JP2006517971A - β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するビフェニル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、肺障害を処置するのに有用な新規ビフェニル誘導体に関する。本発明はまた、そのようなビフェニル誘導体を含む薬学的組成物、そのようなビフェニル誘導体を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに肺障害を処置するためにそのようなビフェニル誘導体を使用する方法に関する。
肺障害(例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD))は、通例、気管支拡張で治療される。広く使用されている気管支拡張薬の1種は、β2アドレナリン作用性レセプター(アドレノセプター)アゴニスト(例えば、アルブテロール、フォルモテロールおよびサルメテロール)からなる。これらの化合物は、一般に、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト(抗コリン作用性化合物(例えば、イプラトロピウムおよびチオトロピウム))からなる。これらの化合物はまた、典型的には、吸入により投与される。
本発明は、肺障害を処置するのに有用な新規ビフェニル誘導体を提供する。他の特性のうち、本発明の化合物は、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有することが見出されている。
(ビフェニル−2−イル)オキシカルボニルアミノまたは(ビフェニル−2−イル)アミノカルボニルアミノで置換された(2〜7C)アザシクロアルキル基または(5〜10C)アザビシクロアルキル基;
フェニル基において、−NRACRB(O)、−CRCRDORE、−NRFC(O)CRG=CRH−および−NRIC(O)CRJRK−CRLRM−から選択される置換基で置換され、RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RLおよびRMの各々が、独立して、水素または(1〜4C)アルキルである、2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ基;および
4〜28個の炭素原子を含み、かつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜10個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基であって、該二価の炭化水素基は、該アザシクロアルキル基または該アザビシクロアルキル基のアミノ基と、該2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ基のアミノ基とに結合される、二価の炭化水素基;
を含み、
ここで、該化合物は、必要に応じて、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ORN、−C(O)ORO、−SRP、−S(O)RQ、−S(O)2RR、−NRSRT、−C(O)RU、−OC(O)RV、−C(O)NRWRX、−NRYC(O)RZ、−S(O)2NRAARAB、−NRACS(O)2RAD、−OC(O)NRAERAFおよび−N(RAG)C(O)NRAHRAIから独立して選択される1〜12個の置換基で置換され、RN、RO、RP、RQ、RR、RS、RT、RU、RV、RW、RX、RY、RZ、RAA、RAB、RAC、RAD、RAE、RAF、RAG、RAHおよびRAIの各々は、独立して、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールまたは(3〜6C)ヘテロシクリルであり;ここで、各アリール基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、(1〜4C)アルキル、ハロ、(1〜4C)アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、必要に応じて、(1〜4C)アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換され;そして各アルキル基は、必要に応じて、1〜3個のフルオロ置換基で置換され;そして
さらにここで、この化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ2−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する。
aは、0、または1〜3の整数であり;
各R1は、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)2R1eおよび−NR1fR1gから選択され;
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、独立して、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
bは、0、または1〜3の整数であり;
各R2は、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2R2eおよび−NR2fR2gから選択され;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、独立して、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
Wは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して3位置または4位置に結合され、そしてOまたはNWaを表し;
Waは、水素または(1〜4C)アルキルであり;
cは、0、または1〜4の整数であり;
各R3は、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR3a、−C(O)OR3b、−SR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3eおよび−NR3fR3gから選択されるか;あるいは2個のR3基は、結合して、(1〜3C)アルキレン、(2〜3C)アルケニレンまたはオキシラン−2,3−ジイルを形成すし;
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;
R4は、4個〜28個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜10個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し;
R5は、水素または(1〜4C)アルキルを表し;
R6は、−NR6aCR6b(O)または−CR6cR6dR6eであり、かつR7は、水素であるか;あるいはR6およびR7は、一緒に、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f、−NR7gC(O)−CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR7o−C(O)−NR7p−を形成し;
R6a、R6b、R6c、R6d、R6eおよびR6fは、独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;そして
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pは、独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;
ここで、式Iの化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ2−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する。
R4は、本明細書中で定義したとおりであり(任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む);
Wは、OまたはNHを表し;
ここで、式IIの化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ2−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する。
Wは、OまたはNHを表し;
ここで、式IIIの化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ2−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する。
Wは、OまたはNHを表し;
ここで、式IVの化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ2−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する。
1つの組成物局面では、本発明は、新規ビフェニル誘導体あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。これらの化合物は、1個またはそれ以上のキラル中心を含み、従って、本発明は、特に明記しない限り、ラセミ混合物;純粋立体異性体(すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー);立体異性体に富んだ混合物などを含む。本明細書中で特定の立体異性体が示されるか命名されているとき、特に明記しない限り、当業者は、本発明の組成物中にて少量の他の立体異性体が存在し得ることを理解するが、但し、この組成物の全体としての有用性は、このような他の異性体の存在によってなくなるものではない。
以下の置換基および値は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、このような局面および実施形態をさらに規定し説明することを目的とし、他の実施形態の除外および本発明の範囲の限定を意図しない。このことに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り、決して、他の値または置換基を本発明から除外つもりはない。
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは、独立して、0および1から選択される;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから選択される;
A1およびA2は、それぞれ独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレンおよび(3〜6C)ヘテロシクレンから選択される;ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択される;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−および−N(Qj)C(O)O−から選択される;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、QiおよびQjは、それぞれ独立して、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員〜6員アザシクロアルキレン基を形成する;
A3およびA4は、それぞれ独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから選択される。
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
。
−(R4a)d−(A2)h−(R4d)i−
ここで、R4aは、(1〜10C)アルキレン(例えば、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−)である;A2は、(6〜10C)アリーレン(例えば、フェン−1,4−イレンまたはフェン−1,3−イレン)または(2〜9C)ヘテロアリーレン(例えば、チエン−2,5−イレンまたはチエン−2,4−イレン)である;そしてR4dは、(1〜10C)アルキレン(例えば、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−)である。この実施形態におけるR4に対する特定の値の例には、−(CH2)−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)2−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)2−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)2−(フェニル−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)3−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)3−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−、−(CH2)3−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−、−(CH2)4−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)4−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−および−(CH2)4−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−がある。
−(R4a)d−Q−(A2)h−(R4d)i−
ここで、Qは、−O−または−N(Qk)−である;Qkは、水素または(1〜3C)アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である;R4aは、(1〜10C)アルキレン(例えば、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−)である;A2は、(6〜10C)アリーレン(例えば、フェン−1,4−イレンまたはフェン−1,3−イレン)、または(2〜9C)ヘテロアリーレン(例えば、チエン−2,5−イレンまたはチエン−2,4−イレン)である;そしてR4dは、(1〜10C)アルキレン(例えば、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−)である。この実施形態におけるR4に対する特定の値の例には、−(CH2)2−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)2−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)2−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)3−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)3−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)3−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)2−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)2−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)2−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)3−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)3−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−および−(CH2)3−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−がある。
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g(A2)h−(R4d)i−
ここで、Qは、−N(Qa)C(O)−または−C(O)N(Qb)−である。この実施形態におけるR4に対する特定の値は、次式である:
−(CH2)7−;
−(CH2)8−;
−(CH2)9−;
−(CH2)10−;
−(CH2)11−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)3NHC(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(シクロヘキサ−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)−;
−(CH2)2NHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−(CH2)2C(O)](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)−;
−(CH2)2NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−(CH2)2NHC(O)](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(ピリド−2,6−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(シス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)C*H(CH3)−((S)−異性体);
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)C*H(CH3)−((R)−異性体);
2−[(S)−(−CH2−](ピロリジン−1−イル)C(O)(CH2)4−;
2−[(S)−(−CH2−)(ピロリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(4−クロロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(4−メチルフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(6−クロロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,6−ジクロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
4−[−CH2−](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)N(CH2CH3)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)2NHC(O)](ピペリジン−4−イル)−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(3−ニトロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)−;
5−[−(CH2)2NHC(O)](ピリド−2−イル)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(チエン−2,5−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(3−クロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−(CF3O−)フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2S(O)2NH(CH2)5−;
−CH2(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−ヨードフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロ−5−メトキシフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロ−6−メチルフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2N(CH3)S(O)2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−ブロモフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)(CH2)3−;
−(CH2)2C(O)NH(2−メトキシフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)5NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
4−[−(CH2)2−](ピペリジン−1−イル)(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH(CH3)CH2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−フルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,5−ジフルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(ピリド−2,6−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)3NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2NH(ナフト−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)3](ピペリジン−4−イル)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)2−;
−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
2−[−(CH2)2](ベンゾイミダゾール−5−イル)CH2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)4−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)5−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)(CH2)2(シス−シクロヘキサ−1,4−イレン)−;
−(CH2)2C(O)NH(2,3.5,6−テトラフルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,6−ジヨードフェン−1,4−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)3−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)4−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NHCH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−メチルフェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)(CH2)2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2O(フェン−1,4−イレン)O(CH2)2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(ペン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;−(CH2)3O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2CH(OH)CH2NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)4NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2NHC(O)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2NHC(O)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(CH2)5−;
−(CH2)2O(フェン−1,3−イレン)O(CH2)2−;
−(CH2)2O(フェン−1,2−イレン)O(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,2−イレン)O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)6−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)4(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フラン−2,5−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フェン−1,3−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)3(テトラヒドロフラン−2,5−イレン)(CH2)3−;および
−(CH2)2O(フェン−1,4−イレン)C(O)(CH2)2−。
以下の亜属の式および分類は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供する目的であり、そういうものとして、それらは、特に明記しない限り、他の実施形態の排除および本発明の範囲の限定を意図しない。
aは、0、または1〜3の整数である;
各R1は、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)2R1eおよび−NR1fR1gから選択される;
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルである;
bは、0、または1〜3の整数である;
各R2は、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2R2eおよび−NR2fR2gから選択される;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルである;
Wは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して3位置または4位置に結合され、そしてOまたはNWaを表す;
Waは、水素または(1〜4C)アルキルである;
cは、0、または1〜4の整数である;
各R3は、炭素上の置換基であり、該置換基は、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR3a、−C(O)OR3b、−SR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3eおよび−NR3fR3gから選択される;
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルである;
R4は、次式の二価基である:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは、独立して、0および1から選択される;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから選択される;
A1およびA2は、それぞれ独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレンおよび(3〜6C)ヘテロシクレンから選択される;ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択される;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−および−N(Qj)C(O)O−から選択される;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、QiおよびQjは、それぞれ独立して、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員〜6員アザシクロアルキレン基を形成する;
A3およびA4は、それぞれ独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;
但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数は、8〜14の範囲である;
R5は、水素または(1〜4C)アルキルを表す;
R6は、−NR6aCR6b(O)であり、そしてR7は、水素であるか、またはR6およびR7は、一緒になって、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR7o−C(O)−NR7p−を形成する;
R6aおよびR6bの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルである;そして
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルである。
aは、0、または1〜3の整数である;
