CN114409890A - 一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物及其制备方法 - Google Patents
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-
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Abstract
本发明提供一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物及其制备方法，涉及高分子合成化学领域，该氨基功能化的聚乙二醇衍生物的结构通式如式Ⅰ所示。本发明还提供了一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物的制备方法，包括：将双(叔丁氧羰基)胺溶于有机溶剂中，加入碱反应，然后加入末端具有离去基团的聚乙二醇衍生物反应，得到双(叔丁氧羰基)胺基修饰聚乙二醇衍生物；将得到的双(叔丁氧羰基)胺基修饰聚乙二醇衍生物，溶解于酸溶液中反应，浓缩后，加入碱中和，得到氨基功能化的聚乙二醇衍生物。本发明得到的氨基功能化的聚乙二醇衍生物具有较高的纯度。
Description
技术领域
本发明涉及高分子合成化学领域，尤其涉及一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物及其制备方法。
背景技术
聚乙二醇是一种非离子型水溶性聚合物，具有优异的生物相容性，是迄今为止已知聚合物中被蛋白和细胞吸收水平最低的聚合物，被广泛应用于医药、食品和化妆品等领域。
氨基功能化的聚乙二醇是聚乙二醇化的重要试剂，可以对具有羧基、醛基以及活化酯基团的小分子或大分子等进行修饰，同时也是合成药用马来酰亚胺功能化聚乙二醇的关键中间体。但是，目前氨基功能化的聚乙二醇主要有两种制备方法：一种是氨的直接取代，在此过程中容易生成双侧取代的聚乙二醇衍生物副产物，产物纯度低；另一种为邻苯二甲酰亚胺取代，然后肼解脱保护的方法，但该方法后处理繁琐。因此，发展简洁高效、可以获得高纯度氨基功能化的聚乙二醇衍生物的制备方法至关重要。
发明内容
本发明针对现有的氨基功能化的聚乙二醇衍生物合成方法少，产物纯度低及后处理困难的问题，提供了一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物及其制备方法。
本发明首先提供了一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物，结构通式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，n为从1到2000中的任一整数，x为1，2，3，4，6和8中的一种；
式Ⅰ中，根据x的不同，R选自以下取代基团中的任意一种：
优选的是，所述的氨基功能化的聚乙二醇衍生物的结构式如下：
本发明还提供了一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物的制备方法，包括：
步骤一：将双(叔丁氧羰基)胺溶于有机溶剂中，加入碱反应，然后加入末端具有离去基团的聚乙二醇衍生物，在25～80℃下反应2～24小时，得到双(叔丁氧羰基)胺基修饰聚乙二醇衍生物。
步骤二：将步骤一中得到的双(叔丁氧羰基)胺基修饰聚乙二醇衍生物，溶解于酸溶液中，0℃～室温，反应2～24小时，浓缩后，加入碱中和，得到氨基功能化的聚乙二醇衍生物。
优选的是，所述的步骤一中的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钾或六甲基二硅基氨基钠中的一种或几种。
优选的是，所述的步骤一中的双(叔丁氧羰基)胺与末端具有离去基团的聚乙二醇衍生物的摩尔比为1:1～1:5。
优选的是，所述的步骤一中的双(叔丁氧羰基)胺与碱的摩尔比为1:1～1:5。
优选的是，所述的步骤一中末端具有离去基团的聚乙二醇衍生物的结构式如下：
其中，n为从1到2000中的任一整数，R1为Cl，Br，I，OMs，OTs中的一种或几种；x为1，2，3，4，6和8中的一种，根据x的不同，R选自以下取代基团中的任意一种：
优选的是，所述的步骤二中酸溶液选自盐酸或三氟乙酸中的一种或两种。
优选的是，所述的步骤二中用于中和的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水中的一种或几种。
优选的是，所述的双(叔丁氧羰基)胺基修饰聚乙二醇衍生物与碱的摩尔比为1:1～1:10。
本发明的有益效果
本发明提供一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物及其制备方法，该方法是以聚乙二醇衍生物为原材料，包含了同端氨基功能化的聚乙二醇、异端氨基功能化的聚乙二醇以及氨基功能化的多臂聚乙二醇衍生物及其制备方法，解决了现有的氨基功能化的聚乙二醇衍生物合成方法少，产物纯度低或后处理困难的问题，本发明得到的氨基功能化的聚乙二醇衍生物具有较高的纯度，对推动聚乙二醇化试剂的发展以及聚乙二醇修饰药物的研发和生产具有重要意义。
附图说明
图1为本发明实施例15所制备的5k mPEG-N(Boc)2核磁共振谱图(1H NMR)；
图2为本发明实施例15所制备的5k mPEG-NH2核磁共振谱图(1H NMR)；
图3为本发明实施例15所制备的5k mPEG-NH2的的凝胶渗透色谱图(GPC)。
具体实施方式
本发明首先提供了一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物，结构通式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，n为从1到2000中的任一整数，x为1，2，3，4，6和8中的一种；
式Ⅰ中，根据x的不同，R选自以下取代基团中的任意一种：
优选的是，所述的氨基功能化的聚乙二醇衍生物的结构式如下：
本发明还提供了一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物的制备方法，包括：
步骤一：将双(叔丁氧羰基)胺溶于有机溶剂中，加入碱反应，所述的反应温度优选为室温，反应时间优选为1小时，然后加入末端具有离去基团的聚乙二醇衍生物，在25～80℃下反应2～24小时，浓缩反应液，加入蒸馏水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤蒸干，柱层析或沉降于乙醚中，得到双(叔丁氧羰基)胺基修饰聚乙二醇衍生物；合成路线如下：
所述的碱优选自三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钾或六甲基二硅基氨基钠中的一种或几种。所述的溶剂优选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N'-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁醇或丙酮中的一种或几种。
