若存在時）之適 當容器中而製成。為製備懸浮液，係將活性劑微粉化，然 後與推進劑合併。然後，將配方裝填至氣溶膠罐中，其係 形成經計量之劑量吸入器裝置之一部份。特別針對與HFA推 進劑一起使用而發展之經計量之劑量吸入器裝置之實例， 係被提供於美國專利6,006,745與6，143,277中。或者，懸浮體配 方可經由將界面活性劑之塗層噴霧乾燥於活性劑之微粉化 粒子上而製成。參閱，例如WO 99/53901與WO 00/61108。 關於製備可吸入粒子製程之其他實例，及適合吸入服藥之 配方與裝置，可參閱美國專利6,268,533, 5,983,956, 5,874,063及 6,221，398，以及 WO 99/55319 與 WO 00/30614。 於另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物係適用於口 90898 -76- 1331995 服设实。供口服投藥之適當醫藥組合物可呈、 、 /夜 芍劑、 ^ 鐽劑、扁囊劑、糖衣錠、粉末、顆粒形式；或作 溶液或懸浮液，在水性或非水性液體中；或作成油在水= 土或水在油中型液體乳化液；或作成酏劑或糖漿；及其噴 似物，各含有預定量之本發明化合物作為活性成份。 s奴以固體劑型（意即為膠囊 '片劑、丸劑及其類似物）供 口服投藥時，本發明之醫藥組合物典型上係包含本發明化 合物作為活性成份，及一或多種藥學上可接受之載劑，譬 如檸檬酸鈉或磷酸二鈣。視情況或替代地’此種固體劑型 亦可包含·（1)填料或增量劑，譬如澱粉、乳糖、蔗糖 '葡 匄糖、甘露醇及/或矽酸；（2)黏合劑，譬如羧甲基纖維素 海朱酸鹽、明膠、聚乙烯基四氫吡咯酮、蔗糖及/或阿拉 伯膠，（3)保濕劑，譬如甘油；（4)崩解劑，譬如瓊脂、碳酸 舞馬铃薯或木薯殿粉、海蕩酸、某些石夕酸鹽及/或竣酸納 ()/表解阻滞背]，譬如石壤，⑹吸收加速劑，譬如四級銨 化合物；⑺潤濕劑，譬如.㈣醇及/或單硬脂酸甘油醋；⑻ 吸收Μ 如局嶺土及/或膨土；⑼潤滑劑，譬如滑石、 硬月曰酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及，或 其混合物；（10)著色劑；及（11)緩衝劑。 離型劑、潤濕劑、塗覆劑，增甜、矯味及芳香劑，防腐劑 及抗氧化劑，亦可存在於本發明之醫藥组合物中。藥學上 可接丈抗乳化劑之實例，包括：⑴水溶性抗氧化劑，譬如 杬壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、酸性硫酸鈉 '偏酸性硫酸鈉 、亞硫酸鈉等；（2)油溶性抗氧化劑，譬如棕搁酸抗壞血酸 90898 -77- 1331995 3曰丁基化羥基〒苯醚（BHA) ' 丁基化羥基f苯（ΒΗτ)、卵磷 月日“ ’又良子酸丙酯、α-生育酚等；及⑶金屬螯合劑，譬如 檸檬酸、乙二胺四醋酸（EDTA)、花楸醇、酒石酸、磷酸等。 供片劑、膠囊、丸劑及類似物用之塗覆劑，包括用於腸溶 性塗層者，譬如纖維素醋酸酞酸酯（CAP)、聚酞酸醋酸乙烯 0曰（PVAP) '羥丙甲基纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯 酸酉曰共聚物、纖維素醋酸苯三甲酸酯（CAT)、羧甲基乙基纖 ，.隹素（CMEC)、經丙甲基纖維素醋酸琥珀酸酯（HpMCAS)等。 若兩要，則本發明之醫藥組合物亦可經調配，以提供活性 成份之緩慢或受控釋出，舉例言之，係以不同比例使用羥 丙甲基纖維素；或其他聚合體基質、微脂粒及/或微球體。 此外，本發明之醫藥組合物可視情況含有遮光劑，且可經 調配，以致其係只有或優先在胃腸道之某一部份中釋出活 性成份，視情況以延遲方式。可使用之包埋組合物之實例 ，包括聚合體物質與蠟類。活性成份亦可呈微包覆形式， 若適當，則使用〜或多種上述賦形劑。 供口服投藥之適當液體劑型，以下述作為說明，係包括藥 學上可接受之乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖聚及 规劑。此種液體劑型典型上包含活性成份與惰性稀釋劑， 例如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑，譬如乙醇、昱丙酵 、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、13 丁 一醇、油類（尤其是棉軒、落花生、玉米、胳芽、揪禮、 蓖靡及芝處油類）、甘油、四氫吱喃基醇、聚乙二醇及花楸 聚糖之脂肪7酸酯類，以及其混合物。懸浮液除了活性成 <八 90898 -78- 1331995 以外：：含有懸㈣，例如乙氧基化異硬脂基醇類、聚氧 化乙缔化楸醇及花楸聚糖自旨類、微晶性纖維素、偏氯氧化 鋁:膨土、瓊脂及西黃蓍樹膠，以及其混合物。 當欲供口服投藥g去士社 刑 "。粜時，本發明之醫藥组合物較佳係以單位劑 2裝。I位劑型”一詞係指適合病患服藥之物理上不連 ::—〜17各單位含有經計算以產生所要治療效果之預 疋量活丨生d，捭淪單獨或併用一或多個其他單位。例如， 此種單位劑型可為膠囊、片劑、丸劑等。 本發明化合物亦可被A、 T 了以，，二皮万式投藥，使用已知經皮傳輸系 統與賦形劑。杯丨‘ _ J 士’可將本發明化合物與滲透增強劑互混 ’譬如丙二醇、：¾ r __ s上^ 永乙一醉早月桂酸酯、氮環烷-2-酮等，並 ’貼藥或類似傳輸系統中。其他賦形劑，包括膠凝劑、 <化dm衝劑’若需要可被使用於此種經皮組合物中。 _本發明（醫藥組合物亦可含有其他治療劑，其係與式I化 口物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物共同 投藥例如，本發明之醫藥組合物可進一步包含一或多種 /0療劑’選自包括其他馬腎上腺素能受體催動劑、消炎劑 (例如@固醇肩炎劑’譬如皮質類固醇；與非類固醇消炎劑 (NSAID)、其他繩蕈鹼受體拮抗劑（意即抗膽鹼能劑）、防止 傳染Μ (例如抗生素或抗病毒劑）及抗組織胺類。其他治療 J可以藥學上可接受鹽或溶劑合物之形式使用。此外，若 適當’則其他治療劑可以光學上純立體異構物使用。 可與本發明化合物併用及外加之代表性^腎上腺素能受 把催動』’包括但不限於沙美特醇細lmeter〇i)、舒喘靈 90898 -79- 1331995 、弗莫特醇（formoterol)、沙美發莫（saimefam〇1)、芬忒醇、間羥 弟一丁月上腺素（terbutaline)、舒喘寧（albuterol)、新異丙腎上腺 紊、間丙特瑞醇（metaproterenol)、必托特醇（bitolterol)、吡丁特 醇 (pirbuterol)、列瓦布特羅（ievaibuter〇i)等，或其藥學上可接受 之鹽。可與本發明化合物併用之其他万2腎上腺素能受體催 動劑，包括但不限於3-(4-{[6-({(2R)-2-經基-2-[4-經基-3-(超甲基）_ 苯基]乙基}胺基）-已基]氧基} 丁基）苯續酿胺與3-(_3-{[7-(丨(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(藉曱基）苯基]乙基卜胺基）庚基]氧基卜丙基）苯 磺醞胺，及相關化合物，揭示於2〇〇2年8月29日公告之 W0 02/066422 中；3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥曱基）苯 基]乙基}胺基）己基]氧基}丁基）-苯基]四氫咪吐_2,4_二酮及相關 化合物’揭示於2002年9月12日公告之WO 02/070490中；3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(曱醯胺基）-4-羥苯基]-2-羥乙基}胺基）己基]氧基} 丁基）-苯磺醯胺、3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(甲醯胺基）-4-經苯基]-2-經 乙基}胺基）己基]氧基} 丁基）-苯磺醯胺、3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(甲 醒胺基）-4-經苯基]-2-經乙基}胺基）己基]氧基} 丁基）_苯續醯胺 、N-(第三-丁基）-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲醯胺基）_4_超苯基]-2-藉乙 基}胺基）己基]-氧基} 丁基）苯績酿胺、N-(第三-丁基）-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(甲醯胺基）-4-經苯基]-2-經乙基}胺基）·己基]氧基}丁 基）苯磺醯胺、N-(第三-丁基）-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(甲醯胺基）-4-羥笨基]-2-羥乙基}胺基）己基]-氧基} 丁基）苯磺醯胺及相關化 合物，揭示於2002年10月3日公告之W0 02/076933中；4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基）氧基]乙氧基}己基）胺基]-1-經乙基}·2·(羥 甲基）酚及相關化合物，揭示於2003年3月27日公告之 90898 -80· 1331995 WO 03/024439中，及其藥學上可接受之鹽。當被採用時，馬_ 腎上腺素受體催動劑係以治療上有效量存在於醫藥組合物 中°典型上’石2-腎上腺素受體催動劑係以足以提供每劑量 约0.05微克至約500微克之量存在。 可與本發明化合物併用之代表性類固醇消炎劑，包括但不 限於甲基氫化潑尼松、氫化潑尼松、地塞米松、丙酸福路 替卡松（fluticasone propi〇nate) ' 6,9-二氟 _17_[(2 呋喃基羰基）氧基]_ 11-¾基-16-曱基-3-酮基雄甾]，4_二缔_17-碳硫代酸s•氟基甲酯、 6,9-二氟-11趣基_16_τ基·3項同基_17-丙醯氧基-雄留—Μ·二烯]7_ 後&代酸S-(2-嗣基-四氫呋喃基）酯、貝可美塞松 (bed〇methasone) s旨類（例如17_丙酸酯或i7,2i二丙酸酿）、布堞 水化物氟尼梭來、莫美塔松（mometasone)酯類（例如吱喃甲 酸酉曰）丙酮化氟禮脫氫皮崔醇、若弗彰奈得（lOflepcmide)、西 J和’丁、得（ciclesonide)、布替索扣特(butix〇c〇rt)丙酸鹽、处尺-服⑷ , 等或，、藥學上可接受之鹽。當被採用時，類固醇消 人淛係以治療上有效量存在於醫藥組合物中。典型上，類 醇肖人J係以足以提供每劑量約0.05微克至約500微克之 量存在。 其他適當♦且人 一 > ’ ϋ匕括例如其他消炎劑，例如NSAID (譬如可 洛莫葛來酸麵·，盖旮i、々+ ,』 科木』洛岔（nedocromil)鈉；ί粦酸二酯酶（pde) ，一;丨（例如茶鹼、PDE4抑制劑或混合PDE3/PDE4抑制劑）； :—歸素拮&劑（例如蒙帖白卡斯特(mcmtekukast));白三烯素 制J，iNOS抑制劑；蛋白酶抑孽 與彈性蛋白酿 頸胰朊酶 剎蜊，/5-2整合素蛋白拮抗劑與腺钻受體催 90898 -81 - 1331995 動劑或拮抗劑（例如腺牮2a催動劑）；細胞活素拮抗劑（例如 化學細胞活素拮抗劑，譬如間白血球活素抗體（IL抗體），明 確言之，為IL-4療法、IL-13療法或其組合）；或細胞活素合成 抑制劑。 例如，可與本發明化合物併用之代表性磷酸二酯酶-4 (PDE4) 抑制劑或混合PDE3/PDE4抑制劑，包括但不限於順式4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-曱氧苯基）環己-1-羧酸、2-曱氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氣基-4-二氟甲氧苯基）環己-l-鋼；順式-[4-氯基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基）環己-1-醇];順式-4-氰基-4-[3-( 環戊氧基）-4-甲氧苯基]環己-1-羧酸等或其藥學上可接受之鹽 。其他代表性PDE4或混合PDE4/PDE3抑制劑，包括八^-12-281 (elbion); NCS-613 (INSERM); D-4418 (Chiroscience 與 Schering-Plough) ;CI-1018或PD-168787 (Pfizer);苯并二氧伍圜晞化合物，揭示 於 WO 99/16766 (Kyowa Hakko)中；K-34 (Kyowa Hakko); V-11294A (Napp) •，洛弗拉斯特（R〇flumilast)(Byk-Gulden);吹e井酮化合物，揭示於 WO99/47505 (Byk-Gulxien)中；普馬菲林（Pumafentrine)(Byk-Gulden ’ 現在為 Altana);阿洛非林（arofyiline)(Almirall-Prodesfarma) ; VM554/ UM565 (Vemalis) ; T-440 (Tanabe Seiyaku);及 T2585 (Tanabe Seiyaku)。 可與本發明化合物併用及外加之代表性蠅蕈鹼拮抗劑（意 即抗膽鹼能劑），包括但不限於阿托品、阿托品硫酸鹽、阿 托品氧化物、曱基阿托品硝酸鹽、後馬托品氫溴酸鹽、天 仙子胺（d，l)氫溴酸鹽、氫溴酸東莨菪鹼、溴化依普拉搓品 (ipratropium bromide)、溪化奧克西搓品（oxitropium)、溴化提歐多 平（tiotropium bromide)、美現些林（methantheline)、溴化丙胺太林 90898 -82- 1331995 、異托品漠化甲统、溴化可林地寧（clidinium)、可p比洛列 (copyrrolate)(Robinul) ' 琪化異丙驢胺、溴化美片左列（mepenzolate) 、氯化三雙己乙炫）（tridihexethylchloride)(Pathilone)、己賽可林 (hexocyclium)硫酸甲酯、環片托酸鹽酸鹽、磋皮卡醯胺 (tropicamide)、鹽酸苯海索、皮瑞吉平（pirenzepine)、帖連吉平 (telenzepine)、AF-DX 116 及曱可搓胺（methoctramine)等或其藥學 上可接受之鹽；或對於以鹽列示之化合物，為其替代藥學 上可接受之鹽。 可與本發明化合物併用之代表性抗組織胺類（意即&-受體 拮抗劑），包括但不限於乙醇胺，譬如吡氯苄氧胺順丁烯二 酸鹽、克列馬斯·;丁（clemastine)反丁缔二酸鹽、二苯基幾基胺 鹽酸鹽及乘暈寧（dimenhydrinate);乙二胺類，譬如新安替根順 丁晞二酸鹽、ρ比甲胺（tripelennamine)鹽酸鹽及p比甲胺 (tripelennamine)擰檬酸鹽；烷基胺類，譬如氯吩尼拉明 (chlorpheniramine)與阿利伐斯汀（acrivastine);六氫峨畊類，譬如 羥畊鹽酸鹽、經畊（hydroxyzine)雙經莕酸鹽、環利畊（cyclizine) 鹽酸鹽、環利s井（cyclizine)乳酸鹽、敏克靜（meclizine)鹽酸鹽及 西替利畊（cetirizine)鹽酸鹽；六氫吡啶類，譬如阿斯特米唑 (astemizole)、左旋卡巴斯汀（levocabastine)鹽酸鹽、羅拉他；丁 (loratadin)或其脫乙氧羰基類似物、特菲那定（terfenadine)及非克 索吩拿定（fexofenadine)鹽酸鹽；阿皆拉斯汀（azelastine)鹽酸鹽； 及其類似物或其藥學上可接受之鹽；或對於以鹽列示之化 合物，為其替代之藥學上可接受鹽。 與本發明化合物合併投予之其他治療劑之適當劑量，係在 90898 -83- 約0.〇5克/天至约 下列配方係說明 100毫克/天之範圍内 本發明之代表性醫藥 組合物 成份藉由吸人投藥用之乾㈣按下述製成： ' -_________ 量 本發明化合物 '~~" · 乳糖 〇.2毫克 25毫克 本發明化合物㈣化，然後與乳糖捧合。 :耆將此已摻合之混合物裝填至明膠吸入藥筒中。藥筒 又内容物係使用粉末吸入器投藥。 配方f体丨0 供使用於乾粉吸入裝置之乾粉配方，係按下述製成： 製備-種醫藥组合物，其具有本發明微粉化 化合物對乳糖t總體配方比例$丄：2〇〇。將&組合物裝填至 乾粉吸入裝置中，其每劑量能夠傳輸約1〇微克與約1〇〇微克 間之本發明化合物。 配方實例二 在經計量之劑量吸入器中，供藉由吸入投藥用之乾粉係按 下述製成： 種含有5重量％本發明化合物與01重量％ 卵磷脂之懸浮液，係經由使10克本發明化合物，以具有平 均大小低於10微米之微粉化粒子，分散在製自已溶於2〇〇毫 升脫礦質水中之0.2克卵麟脂之溶液内而製成。將此懸浮液 t霧乾燥，並使所形成之物質微粉化成具有平均直徑小於1 5 90898 -84- 1331995 微米之粒子。將粒子裝填至具有加壓丨，u，2_四氟基乙烷之藥 筒中*
配方實例D 供使用於經計量之劑量吸入器之醫藥組合物係按下述製成： 種含有5%本發明化合物、0.5%卵磷脂及0.5 %海条糖之懸浮液，係經由使5克活性成份，以具有平均大 小低於10微米之微粉化粒子，分散於製自已溶於1〇〇毫升脫 礦為水中I 0.5克海藻糖與〇·5克卵磷脂之膠體溶液内而製成 。將此懸洋液噴霧乾燥，並使所形成之物質微粉化成具有 平均直徑小於1.5微米之粒子.將粒子裝填至具有加壓丨，^]-四親•基乙燒之罐中。 配方實例Ε 供使用於務化罐吸入器之醫藥組合物係按下述製成： 代表丨生程厗二供使i^霧化罐之含水氣溶膠g& m經由使 o.i毛克义本發明化合物溶解於已以檸檬酸酸化之1毫升μ% 氯鈉办液中而製成。將混合物揽摔，並音振直到活性成 伤ζ合解為止。藉由緩慢添加NaOH，將溶液之ρΗ值調整到3 至8範圍内之數值。
配方實例F 成份 本發明化合物 供口服投藥之硬明膠膠囊係按下述製成 量 250 妄 w 硬脂酸鎂 乳糖(經噴霧乾燥） 200毫克 10毫克 90898 -85- 1331995 iL表性程序_.丄將諸成份充分摻合’然後裝填至硬明膠膠囊 中（每個膠囊460毫克組合物）。
配方實例G 供口服投藥之懸浮液係按下述製成·· 成份___ 量 表發明化合物 1.0克 瓦丁烯二酸 0.5克 氣化納 2.0克 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 克 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 克 粒狀糖 25.5 克 花楸醇（70%溶液） 12.85 克 Veegum k (Vanderbilt 公司） 1.0克 矯味劑 0.035毫升 著色劑 0-5毫克 蒸館水 足量至100毫升 代表性程序：將諸成份混合，以形成每10毫升懸浮液含有 100毫克活性成份之懸浮液。 配方實例Η 可注射配方係按下述製成： 成份___量 本發明化合物 0.2克 醋酸鈉緩衝溶液(0.4 Μ) 2.0毫升 HC1 (0.5 Ν)或 NaOH (0.5 Ν) 足量至 pH 4 水（經蒸餾，無茵）___足量至20毫升
代表性程序：胳上述成份摻合’並使用0.5 NHC1或0.5 NNaOH 90898 -86· 1331995 ，將pH值調整至4 ± 0.5。 利用性 本發明之聯苯基衍生物同時具有点2腎上腺素能受體催動 劑與繩蕈驗受體结抗劍活性，因此，此種化合物可用於治 療藉由/32腎上腺素能受體或蠅蕈鹼受體所媒介之醫療症狀 ，意即經由以石2腎上腺素能受體催動劑或蠅蕈鹼受體拮抗 劑治療而被改善之醫療症狀。此種醫療症狀，舉例言之， 係包括肺病，譬如慢性阻塞肺病、氣喘、肺纖維變性等。 因此，於一項具體實施例中，本發明係針對治療肺病之方 法，此方法包括對需要治療之病患投予治療上有效量之式I 化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。 當用以治療肺病時，本發明化合物典型上係藉吸入投藥， 以每天多劑量，以單一日服劑量或單一每週劑量。一般而 言，治療肺病之劑量係涵蓋從約10微克/天至約200微克/ 天之範圍。 當藉吸入投藥時，本發明化合物典型上具有提供枝氣管擴 大之作用。因此，在本發明方法之另一方面，係針對一種 在病患中提供枝氣管擴大之方法，此方法包括對需要枝氣 管擴大之病患投予治療上有效量之式I化合物或其藥學上可 接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。一般而言，提供枝氣 管擴大之劑量，係涵蓋從約1〇微克/天至約200微克/天之 範圍。 於一項具體實施例中，本發明係針對一種治療慢性阻塞肺 病或氣喘之方法，此方法包括對需要治療之病患投予治療 90898 -87- 1331995 上有效量之式i化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或 立體異構物。當用以治療C0PD或氣喘時，本發明化合物典 型上係藉吸入投藥，以每天多劑量或以單一曰服劑量。一 般而T，治療COPD或氣喘之劑量，係涵蓋從約1〇微克/天 至约200微克/天之範圍。 於本又中使用之COPD係包括慢性阻塞枝氣管炎與氣腫（參 閱’例如Barnes，慢性阻塞肺病，办尽/<7攸们〇〇〇:⑷：269-78)。 s用以治療肺病時，本發明化合物係視情況併用其他治療 劑一起投藥。特定言之，經由將本發明化合物與類固醇消 炎劑（例如皮質類固醇）合併，本發明之醫藥組合物僅使用 兩種活性成份，即可提供三重治療，意即仏腎上腺素能受 體催動劑、蠅蕈鹼受體拮抗劑及消炎活性。由於含有兩種 活性成份之醫藥組合物，與含有三種活性成份之組合物比 較典型上較易於調配，故此種兩成份組合物係提供勝過 含有二種活性成份组合物之一項重要優點。因此，在一項 特足具體實施例中，本發明之醫藥組合物與方法係進一步 包含治療上有效量之皮質類固醇消炎劑。 本發明化合物同時顯示蠅蕈鹼受體拮抗劑與^腎上腺素 能受體催動劑活性。因此，在其他性質中，特別令人感興 趣之化合物係為展現對於結合在％蠅蕈鹼受體之抑制常數 Κ值，與對於/?2腎上腺素能受體催動劑活性之值低於约 ΙΟΟηΜ者。在此等化合物中，特別令人感興趣之化合物包括 具有蠅蕈鹼活性者；以對於結合在叫蠅蕈鹼受體之抑制常 數K為觀點表示，其係約等於化合物之仏腎上腺素能催動 90898 * 88 - 1331995 劑活性，以半最高有效濃度％。為觀點表示，#在本文中所 ί:::、外檢：中或在類似檢測中測定時。例如，特別令 腎:腺辛物係4具有¥蕈驗受體之抑制常數Κ對馬 免上腺素㈣體疋ec5。之比例，涵蓋從约 範圍：包括約20… 1主、·勺1 . 30《 m〇. 1至约1: 20;譬如约10: !至約1: 1〇者。 、於本發明方法之—方面，亦提供—種治療肺病之方法，此 万法包括對需要治療之病患投予治療上有效量之同時且有 繩錢受體拮抗物2腎上腺素能受體催動劑活性之化合 物。在此方法之—項特定具體實施例中，所投予之化合物 具有對蕈驗受體之抑制常數&係低於约⑽_，且對於 在仏腎上腺素能受體處之催動作用之半最高有效濃度ec50 係低於約⑽劇。於另-項具體實施例中，治療肺病之方法 系G括技丁冶療上有效量之一種化合物，其％蠅蕈鹼受體 之抑Μ系數Ki對沒2腎上腺素能受體之催動作用之EC50之比例 ，係在約30 : 1與約丨·· 3〇之間。 由於本發明化合物同時具有沒a腎上腺素能催動劑活性與 磾蕈鹼文體梏抗劑活性，故此種化合物亦可作為研究工具 使用’以休查或研究具有A腎上腺素能受體或蠅蕈鹼受體 之生物系統或試樣，或發現同時具有沒2腎上腺素能催動劑 ’舌性與蠅蕈鹼受體拮抗劑活性之新穎化合物。此種生物系 、.先或試樣可包含A腎上腺素能受體及/或蠅蕈鹼受體。且 有点2腎上腺素能及/或蠅蕈鹼受體之任何適當生物系統或 試樣，均可被採用於此種研究中，其可無論是在活體外或 舌體内進行。適合此種研究之代表性生物系統或試樣，包 90898 -89- 1331995 括但不限於細胞、細胞萃取物、漿膜、組織試樣、哺乳動 物（譬如老鼠、大白鼠、天竺鼠、兔子、狗、豬等）等。 在此具體實施例中，係使包含石2腎上腺素能受體或蠅蕈 鹼受體之生物系統或試樣，與/32腎上腺素能受體催動或蠅 蕈驗受體结抗量之本發明化合物接觸。然後，使用習用程 序與設備，譬如放射配位體結合檢測與功能性檢測，測定 此作用。此種功能性檢測包括在胞内環腺苷單磷酸（CAMP)中 配位體所媒介之改變，在酵素腺：y：基環化酶之活性（其係合 成cAMP)上配位體所媒介之改變，在烏嘌呤核糖苷5’-0-(-硫基） 三磷酸鹽（[35S]GTPS)經由[35S]GTPS對GDP之受體催化交換， 摻入經單離細胞膜中，配位體所媒介之改變，在自由態胞 内邊弓離子上配位體所媒介之改變（例如，以得自Molecular Devices 公司之螢光連結成像板讀取器或FLIPR®度量）。本發明化合 物在上文列示之任何功能性檢測或類似性質之檢測中，將 催動或造成沒2腎上腺素能受體之活化作用，且拮抗或降低 蠅蕈鹼受體之活化作用。於此等研究中使用之化合物量， 典型上係涵蓋從約0.1毫微莫耳濃度至約100毫微莫耳濃度之 範圍。 此外，本發明化合物可作為研究工具，用於發現同時具有 卢2腎上腺素能受體催動劑與蠅蕈鹼受體拮抗劑活性之新穎 化合物。在此具體實施例中，係將/32腎上腺素能受體與蠅 蕈鹼受體對待測化合物或一組待測化合物之結合數據（例如 當藉活體外放射配位體置換檢測測定時）和万2腎上腺素能受 體與蠅蕈鹼受體對一種本發明化合物之結合數據作比較， 90898 -90- 1331995 乂確w具有約等於或優越&腎上腺素能受體及/或蠅蕈鹼 又也結合之待測化合物，若具有時。本發明之此方面，作 為個別具體貝施例，係包括比較數據之產生“吏用適當檢測) 與試驗數據之分析兩者H定吾人感興趣之待測化合物。 在二^ ’兄中，本發明化合物可具有無論是弱蠅蕈鹼受體 杬蛔活u或弱石2腎上腺素能受體催動劑活性。在此等情 、中 敫熟sf此藝者將明暸此種化合物仍然具有主要作
