JP2006518739A - β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するビフェニル誘導体 - Google Patents

β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するビフェニル誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉのビフェニル誘導体、あるいはそれらの塩または立体異性体のライブラリーを提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、ａ、ｂおよびｃは、本明細書中で定義したとおりである。このライブラリーは、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物を同定するのに有用である。従って、本発明はまた、ビフェニル誘導体のライブラリーを評価またはスクリーニングして、このような二機能活性を有する化合物を同定する方法を提供する。

Description

（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、肺障害を治療するのに有用な新規ビフェニル誘導体に関する。本発明はまた、このようなビフェニル誘導体を含有する薬学的組成物、このようなビフェニル誘導体を調製する方法および中間体およびこのようなビフェニル誘導体を使用して肺障害を治療する方法に関する。
（当該分野の状況）
肺障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））は、通例、気管支拡張で治療される。広く使用されている気管支拡張薬の１種は、β２アドレナリン作用性レセプター（アドレノセプター）アゴニスト（例えば、アルブテロール、フォルモテロールおよびサルメテロール）からなる。これらの化合物は、一般に、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト（抗コリン作用性化合物（例えば、イプラトロピウムおよびチオトロピウム））からなる。これらの化合物はまた、典型的には、吸入により投与される。
β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよびムスカリン性レセプターアンタゴニストの両方を含有する薬学的組成物はまた、肺障害を治療するサイに使用することが当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第６，４３３，０２７号は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト（例えば、臭化チオトロピウム）およびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト（例えば、フマル酸フォルモテロール）を含有する薬学的組成物を開示している。
β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性またはムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性のいずれかを有する化合物は、公知であるものの、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物は、以前には開示されていない。β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物は、このような二機能性化合物が単一分子の薬物動態を有しつつ２つの別個の作用様式によって気管支拡張を生じるので、非常に望ましい。従って、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物を同定する方法の必要性が存在する。
（発明の要旨）
本発明は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物を同定するのに有用な新規ビフェニル誘導体のライブラリーまたはコレクションを提供する。本発明はまた、このようなライブラリーを評価またはスクリーニングして、二機能活性を有する化合物を同定する方法を提供する
従って、１つの組成物局面では、本発明は、式Ｉの化合物、あるいはその塩または立体異性体を含むライブラリーを提供する：
Figure 2006518739
 ここで：
ａは、０、または１〜３の整数であり；
各Ｒ１は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅおよび−ＮＲ１ｆＲ１ｇから選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｂは、０、または１〜３の整数であり；
各Ｒ２は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅおよび−ＮＲ２ｆＲ２ｇから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｗは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して３位置または４位置に結合され、そしてＯまたはＮＷａを表し；
Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｃは、０、または１〜４の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｅおよび−ＮＲ３ｆＲ３ｇから選択されるか；あるいは２個のＲ３基は、結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成すし；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、４個〜２８個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し；
Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）または−ＣＲ６ｃＲ６ｄＲ６ｅであり、かつＲ７は、水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７は、一緒に、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆは、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐは、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである。
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物、あるいはその塩または立体異性体を含むライブラリーに関する：
Figure 2006518739
 ここで、Ｒ４は、本明細書中で定義したとおりであり（任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む）；
Ｗは、ＯまたはＮＨを表す。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、あるいはその塩または溶媒和物または立体異性体を含むライブラリーに関する：
Figure 2006518739
 ここで、Ｒ４は、本明細書中で定義したとおりであり（任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む）；
Ｗは、ＯまたはＮＨを表す。
なお別の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物、あるいはその塩または立体異性体を含むライブラリーに関する：
Figure 2006518739
 ここで、Ｒ４は、本明細書中で定義したとおりであり（任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む）；
Ｗは、ＯまたはＮＨを表す。
本発明のライブラリーまたはコレクションは、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物を同定または見出すまたは発見するのに有用である。具体的には、そのライブラリーのメンバーを、適切なアッセイで評価またはスクリーニングすることによって、有する場合には、二機能活性を有するメンバーが同定され得る。
従って、１つの方法局面では、本発明は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する式Ｉの化合物を同定する方法を提供し、その方法は；
式Ｉの化合物を含むライブラリーを評価して、そのライブラリー中の化合物が、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有するかどうかを決定する工程
を包含する。
１つの方法局面では、本発明は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する式Ｉの化合物を同定する方法を提供し、その方法は、以下；
（ａ）式Ｉの化合物を含むライブラリーを調製する工程；および
（ｂ）そのライブラリー中の式Ｉの化合物を評価して、化合物が、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有するかどうかを決定する工程
を包含する。
β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物を同定する場合、まず、β２アドレナリン作用性レセプターおよびムスカリン性レセプターの両方に結合する化合物を同定することが、多くの場合望ましい。従って、別の方法局面では、本発明は、β２アドレナリン作用性レセプターおよびムスカリン性レセプターの両方に結合する式Ｉの化合物を同定する方法を提供し、その方法は、以下；
式Ｉの化合物を含むライブラリーを評価して、そのライブラリー中の化合物が、β２アドレナリン作用性レセプターに対して約３００ｎＭ未満のＫｉ値、およびムスカリン性レセプターに対して３００ｎＭ未満のＫｉ値を有するかどうかを決定する工程
を包含する。
さらに別の方法局面では、本発明は、β２アドレナリン作用性レセプターおよびムスカリン性レセプターの両方に結合する式Ｉの化合物を同定する方法を提供し、その方法は、以下；
（ａ）式Ｉの化合物を含むライブラリーを調製する工程；および
（ｂ）そのライブラリー中の式Ｉの化合物を評価して、化合物が、β２アドレナリン作用性レセプターに対して約３００ｎＭ未満のＫｉ値、およびムスカリン性レセプターに対して３００ｎＭ未満のＫｉ値を有するかどうかを決定する工程
を包含する。
なお別の方法局面では、本発明は、β２アドレナリン作用性レセプターおよびムスカリン性レセプターの両方に結合する式Ｉの化合物を同定する方法を提供し、その方法は、以下；
式Ｉの化合物を含むライブラリーを評価して、該ライブラリー中の式Ｉの化合物が、β２アドレナリン作用性レセプターに対して約１００ｎＭ未満のＥＣ５０値、およびムスカリン性レセプターに対して１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有するかどうかを決定する工程
を包含する。
さらに別の方法局面では、本発明は、β２アドレナリン作用性レセプターおよびムスカリン性レセプターの両方に結合する式Ｉの化合物を同定する方法を提供し、その方法は、以下；
（ａ）式Ｉの化合物を含むライブラリーを調製する工程；および
（ｂ）そのライブラリー中の式Ｉの化合物を評価して、化合物が、β２アドレナリン作用性レセプターに対して約１００ｎＭ未満のＥＣ５０値、およびムスカリン性レセプターに対して１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有するかどうかを決定する工程
を包含する。
本発明はまた、式Ｉの化合物を含むライブラリーを調製するための方法に関する。従って、別の方法局面では、本発明は、式Ｉの化合物を含むライブラリーを調製する方法に関し、その方法は、以下；
（ａ）式１の化合物またはその塩を、式２の化合物と反応させる工程；
（ｂ）式３の化合物またはその塩を、式４の化合物と反応させる工程；
（ｃ）式５の化合物を、式６の化合物とカップリングする工程；
（ｄ）Ｒ５が水素原子を表す式Ｉの化合物について、還元剤の存在下で、式３の化合物を、式７の化合物またはその水和物と反応させる工程；
（ｅ）還元剤の存在下で、式１の化合物を、式８の化合物またはその水和物と反応させる工程；
（ｆ）式９の化合物を、式１０の化合物と反応させる工程；あるいは
（ｇ）還元剤の存在下で、式１１の化合物またはその水和物を、式１０の化合物と反応させる工程；そして
（ｈ）任意の保護基を除去して式Ｉの化合物を形成する工程であって；ここで、式１〜１の化合物は、本明細書中に定義される通りである、工程；
（ｉ）工程（ａ）、工程（ｂ）、工程（ｃ）、工程（ｄ）、工程（ｅ）、工程（ｆ）または工程（ｇ）と工程（ｈ）とを繰り返して、式Ｉの化合物を含むライブラリーを調製する工程
を包含する。
（発明の詳細な説明）
１つの局面では、本発明は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物を同定するのに有用な新規ビフェニル誘導体を含むライブラリーまたはコレクションに関する。この点において、ライブラリーを構成する式Ｉの化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を含み、従って、本発明は、特に明記しない限り、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）；立体異性体に富んだ混合物などを含む。本明細書中で特定の立体異性体が示されるか命名されているとき、特に明記しない限り、当業者は、本発明の組成物中にて少量の他の立体異性体が存在し得ることを理解するが、但し、この組成物の全体としての有用性は、このような他の異性体の存在によってなくなるものではない。
特に、式Ｉの化合物は、以下の式において、記号＊で示された炭素原子にて、キラル中心を含む：
Figure 2006518739
 本発明の１実施形態では、記号＊で示された炭素原子は、（Ｒ）立体配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊で示された炭素原子にて、（Ｒ）立体配置を有するか、この炭素原子で（Ｒ）立体配置を有する立体異性体形状に富んでいることが好ましい。本発明の他の実施形態では、記号＊で示された炭素原子は、（Ｓ）立体配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊で示された炭素原子にて、（Ｓ）立体配置を有するか、この炭素原子で（Ｓ）立体配置を有する立体異性体形状に富んでいることが好ましい。ある場合には、本発明の化合物のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性を最適にするために、記号＊で示された炭素原子は、（Ｒ）立体配置を有することが好ましい。
式Ｉの化合物はまた、数個の塩基性基（例えば、アミノ基）を含有し、従って、式Ｉの化合物は、遊離塩基または種々の塩形状で存在できる。このような塩の全ての形状は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の溶媒和物またはそれらの薬学的に受容可能な塩も含まれる。
さらに、式Ｉの化合物の全てのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性形状およびトポ異性体形状は、特に明記しない限り、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物およびそれらの中間体を命名するのに本明細書中で使用される命名法は、一般に、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して誘導される。典型的には、ＷがＯである式Ｉの化合物は、ビフェニル−２−イルカルバミン酸のエステルとして命名されている；ＷがＮＷａである式Ｉの化合物は、尿素誘導体として命名されている。
（代表的な実施形態）
以下の置換基および値は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、このような局面および実施形態をさらに規定し説明することを目的とし、他の実施形態の除外および本発明の範囲の限定を意図しない。このことに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り、決して、他の値または置換基を本発明から除外つもりはない。
本発明のライブラリーまたはコレクションは、式Ｉの化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体からなる。
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、ａおよびｂは、０、１または２である（０または１を含めて）。１実施形態では、ａおよびｂの両方は、０である。
各Ｒ１は、存在するとき、それが結合するフェニル環の２位置、３位置、４位置、５位置または６位置にあり得る。１実施形態では、各Ｒ１は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ１ｆＲ１ｇから選択される；例えば、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなど。Ｒ１の特定値には、フルオロまたはクロロがある。
各Ｒ２は、存在するとき、それが結合するフェニレン環（この場合、窒素原子に結合したフェニレン環上の炭素原子は、１位置である）の３位置、４位置、５位置または６位置にあり得る。１実施形態では、各Ｒ２は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、−ＯＲ２ａおよび−ＮＲ２ｆＲ２ｇから選択される；例えば、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなど。Ｒ２の特定値には、フルオロまたはクロロがある。
Ｒ１およびＲ２としてそれぞれ使用される各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇ、およびＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇは、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルである；例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、第三級ブチルまたはベンジル。１実施形態では、これらの基は、独立して、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。他の実施形態では、これらの基は、独立して、水素、メチルまたはエチルである。
本発明の１実施形態では、Ｗは、Ｏである。他の実施形態では、Ｗは、ＮＷａである。
一般に、ＷがＯを表す化合物は、ムスカリン性レセプターおよびβ２アドレナリン作用性レセプターに対して特に高い親和性を示すことが発見された。従って、本発明の特定の実施形態では、Ｗは、好ましくは、Ｏを表す。
Ｗに言及するとき、Ｗがそのピペリジン環の窒素原子に関して４位置でピペリジン環に結合された化合物が特に言及され得る。
ＷがＮＷａのとき、Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。１実施形態では、Ｗａは、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。他の実施形態では、Ｗａは、水素、メチルまたはエチルである；例えば、水素またはメチルである。さらに他の実施形態では、Ｗａは、水素であり、そしてＮＷａは、ＮＨである。
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、ｃは、０、１または２である（０または１を含めて）。１実施形態では、ｃは、０である。
１実施形態では、各Ｒ３は、そのピペリジン環の３位置、４位置または５位置にある（この場合、このピペリジン環の窒素は、１位置にある）。他の実施形態では、Ｒ３は、そのピペリジン環の４位置にある。これらの実施形態の特定の局面では、各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される；例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。他の局面では、各Ｒ３は、独立して、メチルまたはエチルである。
他の実施形態では、Ｒ３は、そのピペリジン環の１位置（すなわち、そのピペリジン環の窒素原子）にあり、それゆえ、四級アミン塩を形成する。この実施形態の特定の局面では、各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される；例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。他の局面では、各Ｒ３は、独立して、メチルまたはエチルである。
さらに他の実施形態では、２個のＲ３基は、結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン基または（２〜３Ｃ）アルケニレン基を形成する。例えば、そのピペリジン環上の２位置および６位置にある２個のＲ３基は、エチレン架橋を形成できる（すなわち、ピペリジン環およびＲ３基は、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環を形成する）；またはピペリジン環上の１位置および４位置は、結合して、エチレン架橋を形成できる（すなわち、ピペリジン環およびＲ３基は、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン環を形成する）。この実施形態では、本明細書中で定義した他の基もまた、存在し得る。
さらに他の実施形態では、２個のＲ３基は、結合して、オキシラン−２，３−ジイル基を形成する。例えば、そのピペリジン環上の２位置および６位置にある２個のＲ３基は、３−オキサトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン環を形成する。この実施形態では、本明細書中で定義した他のＲ３基もまた、存在し得る。
Ｒ３で使用される各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇは、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。１実施形態では、これらの基は、独立して、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。他の実施形態では、これらの基は、独立して、水素、メチルまたはエチルである。
式Ｉの化合物の１実施形態では、Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキル；例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。他の実施形態では、各Ｒ５は、独立して、水素、メチルまたはエチルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、水素である。
本発明の１実施形態では、Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）であり、そしてＲ７は、水素であり、ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル）である。１実施形態では、これらの基は、独立して、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。他の実施形態では、これらの基は、独立して、水素、メチルまたはエチルである。この実施形態におれるＲ６の特定の値は、−ＮＨＣＨＯである。
他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成する；ここで、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよび第三級ブチル。１実施形態では、これらの基は、独立して、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。他の実施形態では、これらの基は、独立して、水素、メチルまたはエチルである。この実施形態におけるＲ６およびＲ７の特定の値は、Ｒ６およびＲ７が一緒になって−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−である；これには、Ｒ６およびＲ７が一緒になって−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を形成する場合を含める；特に、Ｒ６およびＲ７が、一緒になって、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する場合（すなわち、その窒素原子は、Ｒ６で結合され、その炭素原子は、Ｒ７で結合されて、Ｒ６およびＲ７が結合するヒドロキシフェニル環と一緒になって、８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル基を形成する）。
式Ｉの化合物では、Ｒ４は、４〜２８個の炭素原子および必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む、二価の炭化水素基である。１実施形態では、この基は、４〜２４個の炭素原子（６〜２０個の炭素原子（例えば、８〜１８個の炭素原子）が挙げられる）を含み；そして必要に応じて、１〜８個のヘテロ原子（１〜６個のヘテロ原子が挙げられる）を含む。
二価の炭化水素基は、任意の原子の配列を含み得、アルキレン基、シクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基およびヘテロシクレン基が挙げられる。炭化水素基は、１以上のヘテロ原子またはヘテロ原子の組み合わせと炭素原子とによって遮られて、種々の官能基（例えば、エーテル、チオエーテル、アミン、アミド、エステル、カルバメート、尿素、スルホネート、スルホキシド、スルホンアミドなど）を形成し得る。
本発明の特定の局面では、式Ｉの化合物の二価の炭化水素基は、以下の式：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
の二価基であり：
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは、各々独立して０および１から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ独立して、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン、−Ｏ−（６〜１０Ｃ）アリーレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン−Ｏ−、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、−Ｏ−（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン−Ｏ−および（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｎ（Ｑｋ）から選択され；
Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それぞれ独立して、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択されるか；またはそれらが結合する窒素原子およびＲ４ｂまたはＲ４ｃ基と一緒になって、４員〜６員のアザシクロアルキレン基を形成し；
Ａ３およびＡ４は、各々独立して、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される。
特定の実施形態において、要素Ｒ４ａ、Ａ１、Ｒ４ｂ、Ｑ、Ｒ４ｃ、Ａ２およびＲ４ｄの各々の値は、Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数が４〜１６の範囲（具体的には、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６；８、９、１０、１１、１２、１３または１４を含めて；例えば、８、９、１０または１１；または９または１０）であるように、選択される。Ｒ４の各変数に対して選択するとき、これらの値は、化学的に安定な基が形成されるように選択されるべきであることは、当業者に明らかである。
Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数を決定するとき、その鎖の各隣接原子は、そのピペリジン環の窒素に隣接したＲ４基内の第一原子から始まってアミノヒドロキシエチル基の窒素に隣接したＲ４基内の最後の原子で終わって、連続的に数えられる。２個またはそれ以上の鎖が可能である場合、隣接原子数を決定するのに、その最短鎖が使用される。以下で示すように、例えば、例えば、Ｒ４が−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−（フェン−１，４−イレン）−ＣＨ２−のとき、以下のようにして、その最短鎖内には、そのピペリジン環の窒素に隣接したＲ４基内の第一原子から始まってアミノヒドロキシエチル基の窒素に隣接したＲ４基内の最後の原子で終わって連続的に数えられる１０個の隣接原子が存在している：
Figure 2006518739
 Ｒ４の１実施形態では、Ｒ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで、このアルキレン基は、非置換であるか、または１個〜２個の置換基で置換されており、この置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよびフェニルから選択される。Ｒ４ａの特定の値の代表的な例には、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）１０−、−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２−および−（ＣＨ２）２Ｃ（フェニル）２−である。他の局面では、Ｒ４ａは、−（ＣＨ２）Ｃ（＝ＣＨ２）−である。
１実施形態では、ｄは、１である。
１実施形態では、Ａ１は、必要に応じて置換した（３〜７Ｃ）シクロアルキレン基（シクロヘキシレン基（例えば、シクロヘキサ−１，４−イレンおよびシクロヘキサ−１，３−イレン）；およびシクロペンチレン基（例えば、シクロペンタ−１，３−イレン）を含めて）である。
他の実施形態では、Ａ１は、必要に応じて置換した（６〜１０Ｃ）アリーレン基（フェニレン基（例えば、フェン−１，４−イレン、フェン−１，３−イレンおよびフェン−１，２−イレン）；およびナフチレン基（例えば、ナフタ−１，４−イレンおよびナフタ−１，５−イレン）を含めて）である。
さらに他の実施形態では、Ａ１は、必要に応じて置換した（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン基（ピリジレン基（例えば、ピリド−１，４−イレン）；フリレン基（例えば、フル−２，５−イレンおよびフル−２，４−イレン）；チエニレン基（例えば、チエン−２，５−イレンおよびチエン−２，４−イレン）；およびピロリレン基（例えば、ピロール−２，５−イレンおよびピロール−２，４−イレン）を含めて）である。
さらに他の実施形態では、Ａ１は、必要に応じて置換した（３〜６Ｃ）ヘテロシクレン基（ピペリジニレン基（例えば、ピペリジン−１，４−イレン）；およびピロリジニレン基（例えば、ピロリジン−２，５−イレン）を含めて）である。
特定の実施形態では、Ａ１は、必要に応じて置換したフェニレン、チエニレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンである。
１実施形態では、ｅは、０である。
特定の実施形態では、Ｒ４ｂは、（１〜５Ｃ）アルキレンである。Ｒ４ｂの特定の値の代表的な例には、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−がある；メチレン、エチレンおよびプロピレンを含めて。
１実施形態では、ｆは、０である。
特定の実施形態では、Ｑは、結合、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｑｋ）；例えば、Ｑが、結合、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−の場合。Ｑの特定の値の代表的な例には、結合、Ｏ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。Ｑの値の他の例は、Ｒ４ｃと一緒になって、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジン−１，４−イレン）である。
１実施形態では、Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それぞれ独立して、水素および（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される。例えば、Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それぞれ独立して、水素および（１〜３Ｃ）アルキルから選択され、これには、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれる。Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋの各々に対する値の例は、水素である。
他の実施形態では、Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それらが結合する窒素原子およびＲ４ｂ基またはＲ４ｃ基と一緒になって、４員〜６員アザシクロアルキレン基を形成する。例えば、ＱａおよびＱｂは、それらが結合する窒素原子およびＲ４ｂ基またはＲ４ｃ基と一緒になって、ピペリジン−４−イレン基を形成する。例として、Ｑが−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−およびＱａを表し、これらが、それらが結合する窒素原子およびＲ４ｂ基と一緒になって、ピペリジン−４−イレン基を形成するとき、Ｒ４は、次式の基である：
Figure 2006518739
 同様に、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−およびＱｂを表し、これらが、それらが結合する窒素原子およびＲ４ｃ基と一緒になって、ピペリジン−４−イレン基を形成するとき、Ｒ４は、次式の基である：
Figure 2006518739
 特定の実施形態では、Ｒ４ｃは、（１〜５Ｃ）アルキレンである。Ｒ４に対する特定の値の代表的な例には、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−（メチレン、エチレンおよびプロピレンを含めて）である。
１実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換した（３〜７Ｃ）シクロアルキレン基（シクロヘキシレン基（例えば、シクロヘキサ−１，４−イレンおよびシクロヘキサ−１，３−イレン）；およびシクロペンチレン基（例えば、シクロペンタ−１，３−イレン）を含めて）である。
他の実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換した（６〜１０Ｃ）アリーレン基（フェニレン基（例えば、フェン−１，４−イレン、フェン−１，３−イレンおよびフェン−１，２−イレン）；およびナフチレン基（例えば、ナフタ−１，４−イレンおよびナフタ−１，５−イレン）を含めて）である。
さらに他の実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換した（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン基（ピリジレン基（例えば、ピリド−１，４−イレン）；フリレン基（例えば、フル−２，５−イレンおよびフル−２，４−イレン）；チエニレン基（例えば、チエン−２，５−イレンおよびチエン−２，４−イレン）；およびピロリレン基（例えば、ピロール−２，５−イレンおよびピロール−２，４−イレン）を含めて）である。
さらに他の実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換した（３〜６Ｃ）ヘテロシクレン基（ピペリジニレン基（例えば、ピペリジン−１，４−イレン）；およびピロリジニレン基（例えば、ピロリジン−２，５−イレン）を含めて）である。
特定の実施形態では、Ａ２は、必要に応じて置換したフェニレン、チエニレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンである。
例として、Ａ１またはＡ２のいずれかまたは両方は、フェニレン（例えば、フェン−１，４−イレンまたはフェン−１，３−イレン）であり得、この場合、このフェニレン基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される。代表的な例には、フェン−１，３−イレン、フェン−１，４−イレン、４−クロロフェン−１，３−イレン、６−クロロフェン−１，３−イレン、４−メチルフェン−１，３−イレン、２−フルオロフェン−１，４−イレン、２−クロロフェン−１，４−イレン、２−ブロモフェン−１，４−イレン、２−ヨードフェン−１，４−イレン、２−メチルフェン−１，４−イレン、２−メトキシフェン−１，４−イレン、２−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、３−ニトロフェン−１，４−イレン、３−クロロフェン−１，４−イレン、２，５−ジフルオロフェン−１，４−イレン、２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン、２，６−ジヨードフェン−１，４−イレン、２−クロロ−６−メチルフェン−１，４−イレン、２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン、２，３，５，６−テトラフルオロフェン−１，４−イレンが挙げられる。
あるいは、Ａ１またはＡ２またはそれらの両方は、シクロペンチレンまたはシクロヘキシレンであり得る；ここで、該シクロペンチレン基またはシクロヘキシレン基は、非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキルで置換されている。代表的な例には、シス−シクロペンタ−１，３−イレン、トランス−シクロペンタ−１，３−イレン、シス−シクロヘキサ−１，４−イレン、トランス−シクロヘキサ−１，４−イレンが挙げられる。Ａ１またはＡ２またはそれらの両方はまた、必要に応じて置換したチエニレンまたはピペリニジレン（例えば、チエン−２，５−イレンまたはピペリジン−１，４−イレン）であり得る。
１実施形態では、Ｒ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで、該アルキレンは、非置換であるか、または１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよびフェニルから選択される。Ｒ４ｄに対する特定の値の代表的な例には、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）１０−および−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−である。
特定の実施形態では、Ｒ４は、次式の二価基である：−（Ｒ４ａ）ｄ−であって、ここで、Ｒ４ａは、（４〜１０Ｃ）アルキレンである。この実施形態の１局面では、Ｒ４は、次式の二価基である：−（ＣＨ２）ｊ−であって、ここで、ｊは、８、９または１０である。この実施形態におけるＲ４に対する特定の値の例には、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９および−（ＣＨ２）１０−（−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９および−（ＣＨ２）１０−を含めて）がある。
他の特定の実施形態では、Ｒ４は、次式の二価基である：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
ここで、Ｒ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）である；Ａ２は、（６〜１０Ｃ）アリーレン（例えば、フェン−１，４−イレンまたはフェン−１，３−イレン）または（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン（例えば、チエン−２，５−イレンまたはチエン−２，４−イレン）である；そしてＲ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）である。この実施形態におけるＲ４に対する特定の値の例には、−（ＣＨ２）−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）２−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）２−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）２−（フェニル−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）３−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）３−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）４−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）４−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−がある。
さらに他の特定の実施形態では、Ｒ４は、次式の二価基である：
−（Ｒ４ａ）ｄ−Ｑ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｑｋ）−である；Ｑｋは、水素または（１〜３Ｃ）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である；Ｒ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）である；Ａ２は、（６〜１０Ｃ）アリーレン（例えば、フェン−１，４−イレンまたはフェン−１，３−イレン）、または（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン（例えば、チエン−２，５−イレンまたはチエン−２，４−イレン）である；そしてＲ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）である。この実施形態におけるＲ４に対する特定の値の例には、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）３−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）３−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）３−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−がある。
さらに他の特定の実施形態では、Ｒ４は、次式の二価基である：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
ここで、Ｑは、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−である。この実施形態におけるＲ４に対する特定の値は、次式である：
Figure 2006518739
 ここで、ｍは、２〜１０の整数である；そしてｎは、２〜１０の整数である；但し、ｍ＋ｎは、４〜１２の整数である。Ｒ４に対するこの式では、ｄおよびｇは、１であり、そしてｅ、ｆ、ｈおよびｉは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、Ｒ４ｃは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、そしてＱは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｍの特定の値は、２または３である；そしてｎについては、４、５または６である。
Ｒ４についての他の特定の値は、次式である：
Figure 2006518739
 ここで、ｏは、２〜７の整数である；そしてｐは、１〜６の整数である；但し、ｏ＋ｐは、３〜８の整数である。Ｒ４のこの式では、ｄ、ｈおよびｉは、１であり、そしてｅ、ｆおよびｇは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｏ−であり、Ａ２は、フェン−１，４−イレンであり、Ｒ４ｄは、−（ＣＨ２）ｐ−であり、そしてＱは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｏについての特定の値は、２または３である；そしてｐについては、１または２である。この実施形態では、このフェン−１，４−イレン基は、Ａ２について本明細書中で定義したように、必要に応じて、置換され得る。
Ｒ４についての他の特定の値は、次式である：
Figure 2006518739
 ここで、ｑは、２〜６の整数である；ｒは、１〜５の整数である；そしてｓは、１〜５の整数である；但し、ｑ＋ｒ＋ｓは、４〜８の整数である。Ｒ４についてのこの式では、ｄ、ｇ、ｈおよびｉは、１であり、そしてｅおよびｆは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、Ｒ４ｃは、−（ＣＨ２）ｒ−であり、Ａ２は、１，４−フェニレンであり、Ｒ４ｄは、−（ＣＨ２）ｓ−であり、そしてＱは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｑに対する特定の値は、２または３である；ｒについては、１または２である；そしてｓについては、１または２である。この実施形態では、このフェン−１，４−イレン基は、Ａ２について本明細書中で定義したように、必要に応じて、置換され得る。
Ｒ４についての他の特定の値は、次式である：
Figure 2006518739
 ここで、ｔは、２〜１０の整数である；そしてｕは、２〜１０の整数である；但し、ｔ＋ｕは、４〜１２の整数である。Ｒ４に対するこの式では、ｄおよびｇは、１であり、そしてｅ、ｆ、ｈおよびｉは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｔ−であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｕ−であり、そしてＱは、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。ｔに対する特定の値は、２または３である；そしてｕについては、４、５または６である。
Ｒ４についての他の特定の値は、次式である：
Figure 2006518739
 ここで、ｖは、２〜７の整数である；そしてｗは、１〜６の整数である；但し、ｖ＋ｗは、３〜８の整数である。Ｒ４に対するこの式では、ｄ、ｈおよびｉは、１であり、そしてｅ、ｆおよびｇは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｖ−であり、Ａ２は、１，４−フェニレンであり、Ｒ４ｄは、−（ＣＨ２）ｗ−であり、そしてＱは、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。ｖに対する特定の値は、２または３である；そしてｗについては、１または２である。この実施形態では、このフェン−１，４−イレン基は、Ａ２について本明細書中で定義したように、必要に応じて、置換され得る。
Ｒ４についての他の特定の値は、次式である：
Figure 2006518739
 ここで、ｘは、２〜６の整数である；ｙは、１〜５の整数である；そしてｚは、１〜５の整数である；但し、ｘ＋ｙ＋ｚは、４〜８の整数である。Ｒ４についてのこの式では、ｄ、ｇ、ｈおよびｉは、１であり、そしてｅおよびｆは、０である；そしてＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｘ−であり、Ｒ４ｃは、−（ＣＨ２）ｙ−であり、Ａ２は、１，４−フェニレンであり、Ｒ４ｄは、−（ＣＨ２）ｚ−であり、そしてＱは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｘに対する特定の値は、２または３である；ｙについては、１または２である；そしてｚについては、１または２である。この実施形態では、このフェン−１，４−イレン基は、Ａ２について本明細書中で定義したように、必要に応じて、置換され得る。
さらに他の例として、Ｒ４は、以下から選択できる：
−（ＣＨ２）７−；