所述的双(叔丁氧羰基)胺与末端具有离去基团的聚乙二醇衍生物的摩尔比优选为1:1～1:5，所述的双(叔丁氧羰基)胺与碱的摩尔比为1:1～1:5。
所述的末端具有离去基团的聚乙二醇衍生物的结构式优选如下：
其中，n为从1到2000中的任一整数，R1为Cl，Br，I，OMs，OTs中的一种或几种；x为1，2，3，4，6和8中的一种，根据x的不同，R选自以下取代基团中的任意一种：
步骤二：将步骤一中得到的双(叔丁氧羰基)胺基修饰聚乙二醇衍生物，在盐酸或三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，0℃～室温，反应2～24小时，浓缩后，加入碱中和，二氯甲烷萃取，干燥，过滤浓缩，柱层析或沉降于乙醚中，收集得到氨基功能化的聚乙二醇衍生物。合成路线如下：
所述的酸优选自盐酸或三氟乙酸中的一种或两种，所述的用于中和的碱优选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水中的一种或几种。所述的双(叔丁氧羰基)胺基修饰聚乙二醇衍生物与碱的摩尔比为1:1～1:10。
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明，实施例中涉及到的原料合成详见实施例1～14。代表性的高纯度氨基功能化的聚乙二醇衍生物的合成详见实施例15～28。
实施例1
5k mPEG-OMs的合成
将100g 5kmPEG-OH溶于500ml二氯甲烷中，加入9mL三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(3mL)的二氯甲烷溶液50mL，逐渐升到室温反应24小时。加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5kmPEG-OMs。
实施例2
5kMsO-PEG-OMs的合成
将100g 5k HO-PEG-OH溶于500ml二氯甲烷中，加入20mL三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(6.5mL)的二氯甲烷溶液50mL，逐渐升到室温反应24小时。加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5kMsO-PEG-OMs。
实施例3
2k BnO-PEG-OMs的合成
将75g 2k BnO-PEG-OH溶于500ml二氯甲烷中，加入17mL三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(6mL)的二氯甲烷溶液50mL，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k BnO-PEG-OMs。
实施例4
2k Tert-PEG-OMs的合成
将100g 2k BnO-PEG-OH溶于200mL叔丁醇中，加入8.5g叔丁醇钾，室温反应1小时，缓慢加入16mL溴乙酸叔丁酯，升温到50度反应24小时。加入300ml蒸馏水，蒸除叔丁醇。加入300ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2kAATert-PEG-OBn。
将50g 2k BnO-PEG-Tert溶于300mL甲醇中，加入5g Pd/C，氢气条件下室温反应24小时，硅藻土滤除Pd/C，滤液浓缩，沉降于乙醚中得白色固体产物2kTert-PEG-OH。
将20g 2kTert-PEG-OH溶于100ml二氯甲烷中，加入4.5mL三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(1.6mL)的二氯甲烷溶液50mL，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2kTert-PEG-OMs。
实施例5
2kPATert-PEG-OMs的合成
将150g 2k BnO-PEG-OH溶于500mL叔丁醇中，加入13g叔丁醇钾，室温反应1小时，缓慢加入23mL丙烯酸叔丁酯，室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，蒸除叔丁醇。加入300ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2kPATert-PEG-OBn。
将90g 2k PATert-PEG-OBn溶于500mL甲醇中，加入9g Pd/C，氢气条件下室温反应24小时，硅藻土滤除Pd/C，滤液浓缩，沉降于乙醚中得白色固体产物2kPATert-PEG-OH。
将50g 2k PATert-PEG-OH溶于200ml二氯甲烷中，加入12mL三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(4mL)的二氯甲烷溶液50mL，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2kPATert-PEG-OMs。
实施例6
2k N3-PEG-OMs的合成
将100g 2k BnO-PEG-OMs溶于500mL乙醇中，加入10g叠氮化钠，加热回流反应24小时。蒸除乙醇，加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k N3-PEG-OBn。
将50g 2k N3-PEG-OBn溶于200mL三氟乙酸中，加热到100度反应24小时。蒸除三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k N3-PEG-OH。
将20g 2k N3-PEG-OH溶于200ml二氯甲烷中，加入5mL三乙胺，零度下，缓慢滴加甲磺酰氯(2.0mL)的二氯甲烷溶液50mL，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k N3-PEG-OMs。
实施例7
5kAlkyne-PEG-OMs的合成
将50g 5k BnO-PEG-OH溶于200mL叔丁醇中，加入2.3g叔丁醇钾，室温反应1小时，缓慢加入2.4mL 3-溴丙炔，升温到50度反应24小时。加入200ml蒸馏水，蒸除叔丁醇。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5kAlkyne-PEG-OBn。
将33g 5kAlkyne-PEG-OBn溶于50mL三氟乙酸中，加热到100度反应24小时。蒸除三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5kAlkyne-PEG-OH。