為無論是個別&腎上腺素能$體催動劑或繩蕈驗受體括抗 劑之利用性。 本發明化合物之性質與利用性可使用熟讀此藝者所習知之
外‘、S 各種活體外與活體内檢载實。例如，代表性檢測係進一 步詳述於下述實例中。 【實施方式】 1供下列製備與實例，以說明本發明之特定具體實施例
:疋幸特殊具體實施例並非意圖以佐何方式限制本 明圍’除非另有特別指出。 AC 腺芬基環化酶 Ach 乙酿膽驗 ATCC 美國培養物類型收集處 BSA 牛血清白蛋白 cAMP 3 -5'樣腺：y：單磷酸 而:？!寫具有下述意義，除非另有指出，且於本文中使 叩疋我（任何其他縮寫，均具有其標準意義： 90898 -91 - 1331995 CHO 中國大頰鼠卵巢 cM5 無性繁殖黑猩猩M5受體 DCM 二氯基甲烷（意即二氯甲烷） DIPEA N，N-二異丙基乙胺 dPBS Dulbecco氏磷酸鹽緩衝之鹽水 DMEM Dulbecco氏變性之Eagle氏培養基 DMSO 二甲亞颯 EDTA 乙二胺四醋酸 E最大值.最大功效
EtOAc 醋酸乙酯
EtOH 乙醇 FBS 牛胎兒血清 FLIPR 螢光計成像板讀取器
Gly 甘胺酸 HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基-N，N，N'，N'-四甲基錁） HBSS Hank氏緩衝鹽溶液 HEK 人類胚胎腎臟細胞 HEPES 4-(2-羥乙基）-1-六氫吡喑乙烷磺酸 hMi 無性繁殖人類吣受體 hM2 無性繁殖人類M2受體 hM3 無性繁殖人類M3受體 hM4 無性繁殖人類M4受體 hM5 無性繁殖人類M5受體 HPLC 高性能液相層析法 90898 -92- 1331995 IBMX 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤 %m %功效 PBS 磷酸鹽緩衝之鹽水 rpm 每分鐘轉數 TFA 三氟醋酸 THF 四氫咬喃
Tris 參（經甲基）胺基甲烷 除非另有指出，否則試劑、起始物質及溶劑係購自市售供 應商（譬如Aldrich、Fluka、Sigma等），並使用之而無需進一步 純化。 在下述實例中，HPLC分析係使用Agilent (Palo Alto, CA) 1100系 列儀器進行，其具有ZorbaxBomisRP2.1 x50毫米管柱，由 Agilent (C14管拄）提供’具有3·5微米粒子大小。偵測係藉由214 毫微米下之UV吸光率。HPLC 10-70數據係以1〇% -70% Β之0.5 毫升/分鐘流率，歷經6分鐘而獲得。流動相Α為2% - 98% - 0.1 % ACN- Η2 Ο- TFA ;.而流動相 b 為 90% -10% - 0·1% ACN_ H2 〇- TFA 。使用上述流動相A與B，HPLC 5-35數據與10-90數據， 係以5分鐘梯度獲得。 液相層析質量光譜法（LCMS)數據係以應用生物系統 (Foster City, CA) API-150EX 裂儀器獲得 e lCMS 10-90 數據係以 %-9〇%流動相B，歷經5分鐘禅度獲得。 小規模純化係使用得自應用生物系統之API 150EX Prep工作 站系統進行。流動相為A :水+ 0.05% v/v TFA ;與B :乙赌+ 0.05 % v/v TFA。對於陣列（典型上為約3至50毫克回收試樣大小） 90898 -93- 1331995 係使用下列條件.20毫升/分鐘流率；15分鐘梯度，及2〇毫 米xoO宅米PnsmRP管柱’具有5微米粒子（11^1111〇]9[^1^1_ Keystone，BeUefonte，PA)。較大規模純化（典型上係大於1〇〇毫克 粗製試樣）係使用下列條件：60毫升/分鐘流率；3〇分鐘梯 度’及41.4毫米X 250毫米Microsorb BDS管柱，具有1〇微米粒子 (Varian, Palo Alto, CA) ° 對掌性化合物之旋光率（以[a]20D表示）係於2〇t下，使用 具有鎢鹵素光源與589毫微米滤光鏡之jasc〇旋光計（ρ_ι〇ι〇型） 度量。待測化合物之試樣典型上係在i毫克/毫升水下度量。 製備1 Ν-1，Γ-聯苯-2-基-N’-4-(l-节基）六氫p比咬基脉 使2-異氰酸聯苯酯（50克，256毫莫耳）於環境溫度下溶於乙 腈（400毫升）中。於冷卻至(TC後，在5分鐘内，添加心胺基_N_ 下基/、氫峨咬（48.8克，256耄莫耳）在乙骑（4〇〇毫升）中之溶液 。立即發現沉澱物。i5分鐘後，添加乙腈（6〇〇毫升），並將 所形成之黏稠混合物於35。(：下攪拌12小時 '然後，過遽固體 ，並以冷乙腈洗滌，接著在真空下乾燥，產生標題化合物（1〇〇 克，98% 產率）。MSm/z: [M + H+]對 C25H27N3〇 之計算值 3队22 ;實測值386.3. 製備2 聯苯-2-基-N’-4-六氫吡啶基脲 使製備1之產物（20克，52毫莫耳）溶於無水甲醇與無*dmf 0 1，800寬升）之混合物中。添加鹽酸水溶液（〇乃毫升，p %濃溶液’ 7.6毫莫耳）’並使氮氣激烈起泡經過此溶液，歷 90898 -94- 1331995 經20分鐘。在將反應混合物置於氫大氣（氣瓶）下之前，於 氮氣流下添加Pearlman氏觸媒（Pd(OH)2，5克）。將反應混合物 攪拌4天，然後通過矽藻土墊兩次’以移除觸媒。接著於減 壓下移除>容劑，產生標¾E化合物（13克，85%產率）。MSnl/z: [M + H+ ]對(：丨8 H2丨Ν3 Ο之計算值296· 17 ;實測值296.0. 或者’ Ν-1，Γ-聯苯-2-基-N'-4-六氫ρ比淀基腺係以下述方式合 成’將2-異氰酸聯苯酯（50克，256毫莫耳）與4-胺基-N-芊基六 氫吡啶（5L1克，269毫莫耳）於70°C下一起加熱12小時（反應係 藉LCMS監測）。使反應混合物冷卻至50。(：，並添加乙醇（500 毫升），接著緩慢添加6M鹽酸（95毫升）。使反應混合物冷卻 至室溫。將甲酸銨（48.4克，768毫莫耳）添加至反應混合物中 ，並使氮氣激烈起泡通過溶液，歷經20分鐘，然後添加免（1〇 重量％ (乾重為基準）/活性碳）(1〇克）。將反應混合物於4〇°C 下加熱12小時’然後經過矽藻土墊過濾，及在減壓下移除 溶劑。於粗製殘留物中添加1M鹽酸（20毫升），並添加10N氫 氧化鈉’以將pH調整至12。將水層以醋酸乙酯（2 X 80毫升） 萃取，脫水乾燥（硫酸鎂），及在減壓下移除溶劑，而得標 題化合物，為固體（71.7克，95%產率）。MS m/z : [Μ + H+]對 Ci 8 % 1Ν3 Ο之計算值296.17 ;實測值296.0. 製備3 Ν-1，Γ-聯苯-2_基-Ν’·4-[1-(9-羥壬基)】六氫吡啶基脲 於50°C下，將9-溴基-1-壬醇（4.84克，21.7毫莫耳）添加至製 備2之產物（5.8克，19.7毫莫耳）與二異丙基乙胺（丨〇.29毫升， 59.1毫莫耳）在乙腈（99毫升）中之經攪拌溶液内。將反應混合 90898 •95- 1331995 物於5〇t下加熱8小時。然後，使反應混合物 7 1 並於減 壓下移除溶劑。使殘留物溶於二氯甲烷（1〇〇毫升 ’ 以飽 和碳酸氫鈉水溶液（2x50毫升）洗滌，及脫水乾燥（硫酸鎂）。 於減壓下移除溶劑》使粗產物藉急驟式層析純化（二氣甲卢 .甲醇：氨系統），產生標題化合物（7丨克，16 2毫莫耳，幻 %產率）。 製備4 N-1,1’-聯苯-2-基-Ν’-4-[1-(9-酮基壬基)】六氫吡啶基脲 於-10°c及氮大氣下，將二甲亞颯（490微升，6.9毫莫耳）， 接著是二異丙基乙胺（324微升，3·45毫莫耳），添加至製備3 產物（500宅克，1.15毫莫耳）在二氣甲燒（丨丨5毫升）中之溶液 内。將反應混合物於-15°C下攪拌15分鐘，然後分次添加三 氧化硫说淀複合物（549毫克，3·45毫莫耳）。將反應混合物於 -15°C下攪拌1小時，接著添加水（10毫升）。然後分離有機相 ，以水（10毫升）洗滌，並脫水乾燥（硫酸鈉）。於減壓下移除 溶劑，而得標題化合物（475毫克，1 ·〇9毫莫耳，95%產率）。 HPLC (10-70) Rt= 3.39. 製備5 N-Ι,Γ-聯苯-2-基-N’-4-[l-(9-胺基壬基）]六氫吨啶基脲 將鈀（10重量％ (乾重為基準）/活性碳）(1·5克）添加至製備4 產物（1.58克，3.63毫莫耳）與芊胺（516微升，4 72毫莫耳）在甲 醇（36.3毫升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物置於氫大氣 下。於攪拌12小時後，使反應混合物經過矽藻土墊過濾， 並以甲醇（10毫升）洗滌。於減壓下移除溶劑，而得標題化合 90898 -96- 1331995 物（1.50 克，3.45 毫莫耳，95% 產率）。HPLC (10-70) Rt= 2.35 ; MS m/z :如+矿]對〇2 7^〇1^01之計算值437.06;實測值437.5. 製備6 8_苄氧基-5-(2,2-二羥乙醯基）-1Η-喹啉-2-酮 ⑷8-乙醯氧基-1H-喹啉-2-酮 將8-羥基喹啉-N-氧化物（160.0克，1·〇莫耳）與醋酸酐（8〇〇毫 升，8.4莫耳）於10CTC下加熱3小時，然後在冰中冷卻。於布 氏漏斗上收集產物，以醋酸酐（2xi〇〇毫升）洗滌，並在減壓 下乾燥’獲得8-乙酿氧基-ΙΗ-σ奎，林-2,酮（144克），為固體。 ⑼5-乙醯基-8-經基-1Η-喳啉-2·酮 使氣化鋁（85.7克，640毫莫耳）在1,2-二氣乙烷（28〇毫升）中 之漿液在冰中冷卻，並添加步驟⑻之產物（56 8克，280毫莫 耳）。使混合物溫熱至室溫’然後於85°C下加熱。30分鐘後 ，添加氯化乙醯（1.5毫升，21毫莫耳），並將混合物再加熱6〇 分鐘。接著，使反應混合物冷卻，並於〇°c下添加至1N鹽酸（3 升）中’及充分攪.拌。攪拌2小時後，於布氏漏斗上收集固 體，以水（3 X 250毫升）洗滌，及在減壓下乾燥。將自數批次（135 克）單離之粗產物合併，並以二氣甲烷（4升）研製6小時。於 布氏漏斗上收集產物’並在減壓下乾燥，獲得5_乙醯基各經 基-2(1H)-峻》林§同（121克）。 ⑻8-爷氧基-5-(2,2-二經乙酿基)-iH-峻啦-2-嗣 於步驟（b)產物（10.0克’ 34.1毫莫耳）在DMS0 (6〇毫升）中之 漿液内，添加48% w/w氫溴酸溶液（11.8毫升，102.3毫莫耳）。 使混合物溫熱至60°C ’歷經16小時，然後使其冷卻至言溫。 •97· 90898 1331995 添加水（1〇0耄升），並將所形成之漿液於室溫下攪拌0.5小時 ，接著冷卻至(TC。於布氏漏斗上收集產物，然後於減壓下 乾燥，而得8-苄氧基-5-(2,2-二羥乙醯基喳啉_2_酮（12 2克） ’為固體。 製備7 1 (1 {9-[2-(8-节氧基銅基-1，2-二氫u奎琳基）-2-幾乙基胺基】壬 基}六氫吡啶-4-基）_3-聯苯-2-基脲 將製備5產物（183毫克，〇_42毫莫耳）與製備6產物（149毫克 ，〇·46毫莫耳）在二氯乙烷（4.2毫升）中，於環境溫度下攪拌2 小時。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（267毫克，丨26毫莫 耳），並將反應混合物再攪拌12小時。接著將反應混合物以 —氯甲烷（10毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（⑴毫升）洗 滌，脫水乾燥（硫酸鎂），及在減壓下移除溶劑。使粗製反 應混合物藉急驟式層析純化（在二氣甲烷中之5_1〇%甲醇，Μ %氫氧化銨），而得標題化合物（144毫克，〇2〇毫莫耳， 產率）。HPLC(10,70)Rt=3.48 ; MSid/z : [M + H+]對 C45h55N504 之計算值730·4 ;實測值730.7. 實例1 1-聯苯-2·基-3-(Η9·[2·羥基_2_(8•羥基_2_酮基心二氫喹啉冬基） 乙胺基】壬基}六氳吡啶·4·基）脲 將鈀（10重量％(乾重為基準）/活性碳）(63毫克）添加至製備 7產物（Η4毫克，0_20毫莫耳）在甲醇（2毫升）中之經攪拌溶液 内，並將反應混合物置於氫大氣下。攪拌12小時後，使反 應混合物經過矽藻土墊過濾，以甲醇（2毫升）洗滌然後於 90898 -98· 1331995 減壓下移除溶劑。使所形成之殘留物藉預備之hplc純化，
而得標題化合物（10 毫克）。HPLC (10-70) Rt = 2.8 ,· MS m/z: [M + J 對c3 8 H4 9 N5 04之計算值640.3 ;實測值640.5. 製備8 聯苯-2-基胺甲基酸六氫吡啶_4_基酯 將2-異氰酸聯苯酯（97.5克，521毫莫耳）與4_羥基小辛基六 氣咐症（1〇5克，M9毫莫耳）於7〇t：下一起加熱12小時，於此 段時間内’藉LCMS監測聯苯-2-基胺甲基酸1-芊基六氫吡啶_4_ 基醋之形成。然後，使反應混合物冷卻至5〇°c，並添加乙醇 (1升），接著慢慢添加6M鹽酸（191毫升）。然後，使反應混合 物冷卻至環境溫度，並添加曱酸銨（98 5克，丨56莫耳），且 使氬氣激烈起泡經過此洛液，歷經2〇分鐘。接著添加免（1〇 重量％(乾重為基準）/活性碳）(2〇克）。將反應混合物於4〇。〇 下加熱12小時，然後經過碎蕩土塾過遽。接著於減壓下移 除落劑’並將1M鹽酸（40毫升）添加至粗製殘留物中，然後 添加氫氧化鈉（10N)，以將PH值調整至12。將水層以醋酸乙 酿（2x150毫升）萃取，並脫水乾燥（硫酸鎂），接著於減壓下 移除溶劑，而得標題化合物（155克，1〇〇% )。HPLC (1〇_7〇)心=2 52 ;MSm/z: [M + H+]對 CwHmNA 之計算值撕.15;實測值 297.3. 製備9 N，N-(二-第三-丁氧羰基)冬溴基壬基胺 使二-第三-丁氧羰基胺（3·15克，14 5毫莫耳）在Ν，Ν_二甲基 曱酿胺（0.28毫升）中之溶液冷卻至，歷經約1〇分鐘。添加 礦油中之氫化鈉60% (0.58克，14.5毫莫耳），並將反應混合物 90898 -99- 1331995 於0 C下攪拌ι〇分鐘。將反應混合物自冰浴移除，並使其溫 熱至室溫，歷經約3〇分鐘。然後，使反應混合物冷卻返回 降至0°C，並添加1，9·二溴基壬烷（2.46毫升，12.1毫莫耳）在二 甲基甲醯胺（100宅升）中之溶液。將反應混合物於室溫下授 拌過夜。24小時後，MS分析顯示反應完成。使反應混合物 濃縮至乾涸，並以醋酸乙酯（100毫升）稀釋。將有機層以飽 和碳酸氫鈉（2 X 100毫升）、鹽水（1〇〇毫升）洗滌，脫水乾燥 (硫酸鎂）’及在減壓下濃縮，產生粗產物，使其在矽膠上 藉層析純化，使用己烷中之5%醋酸乙酯，而得標題化合物 ° MS m/z. [Μ + H+]對 q 9H36]^ 04Br 之計算值 423.18 ;實測值 423. 製備10 聯苯-2-基胺甲基酸1-(9-二-第三-丁氧羰基胺基）壬基】六氫吡啶_ 4-基酯 將乙腈與N，N-二甲基甲醯胺之1 : !混合物（5〇毫升）添加至 製備8產物（3.0克，10.1毫莫耳）與製備9產物（51克，12 2毫莫 耳）及三乙胺（1.42毫升，10.1毫莫耳）中。將反應混合物於環 境溫度下攪拌24小時，並藉LCMS分析監測。然後使反應混 合物濃縮，並以醋酸乙酯（50毫升）稀釋。將有機層以飽和碳 故虱麵（2 X 50毫升）及鹽水（50 t升）洗蘇。接著，使有機相以 硫酸鎂脫水乾燥，並濃縮，而產生6.5克粗製油.使油於矽 膠上藉層析純化，使用1 . 1己燒/醋酸乙酯，提供標題化合 物（3克）。^13111/2:[厘 + 11+]對（：371^5；^3〇6之計算值 638.41; 實測值639. 製備11 90898 •100- 1331995 聯苯-2·基胺甲基酸Η9.胺基壬基）六心比症-4-基酯 將二氟醋酸（11¾升）添加至製備10產物（72克，113毫莫耳） 在一氣甲烷（56毫升）中之溶液内。2小時後，LCMS分析顯示 反應芫成。然後，使反應混合物濃縮至乾涸，並以醋酸乙 酯（75毫升）稀釋◊接著添加氫氧化鈉（1N),直到混合物之pH 值抵達14為止。然後收集有機相，並以飽和破酸氫鈉（2 X 笔升）及鹽水（50毫升）洗滌。接著，使有機相以硫酸鎂脫水 乾燥，並濃縮，提供標題化合物（55克）。MSm/z: [M + H+]對 &7 Η3 9 Ns 〇2之計算值438·3〇 ;實測值439 製備12 聯苯-2-基胺甲基酸ι_{9-[2-(8·芊氧基_2_酮基-ij-二氫喹啉-5-基）-2-經乙基胺基]壬基}六氫p比唉_4_基醋 使製備11產物（196毫克，〇·43毫莫耳）溶於二氯乙烷（4毫升） 中，並添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1〇1毫克，〇 48毫莫耳）。將 反應混合物於環境溫度下攪拌約1〇分鐘，然後添加8_芊氧基 -5-(2,2-二羥乙醯基）-1Η-喳啉-2-酮（製備6)(141毫克，0.43毫莫耳） 。2小時後，LCMS分析顯示反應完成。將甲醇（1毫升）添加 至反應混合物中’接著慢慢添加硼氫化鈉（18毫克，0.48毫莫 耳）。1小時後’ LCMS分析顯示反應完成。然後，以氯化銨 水溶液使反應混合物淬滅，並以二氯甲烷萃取此混合物。 將有機相以飽和碳酸氫鈉（2 X 50毫升）及鹽水（1〇毫升）洗滌。 接著，使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，並濃縮，提供315毫克 黃色固體。使固體藉矽膠層析純化，使用二氯甲烷中之10% 甲醇，而得標題化合物（64毫克）。MSm/z : [M + H+]對 90898 • 101 - 1331995 C43H55N405之計算值730.40 ;實測值731 實例2 聯苯-2-基胺甲基酸^[2遍基·2-(8_幾基_2_嗣基二p奎淋-5_ 基）乙胺基]壬基}六氫吡啶_4_基酯二（三氟醋酸鹽） 將製備12產物（64毫克，0·09毫莫耳）在甲醇（45〇毫升）中之 落液以氮沖洗。然後添加鈀/碳（1〇%，1〇毫克），並將反應 混合物放置在含有氫之氣瓶下，及攪拌。9小時後，lcms 分析顯示反應完成。然後過濾反應混合物，並使濾液濃縮 ，提供黃色易碎固體。使固體藉預備之HPLC純化（5_35，歷 ，.工60刀鐘），而得標通化合物（19毫克）。ms: [M + H+]對 A8 H4 s Hi 〇5之計算值6礼36 ;實測值641. 製備13 8-下氧基-5-[(R)-；2-溴基-1_(第三_丁基二甲基矽烷基氧基）乙基】_ ΙΗ-α奎嚇》-2-嗣 (a) 5-乙酿基-8-宇氧基-in-4 4 嗣 於5-乙醯基-8-喪基-1H-喹啉-2-酮（製備6)(37.7克，186毫莫耳） 中，添加N，N-二甲基甲醯胺（200毫升）與碳酸鉀（345克，25〇 龛莫耳），接著是溴化芊（31.8克，186毫莫耳）。將混合物於 室溫下攪拌2_25小時，然後在0°c下倒入飽和氯化鈉（3 5升）中 ’並攪拌1小時。收集產物，並於布氏漏斗上乾燥1小時， 且使所形成之固體溶於二氣曱烷（2升）中’並以硫酸鈉使此 混合物脫水乾燥。使此溶液經過矽藻土墊過濾，接著將其 以二氯曱烷（5 x200毫升）洗滌。然後，使合併之濾液濃縮至 乾涸，並以醚（500毫升）研製所形成之固體2小時。於布氏漏 90898 -102· 1331995 斗上收集產物’以酸（2 x 250毫升）洗條，及在減壓下乾燥， 獲得5-乙醯基-8-苄氧基_1H-喳啉-2-酮（44克），為粉末。 ⑼8-苄氧基-5-(2-溴基乙醯基）-1Η-喹啉-2-酮 使步驟⑷之產物（2〇.〇克，68.2毫莫耳）溶於二氯甲燒（2〇〇亳 升）中’並冷卻至〇°C »經由注射器添加三氟化硼乙醚化物（1〇 4 毫升，82.0毫莫耳），並使混合物溫熱至室溫，獲得濃稠懸 浮液。將此懸浮液於45°C下（油浴）加熱，並在40分鐘内，添 加漠（11.5克，72.0毫莫耳）在二氯甲烷（1〇〇毫升）中之溶液。 使混合物於45°C下再保持15分鐘，然後冷卻至室溫。使混合 物於減壓下濃縮，接著以1〇%碳酸鈉水溶液（2〇〇毫升）研製夏 小時°於布氏漏斗上收集固體’以水（4 χ 1〇〇毫升）洗滌，及 在減壓下乾燥^將兩次操作之產物合併以進行純化。將粗 羞物（52克）以氯仿中之5〇%甲醇（5〇〇毫升）研製1小時。於布 氏漏斗上收集產物，並以氯仿中之5〇%甲醇（2χ5〇毫升）及甲 醇（2 X 50毫升）洗滌。使固體於減壓下乾燥，而得標題化合 物（34.1克），為粉末。 (c) 8-宇氧基-5乂⑻·2_溴基小輕乙基啉·2酮 將⑻（+)- α, α- _苯基脯胺醇（30.0克，117毫莫耳）與三曱基 裱硼氧烷（11.1毫升，78毫莫耳）在甲苯（3〇〇毫升）中合併，並 於置溫下授拌30分鐘。將混合物放置在150eC油浴中，並蒸 餾出液體。以20毫升液份添加甲苯，並使蒸餾持續4小時。 總計添加300毫升〒苯。然後，使混合物冷卻至室溫。使500 微升液份洛發至乾涸，並稱重（246毫克），測得觸媒之濃度 為 1.8 Μ 〇 90898 -103 - 1331995 將8-苄氧基5-(2-溴基乙醯基17林-2_自同（9〇·〇克，243毫莫 耳）置於氮氣下，並添加四氫呋喃（900毫升），接著是上述觸 媒（1.8 Μ，在甲苯中，15毫升，27毫莫耳）。使此懸浮液在冰 /異丙醇浴中冷卻至-10± 5°C。於4小時内，添加硼烷（1.0 Μ ，在THF中，294毫升，294毫莫耳）。接著，將反應物於-10 °C下再攪拌45分鐘，然後慢慢添加甲醇（250毫升）。在真空 下濃縮混合物，並使殘留物溶於沸騰之乙腈（1.3升）中，趁 熱過濾，然後冷卻至室溫。過濾結晶，以乙腈洗滌，及在 〇 真空下乾燥，而得標題化合物（72.5克，196毫莫耳，81%產 率，95% ee，95% 純，藉 HPLC 得知）。 (d) 8-苄氧基-5-[(R)_2_溴基-1-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基） 乙基】-1Η-峻4 -2·酮 於步驟⑹之產物（70.2克，189毫莫耳）中，添加Ν，Ν-二甲基 甲醯胺（260毫升），並使此混合物在冰浴中，於氮氣下冷卻 。於5分鐘内，添加2,6-二曱基吡啶(40.3克，376毫莫耳），然 後慢慢添加三氟甲烷磺酸第三-丁基二甲基矽烷基酯（99 8克 ’ 378毫莫耳）’同時保持溫度低於2〇。〇。使混合物溫熱至室 溫’歷經45分鐘。將曱醇（45毫升）於1〇分鐘内逐滴添加至混 合物中，並使混合物在醋酸乙酯/環己烷（丨：丨，5〇〇毫升） 與水/鹽水（1 : 1，500毫升）之間作分液處理。將有機物質 以水/鹽水（I · 1 ,各5〇〇毫升）再洗滌兩次。於減壓下蒸發 °併之有機物質，獲得淡黃色油。將兩份個別之環己烷（4〇〇 毛升）添加至油中，並持續蒸餾，直到形成濃稠白色漿液為 止。將環己烷（300毫升）添加至漿液中，並過濾所形成之白 90898 -104- 1331995 色結晶，以環己烷（300毫升）洗滌及在減壓下乾燥，而得標 題化合物（75.4克，151毫莫耳’ 80%產率，98.6% ee)。 製備140 聯苯-2-基胺甲基酸l-{9-[(R)-2-(8-芊氧基-2-酮基二氫喹啉-5_ 基）-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙胺基I壬基丨六氫吡啶_4_ 基酯 將製備Π產物（3_9克，8.17毫莫耳）添加至製備u產物（5.〇克 ’ 11_4毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液内，接著是碳酸氫鈉 (2.0克’ 24.5宅莫耳）與琪化納（ΐ·8克’ 12.2毫莫耳）。將反應 混合物加熱至80°C，歷經72小時。然後，使反應混合物冷卻 ，以二氣曱烷（20耄升）稀釋，並將有機相以飽和碳酸氫鈉 (2 X 50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌。接著使有機相脫水乾燥 (鎂），並;辰縮，而得6.5克粗產物。使粗產物於碎膠上 藉層析純化’以二氯甲烷中之3%甲醇溶離，提供標題化合 物（1.4克，21%產率）。 製備15 聯苯-2-基胺甲基酸1_{9_1(Κ)·2·(8_芊氧基：酮基二氫喹啉冬 基幾乙基胺基]壬基丨六氫吡啶冬基酯 將三乙胺氟化氫（376: L，2.3毫莫耳）添加至製備14產物（13 克1.5笔莫耳）在THF (8鼋升）中之溶液内，並於環境溫度下 攪拌反應混合物。5小時後，當藉LCMS分析測定時，反應 已完成。然後，以INNaOH使反應混合物淬滅直到阳值抖為 止，接著以醋酸乙酯（20毫升）稀釋’並aiNNa〇H(2〇毫升） 及鹽水（20毫升）洗滌。然後將有機相分離，以硫酸鎂脫水乾 90898 -105 - 1331995 燥’及濃縮，產生標題化合物（L1克）。 實例3 聯苯-2-基胺曱基酸幾基-2-(8-經基-2-酮基'2-二氫奎 淋-5-基）乙胺基】壬基}六氫吡啶_4_基酯二（三氟醋酸鹽） 將製備15產物溶液（u克，i.5毫莫耳）以氮沖洗，並添加 姜巴/碳（10% ’ 110¾兄）。將反應混合物於氫氣瓶壓力下授拌 藉LCMS分析顯示9小時後反應完成。然後，將反應混合 物過濾，並濃縮，而產生黃色固體。使固體藉預備之HPLC 純化（5-30，·歷經60分鐘），而得標題化合物（51〇毫克）。MSm/z _ [M + H+]對 C38H48N405 之計算值 641.36 ;實測值 641. HPLC 方 法 10-70.3.207.[<3：]2〇1)=-23.6(〇 = 1.0毫克/毫升，水）·