−（ＣＨ２）８−；
−（ＣＨ２）９−；
−（ＣＨ２）１０−；
−（ＣＨ２）１１−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（シクロヘキサ−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペンタ−１，３−イレン）−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペンタ−１，３−イレン）−；
−（ＣＨ２）２ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ピリド−２，６−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペンタ−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）−（（Ｓ）−異性体）；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）−（（Ｒ）−異性体）；
２−［（Ｓ）−（−ＣＨ２−］（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
２−［（Ｓ）−（−ＣＨ２−）（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−メチルフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（６−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
４−［−ＣＨ２−］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（３−ニトロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）−；
５−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピリド−２−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（チエン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−（ＣＦ３Ｏ−）フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−ＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−６−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ブロモフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メトキシフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）５ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
４−［−（ＣＨ２）２−］（ピペリジン−１−イル）（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−フルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，５−ジフルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（ピリド−２，６−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨ（ナフト−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）３］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
２−［−（ＣＨ２）２］（ベンゾイミダゾール−５−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２（シス−シクロヘキサ−１，４−イレン）−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，３．５，６−テトラフルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，４−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（ペン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）４ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（トランス−シクロヘキサ−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，３−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，２−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，２−イレン）Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）６−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）４（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フラン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，３−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）３（テトラヒドロフラン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；および
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，４−イレン）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−。
（代表的な亜属分類）
以下の亜属の式および分類は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供する目的であり、そういうものとして、それらは、特に明記しない限り、他の実施形態の排除および本発明の範囲の限定を意図しない。
式Ｉの化合物の特定の群には、２００３年２月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／４４７，８４３号で開示されたものがある。この群は、式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を含み：ここで：
ａは、０、または１〜３の整数である；
各Ｒ１は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅおよび−ＮＲ１ｆＲ１ｇから選択される；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；
ｂは、０、または１〜３の整数である；
各Ｒ２は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅおよび−ＮＲ２ｆＲ２ｇから選択される；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；
Ｗは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して３位置または４位置に結合され、そしてＯまたはＮＷａを表す；
Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；
ｃは、０、または１〜４の整数である；
各Ｒ３は、炭素上の置換基であり、該置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｅおよび−ＮＲ３ｆＲ３ｇから選択される；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；
Ｒ４は、次式の二価基である：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
ここで、
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは、独立して、０および１から選択される；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ独立して、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから選択される；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択される；ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−および−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される；
Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、ＱｉおよびＱｊは、それぞれ独立して、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；またはそれらが結合する窒素原子およびＲ４ｂまたはＲ４ｃ基と一緒になって、４員〜６員アザシクロアルキレン基を形成する；
Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；
但し、Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数は、８〜１４の範囲である；
Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表す；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）であり、そしてＲ７は、水素であるか、またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成する；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである。
式Ｉの化合物の他の特定の基には、２００３年５月１日に出願された米国仮特許出願第６０／４６７，０３５号で開示されたものがある。これらの基には、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体が挙げられる：ここで：
ａは、０、または１〜３の整数である；
各Ｒ１は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅおよび−ＮＲ１ｆＲ１ｇから選択される；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；
ｂは、０、または１〜３の整数である；
各Ｒ２は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅおよび−ＮＲ２ｆＲ２ｇから選択される；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；
Ｗは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して３位置または４位置に結合され、そしてＯまたはＮＷａを表す；
Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；
ｃは、０、または１〜４の整数である；
各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｅおよび−ＮＲ３ｆＲ３ｇから選択される；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；
Ｒ４は、次式の二価基である：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
ここで、
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは、独立して、０および１から選択される；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ独立して、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから選択される；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−および−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される；
Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それぞれ独立して、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４から選択される；ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；またはそれらが結合する窒素原子およびＲ４ｂまたはＲ４ｃ基と一緒になって、４員〜６員アザシクロアルキレン基を形成する；
Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；
但し、Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の隣接原子数は、４〜１４の範囲である；
Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表す；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）または−ＣＲ６ｃＲ６ｄＯＲ６ｅであり、そしてＲ７は、水素である；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成する；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、以下：ａは、０である；ｂは、０である；ｃは、０である；Ｗは、Ｏである；Ｗは、そのピペリジニル環の４位置で結合している；Ｒ５は、水素である；そしてＲ４、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中で定義したとおりである
化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体である。
式Ｉの化合物のさらに別の特定の群は、以下：ａは、０である；ｂは、０である；ｃは、０である；Ｗは、ＮＨである；Ｗは、そのピペリジニル環の４位置で結合している；Ｒ５は、水素である；そしてＲ４、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中で定義したとおりである
化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体である。
式Ｉの化合物のなお別の特定の群は、以下：ａは、０である；ｂは、０である；ｃは、０である；Ｗは、Ｏである；Ｗは、そのピペリジニル環の４位置で結合している；Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｊ−であり、ここで、ｊは、８、９または１０である；Ｒ５は、水素である；そしてＲ６およびＲ７は、本明細書中で定義したとおりである
化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体である。
式Ｉの化合物のさらに別の特定の群は、以下：ａは、０である；ｂは、０である；ｃは、０である；Ｗは、ＮＨである；Ｗは、そのピペリジニル環の４位置で結合している；Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｊ−であり、ここで、ｊは、８、９または１０である；Ｒ５は、水素である；そしてＲ６およびＲ７は、本明細書中で定義したとおりである
化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体である。
式Ｉの化合物のさらに別の特定の群は、以下：ａは、０である；ｂは、０である；ｃは、０である；Ｗは、Ｏである；Ｗは、そのピペリジニル環の４位置で結合している；Ｒ４は、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）５−である；Ｒ５は、水素である；そしてＲ６およびＲ７は、本明細書中で定義したとおりである
化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、以下：ａは、０である；ｂは、０である；ｃは、０である；Ｗは、ＮＨである；Ｗは、そのピペリジニル環の４位置で結合している；Ｒ４は、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）５−である；Ｒ５は、水素である；そしてＲ６およびＲ７は、本明細書中で定義したとおりである
化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、本明細書中で定義したような式ＩＩの化合物；あるいはそれらの塩または立体異性体である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、本明細書中で定義したような式ＩＩＩの化合物；あるいはそれらの塩または立体異性体である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、本明細書中で定義したような式ＩＶの化合物；あるいはそれらの塩または立体異性体である。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、本明細書中で定義したような式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物；あるいはそれらの塩または立体異性体であり、ここで、そのピペリジニル環は、その４位で、メチル基で置換されている。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、本明細書中で定義したような式Ｖの化合物；あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含む：
Figure 2006518739
 ここで、Ｗ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、表１で定義したとおりである。
（表Ｉ）
Figure 2006518739
Figure 2006518739
Figure 2006518739
Figure 2006518739
Figure 2006518739
Figure 2006518739
Figure 2006518739
 １ 表Ｉ〜ＩＩＩでは、「（ラセミ化合物）」とは、その化合物が式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩにおける水酸基を有するキラル炭素でラセミ化合物であることを意味する。
２ この基について、その窒素原子は、Ｒ６で結合しており、そして炭素原子は、Ｒ７で結合している。
式Ｉの化合物の別の特定の群は、式ＶＩの化合物；あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含む：
Figure 2006518739
 ここで、Ｗ、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、表ＩＩで定義したとおりである。
（表ＩＩ）
Figure 2006518739
 式Ｉの化合物の別の特定の群は、式ＶＩＩの化合物；あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
Figure 2006518739
 ここで、Ｗ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、表ＩＩＩで定義したとおりである。
（表ＩＩＩ）
Figure 2006518739
 （定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述するとき、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
「アルキル」との用語は、一価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキル基は、典型的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
「アルキレン」との用語は、二価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキレン基は、典型的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
「アルコキシ」との用語は、式（アルキル）−Ｏ−の一価基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、第二級ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシなどが挙げられる。
「アルケニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、２個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテ−２−エニル、ｎ−ヘキセ−３−エニルなどが挙げられる。「アルケニレン」との用語は、二価アルケニル基を意味する。
「アルキニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、２個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブチ−２−イニル、ｎ−ヘキシ−３−イニルなどが挙げられる。「アルキニレン」との用語は、二価アルキニル基を意味する。
「アリール」との用語は、単一環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する一価芳香族炭化水素を意味する。特に明記しない限り、このようなアリール基は、典型的には、６個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアリール基には、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。
「アザシクロアルキル」との用語は、窒素原子を含有する一価複素環、すなわち、１個の炭素原子を窒素原子で置き換えたシクロアルキル基を意味する。特に明記しない限り、このようなアザシクロアルキル基は、典型的には、２個〜９個の炭素原子を含有する。アザシクロアルキル基の代表的な例には、ピロリジニル基およびピペリジニル基がある。「アザシクロアルキレン」との用語は、二価アザシクロアルキル基を意味する。アザシクロアルキレン基の代表的な例には、ピロリジニレン基およびピペリジニレン基がある。
「シクロアルキル」との用語は、一価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、このようなシクロアルキル基は、典型的には、３個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」との用語は、二価シクロアルキル基を意味する。
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヘテロアリール」との用語は、一価芳香族基であって、単一環のまたは縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個ヘテロ原子（典型的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなヘテロアリール基は、典型的には、５個〜１０個の環原子を含有する。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール。ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の炭素または窒素環原子である。「ヘテロアリーレン」との用語は、二価ヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロシクリル」または「複素環」との用語は、一価飽和または不飽和（非芳香族）基であって、単一環または複数縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個ヘテロ原子（典型的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このような複素環基は、典型的には、２個〜９個の全環炭素原子を含有する。代表的な複素環基には、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の炭素または窒素環原子である。「ヘテロシクレン」との用語は、二価ヘテロシクリル基または複素環基を意味する。
用語「二価の炭化水素基」とは、主として、炭素原子および水素原子からなり、そして必要に応じて、１以上のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を意味する。このような二価の炭化水素基は、分枝もしくは非分枝、飽和もしくは非飽和、非環式もしくは環式、脂肪族もしくは芳香族、またはそれらの組み合わせであり得る。二価の炭化水素基は、必要に応じて、その炭化水素鎖中に導入されるか、またはその炭化水素鎖に結合された置換基としてヘテロ原子を含み得る。
本明細書中で使用する特定の用語に対して、特定数の炭素原子が意図されているとき、その炭素原子数は、その用語に先行する括弧で示されている。例えば、「（１〜４Ｃ）アルキル」との用語は、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
用語「ライブラリー」とは、１よりも多い化合物（すなわち、２以上の化合物）のコレクションを意味する。
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、患者（例えば、哺乳動物）に投与することが許容できる塩基または酸から調製した塩を意味する。このような塩は、薬学的に受容可能な無機または有機塩基および薬学的に受容可能な無機または有機酸から誘導できる。薬学的に受容可能な塩が誘導される無機塩基には、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。薬学的に受容可能な塩が誘導される有機塩基には、第一級、第二級および第三級アミン（置換アミン、環状アミンおよび天然に生じるアミンを含めて）が挙げられ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなとが挙げられる。薬学的に受容可能な酸から誘導された塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エディシリック（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キナホイック（ｘｉｎａｆｏｉｃ）酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、マレイン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は、特に好ましい。
「それらの塩」との用語は、酸の水素をカチオン（例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなど）で置き換えたときに形成される化合物を意味する。好ましくは、この塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、このことは、患者に投与する目的ではない中間体化合物の塩には、必要ではない。
「溶媒和物」との用語は、溶質（すなわち、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩）の１個またはそれ以上の分子と溶媒の１個またはそれ以上の分子とにより形成された錯体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、典型的には、実質的に不変のモル比の溶質および溶媒を有する結晶化した固形物である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は、水和物である。
「またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体」との用語は、全ての順列の塩、溶媒和物および立体異性体（例えば、式Ｉの化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩）を含むと解釈されることが分かる。
「治療有効量」とは、治療が必要な患者に投与したとき、治療を起こすのに十分な量を意味する。
本明細書中で使用する「治療する」または「治療」との用語は、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒト））における疾患または病態（例えば、ＣＯＰＤ）を治療することまたは治療を意味し、これには、以下が挙げられる：
（ａ）疾患または病態が起こるのを防止すること（すなわち、患者の予防的治療）；
（ｂ）疾患または病態を緩和すること（すなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと）；
（ｃ）疾患または病態を抑制すること（すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること）；または
（ｄ）患者における疾患または病態の症状を軽減すること。
「脱離基」との用語は、置換反応（例えば、求核置換反応）において他の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基およびヨード基；スルホン酸エステル基（例えば、メシレート、トリレート、ブロシレート、ノシレートなど）；およびアシルオキシ基（例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が挙げられる。
「それらの保護誘導体」との用語は、その化合物の１個またはそれ以上の官能基を保護基またはブロッキング基で望ましくない反応から保護した特定化合物の誘導体を意味する。保護され得る官能基には、一例として、カルボン酸基、アミノ基、水酸基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸に代表的な保護基には、エステル（例えば、ｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジンが挙げられる；アミノ基には、カーバメート（例えば、第三級ブトキシカルボニル）およびアミドが挙げられる；水酸基には、エーテルおよびエステルが挙げられる；チオール基には、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられる；カルボニル基には、アセタールおよびケタールが挙げられる；など。このような保護基は、当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９で記述されている。
「アミノ保護基」との用語は、アミノ基との望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、第三級ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；トリメチルシリル（ＴＭＳ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボキシ保護基」との用語は、カルボキシ基での望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なカルボキシ保護基には、エステル（例えば、メチル、エチル、第三級ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシル保護基」との用語は、ヒドロキシル基における望ましくない反応を阻止するのに適当な保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基には、シリル基（トリ（１〜６Ｃ）アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）など）を含めて）；エステル（アシル基）（（１〜６Ｃ）アルカノール基（例えば、ホルミル、アセチルなど）を含めて）；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）など）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、２個のヒドロキシル基はまた、アルキリデン基（例えば、プロパ−２−イリデン（これは、例えば、ケトン（例えば、アセトン）との反応により、形成される））として、保護できる。
（一般合成手順）
本発明のライブラリー中に見出されるビフェニル誘導体は、以下の一般方法および手順を使用して、または当業者に容易に入手できる他の情報を使用することにより、容易に入手できる出発物質から調製できる。本明細書中では、本発明の特定の実施形態が示され記述され得るものの、当業者は、本発明の全ての実施形態または局面が、本明細書中で記述した方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより調製できることを認識している。典型的または好ましい処理条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特に明記しない限り、他の条件もまた使用できることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒に依存して変えられ得るものの、このような条件は、通常の最適化手順によって、当業者により容易に決定できる。
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、通常の保護基が必要または望まれ得る。特定の官能基に適当な保護基だけでなく保護および脱保護に適当な条件の選択は、当該技術分野で周知である。本明細書中で記述した手順で例示されたもの以外の保護基は、もし望ましいなら、使用され得る。例えば、多数の保護基およびそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこで引用された参考文献で記述されている。
例として、本発明で利用されるビフェニル誘導体は、以下の方法によって調製され得、その方法は、以下：
（ａ）以下の式１：
Figure 2006518739
 の化合物またはその塩を、以下の式２：
Figure 2006518739
 の化合物と反応させる工程であって：
ここで、Ｘ１は、脱離基を表し、そしてＰ１およびＰ２は、それぞれ独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｂ）以下の式３：
Figure 2006518739
 の化合物またはその塩を、以下の式４：
Figure 2006518739
 の化合物と反応させる工程であって：
ここで、Ｘ２は、脱離基を表し、そしてＰ３およびＰ４は、それぞれ独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｃ）以下の式５：
Figure 2006518739
 の化合物またはその塩を、以下の式６：
Figure 2006518739
 の化合物と反応させる工程であって：
ここで、ＸＱａおよびＸＱｂは、それぞれ独立して、結合してＱ基を形成する官能基を表し、Ｐ５ａは、水素原子またはアミノ保護基を表す；そしてＰ５ｂおよびＰ６は、それぞれ独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｄ）Ｒ５が水素原子を表す式Ｉの化合物について、還元剤の存在下にて、式３の化合物を、以下の式７：
Figure 2006518739
 の化合物またはその水和物（例えば、グリオキサール）とを反応させる工程であって、ここで、Ｐ７は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｅ）還元剤の存在下にて、式１の化合物を、以下の式８
Figure 2006518739
 の化合物またはその水和物を反応させる工程であって、ここで、Ｐ８およびＰ９は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、Ｐ１０は、水素原子またはアミノ保護基を表し、そしてＲ４’は、残基を表し、その残基は、反応の終了時に、それが結合する炭素と一緒になって、Ｒ４を形成する、工程；
（ｆ）以下の式９：
Figure 2006518739
 の化合物を、以下の式１０：
Figure 2006518739
 の化合物と反応させる工程であって：
ここで、Ｘ３は、脱離基を表し、ここで、Ｐ１１およびＰ１２は、それぞれ独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、そしてＰ１３は、水素原子またはアミノ保護基を表す、工程；あるいは
（ｇ）還元剤の存在下にて、以下の式１１：
Figure 2006518739
 の化合物またはその水和物を、式１０の化合物と反応させる工程であって、ここで、Ｒ４’は、残基を表し、その残基は、反応の終了時に、それが結合する炭素と一緒になって、Ｒ４基を与える工程；そして、
（ｈ）任意の保護基Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５ａ、Ｐ５ｂ、Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８、Ｐ９、Ｐ１０、Ｐ１１、Ｐ１２またはＰ１３を除去して、式Ｉの化合物を提供する工程
を包含する。式Ｉの化合物のライブラリーは、工程（ａ）、工程（ｂ）、工程（ｃ）、工程（ｄ）、工程（ｅ）、工程（ｆ）または工程（ｇ）と、工程（ｈ）とを繰り返して、そのライブラリーの各メンバーを調製することによって調製される。
一般に、もし、上記方法において、これらの出発物質の１種の塩（例えば、酸付加塩）を使用するなら、その塩は、典型的には、この反応プロセスの前または後に、中和される。この中和反応は、典型的には、この塩を、１モル当量の酸付加塩に対して、１モル当量の塩基と接触させることにより、達成される。
工程（ａ）（すなわち、式１および２の化合物間の反応）では、Ｘ１で表される脱離基は、例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）またはスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）であり得る。Ｐ１基およびＰ２基は、例えば、それぞれ、トリメチルシリルおよびベンジルであり得る。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、アセトニトリル）中で、塩基の存在下にて、行われる。例えば、この反応は、第三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、行うことができる。一般に、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、０℃〜１００℃の範囲の温度で、行われる。次いで、その反応生成物は、通常の手順（例えば、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなど）を使用して、単離される。
式１の化合物は、一般に、当該技術分野で公知であるか、または周知手順を使用して市販の出発物質および試薬から調製できる。例えば、式１の化合物は、式１２の化合物を脱保護することにより、調製できる：
Figure 2006518739
 ここで、Ｐ１４は、アミノ保護基（例えば、ベンジル基）を表す。例として、ベンジル基は、例えば、水素またはギ酸アンモニウムおよび第ＶＩＩＩ族金属触媒（例えば、炭素上パラジウム）を使用する還元により、容易に除去できる。ＷがＮＷａを表すとき、その水素化反応は、好都合には、パールマン触媒（すなわち、Ｐｄ（ＯＨ）２）を使用して、実行される。
式１２の化合物は、式１３のイソシアネート化合物と：
Figure 2006518739
 式１４の化合物とを反応させることにより、調製できる：
Figure 2006518739
 式２の化合物は、本明細書中で記述した種々の手順または当業者に周知の手順により、調製できる。例えば、以下の式２３の化合物の水酸基は、周知の試薬および手順を使用して、脱離基に容易に変換できる。例として、水酸基は、無機酸ハロゲン化物（例えば、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リンなど）またはハロゲン酸（例えば、臭化水素）を使用して、ハロ基に変換できる。
工程（ｂ）（すなわち、式３の化合物と式４の化合物との反応）では、Ｘ２で表される脱離基は、例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）またはスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）であり得る。Ｐ３基およびＰ４基は、例えば、それぞれ、第三級ブチルジメチルシリルおよびベンジルであり得る。この反応は、典型的には、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）およびアルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウム）の存在下にて、行われる。一般に、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、２５℃〜１００℃の温度で、行われる。次いで、その反応生成物は、通常の手順（例えば、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなど）を使用して、単離される。
式３の化合物は、式１５の化合物を脱保護することにより、調製できる：
Figure 2006518739
 ここで、Ｐ１５およびＰ１６の一方または両方は、独立して、保護基（例えば、第三級ブトキシカルボニル）を表し、そして任意の残基は、水素原子を表す。例えば、第三級ブトキシカルボニル基は、保護した化合物をトリフルオロ酢酸で処理することにより、除去できる。
式１５の化合物は、式１の化合物と式１６の化合物とを反応させることにより、調製される：
Ｘ３−Ｒ４−ＮＰ１５Ｐ１６ （１６）
ここで、Ｘ３は、脱離基（例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）またはスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）を表す。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦまたはそれらの混合物）中にて、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で、その反応が実質的に完結するまで、式１の化合物を式１６の化合物と接触させることにより、行われる。
あるいは、式３の化合物は、式１１の化合物の還元アミノ化により、得ることができる。この還元アミノ化は、炭素上パラジウムの存在下にて、式１１の化合物を、例えば、ベンジルアミンおよび水素と接触させることにより、実行できる。
式１１の化合物は、適当な酸化剤（例えば、三酸化イオウ−ピリジン錯体およびジメチルスルホキシド）を使用して、式１７の対応するアルコールを酸化することにより、調製され得る：
Figure 2006518739
 この酸化反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中で、第三級アミン（例えば、ジイソプロピエチルアミン）の存在下にて、約−２０℃〜約２５℃の範囲の温度で、行われる。
式１７の化合物は、式１の化合物と式１８の化合物とを反応させることにより、調製できる：
Ｘ４−Ｒ４−ＯＨ （１８）
ここで、Ｘ４は、脱離基（例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）またはスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート））を表す。
式４の化合物は、式１９の化合物と還元剤（例えば、ボラン）とを反応させることにより、調製できる：
Figure 2006518739
 もし望ましいなら、このような還元は、キラル触媒の存在下にて実行でき、キラル形状の式４の化合物が提供される。例えば、式１９の化合物は、キラル触媒（これは、（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールおよびトリメチルボロキシンから形成される；あるいは、（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールおよびトリメチルボロキシンから形成される）の存在下にて、行うことができる。次いで、得られた水酸基は、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸第三級ブチルジメチルシリルと反応させることにより、ヒドロキシル保護基Ｐ３で保護できる。
Ｘ２が臭素原子を表す式１９の化合物は、ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート）の存在下にて、化合物２０の化合物と臭素とを反応させることにより、調製できる：
Figure 2006518739
 式２０の化合物は、当該技術分野で周知であるか、または市販の出発物質および試薬を使用して周知の手順により調製できる。
工程（ｃ）（すなわち、式５の化合物と式６の化合物との反応）を参照して、ＸＱａ基およびＸＱｂ基は、その反応が完結すると所望のＱ基が得られるように選択すべきであることが分かる。例えば、所望のＱ基がアミド基（すなわち、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ））のとき、ＸＱａおよびＸＱｂの一方は、アミン基（すなわち、−ＮＨＱａまたは−ＮＨＱｂ）であり得、そして他方は、カルボキシル基（すなわち、−ＣＯＯＨ）またはそれらの反応性誘導体（例えば、ハロゲン化アシル（例えば、塩化アシルまたは臭化アシル））であり得る。Ｐ５ａ基、Ｐ５ｂ基およびＰ６基は、例えば、それぞれ、ベンジル、トリメチルシリルおよびベンジルであり得る。Ｑがアミド基であるとき、その反応は、通常のアミドカップリング条件下にて、実行できる。同様に、所望のＱ基がスルホンアミド（すなわち、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−）であるとき、ＸＱａおよびＸＱｂの一方は、アミン基−ＮＨＱｃまたは−ＮＨＱｄであり、そして他方は、ハロゲン化スルホニル基（例えば、塩化スルホニルまたは臭化スルホニル）であり得る。
式５の化合物は、式１の化合物と式２１の化合物とを反応させることにより、調製できる：
Ｘ−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−ＸＱａ’ （２１）
ここで、Ｘ５は、脱離基（これには、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）およびスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）が含まれる）を表す；そしてＸＱａ’は、ＸＱａ（例えば、カルボキシル基またはアミノ基ＮＨＱａ）またはそれらの保護した誘導体（例えば、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ基または第三級ブトキシカルボニルアミノ基）を表す。この反応は、典型的には、式３の化合物を調製するのに使用した方法と類似の方法により行われ、続いて、任意の保護基ＸＱａ’が保護される。
式６の化合物は、式４の化合物と式２２の化合物とを反応させることにより、調製できる：
ＸＱｂ’−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−Ｘ６ （２２）
ここで、Ｘ６は、脱離基（これには、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）およびスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）が含まれる）を表す；そしてＸＱｂ’は、ＸＱｂ（例えば、カルボキシル基またはアミノ基ＮＨＱｂ）またはそれらの保護した誘導体（例えば、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル基または第三級ブトキシカルボニルアミノ基）を表す。この反応は、典型的には、式３の化合物を調製するのに使用した方法と類似の方法により行われ、続いて、任意の保護基ＸＱｂ’が保護される。