将30g 5kAlkyne-PEG-OH溶于100ml二氯甲烷中，加入2.5mL三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(2.0mL)的二氯甲烷溶液50mL，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5kAlkyne-PEG-OMs。
实施例8
2k Hy-PEG-OMs的合成
将120g 2k BnO-PEG-Tert溶于200mL乙醇中，加入水合肼50mL，加热回流反应24小时。浓缩反应液，加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k Hy-PEG-OBn。
将100g 2k Hy-PEG-OBn溶于500mL甲醇中，加入5g Pd/C，氢气条件下室温反应24小时，硅藻土滤除Pd/C，滤液浓缩，沉降于乙醚中得白色固体产物2k Hy-PEG-OH。
将50g 2k Hy-PEG-OH溶于200ml二氯甲烷中，加入11mL三乙胺，零度下，缓慢滴加甲磺酰氯(4.5mL)的二氯甲烷溶液50mL，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k Hy-PEG-OMs。
实施例9
2k CN-PEG-OMs的合成
将100g 2k BnO-PEG-OH溶于300mL叔丁醇中，加入12g叔丁醇钾，室温反应1小时，缓慢加入10mL 3-氯丙腈，升温到50度反应24小时。加入200ml蒸馏水，蒸除叔丁醇。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k CN-PEG-OBn。
将90g 2k CN-PEG-OBn溶于60mL三氟乙酸中，加热到100度反应24小时。蒸除三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k CN-PEG-OH。
将50g 2k CN-PEG-OH溶于200ml二氯甲烷中，加入11mL三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(4.5mL)的二氯甲烷溶液50mL，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k CN-PEG-OMs。
实施例10
2k Do-PEG-OMs的合成
将100g 2k BnO-PEG-Tert溶于300mL的1mol/L的氢氧化钠溶液中，室温反应3小时，加入3mol/L盐酸120mL中和后，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k BnO-PEG-AA。
将20g 2k BnO-PEG-AA溶于100mL二氯甲烷中，依次加入2.3g氮羟基琥珀酰亚胺和4.5g二环己基碳二亚胺。1小时后，加入1.6g多巴胺，室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k BnO-PEG-Do。
将20g 2k 2k BnO-PEG-Do溶于100ml甲醇中，加入5g Pd/C，氢气条件下室温反应24小时，硅藻土滤除Pd/C，滤液浓缩，沉降于乙醚中得白色固体产物2k HO-PEG-Do。
将10g 2k HO-PEG-Do溶于100mL二氯甲烷中，加入2mL三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(0.6mL)的二氯甲烷溶液20mL，逐渐升到室温反应24小时。加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物2k Do-PEG-OMs。
实施例11
5k Biotin-PEG-OMs的合成
将50g 5k BnO-PEG-NH2溶于200mL二氯甲烷中，加入2.8mL三乙胺和3.5g Biotin-NHS，室温反应24小时。浓缩反应液，加入200ml蒸馏水，硅藻土过滤，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5k BnO-PEG-Biotin。
将40g 5k BnO-PEG-Biotin溶于200ml甲醇中，加入5g Pd/C，氢气条件下室温反应24小时，硅藻土滤除Pd/C，滤液浓缩，沉降于乙醚中得白色固体产物5k HO-PEG-Biotin。
将20g 5k HO-PEG-Biotin溶于200ml二氯甲烷中，加入1.2mL三乙胺，零度缓慢滴加0.4mL甲磺酰氯的二氯甲烷溶液20mL，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5k Biotin-PEG-OMs。
实施例12
5kPy-PEG-OMs的合成
将1.2g芘丁酸溶于100mL二氯甲烷中，依次加入1g氮羟基琥珀酰亚胺和2.7g二环己基碳二亚胺。1小时后，加入20g 5k BnO-PEG-NH2，室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5k BnO-PEG-Py。
将10g 5k BnO-PEG-Py溶于100ml甲醇中，加入1g Pd/C，氢气条件下室温反应24小时，硅藻土滤除Pd/C，滤液浓缩，沉降于乙醚中得白色固体产物5k HO-PEG-Py。
将5g 5k HO-PEG-Py溶于50mL二氯甲烷中，加入0.5mL三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(0.2mL)的二氯甲烷溶液20mL，逐渐升到室温反应24小时。加入50ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5kPy-PEG-OMs。
实施例13
5kFITC-PEG-OMs的合成
将0.4g荧光素硫异氰酸酯溶于50mL二氯甲烷中，加入5g 5k BnO-PEG-NH2，室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5k BnO-PEG-FITC。
将3g 5k BnO-PEG-FITC溶于50ml甲醇中，加入0.5g Pd/C，氢气条件下室温反应24小时，硅藻土滤除Pd/C，滤液浓缩，沉降于乙醚中得白色固体产物5k HO-PEG-FITC。
将2g 5k HO-PEG-FITC溶于50mL二氯甲烷中，加入0.2mL三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(0.1mL)的二氯甲烷溶液20mL，逐渐升到室温反应24小时。加入50ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物5kFITC-PEG-OMs。