實例3A 聯苯-2-基胺甲基酸l-{9-[(R)-2-羥基-2_(8-羥基-2-酮基-l，2_二氫奎 啦-5-基）乙胺基】壬基}六氫吡症-4-基酯二（三氟醋酸里） 或者，標題化合物係按下述製成： ⑻ 9-溴基壬醛. 於裝有磁授拌器、添液漏斗及溫度控制器之100毫升圓底 燒瓶中’在氮氣下，添加9-溴基壬醇（8.92克，40毫莫耳）與 二氯曱燒（30毫升）。使所形成之混合物冷卻至5°C，並添加 碳酸氫鈉（0.47克，5.6毫莫耳）與溴化鉀（0_48克，4毫莫耳）在 水（10毫升）中之溶液。添加2,2,6,6-四甲基-1-六氫吡啶基氧基 自由基（TEMPO)(63毫克，0.4毫莫耳），然後經由添加漏斗， 逐滴添加10至13%漂白劑溶液（27毫升），其速率係致使溫度 以冰冷浴保持在約(+/- 2°C )下（約40分鐘）。於添加漂白劑 90898 •106· 1331995 完成後，將混合物攪拌30分鐘，同時使溫度保持在約0°C下 。添加酸性硫鈉（1.54克）在水（1〇毫升）中之溶液，並將所 形成之混合物於室溫下攪拌30分鐘。接著分離混合物層， 並以二氣曱坑（1 X 20宅升）萃取乳狀水層。然後，將合併之 二氯甲烷層以水（1 X 30毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾 ’及在減壓下濃縮’而得標題中間物（8·3克，94%產率），將 其使用於下一步驟中，無需進一步純化。 (b) 9-溴基-1,1-二甲氧基壬烷 於100毫升圓底燒瓶中，添加9-溴基壬醛（7.2克，32.5毫莫 耳）' 甲醇（30毫升）及原曱酸三曱酯（4毫升，36 5毫莫耳）。 添加4N鹽酸在二氧陸圜中之溶液（0.2毫升，0.8毫莫耳），並 使所形成之混合物回流3小時。然後，使反應混合物冷卻至 室溫，並添加固態碳酸氫鈉（1〇〇毫克，1 2毫莫耳）。使所形 成之混合物於減壓下濃縮至其原先體積之四分之一，接著 添加醋酸乙酯（50毫升）。將有機層以水（2 X 4〇毫升）洗滌，脫 水乾燥（MgS〇4) ’過濾及在減壓下濃縮，而得標題中間物（8 44 克’（97%產率）），為液體’將其使用於下一步驟中，無需進 一步純化。 (c) 聯苯-2-基胺甲基酸1-(9,9_二甲氧基壬基）六氫吡啶·4_基酯 於50毫升二頭圓底燒瓶中，添加聯苯_2-基胺甲基酸六氫巧匕 咬-4-基g旨（1克’ 3_38毫莫耳）與乙腈（1〇毫升），以形成漿液。 於此漿液中添加9-溴基-1，1-二曱氧基壬烷（丨丨克，！ 3毫莫耳） 與三乙胺（0.57克，4.1毫莫耳），並將所形成之混合物於幻它 下加熱6小時（反應係藉HPLC監測，直到起始物質<5%為止） 90898 -107- 1331995 。然後，使反應混合物冷卻至室溫’此時混合物形成濃稠 漿液。添加水（5毫升），並過濾混合物，以在粗燒結玻璃濾 器上收集固體。將固體以乙腈（10毫升）與水（5毫升）之預混 合溶液洗滌，接著以乙腈（10毫升）與水（2毫升）之另一份預 混合溶液洗滌。使所形成之固體風乾，而得標題中間物（137 克，84%，純度>96%，藉LC得知，1HNMR)，為白色固體。 (d) 聯苯-2-基胺甲基酸1-(9_酮基壬基）六氫吡啶_4基醋 於具有磁攪拌器之500毫升圓底燒瓶中，添加聯苯_2_基胺 甲基酸1-(9;9-二甲氧基壬基）六氫吡啶_4_基酯（7 7克，15 9毫莫 耳），然後是乙腈（70毫升）與1 M鹽酸水溶液（7〇毫升）。將所 形成之混合物於室溫下攪拌1小時，接著添加二氯甲烷（2〇〇 毫升）。將此混合物攪拌15分鐘，然後分離液層。使有機層 脫水旄燥（MgS〇4),過濾，及在減壓下濃縮，而得標題中間 物（6_8克）’將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 (e) 聯苯-2_基胺甲基酸1-(9-{爷基-[⑻_2_(8_苄氧基_2•嗣基Μ· 二氫喹啉-5-基)-2-(第三•丁基二甲基矽烷基氧基）乙基】胺基}壬 基）-六氫11比淀-4-基醋 於300毫升圓底燒瓶中，添加5-[(R)-2-苄胺基·μ(第三_丁基二 甲基碎燒基氧基）乙基]-8-爷氧基-1Η->»奎》林-2-嗣（5克，9.73毫莫 耳）、二氣曱炫·（100毫升）及冰醋酸（〇_6毫升，1〇毫莫耳）。將 此混合物使用冰浴冷卻至〇。〇，並添加聯苯_2·基胺甲基酸ι_(9· 酮基壬基）六氫吡啶-4-基酯（4.6克，9_73毫莫耳），及攪拌。將 此混合物於〇 C下授拌30分鐘’然後在15分鐘内，分次添加 三乙醯氧基硼氫化鈉（6.15克，29毫莫耳）β將反應混合物於〇0 90898 -108- 1331995 至10 C下揽拌2小時，接著添加飽和破酸氫鈉水溶液（5〇毫升） ，並將此混合物攪拌15分鐘。然後分離層，並將有機層以5 %氯化納溶液（50毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及 在減壓下濃縮’而得標題中間物（8 5克，80%純度，藉HPLC 得知）’使用之而無需進一步純化。 (f) 聯苯·2-基胺甲基酸i_{9_[(R)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基 氧基）-2-(8-經基_2·酮基4,2-二氫喹啉_5_基）乙胺基】壬基丨六氫吡 淀-4·基醋 於200毫升圓底燒瓶中，添加得自步驟e之中間物（8 5克，
9毫莫耳）' 乙醇（1〇〇毫升）及冰醋酸（〇 54毫升，18毫莫耳）， 並揽拌此混合物直到固體溶解為止。將反應混合物以氫滌 氣5分鐘’然後添加1〇%鈀/碳（17克）。將此混合物於室溫 下攪拌’同時使氫慢慢起泡經過反應混合物，直到藉HPLC 發現>95%轉化率（約8_9小時）。接著，經過矽藻土墊過濾混 合物’並於減壓下移除溶劑。使殘留物藉矽膠層析純化 克碎膠/ 1克粗製物）’使用DCM/〇 5% 中之5% MeOH (10x 150 毫升）、DCM/0.5% nh4〇H 中之 8% Me〇H(1〇x 15〇 毫升） 及 DCM/0.5% NH4OH 中之 1〇% Me〇H (1〇 χ 15〇 毫升）。合併適當 溶離份，並於減壓下移除溶劑，同時保持溫度<3yc，獲得 標題中間物（4.05克，97%純度）。 (g) 聯苯-2-基胺甲基酸羥基_2_(8_羥基：飼基从 二氫喳啉-5-基）乙胺基j壬基丨六氫吡啶·4•基酯 於200耄升圓底燒瓶中，添加得自步驟F之中間物（4 〇5克， 5.36毫莫耳）與二氣甲烷（8〇毫升），並攪拌所形成之混合物直 90898 -109- 1331995 到固體溶解為止。添加三乙胺三氟化氫（2.6毫升，16毫莫耳） ’並於氮氣下持續攪拌18至20小時。添加甲醇（2〇毫升），然 後慢慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升），並將混合物授摔 15分鐘，接著分離液層，且將有機層以飽和氣化鈉水溶液(2〇 耄升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在減壓下濃縮，而 得標題化合物（3.5克，98%純度，藉HPLC得知），為黃色固 體。 ' 製備16 芊氧基-5-[(R)-2-溴基-1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙基】 苯基}-甲酿胺 使⑻-2-溴基-1-(3-甲醯胺基-4-苄氧基苯基）乙醇（9 9克，28毫 莫耳）溶於二甲基甲醯胺（36毫升）中。添加咪嗅（2_3克，34毫 莫耳）與氯化第三-丁基二甲基碎捷（4.7克’ 31毫莫耳將溶 液於氮大氣下授拌72小時。添加另外之咪峻（〇 39克，5 7毫 莫耳）與氯化第三-丁基二甲基矽烷（0.64克，4.3毫莫耳），並 將反應物再攪拌20小時。然後，將反應混合物以醋酸異丙 g旨（53毫升）與己烷（27毫升）之混合物稀釋，並轉移至分液漏 斗中8將有機層以水（27毫升）與飽和氯化鈉水溶液（27毫升） 之混合物洗務兩次’接著最後以飽和氯化鋼水溶液（27毫升） 洗蘇。以硫酸趣使有機層脫水乾燥。添加带膠（23.6克）與己 坑（27毫升）’並將此懸浮液擾拌分鐘β藉過滤移除固體， 並於真空下濃縮濾液。使殘留物自己烷（45毫升）結晶，而得 8.85克（19毫莫耳，68% )標題化合物，為固體。MS m/z: [Μ + Η+ ] 對 C22Η30Ν〇3 SiBr 之計算值 464.1 ;實測值 464.2. 90898 -110- 1331995 起始物質（R)-2-溴基-1-(3-甲醯胺基-4-芊氧基苯基）乙醇可按美 國專利6,268,533 B1 ;或R. Hett等人，有機方法研究與發展，1998, 2 :96-99 中所述：或使用類似 Hong 等人，Tetrahedron Lett，1994, 35 :6631中所述；或類似美國專利5,495,〇54中所述之程序製成。 製備17 聯苯：基胺甲基酸Η9·•丨(R)-2-(4-苄氧基-3-甲醯胺基苯基)_2_(第 一 -了基一甲基梦燒基氧基）乙胺基】壬基}六氫ρ比唉-4-基酿 將製備16產物（500毫克，1_008毫莫耳）與破化鈉（243毫克， 1.62毫莫耳）在四氫吱喃（0.5毫升）中’於環境溫度下檀拌 分鐘。然後添加製備U產物（564毫克，129毫莫耳）與碳酸氣 納（272毫克，3.24毫莫耳），並將反應混合物於80〇c下加熱24 小時。接著使反應混合物冷卻。然後添加水（2毫升），並以 二氣甲烷（2 X 2毫升）萃取混合物》將合併之有機萃液以ιΜ鹽 酸（2 X 1毫升）洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），及在減壓下移除溶 劑。使粗製殘留物藉急驟式層析純化（5-10%曱醇/二氯甲燒） ’而得標題化合物（360毫克，0.44毫莫耳，41 %產率）。 HPLC(l〇-70)Rt=4.96; MSm/z: [M + H+]對 C49H68N405 之計算值 821·51 ;實測值 821.9. 製備18 聯苯-2-基胺甲基酸H9_[(R>2_(4_芊氧基_3_甲醯胺基苯基）：幾 乙基胺基】壬基}六氫!!比淀-4-基醋 於製備17產物（360毫克，0.44毫莫耳）在四氫呋喃（2.2毫升） 中之經攪拌溶液内，在環境溫度下，添加三乙胺三氟化氫（1〇8 微升’ 0.66毫莫耳）^將反應混合物攪拌24小時，然後以二 90898 -111 - 1331995 氣甲烷（5毫升）稀釋，並以1M鹽酸（2毫升）及飽和碳酸氫鈉 水溶液（2毫升）洗滌》使有機相脫水乾燥（硫酸鎂），並於減 壓下移除溶劑。將粗製標題化合物直接使用於下一步騾中 ’無需進一步純化》HPLC(10-70)Rt=4.6 ; MSm/z : [M + H+]對 Q3 % 4 N4 〇5之計算值707.43 ;實測值707.8. 實例4 聯苯：基胺甲基酸l-{9-[(R)-2-(3_甲醯胺基-4-羥苯基）-2-經乙基 胺基】壬基}六氫吡啶-4-基酯二（三氟醋酸鹽） 將免（10重量％ (乾重為基準）/活性碳）(124毫克）添加至製 備18產物（311毫克’ 〇·44毫莫耳）在乙醇（4毫升）中之經攪拌 溶液内，並將反應混合物置於氫大氣下。於攪拌12小時後 ’使反應混合物經過矽藻土墊過濾，以甲醇（2毫升）洗務， 及在減壓下移除溶劑《使所形成之殘留物藉預備之HpLC純 化’而得標題化合物（41毫克）。HPLC (10-70) Rt= 3.0 ; MS m/z : [Μ + H+ ]對 C3 6 H4 8 N4 05 之計算值 617.39 ;實測值 617.5. 實例5 聯苯-2_基胺甲基酸1-{9_[(R)_2_幾基_2普羥基士酮基义味心四氫 喹啉-5-基）乙胺基】壬基丨六氫吡啶_4_基酯二（三氟醋酸里） 將鈀（10重量％ (乾重為基準）/活性碳）(8〇毫克）添加至實例 3產物（80毫克，o.ii毫莫耳）嗥乙醇（11毫升）中之經攪拌溶液 内，並將反應混合物置於氫大氣下◊將反應混合物攪拌12 小時，然後經過矽藻土墊過濾，以甲醇（2毫升）洗滌，及在 減壓下移除溶劑。使粗製物質再接受上述條件’以確保完 全反應。使所形成之殘留物藉預備之pjpLC純化，產生標題 90898 -112· 1331995 化 5 物（6 4 克）。HPLC(l〇-7〇)Rt=3.23 ; MSm/z : [M + H+] f士 A s 。N4 〇5之計算值39 ;實測值糾3 7 製備19 3-[4-(聯苯-2-基胺甲酿基氧基）六氫峨 <小基】丙酸甲酯 於5〇 C下，將3_溴基丙酸甲酯（553微升，5.07毫莫耳）添加 至製備8產物（1.00克，3 38毫莫耳）與1)11)£入（176毫升，I。」毫 莫耳）在乙如（34笔升）中之經攪拌溶液内，並將反應混合物 在50 C下加熱過夜。接著在減壓下移除溶劑，並使殘留物溶 於二氣甲烷（30毫升）中。將所形成之溶液以飽和碳酸氫鈉水 /合液（10¾升）洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），及在減壓下移除溶 劑。使粗製殘留物藉管柱層析純化（5_10%MeoH/DCM)，而得 標題化合物（905毫克，70% )。 製備20 3-体(聯苯-2·基胺甲醯基氧基）六氫吡啶小基]丙酸 將製備19產物（902毫克，2·37毫莫耳）與氫氧化鋰（171毫克 ，7.11¾莫耳）在50%THF/H2〇(24毫升）中之經攪拌溶液，於3〇 C下加熱過夜，然後以濃鹽酸酸化，並凍乾，而得標題化合 物（〜100%產率，亦含有LiCl鹽）。 製備21 {5-[(R)-2-(8-苄氧基-2-酮基-以-二氫喹啉_5_基）_2•(第三_丁基二甲 基-梦烷基氧基）乙胺基】戊基丨胺甲基酸第三·丁酯 使製備13產物（600毫克，丨刀毫莫耳）與^第三-丁氧羰基_丨，5_ 二胺基戊烷（622毫克，3.07毫莫耳）溶於二甲亞颯（123毫升） 中，並加熱至105 C，歷經6小時。然後使反應混合物冷卻， 90898 -113- 1331995 並以醋酸乙酯（10毫升）稀釋，及以飽和碳酸氣鈉水溶液（4毫 升）洗滌。使有機相脫水乾燥（硫酸鎂），並於減壓下移除溶 劑。使粗製殘留物藉管柱層析純化（5_1〇%甲醇/二氣甲燒^ ’而得標題化合物（〜100%產率）。 製備22 5-[(R)-2-(5·胺基戊基胺基(第三_丁基二甲基矽烷基氧基）乙 基卜8-爷氧基-1JJ-P奎琳·2-酮 將製備21產物（800毫克，U1毫莫耳）在三氟醋酸/二氯曱 烷（25%，Π毫升）中之溶液於環境溫度下攪拌i小時。接著 ，在減壓下移除溶劑，並使粗製殘留物溶於二氯甲烷毫 升）。中，及以1N氫氧化鈉（8毫升）洗滌。分離有機相，脫水 乾燥（硫酸鎂），並於減壓下移除溶劑，而得標題化合物（5〇9 笔克，81%產率，歷經2個步驟）。 製備23 聯苯：基胺甲基酸H2_{5_[(R)_2_(8_苄氧基：酮基-y-二氫喹啉_ 基）-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）乙胺基]戊基胺曱醯基） 乙基）六氫吡啶-4-基酯 於敗備20產物（417耄克，113毫莫耳）與(43〇毫克，113 «旲耳）中，添加DMF (1.8毫升）中之製備22產物（458毫克，〇 9〇 笔莫耳），接著是DIPEA(2〇4微升，117毫莫耳）。將反應混合 物於50 C下檀拌12小然後於減壓下移除溶冑。使粗製殘 田物〉谷於二氯甲烷（1〇毫升）中。將所形成之溶液以飽和碳酸 氮鈉水，谷液（4毫升）洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），並於減壓下 移除'合劑。使粗製殘留物藉管柱層析純化（5-10%甲醇/二氯 90898 •114· 1331995 甲’坡•與0,5%腿4 OH)，而得標題化合物（240毫克，31%產率）。 製備24 聯苯-2-基胺甲基酸普苄氧基_2_酮基_1>2·二氫喹琳_ S-基）-2-¾乙基胺基】戊基胺甲醯基丨乙基）六氫吡啶_4基酯 於製備23產物（240毫克，0.28毫莫耳）在二氣甲烷（2.8毫升） 令之經攪拌溶液内，添加三乙胺三氟化氫（91微升，0.56毫莫 耳）°將反應混合物攪拌1〇小時，然後以二氯曱烷（1〇毫升） 稀釋。接著以飽和碳酸氫鈉水溶液（5毫升）洗滌所形成之溶 液’然後使有機相脫水乾燥（硫酸鎂），並於減壓下移除溶 劑’而得標題化合物（209毫克，100%產率）。 實例6 聯苯：基胺甲基酸i_(2-{5-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1,2-二氳 4琳·5-基）乙胺基]戌基胺甲醯基}乙基）六氫吡啶_4_基酯二（三 氟醋酸鹽） 於製備24產物（209毫克，0.28毫莫耳）在乙醇（2.8毫升）中之 經攪拌溶液内，添加鈀（10重量％ (乾重為基準）/活性碳）(81 毫克）’並將反應混合物置於氫大氣下，及攪拌過夜。然後 過濾反應混合物，並於減壓下移除溶劑。使粗製殘留物藉 預備之HPLC純化，而得標題化合物（58毫克）。HPLC (10-70) Rt=2.30; MSm/z: [Μ + Η+]對C37H45N506之計算值 656.34;實測 值 656.6; [q：]2°d = -6.5(c=1.0 毫克 / 毫升，水）. 製備25 2-(N-苄氧羰基-N-甲胺基）乙醛 (a) 2-(N-爷氧羰基-N-甲胺基）乙醇 90898 •115· 1331995 將THF (20先升）中之氯γ酸爷醋（19克，⑴」毫莫耳），於 刀，里内在〇C下，逐滴添加至2-(甲胺基）乙醇（1〇克，1333毫 莫耳）在THF (100毫升）與碳酸鈉水溶液（1〇〇毫升）中之經攪拌 溶液内。將反應混合物於οι τ攪拌12小#，然後以Et〇Ac (2X200毫升）萃取。將有機層以碳酸鈉水溶液（200毫升）洗滌 並脫水乾燥（碳酸鉀），及在減壓下移除溶劑，而得標題化 合物（22.5克，97%產率p (b) 2-(N-字氧羧基甲胺基）乙路 於-10 C下’將DMSO (71毫升，1莫耳）與DIPEA (871毫升，〇 5 莫耳）添加至步驟⑷產物（20_9克，αι莫耳）在二氯甲烷(2〇〇毫 升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物於_1(rc下攪掉15分鐘 ，然後添加二氧化硫吡啶複合物（79.6克，〇.5莫耳），並將所 形成之混合物檀拌1小時。添加1M鹽酸（2〇〇毫升）使反應混 合物淬滅。分離有機層，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升） 、鹽水（100毫升）洗滌，脫水乾燥（碳酸鉀），及在減壓下移 除溶劑’而得標題化合物（20.7克，〜1〇〇%產率）β 製備26 聯苯-2-基胺甲基酸1-[2-(甲胺基）乙基]六氫吡啶+基酯 於製備25產物（20.7克，100毫莫耳）與製備8產物（25克，84.7 毫莫耳）在MeOH (200毫升）中之經攪拌溶液内，添加三乙醯 氧基硼氫化鈉（21.2克，100毫莫耳）。將反應混合物於環境溫 度下搜拌12小時，然後以2M鹽酸使反應淬滅，並在減壓下 移除溶劑。使殘留物溶於醋酸乙酯（200毫升）中，並以飽和 碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，接著脫水乾 90898 • 116- 1331995 燥（&酸鎂），及在減壓下移除溶劑。使粗製殘留物藉管柱 層析純化（50-90% EtOAc /己烷），獲得聯苯_2_基胺曱基酸 卞氧羰基-曱基胺基）乙基]六氫吡啶冰基酯，為油狀物。 使此油溶於曱醇（100毫升）中，並添加鈀（1〇重量％(乾重為 基準）/活性碳）(5克）。將反應混合物於氫（3〇 psi)下攪拌12小 時，然後經過矽藻土過濾，將其以甲醇洗滌，並蒸發溶劑 ’而得標題化合物（13.2克，44%產率）。 製備27 聯苯-2-基胺甲基酸l-{2-[(6-溴基己醯基）甲胺基]乙基}六氳吡啶_ 4·基酯 將氯化6-溴基己醯（3.23毫升，21.1毫莫耳）添加至製備26產 物（6.2克，17.6毫莫耳）與DIPEA (6.13毫升，35.2毫莫耳）在二 氣乙烷（170毫升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物攪拌丨小 時’然後將其以EtOAc (250耄升）稀釋’並以飽和碳酸氫納水 溶液（2 X 200毫升）及鹽水（2〇〇毫升）洗滌，接著脫水乾燥（硫 酸鎂）。於減壓下.移除溶劑’而得標題化合物（6·6克，73%產 率）。 製備28 8-苄氧基-5-[(R)-2-(N-苄胺基Η-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基） 乙基】-1Η-Ι»奎-2-網 將製備13產物（1.00克，2_05毫莫耳）與苄胺（493微升，4 51 毫莫耳）在DMS0 (1.7毫升）中之經攪拌溶液，於1〇5。(：下加熱4 小時。使反應混合物冷卻，然後以EtOAc (10毫升）稀釋，並 將有機層以飽和氣化銨水溶液（5毫升）及1N氫氧化納（5毫升） 90898 -117- 1331995 洗/條’脫水乾燥（MgS〇4) ’及在減壓下移除溶劑。使粗製殘 田物藉管柱層析純化（50% EtOAc /己燒）’而得標題化合物（7〇〇 毫克 ’ 67%)。MSm/z·· [M + H+]對 C31H38N2〇3Sk計算值 515.27 ;實測值515.5. 製備29 聯苯-2-基胺甲基酸ι_{2·[(6-{苄基-[(R)-2-(8-苄氧基_2_酮基_ι，2-二 氫喹啉-5-基)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙基】胺基丨己醯 基)-甲胺基】乙基}六氫u比淀-4-基醋 於製備28產物（807毫克，1.57毫莫耳）與DIPEA (819微升，4·7 笔莫耳）在乙腈（3.14毫升）中之經攪拌溶液内，添加製備27產 為（995耄克’ ι·88毫莫耳ρ將反應混合物加熱至8〇。〇，歷經24 小時。於減壓下移除溶劑，並使殘留物溶於Et〇Ac(1〇毫升） 中’然後以飽和碳酸氫鈉水溶液（5毫升）洗滌，脫水乾燥（硫 酸鎂），及在減壓下移除溶劑。使粗製物質藉管柱層析純化（4_6 % MeOH/DCM) ’獲得標題化合物（松毫克，3〇%產率）。 製備30 聯苯-2-基胺甲基酸1-{2-[(6-{苄基-[(R)-2-(8-苄氧基_2·酮基-；l，2-二 氫喹啉-5-基）-2-羥乙基]胺基}己醯基）甲胺基】乙基}六氫吡啶斗 基酯 於製備29產物（452毫克，0.47毫莫耳）在二氯甲炫ι (4·7毫升） 中之經攪拌溶液内，添加三乙胺三氟化氫（116微升，〇 7丨毫 莫耳）。將反應混合物授拌10小時，然後將其以二氯曱燒（⑴ 毫升）稀釋’並以飽和碳酸氫鋼水溶液（5毫升）洗務接著， 使有機相脫水乾燥（MgS〇4 )，並於減壓下移除溶劑，而得標 90898 -118- 1331995 題化合物（100%產率）。 實例7 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-({6-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1,2-二氫 喳啉-5-基）乙胺基]己醯基}甲胺基）乙基I六氫吡啶·4_基酯二（三 氟醋酸鹽） 於製備30產物（400毫克，0.47毫莫耳）在乙醇（4.7毫升）中之 經攪拌溶液内’添加鈀（10重量％ (乾重為基準）/活性碳）(160 毫克），並將反應混合物置於氫大氣下，及攪拌過夜。然後 ’過濾反應混合物，並於減壓下移除溶劑。使粗製殘留物 藉預備之HPLC純化’而得標題化合物（73毫克）。HPLC (10-70)