工程（ｄ）（すなわち、式３の化合物と式７の化合物との反応）を参照すると、この反応では、任意の適当な還元剤が使用され得る。例えば、この還元剤は、第ＶＩＩＩ族金属触媒（例えば、炭素上パラジウム）の存在下での水素；または水素化金属試薬（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）であり得る。Ｐ７基は、例えば、ベンジルであり得る。この反応は、典型的には、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒（例えば、ジクロロエタンおよびメタノールの混合物）中にて、０℃〜１００℃の範囲の温度で、行われる。
水和物の形状での式７の化合物は、例えば、式１９の化合物（ここで、Ｘ２は、この場合、また、水素であり得る）を二臭素化することにより、次いで、得られた二臭素化物を加水分解してそれらのグリオキサールまたは水和物を形成するこことにより、通常の手順によって、調製できる。例えば、式１９の化合物は、臭化水素と反応でき、次いで、水で加水分解されて、対応するグリオキサール水和物を形成できる。
工程（ｅ）（すなわち、式１の化合物と式８の化合物との反応）を参照すると、この反応では、任意の適当な還元剤が使用され得る。例えば、この還元剤は、第ＶＩＩＩ族金属触媒（例えば、炭素上パラジウム）の存在下での水素；または水素化金属試薬（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）であり得る。Ｐ８、Ｐ９およびＰ１０基は、例えば、それぞれ、トリメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。典型的には、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒（例えば、ジクロロエタンおよびメタノール）中にて、０℃〜１００℃の範囲の温度で、行われる。
式８の化合物は、適当な酸化剤（例えば、三酸化イオウ−ピリジン錯体およびジメチルスルホキシド）を使用して、式２３の化合物を酸化することにより、調製され得る：
Figure 2006518739
 この反応は、典型的には、この酸化が実質的に完結するまで、第三級アミン（例えば、ジイソプロピエチルアミン）の存在下にて、約−２０℃〜約２５℃の範囲の温度で、行われる。
式２３の化合物は、式１０の化合物と式２４の化合物とを反応させることにより、調製できる：
ＨＯ−Ｒ４−Ｘ７ （２４）
ここで、Ｘ７は、脱離基（ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）およびスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）を含めて）を表す。
工程（ｆ）（すなわち、式９の化合物と式１０の化合物との反応）を参照すると、Ｘ３で表される脱離基は、例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）またはスルホン酸エステル基（例えば、メシレートまたはトシレート）であり得る。Ｐ１１、Ｐ１２およびＰ１３基は、例えば、それぞれ、トリメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、アセトニトリル）中で、適当な塩基の存在下にて、行われる。例えば、この反応は、第三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、行うことができる。一般に、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、０℃〜１００℃の範囲の温度で、行われる。
式９の化合物は、式１の化合物から出発して、本明細書中の方法（ａ）〜（ｅ）の工程と類似の工程により、調製できる。さらに、式１０の化合物は、式Ｐ１３ＮＨ２のアミンとの反応により、式４の化合物から調製できる。
工程（ｇ）（すなわち、式１１の化合物と式１０の化合物との反応）を参照すると、この反応では、任意の適当な還元剤が使用され得る。例えば、この還元剤は、第ＶＩＩＩ族金属触媒（例えば、炭素上パラジウム）の存在下での水素；または水素化金属試薬（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）であり得る。Ｐ１１、Ｐ１２およびＰ１３基は、例えば、それぞれ、第三級ブチルジメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。典型的には、この反応は、その反応が実質的に完結するまで、不活性希釈剤およびプロトン性溶媒（例えば、ジクロロエタンおよびメタノール）中にて、０℃〜１００℃の範囲の温度で、行われる。
式１１の化合物は、対応するアルコールの酸化または対応するアセタールの加水分解により、容易に調製される。この反応では、任意の適当な酸化剤（例えば、三酸化イオウ−ピリジン錯体およびジメチルスルホキシド）が使用され得、そのアルデヒドが提供される。このアセタールは、通常の条件下にて、水性酸を使用して加水分解され得、このアルデヒドが提供される。
特定の実施形態では、式Ｉのある種の化合物は、以下を包含する方法により、調製される：
（ｈ）式２５の化合物を脱保護する工程：
Figure 2006518739
 ここで、Ｐ１７は、水素原子またはアミノ保護基を表す；そしてＰ１８、Ｐ１９およびＰ２０の各々は、独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す；但し、Ｐ１７、Ｐ１８、Ｐ１９またはＰ２０の少なくとも１個は、保護基である；
（ｉ）式２６の化合物を脱保護する工程：
Figure 2006518739
 ここで、Ｐ２１は、水素原子またはアミノ保護基を表す；そしてＰ２２およびＰ２３の各々は、独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す；但し、Ｐ２１、Ｐ２２またはＰ２３の少なくとも１個は、保護基である；または
（ｊ）式２７の化合物を脱保護する工程：
Figure 2006518739
 ここで、Ｐ２４は、水素原子またはアミノ保護基を表す；そしてＰ２５およびＰ２６の各々は、独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す；但し、Ｐ２４、Ｐ２５またはＰ２６の少なくとも１個は、保護基である；
式Ｉの化合物を提供し、必要に応じて、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する。
工程（ｈ）を参照すると、Ｐ１７、Ｐ１８、Ｐ１９およびＰ２０に対する特定の値の例には、以下がある：Ｐ１７については、水素またはベンジル；Ｐ１８については、水素または第三級ブチルジメチルシリル；そしてＰ１９およびＰ２０ついては、水素またはベンジル、または共にプロピリジン。この方法では、ベンジル保護基は、通常、第ＶＩＩＩ族金属（例えば、炭素上パラジウム）の存在下での触媒水素化により、除去される；第三級ブチルジメチルシリル基は、通常、フッ化水素（例えば、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩）で処理することにより、除去される；そしてプロピリジン基は、通常、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することにより、除去される。
式２５の化合物は、本明細書中で記述した方法（例えば、工程（ａ）〜（ｇ））により、調製できる。あるいは、式２５の化合物は、式２８の化合物を還元剤と反応させることにより、調製できる：
Figure 2006518739
 ここで、Ｒ８は、−ＣＨ２ＯＰ１９、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃ）アルコキシ（例えば、カルボメトキシ）を表し、Ｒ９は、−ＯＰ１８を表し、そしてＲ１０は、水素原子を表すか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって、＝Ｏを表す。この反応では、任意の適当な還元剤（例として、水素化金属還元剤（例えば、ホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなど））が使用され得る。
式２８の化合物（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、＝Ｏ基を表す）は、式２９の化合物またはそれらの塩と：
Figure 2006518739
 式３０の化合物とを反応させることにより、容易に調製できる：
Figure 2006518739
 ここで、Ｘ８は、脱離基（例えば、ブロモ）を表す。
工程（ｉ）を参照すると、Ｐ２１、Ｐ２２およびＰ２３に対する特定の値の例には、以下がある：Ｐ２１については、水素またはベンジル；Ｐ２２については、水素または第三級ブチルジメチルシリル；そしてＰ２３ついては、水素またはベンジル。この方法では、ベンジル保護基は、通常、第ＶＩＩＩ族金属（例えば、炭素上パラジウム）の存在下での触媒水素化により、除去される；第三級ブチルジメチルシリル基は、通常、フッ化水素（例えば、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩）で処理することにより、除去される。式２６の化合物は、本明細書中で記述した方法（例えば、工程（ａ）〜（ｇ））により、調製できる。
工程（ｊ）を参照すると、Ｐ２４、Ｐ２５およびＰ２６に対する特定の値の例には、以下がある：Ｐ２４については、水素またはベンジル；Ｐ２５については、水素または第三級ブチルジメチルシリル；そしてＰ２６ついては、水素またはベンジル。この方法では、ベンジル保護基は、通常、第ＶＩＩＩ族金属（例えば、炭素上パラジウム）の存在下での触媒水素化により、除去される；第三級ブチルジメチルシリル基は、通常、フッ化水素（例えば、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩）で処理することにより、除去される。式２７の化合物は、本明細書中で記述した方法（例えば、工程（ａ）〜（ｇ））により、調製できる。
さらに、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成する）は、式Ｉの対応する化合物（ここで、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、例えば、以下の実施例６で記述するような触媒水素化により、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−または−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−を形成する）を還元することにより、調製され得る。
さらに、本発明の代表的な化合物またはそれらの中間体を調製する特定の反応条件および他の手順に関するそれ以上の詳細は、以下で示す実施例で記述されている。
（ビフェニル誘導体のライブラリー）
本発明のライブラリーは、代表的には、少なくとも２つの式Ｉの化合物を含む。例えば、１実施形態では、そのライブラリーは、２〜１，０００個の化合物（例示として、２〜５００個の化合物；または２〜２００個の化合物；または２〜１００個の化合物；または２〜５０個の化合物が挙げられる）を含む。所望の場合、ライブラリーは、１，０００個よりも多い化合物（例えば、５，０００個または１０，０００個までか、あるいはそれ以上）を含み得る。
ライブラリーのメンバーは、別個に、あるいはアレイ中でかまたは混合物として合成され得る。代表的には、ライブラリーの各化合物は、別々の反応容器中で別個に調製されるか、またはアレイのメンバーとして（すなわち、マルチウェルプレートの別々のウェル中で）、調製される。式Ｉの化合物を調製する方法は、本明細書中以下の実施例でさらに詳細に記載される。
一旦、式Ｉの化合物のライブラリーが調製されると、ライブラリーのメンバーが評価またはスクリーニングされて、ライブラリー中の化合物がβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有するかどうかが決定される。任意の適切な試験、アッセイまたは手順が、ライブラリーのメンバーを評価するために評価され、当該分野で周知の多くのインビトロアッセイおよびインビボアッセイが挙げられる。一般的には、ライブラリーのすべてのメンバーが評価されるが、所望の場合、その評価プロセスは、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物が見出された時点で、終了され得る。
例として、適切なインビトロアッセイおよびインビボアッセイとして、放射性リガンド結合アッセイ、機能アッセイ、気管支保護動物モデルなどが挙げられ得る。例えば、適切な機能アッセイとしては、細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）におけるリガンド媒介性変化、酵素アデニルシクラーゼ（ｃＡＭＰを合成する酵素）の活性におけるリガンド媒介性変化、グアノシン５‘−Ｏ−（−チオ）三リン酸（［３５Ｓ］ＧＴＰ Ｓ）のＧＤＰへのレセプター触媒交換を介する、単離された細胞膜への［３５Ｓ］ＧＴＰ Ｓの導入におけるリガンド媒介性変化、遊離の細胞内カルシウムイオンにおけるリガンド媒介性変化（例えば、蛍光連結画像化プレート読み取り器またはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．製のＦＬＩＰＲ（登録商標）を用いて測定される）が挙げられる。さらなる例として、式Ｉの化合物を評価するのに適切なアッセイは、本明細書中以下の実施例で詳細に記載される。
（有用性）
本発明のライブラリーおよび方法は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物を同定するのに有用である。β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターまたはムスカリン性レセプターによって媒介される病状、すなわち、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストまたはムスカリン性レセプターアンタゴニストを用いる処置によって改善される病状を処置するのに有用である。このような病状としては、例として、可逆性気道閉塞に関連する肺障害または肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性的かつぜいぜいいう気管支炎およに肺気腫）、喘息、肺線維症など）が挙げられる。処置され得る他の状態としては、早産、うつ病、うっ血性心不全、皮膚疾患（例えば、炎症性皮膚疾患、アレルギー性皮膚疾患、乾癬性皮膚疾患および増殖性皮膚疾患、ペプシンの酸性を低下させることが望ましい状態（例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍）および筋疲労疾患）が挙げられる。
他の特性のうち、本発明のライブラリーおよび方法を使用して同定され得る特に目的の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターに対して約３００ｎＭ未満のＫｉ値、およびムスカリン性レセプターに対して３００ｎＭ未満のＫｉ値を示す化合物である。
本発明のライブラリーおよび方法を使用して同定され得る特に目的の化合物の別の群は、ムスカリン性レセプター（例えば、Ｍ３ムスカリン性レセプター）における結合に対して約１００ｎＭ未満（特に１０ｎＭ未満）の阻害定数Ｋｉ値、およびβ２アドレナリン作用性レセプターに対して約１００ｎＭ未満（特に、１０ｎＭ未満）のＥＣ５０値を示す化合物である。これらの化合物のうち、特に目的に化合物としては、Ｍ３ムスカリン性レセプターにおける結合に対する阻害定数Ｋｉの点から表されるムスカリン活性（これは、本明細書中で記載されるインビトロアッセイまたは類似のアッセイにおいて決定されるような最大半減有効濃度ＥＣ５０の点から表される）を有する化合物が挙げられる。例えば、特定の目的に化合物は、Ｍ３ムスカリン性レセプターに対する阻害定数Ｋｉ 対 β２アドレナリン作用性レセプターに対するＥＣ５０の比が、約３０：１〜約１：３０（約２０：１〜約１：２０（例えば、約１０：１〜約１：１０）を含む）である化合物である。
さらに、当業者は、たとえ特定のライブラリーがβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するいかなる化合物も含まない場合でも、このような情報が、二機能活性についてスクリーニングされる新規ライブラリーを設計するために有用であることを認識する。
本発明のライブラリーおよび方法の代表的な実施例は、以下の合成手順ならびにインビトロアッセイおよびインボビアッセイによって示される。
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を説明するために提供されている。しかしながら、これらの特定の実施形態は、特に明記しない限り、本発明の範囲を決して限定するとは解釈されない。
以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有し、本明細書で使用する定義していない他の略語は、標準的な意味を有する：
ＡＣ アデニリルシクラーゼ
Ａｃｈ アセチルコリン
ＡＴＣＣ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ ３’−５’環状アデノシン一リン酸
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ｃＭ５ クローン化チンパンジーＭ５レセプター
ＤＣＭ ジクロロメタン（すなわち、塩化メチレン）
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｄＰＢＳ ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｅｍａｘ 最大効力
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ 蛍光定量的画像プレート読み取り装置
Ｇｌｙ グリシン
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＳＳ ハンクス緩衝塩類溶液
ＨＥＫ ヒト胚性腎臓細胞
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｈＭ１ クローン化ヒトＭ１レセプター
ｈＭ２ クローン化ヒトＭ２レセプター
ｈＭ３ クローン化ヒトＭ３レセプター
ｈＭ４ クローン化ヒトＭ４レセプター
ｈＭ５ クローン化ヒトＭ５レセプター
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＭＸ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン
％Ｅｆｆ 効力％
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒｐｍ １分間あたりの回転
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
特に明記しない限り、試薬、出発物質および溶媒は、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｆｌｕｋａ，Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製することなく、使用した。
以下で記述する実施例では、ＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）Ｓｅｒｉｅｓ １１００機器（これは、Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ ２．１×５０ｍｍカラムを備え、Ａｇｉｌｅｎｔ製（Ｃ１４カラム）であり、３．５ミクロンの粒径を有する）を使用して、行った。検出は、２１４ｎｍでのＵＶ吸光度により、行った。ＨＰＬＣ １０〜７０データは、６分間にわたって、１０％〜７０％Ｂの０．５ｍＬ／分の流速で得た。移動相Ａは、２％−９８％−０．１％のＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡであった；そして移動相Ｂは、９０％−１０％−０．１％のＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡであった。上記移動相ＡおよびＢを使用して、５分の勾配で、ＨＰＬＣ５−３５データおよびＨＰＬＣ１０−９０データを得た。
液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）データは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）モデルＡＰＩ−１５０ＥＸ機器を使用して、得た。ＬＣＭＳ １０−９０データは、５分の勾配で、１０％〜９０％移動相Ｂを使用して、得た。
小規模精製は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製のＡＰＩ １５０ＥＸ Ｐｒｅｐ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎシステムを使用して、行った。その移動相は、Ａ：水＋０．０５％ｖ／ｖ ＴＦＡ；およびＢ：アセトニトリル＋０．０５％ｖ／ｖ ＴＦＡであった。アレイ（典型的には、約３〜５０ｍｇの回収試料サイズ）については、以下の条件を使用した：２０ｍＬ／分の流速；１５分の勾配および２０ｍｍ×５０ｍｍのＰｒｉｓｍ ＲＰカラム（これは、５ミクロンの粒径を有する）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ，Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，ＰＡ）。大規模精製（典型的には、１００ｍｇより多い粗試料）については、以下の条件を使用した：６０ｍＬ／分の流速；３０分の勾配および４１．４ｍｍ×２５０ｍｍのＭｉｃｒｏｓｏｒｂ ＢＤＳカラム（これは、１０ミクロンの粒径を有する）（Ｖａｒｉａｎ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）。
キラル化合物の特定の回転（これは、［α］２０Ｄで示す）は、２０℃で、Ｊａｓｃｏ Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（Ｍｏｄｅｌ Ｐ−１０１０）（これは、タングステンハロゲン光源および５８９ｎｍフィルターを有する）を使用して、測定した。試験化合物の試料は、典型的には、１ｍｇ／水１ｍＬで測定した。
（調製１）
（Ｎ−１，１’−ビフェニル−２−イル−Ｎ’−４−（１−ベンジル）ピペリジニル尿素）
ビフェニル−２−イソシアネート（５０ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を、室温で、アセトニトリル（４００ｍＬ）に溶解した。０℃まで冷却した後、５分間にわたって、４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン（４８．８ｇ、２５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４００ｍＬ）溶液を加えた。直ちに沈殿物が認められた。１５分後、アセトニトリル（６００ｍＬ）を加え、得られた粘稠な混合物を、３５℃で、１２時間攪拌した。次いで、固形物を濾過して除き、そして冷アセトニトリルで洗浄し、次いで、真空下にて乾燥して、表題化合物（１００ｇ、収率９８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏの計算値３８６．２２；実測値３８６．３。
（調製２）
（Ｎ−１，１’−ビフェニル−２−イル−Ｎ’−４−ピペリジニル尿素）
調製１の生成物（２０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を無水メタノールおよび無水ＤＭＦ（３：１、８００ｍＬ）の混合物に溶解した。塩酸水溶液（０．７５ｍＬの３７％濃度溶液、７．６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液に、２０分間にわたって、窒素ガスを激しく泡立たせた。窒素流下にて、パールマン触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２、５ｇ）を加えた後、その反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下に置いた。この反応混合物を４日間攪拌し、次いで、セライトのパッドに２回通して、この触媒を除去した。次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（１３ｇ、収率８５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏの計算値２９６．１７；実測値２９６．０。
あるいは、Ｎ−１，１’−ビフェニル−２−イル−Ｎ’−４−ピペリジニル尿素は、ビフェニル−２−イソシアネート（５０ｇ、２５６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン（５１．１ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を７０℃で１２時間にわたって共に加熱することにより、合成した（その反応は、ＬＣＭＳでモニターした）。その反応混合物を５０℃まで冷却し、そしてエタノール（５００ｍＬ）を加え、続いて、６Ｍ塩酸（９５ｍＬ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物にギ酸アンモニウム（４８．４ｇ、７６８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液に、２０分間にわたって、窒素ガスを激しく泡立たせた後、パラジウム（活性炭上で１０重量％（乾燥基準））（１０ｇ）を加えた。その反応混合物を、４０℃で、１２時間加熱し、次いで、セライトのパッドで濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物に、１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）および１０Ｎ水酸化ナトリウムを加えて、そのｐＨを１２に調節した。その水層を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去して、固形物として、表題化合物（７１．７ｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏの計算値２９６．１７；実測値２９６．０。
（調製３）
（Ｎ−１，１’−ビフェニル−２−イル−Ｎ’−４−［１−（９−ヒドロキシノニル）］ピペリジニル尿素）
調製２の生成物（５．８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０．２９ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９９ｍＬ）攪拌溶液に、５０℃で、９−ブロモ−１−ノナノール（４．８４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（硫酸マグネシウム）。減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア系）で精製し、表題化合物（７．１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
（調製４）
（Ｎ−１，１’−ビフェニル−２−イル−Ｎ’−４−［１−（９−オキソノニル）］ピペリジニル尿素）
調製３の生成物（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１．５ｍＬ）溶液に、−１０℃で、窒素雰囲気下にて、ジメチルスルホキシド（４９０μＬ、６．９ｍｍｏｌ）に続いてジイソプロピルエチルアミン（３２４μＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−１５℃で、１５分間攪拌し、次いで、三酸化イオウ−ピリジン錯体（５４９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、−１５℃で、１時間攪拌し、次いで、水（１０ｍＬ）を加えた。次いで、その有機相を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（４７５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝３．３９。
（調製５）
（Ｎ−１，１’−ビフェニル−２−イル−Ｎ’−４−［１−（９−アミノノニル）］ピペリジニル尿素）
調製４の生成物（１．５８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（５１６μＬ、４．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（３６．３ｍＬ）攪拌溶液に、パラジウム（活性炭上で１０重量％（乾燥基準））（１．５ｇ）を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。１２時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（１．５０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝２．３５；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ４０Ｎ４Ｏ１の計算値４３７．０６；実測値４３７．５。
（調製６）
（８−ベンジルオキシ−５−（２，２−ジヒドロキシアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン）
（ａ）８−アセトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−ヒドロキシキノリン−Ｎ−オキシド（１６０．０ｇ、１．０ｍｏｌ）（これは、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから市販されている）および無水酢酸（８００ｍＬ、８．４ｍｏｌ）を、１００℃で、３時間加熱し、次いで、氷中で冷却した。その生成物をブフナー漏斗で集め、無水酢酸（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、固形物として、８−アセトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１４４ｇ）を得た。
（ｂ）５−アセチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
塩化アルミニウム（８５．７ｇ、６４０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２８０ｍＬ）スラリーを氷中で冷却し、そして工程（ａ）の生成物（５６．８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、次いで、８５℃で加熱した。３０分後、塩化アセチル（１．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに６０分間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして０℃でよく攪拌しつつ、１Ｎ塩酸（３Ｌ）に加えた。２時間後、ブフナー漏斗で固形物を集め、水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。数バッチから単離した粗生成物（１３５ｇ）を合わせ、そしてジクロロメタン（４Ｌ）で６時間倍散した。その生成物をブフナー漏斗で集め、そして減圧下にて乾燥して、５−アセチル−８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（１２１ｇ）を得た。
（ｃ）５−アセチル−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
工程（ｂ）の生成物（３７．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）および炭酸カリウム（３４．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化ベンジル（３１．８ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２．２５時間攪拌し、次いで、０℃で、飽和塩化ナトリウム（３．５Ｌ）に注ぎ、そして１時間攪拌した。この生成物を集め、そしてブフナー漏斗上で１時間乾燥し、得られた固形物をジクロロメタン（２Ｌ）に溶解し、この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液をセライトのパッドで濾過し、これを、次いで、ジクロロメタン（５×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を乾燥状態まで濃縮し、得られた固形物をエーテル（５００ｍＬ）で２時間倍散した。その生成物をブフナー漏斗で集め、エーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、粉末として、５−アセチル−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４４ｇ）を得た。
（ｄ）８−ベンジルオキシ−５−（２，２−ジヒドロキシアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
工程（ｃ）の生成物（１０．０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）スラリーに、４８重量％臭化水素酸溶液（１１．８ｍＬ、１０２．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１６時間にわたって、６０℃まで温め、次いで、室温まで冷却した。水（１００ｍＬ）を加え、得られたスラリーを、室温で、０．５時間攪拌した後、０℃まで冷却した。その生成物をブフナー漏斗上で集め、次いで、減圧下にて乾燥して、固形物として、８−ベンジルオキシ−５−（２，２−ジヒドロキシアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１２．２ｇ）を得た。
（調製７）
（１−（１−｛９−［２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イル）−３−ビフェニル−２−イル尿素）
調製５の生成物（１８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および調製６の生成物（１４９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（４．２ｍＬ）中にて、室温で、２時間攪拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物をさらに１２時間攪拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中で５〜１０％メタノール、０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、表題化合物（１４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝３．４８；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４５Ｈ５５Ｎ５Ｏ４の計算値７３０．４；実測値７３０．７。
（実施例１）
（１−ビフェニル−２−イル−３−（１−｛９−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イル）尿素）
調製７の生成物（１４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）攪拌溶液に、パラジウム（活性炭上で１０重量％（乾燥基準））（６３ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。１２時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてメタノール（２ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝２．８；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４９Ｎ５Ｏ４の計算値６４０．３；実測値６４０．５。
（調製８）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル）
ビフェニル−２−イソシアネート（９７．５ｇ、５２１ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−１−ベンジルピペリジン（１０５ｇ、５４９ｍｍｏｌ）（両方は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから市販されている）を、７０℃で、１２時間共に加熱し、その間、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−ベンジルピペリジン−４−イルエステルの形成は、ＬＣＭＳでモニターした。次いで、その反応混合物を５０℃まで冷却し、そしてエタノール（１Ｌ）を加え、次いで、６Ｍ塩酸（１９１ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてギ酸アンモニウム（９８．５ｇ、１．５６ｍｏｌ）を加え、その溶液に、２０分間にわたって、窒素ガスを激しく泡立たせた。次いで、パラジウム（活性炭上で１０重量％（乾燥基準））（２０ｇ）を加えた。この反応混合物を、４０℃で、１２時間加熱し、次いで、セライトのパッドで濾過した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物に１Ｍ塩酸（４０ｍＬ）を加えた。次いで、水酸化ナトリウム（１０Ｎ）を加えて、ｐＨを１２に調節した。その水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、そして乾燥し（硫酸マグネシウム）、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、表題化合物（１５５ｇ、１００％）を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝２．５２；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２の計算値２９７．１５；実測値２９７．３。
（調製９）
（Ｎ，Ｎ−（ジ第三級ブトキシカルボニル）−９−ブロモノニルアミン）
ジ第三級ブトキシカルボニルアミン（３．１５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２８ｍＬ）溶液を、約１０分間にわたって、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中で６０％、０．５８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、０℃で、１０分間攪拌した。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し直し、そして１，９−ジブロモノナン（２．４６ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。２４時間後、ＭＳ分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５％酢酸エチルを使用する）で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１９Ｈ３６Ｎ１Ｏ４Ｂｒの計算値４２３．１８；実測値４２３。
（調製１０）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（９−ジ第三級ブトキシカルボニルアミノ）ノニル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製８の生成物（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および調製９の生成物（５．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）に、１：１のアセトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌し、そしてＬＣＭＳ分析でモニターした。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、６．５ｇの粗オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１：１のヘキサン／酢酸エチルを使用する）で精製して、表題化合物（３ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ５５Ｎ３Ｏ６の計算値６３８．４１；実測値６３９。
（調製１１）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（９−アミノノニル）ピペリジン−４−イルエステル）
調製１０の生成物（７．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）を加えた。２時間後、ＬＣＭＳ分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物のｐＨが１４に達するまで、水酸化ナトリウム（１Ｎ）を加えた。次いで、有機相を集め、そして飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物（５．５ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ２の計算値４３８．３０；実測値４３９。
（調製１２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製１１の生成物（１９６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解し、そしてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、約１０分間攪拌し、次いで、８−ベンジルオキシ−５−（２，２−ジヒドロキシアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（調製６）（１４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳ分析により、この反応が２時間後に完結したことが明らかとなった。この反応混合物にメタノール（１ｍＬ）を加え、次いで、ホウ水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＬＣＭＳ分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、この混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、３１５ｍｇの黄色固形物を得た。この固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用する）で精製して、表題化合物（６４ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４３Ｈ５５Ｎ４Ｏ５の計算値７３０．４０；実測値７３１。
（実施例２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製１２の生成物（６４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（４５０ｍＬ）溶液を窒素でフラッシュした。次いで、炭素上パラジウム（１０％、１０ｍｇ）を加え、その反応混合物を、水素を含むバルーン下に置き、そして攪拌した。ＬＣＭＳ分析により、この反応が９時間後に完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮して、黄色の縮れた固形物を得た。この固形物を分取ＨＰＬＣ（６０分間にわたって、５〜３５）で精製して、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４８Ｎ４Ｏ５計算値６４１．３６；実測値６４１。
（調製１３）
（８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン）
（ａ）８−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
５−アセチル−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（調製６）（２０．０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。注射器を経由して三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１０．４ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温まで温めて、濃厚懸濁液を得た。この懸濁液を４５℃（油浴）で加熱し、そして４０分間にわたって臭素（１１．５ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、４５℃で、さらに１５分間保持し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、１時間にわたって、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で倍散した。ブフナー漏斗上で固形物を集め、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。２回の作業の生成物を精製のために混ぜ合わせた。その粗生成物（５２ｇ）を、１時間にわたって、クロロホルム（５００ｍＬ）中の５０％メタノールで倍散した。この生成物をブフナー漏斗上で集め、そしてクロロホルム（２×５０ｍＬ）およびメタノール（２×５０ｍＬ）中の５０％メタノールで洗浄した。その固形物を減圧下にて乾燥して、粉末として、表題化合物（３４．１ｇ）を得た。
（ｂ）８−ベンジルオキシ−５−（（Ｒ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニルプロリノール（３０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（１１．１ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）中で混ぜ合わせ、そして室温で、３０分間攪拌した。その混合物の１５０℃油浴に入れ、そして液体を留去した。２０ｍＬアリコートでトルエンを加え、そして蒸留を４時間継続した。全体で３００ｍＬのトルエンを加えた。次いで、この混合物を室温まで冷却した。５００μＬをアリコートを乾燥状態まで蒸発させ、そして秤量して（２４６ｍｇ）、触媒の濃度が１．８Ｍであると決定した。
８−ベンジルオキシ５−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（９０．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を窒素下に置き、そしてテトラヒドロフラン（９００ｍＬ）を加え、続いて、上記触媒（トルエン中で１．８Ｍ、１５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を、氷／イソプロパノール浴中にて、−１０±５℃まで冷却した。４時間にわたって、ボラン（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２９４ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物を、−１０℃で、さらに４５分間攪拌し、次いで、メタノール（２５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を真空下にて濃縮し、その残留物を沸騰アセトニトリル（１．３Ｌ）に溶解し、熱い間に濾過し、次いで、室温まで冷却した。その結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、表題化合物（７２．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ、収率８１％、９５％ｅｅ、ＨＰＬＣによる９５％の純度）を得た。
（ｃ）８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