各R1は、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)2R1eおよび−NR1fR1gから選択される;
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルである;
bは、0、または1〜3の整数である;
各R2は、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2R2eおよび−NR2fR2gから選択される;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルである;
Wは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して3位置または4位置に結合され、そしてOまたはNWaを表す;
Waは、水素または(1〜4C)アルキルである;
cは、0、または1〜4の整数である;
各R3は、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR3a、−C(O)OR3b、−SR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3eおよび−NR3fR3gから選択される;
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルである;
R4は、次式の二価基である:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは、独立して、0および1から選択される;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから選択される;
A1およびA2は、それぞれ独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレンおよび(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−および−N(Qj)C(O)O−から選択される;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは、それぞれ独立して、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択される;ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員〜6員アザシクロアルキレン基を形成する;
A3およびA4は、それぞれ独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから選択される;
但し、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数は、4〜14の範囲である;
R5は、水素または(1〜4C)アルキルを表す;
R6は、−NR6aCR6b(O)または−CR6cR6dOR6eであり、そしてR7は、水素である;またはR6およびR7は、一緒になって、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR7o−C(O)−NR7p−を形成する;
R6aおよびR6bの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルである;そして
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルである。
2 この基について、その窒素原子は、R6で結合しており、そして炭素原子は、R7で結合している。
(a)疾患または病態が起こるのを防止すること(すなわち、患者の予防的治療);
(b)疾患または病態を緩和すること(すなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと);
(c)疾患または病態を抑制すること(すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること);または
(d)患者における疾患または病態の症状を軽減すること。
本発明のビフェニル誘導体は、以下の一般方法および手順を使用して、または当業者に容易に入手できる他の情報を使用することにより、容易に入手できる出発物質から調製できる。本明細書中では、本発明の特定の実施形態が示され記述され得るものの、当業者は、本発明の全ての実施形態または局面が、本明細書中で記述した方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより調製できることを認識している。典型的または好ましい処理条件(例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、特に明記しない限り、他の条件もまた使用できることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒に依存して変えられ得るものの、このような条件は、通常の最適化手順によって、当業者により容易に決定できる。
(a)式1の化合物またはそれらの塩と:
(d)R5が水素原子を表す式Iの化合物について、還元剤の存在下にて、式3の化合物と式7の化合物またはそれらの水和物(例えば、グリオキサール)とを反応させる工程:
(f)式9の化合物と:
(g)還元剤の存在下にて、式11の化合物またはそれらの水和物と式10の化合物とを反応させる工程:
任意の保護基P1、P2、P3、P4、P5a、P5b、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12またはP13を除去して、式Iの化合物を提供する工程;および必要に応じて、それらの薬学的に受容可能な塩を形成する工程。
X3−R4−NP15P16 (16)
ここで、X3は、脱離基(例えば、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)またはスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)を表す。この反応は、典型的には、不活性希釈剤(例えば、アセトニトリル、DMFまたはそれらの混合物)中にて、約0℃〜約100℃の範囲の温度で、その反応が実質的に完結するまで、式1の化合物を式16の化合物と接触させることにより、行われる。
X4−R4−OH (18)
ここで、X4は、脱離基(例えば、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)またはスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート))を表す。
X−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−XQa’ (21)
ここで、X5は、脱離基(これには、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)およびスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)が含まれる)を表す;そしてXQa’は、XQa(例えば、カルボキシル基またはアミノ基NHQa)またはそれらの保護した誘導体(例えば、(1〜6C)アルコキシカルボニルアミノ基または第三級ブトキシカルボニルアミノ基)を表す。この反応は、典型的には、式3の化合物を調製するのに使用した方法と類似の方法により行われ、続いて、任意の保護基XQa’が保護される。
XQb’−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−X6 (22)
ここで、X6は、脱離基(これには、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)およびスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)が含まれる)を表す;そしてXQb’は、XQb(例えば、カルボキシル基またはアミノ基NHQb)またはそれらの保護した誘導体(例えば、(1〜6C)アルコキシカルボニル基または第三級ブトキシカルボニルアミノ基)を表す。この反応は、典型的には、式3の化合物を調製するのに使用した方法と類似の方法により行われ、続いて、任意の保護基XQb’が保護される。
HO−R4−X7 (24)
ここで、X7は、脱離基(ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)およびスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)を含めて)を表す。
(h)式25の化合物を脱保護する工程:
(i)式26の化合物を脱保護する工程:
(j)式27の化合物を脱保護する工程:
式Iの化合物を提供し、必要に応じて、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する。
本発明のビフェニル誘導体は、典型的には、薬学的組成物または処方の形態で、患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の適当な投与経路(これには、吸入、経口、鼻内、局所(経皮を含めて)および非経口投与様式が挙げられるが、これらに限定されない)により、患者に投与され得る。本明細書中で述べた薬学的組成物中では、特定の投与様式に適当な本発明の化合物の任意の形状(すなわち、遊離塩基、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物など)が使用できることが分かる。
以下のようにして、吸入で投与する乾燥粉末を調製する:
成分 量
本発明の化合物 0.2mg
ラクトース 25mg
代表的な手順:本発明の化合物を微粉化し、次いで、ラクトースとプレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに装填する。粉末吸入器を使用して、このカートリッジの内容物を投与する。
以下のようにして、乾燥粉末吸入装置で使用する乾燥粉末処方を調製する:
代表的な手順:本発明の微粉化化合物とラクトースとのバルク処方比が1:200の薬学的組成物を調製する。この組成物を乾燥粉末吸入装置(これは、1用量あたり、約10μgと約100μgとの間の本発明の化合物を送達できる)に充填する。
以下のようにして、定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉剤を調製する:
代表的な手順:微粉化粒子(これは、10μm未満の粒径を有する)としての本発明の化合物10gを溶液(これは、脱イオン水200mLに溶解したレシチン0.2gから形成した)に分散させることにより、本発明の化合物5重量%およびレシチン0.1重量%を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,2,2−テトラフルオロエタンと共に、カートリッジに装填する。
以下のようにして、定量吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:
代表的な手順:微粉化粒子(これは、10μm未満の粒径を有する)としての活性成分5gをコロイド溶液(これは、脱イオン水100mLに溶解したトレハロース0.5gおよびレシチン0.5gから形成した)に分散させることにより、本発明の化合物5%、レシチン0.5%およびトレハロース0.5%を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,2,2−テトラフルオロエタンと共に、キャニスターに装填する。
以下のようにして、噴霧吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:
代表的な手順:本発明の化合物0.1mgを0.9%塩化ナトリウム溶液(これは、クエン酸で酸性化した)1mLに溶解することにより、噴霧器で使用する水性エアロゾル処方を調製する。この混合物を、その活性成分が溶解するまで、攪拌し超音波処理する。NaOHをゆっくりと加えることにより、この溶液のpHを3〜8の範囲の値に調節する。
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する:
成分 量
本発明の化合物 250mg
ラクトース(噴霧乾燥) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
代表的な手順:これらの成分を十分にブレンドし、次いで、硬質ゼラチンカプセルに装填する(カプセル剤1個あたり、460mgの組成物)。
以下のようにして、経口投与用の懸濁液を調製する:
成分 量
本発明の化合物 1.0g
フマル酸 0.5g
塩化ナトリウム 2.0g
メチルパラベン 0.15g
プロピルパラベン 0.05g
グラニュー糖 25.5g
ソルビトール(70%溶液) 12.85g
Veegum k(Vanderbilt Co.) 1.0g
人口香味料 0.035mL
着色料 0.5mg
蒸留水 100mLまで十分に
代表的な手順:これらの成分を混合して、懸濁液を形成する(これは、懸濁液10mLあたり、活性成分100mgを含有する)。
以下のようにして、吸入投与用の乾燥粉剤を調製する:
成分 量
本発明の化合物 0.2g
酢酸ナトリウム緩衝溶液(0.4M) 2.0mL
HCl(0.5N)またはNaOH(0.5N) pH4まで十分に
水(蒸留、滅菌) 25mg
代表的な手順:上記成分をブレンドし、0.5N HClまたは0.5N NaOHを用いてpHを4±0.5に調整する。
本発明のビフェニル誘導体は、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有し、従って、そのような化合物は、β2アドレナリン作用性レセプターまたはムスカリン性レセプターによって媒介される病状(すなわち、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニストまたはムスカリン性レセプターアンタゴニストでの処置によって改善される病状)を処置するのに有用である。このような病状としては、例えば、可逆性気道閉塞に関連する肺障害または肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(例えば、慢性的かつぜいぜいいう気管支炎およに肺気腫)、喘息、肺線維症など)が挙げられる。処置され得る他の状態としては、早産、うつ病、うっ血性心不全、皮膚疾患(例えば、炎症性皮膚疾患、アレルギー性皮膚疾患、乾癬性皮膚疾患および増殖性皮膚疾患、ペプシンの酸性を低下させることが望ましい状態(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)および筋疲労疾患)が挙げられる。
AC アデニリルシクラーゼ
Ach アセチルコリン
ATCC American Type Culture Collection
BSA ウシ血清アルブミン
cAMP 3’−5’環状アデノシン一リン酸
CHO チャイニーズハムスター卵巣
cM5 クローン化チンパンジーM5レセプター
DCM ジクロロメタン(すなわち、塩化メチレン)
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
dPBS ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Emax 最大効力
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎児血清
FLIPR 蛍光定量的画像プレート読み取り装置
Gly グリシン
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBSS ハンクス緩衝塩類溶液
HEK ヒト胚性腎臓細胞
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
hM1 クローン化ヒトM1レセプター
hM2 クローン化ヒトM2レセプター
hM3 クローン化ヒトM3レセプター
hM4 クローン化ヒトM4レセプター
hM5 クローン化ヒトM5レセプター
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IBMX 3−イソブチル−1−メチルキサンチン
%Eff 効力%
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rpm 1分間あたりの回転
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tris トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
特に明記しない限り、試薬、出発物質および溶媒は、業者(例えば、Aldrich,Fluka,Sigmaなど)から購入し、さらに精製することなく、使用した。
(N−1,1’−ビフェニル−2−イル−N’−4−(1−ベンジル)ピペリジニル尿素)
ビフェニル−2−イソシアネート(50g、256mmol)を、室温で、アセトニトリル(400mL)に溶解した。0℃まで冷却した後、5分間にわたって、4−アミノ−N−ベンジルピペリジン(48.8g、256mmol)のアセトニトリル(400mL)溶液を加えた。直ちに沈殿物が認められた。15分後、アセトニトリル(600mL)を加え、得られた粘稠な混合物を、35℃で、12時間攪拌した。次いで、固形物を濾過して除き、そして冷アセトニトリルで洗浄し、次いで、真空下にて乾燥して、表題化合物(100g、収率98%)を得た。MS m/z:[M+H+]C25H27N3Oの計算値386.22;実測値386.3。
(N−1,1’−ビフェニル−2−イル−N’−4−ピペリジニル尿素)
調製1の生成物(20g、52mmol)を無水メタノールおよび無水DMF(3:1、800mL)の混合物に溶解した。塩酸水溶液(0.75mLの37%濃度溶液、7.6mmol)を加え、その溶液に、20分間にわたって、窒素ガスを激しく泡立たせた。窒素流下にて、パールマン触媒(Pd(OH)2、5g)を加えた後、その反応混合物を水素雰囲気(バルーン)下に置いた。この反応混合物を4日間攪拌し、次いで、セライトのパッドに2回通して、この触媒を除去した。次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(13g、収率85%)を得た。MS m/z:[M+H+]C18H21N3Oの計算値296.17;実測値296.0。
(N−1,1’−ビフェニル−2−イル−N’−4−[1−(9−ヒドロキシノニル)]ピペリジニル尿素)
調製2の生成物(5.8g、19.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(10.29mL、59.1mmol)のアセトニトリル(99mL)攪拌溶液に、50℃で、9−ブロモ−1−ノナノール(4.84g、21.7mmol)を加えた。その反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン(100mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)で洗浄し、そして乾燥した(硫酸マグネシウム)。減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア系)で精製し、表題化合物(7.1g、16.2mmol、収率82%)を得た。
(N−1,1’−ビフェニル−2−イル−N’−4−[1−(9−オキソノニル)]ピペリジニル尿素)
調製3の生成物(500mg、1.15mmol)のジクロロメタン(11.5mL)溶液に、−10℃で、窒素雰囲気下にて、ジメチルスルホキシド(490μL、6.9mmol)に続いてジイソプロピルエチルアミン(324μL、3.45mmol)を加えた。その反応混合物を、−15℃で、15分間攪拌し、次いで、三酸化イオウ−ピリジン錯体(549mg、3.45mmol)を少しずつ加えた。その反応混合物を、−15℃で、1時間攪拌し、次いで、水(10mL)を加えた。次いで、その有機相を分離し、水(10mL)で洗浄し、そして乾燥した(硫酸ナトリウム)。減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(475mg、1.09mmol、収率95%)を得た。HPLC(10〜70)Rt=3.39。
(N−1,1’−ビフェニル−2−イル−N’−4−[1−(9−アミノノニル)]ピペリジニル尿素)
調製4の生成物(1.58g、3.63mmol)およびベンジルアミン(516μL、4.72mmol)のメタノール(36.3mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭上で10重量%(乾燥基準))(1.5g)を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。12時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてメタノール(10mL)で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(1.50g、3.45mmol、収率95%)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.35;MS m/z:[M+H+]C27H40N4O1の計算値437.06;実測値437.5。
(8−ベンジルオキシ−5−(2,2−ジヒドロキシアセチル)−1H−キノリン−2−オン)
(a)8−アセトキシ−1H−キノリン−2−オン
8−ヒドロキシキノリン−N−オキシド(160.0g、1.0mol)(これは、Aldrich(Milwaukee,WIから市販されている)および無水酢酸(800mL、8.4mol)を、100℃で、3時間加熱し、次いで、氷中で冷却した。その生成物をブフナー漏斗で集め、無水酢酸(2×100mL)で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、固形物として、8−アセトキシ−1H−キノリン−2−オン(144g)を得た。
塩化アルミニウム(85.7g、640mmol)の1,2−ジクロロエタン(280mL)スラリーを氷中で冷却し、そして工程(a)の生成物(56.8g、280mmol)を加えた。その混合物を室温まで温め、次いで、85℃で加熱した。30分後、塩化アセチル(1.5mL、21mmol)を加え、この混合物をさらに60分間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして0℃でよく攪拌しつつ、1N塩酸(3L)に加えた。2時間後、ブフナー漏斗で固形物を集め、水(3×250mL)で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。数バッチから単離した粗生成物(135g)を合わせ、そしてジクロロメタン(4L)で6時間倍散した。その生成物をブフナー漏斗で集め、そして減圧下にて乾燥して、5−アセチル−8−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン(121g)を得た。
工程(b)の生成物(37.7g、186mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)および炭酸カリウム(34.5g、250mmol)を加え、続いて、臭化ベンジル(31.8g、186mmol)を加えた。その混合物を、室温で、2.25時間攪拌し、次いで、0℃で、飽和塩化ナトリウム(3.5L)に注ぎ、そして1時間攪拌した。この生成物を集め、そしてブフナー漏斗上で1時間乾燥し、得られた固形物をジクロロメタン(2L)に溶解し、この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液をセライトのパッドで濾過し、これを、次いで、ジクロロメタン(5×200mL)で洗浄した。次いで、合わせた濾液を乾燥状態まで濃縮し、得られた固形物をエーテル(500mL)で2時間倍散した。その生成物をブフナー漏斗で集め、エーテル(2×250mL)で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、粉末として、5−アセチル−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン(44g)を得た。
工程(c)の生成物(10.0g、34.1mmol)のDMSO(60mL)スラリーに、48重量%臭化水素酸溶液(11.8mL、102.3mmol)を加えた。その混合物を、16時間にわたって、60℃まで温め、次いで、室温まで冷却した。水(100mL)を加え、得られたスラリーを、室温で、0.5時間攪拌した後、0℃まで冷却した。その生成物をブフナー漏斗上で集め、次いで、減圧下にて乾燥して、固形物として、8−ベンジルオキシ−5−(2,2−ジヒドロキシアセチル)−1H−キノリン−2−オン(12.2g)を得た。
(1−(1−{9−[2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イル)−3−ビフェニル−2−イル尿素)
調製5の生成物(183mg、0.42mmol)および調製6の生成物(149mg、0.46mmol)を、ジクロロエタン(4.2mL)中にて、室温で、2時間攪拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(267mg、1.26mmol)を加え、その反応混合物をさらに12時間攪拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中で5〜10%メタノール、0.5%水酸化アンモニウム)で精製して、表題化合物(144mg、0.20mmol、収率48%)を得た。HPLC(10〜70)Rt=3.48;MS m/z:[M+H+]C45H55N5O4の計算値730.4;実測値730.7。
(1−ビフェニル−2−イル−3−(1−{9−[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イル)尿素)
調製7の生成物(144mg、0.20mmol)のメタノール(2mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭上で10重量%(乾燥基準))(63mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。12時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてメタノール(2mL)で洗浄し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(10mg)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.8;MS m/z:[M+H+]C38H49N5O4の計算値640.3;実測値640.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸ピペリジン−4−イルエステル)
ビフェニル−2−イソシアネート(97.5g、521mmol)および4−ヒドロキシ−1−ベンジルピペリジン(105g、549mmol)(両方は、Aldrich,Milwaukee,WIから市販されている)を、70℃で、12時間共に加熱し、その間、ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−ベンジルピペリジン−4−イルエステルの形成は、LCMSでモニターした。次いで、その反応混合物を50℃まで冷却し、そしてエタノール(1L)を加え、次いで、6M塩酸(191mL)をゆっくりと加えた。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてギ酸アンモニウム(98.5g、1.56mol)を加え、その溶液に、20分間にわたって、窒素ガスを激しく泡立たせた。次いで、パラジウム(活性炭上で10重量%(乾燥基準))(20g)を加えた。この反応混合物を、40℃で、12時間加熱し、次いで、セライトのパッドで濾過した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物に1M塩酸(40mL)を加えた。次いで、水酸化ナトリウム(10N)を加えて、pHを12に調節した。その水層を酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、そして乾燥し(硫酸マグネシウム)、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、表題化合物(155g、100%)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.52;MS m/z:[M+H+]C18H20N2O2の計算値297.15;実測値297.3。
(N,N−(ジ第三級ブトキシカルボニル)−9−ブロモノニルアミン)