Rt = 2.33; MSm/z: [M + H+]對 C38H47N506 之計算值 670.36;實測 值 670.[〇：]2()D = -9.4(c = 1.0 毫克 / 毫升，水）. 製備31 聯苯-2-基胺甲基酸1-[2-(4-(胺基甲基）苯胺甲醯基乙基I六氫吡 啶-4-基酯 於4-(N-第三-丁氧羰基胺基甲基）苯胺（756毫克，3 4毫莫耳） 、製備20產物（1·5克，4.08毫莫耳）及HATU (1_55克，4.08毫莫 耳）在DMF (6_8毫升）中之經攪拌溶液内，添加DIPEA (77〇微升 ’ 4.42毫莫耳）^將反應混合物於5〇°c下攪拌過夜，然後在減 壓下移除溶劑。使所形成之殘留物溶於二氯曱烷（2〇毫升）中 ，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）洗滌。接著，使有機相 脫水乾燥（硫酸鎂），並於減壓下移除溶劑。使粗產物藉急 驟式層析純化.(5-10%1^011〇30\4)，獲得固體，使其溶於 TTA/DCM (25%，30毫升）中，及在室溫下攪拌2小時。然後在 90898 •119- 1331995 減壓下移除溶劑，並使粗製殘留物溶於二氣甲烷（3〇毫升）中 ，及以1N氫氧化鈉（15毫升）洗滌。將有機相分離，脫水乾燥 (硫酸鎂），並於減壓下移除溶劑，而得標題化合物（15克，弘 %，歷經2個步驟）。 製備32 聯苯：基胺甲基酸苄氧基丨酮基q，2二氫喹啉_ 心基）-以第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙胺基】甲基}苯胺甲醯 基）乙基卜六氫I»比淀-4-基酿 將製備3丨產物（489毫克，U)4毫莫耳）、製備13產物（61〇毫 克，丨.25毫莫耳）、碳酸氫鈉（262毫克，312毫莫耳）及碘化制 (2〇3毫克，丄35毫莫耳）在THF(0.52毫升）中溶液，於8〇t下加 熱12小時。將反應混合物以二氯甲烷（1〇毫升）稀釋並以飽 和碳酸氫鈉水溶液（5毫升）洗滌。使有機相脫水乾燥（MgS〇4) ，並於減壓下移除溶劑。使粗製殘留物藉急驟式層析純化（1〇 % MeOH/DCM)，而得標題化合物，為固體（687毫克，π%產 率）。 製備33 聯苯-2-基胺甲基酸1-[2-(4-{_-2-(8-苄氧基_2-酮基二氫4淋· 5-基）-2-經乙基胺基】甲基}苯胺曱醯基）乙基】六氫吡啶冬基醋 於製備32產物（687毫克，0_8毫莫耳）在二氯甲烷（8毫升）中 之經攪拌溶液内’添加三乙胺三氟化氫（261微升，1 6毫莫耳） 。將反應混合物授拌10小時，然後以二氯甲垸（2〇毫升）稀釋 ’並以飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）洗滌。然後，使有機相 脫水乾燥（硫酸鎂），並於減壓下移除溶劑，產生標題化合 90898 -120· 1331995 物（500毫克，81%產率）。 實例8 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫 喹啉-5-基）乙胺基】曱基}苯胺甲醯基）乙基】六氫吡啶-4-基酯二 (三氟醋酸鹽）
於製備33產物（500毫克，0.65毫莫耳）在乙醇（6.5毫升）中之 經攪拌溶液内’添加鈀（10重量％ (乾重為基準）/活性碳）(2〇〇 毫克），並將反應混合物置於氫大氣下，及攪拌過夜。然後 過遽反應混合物，並於減壓下移除溶劑。使粗製殘留物藉 預備之HPLC純化’而得標題化合物（81毫克，2 TFA鹽）。HPLC (l〇-70)Rt=2.41; MSm/z: [M + H+]對 C39H41N506 之計算值 676.32 ;實測值676.5. 製備34 聯苯-2-基胺甲基酸第三-丁氧羰基胺基乙基）六氫吡啶斗 基酷 於製備8產物（2.00克，6.76毫莫耳）與DIPEA (3.54毫升，20.3 笔莫耳）在乙腈（67‘6毫升）中之經攪拌溶液内，於5(rc下，添 加2-第二-丁氧羰基胺基溴乙烷（182克，8.1丨毫莫耳），並將反 應混合物在5(TC下加熱過夜。接著在減壓下移除溶劑，並使 殘留物溶於二氯甲燒（㈣升）中，及以飽和碳酸氮納水溶液 (3〇笑升）尤滌。使有機相脫水乾燥（硫酸鎂），並於減壓下移 除岭剑。使粗製殘留物藉管柱層析純化（5% Me〇H/DCM) ’產 生標題化合物，為固體（2·32克，78%產率）。 製備35 90898 -121 - 1331995 2基胺甲基酸ι_(2·胺基乙基）六氫ρ比咬·4基酯 使製備34產物溶，52毫升）中，並在室溫 .攪拌2小時。接著在減壓下移除溶劑，並使粗製殘留物溶 、—虱甲烷（30毫升）中，及以m氫氧化鈉（15毫升）洗滌。將 有機相分離，脫水乾燥（硫酸鎂），並於減壓下移除溶劑， 而得標題化合物（1.61克，90%產率）。 製備36 聯苯-2-基胺甲基酸胺基甲基苯甲醯胺基）乙基】六氫吡 啶斗基酯 於製備35產物（339毫克，丨毫莫耳）' 4_(第三丁氧羰基胺基 T基）苯T酸（301毫克，u毫莫耳）&HATU(456毫克，12毫莫 耳）在DMF (2笔升）中之經攪拌溶液内，添加湖(226微升 ，U毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後在減 壓下移除溶劑。使所形成之殘留物溶於二氣甲统(2〇毫升）中 ，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）洗滌。使有機相脫水乾 燥（硫酸鎂）’並於減壓下移除溶劑。使粗產物溶於丁漏復(25 % ’ 10毫升)中，並將此混合物在室溫下攪拌2小時。在減 壓下移除落劑，並使粗製殘留物溶於二氣甲燒（15毫升）中， 及以m氫氧㈣（5毫升）洗蘇。將有機相分離，脫水乾燥 (硫酸鎂），並於減壓下移除溶劑’而得標題化合物（472毫克 ，〜100%，歷經2個步騾）》 製備37 聯苯-2-基胺曱基酸H2_(4_{[(R)_2_时氧基_2嗣基-^二氨峻淋_ 5基W第三-丁基二甲基我基氧基）乙胺基】甲基}苯甲斑胺 90898 -122- 1331995 基）乙基]-六氫吡啶-4-基酯 將製備36產物（520毫克，1.1毫莫耳）' 製備13產物（634毫克 ，幻毫莫耳）、碳酸氫鈉（277毫克，3.3毫莫耳）及碘化鈉（215 毫克，1.43毫莫耳）在ΤΗΡ(0.55毫升）中之溶液，於8〇它下加熱 12小時。然後，將反應混合物以二氯甲烷（1〇毫升）稀釋，並 以飽和碳酸氫鈉水溶液（5毫升）洗滌。接著，使有機相脫水 乾燥（硫酸鎂），並於減壓下移除溶劑。使粗製殘留物藉急 驟式層析純化（5-10% McOH/DCM)，而得標題化合物，為固體 (316毫克，33%產率）。 製備38 聯苯-2-基胺甲基酸H2_(4_{[(R)_2_(8_苄氧基_2_酮基-y二氫喹啉· 5_基)：幾乙基胺基】甲基丨苯曱醯胺基）乙基】六氫吡啶_4基酯 於氣備37產物（316毫克，0.36毫莫耳）在二氣甲烷（3 6毫升） 中爻經攪拌溶液内，添加三乙胺三氟化氫（117微升，0.72毫 莫耳）。將反應混合物攪拌1〇小時，然後以二氯甲烷（1〇毫升） 稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（5毫升）洗滌。使有機相脫 化乾燥（MgS〇4)，並於減壓下移除溶劑，而得標題化合物， 將其直接使用於下一步驟中（100%產率）。 實例9 聯笨-2-基胺曱基酸叩普丨[⑻_2_羧基_2爷羥基_2酮基#二氫 ^啉-5-基）乙胺基]甲基丨苯甲醯胺基）乙基]六氫吡啶斗基酯二 (三氟醋酸鹽） 於敗備38產物（275毫克，〇_36毫莫耳）在乙醇（3_6毫升）中之 ’’二攪拌落液内，添加鈀（1〇重量％(乾重為基準）/活性碳）(275 90898 -123 - 1331995
毫克），並將反應混合物置於氫大氣下，及揽拌過夜。然後 過濾反應混合物’並於減壓下移除溶劑。使粗製殘留物藉 預備之HPLC純化’產生標題化合物（6毫克，2 TFA鹽）。HPLC (10-70) Rt = 2.26 ; MS m/z : [M + H+ ]對 C3 9 H4 〖N5 06 之計算值 676.32 ;實測值676.5. 製備39 聯苯-2-基胺甲基酸1-(2-胺基乙基）六氫比咬_4-基酿 將2-第三-丁氧羰基胺基溴乙烷（1.22克，5.44毫莫耳）添加至 製備8產物(1·46克’ 4.95毫莫耳）與二異丙基乙胺（丨毫升， 5.94毫莫耳）在乙腈（24毫升）中之溶液内。將反應混合物於65 C下搅拌12小時’此時MS分析顯示反應已完成。使反應混 合物濃縮至乾涸，然後添加二氯曱烷（10毫升）。將三氟醋酸 添加至此混合物中’並將混合物於室溫下授摔4小時，此時 MS分析顯示反應已冤成。接著，使混合物濃縮至其體積之 一半，並將1N氫氧化鈉添加至溶液中，直到pH值調整至14 為止。將有機層以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫水乾燥，及 過濾。濃縮遽液’獲得1.6克標題化合物，為固體。ms m/z : [M + H+]對 C2〇H25N3〇2 之計算值 340.2 ;實測值 340. 製備40 5-[(R)-2-(5-胺基戊基胺基）-1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙 基】-8-字氧基-1H-峻淋-2-嗣 將N-第三-丁氧羰基-1，5-二胺基戊烷（1 〇4克，5.12毫莫耳）添 加至製備13產物（1.00克，2.05毫莫耳）在二曱亞颯（2毫升）中 之溶液内。將溶液於75。(：下攪拌12小時，此時LCMS分析顯 90898 -124- 1331995 示反應已完成。然後，使反應混合物於真空下濃縮至乾酒 。於殘留物中添加二氯甲烷（2毫升），接著添加三氟醋酸〇 毫升）。將溶液於室溫下攪拌約3小時，此時MS分析顯示反 應已完成。使溶液濃縮至其體積之一半，並添加1N氫氧化 鈉直到pH值調整至14為止。收集有機層，以鹽水洗滕，以 硫酸鎂脫水乾燥，然後濃縮，而產生782毫克標題化合物， 為油狀物。MSm/z : [M + H+]對C29H43N303Si之計算值 510.8 ; 實測值510. 製備41 聯苯_2·基胺甲基酸l-[2-(3-{5-[(R)-2-(8-芊氧基·2_酮基4,2·二氫喹 啉-5-基）-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）乙胺基】戊基}脉基） 乙基]六氫吡啶-4-基酯 將羰基二咪唾（127毫克’ 〇·78毫莫耳）添加至製備39產物（266 毫克，0.78毫莫耳）在二甲基甲醯胺（4毫升）中之溶液内並 所形成之混合物於室溫下攪拌3小時。3小時後，將製備4〇 產物（399毫克，0.78毫莫耳）添加至反應混合物中，並於室溫 下將此混合物攪拌12小時，此時LCMS分析測得反應已完成 。使反應混合物於真空中濃縮，並以醋酸乙酯（5毫升）稀釋 殘留物。將有機層以飽和碳酸氫鈉（5毫升）洗滌兩次然後 以鹽水（5耄升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 接著濃縮，而得597毫克標題化合物，為固體，使用之而無 需進一步純化。MS nVz: [M + h+]對之計算值875 5 ;實測值875· 製備42 90898 -125- 1331995 聯苯-2-基胺▼基酸^[2-(3-(54(11)-2-(8-芊氧基-2-酮基-1，2-二氳嗜 啉_5_基）-2-幾乙基胺基】戊基}腿基）乙基】六氫吡啶-4-基酯 將二乙胺二氟化氫（0.16毫升，1.02¾莫耳）添加至製備41產 物（597毫克，0.68毫莫耳）在四氫呋喃（3,4毫升）中之溶液内， 並將此混合物於室溫下攪拌約12小時，此時藉MS分析測得 反應已完成。以醋酸乙酯（5毫升）稀釋反應混合物，並將此 屍合物以1N氫氧化鈉（5毫升）、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥’及/▲縮’而得417宅克標題化合物’為固體。MS m/z: [M + H+J 對C44H5 i化〇6之計算值760.4 ;實測值760. 實例10 聯苯-2-基胺甲基酸羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2·二 氫喹啉-5-基）乙胺基】戊基}脲基）乙基】六氫吡啶砵基酯二（三氣 醋酸鹽） 使製備42產物（417毫克，0.55毫莫耳）在乙醇（3毫升）中之溶 液以氣務氣約10分鐘。添加免（10重量％ (乾重為基準）/活性 碳）(200毫克），並以氮沖洗溶液約1〇分鐘。使燒瓶於真空下 滌氣，然後充填氮三次，接著將充填氫之氣瓶放置在燒瓶 上。將反應混合物於氫下攪拌12小時，此時藉MS分析測得 反應已完成。然後過漉反應混合物，並使有機濾液濃縮， 及藉HPLC純化（10-35%，歷經60分鐘），獲得146毫克標題化 合物，為粉末》MSm/z: [M + H+]對（：37叫6汍〇6之計算值奶乂 ;實測值 670.HPLC (10-70) Rt=2.6 分鐘， 實例11 聯苯-2-基胺甲基酸l-[3-(3-{5-[(R)-2-羥基_2·(8·羥基_2_酮基·丨2•二 90898 -126· 1331995 氫喳啉冬基）乙胺基】戊基}脲基）丙基】六氫吡啶_4·基酯二（三氟 醋酸鹽） 使用上文製備39-42與實例1〇中所述之方法，並在製備％中 ’以3-第三-丁氧羰基胺基丙4·基溴取代2·第三-丁氧羰基胺基 溴乙燒’製成標題化合物。MS m/z ·· [M + H+ ]對C3 8 H4 8 N6 〇6之 計算值 685.4 ;實測值 684. HPLC (10-70) Rt = 2.6 分鐘. 製備43 6-(2-溴-(R)-l-第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙基_2,2_二甲基 苯并二氧陸圜 ⑻6-溴基-2,2-二甲基-4H-苯并[1，3]二氧陸園烯 於2·0升2,2-二甲氧基丙烷中之5-溴基-2-羥基苄醇（93克，0.46 莫耳，可得自Sigma-Aldrich)内，添加700毫升丙酮，接著為氯 化鋅（170克）。於攪拌18小時後，添加1.〇 Μ氫氧化鈉水溶液 ，直到水相為鹼性。將乙醚（1.5升）添加至漿液中，並將有 機相傾析至分液漏斗中。將有機相以鹽水洗滌，以Na2S04脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得標題化合物，為油 狀物。 (b) 6-乙醯基-2,2-二曱基-4H-苯并[1，3〗二氧陸園烯 於1.0升THF中之步驟（a)產物（11〇克，0.46莫耳）内，在-78°C 下，經由滴液漏斗，添加236毫升（0.51莫耳）己烷中之2.HM 正-丁基鋰。30分鐘後，添加N-甲基-N-甲氧基乙醯胺（71克’ 0.69莫耳，可得自TCI)。2小時後，以水使反應混合物淬滅 ，以2.0升1·〇 Μ磷酸鹽缓衝劑水溶液（pH = 7.0)稀釋，並以乙醚 萃取一次。將乙醚相以鹽水洗滌一次，以Na2S04脫水乾燥， 90898 -127- 1331995 過濾，及在減壓下濃縮’獲得淡橘色油。使此油溶於最小 體積醋酸乙酯中’以己烷稀釋，而得標題化合物，為結晶 性固體。 (c) 6-溴基已醯基-2,2-二甲基-4H-苯并[1，3】二氧陸園締 於600毫升THF中之步驟（b)產物（23.4克，0.113莫耳）内，在_ 78°C下’添加135毫升丁HF中之i_〇M鈉六甲基二矽氮烷（Sigma_ Aldrich)。1小時後，添加氯化三甲基矽烷（15 8毫升，〇 124莫 耳）。再30分鐘後’添加溴（5.82毫升，0.113莫耳）。分鐘後 ，藉由以乙醚稀釋反應混合物，並將其傾倒在與5〇〇毫升 NaHC〇3水溶液預混合之500毫升5% NajSO3水溶液上，而使反 應淬滅。分離液相’並將有機相以鹽水洗滌’以Na2S〇4脫水 乾燥，過濾’及在減壓下濃縮，而得標題化合物，為油狀 物，其係在冷康庫中儲存時固化。 ⑼（R)-2-溴基-1_(2,2-二曱基-4H-苯并[1,3】二氧陸園烯基）乙醇 於100毫升THF中之步驟（C)產物（1〇克’ 35.1毫莫耳）内，添 加製備13步驟（c)⑴之固態觸媒（〇 97克，3.5毫莫耳）^使溶液 冷卻至-20eC與-10°C之間’並經由滴液漏斗，逐滴添加以5〇 毫升THF稀釋之BH3_THF(35毫升，35毫莫耳）β於添加完成 後，使反應混合物溫熱至環境溫度。3〇分鐘後，藉由緩慢 添加50毫升甲醇使反應混合物淬滅，然後濃縮成濃稠油。 使油藉矽膠層析純化，以1 : 2醋酸乙酯/己烷溶離。將溶離 份合併，並濃縮，而得標題化合物，為灰白色固體。 ⑷[(R):溴基-1-(2,2-二甲基_4Η-苯并[1,3〗二氧陸園烯_6_基）乙 氧基]-第三-丁基二甲基矽烷 90898 •128- 1331995 在已溶於100毫升DMF中之步驟⑼產物（10克，34 8毫莫耳） 與咪唑（4.7克，69.7毫莫耳）内，添加氣化第三-丁基二甲基 矽烷（5.78克’ 38.3毫莫耳）。將反應混合物攪拌18小時。然 後，使反應混合物於200毫升飽和氯化鈉與2〇〇毫升乙醚之間 作刀液處理。以200毫升乙謎萃取水層。接著，將有機層合 併’以飽和氯化鈉（3x100毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及 濃縮。使產物藉矽膠層析純化，以己烷，接著以己烷中之5 %醋酸乙酯溶離。將所要之溶離份合併，並濃縮，而得標 通化合物，為油狀物。 製備44 聯苯-2-基胺甲基酸•(第三_丁基二曱基矽烷基氧基)2(2,2_ 二甲基-4H-苯并[1，3]二氧陸圜烯·6基）乙胺基】壬基}六氫吡啶斗 基酯 將1備43產物（802毫克，2.00毫莫耳）與碘化鈉（3〇〇毫克，2 〇〇 毫莫耳）在四氫呋喃（0_77毫升）中，於環境溫度下攪拌15分鐘 。添加製備11產物（675毫克，1.54毫莫耳）與碳酸氫鈉（388毫 克，4.62毫莫耳），並將反應混合物於8(Γ(：下加熱％小時。然 後，使反應混合物冷卻，並添加水（2毫升）^接著以二氯甲 = (2x2毫升）萃取混合物。使合併之有機萃液脫水乾燥（硫 酸鎂），並於減壓下移除溶劑。使粗製殘留物藉急驟式層析 屯化（5 10%甲醇/二氯甲烷），而得標題化合物，為固體（7卵 毫克 1.05 毫莫耳，60% 產率）。MSm/z: [M + H+]對 c45H67N305Si 又計算值758.5 ;實測值758.6. 製備45 90898 •129· 1331995 聯苯-2-基胺甲基酸H9仰，2_二甲基*苯并_二氧陸園缔_ 6-基)·2·幾乙基胺基】壬基}六氫吡啶_4•基酯 於環境溫度下，將三乙胺三氟化氫（342微升’ 21〇毫莫耳） 添加至製備44產物（798毫克，1Ό5毫莫耳）在二氣曱烷（1〇5毫 升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物攪拌24小時，然後將 其以二氯甲烷（20毫升）稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（15 宅升）洗滌。使有機層脫水乾燥（硫酸鎂），並於減壓下移除 落劑。將粗製標題化合物單離為油狀物（659毫克，1〇2毫莫 耳）’將其使用於下一步驟中，無需進—步純化。MS Wz: [Μ + Η+] 對C3 9 Η5 3 Ν3 05之計算值644.4 ;實測值644.8. 實例12 聯苯-2-基胺甲基酸i_{9-[(R)-2·經基-2-(4-獲基-3-羧甲基苯基）乙 胺基】壬基}六風μ比淀《4-基薛二（三氣醋酸鹽） 將三氟醋酸（2·80毫升）添加至製備45產物（6〇〇毫克，〇·93毫 莫耳）在THF/H2〇 (14毫升，1 : 1)中之經攪拌溶液内，並將反 應混合物於環境溫度下攪拌2小時。使反應混合物在減壓下 ί展縮’並落於20% MeCN/Hz Ο中，然後藉預備之hplc純化， 產生標題化合物（200毫克，2 TFA鹽）。HPLC (10-70) Rt= 2.76 ; MSm/z: [M + H+]對 C36H49N3〇5 之計算值 6〇4.4;實測值 6〇48 製備46 1-[1-(9-苄胺基壬基）六氫吡啶·4_基】·3_聯苯_2_基脉 將Ν-苄胺（0.903毫升，8.30毫莫耳）添加至製備4產物（2 4〇克 ’ 5.52毫莫耳）在曱醇（25毫升）中之溶液内，並於環境溫度下 攪拌所形成之混合物。ίο分鐘後，將三乙醯氧基硼氫化鈉（175 90898 •130· 1331995 克’ 8.30毫莫耳1、、尺k 厂,j、、加至反應混合物中。以HPLC分析追蹤反 心':、版於丨衣境溫度下2小時後，以水（5毫升）使反應淬 产；：'在真二下，辰縮至其體積之一半。將反應混合物以 氣甲燒（15毛升）稀釋，並以in氣氧化納（m〇毫升），接著 、風水（5毛升）洗務。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，並濃縮 ’產生標題化合物。 製備47 2-芊氧基-5-(2-溴基乙醯基）苯甲酸甲酯 ⑻2-卞氧基·5_乙醯基苯甲酸甲酯 回机k件及氮大氣下，在2升燒瓶中，使5_乙醯柳酸曱 酉旨（1〇0克，0.515莫耳）溶於乙腈（1升）中。於15分鐘内，分次 添加碳酸鉀（2U.5克，L545莫耳）。於15分鐘内’使用滴液漏 斗添加溴化苄（67.4毫升，〇·566莫耳）^將反應物加熱至幻它 ’歷經9小時，然後過濾，並以乙腈（1〇〇毫升）沖洗。使溶液 於減壓下濃縮至約300毫升體積，並在水（1升）與醋酸乙酯（1 升）之間作分液處理。將有機層以飽和氯化鈉（25〇毫升）洗滌 ，使用硫酸鎂（75克）脫水乾燥，接著過濾，及以醋酸乙酯（1〇〇 毫升）沖洗。濃縮有機層，而得2-苄氧基-5-乙醯基苯甲酸甲 醋’為固體（100%產率）。 (b) 2-苄氧基-5-(2-溴基乙醯基）苯甲酸甲酯 於氮大氣下，使步驟⑷產物（10.0克，35.2毫莫耳）溶於5〇〇 毫升燒瓶中之氯仿（250毫升）内》於30分鐘内，使用滴液漏 斗，添加已溶於氯仿（5〇毫升）中之溴（1.63毫升，31.7毫莫耳） 。將反應混合物攪拌2.5小時，然後濃縮，獲得固體。使固 90898 -131 - 1331995 k岭於甲苯（150笔升）中，並些許溫和加熱，接著添加乙醚 宅升），產生標題化合物，為結晶性固體（55%產率）^ 製備48 &[2-(芊基-{9-[4-(3-聯苯_2_基脲基）六氫吡啶·1基】壬基丨胺基）乙 睡基]-2-爷氧基苯甲酸甲醋 一將製備47產物(371¾克，1O〇毫莫耳)添加至製備46產物(448 写克，0.85毫莫耳）在二甲亞砜（4.5毫升）中之溶液内，接著 添加碳酸钾（234毫克，口毫莫耳）。將反應混合物於贼下 攪拌6小B寺at匕時藉hplc分析已不再發，見製備恥產物。使反 應混合物冷卻至環境溫度m，然後以乙師毫升）稀 釋。將硼氫化麵(63毫克，h7毫莫耳)添加至反應混合物中 :並將反應物於料溫度下獅24小時。㈣M氯化邪 毫升）使反應混合物淬滅，並在醋酸乙酯（2xl0毫升）中萃取 。將合併之有機層以飽和碳酸氫鈉（10毫升），接著以鹽水卩 毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎮脫水乾燥，並於減壓下移除 容劑。