工程（ｂ）の生成物（７０．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６０ｍＬ）を加え、この混合物を、氷浴中で、窒素下にて、冷却した。５分間にわたって２，６−ルチジン（４０．３ｇ、３７６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その温度を２０℃未満で維持しつつ、シリルトリフルオロメタンスルホン酸第三級ブチルジメチル（９９．８ｇ、３７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を、４５分間にわたって、室温まで温めた。この混合物に、１０分間にわたって、メタノール（４５ｍＬ）を滴下し、その混合物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１、５００ｍＬ）と水／ブライン（１：１、５００ｍＬ）との間で分配した。有機物を水／ブライン（１：１、各５００ｍＬ）でさらに２回洗浄した。合わせた有機物を減圧下にて蒸発させて、淡黄色オイルを得た。このオイルにシクロヘキサン（４００ｍＬ）の２個の別個の部分を加え、そして濃厚白色スラリーが形成されるまで、蒸留を継続した。このスラリーにシクロヘキサン（３００ｍＬ）を加え、得られた白色結晶を濾過し、シクロヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、表題化合物（７５．４ｇ、１５１ｍｍｏｌ、収率８０％、９８．６％ｅｅ）を得た。
（調製１４）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製１１の生成物（５．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に調製１３の生成物（３．９ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、炭酸水素ナトリウム（２．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７２時間にわたって、８０℃まで加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、この有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮して、６．５ｇの粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出する）で精製して、表題化合物（１．４ｇ、収率２１％）を得た。
（調製１５）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製１４の生成物（１．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にトリエチルアミンフッ化水素（３７６μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で攪拌した。５時間後、この反応は、ＬＣＭＳ分析で決定したところ、完結していた。次いで、この反応混合物を、そのｐＨが１４になるまで、１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物（１．１ｇ）を得た。
（実施例３）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製１５の生成物の溶液（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を窒素でフラッシュし、そして炭素上パラジウム（１０％、１１０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、水素下にて、バルーン圧で、攪拌した。ＬＣＭＳで分析すると、この反応が９時間後に完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を濾過し、そして濃縮して、黄色固形物を得た。この固形物を分取ＨＰＬＣ（６０分間にわたって、５〜３０）で精製して、表題化合物（５１０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４８Ｎ４Ｏ５の計算値６４１．３６；実測値６４１。ＨＰＬＣ方法１０〜７０：３．２０７．［α］２０ Ｄ＝−２３．６（ｃ＝１．０ｍｇ／ｍＬ、水）。
（実施例３Ａ）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
あるいは、以下のようにして、表題化合物を調製した：
（ａ）９−ブロモノナナール
１００ｍＬ丸底フラスコ（これは、マグネチックスターラ、滴下漏斗および温度制御装置を備え付けている）に、窒素下にて、９−ブロモノナナール（８．９２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５℃まで冷却し、そして炭酸水素ナトリウム（０．４７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（０．４８ｇ、４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル（ＴＥＭＰＯ）（６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その温度を氷冷浴で（約４０分間にわたって）約８℃（＋／−２℃）で維持する速度で、この滴下漏斗を通って、１０〜１３％漂白溶液（２７ｍＬ）を滴下した。この漂白剤の添加が完結した後、その温度を約０℃で維持しつつ、この混合物を３０分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム（１．５４ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を、室温で、３０分間攪拌した。次いで、この混合物を層分離し、その乳白色水層をジクロロメタン（１×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせたジクロロメタン層を水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体（８．３ｇ、収率９４％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
（ｂ）９−ブロモ−１，１−ジメトキシノナン
１００ｍＬマルゾコフラスコに、９−ブロモノナナール（７．２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）およびオルトギ酸トリメチル（４ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を加えた。４Ｎ塩酸のジオキサン溶液（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間還流した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、そして固形炭酸水素ナトリウム（１００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、減圧下にて、その初期用量の４分の１まで濃縮し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、液体として表題中間体（８．４４ｇ、収率９７％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
（ｃ）ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（９，９−ジメトキシノニル）ピペリジン−４−イルエステル
５０ｍＬ三ッ口丸底フラスコに、ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えて、スラリーを形成した。このスラリーに、９−ブロモ−１，１−ジメトキシノナン（１．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、６５℃で、６時間加熱した（その反応は、出発物質が＜５％になるまで、ＨＰＬＣでモニターした）。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、その時点で、この混合物は、濃厚スラリーを形成した。水（５ｍＬ）を加え、この混合物を濾過して、粗いフリット付きガラス製フィルター上に固形物を集めた。この固形物を、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の予め混合した溶液で洗浄し、次いで、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の他の予め混合した溶液で洗浄した。得られた固形物を空気乾燥して、白色固形物として、表題中間体（１．３７ｇ、８４％、ＬＣによる純度＞９６％、１Ｈ ＮＭＲ）を得た。
（ｄ）ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（９−オキソノニル）ピペリジン−４−イルエステル
５００ｍＬ丸底フラスコ（これは、マグネチックスターラを備え付けている）にビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（９，９−ジメトキシノニル）ピペリジン−４−イルエステル（７．７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、アセトニトリル（７０ｍＬ）および１Ｍ塩酸水溶液（７０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を１５分間攪拌し、次いで、層分離した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体（６．８ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
（ｅ）ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（９−｛ベンジル−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］アミノ｝ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル
３００ｍＬ丸底フラスコに、５−［（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および氷酢酸（０．６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、氷浴を使用して０℃まで冷却し、そして攪拌しつつ、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（９−オキソノニル）ピペリジン−４−イルエステル（４．６ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、１５分間にわたって、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．１５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応混合物を、０℃〜１０℃で、２時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間攪拌した。次いで、層分離し、その有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体（８．５ｇ、ＨＰＬＣによる８０％純度）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
（ｆ）ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル
２００ｍＬ丸底フラスコに、工程Ｅから得た中間体（８．５ｇ、９ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）および氷酢酸（０．５４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、固形物が溶解するまで、攪拌した。その反応混合物を、５分間にわたって、水素でパージし、次いで、１０％炭素上パラジウム（１．７ｇ）を加えた。ＨＰＬＣにより＞９５％の転化率が認められるまで（約８〜９時間）、この反応混合物に水素をゆっくりと泡立たせつつ、この混合物を室温で攪拌した。次いで、この混合物をセライトパッドで濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカ１５ｇ／粗製物１ｇ）（これは、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ４ＯＨ（１０×１５０ｍＬ）、ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ４ＯＨ（１０×１５０ｍＬ）およびＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ４ＯＨ（１０×１５０ｍＬ）を使用する）で精製した。適当な画分を合わせ、その温度を＜３５℃で維持しつつ、減圧下にて溶媒を除去して、表題中間体（４．０５ｇ、純度９７％）を得た。
（ｇ）ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル
２００ｍＬ丸底フラスコに、工程Ｆから得た中間体（４．０５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、固形物が溶解するまで、攪拌した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２．６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、そして窒素下にて、１８〜２０時間にわたって、攪拌を継続した。メタノール（２０ｍＬ）を加え、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと加え、その混合物を１５分間攪拌した。次いで、層分離し、その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色固形物として、表題化合物（３．５ｇ、ＨＰＬＣによる純度９８％）を得た。
（実施例３Ｂ）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステルナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル（１．０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、遊離塩基）をメタノール（１０ｍＬ；低含水量）に溶解した。ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（０．４５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ；低含水量）溶液を加え、その反応混合物を、３０℃で、２時間、次いで、室温で、一晩（１８時間）攪拌した。得られた濃厚スラリーを濾過し、その濾過ケークをメタノール（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥して、灰白色結晶性固形物として、表題化合物（１．１６ｇ、収率８０％）を得た。
（調製１６）
（Ｎ−｛２−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］フェニル｝−ホルムアミド）
（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタノール（９．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）に溶解した。イミダゾール（２．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）および第三級ブチルジメチルシリルクロライド（４．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、窒素雰囲気下にて、７２時間攪拌した。イミダゾール（０．３９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および第三級ブチルジメチルシリルクロライド（０．６４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を追加し、その反応物をさらに２０時間攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸イソプロピル（５３ｍＬ）およびヘキサン（２７ｍＬ）の混合物で希釈し、そして分液漏斗に移した。有機層を水（２７ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２７ｍＬ）の混合物で２回洗浄し、続いて、最後に、飽和塩化ナトリウム水溶液（２７ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル（２３．６ｇ）およびヘキサン（２７ｍＬ）を加え、その懸濁液を１０分間攪拌した。濾過により固形物を除去し、その濾液を真空下にて濃縮した。その残留物をヘキサン（４５ｍＬ）から結晶化して、固形物として、８．８５ｇ（１９ｍｍｏｌ、６８％）の表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３０ＮＯ３ＳｉＢｒの計算値４６４．１；実測値４６４．２。
出発物質である（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタノールは、米国特許第６，２６８，５３３ Ｂ１号；またはＲ．Ｈｅｔｔら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９８，２：９６−９９で記述されているようにして；またはＨｏｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５：６６３１；または米国特許第５，４９５，０５４号で記述された手順と類似の手順を使用して、調製できる。
（調製１７）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノフェニル）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製１６の生成物（５００ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２４３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中にて、室温で、１５分間攪拌した。次いで、調製１１の生成物（５６４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２７２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、８０℃で、２４時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却した。次いで、水（２ｍＬ）を加え、その混合物をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ塩酸（２×１ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝４．９６；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４９Ｈ６８Ｎ４Ｏ５の計算値８２１．５１；実測値８２１．９。
（調製１８）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製１７の生成物（３６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１０８μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２４時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ塩酸（２ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗表題化合物、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝４．６；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４３Ｈ５４Ｎ４Ｏ５の計算値７０７．４３；実測値７０７．８。
（実施例４）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製１８の生成物（３１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）攪拌溶液に、パラジウム（活性炭で１０重量％（乾燥基準））（１２４ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。１２時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（４１ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝３．０；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ４８Ｎ４Ｏ５の計算値６１７．３９；実測値６１７．５。
（実施例５）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
実施例３の生成物（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．１ｍＬ）攪拌溶液に、パラジウム（活性炭上で１０重量％（乾燥基準））（８０ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。この反応混合物を１２時間攪拌し、次いで、セライトのパッドで濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質を上記条件にかけて、確実に反応が完結するようにした。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝３．２３；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ５０Ｎ４Ｏ５の計算値６４３．３９；実測値６４３．７。
（調製１９）
（３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステル）
調製８の生成物（１．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３４ｍＬ）攪拌溶液に、５０℃で、３−ブロモプロピオン酸メチル（５５３μＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、５０℃で、一晩攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物（９０５ｍｇ、７０％）を得た。
（調製２０）
（３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸）
調製１９の生成物（９０２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１７１ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の５０％ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ）攪拌溶液を、３０℃で、一晩加熱し、次いで、濃塩酸で酸性化し、そして凍結乾燥して、表題化合物（収率約１００％、これはまたＬｉＣｌ塩も含有する）を得た。
（調製２１）
（｛５−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチル−シラノイルオキシ）エチルアミノ］ペンチル｝カルバミン酸第三級ブチルエステル）
調製１３の生成物（６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−第三級ブトキシカルボニル−１，５−ジアミノペンタン（６２２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．２３ｍＬ）に溶解し、そして６時間にわたって、１０５℃まで加熱した。次いで、その反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物（収率約１００％）を得た。
（調製２２）
（５−［（Ｒ）−２−（５−アミノペンチルアミノ）−１−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
調製２１の生成物（８００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２５％、１２ｍＬ）溶液を、室温で、１時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム（８ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（５０９ｍｇ、２段階で収率８１％）を得た。
（調製２３）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛５−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチルアミノ］ペンチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル）
調製２０の生成物（４１７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の調製２２の生成物（４５８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（２０４μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、５０℃で、１２時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタンおよび０．５％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率３１％）を得た。
（調製２４）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛５−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］ペンチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル）
調製２３の生成物（２４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．８ｍＬ）攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（９１μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１０時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（２０９ｍｇ、収率１００％）を得た。
（実施例６）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ペンチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル、ジトリフルオロアセテート）
調製２４の生成物（２０９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（２．８ｍＬ）溶液にパラジウム（活性炭上で１０重量％（乾燥基準））（８１ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（５８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝２．３０；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ６の計算値６５６．３４；実測値６５６．６；［α］２０ Ｄ＝−６．５（ｃ＝ｌ．Ｏｍｇ／ｍＬ、水）。
（実施例６Ａ）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ペンチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル（
あるいは、表題化合物は、以下のようにして調製できる：
（ａ）５−クロロペンタナール
２Ｌ三ッ口丸底フラスコ（これは、マグネチックスターラ、滴下漏斗および温度制御装置を備え付けている）に、窒素下にて、５−クロロペンタノール（５３ｇ、０．４３３ｍｏｌ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えた。その混合物を５℃まで冷却し、そして炭酸水素ナトリウム（５ｇ、０．０５９ｍｏｌ）および臭化カリウム（５．１ｇ、０．０４３ｍｏｌ）の水（２２５ｍＬ）溶液を加えた。２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル（ＴＥＭＰＯ）（６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その温度を氷冷浴で（約４５分間にわたって）約８℃（＋／−２℃）で維持する速度で、この滴下漏斗を通って、１０〜１３％漂白溶液（２７５ｍＬ）を滴下した。この漂白剤の添加が完結した後、その温度を約５℃で維持しつつ、この混合物を３０分間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム（４ｇ）の水（３０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を、室温で、３０分間攪拌した。次いで、この混合物を層分離し、その水層をジクロロメタン（１×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせたジクロロメタン層を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体（５３ｇ）を得た。この生成物を６５℃／８ｔｏｒｒで蒸留して、橙色オイルとして、表題化合物（３１．１６ｇ）を得た（ＧＣ純度は７０〜８０％であった）。
この粗製物質（４ｇ）をエタノール（９２０ｍＬ）、酢酸エチル（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物に加えることにより、その生成物をさらに精製した。亜硫酸水素ナトリウム（４ｇ）を加え、その混合物を、４時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして室温で、１４時間攪拌して、非常に濃厚なスラリーを形成した。粗いフリット付きフィルターで固形物を濾過し、この溶媒混合物（５ｍＬ）で洗浄し、このフィルター上で固形物を乾燥して、８．４ｇの亜硫酸水素塩付加物を得た。次いで、この物質をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）に加え、そして激しく攪拌しつつ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）を加えた。得られた二相混合物を、全ての固形物が溶解するまで（約１５分間）激しく攪拌し、次いで、層分離した。その水層をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせたＭＴＢＥ層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、無色液体として、３．４６ｇの表題化合物を得た（ＧＣ純度＞９０％）。
（ｂ）５−［（Ｒ）−２−［ベンジル−（５−クロロペンチル）アミノ］−１−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１Ｌの三ッ口丸底フラスコに、調製２８の生成物（４８．４ｇ、９４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４００ｍＬ）および氷酢酸（１１．３ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃（氷浴）で攪拌し、工程（ａ）から得た生成物（１２．５ｇ、１０３．６ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌を１５分間継続した。次いで、１５分間にわたって、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５９．８ｇ、２８２ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を、０℃〜１０℃で、２時間攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと加え（気体発生）、そして攪拌を１５分間継続した。次いで、その溶液のｐＨを固形炭酸ナトリウムで約９のｐＨに調節し、そして層分離した。有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題化合物（５３ｇ）を得た。
（ｃ）５−［（Ｒ）−２−［（５−Ｎ，Ｎ−ジホルミルアミノペンチル）ベンジルアミノ］−１−（第三級ブチルジメチル−シラノイルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
工程（ｂ）から得た生成物（２６．５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１７５ｍＬ）攪拌溶液に、ナトリウムジホルミルアミド（６．１ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２．１３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを窒素でフラッシュし、その混合物を、６５℃で、８時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌し、次いで、層分離した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３００ｍＬ）、５０％ブライン水溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（２３．３ｇ）を得た。
（ｄ）５−［（Ｒ）−２−［（５−アミノペンチル）ベンジルアミノ］−１−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
工程（ｃ）から得た生成物（１０．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（７．４２ｇ．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４０℃で、１５時間加熱し、次いで、減圧下にて、その容量の約半分まで濃縮した。メタノール（７０ｍｌ）を加え、その混合物を、５０℃で、２時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮した。水（１００ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間攪拌し、次いで、層分離した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間攪拌した。次いで、層分離し、そして水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、黄色オイル（７．３ｇ）として、表題化合物を得た。この物質は、約１３％（ＨＰＬＣによる）の対応するデス−第三級ブチルジメチルシリル化合物を含有していた。
（ｅ）３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸
調製８の生成物（５０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、アクリル酸（１５．０５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５０℃で、還流下にて、１８時間加熱し、次いで、溶媒を除去した。メタノール（６００ｍＬ）を加え、この混合物を、７５℃で、２時間加熱し、次いで、室温まで冷却して、濃厚スラリーを形成した。濾過により固形物を集め、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、白色粉末として、表題化合物（６１ｇ、＞９６％純度）を得た。
（ｆ）ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（５−｛ベンジル−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］アミノ｝−ペンチルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル
工程（ｅ）の生成物（３．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を、６０℃で、その固形物が完全に溶解するまで加熱し、次いで、室温まで冷却した。工程（ｄ）の生成物（６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ）を加え、その反応混合物を０℃まで冷却した。ＰｙＢＯＰ（６．２５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を一度に加え、この反応混合物を、０℃〜室温で、２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、攪拌しつつ、冷水（５００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物のｐＨを、１Ｍ塩酸を使用して、約２に調節した。この混合物を１５分間攪拌し、次いで、濾過して、固形物を集め、これを、水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、灰白色固形物として、表題化合物（８．７ｇ、ＨＰＬＣによる純度＞９５％）を得た。
（ｇ）ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ペンチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル
工程（ｆ）の生成物は、調製２４および実施例６で記述された手順とほぼ同じ手順を使用して脱保護でき、表題化合物が得られる。
（調製２５）
（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エタナール）
（ａ）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エタノール
２−（メチルアミノ）エタノール（１０ｇ、１３３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の攪拌溶液に、０℃で、１５分間にわたって、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１９ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、０℃で、１２時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（炭酸カリウム）、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（２２．５ｇ、収率９７％）を得た。
（ｂ）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エタナール
工程（ａ）の生成物（２０．９ｇ、０．１ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）攪拌溶液に、−１０℃で、ＤＭＳＯ（７１ｍＬ、１ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８７．１ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−１０℃で、１５分間攪拌し、次いで、三酸化イオウ−ピリジン錯体（７９．６ｇ、０．５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。この反応混合物を、１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加えてクエンチした。有機層を分離し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（炭酸カリウム）、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（２０．７ｇ、収率約１００％）を得た。
（調製２６）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製２５の生成物（２０．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）および調製８の生成物（２５ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１２時間攪拌し、次いで、それを２Ｍ塩酸でクエンチし、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、オイルとして、ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステルを得た。
このオイルをメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そしてパラジウム（活性炭上で１０重量％（乾燥基準））（５ｇ）を加えた。その反応混合物を、水素（３０ｐｓｉ）下にて、１２時間攪拌し、次いで、セライトで濾過し、これを、メタノールで洗浄し、そして溶媒を蒸発させて、表題化合物（１３．２ｇ、収率４４％）を得た。
（調製２７）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（６−ブロモヘキサノイル）メチルアミノｌエチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製２６の生成物（６．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．１３ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１７０ｍＬ）攪拌溶液に、塩化６−ブロモヘキサノイル（３．２３ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間攪拌し、次いで、それをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（６．６ｇ、収率７３％）を得た。
（調製２８）
（８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン）
調製１３の生成物（１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（４９３μＬ、４．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）攪拌溶液を、１０５℃で、４時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（７００ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｓｉの計算値５１５．２７；実測値５１５．５。
（調製２９）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（６−｛ベンジル−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］アミノ｝ヘキサノイル）−メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製２８の生成物（８０７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８１９μＬ、４．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．１４ｍＬ）攪拌溶液に、調製２７の生成物（９９５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、２４時間にわたって、８０℃まで加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（４〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物（４５２ｍｇ、収率３０％）を得た。
（調製３０）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（６−｛ベンジル−ｌ（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ヘキサノイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製２９の生成物（４５２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．７ｍＬ）攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１１６μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１０時間攪拌し、次いで、それをジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（収率１００％）を得た。
（実施例７）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛６−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ヘキサノイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製３０の生成物（４００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（４．７ｍＬ）攪拌溶液に、パラジウム（活性炭上で１０重量％（乾燥基準））（１６０ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（７３ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝２．３３；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４７Ｎ５Ｏ６の計算値６７０．３６；実測値６７０。［α］２０ Ｄ＝−９．４（ｃ＝１．０ｍｇ／ｍＬ、水）。
（調製３１）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−（アミノメチル）フェニルカルバモイル）−エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）アニリン（７５６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、調製２０の生成物（１．５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．８ｍＬ）攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７７０μＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、５０℃で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、固形物を得、これを、ＴＦＡ／ＤＣＭ（２５％、３０ｍＬ）に溶解し、そして室温で、２時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（１．５ｇ、２段階で９４％）を得た。
（調製３２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチルアミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル）
調製３１の生成物（４８９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、調製１３の生成物（６１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２６２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２０３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５２ｍＬ）溶液を、８０℃で、１２時間加熱した。その反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、固形物（６８７ｍｇ、収率７７％）として、表題化合物を得た。