ジ第三級ブトキシカルボニルアミン(3.15g、14.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.28mL)溶液を、約10分間にわたって、0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中で60%、0.58g、14.5mmol)を加え、その反応混合物を、0℃で、10分間攪拌した。次いで、この反応混合物を0℃まで冷却し直し、そして1,9−ジブロモノナン(2.46mL、12.1mmol)のジメチルホルムアミド(100mL)溶液を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。24時間後、MS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして酢酸エチル(100mL)で希釈した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の5%酢酸エチルを使用する)で精製して、表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C19H36N1O4Brの計算値423.18;実測値423。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(9−ジ第三級ブトキシカルボニルアミノ)ノニル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物(3.0g、10.1mmol)および調製9の生成物(5.1g、12.2mmol)およびトリエチルアミン(1.42mL、10.1mmol)に、1:1のアセトニトリルおよびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を加えた。その反応混合物を、室温で、24時間攪拌し、そしてLCMS分析でモニターした。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチル(50mL)で希釈した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、6.5gの粗オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー(これは、1:1のヘキサン/酢酸エチルを使用する)で精製して、表題化合物(3g)を得た。MS m/z:[M+H+]C37H55N3O6の計算値638.41;実測値639。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(9−アミノノニル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製10の生成物(7.2g、11.3mmol)のジクロロメタン(56mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(11mL)を加えた。2時間後、LCMS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして酢酸エチル(75mL)で希釈した。次いで、この混合物のpHが14に達するまで、水酸化ナトリウム(1N)を加えた。次いで、有機相を集め、そして飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(5.5g)を得た。MS m/z:[M+H+]C27H39N3O2の計算値438.30;実測値439。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製11の生成物(196mg、0.43mmol)をジクロロエタン(4mL)に溶解し、そしてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(101mg、0.48mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、約10分間攪拌し、次いで、8−ベンジルオキシ−5−(2,2−ジヒドロキシアセチル)−1H−キノリン−2−オン(調製6)(141mg、0.43mmol)を加えた。LCMS分析により、この反応が2時間後に完結したことが明らかとなった。この反応混合物にメタノール(1mL)を加え、次いで、ホウ水素化ナトリウム(18mg、0.48mmol)をゆっくりと加えた。LCMS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、この混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、315mgの黄色固形物を得た。この固形物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の10%メタノールを使用する)で精製して、表題化合物(64mg)を得た。MS m/z:[M+H+]C43H55N4O5の計算値730.40;実測値731。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製12の生成物(64mg、0.09mmol)のメタノール(450mL)溶液を窒素でフラッシュした。次いで、炭素上パラジウム(10%、10mg)を加え、その反応混合物を、水素を含むバルーン下に置き、そして攪拌した。LCMS分析により、この反応が9時間後に完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、黄色の縮れた固形物を得た。この固形物を分取HPLC(60分間にわたって、5〜35)で精製して、表題化合物(19mg)を得た。MS m/z:[M+H+]C38H48N4O5計算値641.36;実測値641。
(8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−ブロモ−1−第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン)
(a)8−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモアセチル)−1H−キノリン−2−オン
5−アセチル−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン(調製6)(20.0g、68.2mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。注射器を経由して三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(10.4mL、82.0mmol)を加え、その混合物を室温まで温めて、濃厚懸濁液を得た。この懸濁液を45℃(油浴)で加熱し、そして40分間にわたって臭素(11.5g、72.0mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を加えた。その混合物を、45℃で、さらに15分間保持し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、1時間にわたって、10%炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で倍散した。ブフナー漏斗上で固形物を集め、水(4×100mL)で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。2回の作業の生成物を精製のために混ぜ合わせた。その粗生成物(52g)を、1時間にわたって、クロロホルム(500mL)中の50%メタノールで倍散した。この生成物をブフナー漏斗上で集め、そしてクロロホルム(2×50mL)およびメタノール(2×50mL)中の50%メタノールで洗浄した。その固形物を減圧下にて乾燥して、粉末として、表題化合物(34.1g)を得た。
(R)−(+)−α,α−ジフェニルプロリノール(30.0g、117mmol)およびトリメチルボロキシン(11.1mL、78mmol)をトルエン(300mL)中で混ぜ合わせ、そして室温で、30分間攪拌した。その混合物の150℃油浴に入れ、そして液体を留去した。20mLアリコートでトルエンを加え、そして蒸留を4時間継続した。全体で300mLのトルエンを加えた。次いで、この混合物を室温まで冷却した。500μLをアリコートを乾燥状態まで蒸発させ、そして秤量して(246mg)、触媒の濃度が1.8Mであると決定した。
工程(b)の生成物(70.2g、189mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(260mL)を加え、この混合物を、氷浴中で、窒素下にて、冷却した。5分間にわたって2,6−ルチジン(40.3g、376mmol)を加え、次いで、その温度を20℃未満で維持しつつ、シリルトリフルオロメタンスルホン酸第三級ブチルジメチル(99.8g、378mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を、45分間にわたって、室温まで温めた。この混合物に、10分間にわたって、メタノール(45mL)を滴下し、その混合物を酢酸エチル/シクロヘキサン(1:1、500mL)と水/ブライン(1:1、500mL)との間で分配した。有機物を水/ブライン(1:1、各500mL)でさらに2回洗浄した。合わせた有機物を減圧下にて蒸発させて、淡黄色オイルを得た。このオイルにシクロヘキサン(400mL)の2個の別個の部分を加え、そして濃厚白色スラリーが形成されるまで、蒸留を継続した。このスラリーにシクロヘキサン(300mL)を加え、得られた白色結晶を濾過し、シクロヘキサン(300mL)で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、表題化合物(75.4g、151mmol、収率80%、98.6%ee)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製11の生成物(5.0g、11.4mmol)のTHF(20mL)溶液に調製13の生成物(3.9g、8.17mmol)を加え、続いて、炭酸水素ナトリウム(2.0g、24.5mmol)およびヨウ化ナトリウム(1.8g、12.2mmol)を加えた。その反応混合物を、72時間にわたって、80℃まで加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。次いで、この有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして濃縮して、6.5gの粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の3%メタノールで溶出する)で精製して、表題化合物(1.4g、収率21%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製14の生成物(1.3g、1.5mmol)のTHF(8mL)溶液にトリエチルアミンフッ化水素(376μL、2.3mmol)を加え、その反応混合物を室温で攪拌した。5時間後、この反応は、LCMS分析で決定したところ、完結していた。次いで、この反応混合物を、そのpHが14になるまで、1N NaOHでクエンチし、次いで、酢酸エチル(20mL)で希釈し、そして1N NaOH(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。次いで、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(1.1g)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製15の生成物の溶液(1.1g、1.5mmol)を窒素でフラッシュし、そして炭素上パラジウム(10%、110mg)を加えた。その反応混合物を、水素下にて、バルーン圧で、攪拌した。LCMSで分析すると、この反応が9時間後に完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を濾過し、そして濃縮して、黄色固形物を得た。この固形物を分取HPLC(60分間にわたって、5〜30)で精製して、表題化合物(510mg)を得た。MS m/z:[M+H+]C38H48N4O5の計算値641.36;実測値641。HPLC方法10〜70:3.207.[α]20 D=−23.6(c=1.0mg/mL、水)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
あるいは、以下のようにして、表題化合物を調製した:
(a)9−ブロモノナナール
100mL丸底フラスコ(これは、マグネチックスターラ、滴下漏斗および温度制御装置を備え付けている)に、窒素下にて、9−ブロモノナナール(8.92g、40mmol)およびジクロロメタン(30mL)を加えた。得られた混合物を5℃まで冷却し、そして炭酸水素ナトリウム(0.47g、5.6mmol)および臭化カリウム(0.48g、4mmol)の水(10mL)溶液を加えた。2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル(TEMPO)(63mg、0.4mmol)を加え、次いで、その温度を氷冷浴で(約40分間にわたって)約8℃(+/−2℃)で維持する速度で、この滴下漏斗を通って、10〜13%漂白溶液(27mL)を滴下した。この漂白剤の添加が完結した後、その温度を約0℃で維持しつつ、この混合物を30分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム(1.54g)の水(10mL)溶液を加え、得られた混合物を、室温で、30分間攪拌した。次いで、この混合物を層分離し、その乳白色水層をジクロロメタン(1×20mL)で抽出した。次いで、合わせたジクロロメタン層を水(1×30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体(8.3g、収率94%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
100mLマルゾコフラスコに、9−ブロモノナナール(7.2g、32.5mmol)、メタノール(30mL)およびオルトギ酸トリメチル(4mL、36.5mmol)を加えた。4N塩酸のジオキサン溶液(0.2mL、0.8mmol)を加え、得られた混合物を3時間還流した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、そして固形炭酸水素ナトリウム(100mg、1.2mmol)を加えた。得られた混合物を、減圧下にて、その初期用量の4分の1まで濃縮し、次いで、酢酸エチル(50mL)を加えた。有機層を水(2×40mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、液体として表題中間体(8.44g、収率97%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
50mL三ッ口丸底フラスコに、ビフェニル−2−イルカルバミン酸ピペリジン−4−イルエステル(1g、3.38mmol)およびアセトニトリル(10mL)を加えて、スラリーを形成した。このスラリーに、9−ブロモ−1,1−ジメトキシノナン(1.1g、1.3mmol)およびトリエチルアミン(0.57g、4.1mmol)を加え、得られた混合物を、65℃で、6時間加熱した(その反応は、出発物質が<5%になるまで、HPLCでモニターした)。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、その時点で、この混合物は、濃厚スラリーを形成した。水(5mL)を加え、この混合物を濾過して、粗いフリット付きガラス製フィルター上に固形物を集めた。この固形物を、アセトニトリル(10mL)および水(5mL)の予め混合した溶液で洗浄し、次いで、アセトニトリル(10mL)および水(2mL)の他の予め混合した溶液で洗浄した。得られた固形物を空気乾燥して、白色固形物として、表題中間体(1.37g、84%、LCによる純度>96%、1H NMR)を得た。
500mL丸底フラスコ(これは、マグネチックスターラを備え付けている)にビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(9,9−ジメトキシノニル)ピペリジン−4−イルエステル(7.7g、15.9mmol)を加え、次いで、アセトニトリル(70mL)および1M塩酸水溶液(70mL)を加えた。得られた混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(200mL)を加えた。この混合物を15分間攪拌し、次いで、層分離した。その有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体(6.8g)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
300mL丸底フラスコに、5−[(R)−2−ベンジルアミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン(5g、9.73mmol)、ジクロロメタン(100mL)および氷酢酸(0.6mL、10mmol)を加えた。この混合物を、氷浴を使用して0℃まで冷却し、そして攪拌しつつ、ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(9−オキソノニル)ピペリジン−4−イルエステル(4.6g、9.73mmol)を加えた。この混合物を、0℃で、30分間攪拌し、次いで、15分間にわたって、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(6.15g、29mmol)を少しずつ加えた。この反応混合物を、0℃〜10℃で、2時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、この混合物を15分間攪拌した。次いで、層分離し、その有機層を5%塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体(8.5g、HPLCによる80%純度)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
200mL丸底フラスコに、工程Eから得た中間体(8.5g、9mmol)、エタノール(100mL)および氷酢酸(0.54mL、18mmol)を加え、この混合物を、固形物が溶解するまで、攪拌した。その反応混合物を、5分間にわたって、水素でパージし、次いで、10%炭素上パラジウム(1.7g)を加えた。HPLCにより>95%の転化率が認められるまで(約8〜9時間)、この反応混合物に水素をゆっくりと泡立たせつつ、この混合物を室温で攪拌した。次いで、この混合物をセライトパッドで濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカ15g/粗製物1g)(これは、DCM中の5%MeOH/0.5%NH4OH(10×150mL)、DCM中の8%MeOH/0.5%NH4OH(10×150mL)およびDCM中の10%MeOH/0.5%NH4OH(10×150mL)を使用する)で精製した。適当な画分を合わせ、その温度を<35℃で維持しつつ、減圧下にて溶媒を除去して、表題中間体(4.05g、純度97%)を得た。
200mL丸底フラスコに、工程Fから得た中間体(4.05g、5.36mmol)およびジクロロメタン(80mL)を加え、得られた混合物を、固形物が溶解するまで、攪拌した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(2.6mL、16mmol)を加え、そして窒素下にて、18〜20時間にわたって、攪拌を継続した。メタノール(20mL)を加え、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)をゆっくりと加え、その混合物を15分間攪拌した。次いで、層分離し、その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色固形物として、表題化合物(3.5g、HPLCによる純度98%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩)
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル(1.0g、1.56mmol、遊離塩基)をメタノール(10mL;低含水量)に溶解した。ナフタレン−1,5−ジスルホン酸(0.45g、1.56mmol)のメタノール(5mL;低含水量)溶液を加え、その反応混合物を、30℃で、2時間、次いで、室温で、一晩(18時間)攪拌した。得られた濃厚スラリーを濾過し、その濾過ケークをメタノール(5mL)で洗浄し、次いで、乾燥して、灰白色結晶性固形物として、表題化合物(1.16g、収率80%)を得た。
(N−{2−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−ブロモ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]フェニル}−ホルムアミド)
(R)−2−ブロモ−1−(3−ホルムアミド−4−ベンジルオキシフェニル)エタノール(9.9g、28mmol)をジメチルホルムアミド(36mL)に溶解した。イミダゾール(2.3g、34mmol)および第三級ブチルジメチルシリルクロライド(4.7g、31mmol)を加えた。その溶液を、窒素雰囲気下にて、72時間攪拌した。イミダゾール(0.39g、5.7mmol)および第三級ブチルジメチルシリルクロライド(0.64g、4.3mmol)を追加し、その反応物をさらに20時間攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸イソプロピル(53mL)およびヘキサン(27mL)の混合物で希釈し、そして分液漏斗に移した。有機層を水(27mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(27mL)の混合物で2回洗浄し、続いて、最後に、飽和塩化ナトリウム水溶液(27mL)で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル(23.6g)およびヘキサン(27mL)を加え、その懸濁液を10分間攪拌した。濾過により固形物を除去し、その濾液を真空下にて濃縮した。その残留物をヘキサン(45mL)から結晶化して、固形物として、8.85g(19mmol、68%)の表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C22H30NO3SiBrの計算値464.1;実測値464.2。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−(4−ベンジルオキシ−3−ホルミルアミノフェニル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製16の生成物(500mg、1.008mmol)およびヨウ化ナトリウム(243mg、1.62mmol)を、テトラヒドロフラン(0.5mL)中にて、室温で、15分間攪拌した。次いで、調製11の生成物(564mg、1.29mmol)および炭酸水素ナトリウム(272mg、3.24mmol)を加え、その反応混合物を、80℃で、24時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却した。次いで、水(2mL)を加え、その混合物をジクロロメタン(2×2mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1M塩酸(2×1mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、表題化合物(360mg、0.44mmol、収率41%)を得た。HPLC(10〜70)Rt=4.96;MS m/z:[M+H+]C49H68N4O5の計算値821.51;実測値821.9。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−(4−ベンジルオキシ−3−ホルミルアミノフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製17の生成物(360mg、0.44mmol)のテトラヒドロフラン(2.2mL)攪拌溶液に、室温で、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(108μL、0.66mmol)を加えた。その反応混合物を24時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(5mL)で希釈し、そして1M塩酸(2mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗表題化合物、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。HPLC(10〜70)Rt=4.6;MS m/z:[M+H+]C43H54N4O5の計算値707.43;実測値707.8。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製18の生成物(311mg、0.44mmol)のエタノール(4mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭で10重量%(乾燥基準))(124mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。12時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノール(2mL)で洗浄し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(41mg)を得た。HPLC(10〜70)Rt=3.0;MS m/z:[M+H+]C36H48N4O5の計算値617.39;実測値617.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
実施例3の生成物(80mg、0.11mmol)のエタノール(1.1mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭上で10重量%(乾燥基準))(80mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。この反応混合物を12時間攪拌し、次いで、セライトのパッドで濾過し、メタノール(2mL)で洗浄し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質を上記条件にかけて、確実に反応が完結するようにした。得られた残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(6mg)を得た。HPLC(10〜70)Rt=3.23;MS m/z:[M+H+]C38H50N4O5の計算値643.39;実測値643.7。
(3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸メチルエステル)
調製8の生成物(1.00g、3.38mmol)およびDIPEA(1.76mL、10.1mmol)のアセトニトリル(34mL)攪拌溶液に、50℃で、3−ブロモプロピオン酸メチル(553μL、5.07mmol)を加え、その反応混合物を、50℃で、一晩攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物(905mg、70%)を得た。
(3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸)
調製19の生成物(902mg、2.37mmol)および水酸化リチウム(171mg、7.11mmol)の50%THF/H2O(24mL)攪拌溶液を、30℃で、一晩加熱し、次いで、濃塩酸で酸性化し、そして凍結乾燥して、表題化合物(収率約100%、これはまたLiCl塩も含有する)を得た。
({5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチル−シラノイルオキシ)エチルアミノ]ペンチル}カルバミン酸第三級ブチルエステル)
調製13の生成物(600mg、1.23mmol)およびN−第三級ブトキシカルボニル−1,5−ジアミノペンタン(622mg、3.07mmol)をジメチルスルホキシド(1.23mL)に溶解し、そして6時間にわたって、105℃まで加熱した。次いで、その反応混合物を冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5〜10%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、表題化合物(収率約100%)を得た。
(5−[(R)−2−(5−アミノペンチルアミノ)−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン)
調製21の生成物(800mg、1.31mmol)のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(25%、12mL)溶液を、室温で、1時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン(15mL)に溶解し、そして1N水酸化ナトリウム(8mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(509mg、2段階で収率81%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製20の生成物(417mg、1.13mmol)およびHATU(430mg、1.13mmol)に、DMF(1.8mL)中の調製22の生成物(458mg、0.90mmol)を加え、続いて、DIPEA(204μL、1.17mmol)を加えた。その反応混合物を、50℃で、12時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をジクロロメタン(10mL)に溶解した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5〜10%メタノール/ジクロロメタンおよび0.5%NH4OH)で精製して、表題化合物(240mg、収率31%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製23の生成物(240mg、0.28mmol)のジクロロメタン(2.8mL)攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(91μL、0.56mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(10mL)で希釈した。次いで、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、次いで、有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(209mg、収率100%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル、ジトリフルオロアセテート)