使粗製殘留物料膠上藉層析純化（在氯仿中之3%甲 醇），而得標題化合物。 製備49 i-[H吩基仰-爷氧基_3省τ基苯基)_2也基】胺基}壬基） 六氫吡啶-4-基】-3-聯苯-2-基脲 使製備48產物（163毫克，〇2〇毫莫耳）在四氣 令之溶液冷卻至Gt。將氫化㈣⑽Μ，在THp中；〇5〇毫 升，0.5G毫莫耳）逐滴添加至混合物中叫小時後，以水〇毫 升”吏反應混合物淬滅，並以醋酸乙酿(2毫升)稀釋。將有機 90898 -132- 1331995 層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥 ^ 〜’並將有機萃液合併， 及濃縮’而得標題化合物。 實例13 1-聯苯-2-基邻-卿經基·2·(4-輕基趣甲基苯基）乙胺基】壬韌 六氫吡啶-4_基）脲二鹽酸鹽 將製備49產物（130毫克，0.16毫莫耳）在異丙哮（〇8〇毫升）中 之溶液以氮沖洗十分鐘，然後添加銥（1〇重量％(乾重為基準） /活性碳）(60毫克）。將反應燒瓶以氮滌氣，接著將充填氫之 氣瓶連接至燒瓶，並於氫大氣下攪拌反應混合物。72小時 後’過濾反應混合物，並濃縮，且使殘留物藉預備tHPLC 純化。使所形成之標題化合物之二（三氟醋酸）鹽溶於m鹽酸 (5毫升）中’並凍乾，產生標題化合物，為其二鹽酸鹽。 製備50 5-[(R)-2-[(3-胺基曱基環己基甲基）胺基H-(第三-丁基二甲基碎 烷基氧基）乙基]-8-苄氧基-1H·喳啉-2-酮 將製備13產物（1.46克，3毫莫耳）與1，3·環己烷雙（曱胺）(426 毫克，3毫莫耳）在DMSO (3毫升）中之經揽拌溶液於1〇〇。〇下 加熱6小時《使反應混合物冷卻，然後以二氣曱貌（2〇毫升） 稀釋，並以飽和碳酸鼠納水溶液（10當升）洗務。使有機層脫 水乾燥（MgS〇4)，並於減壓下移除溶劑。使粗製殘留物藉急 驟式層析純化（10% MeOH/DCM與0.5% NH4〇H)，而得標題化合 物，為固體(775毫克，50%產率）。5^〇^:[1^ +祀]對〇：321147>^〇3沿 之計算值550.3 ;實測值550.6. 製備51 90898 -133- 1331995 聯苯-2-基胺甲基酸l-{2_[(3-{[(R)-2-(8·芊氧基-2-酮基_U_二氫奎 啉-5-基)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙胺基】甲基卜環己基 甲基)胺f醯基1乙基}六氫吡啶-4-基酯 於製備50產物（552毫克，1.01毫莫耳）、製備2〇產物（3〇9毫 克’ 0.84毫莫耳）及HATU(384毫克，1.01毫莫耳）在DMF(1 68 毫升）中之經攪拌溶液内，添加DIPEA(190微升，丨.09毫莫耳） 。將反應合物於50 C下攪拌過夜，然後在減壓下移除溶劑 。使所形成之殘留物溶於二氯甲烷（20毫升）中，並以飽和碳 酸氩鈉水溶液（10毫升）洗滌。使有機相脫水乾燥（硫酸鎂）， 並於減壓下移除溶劑。使粗產物藉急驟式層析純化（5_1〇% MeOH/DCM)，而得標題化合物，為固體（267毫克，％%產率） 。LCMS(10-70)Rt=5.04.MSm/z: [M + H+]對 C53H69N5〇6Si 之計算 值900.5 ;實測值900.6. 製備52 聯苯：基胺甲基酸H2_[(3_{[(R)_2-(8_苄氧基：酮基·u-二氫喹啉 -5-基)-2-幾乙基胺基]甲基}環己基甲基）胺甲醯基】乙基丨六氫吡 啶-4-基酯 於製備51產物（267毫克，0.30毫莫耳）在二氣甲烷（3毫升）中 疋經攪拌溶液内，添加三乙胺三氟化氫（98微升，〇 6毫莫耳） 。將反應混合物攪拌10小時，然後將其以二氣曱烷（1〇毫升） 稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（5毫升）洗滌。使有機相脫 水乾燥（硫酸鎂），並於減壓下移除溶劑，而得標題化合物 為固體（236 當克，100% 產率）。MS m/z: + H+]對N 〇 之计算值786.4 ;實測值786.5. 90898 -134- 1331995 實例14 聯苯-2-基胺甲基酸1-{2-丨(3-{_-2-幾基_2普癌基i嗣基以二I 4啉-5-基）乙胺基】甲基}-環己基甲基）胺甲醯基丨乙基卜六氣咐 啶-4-基酯 將飽（10重量％ (乾重為基準）/活性碳）(丨20毫克）添加至製 備52產物（236毫克，0.30毫莫耳）在乙醇（3毫升）中之經授掉 溶液内。將反應混合物置於氫大氣下，並攪掉過夜。然後 過濾反應混合物’並於減壓下移除溶劑。使粗製殘留物藉 預備之HPLC純化’而得標題化合物（27毫克，2 TFA鹽）。 HPLC(10-70)Rt = 2.76.MSm/Z : [M + H+]對 C4〇h49N5〇6之計算值 696.4 ;實測值 696.6. 製備53 聯苯-2-基胺甲基酸H2-[((1R，3S)_3_胺基環戊羰基）胺基卜乙基}六 氫吡啶-4-基酯 於製備39產物（318毫克，0.94毫莫耳）、（1Rj3s)_3_第三_ 丁氧 羰基胺基環戊烷羧酸（258毫克，U毫莫耳）&HATU(428毫克 ，耄莫耳）在DMF (5毫升）中之經攪拌溶液内，添加DIpEA (245微升，ι·〇9耄莫耳）。將反應混合物於室溫下禮拌過夜，
然後在減壓下移除溶劑。使所形成之殘留物溶於二氯甲烷 毫升）中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇毫升）洗滌。使有機 層脫水乾燥（硫酸鎂），並於減壓下移除溶劑。使粗產物藉 急驟式層析純化（5·10% MeOH/DCM)，接著溶於三氟醋酸/ DCM 混合物(1毫升/ 5毫升)中’及在室溫下攪拌1小時。於減壓 下移除落劑。使殘留物溶於二氣甲烷（20毫升）中，並以1M 90898 -135- 1331995 氫氧化鈉（ίο毫升）洗滌’脫水乾燥（硫酸鎂），及在減壓下溶 劑，產生標題化合物（167毫克，39%產率）。 製備54 聯苯-2·基胺甲基酸1-[2-({(1民38)_3_丨讲)_2_(8_苄氧基_2_酮基·12_二 氫喳啉-5-基）-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙胺基環戊羰 基}胺基）乙基]六氫〃比淀-4·基醋 將製備53產物（167毫克，〇.38毫莫耳）與製備13產物（92毫克 ，〇·19毫莫耳）在DMSO (0.38毫升）中之經攪拌溶液於9〇。(：下加 熱5小時。使溶液冷卻，並以醋酸乙酯（1〇毫升）稀釋，然後 以飽和碳酸氫鈉水溶液（5毫升）洗滌。使有機相脫水乾燥（硫 酸鎮），並於減壓下移除溶劑。使粗產物藉急驟式層析純化 (5-10% MeOH/DCM)，產生標題化合物（343毫克，1〇〇%產率）。 LCMS(10-70)Rt=4.97.MSm/z : [M + H+]對 C50H63N5O6Si 之計算值 858.5.實測值 858.8. 製備55 聯苯-2-基胺甲基酸H2-({(1R，3S)_3___2普苄氧基_2_酮基w二 氫喳啉-5-基）-2-羥乙基胺基]環戊羰基}胺基）乙基卜六氫吡啶_4_ 基酿 於製備54產物（343毫克，0.4毫莫耳）在THF (2毫升）中之經 攪拌溶液内’添加三乙胺三氟化氫（13〇微升，〇.8毫莫耳）。 將反應混合物攪拌10小時，然後以EtOAc (10毫升）稀釋。以 飽和碳酸氫鈉水溶液（5毫升）洗滌反應混合物，接著使有機 相脫水乾燥（硫酸鎂）’並於減壓下移除溶劑，而得標題化 合物，為固體（298 毫克，100% 產率）。HPLC (10-70) Rt= 2,8. MS m/z 90898 -136· 1331995 • [Μ + Η ]對 C4 4 H4 9 N5 〇6 之計算值 744.4 ;實測值 744.4. 實例15 聯苯-2-基胺甲基酸幾基_2 (8_羥基_2酮基_ 1，2,3,4-四氫喹啉_5_基）乙胺基】_環戊羰基}胺基）乙基】_六氫吡淀_ 4-基酯二（三氟醋酸鹽） 於製備55產物（236毫克，〇.4〇毫莫耳）在乙醇（3毫升）中之經 攪拌溶液内，添加鈀（1〇重量％ (乾重為基準）/活性碳）(12〇毫 克）。將反應混合物置於氫大氣下，並攪拌過夜。過濾反應 w合物，並_於減壓下移除溶劑，使粗製殘留物藉預備之HpLc 純化，而得標題化合物（3毫克，2 TFA鹽）。HpLC (5_75) κ = 2.18.MSm/z: [M + IT]對 〇：37比5化〇6 之計算值 656.3;實測值 6562 製備56 4-(第三-丁氧羰基胺基甲基)_2·氣苯基胺 將4-胺基甲基-2-氯苯基胺（94〇毫克，6毫莫耳）與二碳酸二-第二-丁酯（1.44克，6.6毫莫耳）在二氯甲烷(3〇毫升）中之經攪 拌落液，於1：溫下攪拌4小時，此時藉LCMS測得反應已完 成。然後，以飽和碳酸氫鈉水溶液（15毫升）洗滌反應混合物 ，並使有機層以石危酸㈣水乾燥n減恩τ移除溶劑。 使所形成之橘色固體自醋酸乙醋再結晶’獲得標題中㈣ ，為白色固體（〜100%產率）。 製備57 叫4-(第三-丁氧羰基胺基甲基>2_氣苯基】丙稀酿胺 於製備56產物（1·54克，6.0毫茸且、产r 一 笔吴耳）在乙醚（35¾升）與丨]^氫 氧化鈉（35毫升）混合物中之經授拌玄 a '各 榥许，合硬内，逐滴添加氯化丙 90898 -137- 1331995 烯醯（687微升，8.45毫莫耳）^於1小時後，分離有機層，脫 水乾燥（NadOO，並於減壓下移除溶劑，而得標題中間物， 為白色固體（1.8克，96%產率）。 製備58 聯苯-2-基胺甲基酸1-[2-(4-(第三·丁氧羰基胺基甲基氣苯基 胺曱酿基）乙基]六氫吡咬-4-基酯 將製備8產物（1.04克，3.5毫莫耳）與製備57產物（Π9克，3 85 毫莫耳）在二氣甲烷與甲醇混合物（12毫升，1 :丨）中之落液 ’在60°C下加熱12小時。使反應混合物冷卻，並於減壓下移 除溶劑。使粗製物質藉管柱層析純化（5_10% MeOH/DCM)，獲 得標題中間物，為白色固體（2.00克，94%產率）。 製備59 聯苯：基胺甲基酸142_(4_胺基甲基：氯苯基胺甲醯基）乙基卜 六氫吡啶-4-基酯 將製備58產物之溶液（2.00克，3.3毫莫耳）在二氯曱烷（24毫 升）與TFA(8毫升）.中攪拌1小時，然後於減壓下移除溶劑。 使粗製反應混合物溶於二氯甲烷（30毫升）中，並以1M氫氧 化鈉（2 X 30毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥，並於減 壓下移除溶劑，而得標題中間物，為油性白色固體（146克， 88%產率）。 製備60 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(4-{[(R)-2-(8-苄氧基_2_嗣基氫峻淋· 5-基）-2-(第二-丁基二甲基碎燒基氧基）乙胺基】〒基}_2氣苯基 胺甲酿基)-乙基】六氫比淀-4-基薛 90898 -138· 1331995 將製備59產_克’ 2.79毫莫耳)與製備i3產物_毫克 ’ L39毫莫耳）在DMS〇(1.39毫升）中之經授拌溶液於机下加 熱8小時，然後冷卻至室溫。以醋酸乙酯/氯仿（2〇毫升，丨川 稀釋反應混合物，並將有機層以飽和碳酸氫麵水溶液（1〇毫 升）洗滌，脫水乾燥（N^SO4)，及在減壓下移除溶劑。使所 形成之粗製殘留物藉管柱層析純化（5_1〇%Me〇H/DCM)，獲得 標題中間物，為白色固體（1.12克，88%產率）。MSm/zM + H+ = 914.9. 製備61 聯苯-2-基-胺甲基酸H2_(4-{[(R)_2_(8_苄氧基酮基4,2二氫喹啉 -5-基)-2-¾乙基胺基]甲基卜2_氯苯基胺曱贐基）乙基】六氫吡啶_ 4-基酯 於製備60產物（1.12克，1.23毫莫耳）在二氯甲烷（12毫升）中 之經攪拌溶液内，添加Ets N.3HF (401微升，〇·6毫莫耳）。將反 應混舍物攪拌10小時，然後以二氣曱烷（1〇毫升）稀釋。以飽 和碳紅氣納水〉谷液（5毫升）洗務此混合物，並使有機層脫水 乾燥（NadO4)，及在減壓下移除溶劑，而得標題中間物，為 白巴固體（959 毫克 ’ 100% 羞率）。MS m/z M + H+ = 800.5 實例16 聯苯-2-基胺曱基酸1-[2-(2-氣基_4-{[(R)-2-羥基-2-(8^羥基-2-酮基-1，2-二氫喹啉·5·基）乙胺基]甲基丨苯胺曱醯基）乙基】六氫吡啶冬 基酯二（三氟醋酸鹽） 於製備61產物（959毫克’ 1.2毫莫耳）在乙醇（12毫升）中之經 攪拌溶液内’添加Pd/C (290毫克）’並將反應混合物置於氫 90898 -139· 1331995 大氣下，及攪拌過夜。然後過濾反應混合物，並於減壓下 移除落劑。使粗製殘留物藉預備之HPLC純化，而得標題化 合物（67毫克，2TFA 鹽卜 HPLC(10-70)Rt = 2.76; MSm/zM + H+ = 710.6. 製備62 2-氣乙烷磺酸(5-第三·丁氧羰基胺基戊基）醯胺 於5-(第二-丁氧羧基胺基）戊基胺（丨〇〇克，4·94毫莫耳）與三 乙胺（689微升克，4.94毫莫耳）在二氯甲烷（22毫升）中之經攪 拌溶液内’·在0°C下，添加氯化2_氣基小乙烷磺醯（47〇微升， 4.50耄莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後以飽 和碳酸氫鈉水溶液（15毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥^七3〇4) ，並於減壓下移除溶劑，而得標題化合物（1〇〇%產率），將 其使用於下一步驟中’無需進一步純化。 製備63 聯苯-2-基胺甲基酸H2_(5m談基胺基戊基㈣酿基)_ 乙基】六氫吡啶-4-基酯 一將製備8產物（L33克，3.5毫莫耳）與製備犯產物（1说克，4 94 t旲耳）在二氣甲&與甲_毫升’ 1: ^中之溶液於航下 加熱5小時。使反應混合物冷卻至室 至皿並於減壓下移除溶 劑。使粗製殘留物溶於m㈤毫升）中，並以飽和碳酸 氯納水溶液⑼毫升）洗.然後，使有機層脫水乾燥㈣〇4) ，並於減壓下移除溶劑。使粗製殘留物 猪5柱層析純化（5-10 %MeOH/DCM)，獲得標題中間物，為白 々㈡巴固體（1_6克，55%) 〇 MS m/z Μ + Η+= 589.6. 90898 -140· 1331995 製備64 聯苯：基胺τ基酸H2_(5·胺基戊基胺續酿基）乙基】 4-基酯 將製備63產物之溶液（1·6克，2·72毫莫耳）在二氣甲蝴毫 升)與TFA(7毫升)中攪拌η、時，然後於減壓下移除溶劑。 使粗製反應混合物溶於二氯曱垸（3〇毫升）中，並以^氯氧 化納（2 X 30毫升）洗務。使有機層脫水乾燥(Na2S04)，接著於 減壓下移除溶劑，而得標題中間物，為油性白色固體克 ’ 90%產丰）。 製備65 聯苯：基胺甲基酸苄氧基_2_酮基+2二氫喳啉_ 5-基）-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙胺基】戊基胺磺醯基} 乙基）六氫p比虎-4-基醋 將製備64產物（917毫克，1.88毫莫耳）與製備13產物（46〇毫 克’ 0.94耄莫耳）在DMSO (0.92毫升）中之經攪拌溶液於9〇°c下 加熱8小時，然後.冷卻至室溫。以醋酸乙酯/氯仿（2〇毫升， 1/1)稀釋反應混合物，並將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇 笔升）洗務，脫水乾燥 (Na〗S〇4) ’及在減壓下移除溶劑。使 所形成之粗製殘留物藉管柱層析純化（3-6% MeOH/DCM)，獲 得標題中間物’為白色固體（500毫克，60%產率）。MS m/z M + H+=896.9. 製備66 聯苯-2-基胺甲基酸l-(2-{5-[(R)-2-(8-芊氧基-2-酮基-1，二氫喹啉-5_基>2-經乙基胺基I戊基胺磺醯基}乙基）六氫吡啶冬基酯 90898 -141 - 1331995 於製備65產物（500毫克，〇·56毫莫耳）在二氯甲烷（5 6毫升） 中之經攪拌溶液内，添加三乙胺三氟化氫（183微升，1.12毫 莫耳）將反應遇合物攪拌10小時，並添加二氯〒统（1〇毫升） 。以飽和碳酸氫鈉水溶液（5毫升）洗滌所形成之混合物。使 有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，並於減壓下移除溶劑，而得標題 中間物’為黃色固體（437毫克，100%產率）eMSm/zM + H+=782.8. 實例17 聯苯-2-基胺甲基酸1_(2-{5___2_羥基_2-(8_羥基-2_酮基彳洚二氫 喹啉-5-基）乙胺基】戊基胺磺醯基丨乙基）六氳吡啶冬基酯二（三 氟醋酸鹽） 於製備66產物（437毫克，〇_56毫莫耳）在乙醇/甲醇（5.6毫升 ，1/1)中之經攪拌溶液内，添加Pd/C(131毫克），並將反應混 合物置於氫大氣下，及攪拌過夜。然後過濾反應混合物， .並於減壓下移除溶劑。使粗製殘留物藉預備之純化， 而得私題化合物，為二（三氟醋酸）鹽（71毫克）。(1〇_7〇)
Rt=2.59 ； MS m/z M + H+= 692.6. 製備67 聯苯-2-基胺甲基酸醯基苯磺醯基）甲胺基卜乙基）六氫 吡啶-4-基酯 於製備26產物（350毫克，i毫莫耳）與三乙胺（167微升，12 毫莫耳）在二氣甲燒（5毫升）中之經㈣溶液内，添加氯化4· 曱醯基苯續酿（225毫克，L1毫莫耳）。於室溫τ1小時後，藉 MS付知反應已完《’然後以飽和_氮納水溶液毫升）洗 條反應混合物。接著使有機層脫水乾轉^⑹，並於減壓 90898 •142· 1331995 下移除溶劑’而得標題中間物（323毫克，62%產率pMSm/z M + H+=522.4. 製備68 聯苯-2.基胺甲基酸H2.綱·2_(第三_丁基二甲基我基氧 基)-2-_基-2·酮基二氫料_5_基）乙胺基】甲基}苯確酿基 )-甲胺基】乙基}六氫(T比淀_4-基酿 將5併2_胺基第三-丁基二甲基錢基氧基）乙基]-8-經基 -1H-喳啉-2-酮（293毫克，〇.74毫莫耳）與製備67產物在二氯甲 烷與甲醇（6.2毫升，1/1)中之溶液，於室溫下攪拌i小時，然 後添加二乙醯氧基硼氫化鈉（394毫克，186毫莫耳）。將反應 混合物攪拌4小時，此時藉MS測得反應已完成。接著，以 濃鹽酸使反應混合物酸化，並於減壓下移除溶劑，提供標 通化合物，將其使用於下一步驟’無需進一步純化。MS Wz M + H+=840.8. 實例18 聯笨-2-基胺曱基酸ΐ-{2·[(4-{_·2-獲基-2-(8-經基-2-酮基-1,2-二氫 4啉-5-基）乙胺基】甲基丨苯磺醯基）甲胺基】乙基丨_六 氮^比咬-4-基 酯二（三氟醋酸鹽） 將製備68產物（520毫克，0.62毫莫耳）在1M鹽酸（5毫升）與 乙腈（5毫升）中之經攪拌溶液於60〇c下加熱8小時。使反應混 合物冷卻至室溫’並於減壓下移除溶劑。使粗製殘留物藉 預備之HPLC純化，而得標題化合物，為二（三氟醋酸）鹽（22〇 毫克）。HPLC (10-70) Rt= 2.77; MS m/z Μ+ H+ = 726.7. 使用上述方法與適當起始物質，製成下列化合物。 90898 -143- 1331995 實例 化合物 MS 19 聯苯-2-基胺甲基酸 l-{2-[3-(3-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基卜 字基)脲基]乙基}六氫ρ比淀-4-基醋 20 聯苯-2-基胺曱基酸l-[3-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]乙基}苯 基胺基）丙基]六氫ρ比咬-4-基酉旨 21 聯苯-2-基胺甲基酸l-[3-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基 -2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基}苯氧 基）-丙基]六氫p比咬-4-基酯 22 聯苯-2-基胺甲基酸 l-{3-[4-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基· _2·酮基-I,2·二氫喹啉-:5-基）乙胺基]乙基} 苯基胺基）苯基]丙基}六氫p比淀-4-基酉旨 23 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-經 基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]乙基}苯 基）乙基]六氫峨淀-4-基酯 24 聯苯-2-基胺甲基酸l-[3-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基 -2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基}六氫 p比咬-1-基）-丙基]六氣p比咬-4-基酉旨 25 聯苯-2-基胺曱基酸l-{7-[(R)-2-羥基-2-(8-經基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5·基）乙胺基]庚基}六氫吡 啶-4-基酯 26 聯苯-2-基胺甲基酸l-{8-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]辛基}六氫吡 啶-4-基酯 27 聯苯-2-基胺甲基酸 l-{2-[3-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-♦k基-2-酮基-1，2-二氫p奎淋-5-基）乙胺基]乙基} 苯基)脉基]乙基}六氫u比咬-4-基酉旨 28 聯苯-2-基胺甲基酸i-[3-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-經 基-2·酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]乙基}六 氫p比淀-1-基）-3-酮基丙基]六氫p比啶-4-基酯
90898 -144 - 1331995 —實例 化合物 MS 29 聯苯-2-基胺曱基酸1-{2-[(4-{ρ〇-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1，2-二氫〇奎淋_5_基）乙胺基]〒基卜環 己羰基）胺基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 30 聯苯-2-基胺甲基酸 l-[2-({(lR,3S)-3-[(R)-2-(3-甲醯 胺基-4-羥苯基）-2-羥乙基胺基]-環戊羰基}胺 基）乙基]六氫p比咬-4-基酯 31 聯苯-2-基胺T基酸l-[2-(3-{5-[(R)-2-(3-甲醯胺基-4-羥苯基）-2-經乙基胺基]戊基}脲基）乙基]六 氫吡啶-4-基酯 32 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-幾 基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]乙基}苯 基胺基）乙基]六氫p比淀-4-基酉旨 33 聯苯-2-基胺甲基酸1-[3-(3-{5-[2-(3-甲醯胺基-4-羥苯基）-2-經乙基胺基]戊基}脲基）丙基]六氫 吡啶-4-基酯 34 聯苯-2-基胺曱基酸 l-{2-[(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]乙基} 六氫吡啶-1-羰基）胺基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 35 聯苯-2-基胺甲基酸l-[4-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]乙基}-苯 基胺基）爷基]六氫ρ比咬-4·-基酉旨 36 聯苯-2-基胺曱基酸l-[2-(3-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基 -2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]曱基}-苄基 胺甲醯基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 37 3-[4-(3-聯苯-2-基-脲基）六氫吡啶-1-基]-N-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基 )乙胺基]甲基}苯基）丙驢胺 38 聯苯-2-基胺甲基酸l-{2-[(6-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基}吡 啶-2-基曱基）胺甲醯基]乙基}六氫吡啶-4-基酯