（調製３３）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製３２の生成物（６８７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２６１μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１０時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（５００ｍｇ、収率８１％）を得た。
（実施例８）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製３３の生成物（５００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（６．５ｍＬ）攪拌溶液に、パラジウム（活性炭上で１０重量％（乾燥基準））（２００ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（８１ｍｇ、２つのＴＦＡ塩）を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝２．４１；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４１Ｎ５Ｏ６の計算値６７６．３２；実測値６７６．５。
（調製３４）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル）
調製８の生成物（２．００ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．５４ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６７．６ｍＬ）攪拌溶液に、５０℃で、臭化２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル（１．８２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、５０℃で、一晩加熱した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、固形物（２．３２ｇ、収率７８％）として、表題化合物を得た。
（調製３５）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル）
調製３４の生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ（２５％、５２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、２時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（１．６１ｇ、収率９０％）を得た。
（調製３６）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−アミノメチルベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製３５の生成物（３３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（３０１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ（２５％、１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を、室温で、２時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その粗残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（４７２ｍｇ、２回の工程にわたって約１００％）を得た。
（調製３７）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチルアミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル）
調製３６の生成物（４８９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、（５２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、調製１３の生成物（６３４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２７７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２１５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５５ｍＬ）溶液を、８０℃で、１２時間加熱した。その反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、固形物（３１６ｍｇ、収率３３％）として、表題化合物を得た。
（調製３８）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製３７の生成物（３１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１１７μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１０時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し（ＮｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、次の工程で直接使用した（収率１００％）。
（実施例９）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製３８の生成物（２７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（３．６ｍＬ）攪拌溶液に、パラジウム（活性炭上で１０重量％（乾燥基準））（２７５ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６ｍｇ、２つのＴＦＡ塩）を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝２．２６；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ４１Ｎ５Ｏ６の計算値６７６．３２；実測値６７６．５。
（調製３９）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル）
調製８の生成物（１．４６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２４ｍＬ）溶液に臭化２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル（１．２２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６５℃で、１２時間攪拌し、その時点で、ＭＳ分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。この混合物にトリフルオロ酢酸を加え、その混合物を、室温で、４時間攪拌し、その時点で、ＭＳ分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この混合物をその容量の半分まで濃縮し、そのｐＨが１４に調節されるまで、この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。その濾液を濃縮して、固形物として、１．６ｇの表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２の計算値３４０．２；実測値３４０。
（調製４０）
（５−［（Ｒ）−２−（５−アミノペンチルアミノ）−１−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
調製１３の生成物（１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−１，５−ジアミノペンタン（１．０４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、７５℃で、１２時間攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を、真空下にて、乾燥状態まで濃縮した。その残留物にジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、次いで、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。その溶液を、室温で、約３時間攪拌し、その時点で、ＭＳ分析により、この反応が完結したことが明らかとなった。次いで、この混合物をその容量の半分まで濃縮し、そのｐＨが１４に調節されるまで、この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濃縮して、オイルとして、７８２ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ４３Ｎ３Ｏ３Ｓｉの計算値５１０．８；実測値５１０。
（調製４１）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛５−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチルアミノ］ペンチル｝−ウレイド）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製３９の生成物（２６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１２７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、３時間攪拌した。３時間後、その反応混合物に調製４０の生成物（３９９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で、１２時間攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析により、この反応が完結したことが判明した。この反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮して、固形物として、５９７ｍｇの表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ５０Ｈ６６Ｎ６Ｏ６Ｓｉの計算値８７５．５；実測値８７５。
（調製４２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛５−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］ペンチル｝ウレイド）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製４１の生成物（５９７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で、約１２時間攪拌し、その時点で、この反応は、ＭＳ分析により、完結したことが判明した。その反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、この混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、固形物として、４１７ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４４Ｈ５１Ｎ６Ｏ６の計算値７６０．４；実測値７６０。
（実施例１０）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（３−｛５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ペンチル｝ウレイド）エチル］ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製４２の生成物（４１７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を、１０分間にわたって、窒素でパージした。パラジウム（活性炭上で１０重量％（乾燥基準））（２００ｍｇ）を加え、その溶液を、約１０分間にわたって、窒素で再度フラッシュした。フラスコを真空下にてパージし、次いで、窒素を３回満たし、次いで、このフラスコに水素を充填したバルーンを置いた。その反応混合物を、水素下にて、１２時間攪拌し、その時点で、この反応は、ＭＳ分析により、完結したことが判明した。次いで、この反応混合物を濾過し、その有機濾液を濃縮し、そしてＨＰＬＣ（６０分間にわたって、１０〜３５％）で精製して、粉末として、１４６ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４６Ｎ６Ｏ６の計算値６７１．４；実測値６７０。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝２．６分間。
（実施例１１）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（３−１５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ペンチル｝ウレイド）プロピル］ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製３９〜４２および実施例１０の上記方法を使用して、調製３９の臭化２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチルを臭化３−第三級ブトキシカルボニルアミノプロパ−１−イルで置き換えて、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３８Ｈ４８Ｎ６Ｏ６の計算値６８５．４；実測値６８４。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝２．６分間。
（調製４３）
（６−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキサン）
（ａ）６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン
２，２−ジメトキシプロパン（２．０Ｌ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（９３ｇ、０．４６ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）に、アセトン７００ｍＬを加え、続いて、塩化亜鉛（１７０ｇ）を加えた。１８時間攪拌した後、水相が塩基性になるまで、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。そのスラリーにジエチルエーテル（１．５Ｌ）を加え、そして分液漏斗で有機相をデカントした。この有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、オイルとして、表題化合物を得た。
（ｂ）６−アセチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン
ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の工程（ａ）の生成物（１１０ｇ、０．４６ｍｏｌ）に、−７８℃で、滴下漏斗を経由して、ヘキサン中の２．１４Ｍ ｎ−ブチルリチウム２３６ｍＬ（０．５１ｍｏｌ）を加えた。３０分後、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（７１ｇ、０．６９ｍｏｌ、ＴＣＩから入手できる）を加えた。２時間後、その反応混合物を水でクエンチし、１．０Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）２．０Ｌで希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡橙色オイルを得た。このオイルを最小容量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで希釈して、結晶性固形物として、表題化合物を得た。
（ｃ）６−ブロモアセチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の工程（ｂ）の生成物（２３．４ｇ、０．１１３ｍｏｌ）に、−７８℃で、ＴＨＦ中の１．０Ｍナトリウムヘキサメチルジシラザン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）１３５ｍＬを加えた。１時間後、塩化トリメチルシリル（１５．８ｍＬ、０．１２４ｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、臭素（５．８２ｍＬ、０．１１３ｍｏｌ）を加えた。１０分後、その反応混合物をジエチルエーテルで希釈して５％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（これは、５％ＮａＨＣＯ３水溶液５００ｍＬと予め混合した）５００ｍＬに注ぐことにより、この反応をクエンチした。相分離し、その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、オイルとして、表題化合物を得、これは、冷蔵庫で保存すると、固化した。
（ｄ）（Ｒ）−２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）エタノール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の工程（ｃ）の生成物（１０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）に、調製１３、工程（ｃ）（１）の固形触媒（０．９７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を−２０℃と−１０℃の間まで冷却し、そして滴下漏斗を経由して、ＢＨ３−ＴＨＦ（３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）（これは、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈した）を滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を室温まで温めた。３０分後、この反応混合物を、メタノール５０ｍＬをゆっくりと加えることによりクエンチし、次いで、濃厚オイルになるまで濃縮した。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１：２の酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）で精製した。画分を合わせ、そして濃縮して、灰白色固形物として、表題化合物を得た。
（ｅ）［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）エトキシ］−第三級ブチルジメチルシラン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した工程（ｄ）の生成物（１０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．７ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）に、塩化第三級ブチルジメチルシリル（５．７８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を飽和塩化ナトリウム２００ｍＬとジエチルエーテル２００ｍＬとの間で分配した。水層をジエチルエーテル２００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサンに続いてヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出する）で精製した。所望の画分を合わせ、そして濃縮して、オイルとして、表題化合物を得た。
（調製４４）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）−２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製４３の生成物（８０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．７７ｍＬ）中にて、室温で、１５分間攪拌した。調製１１の生成物（６７５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３８８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、８０℃で、２４時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして水（２ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、（７９８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率６０％）として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４５Ｈ６７Ｎ３Ｏ５Ｓｉの計算値７５８．５；実測値７５８．６。
（調製４５）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製４４の生成物（７９８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（３４２μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２４時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗表題化合物をオイル（６５９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）として単離し、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３９Ｈ５３Ｎ３Ｏ５の計算値６４４．４；実測値６４４．８。
（実施例１２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製４５の生成物（６００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１４ｍＬ、１：１）攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２．８０ｍＬ）を加え、その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして２０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、次いで、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２００ｍｇ、２つのＴＦＡ塩）を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝２．７６；ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３６Ｈ４９Ｎ３Ｏ５の計算値６０４．４；実測値６０４．８。
（調製４６）
（１−［１−（９−ベンジルアミノノニル）ピペリジン−４−イル］−３−ビフェニル−２−イル尿素）
調製４の生成物（２．４０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ベンジルアミン（０．９０３ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、攪拌した。１０分後、この反応混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．７５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応の進行は、ＨＰＬＣ分析で追跡した。室温で２時間後、この反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、真空下にて、その容量の半分まで濃縮した。その反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物を得た。
（調製４７）
（２−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモアセチル）安息香酸メチルエステル）
（ａ）２−ベンジルオキシ−５−アセチル安息香酸メチルエステル
２Ｌフラスコ中で、還流条件および窒素雰囲気下にて、５−アセチルサリチル酸メチル（１００ｇ、０．５１５ｍｏｌ）をアセトニトリル（１Ｌ）に溶解した。１５分間にわたって、炭酸カリウム（２１３．５ｇ、１．５４５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。滴下漏斗を使用して、１５分間にわたって、臭化ベンジル（６７．４ｍＬ、０．５６６ｍｏｌ）を加えた。その反応物を、９時間にわたって、８５℃まで加熱し、次いで、濾過し、そしてアセトニトリル（１００ｍＬ）でリンスした。その溶液を、減圧下にて、約３００ｍＬの容量まで濃縮し、そして水（１Ｌ）と酢酸エチル（１Ｌ）との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（７５ｇ）を使用して乾燥し、次いで、濾過し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）でリンスした。この有機層を濃縮して、固形物（収率１００％）として、２−ベンジルオキシ−５−アセチル安息香酸メチルエステルを得た。
（ｂ）２−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモアセチル）安息香酸メチルエステル
５００ｍＬフラスコ中で、窒素下にて、工程（ａ）の生成物（１０．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５０ｍＬ）に溶解した。滴下漏斗を使用して、３０分間にわたって、クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解した臭素（１．６３ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２．５時間攪拌し、次いで、濃縮して、固形物を得た。この固形物を、穏やかに加熱しつつ、トルエン（１５０ｍＬ）に溶解し、続いて、エチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えて、結晶性固形物（収率５５％）として、表題化合物を得た。
（調製４８）
（５−［２−（ベンジル−｛９−［４−（３−ビフェニル−２−イルウレイド）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）アセチル］−２−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル）
調製４６の生成物（４４８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４．５ｍＬ）溶液に、調製４７の生成物（３７１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、続いて、炭酸カリウム（２３４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、４０℃で、６時間攪拌し、その時点で、調製４６の生成物は、ＨＰＬＣ分析ではもはや認められなかった。その反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過し、次いで、エタノール（４ｍＬ）で希釈した。この反応混合物にホウ水素化ナトリウム（６３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、２４時間攪拌した。この反応混合物を０．５Ｍ塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム中の３％メタノール）で精製して、表題化合物を得た。
（調製４９）
（１−［１−（９−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ノニル）ピペリジン−４−イル］−３−ビフェニル−２−イル尿素）
調製４８の生成物（１６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。その混合物に水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中で１．０Ｍ；０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、この反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、有機抽出物を合わせ、そして濃縮して、表題化合物を得た。
（実施例１３）
（１−ビフェニル−２−イル−３−（１−｛９−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イル）尿素二塩酸塩）
調製４９の生成物（１３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（０．８０ｍＬ）溶液を、１０分間にわたって、窒素でフラッシュし、次いで、パラジウム（活性炭上で１０重量％（乾燥基準）（６０ｍｇ）を加えた。反応フラスコを窒素でパージし、次いで、このフラスコに水素で満たしたバルーンを取り付け、その反応混合物を、水素雰囲気下にて、攪拌した。７２時間後、この反応混合物を濾過し、そして濃縮し、その残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題化合物の得られたジトリフルオロ酢酸塩を１Ｎ塩酸（５ｍＬ）に溶解し、そして凍結乾燥して、その二塩酸塩として、表題化合物を得た。
（調製５０）
（５−［（Ｒ）−２−［（３−アミノメチルシクロヘキシルメチル）アミノ］−１−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
調製１３の生成物（１．４６ｇ、３ｍｍｏｌ）および１，３−シクロヘキサンビス（メチルアミン）（４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）攪拌溶液を、１００℃で、６時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび０．５％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、固形物（７７５ｍｇ、収率５０％）として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ４７Ｎ３Ｏ３Ｓｉの計算値５５０．３；実測値５５０．６。
（調製５１）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（３−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチルアミノ］メチル｝−シクロヘキシルメチル）カルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製５０の生成物（５５２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、調製２０の生成物（３０９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６８ｍＬ）攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、５０℃で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、固形物（２６７ｍｇ、収率３６％）として、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（１０〜７０）Ｒｔ＝５．０４。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ５３Ｈ６９Ｎ５Ｏ６Ｓｉの計算値９００．５；実測値９００．６。
（調製５２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（３−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］メチル｝シクロヘキシルメチル）カルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製５１の生成物（２６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（９８μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１０時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去して、固形物（２３６ｍｇ、収率１００％）として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４７Ｈ５５Ｎ５Ｏ６の計算値７８６．４；実測値７８６．５。
（実施例１４）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（３−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−シクロヘキシルメチル）カルバモイルエチル｝−ピペリジン−４−イルエステル）
調製５２の生成物（２３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）攪拌溶液に、パラジウム（活性炭上で１０重量％（乾燥基準））（１２０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２７ｍｇ、２つのＴＦＡ塩）を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝２．７６。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４０Ｈ４９Ｎ５Ｏ６の計算値６９６．４；実測値６９６．６。
（調製５３）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボニル）アミノ］−エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製３９の生成物（３１８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロペンタンカルボン酸（２５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４５μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、次いで、トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ混合物（１ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、そして室温で、１時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を減らして、表題化合物（１６７ｍｇ、収率３９％）を得た。
（調製５４）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチルアミノ］−シクロペンタンカルボニル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製５３の生成物（１６７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および調製１３の生成物（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３８ｍＬ）攪拌溶液を、９０℃で、５時間加熱した。その溶液を冷却し、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物（３４３ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（１０〜７０）Ｒｔ＝４．９７、ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ５０Ｈ６３Ｎ５Ｏ６Ｓｉの計算値；実測値８５８．８。
（調製５５）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロペンタンカルボニル｝アミノ）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル）
調製５４の生成物（３４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１３０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１０時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去して、固形物（２９８ｍｇ、収率１００％）として、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝２．８。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ４４Ｈ４９Ｎ５Ｏ６の計算値７４４．４；実測値７４４．４。
（実施例１５）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−シクロペンタンカルボニル｝アミノ）エチル］−ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製５５の生成物（２３６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）攪拌溶液に、パラジウム（活性炭上で１０重量％（乾燥基準）（１２０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（３ｍｇ、２つのＴＦＡ塩）を得た。ＨＰＬＣ（５〜７５）Ｒｔ＝２．１８。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ６の計算値６５６．３；実測値６５６．２。
（調製５６）
（４−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニルアミン）
４−アミノメチル−２−クロロフェニルアミン（９４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ第三級ブチル（１．４４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）攪拌溶液を、室温で、４時間攪拌し、その時点で、その反応は、ＬＣＭＳにより、完結したことが判明した。次いで、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた有機固形物を酢酸エチルから再結晶して、白色固形物（収率約１００％）として、表題中間体を得た。
（調製５７）
（Ｎ−［４−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニル］アクリルアミド）
ジエチルエーテル（３５ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（３５ｍＬ）の混合物中の調製５６の生成物（１．５４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化アクリロイル（６８７μＬ、８．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物（１．８ｇ、収率９６％）として、表題中間体を得た。
（調製５８）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１２ｍＬ、１：１）中の調製８の生成物（１．０４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および調製５７（１．１９ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で、１２時間加熱した。その反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、白色固形物（２．００ｇ、収率９４％）として、表題中間体を得た。
（調製５９）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−アミノメチル−２−クロロフェニルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル）
調製５８の生成物（２．００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２４ｍＬ）およびＴＦＡ（８ｍＬ）中にて、１時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去して、油性白色固形物（１．４６ｇ、収率８８％）として、表題中間体を得た。
（調製６０）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ｔ−ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチルアミノ］メチル｝−２−クロロフェニルカルバモイル）−エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製５９の生成物（１．４１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および調製１３の生成物（６８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．３９ｍＬ）攪拌溶液を、９０℃で、８時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を酢酸エチル／クロロホルム（２０ｍＬ、１／１）で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、白色固形物（１．１２ｇ、収率８８％）として、表題中間体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＋＝９１４．９。
（調製６１）
（ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］メチル｝−２−クロロ−フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製６０の生成物（１．１２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ．３ＨＦ（４０１μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１０時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去して、白色固形物（９５９ｍｇ、収率１００％）として、表題中間体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＋＝８００．５。
（実施例１６）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（２−クロロ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製６１の生成物（９５９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２９０ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６７ｍｇ、２つのＴＦＡ塩）を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝２．７６；ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＋＝７１０．６。
（調製６２）
（２−クロロエタンスルホン酸（５−第三級ブトキシカルボニルアミノペンチル）アミド）
５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルアミン（１．００ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８９μＬ、４．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、塩化２−クロロ−１−エタンスルホニル（４７０μＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（収率１００％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
（調製６３）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（５−第三級ブトキシカルボニルアミノペンチルスルファモイル）−エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製８の生成物（１．３３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および調製６２の生成物（１．６２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタンおよびメタノール（２２ｍＬ、１：１）溶液を、６０℃で、５時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、白色固形物（１．６ｇ、５５％）として、表題中間体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＋＝５８９．６。
（調製６４）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（５−アミノペンチルスルファモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製６３の生成物（１．６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２１ｍＬ）およびＴＦＡ（７ｍＬ）中にて、１時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、油性白色固形物（１．１９ｇ、収率９０％）として、表題中間体を得た。
（調製６５）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛５−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ｔ−ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチルアミノ］ペンチルスルファモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル）
調製６４の生成物（９１７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および調製１３の生成物（４６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．９２ｍＬ）攪拌溶液を、９０℃で、８時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を酢酸エチル／クロロホルム（２０ｍＬ、１／１）で希釈し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィー（３〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、白色固形物（５００ｍｇ、収率６０％）として、表題中間体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＋＝８９６．９。
（調製６６）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛５−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］ペンチルスルファモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル）