实施例14
10k 4-Arm-PEG-OMs的合成
将50g 10k4-Arm-PEG-OH溶于100ml二氯甲烷中，加入9mL三乙胺，零度缓慢滴加甲磺酰氯(3.3mL)的二氯甲烷溶液50mL，逐渐升到室温反应24小时。加入200ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物10k 4-Arm-PEG-OMs。
实施例15
5kmPEG-NH2的合成
将2.5g双(叔丁氧羰基)胺溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.5g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例1制备得到的50g 5k mPEG-OMs反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1HNMR)表征了5kmPEG-N(Boc)2的结构和纯度。GPC纯度>99％，核磁纯度>99％。1HNMR见图1。
将10g 5kmPEG-N(Boc)2溶解于100mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸20mL，室温反应5小时，浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了5k mPEG-NH2的结构和纯度。GPC纯度>99％，核磁纯度>99％。1H NMR见图2。GPC见图3。
实施例16
5k NH2-PEG-NH2的合成
将5g双(叔丁氧羰基)胺溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入1g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例2制备得到的50g 5k MsO-PEG-OMs反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1HNMR)表征了5k N(Boc)2-PEG-N(Boc)2的结构和纯度。GPC纯度>99％，核磁纯度>99％。
将20g 5k N(Boc)2-PEG-N(Boc)2溶解于200mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸50mL，室温反应5小时，浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了5k NH2-PEG-NH2的结构和纯度。GPC纯度>99％，核磁纯度>99％。
实施例17
2k BnO-PEG-NH2的合成
将2.2g双(叔丁氧羰基)胺溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.4g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例3制备得到的20g 2k BnO-PEG-OMs反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了2k BnO-PEG-N(Boc)2的结构和纯度。GPC纯度>99％，核磁纯度>99％。
将10g 2k BnO-PEG-N(Boc)2溶解于100mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸20mL，室温反应5小时，浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了2k BnO-PEG-NH2的结构和纯度。GPC纯度>99％，核磁纯度>99％。
实施例18
2kTert-PEG-NH2的合成
将3.3g双(叔丁氧羰基)胺溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.6g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例4制备得到的30g 2k Tert-PEG-OMs反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了2kTert-PEG-N(Boc)2的结构和纯度。GPC纯度>98％，核磁纯度>99％。
将10g 2k Tert-PEG-N(Boc)2溶解于100mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸20mL，室温反应8小时，浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了2k Tert-PEG-NH2的结构和纯度。GPC纯度>98％，核磁纯度>99％。
实施例19
2kPATert-PEG-NH2的合成
将6.5g双(叔丁氧羰基)胺溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.9g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例5制备得到的30g 2k PATert-PEG-OMs反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了2kPATert-PEG-N(Boc)2的结构和纯度。GPC纯度>99％，核磁纯度>99％。
将10g 2k PATert-PEG-N(Boc)2溶解于100mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸20mL，室温反应6小时，浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了2k PATert-PEG-NH2的结构和纯度。GPC纯度>99％，核磁纯度>99％。
实施例20
2k N3-PEG-NH2的合成
将5.5g双(叔丁氧羰基)胺溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入1.0g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例6制备得到的25g 2k N3-PEG-OMs反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1HNMR)表征了2k N3-PEG-N(Boc)2的结构和纯度。GPC纯度>99％，核磁纯度>99％。
将10g 2k N3-PEG-N(Boc)2溶解于100mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸20mL，室温反应5小时，浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了2k N3-PEG-NH2的结构和纯度。GPC纯度>99％，核磁纯度>99％。