調製24の生成物(209mg、0.28mmol)のエタノール(2.8mL)溶液にパラジウム(活性炭上で10重量%(乾燥基準))(81mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(58mg)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.30;MS m/z:[M+H+]C37H45N5O6の計算値656.34;実測値656.6;[α]20 D=−6.5(c=l.Omg/mL、水)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル(
あるいは、表題化合物は、以下のようにして調製できる:
(a)5−クロロペンタナール
2L三ッ口丸底フラスコ(これは、マグネチックスターラ、滴下漏斗および温度制御装置を備え付けている)に、窒素下にて、5−クロロペンタノール(53g、0.433mol)およびジクロロメタン(300mL)を加えた。その混合物を5℃まで冷却し、そして炭酸水素ナトリウム(5g、0.059mol)および臭化カリウム(5.1g、0.043mol)の水(225mL)溶液を加えた。2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル(TEMPO)(63mg、0.4mmol)を加え、次いで、その温度を氷冷浴で(約45分間にわたって)約8℃(+/−2℃)で維持する速度で、この滴下漏斗を通って、10〜13%漂白溶液(275mL)を滴下した。この漂白剤の添加が完結した後、その温度を約5℃で維持しつつ、この混合物を30分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム(4g)の水(30mL)溶液を加え、得られた混合物を、室温で、30分間攪拌した。次いで、この混合物を層分離し、その水層をジクロロメタン(1×50mL)で抽出した。次いで、合わせたジクロロメタン層を水(1×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体(53g)を得た。この生成物を65℃/8torrで蒸留して、橙色オイルとして、表題化合物(31.16g)を得た(GC純度は70〜80%であった)。
1Lの三ッ口丸底フラスコに、調製28の生成物(48.4g、94mmol)、ジクロロメタン(400mL)および氷酢酸(11.3mL)を加えた。この混合物を0℃(氷浴)で攪拌し、工程(a)から得た生成物(12.5g、103.6mmol)を加え、そして攪拌を15分間継続した。次いで、15分間にわたって、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(59.8g、282mmol)を一度に加え、得られた混合物を、0℃〜10℃で、2時間攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)をゆっくりと加え(気体発生)、そして攪拌を15分間継続した。次いで、その溶液のpHを固形炭酸ナトリウムで約9のpHに調節し、そして層分離した。有機層を5%塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題化合物(53g)を得た。
工程(b)から得た生成物(26.5g、42.8mmol)の1−メチル−2−ピロリジノン(175mL)攪拌溶液に、ナトリウムジホルミルアミド(6.1g、64.2mmol)およびヨウ化ナトリウム(2.13g、14.3mmol)を加えた。反応フラスコを窒素でフラッシュし、その混合物を、65℃で、8時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして水(300mL)および酢酸エチル(100mL)を加えた。この混合物を10分間攪拌し、次いで、層分離した。水層を酢酸エチル(150mL)で抽出し、合わせた有機層を水(300mL)、50%ブライン水溶液(300mL)、水(300mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(23.3g)を得た。
工程(c)から得た生成物(10.5g、16mmol)のメタノール(75mL)攪拌溶液に、p−トルエンスルホン酸(7.42g.39mmol)を加えた。得られた混合物を、40℃で、15時間加熱し、次いで、減圧下にて、その容量の約半分まで濃縮した。メタノール(70ml)を加え、その混合物を、50℃で、2時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮した。水(100mL)、メタノール(50mL)およびMTBE(100mL)を加え、この混合物を15分間攪拌し、次いで、層分離した。水層に1N水酸化ナトリウム水溶液(45mL)およびMTBE(100mL)を加え、この混合物を15分間攪拌した。次いで、層分離し、そして水層をMTBE(100mL)で抽出した。合わせたMTBE層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、黄色オイル(7.3g)として、表題化合物を得た。この物質は、約13%(HPLCによる)の対応するデス−第三級ブチルジメチルシリル化合物を含有していた。
調製8の生成物(50g、67.6mmol)のジクロロメタン(500mL)溶液に、アクリル酸(15.05mL、100mmol)を加えた。得られた混合物を、50℃で、還流下にて、18時間加熱し、次いで、溶媒を除去した。メタノール(600mL)を加え、この混合物を、75℃で、2時間加熱し、次いで、室温まで冷却して、濃厚スラリーを形成した。濾過により固形物を集め、メタノール(50mL)で洗浄し、そして空気乾燥して、白色粉末として、表題化合物(61g、>96%純度)を得た。
工程(e)の生成物(3.68g、10mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を、60℃で、その固形物が完全に溶解するまで加熱し、次いで、室温まで冷却した。工程(d)の生成物(6g、10mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.5mL)を加え、その反応混合物を0℃まで冷却した。PyBOP(6.25g、12mmol)を一度に加え、この反応混合物を、0℃〜室温で、2時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、攪拌しつつ、冷水(500mL)に注ぎ、得られた混合物のpHを、1M塩酸を使用して、約2に調節した。この混合物を15分間攪拌し、次いで、濾過して、固形物を集め、これを、水(100mL)で洗浄し、そして乾燥して、灰白色固形物として、表題化合物(8.7g、HPLCによる純度>95%)を得た。
工程(f)の生成物は、調製24および実施例6で記述された手順とほぼ同じ手順を使用して脱保護でき、表題化合物が得られる。
(2−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)エタナール)
(a)2−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)エタノール
2−(メチルアミノ)エタノール(10g、133.3mmol)のTHF(100mL)および炭酸ナトリウム水溶液(100mL)の攪拌溶液に、0℃で、15分間にわたって、THF(20mL)中のクロロギ酸ベンジル(19g、111.1mmol)を滴下した。その反応混合物を、0℃で、12時間攪拌し、次いで、EtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、乾燥し(炭酸カリウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(22.5g、収率97%)を得た。
工程(a)の生成物(20.9g、0.1mol)のジクロロメタン(200mL)攪拌溶液に、−10℃で、DMSO(71mL、1mol)およびDIPEA(87.1mL、0.5mol)を加えた。その反応混合物を、−10℃で、15分間攪拌し、次いで、三酸化イオウ−ピリジン錯体(79.6g、0.5mol)を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。この反応混合物を、1M塩酸(200mL)を加えてクエンチした。有機層を分離し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(炭酸カリウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(20.7g、収率約100%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製25の生成物(20.7g、100mmol)および調製8の生成物(25g、84.7mmol)のMeOH(200mL)攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(21.2g、100mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、12時間攪拌し、次いで、それを2M塩酸でクエンチし、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次いで、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(50〜90%EtOAc/ヘキサン)で精製して、オイルとして、ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(ベンジルオキシカルボニル−メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステルを得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(6−ブロモヘキサノイル)メチルアミノlエチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製26の生成物(6.2g、17.6mmol)およびDIPEA(6.13mL、35.2mmol)のジクロロエタン(170mL)攪拌溶液に、塩化6−ブロモヘキサノイル(3.23mL、21.1mmol)を加えた。その反応混合物を1時間攪拌し、次いで、それをEtOAc(250mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、次いで、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(6.6g、収率73%)を得た。
(8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−(N−ベンジルアミノ)−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン)
調製13の生成物(1.00g、2.05mmol)およびベンジルアミン(493μL、4.51mmol)のDMSO(1.7mL)攪拌溶液を、105℃で、4時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、EtOAc(10mL)で希釈し、そして有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)および1N水酸化ナトリウム(5mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題化合物(700mg、67%)を得た。MS m/z:[M+H+]C31H38N2O3Siの計算値515.27;実測値515.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(6−{ベンジル−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]アミノ}ヘキサノイル)−メチルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製28の生成物(807mg、1.57mmol)およびDIPEA(819μL、4.7mmol)のアセトニトリル(3.14mL)攪拌溶液に、調製27の生成物(995mg、1.88mmol)を加えた。その反応混合物を、24時間にわたって、80℃まで加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をEtOAc(10mL)に溶解し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(4〜6%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物(452mg、収率30%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(6−{ベンジル−l(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキサノイル)メチルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製29の生成物(452mg、0.47mmol)のジクロロメタン(4.7mL)攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(116μL、0.71mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、それをジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(収率100%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({6−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ヘキサノイル}メチルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製30の生成物(400mg、0.47mmol)のエタノール(4.7mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭上で10重量%(乾燥基準))(160mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(73mg)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.33;MS m/z:[M+H+]C38H47N5O6の計算値670.36;実測値670。[α]20 D=−9.4(c=1.0mg/mL、水)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−(アミノメチル)フェニルカルバモイル)−エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
4−(N−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)アニリン(756mg、3.4mmol)、調製20の生成物(1.5g、4.08mmol)およびHATU(1.55g、4.08mmol)のDMF(6.8mL)攪拌溶液に、DIPEA(770μL、4.42mmol)を加えた。その反応混合物を、50℃で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、固形物を得、これを、TFA/DCM(25%、30mL)に溶解し、そして室温で、2時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、そして1N水酸化ナトリウム(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(1.5g、2段階で94%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル)エチル]−ピペリジン−4−イルエステル)
調製31の生成物(489mg、1.04mmol)、調製13の生成物(610mg、1.25mmol)、炭酸水素ナトリウム(262mg、3.12mmol)およびヨウ化ナトリウム(203mg、1.35mmol)のTHF(0.52mL)溶液を、80℃で、12時間加熱した。その反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)で精製して、固形物(687mg、収率77%)として、表題化合物を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製32の生成物(687mg、0.8mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(261μL、1.6mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(500mg、収率81%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製33の生成物(500mg、0.65mmol)のエタノール(6.5mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭上で10重量%(乾燥基準))(200mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(81mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.41;MS m/z:[M+H+]C39H41N5O6の計算値676.32;実測値676.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物(2.00g、6.76mmol)およびDIPEA(3.54mL、20.3mmol)のアセトニトリル(67.6mL)攪拌溶液に、50℃で、臭化2−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル(1.82g、8.11mmol)を加え、その反応混合物を、50℃で、一晩加熱した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン(60mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)で精製して、固形物(2.32g、収率78%)として、表題化合物を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−アミノエチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製34の生成物をTFA/DCM(25%、52mL)に溶解し、そして室温で、2時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、そして1N水酸化ナトリウム(15mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(1.61g、収率90%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−アミノメチルベンゾイルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製35の生成物(339mg、1mmol)、4−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸(301mg、1.2mmol)およびHATU(456mg、1.2mmol)のDMF(2mL)攪拌溶液に、DIPEA(226μL、1.3mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をTFA/DCM(25%、10mL)に溶解し、この混合物を、室温で、2時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン(15mL)に溶解し、そして1N水酸化ナトリウム(5mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(472mg、2工程にわたって100%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)エチル]−ピペリジン−4−イルエステル)
調製36の生成物(489mg、1.04mmol)、(520mg、1.1mmol)、調製13の生成物(634mg、1.3mmol)、炭酸水素ナトリウム(277mg、3.3mmol)およびヨウ化ナトリウム(215mg、1.43mmol)のTHF(0.55mL)溶液を、80℃で、12時間加熱した。その反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、固形物(316mg、収率33%)として、表題化合物を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製37の生成物(316mg、0.36mmol)のジクロロメタン(3.6mL)溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(117μL、0.72mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し(NgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、次の工程で直接使用した(収率100%)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製38の生成物(275mg、0.36mmol)のエタノール(3.6mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭上で10重量%(乾燥基準))(275mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(6mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.26;MS m/z:[M+H+]C39H41N5O6の計算値676.32;実測値676.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−アミノエチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物(1.46g、4.95mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.03mL、5.94mmol)のアセトニトリル(24mL)溶液に臭化2−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル(1.22g、5.44mmol)を加えた。その反応混合物を、65℃で、12時間攪拌し、その時点で、MS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、次いで、ジクロロメタン(10mL)を加えた。この混合物にトリフルオロ酢酸を加え、その混合物を、室温で、4時間攪拌し、その時点で、MS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この混合物をその容量の半分まで濃縮し、そのpHが14に調節されるまで、この溶液に1N水酸化ナトリウムを加えた。有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。その濾液を濃縮して、固形物として、1.6gの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C20H25N3O2の計算値340.2;実測値340。
(5−[(R)−2−(5−アミノペンチルアミノ)−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン)
調製13の生成物(1.00g、2.05mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)溶液に、N−第三級ブトキシカルボニル−1,5−ジアミノペンタン(1.04g、5.12mmol)を加えた。この溶液を、75℃で、12時間攪拌し、その時点で、LCMS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を、真空下にて、乾燥状態まで濃縮した。その残留物にジクロロメタン(2mL)を加え、次いで、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。その溶液を、室温で、約3時間攪拌し、その時点で、MS分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この混合物をその容量の半分まで濃縮し、そのpHが14に調節されるまで、この溶液に1N水酸化ナトリウムを加えた。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濃縮して、オイルとして、782mgの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C29H43N3O3Siの計算値510.8;実測値510。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(3−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]ペンチル}−ウレイド)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製39の生成物(266mg、0.78mmol)のジメチルホルムアミド(4mL)溶液に、カルボニルジイミダゾール(127mg、0.78mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、3時間攪拌した。3時間後、その反応混合物に調製40の生成物(399mg、0.78mmol)を加え、この混合物を、室温で、12時間攪拌し、その時点で、LCMS分析により、この反応が完結したことが判明した。この反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を酢酸エチル(5mL)で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)で2回洗浄し、次いで、ブライン(5mL)で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮して、固形物として、597mgの表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z:[M+H+]C50H66N6O6Siの計算値875.5;実測値875。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(3−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ペンチル}ウレイド)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製41の生成物(597mg、0.68mmol)のテトラヒドロフラン(3.4mL)溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.16mL、1.02mmol)を加え、この混合物を、室温で、約12時間攪拌し、その時点で、この反応は、MS分析により、完結したことが判明した。その反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、この混合物を1N水酸化ナトリウム(5mL)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、固形物として、417mgの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C44H51N6O6の計算値760.4;実測値760。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(3−{5−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチル}ウレイド)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製42の生成物(417mg、0.55mmol)のエタノール(3mL)溶液を、10分間にわたって、窒素でパージした。パラジウム(活性炭上で10重量%(乾燥基準))(200mg)を加え、その溶液を、約10分間にわたって、窒素で再度フラッシュした。フラスコを真空下にてパージし、次いで、窒素を3回満たし、次いで、このフラスコに水素を充填したバルーンを置いた。その反応混合物を、水素下にて、12時間攪拌し、その時点で、この反応は、MS分析により、完結したことが判明した。次いで、この反応混合物を濾過し、その有機濾液を濃縮し、そしてHPLC(60分間にわたって、10〜35%)で精製して、粉末として、146mgの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C37H46N6O6の計算値671.4;実測値670。HPLC(10〜70)Rt=2.6分間。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(3−15−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチル}ウレイド)プロピル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製39〜42および実施例10の上記方法を使用して、調製39の臭化2−第三級ブトキシカルボニルアミノエチルを臭化3−第三級ブトキシカルボニルアミノプロパ−1−イルで置き換えて、表題化合物を調製した。MS m/z:[M+H+]C38H48N6O6の計算値685.4;実測値684。HPLC(10〜70)Rt=2.6分間。