調製６５の生成物（５００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．６ｍＬ）攪拌溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１８３μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１０時間攪拌し、そしてジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去して、黄色固形物（４３７ｍｇ、収率１００％）として、表題中間体を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＋＝７８２．８。
（実施例１７）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−（２−｛５−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ペンチルスルファモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製６６の生成物（４３７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のエタノール／メタノール（５．６ｍＬ、１／１）攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１３１ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、ジトリフルオロ酢酸塩（７１ｍｇ）として、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝２．５９；ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＋＝６９２．６。
（調製６７）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−ホルミルベンゼンスルホニルベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製２６の生成物（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６７ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）攪拌溶液に、塩化４−ホルミルベンゼンスルホニル（２２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、この反応はＭＳにより完結し、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題中間体（３２３ｍｇ、収率６２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＋＝５２２．４。
（調製６８）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−｛［（Ｒ）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝ベンゼンスルホニル）−メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２９３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および調製６７の生成物のジクロロメタンおよびメタノール（６．２ｍＬ、１／１）溶液を、室温で、１時間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３９４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を４時間攪拌し、その時点で、この反応は、ＭＳにより、完結したことが判明した。次いで、この反応混合物を濃塩酸で酸性化し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＋＝８４０．８。
（実施例１８）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［（４−１［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝ベンゼンスルホニル）メチルアミノ］エチル｝−ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製６８の生成物（５２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の１Ｍ塩酸（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を、６０℃で、８時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、ジトリフルオロ酢酸塩（２２０ｍｇ）として、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝２．７７；ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＋＝７２６．７。
（調製６９）
（（３−アミノメチルフェニル）メタノール塩酸塩）
（ａ）（３−第三級ブトキシカルボニルメチルフェニル）メタノール
３−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（１．８１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）溶液に、ボランジメチルスルフィド（２．０５ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、３時間攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そして層分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色オイル（１．７１ｇ）として、表題化合物を得た。
（ｂ）（３−アミノメチルフェニル）メタノール塩酸塩
工程（ａ）の生成物（１．７１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）に、４Ｍ塩酸のジオキサン（９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）溶液を加え、得られた混合物を、室温で、１時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過して、白色固形物（１．０９ｇ）として、表題化合物を得た。
（調製７０）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
１，１’−カルボニルジイミダゾール（３６４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）溶液に、調製３５の生成物（７６０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の０．２Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、得られた混合物を、室温で、２時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）および調製６９の生成物（５７８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、５０℃で、１２時間攪拌した。次いで、その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（２×）、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物（１．１２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（２〜９０）Ｒｔ＝４．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＝５０３．５。
（調製７１）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（３−ホルミルベンジル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製７０の生成物（１．１２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１．１ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（０．９４９ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。約１０分後、ピリジン−三酸化イオウ錯体（１．０６ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、０℃で、２時間攪拌した。次いで、その反応を水（１５ｍＬ）でクエンチし、そして有機層を冷水（３×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色縮れ物（６０９ｍｇ）として、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（２〜９０）Ｒｔ＝４．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＝５０１．３。
（調製７２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（３−｛［（Ｒ）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝ベンジル）ウレイド］エチル｝−ピペリジン−４−イルエステル）
調製７１の生成物（６０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．２５ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５７５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、４５分間攪拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３８５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で、１２時間攪拌した。次いで、その反応を１０％塩酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、そして層分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物（１．１ｇ）を得た。ＨＰＬＣ（１０〜７０）Ｒｔ＝３．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＝８１９．７。
（実施例１９）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛２−［３−（３−（［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝ベンジル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製７２の生成物（１．１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２．４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、１５時間攪拌した。次いで、その反応混合物を真空下にて乾燥状態まで濃縮し、その残留物を、０．１％ＴＦＡと共に、水およびアセトニトリルの１：１混合物に溶解し、この混合物をＨＰＬＣ（６０分間で５〜３５）で精製して、ジトリフルオロ酢酸塩（２９６ｍｇ、９９％純度）として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＝７０５．６。
（調製７３）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［（Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）アリル］ピペリジン−４−イルエステル
調製８の生成物（２．９６ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびｐ−ニトロシンナムアルデヒド（１．７７ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍＬ中にて、２時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．３３ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間攪拌した。次いで、その反応を水１０ｍＬでクエンチし、この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色発泡体（３．８ｇ、収率８０％）として、表題化合物を得た。
（調製７４）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製７３の生成物（２．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶解し、得られた溶液を、３０分間にわたって、窒素でパージした。次いで、窒素で脱気しつつ、炭素上パラジウム（２．５ｇ；５０重量％の水；１０％Ｐｄ；１．１ｍｍｏｌのＰｄ）を加えた。次いで、この混合物を、水素がもはや消費されなくなるまで（約３０分間）、水素（５０ｐｓｉ）下に置いた。次いで、その混合物を窒素でパージし、セライトで濾過し、そして濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（２．０８ｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＝４３０．５。
（調製７５）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチルアミノ］エチル｝フェニルアミノ）−フェニル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル）
２５ｍＬ丸底フラスコに、調製７４の生成物（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）；８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−［２−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ］−１−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（７６９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２０％のＰｄ）；および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素でパージし、次いで、無水の脱気したトルエン（８ｍＬ、０．１Ｍ）を加え、得られた混合物を、７０℃で、３０分間加熱した。次いで、ナトリウム第三級ブトキシド（３８２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、その温度を、４時間にわたって、９５℃まで上げ、その時点で、ＬＣＭＳにより、調製７４の生成物の消費および大きい生成物ピークが明らかとなった（Ｍ＋Ｈ＝９５６．７）。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１．５ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
（調製７６）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］エチル｝フェニルアミノ）フェニル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製７５の生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１０当量）を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、１．３ｇの粗生成物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ、少しずつ増やして５０％メタノールまで）で精製して、表題化合物（３００ｍｇ、約７５％純度）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
（実施例２０）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェニルアミノ）フェニル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製７６の生成物（３００ｍｇ）をエタノール１０ｍＬに溶解し、この混合物を、１５分間にわたって、窒素でパージした。脱気しつつ、炭素上パラジウム（１０％Ｐｄ、５０重量％の水、０．２当量のＰｄ）を加えた。次いで、得られた混合物を、２時間にわたって、１気圧の水素下に置き、その時点で、ＬＣＭＳにより、反応は完結した。次いで、この溶液を、１５分間にわたって、窒素でパージし、次いで、セライトで濾過し、そして濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、ジトリフルオロアセテート塩として、表題化合物を得た（５９ｍｇ、＞９５％純度）。ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＝７５２．８。
（調製７７）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−フルオロ−３−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）−ベンジル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製８の生成物（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、２，６−ビス（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼン（４７６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、ピペリジン−４−イルメタノール（１９５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁し、そして室温で、１８時間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残留物をジクロロメタン／水に溶解した。層分離し、有機層を水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、３％メタノール／クロロホルムで溶出する）で精製して、白色発泡体（２８２ｍｇ）として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＝５３２．３。
（調製７８）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−フルオロ−３−（４−ホルミルピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−ピペリジン−４−イルエステル）
調製７７の生成物（２８２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（２８０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１１５μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、窒素下にて、−１５℃まで冷却し、そしてピリジン−三酸化イオウ錯体（２５５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０分間攪拌した。次いで、この反応を水でクエンチし、そして層分離した。有機層をＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１Ｍ×３）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、発泡体（２５３ｍｇ）として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＝５３０．４。
（実施例２１）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−フルオロ−３−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製７８の生成物（２５３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンおよびメタノール（６ｍＬ）の１：１混合物に溶解し、この混合物に、５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンアセテート（２２８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、窒素下にて、室温で、１８時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物をアセトニトリル６Ｎ塩酸水溶液の２：３混合物に溶解し、この混合物を、５５℃で、４時間加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残留物を水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１：１：０．００５）に溶解し、そして逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物（１７５ｍｇ）として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＝７３４．５。
（調製７９）
（２−［４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］エタノール）
４−ヒドロキシフェネチルアルコール（４．３７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．５５ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６２．０ｍＬ）溶液に、１，３−ジブロモプロパン（３１．０ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１２時間にわたって、７０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、濾過し、そして真空下にて濃縮した。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４：１のヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用する）で精製して、白色固形物として、表題化合物（６．２１ｇ）を得た。
（調製８０）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製７９の生成物（１．１１ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２１．５ｍＬ）溶液に、調製８の生成物（１．２７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、６０℃で、１２時間攪拌した。次いで、その反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物（１．９８ｇ、８５％純度）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＝４７５．５。
（調製８１）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［４−（２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製８の生成物０（７２３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（７５ｍＬ）の溶液を約５℃まで冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン（７９８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（６４９ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ピリジン−三酸化イオウ（７２８ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、５℃で、４５分間攪拌した。次いで、その反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物（６０４ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＝４７３．４。
（調製８２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝−フェノキシ）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製８の生成物１（６０４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（６．４ｍＬ）に溶解し、そして５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６０５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。次いで、この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物（７０４ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＝７９１．８。
（実施例２２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェノキシ）プロピル］ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製８の生成物２（７０２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．５ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、２４時間攪拌した。次いで、この混合物を真空下にて濃縮し、そしてＨＰＬＣ（９０分間にわたって、２〜３５）で精製して、白色粉末として、表題化合物（９２ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＝６７７．４。
（調製８３）
（４−ヨードフェニル酢酸メチル）
４−ヨードフェニル酢酸（５．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）攪拌溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（５．１７ｇ、収率９８％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
（調製８４）
（酢酸メチル［４−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）フェニル］）
調製８の生成物３（４．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のジエチルアミン（１００ｍＬ）攪拌溶液に、ブタ−３−イン−１−オール（１．９ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１５４ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、１７時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、この溶液を濾過して、塩を除去した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題中間体（３．０３ｇ、収率９１％）を得た。
（調製８５）
（酢酸メチル［４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］）
調製８の生成物４（２．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）攪拌溶液を窒素でフラッシュし、次いで、１０％炭素上パラジウム（４００ｍｇ、２０重量％）を加えた。次いで、反応フラスコを窒素下に置き、そして複数サイクルにわたって窒素でフラッシュし、次いで、水素下にて、１４時間攪拌した。その反応混合物を窒素でフラッシュし、次いで、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（２．７５ｇ、収率９７％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
（調製８６）
（酢酸メチル（４−｛４−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル））
（ａ）酢酸メチル｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ブチル］フェニル｝
調製８の生成物５（２．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、ＤＡＢＣＯ（２．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．４４ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２３時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。次いで、有機層を水（２×１００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
（ｂ）酢酸メチル（４−｛４−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）
工程（ａ）から得た生成物に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）および調製８の生成物（２．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１８時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（３．５ｇ、収率８６．３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５０１．６（ＭＨ＋）、Ｒｆ４．８９分（１０〜７０％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
（調製８７）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ブチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
調製８の生成物６（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ）を滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を３時間攪拌し、次いで、（気体の発生が止まるまで）、メタノールをゆっくりと加えることにより、クエンチした。次いで、この混合物を３０分間攪拌し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（１．３ｇ、収率６９％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ４７３．４（ＭＨ＋）、Ｒｆ４．５３分（１０〜７０％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
（実施例２３）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェニル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製８の生成物７（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド（０．６０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９２１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を−１０℃まで冷却し、そしてピリジン−三酸化イオウ（８４２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間攪拌し、次いで、水（１００ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。この混合物を１０分間攪拌し、次いで、有機層を除去し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、濾過した。
その濾液に、メタノール（２５ｍＬ）、５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンアセテート（４１９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４６８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間攪拌し、次いで、縮合し、得られた混合物に、アセトニトリルおよび４Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）の１：１混合物を加えた。この混合物を、５０℃で、１７時間加熱し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その残留物に、酢酸および水（８．０ｍＬ）の１：１混合物を加え、その混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶液、１０〜５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）にかけて、表題化合物（６７ｍｇ、３段階にわたって、収率７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）６７５．５；Ｒｆ３．０７（１０〜７０％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
（調製８８）
（アクリル酸エチル３−［５−（２−エトキシカルボニルビニル）チオフェン−２−イル］）
水素化ナトリウム（２．１ｇ、５３ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）のＴＨＦ（２００ｍＬ）攪拌溶液に、トリエチルホスホノアセテート（１０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。水素ガスの発生が認められ、気体の発生が止まるまで（約３０分間）、その反応物を攪拌した。この反応混合物に、２，５−チオフェンジカルボキシアルデヒド（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（１００ｍＬ）、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（５．８ｇ、収率９８％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
（調製８９）
（プロピオン酸エチル３−［５−（２−エトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−イル］）
調製８の生成物８（５．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）攪拌溶液を窒素でフラッシュし、そして１０％炭素上パラジウム（５７６ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応フラスコを、交互に、真空下に置き、そして３回のサイクルにわたって、水素でフラッシュし、次いで、その反応混合物を、水素下にて、１時間攪拌した。次いで、この混合物を窒素でフラッシュし、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（５．８ｇ、収率９９％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
（調製９０）
（３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−イル］プロパン−１−オール）
ＤＩＢＡＬ（８８ｍＬ、８８ｍｍｏｌ、シクロヘキサンで１．０Ｍ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、調製８の生成物９（５．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を、３０分間にわたって、室温まで温め、次いで、１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、クエンチした。ジクロロメタン（４００ｍＬ）を加え、そして層分離した。水層をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（３．０ｇ、収率８５％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
（調製９１）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル）
（ａ）トルエン−４−スルホン酸３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−イル］プロピルエステル
調製９０の生成物（４２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、ＤＡＢＣＯ（４２０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化ｐ−トルエンスルホニル（４４２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
（ｂ）ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−｛３−［５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イルエステル
工程（ａ）から得た生成物に、アセトニトリル（２０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および調製８の生成物（６２６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、２０時間にわたって、５０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０．６％ＮＨ３（水溶液）と共に５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７９．６；Ｒｆ４．１５分（１０〜７０％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
（調製９２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（５−｛３−［（Ｒ）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝チオフェン−２−イル）プロピル−ピペリジン−４−イルエステル）
調製９１の生成物（４５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド（０．２１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−１０℃まで冷却し、そしてピリジン−三酸化イオウ（４４４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３時間攪拌し、次いで、水（１００ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。この混合物を１０分間攪拌し、次いで、有機層を除去し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。
その濾液に、メタノール（２０ｍＬ）、５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンアセテート（３６８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４１２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１９時間攪拌し、次いで、その混合物を縮合して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）７９５．８；Ｒｆ４．９３分（１０〜７０％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
（実施例２４）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［３−（５−｛３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝チオフェン−２−イル）プロピル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製９２から得た粗生成物に、アセトニトリルおよび４Ｎ塩酸水溶液（２５ｍＬ）の１：１混合物を加えた。この混合物を、５０℃で、１７時間加熱し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その残留物に、酢酸および水（８．０ｍＬ）の１：１混合物を加え、この混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、１０〜５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）にかけて、表題化合物（１３５ｍｇ、３段階で収率１６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ＋）６８１．５；３．０３（１０〜７０％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
（調製９３）
（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル）
トルエン（９ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物中の４−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸（１．００８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中で２．０Ｍ、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、その混合物を室温まで温め、そして１６時間攪拌した。その反応混合物の山吹色が消失するまで、酢酸を加えることにより、過剰の（トリメチルシリル）ジアゾメタンをクエンチした。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、灰白色固形物として、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
（調製９４）
（４−アクリロイルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル）
調製９３の粗生成物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．５Ｍ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、そして攪拌しつつ、塩化アクリロイル（８１２μＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、０℃でメタノール（約２ｍＬ）を加えることにより、この反応をクエンチし、得られた混合物を、室温で、１５分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物にジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、この混合物を十分に混合した。層分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、褐色発泡固形物として、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
（調製９５）
（４−｛３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニルアミノ｝−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル）
調製９４から得た粗生成物に、調製８の生成物（１．３３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（２２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）の混合物とを加えた。この混合物を、攪拌しつつ、５０℃で、１６時間加熱し、次いで、真空中で溶媒を除去した。その残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ）にかけて、灰白色発泡固形物として、表題化合物（０．８２ｇ；Ｒｆ＝０．４、３段階で収率２９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．４（Ｍ＋Ｈ、Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ６に対して予想された値５６５．２０）。
（調製９６）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）の混合物中の調製９５の生成物（０．８２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ホウ水素化リチウム（３２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして４１時間攪拌した。次いで、泡立ちが認められなくなるまで、１Ｎ塩酸水溶液を加えることにより、その反応物をクエンチし、この混合物を１０分間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をアセトニトリル（約２ｍＬ）に溶解した。この溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：０．０５％ＴＦＡと共に、水中の２〜５０％アセトニトリル）で精製した。適当な画分を集め、合わせ、凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得た。この塩を酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、有機層を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、白色発泡固形物として、表題化合物（１６１ｍｇ、収率２１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５３８．４（Ｍ＋Ｈ、Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ５に対して予想された値５３７．２０）。
（調製９７）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニルカルバモイル）−エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