实施例21
5kAlkyne-PEG-NH2的合成
将2.6g双(叔丁氧羰基)胺溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.48g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例7制备得到的30g 5kAlkyne-PEG-OMs反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了5kAlkyne-PEG-N(Boc)2的结构和纯度。GPC纯度>97％，核磁纯度>99％。
将10g 5kAlkyne-PEG-N(Boc)2溶解于100mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸20mL，室温反应5小时，浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了5k Alkyne-PEG-NH2的结构和纯度。GPC纯度>97％，核磁纯度>99％。
实施例22
2k Hy-PEG-NH2的合成
将6.51g双(叔丁氧羰基)胺溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入1.2g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例8制备得到的30g 2k Hy-PEG-OMs反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1HNMR)表征了2k Hy-PEG-N(Boc)2的结构和纯度。GPC纯度>96％，核磁纯度>99％。
将10g 2k Hy-PEG-N(Boc)2溶解于100mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸20mL，室温反应5小时，浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了2k Hy-PEG-NH2的结构和纯度。GPC纯度>96％，核磁纯度>99％。
实施例23
2k CN-PEG-NH2的合成
将10.85g双(叔丁氧羰基)胺溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入2.0g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例9制备得到的50g 2k CN-PEG-OMs反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1HNMR)表征了2k CN-PEG-N(Boc)2的结构和纯度。GPC纯度>98％，核磁纯度>99％。
将10g 2k CN-PEG-N(Boc)2溶解于100mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸20mL，室温反应5小时，浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了2k CN-PEG-NH2的结构和纯度。GPC纯度>98％，核磁纯度>99％。
实施例24
2k Do-PEG-NH2的合成
将4.34g双(叔丁氧羰基)胺溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.8g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例10制备得到的20g 2k Do-PEG-OMs反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1HNMR)表征了2k Do-PEG-N(Boc)2的结构和纯度。GPC纯度>96％，核磁纯度>99％。
将10g 2k Do-PEG-N(Boc)2溶解于100mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸20mL，室温反应5小时，浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了2k Do-PEG-NH2的结构和纯度。GPC纯度>96％，核磁纯度>99％。
实施例25
5k Biotin-PEG-NH2的合成
将1.3g双(叔丁氧羰基)胺溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.3g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例11制备得到的15g 5k Biotin-PEG-OMs反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了5k Biotin-PEG-N(Boc)2的结构和纯度。GPC纯度>98％，核磁纯度>99％。
将10g 5k Biotin-PEG-N(Boc)2溶解于100mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸20mL，室温反应5小时，浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了5k Biotin-PEG-NH2的结构和纯度。GPC纯度>98％，核磁纯度>99％。
实施例26
5kPy-PEG-NH2的合成
将1.8g双(叔丁氧羰基)胺溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.32g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例12制备得到的20g 5k Py-PEG-OMs反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了5kPy-PEG-N(Boc)2的结构和纯度。GPC纯度>98％，核磁纯度>99％。
将10g 5k Py-PEG-N(Boc)2溶解于100mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸20mL，室温反应5小时，浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了5k Py-PEG-NH2的结构和纯度。GPC纯度>98％，核磁纯度>99％。
实施例27
5kFITC-PEG-NH2的合成