(6−(2−ブロモ−(R)−1−第三級ブチルジメチルシリルオキシ)エチル−2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキサン)
(a)6−ブロモ−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン
2,2−ジメトキシプロパン(2.0L)中の5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジルアルコール(93g、0.46mol、Sigma−Aldrichから入手できる)に、アセトン700mLを加え、続いて、塩化亜鉛(170g)を加えた。18時間攪拌した後、水相が塩基性になるまで、1.0M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。そのスラリーにジエチルエーテル(1.5L)を加え、そして分液漏斗で有機相をデカントした。この有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、オイルとして、表題化合物を得た。
THF(1.0L)中の工程(a)の生成物(110g、0.46mol)に、−78℃で、滴下漏斗を経由して、ヘキサン中の2.14M n−ブチルリチウム236mL(0.51mol)を加えた。30分後、N−メチル−N−メトキシアセトアミド(71g、0.69mol、TCIから入手できる)を加えた。2時間後、その反応混合物を水でクエンチし、1.0Mリン酸緩衝液(pH=7.0)2.0Lで希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡橙色オイルを得た。このオイルを最小容量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで希釈して、結晶性固形物として、表題化合物を得た。
THF(600mL)中の工程(b)の生成物(23.4g、0.113mol)に、−78℃で、THF中の1.0Mナトリウムヘキサメチルジシラザン(Sigma−Aldrich)135mLを加えた。1時間後、塩化トリメチルシリル(15.8mL、0.124mol)を加えた。さらに30分後、臭素(5.82mL、0.113mol)を加えた。10分後、その反応混合物をジエチルエーテルで希釈して5%Na2SO3水溶液(これは、5%NaHCO3水溶液500mLと予め混合した)500mLに注ぐことにより、この反応をクエンチした。相分離し、その有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、オイルとして、表題化合物を得、これは、冷蔵庫で保存すると、固化した。
THF(100mL)中の工程(c)の生成物(10g、35.1mmol)に、調製13、工程(c)(1)の固形触媒(0.97g、3.5mmol)を加えた。その溶液を−20℃と−10℃の間まで冷却し、そして滴下漏斗を経由して、BH3−THF(35mL、35mmol)(これは、THF(50mL)で希釈した)を滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を室温まで温めた。30分後、この反応混合物を、メタノール50mLをゆっくりと加えることによりクエンチし、次いで、濃厚オイルになるまで濃縮した。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー(これは、1:2の酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)で精製した。画分を合わせ、そして濃縮して、灰白色固形物として、表題化合物を得た。
DMF(100mL)に溶解した工程(d)の生成物(10g、34.8mmol)およびイミダゾール(4.7g、69.7mmol)に、塩化第三級ブチルジメチルシリル(5.78g、38.3mmol)を加えた。その反応混合物を18時間攪拌した。次いで、この反応混合物を飽和塩化ナトリウム200mLとジエチルエーテル200mLとの間で分配した。水層をジエチルエーテル200mLで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム(3×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサンに続いてヘキサン中の5%酢酸エチルで溶出する)で精製した。所望の画分を合わせ、そして濃縮して、オイルとして、表題化合物を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製43の生成物(802mg、2.00mmol)およびヨウ化ナトリウム(300mg、2.00mmol)を、テトラヒドロフラン(0.77mL)中にて、室温で、15分間攪拌した。調製11の生成物(675mg、1.54mmol)および炭酸水素ナトリウム(388mg、4.62mmol)を加え、その反応混合物を、80℃で、24時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして水(2mL)を加えた。次いで、この混合物をジクロロメタン(2×2mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、(798mg、1.05mmol、収率60%)として、表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C45H67N3O5Siの計算値758.5;実測値758.6。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[2−(2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製44の生成物(798mg、1.05mmol)のジクロロメタン(10.5mL)攪拌溶液に、室温で、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(342μL、2.10mmol)を加えた。その反応混合物を24時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗表題化合物をオイル(659mg、1.02mmol)として単離し、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z:[M+H+]C39H53N3O5の計算値644.4;実測値644.8。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製45の生成物(600mg、0.93mmol)のTHF/H2O(14mL、1:1)攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(2.80mL)を加え、その反応混合物を、室温で、2時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして20%MeCN/H2Oに溶解し、次いで、分取HPLCで精製して、表題化合物(200mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.76;MS m/z:[M+H+]C36H49N3O5の計算値604.4;実測値604.8。
(1−[1−(9−ベンジルアミノノニル)ピペリジン−4−イル]−3−ビフェニル−2−イル尿素)
調製4の生成物(2.40g、5.52mmol)のメタノール(25mL)溶液に、N−ベンジルアミン(0.903mL、8.30mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、攪拌した。10分後、この反応混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.75g、8.30mmol)を加えた。この反応の進行は、HPLC分析で追跡した。室温で2時間後、この反応物を水(5mL)でクエンチし、次いで、真空下にて、その容量の半分まで濃縮した。その反応混合物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、そして1N水酸化ナトリウム(2×10mL)で洗浄し、次いで、ブライン(5mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物を得た。
(2−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモアセチル)安息香酸メチルエステル)
(a)2−ベンジルオキシ−5−アセチル安息香酸メチルエステル
2Lフラスコ中で、還流条件および窒素雰囲気下にて、5−アセチルサリチル酸メチル(100g、0.515mol)をアセトニトリル(1L)に溶解した。15分間にわたって、炭酸カリウム(213.5g、1.545mol)を少しずつ加えた。滴下漏斗を使用して、15分間にわたって、臭化ベンジル(67.4mL、0.566mol)を加えた。その反応物を、9時間にわたって、85℃まで加熱し、次いで、濾過し、そしてアセトニトリル(100mL)でリンスした。その溶液を、減圧下にて、約300mLの容量まで濃縮し、そして水(1L)と酢酸エチル(1L)との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム(250mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(75g)を使用して乾燥し、次いで、濾過し、そして酢酸エチル(100mL)でリンスした。この有機層を濃縮して、固形物(収率100%)として、2−ベンジルオキシ−5−アセチル安息香酸メチルエステルを得た。
500mLフラスコ中で、窒素下にて、工程(a)の生成物(10.0g、35.2mmol)をクロロホルム(250mL)に溶解した。滴下漏斗を使用して、30分間にわたって、クロロホルム(50mL)に溶解した臭素(1.63mL、31.7mmol)を加えた。その反応混合物を2.5時間攪拌し、次いで、濃縮して、固形物を得た。この固形物を、穏やかに加熱しつつ、トルエン(150mL)に溶解し、続いて、エチルエーテル(150mL)を加えて、結晶性固形物(収率55%)として、表題化合物を得た。
(5−[2−(ベンジル−{9−[4−(3−ビフェニル−2−イルウレイド)ピペリジン−1−イル]ノニル}アミノ)アセチル]−2−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル)
調製46の生成物(448mg、0.85mmol)のジメチルスルホキシド(4.5mL)溶液に、調製47の生成物(371mg、1.00mmol)を加え、続いて、炭酸カリウム(234mg、1.7mmol)を加えた。その反応混合物を、40℃で、6時間攪拌し、その時点で、調製46の生成物は、HPLC分析ではもはや認められなかった。その反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過し、次いで、エタノール(4mL)で希釈した。この反応混合物にホウ水素化ナトリウム(63mg、1.7mmol)を加え、その反応物を、室温で、24時間攪拌した。この反応混合物を0.5M塩化アンモニウム(5mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で洗浄し、次いで、ブライン(5mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム中の3%メタノール)で精製して、表題化合物を得た。
(1−[1−(9−{ベンジル−[2−(4−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}ノニル)ピペリジン−4−イル]−3−ビフェニル−2−イル尿素)
調製48の生成物(163mg、0.20mmol)のテトラヒドロフラン(1.00mL)溶液を0℃まで冷却した。その混合物に水素化リチウムアルミニウム(THF中で1.0M;0.50mL、0.50mmol)を滴下した。1時間後、この反応混合物を水(1mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、有機抽出物を合わせ、そして濃縮して、表題化合物を得た。
(1−ビフェニル−2−イル−3−(1−{9−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−4−イル)尿素二塩酸塩)
調製49の生成物(130mg、0.16mmol)のイソプロパノール(0.80mL)溶液を、10分間にわたって、窒素でフラッシュし、次いで、パラジウム(活性炭上で10重量%(乾燥基準)(60mg)を加えた。反応フラスコを窒素でパージし、次いで、このフラスコに水素で満たしたバルーンを取り付け、その反応混合物を、水素雰囲気下にて、攪拌した。72時間後、この反応混合物を濾過し、そして濃縮し、その残留物を分取HPLCで精製した。表題化合物の得られたジトリフルオロ酢酸塩を1N塩酸(5mL)に溶解し、そして凍結乾燥して、その二塩酸塩として、表題化合物を得た。
(5−[(R)−2−[(3−アミノメチルシクロヘキシルメチル)アミノ]−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン)
調製13の生成物(1.46g、3mmol)および1,3−シクロヘキサンビス(メチルアミン)(426mg、3mmol)のDMSO(3mL)攪拌溶液を、100℃で、6時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH/DCMおよび0.5%NH4OH)で精製して、固形物(775mg、収率50%)として、表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C32H47N3O3Siの計算値550.3;実測値550.6。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(3−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]メチル}−シクロヘキシルメチル)カルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製50の生成物(552mg、1.01mmol)、調製20の生成物(309mg、0.84mmol)およびHATU(384mg、1.01mmol)のDMF(1.68mL)攪拌溶液に、DIPEA(190μL、1.09mmol)を加えた。その反応混合物を、50℃で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、固形物(267mg、収率36%)として、表題化合物を得た。LCMS(10〜70)Rt=5.04。MS m/z:[M+H+]C53H69N5O6Siの計算値900.5;実測値900.6。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(3−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]メチル}シクロヘキシルメチル)カルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製51の生成物(267mg、0.30mmol)のジクロロメタン(3mL)攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(98μL、0.6mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、固形物(236mg、収率100%)として、表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]C47H55N5O6の計算値786.4;実測値786.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(3−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−シクロヘキシルメチル)カルバモイルエチル}−ピペリジン−4−イルエステル)
調製52の生成物(236mg、0.30mmol)のエタノール(3mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭上で10重量%(乾燥基準))(120mg)を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(27mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.76。MS m/z:[M+H+]C40H49N5O6の計算値696.4;実測値696.6。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[((1R,3S)−3−アミノシクロペンタンカルボニル)アミノ]−エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製39の生成物(318mg、0.94mmol)、(1R,3S)−3−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロペンタンカルボン酸(258mg、1.1mmol)およびHATU(428mg、1.1mmol)のDMF(5mL)攪拌溶液に、DIPEA(245μL、1.09mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製し、次いで、トリフルオロ酢酸/DCM混合物(1mL/5mL)に溶解し、そして室温で、1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして1M水酸化ナトリウム(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして溶媒を減らして、表題化合物(167mg、収率39%)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({(1R,3S)−3−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル}アミノ)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製53の生成物(167mg、0.38mmol)および調製13の生成物(92mg、0.19mmol)のDMSO(0.38mL)攪拌溶液を、90℃で、5時間加熱した。その溶液を冷却し、そして酢酸エチル(10mL)で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物(343mg、収率100%)を得た。LCMS(10〜70)Rt=4.97、MS m/z:[M+H+]C50H63N5O6Siの計算値;実測値858.8。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({(1R,3S)−3−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]シクロペンタンカルボニル}アミノ)エチル]−ピペリジン−4−イルエステル)
調製54の生成物(343mg、0.4mmol)のTHF(2mL)攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(130μL、0.8mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、EtOAc(10mL)で希釈した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、次いで、有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、固形物(298mg、収率100%)として、表題化合物を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.8。MS m/z:[M+H+]C44H49N5O6の計算値744.4;実測値744.4。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({(1R,3S)−3−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル}アミノ)エチル]−ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製55の生成物(236mg、0.40mmol)のエタノール(3mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭上で10重量%(乾燥基準)(120mg)を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(3mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(5〜75)Rt=2.18。MS m/z:[M+H+]C37H45N5O6の計算値656.3;実測値656.2。
(4−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニルアミン)
4−アミノメチル−2−クロロフェニルアミン(940mg、6mmol)および二炭酸ジ第三級ブチル(1.44g、6.6mmol)のジクロロメタン(30mL)攪拌溶液を、室温で、4時間攪拌し、その時点で、その反応は、LCMSにより、完結したことが判明した。次いで、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた有機固形物を酢酸エチルから再結晶して、白色固形物(収率約100%)として、表題中間体を得た。
(N−[4−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニル]アクリルアミド)
ジエチルエーテル(35mL)および1M水酸化ナトリウム(35mL)の混合物中の調製56の生成物(1.54g、6.0mmol)の攪拌溶液に、塩化アクリロイル(687μL、8.45mmol)を滴下した。1時間後、有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物(1.8g、収率96%)として、表題中間体を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(12mL、1:1)中の調製8の生成物(1.04g、3.5mmol)および調製57(1.19g、3.85mmol)の溶液を、60℃で、12時間加熱した。その反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、白色固形物(2.00g、収率94%)として、表題中間体を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−アミノメチル−2−クロロフェニルカルバモイル)エチル]−ピペリジン−4−イルエステル)
調製58の生成物(2.00g、3.3mmol)の溶液を、ジクロロメタン(24mL)およびTFA(8mL)中にて、1時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応混合物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、そして1M水酸化ナトリウム(2×30mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、油性白色固形物(1.46g、収率88%)として、表題中間体を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−t−ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]メチル}−2−クロロフェニルカルバモイル)−エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製59の生成物(1.41g、2.79mmol)および調製13の生成物(680mg、1.39mmol)のDMSO(1.39mL)攪拌溶液を、90℃で、8時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を酢酸エチル/クロロホルム(20mL、1/1)で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、白色固形物(1.12g、収率88%)として、表題中間体を得た。MS m/z M+H+=914.9。
(ビフェニル−2−イル−カルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]メチル}−2−クロロ−フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製60の生成物(1.12g、1.23mmol)のジクロロメタン(12mL)攪拌溶液に、Et3N.3HF(401μL、0.6mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(10mL)で希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物(959mg、収率100%)として、表題中間体を得た。MS m/z M+H+=800.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(2−クロロ−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製61の生成物(959mg、1.2mmol)のエタノール(12mL)攪拌溶液に、Pd/C(290mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(67mg、2つのTFA塩)を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.76;MS m/z M+H+=710.6。
(2−クロロエタンスルホン酸(5−第三級ブトキシカルボニルアミノペンチル)アミド)
5−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)ペンチルアミン(1.00g、4.94mmol)およびトリエチルアミン(689μL、4.94mmol)のジクロロメタン(22mL)攪拌溶液に、0℃で、塩化2−クロロ−1−エタンスルホニル(470μL、4.50mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(収率100%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(5−第三級ブトキシカルボニルアミノペンチルスルファモイル)−エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物(1.33g、3.5mmol)および調製62の生成物(1.62g、4.94mmol)のジクロロメタンおよびメタノール(22mL、1:1)溶液を、60℃で、5時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー(5〜10%MeOH/DCM)で精製して、白色固形物(1.6g、55%)として、表題中間体を得た。MS m/z M+H+=589.6。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(5−アミノペンチルスルファモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製63の生成物(1.6g、2.72mmol)の溶液を、ジクロロメタン(21mL)およびTFA(7mL)中にて、1時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応混合物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、そして1M水酸化ナトリウム(2×30mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、油性白色固形物(1.19g、収率90%)として、表題中間体を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−t−ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]ペンチルスルファモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製64の生成物(917mg、1.88mmol)および調製13の生成物(460mg、0.94mmol)のDMSO(0.92mL)攪拌溶液を、90℃で、8時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を酢酸エチル/クロロホルム(20mL、1/1)で希釈し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィー(3〜6%MeOH/DCM)で精製して、白色固形物(500mg、収率60%)として、表題中間体を得た。MS m/z M+H+=896.9。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ペンチルスルファモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル)