調製９６の生成物（１６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（２１３ｐＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２６１μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−２０℃まで冷却し、そして三酸化イオウ−ピリジン錯体（２３８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。３０分後、水（約３ｍＬ）を加えることにより、その反応混合物をクエンチした。層分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、淡黄色固形物として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５３６．３（Ｍ＋Ｈ、Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５に対して予想された値５３５．１９）。
（調製９８）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２−クロロ−５−メトキシ−フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）の混合物中の調製９７から得た生成物に、５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（第三級ブチルジメチルシラノイルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンアセテート（１２４．１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、１．５時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１９０．７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、１５時間攪拌した。水（約０．２ｍＬ）を加えることにより、その反応をクエンチし、この混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ８５４．５（Ｍ＋Ｈ、Ｃ４６Ｈ５６ＣｌＮ５Ｏ７Ｓｉに対して予想された値８５３．３６）。
（実施例２５）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（２−クロロ−４−１［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−５−メトキシフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルジトリフルオロアセテート）
調製９８の生成物のジクロロメタン懸濁液（１．０ｍＬ、０．３Ｍ）に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２４５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、４５時間攪拌し、次いで、その混合物を真空中で濃縮した。その残留物を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、アセトニトリル／水（１：１、０．１％ＴＦＡと共に、０．６ｍＬ）、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）およびアセトニトリル（約１ｍＬ）の混合物に溶解し、この混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：０．０５％ＴＦＡと共に、水中の２〜５０％アセトニトリル）で精製した。適当な画分を集め、合わせ、そして凍結乾燥して、灰白色固形物として、表題化合物（１００ｍｇ、収率３４％、ＨＰＬＣによる純度９８．７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７４０．５（Ｍ＋Ｈ、Ｃ４０Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ７に対して予想された値７３９．２８）。
上記方法および適当な出発物質を使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 2006518739
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 （調製９９）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イルフェニルカルバモイル）−エチル］−４メチルピペリジン−４−イルエステル）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸４−メチルピペリジン−４−イルエステル（２．７３ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）アクリルアミド（２．０５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１：１のメタノール／ジクロロメタン１００ｍＬ中にて、５０℃で、窒素下にて、１時間加熱した。次いで、その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ５の計算値（Ｍ＋Ｈ）＋ ５３０．６；実測値５３０．４。
（調製１００）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−ホルミルフェニルカルバモイル）エチル］−４−メチルピペリジン−４−イルエステル）
調製９９の生成物をメタノール４０ｍＬに再溶解し、そして１Ｎ塩酸水溶液２５ｍＬを加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして減圧下にて有機溶媒を除去した。その残留物を酢酸エチルで溶解し、そして有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その生成物をジクロロメタンで倍散して、白色粉末（２．４７ｇ）として、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（２〜９０）Ｒｔ＝４．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４の計算値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４８６．６、実測値４８６．５。
（調製１０１）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（第三級ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］−４−メチル−ピペリジン−４−イルエステル）
１：１のメタノールおよびジクロロメタン４０ｍＬ中の調製１００の生成物（１．７０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）および５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（第三級ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンアセテート（１．６５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．２３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応混合物を、室温で、６時間攪拌した。次いで、その反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。層分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（２．９ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ４６Ｈ５７Ｎ５Ｏ６Ｓｉの計算値（Ｍ＋Ｈ）＋ ８０５．０、実測値８０４．６。
（実施例１７０）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−フェニルカルバモイル）エチル］−４−メチルピペリジン−４−イルエステル）
調製１０１の生成物（２．９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７５ｍＬに溶解し、そしてトリエチルアミントリヒドロフルオライド（０．８５ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、オイルとして、粗生成物を得た。次いで、この生成物を酢酸／水（１：１）に溶解し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、灰白色固形物として、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（２〜９０）Ｒｔ＝３．６７分；ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ４０Ｈ４３Ｎ５Ｏ６の計算値（Ｍ＋Ｈ）＋ ６９０．８、実測値６９０．３。
上記方法および適当な出発物質を使用して、以下の化合物を調製できる。
Figure 2006518739
Figure 2006518739
 （調製１０２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）エステル）
２−ビフェニルイソシアネート（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−３−キヌクリジノール塩酸塩（９２１ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を、一緒に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０６ｍＬ）中にて、１１０℃で、１２時間加熱した。その反応混合物を冷却し、そして酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｍ塩酸（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた水性抽出物を、炭酸カリウムで、ｐＨ８〜９まで塩基性にした。次いで、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去して、黄色オイル（１．６４ｇ、収率９９％）として、表題化合物を得た。
（調製１０３）
（（Ｒ）−４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）−１−（９−ブロモノニル）−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド）
調製１０２の生成物（１．２１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８．８ｍＬ）攪拌溶液に、１，９−ジブロモノナン（９９４μＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、５０℃で、４時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン、０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、表題化合物（１．０４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。
（調製１０４）
（（Ｒ）−１−（９−Ｎ，Ｎ−ジ（第三級ブトキシカルボニル）アミノノニル）−４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド）
水酸化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体）（１２６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下にて、０℃、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のジ第三級ブチルイミノジカルボキシレート（５１３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１５分間攪拌し、次いで、０℃まで冷却し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の調製１０３の生成物（１．０４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１２時間にわたって、室温まで温め、次いで、減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（調製１０５）
（（Ｒ）−１−（９−アミノノニル）−４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド）
調製１０４の生成物（１．３１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｍ塩酸（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた水性抽出物を炭酸カリウムで塩基性にし、そしてジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去して、表題化合物（２１０ｍｇ、２段階で収率２３％）を得た。
（調製１０６）
（（Ｒ）−１−｛９−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−ノニル｝−４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロマイド）
調製１０５の生成物（２１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（４．５ｍＬ）中にて、室温で、２時間攪拌し、次いで、調製６の生成物（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１２時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％メタノール／ジクロロメタン、０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、表題化合物（１３１ｍｇ、収率３８％）を得た。
（実施例１８３）
（４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）−１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチルアミノ］ノニル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド二トリフルオロ酢酸塩）
調製１０５の生成物（１３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．８ｍＬ）攪拌溶液に、パラジウム（活性炭上の無水ベースで１０重量％；３９ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下に置いた。１２時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、その二フルオロ酢酸塩（８ｍｇ）として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６６７．５。
上記方法および適当な出発物質を使用して、以下の化合物を調製できる。
Figure 2006518739
 （調製Ａ）
（細胞培養およびヒトβ１アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ２アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ３アドレナリン作動性レセプターを発現する細胞由来の膜の調製）
クローン化された、ヒトβ１アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ２アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ３アドレナリン作動性レセプターを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を、それぞれ、５００μｇ／ｍＬのジェネテシン存在下で１０％ ＦＢＳを含むＨａｍｓ Ｆ−１２培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖させた。細胞の単層を、ＰＢＳ中の２ｍＭ ＥＤＴＡを用いて浮遊させた。細胞を、１，０００ｒｐｍでの遠心分離によってペレットにし、細胞ペレットを、−８０℃で凍結保存するか、またはすぐに使用するために膜を調製するかのいずれかを行った。β１レセプター発現膜およびヒトβ２レセプター発現膜の調製については、細胞ペレットを、溶解緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＨＣｌ，１０ｍＭ ＥＤＴＡ，４℃にてｐＨ ７．４）中に再懸濁し、氷上でタイトフィット型Ｄｏｕｎｃｅガラスホモジナイザー（３０ストローク）を使用してホモジネートした。よりプロテアーゼ感受性であるβ３レセプター発現膜については、細胞ペレットを、５０ｍＬの緩衝液当たり１錠の「Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｔａｂｌｅｔｓ ｗｉｔｈ ２ｍＭ ＥＤＴＡ」（Ｒｏｃｈｅカタログ番号１６９７４９８，Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を補充した溶解緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ ７．４）中でホモジネートした。このホモジネートを２０，０００×ｇで遠心分離し、そして生じたペレットを、上のように再懸濁および遠心分離することによって溶解緩衝液で１回洗浄した。次いで、この最終的なペレットを、氷冷した結合アッセイ緩衝液（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ ７．４，１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＥＤＴＡ）中に再懸濁した。この膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙら，１９５１，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｙ，１９３，２６５；およびＢｒａｄｆｏｒｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７６，７２，２４８−５４に記載される方法で決定した。全ての膜を、−８０℃にてアリコートで凍結保存するか、またはすぐに使用した。
（調製Ｂ）
（細胞培養およびヒトＭ１ムスカリン性レセプター、ヒトＭ２ムスカリン性レセプター、ヒトＭ３ムスカリン性レセプターおよびヒトＭ４ムスカリン性レセプターを発現する細胞由来の膜の調製）
クローン化された、ヒトｈＭ１ムスカリン性レセプター、ｈＭ２ムスカリン性レセプター、ｈＭ３ムスカリン性レセプターおよびｈＭ４ムスカリン性レセプターのサブタイプを安定に発現するＣＨＯ細胞株を、それぞれ、１０％ ＦＢＳおよび２５０μｇ／ｍｌのジェネテシンを補充したＨＡＭ Ｆ−１２培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖させた。この細胞を５％ ＣＯ２、３７℃のインキュベーター中で増殖させ、ｄＰＢＳ中の２ｍＭ ＥＤＴＡを用いて浮遊させた。細胞を、６５０×ｇで５分の遠心分離によって回収し、細胞ペレットを、−８０℃で凍結保存するか、またはすぐに使用するために膜を調製するかのいずれかを行った。膜調製については、細胞ペレットを、溶解緩衝液中に再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１００組織分離機（ｄｉｓｒｕｐｔｅｒ）（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ＡＧ；２０秒×２バースト）を用いてホモジネートした。粗製の膜を、４℃にて１５分間、４０，０００×ｇで遠心分離した。次いでこの膜ペレットを、再懸濁緩衝液で再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織分離機で再度ホモジネートした。この膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙら，１９５１，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９３，２６５に記載される方法で決定した。全ての膜を、−８０℃にてアリコートで凍結保存するかまたはすぐに使用した。調製したｈＭ５レセプター膜のアリコートを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから直接購入したか、または使用前に−８０℃に貯蔵した。
（アッセイ試験手順Ａ）
（ヒトβ１アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ２アドレナリン作動性レセプターおよびヒトβ３アドレナリン作動性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイ）
アッセイ緩衝液（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ２５℃にてｐＨ ７．４，１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．２％ ＢＳＡ）中のヒトβ１アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ２アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ３アドレナリン作動性レセプターを含む１０〜１５μｇの膜タンパク質を用いて、９６ウェルマイクロタイタープレートで１００μｌの総アッセイ体積にて結合アッセイを行った。β１レセプターおよびβ２レセプターについて［３Ｈ］−ジヒドロアルプレノロール（ＮＥＴ−７２０，１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）、および０．０１ｎＭ〜２０ｎＭの範囲の１０点または１１点の異なる濃度での［１２５Ｉ］−（−）−ヨードシアノピンドロール（ＮＥＸ−１８９，２２０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、放射性リガンドのＫｄ値を決定するための飽和結合研究を行った。１０ｐＭ〜１０μＭの範囲の１０点または１１点の異なる濃度の試験化合物について、１ｎＭでの［３Ｈ］−ジヒドロアルプレノロールおよび０．５ｎＭでの［１２５Ｉ］−（−）−ヨードシアノピンドロールを用いて、試験化合物のＫｉ値を決定するための置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）アッセイを行った。非特異的な結合を、１０μＭプロプラノロールの存在下で決定した。アッセイを３７℃で１時間インキュベートし、次いで、０．３％ ポリエチレンイミンで予浸した、β１レセプターおよびβ２レセプター用のＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタープレートまたはβ３レセプター用のＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）での急速濾過により、結合反応を終了した。フィルタープレートを濾過緩衝液（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ４℃にてｐＨ ７．４，１２．５ ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＥＤＴＡ）で３回洗浄して非結合性の放射能を除去した。次いで、このプレートを乾燥し、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション流体（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を添加し、そしてプレートを、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）でカウントした。１部位競合に対し３−パラメータモデルを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いた非線形回帰分析により、結合データを分析した。曲線最小値を、１０μＭプロプラノロールの存在下で決定した場合の非特異的結合についての値に固定した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ，およびＰｒｕｓｏｆｆ ＷＨ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２２，２３，３０９９−１０８）を使用して、放射性リガンドの観察されたＩＣ５０値およびＫｄ値から、試験化合物についてのＫｉ値を計算した。
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、試験化合物が、試験したレセプターに対してより高い結合親和性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、β２アドレナリン作動性レセプターについて約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することを見出した。例えば、実施例３および実施例６の化合物は、１０ｎＭ未満のＫｉ値を有することを見出した。
所望の場合、試験化合物に対するレセプターサブタイプの選択性を、Ｋｉ（β１）／Ｋｉ（β２）またはＫｉ（β３）／Ｋｉ（β２）の比として計算し得る。代表的に、本発明の化合物は、β１アドレナリン作動性レセプターまたはβ３アドレナリン作動性レセプターと比較してβ２アドレナリン作動性レセプターでより大きい結合を示し、すなわち、Ｋｉ（β１）またはＫｉ（β３）は、代表的に、Ｋｉ（β２）より大きい。概して、β１アドレナリン作動性レセプターまたはβ３アドレナリン作動性レセプターを上回るβ２アドレナリン作動性レセプターに対する選択性を有する化合物；とりわけ、約５より大きい選択性を有する化合物；および特に約８より大きい選択性を有する化合物が好ましい。一例として、実施例３および実施例６の化合物は、８より大きいＫｉ（β１）／Ｋｉ（β２）の比を有した。
（アッセイ試験手順Ｂ）
（ムスカリン性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイ）
９６ウェルマイクロタイタープレートで１００μｌの総アッセイ体積にて、クローン化したヒトムスカリン性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイを行った。ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４またはｈＭ５のムスカリン性サブタイプのいずれかを安定に発現するＣＨＯ細胞膜を、以下の特異的標的タンパク質濃度（μｇ／ウェル）までアッセイ緩衝液中で希釈した：同様のシグナル（ｃｐｍ）を得るために、ｈＭ１について１０μｇ、ｈＭ２について１０〜１５μｇ、ｈＭ３について１０〜２０μｇ、ｈＭ４について１０〜２０μｇ、およびｈＭ５について１０〜１２μｇ。この膜を、アッセイプレートへの添加の前に、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織分離機を使用して、簡単にホモジェナイズした（１０秒）。０．００１ｎＭ〜２０ｎＭの範囲の濃度のＬ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチル塩酸塩（［３Ｈ］−ＮＭＳ）（ＴＲＫ６６６，８４．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）を使用して、放射性リガンドのＫＤ値を決定するための飽和結合研究を行った。１ｎＭおよび１１点の異なる試験化合物濃度の［３Ｈ］−ＮＭＳを用いて試験化合物のＫｉ値を決定するための置換アッセイを行った。最初に、この試験化合物を、希釈緩衝液中に４００μＭの濃度に溶解させ、次いで、希釈緩衝液を用いて１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の最終濃度に、５倍に段階希釈した。アッセイプレートへの添加の順序および体積は、以下のとおりであった：２５μＬの放射性リガンド、２５μＬの希釈した試験化合物、および５０μＬの膜。アッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートした。１％ ＢＳＡで前処理したＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）での急速濾過によって結合反応を終了した。フィルタープレートを、洗浄緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）で３回洗浄して、非結合性の放射能を除去した。次いで、このプレートを風乾し、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション流体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）を各ウェルに添加した。次いで、このプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）でカウントした。１部位競合モデルを使用してＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いた非線形回帰分析により、結合データを分析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ；Ｐｒｕｓｏｆｆ ＷＨ．（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２２（２３）：３０９９−１０８）を使用して放射性リガンドの観察されたＩＣ５０値およびＫＤ値から、試験化合物についてのＫｉ値を計算した。Ｋｉ値を、ｐＫｉ値に変換して、相乗幾何平均および９５％信頼区間を決定した。次いで、これらの要約統計量をデータ報告のためにＫｉ値に逆転換した。
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、上記の試験化合物が試験したレセプター対するより高い結合親和性を有することを示す。このアッセイで試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、Ｍ３ムスカリン性レセプターに対して約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することを見出した。例えば、実施例３および実施例６の化合物は、１０ｎＭ未満のＫｉ値を有することを見出した。
（アッセイ試験手順Ｃ）
（ヒトβ１アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ２アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ３アドレナリン作動性レセプターを異種性に発現するＣＨＯ細胞株における細胞全体ｃＡＭＰ Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ Ａｓｓａｙ）
製造業者の指示に従って、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰを用いたＦｌａｓｈｐｌａｔｅ Ａｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ ＳＭＰ００４，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、放射免疫アッセイ形式でｃＡＭＰアッセイを行った。βレセプターアゴニスト効力（ＥＣ５０）を決定するために、クローン化された、ヒトβ１アドレナリン作動性レセプター、ヒトβ２アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ３アドレナリン作動性レセプターを安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞株を、１０％ ＦＢＳおよびジェネテシン（２５０μｇ／ｍＬ）を補充したＨＡＭ Ｆ−１２培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖した。細胞を、ＰＢＳでリンスし、２ｍＭ ＥＤＴＡまたはトリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ）を含むｄＰＢＳ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ，ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２なし）で細胞を剥がした。Ｃｏｕｌｔｅｒ細胞カウンターで細胞をカウントした後、細胞を１，０００ｒｐｍの遠心分離によってペレット状にし、室温まで予熱したＩＢＭＸ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｋｉｔ）を含む刺激緩衝液中に１．６×１０６〜２．８×１０６細胞／ｍＬの濃度に再懸濁した。このアッセイにおいて、１ウェルあたり約６０，０００〜８０，０００細胞を使用した。試験化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｂｉｏｍｅｋ−２０００において０．１％ ＢＳＡを含むＰＢＳ中に希釈し、１００μＭ〜１ｐＭの範囲の１１点の異なる濃度で試験した。反応を、３７℃で１０分間インキュベートし、［ｌ２５Ｉ］−ｃＡＭＰ（ＮＥＮ ＳＭＰ００４，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を含む１００μＬの冷たい検出緩衝液を添加することによって反応を停止した。製造業者のユーザマニュアルに記載されるように、サンプルおよびｃＡＭＰ標準物について観察されたカウントに基づいて、生成されるｃＡＭＰの量（ｐｍｏｌ／ウェル）を計算した。シグモイド式を用いるＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）での非線形回帰分析によって、データを分析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ，およびＰｒｕｓｏｆｆ ＷＨ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２２，２３，３０９９−１０８）を使用して、ＥＣ５０値を計算した。
このアッセイにおいて、より低いＥＣ５０値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、β２アドレナリン作動性レセプターについて約３００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することを見出した。例えば、実施例３および実施例６の化合物は、１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することを見出した。
所望の場合、試験化合物についてのレセプターサブタイプの選択性を、ＥＣ５０（β１）／ＥＣ５０（β２）またはＥＣ５０（β３）／ＥＣ５０（β２）の比として計算し得る。代表的に、本発明の化合物は、β１アドレナリン作動性レセプターまたはβ３アドレナリン作動性レセプターと比較してβ２アドレナリン作動性レセプターでより大きい機能活性を示し、すなわち、ＥＣ５０（β１）またはＥＣ５０（β３）は、代表的に、ＥＣ５０（β２）より大きい。概して、β１アドレナリン作動性レセプターまたはβ３アドレナリン作動性レセプターを上回るβ２アドレナリン作動性レセプターについての選択性を有する化合物；とりわけ、約５より大きい選択性を有する化合物；および特に約１０より大きい選択性を有する化合物が好ましい。一例として、実施例３および実施例６の化合物は、１０より大きいＥＣ５０（β１）／ＥＣ５０（β２）の比を有した。
（アッセイ試験手順Ｄ）
（ムスカリン性レセプターサブタイプに対する拮抗作用の機能アッセイ）
（Ａ．ｃＡＭＰ蓄積のアゴニスト媒介性阻害の遮断）
このアッセイにおいて、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞における、試験化合物がフォルスコリン媒介性ｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害をブロックする能力を測定することによって、試験化合物の機能性効力を決定する。ｃＡＭＰアッセイを、製造業者の指示に従って、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを用いたＦｌａｓｈｐｌａｔｅ Ａｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ ＳＭＰ００４Ｂ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用した放射免疫アッセイ形式においてｃＡＭＰアッセイを行う。上の細胞培養および膜調製の節に記載されるように、細胞を、ｄＰＢＳで１回リンスし、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ）を用いて浮遊させる。５０ｍＬのｄＰＢＳ中で５分間６５０×ｇで遠心分離することによって、剥がした細胞を２回洗浄した。次いで、この細胞ペレットを１０ｍＬのｄＰＢＳ中に再懸濁し、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｚ１ Ｄｕａｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用いて、この細胞をカウントする。この細胞を６５０×ｇにて５分間再度遠心分離し、１．６×１０６〜２．８×１０６細胞／ｍＬのアッセイ濃度に刺激緩衝液中に再懸濁する。
試験化合物を、最初、希釈緩衝液（１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（０．１％）を補充したｄＰＢＳ）中に４００μＭの濃度に溶解し、次いで、１００μＭ〜０．１ｎＭの範囲の最終モル濃度に希釈緩衝液を用いて段階希釈する。オキソトレモリンを、同様の様式で希釈する。
アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）活性のオキソトレモリン阻害を測定するために、２５μＬのフォルスコリン（ｄＰＢＳに希釈した２５μＭの最終濃度）、２５μＬの希釈オキソトレモリン、および５０μＬの細胞を、アゴニストアッセイウェルに添加する。試験化合物がオキソトレモリン阻害性ＡＣ活性をブロックする能力を測定するために、２５μＬのフォルスコリンおよびオキソトレモリン（ｄＰＢＳに希釈した、それぞれ、２５μＭおよび５μＬの最終濃度）、２５μＬの希釈試験化合物、および５０μＬの細胞を、残りのアッセイウェルに添加する。
反応を、３７℃で１０分間インキュベートし、そして１００μＬの氷冷検出緩衝液を添加することによって、停止する。プレートをシールし、室温で一晩インキュベートし、そして翌朝ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）でカウントする。製造業者のユーザマニュアルに記載されるように、サンプルおよびｃＡＭＰ標準物について観察されたカウントに基づいて、生成されるｃＡＭＰの量（ｐｍｏｌ／ウェル）を計算する。非線形回帰（１部位競合式）を使用したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）での非線形回帰分析によって、データを分析する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用し、それぞれ、ＫＤおよび［Ｌ］としてオキソトレモリン濃度応答曲線のＥＣ５０およびオキソトレモリンアッセイ濃度を使用してＫｉを計算する。
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるフォルスコリン媒介性ｃＡＭＰ蓄積についてのオキソトレモリン阻害の遮断に対し、約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することを見出した。例えば、実施例３の化合物は、１０ｎＭ未満のＫｉ値を有することを見出した。
（Ｂ．アゴニスト媒介性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の遮断）
第二の機能性アッセイにおいて、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるこの化合物がオキソトレモリン刺激した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合をブロックする能力を測定することによって、試験化合物の機能性効力を決定し得る。
使用時に、凍結した膜を解凍し、次いで１ウェルあたり５〜１０μｇのタンパク質の最終標的組織濃度で、アッセイ緩衝液中に希釈した。膜を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１００組織分離機を使用して簡単にホモジネートし、次いで、アッセイプレートに添加した。
各実験において、アゴニストであるオキソトレモリンによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の刺激に対するＥＣ９０値（９０％最大応答についての有効濃度）を決定した。
試験化合物がオキソトレモリン刺激した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻害する能力を決定するために、以下のものを、９６ウェルプレートの各ウェルに添加した：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．４ｎＭ）を含む２５μＬのアッセイ緩衝液、２５μＬのオキソトレモリン（ＥＣ９０）およびＧＤＰ（３μＭ）、２５μＬの希釈した試験化合物ならびにｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ細胞膜２５μＬ。次いで、このアッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートした。このアッセイプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ９６−ウェルハーベスターを使用して１％ＢＳＡで前処理したＧＦ／Ｂフィルターで濾過した。上記のプレートを、３秒間氷冷洗浄緩衝液で３回リンスし、次いで、風乾または減圧乾燥した。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液体（５０μＬ）を各ウェルに添加し、各プレートをシールし、Ｔｏｐｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で放射能をカウントした。非線形回帰（１部位競合式）を使用したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）での非線形回帰分析によって、データを分析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用し、それぞれ、ＫＤおよび［Ｌ］として試験化合物についての濃度応答曲線のＩＣ５０値およびアッセイにおけるオキソトレモリン濃度を使用してＫｉを計算した。
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるオキソトレモリン刺激した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の遮断に対し、約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することを見出した。例えば、実施例３の化合物は、１０ｎＭ未満のＫｉ値を有することを見出した。
（Ｃ．ＦＬＩＰＲアッセイを介したアゴニスト媒介性カルシウム放出の遮断）
Ｇｑタンパク質と共役するムスカリン性レセプターサブタイプ（Ｍ１、Ｍ３およびＭ５レセプター）は、このレセプターにアゴニストが結合するとホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）経路を活性化する。結果として、活性化ＰＬＣは、ホスファチジル（ｐｈｏｓｐｈａｔｙｌ）イノシトールニリン酸（ＰＩＰ２）をアシルグリセロール（ＤＡＧ）およびホスファチジル−１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）に加水分解し、次いで、細胞内貯蔵（すなわち、小胞体および筋小胞体）からのカルシウム放出を生じる。
ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）アッセイは、遊離のカルシウムが結合するときの蛍光を発するカルシウム感受性色素（Ｆｌｕｏ−４ＡＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を使用して細胞内カルシウムの増加を利用する。この蛍光事象を、ＦＬＩＰＲによるリアルタイムにて測定し、このＦＬＩＰＲは、ヒトＭ１レセプターおよびヒトＭ３レセプター、ならびにチンパンジーＭ５レセプターを有するクローン化した細胞の単層由来の蛍光における変化を検出する。アンタゴニストの効力を、アンタゴニストが細胞内カルシウムにおけるアゴニスト媒介性増加を阻害する能力によって決定され得る。
ＦＬＩＰＲカルシウム刺激アッセイのために、アッセイを行う前の夜に、ｈＭ１レセプター、ｈＭ３レセプターおよびｃＭ５レセプターを安定発現するＣＨＯ細胞を９６ウェルＦＬＩＰＲプレートに播種する。ＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウムおよびマグネシウムを含まないＨａｎｋ’ｓ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）中１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ ７．４，２ｍＭ塩化カルシウム，２．５ｍＭプロベネシド）を用いたＣｅｌｌｗａｓｈ（ＭＴＸ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）により播種した細胞を２回洗浄して、増殖培地を除去し、そして５０μＬ／ウェルのＦＬＩＰＲを残す。次いで、３７℃、５％二酸化炭素で４０分間５０μＬ／ウェルの４μＭ ＦＬＵＯ−４ＡＭ（２×溶液を作製した）でこの細胞をインキュベートする。色素のインキュベーション期間の後、細胞を、ＦＬＩＰＲ緩衝液で２回洗浄し、５０μＬ／ウェルの最終体積を残す。
アンタゴニスト効力を決定するために、オキソトレモリンについての細胞内Ｃａ２＋放出の用量依存性刺激を最初に決定し、それによって、後で、ＥＣ９０濃度でのオキソトレモリン刺激に対するアンタゴニスト効力を測定し得る。２０分間化合物希釈緩衝液で最初に細胞をインキュベートし、次いで、アゴニストを添加し、この添加は、ＦＬＩＰＲにより実行する。式ＥＣＦ＝（（Ｆ／１００−Ｆ）＾１／Ｈ）＊ＥＣ５０に関連したＦＬＩＰＲ測定および以下のデータ整理の章に記載した方法に従って、オキソトレモリンに対するＥＣ９０値を出す。刺激プレートで３×ＥＣＦのオキソトレモリン濃度を調製し、ＥＣ９０濃度のオキソトレモリンをアンタゴニスト阻害アッセイプレートの各ウェルに添加する。
ＦＬＩＰＲについて使用するパラメータは、以下である：０．４秒の暴露長さ、０．５Ｗのレーザー強度、４８８ｎｍの励起波長、および５５０ｎｍの発光波長。アゴニストを添加する前に、１０秒間蛍光における変化を測定することによりベースラインを決定する。以下のアゴニスト刺激の後、ＦＬＩＰＲにより、１．５分間０．５〜１秒毎に蛍光の変化を連続的に測定して最大蛍光変化を得る。
蛍光の変化を、各ウェルについてベースラインライン蛍光を差し引いた最大蛍光として表す。生データを、シグモイド用量応答についての組み込まれたモデルを使用してＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いた非線形回帰による対数の薬物濃度に対して分析する。ＫＤとしてのオキソトレモリンＥＣ５０値およびＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，１９７３）に従ってリガンド濃度についてのオキソトレモリンＥＣ９０を使用したＰｒｉｓｍによって、アンタゴニストＫｉ値を決定する。
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、ｈＭ１レセプター、ｈＭ３レセプターおよびｃＭ５レセプターを安定発現するＣＨＯ細胞におけるアゴニスト媒介性カルシウム放出の遮断に対し、約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することを見出した。例えば、実施例３の化合物は、ｈＭ１レセプター、ｈＭ３レセプターおよびｃＭ５レセプターに対し、１０ｎＭ未満のＫｉ値を有することを見出した。