90898 -145 - 1331995 實例 化合物 -- MS 39 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-經基 -2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基}-環己 基胺甲酿基）乙基]六氫I»比咬-4-基酉旨 40 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基 -2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]曱基卜環己 基胺曱酸基）乙基]六氫ρ比淀-4-基醋 ^——- 41 聯笨 _2_基胺甲基酸 l-[2-({(lR，3S)-3-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]-環 戊羰基}胺基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 〜----—, ----—^^ 42 聯苯-2-基胺甲基酸l-{2-[(3-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基}-苯 甲醯基）甲胺基]乙基}六氩吡啶-4-基酯 43 聯苯-2-基胺甲基酸l-{2-[(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-嗣基-1，2-二氮》»奎°林-5-基）乙胺基]曱基}-環 己羰基）甲胺基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 44 聯苯-2-基胺甲基酸1-[2-(4-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]T基}苯胺甲 酉1：基）乙基]六氫ρ比咬-4-基酉旨 45 聯苯-2-基胺甲基酸 l-[2-(4-{(S)-H(R)-2-羥基-2-(8-經基酉同基_1，2_二氮p奎琳_5·基）乙胺基]乙基} 苯胺甲醢基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 46 聯苯-2-基胺甲基酸 l-[2-(4-{(R)-l-[(R)-2-羥基-2-(8-每基-2-酉同基-1，2-二風?奎17林-5-基）乙胺基]乙基} 苯胺甲酿基）乙基]六氫吨咬-4-基醋 47 ------- 48 1------ 聯苯-2-基胺曱基酸l-((S)-l-{5-[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]戊醯基} 四氫吡咯-2-基甲基）六氫吡啶-4-基酯 聯苯-2-基胺甲基酸 l-[(S)-l-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-备基-2-嗣基-1，2-二風峻淋-5-基）乙胺基]〒基}_ 苯甲臨基）四氫p比哈-2-基甲基]六氫p比症-4-基酉旨
90898 -146- 1331995 實例 化合物 MS 49 聯苯-2-基胺甲基酸i-(；2-(4-{[(R)-2-(3-甲醯胺基斗 羥基-苯基）-2-經基-乙胺基]甲基}苯胺甲醯基） 乙基]六氫p比啶-4-基酯 50 聯苯-2-基胺甲基酸 i_[2-(4-{(R)-l-[(R)-2-(3-甲醯 胺基-4-經基-苯基）-2-經基-乙胺基]乙基}苯胺 甲酿基）乙基]六氫p比咬-4-基酉旨 51 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(4-氯基-3-{(XR)-2-經基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基 }笨胺甲醯基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 52 N-{2-[4-(3-聯苯-2-基-脉基）-六氫p比淀-1-基]乙基 }-4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，二氫喳啉_ 5-基）乙胺基]甲基}苯甲醯胺 53 1-聯苯-2-基-3-{1-[3-(4-{2-[(11)-2-羥基-2-(8-羥基-2-嗣基-1，2-二氛p奎淋-5-基）乙胺基]乙基]•六氨p比 啶-1-基）-3-酮基-丙基]六氫吡啶-4-基}脲 54 3-[4-(3-聯苯-2-基-脉基氮t7比淀-1-基]·Ν-(3_ {[(R)-2-·^ 基-2-(8-¾ 基-2·嗣基-1，2-二氯峻琳-5· 基）乙胺基]曱基}-芊基）丙醯胺 55 聯苯-2-基胺甲基酸1-(2-氟基-3-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基}-爷基）六氫p比淀-4-基酉旨 56 聯苯-2-基胺曱基酸l-[2-(3-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基 -2-酮基-l，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基}-4-甲 基-本·胺甲龜某）乙基]穴氮p比咬-4-基酉旨 57 聯苯-2-基胺甲基酸1-[2-(2-氣基-5-{[(R)-2-經基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基 }苯胺甲醯基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 58 聯苯-2-基胺甲基酸1-[2-(2,6-二氯-4-{(XR)-2-經基-2-(8-經基-2-自同基-1，2-二氮^奎琳-5-基）乙胺基]曱 基}苯胺甲基）乙基]六氫p比咬-4-基酯
90898 -147- 1331995 實例 化合物 MS 59 聯苯-2-基胺甲基酸^(2^3-(3-^11)-2-羥基-2-(8-經基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基卜 爷基)膽基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 60 聯苯-2-基胺基酸i_[i_(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基 -2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基}苯甲 醯基）-六氫吡啶-4-基甲茱]六氫吡啶-4-基酯 61 聯苯-2-基胺T基酸i_[2-(4-{(XR)-2-(3-甲醯胺基-4-羥基-苯基）-2-羥乙基胺基]甲基}-苯甲醯胺基） 乙基]六氫p比咬-4-基酯 62 聯苯-2-基胺甲基酸l-{2-[乙基-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1,2-二氫喳啉·5-基）乙胺基]甲基 }苯基）胺甲醯基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 63 聯苯-2-基胺曱基酸l-(3-{4-[(R)-2-羥基-2-(8-#至基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]六氫吡啶小 基}'-3-嗣基-丙基）六氣p比矣-4-基g旨 64 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1，2-二氫4啉·5-基）乙胺基]乙基}苯 胺甲酿基）乙基]六氫ρ比咬-4-基酯 65 聯苯-2-基胺甲基酸l-{2-[(5-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-g同基-1,2-二氫峻》林-5-基）乙胺基]甲基}-嘍吩-2-羰基）胺基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 66 聯苯-2-基胺甲基酸l-{2-[(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]曱基}-3-硝基-苯甲醯基）甲胺基]乙基}六氫p比咬-4-基酯 67 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(4-{[(R)-2-(3-甲醯胺基-4-羥苯基）-2-#至乙基胺基]曱基}-環己基胺甲醯 基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 68 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-({4-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基 -2-酮基·1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]環己羰基}-甲胺基）乙基]^鼠7比淀-4-基酉旨
90898 -148- 1331995 實例 化合物 MS 69 聯苯-2-基胺甲基酸1-(2-氟基-3-{4-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]六氫 吡啶-1-基甲基}苄基）六氫吡啶-4-基酯 70 聯苯-2-基胺甲基酸l-{2-[(6-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基Η匕 咬-3-幾基）胺基]乙基}六氫p比咬-4-基酉旨 71 聯苯-2-基胺甲基酸l-[3-(5-{3-[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]丙基}-噻 吩-2-基）丙基]六氫p比咬-4-基酉旨 72 聯苯-2-基胺曱基酸l-[2-(4-{2-[(R)-2-(3-甲醯胺基-4-#£苯基)-2-#呈基-乙胺基]乙基}苯胺曱醯基） 乙基]六氫叶b咬-4-基酉旨 73 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]乙基}苯 基胺基）宇基]六氫吡啶-4-基酯 74 聯苯-2-基胺曱基酸卜[2-氟基-3-(4-{2-[(11)-2-羥基-2-(8-經基_2_酮基-I，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]乙 基}穴鼠p比咬-1-基甲基）字基]六氯p比咬-4-基酉旨 75 聯苯-2-基胺甲基酸1-[2-氟基-3-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-g同基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基 }ή氣p比咬-1-基甲基）卞基]六氮ρ比淀-4-基酉旨 76 聯苯-2-基胺甲基酸1-[2-(3-氣基-4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基 }苯胺甲酿基）乙基]六氫ρ比咬-4-基酉旨 77 聯苯-2-基胺曱基酸l-[2-(4-{[(R)-2-裎基-2-(8-羥基 -2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基}-2-三 氟曱氧基-苯胺甲驢基）乙基]六氫p比淀-4-基酉旨 78 聯苯-2-基胺甲基酸 l-{3-[3-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫4啉-5-基）乙胺基]乙基} 苯基胺基）苯基]丙基}六氫吡啶-4-基酯
90898 •149- 1331995 實例 化合物 MS 79 聯苯-2-基胺甲基酸l-[3-(4-{2-[(S)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]乙基}苯 基胺基）爷基]六氣p比淀-4-基酉旨 80 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基 -2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基}-2-碘 苯基胺曱醯基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 81 聯苯-2-基胺曱基酸1-[2-(2-氯基-4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]曱 基卜5-甲氧基-苯胺甲醯基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 82 聯笨冬基胺甲基酸1-[2-(2·氯基-4-{[(R)_2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基 }-6-甲基苯胺甲醯基）乙基]六氩吡啶-4-基酯 83 聯苯-2-基胺甲基酸1-(2-{5-[2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]戊基胺甲醯基 }乙基）-六氫ρ比咬-4-基醋 84 聯苯-2-基胺曱基酸1-[2-(2-溴基-4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基 }苯胺曱醯基）乙基]六氩吡啶-4-基酯 85 聯苯-2-基胺甲基酸 l-{3-[2-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-g同基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]乙基} 苯基胺基）-苯基]丙基}六氫批咬-4-基醋 ----- 一----- ------ 86 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2i基-3-(4-{3-[(11)-2-經基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]丙 基}六氫吡啶-1-基甲基）竿基]六氫吡啶斗基酯 87 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基 -2-酮基·1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基}-2-甲 氧基-苯胺甲醯基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 88 聯苯-2-基胺甲基酸l-[5-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-經 基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]乙基}苯 基胺基）戊基]六氫p比咬_-4-基g旨 ------ 90898 -150· 1331995
實例 化合物 MS 89 聯苯-2-基胺甲基酸 l-{2-[l-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-經基-2-酮基-1,2-二氫啦-5-基）乙胺基]乙基} 苯基）-六氫吡啶_4_基]乙基}六氫吡啶-4-某酯 90 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1，2-二氫喹淋-5-基）乙胺基]-1-甲基_ 乙基}苯胺甲醯基）乙基]六氫吡啶-4-某酯 91 聯苯-2,基胺甲基酸 l-{2-[4-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-幾基-2-酮基-1，2-二氩峻琳-5-基）乙胺基]乙基} 苯基胺基）環己基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 92 聯笨-2-基胺甲基酸1-[2-(2-氟基-4-{[(R)-2-短基-2· (8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基 }苯胺甲醯基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 93 聯苯-2-基胺甲基酸 l-{2-[3-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]乙基} 苯基胺基）苯基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 94 聯豕-2-基胺曱基酸1-[2-(2,5-二氟-4-{[(R)-2-經基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲 基}苯胺曱酿基）乙基]六氫I»比淀-4-基@旨 95 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(4-{2-[(R)-2-羥基，2-(8-幾 基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]乙基卜苯 甲醯胺基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 96 聯苯-2-基胺曱基酸1-[6-(4-{职)-2-羥基-2-(8-經基 -2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]T基}六氫 吡啶-1-基甲基）峨啶-2-基甲基]六氫吡啶-4-基酯 97 聯苯-2-基胺甲基酸 l-[2-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-¾ 基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]乙基}-萘_ 1-基胺曱醯基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 98 聯苯-2-基胺甲基酸 l-{2-[l-(4-{[(R)-2-羥基-2·(8-羥基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]曱基}-苯甲驢基）六氫峨啶-4-某]乙基}六氫tr比症-4-基酯 —---—_ 90898 -151 - 1331995 實例 化合物 99 聯苯-2-基胺甲基酸l-[3-(4-{3-[(R)-2-羥基-2-(8-幾 基-2-_基-1,2-二氫u奎淋-5-基）乙胺基]丙驢某胺 基}冬基）丙基]六氮p比咬-4-基醋 100 聯苯-2-基胺甲基酸l-[3-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-經 基-2-酮基-1，2-二氫喹啉_5·基）乙胺基]乙基}苯 氧基）丙基]六氫p比症-4-基酯 101 聯苯-2-基胺曱基酸l-[2-(5-{KR)-2-羥基-2-(8-經基 -2-酮基-1,2-二氫p奎淋-5-基）乙胺基]曱基}·1Η-苯 并咪唑-2-基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 102 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(4-{3-[(R)-2-羥基-2-(8-經 基-2-酮基-1，2-二氫奎”林-5-基）乙胺基]丙酿基胺 基}環己基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 103 聯苯_2-基胺甲基酸l-[2-(4-{5-[(R)-2·羥基-2-(8-幾 基-2-酮基-1,2-二氫峻林-5-基）乙胺基]戊酿基胺 基}環己基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 104 聯苯-2-基胺曱基酸l-[2-(4-{6-[(R)-2-羥基-2-(8-幾 基-2-酮基-1，2-二氫ρ奎β林-5-基）乙胺基]-己酿胺 基}環己基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 105 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(l-{3-[(R)-2-羥基·2-(8-羥 基-2-嗣基-1,2-二氫ρ奎>»林-5-基）乙胺基]丙酿基} 六氫ρ比啶-4-基）乙基]六氫说啶-4-基酯 106 聯苯-2-基胺甲基酸 l-{2-[3-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫4啉-5-基）乙胺基]甲基} 苯基）脉基]乙基}六氫p比咬-4-基酉旨 107 聯苯-2-基胺〒基酸 l-{2-[(2-{4-[(R)-2·羥基-2-(8-羥基-2-銅基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]環己基 }-乙基）曱胺基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 108 聯苯-2-基胺甲基酸1-[2-(2,3,5,6-四氟基-4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2·銅基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺 基]甲基}苯胺甲醯基）乙基]六氫吡啶-4-基酯
90898 • 152- —-- --- ____ 化合物 MS 109 -------^ 聯笨-2-基胺甲基酸l-[2-(4-·{[⑻-2-羥基-2-(8-¾基 -2-酮基-l，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基卜2,6·二 基胺甲醯基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 no 聯苯-2·基胺甲基酸l-[2-(l-{4-[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基*2-酮基-1，2-二氫u奎淋-5-基）乙胺基]-丁醯基} 吡啶-4-基）乙基]六氮吡啶-4-基酯 111 聯苯-2-基胺曱基酸l-[2-(l-{5-[(R)-2-羥基-2-(8·羥 基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]戊醯基} 六氫吡啶_4_某）乙基]六氫吡啶-4-基酯 112 聯苯-2-基胺甲基酸卜[2-(l-{6-[(R)-2-羥基-2-(8-經 基-2-酮基-1，2-二氩喹啉-5-基）乙胺基]-己醯基} 穴氫比咬-4-基）乙基]六氫ρ比淀-4-基酉旨 113 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基 -2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]曱基}-芊基 胺甲醒基）乙基]六氫p比咬-4-基醋 114 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(4-{[(R)-2-(3-甲醯胺基-4-赵基-苯基）-2-經乙基胺基]甲基}-宇基胺曱酿 基）乙基]六氫吡啶-4-基酯 115 聯苯-2-基胺甲基酸 l-{2-[3-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基}-罕基)脲基]乙基}六氫p比唉-4-基g旨 116 聯本-2-基胺甲基酸l-{2_[3-(4-{[(R)-2-(3-f g盛胺 基-4-羥苯基）-2-羥乙基胺基]甲基}芊基）-躲基] 乙基}六氫σ比咬-4-基酉旨 —----- 117 聯苯-2-基胺甲基酸H2-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基 -2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]〒基}-2-曱 基-冬胺甲酿基）乙基]風p比咬-4-基酉旨 '***—— _ 118 聯苯-2-基胺曱基酸 l-(3-{4-[2-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]曱基} 六氫11比咬-1-基）乙基]苯氧基}丙基）-六氫吼咬-4-基酯 ------- -----