調製65の生成物(500mg、0.56mmol)のジクロロメタン(5.6mL)攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(183μL、1.12mmol)を加えた。その反応混合物を10時間攪拌し、そしてジクロロメタン(10mL)を加えた。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、黄色固形物(437mg、収率100%)として、表題中間体を得た。MS m/z M+H+=782.8。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{5−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチルスルファモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製66の生成物(437mg、0.56mmol)のエタノール/メタノール(5.6mL、1/1)攪拌溶液に、Pd/C(131mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、ジトリフルオロ酢酸塩(71mg)として、表題化合物を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.59;MS m/z M+H+=692.6。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(4−ホルミルベンゼンスルホニルベンゼンスルホニル)メチルアミノ]−エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製26の生成物(350mg、1mmol)およびトリエチルアミン(167uL、1.2mmol)のジクロロメタン(5mL)攪拌溶液に、塩化4−ホルミルベンゼンスルホニル(225mg、1.1mmol)を加えた。室温で1時間後、この反応はMSにより完結し、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題中間体(323mg、収率62%)を得た。MS m/z M+H+=522.4。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(4−{[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンゼンスルホニル)−メチルアミノ]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン(293mg、0.74mmol)および調製67の生成物のジクロロメタンおよびメタノール(6.2mL、1/1)溶液を、室温で、1時間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(394mg、1.86mmol)を加えた。その反応混合物を4時間攪拌し、その時点で、この反応は、MSにより、完結したことが判明した。次いで、この反応混合物を濃塩酸で酸性化し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z M+H+=840.8。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(4−1[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンゼンスルホニル)メチルアミノ]エチル}−ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製68の生成物(520mg、0.62mmol)の1M塩酸(5mL)およびアセトニトリル(5mL)を、60℃で、8時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取HPLCで精製して、ジトリフルオロ酢酸塩(220mg)として、表題化合物を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.77;MS m/z M+H+=726.7。
((3−アミノメチルフェニル)メタノール塩酸塩)
(a)(3−第三級ブトキシカルボニルメチルフェニル)メタノール
3−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸(1.81g、7.20mmol)のテトラヒドロフラン(24mL)溶液に、ボランジメチルスルフィド(2.05mL、21.6mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、3時間攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、そして層分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色オイル(1.71g)として、表題化合物を得た。
工程(a)の生成物(1.71g、7.2mmol)に、4M塩酸のジオキサン(9mL、36mmol)溶液を加え、得られた混合物を、室温で、1時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残留物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、そして濾過して、白色固形物(1.09g)として、表題化合物を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[3−(3−ヒドロキシメチルベンジル)ウレイド]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
1,1’−カルボニルジイミダゾール(364mg、2.24mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、2.24mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(11mL)溶液に、調製35の生成物(760mg、2.24mmol)の0.2M N,N−ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、得られた混合物を、室温で、2時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、2.24mmol)および調製69の生成物(578mg、3.4mmol)を加え、この混合物を、50℃で、12時間攪拌した。次いで、その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残留物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(1.12g)を得た。LCMS(2〜90)Rt=4.01分;MS m/z M+H=503.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[3−(3−ホルミルベンジル)ウレイド]エチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製70の生成物(1.12g、2.23mmol)のジクロロメタン(11.1mL)溶液を0℃まで冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン(1.17mL、6.70mmol)およびジメチルスルホキシド(0.949mL、13.4mmol)を加えた。約10分後、ピリジン−三酸化イオウ錯体(1.06g、6.70mmol)を加え、得られた混合物を、0℃で、2時間攪拌した。次いで、その反応を水(15mL)でクエンチし、そして有機層を冷水(3×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色縮れ物(609mg)として、表題化合物を得た。LCMS(2〜90)Rt=4.13分;MS m/z M+H=501.3。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[3−(3−{[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンジル)ウレイド]エチル}−ピペリジン−4−イルエステル)
調製71の生成物(609mg、1.2mmol)およびジイソプロピルアミン(0.25mL、1.40mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に、5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン(575mg、1.40mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、45分間攪拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(385mg、1.80mmol)を加え、この混合物を、室温で、12時間攪拌した。次いで、その反応を10%塩酸水溶液(5mL)でクエンチし、そして層分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(1.1g)を得た。HPLC(10〜70)Rt=3.55分;MS m/z M+H=819.7。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[3−(3−([(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンジル)ウレイド]エチル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製72の生成物(1.1g、1.36mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(2.4mL、13.6mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、15時間攪拌した。次いで、その反応混合物を真空下にて乾燥状態まで濃縮し、その残留物を、0.1%TFAと共に、水およびアセトニトリルの1:1混合物に溶解し、この混合物をHPLC(60分間で5〜35)で精製して、ジトリフルオロ酢酸塩(296mg、99%純度)として、表題化合物を得た。MS m/z M+H=705.6。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[(E)−3−(4−ニトロフェニル)アリル]ピペリジン−4−イルエステル
調製8の生成物(2.96g、0.01mol)およびp−ニトロシンナムアルデヒド(1.77g、0.01mol)を、ジクロロメタン50mL中にて、2時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(6.33g、0.03mol)を加え、得られた混合物を2時間攪拌した。次いで、その反応を水10mLでクエンチし、この混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色発泡体(3.8g、収率80%)として、表題化合物を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(4−アミノフェニル)プロピル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製73の生成物(2.5g、5.4mmol)をエタノール100mLに溶解し、得られた溶液を、30分間にわたって、窒素でパージした。次いで、窒素で脱気しつつ、炭素上パラジウム(2.5g;50重量%の水;10%Pd;1.1mmolのPd)を加えた。次いで、この混合物を、水素がもはや消費されなくなるまで(約30分間)、水素(50psi)下に置いた。次いで、その混合物を窒素でパージし、セライトで濾過し、そして濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(2.08g、収率90%)を得た。MS m/z M+H=430.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[4−(4−{2−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチルアミノ]エチル}フェニルアミノ)−フェニル]プロピル}ピペリジン−4−イルエステル)
25mL丸底フラスコに、調製74の生成物(400mg、0.8mmol);8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−[2−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ]−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン(769mg、1.2mmol);トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(73mg、0.08mmol、20%のPd);および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(84mg、0.24mmol)を加えた。この混合物を窒素でパージし、次いで、無水の脱気したトルエン(8mL、0.1M)を加え、得られた混合物を、70℃で、30分間加熱した。次いで、ナトリウム第三級ブトキシド(382mg、4.0mmol)を加え、その温度を、4時間にわたって、95℃まで上げ、その時点で、LCMSにより、調製74の生成物の消費および大きい生成物ピークが明らかとなった(M+H=956.7)。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(1.5g)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[4−(4−{2−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]エチル}フェニルアミノ)フェニル]プロピル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製75の生成物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、そしてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(10当量)を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、1.3gの粗生成物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM、少しずつ増やして50%メタノールまで)で精製して、表題化合物(300mg、約75%純度)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[4−(4−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}フェニルアミノ)フェニル]プロピル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製76の生成物(300mg)をエタノール10mLに溶解し、この混合物を、15分間にわたって、窒素でパージした。脱気しつつ、炭素上パラジウム(10%Pd、50重量%の水、0.2当量のPd)を加えた。次いで、得られた混合物を、2時間にわたって、1気圧の水素下に置き、その時点で、LCMSにより、反応は完結した。次いで、この溶液を、15分間にわたって、窒素でパージし、次いで、セライトで濾過し、そして濃縮した。得られた残留物を分取HPLCで精製して、ジトリフルオロアセテート塩として、表題化合物を得た(59mg、>95%純度)。MS m/z M+H=752.8。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−フルオロ−3−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イルメチル)−ベンジル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物(500mg、1.69mmol)、2,6−ビス(ブロモメチル)−1−フルオロベンゼン(476mg、1.69mmol、ピペリジン−4−イルメタノール(195mg、1.69mmol)および炭酸カリウム(466mg、3.37mmol)をアセトニトリル(5mL)に懸濁し、そして室温で、18時間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残留物をジクロロメタン/水に溶解した。層分離し、有機層を水(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、3%メタノール/クロロホルムで溶出する)で精製して、白色発泡体(282mg)として、表題化合物を得た。MS m/z M+H=532.3。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−フルオロ−3−(4−ホルミルピペリジン−1−イルメチル)ベンジル]−ピペリジン−4−イルエステル)
調製77の生成物(282mg、0.53mmol)をジクロロメタンに溶解し、この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(280μL、1.6mmol)およびジメチルスルホキシド(115μL、1.6mmol)を加えた。その反応混合物を、窒素下にて、−15℃まで冷却し、そしてピリジン−三酸化イオウ錯体(255mg、1.6mmol)を加え、得られた混合物を40分間攪拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして層分離した。有機層をNaH2PO4水溶液(1M×3)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、発泡体(253mg)として、表題化合物を得た。MS m/z M+H=530.4。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−フルオロ−3−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製78の生成物(253mg、0.48mmol)をジクロロメタンおよびメタノール(6mL)の1:1混合物に溶解し、この混合物に、5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンアセテート(228mg、0.58mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(317mg、1.5mmol)を加えた。その反応混合物を、窒素下にて、室温で、18時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物をアセトニトリル6N塩酸水溶液の2:3混合物に溶解し、この混合物を、55℃で、4時間加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残留物を水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(1:1:0.005)に溶解し、そして逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物(175mg)として、表題化合物を得た。MS m/z M+H=734.5。
(2−[4−(3−ブロモプロポキシ)フェニル]エタノール)
4−ヒドロキシフェネチルアルコール(4.37g、31.0mmol)および炭酸カリウム(6.55g、47.0mmol)のアセトニトリル(62.0mL)溶液に、1,3−ジブロモプロパン(31.0mL、316mmol)を加えた。その反応混合物を、12時間にわたって、70℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、濾過し、そして真空下にて濃縮した。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィー(これは、4:1のヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用する)で精製して、白色固形物として、表題化合物(6.21g)を得た。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製79の生成物(1.11g、4.30mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.90mL、5.10mmol)のアセトニトリル(21.5mL)溶液に、調製8の生成物(1.27g、4.30mmol)を加え、得られた混合物を、60℃で、12時間攪拌した。次いで、その反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)、飽和塩化ナトリウム(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(1.98g、85%純度)を得た。MS m/z M+H=475.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[4−(2−オキソエチル)フェノキシ]プロピル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物0(723mg、1.53mmol)およびジクロロメタン(75mL)の溶液を約5℃まで冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン(798mL、4.58mmol)およびジメチルスルホキシド(649mL、9.15mmol)を加えた。次いで、ピリジン−三酸化イオウ(728mg、4.58mmol)を加え、得られた混合物を、5℃で、45分間攪拌した。次いで、その反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)、飽和塩化ナトリウム(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(604mg)を得た。MS m/z M+H=473.4。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(4−{2−[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}−フェノキシ)プロピル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物1(604mg、1.28mmol)をメタノール(6.4mL)に溶解し、そして5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン(605mg、1.53mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.53mmol)を加えた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(405mg、1.91mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、3時間攪拌した。次いで、この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残留物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)、飽和塩化ナトリウム(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物(704mg)を得た。MS m/z M+H=791.8。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(4−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製8の生成物2(702mg、0.89mmol)のジクロロメタン(4.5mL)溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(1.5mL、8.87mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、24時間攪拌した。次いで、この混合物を真空下にて濃縮し、そしてHPLC(90分間にわたって、2〜35)で精製して、白色粉末として、表題化合物(92mg)を得た。MS m/z M+H=677.4。
(4−ヨードフェニル酢酸メチル)
4−ヨードフェニル酢酸(5.0g、19.1mmol)のMeOH(200mL)攪拌溶液に、ジオキサン(10mL)中の4N塩酸を加えた。その反応混合物を、室温で、24時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(5.17g、収率98%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(酢酸メチル[4−(4−ヒドロキシブタ−1−イニル)フェニル])
調製8の生成物3(4.5g、16.3mmol)のジエチルアミン(100mL)攪拌溶液に、ブタ−3−イン−1−オール(1.9mL、32.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(500mg、1.63mmol)およびCuI(154mg、0.815mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、17時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジエチルエーテル(200mL)に溶解し、この溶液を濾過して、塩を除去した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)で精製して、表題中間体(3.03g、収率91%)を得た。
(酢酸メチル[4−(4−ヒドロキシブチル)フェニル])
調製8の生成物4(2.8g、12.8mmol)のメタノール(50mL)攪拌溶液を窒素でフラッシュし、次いで、10%炭素上パラジウム(400mg、20重量%)を加えた。次いで、反応フラスコを窒素下に置き、そして複数サイクルにわたって窒素でフラッシュし、次いで、水素下にて、14時間攪拌した。その反応混合物を窒素でフラッシュし、次いで、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(2.75g、収率97%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(酢酸メチル(4−{4−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]ブチル}フェニル))
(a)酢酸メチル{4−[4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ブチル]フェニル}
調製8の生成物5(2.6g、12.5mmol)のTHF(100mL)攪拌溶液に、DABCO(2.6g、25.0mmol)を加え、次いで、塩化p−トルエンスルホニル(2.44g、13.75mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、23時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解した。次いで、有機層を水(2×100mL)、1N塩酸(100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
工程(a)から得た生成物に、DMF(50mL)、ジイソプロピルエチルアミン(3.0mL、17.3mmol)および調製8の生成物(2.4g、8.1mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、18時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(3.5g、収率86.3%)を得た。MS m/z 501.6(MH+)、Rf4.89分(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{4−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ブチル}ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物6(2.0g、4.0mmol)のTHF(100mL)攪拌溶液に、DIBAL(24mL、24mmol、THF中で1.0M)を滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を3時間攪拌し、次いで、(気体の発生が止まるまで)、メタノールをゆっくりと加えることにより、クエンチした。次いで、この混合物を30分間攪拌し、次いで、酢酸エチル(200mL)および1N水酸化ナトリウム水溶液(200mL)を加えた。有機層を分離し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(1.3g、収率69%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z 473.4(MH+)、Rf4.53分(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}フェニル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製8の生成物7(500mg、1.06mmol)のジクロロメタン(25mL)攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド(0.60mL、10.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.921mL、5.3mmol)を加えた。次いで、その反応混合物を−10℃まで冷却し、そしてピリジン−三酸化イオウ(842mg、5.3mmol)を加えた。この反応混合物を1時間攪拌し、次いで、水(100mL)を加えることにより、クエンチした。この混合物を10分間攪拌し、次いで、有機層を除去し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで、濾過した。