（アッセイ試験手順Ｅ）
（ヒトβ２アドレナリン作動生レセプターを内因的に発現する肺上皮細胞株を用いた細胞全体ｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ）
内因的レベルのβ２アドレナリン作動生レセプターを発現する細胞株においてアゴニスト有効性および効力（固有活性）を決定するために、ヒト肺上皮細胞株（ＢＥＡＳ−２Ｂ）を使用した（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−９６０９，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）（Ｊａｎｕａｒｙ Ｂ，ら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｎｚａｌ ｏｆ Ｐｌａａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９８，１２３，４，７０１−１１）。細胞を、完全無血清培地（エピネフリンおよびレチノイン酸含有ＬＨＣ−９ ＭＥＤＩＵＭ，カタログ番号１８１−５００，Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）で７５〜９０％コンフルーエンシーまで増殖した。アッセイの前日、培地を、ＬＨＣ−８（エピネフリンもレチノイン酸もなし，カタログ番号１４１−５００，Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）に切り換えた。製造者の指示に従って、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰを用いたＦｌａｓｈｐｌａｔｅ Ａｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ ＳＭＰ００４，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して放射免疫アッセイ形式でｃＡＭＰアッセイを行った。
アッセイの日、細胞を、ＰＢＳでリンスし、ＰＢＳ中の５ｍＭ ＥＤＴＡでスクレープして浮遊させ、カウントした。細胞を、１０００ｒｐｍで遠心分離によってペレットにし、そして、６００，０００細胞／ｍＬの最終濃度で３７℃に事前に温めた刺激緩衝液中に再懸濁した。このアッセイにおいて、細胞を、１００，０００〜１２０，０００細胞／ウェルの最終濃度で使用した。Ｂｅｃｋｍａｎ Ｂｉｏｍｅｋ−２０００で、試験化合物を、アッセイ緩衝液（２５℃の７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ ７．４，１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．２％ ＢＳＡ）中に連続的に希釈した。１０μＭ〜１０ｐＭの範囲の１１点の異なる濃度で、試験化合物を、このアッセイにおいて試験した。反応を３７℃で１０分インキュベートし、１００μＬの氷冷検出緩衝液の添加によって反応を停止した。プレートをシールし、４℃で一晩インキュベートし、そして翌朝Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）でカウントした。製造者の使用マニュアルに記載されるように、サンプルおよびｃＡＭＰ標準物について観察したカウントに基づいて反応の１ｍＬあたり産生されたｃＡＭＰの量を計算する。シグモイド用量応答についての４−パラメータモデルを使用したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて非線形回帰分析によりデータを分析した。
このアッセイにおいて、より低いＥＣ５０値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、β２アドレナリン作動性レセプターについて約３００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することを見出した。例えば、実施例３および実施例６の化合物は、１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することを見出した。
所望の場合、試験化合物効力（％Ｅｆｆ）を、観察したＥｍａｘ（近似曲線の最高部）とイソプロテレノール用量応答曲線について得た最大応答との比から計算し、そしてイソプロテレノールに関連する％Ｅｆｆとして表した。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、約４０より大きい％Ｅｆｆを示した。
（アッセイ試験手順Ｆ）
（アセチルコリン誘導性気管支収縮またはヒスタミン誘導性気管支収縮のモルモットモデルにおける気管保護（ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）の持続時間）
これらのインビボアッセイを使用して、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性の両方を示す試験化合物の気管保護効果を評価した。アセチルコリン誘導性気管支収縮モデルにおけるムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を単離するために、アセチルコリンを投与する前に、プロパノロール（βレセプター活性をブロックする化合物）を動物に投与した。ヒスタミン誘導性気管支収縮モデルにおける気管保護の持続時間は、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性に反映する。
体重２５０〜３５０ｇの６匹のオスモルモット（Ｄｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ（ＨｓｄＰｏｃ：ＤＨ）Ｈａｒｌａｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）の群を、ケージカードによって個々に識別した。研究の間、動物に、自由にエサと水を利用可能とした。
全身投薬チャンバ（Ｒ ＆ Ｓ Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）において、試験化合物を１０分にわたって吸入経由で投与した。エアロゾルが、中央のマニホルドから６つの個々のチャンバに送達されるように、投薬チャンバを準備した。モルモットをエアロゾルの試験化合物またはビヒクル（ＷＦＩ）に曝露した。２２ｐｓｉの圧力でガスの混合物（ＣＯ２＝５％，Ｏ２＝２１％およびＮ２＝７４％）によりドライブするＬＣ Ｓｔａｒ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ ２２Ｆ５１，ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）を使用して、これらのエアロゾルを水溶液から作製した。この運転圧での噴霧器を介したガス流は、約３Ｌ／分であった。生じたエアロゾルを、陽圧によってチャンバ内にドライブした。非希釈空気を、エアロゾル化溶液を送達する間に使用した。１０分の噴霧化の間で、約１．８ｍＬの溶液を噴霧化した。充填した噴霧器の噴霧化前の重さと噴霧化後の重さとを比較することによって、この値を重量測定した。
吸入経由で投与した試験化合物の気管保護効果を、投与後１．５時間、２４時間および７２時間に全身プレチスモグラフィを使用して評価した。
肺性評価を開始する４５分前に、ケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射を用いて各モルモットを麻酔した。外科的部位を、剃毛し、７０％アルコールで消毒し、そして首腹側面の２〜３ｃｍの正中切開を施した。次いで、頚静脈を単離し、生理食塩水充填ポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）でカニューレ挿入して、生理食塩中のアセチルコリン（Ａｃｈ）またはヒスタミンの静脈内注入を可能とした。次いで、気管を解剖して取り除き、１４Ｇのテフロン（登録商標）チューブ（＃ＮＥ−０１４，Ｓｍａｌｌ Ｐａｒｔｓ，Ｍｉａｍｉ Ｌａｋｅｓ，ＦＬ）でカニューレ挿入した。所望の場合、さらなる上述の麻酔性混合物の筋肉内注射によって麻酔を維持した。動物が、動物の足をつまむことに応答する場合、または呼吸数が、１００回呼吸／分よりも多い場合、麻酔の深さを、モニターし、調整した。
一旦カニューレ挿入が完了すると、動物を、プレチスモグラフ（＃ＰＬＹ３１１４，Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｈａｒｏｎ，ＣＴ）の中へ置き、食道圧カニューレ（ＰＥ−１６０，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を、挿入して肺性駆動圧（ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を測定した。テフロン（登録商標）気管チューブをプレチスモグラフの開口部に取り付けて、モルモットにチャンバの外側からの大気を呼吸させた。次いで、チャンバをシールした。加熱灯を使用して体温を維持し、１０ｍＬの検定シリンジ（＃５５２０ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｈａｎｓ Ｒｕｄｏｌｐｈ，Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ，ＭＯ）を使用して４ｍＬの空気でモルモットの肺を３回膨張させて、下気道が、崩壊しないこと、および動物が過呼吸にならないことを保証した。
一旦ベースライン値が、コンプライアンスについて０．３〜０．９ｍＬ／ｃｍ Ｈ２Ｏの範囲内であること、および抵抗性について１秒あたり０．１〜０．１９９ｃｍ Ｈ２Ｏ／ｍＬの範囲であることを決定すると、肺性評価を開始した。Ｂｕｘｃｏ肺性測定コンピュータプログラムにより、肺性値の収集および誘導を可能とした。
このプログラムを始めることにより、実験プロトコルおよびデータ収集が開始された。各呼吸でプレチスモグラフ内に生じる時間に対する体積の変化を、Ｂｕｘｃｏ圧力トランスデューサを介して測定した。時間に対してこのシグナルを積分することによって、流動の測定を各呼吸について計算した。Ｓｅｎｓｙｍ圧力トランスデューサ（＃ＴＲＤ４１００）を使用して収集したシグナルを、肺性駆動圧変化とともに、Ｂｕｘｃｏ（ＭＡＸ ２２７０）前置増幅器を介して、データ収集インタフェース（＃ＳＦＴ３４００およびＳＦＴ３８１３）に接続した。全ての他の肺性パラメータを、これら２つの入力から導いた。
モルモットをＡｃｈまたはヒスタミンでチャレンジした後、ベースライン値を５分間収集した。ムスカリン性アンタゴニスト効果を評価する場合、Ａｃｈでチャレンジする１５分前にプロパノロール（５ｍｇ／Ｋｇ，ｉｖ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を投与した。以下の用量および実験開始からの所定時間で、Ａｃｈ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（０．１ｍｇ／ｍＬ）を、シリンジポンプ（ｓｐ２１０ｉｗ，Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）から１分間静脈内に注入した：５分で１．９μｇ／分、１０分で３．８μｇ／分、１５分で７．５μｇ／分、２０分で１５μｇ／分、２５分で３０μｇ／分および３０分で６０μｇ／分。あるいは、β遮断化合物で前処理せずにアセチルコリンチャレンジモデルで試験化合物の気管保護を評価した。
試験化合物のβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト効果を評価する場合、以下の用量および実験開始からの所定時間で、ヒスタミン（２５μｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、シリンジポンプから１分間静脈内に注入した：５分で０．５μｇ／分、１０分で０．９μｇ／分、１５分で１．９μｇ／分、２０分で３．８μｇ／分、２５分で７．５μｇ／分および３０分で１５μｇ／分。各Ａｃｈまたはヒスタミン投薬の後３分で、抵抗性またはコンプライアンスは、ベースライン値に回復しなかった場合、１０ｍＬの検定シリンジから４ｍＬの空気でモルモットの肺を３回膨張させた。記録した肺性パラメータは、呼吸数（呼吸／分）、コンプライアンス（ｍＬ／ｃｍ Ｈ２Ｏ）および肺性抵抗性（１秒あたりｃｍ Ｈ２Ｏ／ｍＬ）を含む。一旦このプロトコルの３５分で肺性機能測定を完了した場合、モルモットをプレチスモグラフから取り出し、二酸化炭素窒息によって安楽死させた。
データを以下の２つの方法のうちの１つで評価した：
（ａ）肺性抵抗性（ＲＬ，１秒あたりｃｍ Ｈ２Ｏ／ｍＬ）を、「圧力の変化」と「流動の変化」との比から計算した。ＡＣｈ（６０μｇ／分，ＩＨ）に対するＲＬ応答を、ビヒクルおよび試験化合物群について計算した。各前処理時間での、ビヒクル処理した動物における平均ＡＣｈ応答を計算し、これを使用して、対応する前処理時間で、各試験化合物用量でのＡＣｈ応答の阻害％を計算した。「ＲＬ」についての阻害用量応答曲線を、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ，バージョン３．００（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用した４つのパラメータロジスティック式に近似して、気管保護ＩＤ５０(５０％までＡＣｈ（６０μｇ／分)気管支収縮剤応答を阻害するために必要な用量)を評価した。使用した式は、以下のとおりであった：
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋１０（（ｌｏｇ ＩＤ５Ｏ−Ｘ）＊勾配））
ここで、Ｘは、用量の対数であり、Ｙは応答（ＲＬにおいてＡＣｈ誘導性増加の阻害％）である。
（ｂ）以下の式（クリニックでＰＣ２０値を計算するために使用した式から誘導した（Ａｍ．Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃ，２０００を参照のこと））を使用してＡｃｈまたはヒスタミンのチャレンジの範囲に対する流動および圧力から誘導された肺性抵抗性値を使用して、量ＰＤ２（これは、ベースラインの肺性抵抗性の倍加を引き起こすために必要なＡｃｈまたはヒスタミンの量として定義される）を計算した。
Figure 2006518739
 ここで、
Ｃ１＝Ｃ２より前のＡｃｈまたはヒスタミンの濃度
Ｃ２＝肺性抵抗性（ＲＬ）において少なくとも２倍増加をもたらすＡｃｈまたはヒスタミンの濃度
Ｒ０＝ベースラインＲＬ値
Ｒ１＝Ｃ１後のＲＬ値
Ｒ２＝Ｃ２後のＲＬ値
両側スチューデントｔ検定を使用して、データの統計学的分析を行った。Ｐ値＜０．０５を有意とみなした。
このアッセイで試験した本発明の例示的化合物は、代表的に、ＭＣｈ誘導性気管支収縮およびＨｉｓ誘導性気管支収縮に対して用量依存的気管保護効果を生じた。概して、このアッセイにおいて、ＡＣｈ誘導性気管支収縮について約３００μｇ／ｍＬ未満およびＨｉｓ誘導性気管支収縮について約３００μｇ／ｍＬ未満の効力（投薬（ｄｏｓｅ）後１．５時間でのＩＤ５０）を有する試験化合物は、概して好ましい。例えば、実施例３および６の化合物は、投薬後１．５時間で、ＡＣｈ誘導性気管支収縮について約１００μｇ／ｍＬ未満のＩＤ５０およびＨｉｓ誘導性気管支収縮について約１００μｇ／ｍＬ未満のＩＤ５０を有することを見出した。
さらに、このアッセイにおいて、少なくとも２４時間の気管保護活性の持続期間（ＰＤ Ｔ１／２）を有する試験化合物が、概して好ましい。一例として、実施例３および６の化合物は投薬後少なくとも約２４時間後、ＰＤ Ｔ１／２を有することを見出した。
（アッセイ試験手順Ｇ）
（モルモットにおける換気の変化を測定するためのＥｉｎｔｈｏｖｅｎモデル）
試験化合物の管支拡張剤活性を、麻酔下のモルモットモデル（Ｅｉｎｔｈｏｖｅｎモデル）について評価し、このモデルは、気道抵抗性の代替的測定として通気圧を使用する。例えば、Ｅｉｎｔｈｏｖｅｎ（１８９２）Ｐｆｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．５１：３６７−４４５；およびＭｏｈａｍｍｅｄら（２０００）Ｐｕｌｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．１３（６）：２８７−９２を参照のこと。このモデルにおいて、メタコリン（ＭＣｈ）誘導性気管支収縮およびヒスタミン（Ｈｉｓ）誘導性気管支収縮に対し保護効果を決定することにより、ムスカリン性アンタゴニスト活性およびβ２アゴニスト活性を評価した。
３００ｇと４００ｇとの間の体重のＤｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を使用して、このアッセイを行った。
５ｍＬの投薬溶液を使用して全身曝露投薬チャンバ（Ｒ＋Ｓ Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）で１０分の期間にわたって、試験化合物またはビヒクル（すなわち、滅菌水）を吸入により投薬した。２２ｐｓｉの圧力で、気体のＢｉｏｂｌｅｎｄ混合物（５％ＣＯ２；２１％Ｏ２；および７４％Ｎ２）によって駆動するＬＣ Ｓｔａｒ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ ２２Ｆ５１，ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）から生じたエアロゾルに動物を曝露させた。吸入投薬後の種々の時点で肺性機能を評価した。
肺性機能評価を開始する４５分前に、モルモットをケタミン（１３．７ｍｇ／ｋｇ）／キシラジン（３．５ｍｇ／ｋｇ）／アセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）の混合物の筋肉内（ＩＭ）注射で麻酔した。必要な場合、追加用量のこの混合物（開始用量の５０％）を投与した。頚静脈および頚動脈を単離し、生理食塩水充填ポリエチレンカテーテル（ｍｉｃｒｏ−ｒｅｎａｔｈａｎｅおよびＰＥ−５０，それぞれ，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）でカニューレ挿入した。頚動脈を圧力トランスデューサに接続して血圧の測定を可能とし、そしてＭＣｈまたはＨｉｓのいずれかのＩＶ注射のために頚静脈カニューレを使用した。次いで、気管を解剖して取り除き、１４Ｇの針（＃ＮＥ−０１４，Ｓｍａｌｌ Ｐａｒｔｓ，Ｍｉａｍｉ Ｌａｋｅｓ，ＦＬ）でカニューレ挿入した。一旦カニューレ挿入が完了すると、２．５ｍＬを超えない１ｍＬ／１００ｇ体重のストローク体積および１分あたり１００ストロークの速度で設定した人工呼吸器（Ｍｏｄｅｌ ６８３，Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．，ＭＡ）を使用してモルモットを換気した。Ｂｉｏｐａｃ（ＴＳＤ １３７Ｃ）前置増幅器に接続したＢｉｏｐａｃトランスデューサを使用して、気管カニューレ内で換気圧（ＶＰ）を測定した。加熱パッドを使用して体温を３７℃で維持した。データ収集を開始する前に、ペントバルビタール（２５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に（ＩＰ）投与して自発呼吸を抑制し、安定なベースラインを得た。Ｂｉｏｐａｃ Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）データ収集インタフェースでＶＰの変化を記録した。ベースライン値を少なくとも５分間収集し、その５分後非累積的に２倍増の用量の気管支収縮剤（ＭＣｈまたはＨｉｓ）でＩＶにてモルモットをチャレンジした。ＭＣｈを気管支収縮薬剤として使用した場合、動物をプロプラノロール（５ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ)で前処理して、試験化合物の抗ムスカリン性効果を単離した。Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ， ＣＡ）を使用して、ＶＰの変化を記録した。研究を完了後、動物を安楽死させた。
ＶＰの変化を、水のｃｍで測定した。ＶＰの変化（ｃｍ Ｈ２Ｏ）＝ピーク圧（気管支収縮剤チャレンジ後）−ピークベースライン圧である。Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ，バージョン３．００（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用した４つのパラメータロジスティック式にＭＣｈまたはＨｉｓに対する用量応答曲線を近似した。使用した式は、以下のとおりであった：
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋１０（（ｌｏｇ ＩＤ５Ｏ−Ｘ）＊勾配））
ここで、Ｘは、用量の対数であり、Ｙは応答である。ＹはＭｉｎで始まり、シグモイドの形で漸近にＭａｘに達する。
準最大用量のＭＣｈまたはＨｉｓに対する気管支収縮剤応答の阻害パーセントを、以下の式を使用して各用量の試験化合物で計算した：応答の阻害％＝１００−（（ピーク圧（気管支収縮チャレンジ後、処理）−ピークベースライン圧（処理）＊１００％／（ピーク圧（気管支収縮チャレンジ後に処理、水）−ピークベースライン圧（水））。ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアからの４つのパラメータロジスティック式を使用して阻害曲線を近似した。ＩＤ５０（気管支収縮剤応答の５０％阻害を生じるために必要な用量）およびＥｍａｘ（最大阻害）をまた、適切な限り推定した。
試験化合物の吸入後、種々の時点で、気管支保護の規模を使用して、薬力学的半減期（ＰＤ Ｔ１／２）を推定した。１相指数関数的減衰式（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．００）を使用した非線形回帰近似を使用してＰＤ Ｔ１／２を決定した：Ｙ＝スパン＊ｅｘｐ（−Ｋ＊Ｘ）＋プラトー；スパン＋プラトーでの開始および速度定数Ｋでのプラトーへの減衰。ＰＤ Ｔ１／２＝０．６９／Ｋである。プラトーを０に制約した。
このアッセイで試験した本発明の例示的な化合物は、代表的に、ＭＣｈ誘導性気管支収縮およびＨｉｓ誘導性気管支収縮に対して用量依存性気管保護効果を生じた。概して、このアッセイにおいて投薬後１．５時間で、ＭＣｈ誘導性気管支収縮について約３００μｇ／ｍＬ未満のＩＤ５０およびＨｉｓ誘導性気管支収縮について約３００μｇ／ｍＬ未満のＩＤ５０を有する試験化合物が好ましい。さらに、このアッセイにおいて、少なくとも２４時間の気管保護活性の持続期間（ＰＤ Ｔ１／２）を有する試験化合物が、概して好ましい。
（アッセイ試験手順Ｈ）
（吸入モルモット唾液過多アッセイ）
２００ｇ〜３５０ｇの体重のモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を、到着後少なくとも３日間屋内モルモットコロニーに気候順化した。試験化合物またはビヒクルを、パイ形状の投薬チャンバ（Ｒ＋Ｓ Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）において吸入（ＩＨ）で１０分の期間にわたって投薬した。試験溶液を、滅菌水に溶解させ、５．０ｍＬの投薬溶液で充填した噴霧器を使用して送達した。モルモットを、３０分間吸入チャンバにて拘束した。この時間の間、モルモットを、約１１０ｃｍ２の領域に制限した。この空間は、動物が自由に回転すること（動物自身が位置を変えること）に適切であり、毛づくろいを可能とする。２０分の順化後、２２ｐｓｉの圧力で屋内の気体によって駆動するＬＣ Ｓｔａｒ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ ２２Ｆ５１，ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）から生じたエアロゾルにモルモットを曝露させた。噴霧が完了すると、モルモットを、処理後１．５時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、または７２時間で評価した。
試験する１時間前に、０．８８ｍＬ／ｋｇ体積で、ケラミン４３．７５ｍｇ／ｋｇ、キシラジン３．５ｍｇ／ｋｇ、およびアセプロマジン１．０５ｍｇ／ｋｇの混合物の筋肉内（ＩＭ）注射でモルモットを麻酔した。動物を、その腹側を加熱（３７℃）毛布上に配置し、その頭を下向き勾配に向けた。４−ｐｌｙ ２×２インチのガーゼパッド（Ｎｕ−Ｇａｕｚｅ Ｇｅｎｅｒａｌ−使用スポンジ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＴＸ）を、モルモットの口に挿入した。５分後、ムスカリン性アゴニストピロカルピン（３．０ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）を投与し、ガーゼパッドを直ちに廃棄し、新しい事前秤量したガーゼパッドで置き換えた。唾液を１０分間収集し、この１０分の時点で、ガーゼパッドを秤量し、蓄積した唾液の量（ｍｇ）を決定するために体重の差異を記録した。ビヒクルおよび各用量の試験化合物を与えた動物について収集した唾液の平均量を、計算した。ビヒクル群の平均を、１００％唾液過多であるとみなした。得られた平均値（ｎ＝３以上）を使用して結果を計算した。両側ＡＮＯＶＡを使用して各時点で各用量について信頼区間（９５％）を計算した。このモデルは、Ｒｅｃｈｔｅｒ「Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｄｒｕｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ａｇａｉｎｓｔ ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄｓａｌｉｖａｔｉｏｎ」Ａｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９９６，２４：２４３−２５４に記載される手順の修正版である。
各前処理時間で、ビヒクル−処理動物における唾液の平均重量を計算し、対応する前処理時間で、各用量で、唾液過多の阻害％を計算するために使用した。Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ，バージョン３．００（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して阻害用量応答データを４つのパラメータロジスティック式に近似し、抗唾液促進ＩＤ５０（５０％のピロカルピン誘発唾液過多を阻害するのに必要な用量）を推定した。使用した式は以下のとおりであった：
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋１０（（ｌｏｇ ＩＤ５Ｏ−Ｘ）＊勾配））
ここで、Ｘは用量の対数であり、Ｙは応答（唾液過多の阻害％）である。Ｙは、Ｍｉｎで始まり、シグモイドの形で漸近にＭａｘに達する。
抗唾液促進ＩＤ５０と気管保護ＩＤ５０との比を使用して、試験化合物の見かけ上の肺選択性指標を計算した。概して、約５より大きい見かけ上の肺選択性指標を有する化合物が好ましい。このアッセイにおいて、実施例３の化合物は、５より大きい見かけ上の肺選択性指標を有した。
本発明は、特定の局面またはこれらの実施形態を参照して記載されており、一方、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変化がなされ得るか、または等価物が置換され得ることが、当業者によって理解される。さらに、適用可能な特許法および特許規則によって認められる範囲まで、各文献が個々の明細書中で援用されているような同じ範囲まで、本明細書中に引用される全ての刊行物、特許および特許出願のその全体が、本明細書中に参考として援用される。

Claims (22)

  1. 以下の式Ｉ：
    Figure 2006518739
     の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を含むライブラリーであって、
    ここで：
    ａは、０、または１〜３の整数であり；
    各Ｒ１は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅおよび−ＮＲ１ｆＲ１ｇから選択され；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
    ｂは、０、または１〜３の整数であり；
    各Ｒ２は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅおよび−ＮＲ２ｆＲ２ｇから選択され；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
    Ｗは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して３位または４位に結合され、そしてＯまたはＮＷａを表し；
    Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
    ｃは、０、または１〜４の整数であり；
    各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｅおよび−ＮＲ３ｆＲ３ｇから選択されるか；あるいは２個のＲ３基は、結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ４は、４個〜２８個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し；
    Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表し；
    Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）または−ＣＲ６ｃＲ６ｄＲ６ｅであり、かつＲ７は、水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７は、一緒に、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成し；
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；そして
    Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである、
    ライブラリー。
  2. 前記ライブラリーは、式Ｉの化合物を含み、該化合物において、Ｗは、前記窒素原子に関して４位において前記ピペリジン環に結合される、請求項１に記載のライブラリー。
  3. 前記ライブラリーは、式Ｉの化合物を含み、該化合物において、ａ、ｂ、およびｃは、各々０であり、そしてＷａおよびＲ５は、両方とも水素である、請求項１に記載のライブラリー。
  4. 前記ライブラリーは、式Ｉの化合物を含み、該化合物において、Ｗは、Ｏを表す、請求項１に記載のライブラリー。
  5. 前記ライブラリーは、式Ｉの化合物を含み、該化合物において、Ｒ６は、−ＮＨＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ７は、水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７は、一緒に、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する、請求項１に記載のライブラリー。
  6. 前記ライブラリーは、式Ｉの化合物を含み、該化合物において、Ｒ４は、
    以下の式：
    −（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
    の二価基であり、
    ここで、
    ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは、それぞれ独立して、０および１から選択され；
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ独立して、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
    Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン、−Ｏ−（６〜１０Ｃ）アリーレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン−Ｏ−、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、−Ｏ−（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン−Ｏ−および（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
    Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｎ（Ｑｋ）から選択され；
    Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それぞれ独立して、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択されるか；またはそれらが結合する窒素原子およびＲ４ｂまたはＲ４ｃ基と一緒になって、４員〜６員のアザシクロアルキレン基を形成し；
    Ａ３およびＡ４は、各々独立して、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される、
    請求項１に記載のライブラリー。
  7. 前記ライブラリーは式Ｉの化合物を含み、該化合物において、Ｒ４は、式：−（Ｒ４ａ）ｄ−の二価基であり、Ｒ４ａは（４〜１０Ｃ）アルキレンである、請求項６に記載のライブラリー。
  8. 前記ライブラリーは式Ｉの化合物を含み、該化合物において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９、および−（ＣＨ２）１０−である、請求項６に記載のライブラリー。
  9. 前記ライブラリーは式Ｉの化合物を含み、該化合物において、Ｒ４は、以下の式：
    −（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
    の二価基であり、
    ここで、Ｒ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレンであり；Ａ２は、（６〜１０Ｃ）アリーレンまたは（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンであり；そしてＲ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレンである、
    請求項６に記載のライブラリー。
  10. 前記ライブラリーは式Ｉの化合物を含み、該化合物において、Ｒ４は、以下の式：
    −（Ｒ４ａ）ｄ−Ｑ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
    の二価基であり、
    ここで、Ｑは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｑｋ）−であり；Ｑｋは、水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｒ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレンであり；Ａ２は、（６〜１０Ｃ）アリーレンまたは（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンであり；そしてＲ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレンである、
    請求項６に記載のライブラリー。
  11. 前記ライブラリーは式Ｉの化合物を含み、該化合物において、Ｑは、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−である、請求項６に記載のライブラリー。
  12. 前記ライブラリーは式Ｉの化合物を含み、該化合物において、Ｒ４は、以下から選択される、請求項１１に記載のライブラリー：
    Figure 2006518739
     ここで、ｍは、２〜１０の整数であり；そしてｎは、２〜１０の整数であり；但し、ｍ＋ｎは、４〜１２の整数である；
    Figure 2006518739
     ここで、ｏは、２〜７の整数であり；そしてｐは、１〜６の整数であり；但し、ｏ＋ｐは、３〜８の整数である；ここで、フェン−１，４−イレン基は、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される；
    Figure 2006518739
     ここで、ｑは、２〜６の整数であり；ｒは、１〜５の整数であり；そしてｓは、１〜５の整数であり；但し、ｑ＋ｒ＋ｓは、４〜８の整数である；ここで、フェン−１，４−イレン基は、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される；
    Figure 2006518739
     ここで、ｔは、２〜１０の整数であり；そしてｕは、２〜１０の整数であり；但し、ｔ＋ｕは、４〜１２の整数である；
    Figure 2006518739
     ここで、ｖは、２〜７の整数であり；そしてｗは、１〜６の整数であり；但し、ｖ＋ｗは、３〜８の整数である；ここで、フェン−１，４−イレン基は、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される；ならびに
    Figure 2006518739
     ここで、ｘは、２〜６の整数であり；ｙは、１〜５の整数であり；そしてはｚ、１〜５の整数であり；但し、ｘ＋ｙ＋ｚは、４〜８の整数である；ここで、フェン−１，４−イレン基は、必要に応じて、１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される、
    ライブラリー。
  13. 前記ライブラリーは、以下の式ＩＩ：
    Figure 2006518739
     の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を含み、
    ここで、
    Ｗは、ＯまたはＮＷａであり；
    Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ４は、４個〜２８個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表す、
    請求項１に記載のライブラリー。
  14. 前記ライブラリーは、以下の式ＩＩＩ：
    Figure 2006518739
     の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を含み、
    ここで、
    Ｗは、ＯまたはＮＷａであり；
    Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ４は、４個〜２８個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表す、
    請求項１に記載のライブラリー。
  15. 前記ライブラリーは、以下の式ＩＶ：
    Figure 2006518739
     の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を含み、
    ここで、
    Ｗは、ＯまたはＮＷａであり；
    Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ４は、４個〜２８個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表す、
    請求項１に記載のライブラリー。
  16. β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する式Ｉの化合物を同定する方法であって、該方法は、以下：
    請求項１〜１５のいずれか１項に記載のライブラリーを評価して、該ライブラリー中の式Ｉの化合物が、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有するかどうかを決定する工程
    を包含する、方法。
  17. β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する式Ｉの化合物を同定する方法であって、該方法は、以下：
    （ａ）請求項１〜１５のいずれか１項に記載のライブラリーを調製する工程；および
    （ｂ）該ライブラリー中の式Ｉの化合物を評価して、化合物が、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有するかどうかを決定する工程
    を包含する、方法。
  18. β２アドレナリン作用性レセプターおよびムスカリン性レセプターに結合する式Ｉの化合物を同定する方法であって、該方法は、以下：
    請求項１〜１５のいずれか１項に記載のライブラリーを評価して、該ライブラリー中の式Ｉの化合物が、β２アドレナリン作用性レセプターに対して約３００ｎＭ未満のＫｉ値、およびムスカリン性レセプターに対して３００ｎＭ未満のＫｉ値を有するかどうかを決定する工程
    を包含する、方法。
  19. β２アドレナリン作用性レセプターおよびムスカリン性レセプターに結合する式Ｉの化合物を同定する方法であって、該方法は、以下：
    （ａ）請求項１〜１５のいずれか１項に記載のライブラリーを調製する工程；および
    （ｂ）該ライブラリー中の式Ｉの化合物を評価して、化合物が、β２アドレナリン作用性レセプターに対して約３００ｎＭ未満のＫｉ値、およびムスカリン性レセプターに対して３００ｎＭ未満のＫｉ値を有するかどうかを決定する工程
    を包含する、方法。
  20. β２アドレナリン作用性レセプターおよびムスカリン性レセプターに結合する式Ｉの化合物を同定する方法であって、該方法は、以下：
    請求項１〜１５のいずれか１項に記載のライブラリーを評価して、該ライブラリー中の式Ｉの化合物が、β２アドレナリン作用性レセプターに対して約１００ｎＭ未満のＥＣ５０値、およびムスカリン性レセプターに対して１００ｎＭ未満のＫｉ値を有するかどうかを決定する工程
    を包含する、方法。
  21. β２アドレナリン作用性レセプターおよびムスカリン性レセプターに結合する式Ｉの化合物を同定する方法であって、該方法は、以下：
    （ａ）請求項１〜１５のいずれか１項に記載のライブラリーを調製する工程；および
    （ｂ）該ライブラリー中の式Ｉの化合物を評価して、化合物が、β２アドレナリン作用性レセプターに対して約１００ｎＭ未満のＥＣ５０値、およびムスカリン性レセプターに対して１００ｎＭ未満のＫｉ値を有するかどうかを決定する工程
    を包含する、方法。
  22. 以下の式Ｉ：
    Figure 2006518739
     の化合物またはそれらの立体異性体を含むライブラリーを調製する方法であって、
    ここで、
    ａは、０、または１〜３の整数であり；
    各Ｒ１は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅおよび−ＮＲ１ｆＲ１ｇから選択され；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
    ｂは、０、または１〜３の整数であり；
    各Ｒ２は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅおよび−ＮＲ２ｆＲ２ｇから選択され；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
    Ｗは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して３位または４位に結合され、そしてＯまたはＮＷａを表し；
    Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
    ｃは、０、または１〜４の整数であり；
    各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｅおよび−ＮＲ３ｆＲ３ｇから選択されるか；あるいは２個のＲ３基は、結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ４は、４個〜２８個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し；
    Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表し；
    Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）または−ＣＲ６ｃＲ６ｄＲ６ｅであり、かつＲ７は、水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７は、一緒に、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成し；
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；そして
    Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
    該方法は、以下：
    （ａ）以下の式１：
    Figure 2006518739
     の化合物またはその塩を、以下の式２：
    Figure 2006518739
     の化合物と反応させる工程であって、
    ここで、Ｘ１は、脱離基を表し、そしてＰ１およびＰ２は、各々独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
    （ｂ）以下の式３
    Figure 2006518739
     の化合物またはその塩を、以下の式４：
    Figure 2006518739
     の化合物と反応させる工程であって、
    ここでＸ２は、脱離基を表し、そしてＰ３およびＰ４は、各々独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
    （ｃ）以下の式５：
    Figure 2006518739
     の化合物を、以下の式６：
    Figure 2006518739
     の化合物とカップリングする工程であって、
    ここで、ＸＱａおよびＸＱｂは、各々独立して、結合してＱ基を形成する官能基を表し、Ｐ５ａは、水素原子またはアミノ保護基を表し；そしてＰ５ｂおよびＰ６は、各々独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
    （ｄ）Ｒ５が水素原子を表す式Ｉの化合物について、還元剤の存在下で、式３の化合物を、以下の式７
    Figure 2006518739
     の化合物またはその水和物（例えば、グリオキサール）と反応させる工程であって、ここで、Ｐ７は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
    （ｅ）還元剤の存在下で、式１の化合物を、以下の式８：
    Figure 2006518739
     の化合物またはその水和物と反応させる工程であって、ここで、Ｐ８およびＰ９は、各々独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、Ｐ１０は、水素原子またはアミノ保護基を表し、そしてＲ４’は、残基を表し、該残基は、反応の終了時に、該残基が結合する炭素と一緒になって、Ｒ４となる、工程；
    （ｆ）以下の式９：
    Figure 2006518739
     の化合物を、以下の式１０：
    Figure 2006518739
     の化合物と反応させる工程であって、
    ここで、Ｘ３は、脱離基を表し、ここで、Ｐ１１およびＰ１２は、各々独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、そしてＰ１３は、水素原子またはアミノ保護基を表す、工程；あるいは
    （ｇ）還元剤の存在下で、以下の式１１
    Figure 2006518739
     の化合物またはその水和物を、式１０の化合物と反応させる工程であって、
    ここで、Ｒ４’は、残基を表し、該残基は、反応の終了時に、該残基が結合する炭素と一緒になって、Ｒ４となる、工程；そして
    （ｈ）任意の保護基を除去して式Ｉの化合物を形成する工程；
    （ｉ）工程（ａ）、工程（ｂ）、工程（ｃ）、工程（ｄ）、工程（ｅ）、工程（ｆ）または工程（ｇ）と工程（ｈ）とを繰り返して、式Ｉの化合物を含むライブラリーを調製する工程
    を包含する、方法。
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