90898 -153- 1331995 貫例 化合物 MS 119 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(3-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2.基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]乙基丨-芊 基胺甲醯基）乙某]六氫吡啶-4-基酯 120 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(3-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基 -2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基}苯氧 基）乙基]六氫比咬-4-基酉旨 121 聯苯-2-基胺曱基酸 l-(2-{[2-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基} 苯氧基）乙醯基]甲胺基}乙基）-六氫吡啶-4-基酉旨 122 聯苯-2-基胺甲基酸 l-(2-{[2-(3-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基} 苯氧基）乙醯基]甲胺基}乙基）-六氫吡啶-4-基酉旨 123 聯苯-2-基胺甲基酸l-{2-[(5-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基}呋 喃-2-羰基）甲胺基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 124 聯苯-2-基胺甲基酸l-{2-[(5-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]曱基}-嘍 吩-2-羰基）甲胺基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 125 聯苯_2_基胺甲基酸l-[2-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]乙氧基} 本氧基）乙基]穴鼠p比症-4-基西旨 126 聨苯·2-基胺甲基酸 l-{2-[4-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]曱基}-苯甲醯胺基）環己基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 127 聯苯-2-基胺甲基酸 l-(2-{4-[2-(2-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]曱基} 豕氧基）乙酿胺基]餐己基}乙基）-六氣p比症-4· 基酯
90898 -154· 1331995 實例 化合物 MS 128 聯苯-2-基胺甲基酸 l-(2-{4-[2-(3-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基} 苯氧基）乙醯胺基]環己基}乙基）-六氫吡啶-4-基酯 129 聯苯-2-基胺曱基酸 l-(2-{4-[2-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基} 笨氧基）乙醯胺基]環己基}乙基）-六氫吡啶-4-基酯 130 聯苯-2-基胺甲基酸 l-(2-{4-[(5-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基} 呋喃-2-羰基）胺基]環己基}乙基）六氫吡啶-4-基酯 131 聯苯-2-基胺甲基酸 l-(2-{4-[(5-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基}-嘍吩-2-羰基）胺基]環己基}乙基）六氫吡啶-4-基酉旨 132 聯苯-2-基胺甲基酸 l-(2-{l-[2-(2-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基} 苯氧基）乙醯基]六氫吡啶，4-基}乙基）-六氩吡 啶-4-基酯 133 聯苯-2-基胺甲基酸 l-(2-{l-[2-(3-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基} 年·氧基）乙酿基]鼠？比淀-4-基}乙基氮口比 啶-4·基酯 134 聯苯-2-基胺甲基酸 l-(2-{l-[2-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基} 苯氧基）乙醯基]六氫吡啶-4-基}乙基）-六氫吡 啶-4-基酯
90898 •155- 1331995 實例 化合物 MS 135 聯苯-2-基胺甲基酸 l-{2-[l-(5-{[(R)-2-羥基-2-(8-幾基-2-§同基-1,2-二鼠峻啦-5-基）乙胺基]甲基} 吱喃-2-竅基）六氬吡啶-4-基]乙基}六氫吡啶-4- 基酉旨 136 聯苯-2-基胺甲基酸H2-[l-(5-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基}-嘧吩-2-羰基）六氫吡啶-4-基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 137 聯苯-2-基胺甲基酸 l-{2-[4-(3-{[(R)-2-羥基-2-(8-幾基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基}-笨甲醯胺基）苯基]乙基}六氫说峻-4-基酉旨 138 ^ 苯-2-基胺甲基酸 l-{2-[4-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-嗣基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]曱基}-笨曱醯胺基）苯基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 139 聯苯-2·基胺甲基酸 l-(2-{4-[2-(2-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基} 丰氧基）乙酿胺基]苯基}乙基）-六氮p比喊-4-基酿 140 聯苯-2-基胺曱基酸 l-(2-{4-[2-(3-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]曱基} 苯氧基）乙醯’胺基]苯基}乙基）-六氫吡啶-4-基酯 141 聯苯-2-基胺曱基酸 l-(2-{4-[2-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基} 苯氧基）乙醯胺基]笨基}乙基）-六氫吡啶-4-基酯 142 聯苯-2·基胺甲基酸 l-(2-{4-[(5-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基·2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]曱基} 呋喃-2-羰基）胺基]苯基}乙基）六氩吡啶-4-基酯 143 聯苯-2-基胺甲基酸 i-(2-{4-[(5-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基}-魂吩-2-羰基）胺基]苯基}乙基）六氫p比咬-4-基酉旨
90898 -156· 1331995 實例 4匕合物 MS 144 聯苯-2-基胺甲基酸 l-{2-[4-(3-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-銅基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]甲基}-苯曱醯胺基）環己基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 145 聯苯-2-基胺甲基酸l-[3-(3-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基 -2-酮基_1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基}苯氧 基）-丙基]六氫p比咬-4-基醋 146 聯苯-2-基胺甲基酸1-[2-羥基-3-(4-{2-[(11)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]乙 基}苯基胺基）丙基]六氫p比淀-4-基酋旨 147 聯苯-2-基胺甲基酸l-[4-(4-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]乙基}苯 基胺基）丁基]六氫吡啶-4-基酯 148 聯苯-2-基胺甲基酸 l_{2-[4-({2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]乙醯胺 基}-甲基）苯胺甲醯基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 149 聯苯-2-基胺甲基酸 l-{2-[4-(2-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-海·基-2-S同基-1,2-二氣p奎》林-5-基）乙胺基]乙臨胺 基}-乙基）苯胺甲醯基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 150 聯苯-2-基胺甲基酸l-{2-[(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-樂 基-2-酮基-1,2-二氩喳淋-5-基）乙胺基]〒基裒 己基甲基）胺曱醯基]乙基}六氫吡啶-4-基酯 151 聯苯-2-基胺曱基酸卜(2-{6-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2·酉同基·1，2-二氮峻淋-5-基）乙胺基]己酿胺基}· 乙基）ττ氮17比淀-4-基酉旨 152 聯笨-2-基胺曱基酸l-[2-(3-{2-[(R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]乙氧基} 苯氧基）乙基]六氫p比歧-4-基酯 153 聯笨-2-基胺甲基酸l-[2-(2-{2-[(S)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]乙氧基} 苯氧基）乙基]六氬p比咬-4-基酉旨
90898 -157- 1331995 實例 化合物 MS 154 聯苯-2-基胺甲基酸l-[2-(2-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基 -2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]甲基}苯氧 基）苄基]六氫吡啶-4-基酯 155 聯苯-2-基胺甲基酸i-(2-{6-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-_基-1，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]己基胺曱醯 基}乙基）六氫吡啶-4-基酯 156 聯苯-2-基胺曱基酸1_[2-(4-·{[⑻-2-羥基-2-(8-羥基 -2-酮基_l，2-二氫喳啉_5_基）乙胺基]甲基卜苯胺 甲醯基）乙基]-4,甲基六氫吡啶斗基酯 166 (5-溴基聯苯-2-基）胺T基酸1·{9-[2-羥基-2-(8-經 基-2:酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]壬基}_六 氫5»比咬-4-基酯 167 (2 -氟基聯苯-2-基）胺曱基酸l-{9-[(R)-2-幾基-2-(8-羥基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]壬基 卜六氫吡啶-4-基酯 168 (31-氯基-3,5-二氟聯苯-2-基）胺〒基酸i-{9-[(R)-2-喪基-2-(8-經基-2-酮基-1，2-二氫<4淋-5-基）-乙胺 基]壬基}六氫峨咬-4-基酯 169 (3’，5^二氣-3,5-二氟聯苯-2-基）胺甲基酸i]9-[(R)-基·2-(8_皋基·2_酮基-1，2_二氫峻琳_5_基）_乙 胺基]壬基}六氫吡啶_4_基酯 170 (3,5-二氟聯苯_2_基）胺甲基酸i-{9-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-l，2-二氫喹啉-5-基）乙胺基]壬基 _}-六氫吡啶-4-基酉旨 171 聯苯-2-基胺曱基酸8-{9-[⑻-2-羥基-2-(8-經基-2-酮基-1,2-二氫喳啉_5_基）乙胺基]壬基}各氮-雙 環并[3·2· 1]辛-3-基酯 172 4-(聯苯-2-基胺甲醯基氧基）小{9-[(R)-2-羥基-2-(8-經基-2-酮基-l，2-二氫喹啉-5-基）-乙胺基]壬 基}-1_偶氮尼亞（azonia)-雙環并[2.2.2]辛烷
90898 •158· 1331995 實例 4匕合物 MS 173 7-(聯苯_2·基胺甲醯基氧基）_9_{9_[(r)_2_經基-2_ (8-羥基-2-酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）_乙胺基]壬 基}-9-曱基-3-氧-9-偶氮尼亞三環并[33 ] 〇*24*] 壬烷 ’ 174 聯苯-2-基胺甲基酸9-{9-[(R)-2-幾基-2-(8-羥基-2- 酮基-1，2-二氫喳啉-5-基）乙胺基]壬基卜3_氧_9· 氮-三環并[3.3·1·0*2,4*]壬-7-基酯 下述貫例f正實本發明化合物之活體外與活體内活性。明確 言之，試驗A係証實本發明化合物結合至活體外点腎上腺素 能受體之能力；試驗B証實本發明化合物結合至蠅蕈鹼受體 之能力；試驗C証實本發明化合物活化單獨之沒腎上腺素能 文體，或在細胞中共表現禹腎上腺素能受體與蠅蕈鹼受體 亞型之此力，試驗D係度量本發明化合物對蠅蕈鹼受體亞型 之拮.抗劑功能活性；及試驗E係証實本發明化合物之枝氣管 保i /舌f生。熟清此藝者所已知之其他檢測，亦可用以註實 本發明化合物之利用性。
製備A •養物輿細胞膜铤杂丨 個別安定地表現無性繁殖人類Μι、m2、m3、及黑猩猩 Ms蠅蕈鹼受體亞型，與a、a腎上腺素能受體亞型之中國 八頰卵巢（CHO)細胞系，係在包含ham氏F_i2而補充1〇% FBS(牛胎兒血清）與250微克/毫升基因素之培養基中生長至 幾乎匯合。 安定地共表現仏與蠅蕈鹼受體（hMi/禹' 点2) 90898 -159- 1331995 之CHO細胞，係在含有10% FBS、250微克/毫升基因素及250 微克/毫升吉歐黴素（Zeocm)之HAM氏F-12培養基中生長。 安定地表現；5!與；02腎上腺素能受體之HEK-293細胞，係在 補充10% FBS與250微克/毫升基因素之DMEM中生長。使細 胞在5% C02，37°C培養器中生長。 將全細胞使用於功能性檢測中，意即cAMP生產與鈣移動 檢測：對於放射配位體結合檢測，係以dPBS + 2 mM EDTA使 細胞脫離，並藉由5分鐘離心分離，在650 X克下收集10分鐘 ，及將細胞丸粒無論是於-80°C下冷凍儲存，或立即製備細 胞膜。經由使細胞丸粒再懸浮於溶胞緩衝劑（10 mM HEPES， pH7.4/1 mMEDTA 供 CHO 細胞用；10 mM Tris, pH 7.4 /1 mM EDTA 供HEK細胞用），並以PolytronPT-2100組織瓦解器（Kinematica AG ;20秒x 2次爆裂）均化，製備細胞膜離份。於4°C下，使粗 製細胞膜在40,000 X克下離心15分鐘。使細胞膜丸粒以再懸 浮缓衝劑再懸浮，並以Polytron組織瓦解器再一次均化。使 細胞膜丸粒再懸浮於結合緩衝劑中。細胞膜懸浮液之蛋白 質濃度係藉由Lowry Ο. H.等人（1951)之方法（立#化荸廣办： 193, 265)，經由蛋白質分析套件（BioRad, Emeryville, CA)測得。·將 細胞膜以數液份冷凍儲存於-80°C下，以供稍後研究用。 已製成hM5受體細胞膜之液份係直接購自Perkin Elmer，並儲 存於-80°C下直到使用為止。
試驗A 對厶腎上腺素能受體之放射配位體結合檢測 結合檢測係在96-井微滴定板中，於總檢測體積為100微升 90898 -160- 1331995
中進行，具有5-10微克對CHO-與HEK細胞膜之膜蛋白質，含 有人類A與馬腎上腺素能受體，在檢測緩衝液（75 mMTris/HCl 口117.4於25°(：下，12_5111]\4]^(：12，1111]\/1丑〇丁人0.2%83八）。用於測 定放射配位體之知值之飽和結合研究，係使用pH]二氫烯丙 心安（dihydroalprenolol)(NET-720, 100 Ci / 毫莫耳，Perkin Elmer 生命科 學公司，Boston, ΜΑ)在涵蓋0.01 nM - 200 nM範圍之10種不同濃度 下完成。用於測定化合物pKi值之置換檢測，係使用[3H]二 氫烯丙心安（alprenolol)在1 nM下，及40 pM -10 //M範圍之10種 不同化合物濃度下完成。非專一性結合係於10 未經標識 之烯丙心安（alprenolol)存在下測得。檢測係在37°C下培養60分 鐘（對HEK細胞膜，係於環境溫度下90分鐘）。藉由在已於0.3 %聚乙烯亞胺中預浸泡過之GF/B玻璃纖維濾器板（Packard BioScience公司，Meriden, CT)上快速過濾，使結合反應終止。將 濾板以過濾緩衝劑（75 mM Tris/HCl，pH 7.4 @ 4°C , 12.5 mM MgCl2，
1 mM EDTA)洗滌三次，以移除未結合之放射活性。然後，使 板乾燥；添加50微升Microscint-20液態閃爍流體（Packard BioScience 公司，Meriden，CT);並將板在Packard TopCount液體閃爍計數器 (Packard BioScience公司，Meriden, CT)上計數。結合數據係藉由非 線性回歸分析，使用GraphPad Prism包裝軟體（GraphPad軟體公 司，SanDiego, CA)，利用單一位置競爭之3-參數模式進行分析 。曲線最低值係被固定為非專一性結合之數值，當於10 μΜ 締丙心安（alprenolol)存在下測定時。化合物之IQ值係使用 Cheng-Pmsoff 方程式（Cheng Y 與 Prnsoff WH.，立记桌逻荸，1973,22, 23, 3099-108)，計算自放射配位體所發現之IC5Q值與KD值。 90898 -161 - 1331995 在此項檢測中，較低κ,值表示待測化合物對所測試之受體 具有較高結合親和力。在此項檢測中測試之本發明舉例化 合物，典型上發現對沒2腎上腺素能受體具有Ki值低於約 300nM。若需要，則受體亞型選擇性可被計算為 之比例。一般而言，對於；S2腎上腺素能受體具有選擇性勝 過對於禹腎上腺素能受體之本發明化合物，係為較佳。
試驗B 對蠅蕈鹼受體之放射配位體結合檢測 在無性蘩殖人類蠅蕈鹼受體（hMi、hM2、hM3、hM4及hM5) 中之放射配位體結合檢測，係在96-井微滴定板中，於總檢 測體積為100微升中進行。將安定地表現各個別蠅蕈鹼亞型 之CHO細胞膜，.在檢測緩衝液中稀釋至下列專一標的蛋白質 濃度（微克/井）：對hM!為10微克，對hM2為10-15微克，對hM3 為10-20微克，對hM4為18-20微克，及對hM5為10-12微克，以 獲得類似訊息（cpm)。在檢測板添加之前，將細胞膜短暫地 使用Polytron組織瓦解器均化（10秒）。用於測定放射配位體之 KD值之飽和結合研究，係使用L-[N-曱基-3H]莨菪胺氯化甲烷 ([3 H]-NMS)(TRK666, 84.0 Ci / 毫莫耳，Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, England)，在 0.001 nM 至 20 nM 之濃度範圍内進行 。用於測定待測化合物K值之置換檢測，係使用[3H]-NMS， 在1 nM及十一種不同待測化合物濃度下進行。首先使待測化 合物在稀釋缓衝液中溶解至400 濃度，然後以稀釋緩衝 液連續性地稀釋5x至最後濃度範圍從10 pM至100 。對檢 測板之添加順序與體積如下：25微升放射配位體、25微升 90898 -162- 1331995 經稀釋之待測化合物及50微升細胞膜》將檢測板在37°c下培 養60分鐘。藉由在已於1% BSA中預處理過之GF/B玻璃纖維 滤器板（PerkinElmer公司，Wellesley，MA)上快速過滤，使結合反 應終止。將濾板以洗滌緩衝劑（10 mM HEPES)沖洗三次，以移 除未結合之放射活性。使板風乾，並將50微升Microscint-20液 態閃爍流體（PerkinElmer公司，Wellesley, MA)添加至各井中。然 後，將板在Perkin Elmer TopCount液體閃爍計數器（PerkinElmer公 司，Wellesley，MA)上計數。結合數據係藉由非線性回歸分析， 使用 GraphPad Prism 包裝軟體（GraphPad 軟體公司，San Diego, CA)， 利用單一位置競爭模式進行分析。待測化合物之&值係使用 Cheng-Pmsoff 方程式（Cheng Y; Pmsoff WH. (1973) 4 必桌理犖，22 (23) :3099-108)，計算自放射配位體所發現之IC5〇值與化值◊使& 值轉化成pKi值，以測定幾何平均與95%可信度間隔。然後 ，將此等摘要統計學轉化回復至Ki值，以供數據報告。 在此項檢測中，較低&值表示待測化合物對所測試之受體 具有較高結合親和力。在此項檢測中測試之本發明舉例化 合物，典型上發現對M3蠅蕈鹼受體具有心值低於約300nM。