(アクリル酸エチル3−[5−(2−エトキシカルボニルビニル)チオフェン−2−イル])
水素化ナトリウム(2.1g、53mmol、鉱油中の60%)のTHF(200mL)攪拌溶液に、トリエチルホスホノアセテート(10mL、50mmol)をゆっくりと加えた。水素ガスの発生が認められ、気体の発生が止まるまで(約30分間)、その反応物を攪拌した。この反応混合物に、2,5−チオフェンジカルボキシアルデヒド(3g、21mmol)を加え、その反応混合物を1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解した。有機層を水(100mL)、1N塩酸水溶液(100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(5.8g、収率98%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(プロピオン酸エチル3−[5−(2−エトキシカルボニルエチル)チオフェン−2−イル])
調製8の生成物8(5.8g、21mmol)のメタノール(200mL)攪拌溶液を窒素でフラッシュし、そして10%炭素上パラジウム(576mg、10重量%)を加えた。反応フラスコを、交互に、真空下に置き、そして3回のサイクルにわたって、水素でフラッシュし、次いで、その反応混合物を、水素下にて、1時間攪拌した。次いで、この混合物を窒素でフラッシュし、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(5.8g、収率99%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(3−[5−(3−ヒドロキシプロピル)チオフェン−2−イル]プロパン−1−オール)
DIBAL(88mL、88mmol、シクロヘキサンで1.0M)のTHF(300mL)攪拌溶液に、−78℃で、調製8の生成物9(5.0g、17.6mmol)を滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を、30分間にわたって、室温まで温め、次いで、1N塩酸水溶液(200mL)をゆっくりと加えることにより、クエンチした。ジクロロメタン(400mL)を加え、そして層分離した。水層をジクロロメタン(4×100mL)で洗浄し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(3.0g、収率85%)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{3−[5−(3−ヒドロキシプロピル)チオフェン−2−イル]プロピル}ピペリジン−4−イルエステル)
(a)トルエン−4−スルホン酸3−[5−(3−ヒドロキシプロピル)チオフェン−2−イル]プロピルエステル
調製90の生成物(423mg、2.1mmol)のTHF(20mL)攪拌溶液に、DABCO(420mg、4.2mmol)を加え、次いで、塩化p−トルエンスルホニル(442mg、2.3mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解した。有機層を水(2×100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
工程(a)から得た生成物に、アセトニトリル(20mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.8mmol)および調製8の生成物(626mg、2.11mmol)を加えた。その反応混合物を、20時間にわたって、50℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0.6%NH3(水溶液)と共に5%MeOH/DCM)で精製して、表題化合物(450mg、収率44%)を得た。MS m/z(MH+)479.6;Rf4.15分(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(5−{3−[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]プロピル}チオフェン−2−イル)プロピル−ピペリジン−4−イルエステル)
調製91の生成物(450mg、0.94mmol)のジクロロメタン(20mL)攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド(0.21mL、3.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.65mL、3.7mmol)を加えた。この混合物を−10℃まで冷却し、そしてピリジン−三酸化イオウ(444mg、2.8mmol)を加えた。その反応混合物を3時間攪拌し、次いで、水(100mL)を加えることにより、クエンチした。この混合物を10分間攪拌し、次いで、有機層を除去し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濾過した。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[3−(5−{3−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]プロピル}チオフェン−2−イル)プロピル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製92から得た粗生成物に、アセトニトリルおよび4N塩酸水溶液(25mL)の1:1混合物を加えた。この混合物を、50℃で、17時間加熱し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その残留物に、酢酸および水(8.0mL)の1:1混合物を加え、この混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、10〜50%ACN/H2O)にかけて、表題化合物(135mg、3段階で収率16%)を得た。MS m/z(MH+)681.5;3.03(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
(4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸メチル)
トルエン(9mL)およびメタノール(1mL)の混合物中の4−アミノ−5−クロロ−3−メトキシ安息香酸(1.008g、5.0mmol)の溶液に、0℃で、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中で2.0M、3.0mL、6.0mmol)を滴下した。次いで、その混合物を室温まで温め、そして16時間攪拌した。その反応混合物の山吹色が消失するまで、酢酸を加えることにより、過剰の(トリメチルシリル)ジアゾメタンをクエンチした。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、灰白色固形物として、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(4−アクリロイルアミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸メチル)
調製93の粗生成物に、ジクロロメタン(10mL、0.5M)およびトリエチルアミン(2.1mL、15mmol)を加えた。この混合物を0℃まで冷却し、そして攪拌しつつ、塩化アクリロイル(812μL、10mmol)を滴下した。2時間後、0℃でメタノール(約2mL)を加えることにより、この反応をクエンチし、得られた混合物を、室温で、15分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物にジクロロメタン(30mL)および水(30mL)を加え、この混合物を十分に混合した。層分離し、水層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、褐色発泡固形物として、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(4−{3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニルアミノ}−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸メチル)
調製94から得た粗生成物に、調製8の生成物(1.33g、4.5mmol)と、THF(22.5mL)およびメタノール(2.5mL)の混合物とを加えた。この混合物を、攪拌しつつ、50℃で、16時間加熱し、次いで、真空中で溶媒を除去した。その残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc)にかけて、灰白色発泡固形物として、表題化合物(0.82g;Rf=0.4、3段階で収率29%)を得た。MS m/z 566.4(M+H、C30H32ClN3O6に対して予想された値565.20)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(2−クロロ−4−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
THF(4.5mL)およびメタノール(0.5mL)の混合物中の調製95の生成物(0.82mg、1.45mmol)の溶液に、0℃で、ホウ水素化リチウム(32mg、1.45mmol)を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして41時間攪拌した。次いで、泡立ちが認められなくなるまで、1N塩酸水溶液を加えることにより、その反応物をクエンチし、この混合物を10分間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をアセトニトリル(約2mL)に溶解した。この溶液を分取RP−HPLC(勾配:0.05%TFAと共に、水中の2〜50%アセトニトリル)で精製した。適当な画分を集め、合わせ、凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得た。この塩を酢酸イソプロピル(10mL)および1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、有機層を集め、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、白色発泡固形物として、表題化合物(161mg、収率21%)を得た。MS m/z 538.4(M+H、C29H32ClN3O5に対して予想された値537.20)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(2−クロロ−4−ホルミル−5−メトキシフェニルカルバモイル)−エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
調製96の生成物(161mg、0.3mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、ジメチルスルホキシド(213pL、3.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(261μL、1.5mmol)を加えた。この混合物を−20℃まで冷却し、そして三酸化イオウ−ピリジン錯体(238mg、1.5mmol)をゆっくりと加えた。30分後、水(約3mL)を加えることにより、その反応混合物をクエンチした。層分離し、有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、淡黄色固形物として、表題化合物を得た。MS m/z 536.3(M+H、C29H30ClN3O5に対して予想された値535.19)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−2−クロロ−5−メトキシ−フェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル)
ジクロロメタン(0.5mL)およびメタノール(0.5mL)の混合物中の調製97から得た生成物に、5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンアセテート(124.1mg、3.1mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、1.5時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(190.7mg、0.9mmol)を加え、得られた混合物を、室温で、15時間攪拌した。水(約0.2mL)を加えることにより、その反応をクエンチし、この混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z 854.5(M+H、C46H56ClN5O7Siに対して予想された値853.36)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(2−クロロ−4−1[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−5−メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセテート)
調製98の生成物のジクロロメタン懸濁液(1.0mL、0.3M)に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(245μL、1.5mmol)を加えた。この混合物を、室温で、45時間攪拌し、次いで、その混合物を真空中で濃縮した。その残留物を、DMF(0.5mL)、アセトニトリル/水(1:1、0.1%TFAと共に、0.6mL)、TFA(0.3mL)およびアセトニトリル(約1mL)の混合物に溶解し、この混合物を分取RP−HPLC(勾配:0.05%TFAと共に、水中の2〜50%アセトニトリル)で精製した。適当な画分を集め、合わせ、そして凍結乾燥して、灰白色固形物として、表題化合物(100mg、収率34%、HPLCによる純度98.7%)を得た。MS m/z 740.5(M+H、C40H42ClN5O7に対して予想された値739.28)。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−[1,3]ジオキソラン−2−イルフェニルカルバモイル)−エチル]−4メチルピペリジン−4−イルエステル)
ビフェニル−2−イルカルバミン酸4−メチルピペリジン−4−イルエステル(2.73g、8.79mmol)およびN−(4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−フェニル)アクリルアミド(2.05g、8.80mmol)の混合物を、1:1のメタノール/ジクロロメタン100mL中にて、50℃で、窒素下にて、1時間加熱した。次いで、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて濃縮して、表題化合物を得た。MS m/z C31H35N3O5の計算値(M+H)+ 530.6;実測値530.4。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−ホルミルフェニルカルバモイル)エチル]−4−メチルピペリジン−4−イルエステル)
調製99の生成物をメタノール40mLに再溶解し、そして1N塩酸水溶液25mLを加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして減圧下にて有機溶媒を除去した。その残留物を酢酸エチルで溶解し、そして有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その生成物をジクロロメタンで倍散して、白色粉末(2.47g)として、表題化合物を得た。LCMS(2〜90)Rt=4.27分;MS m/z C29H31N3O4の計算値(M+H)+ 486.6、実測値486.5。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−(第三級ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル)エチル]−4−メチル−ピペリジン−4−イルエステル)
1:1のメタノールおよびジクロロメタン40mL中の調製100の生成物(1.70g、3.51mmol)および5−[(R)−2−アミノ−1−(第三級ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンアセテート(1.65g、4.19mmol)の混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.23g、10.5mmol)を一度に加え、その反応混合物を、室温で、6時間攪拌した。次いで、その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。層分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(2.9g)を得た。MS m/z C46H57N5O6Siの計算値(M+H)+ 805.0、実測値804.6。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−フェニルカルバモイル)エチル]−4−メチルピペリジン−4−イルエステル)
調製101の生成物(2.9g、3.6mmol)をジクロロメタン75mLに溶解し、そしてトリエチルアミントリヒドロフルオライド(0.85mL、5.2mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、オイルとして、粗生成物を得た。次いで、この生成物を酢酸/水(1:1)に溶解し、そして分取HPLCで精製して、灰白色固形物として、表題化合物を得た。LCMS(2〜90)Rt=3.67分;MS m/z C40H43N5O6の計算値(M+H)+ 690.8、実測値690.3。
(ビフェニル−2−イルカルバミン酸(R)−(1−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−4−イル)エステル)
2−ビフェニルイソシアネート(1.00g、5.12mmol)および(R)−(−)−3−キヌクリジノール塩酸塩(921mg、5.63mmol)を、一緒に、N,N−ジメチルホルムアミド(2.06mL)中にて、110℃で、12時間加熱した。その反応混合物を冷却し、そして酢酸エチル(15mL)で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×10mL)で洗浄した。有機層を1M塩酸(3×20mL)で抽出し、そして合わせた水性抽出物を、炭酸カリウムで、pH8〜9まで塩基性にした。次いで、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、黄色オイル(1.64g、収率99%)として、表題化合物を得た。
((R)−4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)−1−(9−ブロモノニル)−1−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド)
調製102の生成物(1.21g、3.76mmol)およびトリエチルアミン(1.05mL、7.52mmol)のアセトニトリル(18.8mL)攪拌溶液に、1,9−ジブロモノナン(994μL、4.89mmol)を加え、その反応混合物を、50℃で、4時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン、0.5%水酸化アンモニウム)で精製して、表題化合物(1.04g、1.97mmol、収率52%)を得た。
((R)−1−(9−N,N−ジ(第三級ブトキシカルボニル)アミノノニル)−4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド)
水酸化ナトリウム(鉱油中の60%分散体)(126mg、3.15mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)攪拌溶液に、窒素雰囲気下にて、0℃、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のジ第三級ブチルイミノジカルボキシレート(513mg、2.36mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、15分間攪拌し、次いで、0℃まで冷却し、そしてN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の調製103の生成物(1.04g、1.97mmol)を加えた。その反応混合物を、12時間にわたって、室温まで温め、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
((R)−1−(9−アミノノニル)−4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド)
調製104の生成物(1.31g、1.97mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(5mL)をゆっくりと加えた。その反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、そして1M水酸化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を1M塩酸(3×20mL)で抽出し、合わせた水性抽出物を炭酸カリウムで塩基性にし、そしてジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物(210mg、2段階で収率23%)を得た。
((R)−1−{9−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−ノニル}−4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロマイド)
調製105の生成物(210mg、0.45mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(286mg、1.35mmol)を、ジクロロエタン(4.5mL)中にて、室温で、2時間攪拌し、次いで、調製6の生成物(163mg、0.50mmol)を加えた。その反応混合物を12時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10〜50%メタノール/ジクロロメタン、0.5%水酸化アンモニウム)で精製して、表題化合物(131mg、収率38%)を得た。
(4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)−1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−エチルアミノ]ノニル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド二トリフルオロ酢酸塩)
調製105の生成物(131mg、0.17mmol)のメタノール(1.8mL)攪拌溶液に、パラジウム(活性炭上の無水ベースで10重量%;39mg)を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。12時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノール(2mL)で洗浄し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物を分取HPLCで精製して、その二フルオロ酢酸塩(8mg)として、表題化合物を得た。MS m/z 667.5。
(細胞培養およびヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを発現する細胞由来の膜の調製)
クローン化された、ヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株を、それぞれ、500μg/mLのジェネテシン存在下で10% FBSを含むHams F−12培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖させた。細胞の単層を、PBS中の2mM EDTAを用いて浮遊させた。細胞を、1,000rpmでの遠心分離によってペレットにし、細胞ペレットを、−80℃で凍結保存するか、またはすぐに使用するために膜を調製するかのいずれかを行った。β1レセプター発現膜およびヒトβ2レセプター発現膜の調製については、細胞ペレットを、溶解緩衝液(10mM HEPES/HCl,10mM EDTA,4℃にてpH 7.4)中に再懸濁し、氷上でタイトフィット型Dounceガラスホモジナイザー(30ストローク)を使用してホモジネートした。よりプロテアーゼ感受性であるβ3レセプター発現膜については、細胞ペレットを、50mLの緩衝液当たり1錠の「Complete Protease Inhibitor Cocktail Tablets with 2mM EDTA」(Rocheカタログ番号1697498,Roche Molecular Biochemicals,Indianapolis,IN)を補充した溶解緩衝液(10mM Tris/HCl,pH 7.4)中でホモジネートした。このホモジネートを20,000×gで遠心分離し、そして生じたペレットを、上のように再懸濁および遠心分離することによって溶解緩衝液で1回洗浄した。次いで、この最終的なペレットを、氷冷した結合アッセイ緩衝液(75mM Tris/HCl pH 7.4,12.5mM MgCl2,1mM EDTA)中に再懸濁した。この膜懸濁液のタンパク質濃度を、Lowryら,1951,Journal of Biological Chemisty,193,265;およびBradford,Analytical Biochemistry,1976,72,248−54に記載される方法で決定した。全ての膜を、−80℃にてアリコートで凍結保存するか、またはすぐに使用した。
(細胞培養およびヒトM1ムスカリン性レセプター、ヒトM2ムスカリン性レセプター、ヒトM3ムスカリン性レセプターおよびヒトM4ムスカリン性レセプターを発現する細胞由来の膜の調製)
クローン化された、ヒトhM1ムスカリン性レセプター、hM2ムスカリン性レセプター、hM3ムスカリン性レセプターおよびhM4ムスカリン性レセプターのサブタイプを安定に発現するCHO細胞株を、それぞれ、10% FBSおよび250μg/mlのジェネテシンを補充したHAM F−12培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖させた。この細胞を5% CO2、37℃のインキュベーター中で増殖させ、dPBS中の2mM EDTAを用いて浮遊させた。細胞を、650×gで5分の遠心分離によって回収し、細胞ペレットを、−80℃で凍結保存するか、またはすぐに使用するために膜を調製するかのいずれかを行った。膜調製については、細胞ペレットを、溶解緩衝液中に再懸濁し、Polytron PT−2100組織分離機(disrupter)(Kinematica AG;20秒×2バースト)を用いてホモジネートした。粗製の膜を、4℃にて15分間、40,000×gで遠心分離した。次いでこの膜ペレットを、再懸濁緩衝液で再懸濁し、Polytron組織分離機で再度ホモジネートした。この膜懸濁液のタンパク質濃度を、Lowryら,1951,Journal of Biochemistry,193,265に記載される方法で決定した。全ての膜を、−80℃にてアリコートで凍結保存するかまたはすぐに使用した。調製したhM5レセプター膜のアリコートを、Perkin Elmerから直接購入したか、または使用前に−80℃に貯蔵した。
(ヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターおよびヒトβ3アドレナリン作動性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイ)