将2.2g双(叔丁氧羰基)胺溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.4g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例13制备得到的25g 5k FITC-PEG-OMs反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了5k FITC-PEG-N(Boc)2的结构和纯度。GPC纯度>97％，核磁纯度>99％。
将10g 5k FITC-PEG-N(Boc)2溶解于100mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸20mL，室温反应5小时，浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了5k FITC-PEG-NH2的结构和纯度。GPC纯度>97％，核磁纯度>99％。
实施例28
10k 4-Arm-PEG-NH2的合成
将20g双(叔丁氧羰基)胺溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入5g氢化钠，室温搅拌1小时，加入实施例14制备得到的50g 10k 4-Arm-PEG-OMs反应24h，加入100ml蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了10k 4-Arm-PEG-N(Boc)2的结构和纯度。GPC纯度>99％，核磁纯度>99％。
将20g 10k4-Arm-PEG-N(Boc)2溶解于200mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸50mL，室温反应5小时，浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，沉降于乙醚中得白色固体产物。通过凝胶渗透色谱(GPC)和400MHz核磁共振氢谱(1H NMR)表征了10k4-Arm-PEG-NH2的结构和纯度。GPC纯度>99％，核磁纯度>99％。
Claims (10)
1.一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物，其特征在于，结构通式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，n为从1到2000中的任一整数，x为1，2，3，4，6和8中的一种；
式Ⅰ中，根据x的不同，R选自以下取代基团中的任意一种：
2.根据权利要求1所述的一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的氨基功能化的聚乙二醇衍生物的结构式如下：
3.根据权利要求1所述的一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
步骤一：将双(叔丁氧羰基)胺溶于有机溶剂中，加入碱反应，然后加入末端具有离去基团的聚乙二醇衍生物，在25～80℃下反应2～24小时，得到双(叔丁氧羰基)胺基修饰聚乙二醇衍生物。
步骤二：将步骤一中得到的双(叔丁氧羰基)胺基修饰聚乙二醇衍生物，溶解于酸溶液中，0℃～室温，反应2～24小时，浓缩后，加入碱中和，得到氨基功能化的聚乙二醇衍生物。
4.根据权利要求3所述的一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述的步骤一中的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钾或六甲基二硅基氨基钠中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述的步骤一中的双(叔丁氧羰基)胺与末端具有离去基团的聚乙二醇衍生物的摩尔比为1:1～1:5。
6.根据权利要求3所述的一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述的步骤一中的双(叔丁氧羰基)胺与碱的摩尔比为1:1～1:5。
7.根据权利要求3所述的一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述的步骤一中末端具有离去基团的聚乙二醇衍生物的结构式如下：
其中，n为从1到2000中的任一整数，R1为Cl，Br，I，OMs，OTs中的一种或几种；x为1，2，3，4，6和8中的一种，根据x的不同，R选自以下取代基团中的任意一种：
8.根据权利要求3所述的一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述的步骤二中酸溶液选自盐酸或三氟乙酸中的一种或两种。
9.根据权利要求3所述的一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述的步骤二中用于中和的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水中的一种或几种。
10.根据权利要求3所述的一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述的双(叔丁氧羰基)胺基修饰聚乙二醇衍生物与碱的摩尔比为1:1～1:10。
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| CN115286587A (zh) * | 2022-07-06 | 2022-11-04 | 珠海中科先进技术研究院有限公司 | 一种高离域的碱金属化合物及其制备方法和应用 |
| CN115286587B (zh) * | 2022-07-06 | 2024-02-23 | 珠海中科先进技术研究院有限公司 | 一种高离域的碱金属化合物及其制备方法和应用 |
| WO2024041225A1 (zh) * | 2022-08-26 | 2024-02-29 | 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 | 一种聚乙二醇醛衍生物的制备方法 |
| CN115612090A (zh) * | 2022-10-20 | 2023-01-17 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种聚乙二醇化的三联吡啶钌、制备方法及作为电化学发光试剂的应用 |
| CN115612090B (zh) * | 2022-10-20 | 2023-08-04 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种聚乙二醇化的三联吡啶钌、制备方法及作为电化学发光试剂的应用 |
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