試驗C 在安定地表現 '或瞥上腺素能受體之_ CHO細胞中之全細胞閃光板cAMP生產檢測 cAMP檢測係使用具有125I-cAMP之閃光板腺甞基環化酶活 化作用檢測系統進行。為測定沒催動劑功效（EC5〇) ’故使安 定地表現無性繁殖人類）^或/52腎上腺素能受體之CHO-K1細 胞系，在供CHO-K1共表現細胞系用之補充10% FBS與基因素 90898 • 163· 1331995 (250微克/毫升）/吉歐黴素（Zeocin)(250微克/毫升）之HAM氏 F-12中生長至幾乎匯合。將細胞以PBS沖洗，並在供CH04C1 細胞用之含有2mM EDTA或胰蛋白酶-EDTA溶液（0.05%胰蛋白 酶/ 0.53mM EDTA)之dPBS (Dulbecco氏磷酸鹽緩衝之鹽水，未 具有氣化#5與氯化鎂）中脫離。在Coulter細胞計數器中計數 細胞後，使細胞在1,000 rpm下，藉由離心分離形成粒狀，並 再懸浮於刺激緩衝劑中，其含有IBMX (Perkin Elmer)，經預溫 熱至室溫，至1_6 X 106- 2.8 X 106個細胞/毫升之濃度。在此檢 測中，細胞係以60,000-80,000個細胞/井使用。將儲備液化合 物（10mM在DMSO中）稀釋至PBS中，其含有0.1 % BSA在 Beckman Biomek 2000中，並在100 μΜ〜0.1 pM之11種不同濃度範 圍中測試。使反應物在37t：下培養10分鐘，並藉由添加含有 12 51-cAMP (NEN SMP004, PerkinElmer 生命科學公司，Boston，M.A.)之 100微升冷偵測緩衝劑使其停止。所產生cAMP之量（微微莫 耳/井）係以關於試樣所發現之計數與如製造者之使用者手 冊中所述之cAMP標準作為基準計算而得。數據係藉由非線 性回歸分析，以GraphPad Prism包裝軟體（GraphPad軟體公司， San Diego, CA)，使用非線性回歸S形方程式進行分析。Cheng-Prnsoff 方程式（Cheng 與 Prusoff, 1973)係用以計算 EC5 〇。 在此項檢測中，較低EC5 〇值係表示待測化合物對所測試之 受體具有較高親和力°在此項檢測中測試之本發明舉例化 合物，典型上發現對/?2腎上腺素能受體具有EC5〇值低於約 300 nM。一般而言，當個別使用共表現/32腎上腺素能受體與 蠅蕈鹼叫、Μ2或Μ3受體亞型之細胞系時，對沒2腎上腺素能 90898 -164- 1331995 受體之催動作用獲得可比擬之結果。
試驗D 對蠅蕈鹼受體亞型之拮抗作用之功能性檢測 A. cAMP蓄積之催動劑所媒介抑制之阻抑 在此項檢測中，待測化合物之功能性功效係藉由度量待測 化合物在表現hM2受體之CH0-K1細胞中阻斷弗斯科林（forskolin) 所媒介cAMP蓄積之氧震顫素抑制之能力而測得。cAMP檢測 係在使用具有12 5 Ι-cAMP (NEN SMPO〇4B，Perkin Elmer生命科學公 司，Boston，ΜΑ)之閃光板腺苷基環化酶活化作用檢測系統之放 射免疫檢測格式中，根據製造者之說明書進行。 將細胞以dPBS沖洗一次，並以胰蛋白酶-EDTA溶液（0.05% 姨蛋白酶/ 0.53 mM EDTA)消除，按上文細胞培養物與細胞膜 製劑段落中所述。將已脫離之細胞藉由在650 X克下離心五 分鐘，於50毫升dPBS中洗滌兩次。然後，使細胞丸粒再懸 浮於10毫升dPBS中，並將細胞以CoulterZl雙粒子計數器 (Beckman Coulter，Fullerton, CA)計數。使細胞再一次於 650 X 克下 離心五分鐘，並再懸浮於刺激緩衝劑中，至檢測濃度為 1.6x 106-2.8 X 106個細胞 / 毫升。 首先使待測化合物在稀釋緩衝液（經補充1毫克/毫升 BSA (0,1% )之dPBS)溶解至4〇0 濃度，然後連續性地以稀釋 緩衝液稀釋至最後莫耳濃度範圍為100 至0.1 nM。氧震顫 素係以類似方式稀釋。 . 為度量腺苷基環化酶（AC)活性之氧震顫素抑制，將25微升 弗斯科林（f〇rskolin)(25 最後濃度，於dPBS中稀釋）、25微升 90898 -165 - 1331995 經稀釋之氧震顫素及50微升細胞添加至催動劑檢測井中。 為度量待測化合物阻斷氧震顫素抑制之AC活性之能力，將25 微升弗斯科林（forskolm)與氧震顫素（個別為25 與5 //M最後 濃度，在dPBS中稀釋）、25微升經稀釋之待測化合物及50微 升細胞添加至其餘檢測井中。 將反應物在37°C下培養10分鐘，並藉由添加100微升冰冷偵 測緩衝劑使其停止。將板密封，在室溫下培養過夜，並於 隔天早上，在PerkinElmer TopCount液體閃燦計數器（PerkinElmer 公司，Wellesley，ΜΑ)上計數。所產生之cAMP量（微微莫耳/井） 係以關於試樣所發現之計數及如製造者之使用者手冊中所 述之cAMP標準為基準計算而得。數據係藉由非線性回歸分 析，以 GraphPad Prism 包裝軟體（GraphPad 軟體公司，San Diego, CA) ，使用非線性回歸單一位置競爭方程式進行分析。Cheng-Prusoff方程式係用以計算Ki，使用氧震顫素濃度-回應曲線之 EC5Q，與氧震顫素檢測濃度，個別作為KD與[L]。 預期本發明之舉例化合物在表現hM2受體之CHO-K1細胞中 阻抑弗斯科林所媒介cAMP蓄積之氧震顫素抑制，係展現iQ 值低於約300 nM。 B.催動劑所媒介[35S】GTPrS結合之阻抑 在第二個功能性檢測中，待測化合物之功能性功效可藉由 度量化合物在表現hM2受體之CHO-K1細胞中阻斷氧震顫素刺 激之[35S]GTPrS結合之能力而測得。 於使用時，係使已冷凍之細胞膜解凍，然後在檢測緩衝液 中稀釋，具有最後靶組織濃度為每井10微克蛋白質。將細 90898 •166- 1331995 胞膜使用Polytron PT-2100組織瓦解器短暫地均化，然後添加 至檢測板。 關於[35s]gtp7s結合作用被催動劑氧震顫素刺激之ec9〇值 (提供90%最大回應之有效濃度）係於各實驗中測定。 為測定待測化合物抑制氧震顫素刺激之[3 5 S]GTP TS結合作 用之能力，將下列添加至96井板之各井中：具有[3 5 S]GTP r S (0.4nM)之25微升檢測緩衝液，25微升氧震顫素（EC90)與 GDP (3 uM)，25微升經稀釋之待測化合物，及表現hM2受體之 25微升CH0細胞膜。然後，將檢測板在37t下培養60分鐘。 將檢測板於1 % BSA-預處理過之GF/B滤器上過濾，使用 Perkin Elmer 96-井採集器。將板以冰冷洗滌緩衝劑沖洗3 X 3秒 ，然後經空氣或真空乾燥。將Microscint-20閃爍液體（50微升） 添加至各井，並將各板密封，及在TopCount (Perkin Elmer)上計 數放射活性。數據係藉由非線性回歸分析，以GraphPad Prism 包裝軟體（GraphPad軟體公司，San Diego, CA)，使用非線性回歸 單一位置競爭方程式進行分析。Cheng-Prusoff方程式係用以計 算iQ，使用待測化合物之濃度-回應曲線之IC5〇值，與氧震 顫素在檢測中之濃度，個別作為KD與[L]配位體濃度。 預期本發明之化合物在此項檢測中展現&值低於約300nM。 C.經由FLIPR檢測之催動劑所媒介鈣釋出之阻抑 偶合至Gq蛋白質之蠅蕈鹼受體亞型（ΜΓ、M3及M5受體）， 在催動劑結合至受體時，會活化磷脂酶C (PLC)途徑。結果 ，經活化之PLC會使磷酸肌醇二磷酸鹽（PIP2)水解成（二醯基 甘油）DAG與磷脂醯-1,4,5-三磷酸鹽（IP3)，其依次自胞内儲存 90898 -167 - 1331995 體產生鈣釋出，意即自内質與肌漿網。FLIPR (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)檢測係利用胞内#5上之此種增加，使用飼敏感 性染料（Fluo-4AM，Molecular Probes, Eugene, OR)，當自由妈結合時 會產生螢光。此螢光情況係藉由FLIPR即時度量，其係偵測 來自以人類岣與M3及黑猩猩M5受體無性繁殖之細胞單層之 螢光上之改變。拮抗劑功效可藉由拮抗劑抑制催動劑所媒 介胞内鈣上增加之能力而測得。 關於FLIPR鈣刺激檢測，係將安定地表現hM!、hM3及cM5受 體之CHO細胞，在進行檢測之前一晚，接種至96-井FLIPR板 中。經接種之細胞係藉由Cellwash (MTX Labsystems公司），使用 FLIPR 缓衝劑（10 mM HEPES，pH 7.4, 2 mM 氣化鈣，2.5 mM 羧苯磺胺 (probenecid)，在未具有鈣與鍰之Hank氏緩衝鹽溶液（HBSS)中） 洗滌兩次，以移除生長培養基，並留下50微升/井FLIPR緩 衝劑。然後，將細胞以50微升/ '井之4 /zM FLUO-4AM (製成2X 溶液）在37°C，5%二氧化碳下培養40分鐘。在染料培養期之 後，將細胞以FLIPR緩衝劑洗務兩次，留下最後體積為5〇微 升/井。 為測定拮抗劑功效，係首先測定關於氧震顫素之胞内Ca2 + 釋出之劑量依賴性刺激，以致可於稍後針對氧震顏素刺激 ，在EC9 〇濃度下，度量拮抗劑功效。首先’將細胞以化合物 稀釋緩衝液培養20分鐘，接著為催動劑添加，其係藉由FLIPR 進行β氧震顫素之EC9 〇值係根據詳述於下文之flIPR度量與 數據還原段落中之方法，並搭配公式ECF = eC5 〇 而產生。3 x ECF之氧震顫素濃度係在刺激板中製備，以致係 90898 -168 - 1331995 將氧震顫素之ec9 ο濃度添加至括抗劑抑制檢測板之各井中。 用於FLIPR之參數為：曝光長度0.4秒，雷射強度0.5瓦特， 激發波長488毫微米，及發射波長550毫微米。基線係在添加 催動劑之前，藉由度量螢光上之改變，歷經10秒而測得。 在催動劑刺激之後，FLIPR係連續地度量螢光之改變，每0.5 至1秒，歷經1.5分鐘，以捕獲最大螢光變化。 螢光之改變係表示為對各井之最大螢光減去基線螢光。原 始數據係藉由非線性回歸，以GraphPad Prism (GraphPad軟體公 司，San Diego, CA)，使用S形劑量-回應之内建模式，對著藥物 濃度之對數進行分析。拮抗劑&值係藉由Prism，使用氧震 顫素EC5G值作為KD，與氧震顫素對於配位體濃度之EC9Q，根 據Cheng-Pmsoff方程式（Cheng & Prusoff, 1973)測得。預期本發明 之舉例化合物在此項檢測中係展現&值低於約300nM。 在此等檢測中具有較低值之待測化合物，係為蠅蕈鹼受 體亞型之更有效拮抗劑。因此，此項檢測証實本發明化合 物係為對蠅蕈鹼受體之有效功能性拮抗劑。
試驗E 在乙醯膽鹼所引致或組織胺所引致之枝氣管縮小之天竺鼠 模式中枝氣管保護之延鯖時間 此等活體内檢測可用以評估同時顯示蠅蕈鹼受體拮抗劑與 沒2腎上腺素能受體催動劑活性之化合物之枝氣管保護作用 。為在乙酿膽驗所引致之枝氣管縮小模式中隔離绳蕈驗拮 抗劑活性，故在乙醯膽鹼投藥之前，對動物投予丙喏羅 (propanolol)化合物，其會阻斷召受體活性。在組織胺所引致 90898 -169- 1331995 之枝氣管縮小模式中，枝氣管保護期間係反映出/52腎上腺 素能受體催動劑活性。 每組 6 隻雄性天竺鼠（Duncan-Hartley (HsdPoc: DH) Harlan, Madison， M)體重介於250與350克之間，個別藉由籠子卡片鑒別。在 整個研究中，係允許動物無限制地獲取食物與水。 待測化合物係在全身曝露服藥室（R&S模具公司，San Carlo, CA)中，經由吸入投藥10分鐘。服藥室係經排列，以致氣溶 膠係從中央歧管同時傳輸至6個各別室《在60分鐘適應環境 期及10分鐘曝露至經霧化注射用水（WFI)之後，使天竺鼠曝 露至待測化合物或媒劑（WFI)之氣溶膠。此等氣溶膠係使用 LC星型霧化罐套組（22F51型，PARI呼吸設備公司，Midlothian，VA) ，從水溶液產生，藉由氣體混合物（C02=5%，02 = 21%，及 N2 = 74% )，在壓力22 psi下逐出。在此操作壓力下經過霧化 罐之氣流係為大約3升/分鐘。所產生之氣溶膠係藉由正壓 力被驅動至室中。在氣溶膠化溶液傳輸期間，未使用稀釋 空氣。在10分鐘霧化作用期間，係使大約1.8毫升溶液霧化 。此係經由將已充填霧化罐之霧化作用前與後重量作比較 ，以重量分析方式度量。 經由吸入投予之化合物之枝氣管保護作用，係使用全身體 積描記法，在服藥後1.5、24、48及72小時評估。 在肺評估開始之前四十五分鐘，以肌内注射氯胺酮（43.75 毫克/公斤）、曱苯嘧畊（3.50毫克/公斤）及乙醯普馬畊（1.05 毫克/公斤）使各天竺鼠麻醉。在將手術位置刮毛並以70% 醇清理後，施行頸部腹面之2-3公分中線切開術。然後，單 90898 -170- 1331995 離頸靜脈，並以充填鹽水之聚乙烯導管（PE-50, Becton Dickinson， Sparks，MD)插管，以允許靜脈内灌注鹽水中之乙醯膽鹼（Ach) 或組織胺。然後，將氣管解剖開來，並以14G鐵弗龍管（#NE-014, Small Parts, Miami Lakes，FL)插管。若需要，則藉由另外之肌 内注射前述麻醉藥液保持麻醉。若動物對其足掌之夾縮有 回應或若呼吸速率大於100次呼吸/分鐘，則監測與調整麻 醉之深度。 一旦插管已完成，即將動物置於體積描記器（#PLY3114, Buxco電子·公司，Sharon, CT)中，並將食管壓力套管（pe-160, Becton Dickinson, Sparks, MD)插入，以度量肺驅動恩力（屬力）。 將鐵弗龍氣管管件連接至體積描記器之開孔，以允許天竺 鼠呼吸來自室外之室空氣。然後將室密封。加熱燈係用以 保持體溫，並使用10毫升校準注射器（#5520系列，Hans Rudolph， Kansas City, MO)，以4毫升空氣使夭竺鼠肺臟膨大3倍，以確 保下氣道不會陷縮，且動物不會遭受到換氣過度。 一旦測定出基線.值，關於順應性係在0·3-0·9毫升/公分Η2 Ο 之範圍内，而關於抵抗性係在0.1-0·199公分H2〇 /毫升每秒之 範圍内，即開始肺評估。Buxco肺度量電腦程式使得能夠收 集與導出肺數值。 開始此程式即引發實驗擬案與數據收集。於體積插記器内 ，伴隨著每次呼吸所發生之體積上隨著時間之改變’係經 由Buxco壓力傳感器度量。經由將此信號隨著時間積分，對 每次呼吸計算流量之度量值。此信號，伴隨著使用Sensym壓 力傳感器（#TRD4100)收集之肺驅動壓力變化，係經由Buxco 90898 -171 - 1331995 (MAX2270)前置放大器連接至數據收集界面（#SFT3400與 SFT3813)。所有其他肺參數均衍生自此兩種輸入值。 基線值係收集5分鐘，於此段時間後，將天竺鼠以Ach或 組織胺激發。當評估蠅蕈驗拮抗劑作用時，係在以Ach激發 之前15分鐘’投予丙喏羅（propanolol)(5毫克/公斤，靜脈内） (Sigma-Aldrich，St. Louis, M0)。Ach (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)(0.1 毫 克·毫升）係自注射泵（sp21.0iw，世界精密儀器公司，Saras〇ta，FL) ’在下列劑量與實驗開始後之指示時間下，以靜脈内方式 灌注1分鐘· ： L9微克/分鐘，在5分鐘下，3·8微克/分鐘， 在10分鐘下’ 7.5微克/分鐘’在15分鐘下，15.0微克/分鐘 ，在20分鐘下，30微克/分鐘，在25分鐘下，及6〇微束/分 鐘，在30分鐘下。或者，待測化合物之枝氣管保護可在未 以/3阻斷化合物預處理之乙醯膽鹼激發模式下評估。 田矛估待測化合物之A腎上腺素能受體催動劑作用時， 組織胺（25微克/毫升）(Sigma_Aldrich，St L〇uis，M〇)係自注射泵， 在下列劑量與實驗開始後之所指示時間下，以靜脈内方式 灌王1分鐘：0.5微克/分鐘，在5分鐘下，〇 9微克/分鐘， 在10刀叙下，19微克/分鐘，在15分鐘下，3 8微克/分鐘 在20刀釦下，7.5微克/分鐘，在25分鐘下，及15微克/ 刀釦在30分釦下β若抵抗性或順應性在各Ach或組織胺劑 量後3分鐘，尚未返回基線值，則自⑴毫升校準注射器，以 4毫升空氣，使天竺鼠肺贜膨大3倍。所記錄之肺參數包括 呼吸頻率（啤吸/分鐘）、順應性（毫升/公分H2〇)及肺抵抗 性（公分H2〇/毫升每秒）…旦肺錢度量在此擬案之㈣ 90898 -172- 1331995 鐘下完成時，將天竺鼠移離體積描記器，並藉由二氧化碳 窒息使其安樂死。 被定義為造成基線肺抵抗性加倍所需要之Ach或組織胺量 之PD2量，係使用衍生自流量與壓力之肺抵抗性數值，涵蓋 Ach或组織胺激發之範圍，利用下列方程式（導自用以計算 臨床中之PC20值之方程式（參閱dm. 2000))計算而得： (log C2 - log Q )(211^) PD2 =反對數卩og Q +-] R2- Ri 其中： 於(：2前之Ach或组織胺濃度 C2 =在肺抵抗性(RL )上造成至少2倍增加之Ach或組織胺濃度 R〇=基線RL值 Rf於(^後之值 R2=於C2後之值 數據之統計分析係使用單向方差分析，接著為後-hoc分析 ，使用Bonferroni/Dunn試驗進行。P-值<0.05係被認為是有意義 的0 劑量-回應曲線係以四參數計算術方程式吻合，使用 GraphPad Prism 視窗 3.00 版（GraphPad 軟體，San Diego, CA): Y =最低值+ (最高值-最低值)/(1 + 10A((l〇g ED5 〇 -X)* Hill斜率）） 其中X為劑量之對數，Y為回應（PD2)，及Y係於最低值開始 ，且漸近地趨近最高值，具有S形狀。 90898 -173 - 1331995 於此項檢測中，在超過服藥後24小時之時間點下，_ 嗎m *顯 著枝氣管保護活性之待測化合物，係被認為具有長作用期 。以下述作為說明，實例3之化合物，在此項檢測中，於服 藥後大於24小時之時間 提出上文實例係 為限制本發明之範^
點下，顯示顯著枝氣管保護活性。 明本發明，並非欲以任何方式被解釋
90898 174-

Claims (1)

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第093103510號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年1月） 拾、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，
R6 其中： R4係選自包括： 〇 —(CH2)m-C-N—(CH2)n— 其中m為整數2至10;且η為整數2至10;其條件是m + n 為整數4至12;
其中〇為整數2至7 ;且p為整數1至6 ;其條件是o + p為 整數3至8;且其中次苯-1，4-基係視情況被1至4個取代基取 代，取代基獨立選自包括i基、（1-4C)烷基、（1_4C)烷氧基 、-S-(1-4C)烷基、-S(0)-(1-4C)烷基、-S(0)2-(1-4C)烷基、-C(0)0(1-4C) 烷基、羧基、氰基、羥基、硝基、三氟甲基及三氟甲氧基 90898-990114.doc
1331995 其中q為整數2至6; r為整數1至5;且s為整數1至5;其 條件是q + r + s為整數4至8;且其中次苯_1,4-基係視情況被1 至4個取代基取代，取代基獨立選自包括產基、（1_4C)烷基 、（1-4C)烷氧基、-S-(1-4C)烷基、-S(0)-(1-4C)烷基、-S(0)2-(1-4C) 烧基、-C(0)0(1-4C)烧基、缓基、氰基、經基、石肖基、三氟 甲基及三氟甲氧基； 0 —(CH2)t—N-C—(CH2)u—— Π 其中t為整數2至10;且U為整數2至10;其條件是t + u為 整數4至12 ;
其中v為整數2至7;且w為整數1至6;其條件是v + wg 整數3至8，且其中次苯-1，4-基係視情況被1至4個取代基取 代’取代基獨立選自包括鹵基、（1_4〇烷基、（1-4C)烷氧基 _ 、-S-(1-4C)燒基、-S(0)-(1-4C)烷基、-S(0)2-(1-4C)烷基、-Qp)0(l-4C) 烷基、羧基、氰基、羥基、硝基、三氟甲基及三氟曱氧基 ;及 —(CH2)x-N-C— 其中X為整數2至6; y為整數1至5;且z為整數1至5;其 條件是χ + y + z為整數4至8;且其中次苯-丨，4•基係視情況被1 90898-990114.doc -2- 1331995 至4個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵基、（1-4C)烷基 、（1-4C)烷氧基、-S-(1-4C)烷基、-S(0)-(1-4C)烷基、-S(0)2-(1-4C) 烷基、-C(0)0(1-4C)烷基、羧基、氰基、羥基、硝基、三氟 曱基及三氟曱氧基； R6為-NHCHO或-CH2OH且R7為氫；或R6與R7—起形成 -NHC(0)-CH=CH ; 或其藥學上可接受之鹽或立體異構物。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式II 化合物：
或其藥學上可接受之鹽或立體異構物。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式ΙΠ 化合物： 90898-990114.doc 1331995 Ο
III 或其藥學上可接受之鹽或立體異構物。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式IV 化合物：
或其藥學上可接受之鹽或立體異構物。 5.根據申請專利範圍第2至4項中任一項之化合物，其中R4 係選自包括： -(CH2)2C(0)NH(CH2)5-; -(CH2 )2 C(0)NH(次苯-1，4-基）CH2 -; -(CH2)2NHC(0)(次苯-1，4_基)CH2_ ; -(CH2 )2 C(0)NH(次苯-1，4-基）CH2 -; 90898-990114.doc -4 - -(CH2)2C(0)NH(2-氯基次苯-1，4-基）CH2-; -(CH2 )2 C(0)NH(2,6-二氯次苯-1，4-基）CH2 -; -(CH2 )2 C(0)NH(次苯-1，4-基）(CH2 )2 -; -(CH2 )2 C(0)NH(3-氯基次苯-1，4-基)CH2 -; -(CH2 )2 C(0)NH(2-(CF3 0-)次苯-1，4-基）CH2 -; -(〇12)2(：(0)]^(2-硪次苯-1,4-基）(：112-; -(CH2)2C(0)NH(2-氣基-5-甲氧基次苯-1，4-基）CH2 -; -(CH2 )2 C(0)NH(2-氣基-6-曱基次苯-1，4-基）CH2 -; -(CH2)2C(0)NH(2-溴基次苯-1，4-基)CH2-; -(CH2)2C(0)NH(2-甲氧基次苯-1,4-基）CH2-; -(CH2)2C(0)NH(2-氟基次苯-1，4-基）CH2-; -(CH2 )2 C(0)NH(2,5-二氟次苯-1，4-基)CH2 -; -(CH2)2NHC(0)(次苯-1,4-基）(CH2)2-; -(CH2 )2 C(0)NH(2,3,5,6-四氟基次苯-1，4-基）CH2 _ ; -(CH2 )2 C(0)NH(2,6-二碘次苯-1，4-基）CH2 -; -(CH2 )2 C(0)NHCH2 (次苯-1，4-基)CH2 -; -(CH2)2C(0)NH(2-曱基次苯-1，4-基）CH2-; -(CH2 )2 nhc(o)(ch2 )5 -;及 -(CH2)2C(0)NH(CH2)6- ° 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為聯苯 -2-基胺甲基酸l-(2-{5-[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-酮基-1,2-二氫 喳啉-5-基）乙胺基]戊基胺曱醯基}乙基）六1氫吡啶-4-基酯，或 其藥學上可接受之鹽。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為下 90898-990114.doc 1331995
或其藥學上可接受之鹽。 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為下 式：
或其藥學上可接受之鹽。 9. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其係 供使用於治療上。 10. —種醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑及治療上有 90898-990114.doc -6- 1331995 效量之根射請專利範圍第1至8項中任-項之化合物。 u.根射請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該組合物進 -步包含治療上有效量之類固醇消炎劑。 12. 一種根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物在藥 劑製造上之用途’該藥劑係用於治療肺病。 13. ==範圍第12項之用途’其中該肺病為慢性阻 90898-990114.doc
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