アッセイ緩衝液(75mM Tris/HCl 25℃にてpH 7.4,12.5mM MgCl2,1mM EDTA,0.2% BSA)中のヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを含む10〜15μgの膜タンパク質を用いて、96ウェルマイクロタイタープレートで100μlの総アッセイ体積にて結合アッセイを行った。β1レセプターおよびβ2レセプターについて[3H]−ジヒドロアルプレノロール(NET−720,100Ci/mmol,PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)、および0.01nM〜20nMの範囲の10点または11点の異なる濃度での[125I]−(−)−ヨードシアノピンドロール(NEX−189,220 Ci/mmol,PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を使用して、放射性リガンドのKd値を決定するための飽和結合研究を行った。10pM〜10μMの範囲の10点または11点の異なる濃度の試験化合物について、1nMでの[3H]−ジヒドロアルプレノロールおよび0.5nMでの[125I]−(−)−ヨードシアノピンドロールを用いて、試験化合物のKi値を決定するための置換(displacement)アッセイを行った。非特異的な結合を、10μMプロプラノロールの存在下で決定した。アッセイを37℃で1時間インキュベートし、次いで、0.3% ポリエチレンイミンで予浸した、β1レセプターおよびβ2レセプター用のGF/Bガラス繊維フィルタープレートまたはβ3レセプター用のGF/Cガラス繊維フィルタープレート(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)での急速濾過により、結合反応を終了した。フィルタープレートを濾過緩衝液(75mM Tris/HCl 4℃にてpH 7.4,12.5 mM MgCl2,1mM EDTA)で3回洗浄して非結合性の放射能を除去した。次いで、このプレートを乾燥し、50μLのMicroscint−20液体シンチレーション流体(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)を添加し、そしてプレートを、Packard Topcount液体シンチレーションカウンター(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)でカウントした。1部位競合に対し3−パラメータモデルを使用して、GraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)を用いた非線形回帰分析により、結合データを分析した。曲線最小値を、10μMプロプラノロールの存在下で決定した場合の非特異的結合についての値に固定した。Cheng−Prusoff式(Cheng Y,およびPrusoff WH.,Biochemical Pharmacology,1973,22,23,3099−108)を使用して、放射性リガンドの観察されたIC50値およびKd値から、試験化合物についてのKi値を計算した。
(ムスカリン性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイ)
96ウェルマイクロタイタープレートで100μlの総アッセイ体積にて、クローン化したヒトムスカリン性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイを行った。hM1、hM2、hM3、hM4またはhM5のムスカリン性サブタイプのいずれかを安定に発現するCHO細胞膜を、以下の特異的標的タンパク質濃度(μg/ウェル)までアッセイ緩衝液中で希釈した:同様のシグナル(cpm)を得るために、hM1について10μg、hM2について10〜15μg、hM3について10〜20μg、hM4について10〜20μg、およびhM5について10〜12μg。この膜を、アッセイプレートへの添加の前に、Polytron組織分離機を使用して、簡単にホモジェナイズした(10秒)。0.001nM〜20nMの範囲の濃度のL−[N−メチル−3H]スコポラミンメチル塩酸塩([3H]−NMS)(TRK666,84.0Ci/mmol,Amersham Pharmacia Biotech,Buckinghamshire,England)を使用して、放射性リガンドのKD値を決定するための飽和結合研究を行った。1nMおよび11点の異なる試験化合物濃度の[3H]−NMSを用いて試験化合物のKi値を決定するための置換アッセイを行った。最初に、この試験化合物を、希釈緩衝液中に400μMの濃度に溶解させ、次いで、希釈緩衝液を用いて10pM〜100μMの範囲の最終濃度に、5倍に段階希釈した。アッセイプレートへの添加の順序および体積は、以下のとおりであった:25μLの放射性リガンド、25μLの希釈した試験化合物、および50μLの膜。アッセイプレートを37℃で60分間インキュベートした。1% BSAで前処理したGF/Bガラス繊維フィルタープレート(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)での急速濾過によって結合反応を終了した。フィルタープレートを、洗浄緩衝液(10mM HEPES)で3回洗浄して、非結合性の放射能を除去した。次いで、このプレートを風乾し、50μLのMicroscint−20液体シンチレーション流体(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)を各ウェルに添加した。次いで、このプレートを、PerkinElmer Topcount液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)でカウントした。1部位競合モデルを使用してGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)を用いた非線形回帰分析により、結合データを分析した。Cheng−Prusoff式(Cheng Y;Prusoff WH.(1973)Biochemical Pharmacology,22(23):3099−108)を使用して放射性リガンドの観察されたIC50値およびKD値から、試験化合物についてのKi値を計算した。Ki値を、pKi値に変換して、相乗幾何平均および95%信頼区間を決定した。次いで、これらの要約統計量をデータ報告のためにKi値に逆転換した。
(ヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを異種性に発現するCHO細胞株における細胞全体cAMP Flashplate Assay)
製造業者の指示に従って、[125I]−cAMPを用いたFlashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004,PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を使用して、放射免疫アッセイ形式でcAMPアッセイを行った。βレセプターアゴニスト効力(EC50)を決定するために、クローン化された、ヒトβ1アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ3アドレナリン作動性レセプターを安定に発現するCHO−K1細胞株を、10% FBSおよびジェネテシン(250μg/mL)を補充したHAM F−12培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖した。細胞を、PBSでリンスし、2mM EDTAまたはトリプシン−EDTA溶液(0.05%トリプシン/0.53mM EDTA)を含むdPBS(Dulbecco Phosphate Buffered Saline,CaCl2およびMgCl2なし)で細胞を剥がした。Coulter細胞カウンターで細胞をカウントした後、細胞を1,000rpmの遠心分離によってペレット状にし、室温まで予熱したIBMX(PerkinElmer Kit)を含む刺激緩衝液中に1.6×106〜2.8×106細胞/mLの濃度に再懸濁した。このアッセイにおいて、1ウェルあたり約60,000〜80,000細胞を使用した。試験化合物(DMSO中10mM)を、Beckman Biomek−2000において0.1% BSAを含むPBS中に希釈し、100μM〜1pMの範囲の11点の異なる濃度で試験した。反応を、37℃で10分間インキュベートし、[l25I]−cAMP(NEN SMP004,PerkinElmer Life Sciences,Boston,MA)を含む100μLの冷たい検出緩衝液を添加することによって反応を停止した。製造業者のユーザマニュアルに記載されるように、サンプルおよびcAMP標準物について観察されたカウントに基づいて、生成されるcAMPの量(pmol/ウェル)を計算した。シグモイド式を用いるGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)での非線形回帰分析によって、データを分析した。Cheng−Prusoff式(Cheng Y,およびPrusoff WH.,Biochemical Pharmacology,1973,22,23,3099−108)を使用して、EC50値を計算した。
(ムスカリン性レセプターサブタイプに対する拮抗作用の機能アッセイ)
(A.cAMP蓄積のアゴニスト媒介性阻害の遮断)
このアッセイにおいて、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞における、試験化合物がフォルスコリン媒介性cAMP蓄積のオキソトレモリン阻害をブロックする能力を測定することによって、試験化合物の機能性効力を決定する。cAMPアッセイを、製造業者の指示に従って、125I−cAMPを用いたFlashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004B,PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を使用した放射免疫アッセイ形式においてcAMPアッセイを行う。上の細胞培養および膜調製の節に記載されるように、細胞を、dPBSで1回リンスし、トリプシン−EDTA溶液(0.05%トリプシン/0.53mM EDTA)を用いて浮遊させる。50mLのdPBS中で5分間650×gで遠心分離することによって、剥がした細胞を2回洗浄した。次いで、この細胞ペレットを10mLのdPBS中に再懸濁し、Coulter Z1 Dual Particle Counter(Beckman Coulter,Fullerton,CA)を用いて、この細胞をカウントする。この細胞を650×gにて5分間再度遠心分離し、1.6×106〜2.8×106細胞/mLのアッセイ濃度に刺激緩衝液中に再懸濁する。
第二の機能性アッセイにおいて、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞におけるこの化合物がオキソトレモリン刺激した[35S]GTPγS結合をブロックする能力を測定することによって、試験化合物の機能性効力を決定し得る。
Gqタンパク質と共役するムスカリン性レセプターサブタイプ(M1、M3およびM5レセプター)は、このレセプターにアゴニストが結合するとホスホリパーゼC(PLC)経路を活性化する。結果として、活性化PLCは、ホスファチジル(phosphatyl)イノシトールニリン酸(PIP2)をアシルグリセロール(DAG)およびホスファチジル−1,4,5−三リン酸(IP3)に加水分解し、次いで、細胞内貯蔵(すなわち、小胞体および筋小胞体)からのカルシウム放出を生じる。
(ヒトβ2アドレナリン作動生レセプターを内因的に発現する肺上皮細胞株を用いた細胞全体cAMPフラッシュプレートアッセイ)
内因的レベルのβ2アドレナリン作動生レセプターを発現する細胞株においてアゴニスト有効性および効力(固有活性)を決定するために、ヒト肺上皮細胞株(BEAS−2B)を使用した(ATCC CRL−9609,American Type Culture Collection,Manassas,VA)(January B,ら,British Jounzal of Plaarmacology,1998,123,4,701−11)。細胞を、完全無血清培地(エピネフリンおよびレチノイン酸含有LHC−9 MEDIUM,カタログ番号181−500,Biosource International,Camarillo,CA)で75〜90%コンフルーエンシーまで増殖した。アッセイの前日、培地を、LHC−8(エピネフリンもレチノイン酸もなし,カタログ番号141−500,Biosource International,Camarillo,CA)に切り換えた。製造者の指示に従って、[125I]−cAMPを用いたFlashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004,PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を使用して放射免疫アッセイ形式でcAMPアッセイを行った。
(アセチルコリン誘導性気管支収縮またはヒスタミン誘導性気管支収縮のモルモットモデルにおける気管保護(bronchoprotection)の持続時間)
これらのインビボアッセイを使用して、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性の両方を示す試験化合物の気管保護効果を評価した。アセチルコリン誘導性気管支収縮モデルにおけるムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を単離するために、アセチルコリンを投与する前に、プロパノロール(βレセプター活性をブロックする化合物)を動物に投与した。ヒスタミン誘導性気管支収縮モデルにおける気管保護の持続時間は、β2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性に反映する。
(a)肺性抵抗性(RL,1秒あたりcm H2O/mL)を、「圧力の変化」と「流動の変化」との比から計算した。ACh(60μg/分,IH)に対するRL応答を、ビヒクルおよび試験化合物群について計算した。各前処理時間での、ビヒクル処理した動物における平均ACh応答を計算し、これを使用して、対応する前処理時間で、各試験化合物用量でのACh応答の阻害%を計算した。「RL」についての阻害用量応答曲線を、Windows(登録商標)用GraphPad Prism,バージョン3.00(GraphPad Software,San Diego,California)を使用した4つのパラメータロジスティック式に近似して、気管保護ID50(50%までACh(60μg/分)気管支収縮剤応答を阻害するために必要な用量)を評価した。使用した式は、以下のとおりであった:
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID5O−X)*勾配))
ここで、Xは、用量の対数であり、Yは応答(RLにおいてACh誘導性増加の阻害%)である。
C1=C2より前のAchまたはヒスタミンの濃度
C2=肺性抵抗性(RL)において少なくとも2倍増加をもたらすAchまたはヒスタミンの濃度
R0=ベースラインRL値
R1=C1後のRL値
R2=C2後のRL値
両側スチューデントt検定を使用して、データの統計学的分析を行った。P値<0.05を有意とみなした。
(モルモットにおける換気の変化を測定するためのEinthovenモデル)
試験化合物の管支拡張剤活性を、麻酔下のモルモットモデル(Einthovenモデル)について評価し、このモデルは、気道抵抗性の代替的測定として通気圧を使用する。例えば、Einthoven(1892)Pfugers Arch.51:367−445;およびMohammedら(2000)Pulm Pharmacol Ther.13(6):287−92を参照のこと。このモデルにおいて、メタコリン(MCh)誘導性気管支収縮およびヒスタミン(His)誘導性気管支収縮に対し保護効果を決定することにより、ムスカリン性アンタゴニスト活性およびβ2アゴニスト活性を評価した。
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID5O−X)*勾配))
ここで、Xは、用量の対数であり、Yは応答である。YはMinで始まり、シグモイドの形で漸近にMaxに達する。
(吸入モルモット唾液過多アッセイ)
200g〜350gの体重のモルモット(Charles River,Wilmington,MA)を、到着後少なくとも3日間屋内モルモットコロニーに気候順化した。試験化合物またはビヒクルを、パイ形状の投薬チャンバ(R+S Molds,San Carlos,CA)において吸入(IH)で10分の期間にわたって投薬した。試験溶液を、滅菌水に溶解させ、5.0mLの投薬溶液で充填した噴霧器を使用して送達した。モルモットを、30分間吸入チャンバにて拘束した。この時間の間、モルモットを、約110cm2の領域に制限した。この空間は、動物が自由に回転すること(動物自身が位置を変えること)に適切であり、毛づくろいを可能とする。20分の順化後、22psiの圧力で屋内の気体によって駆動するLC Star Nebulizer Set(Model 22F51,PARI Respiratory Equipment,Inc.Midlothian,VA)から生じたエアロゾルにモルモットを曝露させた。噴霧が完了すると、モルモットを、処理後1.5時間、6時間、12時間、24時間、48時間、または72時間で評価した。
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID5O−X)*勾配))
ここで、Xは用量の対数であり、Yは応答(唾液過多の阻害%)である。Yは、Minで始まり、シグモイドの形で漸近にMaxに達する。
Claims (39)
- 化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または立体異性体または溶媒和物であって、以下:
(ビフェニル−2−イル)アミノカルボニルオキシまたは(ビフェニル−2−イル)アミノカルボニルアミノで置換された(2〜7C)アザシクロアルキル基または(5〜10C)アザビシクロアルキル基;
フェニル基において、−NRACRB(O)、−CRCRDORE、−NRFC(O)CRG=CRH−および−NRIC(O)CRJRK−CRLRM−から選択される置換基で置換され、RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RLおよびRMの各々が、独立して、水素または(1〜4C)アルキルである、2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ基;および
4〜28個の炭素原子を含み、かつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜10個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基であって、該二価の炭化水素基は、該アザシクロアルキル基または該アザビシクロアルキル基のアミノ基と、該2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ基のアミノ基とに結合される、二価の炭化水素基;
を含み、
ここで、該化合物は、必要に応じて、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ORN、−C(O)ORO、−SRP、−S(O)RQ、−S(O)2RR、−NRSRT、−C(O)RU、−OC(O)RV、−C(O)NRWRX、−NRYC(O)RZ、−S(O)2NRAARAB、−NRACS(O)2RAD、−OC(O)NRAERAFおよび−N(RAG)C(O)NRAHRAIから独立して選択される1〜12個の置換基で置換され、RN、RO、RP、RQ、RR、RS、RT、RU、RV、RW、RX、RY、RZ、RAA、RAB、RAC、RAD、RAE、RAF、RAG、RAHおよびRAIの各々は、独立して、水素、(1〜4C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールまたは(3〜6C)ヘテロシクリルであり;ここで、各アリール基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、(1〜4C)アルキル、ハロ、(1〜4C)アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、必要に応じて、(1〜4C)アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換され;そして各アルキル基は、必要に応じて、1〜3個のフルオロ置換基で置換され;そして
さらにここで、該化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ2−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する、
化合物。 - 前記化合物は、(ビフェニル−2−イル)アミノカルボニルオキシで置換された(2〜7C)アザシクロアルキル基を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物は、フェニル基において−NRACRB(O)置換基で置換された2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ基を含む、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記化合物は、フェニル基において−CRCRDORE置換基で置換された2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ基を含む、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記化合物は、フェニル基において−NRFC(O)CRG=CRH−置換基で置換された2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ基を含む、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記化合物は、4〜24個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜8個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、4〜20個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、以下の式I:
ここで:
aは、0、または1〜3の整数であり;
各R1は、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)2R1eおよび−NR1fR1gから選択され;
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、独立して、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
bは、0、または1〜3の整数であり;
各R2は、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2R2eおよび−NR2fR2gから選択され;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、独立して、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
Wは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して3位または4位に結合され、そしてOまたはNWaを表し;
Waは、水素または(1〜4C)アルキルであり;
cは、0、または1〜4の整数であり;
各R3は、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR3a、−C(O)OR3b、−SR3c、−S(O)R3d、−S(O)2R3eおよび−NR3fR3gから選択されるか;あるいは2個のR3基は、結合して、(1〜3C)アルキレン、(2〜3C)アルケニレンまたはオキシラン−2,3−ジイルを形成し;
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;
R4は、4〜28個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜10個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し;
R5は、水素または(1〜4C)アルキルを表し;
R6は、−NR6aCR6b(O)または−CR6cR6dR6eであり、かつR7は、水素であるか;あるいはR6およびR7は、一緒に、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f、−NR7gC(O)−CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR7o−C(O)−NR7p−を形成し;
R6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eは、独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;そして
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pは、独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;
ここで、該式Iの化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ2−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する、請求項1に記載の化合物。 - Wは、前記窒素原子に関して4位において前記ピペリジン環に結合される、請求項8に記載の化合物。
- a、b、およびcは、各々0であり、そしてWaおよびR5は、両方とも水素である、請求項8または9に記載の化合物。
- Wは、Oを表す、請求項8または9に記載の化合物。
- R6は、−NHCHOまたは−CH2OHであり、かつR7は、水素であるか;あるいはR6およびR7は、一緒に、−NHC(O)−CH=CH−、−CH=CH−C(O)−NH−、−CH2−CH2−C(O)NH−または−NHC(O)−CH2−CH2−を形成する、請求項8〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R6およびR7は、一緒に、−NHC(O)−CH=CH−を形成する、請求項12に記載の化合物。
- Wは、Oを表す、請求項14、15または16のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、M3ムスカリン性レセプターにおける結合について阻害定数Ki値、およびβ2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性について約100nM未満のEC50値を有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は、M3ムスカリン性レセプターについての阻害定数Ki 対 β2アドレナリン作用性レセプターについてのEC50の比を有し、該比は、約30:1〜約1:30の範囲である、請求項18に記載の化合物。
- 薬学的に受容可能なキャリア、および治療有効量の請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 前記組成物は、治療有効量のステロイド系抗炎症剤をさらに含む、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、治療有効量のPDE4インヒビターをさらに含む、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 肺疾患を処置するための方法であって、該方法は、処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 患者において気管支拡張を提供する方法であって、該方法は、気管支拡張を必要とする患者に、治療有効量の請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法であって、該方法は、処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 治療で使用するためかまたは医薬として使用するための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 肺障害の処置のための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬。
- 医薬の製造のための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記医薬は、肺障害の処置のためである、請求項29に記載の使用。
- 肺障害の処置のための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記肺障害は、慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項30または31に記載の使用。
- 治療で使用するためかまたは医薬として使用するための、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する、化合物。
- 肺障害を処置するための、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する、化合物。
- β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物を含む、医薬。
- 医薬の製造のための、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物の使用。
- 前記医薬は、肺障害の処置のためである、請求項36に記載の使用。
- 肺障害の処置のための、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物の使用。
- 前記肺障害が、慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項37または38に記載の使用。
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